TEÓRICO 4: Farmacocinética I

No es posible conocer la concentración del fármaco en el sitio de acción, de modo tal

que se toma como referencia la concentración del fármaco en el plasma. Por ende, para
estudiar el fenómeno de absorción, distribución y eliminación se procede extrayendo
muestras plasmáticas a diferentes tiempos y realizándose posteriormente un gráfico de
Concentración plasmática = f (tiempo). El perfil de de dicho gráfico en aquellos
fármacos que no hayan sido administrados por vía intravenosa (la cual carece de
absorción) es el siguiente:

CMT: Concentración mínima tóxica.

Rango terapéutico
Duración de la CME: Concentración mínima efectiva
acción
Terminación de la
acción

Comienzo de
la acción

A partir de este gráfico pueden obtenerse varios conceptos:

1. CME: Concentración mínima necesaria para observarse efectos farmacológicos.

2. CMT: Concentración mínima necesaria para observarse efectos tóxicos.
3. Rango terapéutico: Rango de concentraciones entre la CME y la CMT
4. Tiempo de latencia: Tiempo que transcurre desde la administración del fármaco hasta
que la concentración en plasma alcanza la CME
5. Duración de la acción: Tiempo durante el cual la concentración plasmática
permanece por encima de los niveles de CME.

Luego de administrado un fármaco por vía intravenosa, inmediatamente éste alcanza su

concentración máxima en plasma. Esta concentración comienza luego a descender
debido al proceso de eliminación. Los fármacos pueden ser eliminados siguiendo una
cinética de orden 0 o de orden 1.
a) Orden 0: La cantidad de fármaco eliminada por unidad de tiempo permanece
constante a lo largo del tiempo. La eliminación es independiente de la cantidad de
fármaco remanente. Al graficar:

Cp

t
Este gráfico está regido por la siguiente ecuación, cuya pendiente es la constante de
eliminación Ke:

Unidades: Ke = cc/t

El tiempo de vida media (t1/2) se conoce como el tiempo en el cual la concentración de

fármaco en el plasma cae a la mitad. Se calcula:

El t1/2 en una cinética de orden cero no es constante, a pesar de que Ke si lo es, debido a
que Cpto no lo es. Este tipo de cinéticas tiene lugar cuando se produce un fenómeno de
saturación de los sistemas metabolizadores y excretores.

b) Orden 1: La cantidad de fármaco eliminada por unidad de tiempo varía a lo largo del
tiempo. Lo que se mantiene constante es el % de fármaco eliminado a lo largo del
tiempo. La eliminación depende de la cantidad de fármaco remanente. Al graficar:

Cp Transformación logarítmica Ln Cp

t t

Este gráfico está regido por la siguiente ecuación, cuya

pendiente es la constante de eliminación Ke:
 Unidades: Ke = t-1

El tiempo de vida media (t1/2) se calcula:

El t1/2 en una cinética de orden uno es constante ya que Ke también lo es.

Existen distintos modelos para representar al organismo. De acuerdo al número de

compartimientos que lo constituyen, el modelo puede ser monocompartimental o
bicompartimental.
a) Modelo monocompartimental: El fármaco alcanza inmediatamente la misma
concentración en todo el organismo. La pendiente de los niveles plasmáticos está
determinada únicamente por la eliminación del fármaco.
b) Modelo bicompartimental: El fármaco se distribuye inicialmente en un
compartimiento central (constituido por los órganos más irrigados) y posteriormente
en un compartimiento periférico (constituido por los órganos menos irrigados). La
distribución está regida por dos constantes: K21 y K12.

La pendiente de los niveles plasmáticos está determinada por la distribución y la

eliminación.

Ln Cp
A

t
 Inicialmente, el fármaco administrado por vía intravenosa alcanza una concentración
máxima en el compartimiento central. En A, el fármaco se distribuye desde el
compartimiento central al periférico y a la vez es eliminado del organismo. A
medida que los niveles del compartimiento periférico se van incrementando empieza
a haber transferencia también desde el compartimiento periférico al central, hasta
que llega un momento en el que K 12 y K21 adoptan el mismo valor dando lugar a un
equilibrio. Al no haber ya transferencia neta desde el compartimiento central al
periférico, en B la pendiente será menor por depender únicamente del fenómeno de
eliminación.

Se entiende por volumen aparente de distribución (VD) al volumen de líquido necesario

para disolver una cantidad de fármaco específica que dé lugar a la concentración
plasmática observada. El VD puede ser ampliamente mayor a la cantidad de plasma
presente en el organismo, pero debe ser mínimamente el volumen sanguíneo ya que el
fármaco debe distribuirse al menos en la sangre. El VD da una idea de la distribución
del fármaco. A mayor VD, mayor distribución en los tejidos.
En el modelo monocompartimental, el VD de un fármaco administrado por vía
intravenosa se calcula:

La Cpto es difícil de calcular experimentalmente. Por ende se obtiene extrapolando de un

gráfico de Cp = f (t)

Si VD aumenta, Cpto disminuye. Además si VD aumenta, el fármaco se distribuye en

mayor medida en el organismo y estará por ende menos disponible en plasma para ser
eliminado hacia el exterior. En consecuencia la Ke de eliminación disminuye y la
pendiente se hace menor. Si la Ke disminuye, el fármaco permanece presente en el
organismo durante más tiempo y, por lo tanto, aumenta el t1/2.

Se entiende por clearance (Cl) a la cantidad de mililitros de un fluido biológico que son
depurados de fármaco en la unidad de tiempo. Se calcula:
 Unidades: Cl = Volumen / Tiempo

Siendo dX/dt la cantidad de fármaco eliminada en la unidad de tiempo.

Luego de la aplicación de ciertas deducciones matemáticas puede arribarse a que:

Y por ende el VD también puede calcularse:

Modificaciones en el Cl y en el VD van a llevar a cambios en la Ke, y no al revés.

Por otro lado, si integramos entre infinito y to:

Obtenemos:

En el caso de una vía extravascular, debe corregirse la dosis por el factor de

biodisponibilidad f:

Por lo tanto el VD nos queda:

El AUC (área bajo la curva) es el área que está por debajo de los niveles plasmáticos en
un gráfico de Cp = f (t). Se calcula dividiendo el área por debajo de la curva en
pequeños trapecios y sumando posteriormente las áreas de estos trapecios para obtener
el área total:

Área de un trapecio =

Área de todos los trapecios =

Experimentalmente, un gráfico de Cp = f (t) jamás presentará valores de t hasta infinito

porque no es posible tomar los valores de Cp eternamente. Por ende nunca podremos
cubrir correctamente el área total por debajo de la curva sumando únicamente el área de
los trapecios, puesto que nos quedará una parte del gráfico sin sumar. Para ello se
corrige la sumatoria mediante la adición de un término extra, donde bn es la base menor
del último trapecio:

A mayor AUC, es mayor la cantidad de fármaco que arriba a la circulación sistémica y

menor la cantidad que se pierde durante el proceso de absorción. El AUC no hace
referencia a la velocidad de absorción.
El cociente entre la AUC de una determinada vía de administración X y el AUC de la
vía intravenosa para una misma dosis nos da el factor de biodisponibilidad f, el cual
adopta valores iguales o menores a 1:

Sí la vía de administración es extravascular existirá un proceso de absorción no

considerado hasta ahora y determinado por la constante de absorción Ka. Si la cinética
es de orden 1, la velocidad de absorción dependerá de Ka y de la cantidad de fármaco
disponible para ser absorbida (X):
Durante la fase inicial, la velocidad de absorción es mucho mayor que la velocidad de
eliminación. A medida que pasa el tiempo, la velocidad de absorción disminuye y la
velocidad de eliminación se incrementa hasta llegar a un equilibrio. En este equilibrio es
en donde se alcanza la concentración plasmática máxima (Cp max). Luego, la velocidad
de eliminación comienza a tornarse superior a la velocidad de absorción, hasta que
finalmente la velocidad de absorción se vuelve 0 y solo existe el proceso de
eliminación.

Acelerando la absorción (mayor Ka), se alcanza una Cpmax mayor. Esta Cpmax se alcanza
a un tiempo menor (el tiempo al cual se alcanza la Cpmax se conoce como tmax).

La Ka no es la pendiente de la fase inicial, debido a que en esa etapa no solo ocurre el

proceso de absorción, sino que también tiene lugar el de eliminación. Por ende se
recurre al método de las residuales para calcular Ka. Para ello se prolonga la segunda
parte de la gráfica de Ln Cp = f (t) (correspondiente únicamente a la fase de
eliminación) hasta el eje de las ordenadas. Luego, a cada punto de esta nueva recta
extrapolada se le debe restar los valores de la primera parte de la gráfica
(correspondiente a la fase de absorción). Como resultado se obtiene una nueva recta,
cuya pendiente es –Ka.