Luis María Zieher

María Zorrilla Zubilete

Tratado de
Psícofarmacología y Neurociencía
Volumen V
Adicciones
Neurobiología y consideraciones diagnósticas
 Luis María Zieher
María Zorrilla Zubilete

Tratado de
Psicofarmacología y Neurociencia
Volum en V
Adicciones
Neurobiología y consideraciones diagnósticas

Editorial Sciens
BUENOS AIRES
 Tratado de psicofarmacoLogía y neurociencia : vol. V adicciones neurobiología y
consideraciones diagnósticas / Luis María Zieher ... [et.al.l ; dirigido por Luis
María Zieher. - 1a ed. - Buenos Aires : Sciens, 2012.
160 p. ; 24x17 cnn.

ISBN 978-987-27370-1-6

1. Psicofarmacología. 2. Farmacología. 3. Neurología. I. Zieher. Luis María II.

Zieher, Luis María, din
CDD 615.1

ERRNVPHGLFRVRUJ
PRIMERA EDICIÓN
ABRIL DE 2012

IMPRESO EN ARGENTINA

Queda hecho el depósito

que establece la Ley 11.723

ISBN 978-987-27370-1-6

© 2012, Editorial Sciens S.R.L. ®

Juan F. Seguí 3569, T "C". C.A.B.A.
Tel/Fax: [5411)4802-8775
www.sciens.com.ar
info0sciens.com.ar

No se perm ite la reproducción parcial o total, el almacenamier^to, el alquiler, la transm isión o la transform ación
de este libro, en cualquier form a o por cualquier medio, sea electrónico o m ecánico, m ediante fotocopias, digita-
lización u otros m étodos, sin el perm iso previo y escrito del editor. Su infracción está penada por las leyes 11.723
y 25.¿¿6.
índice

A u to r e s ......................................................................................................................................................................................10

P r ó lo g o ......................................................................................................................................................................................13

Luis M aría Zieher. M aría Zorrilla Zubiiete

Descripción de la obra ..................................................................................................................................................... ..15

1 - Neurobiología de las adicciones y procesos de plasticidad in v o lu c ra d o s ............................................21

Luis M aría Zieher

2 - M ecan ism o s m o le c u la re s y vías de señalización en la neurobiología de las a d ic c io n e s ..............31

M aría Zorrilla Zubiiete

3 - A ctualización en adicciones y sus m eca n is m o s s u b y a c e n te s .................................................................. 53

Rafael Groisman

i* - Efectos psicobiológicos de las drogas de a b u s o ............................................................................................ 71

Daniel 0 . Fadel, Héctor Alejandro Serra

5 - Tabaquism o: adicción a n ic o tin a .............................................................................................................................93

Débora Serebrisky, Fernando W. M üller

ó • M an ifestacio n es clínicas d u ran te la adicción a cocaína

re s u lta n te s de d iferen tes eventos m o le c u la r e s .................................................................................................. 111

Daniel 0 . Fadel, Héctor Alejandro Serra

7 - Violencia y riesgos asociados en a d o le s c e n te s ............................................................................................ 125

EM Serfaty. E Casanueva. M Zavala, JH Andrade, HJ Boffi-Boggero, N Leal Marchena. AE Masaútis. V Foglia

8 - Depresión y consum o de sustancias p s ic o a c tiv a s ....................................................................................... 1 3 7

Edith Serfaty. Jorge Andrade. Alicia Masautis

E D IT O R IA L S C IL V S
Director
Luis María Zieher
Médico.
Ex Profesor Titular y Director del Curso de Médico Especialista en Farmacología.
Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires (DBA].
Investigador Principal del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICETI.
Director de la Maestría en Psiconeurofarmacología. Universidad Favaloro.
Presidente del Comité Independiente de Ética para Ensayos en Farmacología Clínica.
FEFyM.

Editora
María Zorrilla Zubilete
Bióloga.
Doctora de la Universidad de Buenos Aires. Área Farmacología.
Investigadora Asociada Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos iCEFyBD-CDNICETl.
Docente Autorizada en Farmacología de la Cátedra de Farmacología. Facultad de
Medicina. UBA.
Jefe de Trabajos Prácticos de la Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina. UBA.

10
Autores

Jorge H Andrade
Epidemiólogo del Instituto de Investigaciones Epidemiológicas de la Academia de Medicina.

HJ Boffí-Boggero
Médico fallecido

E. Casanueva
Médico Pediatra. Consejo del menor familia y adolescencia.

Daniel 0. Fadel
Médico Especialista en Psiquiatría.
Profesor Adjunto de Farmacología. Facultad de Medicina. UCA de Buenos Aires.
Profesor Adjunto de Terapias Biológicas, de la Carrera de Médico Especialista en Psiquiatría.
Universidad del Salvador
Jefe de Trabajos Prácticos. Cátedra de Farmacología Facultad de Medicina. DBA.
Director del Curso de Posgrado Avanzado "Bases Neurobiológicas y Farmacológicas de la
Terapéutica Psiquiátrica" Facultad de Medicina. DBA.
Servicio de Salud Mental "Instituto de Investigaciones Médicas" Prof. Alfredo Lanari. Facultad
de Medicina. DBA.
E-mail: dfadelOfmed.uba.ar; dafadelOgmail.com

V Foglia
Ingeniero

Rafael Groisman
Médico especialista en Psiquiatría.
Magister en Psiconeurofarmacología (Universidad Favaloro).
Miembro titular de la Asociación Psicoanalítica Argentina.
Miembro del Grupo Universitario de Neuropsicofarmacología.
Colaborador docente en la materia Neurobiología en el Instituto Superior de formación de pos­
grado de la Asociación de Psiquiatras Argentinos y en el Instituto Universitario de Salud Mental
de la Asociación Psicoanalítica de Buenos Aires.
Profesor adjunto de Psicopatología, carrera de Psicología. Universidad del Museo Social Argentino.

N Leal Marchena
Médica Pediatra. Consejo del menor familia y adolescencia.

Alicia E Masaútis
Licenciada en Estadística.

Fernando W. MüUer
Médico especialista en clínica médica y medicina interna - UBA
Miembro del Capítulo de Drogadependencias y Alcoholismo de APSA

ED ITO R IA L SC 11:N S
Miembro Fundador de la Asociación Argentina de Tabacología (ASAT)
Miembro de la Sección Tabaquismo de la Asociación Argentina de Medicina Respiratoria lAAMR]
Miembro de la Sección Adicciones de la Asociación Argentina de Salud Mental lAASMl
Miembro de ATTUD
Docente de Global Bridges
Asesor Científico de la Unión Antitabáquica Argentina (DATA]
Fundador y Director del grupo MEDEF (Médico Especialista en Dejar de Fumar)
Docente de Tabaquismo en numerosos cursos de formación de profesionales, jornadas, con­
gresos.
fwladimiro(3speedy.com.ar

Débora Serebrisky
Médica Especialista en Psiquiatría - DBA
Master en la problemática del uso indebido de drogas. CEA - DBA (tesis en redacción!
Presidente del Capítulo de Drogadependencias y Alcoholismo de APSA ¡Asociación de
Psiquiatras Argentinos)
Miembro fundador de la Agrupación Eradicciones Argentina
Miembro de la Asociación Argentina de Tabacología (ASAT)
Fundadora del grupo de cesación tabáquica Libertab
Docente de Adicciones y Tabaquismo en numerosos cursos de formación de profesionales, jo r­
nadas. congresos.
debserebrisky(3yahoo.com

Edith Mirta Serfaty

Doctora en Ciencias Médicas lUBA).
Médica Psiquiatra (UBAl.
Investigadora del Centro de Investigaciones Epidemiológicas. Academia Nacional de Medicina
de Buenos Aires.
Integrante Comité Técnico Asesor (SEDRONAR).
Miembro fundador del Colegio Latinoamericano de Neuropsicofarmacología.
Miembro del Collegiun Internationale Neuro-Psychopharmacologicum (CINP).
Integrante Comité Ejecutivo, Federación Internacional de Epidemiología Psiquiátrica.
Secretaria de Task Forcé for Adolescent Psychiatry-World Federation of Biological Soc.

Héctor Alejandro Serra

Médico Especialista en Farmacología (DBA).
Profesor Titular de Farmacología. Facultad de Medicina. UCA de Buenos Aires
Docente Adscripto en Farmacología, Facultad de Medicina, DBA.
Subdirector de la Carrera de Médico Especialista en Farmacología. DBA.
E-mail: haserrafarmacoOgmail.com

MG Zavala
Médica Pediatra. Consejo del menor familia y adolescencia.

12
P r ó lo g o

Las adicciones representan en la Argentina uno de los grandes problemas de los últi­
mos tiempos por haber cobrado incidencia en el cuerpo social. Ante este contexto,
padres y/o adultos referentes de la juventud, desbordados por esta problemática, no
siempre ofrecen un continente adecuado que permita a niños y adolescentes la posi­
bilidad de diálogo, de escucha y de decodificación de sus mensajes y necesidades. Es
necesario el abordaje en un modelo integral en la comprensión de las adicciones que
otorgue un peso relativo a factores biológicos, psicológicos y sociales. Las concepcio­
nes parciales fracasan al enfocar un solo factor de esta compleja problemática. El
ejemplo conocido del adolescente que aprende a resolver sus problemas tomando
alguna bebida alcohólica para neutralizar sus temores fue con frecuencia banalizado
como problema y una trasgresión casi esperable. para encontrar hoy. sin embargo,
que esto no se limita ya a sustancias legales. El alcohol es la primera causa de adic­
ción en Argentina, seguido por los medicamentos, el tabaco y la marihuana, informó
hoy el Comité Asesor en Materia de Control de Tráfico Ilícito de Estupefacientes.
Sustancias Psicotrópicas y Criminalidad Compleja. En tanto, los consumidores de
éxtasis o cocaína tienen acceso a una compañía de medicina prepaga u obra social,
recursos educativos y familiares, mayores. Es conocido que los procesos adictivos
acarrean importantes déficits cognitivos que alteran la calidad de vida de los indivi­
duos. de sus familias y representan una creciente preocupación para la salud pública.
Suele dejarse en el olvido o no considerar importante, el hecho demostrado del incre­
mento de cuadros esquizofreniformes detectados en adultos que fueron consumido­
res juveniles de cannabis (marihuana) en particular aquellos portadores del alelo
val/val en el gen de la COMT (de baja actividad metabolizante de dopamina).

En este volumen se desarrollan múltiples conceptos neurobiológicos con una visión

integral de los procesos que subyacen a las manifestaciones adictivas. que permiten
obtener una evaluación diagnóstica de los actuales abordajes farmacológicos y tera­
péuticos que revisten mayor consenso aportando de esta manera, una nueva perspec­
tiva en la terapéutica y actualización para el tratamiento de las adicciones.

Prof. Dr. Luis María Zieher

Director
Dra. María Zorrilla Zubilete
Editora

EDITORIAL SCIENS
D escripc ió n de la obra

Capítulo 1
Neurobiología de las adicciones y procesos de plasticidad involucrados
En este prim er capitulo se desarrollan aspectos generales de la neurobiología de las
adicciones describiéndose tres niveles de procesamiento [nivel físico, nivel neuropsicológi-
co -reflejado en la descripción de las áreas involucradas- y nivel de consumo y la interre-
lación en el procesamiento de la información en condiciones de adicción. Se brinda una
concepción integradora que permite una mejor compresión de la neurobiología subyacen­
te en estos procesos de adicción y de plasticidad asociados para generar alternativas far­
macológicas o psicoterápicas para un efectivo tratamiento.

Capítulo 2
Mecanismos moleculares y vías de señalización en la neurobiología de las adicciones
En este capítulo se desarrollan los mecanismos moleculares que participan en la adic­
ción a sustancias de abuso y sus vías de señalización. Se describen nuevos conceptos que
han surgido sobre la remodelación de la cromatina como requisito previo para la regula­
ción de la expresión de genes y los nuevos hallazgos acerca de estas modificaciones en
mecanismos epigenéticos y de la histona H3 en genes involucrados en los procesos de
adicción a drogas de abuso.

Capítulo 3
Actualización en adicciones y sus mecanismos subyacentes
En este capítulo se proponen algunos modelos y se destaca el valor de la actualización
permanente, el autor desarrolla un esquema que prioriza la integración de la información
en sentido horizontal. Establece vínculos entre las áreas del cerebro involucradas en el
desarrollo de las adicciones, los estadios de estos procesamientos, y los fármacos que se
utilizan en ellos. Propone el esquema de niveles de acción, como modelo coherente con las
llamadas investigaciones traslacionales. en las que los hallazgos realizados en un nivel, se
continúan con los que se obtienen en el nivel inmediatamente superior o inferior, con el
objetivo de facilitar la transición de la investigación básica en aplicaciones clínicas que
redunden en beneficio de la salud.

Capítulo 4
Efectos psicobiológicos de las drogas de abuso
En este capítulo los autores desarrollan los efectos psicobiológicos de las drogas de

15
ED ITO R IA L SCIKNS
abuso entendiendo que no hay sólo adicción a drogas, sino que estos aprendizajes abarcan
un amplio espectro que incluye el trabajo, el juego, el sexo, la conducta maternante. la a li­
mentación. la conducta ética en sociedades que promueven dichas acciones, etc.
Describen que dicho proceso se instaura en etapas tempranas de la vida, y su "instalación"
como “ programa", dispondrá de una ventana de oportunidad incomparable con otras
adquisiciones cuyos tiempos de configuración son posteriores. Desatacando la importan­
cia de la consideración neurofarmacológica con una adecuada y actualizada base farm a­
cológica de las repercusiones cerebrales y sistémicas de las adicciones. Declaran que el
médico debe determinar el cuidado clínico para cada paciente sobre la base de los datos
de los que dispone para cada caso en particular.

Capítulo 5
Tabaquismo: adicción a nicotina
En este capítulo se desarrolla uno de los tipos de adicción más frecuente y menos acep­
tada socialmente como conducta adictiva: el tabaquismo. Los autores afirman que el ciga­
rrillo y otras formas de tabaco son adictivos. debido a que contienen nicotina [sustancia
que causa adicción! y que las características farmacológicas y conductuales que determi­
nan la adicción al tabaco son similares a aquellas que determinan la adicción a otras sus­
tancias Icomo la heroína o la cocaína!. Consideran que los psiquiatras, aun los especialis­
tas en adicciones, ignoran el problema del tabaquismo en sus pacientes. Asimismo, des­
criben de manera detallada el mecanismo de acción y los sustratos neurobiológicos invo­
lucrados en este tipo de adicción. Todas estas consideraciones sirven para acercarnos a
conocer esta compleja enfermedad que es el TABAQUISMO, primera causa de muerte pre­
visible según la QMS. que tiene una prevalencia en nuestro país en torno al 30% en mayo­
res de 15 años, muy superior al de la diabetes, la hipertensión arterial, las enfermedades
vasculares y otras.

Capítulo 6
Manifestaciones clínicas durante la adicción a cocaína resultantes de diferentes eventos
moleculares
En este capítulo se abordan y detallan: conocimientos moleculares y neurobiológicos que
permiten explicar la farmacodependencia de ciertas sustancias de abuso; el conocimiento
médico-sanitario del consumo de estas con sus efectos devastadores que provocan en lo
individual y en lo social y la problemática médico-legal por los problemas tóxico-letales. Se
considera especialmente al delirium agitado fatal por cocaína IDAFCI. como una forma no
muy frecuente de toxicidad que puede ocurrir en consumidores crónicos, el cual no es
inducido por sobredosis y se presenta en forma espontánea y es capaz de provocar en el
lapso de 1 a 2 horas la muerte en forma inesperada, sin que la autopsia detecte una sobre-
dosis de cocaína.

16
Capítulo 7
Violencia y riesgos asociados en adolescentes
En este capítulo se determinan las características de los adolescentes violentos y su aso­
ciación con antecedentes personales, familiares y del entorno en relacionados al Consejo
Nacional del Menor y la Familia en 1997. Se concluye que en los varones se encuentra una
asociación con trastornos de conductas disocíales y el consumo de tabaco, marihuana,
cocaína y sedantes. En mujeres se asoció con diagnóstico de depresión leve, distimia. tras­
torno de conducta desafiante, antecedentes de acoso sexual y consumo de tabaco.
Finalmente, se propone actuar tempranamente sobre los factores de riesgo detectados
como forma de prevenir la violencia y sus nefastas consecuencias.

Capítulo 8
Depresión y consumo de sustancias psicoactivas
En este capítulo se estudia la posible asociación entre la depresión y el consumo de sus­
tancias tóxicas, que constituyen dos de los problemas psicopatológicos con repercusiones
sociales más frecuentes, que afectan a los adolescentes y jóvenes. Como objeto de estudio
se toma una población de la misma edad y sexo de Ciudad de Buenos Aires. Nordeste y
Sudeste de la Pcia. de Buenos Aires y de las Provincias de Córdoba y Mendoza. Sobre un
cuestionario anónimo y autoadministrado se detecta una asociación entre la depresión leve
y los consumos de tabaco, alcohol diario, marihuana y cocaína.
 1
Neurobiología de las adicciones y procesos de
plasticidad involucrados*

Luis María Zíeher

Resumen
Las evidencias acumuladas en los últimos diez años, indican que las drogas de
abuso pueden cooptar los mecanismos de plasticidad en circuitos cerebrales involu­
crados en las recompensas a reforzadores naturales (comida, bebida, sexo, etc), resul­
tando en una forma patológica pero poderosa, de memoria y aprendizaje. El circuito
involucra esencialmente, el sistema dopaminérgico mesolímbico (area tegmental ven­
tral [VTAl, nucleus accumbens [NAccl y estructuras límbicas asociadas).
La plasticidad sináptica en las áreas involucradas incide particularmente en la abs­
tinencia, la recurrencia, la reincidencia y la pérdida del autocontrol.
La ínsula y en particular, la ínsula anterior derecha, participa en las percepciones de
los estados emocionales corporales que generan las urgencias de consumo y las
saliencias de incentivos corporales. Esto se refleja en los estudios imagenológicos
funcionales y se confirma por la pérdida del hábito al consumo de tabaco en los casos
de lesiones cerebrales en éstas áreas específicas.

La adicción puede ser definida como la
pérdida de control sobre el uso de dro-
gas, su búsqueda compulsiva y su consu-
mo a pesar de las consecuencias adver-
sas derivadas de esto. La adicción
requiere la exposición a dosis repetidas
de la droga y es condición necesaria la
existencia de un cerebro y un cuerpo vul-
nerables, ya que todo el proceso de la
adicción genera estrés y sus esperables
consecuencias. Como en todos estos
procesos la vulnerabilidad involucra:
• Una base genética
• Un entorno o contexto psico-social en
el que el abuso se consuma,
Los individuos adictos muestran inten-
so anhelo {craving, urges) y el riesgo de
recaída o recurrencia es muy alto aún

•Publicado en la revista P s ic o fa rm a c o lo g ía 7 \. de noviem bre de 2011.

EDITORIAL SCIENS ^
LM Zteher • H ZorrilU Zsbitete II Triu d o de Psicofvmacolo^ía y Nesrocieocta. VoOimeo V. Uktiom . Neurotiloto^a y consMetactones «agaostics

después de años o décadas de abstinencia. y responde a los reforzadores naturales

Esto nnarca los efectos estables y dura­ como la comida, la bebida, el sexo y los
deros (plásticos) responsables de anor­ reforzadores sociales. Tres elementos
malidades conductuales que duran toda son característicos:
la vida. • La tolerancia
Aún cuando los blancos nnoleculares de • La dependencia
las drogas de abuso son diferentes • La sensibilización
(opioides agonistas sobre receptores mu. Tanto el estrés como el consumo aso­
cocaína inhibiendo los transportadores ciado a claves simbólicas contextúales
de dopamina. alcohol facilitando la trans­ (cues) involucran a más del ATV-Nacc a
misión GABAérgica e inhibiendo la fun­ otras áreas cerebrales como
ción NMDAr canabinoides agonistas • La amígdala
sobre receptores CB1 y CB2. etc. • El hipocampo
Los efectos y características de las • y la corteza cerebral, en particular las
adicciones resultantes de la exposición a cortezas interoceptivas y la ínsula.
drogas tan diferentes, comparten, sin
embargo, acciones comunes y dentro de Plasticidad sináptica y adicción
ellas, la más importante es la activación Los mecanismos bien conocidos de
del sistema dopaminérgico mesolímbico plasticidad sináptica. la potenciación de
con aumento de las descargas de las largo término (LTP), (un reforzamiento,
neuronas dopaminérgicas en el área teg- dependiente de actividad de la transmi­
mental ventral (VTAl del cerebro medio y sión sináptica que dura por lo menos una
sus proyecciones al estriado ventral y hora) y su contrapartida, la depresión de
nucleus accumbens (NAcc) con aumento largo término (LTD) o debilitamiento de la
de la DA liberada (extracelularl. Las fuerza sináptica. inicialmente se asocia­
acciones pueden ser directas sobre estas ron con el aprendizaje y la memoria, en
áreas o indirectas activando vías que particular en las estructuras del hipo­
convergen en estos sitios, de lo que campo. Con el tiempo se demostró que
resultan efectos netos similares (gene­ tanto LTP como LTD son propiedades
ralmente una inhibición de las neuronas básicas de la mayor parte de las sinapsis
medianas espinosas del NAcc. MSSNI. excitatorias de todo el SNC y son utiliza­
En buena parte, esto es debido a que los dos por múltiples funciones del cerebro
receptores a opioides y canabinoides y (aparte del aprendizaje y la memorial
los receptores dopaminérgicos. todos entre otras la estabilización o elimina­
ellos acoplados a Gi se expresan en las ción de sinapsis durante el neurodesa-
mismas neuronas del NAcc. El proceso rrollo y la sintonía fina de circuitos neu-
reforzador sobre el consumo está vincu­ rales en muchas áreas de las cortezas
lado a estos mecanismos, ya que el siste­ sensoriales primarias.
ma dopaminérgico mesolímbico es muy En la última década se ha acumulado
antiguo desde el punto de vista evolutivo evidencia que demuestra que las drogas

22
 IM Zieher // Neurobiología de las adicciones r procesos de plasticidad itiToiucrados
de abuso pueden cooptar los mecanis­
mos de plasticidad en los circuitos cere­
brales involucrados en el reforzamiento y
recompensa a drogas. Una hipótesis que
gana terreno, es que la acción represen­
ta una forma de aprendizaje y memoria
patológica pero poderosa. Las áreas
involucradas en estos procesos inequívo­
camente. aunque el circuito puede ser
complejo, comprenden el sistema dopa-
minérgico mesolímbico. VIA. NAcc y las
estructuras límbicas asociadas. Las
interacciones entre las drogas adictivas y
la plasticidad sináptica en diferentes
regiones del cerebro contribuyen con
aspectos específicos de la adicción como
es el anhelo de consumir Icraving], la
abstinencia y quizás lo más importante,
la recurrencia, con reincidencia en el
consumo.
La adicción no es gatillada instantá­
neamente luego de la exposición a dro­
gas de abuso. Involucra múltiples y com­
plejas adaptaciones neurales que se
desarrollan con diferentes cursos tem­
porales desde horas y días a meses.
Las respuestas tempranas involucran
plasticidad sináptica en el VTA mientras
que las más tardías corresponden a las
regiones inervadas por el VTA. Los cam­
bios sinápticos río abajo del NAcc repre­
sentan la formación de vínculos persis­
tentes y poderosos entre los aspectos
reforzadores de la experiencia a drogas y
las múltiples claves simbólicas (cues)
tanto internas como externas, asociadas
al consumo de drogas.
En ese sentido, es importante recordar
el "sentir" del propio cuerpo [self-fee-
ting], como experiencia emocional leída
EDITORIAL SCIENS
por las cortezas interoceptivas y la corte­
za insular anterior, regiones que reciben
aferencias de los núcleos talámicos y se
conectan con la CCAy la corteza prefron-
tal (RFC), donde se les otorga a las emo­
ciones corporales la valencia afectiva
positiva como la euforia Ihigh], o negativa
como la disforia o el displacer Idown]. La
vinculación con las áreas de inervación
dopaminérgica son cruciales para com­
prender esta apreciación [setf-aware-
ness] del propio cuerpo como elemento
fundamental de todo proceso adictivo y
en especial poder comprender los meca­
nismos psicológicos del anhelo Icraving].
Las lesiones de la ínsula anterior dere­
cha al quitar esta apreciación retiran el
componente afectivo o hedónico y cesa
-por ejemplo- la adicción al tabaco.
La potenciación de largo plazo (LTP)
requiere la activación de receptores
NMDA (NMDARl por el glutamado libera­
do presinápticamente cuando la mem­
brana postsináptica es significativamente
despolarizada. Esto releva el bloqueo vol­
taje dependiente del NMDAR por magne­
sio y permite al Ca 2+ entrar a las espinas
dendríticas postsinápticas. El ingreso de
Ca 2+ al compartimiento postsináptico es
crucial para el LTP y desencadena com­
plejas cadenas de señalización intracelu-
lar. en particular la CAMK II. El mecanis­
mo primario que subyace al aumento de
la fuerza sináptica durante el LTP es un
cambio en el tráfico de receptores AMPA
(AMPARI que resulta en un incrementado
número de estos en la membrana postsi­
náptica sin efecto en los receptores
NMDA. Dentro de pocas horas, el mante­
nimiento del LTP requiere síntesis de
25
LH Zieher • M ZorrilU Zubilete II T r iM o de Pskotvmacolo^ía y N
proteínas acompañado de un alarga­
miento de las espinas dendríticas y cam­
bios asociados en las densidades postsi-
nápticas. Estos cambios estructurales
parecen ser esenciales para sostener el
proceso de almacenamiento de informa­
ción iniciado en las sinapsis luego de la
inducción del LTP. Las alteraciones en
subunidades del NMDAR o un switch
entre las mismas pueden cambiar el
umbral de las corrientes sinápticas
mediadas por NMDAR y alterar la induc­
ción de plasticidad sináptica.
Hay formas de LTP presinápticas. que
no dependen de NMDAR pero sí del
ingreso al terminal presináptico de Ca 2+
en un proceso dependiente de actividad
incrementada del AMPc y la PKA que lle­
van a un persistente aumento de la libe­
ración de glutamato (GLU) que liberan los
terminales en cada potencial de acción
que alcanza la terminación. Son crucia­
les las proteínas Rab3A y RIMlalfa que
coordinan las interacciones de las vesí­
culas sinápticas con las zonas activas
presinápticas para el incremento de GLU
liberado en dichas zonas.
El LTD dependiente de NMDAR se pre­
senta cuando el ingreso de Ca 2+ a la
estructura postsináptica es menor (por
menor despolarización de la membrana)
lo que activa moléculas de señalización
diferentes a las activadas en el LTP inclu­
yendo fosfatasas que deforforilan subs­
tratos críticos, incluyendo receptores
AMPA, que resultan endocitados vía dina-
mina y clatrina.
Otras formas de plasticidad sináptica
incluyen
• LTD dependiente de receptores meta-
24
Q V. Adíccioaes. Neut0bi0(09ia y consMeraciofles dugnóstius
botrópicos
• LTD mediado por endocanabinoides
que luego de un ingreso transiente de Ca
2+ gatilla la síntesis de endocanabinoides
que por vía retrógrada se fijan a recepto­
res CB1 de la presinapsis y deprimen la
liberación de neurotransmisores por
muchos segundos.
• La fuerza sináptica puede ser regula­
da cuando los cambios en los niveles de
actividad perduran prolongadamente y el
decremento global de actividad aumenta
la fuerza sináptica y viceversa, la activi­
dad global aumentada tiende a disminuir
la fuerza sináptica en un proceso
homeostático en escala.
LTP gatillado por drogas de abuso en el VJA:
Las células dopaminérgicas del VTA
expresan tanto LTP como LTD dependien­
tes de NMDAR's y además. LTD depen­
diente de mGLUR en las sinapsis del VTA.
Para monitorear in vivo el efecto de las
drogas adictivas (Malenka) se midió el
cociente de las corrientes excitatorias
postsinápticas dependientes de AMPAR
versus el mediado por NMDAR (cociente
AMPAR/NMDAR) y luego de una única
dosis de cocaína se produjo un gran
incremento de este cociente que duraba
más de 24hs en stices de células DA en el
VTA. Similar potenciación fue causada
por otras drogas de abuso, nicotina,
anfetamina y etanol. Drogas no adictivas
(fluoxetina y carbamazepinal no produje­
ron ese incremento del cociente de
AMPAR/NMDAR.
El estrés, un potente desencadenante
de recaída en los procesos de adicción
también incrementó el cociente
AMPAR/NMDAR y al igual que con la
 IM Zíehef
cocaína fue bloqueado por antagonistas
de NMDAR. Sin ennbargo. el aunnento del
cociente AMPAR/NMDAR inducido por
cocaína es bloqueado por antagonistas
D1 y no el producido por estrés. A su vez.
los antagonistas de receptores glucocor-
ticoides bloquean el LTP por estrés y no
el generado por cocaína. En sunna. si bien
estrés y cocaína inducen adaptaciones
sinápticas similares en las neuronas DA del
VIA. lo hacen por distintos nnecanismos.
La LTP de las sinapsis excitatorias en
las neuronas DA del VTA se vinculan con
la significación nnotivacional de la expe­
riencia con la droga o con el aprendizaje
asociativo entre contexto y experiencia a
la droga.
¿Qué sucede con el tiempo?
Aún con inyecciones diarias el cociente
AMPAR/NMDAR permanece al mismo
nivel que a las 24hs de una única inyec­
ción. Luego de la suspensión, retornan a
los niveles controles luego de 10 días. De
lo que se deduce que si bien la potencia­
ción AMPA es requerida para incentivar
el valor de la experiencia a la droga o al
estrés, las conductas asociadas con las
experiencias a más largo plazo, requie­
ren procesos adaptativos río abajo en los
circuitos involucrados en la adicción. En
ese sentido, los niveles de BDNF en el
VTA se incrementan en animales, duran­
te prolongada abstinencia, precedida por
aumento de cFos. lo que vincularía los
cambios a largo plazo con factores de
crecimiento.
Receptores a orexina y LTP en VTA
El sistema orexinérgico. cuyas neuro­
EDITORIAL SCILVS
U Neurobiología (k las adicciones f procesos de plasticidad inrobaados
nas se originan en el hipotálamo lateral,
se ha relacionado con recompensa y
adicción a drogas.
Potenciales excitatorios postsinápticos.
mediados por NMDAR (no por AMPAR)
son seguidos por incremento de
AMPAR/NMDAR. 3 a 4 horas después de
la exposición por 5 minutos a orexina A.
La administración de un antagonista a
orexina A bloquea el incremento del trá­
fico de receptores AMPA por tratamien­
tos con cocaína y sus correlatos conduc-
tuales (sensibilización locomotora). Lo
mismo ocurre cuando el antagonista se
aplica al VTA (localmente).
La transmisión inhibitoria GABAérgica
también juega un rol importante ya que la
cocaína disminuye las conductas inhibi­
torias postsinápticas. lo que facilita LTP
(LTP GABAl y promueve inhibición sobre
neuronas DA aumentando sus descargas.
Cambios plásticos en el NAcc
Distintas formas de aprendizaje depen­
diente de recompensas se han relaciona­
do con los cambios en los inputs excitato­
rios sobre las neuronas GABAérgicas
espinosas medianos del NAcc (MSSN).
Sus proyecciones (inhibitorias) se ejercen
sobre el pálido ventral y el VTA. y recibe
inputs excitatorios de las áreas límbicas.
hipocampo, amígdala y también de la
PFC. Son justamente estos ingresos exci­
tatorios sobre las MSSN del NAcc los que
disminuyen por drogas de abuso (cocaína
y anfetamina) y su administración crónica
aumenta la densidad de las espinas den-
dríticas en las MSSN. la expresión en
superficie de AMPAR y las respuestas con-
ductuales a la infusión AMPA en NAcc.
25
LM Zieher • H ZorriUa Zubilete // Trstddo de Psicolvmacoto^ía y N
La administración crónica de psicoesti-
mulantes produce cambios en la excita­
bilidad intrínseca de las neuronas del
NAcc por modulación de conductancias
dependientes de voltaje y esto por si solo,
causa respuestas conductuales de sensi­
bilización a cocaína.
Otros sectores del SNC son también
afectados por drogas de adicción entre
ellos el núcleo en cama de la estría ter­
minal (BNSTl y la amígdala.
El rol de la ínsula en adicción:
La ínsula es una parte de la corteza
ubicada en la profundidad del manto
cerebral situada entre las paredes de la
cisura de Silvio. Las regiones posteriores
(granulares) reciben ingresos del tálamo
y de las cortezas asociativas (parietal,
occipital y temporal) y se vinculan con la
integración somatosensorial. autonómi­
ca y visceral. Las regiones más anterio­
res. agranulares. se conectan recíproca­
mente con las regiones límbicas. la CCA.
la corteza prefrontal ventromedial, la
amígdala y el estriado ventral e integran
información visceral y autonómica en
funciones motivacionales y emocionales.
Al "mapear" los estados corporales tie­
nen especial relevancia en el manteni­
miento de la homeostasis (dolor, tempe­
ratura. gusto, sensaciones viscerales,
inflamación, prurito, y toque sensual)
censando en todo momento los cambios
en el estado corporal que se relacionan
con la supervivencia y poseen valor hedó-
nico: se asocian con las cualidades sub­
jetivas placenteras o displacenteras con­
formando el “ sentir el propio cuerpo" (el
self-feeting de Damasio).
26
a V. AdkciOMS. Neut^lot09ia y consMeraciones di»9iM$ti(«
Craig los designa como “ estados inte-
roceptivos" siguiendo los pioneros con­
ceptos de James y Damasio. Los senti­
mientos conscientes colocan a la ínsula
en una red de regiones que gatillan cam­
bios corporales (amígdala y VMPFC).
censan estados corporales (ínsula, corte­
za somotosensorial. tallo cerebral e hipo-
tálamo) y le otorgan valor o valencia
afectiva (CCA).
En el modelo de Damasio. la ínsula
genera una representación explícita (dis­
ponible conscientemente) a los estados
corporales generados por estímulos emo­
cionalmente competentes. Esto genera
sentimientos emocionales (o emociones
sentidas) cuando se integran los objetos
o eventos y su representación, con la
generación de estados corporales. Las
“ redes de sentimientos" que incluyen a
la ínsula (en particular la ínsula anterior
derecha) son activadas por emociones
primarias, miedo, enojo langeñ. tristeza,
felicidad, y los estados que involucran
deseos:
• Hambre
• Sed
• Excitación o deseo sexual
• Urgencias para consumir drogas
(“ urges“ )
La ínsula agranular (anterior) recibe
fuerte inervación dopaminérgica y contie­
ne alta densidad de receptores DI y par­
ticipa en algunos de los procesos de
recompensa a drogas de abuso y a los
de plasticidad neural que subyacen al
desarrollo de la adicción. También la
ínsula agranular posee alta concentra­
ción de opioides endógenos, receptores
mu-opioides y receptores de hormona
 LM
liberadora de corticotrofina (CRH o CRFl
lo que guarda relación con las motivacio­
nes relacionadas con el estrés para con­
sum ir drogas y generó el desarrollo
reciente de antagonistas de esos recep­
tores ICRF antagonistas).
La ínsula participa en la percepción
gustativa y también en las experiencias
de "disgusto", así como su percepción en
los otros. Pero, además, recibe aferentes
talámicos de las sensaciones viscerales,
el estómago, las vías aéreas y el sistema
cardiovascular
Wise, en su teoría de la motivación
"psicoestimulante". propone la asocia­
ción del sistema dopaminérgico meso-
límbico para mediar las respuestas de
aproximación {wanting] y placer \tiking].
El consumo habitual sensibiliza el siste­
ma dopaminérgico mesolímbico y la
excesiva descarga dopaminérgica incre­
menta la “ saliencia" al consumo incenti­
vo que es entonces, patológicamente
atractivo. En este proceso participan
también el sistema de la amígdala exten­
dida y una anormal (insuficiente) activi­
dad de la RFC para inhibir temprana­
mente conductas de búsqueda asociadas
con recompensas inmediatas.
Todos estos estudios han puesto el
énfasis en los aspectos observables
(externos) de la adicción y en las estruc­
turas subcorticales con especial foco en
las alteraciones en proyecciones dopa-
minérgicas al Nacc. amígdala, etc.
Por el contrario, los estudios imageno-
lógicos en humanos abusadores de dro­
gas han tratado de enfocar las experien­
cias internas cuando los sujetos son
expuestos a la droga (por ejemplo las
EDITORIAL SCIENS
2ieher // Nevrotiiología óe (as adicawies f procesos de plasticidad ínToluaados
urgencias asociadas a claves simbólicas
(cues) que revelan la activación de siste­
mas corticales:
• Corteza cingulada anterior
• Corteza orbitofrontal (COF)
• Corteza prefrontal ventro medial
(VMPFC)
• ínsula
Los procesos interoceptivos involucran
roles adicionales ya que involucran ritua­
les imbuidos de sentido emocional (tanto
positivo como negativo) para el individuo
adicto. Así. la aspiración de cocaína
genera:
• Gusto amargo
• Sensación áspera en la raíz y gargan­
ta (vía sensores orofaríngeos)
• Aumento de la frecuencia cardíaca y
de la PA
• Mediadas por los efectos simpatico-
miméticos
• Algo similar ocurre con la aspiración
de / o fumar marihuana.
El fumar también activa miríadas de
efectos corporales y autonómicos no sólo
generados por nicotina sino sobre afe­
rentes sensoriales. También se ponen de
manifiesto sensaciones interoceptivas
luego de la abstinencia y sus efectos son:
• Vagales
• Glosofaríngeos
• Trigeminales
y cuando el individuo fuma los efectos
sensoriales son percibidos como placen­
teros y disminuyen la "urgencia" mucho
más efectivamente que la simple sustitu­
ción por nicotina. De ahí el énfasis de la
industria manufacturera de maximizar el
“sabor", el "arom a" y el "impacto" para
conseguir adictos fieles a la marca. Es
27
LM Zieher • H Zorrilla Zabilete // Trtu d o de Psicof^macología y Nevocieocta. Voiumet V. Mictiom. Neurotiloto^ y consMetaciooes «agM stkas

por eso que los cigarrillos denicotiniza- consumir tabaco que los que poseían
dos y los inhalantes irritantes parecen lesiones cerebrales en regiones alejadas
ser efectivos para reemplazar el efecto de la ínsula. La cesación de la adicción
sobre las vías aéreas (en terapias coad­ llegó en un caso de paciente consumidor
yuvantes a la nicotina para prevenir abs­ de 2 paquetes de cigarrillos diarios a
tinencia y reincidencia). Las sustancias decir que su "cuerpo olvidó la urgencia
irritantes inhaladas señalizan en la ínsula. de fumar".
Naqvi y Bechara proponen que la ínsu­ Tanto las sensaciones interoceptivas
la es una estructura clave para la repre­ asociadas al uso de drogas como las cla­
sentación de los efectos interoceptivos de ves simbólicas (cues) son estados emo­
las drogas, como las sensaciones en vías cionales aprendidos. Al comienzo, los
aéreas y autonómicas del fumar el gusto efectos interoceptivos resultan desagra­
del alcohol, los efectos simpaticomiméti- dables pero con los usos rituales, estas
cos de la cocaína, el dolor de las inyec­ mismas sensaciones son fuentes de pla­
ciones intravenosas, etc. A su vez. la cer a través de procesos de plasticidad
ínsula se conecta con estructuras río neural dependientes de dopamina (Ínsu­
abajo como la VMPFC y la amígdala que la. VMPFC y amígdala) con dos efectos:
procesan el valor de la recompensa y for­ • Un cambio [switch] de valor de sensa­
man parte de la apreciación consciente ción interoceptiva que de negativa se
del placer. La dopamina liberada en estas vuelve positiva
aéreas por el efecto directo de las drogas • Asociación entre las representacio­
sobre el SNC, modula las experiencias nes interoceptivas con los objetos o even­
placenteras. tos que"predicen" su ocurrencia.
Con el tiempo, las asociaciones con Todo ello hace, a través de un proceso
símbolos (cues) tanto implícitas como estable de representaciones interocepti­
explícitas se convierten en fuertes incen­ vas. que el uso de las drogas siempre se
tivos para el sentimiento de anhelo o asocia con el recaer o reincidir en el con­
urgencia al consumo. sumo aún luego de años de abandonar el
Es ahí donde la ínsula juega un rol cru­ uso. Estos efectos plásticos que en el
cial: ver a otra persona consumir o los comienzo se relacionan con la expresión
rituales asociados al consumo o la de genes de respuesta temprana en
misma abstinencia como proceso VMPFC e ínsula, con el tiempo generan
homeostático derivado de la ausencia de cambios estructurales en muchas regio­
la droga en el organismo. nes y explican que el daño de la ínsula
Los estudios en que se examinan los vuelve al fumador adicto al estado ante­
efectos de las lesiones en la ínsula con rior al primer consumo y que la mera
fumadores adictivos fueron cruciales idea de fumar se vuelva "disgustante".
para esta concepción ya que aquellos Como vemos, en la percepción intero­
pacientes con lesiones insulares tenían ceptiva se imbrican bidireccionalmente
hasta 100 veces menos urgencia para tres niveles de procesamiento:

28
 LMZieher H Meurobiología ite las adicciones f procesos de plasticidad Inrobcrados

• Un nivel físico que se refleja en c a m ­ (Volkowl.

bios en sistem as m oleculares de proce­
sam iento a nivel c e lu la r y de redes
• Un nivel neuropsicológico reflejado
en las áreas involucradas, tanto en las
fases iniciales de la adicción como en los
cam bios a largo plazo.
• Un nivel de consumo, ejecutivo, que
trastorna la experiencia conductual y su
evaluación por las áreas de la corteza
fron tal que reciben inform ación dopam i-
nérgica con pérdida del
La neurociencia de sistem as se v islu m ­
bra como única concepción integradora
que p erm itiría la com presión de la neu-
robiología subyacente a estos procesos
de adicción para g e n e ra r alternativas fa r­
m acológicas o psicoterápicas. con el
objetivo de ayudar al enferm o adicto a
s u perar o aliviar las consecuencias d e ri­
vadas del consumo, tanto para su propia
persona como para la sociedad en la que
au to co n tro l se inserta.

Referencias bibliográficas a consultar { s ó lo r e v is io n e s )

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29
E D IT O R IA L SC IE N S
 2
Mecanismos moleculares y vías de señalización
en la neurobiología de las adicciones
María Zorrilla Zubílete

Resumen
Los cambios a largo plazo que se producen en estructura y función del cerebro que
acompañan a la exposición crónica a drogas de abuso sugieren que las alteraciones
en la regulación de genes contribuyen sustancialmente al fenotipo adictivo. En este
capítulo se examinan los múltiples mecanismos por los cuales las drogas alteran el
potencial de la transcripción de los genes. Estos mecanismos van desde la moviliza­
ción o la represión de la maquinaria transcripcional - incluyendo los factores de
transcripción AFOSB, el AMP cíclico que responde a las proteínas de elemento de res­
puesta ICREB) y el factor nuclear-kB (NF-kBl - a la epigenética - incluidas las modifi­
caciones en la accesibilidad de los genes dentro de su estructura de la cromatina nati­
va inducida por las modificaciones de la cola de histonas y la metilación del AON. y la
regulación de la expresión génica mediante ARN no codificantes. Todas las investiga­
ciones evidencian diversos mecanismos de regulación de genes que inducen las dro­
gas de abuso generando cambios duraderos en el cerebro, y esta revisión describe
novedosas propuestas para la terapia de la adicción.

Introducción drogas de diferentes categorías. La tole-

Relativamente pocas personas comien-
zan sus problemas de adicción a las dro-
gas por el mal uso de los medicamentos
recetados. Existe confusión debido a que
el uso correcto de los medicamentos
recetados, por ejemplo para la hiperten-
sión, el dolor y la ansiedad frecuente-
mente produce tolerancia y dependencia
física. Estas son las adaptaciones ñor-
males fisiológicas al uso repetido de las
rancia y la dependencia física no implican
abuso o la adicción. Esta distinción es
importante porque los pacientes con
dolor a veces se ven privados de la medi-
cación opioide adecuada, simplemente
porque no han demostrado evidencia de
tolerancia o presentan síntomas de abs-
tinencia si el uso de analgésico se detuvo
abruptamente. El término adicción,
cuando se usa aquí, se refiere al uso

31
EDITORIAL SCILVS
LM Zieher • H ZorrilU ZiAilete II Trsudo de Pskotarmacolo^ía y Heurocietióa. Voüimen V. Adíctioaes. Neur^lo(09ia y consMeraciwies dugnóstiCA

compulsivo de drogas. La American se producen cuando la administración

Psychiatric Association define la depen­ del fármaco en una persona físicamente
dencia de sustancias (adicción) como un dependiente se termina abruptamente.
conjunto de síntomas que indican que el Los síntomas de abstinencia tienen al
individuo continúa el uso de la sustancia menos dos orígenes: (1) la eliminación de
a pesar de importantes problemas rela­ la droga y (2) a causa de la hiperexcita-
cionados con sustancias. La evidencia de ción del SNC y la readaptación a la
la tolerancia y el síndrome de abstinencia ausencia de la droga.
se incluyen en la lista de los síntomas. La El abuso de drogas representa un pro­
dependencia (adicción) requiere tres o blema de salud significativo. Las princi­
más de los síntomas, mientras que el pales sustancias usadas incluyen el
abuso puede ser diagnosticado cuando cannabis. opiáceos, alcohol, cocaína,
sólo uno o dos síntomas están presentes. anfetamina. metanfetamina y éxtasis. Las
La naturaleza crónica y recidivante de la alteraciones de las vías de mensajeros
dependencia (adicción) cumple con los intracelulares. factores de transcripción
criterios de una enfermedad crónica y genes tempranos inmediatos en el sis­
iMcLellan et al.. 2000). tema de recompensa del cerebro parecen
La dependencia física es un estado que tener una importancia fundamental para
se desarrolla como resultado de la adap­ el desarrollo de la adicción y el abuso de
tación (tolerancia) producida por un rea­ drogas. Aún son poco conocidos los fac­
juste de los mecanismos homeostáticos tores de riesgo genéticos y los cambios
en respuesta al uso de drogas repetido. en la expresión de genes asociados con
Las drogas pueden afectar a los sistemas el abuso de dichas drogas. Sí se conoce
que antes estaban en equilibrio, estos que existen complicaciones cardiovascu­
sistemas tratan de encontrar un nuevo lares. síntomas psiquiátricos y neurológi-
equilibrio ante la presencia de la inhibi­ cos asociados a dicha adicción y que
ción o estimulación de un medicamento éstas son las manifestaciones más
específico. Una persona es dependiente comunes de toxicidad. Un amplio espec­
físicamente si requiere la administración tro de cambios que afectan al SNC se
continuada del fármaco para mantener la observa en los consumidores de dichas
función normal. Si la administración de drogas. El abuso de la metanfetamina.
la droga se detuvo de repente, hay otro anfetaminas y el MDMA se ha relaciona­
desequilibrio, y los sistemas afectados do con la neurotoxicidad en humanos a
una vez más tienen que pasar por un pro­ largo plazo y el riesgo de desarrollar
ceso de readaptación a un nuevo equili­ enfermedad de Parkinson.
brio sin la droga. La aparición de un sín­ Investigaciones histológicas, inmuno-
drome de abstinencia se da cuando la histoquímicas y morfométricas han
administración de la droga se termina, es demostrado profundas alteraciones m or­
la única prueba real de la dependencia fológicas en el cerebro de los abusadores
física. Signos y síntomas de abstinencia a diferentes drogas de abuso. Los princi­

32
 M ZorríUa Zubilete // Mecanismos moleculares r irías de señatizacíófl en U neurobiología de las adicawies
pales resultados incluyen la pérdida neu-
ronal. alteraciones neurodegenerativas,
una reducción de la proteína glial fibrilar
ácida en astrocitos, daño axonal genera­
lizado con la activación microglial conco­
mitante. así como cambios reactivos y
degenerativos de la microvasculatura
cerebral. Estas observaciones demues­
tran que las drogas de abuso inician una
cascada de activación de factores que
interactúan en procesos tóxicos, vascula­
res e hipóxicos, que finalmente dan lugar
a disturbios generalizados dentro de la
compleja red de neuronas que se vincu­
lan con redes celulares de otros sistemas.
Asimismo, las drogas de abuso inducen
neuroadaptaciones a través de la regula­
ción de la expresión génica. Aunque la
atención se ha centrado en las activida­
des de los factores de transcripción, los
nuevos conceptos que han surgido
recientemente profundizan la importan­
cia en la remodelación de la cromatina,
como requisito previo para la regulación
de la expresión de genes en las neuro­
nas. Por lo tanto, para que la transcrip­
ción se produzca, la cromatina debe rela­
jarse. un proceso dinámico que depende
de modificaciones postraduccionales de
las histonas.
En este trabajo se describirán los nue­
vos hallazgos acerca de estas modifica­
ciones con especial énfasis en mecanis­
mos epigenéticos y el papel de la histona
H3 y su fosforilación en el promotor de
genes específicos, incluyendo c-fos y c-
jun. También se describirán todos los
mecanismos moleculares conocidos
hasta la fecha y las modificaciones en las
histonas que regulan la transcripción de
EDITORIAL SCIENS
genes que se encuentren involucrados en
los procesos de adicción a drogas de
abuso (1|.
Adicción a drogas y sustrato neurobíológíco
La farmacología clásica ha establecido
los blancos moleculares para casi todas
las drogas psicotrópicas de uso común,
tanto aquellas para uso terapéutico como
las drogas de abuso. Los genes que codi­
fican esos "blanco" han sido clonados:
por ejemplo, el psicoestimulante cocaína,
bloquea el transportador de recaptación
de DA prolongando su acción sináptica; la
anfetamina. un psicoestimulante con
efectos conductuales similares a la coca­
ína. es introducida a los terminales ner­
viosos a través de un transportador de
DA donde estimula la liberación de DA.
En todos los casos, el efecto farmacoló­
gico inicial puede ser alcanzado con la
primera dosis pero sólo después de
varias semanas (cronicidad) los efectos
conductuales son evidentes. Luego de
perturbaciones repetidas adecuadas
mediadas por las drogas de abuso, el sis­
tema nervioso genera una respuesta
■'adaptativa''.
Esa respuesta se llama ''adicción''
cuando un individuo se auto-administra
ciertas cantidades de drogas tales como
opiáceos, cocaína, anfetaminas. nicotina
o alcohol a lo largo de un cierto tiempo.
Parecería que estas drogas producen un
"reforzamiento" o brain reivarc/mediante
la activación de circuitos límbicos involu­
crados en el control de la conducta moti-
vacional. El circuito más prominente es
la vía dopaminérgica mesolímbica que
proyecta desde el área tegmental ventral
35
LM Zieher • M Z o r iM i Z ritik te II T r t M o de Pskotom acoiOQía y Nevoclencia. V o lu m N V . Adicciotes. N«vr0bi0(09a y conslderacioiies « t g M S t i c e

IVTA) hacia el núcleo accum bens |NAc|. Se cree que un m ecanism o com ún en
El reforzam iento es una fornna de p lasti­ estas diversas form as de la adicción es la
cidad conductual en el cual ocurren c a m ­ activación del circuito de recom pensa
bios conductuales en respuesta a una cerebral, que se centra en las neuronas
exposición aguda a una droga reforzante. dopam inérgicas en el VTA del cerebro
Se llam a reforzante si la probabilidad de m edio y sus proyecciones a l sistem a lím -
que se produzca una respuesta de “bús­ bico, en p a rtic u la r el NAc. tam bién cono­
queda de droga" está au m en tad a cuando cido como ven tral estriado, el estriado
se produce la exposición a la droga. La d o rs a l, la a m íg d a la , el hipocam po y
mayoría de las drogas de abuso en una regiones de c o rteza p re fro n ta l (CPP)
exposición aguda actúan como reforzan ­ (Figura 1). Este circuito de recom pensa
tes positivos. La exposición crónica a dro­ se activa por estím ulos o por búsquedas
gas reforzantes puede conducir a la adic­ que promueven la aptitud evolutiva del
ción que tam bién se caracteriza por un organism o, tales com o los alim e n to s
au m ento en la conducta de “búsqueda". nutritivos, e l sexo y la e s tim u la c ió n
Los sujetos adictos exhiben un aum ento social. Com o las drogas de abuso activan
sostenido en la conducta de búsqueda aún este circuito mucho m ás fu erte y persis­
cuando la droga no está o es retirada. tente que las recom pensas naturales, y

FIG UR A 1

Esquema del circuito de recompensa

A) Se observan las a fere n te s do pam inérg icas que se orig inan desde e l VTA y lib e ra n DA a l NAc y a otra s áreas
lím b icas. Tam bién se observan otros núcleos do pam inérgicos com o e l Locus C oeru leus ILC I y los núcleos s ero -
tonérgicos do rsales d e l R aphe (DR] los cuales m odu lan e l circuito de recom pen sa a dm g a s y o tra s acciones.
6 ) Se resaltan proyecciones g lu ta m a té rg ic a s que son im p o rta n te para e l circuito de recom pen sa com o la co rte ­
za pre fro n ta l m ed ia l (m P FC I, corteza o rb ito frin ta l (OFC). corteza cingulada a n te rio r (A C O . e l tá la m o (Th alj. hipo­
cam po y a m íg d a la , en donde todos ellos envían proyecciones excitato rias a l NAc. Las drogas de abuso a lte ra n
e ste circuito de recom pen sa conduciendo a la adicción.

M odificado de Robinson y N es tle r, 2011.

34
 M Zorrilla Zubilete H Mecanismos moleculares y vías de señalización en la neurobiologia de las adicciones

sin e s ta r asociado a resultados en el roquím icas, las cuales pueden g e n e ra r

comportanniento. la exposición crónica a tanto déficits m otivacionales como m a n i­
drogas m odula las regiones cerebrales festaciones som áticas de los m ism os.
de recom pensa en parte, a través de una Todas las drogas de abuso inicialm ente
desensibilización hom eostática que hace interactúan con proteínas localizadas en
que el individuo sea incapaz de a lca n zar las m em b ran as. Sin em bargo, aunque
los sen tim ien to s suficientes de rec o m ­ los efectos iniciales de las drogas de
pensa en ausencia de fárm aco. abuso son extracelulares, a m ayoría de
La activación continua del circuito de los efectos se producen vía m ensajeros
recom pensa c e re b ra l que proyecta desde in tra c e lu la re s que tra n s d u c e n estas
e l VTA a l NAc por el uso crónico de dro­ acciones extracelulares. Por otra parte,
gas puede conducir a alteracio n es neu- estas cascadas bioquím icas de transduc-

F IG U R A 2

M e c a n is m o s tra n s c rip c io n a ie s y e p ig e n é tic o s re g u la d o p o r la s d ro g a s d e a b u s o

D rugs
C h rq n ^ o s o m e

P a rfT V
R eu p ta ke

N T re c e p to rs
, a
Q a rm
ucleosom e

Second messeriget^
andprotem kirtases

Trw<scri|>tw^ÍKtQr»-
CA£B. NF-k8. MEF2 and&FOSe
C<vwr4lin and DMA rnoditMfs
HATs. HOACs. HKfT». HOM» S ile n t g ene
ard ONMT&

Targst 9 » w productS;
ion chanr«(s, receptor»,
in trs c d lu U ir signallirg
and cytosfcetetat protens A ctive g ene

adsplaliv*
changes nwirof»aHunc<>on N u c la u s !

Er^ células eucariotas e l ADN está cor^densado form ando ovillos alrededor de histonas para fo rm a r los nucleoso-
m as, que luego se cor^densan para fo rm a r los crom osom as. La crom atina com pactada puede relajarse tem po­
ra lm e n te el ADN en un gen específico y hacerse accesible a la m aquinaria transcripcional. CREB: proteínas de
unión a elem entos de respuesta al A M P cíclico: ONMTs: m etiltransferasas de A D N . HATs: acetiltransferases de
histonas; HDAC: histonas desacetilasas: HDM S: histonas desm etilasas; HMTs: m etiltransferasas de histonas;
N F -k 6 : factor n uclear-kB , pol II: enzim a ARN polim erasa II.

Modificado de Robison y col.. 2011 y Cao. J. L y col. 2010.

35
EDITORIAL SCIENS
LM Zteher • H Zorrilla Zabiiete // Tfstddo de Psicoftfmacotogía y Neifocieticta. Voium et V. AdicciOM S. N e u to b lo lo ^ y consMetaciones d ü g M S t k »

ción de señales también inician efectos a muchos otros blancos nucleares, inclu­
largo plazo en la transcripción génica a yendo las proteínas reguladoras de la
través de cambios postraduccionales de cromatina. los mecanismos involucrados
los factores de transcripción y de sus en la regulación sináptica de la cromati­
proteínas asociadas como las histonas. na y las proteínas siguen siendo aún poco
conocidos. Estos procesos finalmente
Adicción y transcripción de genes darán lugar a la inducción o represión
Aunque los fármacos difieren en sus de determinados genes, incluidos los de
mecanismos de acción, el proceso común los ARN no codificantes, como los
de la adicción sugiere que la activación microRNAs, la expresión alterada de
crónica de estos mecanismos agudos algunos de estos genes pueden a su vez
distintos, inducen a adaptaciones mole­ regular la transcripción de otros genes.
culares en las regiones del circuito de Se propone que algunos de estos cam­
recompensa del cerebro que median en bios inducidos por las drogas de abuso -
la naturaleza duradera en el fenotipo a nivel de la cromatina- son extremada­
adictivo. Nestler y col. han propuesto que mente estables y por lo tanto subyacen a
los cambios inducidos a largo plazo en la los comportamientos de larga duración
maquinaria transcripcional de genes (a que definen la adicción.
través de las acciones sobre los factores En los últimos 5 años, estudios a nivel
de transcripción, modificaciones en la de la cromatina han confirmado la parti­
cromatina y en regiones no codificante cipación de estos mecanismos de trans­
del ARNl contribuyen sustancialmente a cripción in vivo. Por otra parte, más allá
los cambios que dan como resultado las de los cambios estables en estado esta­
neuroadaptaciones en situaciones de cionario los niveles de mRNA, este traba­
exposición crónica a drogas de abuso (2). jo ha demostrado que la ''inducibilidad''
Sabemos que muchos mensajeros de un gen (su capacidad de ser inducido
(mRNAsl muestran expresión alterada en o reprimido en respuesta a la exposición
el cerebro después de la exposición cró­ al fármaco siguiente o algún otro estímu­
nica de drogas, lo que sugiere que la lo del medio ambiente) también se ve
transcripción de los genes individuales alterado por la exposición crónica a dro­
está diferencialmente regulada en estas gas. y que un "preparado" de esos genes
condiciones (Figura 2). o “desensibilización" está mediada por la
Las drogas de abuso en la sinapsis estabilidad de fármaco-inducida por
actúan a través de mecanismos como de cambios en el estado de la cromatina
la recaptación presináptica. canales ióni­ alrededor de genes individuales (Figura
cos y receptores de neurotransmisores 3). Este modelo de regulación de la
(NTl activando cascadas de señalización transcripción y de cambios epigenéticos
intracelular en la postsinapsis. Esto con­ del consumo crónico de la droga ofrece
duce a la activación o la inhibición de los un posible mecanismo para entender las
factores de transcripción (TFsl y de influencias ambientales durante el desarro-

36
 MZ(KriUa Zubilete H Mecanismos moleculvesf vías de señaüzacíófi en la netirobiología de las adicciones

Uo que puede a u m e n ta r (o dism inuir) el tan co m plejos com o es e l caso de la

riesgo de adicción en un futuro d urante el
transcurso de la vida. Por ejem plo, hay
p ru ebas crecie n tes de que el estrés
durante la adolescencia aum enta e l ries­
go de adicción (ver Psicofarm acotogía,
voL52. 2008) y que la exposición a las dro­
gas en el útero au m en ta el riesgo en la
adolescencia (3. 4).
La m odificación de los com ponentes
de la cro m a tin a, que producen cam bios
h e re d a b le s en la e x p re s ió n g é n ic a .
fo rm a la base de la reg u lación ep ig e n é -
tica que es capaz de c o n tro la r procesos
adicción a drogas.
La evidencia p re lim in a r sugiere que los
m ecanism os epigenéticos son im po rtan ­
tes en la m ediación de preparación de
dicho gen y de su desensibilización, y que
m uchos de estos cam bios son latentes,
lo que significa que no reflejan los cam ­
bios estables en los niveles de m R N A en
estado estacionario. En su lugar, estos
cam bios a lteran la estructura de la cro­
m atina. de modo que un desafío posterior
a las drogas induce un gen dado a una
tasa m ayor (preparado) o m en o r (desen-

FI6 URA 3

Exposición crónica a la d

™ \
G en desensibilizado

Exposición a la droga

Gen activado

A d e m á s cié re g u la r e l estacio cié los niveles de expresión de ciertos genes, la cocaína induce efectos la te n te s en
m uchos otros genes, que a lte ra n su inducibilidad en respuesta a un estím u lo subsiguiente. La acetilación (Al. la
m etilación (M |. la fosforilación |P |. la enzim a A R N po lim e ra s a II (pol II).

M odificado de Robison y col.. 2011.

3 7
E D IT O R IA L SC IE N S
LM Zieher • H Zo rrilU Zubilete II T r t M o de PsiciXtfflucoto^ía y N a V. Adktio o es. Neut0bl 0(09ia y consideraciones dt»giÑ$tiC4 S

sibilizado) medida sobre la base de las señalización celular, se unen a secuen­

modificaciones epigenéticas que son cias específicas de ADN. generalmente
inducidas por la exposición crónica previa en el promotor o potenciador de las
a drogas. Un objetivo importante de la regiones de los genes blanco -y de esta
investigación actual es el de identificar manera aumentan o reprimen la expre­
las formas de la cromatina que son la sión de genes por la promoción o el blo­
base del preparado de genes y la desen­ queo del complejo transcripconal de la
sibilización. ARN polimerasa II. Los factores de trans­
Cambios duraderos en la transcripción cripción operan como parte de un gran
del gen o en el potencial resultados de la complejo proteico, con sus mecanismos
transcripción en los primeros años de de acción que implican modificaciones a
vida al estrés o la exposición a la droga la estructura de la cromatina (véase más
(mediadas en el nivel de la cromatina en adelante). Aunque las neuronas contie­
la ausencia de diferencias genéticas en la nen cientos de factores de transcripción,
secuencia primaria del ADN) podría los estudios de las adaptaciones induci­
representar un cerebro adulto más vul­ das por el abuso de drogas se han cen­
nerable al proceso adictivo. Las altera­ trado principalmente en un pequeño sub-
ciones en el potencial transcripcional grupo.
pueden durar muchos años, este modelo
también explica cómo la recaída puede AFOSB
producirse a pesar de décadas de absti­ El factor de transcripción AFOSB (5)
nencia. Recientes estudios de modelos está codificada por el gen FosB y tiene
de adicción en roedores permiten postu­ homología con otros factores de trans­
lar esta hipótesis y han contribuido sus­ cripción de la familia proteica de POS.
tancialmente a la comprensión de la Forma heterodímeros con proteínas de la
regulación in vivo de la transcripción y de familia de Jun para formar el factor de
la epigenética en el cerebro. En este sen­ transcripción activador 1 (API), estos
tido. se destacan los principales ejem­ complejos se unen a los sitios API en
plos de la transcripción y los mecanis­ respuesta a los genes que regulan la
mos epigenéticos de acción de la droga, y transcripción. Existe alguna evidencia a
se identifican a continuación algunos de partir de los estudios in vitro que AFOSB
los posibles nuevos blancos terapéuticos también puede formar un complejo como
para la intervención en el proceso de homodímero (6). A pesar de todas las
adicción. proteínas que se inducen de la familia
FOS en forma transitoria por exposición
Factores de transcripción en adicción aguda de drogas, la administración cró­
El mecanismo clásico de la regulación nica de cualquier droga de abuso induce
de la expresión génica es a través de las la expresión específicamente de AFOSB.
acciones de los factores de transcripción: un proceso que es más notorio en el NAc
proteínas que. en respuesta a las vías de y que en el estriado dorsal, pero también

38
 M ZorríUa Zubilete
se observa en varias otras regiones del
cerebro relacionadas con la recompensa,
incluyendo corteza prefrontal (7. 8).
La inducción AFOSB en el NAc y en el
cuerpo estriado dorsal por las drogas de
abuso, sin tener en cuenta si el fármaco
se administra por el investigador o es
auto-administrado, se produce sólo en el
subtipo de neuronas espinales medias
iMSNl que expresan receptores de dopa-
mina DI (DI de tipo MSN) (5). AFOSB es
una parte de la secuencia completa de
FosB que se obtiene por truncamiento en
el extremo carboxi-terminal por spticing
alternativo. Su ausencia produce un
aumento de cuatro veces la proteína de
estabilización (9). Además. AFOSB es fos-
forilada in vivo en un residuo de serina 27
lasí como en muchos otros sitios) y la
fosforilación ayuda a estabilizar la prote­
ína diez veces, tanto ¡n vitro como in vivo
lio). Esta intrínseca estabilidad de la pro­
teína es una interesante función de la
molécula, ya que proporciona un meca­
nismo molecular por el cual las drogas
pueden inducir cambios en la expresión
del gen que puede persistir durante
semanas aún después de haber detenido
el consumo de drogas.
AFOSB se ha vinculado directamente a
varios comportamientos relacionados
con adicción a drogas. En ratones trans-
génicos adultos, en los cuales se induce
la sobreexpresión AFOSB específicamen­
te en MSN de los receptores DI en NAc y
estriado dorsal, causa un aumento de la
locomoción con sensibilidad a la cocaína
l i l i , un aumento de preferencia de lugar
condicionado a la cocaína y morfina |12|.
y un aumento de consumo por auto­
EDITORIAL SCIENS
U Mecanismos moleculares y vías (te señatizacíófl en (3 neurobiología (te (as adica(wes
administración de cocaína |13|. La sobre-
expresión también aumenta la impulsivi­
dad durante la abstinencia de drogas, y
ambos efectos promueven aún más auto­
administración de la droga (13). Hay
estudios que indican que AFOSB es nece­
sario y suficiente para muchos de los
cambios que se producen en el cerebro
por la exposición crónica de drogas. Es
importante destacar que AFOSB también
es inducido en NAc vía receptores DI por
el consumo crónico de otros compuestos
naturales, incluyendo la sacarosa, la
comida rica en grasas y el sexo y ello
fomenta aún más el consumo de tales
compuestos IH . 16). Esto implica que
AFOSB se halla presente en la regulación
de las recompensas naturales en condi­
ciones normales y. tal vez. durante los
estados patológicos.
Asimismo se induce AFOSB en NAc por
consumo de cocaína mediante la regula­
ción de numerosos genes que están rela­
cionados con la arquitectura de las espi­
nas dendríticas como son sinaptotagmi-
na. proteínas asociadas a los microtúbu-
los. la proteína asociada al citoesqueleto
(CRAl. kinasas dependientes de ciclina 5
(CDK5|ykinesinas(18-20|.
Casi todas las drogas de abuso alteran
la conectividad estructural de las neuro­
nas en el circuito de recompensa, un
efecto que es más evidente en dichos
cambios es el número, forma y el tamaño
de las espinas dendríticas en las neuro­
nas espinosas medianas (f^ISNl en el
núcleo accumbens iNAcI (21) (Figura 4).
El grupo de Ruso y col. demuestran los
aumentos inducidos por el consumo de
cocaína en el número de espinas dendrí-
39
IM Seher • M ZorrHb Zubilete // Tratólo de Pskdarmacoltgía y Mevoclentía, VoUimen V. Adcckines. N e v t^ o l 09ia i consideraciones dt»9n6$tic4$

ticas, que pueden ser bloqueadas por la cam bios varía según la sustancia que se
sobreexpresión viral de G9a ó A JU N D , o consum e, e l tiem po de la retirada y el
sim u lad o por la sobreexpresión viral de m étodo de la ingesta, incluso dentro de
AFOSB. A dem ás, la n atu raleza de estos una única región cereb ral. Por otra parte.

FIGURA 4

Cocain
♦ iJ U N D

Cam bios en la transcripción de genes y m odificaciones de la crom atina pueden afectar al complejo de transcrip­
ción en procesos como la adicción. Dichas m odificaciones deben d a r lug ar a una salida funcional, por ejem plo un
cam bio en la excitabilidad neuronal Has propiedades intrínsecas de la m em branal o en la conectividad le í n ú m e­
ro de sinapsisl. De hecho, está claro que casi todas las drogas de abuso alteran la conectividad estructural de
neuronas en el circuito de recom pensa, un efecto que es m ás evidente en los cam bios, en el núm ero, form a y el
tam año de las espinas dendríticas en las neuronas espinosas m edianas IM S N I en e l núcleo accum bens iNAcl len
la figura, una parte, m uestra los aum entos inducidos por la cocaína en e l núm ero de espinas dendríticas que pue­
den s e r bloqueadas por la sobreexpresión viral de G9a o A JU N D . o imitado por la sobreexpresión viral de AFOSB).
Estos cam bios parecen s e r conductualm ente relevantes, ya que se correlacionan con e l com portam iento. Estos
cam bios varían según la sustancia que se consum e, el tiem po de la retirada y e l método de la ingesta, incluso
dentro de una m ism a región cerebral única. Por ejem plo, al adm inistrar cocaína aum enta el núm ero de espinas
en MSN NAc. Los opiáceos y psicoestim ulantes inducen la actividad locomotora de form a aguda, y e l circuito de
recom pensa cuando se adm inistran crónicam ente, m ien tras que la m orfina reduce consistentem ente la densi­
dad de espinas. Un objetivo clave es identificar cóm o los factores epigenéticos que controlan genes del citoes-
queleto regulan la morfología de las espinas dendríticas.

Modificado de Robinson y N estler. 2Ú11.

40
 M ZorríUa Zubitete // Mecanismos moleculares y vías
los opiáceos y psicoestimulantes pueden
tanto inducir la actividad locomotora en
forma aguda, y del aparato locomotor y
de la recompensa de sensibilización cró­
nicamente (24). mientras que la morfina
reduce consistentemente la densidad de
espinas en MSN del NAc. La resolución
de esta discrepancia es un importante
objetivo de la investigación en el futuro.
También es probable que la plasticidad
estructural de la NAc desempeñe un
papel en la voluntad y la toma de decisio­
nes. como otros medicamentos que sue­
len provocar grandes cambios en la den­
sidad a las mismas dosis administradas.
Aunque las bases moleculares de estos
cambios estructurales siguen siendo no
del todo comprendidas. Han sido implica­
dos varios factores que controlan la
transcripción de genes y regulación de la
cromatina como ser: AFOSB. elemento
de respuesta al Af^lP cíclico (CREBI |25l,
el factor específico 2 de los miocitos
IMEF21 60. G9a37 y el ADN 3A metiltrans-
ferasa (DNfv1T3Al. cada uno de los cuales
se ha vinculado directamente a la cocaí­
na respecto de la regulación de la densi­
dad de las espinas dendríticas en el NAc.
Un objetivo clave es identificar afiora
cómo están regulados los factores epige-
néticos para controlar genes del citoes-
queleto y. consecuentemente, inducir
cambios en los circuitos neuronales y las
conductas relacionadas con la adicción.
Se sugiere que AFOSB sirve como un
control maestro de las proteínas que
rigen esta plasticidad estructural. AFOSB
también regula las proteínas que son
importante para la función sináptica glu-
tamatérgica y la plasticidad, incluida la
EDITORIAL SCIENS
ói señatizacíófl en U neurobiología ói tas adicawies
del receptor de Af^lPA y la calmodulina
quinasa II dependiente de Ca2 + (CaMKIII.
lo que es consistente con la hipótesis de
que media la plasticidad sináptica que se
exhibe luego de la exposición a drogas en
MSN. AFOSB es mucho más estable que
otros factores de transcripción que se
han vinculado a la adicción hasta el
momento. Sin embargo, una recaída
puede ocurrir después de décadas de la
abstinencia.
CREB
El elemento de unión a proteína en res­
puesta al AMP cíclico lAMPc) cuya sigla
es CREB forma homodímeros que se
pueden unir en sitios específicos de ele­
mentos de respuesta ICRESI de otros
genes. Su principal transcripción se acti­
va después de que ha sido fosforilado en
un residuo de serina 133 (por cualquiera
de las proteínas kinasas existentes); esta
fosforilación permite el reclutamiento de
la proteína ICBPI para formar un comple­
jo proteico que activa la transcripción
(véase Figura 5) (26). El mecanismo por
el cual la activación de CREB reprime la
expresión de ciertos genes es menos
entendido. Los psicoestimulantes (por
ejemplo, cocaína y anfetaminal y los opiá­
ceos aumentan la actividad de CREB de
forma aguda y crónica, medida por el
aumento de fosfo-CREB (pCREBi o en
ratones transgénicos con la actividad de
CRE-lacZ expresado en múltiples regio­
nes del cerebro, incluyendo el NAc y el
estriado dorsal (27). Los experimentos
que implican la sobreexpresión de CREB
inducible o de una forma mulante domi­
nante negativa de CREB. han demostrado
LH Zieher • M ZoriHte Zibilett H TrsMIo tfe PskoftftnacoEoqía y Neitoci^BCta. Votunei V. Adicckiies. H«urobioEo9ía y <on$l4era(ion» dí»gM$Üc«s

que la inducción de CREB en el NAc, que exposición a A9-tetrahÍdrocannabinol

ocurre en ambos D1-D2, disminuye los (THC, el compuesto activo de la marihua­
efectos de recompensa de la cocaína y de na) aumenta pCREB en la corteza pre-
los opiáceo (28). Este fármaco promueve frontal y el hipocampo, y los estímulos
la auto-administración, presumiblemen­ que se asocian con elaumento naturalde
te a través de reforzamiento negativo. pCREB. Otras proteínas de la familia
CREB muestra una complicada y varia­ CREB, tales como el represor inducible
da respuesta a las drogas de abuso que de AMPc (ICER) y activador de la trans­
no sean la cocaína y los opiáceos. Por cripción factores (ATF), también han sido
ejemplo, administración crónica de nico­ implicados en las acciones a largo plazo
tina y etanol reducen los niveles de de las drogas de abuso pero aún se
pCREB en NAc. pero la actividad de requieren más estudios. La actividad de
CREB parece ser necesaria para estable­ CREB se ha vinculado directamente a la
cer un lugar de preferencia. Además, la funcionalidad de los MSN en NAc. La

FIGURA 5

Esquema de las múltiples señales y de las múltiples facetas que involucran la activación de CREB

Presynaptk:
O term inal

Adaptado de Biosciences Inc.

42
 M Z(KriUa Zubilete II Mecanismos moleculares señaUzacíóci en la neurobiología ite tas adicciones

excitabilidad eléctrica de MSN incremen­ encontrado que aumenta la excitabilidad

ta por la sobreexpresión de CREB, mien­
tras que un dominante negativo CREB la
disminuye. Numerosos genes CREB que
median estos y otros efectos en MSN NAc
han sido identificados. Los ejemplos
incluyen la dinorfina péptido opioide, que
retroalimenta y suprime la señalización
dopaminérgica de la NAc. así como cier­
tos canales iónicos y de subunidades del
receptor a glutamato en NAc. Es intere­
sante comparar estos efectos de CREB
en el NAc con datos similares del locus
coeruleus, donde CREB también se ha
neuronal y por lo tanto puede mediar
aspectos de la tolerancia al medicamen­
to y la dependencia (Figura 6).
NF-kB
El factor nuclear-kB (NF-kB), un factor
de transcripción que se activa rápida­
mente por diversos estímulos, se estudió
inicialmente su rol en la inflamación y en
las respuestas de inmunidad, y más
recientemente se lo ha relacionado con
plasticidad sináptica y memoria (29,30).
NF-kB ha demostrado ser inducida en el

FIGURA 6

C ontrol M orphine Q Firing rate

I Opioid
receptor C hannels

M orph ine

M orph ine
+ Naioxone

M orph ine
+ R p -c A M P

M orph ine
+ dnCREB

M orph ine
in Ac8 KO
H Effect of chronic m orp h in e

Urtd adm istración aguda de m orfina disminuye la tasa de disparo \fn n g \ en neuronas de LC. m ientras que una
exposición crónica retorna a niveles basales, fenóm eno que se conoce como tolerancia. La m orfina crónica e je r­
ce su efecto sobre la tasa de disparo en parte por la sobre activación de CREB. incluyendo e l factor AC8.

M odificado de Robison y col.. 2011.

43
EDITORIAL SCIENS
LM Zielier • H ZorriU» Zabilete II T r iM o de P$ic«f»maco(09ía y Hevocienóa. Vobimea V. U k í o m s . Neutoblo(09ia y consMetactooes «s g M S tic »

NAc mediante la administración repetida Cdk5. que es blanco para genes AFOSB.
de cocaína, donde se requiere para el también podrían estar implicados. Esta
aumento inducido por cocaína en NAC reducción en la actividad de MEF2 es
dendríticas MSN densidad de las espinas necesaria para aumentar el número de
dendríticas (Figura 61 y la sensibilización espinas dendríticas en MSN. pero parece
a los efectos gratificantes de la drogas de inhibir la sensibilización conductual a
abuso (30). Un objetivo importante de la cocaína (31). Aunque estos datos sugie­
investigación actual es determinar el ren que MEF2 juega un papel importante
blanco a través del cual los genes NF-kB en los cambios estructurales y de com­
causan plasticidad celular y de compor­ portamiento que resultan de la adminis­
tamiento. Curiosamente, la cocaína indu­ tración a repetición de cocaína, también
ce la expresión de NF-kB a través AFOSB demuestran una aparente inconsistencia
(51. ilustrando las complejas cascadas de entre el aumento de espinas dendríticas
transcripción que participan en la adic­ de MSN y la sensibilización conductual a
ción a drogas. Recientemente se ha la cocaína por lo que se requieren estu­
ampliado el rol de NF-kB en espinogéne- dios. Aunque el etanol ha demostrado
sis de MSN a modelos de estrés y de disminuir la expresión deMEF2 en car-
depresión. Este hallazgo es de particular diomiocitos de rata, poco se sabe sobre
importancia teniendo en cuenta la los efectos de otras drogas de abuso
comorbilidad de la depresión y la adic­ sobre la función de MEF2 en el cerebro.
ción. y el fenómeno bien estudiado de
estrés inducido por la recaída al abuso de Epigenética y adicción
drogas. Durante la última década, la investiga­
ción sobre la regulación transcripcional
MEF2 mediante la modificación del ADN y la
Factor potenciador de múltiples mioci- estructura de la cromatina ha incremen­
tos específicos tipo 2 (MEF2). dichas pro­ tado de manera considerable. Las inves­
teínas se expresan en el cerebro (inclu­ tigaciones de los mecanismos epigenéti-
yendo en NAc MSN), donde forman cos han dado sus frutos en numerosos
homodímeros y heterodímeros que pue­ campos, incluyendo en la adicción a las
den activar o reprim ir la transcripción de drogas. A continuación, se describirán
genes dependiendo de la naturaleza de tres mecanismos principales de la regu­
las proteínas que reclutan (por ejemplo, lación epigenética: 1) modificación de la
co-activador p300 y co-represores cono­ cola de histonas. 2) metilación del ADN y
cidos como histonas deacetilasas de 3) los microARNs. vinculando cada uno
clase II (HDAC). Trabajos recientes sugie­ de estos mecanismos a la adicción.
ren que la exposición crónica a cocaína Modificación de la cola de histonas. La
inhibe la actividad en el estriado de mayor parte del ADN en eucariotas célu­
MEF2. en parte a través del receptor DI. las está densamente condensada for­
La inducción mediada por cocaína de mando la cromatina. donde U 7 pares de

44
 M Zorrilla Zubitete // Mecanismos moleculares r vías (te señatización en (a neurobiología (te (as adica(wes
base (pbl se envuelven alrededor de
nucleosoma. Los nucleosomas están
compuestos de octámeros que contienen
cuatro homodímeros de histonas. una de
cada una de las histonas H2A, H2B, H3 y
HA. con H1 vinculante a tramos de ADN
no nucleosomal. Numerosos tipos de
modificaciones postraduccionales en las
colas de las histonas alteran la compac-
tación de la cromatina para generar un
estado más "relajado o abierto" (eucro-
matina, que es transcripcionalmente
permisiva) frente al estado ''cerrado''
(heterocromatina. que es transcripcio­
nalmente represivo) (Figura 3). Muchos
residuos en las colas de las histonas
pueden ser modificados covalentemente,
resultando en un complejo "Código" que
se cree que es el control de la accesibili­
dad a los genes individuales en la maqui­
naria transcripcional (32). La acetilación
de las histonas. en donde se agrega una
carga positiva a los residuos de Usina en
la cola de histonas. se asocia con activa­
ción transcripcional. Este proceso es
controlado por las histonas acetiltransfe-
rasas (HAT) y por las histonas desacetila-
sas HDACs. estos procesos comprenden
varias clases de enzimas cuya expresión
y actividad están exquisitamente regula­
dos. La mutilación de la histona se ha
asociado con activación y represión
transcripcional. dependiendo del residuo
y la extensión de la metilacion. Puede ser
metilada por varias familias de histonas
metiltransferasas (HMTs) tanto en los
residuos de Usina como de arginina. y
esta reacción puede ser revertida por
histonas demetilasas (HDM). Otras modi­
ficaciones en las colas de las histonas
EDITORIAL SCIENS
incluyen fosforilación, ubiquitinación y
ADP ribosilación. entre muchas otras. La
perspectiva para descifrar el código de
las histonas es de enormes proporcio­
nes. teniendo en cuenta el número apa­
rentemente infinito de posibles patrones
de modificaciones de las histonas. y la
posibilidad de que un mismo patrón
puede tener varios significados, depen­
diendo del gen y de la persona involucra­
da. No obstante, nuevas herramientas
están acelerando los avances en la carto­
grafía del estado epigenético en los pro­
motores de genes individuales y en el
genoma como un todo, y la investigación
futura determinará la viabilidad de iden­
tificar funcionalmente códigos de signifi­
cativa importancia en la cromatina.
Múltiples drogas de abuso inducen
cambios en la acetilación de histonas en
el cerebro, y la evidencia demuestra que
estas modificaciones inducen alteracio­
nes funcionales en modelos de adicción.
En primer lugar, los niveles de acetila­
ción H3 y de H4 se incrementan en el NAc
tras una exposición aguda o crónica a
cocaína (33. 34). A pesar de estos aumen­
tos globales, muchos genes muestran
una disminución después del consumo
crónico de cocaína de la acetilación de
las histonas. que plantea una cuestión
clave en cuanto a la regulación de la
expresión de genes específicos. Otra
cuestión clave se refiere a las precisas
cascadas de señalización intracelular a
través de las cuales la cocaína induce
cambios en la acetilación de la histona.
En segundo lugar, se ha demostrado que
la abstinencia de alcohol aumenta la
actividad HDAC y reduce la acetilación de
45
LM Zieher • H ZorriUa 2ubil«te II TfsM Io de Psicot^macoto^ía y Newocieflcta. VoUimea V. Adtccioaes. NeutoblolOQía y consMetaciDoes dügiMStic»

las histonas en la amígdala del ratón |35|. aumenta las repuestas de recompensas
En tercer lugar, la exposición al THC a cocaína |19). La inducción a SIRT1 y
aumenta la expresión de HDAC3 en célu­ SIRT2 está asociada con un aumento de
las del trofoblasto |36|. acetilación H3 y AFOSB aumentada que
A corto plazo la administración sisté- se ha vinculado a su promotor (19). lo que
mica o intra-NAc de inhibidores no espe­ sugiere que las sirtuinas son objetivos
cíficos de HDAC potencia las respuestas intermedios de AFOSB. Se requieren más
del aparato locomotor a los psicoestimu- estudios para identificar las proteínas
lantes y a los opiáceos (34. 371. Los estu­ que son afectadas por cocaína por la
dios de isoformas específicas de HDAC regulación de estas sirtuinas.
han aportado información interesante: la La metilación de las histonas también
sobre-expresión de HDAC4 o HDAC5 dis­ está directamente regulada por las dro­
minuye las respuestas de comporta­ gas de abuso: los niveles globales de la
miento a cocaína (34. 37). mientras que la histona 3 Usina 9 dimetilación |H3K9me2)
supresión genética de HDAC5 hipersen- se reducen en el NAc después de la expo­
sibiliza a ratones a los efectos crónicos sición a cocaína crónica (39). La disminu­
Ipero no a efectos agudos) de la droga ción generalizada de la H3K9me2 en el
|37). De manera similar, los ratones NAc es probablemente mediada por
mutantes con reducción de expresión de regulación inducida por cocaína |19).
la CBP. el mayor HAT en el cerebro, dis­ Curiosamente, existe un circuito de
minuye la sensibilidad a la exposición realimentación funcional entre G9a y
crónica a cocaína (38). Muchos más estu­ AFOSB: AFOSB parece ser responsable
dios son necesarios para definir la por la supresión de G9a inducida por
influencia de HAT y subtipos de HDAC en cocaína, y se une a G9a reprimiendo el
la adicción. La complejidad que pueda promotor fosB, de tal manera que la dis­
existir en la acetilación de histonas en los minución de G9a puede promover la acu­
modelos de adicción está en la actuali­ mulación de AFOSB que se ve luego de
dad orientada por los últimos estudios exposición crónica a cocaína (19).
sobre las sirtuinas, que se consideran de La administración crónica de cocaína
HDACs clase III, pero en realidad influyen también regula H3K9me3. una marca de
muchas proteínas no-histonas. Estudios la heterocromatina. específicamente en
del genoma completo de alteraciones de el NAc. este cambio está asociado con
la cromatina en el NAc después de la una disminución en la cantidad total de
administración de cocaína crónica revela heterocromatina en NAc en núcleos de
una regulación de dos sirtuinas. NAD- MSN y un aumento en el volumen de
dependiente deacetilasa sirtuina 1 estos núcleos (40).
iSIRTIl y SIRT2. La inhibición farmacoló­ A pesar de las implicancias funcionales
gica de sirtuinas disminuye la preferencia de esta fina regulación que aún no se
de lugar para cocaína y la autoadminis­ conocen en detalle, estos resultados
tración. mientras que la activación ponen de relieve los profundos efectos

46
 M Zw rilla Zu b ikte H Mecanismos moleculares señalización en la neurobiología de las adicciones

que ejerce la cocaína en el genoma den­ CDK5 en el NAC inducida por cocaína
tro de las neuronas NAc. implica una cascada de eventos,
Otros estudios son necesarios para incluyendo la unión AFOSB al promotor
examinar las acciones de otras drogas de del gen Cdk5. seguido por el recluta­
abuso sobre las histonas. así como el miento de la CBP. el aumento de acetila-
efecto de los fármacos en muchos otros ción H3 y el reclutamiento de factores
tipos de modificadores de histonas que específicos de remodeladores de la cro­
se sabe que regulan la expresión de matina (Figura 7).
genes en células eucariotas, en modelos
de adicción. Los ejemplos incluyen las Conclusiones
observaciones más recientes de cocaína Esta revisión ha resumido la creciente
crónica que media la regulación de la variedad de datos que apoyan un rol
metilación en residuos de arginina en potencial para la regulación de la trans­
histona y poli-ADP ribosilación, de varias cripción de múltiples genes en el cerebro
de las familias proteicas que remodelan luego del consumo de drogas de abuso.
la cromatina y de las variantes de subu- Los mecanismos de regulación de la
nidades de histona en el NAc. todos los transcripción y epigenéticos son en sí
cuales ilustran la complejidad de los mismos estudios variados y muy comple­
cambios epigenéticos que están asocia­ jos. y en el futuro será necesario descu­
dos con la exposición a drogas de abuso. brir una gran cantidad de eventos regula­
Además, será importante para relacio­ dores que ocurren para entender así, con
nar las modificaciones inducidas por fár­ mayor precisión, los mecanismos subya­
macos sobre las histonas. que se produ­ centes que están involucrados. Una pre­
cen en genes específicos regulados por gunta clave es qué controla el encendido
drogas. Por ejemplo, los primeros estu­ o apagado en un individuo de la traduc­
dios han demostrado que la expresión de ción de proteínas reguladoras de un gen

FIGURA 7

B a s e s e p ig e n é tic a s d e la re g u la c ió n de la e x p re s ió n de g en es

Gen activado por la droga Gen reprim ido por la droga

Se m uestra e l m ecanism o por el cual la adm inistración crónica de cocaína es regulado por a FOSB.

Modificado de Robison y col., 2011

47
EDITORIAL SCILVS
LM Zieher • H Zorrilto Zubilete I I Trstddo de Psico(»maco(ogía y N
blanco particular.
La hipótesis es que el estado epigené-
tico subyacente de ese gen es un factor
determinante. Por otra parte, ¿cuáles
son las cascadas de señalización intrace-
lular que transducen la acción inicial de
la droga a nivel del receptor-neurotrans-
misor en el núcleo neuronal para regular
el estado epigenético?
Aunque estos ensayos de connporta-
miento proporcionan infornnación útil
sobre la sensibilidad de un animal a las
acciones de drogas de abuso en el circui­
to de recompensa del cerebro, no propor­
cionan medidas directas en el sistema de
recompensa de drogas o en la adicción
en sí. En su lugar, estos necesitan pro­
fundizar en los estudios mayor uso de la
auto-administración de drogas y de la
recaída. De manera similar, en la mayo­
ría de los estudios las drogas de abuso
fueron administradas por el experimen­
tador. pero sabemos que las drogas ejer­
cen algunas acciones distintas al autoad-
ministrado o dentro de un determinado
medio ambiente. Todos los estudios tam­
bién son relativamente de corto plazo en
la mayoría de los experimentos actuales,
por ello también son necesarios poder
examinar los puntos finales de la trans­
cripción y de la epigénesis después de
períodos mucho más largos en la exposi­
ción al fármaco y un mayor período de
retirada en la exposición al fármaco.
Tales estudios podrían dar lugar a una
hipótesis molecular que explicaría el
fenómeno de la reincidencia en adictos
48
a V. Adíccwoes. Neui^lotogia y nnsidetaciMes dtsgoósbc»
humanos, después de años o incluso
décadas de abstinencia.
Todos estos avances en la neurobiolo-
gía celular y molecular han permitido
entender porqué las drogas de abuso no
son efectivas cuando se dan ocasional­
mente. en dosis muy bajas o durante cor­
tos períodos. La cronicidad y la fuerza de
las perturbaciones manejan mecanismos
homeostáticos hasta que las señales
celulares adquieren un nuevo estado
adaptativo cuantitativa y cualitativamente
distinto al del estado normal.
El hecho de que muchas de las carac­
terísticas de la adicción a las drogas en
seres humanos puedan ser reproducidas
en animales de laboratorio implica que
dichos estudios experimentales permiten
investigar los mecanismos neurobiológi-
cos básicos de esta anormalidad conduc-
tual. Esta información podría conducir a
una mejor comprensión de la adicción a
las drogas de abuso, así como al desarro­
llo de nuevos tratamientos para las per­
sonas adictas, ya que muchas de las
moléculas intermediarias podrían ser
candidatas a ser utilizadas en el trata­
miento y la prevención de la adicción.
Finalmente, para entender la sutileza
de esta compleja red de señalización es
necesario integrar todos los niveles de
acción de una droga de abuso desde lo
molecular y epigenético hasta lo social
para poder abordar su tratamiento de
manera eficaz y con un sufrimiento
menor para la persona adicta.
 MZwriUa Zubiiete // Mecanismos tnoleculves y vías de señatizacíófl en ta neurobiología de las adicciones

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 M Zorrilla Zubitete // Mecanismos molecul^es yvías señaüzacióri en la neurobiología de las adicciones

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tones a t the fosB p ro m o te r in the m o u se s tria tu m . Proc. N a ti Acad. Sci. USA 102, 1 9 1 8 6 -1 9 1 9 1 .

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51
E D IT O R IA L S C IE N S
Actualización en adicciones y sus mecanismos
subyacentes

Rafael Groísman

Resumen
Las adicciones, con o sin la participación de sustancias de abuso, son fuente de gran
padecimiento e imponen a la sociedad una pesada carga en términos económicos y de
salud. Resulta de gran importancia desarrollar tratamientos adecuados y comprender
los mecanismos subyacentes. El vertiginoso avance de las investigaciones requiere de
un ordenamiento de la información obtenida, que permita su integración y mejor asi­
milación. Se proponen algunos modelos y se destaca el valor de la actualización per­
manente.

"Tal como nos ha sido impuesta, ia vida
nos resulta demasiado pesada, nos depara
excesivos sufrimientos, decepciones,
empresas imposibles. Para soportarla,
no podemos prescindir de calmantes....
Los hay quizá de tres especies: distrac­
ciones poderosas que nos hacen parecer
pequeña nuestra miseria: saf/s/acc/ones
sustitutivas que la reducen; narcóticos
que nos tornan insensibles a ella".
Sigmud Freud.
El malestar en la cultura. 1929
Introducción
Mucho se ha investigado desde que el
creador del psicoanálisis relacionara el
uso de sustancias con el padecimiento
cotidiano, incluyendo los estudios que
encuentran similitudes entre las adiccio­
nes que no involucran el uso de una sus­
tancia (las que quizás Freud hubiera lla­
mado "distracciones" o "satisfacciones
sustitutivas"). y las conductas que conlle­
van el uso de una droga. Este trabajo
intenta aportar información respecto de
los avances en el estudio y la compren­
sión de las adicciones en general, y de los
trastornos por abuso de sustancias (TUS)
en particular Para ilustrar el esfuerzo
que se impone a quien busca adentrarse
en el tema, señalemos que en Pubmed se
registran, al 1/1/12. 7.672 entradas para el
término Addictions, 3.527 para Drug addic-

53
EDITORIAL SCIENS
LM Zieher • H ZorrilU Zubilete II T ra M o de Psicofvmacolo^ía y Ikurociencta. VoUineo V. A«cciOMS. Neutoblolo^ y consMeraciofles «agnóstica

tions, y que bajo Addictive behaviors pue­ pública, el que incluye la desintegración
den encontrarse 9.082 citas. de la familia, la pérdida del empleo, el fra­
Adennás. la definición y los conceptos caso en la escuela, la violencia doméstica y el
relacionados con estos trastornos están abuso infantil (http;//www.drugabuse.gov
en continua revisión, conno señalan Steve /infofacts/understand.htmll.
y Alan N. Sussnnan, en su artículo de La situación es también preocupante
octubre de 2011. en el que estudian la en nuestro ámbito. En efecto, como
relación de los TUS con los apetitos que señala el informe de la SEDRONAR
las conductas adictivas buscan saciar, [lo (Secretaría de Programación para la
que se consigue sólo tennporariamentel. Prevención de la Drogadicción y la Lucha
la preocupación que despierta dicha con­ contra el Narcotráfico), el costo total atri-
ducta en quienes padecen estos trastor­ buible al abuso de drogas en la Argentina
nos. y la pérdida de control asociada a para el año 2008. fue estimado en U .H 9
consecuencias negativas. millones de pesos argentinos [4.477.50
Dentro de estas úUinnas. diversas MU$S|. lo que corresponde a cerca de
investigaciones destacan las pérdidas y 390 pesos argentinos per cápita (U$S
los efectos dañinos en los ánnbitos 123). La magnitud relativa del problema,
socioeconónnico y de la salud. En efecto, representa un 3.69% del producto bruto
el estudio del NIDA. (Instituto Nacional interno. De este costo anual, corresponde al
de Abuso de Drogas de los Estados tabaco el 38.7%. al alcohol el 37.3% y. a las
Unidos. 20101 se señala que los TUS drogas ilegales el 24% |http://www.sedro-
afectan profundannente a la sociedad. nangov.ar/data/destacados.asp?t=33|.
Cada año. el abuso de drogas ilícitas y del Los costos de atención en salud, repre­
alcohol contribuye a la muerte de más de sentan un 5.65% del costo total. Cerca de
100.000 estadounidenses, mientras que dos tercios de los mismos, corresponden
el tabaco está vinculado a alrededor de a los tratamientos especializados (com­
AAO.OOO muertes anuales. pletos y/o incompletos) de recuperación,
Según algunos cálculos, el costo total rehabilitación y reinserción de personas
del abuso de sustancias en los Estados con problemas de adicción a las sustan­
Unidos —incluyendo los costos relacio­ cias psicoactivas [SPA) y. el resto, a los
nados con la pérdida de productividad, a servicios médicos brindados por las admi­
la salud y al crimen— excede los 600 mil siones/egresos hospitalarios por causas
millones de dólares anuales. Esta cifra relacionadas con el uso de las SPA.
incluye aproximadamente $181 mil m illo­ Uno de los puntos a tener en cuenta en
nes por drogas ilícitas. $193 mil millones esta problemática, es la relación entre
por tabaco y $235 mil millones por alco­ riesgo y tentativas de suicidio y adiccio­
hol. A pesar de lo abrumadoras que son nes. lo que fue estudiado por Serfaty y
estas cifras, no logran ilustrar cabalmen­ col. [20111. quienes muestran la correla­
te el verdadero impacto del abuso de dro­ ción entre consumo de sustancias e
gas y de la drogadicción sobre la salud intentos de suicidio en una población

54

asistida en la guardia de un hospital
general polivalente. Los autores desta­
can que efectuar planes de prevención
del consumo de sustancias, podría ser un
camino para prevenir también los inten­
tos de suicidio, dada la cantidad de gente
joven que realiza intentos autolíticos y
que refirió fiaber consumido sustancias psi-
coactivas en el mes anterior a esa tentativa.
Todo lo anterior nos muestra que los
TUS tienen un impacto insidioso, dañan­
do las relaciones humanas, y además,
gran parte de los elevadísimos costos
económicos que ocasionan, se asocian
con conducta antisocial. Se trata, sin
dudas, de un problema mayor en salud
pública. Para algunos investigadores, el
tratamiento de la adicción debería seguir
un modelo de enfermedad crónica y
mantener un cuidado continuo de los
pacientes, de acuerdo con la severidad de
las sustancias abusadas.
Al mismo tiempo, en los últimos años
se ha desarrollado un creciente interés
por las llamadas adicciones sin substan­
cias. manera de designar a aquellas con­
ductas compulsivas, que remedan las
etapas de las clásicas adicciones, y con
las que parecen tener una neurobiología
en común. Así. por ejemplo, en el año
2009 se llevó a cabo un Foro Internacional
del NIDA en la ciudad de Reno, que buscó
esclarecer las características en común
de las enfermedades de la adicción,
incluyendo, además de las vinculadas
con las drogas de abuso, a la obesidad, el
sexo compulsivo y el juego patológico.
En nuestro medio, el Capítulo de Juego
Patológico y otras Adicciones Conductuales
de la Asociación de Psiquiatras Argentinos
EDITORIAL SCIENS
R 6foisman // ActuaUzatíón en adicciones j sus mecanismos subyacentes
(APSA) realizó en el año 2011 una jorna­
da donde se estudiaron las característi­
cas de estos padecimientos y se puso de
manifiesto que. al igual que las drogode-
pendencias. estas condiciones patológi­
cas presentan tolerancia, dependencia y
abstinencia (http://www.apsa.org.ar/docs
/jornadasjuego2011.pdf).
En el mismo sentido, y en un reciente
número de la prestigiosa publicación
Nature Reviews Neurosdence (noviembre
de 2011). Paul Kenny estudia los meca­
nismos celulares y moleculares en
común que podrían existir en la obesidad
y la adicción a las drogas. El autor seña­
la que las propiedades hedónicas del ali­
mento pueden estimular la conducta de
la alimentación inclusive en ausencia de
un requerimiento energético contribu­
yendo al aumento de peso y la obesidad.
De una manera similar, los efectos pla­
centeros de las drogas de abuso pueden
motivar su ingesta excesiva, lo que cul­
mina en adicción. Los sustratos en
común del cerebro regulan las propieda­
des hedónicas de las comidas con pro­
piedades palatables y las drogas de
abuso, y reportes recientes sugieren que
la ingesta excesiva de alimentos o drogas
de abuso inducen respuestas neuroadap-
tativas similares en los circuitos de
recompensa. En el mencionado artículo,
los autores revisan la evidencia que
sugiere que la obesidad y el abuso de
drogas pueden compartir mecanismos
moleculares, celulares y sistémicos en
común.
En efecto, hay un creciente interés en la
capacidad que tienen los neuropéptidos
involucrados en la alimentación, de
55
LM Zieher • M Zorrilla Zubiiete II Tra M o de Psicofvmacoto^ía y Neutociencta. VoUimei V. U a i O M S . Neurotiloto^a y consMetaciiNies «a gM Stics

modular los circuitos importantes para la Diferentes abordajes para el estudio de una proble­
respuesta a las drogas de abuso. mática compleja
Picciotto (2010). se dedica a estudiar uno La evolución del conocimiento en esta
de estos péptidos. la galanina, que pro­ problemática podría pensarse como el
mueve la ingesta y las propiedades anal­ armado de un complejo "rompecabezas"
gésicas de los opiáceos. La galanina que reúne la información que describe y
también disminuye la liberación de dopa- permite integrar los diferentes aspectos
mina de las neuronas dopaminérgicas en y niveles de hallazgos, tanto clínicos
cortes del estriado y disminuye la tasa de como de laboratorio, referidos a las adic­
disparo de las neuronas noradrenérgicas ciones con o sin drogas de abuso. Si bien
en el loe. Coeruleus, areas involucradas en podrían pensarse varios modelos que
la recompensa a las drogas y los sínto­ ilustren la forma en que se agregan nue­
mas de abstinencia, respectivamente. vas perspectivas, deseo destacar espe­
Estos datos sugieren que polimorfismos cialmente dos. dado que los considero
(variantes funcionales) en los genes que especialmente útiles y abarcativos.
codifican para galanina o para los recep­ Además, pienso que estos dos sistemas o
tores a galanina podrían estar asociados modelos pueden ser pensados como una
con la susceptibilidad para el abuso de suerte de "grillas", a la manera de la
opiáceos. Más aún. los receptores a la tabla periódica de los elementos de
galanina podrían ser blancos potenciales Mendeleiev. Estos modelos son:
para el desarrollo de nuevos tratamien­
tos para la adicción. 1. El modelo de los niveles de acción
De esta forma, se ponen de manifiesto El modelo de los niveles de acción,
los diversos ámbitos (social, económico, modificado por Zieher (2001). le permitió
de la salud pública, legal) en los que las a este autor ilustrar el mecanismo de
adicciones generan problemáticas de acción de los antidepresivos. Aquí lo
difícil solución. Por otra parte, el estudio adapto para utilizarlo en la presente
de estos padecimientos a través de temática. Este modelo presenta la rela­
numerosas líneas de investigación, abar­ ción entre sistemas y subsistemas, orde­
ca hallazgos en varios niveles: conduc- nados a lo largo de un eje bidireccional.
tual. de los circuitos cerebrales involu­ Puede recorrerse un camino "ascenden­
crados. moléculas de señalización como te" desde el nivel molecular hasta el de
los péptidos. genes de riesgo, etc. El pro­ expresión conductual a nivel social, o
pósito del presente trabajo es destacar el bien seguir un recorrido "descendente"
valor de la actualización permanente y desde las intervenciones psicosociales
dar cuenta de algunas líneas de investi­ que llegan a ejercer una influencia sobre
gación que buscan mejorar la compren­ los circuitos y los elementos. - gradual­
sión y el tratamiento de estos padeci­ mente de menor dimensión - . que los
mientos. componen: neuronas, receptores, infor­
mación genética, etc. Podríamos pensar

56

que se trata de un modelo que organiza
los nuevos conocinnientos en un sentido
vertical (Ver Figura 1).
2. El modelo de la "Piedra de Rosetta" (1)
Koob y colaboradores (2009) nos mues­
tran otro modelo que. sin resultar exclu-
yente respecto del anterior esquema de
niveles, integra la información obtenida
en investigaciones con animales de expe­
rimentación. con la que se obtiene a par­
tir de estudios en humanos, y también los
resultados de tratamientos farmacológi­
cos. La articulación de estas tres diferen­
tes "lenguas" permitiría, como en el caso
del desciframiento de los jeroglíficos
egipcios, desentrañar los secretos del
desarrollo de las adicciones iVer Figura 2).
Un aspecto crucial del propuesto abor­
daje de Piedra de Rosetta es el feedback
dinámico, desde los modelos en anima­
les y los datos clínicos, que pueden ser
FIGURA 1
Una aplicación del modelo de niveles de acción de los fármacos a la comprensión de las adkclones
Modificado de Zieher 2001.
EDITORIAL SCIENS
R 6roisiTi3n U Actualización en adicciones y sus mecanismos subyacentes
usados para identificar tratamientos para
las adicciones que eventualmente pue­
dan ser exitosos en ensayos clínicos y
facilitar así. ulteriores desarrollos de
modelos en animales y humanos. Esta
información puede finalmente proveer
una base racional para la combinación de
terapias tales, que múltiples componen­
tes del ciclo de adicción pueden ser tra­
tados por una determinada estrategia
farmacológica. A mi modo de ver. se trata
de un esquema que prioriza la integra­
ción de la información en sentido hori­
zontal. Además. Koob y colaboradores
establecen vínculos entre las áreas del
cerebro involucradas en el desarrollo de
las adicciones, los estadios de estos
padecimientos, y los fármacos que se uti­
lizan en los mismos (Ver Figura 3).
Retomando el esquema de niveles de
acción, es interesante señalar que este
modelo es coherente con las llamadas
57
LM Seher • M ZoriiU» Zritilete II TriM Io de Psicol
F IG U R A 2
La aproximación de' Piedra de Rosetta" para el desarrollo de fármacos
No existe un modelo que de cuenta de todos los aspectos de la adicción
Nuevos compuestos
Estudios de monitoreo en
animales:
• modelos múltiples
• comparación con
compuestos de referencia
Modificado de Koob y col. 2009.
investigaciones traslacionales, en las que
los hallazgos realizados en un nivel, se
continúan con los que se obtienen en el
nivel inmediatamente superior o inferior,
con el objetivo de facilitar la transición de
la investigación básica en aplicaciones
clínicas que redunden en beneficio de la
salud.
Si tomamos como ejemplo las adiccio­
nes. y comenzamos la descripción desde
el nivel molecular, en sentido ascenden­
te (ver Figura 1). podemos decir que se
trata de un desórden cerebral multigéni-
co. que involucra cambios en la expresión
de varios cientos de genes. Las drogas de
abuso inducen cambios neuroadaptativos
persistentes a través de mecanismos
regulatorios de los genes, lo que lleva a
la adicción. En el nivel de los circuitos, la
plasticidad sináptica dependiente de acti­
vidad del sistema dopaminérgico meso-
límbico, conocido como “ circuito de
58
• V. A dkc iO M S. N e u r ^ o lo ^ a y consideracioaes d i»g M S b c e
recompensa", juega un rol crucial en el
desarrollo de la dependencia a las dro­
gas. Si seguimos el camino ascendente
hacia la salida conductual, el concepto de
endofenotipo resulta especialmente útil.
Los endofenotipos o "fenotipos internos"
(es decir que no "saltan a la vista"), son
marcadores, capaces de llenar la brecha
entre los genes y la signosintomatología
observable durante el proceso de la
enfermedad (Alvano. 2005). Si aplicamos
este concepto específicamente al estudio
de las adicciones, resulta interesante el
trabajo de Ersche de 2010, en el que
señala que la impulsividad es un endofe­
notipo conductual que media el riesgo
para dependencia de substancias y que
puede ser exacerbado por la exposición
crónica a las drogas.
Recorramos ahora, -en la misma
Figura 1 los distintos niveles en senti­
do descendente, es decir, desde el nivel
 R Groisman U ActuUzdción en adicciones y sus mecanismos subyacentes

F IG U R A 3

Intoxicación: T h alam u s : lálanr^o: DS: estriad o do rsal: GP: globo pálido: V5: estriad o v en tra l
Abstinencia: VS: estriad o ven tra l; B NST; núcleo d e l lecho de la e s tría te rm in a l; A M G : am íg d a la
Craving: OFC: corteza ó rb ito -fro n ta l; m PFC : C P F m ed ia l; H ippocam pus: hipocam po

Modificado dé Koob y col. 2009.

sociológico al molecular, formando parte reducirse por una estimulación similar al

del primero la totalidad de las influencias
ambientales, lo que incluye tanto las psi­
coterapias interpersonales como los vín­
culos o estímulos favorecedores de las
adicciones. Resulta interesante aquí des­
tacar los trabajos de Lovic y col. quienes
concluyen que la separación maternal
temprana y el aislamiento social produ­
cen un incremento de la impulsividad en
ralas (rápida toma de decisiones, accio­
nes prematuras, tolerancia reducida a la
demora en la gratificación). Además, los
investigadores señalan que esto puede
lamido, y verificaron que las ratas que
recibieron estimulación táctil temprana
presentaron una respuesta a la anfetamina
diferente en la adultez (actividad locomoto­
ra, sistema dopaminérgico) (Lovic y col.
2006).
La integración de los modelos y el avance en la com­
prensión de las adicciones
Volkow y col. (Neuron 2011) "tiran de
los hilos neurales" de las conductas
sociales para presentarnos una integra­
ción de conocimientos que nos permiten

59
EDITORIAL SCIENS
L H Z íe h tr • M Zo riH te U Traisd o de Ps k o fvm a c o lo g ía y M eacocleKía. V o lu n e i V . AdkciOffe$. Neurobiología y consideraciones d i» g M $ t lc «

Corteza prefrontal
(orbitaria, m edial /cín g u la d al:

Información
sensorial

A m íg d a la basolateral:
indicios condicionados

C alam ina Efectos h ip o ta lá m ic o s y del

la llo encefálico (autonóm icos,
som áticos y neuroendócrinos)

Preocupación o anticipación:
Abstinencia o efecto negattvo Atracón e inioxicactón
"craving"

Medicaciones existentes Medicaciones existentes Medicaciones existentes

- Acam prosalo
• Bupropion
Farm acolerapias potenciales
- M oduladores CABA Ireseteadores hom)
- Antagonistas CRF (reductores estrésl
• M oduladores GLU (reductores hábitos)
- M etafona - Buprenarfina - O isulfiram • Naltrexona
- Varenidina • Parche de nicotina - M etadona • Buprenafina
Farm acoterapias potenciales Farm acolerapias potenciales
- M oduladores GABA Ireseteadores hom) - Antagonistas parciales d el receptor
- Antagonistas CRF (reductores estrésl involucrado (bloqueantes intox.i
• Antagonistas opioides k (reductores disO • Vacunas específicas (bloqueantes intox.)

R esetead ores hom .: re s e te a d o re s h o m e o s tá tic o s

R educ disf.; re d u c to re s d e d isfo ria
B loq ueadores intox.; b lo q u ea d o re s intoxicación

v is u a liza r, -p o n ie n d o e l ac e n to en los c ir­ exag era e l individuo ad icto e l v a lo r o to r­

cuitos in v o lu c ra d o s -, las d ife re n c ia s de
fu n c io n a m ie n to e n tre un ce re b ro no a d ic ­
to y otro a tra p a d o en este p ad e c im ie n to
iV er F ig u ras 4 y 5 |.
L as m is m a s fa lla s fu n c io n a le s
hacen a un individuo ad icto m á s resp o n ­
sivo a la droga de ab uso y sus s eñ ales,
ta m b ié n red u cen su sen sib ilid ad a e s tí­
m u lo s p re v ia m e n te g ra tific a n te s com o la
fa m ilia y los am ig o s. L a m e n ta b le m e n te , y
com o s e ñ a la n los a u to re s , cu anto m ás
gado a la re c o m p e n s a p or la droga, m á s
d evaluado re s u lta e l p o te n c ia l im pacto
negativo: destru cció n d el lazo fa m ilia r,
violencia re la c io n a d a con la droga, etc.
que D u ra n te la adicción, e l a u m e n to d e l valo r
de la droga en los circuito s de re c o m p e n ­
sa , m otivación y m e m o ria vence a l con­
tro l inh ib ito rio ejercid o p o r la corteza
p re fro n ta l, favoreciendo de esta fo rm a un
fe e d b a c k positivo iniciado p or e l consu­
m o de la droga y p e rp e tu a d o p o r la a c ti-

60
 R Gfoisinan // Actuaización eci adicciones r sus mecanhinos subfacentes

FIGURA 4

Cerebro no adicto

Modelo que compone una red de cuatro circuitos

involucrados en la adicción: recompensa, motiva­
ción / impulso, memoria y control

STOP Estos circuitos trabajan juntos y cambian con la

experiencia

Cada uno está vinculado con un concepto importante

Recompensa: valor de los reforzadores positivos y negativos

Impulso: incentivo para la motivación
Memoria: asociaciones aprendidas/condicionamiento
Control: resolución de conflictos

Modificado de Volkow y col. 2003.

FIG U R A 5

Cerebro adicto
Durante la adicción, el aumento del valor de la
droga en los circuitos de recompensa, motivación
y memoria vence al control inhibitorio ejercido por
la corteza prefrontal, favoreciendo de esta forma
un feedback positivo iniciado por el consumo de la
droga y perpetuado por la activación incrementa­
da de los circuitos de motivación / impulso y
memoria. CO
Este funcionamiento hace que los individuos adic­
tos tomen decisiones erróneas a perar de tener
consciencia de las posibles consecuencias nega­
tivas.

Modificado de Volkow y col. 2001.

vación in c re m e n ta d a de los circuito s de F ra n k (2011). La propia Volkow. ju n to a

m otivación / im pu lso y m e m o ria . Estos G oldstein iN a tu re R eview s N e u ro s c ie n c e
procesos involucran el a p re n d iza je por n oviem bre 2011) a m p lía n e l estudio de la
re fo rz a m ie n to , d e s c rip to s p or M a ia y disfunción de la c o rte za p re fro n ta l en la

61
E D IT O R IA L S C IE N S
LM Zielier • H Zorrilb ZubiUte II Tratado de PsicofvmacolOQía y N
adicción, estableciendo un correlato
entre los hallazgos neuroimagenológicos
y las implicancias clínicas. Los autores
señalan que recientes estudios de neu-
roimágenes han revelado un patrón
ennergente de disfunción generalizada de
la CPF en individuos adictos que está
asociada con una peor evolución: nnayor
uso de drogas, peor rendimiento en
tareas que involucran a la CPF. mayor
posibilidad de recaídas.Una amplia acti­
vación de la CPF en individuos adictos a
drogas, luego de la administración de
cocaína u otras drogas y luego de la pre­
sentación de indicios relacionados con
las drogas es reemplazado por una
amplia hipoactivación CPF durante la
exposición a desafíos emocionales y cog-
nitivos de alto orden, y/o durante la abs­
tinencia prolongada cuando no son esti­
mulados. La naturaleza de los hallazgos
en la CPF es diferente cuando los adictos
son estudiados durante la intoxicación o
el craving y cuando son estudiados
durante la abstinencia aguda o prolonga­
da. lo que es esperado considerando el
rol diferente de la CPF en estos procesos.
Regiones de la CPF pueden estar impli­
cadas en lo que parecen ser procesos
opuestos. Esto puede reflejar la resolu­
ción temporal limitada de las tecnologías
de imagenología o una variabilidad meto­
dológica. Los procesos también reflejan
el funcionamiento de redes más que de
regiones aisladas, de manera que la sali­
da de una región puede diferir en la
medida que esta conecta con diferentes
redes. SÍ bien la actividad entre las regio­
nes de la CPF es altamente integrada y
flexible, de manera que cualquier región
62
a V. Adícctooes. Neut^lo(09ía y coftsMeiaciwies dtdgnóstius
está involucrada en múltiples funciones,
la CPF dorsal (incluyendo la corteza cin-
gulada anterior, la corteza prefrontal
dorsolateral y el giro frontal inferior) ha
sido implicada predominantemente en el
control top-down y en las funciones
meta-cognitivas (incluyendo la conscien­
cia). la CPF ventromedial (incluyendo la
corteza cingulada subgenual y la corteza
orbitofrontal medial) en la regulación de
las emociones (incluyendo el condiciona­
miento y la asignación de la saliencia e
incentivo de las drogas y sus indicios
relacionados), y la CPF ventrolateral y la
corteza orbitofrontal lateral en las ten­
dencias de respuestas automáticas (p ej.
desviaciones de la atención relacionados
con las drogas) y la impulsividad. La dis­
función de estas regiones de la CPF
puede contribuir a empeorar la inhibición
de la respuesta y la atribución de la
saliencia (iRISA) en la adicción, que son
mecanismos neuropsicológicos que sub-
yacen al desarrollo del craving. uso com­
pulsivo y disminución de la auto cons­
ciencia (lo que previamente se llamaba
"negación" de la enfermedad y/o de la
necesidad de tratamiento), que son sínto­
mas característicos de la adicción a las
drogas. La disfunción de la CPF puede en
algunas instancias preceder al uso de
drogas y conferir vulnerabilidad para [o
protección contra) el desarrollo de tras­
tornos por uso de sustancias.
Biomarcadores específicos pueden ser
desarrollados con intenciones de inter­
vención. Por ejemplo, anormalidades en
la CPF podrían usarse para identificar
niños y adolescentes que se podrían
beneficiar más de los esfuerzos en la

prevención intensiva del abuso de dro­
gas. La combinación de intervenciones
farnnacológicas sobre determinados
blancos (por ej. para incrementar la neu-
rotransmisión dopaminérgica) con ejerci­
cios cognitivo-comportamentales (por ej.
para incrementar el control inhibitorio y
la motivación no relacionada con la
droga, y reducir las desviaciones de la
atención relacionadas con las drogas)
podría normalizar selectivamente algu­
nas funciones de la CPF. El mejoramien­
to de estos déficits podría ayudar a los
sujetos adictos a involucrarse en el trata­
miento de rehabilitación.
Si bien el modelo de Volkow y col.
resulta de gran utilidad por su claridad y
valor explicativo, considero interesante
señalar que Badiani y col [Nature
Reviews Neuroscience, noviembre 2011)
introducen un aspecto polémico al soste­
ner que la adicción a los opiáceos pre­
senta diferencias respecto de la adicción
a los psicoestimulantes. cuestionándose
de esta manera el modelo de Volkow. que
tiende a la generalización. Señalan
Badiani y col. que la publicación de la
teoría de la estimulación psicomotora de
la adicción en 1987 y el hallazgo de que
las drogas adictivas incrementan las
concentraciones de dopamina en el sis­
tema mesolímbico de las ratas en 1988.
han llevado a la predominancia de teorí­
as psicobiológicas que consideran la
adicción a los opiáceos y la adicción a
psicoestimulantes como fenómenos
esencialmente idénticos.
Más aún -continijan los autores-, las
actuales teorías de la adicción: -allosta-
sis hedónica. sensibilización al incentivo.
EDITORIAL SCIENS
R Groisman if Actualización en adicciones y sus mecanismos subyacentes
aprendizaje aberrante y disfunción fron-
toestriatal-, todas ellas argumentan a
favor de una explicación unitaria de la
adicción a las drogas. Esta perspectiva es
desafiada por hallazgos conductuales.
cognitivos y neurobiológicos en el labora­
torio en animales y humanos. Los inves­
tigadores sostienen que la adicción a los
opiáceos y la adicción a psicoestimulan­
tes son conductual y neurobiológicamen-
te distintas y que las diferencias tienen
implicancias importantes para el trata­
miento de las adicciones, como así tam­
bién para desarrollar teorías sobre ellas y
guiar futuras investigaciones.
Otro aporte valioso, que integra aspec­
tos de los modelos anteriormente pre­
sentados. y que pone énfasis en los
aspectos terapéuticos, es el de Potenza y
col. (Neuron 2011). Los autores destacan
que los procesos neurales que son el
blanco en el tratamiento de las adiccio­
nes pueden ser caracterizados como top
down (de arriba abajo) o bottom up (de
abajo hacia arriba).
Las intervenciones top down intentan
cambiar las cogniciones y conductas a
través de un incremento del funciona­
miento de la corteza prefrontal y el con­
trol ejecutivo. Las intervenciones bottom
up toman como blanco los procesos
subcorticales, incluyendo las vías de
recompensa del estriado que median los
síntomas disfóricos y las vías de apren­
dizaje asociativo que no requieran de la
actividad cortical. En general, los trata­
mientos conductuales parecen ser más
eficaces en el cambio de la actividad top
down. mientras que los tratamientos
farmacológicos tienden a tomar como
65
LM Zieher • M Zoriida Zrititete II Tr>t«lo de Psicofyinacolo^ía y He K O Cie ita a. Vohimn V. A «K io te s . Neutobio(09ia i conslderaciofles «agM$tic«s

F IG U R A 6

Mejoradores
CPF: funciones ejecu­ Ttos.
de la cognición
tivas. inhibición frente Conductuales

a indicios y de con­ (CBT y otros)

Agonistas
ducta de búsqueda
parciales nAChR
\ ^

A g o a 2 e inh
del NET

Modificado de Potenza y col. Neuron, 2011.

blanco los procesos bottom up (Ver dos en la neuroplasticidad y en la función

Figura 6). de las sinapsis.
Recientes estudios (Dreyer 2010) han
Un nuevo avance: los m íRNA en el estudio de las adic­ identificado cambios en la expresión de
ciones numerosos perfiles de miRNAs específi­
Los miRNAs (micro ARN) son ARN cos y en polimorfismos que afectan la
pequeños, no codificantes, particular­ interacción entre los miRNA y sus blan­
mente abundantes en el sistema nervio­ cos en desórdenes cerebrales, incluyen­
so. que juegan un rol clave como molé­ do las adicciones. El propio Dreyer ofrece
culas regulatorias en procesos tales este esquema, que ilustra, de manera
como neurogénesis. desarrollo de sinap- simplificada, las vías involucradas en la
sis y plasticidad en el cerebro. El lector regulación por miRNA de la expresión de
encontrará en Zieher (2011) una clara genes en la adicción (Ver Figura 7).
introducción al tema. Los neurotransmisores activan las vías
Los miRNA también actúan como regu­ de señalización intracelular a través de la
ladores espaciotemporales durante la unión a sus diferentes receptores, llevan­
morfogénesis dendrítica. controlando la do a la activación de los factores de
expresión de cientos de genes involucra­ transcripción. La activación transcripcio-

64
 R Groisman // Actualización en adicciones y sus mecanismos subfacentes

FIG UR A 1

Panoram a simplificado de las vías involucradas en la regulación por m iR NA de la expresión de genes en la adicción

^ BONF

Do pam in e ^ GABA

(^ o 2 /R ^ miR
TargjJ^co^ition
Represión
la traducción /
BO N F deadenilácíón o
. ^ , NAC cUvaje de miRNA
P !4 K 2 B 0er*5 Gene* | CRE8
r 6S 4^ D o pam in e D3R
Synaptic plasticity PER2 \ 7 SEMA4C. SEMA6A Inhibición de
protein (a expresión
PLAU
miR-124aÍ NRP 2
Opíod receptor
RESTI

Modificado dé Oreyer, 2010.

n al induce la transcripción de un annplio maduro seleccionada se une con Ago2 y

progranna de genes vinculados a la p las­
ticidad. -lo que lleva a la adaptación
sináptica y favorece la form ación de un
fenotipo ad ictivo - junto con la tra n s c rip ­
ción de los p rim e r m iRN As. Los prim er
miRNAs son procesados por
/DGCR8, y luego exportados por exportina 5
como precursores m iR N A s para se r con­
vertidos en m iR N A m aduros por dicer y
otras nucleasas. La cadena de m iR N A
e l complejo Risc para in te ra c tu a r con su
blanco específico. Una perfecta com bina­
ción con e l m R N A blanco induce la
d e s a d e n iliz a c ió n y c o rte d el m R N A ,
m ientras que una com binación im perfec­
Drosha ta im pide la unión a los ribosom as y blo­
quea la traducción en am bos casos, la
expresión es silenciada.
En muchos casos, los m iR N A s regulan
la expresión de genes (incluyendo los

65
E D IT O R IA L S C IE N S
LM Zieher • M ZoriiU» Zabilete // T r tM o de PskotemacDtOQía y Neatociencta. VoUimM V. AdictiOMS. NeuroMoto^a y (onslderaciiwes «ig M S tk e

genes vinculados con la plasticidad) en del miR-124 a y let-7d.

un doble loop de retroalimentación nega­ Claramente. miRNAs específicos han
tiva dinánnica (como se ejemplifica en la emergido como reguladores clave en el
parte inferior de la Figura 7), con el camino hacia la adicción, y podrían servir
miR181a/miR-l24/let-7d, involucrado en como valiosos blancos para terapias más
la cocaína. El miR-124 cerebral es supri­ eficientes. Los cuadros 1, 2 y 3 presentan
mido por uso crónico de cocaína en la vía un listado de los miRNAS involucrados
mesolímbica dopaminérgica [presumi­ en adicciones.
blemente por inducción de REST, repre­ Una más profunda comprensión de los
sor transcripcional). el cual induce la aspectos genéticos en juego en las adic­
expresión de genes que codifican para ciones. permite además reflexionar res­
blancos del miR-124 (BDNF, integrina B pecto de los resultados terapéuticos. Es
1. NAC1). moléculas que guían al axón el caso del trabajo de Heilig y col. [Nature
como SEMAóA, y otras), mientras que la 2011). en el que los autores realizan una
down regulation de let-7d por cocaína aproximación farmacogenética al trata­
resulta en la inducción de genes que miento de la adicción al alcohol. Los inves­
codifican sus blancos (receptor opioide tigadores señalan que el uso del alcohol
m. receptor dopaminérgico D3R. semafo- da cuenta de la mayor carga de enferme­
rinas (señales neuronales, rechazan dad que cualquier otra droga adictiva. a
algunos axones) SEM6A y SEM4C, PLAU y excepción de la nicotina.
otras. Estos genes (upregulados por El descubrimiento de la naltrexona
cocaína) inducen marcadamente miR- como medicación para el alcoholismo,
181 a. causando la down regulation de fue una revolución en términos concep­
sus blancos (RGS4. P14K2B. Per2, y otras) tuales -sostienen Heilig y col.- porque
las cuales a su vez regulan la expresión demostró la factibilidad de una farmaco-

CUADR01
M iR N A s involucrados en adicciones

Droga m iR N A involucrado M ecan ism o afectado

Cocaína m iR -2 1 2 D is m in u y e la activid a d d e l C R E B y e l T O R C I, y c o n tro la la exp re sió n

d e l g en q u e co d ifica p a ra B D N F vía in te ra c c ió n con M e C P 2
m iR -1 8 1 a U p re g u la d o p o r co c aín a ; a fe c ta la exp re sió n de g e n e s q u e cod ifican
p a ra B D N F . DAT. C R E B . H o m e r i y D rd 3 .
le t-7 d D o w n re g u la d o po r co c aín a ; tie n e c o m o b la n c o s e m a ío rin a s , B D N F .
n e u ro p ilin a s y m G lu R 5
m iR -1 2 á D o w n re g u la d o p o r c o c aín a , tie n e co m o blan co D r3 , DAT y FosB
m iR -3 2 á -5 p In d u cid o p o r A rg 2 en n e u ro n a s D rd 2 ; r e g u la c d k 5 r1 . FosB y M e f2 d

m iR -3 6 9 -3 p In d u cid o p o r A rg 2 en n e u ro n a s D rd 2 ; r e g u la c d k S r l, FosB y M e f2 d
Nicotina m iR - U O Inducido p o r nicotina; reg u la dyn am in -1 , reg u la endocitosis sináptica
m iR -5 0 á U p re g u la la co d ifica ció n d e l g e n d e l Drd1
Modílicado de Dreyer, 2010.

66
 R Gfoisinan // ActuaDzación en adicciones y sus mecanismos subyacentes

terapia para un trastorno adictivo usando
un m ecanism o diferente de la terapia de
reem plazo. Sin em bargo, en su conjunto,
e l efecto de la naltrexona dem ostró ser
pequeño, y a pesar de su base de eviden­
cia. esta m edicación no ha ganado un uso
clínico difundido. La experiencia clínica y
los m etaanálisis han indicado a m p lia ­
m ente que la respuesta clínica a la n al­
trexona es m arcad am en te variable. Más
de una década atrás, fue descubierta la
variación genética funcional en el locus
que codifica para el blanco de la naltrexo­
na. el receptor opioide mu (MOR), y esto

C UAD RO 2

MiRNAs involucrados en adicciones

Droga miRNA involucrado Mecanismo afectado
Opiáceos miR-23b Induce mOR
miR-190 Inducido por mOR por upregulation de talin2
miR-15b Inducido por morfina
miR-181b Inducido por morfina
miR-133b Disminuido por morfina, esto incrementa la excreción del gen que
codifica para Pitx3 e induce TH y DAT

Arg2, arginase, type II; cdkr5rl, cyclin-dependent kinase 5. regulatory subunit 1. CREB, cAMP-res-
ponsiveelennent binding protein; BDNF, brain-derived neurotrophic factor; CYP3A4, cylochrome P450
3Aá; DAT, dopamine transporter; Drdl, dopamine receptor D1r; Drd2, dopamine receptor D2R; Drd3,
dopamine receptor D3R; FosB, FBJ murine osteosarcoma viral oncogene homolog B; MeCP2, methyl
CpG binding protein 2; Mef2d, monocyte enhancer factor2D; mGluRS. metabotropic glutamate recep­
tor 5; SSRI, selective serotonin reuptake inhibitor; TH. tyrosine hydroxylase; T0RK1. transducer oí
regulated CREB activity 1; ZO-1, tihgt junction protein.
Modificado de Dreyer, 2010.

CUAD RO 3

MiRNAs involucrados en adicciones

Droga miRNA involucrado Mecanismo afectado
Antidepresivos, miR-133b Específicamente expresado en neuronas dopaminérgicas,
alcohol y downregula la expresión del gen que codifica Pitx3; éste
CYPSAÜ induce la producción de TH y DAT y regula la maduración de
las neuronas dopaminérgicas mesencefálicas
miR-16 Inducido por IRSS en neuronas serotonérgicas; reduce la
expresión del gen que codifica para el SERT
miR-9 Inducido por alcohol; downregula los canales BK
miR-212 Inducido por alcohol; disminuye ZO-1. afecta la permeabili­
dad celular
miR-27b Downregula CYP3A¿
mir-298 Downregula CYP3Aá
Modillcado de Dreyer, 2010.

6 7
E D IT O R IA L SC IE N S
LM Zieher • H ZorrilU Ziibilete // T f s M o de Psicof^macoto^ía y Neurocieacá VoUimea V. Adiccioiies. Neutobloto^ y considetaciMes dügiMStic»

fue seguido rápidamente por la sugeren­ respuestas conductuales y emocionales

cia de que la eficacia de la naltrexona al estrés. Trabajos recientes han mostra­
podría estar restringida a los portadores do que el sistema del CRF se activa luego
del alelo menor de este locus. de una prolongada historia de exposición
Recientemente, una serie de estudios prolongada al alcohol, y su actividad es
traslacionales en humanos, primates no clave para la búsqueda y uso de alcohol
humanos y ratones, han provisto un sos­ por reforzamiento negativo. Se han
tén consistente a la noción de que la encontrado variaciones genéticas que
recompensa por alcohol está en parte influencian la actividad funcional del sis­
mediada por una cascada compuesta por tema del CRH en ratas, primates no
el alcohol, los opioides endógenos y humanos y humanos, y se ha demostra­
dopamina. y que esta cascada se activa do que está asociado con varios fenotipos
más vigorosamente por el alcohol en de uso de alcohol en las tres especies.
portadores el alelo menor del locus del Esto sugiere que puede ser necesario
gen 0PRM1 que codifica para el MOR. y considerar los efectos farmacogenéticos
que esos sujetos son. o se transforman, cuando se desarrollen para el tratamien­
en particularmente o quizás selectiva­ to del alcoholismo los antagonistas del
mente. sensibles a la naltrexona. receptor CRH 1. Las neurotransmisiones
El reforzamiento por alcohol está gabaérgica y serotonérgica también
mediado por múltiples sistemas, entre están involucradas en la fisiopatología
los cuales los opioides y la dopamina son del alcoholismo, y los efectos farmacoge­
sólo dos. y están sobre todo involucrados néticos de variantes dentro de ambos
en los efectos placenteros de reforza­ sistemas también se han sugerido. Una
miento positivo del alcohol, experimenta­ implicancia potencial de estos hallazgos,
dos en su mayor parte en los estadios -concluyen Heilig y col.- es que los efec­
tempranos del proceso adictivo. En la tos farmacogenéticos pueden a su vez
medida en que los pacientes continúan transformarse en la regla más que en la
con un uso excesivo del alcohol, se pro­ excepción, y que tendrá que prestarse
duce una activación patológica de los sis­ mucha más atención a la farmacoterapia
temas cerebrales de estrés, y establece personalizada de los trastornos adictivos.
la situación para el uso del alcohol por
reforzamiento negativo, es decir, el uso Conclusiones
del alcohol que tiene por objeto eliminar Los distintos autores consultados coin­
la ansiedad y la disforia que emerge ciden en señalar que los trastornos adic­
durante la abstinencia. El factor liberador tivos son frecuentes y representan una
de corticotrofina (CRHi. que es el factor enorme carga de enfermedad, para lo
hipotalámico liberador de la hormona que se necesita un mejoramiento de los
adrenocorticotrofina hipofisaria (ACTHl. tratamientos médicos. La adicción utiliza
está también ampliamente expresada en a su servicio los circuitos necesarios para
redes extrahipotalámicas que median las el insight, la recompensa, la motivación y

68
 R Groisman U ActuaCzdción en ddicciones y sus mecanismos subyacentes

las conductas sociales. Tiene un fuerte como la estigmatización y el aislamiento

componente genético y tanto el estadio pueden dañar aún más el funcionamien­
evolutivo del individuo conno un ambiente to de los sistemas neuronales necesarios
estresante juegan un rol crucial en la para la recuperación de una persona
modulación de la vulnerabilidad para adicta, realza la necesidad de tratar las
TUS, lo que marca la vigencia de la clási­ adicciones como enfermedades y no
ca fórmula G x E (gen x entorno) en la como conductas crim inales". Por su
comprensión de la etiopatogenia,- y el parte. Potenza y col. sostienen que:
tratamiento-, de estas condiciones pató­ “ Si bien se han realizado significativos
genas. Resulta importante recordar que avances en los tratamientos conductua-
al hablar de "entorno", se incluyen las les y farmacológicos de las adicciones,
alteraciones epigenéticas (Robison y promover el desarrollo terapéutico al
Nestler. 2011), que modifican la adapta­ siguiente nivel requiere desarrollar nue­
bilidad de un individuo y contribuyen sus­ vos abordajes, particularmente los que
tancialmente al estado de adicción. se basan en los hallazgos neurobiológi-
Volkow y col. destacan que "el recono­ cos de los mecanismos que dan sustento
cimiento de que estresores sociales a las adicciones..."

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S c ie n c e a n d P r a c tic e : E v id e n c e -B a s e d T r e a t m e n t a n d P re v e n tio n in D iv e rs e P o p u la tio n s a n d S e ttin g s

c o n fe re n c e .

- S e c r e ta r ía de P r o g ra m a c ió n p a ra la P re v e n c ió n d e la D ro g a d ic c ió n y la Lucha c o n tr a e l

N a r c o tr á fic o h t t p ; / / w w w .s e d r o n a r g o v .a r /d a ta /d e s ta c a d o s .a s p ? t= 3 3 .

- S e rfa ty y coL C o n s u m o d e tabaco , a lc o h o l, d ro g a s y su re la c ió n con los in te n to s d e su ic id io e n p o b la ­

ción a s is tid a e n la g u a rd ia d e un h o s p ita l g e n e r a l p o liv a le n te P s ic o fa rm a c o lo g ía 11:6 6 . F e b re ro 20 1 1 .

- N I D A n t e r n a t io n a l F o r u m 2 0 0 9 : C o m m o n a lit ie s A m o n g th e D i s e a s e s o f A d d ic tio n : Im p lic a tio n s fo r

T r e a t m e n t a n d P r e v e n tio n . J u n e 1 9 - 2 3 , 2 0 0 9 .R e n o . N e v a d a .

- h t tp ://in t e r n a t io n a l.d r u g a b u s e .g o v /m e e t in g s /in t e r n a t io n a l- f o r u m /e x e c u t iv e - s u m m a r ie s /2 0 0 9 -

n id a - in te r n a t io n a l-f o r u m .

69
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LH Zieher • M Zorillb Zubilete II T riu do de PsicoIyinacotOQía y Neuroclentia. Voüimen V. Aácüom. Neuroblotogia y (onsideraciones dUgnóstiMs

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70
 4
Efectos psicobiológicos de las drogas de abuso

Daniel 0. Fadel Héctor Alejandro Serra

Resumen
Las drogas psicoactivas son aquellas sustancias químicas que al ser incorporadas
al ser humano, ya sea por ingestión, inhalación o inyección, pueden modificarle la
cognición, el ánimo o los estados de conciencia. Adicionalmente, inducen depen­
dencia y sobre todo, producen manifestaciones negativas para el propio individuo y
la comunidad de la que forma parte, razones por las cuales son consideradas sus­
tancias peligrosas.
Constituyen un grave problema médico-social a nivel mundial y casi el 9% de la
carga total de morbilidad mundial del año 2002 correspondió al uso de alcohol (4.1 %l.
tabaco (4%) y estupefacientes ilegales (-1%). Carga que no correspondió solamente a
la marginalidad y delito sino a la expansión de enfermedades relacionadas con su con­
sumo como el enfisema o el SIDA. Y no sólo eso. el consumo tiende a crecer, sobre
todo en países con estrictas normas penales, y sin importar el nivel educativo de la
población afectada. Esto se debería a que la adicción se establece sobre circuitos con-
ductuales primitivos [circuito de la recompensa o rewardl que refuerzan los aprendi­
zajes beneficiosos para el individuo y su comunidad. Así. se entiende que no haya sólo
adicción a drogas, sino que estos aprendizajes abarcan un amplio espectro que inclu­
ye el trabajo, el juego, el sexo, la conducta maternante. la alimentación, la conducta
ética en sociedades que promueven dichas acciones, etc. Dicho proceso se instaura en
etapas tempranas de la vida, y su "instalación" como "programa", dispondrá de una
ventana de oportunidad incomparable con otras adquisiciones cuyos tiempos de con­
figuración son posteriores.

Introducción Adicionalmente, inducen dependencia y

Las drogas psicoactivas son aquellas
sustancias químicas que al ser incorpo-
radas al ser humano, ya sea por ingés-
tión. inhalación o inyección, pueden
modificarle la cognición, el ánimo o los
estados de conciencia (CMS. 2005).
sobre todo, producen manifestaciones
negativas para el propio individuo y la
comunidad de la que forma parte, razo-
nes por las cuales, son consideradas
sustancias peligrosas,
Existen tres categorías socio-legales

EDITORIAL SCIENS
LH Zieher • H ZorrilU Zabilete II Trtutfo de Psicofvinacoto^ía y Mesociencta. Vokimei V. U c tio te s . Neurotiloto^a y consMeractones d ü g M S tk s

que definen el consumo y uso de estas entiende que no haya sólo adicción a dro­
sustancias (QMS. 2005): gas. sino que estos aprendizajes abarcan
1) fármacos utilizados para alivio del un amplio espectro que incluye el traba­
dolor, la mejora del sueño o el tratamien­ jo. el juego, el sexo, la conducta mater-
to para desordenes psiquiátricos (por nante. la alimentación, la conducta ética
ejemplo, metilfenidato. pseudoefedrina, en sociedades que promueven dichas
benzodiazepinas, etc.). acciones, etc. A la vez. dicho proceso se
2) sustancias que los países, a partir de instaura en etapas tempranas de la vida,
tres tratados internacionales bajo el aus­ lo cual implica que su instalación como
picio de la Ot^S (1961. 1971 y 1988). con­ programa, dispondrá de una ventana de
sideran de tráfico y consumo ilegal (por oportunidad incomparable con otras
ejemplo, opiáceos, cannabis, cocaína, adquisiciones cuyos tiempos de configu­
alucinógenos. etc.I; éste aspecto les ración son posteriores.
otorga cierto atractivo por lo que ciertas Por lo expuesto, es objetivo de este
poblaciones o grupos etarios tienden a capítulo es abordar los aspectos psico-
consumirlas. neurobiológicos del consumo de sustan­
3) sustancias de consumo lícito según cias de abuso y. con una orientación
lo elija el consumidor (por ejemplo, alco­ médica, indicar ciertas nociones de trata­
hol y tabaco). miento farmacológico de aquellas adic­
Las drogas de abuso constituyen un ciones con suficiente evidencia científica
grave problema médico-social a nivel y que hayan sido aprobados por los entes
mundial. Según la Of^lS. casi el 9% de la regulatorios de países desarrollados.
carga total de morbilidad mundial del Al respecto, se pretende señalar qué
año 2002 correspondió al uso de alcohol planes globales de recomendaciones lle­
(4.1%). tabaco [A%] y estupefacientes ile­ van a cabo estos países, como por ejem­
gales (-1%). Carga que no correspondió plo. desintoxicación, abordaje de la
solamente a la marginalidad y delito sino enfermedad psiquiátrica y el tratamiento
a la expansión de enfermedades relacio­ de la conducta adictiva. Sin embargo, se
nadas con su consumo como el enfisema debe advertir que en nuestro medio no se
o el SIDA (Ot^S. 20051. Y no solo eso. el cuenta con programas de suministro de
consumo tiende a crecer, sobre todo en drogas sustitutivas para el abordaje de
países con estrictas normas penales, y las conductas potencialmente delictivas
sin importar el nivel educativo de la que puedan ejercer los adictos.
población afectada (Degenhardt L. 2008).
Esto se debería a que la adicción se esta­ Mecanismos y efectos clínícos de las sustancias de abuso
blece sobre circuitos conductuales prim i­ Las diversas sustancias de abuso pro­
tivos (circuito de la recompensa o ducen un efecto agudo y cuadros de
rewardl que refuerzan los aprendizajes sobredosis en caso de ingesta extrema,
beneficiosos para el individuo y su comu­ que son dependientes de su mecanismo
nidad (Fadel DO. y col. 2003). Así. se de acción inicial sobre las distintas neu-

72

rotransmisiones. Estos resultan diferen­
tes del efecto crónico que ellas mismas
pueden generar, e inducen modificacio­
nes estables neuroplásticas del circuito
de la recompensa (Fadel DO. y col.2003|.
En cada oportunidad en que la mente
experimenta una vivencia de gratifica­
ción. aumenta la tasa de disparo de las
neuronas dopaminérgicas cuyo locus
mesencefálico se sitúa en el Área
Tegmental Ventral lATVl y cuyas proyec­
ciones se dirigen tanto a los núcleos de la
base del cerebro, como el núcleo accum-
bens (NAc) dentro del estriado ventral
llamado camino meso-límbico o hacia la
corteza prefrontal (CPFl por el camino
meso-cortical. De esta manera, las dis­
tintas conductas mencionadas, son capa­
ces de inducir un incremento de la dispo­
nibilidad de DA en las sinapsis. Ello, se
acompaña de la vivencia de gratificación
que hemos descripto con anterioridad.
Asimismo, es capaz de configurar el res­
pectivo engrama de memoria asociativa y
los cambios en la expresión génica por
los cambios en la expresión de los facto­
res de transcripción, por lo cual, se van
reuniendo las condiciones para estable­
cer un reforzamiento de dicha experien­
cia y así el sujeto "volverá por más". SÍ se
trata de conductas para la supervivencia,
se puede decir que generaron conductas
adaptativas. Si en cambio, están al servi­
cio del consumo, son de carácter mal-
adaptativo (Fadel DO. y col. 2003).
Debido a la integridad y unidad orgáni­
ca. es dable esperar que las drogas de
abuso no solo afecten desde el punto de
vista orgánico y funcional al SNC y perifé­
rico. sino también al resto de los apara­
EDITORIAI. SCIENS
DO Fad el HA Serra U Efectos psKobMógicos de las drogas de abuso
tos y sistemas. Por ello se ha menciona­
do al principio la importante contribución
que el abuso de drogas hace a la morbi­
lidad general de la población mundial.
Las sustancias de abuso operan en el
SNC mediante dos mecanismos princi­
pales o la suma de ambos determinando
una mayor cantidad de DA en el NAc:
- Aumento del neurotransmisor por
modificación de la actividad de las term i­
nales dopaminérgicas del NAc;
• Liberación tiramínica de DA. anfeta-
mina y aminas derivadas.
• Inhibición de la recaptación de DA vía
DAT. cocaína y derivados.
• Agonistas de heteroceptores seroto-
nérgicos 5-HT2A. LSD. psilocibina.
• Modulación glutamatérgica vía recep­
tor NMDA. ketamina.
• Agonistas de los heteroceptores
nicotínicos a4/p2. nicotina.
• Antagonistas de los heteroceptores
muscarínicos. trihexifenidilo.
- Activación de las neuronas dopami­
nérgicas del ATV:
• Inhibición de la inhibición GABAérgica:
- Agonistas de los receptores
MOR. KOR y DOR. opiáceos.
- Agonistas del receptor CB1.
cannabis.
- Agonistas parciales del receptor
5-HT2C. LSD.
• Modulación glutamatérgica vía recep­
tor NMDA. ketamina.
- Mecanismos mixtos o desconocidos:
• Depresores generales del SNC. barbitú-
ricos, etanol. solventes, y-hidroxibutirato.
73
LM Zieher • H Zorrilla Zubilete II Trstddo de Psic«f»mdco(ogía y Neufocinoa. VoUimea V. Adtccioaes. Heutoblología y consMetactones diagnóstic»

Asimismo, los efectos no centrales de plejas como la alimentaria, si bien parten

estas moléculas pueden ser directos, indi­ de circuitos centrales modifican el plan
rectos y derivados de la forma de aplicación: corporal, pudiendo causar obesidad y
- Los efectos directos son resultado de síndrome metabólico y hoy se conocen
la acción colateral; como las sustancias muy bien las repercusiones de dicho sín­
psicoactivas modifican distintas neuro- drome en las especialidades cardiología,
transmisiones a nivel central, la presen­ nutrición y diabetes, endocrinología y en
cia de los mismos receptores y mecanis­ la clínica general. Los trastornos del
mos de respuesta a nivel periférico son apetito pueden ser desencadenados por
responsables del trastorno observado. la marihuana y derivados, al modificar
Por ejemplo, los psicoestimulantes, los circuitos hipotalámicos de la conduc­
anfetaminas y cocaína exhiben un impor­ ta alimentaria. Tal como quedó probado
tante efecto simpaticomimético por afec­ con el ya retirado rimonabant. existe un
tar respectivamente la liberación y la mejor control metabólico en pacientes
recaptación periférica de NA. De esa con diabetes tipo 2 y en dislipémicos si se
forma queda más cantidad de NA en con­ usan antagonistas canabinoides para el
tacto con sus receptores alfa y beta. En el control del peso y del apetito (Rucker D.
músculo liso vascular, los receptores alfa et al. 20071.
son responsables de la vasoconstricción - En cuanto a la técnica de administra­
y del efecto hipertensivo. En el miocardio, ción. la forma cigarrillo, al introducir
los receptores beta son responsables de humo en el aparato respiratorio genera
la taquicardia y del efecto proarrítmico. una mala saturación de la hemoglobina.
También, puede observarse un efecto En forma aguda esto se debe al CO pro­
sim ilar al estim ular los receptores ducto de la mala combustión del material
nicotínicos ganglionares (a3). acción que y en forma crónica por el enfisema oca­
ejerce la nicotina y que genera descargas sionado por el daño de los tabiques fibro-
simpáticas vasoconstrictoras. elásticos interalveolares tras largos perí­
- Los efectos indirectos son más difíci­ odos de exposición a elementos corrosi­
les y complejos de explicar Unos son vos usados en la preparación o en el
resultado de la modificación de la activi­ rebajado del estupefaciente. Si además,
dad de los circuitos de control autonómi­ la sustancia adictiva tiene propiedades
co de ubicación hipotálamo-bulbares, y vasoconstrictoras puede ocasionar
otros son resultado de un cambio en las hipoxemia y estrés oxidativo en los
conductas complejas. En el primer caso, lechos terminales. La técnica de aplica­
cambios en la actividad de los circuitos ción intravenosa de la sustancia de abuso
autonómicos o de las aferencias vagales trae frecuentemente como resultado la
inducen alteraciones agudas de la pre­ aparición de endocarditis bacteriana
sión arterial, tal como la hipotensión por derecha, pues normalmente es hecha en
opiáceos o la hipertensión de la ketami- condiciones promiscuas y no se practican
na. Los cambios en las conductas com­ las debidas esterilizaciones.

74

La severidad y repercusión de los tras­
tornos centrales y periféricos derivados
del consumo de las sustancias de abuso
dependen en la mayoría de los casos de
la dosis, es claro que la sobredosificación
favorece los accidentes vasculares isqué-
mico-hemorrágicos en los órganos blan­
co típicos (infarto agudo de miocardio,
accidente cerebro vascular). Sin embar­
go. en otros casos la idiosincrasia y otros
factores ambientales agregados conspi­
ran para que el cuadro sea catastrófico
como en el caso del delirium agitado fatal
por cocaína. En caso de aumento de peso
en el mediano plazo, subsiguiente al
incremento de la masa adiposa visceral y
la dislipemia. producto del mal manejo
hepático de los ácidos grasos, son facto­
res de riesgo cardiovascular y de insulino
resistencia que contribuyen al desarrollo
de ateromas. enfermedad isquémica y
trastornos del retorno venoso, pero que
no se manifestarán en lo inmediato; es
menester estar preparados para enfren­
tarlos y la primera medida es reconocer
qué harán las sustancias de abuso en el
organismo (Fadel DO. Serra HA. 2009;
Fadel DO y col. 2005; Karch SB. 1996;
Mets B. 1996).
Terapéutica farmacológica con alto nivel de evidencia
A d ic c ió n a o p io id e s
Las características de la adicción a opioi­
des son las siguientes (Fadel y col. 2002):
Tolerancia: Con el uso continuo de
opioides no peptídicos (llamados opiáce­
os. pues derivan de los alcaloides del
opio, jugo lechoso desecado del Papaver
somniferumi. la intensidad de los efectos
farmacológicos disminuye progresiva­
EDITORIAL SCIENS
DO F « i e l HA Serra // Efectos psicobMógkos de las drogas abuso
mente (y paralelamente su eficacia clíni-
ca): por lo tanto se debe aumentar la
dosis administrada para obtener el
mismo grado o intensidad del efecto.
Este fenómeno toma el nombre de tole­
rancia y es característico de este grupo
de drogas. A pesar que éste fenómeno se
establece con la primera dosis, la tole­
rancia se manifiesta clínicamente a par­
tir de los 15 a 21 días de iniciarse el tra­
tamiento continuo. La tolerancia se ins­
tala con mayor rapidez si se utilizan altas
dosis con intervalos interdosis cortos;
por lo tanto, en el uso clínico en aborda­
jes del dolor, se recomienda la adminis­
tración de la mínima dosis efectiva junto
a intervalos interdosis más prolongados
para disminuir o retardar la aparición de
tolerancia. El grado de tolerancia para los
distintos efectos farmacológicos de estas
drogas es variable:
- Se observa tolerancia elevada para los
efectos analgésico, sedante, emetizante
(náuseas y vómitos), psicomiméticos
(euforia, disforia). cognitivos. depresor
respiratorio o ventilatorio y antitusivo.
- Se observa tolerancia intermedia para la
bradicardia [efecto cronotrópico negativo).
- Se observa tolerancia mínima o nula
para el efecto miótico. las convulsiones y
la constipación.
Una característica de gran importancia
clínica es la existencia de tolerancia cru­
zada para los opioides. Por esto, si existe
tolerancia para la morfina, también se
desarrolla para los otros opioides. Existe
tolerancia para los opioides agonistas
completos [selectivos y no selectivos),
agonistas-antagonistas y agonistas par­
ciales; pero ésta es de menor grado para
75
LM Zieher • H Zo rrilb Zvbilete 6
II Trstddo t PskofvmacoiOQía y Ne w o ciM tta . VoUireea V. Adictioftes. NeutotilolOQia y consMetaciofles «a g n ó s tic »

los agonistas-antagonistas (para estos Dependencia física y síndrome de abs­

opioides no existe tolerancia cruzada). tinencia: La dependencia física a opioides
Dependencia psíquica o psicológica: Se se instaura en el paciente luego de 7 a 10
manifiesta por una conducta compulsiva días de recibir en forma continua estas
para conseguir el opioide. La falta del drogas.
opioide determina en el individuo la apa­ El síndrome de abstinencia o de supre­
rición de un cuadro clínico caracterizado sión (físico) por opioides puede ser desen­
por inquietud, irritabilidad, ansiedad, cadenado: a) Por la administración de un
excitación psicomotora. angustia, desaso­ opioide agonista-antagonista (por ejem­
siego e insomnio. Los efectos psíquicos o plo. nalbufina) en un paciente que recibe
psicológicos que determinan el consumo en forma aguda o crónica un opioide ago­
ilícito (no médico) de opioides no peptídi- nista completo, b) Por la administración
cos o drogas morfinomiméticas están de un antagonista opioide (por ejemplo:
representados por: un estado placentero naloxona. naltrexona) en un paciente que
de corta duración, el cual es similar o recibe en forma aguda o crónica un opioi­
semejante a un orgasmo intenso; segui­ de agonista completo, c) Por el retiro
do de un período más o menos prolonga­ brusco y rápido de cualquier opioide
do de euforia, el cual se acompaña de (especialmente agonista completo), en
indiferencia a los estímulos externos. pacientes con tratamientos mayores de
Con la administración de sucesivas dosis 10 días de duración.
de opioides se desarrolla tolerancia a Los signos y síntomas que constituyen
estos efectos psíquicos, por lo cual obliga el síndrome de abstinencia (o de supre­
a incrementar la dosis. Se debe recordar sión) por opioides son secundarios a una
que frecuentemente, en las primeras hiperactividad noradrenérgica central,
administraciones de opioides puede pre­ son los siguientes:
dominar la disforia (sensación no placen­ epífora. rinorrea, midriasis. sudora-
tera). acompañada de náuseas y vómitos. ción, piloerección. náuseas y vómitos,
La dependencia psíquica no genera sín­ diarrea, hipertermia, temblores muscu­
tomas físicos de abstinencia y puede ser lares. taquicardia, hipertensión arterial,
transitada sin inconvenientes. Sin embar­ taquipnea-hiperpnea, insomnio, escalo­
go. el consumo de opioides en estos pri­ fríos y mialgias generalizadas. El cuadro
meros estadios (aunque no desarrolla clínico que constituye el síndrome de
dependencia física) logra desencadenar abstinencia a opioides aparece general­
modificaciones cuanti y cualitativas en la mente luego de 8 a 12 hs. de la última
neurotransmisión dopaminérgica sin dosis administrada; presenta su pico
actuar sobre receptores a la dopamina o entre las 36 y 72 hs. desapareciendo en
influir en la recaptación directamente. Lo forma espontánea a los 5 u 8 días. La
hace por vía de la liberación de DA y de intensidad de las manifestaciones depen­
los co-transmisores peptidérgicos en el de de la dosis del opioide recibida, el
estriado ventral (dinorfina-encefalina). tiempo total de utilización (exposición) y la

76

forma de utilización (continua o alternante).
Los nnecanismos por los cuales se
desarrolla la tolerancia y el síndronne de
abstinencia serían los siguientes (Fadel
DO y col. 2002):
La morfina y otros opioides (heroína)
actúan a través de los receptores opioi­
des. MOR o (I. DOR o 6 y KOR o k. Estos
pertenecen a la superfamilia de recepto­
res ligados a las proteínas G inhibitorias
(Gil. En la administración aguda, tras la
unión a los receptores, se inhibe la ade-
nil-ciclasa (AC) y se abren canales de K+
con lo que las neuronas se hiperpolari-
zan y se inhiben. En la administración
crónica (una exposición reiterada, en
tiempos y dosis suficientes) se produce
como compensación la up-reguiation de
los receptores y de los caminos de seña­
lización citosólico-nucleares del AMPc
(PKA y CREB respectivamente), cuyas
consecuencias clínicas dependerían de
las distintas regiones cerebrales involu­
cradas. Por ejemplo, en el locus coeru-
íeuslLC], la up-reguiation sería la princi­
pal causa del cuadro de dependencia físi­
ca y del síndrome de abstinencia. Al pro­
ducirse la deprivación de morfina o ante
la presencia de antagonistas de los
receptores opioides (naloxona). se produ­
ce desactivación de la proteína Gi. desinhi­
biéndose la AC. El aumento brusco de los
niveles de AMPc activa a la PKA por lo
que se fosforilan todos los blancos cito-
sólico-nucleares. ahora ampliamente
expresados. De esta manera, al cambiar
la dinámica fosforilación/defosforilación,
hay un aumento explosivo de la actividad
de la enzima tirosina hidroxilasa (TH).
paso limitante de la síntesis de catecola-
EDITORIAL SCIENS
DO Fadel HA Serra H Efectos psicobiotógkos de U s drogas de abuso
minas neurotransmisoras. lo que provoca
mayor síntesis de éstas. Clínicamente
esto produce un mayor arousal [desper­
tar. excitabilidad), gran inquietud, agita­
ción. insomnio, trastornos conductuales
y de la conciencia y respuestas autonó­
micas intensas (variaciones de la tensión
arterial, taquicardia, piloerección. sudora-
ción. diarrea, etc.).
Para prevenir el síndrome de abstinen­
cia por opioides en tratamientos prolon­
gados. es decir mayores de 7 a 10 días, se
debe disminuir la dosis en forma lenta y
progresiva; esto corresponde a un des­
censo no mayor del 25% de la dosis dia­
ria. cada no menos de 3 a 5 días. SÍ el
paciente recibe opioides por un lapso
menor a una semana, se puede retirar
sin un descenso tan gradual de la dosis
[Fadel DO y col. 2002). Para eliminar los
síntomas y signos que constituyen el sín­
drome de abstinencia por opioides se
puede utilizar la clonidina o la guanfaci-
na. combinada con agonistas a opiáceos
como metadona o la buprenorfina. El uso
de clonidina es la base del tratamiento de
la adicción a opioides. ya que puede
constituir una herramienta farmacológi­
ca de primera elección para neutralizar
el aumento del tono noradrenérgico cen­
tral y periférico. La clonidina es un ago­
nista parcial no selectivo de los autocep-
tores a2 por lo que disminuye la tasa de
disparo y el íurnoi^erde catecolaminas en
sus sinapsis. Esta acción neutraliza la
disautonomía que desencadena la agita­
ción psicomotora. la cual sería peligrosa
para el paciente y para terceros pues en
dicho contexto, el paciente puede delin­
quir ferozmente, dada la compulsión a
77
LM Zielier • M ZorrilU Zabilete II Trjudo de Psicoftfmacotogía y N
restituir el consumo necesario para
atemperar la sintomatología. A su vez. si
hay un estado de agitación psicomotora
se requiere una intervención terapéutica
inmediata agregando benzodiazepinas.
Es un error clásico, abordar estos cua­
dros con antipsicóticos a altas dosis
como eje terapéutico, pues la sintomato­
logía descripta no tiene nada en común
con la esquizofrenia u otras psicosis
capaces de generar excitación psicomo-
triz. Como los opiáceos disminuyen el
umbral convulsivo, el agregado de un
antipsicótico podría desencadenar con­
vulsiones. Debe recordarse además, que
por la mayor síntesis y liberación de
dinorfina a través de la recurrente colate­
ral de las neuronas GABAérgicas del
NAc. disminuye la liberación de DA lo que
genera mayor disforia y conducta de bús­
queda. Se debe tener presente que los
neurolépticos típicos son antagonistas
competitivos del receptor dopaminérgico
D2 . lo que implica disminuir aún más los
efectos de la ya escasa cantidad de DA en
biofase desde que se produjo la supre­
sión del consumo. Solo bajas dosis de
antipsicóticos favorecen el tratamiento
de la abstinencia, dado que por bloquear
el autoceptor D2 generan un aumento de
la liberación de DA. Algunos agonistas
parciales dopaminérgicos del receptor
D-| se encuentran en fase 2 de investiga­
ción y pueden mejorar la disponibilidad
de DA a nivel del NAc. disminuyendo la
disforia.
Tratamiento del síndrome de abstinencia a
opioides;
Clonidina: Se administra por un lapso
78
t V. Adíctiotes. NeutoblotOQia y considetactones dtagMsticas
de U a 15 días, a dosis iniciales peque­
ñas. con aumentos y descensos de dosis
muy graduales y bajo estricto control car­
diológico. Si para cuando se realiza la
deprivación de metadona se instituye tra­
tamiento con clonidina en pequeñas
dosis, ésta permite el "destete" de meta-
dona con mayor estabilidad psíquica y
física del paciente, porque evita que los
síntomas de rebote o abstinencia, alteren
el curso del descenso iGold MS. et al.
1984). La clonidina fue originalmente
autorizada por la agencia estadouniden­
se (FDAl y comercializada para el trata­
miento de la hipertensión arterial, pero
desde el año 1978 ha sido utilizada para
el abordaje de la deprivación de opioides
en adictos, en un uso off labet (Charney
DS. et al. 1981: Kleber HD et al. 1985:
Strobbe S. et al. 2003) aún cuando cuen­
ta con el consenso de la Escuela
Americana de Psiquiatría (Alling FA.
1992). sobre la base de la evidencia clíni­
ca disponible.
Posee ventajas por sobre la metadona
porque:
1. No produce intoxicación por opioides
ni reforzamiento.
2. La PDA no la clasifica como droga
potencial de abuso.
3. Dado que la clonidina no se liga al
receptor MOR. la desintoxicación se lleva
a cabo sin opioides.
A. No requiere ninguna prescripción
especial, porque no es un psicofármaco.
Sin embargo, a pesar de neutralizar
gran parte de los síntomas de abstinen­
cia. como no resuelve el insomnio, el
dolor muscular, y el anhelo de droga
(cravingl, no es la preferencia de los adic­

tos. No obstante ello, sí hay evidencia de
alta eficacia en pacientes opioide-depen-
dientes que 1l no usaron heroína. 2)
poseen un sistema de seguro nnédico y 3)
han reportado un bajo índice de síntonnas
de dependencia psíquica a los opioides
iStrobbe S. et al 2003).
En mujeres embarazadas adictas a
opioides. la droga de elección podría ser
también la clonidina. dado su amplio uso
para el tratamiento de la hipertensión
arterial del embarazo (eclampsia) y cua­
dros relacionados. El tratamiento de la
adicción en embarazadas debe imple-
mentarse cuanto antes, ya que existe el
riesgo de parto prematuro a la vez que el
recién nacido desarrolle el síndrome de
abstinencia post-parto. Debido a que
durante el embarazo, disminuye la dispo­
nibilidad de albúmina por la hemodilu-
ción fisiológica, muchas drogas de uso
terapéutico o de abuso, pueden aumen­
tar su fracción libre (no ligada a proteínas
transportadoras) y por lo tanto, aumentar
así la toxicidad sobre la madre y el feto
iGanrot PO. 1972; Dean M. et al. 1980).
Además, el metabolismo de la droga
puede aumentar durante el embarazo,
motivo que lleva a la mujer a incrementar
su consumo, tal como ocurre con la
metadona (sobre todo en el tercer tri­
mestre) (Pond SM. et al. 1985). A pesar
que la clonidina y la buprenorfina no
exhiben efectos teratogénicos. el consen­
so del NIH. EE.UU.. correspondiente al
año 1999 ha recomendado para las muje­
res embarazadas adictas a opioides el
mantenimiento con metadona (NIH. 1999).
Guanfacina: Se pueden utilizar dosis
siempre graduales para el comienzo y la
EDITORIAL SCIENS
DO F » l e l HA Serra // Efectos psicobM ógkos de las drogas de abuso
finalización del tratamiento y siempre
con estricto control cardiológico.
Metadona: Es un fármaco muy usado
para el tratamiento de la deprivación
opioide. aunque la PDA no lo ha aprobado
formalmente para este uso. Debido a que
la duración de su efecto varía con el
correr del tratamiento, en los primeros
tres días se emplearán dosis de hasta 1
mg/kg/dosis cada 8 hs. hasta controlar
los síntomas de abstinencia, y a partir del
cuarto día. la dosis total titulada se admi­
nistrará en 1 única toma diaria. Luego de
conseguirse la estabilización del cuadro y
en forma gradual, se procederá a dismi­
nuir dicha dosis a razón de un 20% cada
A8 o 72 hs. Debe considerarse que cuan­
do se realiza la deprivación de la metado­
na. luego de la supresión de heroína, el
descenso será más lento, a razón de 5 a
10 mg por semana hasta lograr una dosis
diaria de 30 a 40 mg. para recién consi­
derar la estabilización y seguir con el
esquema de reducción del 20%. La meta-
dona se presenta en comprimidos de 5 y
10 mg o en solución de 10 mg/mL. La
metadona posee la capacidad de prolon­
gar el intervalo QT y ello quedó evidencia­
do en al menos dos reportes (Krantz MJ.
et al. 2003: Martell BA. et al. 2003). El pri­
mero da cuenta de la ocurrencia de tor-
sade de pointes en pacientes que se
encontraban recibiendo 400 mg/diarios
de metadona: lo relevante fue que 6 de 17
pacientes que desarrollaron la fibrilación
ventricular. habían incrementado la dosis
de metadona en el último mes iKrantz
MJ. et al. 2003). Por otro lado. Martell y
col. mostraron que durante los dos prime­
ros meses de tratamiento la metadona
79
LM Zieher • H ZorrilU Zabiiete II Triu d o de Psicofamacología y Nevociencta. Voiumei V. U c tio te s . Netitobloto^ y consMetactones «ig M S tka s

produjo un incremento del intervalo QT en por vía oral pueden establecerse entre 6
forma significativa e independiente de la y 8 mg/día. ésta última equivalente a 60
dosis usada. mg de metadona cuando se utiliza en
El leva-acetil-metadol (LAAM) se ha fase de mantenimiento. Una vez fijada
usado mucho menos que la metadona. A ésta, se procederá a reducir la dosis de
partir de 2001, después de haberse aso­ forma similar a la metadona. Un estudio
ciado con arritmias cardíacas, la agencia controlado aleatorizado. comparó la efi­
europea (EMEAl prohibió su comerciali­ cacia de tres tratamientos de depriva­
zación en Europa, mientras la FDA lanzó ción: LAAM (75 a 115 mg/díal. buprenor­
una advertencia, que consistió en reco­ fina (16 a 32 mg/díal y metadona (60 a 100
mendar el uso de LAAM como segunda mg/díal. siendo los tres equivalentemen­
línea, recién cuando hay fracaso terapéu­ te efectivos para reducir el uso de opioi­
tico con metadona (Schwetz BA. 2001). des ilícitos (Johnson RE et al. 2000|. Otro
De acuerdo con las guías del CSAT. cuan­ estudio sobre la eficacia de la buprenor­
do un paciente ingresa a un plan de tra­ fina. demostró que dosis diarias de 8
tamiento con LAAM. debe configurarse mg/día para la solución o de 8 a 16
un consentimiento informado donde mg/día para los comprimidos (dosis
conste la advertencia sobre potenciales equivalentes a 60 mg/día de metadonal.
riesgos cardiovasculares entre otros eran muy útiles para el control a largo
(CSAT 1999). En nuestro medio, no exis­ plazo (más de un añol de la deprivación
ten los programas de asistencia con opioide a la vez que eran bien toleradas y
suministro de opioides como el LAAM. la seguras (Johnson RE et al. 2003|. La
metadona o la buprenorfina. pero como buprenorfina ha sido vinculada a consti­
éstos deben ser usados en la etapa de pación. cefaleas, náuseas, vómitos y a
deprivación aguda, para evitar el síndro­ nivel hepático, hay reportes de incremen­
me de abstinencia por supresión rápida, to importante de las enzimas. De acuer­
debe ser contemplado dicho riesgo car­ do con Petry y col. (Petry NM et al. 20001.
diovascular y establecerse el consenti­ ello puede estar vinculado al mal uso de
miento informado para el caso de usar la droga por los adictos (vía endovenosa)
metadona. con el irremplazable testeo car­ que predispondría a hepatitis viral (ver el
diológico antes y durante el tratamiento. reporte de Auriacombe y col. Auriacombe
Buprenorfina: Se comporta como ago­ M. et al. 2003) quienes refieren al menos
nista parcial y si bien su tVz (vida medial 53 casos de hepatitis C en Francia por el
plasmática es de 3 hs; es 25 a 50 veces mal uso de buprenorfina!.
más potente que la morfina. La equiva­ Buprenorfina-naloxona: También la
lencia para 10 mg de morfina es de 0.4 combinación de buprenorfina y naloxona
mg de buprenorfina. Se presenta en ha demostrado eficacia en el uso ambu­
comprimidos de administración sublin­ latorio de los pacientes adictos, en fase
gual con 0.2 mg cada uno. en ampollas de mantenimiento del tratamiento de la
de 0.3 mg por mi. y en parches. Las dosis desintoxicación (Fudala PJ. et al. 20031.

80

Naltrexona: Es un antagonista opioide
efectivo que tiene alta afinidad por los
receptores MOR. Dicha afinidad es mayor
que la que posee la heroína, la morfina y
la metadona, motivo por el cual, la nal­
trexona puede desplazar a estas drogas
de los receptores MOR y bloquear sus
efectos, dado que posee afinidad química
pero no actividad intrínseca. De esta
manera puede precipitar abstinencia en
pacientes que no han hecho la depriva­
ción guiada a opioides de corta duración
en los últimos 7 días, previos al uso de
naltrexona o en el caso de los de vida
media prolongada como la metadona. al
menos los últimos 10 días previos al uso
de naltrexona. Respecto de la buprenorfi-
na. la naltrexona logra desplazarla en
altas dosis. Como la naltrexona no posee
eficacia, no es capaz de desarrollar efec­
tos narcóticos y no desencadena absti­
nencia. La dosis de 50 mg/día puede blo­
quear los efectos opioides por 2A horas, y
la de 100 o 150 mg/día puede hacerlos
por más de 72 hs (O'Brien CP et al.
1975). La FDA ha aprobado en el año
1984. el uso de naltrexona para el trata­
miento de mantenimiento de la depriva­
ción a opioides. sobre la base de sus pro­
piedades farmacológicas y sin requerir
mayores evidencias clínicas a través de
ensayos clínicos (O'Conoor PG. et al.
20GG). Uno de los cuidados que deben ser
tenidos en cuenta, es la evaluación perió­
dica de la función hepática en los pacien­
tes que reciben naltrexona. por su hepa-
totoxicidad. característica que no presen­
tan la metadona o LAAM.
Es bastante frecuente observar el sín­
drome de abstinencia en recién nacidos
EDITORIAL SCIENS
DO Fad el HA Serra U Efectos psicobMógicos de las drogas de abuso
de madres que han consumido drogas
morfinosímiles durante el embarazo
(Fadel DO y col. 2002). El síndrome de
abstinencia comienza a las pocas horas
del nacimiento; su cuadro clínico es muy
semejante al del adulto, siendo la morta­
lidad elevada (50 a 90% de los casos). La
prevención también implica el abordaje
de la deprivación de opiáceos con deriva­
dos opiáceos cuya farmacodinamia o far-
macocinética pueda ser de utilidad para
evitar el síndrome de abstinencia, tales
como la buprenorfina pues es agonista
parcial, siendo escasa la posibilidad de
generar dependencia. A su vez. la meta-
dona por su prolongada VA de elimina­
ción (48 hs) constituye un recurso acepta­
do (ver consenso NIH 1999). Es de resal­
tar que para el uso de estos opiáceos, se
debe documentar prolijamente la depen­
dencia o intoxicación crónica a morfina o
derivados, dado que de lo contrario
podría ser interpretada como una pres­
cripción médica de un opiáceo.
Adicción a nicotina;
El abuso nicotínico es el gran flagelo de
nuestros tiempos determinado por el
enorme consumo mundial de cigarrillos.
Este consumo trae aparejado una serie
de trastornos en la salud individual y
pública con importante morbÍ-mortalÍ-
dad. derivados de la acción de los diver­
sos componentes del humo sobre el
organismo pero en especial, las vías res­
piratorias y el aparato cardiovascular
(Rose JE. 2007. Fadel DO. Serra HA. 2007).
La adicción nicotínica es resultado de la
activación de los circuitos coUnérgicos
centrales, es decir los que usan como
LM Zieher • H Zorrilb Zubilete // T fs M o de hMxnacdtoqi» y N
neurotransmisor a la acetilcolina (ACh)
iMineur YS. et al, 2007; Fadel DO y col.
20031. En el encéfalo existen muchos sis­
temas colinérgicos que lo cubren amplia­
mente: dos sistemas principales de pro­
yección que se originan en sendos acú-
mulos neuronales. uno en el tronco y otro
en el cerebro anterior, y varios circuitos
locales, uno de ellos ubicado dentro del
NAc en el circuito de la recompensa
iMineur YS. et al, 2007; Fadel DO y col.
20031. Por ello, entre las varias funciones
atribuidas a la neurotransmisión colinér-
gica central se reconocen la cognición, la
memoria, el control extrapiramidal del
movimiento y la gratificación-recompen-
sa. La neurotransmisión colinérgica pro­
duce sus respuestas a través de dos tipos
de receptores pre y postsinápticos, los
receptores nicotínicos InAChRl y los
muscarínicos (mAChRi. llamados así por
los agonistas, nicotina y muscarina. que
sirvieron para identificarlos (Fadel DO y
col. 2003. Cordero-Erausquin M. et al.
2000: Krejci A. et al. 2002). Los nAChR se
hallan ampliamente distribuidos por el
organismo y especialmente dentro del
circuito de la recompensa; estos interac-
túan con la nicotina para producir sus
efectos adictivos (Mineur YS. 2007).
Los nAChR son pentámeros que cie­
rran un canal o poro central catiónico y
se clasifican en diferentes subtipos
según qué subunidad a participa en el
receptor activo agrupados a su vez en
cuatro subfamilias (Cordero-Eurasquin
M. et al. 20001: las tres primeras corres­
ponden a los nAChR neuronales (tanto
centrales como periféricos) y la última al
nACh muscular. Las subfamilias I
82
n V. AdkciOMS. Neut^lot09ia y consMetactones diagnóstic»
(subtipos a9 y alO) y II (subtipo a7) están
constituidas por homopentámeros a. La
subfamilia III (subtipos a2; a3; aA: a5 y
a6l está conformada por
heteropentámeros con dos subunidades
a de las mencionadas y tres p (estructura
2a - 3p. por ello es común en la
nomenclatura los términos a4/p2
ó a3/p¿t|. Finalmente, la subfamilia IV
(subtipo a l o muscular) está integrada
por heteropentámeros con dos
subunidades a l y tres de diverso tipo
(estructura 2 a - p - 6 - y ó e l (Cordero-
Eurasquin M. et al. 2000).
Electrofisiológicamente. las subfami­
lias I y II se desensibilizan muy rápido y
conducen preferentemente Ca2+. mien­
tras que las subfamilias III y IV se desen­
sibilizan más lentamente y conducen Na+
y K+. Farmacológicamente, los nAChR no
tienen agonistas y antagonistas ultrase-
lectivos. muchas drogas operan sobre las
diferentes poblaciones de nAChR centra­
les según las concentraciones alcanza­
das. siempre y cuando puedan absorber­
se por distintas vías y pasar la barrera
hematoencefálica (Cordero-Eurasquin M
et al. 2000). La nicotina y la galantamina
(un anticolinesterásico) son agonistas no
selectivos de estos receptores. La epiba-
tidina. aislada de la toxina de la piel de un
batracio, es un agonista de las subfami­
lias II y III y ha sido estudiado como anal­
gésico. La toxina antagonista a-bungaro-
toxina. proveniente del veneno de las
cobras, sirve para discriminar entre la
subfamilia III que es insensible y las
demás. Los curares no despolarizantes
(d-tubocurarina. pancuronio. vecuronio)
son antagonistas predominantes de los

receptores musculares, mientras que el
hexametonio y el trimetafan son
antagonistas de los a3 ganglionares (nin­
guno de estos compuestos actúa sobre el
SNC, ya que por ser compuestos de amo­
nio cuaternario no atraviesan la barrera
hematoencefálica). Algunos compuestos
como la gallamina son antagonistas sin
unirse a los sitios clásicos de fijación de
ACh, a estos se los designa inhibidores
del canal y probablemente se fijen a
sitios moduladores alostéricos del
nAChR (Fadel DO. et al. 2003; Foulds J.
20061 .
Los nAChR neuronales más abundan­
tes corresponden a la subfamilia III; la
mayor cantidad corresponde a aA que se
expresa en todo el SNC y le sigue a3 que
se expresa en la periferia. La forma
a3/pA se encuentra también en la habé-
nula medial y en el NAc. Los subtipos a5
y a6 se hallan en los núcleos catecolami-
nérgicos del tronco (Sustancia Nigra pars
compacta. SNc. ATV y LC) y en estructu­
ras límbicas, y por ello contribuirían en
gran medida a la liberación de las cate-
colaminas en los ganglios de la base, en
las cortezas límbicas y en el hipocampo.
Es de destacar que los hetero y autocep-
tores presinápticos nicotínicos pertene­
cen a esta subfamilia, así pues su esti­
mulación induce la liberación de seroto-
nina (5HT), DA. noradrenalina (NA). Glu.
GABA y la propia ACh en estructuras
blanco (Summers KL. et al. 1995; Ji D. et
al. 2000). El representante de la
subfamilia II. a7. se distribuye por las
cortezas cerebral e hipocámpica. en el
hipotálamo, en la sustancia gris peria-
cueductal del tallo (SGPl. por el bulbo
EDITORIAL SCIENS
DO Fadel HA Serra U Efectos psicobiológicos de U s drogas de abuso
olfatorio y en los ganglios autonómicos.
Se ha demostrado que el subtipo a7
posee un papel importante en el creci­
miento del polo dendrítico. además de
estar involucrado en los fenómenos de
remodelación sináptica del SNC adulto
(Levin ED. etal. 1999).
La activación por nicotina es diferente a
la provocada por la ACh puesto que la
droga no se degrada a la misma veloci­
dad y por ello es capaz de potenciar la
liberación de DA y Glu dentro del circuito
generando un reforzamiento mayor Sin
embargo, existen otros aspectos que
deben ser aclarados y que diferencian
esta adicción y su terapia farmacológica.
La nicotina inhalada por un fumador pro­
medio pasa la barrera hematoencefálica
y se fija a los nAChR. Debido a la abun­
dancia relativa de cada subtipo es casi
probable que los efectos centrales de la
droga sean resultado de la interacción
con los aA/p2 y a7. Los a4/p2 serían res­
ponsables de incrementar el tono dopa-
minérgico y glutamatérgico dentro del
NAc por su papel de heteroceptores pre­
sinápticos. Esto está avalado por el
hecho que ratones knock out para la
subunidad p2 tienen disminuida la capa­
cidad de autoadministración de la droga y
en ellos la nicotina no es capaz de
aumentar la liberación de DA (Picciotto
MR. et al 1998; Maskos U. et al. 2005). La
nicotina tiene una vida media de elimina­
ción entre 1 y 2 hs. bajo estas circunstan­
cias pueden observarse niveles séricos
basales de 25 a 75 nM al despertar y.
según la intensidad y frecuencia del
fumar, concentraciones oscilantes entre
450 y 620 nM a lo largo del día (Rose JE.
83
LM Zieher • H Zorrilte Zutiitete II T r s M o de Psicoltfmacotogía y Neurocienóa. VoUimei) V. Uicáom. Neutobiolo^ y Mnsidetaciwies dt»go6$tic«

2007). Dada la afinidad relativa de los rarían el craving necesario para reinsta­
receptores a4/p2 por la droga, con los lar la conducta (Fadel DO. Serra HA.
niveles indicados el 90% permanecen 2007). Un hecho de difícil explicación es
ocupados por varias horas. Ya que un que el fumar puede generar en principio
receptor ocupado tanto tiempo se desen- más aversión que gratificación. Tal vez
sibiliza, se piensa que esta variante los receptores a7 del ATV al activar tanto
media la mayoría de los efectos de la a las neuronas dopaminérgicas como a
droga, pero no la reincidencia en el hábi­ las GABAérgicas. inhiben indirectamente
to de fumar. al vecino núcleo pendúnculo-pontino
Para explicar la reincidencia se han (NPPl: esta inhibición produciría aver­
propuesto algunas alternativas, por sión. conducta que se extingue al poco
ejemplo, que la ocupación sostenida tiempo predominando la gratificación
aA/p2 induce activación génica como puesto que las neuronas dopaminérgi­
cambio plástico mediato o up regulation cas. "aprenden" a dispararse solas.
(Foulds J. 2006: Perry DC. et al. 1999; Instaurada la conducta adictiva es muy
Vallejo YF, et al. 2005). En tal caso, la dificultoso revertiría. Si bien se han
sobreexpresión deja libres más sitios usado con éxito la administración percu-
para ocupar por la nicotina y el hábito se tánea de nicotina, el antidepresivo
reinstaura. Otra idea Índica que. los bupropión y el agonista selectivo aA/p2
receptores a7 por ser menos afines y por vareniclina. es importante la psicoterapia
su relativa abundancia en el ATV podrían adicional. Tal enfoque es probable que
ser los responsables de favorecer la con­ cause la extinción activa y este fenómeno
ducta adictiva (Rose JE 2007). A las con­ sería el que. al remodelar las sinapsis
centraciones señaladas, estos recepto­ (cambio estructural), determine el cam­
res estarían ocupados un 1% y sólo des­ bio conductual necesario para dejar de
pués de fumar: este on-off periódico fumar.
sería suficiente para reinstalar la con­
ducta ya que por la poca ocupación nunca Adicción al alcohol:
estarían desensibilizados (Foulds J. El alcoholismo en todo el mundo es la
2006). Puesto que la alternancia es un segunda causa de adicción y un verdade­
rasgo de ncn/e//y (saliencia dopaminérgi- ro problema social (OMS 2005). El consu­
ca). el acto de fumar cada nuevo cigarri­ mo de alcohol puede ser único o presen­
llo y la oscilación de los niveles de nicoti­ tarse en combinación con otras sustan­
na sanguíneos que le siguen, darían las cias de abuso y por consiguiente, agravar
condiciones para provocar un patrón de más el problema ya que puede actuar
hábito y reforzamiento, debido al control como puerta de entrada a adicciones
colinérgico de la neurotransmisión dopa- más sofisticadas. Los trastornos ocasio­
minérgica en el ATV y en el estriado ven­ nados por el consumo no racional del
tral. En esta línea, la caída de los niveles alcohol, pueden consistir en el abuso o la
de nicotina y de DA subsiguientes, gene­ dependencia. De acuerdo con el DSM IV.

84

en el abuso se encuadran los consunnos
recurrentes de alcohol que son capaces
de configurar un patrón desadaptativo
con compronniso de las actividades labo­
rales. acadénnicas o vinculares, revistien­
do peligro físico y legal al menos por un
año. Mientras que por otro lado, la
dependencia se instala cuando durante
un año. se presenta tolerancia farmaco­
lógica expresada por la necesidad de un
consumo marcadamente creciente para
lograr el efecto deseado, y que dicho
efecto a la inversa del consumo, va dis­
minuyendo progresivamente a medida
que pasa el tiempo; siendo posible que.
de no realizarse el consumo habitual, se
manifieste un cuadro de abstinencia, el
cual cede si la sustancia es nuevamente
consumida, y denota un fracaso de todo
intento de suspensión de la ingesta con un
marcado compromiso de las actividades
sociales (DSM IV).
El abordaje terapéutico de la adicción
alcohólica incluye el de la intoxicación, la
deprivación, los trastornos neuropsiquiá-
tricos derivados de la dependencia
(Wenicke-KorsakoffI. y la iniciación y
mantenimiento de la deprivación para
evitar la recaída. En estos casos se
emplean fármacos pero es muy necesa­
rio el enfoque conductual-social. En este
último caso, a pesar del abordaje profe­
sional. la forma más común de abordaje
de esta adicción continúa siendo la inter­
vención de los grupos de autoayuda o
Alcohólicos Anónimos (AAl.
Síndrome de abstinencia alcohólico:
Este se presenta al disminuir o suspen­
der la ingesta o ante la aparición de algu­
na intercurrencia clínica. A partir de unas
EDITORIAL SCIENS
DO Fad el HA Serra II Efectos psicobMógkos de las drogas de abuso
pocas horas o días de tal hecho, apare­
cen signos y síntomas característicos,
tales como: disfunción autonómica con
palpitaciones, sudoración. nauseas, vómi­
tos. temblor en miembros, insomnio, alu-
cinosis. agitación, ansiedad, estrecha­
miento del campo de conciencia y en
casos graves, convulsiones. El trata­
miento consistirá en neutralizar dichos
síntomas, prevenir complicaciones y
diseñar la rehabilitación iniciando una
deprivación sin abstinencia. Los predic-
tores de severidad del síndrome son: 11 la
co-ocurrencia de enfermedad médica. 2)
una historia de consumo de grandes can­
tidades de alcohol larga e intensa y 3) una
historia familiar previa de adicción al
alcohol. Si el grado de abstinencia es
leve, el paciente puede ser abordado en
un contexto ambulatorio, el cual requiere
igualmente un seguimiento muy estrecho
con control de signos vitales varias veces
al día (APA 2006; Soyka M. et al. 2006).
Como primera medida se estudiará clíni­
camente al paciente para detectar posi­
bles focos médicos desencadenantes de
la sintomatología neuro-psiquiátrica. Se
deberá cuidar estrechamente el "medio
interno" supliendo una hidratación ade­
cuada y un aporte calórico suficiente. Es
importante también revertir la potencial
deficiencia de vitaminas, especialmente
del grupo B (y entre ellas la tiamina) para
evitar el desarrollo del síndrome de
Wenicke-Korsakoff. El grupo farmacoló­
gico de primera elección para el síndro­
me de abstinencia lo constituyen las ben-
zodiazepinas. dado que la evidencia dis­
ponible las ha encontrado eficaces para
lograr a) la sedación, bl mejorar el
85
LM Zieher • M ZorfilU Zabilete II Tratólo de Psicoftfnucotogía y N
umbral convulsivo (debido al compromi­
so de la neurotransmisión GABAérgica a
raíz del consumo de alcohol) y el revertir
la confusión y los síntomas autonómicos
iMayo-Smith MF. et al. 2004). Existe una
diferencia de criterio sobre los beneficios
de usar benzodiazepinas de vida media
plasmática intermedia y escaso metabo­
lismo (como el lorazepam o el oxazepami
o prolongada con amplio metabolismo
(como el diazepami por las consecuen­
cias que ellas pueden generar en el
manejo del cuadro. Las de vida media
prolongada pueden inducir una estabili­
zación más pareja, con administración
más espaciada (lo cual favorece el cum­
plimiento del tratamiento ambulatorio en
las formas leves). Sin embargo, desde el
punto de vista farmacocinético, las de
vida media intermedia no sufren fenóme­
nos de oxidación hepática a través de los
sistemas microsomales del hígado (fase I
de metabolizaciónl siendo solamente
conjugadas con ácido glucurónico (fase II
de conjugación), hecho que las convierte
de elección en los casos de compromiso
hepático (Mayo-Smith MF. 1997). SÍ bien,
cada caso puede ser medicado de acuer­
do con la situación particular. Sellers y
col. han establecido un criterio al respec­
to. consistente en utilizar una dosis de
carga fija de diazepam, a razón de 20 mg
cada hora, hasta que cedan los síntomas
(Sellers EM. et al. 19831. Otro posible
método, de acuerdo con cada caso y a las
equivalencias entre distintas drogas, es
utilizar diazepam en dosis de 10 mg o
lorazepam 2 mg o clordiazepóxido 50 mg
cada 6 horas. En segunda instancia, la
carbamezepina y el divalproato de sodio
86
t V. AdíKiOMS. Neut^lo(09ía y consMetactones dt»gM$tic«
también pueden ser utilizados, porque
además de mostrar eficacia comprobada
en dicho trastorno, no generan adicción
como potencialmente pueden producir las
benzodiazepinas en los abordajes más
prolongados (Ait-Daoud N. et al. 1983).
Deliríum Tremens: Esta es la situación
más riesgosa de la abstinencia alcohóli­
ca. con una duración de aproximadamen­
te 48 a 72 hs. aunque puede persistir por
más tiempo. El paciente indefectible­
mente debe permanecer internado, sien­
do imprescindible el control de la agita­
ción y la prevención de convulsiones. Es
aconsejable la inducción y el manteni­
miento del sueño, mientras se transita el
período crítico, debido al riesgo de picos
hipertensivos concomitantes. El uso de
benzodiazepinas es de primera elección
por sobre el uso de antipsicóticos (a
pesar de la presencia de alucinosisl.
pues disminuyen drásticamente la dura­
ción del deliríum y la mortalidad (Mayo-
Smith MF. et al. 2004). Es muy frecuente
el uso de la vía intravenosa para lograr la
adecuada dosificación. SÍ el grado de
confusión y alucinosis son de difícil
manejo, se puede utilizar haloperidol,
evitándose los antipsicóticos típicos de
baja potencia (fenotiazinasi debido al
riesgo de descenso del umbral convulsi­
vo. En caso de presentarse hipertensión
que no ceda con las benzodiazepinas. el
clínico puede recurrir a la clonidina o a
bloqueantes p adrenérgicos, dado que las
marcas de tensión arterial pueden supe­
rar los 160 mm Hg.. de presión sistólica y
los 100 mm Hg.. de diastólica (Horwitz TI.
et al. 1980). El clometiazole está aproba­
do por la EMEA, siendo su uso muy

amplio en Europa, pero escaso en
EE.UU.. dado que además no se encuen­
tra aprobado por la PDA. Tampoco hay
importante evidencia sobre la eficacia de
la carbamazepina para el abordaje del
deliríum tremens.
Intoxicación Alcohólica: En estos casos,
el paciente debe estar internado, por el
riesgo de progreso del cuadro hacia la
depresión del sensorio y la depresión
respiratoria, garantizándole asistencia res­
piratoria mecánica lARM) en caso de ser
necesaria.
Convulsiones por alcohol: Dado que la
mayor parte de las convulsiones por
alcohol se expresan como episodios de
"gran mal", cualquier otro tipo de convul­
sión como las crisis focales, o las crisis
parciales pueden indicar complicaciones
médicas concomitantes o adicionales de
la intoxicación alcohólica, como hemo­
rragia intracraneal, isquemia cerebral,
alteraciones metabóUcas. infecciosas,
traumáticas o neoplásicas. Ello puede
deberse al descenso del umbral convul­
sivo que genera tanto la presencia de
alcohol, como la intoxicación o la absti­
nencia. y que cualquier factor orgánico
podría expresarse en esas condiciones.
Si ocurre una convulsión, es necesario
que el paciente permanezca internado no
menos de 24 hs. Si fuera el primer episo­
dio. y no hay razones médicas extras o
complicaciones que pudieran haberla
causado, no sería necesario el diseño de
un protocolo de farmacoterapia antiepi­
léptica (Hillbom M. et al. 2003).
Psicosis por Alcohol: El alcoholismo
crónico puede generar un cuadro persis­
tente de alucinosis similar a un cuadro
EDITORIAL SCIENS
DO Fad el HA Serra U Efectos psicobMógicos de (as drogas de abuso
esquizofrénico, con alteraciones senso-
perceptivas tanto auditivas como visua­
les. Se diferencia del delirium. porque el
campo de conciencia permanece conser­
vado en su amplitud al igual que el sen­
sorio. El tratamiento puede contemplar
la combinación de antipsicóticos con
benzodiazepinas. aunque estas últimas
no deberían perpetuarse a largo plazo,
debido al riesgo de dependencia y a que
no hay evidencia de un mayor riesgo de
convulsiones iTsuang JW. et al. 1995;
G lassIBet al. 1989Vb|.
Síndrome de Wernicke-Korsakoff: El
tratamiento debe hacerse con tiamina.
tan pronto como sea diagnosticado o sos­
pechado. Los efectos tardíos del uso cró­
nico de alcohol, capaces de desencade­
nar déficit cognitivo persistente por alco­
hol o demencia de Korsakoff. no tiene
tratamiento consensuado.
Conclusiones
Dado que las enfermedades psiquiátri­
cas y también sus tratamientos interfie­
ren con el abordaje de las adicciones, se
deben encarar todos los aspectos del
problema, ya que pueden existir interac­
ciones farmacológicas de importancia y a
la vez objetivos prioritarios sobre otros
(Antón RF. 1999). El médico general, no
solo el especialista, debe entrenarse
continuamente para el abordaje de todas
estas problemáticas mencionadas dada
la alta frecuencia con que estas se pre­
sentan. y en forma concomitante, en la
práctica diaria (Drake RE. et al. 2001;
Drake RE. et al. 2000). Por ello, todo
paciente adicto debe ser evaluado por
Clínica Médica. Cardiología y Neurología
87
LM Zieher • M Zorrilb Zabilete II T rs M o de Pskoftfmacoto^ía y Nevociencta. Vokimea V. A « r í o m s . Neurotiloto^a y MnsMeraciMies diagnóstics

entre otras especialidades, junto con un de dicha excitación psicomotriz. gene­

buen asesoramiento de un Especialista rándose un círculo vicioso de mayor hipo­
en Farmacología para la confección de dopaminergia a la ya acontecida por la
una adecuada historia clínica farmacoló­ supresión de la adicción. El desconoci­
gica. Además, debe realizarse el monito- miento de la mutación neuroquímica
reo de drogas y los exámenes de labora­ altamente dinámica que tiene lugar en
torio especiales para el mejor diagnósti­ dichos circuitos cerebrales y de las
co y tratamiento, pues el consumo de repercusiones cardiovasculares que se
sustancias de abuso, compromete la producen en dichos estados de agitación
salud en un sentido integral. psicomotriz. implica aspectos éticos en
La esquizofrenia y la adicción es un el abordaje médico de la situación, toda
ejemplo clínico que sintetiza la importan­ vez que puede inducir una escalada de
cia de la recomendación mencionada de medidas farmacológicas antidopaminér-
realizar abordajes integrales y no focales gicas iatrogénicas progresivas, que en
desde el punto de vista farmacológico. lugar de dignificar y mejorar el tránsito
No debe ser olvidado que cuando un hacia la deprivación, lo empeoran
paciente esquizofrénico es también adic­ pudiendo configurar un ensañamiento
to a sustancias de abuso, tiene altas terapéutico de insospechadas conse­
posibilidades de cursar un síndrome de cuencias médicas, humanitarias y lega­
abstinencia cuando se produce una sus­ les. Por ello, entre otras razones, tiene
pensión abrupta del consumo tal como tanta importancia el conocimiento de las
ocurre en un paciente no esquizofrénico, bases farmacológicas de las repercusio­
o bien, cuando es internado psiquiátrica­ nes cerebrales y sistémicas de las adic­
mente por la reagudización de su psico­ ciones.
sis a raíz de la hiperdopaminergia que la
droga le generó. Dicha abstinencia causa Declaración
en el cerebro un estado opuesto al indu­ Esta guía no se propuso ser interpretada o
cido por la droga, pasándose de una ser usada como una práctica médica están­
hiperdopaminergia límbica a una franca dar Las recomendaciones aquí establecidas,
hipodopaminergia en dicha región. La son expresión de los consensos internaciona­
importancia de dicha consideración neu- les de las distintas escuelas psiquiátricas
rofarmacológica radica en que la excita­ citadas y no reemplazan una ajustada evalua­
ción psicomotriz desencadenada, podrá ción clínica de cada situación en particular
empeorar si se usan altas dosis de agen­ realizada por el médico. Además están suje­
tes antidopaminérgicos para el abordaje tas a cambios dependientes de la actualiza­
ción científica y tecnológica. El médico debe
determinar el cuidado clínico para cada
paciente sobre la base de los datos de los que
 D O F a d e l H A S erra H Electos p sK o b to ió g k o s de las d rogas de abuso

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92
Tabaquismo; adicción a nicotina'
Débora Serebrisky, Fernando W. Müller
Introducción
El diagnóstico de dependencia al taba­
co fue añadido por primera vez al Manual
Diagnóstico y Estadístico de los
Desórdenes Mentales (DSM-llll, elabora­
do por la Asociación de Psiquiatría
Americana, en la tercera edición corres­
pondiente al año 1980. El diagnóstico fue
cambiado a Dependencia Nicotínica en la
tercera edición revisada (DSM-lll-Rl
publicada en 1987. En los años siguien­
tes. luego de que este diagnóstico fuera
introducido por primera vez como una
dependencia química, no ocurrió mucho,
hasta que recientemente se empezó a
enfatizar la necesidad de tratamiento de
esta patología, primera causa de muerte
prevenible en el mundo.
Desde el reporte del Departamento de
Salud de los Estados Unidos en 1988 (1).
sobre las consecuencias a la salud pro­
ducidas por el consumo de tabaco y la
adicción a la nicotina, se le ha empezado
a prestar más atención a los aspectos
adictivos del consumo de cigarrillos y de
otras formas de tabaco, y a pesar de eso
‘ P ublicado en la revista Psiquiatría 15. de se p tie m b re de 2011 y a m p lia d o para esta edición.
EDITORIAL SCIENS
gran parte de la población, profesionales
de la salud inclusive, siguen consideran­
do al tabaquismo como una elección.
Como bien señala la Dra. Reznik. a pesar
de que la nicotina reúne todos los crite­
rios para ser catalogada como adictiva
por el DSM IV. y aún cuando no se trate
de un tema "opinable ”, nos encontramos
a diario con opiniones diversas. Los
fumadores, aún teniendo acceso a la
información general creen, o prefieren
creer, que fumar es una elección. "YO
TENGO DERECHO A FUMAR". "LAS PER-
SONAS ELIGEN CÓMO VIVEN Y QUÉ
HACEN". (21
El famoso informe del Departamento
de Salud de los Estados Unidos (1) con­
cluyó que los cigarrillos y otras formas de
tabaco son adictivos. debido a que contie­
nen nicotina (sustancia que causa adic­
ción) y que las características farmacoló­
gicas y conductuales que determinan la
adicción al tabaco son similares a aque­
llas que determinan la adicción a otras
sustancias (como la heroína o la cocaína).
Sin embargo, los psiquiatras, aún los
93
LM Zieher • H ZorriUi 2ubil«te II TrsM Io de Pskoftfmacotogía y Mewocieflcta. VoOimea V. Adiccioaes. NeuroblolOQia y consMeractoies dügM Stic»

especialistas en adicciones, venimos Sistema Nervioso Periférico y Sistema

ignorando el problema del tabaquismo Nervioso Autonómico. Es un potente esti­
en nuestros pacientes. mulante del SNC y compite con la acetil-
colina (ACh) por sus receptores.
Dependencia a la nicotina La nicotina es el principal alcaloide del
El tabaquismo es una enfermedad cró­ humo del tabaco y el determinante de la
nica y recurrente sostenida por una triple dependencia farmacológica, se cree que
dependencia: química, psicológica y social. es la sustancia responsable del sabor
Para que exista farmacodependencia se característico del tabaco. Durante la
requiere la convergencia de tres condiciones: combustión del cigarrillo, la nicotina se
1*^ el consumo de un producto psicoactivo destruye en un 35%. otro 35% va a parar
2® una actitud, caracterizada por la al humo ambiental, el 22% se inhala a
conducta de "búsqueda de droga" través de la corriente principal y el res­
3® la existencia de estímulo exterior tante 8% se retiene en la porción no con­
asociado al consumo sumida del cigarrillo. En su forma ioniza­
El producto psicoactivo capaz de gene­ da. la que predomina a pH ácido, la nico­
rar farmacodependencia o adicción a tina atraviesa con dificultad las barreras
sustancias, debe provocar cambios en el celulares, mientras que en estado de
humor, la cognición o la conducta. base libre, cuando el pH es alcalino, lo
El comportamiento de "búsqueda de hace con extrema facilidad. Este es el
droga" es una actitud de auto administra­ motivo por el cual, la nicotina del humo
ción que queda condicionada por sus con­ del puro o de la pipa que tiene un pH de
secuencias o efecto reforzador positivo. aproximadamente 8.6 (alcalino), se
Se considera estímulo exterior, a las absorbe con rapidez a través de la muco­
situaciones vivenciales asociadas al con­ sa oral, mientras que el humo del ciga­
sumo. pueden ser externas (música, lla­ rrillo. que tiene un pH alrededor de 5.5
mado telefónico, olores, sabores) o inter­ (ácido), se absorbe en un 90% a través de
nas lira, hambre, miedo, alegría). Estos los pulmones. Esto explicaría por qué los
estímulos suelen ser neutros, es decir no fumadores de puro y pipa no suelen tra­
están relacionados con las propiedades garse el humo, al contrario que los de
farmacológicas de la sustancia (32). cigarrillos que si precisan inhalar el
La nicotina es el producto psicoactivo. humo para alcanzar sus efectos.
componente del tabaco responsable de la Presenta absorción rápida por el tracto
adicción. Es una amina terciaria con una respiratorio, y limitada por mucosa bucal,
piridina y un anillo de pirrolidina. Es un piel y estómago. Se metaboliza por híga­
alcaloide líquido natural con propiedades do (80 - 90%). riñón y pulmón, siendo sus
insecticidas. Es una base débil volátil de metabolitos la cotinina y la nicotina-1-N-
aspecto incoloro, de olor fuerte y sabor Óxido. La concentración sérica de nicoti­
quemante. Tiene acción bifásica sistémi- na aumenta velozmente tras su consu­
ca en Sistema Nervioso Central (SNC), mo. logrando cifras máximas a los 10 o

94

15 minutos. Una vez en el torrente san­
guíneo el 95% se ioniza y circula como
nicotina libre, el restante 5% se une a
proteínas. A los 20 minutos cae la con­
centración en sangre por captación de
los tejidos. Esta dinámica de distribución
hace que los valores de nicotina en el
SNC no coincidan con la concentración
de nicotina en plasma. Tiene una vida
media de 2 horas y se excreta por riñón,
saliva y leche. Es el "paradigma" de las
sustancias adictivas. su consumo es
legal y aceptado universalmente por lo
que resulta la droga de abuso más difun­
dida del mundo (32).
Cuando un fumador le da una pitada a
su cigarrillo, el humo llega de inmediato
a los alvéolos pulmonares y de allí la
nicotina pasa rápidamente a los capila­
res. dado que el pulmón es la mayor
superficie de absorción de nuestro orga­
nismo. La nicotina llega a los neurorre-
ceptores del SNC en 8 a 12 segundos. El
fumador recibe una dosis significativa de
FIGURA 1
EDITORIAL SCIENS
D Serebriskf. FW Müller II Tabaquismo; adicción a nicotina
nicotina, más rápido que si se la adminis­
trara por vía endovenosa. El efecto sobre
el hipotálamo es inmediato. La vía de
ingreso de una sustancia al organismo
define cuán adictiva puede ser; cuánto
más rápido se produce el estímulo,
mayor capacidad adictiva tendrá la sus­
tancia. Es importante recordar que la
inhalación es la vía más rápida de llegada.
El mecanismo de acción de la nicotina
es muy complejo. Por su similitud
estructural con la acetilcolina (ACh).
actúa sobre los mismos receptores origi­
nando una estimulación ganglionary una
desensibilización posterior La acción de
la nicotina sobre el sistema nervioso está
estrechamente relacionada con los pro­
cesos de refuerzo de conductas, que tie­
nen su asiento en los "circuitos de
recompensa" que influyen en los estados
de ánimo y en las sensaciones placente­
ras. ligados al uso de sustancias (legales
e ilegales), incluida la adicción a la nico­
tina. Cuando una persona consume una
95
LM Zíe h e r • M Zo riH te Z vM le te H Tratado de P s íc o f«n iK o [iH |ía y H e u to c l^ K ia . Volumen V . Adiceíones. N eu toUolOQía y consIderaciOBes diagr^stíeas

su s ta n c ia q ue e s tim u la este s is te m a . gica de d o p a m in a ), lo q ue h a rá que el

te n d rá un a u m e n to de su sensación de individuo ten g a deseo de re a d m in is tra rs e
p la c e r (m ed iad a p or lib eració n no fis io ló - dicha s u stan cia, (m e c a n is m o fisio p ato ló -

F I6 U R A 2

N atural Rew ards Elevate

Dopam íne Levels

Food Sex
200
NAc Shell

1 150
3
O
<
S 100
Empty^
Box Feeling

° F em a le present
I I I I I I I I
60 120 180 S am ple 1 2 3 ¿ 5 6 7 8
T im e (min) n um ber

M odificado de Di Ch iara et a l.. N euroscience, 1999, Fiorino and Phillips. J. Neuroscience. 1997.

F IG U R A S

1 2 3hs
Time afler drug

M odificado de Di Ch iara and Im p erato . PNAS. 1988.

96

gico para la aparición de la dependencia).
Las gratificaciones naturales aumen­
tan la transnnisión dopanninérgica. Por
ejennplo. conner o tener sexo puede
aumentar los niveles de dopamina (DA),
reforzando estas conductas. Este refuer­
zo de conducta, desarrollado en el siste­
ma límbico del mesencéfalo, está desti­
nado a preservar la especie y es una de
las condiciones más primitivas de la
escala animal (cerebro reptil).
En los siguientes gráficos (Figura 2).
que miden los niveles de dopamina en
cerebros de animales, podemos ver el
aumento que se produce en respuesta a
estímulos fisiológicos como comida o
sexo. Este mecanismo básico ha sido cui­
dadosamente formado y calibrado por la
evolución para recompensar actividades
FIGURA 4
GABA
NIC
ToN ac
GABA
N ic
+ +
Modificado de Di Chiara and Imperato. PNAS. 1988.
EDITORIAL SCILVS
D Serebrisky. FW Müller // Tabaquismo; adicción a nicotina
normales esenciales para la superviven­
cia de la especie humana.
Las drogas de abuso, nicotina inclusive,
también aumentan los niveles de dopa­
mina en los circuitos de recompensa,
como se puede observar en la Figura 3.
Efecto de la nicotina [0.6 mg/kg (s.c.)]
sobre el flujo de dopamine del accumbens
y del caudado. Los resultados se expresan
como porcentaje de los valores basales.
La nicotina ejerce un efecto doble sobre
la liberación de dopamina (Figura 4).
La combinación de los dos efectos:
aumento de la liberación de dopamina y
la disminución de la respuesta inhibitoria
gabaérgica, da lugar a una amplificación
de las propiedades gratificantes de la
nicotina.
L a n ic o tin a e s tin n u la la s n e u ro n a s d e l Á r e a
T e g n n e n ta l V e n tr a l (ATV) p a r a q u e lib e r e n DA
en e l N ú c le o A c c u m b e n s (N A c ).
Estinnula la lib e r a c ió n d e g lu ta n n a to (G lu)
p ro d u c ie n d o u n a lib e r a c ió n a d ic io n a l d e DA.
L a s c é lu la s d e l ATV e s tim u la n la lib e ra c ió n d e
G A B A p a ra m o d e r a r e l e fe c to d o p a m in é rg ic o .
U n o s m in m á s t a r d e , la s c é lu la s g lu t a m a *
té r g ic a s s ig u e n e s tim u la n d o la lib e r a c ió n d e
D A (-t-’f). p e ro la lib e r a c ió n d e G A B A e s in h ib id a
(•). r e s u lta n d o e n n iv e le s a lto s y s o s te n id o s d e
DA en NA c.
97
LM Zieher • H Zo riU i Zvbitete // Triudo de PsK»(«tna(0(09ia y Mevocieocia. Votereea V. AdicciOMS. NeurobM o^ y consMeraciMes ««gnóstius

Craving casi completa, indicando que los fumado­

El concepto de craving ha resurgido con res tabaco-dependientes mantienen sus
fuerza en la investigación y clínica de las receptores saturados durante el día.
drogodependencias en los últimos años, Dado que la nicotina se une a su receptor
aunque se conoce desde hace más de de manera prolongada desensibilizándo-
medio siglo. La traducción del término lo. la extensión de ocupación de los recep­
anglosajón al castellano no siempre con­ tores hallada por Brody y Col [A], sugiere
sigue una correcta adecuación. El cra­ que el tabaquismo podría aliviar los sín­
ving por drogas ha sido conceptuado tomas de abstinencia manteniendo los
como "anhelo" de consumo de drogas o receptores en estado de desensibilización.
"apetencia" por reexperimentar los efec­ Los grandes fumadores no logran
tos de una droga, como un fuerte "deseo" refuerzo positivo por dopamina porque
o "ansia" irresistible. (3) sus receptores ocupados permanente­
En la imagen podemos observar como mente por nicotina permanecen bloquea­
la nicotina proveniente de un cigarrillo se dos, estos sujetos sólo fuman para evitar
une a los receptores nicotínicos despla­ los síntomas de abstinencia.
zando el marcador radiactivo (rojo y ama­
rillo indican altos niveles del marcador, Síndorme de abstinencia
verde indica niveles intermedios, y el azul Cuando un fumador deja de fumar,
indica niveles bajos). La nicotina de tres sufrirá el síndrome de abstinencia a la
pitadas desplaza el 75% del marcador, y nicotina, caracterizado por los siguientes
la nicotina de tres cigarrillos, desplaza síntomas:
casi todo (Figura 5). • Estado de ánimo disfórico o depresivo
Un típico fumador diario tiene ocupa­ • Insomnio
dos sus receptores a4p2-nACh en forma • Irritabilidad

FIGURA 5

3 p ita d a s lo g ra n d e s p la z a r 3 c ig a r r illo s lo g ra n d e s p la ­
7 5 % d e l m arcad o r. z a rlo cas i p o r connpleto.

Brody. A.L., et al. Cigarette smoking satúrales brain alpha ó beta 2 nicotinic acetylcholine receptors. Archives of General
Psychiatry 63|8|;907.915. 2006.

98

• Frustración
• Ira
• Craving
• Ansiedad
• Dificultad en la concentración
• Disminución de la frecuencia cardíaca
• Aumento del apetito y del peso
• Enlentecimiento en el EEG
• Cambios en los REM
• Disminución de catecolaminas y cortisol
Los receptores nicotínicos de acetilcoli-
na lAChRnl abundan en la corteza cere­
bral. el tálamo y el núcleo interpeduncu-
lar y en menor medida en la amígdala, el
septum, núcleos motores del tronco del
encéfalo y locus ceruleus (LcCi. Las neu­
ronas dopaminérgicas del ATV proyectan
hacia el NAc y otras estructuras límbicas
(incluyendo la amígdala, el hipocampo),
la corteza prefrontal y el núcleo pálido
ventral. La nicotina incrementa la fre­
cuencia de disparo de neuronas en el ATV
y facilita la liberación de DA en el NAc.
Las neuronas dopaminérgicas expresan
al menos tres subtipos de receptores
nicotínicos. Dos de ellos tienen en común
la presencia de subunidades p2 y una
composición más heterogénea de subu­
nidades a. mientras que el tercero está
compuesto de sólo subunidades a7. (5)
Ciertas características de los recepto­
res nicotínicos podrían dar una idea de
algunos aspectos de la dependencia al
tabaco. Estas características se relacio­
nan con el fenómeno de tolerancia. La
regla normal en farmacología de los
receptores, es que una exposición cróni­
ca a un agonista (molécula que se fija en
el receptor y simula el efecto del neuro-
EDITORIAL SCIENS
D Serebrisky, FW Müller // Tabaquismo: adicción a túcofina
transmisorl produce una down-reguta-
tion (reducción en el número de recepto­
res). mientras que una exposición cróni­
ca a un antagonista (molécula que se fija
en el receptor y bloquea la acción del
neurotransmisori produce el efecto
opuesto, una up-regulation. La nicotina
produce en el receptor el efecto opuesto,
ya que experimenta una up-regulation en
su presencia. Cuando la nicotina se une
al receptor, una vez que lo despolariza, el
mismo cambia su configuración desensi-
bilizándose durante un tiempo, hasta que
la nicotina sea metabolizada. Cuando eso
suceda, el receptor podrá ser estimulado
nuevamente.
Hay evidencia de que la nicotina esti­
mula el sistema dopaminérgico de las
recompensas (6. 7. 8) al ser captada por
el receptor colinérgico nicotínico (AChRn)
del ATV. Este proceso de estimulación,
que descarga DA en el Nac, es seguido
por un fenómeno de tolerancia aguda
(taquifilaxia) característico de la nicotina,
que consiste en un bloqueo temporal del
AChRn para la respuesta neurofisiológica
(apertura de los canales iónicos y despo­
larización celular). Este corto período de
inacción continúa con un nuevo estímulo,
una vez que el AChRn se sensibiliza.
Como la nicotina circula ionizada y libre
durante las dos horas que dura su pre­
sencia en el SNC. estimula e inhibe el
AChRn de manera bifásica. (9)
El consumo crónico de nicotina o la
aplicación prolongada en experiencias de
laboratorio, junto a la comentada acción
bifásica, son responsables del efecto
denominado tolerancia crónica, que pro­
voca cambios adaptativos en el cerebro.
99
LM Zieher • M Zorrilla ZiAilete // T r iM o de Psicot^rnacotogía y N
por desensibilización del sitio de unión
en el receptor colinérgico. La presencia
permanente de nicotina ionizada y la
desensibilización crónica del AChRn.
pronnueven cambios estructurales en el
SNC, dando lugar a una multiplicación o
sobre expresión de los AChRn del ATV
[up-regutation].
Los fenómenos de tolerancia aguda y
crónica asociados al consumo de tabaco
son característicos de la nicotina y la dis­
tinguen de los mecanismos implicados
en la adicción a otras sustancias, hacien­
do que la misma se comporte más como
antagonista que como agonista colinérgi­
co para el AChRn. (9. 10)
El rol de La noradrenalína: el mecanismo de "premio
y castigo"
La descarga de un pulso inmediato de
DA en el Nac provoca placer, euforia o
recompensa por fumar y opera a modo
de refuerzo positivo.
La presencia de nicotina en los AChRn
del LcC descarga NA en el circuito nor-
adrenérgico del SNC. responsable del
estado de alerta y de la reducción del
estrés. De esta manera, la ausencia de
nicotina no sólo implica la falta de refuer­
zo dopamínico sino que además desequi­
libra el circuito de la abstinencia en las
vías noradrenérgicas que se inician en el
LcC del tronco cerebral, desencadenando
un síndrome de deprivación en el que se
suman una serie de síntomas aversivos
característicos de la falta de nicotina.
Evitar el displacer que aparece en estas
condiciones ante la privación de nicotina,
opera a modo de refuerzo negativo.
Al poco tiempo de iniciar el consumo de
10 0
a V. AdíRWMS. Neut0til0(09ia y consideraciones dugaosticas
tabaco y. principalmente por el potencial
de abuso de la nicotina, el fumador
queda atrapado entre el "premio" por
fumar y el "castigo" por no hacerlo. Con
el paso de los años y dependiendo de fac­
tores genéticos, culturales y personales,
se transformará en adicto a la nicotina,
con el grave riesgo para la salud y calidad
de vida que esto implica (32).
Farmacocinética y personalidad
Washton y Boundy (11) en su libro
"QUERER NO ES PODER: Cómo com­
prender y superar las adicciones ", reali­
zan una detallada descripción de lo que
ellos denominan el "Sistema de creen­
cias adictivo".
..."Constituyen un conjunto de creen­
cias. decires básicamente referidos a
cómo deberían ser el mundo y uno
mismo"... "Estas creencias por lo general
no son conscientes. Son creencias pro­
fundas que impulsan a las personas a
comportarse de cierto modo, aunque no
tengan conciencia de la motivación de
fondo"...
Algunas de estas creencias son: el per­
feccionismo y la sobre exigencia, la idea­
lización. la búsqueda de aprobación, la
fantasía de omnipotencia, la sensación
de impotencia, la intolerancia a la frus­
tración. la gratificación inmediata (arre­
glo rápido), la dificultad con los límites y
la anestesia emocional. La Dra. Reznik
(2) explica detalladamente cómo se apli­
can estas creencias al caso del fumador
y cómo eso incide en su actitud hacia su
propia conducta adictiva.
Sólo nos gustaría destacar que los
pacientes con patología adictiva suelen

presentar intolerancia a la frustración y
deseos de gratificación inmediata. Como
es sabido, estos rasgos denotan un cier­
to grado de inmadurez en la estructura
de la personalidad. El fumador busca,
frente a la frustración de la vida cotidia­
na. un elemento que le provea de gratifi­
cación inmediata. Algo que. de alguna
manera oculte su dolor. Nada "mejor"
para ello que un cigarrillo: tan al alcance
de la mano, tan económico, tan adaptable
a las necesidades...
El tabaquismo, una adicción
La gente fuma tabaco por los mismos
motivos que se consumen otras sustan­
cias: para sentirse bien - experimentar
nuevos sentimientos y sensaciones,
compartirlas - o para sentirse mejor; en
un intento de disminuir la ansiedad, las
preocupaciones, los miedos, la soledad,
la depresión o la desesperanza. El NIDA
(National fnstitute on Drug Abusel deUne
la drogadicción como una enfermedad
crónica del cerebro, a menudo con recaí­
das. caracterizada por la búsqueda y el
consumo compulsivo de sustancias a
pesar de las consecuencias nocivas para
la persona adicta y para quienes lo
rodean. SÍ bien es cierto que la decisión
inicial de consumir sustancias es volun­
taria en el caso de la mayoría de las per­
sonas. con el tiempo los cambios que
ocurren en el cerebro pueden afectar el
autocontrol y la habilidad del usuario
para resistir los impulsos intensos de
consumirlas.
Intentemos analizar esta definición en
función del tabaquismo. Que el tabaquis­
mo es crónico, no cabe dudas. La mayo­
EDITORIAL SCIENS
D Serebrisky. FW Müller // Tabaquismo; adicción 3 nicotina
ría de los fumadores prueban el cigarrillo
por primera vez en su adolescencia y
continúan fumando por años, obviamen­
te. a pesar de conocer por lo menos algu­
nos de sus efectos dañinos para la salud.
También hay sobradas evidencias de que.
habiendo logrado dejar de fumar, son
muy frecuentes las recaídas. Los estu­
dios demuestran que sólo un bajo por­
centaje (entre 2 y 8% según los estudios
consultados) de quienes intentan dejar
de fumar sin ayuda, logran sostener la
abstinencia a los 30 días (12). O sea. que
el tabaquismo es una enfermedad cróni­
ca y recurrente. En cuanto a las conse­
cuencias nocivas para la persona adicta y
para quienes lo rodean, nada tan nocivo
como el humo ambiental del tabaco. El
tabaquismo es la única adicción que
enferma de las mismas enfermedades al
adicto y a quienes lo rodean, fenómeno
conocido por el nombre de "fumadores
pasivos" o “tabaquismo secundario". Por
último, faltaría referirnos a la pérdida del
autocontrol ante el consumo de cigarri­
llos. Los estudios de Joseph DiFranza
(13). de la Universidad de Massachusetts.
han demostrado disminución de la auto­
nomía habiendo fumado muy pocos ciga­
rrillos. Utilizando una encuesta auto-admi-
nistrada iHooked on Nicotine ChecktistI.
que fue completada por 367 fumadores
adolescentes en Massachusetts. Di Franza
corroboró los hallazgos acerca de la pér­
dida de la autonomía frente al cigarrillo
en jóvenes norteamericanos. Sus datos
confirman los resultados del estudio de
Nueva Zelanda, mostrando autonomía
disminuida entre los sujetos que habían
fumado sólo uno o dos cigarrillos.
10 1
LM Zieher • H ZorriUi Zriiilete II T n M o de Psicotemacología y Nevociencta. Voiutnei V. Uccioaes. Neurobloto^ y consideraciones AügMSticas

Tabaquismo y trastornos mentales simple, trastornos por ansiedad genera­

La primera pregunta que podríamos lizada (TAG), abuso o dependencia al
hacernos, considerando que la adicción a alcohol, abuso de otras sustancias, per­
la nicotina guarda similitudes con otros sonalidad antisocial, trastornos de la
cuadros por abuso de sustancias, sería conducta o psicosis no afectivas. Los
¿por qué co-ocurren los trastornos men­ sujetos fueron categorizados en tres gru­
tales y el abuso de sustancias? Las teorí­ pos: 11haber padecido un trastorno men­
as más aceptadas en la actualidad son tal (en cualquier momento de la vida), 2)
las siguientes: trastorno psiquiátrico activo (durante el
1. Automedicación: el abuso de sustan­ último mes) o 3) sin trastorno psiquiátri­
cias comienza para aliviar los síntomas co. Por otro lado, se definió la categoría
de un trastorno mental preexistente. de "alguna vez fumador", para aquellos
2. Efectos causales: el abuso de sus­ sujetos que fumaron diariamente duran­
tancias podría aumentar la vulnerabili­ te un mes o más. y "fumador actual" se
dad a padecer un trastorno mental, para definió a quienes fumaron diariamente
el cual determinados sujetos tiene una durante el último mes. Los participantes
predisposición genética. con historia de trastorno mental tenían
3. Causas comunes o correlacionadas: mayores tasas de tabaquismo, que
los factores de riesgo de enfermedad aumentaban aún más entre el grupo de
mental y abuso de sustancias podrían trastorno psiquiátrico activo (durante el
estar relacionados o superpuestos. último mes). Las tasas de tabaquismo a
De hecfio, sea cual fuera la [hipótesis, la lo largo de la vida para los tres grupos
prevalencia de tabaquismo en la pobla­ fueron: grupo sin trastornos psiquiátri­
ción psiquiátrica es significativamente cos 39.1%. trastorno psiquiátrico en
mayor que en la población general. La algún momento de la vida 55.3% y para el
probabilidad de que una persona que grupo con trastorno psiquiátrico activo
padezca un trastorno mental fume es 59.0%. siendo la diferencia estadística­
aproximadamente el doble de la que pre­ mente significativa (P<.001) [U |.
senta una persona que no lo padezca (13. El consumo de tabaco es más preva-
U . 15. 16). Los datos del National lente en casi todo tipo de patología psi­
Comorbidity Sun/ey (NCSI. administrado quiátrica. Las patologías en las que más
en los EEUU entre septiembre de 1990 y ampliamente ha sido estudiada esta
febrero de 1992. a 8098 personas de las comorbilidad han sido los trastornos psi-
cuales 4411 respondieron preguntas cóticos. los trastornos afectivos y de
sobre tabaco, confirmaron esta hipótesis. ansiedad y el consumo de otras sustan­
Este estudio incluyó en la categoría de cias psicoactivas (30). Estos pacientes
enfermedad mental uno o más de los reúnen más frecuentemente los criterios
siguientes cuadros: depresión mayor, de dependencia nicotínica o del tabaco,
trastorno bipolar, distimia, trastornos siendo además ésta más intensa, si se
por pánico, agorafobia, fobia social, fobia mide por los criterios habitualmente

10 2

establecidos (18. 19). En general, existe
una relación directamente proporcional
entre la intensidad de la clínica psiquiá­
trica y la gravedad de la dependencia
tabaquica |20|.
Pero el camino inverso también es váli­
do. Breslau y colaboradores (21) compro­
baron que el tabaquismo sería un factor
de riesgo para el desarrollo de trastornos
psiquiátricos. Estos autores utilizaron los
datos provenientes del National Comorbidity
Survey INCS). una muestra representativa
de la población norteamericana de 15 a
54 años. El efecto estimado de tabaquis­
mo diario varía según el trastorno psi­
quiátrico considerado. Estos autores
concluyeron que el tabaquismo actual
diario preexistente era un predictor signi­
ficativo de:
1. Depresión mayor
2. Distimia
3. Trastornos de pánico
4. Agorafobia
5. Abuso o dependencia de otras sus­
tancias
FIGURA 6
T rasto rn o m e n ta l
No dep endie nte s Dep. de n icotina
EDITORIAL SCIENS
D Serebriskf. FW Müller II Tabaquismo; adicción a nicoúna
En el caso de las alteraciones del
ánimo, el tabaquismo diario resultó un
elemento predictor independientemente
de que el tabaquismo fuera actual o
pasado. En el caso de los trastornos por
pánico y agorafobia, el tabaquismo actual
fue predictor del desarrollo de este cua­
dro. pero no el tabaquismo pasado. Más
aún. el riesgo de padecer estos cuadros
disminuyó en los ex fumadores conforme
aumentaba el tiempo desde la cesación
tabáquica. En el caso de los trastornos
por uso de sustancias, el tabaquismo
actual, pero no el pasado, predijo el
desarrollo de estos cuadros, sin variacio­
nes en función del tiempo transcurrido
desde la cesación.
Farrel et al (22) hicieron el camino
opuesto y compararon la prevalencia de
trastornos mentales en población depen­
diente y no dependiente, demostrando
que el tabaquismo es más prevalente en
población dependiente (Figura 6). siendo
la prevalencia de trastornos mentales en
la población no dependiente (de ninguna
Dep. de a lc o h o l Dep. de o tra s sustancias
103
LM Zieher • M ZorriUi Zrttikte II T r tM o de Psii « V. Adictiotes. Neutobioto^a y o eractones dttgMSttce

sustancia) del 12% mientras que en la de 32 a 48 años de edad, de las cuales

población con dependencia a la nicotina 246 eran fumadoras y 307 eran no fuma­
la prevalencia era del 22%. dores. Las participantes fueron evalua­
En un estudio realizado por Grant das para determinar si había alguna rela­
Bridget y colaboradores (23). en los ción entre la historia de los trastornos
EEUU, en el que se evaluaron 43.093 psiquiátricos y la gravedad de los sínto­
adultos, entre 18 y 24 años, se demostró mas de abstinencia de la nicotina. Se
que los pacientes con trastornos menta­ identificaron tres grupos según la severi­
les fuman proporcionalmente mayor can­ dad de los síntomas de abstinencia: leve,
tidad de cigarrillos. Los fumadores con moderado y grave. En esta cohorte, las
patología psiquiátrica representan el mujeres con depresión mayor, depen­
30,3% de todos los fumadores en los dencia al alcohol, trastornos de la con­
EEUU, y sin embargo, este grupo consu­ ducta y fobia social mostraron tener 3.91
me el 46.3% de todos los cigarrillos que (2.02-7.56). 16.29 (7.88-33.71). 21.81
se fuman en los EEUU. (7.74-61.41). 6.28 (2.47-15.96). y 6.42
Pero además, si estos pacientes quisie­ (2.11-19.54) mayores probabilidades de
ran dejar de fumar se encontrarían con experimentar abstinencia nicotínica
mayores dificultades que los demás severa que las mujeres sin trastornos
pacientes dado que los fumadores con un psiquiátricos.
historial de trastornos psiquiátricos tie­ Otro aspecto interesante asociado al
nen mayor probabilidad de experimentar tabaquismo es el aumento de los índices
abstinencia grave. Madden y col (24) de suicidio en fumadores. Dolí (25) reali­
estudiaron hermanas gemelas adultas. zó un estudio que comenzó en 1951, con

FIGURA 7

E xiste u n a fu e r te a s o c ia c ió n e n tre e l ta b a q u is m o p e s ad o y a lto s ín d ices de su icid io

57
s 60-
L. tO

1o s 4 0 -
29
V) 1
0) ¿ 23
20-

¡a
S c 0
ü ‘3

Js N unca Ex funnad ores

fu m a d o re s
C ig a r r i ll o s / O í a
F u m a d o re s a c tu a le s
H o m b re s

104

el envío de un cuestionario sobre hábitos
tabáquicos a todos los hombres y muje­
res en el registro médico británico resi­
dente en el Reino Unido. Respondieron
muchos más hombres (n = 34.439) que
mujeres (n = ó.194), y por eso se hizo
seguimiento de los hombres entre 1971 y
1991. contando al final del período en
estudio con 10,615 sujetos respondedo­
res. Los grandes fumadores, definidos
como aquellos que fuman 25 o más ciga­
rrillos por día. fueron significativamente
más propensos a cometer suicidio que
los nunca fumadores o los fumadores
leves (Figura 7).
El lector avezado seguramente se esta­
rá preguntando si el aumento en los índi­
ces de suicidio observados en el estudio
de Dolí no estará relacionado con la
patología psiquiátrica asociada al taba­
quismo. Podríamos intentar encontrar
una respuesta a ese interrogante en el
estudio de seguimiento de profesionales
FIGURA 8
P<.001
,1 6
3
£
S. i
1.0
Nunca fumadores Ex fumadores
EDITORIAL SCILVS
D Serebrisky. FW Müller // Tabaquismo; adicción 3 racotina
de la salud realizado en los EEUU iThe
Health Professionals FoUow-Up Studyl.
Este estudio se realizó en 1986 en EEUU,
en 51.529 hombres de 40 a 75 años. El
grupo de estudio estaba compuesto por;
29.683 dentistas. 10.098 veterinarios.
4.185 farmacéuticos. 3.745 optometris-
tas. 2.218 médicos osteópatas y 1.600
podólogos; la mayoría de los cuales eran
adultos mayores blancos. El objetivo del
estudio era evaluar factores de riesgo de
enfermedades cardíacas y de cáncer, por
lo que incluyó preguntas sobre historia
de tabaquismo. Se eligió como población
de estudio a los profesionales de la salud
por considerarlos más predispuestos a
sostener su compromiso con el estudio a
lo largo de los años. Los profesionales
encuestados recibieron cuestionarios de
seguimiento cada dos años durante ocho
años. Fumar 15 o más cigarrillos/día se
definió como "fumadores pesados". 1 a
14 cigarrillos/día se definió como "fuma-
1 -U ln-1333) 215 ln-22¿11
Cígarrillo$/día
fumadores actuales
105
LM Zieher • H ZorrilU Zrtiiiete II T r iM o de PsKoftfRUcología y Ikvociencta. Voiiimei V. A «c tiO M S . Neutoblo(o^ y consideraciones «a g M S tk s

dores livianos". Las causas de muerte de estudio examinó la relación entre los
los participantes fueron obtenidas de sus comportamientos suicidas y el tabaco,
parientes cercanos, connpañeros de tra­ utilizando una muestra de seguimiento
bajo. autoridades postales y de los índi­ de 990 personas, representativas de la
ces de Mortalidad Nacionales. El riesgo muestra total. Todos los participantes
relativo se definió conno la incidencia de fueron evaluados con la entrevista
suicidio entre los que tenían historia de estructurada. Diagnostic Interview
tabaquisnno sobre los índices de suicidio Schedute for D5M-III-R. del Instituto
entre los nunca fumadores (Figura 8). Nacional de Salud Mental de los EEUU,
Tabaquismo y riesgo aumentado de para realizar diagnóstico de trastornos
suicidio en profesionales de la salud. mentales. La primera entrevista fue en
En la Figura 8 podemos observar el 1989 y posteriormente se realizaron
riesgo relativo de suicidio según estatus entrevistas de seguimiento a los 3, 5 y 10
fumador. El riesgo relativo se ajustó años. En la primera entrevista se evaluó
según período de tiempo, edad, consumo antecedentes de trastorno psiquiátrico a
de alcohol, y estado civil. A lo largo de los lo largo de la vida y tabaquismo diario. Se
ocho años de seguimiento. 82 personas agruparon la ideación suicida con los
cometieron suicidio. Miller y colaborado­ intentos de suicidio. Las odd ratios ajus­
res (26) encontraron que el riesgo relati­ tadas (para historia de depresión mayor y
vo de suicidio era A.3 veces mayor para trastornos por uso de sustancias) para el
los fumadores comparado con los nunca aumento del riego de conductas suicidas
fumadores (95% Cl. 2.2-8.5; P<.001). El en fumadores actuales en comparación
riesgo relativo de suicidio para los fuma­ con los nunca fumadores fue de 1.82
dores livianos era 2.5 (95% Cl. 0.9-7.3) y (95% Cl. 1.22-2.69: P<.05|.
para los ex-fumadores 1.A (95% Cl. 0.9-2.4) Mientras que el aumento del riesgo de
comparados con los nunca fumadores. muerte por suicidio resulta esperable
Pero no solamente el riesgo de suicidio para la población con patología psiquiá­
se encuentra aumentado en los fumado­ trica. un alto porcentaje de estos pacien­
res sino que también se observa riesgo tes mueren prematuramente por causas
aumentado de conductas suicidas. El asociadas al tabaquismo. En los distritos
consumo de tabaco se asocia con un de salud de Worcester y Kidderminster
mayor riesgo de conductas suicidas entre en Inglaterra se realizó un estudio basa­
los adolescentes y adultos, independien­ do en los registros poblacionales de
temente de otras sustancias, los sínto­ casos psiquiátricos, para evaluar causas
mas depresivos y la ideación suicida de muerte asociadas a enfermedad psi­
anterior Breslau et al (21) realizaron un quiátrica (27). Se evaluaron todos los
estudio longitudinal, en población de ingresos al registro entre los años 1974 y
entre 21 y 30 años de edad, todos miem­ 198A (n = 16871. entre 15 y 89 años de
bros de una organización de manteni­ edad. Un estudio preliminar de todos los
miento de la salud de Michigan. Dicho pacientes que usan esos servicios psi­

106
 D Serebrískf. FW Müller U Tabaquismo; adicción a ticolina

quiátricos mostró que las m uertes entre
estos pacientes excedieron las muertes
esperadas para la población general de
esa zona en un 80%. y que el riesgo rela­
tivo fue máximo durante el prim er año
luego de en trar al registro (aumento sig­
nificativo para ambos sexos y para todos
los grupos etarios). Al evaluar las causas
de m uerte prem atura se encontraron con
un aumento de m uertes debido a acci­
dentes (incluyendo los suicidios) y enfer­
medades respiratorias. Uno podría supo­
ner. considerando lo a n terio rm en te
expuesto, que las muertes por enferm e­
dades respiratorias deben estar relacio­
nadas con las características particula­
res del tabaquismo en esta población.
Los diagnósticos psiquiátricos más fre­
cuentes en la población que murió pre­
m aturam ente eran: depresión (en m uje­
res y varones), dependencia de alcohol y
sustancias, y trastornos de la personali­
dad (en varones). El Reino Unido es único
en cuanto a su dedicación a combatir el
tabaquismo, ofreciendo apoyo conduc-
tual a todos los fumadores de manera
gratuita a través del Servicio Nacional de
Salud, con farmacoterapia a bajo costo.
El servicio ha demostrado ser efectivo y
costo-efectivo, no obstante lo cual sólo
una minoría de los fumadores lo usa
actualm ente, lo que explicaría la alta
mortalidad en este grupo de pacientes.
También al exam inar la evolución del
cuadro de base de estos pacientes, nos
encontramos con factores de peor pro­
nóstico asociados al tabaquismo, como
surge del estudio de Iván Montoya y cola-

FIGURA 9

Usos de drogas ilícitas

Pacientes psiquiátricos que fuman tienen;
30-
22.3
% 20- P-.OOOO
- Incidencia mayor de uso de sustancias ilícitas
10- 2 .9

No fumadores Fumadores activos

Falta de adherencia
60-
• Menor adhesión al tratamiento P=.0000
% ^0"
20-
0 -
No fumadores Fumadores activos

S 60- P - .O O O
- Puntaje más bajo en la escala GAP VI
(Evaluación Global de Funcionamiento! g AQ-
§ 20-
u.
á 0-
No fumadores Fumadores activos
Modificado de Montoya et al. Am j Addict, 20Q5:U(5):441«454.

107
ED ITO R IA L SCIEN S
LM Zieher • M ZorriUa Zabiiete II TrtM Io de Psicofvinacoto^ía y M
boradores (28) en el cual se comparó
pacientes psiquiátricos fumadores con
no fumadores. Se le administró un cues­
tionario a 615 psiquiatras, todos miem­
bros de la Asociación Americana de
Psiquiatría, que dedicaban 15 floras
semanales o más a la atención directa at
paciente (Figura 9). Los psiquiatras pro­
porcionaron datos sobre 18¿i3 de sus
pacientes. Se excluyeron los pacientes
sobre los que no había información sobre
su estado de fumador, por lo que queda­
ron 1.752 pacientes. De estos pacientes,
el 16.6% eran fumadores y el 83.A% no.
Los pacientes fumadores tenían mayor
incidencia de uso de sustancias ilícitas,
menor adherencia al tratamiento psi­
quiátrico y puntajes más bajos en la
escala de Evaluación Global de
Funcionamiento, todos factores de mal
pronóstico en cuanto a la evolución de su
cuadro psiquiátrico.
Conclusiones
Todas estas consideraciones sirven
para acercarnos a conocer esta compleja
enfermedad que es el TABAQUISMO. 1®
causa de muerte previsible según la OMS
(31) y que tiene una prevalencia en nues­
tro país en torno al 30% en mayores de 15
años, muy superior al de la diabetes, la
hipertensión arterial, las enfermedades
vasculares y otras.
La convergencia de factores químicos,
físicos, psicológicos y sociales transfor­
man a esta enfermedad en una patología
compleja y multifacética.
Veinte cigarrillos diarios refuerzan el
108
i V. AdíccMMS. Neut0bl0(09ia y consideraciones diagMStks
consumo (Refuerzo Positivo) 70.000
veces en un año y millones de veces en la
vida de un fumador Los lugares, circuns­
tancias o estados de ánimo en los que
estos refuerzos sucedan quedarán ínti­
mamente ligados a la nicotina y al acto
de fumar Pero cuando un fumador se
abstiene de fumar una cascada de sínto­
mas aversivos vuelven a reforzar el con­
sumo (refuerzo negativo).
La fusión entre refuerzos positivos,
negativos y gestuales con la enorme faci­
lidad para acceder al consumo de tabaco,
asociada a los actos de vida del fumador,
constituyen la base de esta adicción (32).
Existe alta prevalencia de comorbilidad
psiquiátrica entre tabaquistas y alta pre­
valencia de tabaquismo entre pacientes
psiquiátricos. Los pacientes psiquiátricos
fuman más cigarrillos (proporcionalmen-
tel y presentan abstinencia más severa al
intentar dejar de fumar. El tabaquismo se
asocia a factores de mal pronóstico
(mayor uso de sustancias ilícitas, menor
adherencia al tratamiento y menor pun­
taje en GAF) de la patología psiquiátrica
que suele motivar la consulta. Las muer­
tes entre estos pacientes exceden las
muertes esperadas para la población
general en un 80% a expensas de acci­
dentes (incluye suicidios) y enfermeda­
des respiratorias, asociadas al tabaquis­
mo. La cesación tabáquica mejoraría la
evolución del cuadro psiquiátrico de base
y disminuiría la morbimortalidad asocia­
da al tabaquismo, por lo que resulta de
gran importancia que esta problemática
sea abordada por el equipo de salud mental.
 o Serebriskf. FWMülter // Tabaquismo: adicción a nicotina

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110
Manifestaciones clínicas durante la adicción a
cocaína resultantes de diferentes eventos
moleculares*
Daniel 0. FadeL Héctor Alejandro Serra
Resumen
Los conocimientos moleculares y neurobiológicos actuales permitieron explicar la
farmacodependencia inducida por ciertas sustancias de abuso; mientras el conoci­
miento médico-sanitario del consumo de las mismas se halla centrado en los efectos
devastadores que éstas provocan en lo individual y lo social. Una prueba de ello son los
programas de tratamiento comunitarios. Pero desde hace dos décadas, han surgido
nuevos problemas por la producción y el tráfico ilegal de estupefacientes, en escala
símil industrial, que derivan en su consumo crónico y masificado. De la preocupación
médico-sanitaria, se ha pasado a la problemática médico-legal por los problemas tóxi-
co-letales. Entre estos trastornos, debe considerarse al delirium agitado fatal por
cocaína (DAFC), como una forma no muy frecuente de toxicidad que puede ocurrir en
consumidores crónicos, el cual no es inducido por sobredosis y se presenta en forma
espontánea. En este trastorno, en lugar de instalarse los efectos buscados propios del
consumo recreativo o los efectos tóxicos agudos reversibles, aparecen en el organis­
mo consumidor cambios catastróficos cualitativamente diferentes y capaces de provo­
car en el lapso de 1 a 2 horas la muerte en forma inesperada, sin que la autopsia
detecte una sobredosis de cocaína.
Esta revisión estudia los cambios moleculares que sobrevienen al consumo crónico
de cocaína y que se vinculan con la toxicidad letal que origina el delirium agitado fatal
por cocaína (DAFC).

Introducción ñas de Sudamérica (1). Dicho alcaloide.

La cocaína es el principal alcaloide de introducido a fines del siglo XIX como
la planta de la coca [Erythroxylon coca], anestésico local, es. en el contexto
arbusto originario de las regiones andi- actual, un potente psicoestimulante y
simpaticomimético puesto que produce

‘ Publicado en la revista P s ic o fa rm a c o lo g ía 37. de abril de 2006.

EDITORIAL SCIENS
LM Zieher • M ZorriUt Zobitete II Trtudo de Psicolartnacolo^ía y Nenrociencia. VoUimea V. Adíctioaes. NeutoblotOQia y considetaciofles diagnóstics

la inhibición de la recaptación presinápti- consumidores de fencicüdina (PCPl y

ca de monoaminas tanto central como opiáceos (10). Las víctimas son individuos
periférica, mediada por los transportado­ jóvenes, generalmente de sexo masculi­
res de dopamina (DAT), de noradrenalina no. sin ninguna etnia particular y de con­
INET) y en menor medida, de serotonina textura robusta. La hipertermia surge por
ISERT) (2. 3). pertenecientes a la superfa- disbalance del centro termorregulador
milia de las proteínas transportadoras hipotalámico que obliga a la contracción
solubles Isolute carríer proteins o SLCI [A]. sostenida de los músculos esqueléticos y
Debido al incremento del consumo al hipermetabolismo. Esta sostenida
mundial de cocaína que se ha registrado contracción muscular produce una grave
en las últimas décadas (5). las causas de rabdomiolisis. con el incremento de
muerte entre los adictos deben revisarse hasta 40 veces de la concentración plas­
(6). Además de la toxicidad aguda por mática de la creatinfosfokinasa (CPK) y la
sobreingesta. en la actualidad debe consi­ mioglobina. El estado de hipertermia
derarse también la excitación psicomotriz induce taquipnea con profusa transpira­
con hipertermia marcada. Se acuñó el ción y deshidratación. Finalmente, esta
término delirium agitado fatal por cocaí­ situación clínica mencionada conduce al
na (DAFCl (7. 8) a partir de la identifica­ desarrollo de (11. 12. 13):
ción de los primeros casos a mediados 1) una alteración del medio interno de
de la década del '80 (9). tipo irreversible.
En realidad, una entidad caracterizada 2) un estado de coagulación intravascu-
por presentar conductas bizarras, gran lar diseminada (CID).
agresividad, hiperactividad. franca idea­ 3) la producción del colapso cardio­
ción paranoide. alucinaciones, intenso vascular.
despliegue muscular y desenlace fatal se A] el fallecimiento en pocas horas.
describió por primera vez en 1849 bajo Aquellos pacientes que no mueren en
las denominaciones de delirium agitado, el contexto del DAFC. sucumben días o
catatonía letal, manía aguda extenuante, meses después a consecuencia de las
delirium excitado o B e ll's manía |10|. secuelas de la CID desencadenada o. por
Presentaba un comienzo agudo caracte­ la falla renal derivada de la marcada mio-
rístico. que requería la contención o res­ globinuria generada.
tricción del paciente por varias personas De acuerdo a Pounder (U). el 39% de
en simultáneo, prontamente exhibía las víctimas con DAFC se encontraba
hipertermia marcada y evolucionaba, en bajo custodia policial cuando se produjo
la mayoría de los casos, de modo irrever­ el desenlace fatal. Ello constituye un ele­
sible al colapso y muerte del paciente a mento médico-legal de suma importan­
las pocas horas (10). cia. puesto que si la ocurrencia de dicho
Se estima que el DAFC ocasiona el 10% cuadro se da en un contexto de conducta
de las muertes actuales por cocaína, antisocial del paciente, puede ser consi­
aunque también se detecta en sujetos derado como maltrato o abuso policial

112
 DO FadeL HA Serra // ManHestaciotKS clínicas durante la adicción a cocaína resultantes de diferentes eventos moleculares
más que como un episodio accidental. De
la misma forma, debido a que estos
pacientes pueden consumir hallándose
bajo tratamiento psiquiátrico y/o psicoló­
gico ambulatorio, toda conducta bizarra
peligrosa provocada por la víctima del
DAFC (por ejemplo, arrojarse contra un
auto o al vacío) no debería ser interpreta­
da como una negligencia médica si se
conocieran bien tanto la imprevisibilidad
como los mecanismos productores de
este trastorno (5. 15).
Sobre la base de lo descripto. esta revi­
sión tiene como propósito sentar las
bases moleculares del DAFC para permi­
tir una mejor comprensión de este cua­
dro de gran implicancia social, sanitaria y
médico-legal. Dicha correlación molecu-
lar-clínica permite vincular los fenóme­
nos que se expresan en distintos niveles
de complejización y así lograr una pre­
vención mejor, un diagnóstico adecuado y
un abordaje terapéutico y legal correcto.
E l D A FC en el contexto de la farm acodependencia a la
cocaína
El mecanismo de acción de la cocaína,
consiste en bloquear los transportadores
de recaptación de monoaminas (3).
Debido a esta acción, los neurotransmi-
sores dopamina (DA), noradrenalina (NA)
y serotonina (5-HT) incrementan sus con­
centraciones en el espacio sináptico. El
mayor tono monoaminérgico central y
periférico resultante produce las mani­
festaciones clínicas agudas del consumo,
tales como una sensación de mayor
potencia física y mental, una menor fati­
ga y cansancio, la desinhibición psíquica,
la hiperactividad. el mayor deseo sexual y
EDITORIAL SCIENS
el estímulo cardiovascular Dosis más
altas promueven euforia de breve dura­
ción con mayor deseo de consumo y pue­
den inducir movimientos anormales,
conductas estereotipadas, ideación para-
noide y en algunos casos alucinosis (1).
De acuerdo a recientes investigaciones,
se ha demostrado que. en el núcleo
accumbens (NAcj, la cocaína es capaz de
incrementar 35 veces la disponibilidad de
DA mecanismo por el cual aparentemen­
te. genera el reforzamiento típico de la
adicción (3. 16).
La vivencia high puede durar de 10 a 30
minutos y es seguida de un nuevo anhelo
Idrug craving behaviouri que puede o no
reiniciar otro evento de conducta de bús­
queda Idrug seeking behaviourl. depen­
diendo de la variabilidad emocional y
cognitiva de cada sujeto (31. De no con­
cretarse la nueva ingesta, la sensación
de mayor rendimiento y de desinhibición
desaparece a las dos horas aproximada­
mente. Se instala gradualmente un esta­
do de declinación física que se denomina
crash (17). Sin embargo con el uso cróni­
co. la sensación desfatigante y excitante
decrece por tolerancia farmacodinámica
aun cuando se sostenga la dosis y fre­
cuencia habitual, razón por la cual, el
sujeto va aumentando la cantidad que
ingiere en forma progresiva (12. 16).
En cambio, en ciertos adictos crónicos
a la cocaína, un consumo habitual en
lugar de prolongar el estado eufórico,
puede ocasionar a las pocas horas un
estado cualitativamente diferente: el
DAFC.
En general, la etiología del delirium es
orgánica, se observa tras enfermedades
115
LM Zieher • H Zoriilb Zabilete II TrtM Io de Pslcoftfinacoto^ía y Hevocietióa. VoUimea V. AdictiOMS. Neutoblologia y consMeraciones dügiMStic»

infecciosas como sepsis o meningo- en la que los efectos clásicos esperados

encefalitis, intoxicaciones y estados de van virando hacia la producción de mani­
shock traunnático o ennotivo. El delirium festaciones nocivas consideradas "com­
es un desorden psíquico o una perturba­ plicaciones tóxicas" las cuales pueden
ción global del psiquismo Imind disorderl progresar hacia la muerte.
secundario a una alteración cerebral En suma, una vez gatillado el DAFC. se
(brain disorderl tanto central conno gene­ pueden verificar cuatro estados secuen-
ral y puede asunnir al menos cuatro for­ ciales (23):
mas clínicas: el simple, el oniroide, el agi­ • la hipertermia.
tado y el estuporoso (181. • la conducta agitada.
Las conductas de un sujeto en deli- • el paro respiratorio y
rium. de las que no puede dar cuenta por • la muerte.
su estado crepuscular de conciencia, Ahora bien, este trastorno no es rever­
implican actos y dichos que no son guia­ sible como otros estados en los que erra­
dos por deducciones lógicas o racionales. dicada la causa orgánica revierte la com­
En esas condiciones, sus actos no son plicación psiquiátrica. Es irreversible y
acciones conductualmente reprochables fatal porque los pasos descriptos cursan
ni interpretables psicoterapéuticamente. simultáneamente con alteraciones del
No se les puede asignar ninguna inten­ medio interno y con elevación importante
ción contra sí mismos (autoinjuria) o con­ de las catecolaminas circulantes, lo cual
tra terceros (heteroagresividad). dado genera una desconfiguración homeostá-
que la condición de delirium implica sus­ tica de tipo irreversible, como fue men­
pensión del juicio, por lo cual, todo acto cionado anteriormente (11, 12. 131.
de auto o heteroagresividad no ha podido
ser programado, ni hay un componente Nuevas hipótesis sobre la neurobiología del consumo
cognitivo que lo sostenga. Como tampoco crónico de cocaína a partir del D A FC
hay un déficit del estado anímico, sino Los cambios neuropsicológicos y socia­
que el déficit es del campo de conciencia les inducidos por la cocaína son resulta­
con compromiso del sensorio, su índole do de las modificaciones precoces y tar­
no es psíquica sino orgánica. En el DAFC días en los distintos niveles cerebrales
pueden presentarse alteraciones senso- (bioquímico, genómico. sináptico y neu-
perceptivas similares a las macro o ronall y mentales (aprendizaje y conduc­
microzoopsias del delirium tremens ta) que transcurren en paralelo como
alcohólico (gusanos de cocaína) (1). lo consecuencia del bloqueo del DAT. el
cual induce la producción de un estado NETy el SERT.
de agitación e ideación delirante no
estructurada bajo la forma de delirium N iv e l b io q u ím ic o -g e n ó m ic o
agitado. En estos casos, el cuadro clínico A nivel bioquímico-genómico. las modi­
se inicia luego del consumo de una de las ficaciones precoces aparecerán con el
tantas y habituales ingestas de cocaína consumo agudo de cocaína, siempre y

1U
 DO FadeL HA Serra
cuando éste no persista. Por ejennplo.
entre 1 y A horas postingesta, en el NAc
se verifica una mayor expresión de genes
tempranos (immediately eady genes o
lEGl c-fos, c-jun y otros miembros de la
familia fos iFrasler) respuesta a la hiper-
dopaminergia generada. Como resulta­
do. se forman los terceros mensajeros
(AP-ll que controlan otro juego aún
mayor de genes. Estos genes tardíos son
responsables de la producción de com­
ponentes celulares esenciales, enzimas,
receptores, transportadores y canales.
Los ARNm y proteínas derivadas de los
lEG son inestables y no duran más que 12
horas. En cambio, cuando el consumo se
sostiene en el tiempo, se producirá la
aparición de modificaciones tardías, que
son el producto de la expresión y acumu­
lación de miembros Fras de gran
estabilidad como el AFosB. Debido a que
ésto modifica los terceros mensajeros
resultantes, también se modifica cuati y
cuantitativamente la tasa de expresión de
los genes tardíos (20. 211. Estas modifica­
ciones de los componentes celulares
cambiarán el patrón de fosforilación pro­
teica. de liberación de calcio (Ca^'*’). de
contactos sinápticos. de disparo neuro-
nal, entre otros, los cuales remodelan la
maquinaria intracelular que pasa a
depender de un nuevo dríve que induce
nuevos caminos no programados natural­
mente (22).
Nivel neuronal-sináptico
A nivel neuronal-sináptico. los proce­
sos detallados se llevan a cabo en los cir­
cuitos monoaminérgicos centrales y peri­
féricos. Por ejemplo, en forma precoz
II ManHestaoones cUníus durante id adicción a cocaína resultantes de diferentes eventos moleculares
predominan los fenómenos simpaticomi-
méticos y estimulantes cardiovasculares
debidos al aumento de NA (1). Asimismo,
por acción inhibitoria del DAT en el NAc
(23). junto a la euforia aparecen las expe­
riencias gratificantes producto de la
hiperdopaminergia generada (3. 20).
En los adictos, los cambios tardíos
implican la up regulation del DAT (16. 2A]
seguida de variaciones en la densidad de
los receptores dopaminérgicos pre y post
sinápticos. En esta nueva situación, la
down regulation del receptor DI a nivel
cortico-estriatal sumada a una leve sub-
sensibilización del receptor Ü2 es la
resultante más frecuentemente observa­
da en el consumidor crónico (25). El
aumento de la expresión del DAT se veri­
fica en los ganglios de la base (GB).
núcleo caudado (porción ventromediall y
AMcen mayor medida (16). Esta situación
neuroquímica se asocia con el desarrollo
de un estado de hipofrontalidad con défi­
cit en las funciones cognitivas, promo­
viendo el incremento del consumo como
parte de una falsa solución a dicho défi­
cit. y colaborando en la constitución del
fenómeno de tolerancia.
Adicionalmente, en los consumidores
crónicos, la cocaína causa una sobreex-
presión de a-sinucleína, cuya función
normal aparentemente se asocia al
armazón sináptico (26). y además es el
principal componente estructural de los
cuerpos de Lewy hallados en la sustancia
nigra pars compacta iSNcI de los pacien­
tes con enfermedad de Parkinson [21].
Este cambio plástico, caracterizado por
la sobreexpresión de a-sinucleína. con­
duce a un depósito anómalo submem-
115
EDITORIAL SCIENS
LM Zieher • H ZorriU^ Zubilete // Tratado de Psicofarmacotogía y Neurocietióa. VoUimeQ V. AdíKiOM S. Neut^lotOQía y consMeractones dugnóstius

branar de dicha proteína en forma fibrilar tienen normalmente conexiones con la

de un modo parecido a lo que ocurre en corteza orbitofrontal se establece un
los cuerpos de Lewy de los pacientes con "diálogo" cortico-subcortical capaz de
enfermedad de Parkinson. Asimismo, configurar saliencias o señales, producto
este cambio plástico induciría que la DA de la capacidad que posee la neurotrans-
captada se convierta, en el ambiente misión dopaminérgica de constituir un
submembranar creado, en especies input o señal, a partir del ruido de base
reactivas como la DA quinona. Esta espe­ (22). Las saliencias. en forma tardía,
cie reactiva cierra un círculo perjudicial comienzan a generar reforzamientos a
ya que favorece el depósito de más a - partir del reward experimentado con el
sinucleína. produciendo mayor daño y a consumo (3). Incluso, las mismas neuro­
su vez. catalizando acciones pro-apoptó- nas dopaminérgicas pueden incrementar
ticas dependientes de la DA (28. 291. su tasa de disparo y hasta armar trenes
En el DAFC. a diferencia de lo que suce­ repetidos de potenciales de acción (burst
de en el consumidor crónico, se produce firin g l con mayor reclutamiento del
a nivel neuronal-sináptico por mecanis­ número de neuronas respondedoras ante
mos aún no bien comprendidos, la expre­ la expectativa de reward (3).
sión de una resultante infrecuente (25. 30): El aprendizaje asociativo que se produ­
• la falta de up regutation del DAT y ce en el sujeto adicto determina el riesgo
• la down regutation Ü2 en varias par­ de recaída, debido a que cualquier even­
tes del cerebro límbico y en el estriado. to gratificante que haya transcurrido bajo
Parece ser. que en los individuos pre­ los efectos de la sustancia de abuso,
dispuestos existiría una falla del rol de la "evoca" a ésta y por lo tanto el sujeto
a-sinucleína que repercutiría en el DAT. recae aún estando "recuperado" de la
Hay evidencias que sostienen que la pro­ adicción. Ello se debe a la sinaptogénesis
teína es necesaria para el alojamiento y que construye continuamente nuevos
la permanencia del DAT en la membrana contactos neuronales y arma engramas
celular (28); si la a-sinucleína se halla de memoria en los que la sustancia de
afuncionante por una subexpresión. es abuso puede ser evocada a través de
dable esperar que en ciertos casos se cualquier palabra, olor, sabor, imagen,
produzca la down regutation del DAT y objeto o recuerdo que la haya incluido en
por ende el desarrollo del DAFC. Las dicho engrama. Estos eventos de neuro-
autopsias de individuos fallecidos a con­ plasticidad. no favorecen al sujeto, sino
secuencia del DAFC avalan lo anterior­ todo lo contrario, lo someten a la "tiranía
mente expresado (29). de la droga", por lo que son considerados
eventos neuroplásticos responsables de
Nivel mental conductas mal-adaptativas y fanáticas (22).
A nivel mental se genera una acción En el DAFC. la sintomatología de extre­
cognitiva que se lleva a cabo en áreas ma agitación, labilidad afectiva, delirio,
subcorticales límbicas. Como éstas man­ alucinaciones e hipertermia. podría

116
 DO FadeL HASerra If ManKestaciot>e$ ctinkas durante la adicción a cocaína resultantes
constituir la prueba clínica de un estado
de h ip erd o p a m in e rg ia s u b c o rtic a l
gran escala. Este estado es el ''motor",
en los individuos predispuestos, de re s ­
puestas súbitas y catastróficas re s u lta n ­
tes de un m ayor tono sobre los recepto­
res D-| (dada la down regulation D 2 I y de
una neurotoxicidad presináptica (27, 28)
presente en las regiones inervadas por
fibras dopam inérgicas:
- En el estriado ven tral [NAc, caudado)
producirá los cuadros s im ila re s
esquizofrenia.
- En el hipotálam o la "desconfigura­
ción" del "set point" del centro te rm o rre -
g u la d o r d e se n c a d e n a rá h ip e rte rm ia .
Debido a que para lo g rar una m ayor te m ­
p e ra tu ra . e l organism o re c u rre a un
TABLA1
Correlatos moleculares y clínico-forenses en el deliriutn agitado fatal por cocaína (DAFC)
Cambios Moleculares
1. A) Incremento marcado de DA en biofase
y niveles menores de DAT (falla el ctearance del
exceso de DA)
B] Escasa modificación de los niveles dea-sinu*
cleína.
2. A) Marcada down regulation Ü2 en hipotála­
mo: hipertermia.
3. A) Stress, mayor liberación NA central y peri­
férica
B] Cardiotoxicidad adicional que se suma a la del
consumo crónico de cocaína.
C) Rabdomiolisis y mioglobinuria.
E U n O R IA L SC IE N S
diferentes erentos moleculares
increm ento m etabólico y a la contracción
en m u scu lar (tem blor), el cuadro de h ip er­
term ia está dispuesto para la génesis de
una im portante rabdom iolisis. Esta pro­
duce un increm ento m arcado de los nive­
les plasm áticos de mioglobina y la consi­
guiente m ioglobinuria, la cual produce un
severo daño ren al (6).
Por ello, el DAFC es accidental e ÍdÍo-
sincrático. La tabla 1 m uestra a modo de
resum en los cam bios m oleculares origi­
a la nados en el DAFC y su correlato clínico
forense.
Discusión y conclusiones
Las sustancias psicoactivas han sido
usadas desde la antigüedad, de m anera
que su consum o no puede considerarse
Manifestaciones clínico-forenses
Los hallazgos de autopsia ratifican
• la menor densidad de DAT. de
receptores D2 (general e hipotalámico) y de a-
sinucleína.
• Hiperdopaminergia.
Más frecuente en verano con mayor temperatu­
ra y humedad ambiente.
• Predominio en hombres con
marcada agitación, sudoración profusa y fatiga,
las convulsiones son poco frecuentes.
• Cardiomegalia
• Hipertensión arterial
• Falla renal
• Coagulación intravascular
Sobrevida ~ 2 hs; Muerte bajo custodia policial
(dos tercios en la escena 0 durante el trayecto al
hospital): el resto muere en semanas.
• Una frívola interpretación de la causa de
muerte invita al litigio.
117
LM Zieher • H Zorrilb ZiAiKete II T r tM o de Pstcotvmacotogía y Neurocienóa. VoUimea V. Adktioftes. Neutobloto^ y consMetaciofles «agnóstius

un problema moderno. Sin embargo, el de déficit.

crecimiento de la producción, la distribu­ Se debe tener en cuenta que el cerebro
ción. la comercialización, la difusión y el del adolescente se encuentra en un perí­
consumo de estupefacientes en esta odo de vulnerabilidad debido a la transi­
época es preocupante. Por ello, se puede ción en la que se encuentra y que finaliza
decir que en la actualidad se asiste, en cuando logra la madurez esperada. En
entre otras, a la "epidemia " mundial de ese contexto, la introducción de sustan­
cocaína por abuso o por dependencia. cias adictivas en un circuito vital para la
Epidemia que no es severa solamente supervivencia, como es el circuito de la
por la alta afectación individual y social, recompensa (rewardl, puede producir su
sino por haber sido subestimada y hasta modificación y reprogramación a través
negada durante muchos años, creyéndose de los nuevos aprendizajes y memorias
que la cocaína era una sustancia inocua. construidas bajo dicho consumo. Por las
Otro grave problema de las drogas de acciones reforzadoras de las sustancias
abuso es que estas comienzan a ser uti­ de abuso, se "instala" un nuevo patrón a
lizadas en edades cada vez más tempra­ largo plazo, capaz de generar conductas
nas de la vida, siendo los adolescentes el "m al-adaptativas" persistentes, ten­
grupo etario más vulnerable y más afec­ dientes a perpetuar el consumo (22).
tado. Esto se debe a algunas de las Se han podido descubrir los cambios
características que este grupo erario neuroplásticos a corto y largo plazo que
presenta: la búsqueda de novedad, la las sustancias de abuso son capaces de
conducta impulsiva, la búsqueda de inde­ inducir a nivel genómico y neuroplástico
pendencia y de autonomía entre otras (331. Estos cambios son capaces de con­
motivaciones (31). Además, dicho grupo figurar nuevos patrones (patternsl de
poblacional. transita cambios cerebrales, funcionamiento y procesamiento que
consistentes en una "pérdida" o "poda" cuando se perpetúan, se instalan en cir­
fisiológica de conexiones sinápticas Ipru- cuitos que normalmente son utilizados
ningl, producida en forma programada para la supervivencia, generando una
(321. Mientras se realiza esta remodela­ reprogramación de sus motivos origina­
ción del sistema nervioso central, el ado­ les. Ello se observa cuando, en lugar de
lescente se encuentra en un estado las vivencias gratificantes (por ejemplo,
característico de anhedonia. hipobulia. la alimentación, la sexualidad, el buen
tendencia al aislamiento, falta de cuidado accionar ético, entre otras, y que tienen
e higiene personal, lo cual es congruente la capacidad de generar un estado de
con la hipofrontalidad temporaria que gratificación en el sujeto por lo que anhe­
transita, debido al proceso fisiológico de lará volver a reiterarlas), se instala el
pruning. Dicha transición expone a algu­ consumo reiterado de la sustancia de
nos adolescentes a un mayor riesgo de abuso como el componente motivacional
requerir el consumo de psicoestimulan- que guía sus conductas (22). aún a pesar
tes en un intento de revertir dicho estado del conjunto de síntomas no gratificantes

118
 DO Fadel HA Serra
que genera el estado de farmacodepen-
dencia. Las propiedades "reforzadoras"
de las sustancias de abuso, pronnueven
nuevos y reiterados consumos, aún des­
pués de períodos de abstinencia prolon­
gados (recaídas). Esta dependencia física
y sus consecuencias en las áreas psico-
sociales, ocupan la nnayor atención de los
equipos de abordaje terapéutico.
El delirium es una condición grave pro­
ducto de una afección orgánica del siste­
ma nervioso central (18). En una variante
agitada, el sujeto presenta gran excita­
ción psicomotriz, logorrea y se constituye
como interlocutor de sus propias altera­
ciones sensoperceptivas, por lo cual
habla y contesta a sus alucinosis. Este
estado conduce a una incontrolable ten­
dencia a la irritabilidad, gran agitación e
ingobernabilidad conductual, por lo que
su deambulación se torna peligrosa para
sí mismo o para terceros. A su vez. se
caracteriza por franca vivencia de extra-
ñeza, despersonalización, incertidumbre,
perplejidad y labilidad emocional con
intenso miedo ante la constelación catas­
trófica de su vivencia. En una forma clíni­
ca oniroide vive y relata su delirio, está
insomne por su estado hiperalerta deri­
vado de la interpretación aberrante del
sueño. El contenido de los sueños pasa a
incorporarse en los acontecimientos
diurnos (fenómenos disociativos del
sueño). En esta situación, se presentan
ilusiones y alucinosis generalmente
visuales, pero pueden ser auditivas,
cenestésicas. táctiles o cinéticas, lo cual
desconfigura aún más la formalización
del pensamiento, dando lugar a la sus­
pensión del juicio, con falta total de con­
II ManHestdaones dioicas durante la adicción a cocaína resultantes de dHerenles eventos moleculares
ciencia de enfermedad y de situación.
Puede padecer un "delirio onírico de
preocupación profesional" cuando el
contenido delirante surge a partir de sus
actividades cotidianas que incluyen lo
laboral, reproduciendo diálogos o actos
relacionados con su profesión. Pero si
prevalecen las alteraciones sensoper­
ceptivas con macrozoopsias. o personas
a las que adjudica intención de agresión
autorreferencial, el fenómeno se lo deno­
mina "delirio onírico de miedo". Los suje­
tos jóvenes pueden sufrir un "delirio
expansivo" caracterizado por sentirse per­
sonajes importantes o héroes de tramas
construidas en el contexto del delirium.
El delirium afecta cognitivamente al
sujeto comprometiendo funciones pri­
mordiales para el procesamiento de la
información como lo es la atención. Así
se configura un estado de obnubilación
por estrechamiento del campo de con­
ciencia llamado estado crepuscular de
conciencia, con sensorio conservado
aunque a veces puede estar disminuido.
Prevalecen formas espontáneas con gran
inestabilidad y fatigabilidad atencional,
impidiendo una concentración o focaliza-
ción voluntaria sostenida. El signo pri­
mordial en la esfera del pensamiento y la
ideación es la descontextuación de la
información dado que sin configurarse
un delirio sistematizado u organizado
que perdure en el tiempo, las ideas deli­
rantes coexisten con el delirium y no
continúan una vez finalizado éste: incluso
pueden desaparecer totalmente de la
conciencia por la amnesia de fijación
(amnesia lacunar que puede abarcar
todo el período en el que estuvo confuso).
119
EDITORIAL SCIENS
LM Zieher • H Zorrilla ZutiiUte II T f s M o de Pstcotvmacología y Neutocietióa. VoUimefl V. A«ccMoes. Neutoblolo^ y consMetactones diagnóstius

La descontextuación se configura a partir do de conductas violentas y agresivas que

de hechos o personas con los que el muchas veces requiere la contención por
sujeto tuvo contacto real pero que distor­ parte de las fuerzas de seguridad, pre­
siona el contexto temporal o espacial o sentándose sin pródromo alguno, como
construye deducciones persecutorias si la última ingesta de cocaína se ase­
autoreferenciales que lo impregnan de mejara a la "última cena" (7. 8. 9. 10, K .
miedo. 25. 301.
El DAFC que sobreviene luego de uno o Bajo estas condiciones, existe una gran
varios días de consumo de cocaína, surge preocupación entre los psiquiatras abo­
como consecuencia de una hiperdopami- cados al tratamiento de las adicciones,
nergia en las zonas límbicas. Estos cam­ los especialistas en medicina crítica
bios centrales inducen un cuadro psicóti- asignados en las Unidades de Cuidados
co y un descontrol autonómico, indepen­ Intensivos (UTII. y los anestesistas, pues
dientemente de la calidad o nivel de con­ crece la cantidad de demandas judiciales
sumo de cocaína. El trastorno implica el tanto civiles como penales, debido a que
desarrollo de un cuadro de hipertermia los sujetos adictos, son víctimas de even­
marcada, taquipnea y taquicardia. Es tos fatales ocurridos en cuestión de
importante destacar que si el individuo horas y muchas veces en el marco de un
bajo este estado, durante y luego del gran estado de confusión mental acaecido
despliegue de fuerza y conducta antiso­ durante su asistencia (14. 30).
cial. transpira profusamente y presenta Todas estas evidencias, llevan a la
fatiga extrema, es muy probable que la reflexión que así como la hipertensión, la
descompensación y el desenlace nefasto diabetes, la dislipemia. transcurren
ocurran en un lapso breve. Sin embargo, durante años en forma silente, el día que
lo más llamativo es que en los momentos se desencadena un accidente vascular,
previos a ese nuevo y lamentablemente no es el día en que los factores de riesgo
último consumo, los pacientes no mani­ irrumpieron, sino que fue el día en que se
festaban signo alguno de alarma psiquiá­ llegó al umbral necesario para que el
trica. habiendo ingerido iguales dosis y la daño se exprese clínicamente. De esta
misma calidad de cocaína que siempre. manera, el pensar así al DAFC. no hace
Podría concluirse que estos individuos responsable de la ocurrencia de dicha
son víctimas de un desenlace fatal carga­ expresión catastrófica fatal a ningún otro

12 0
 DOFadel HASerra U Manifestaciones clínicas durante la adicción a cocaína resultantes de diferentes eventos moleculares

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125
E D IT O R IA L S C IL V S
 7
Violencia y riesgos asociados en adolescentes
EM S e rfa ty *, E Casanueva^, M G Zavala^, JH Andrade, H J B o ffi-B o g g e ro ', N Leal M archena^, A E M asaútis*, V Fogüa*

El presente trabajo obtuvo el ler.Premío al mejor trabajo científico ‘ Dr. Carlos BiatKuUi' en el Congreso Argentino de Adolescencia realizado en
Córdoba. Argentina, 1999.

Resumen
Introducción: El fenómeno de la violencia en los centros urbanos es entendido como
un proceso social que comprende las más variadas formas de agresión que tiene un
efecto multiplicador y expansivo que no sólo afecta a las víctimas sino a la sociedad en
pleno, por lo cual su aumento es motivo de preocupación. Objetivo: Determinar las
características de los adolescentes violentos y su asociación con antecedentes perso­
nales. familiares y del entorno en adolescentes relacionados al Consejo Nacional del
Menor y la Familia en 1997. Material y métodos: Se definió como adolescente violento
aquel que participó en peleas (agresión física) en el último año. Población: Fueron
estudiados 522 adolescentes de ambos sexos y de 10 a 21 años de edad, asistidos en
dependencias del Consejo Nacional del Menor y la Familia. Instrumento utilizado: Dos
fichas epidemiológicas, que incluyeron el Present State Examination. registrando el
estado psíquico actual y los antecedentes personales, familiares y del entorno. Análisis
estadístico: Se estableció la frecuencia de adolescentes violentos y se analizaron las
asociaciones posibles con ciertas variables, utilizando el Chi Cuadrado y el Riesgo
Relativo.
Resultados: El 21.3% de la población había tenido conductas violentas. En los varo­
nes se encontró una asociación significativa con el diagnóstico de trastornos de con­
ductas disociales y el consumo de tabaco, marihuana, cocaína y sedantes. En las
mujeres se asoció significativamente con los diagnósticos de depresión leve, distimia.
trastorno de conducta desafiante, antecedentes de acoso sexual y consumo de tabaco.
Actuar tempranamente sobre los factores de riesgo genéricos detectados es una
forma de prevenir la violencia.

Introducción años para delimitar la adolescencia.

La Organización Mundial de la Salud Los problemas de salud que afectan
definió en 1989 (1) las edades de 10 y 20 nnás frecuentemente en la actualidad a los
* Centro de Investigaciortes Epidemiológicas. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires.
# Consejo Nacional del Menor y la Familia.

EDITORIAL SCIENS
LM Zieher • H ZorrilU Zobilete II T n M o de Psicofvflucolo^ía y N evocieocá VoUimen V. AActiOAes. Neutoblolo^a y consMeracioiies diagiMStks

adolescentes y jóvenes en Latinoamérica ciación frecuente con los consumos de

pertenecen al área psicosocial; son alte­ sustancias tóxicas (7).
raciones psicopatológicas que repercuten En Argentina cerca de la mitad de los
en ellos misnnos y en la comunidad (2. 3). adolescentes varones muere por causas
Un aspecto que se observa con cre­ violentas (accidentes, suicidio, homici­
ciente preocupación es el aumento de la dio). siendo mucho menor entre las
violencia, (asaltos, robos a mano armada, mujeres. Los adolescentes varones son
atentados contra la propiedad, peleas, victimarios y víctimas de otros adolescen­
homicidios y suicidios) especialmente en tes violentos (8).
los grandes centros urbanos, constitu­ Avery en Nueva York, detectó conductas
yendo un problema que requiere urgente violentas en el 21.4% de los adolescentes
atención [A. 5. 6). varones escolarizados y en el 52.9% de
El fenómeno de la violencia es entendi­ las mujeres (9). Como comenta el Prof.
do como un proceso social que compren­ Otto Dorr (10). el dilema de si el ser
de las más variadas formas de agresión y humano es naturalmente agresivo aún
que se caracteriza por tener un efecto está lejos de resolverse.
multiplicador y expansivo que no sólo Una de las características de los actos
afecta a las víctimas, sino a la sociedad violentos entendidos como desorden
en pleno. El drama secreto y diario de la patológico, es su brusquedad; se produ­
violencia fam iliar no es padecido en cen rápidamente, duran poco tiempo y
forma exclusiva por las clases bajas; sin suelen ser imprevistos para la víctima.
embargo, resulta innegable, que la insa­ Son conductas destructivas, tanto hacia
tisfacción de las necesidades básicas así uno mismo (autolesiones. conducta suici­
como también la falta de expectativas de da) como hacia los demás (lesiones,
cambio, genera situaciones de violencia robos, homicidios).
en el núcleo fam iliar como respuesta a Aquellos adolescentes que no viven con
los conflictos que no puede resolver (6). sus familias y lo hacen en otros hogares
Si bien la adolescencia se caracteriza transitorios o en la calle, están mas
por ser una etapa de cambios, de desajus­ expuestos a ser víctimas o victimarios de
tes transitorios de la conducta, de inesta­ hechos de violencia (9) así como de abuso
bilidad emocional, cuando llegan a per­ sexual (11).
turbar al entorno familiar o producen El Estado Argentino tiene responsabili­
daños a terceros, constituyen de por sí un dades con respecto a los menores de
desorden, no clasificado aún como una edad, volcadas en leyes nacionales, espe­
patología específica, sino que obedece a cialmente cuando se considera que un
complejas situaciones, tiene característi­ niño o adolescente se encuentra en peli­
cas cada vez más definidas en cuanto a gro moral y/o material. Recientemente
síntomas, el diagnóstico de base, su se actualiza este compromiso al ratificar
substratum biológico y estructura fami­ la Convención sobre los Derechos del
liar en la cual asienta, así como su aso­ Niño, que en este momento es parte de la

126
 EM Seftaty. E Casanueva. MG Zarala, JH Andrade, H J Botfi-Boggero, N leal Marchena. AE Masaútis, V FogÜa II Víotencia y ríeseos asociados en adolescentes

Constitución Nacional Argentina. estudio.

Estas funciones del Estado son delega­ Teniendo en cuenta la cantidad de ado­
das en instituciones de menores con el lescentes que ingresan a los estableci­
fin de propender a la protección integral mientos se realizó el estudio durante 10
de los niños. meses de marzo a diciembre de 1997.
En el nnarco de un convenio realizado abarcando 522 personas de ambos sexos.
entre el Consejo Nacional del Menor y la
Familia, dedicado a la asistencia de niños y Criterio de violencia
adolescentes y el Centro de Investigaciones Se definió como adolescente violento a
Epidemiológicas de la Academia Nacional aquel que participó en peleas con otros
de Medicina de Buenos Aires, se desarro­ jóvenes o con adultos por medio de gol­
lló el presente estudio. pes. objetos punzantes o cortantes y/o
uso de armas y que causó lesiones pro­
Objetivos pias o a otros en el último año (12).
Determinar en adolescentes y jóvenes
de 10 a 21 años de edad de ambos sexos, Variables asociadas
asistidos en las dependencias del Se obtuvo la frecuencia de aquellos
Consejo Nacional del Menor y la Familia adolescentes que reunían el criterio de
la frecuencia de adolescentes con con­ conducta violenta y se analizó la asocia­
ductas violentas y su asociación con ción con las variables presentes:
antecedentes: personales, familiares y al Sexo de los examinados,
del entorno. bl Diagnóstico psiquiátrico (de acuerdo con
el Present State Examination, Clasificación
Material y métodos Internacional de Enfermedades) de: psico­
Población estudiada sis. trastorno obsesivo, fobias (social,
Se diseñó un estudio transversal en la agorafobias y fobias específicas), trastor­
población de adolescentes que se asiste nos afectivos (depresión, hipomanía,
en el Consejo Nacional del Menor y la ciclotimia), trastornos de conducta dÍso-
Familia. Esta población se vincula por ciales y disocial desafiante
una necesidad de amparo, de protección, c) Consumo de sustancias psicoactivas:
al compartir diversas actividades organi­ tabaco, alcohol, marihuana, cocaína,
zadas por la institución, o para realizarse sedantes.
controles médicos ambulatorios; por d) Antecedentes de violencia en el
haber tenido problemas de convivencia entorno: violencia familiar, abandono, y si
familiar, o por dificultades en la interac­ habían sido víctimas de violencia familiar
ción social. y/o abuso sexual.
Del total de dependencias del Consejo
Nacional del Menor y la Familia, se Instrumentos: se utilizaron dos fichas epi­
seleccionaron aquellas cuyos profesiona­ demiológicas
les estuvieron motivados para realizar el a) Ficha epidemiológica I

127
EDITORIAL SCIENS
LM Seher • H Zoriilto 2ubii«te II Trsudo de Pstcotvmacolo^ía y Heivocientía. Voüinea V. U a to n e s . Neutoblo(09ia y consMeraciofles diagnóstius

Se elaboró una ficha epidemiológica, trastornos obsesivos, fóbicos, trastornos

estructurada y autoadministrada con las de conducta desafiante y disocial. depre­
siguientes preguntas: sión y excitación.
Datos generales
- Edad y sexo Metodología operativa
Antecedentes familiares y del entorno Capacitación para los encuestadores
- Antecedentes de conflictos familiares especializados en Salud Mental
y sociales. Se realizaron cuatro talleres de capaci­
b) Ficha epidemiológica Ih examen psí­ tación. de jornada completa con la finali­
quico. administrada por un profesional dad de compenetrar y comprometer al
Incluyó los siguientes ítems (presentes personal interviniente sobre el propósito
en las últimas cuatro semanas): del estudio, explicar el lenguaje utilizado
Consumo de sustancias tóxicas. en los instrumentos a fin de obtener uni­
- Consumo de tabaco, si consumió dad de criterios: la confidencialidad de la
alguna vez y si consume actualmente. información obtenida y su utilización con
- Consumo de alcohol: consumo actual. fines científicos. Se examinaron los ins­
- Consumo de drogas: se preguntó tructivos de llenado de la ficha epidemio­
sobre consumo actual de diferentes sus­ lógica. así como los criterios del Present
tancias: opiáceos, marihuana, sedantes, State Examination (PSEl.
cocaína, estimulantes, pegamentos y/u Una prueba piloto en 30 adolescentes
otras. del Consejo tuvo como finalidad el ajuste
Antecedentes de alteraciones personales de la metodología a emplear.
al Intentos de suicidio, cuantas veces y Recolección de la información
forma (ingestión de medicamentos, heri­ Desde marzo a diciembre de 1997 se
da de arma, ahorcamiento, salto al vacío, llevó a cabo el registro de los 522 jóvenes
electricidad y/o otros). incluidos en el estudio.
b) si tiene alguna marca o cicatriz, tipo El CIE programó un software y su
Imarca, tatuaje, quemadura) y la forma correspondiente instructivo, confeccio­
lautoprovocada. de causa médica, provo­ nándose la base de datos con la informa­
cada por otros) ción obtenida en cada Centro.
c) Examen psíquico actual: se evaluó el Análisis estadístico
estado actual len las últimas A semanas), En la ficha del examen psíquico II para
utilizando los criterios del Present State definir cada una de las entidades que se
Examination (13). la Clasificación detallan se tuvieron en cuenta los crite­
Internacional de Enfermedades (K ). el rios de la Clasificación Internacional de
Manual Estadístico de Diagnóstico de Enfermedades lU ). considerando su pre­
Enfermedades Mentales DSM IV |15| y la sencia durante el último mes.
Clasificación Multiaxial de niños y ado­ Depresión: Depresión leve, moderada,
lescentes con desórdenes psiquiátricos grave y distimia. fobias. trastornos obse­
116). Se incluyeron los diagnósticos de sivos y fóbicos. Psicosis: Esquizofrenia.

12 8
 EM Sertaly. E Cdsanueva. M6 Zavald, JH Andrade, H J BoKi-Boggero. N leal Marchena. A E Masaútis, V FogÜa U VioleiKia y riesgos asociados en adolescentes

síndrome delirante, trastornos de con­ Resultados

ducta. La población de jóvenes estudiados fue
Para suicidio se consideró; a) si ha pen­ de 522. correspondiendo el 58.8% varo­
sado seriamente el suicidio; b) si se ha nes y el 41.2% a mujeres.
autolesionado o realizado algún intento; Del total de los examinados 111 (21.3%)
el si se ha autolesionado gravemente y d) habían tenido conductas violentas en el
si hizo un intento de suicidio. último año. Dentro de este grupo se
Además, a los examinados de acuerdo detectó un predominio en el sexo mascu­
con el criterio utilizado de violencia se los lino 81.8% sobre el femenino 18.9%
clasificó en: (Tabla 1).
1. Adolescentes con y sin conductas Entre los violentos, los desórdenes psí­
violentas quicos diagnosticados frecuentemente
2. Con y sin alteraciones psíquicas; fueron los trastornos de conducta
trastorno obsesivo; fóbico, psicósis. tras­ (Gráfico 1) y los consumos de tabaco,
tornos de conducta y otros. alcohol, marihuana, cocaína y sedantes
3. Consumo de tabaco, alcohol, mari­ (Tabla 2. Tabla 4).
huana. cocaína, sedantes, psicoestimu- En aproximadamente 1 de cada dos
lantes. pegamentos, opiáceos y otros. adolescentes violentos, se registró el
El análisis de la información obtenida
TABLA 2
se efectuó utilizando los paquetes esta­
A d olescentes seg ún actos violentos y co n sum o de
dísticos SPSSy EPI INFO.
sustan cias tóxicas
Se analizó la asociación entre las con­
Actos violentos
ductas violentas y las variables indicadas
S ustancia No Si Total
en el cuestionario utilizando la prueba consum ida N = 411 N = 111 N = 522
del Chi cuadrado y/o el test de probabili­ N % N % N %
dad exacta de Fisher según correspon­ Tabaco 194 4 7 .2 81 72.9 27 5 5 2 .6
diera. para establecer cuales asociacio­ A lco h o l 119 2 8.9 44 39 .6 163 3 1 .2
nes fueron significativas y los riesgos M a rih u a n a 25 6.0 23 2 0.7 48 9.1
relativos con sus intervalos de confianza C o caín a 18 4.3 16 14.4 34 6.5

de 95%. S e d a n te s 11 2.6 15 13.5 26 4 .9

TABLA 3
TABLA 1
A d o lescentes seg ún actos violentos y an tece d en ­
D istribución de ad o lescentes seg ún sexo y actos tes del entorno del ado lescente
violentos 1998
Antecedentes No Si Total
Actos violentos
N = 411 N == 111 N = 522
Sexo No Si Total N % N % N %
N % N % N % Violencia famitiar 172 4 1 .8 54 4 8 .6 226 43.2
V a ro n e s 217 52.8 90 8 1 .8 307 58.8 Victima de violencia ^ H a r 138 3 3 .5 46 4 1 .4 184 35.2
M u je re s 194 47.2 21 18.9 2 15 4 1 .2 Victima de abuso sexual 45 10.9 10 9.0 55 10.5
T o ta l 411 100,0 111 100.0 5 22 100.0 Ha sido abandonado 94 22.8 3 5 3 1 .5 129 24 .7

129
EDITORIAL SCIENS
LM Ziehtr • M ZoriiUa hihMt II TraUdo i k PsKotvmacoiogia y Neutociencia. Voltimei V. AdicciOMS. Neuiobioiogia y coiKlikraciones dídgM Stic»

T A B LA 4

Riesgo relativo de los adolescentes con actos violentos para las patologías consideradas según sexo

N = 522

P a to lo g ía s Varones Mujeres

RR 10 RR IC
Depresión leve 1.0¿ ( 0 . 3 6 - 3.13) 1.99 ( 1 . 0 7 - 3 .7 1)*
Depresión m oderada 0.96 (0.30 - 13.02) 2.91 (0.71 - 11.85)
Distim ia 1.20 (0.11 - 13.02) 5.07 ( 1 . 5 0 - 17.13)*
Fobia
Situacionales 0 .3 7 ( 0 .1 3 - 1.03) 1.70 (0.87 - 3.32)
Sociales 0 .3 0 (0 .0 7 - 1.28) 1.63 (0.52 - 5.11)
Síntom as psicóticos
Psicosis 1.81 (0.41 - 7.92) 2.36 ( 0 . 2 8 - 20.13)
Psicosis tóxica 7.23 ( 0 .7 6 - 6 8 .6 2 ) 0.54 (0.67 - 3.54)
Trastornos de conducta
H iperquinético 1.38 (0.60 - 3.17) 1.85 (0.43 - 7.88)
D isocial desafiante 1.30 ( 0 . 5 4 - 3.15) 3.08 ( 1 . 3 7 - 6.90)*
D isocial fa m ilia r 1.36 (0.72 - 2.57) 1.85 (0.43 - 7.88)
Otros disociales 1.26 ( 1 . 0 8 - 1.47)* 1.15 (0.29 - 4.68)
Consumo actual
Tabaco 1.26 ( 1 . 0 7 - 1.49)* 1.96 (1.37 - 2.81)
Alcohol 1 .1 2 (0 .8 2 - 1.51) 1.66 (0.85 - 3.23)
M arih u a n a 2.53 ( 1 . 4 6 - 4 .3 6)* 2.31 ( 0 . 2 7 - 19.72)
Cocaína 2.78 ( 1 . 3 8 - 5.61)* 1.85 (0.23 - 15.08)
S edantes 3.62 ( 1 . 6 9 - 7.75)* .

Antecedentes
Violencia fa m ilia r 1 .3 8 (1 .0 4 - 1.83)* 1.05 (0.68 - 1.61)
Víctim a de violencia fa m ilia r 1 .3 2 ( 0 .9 5 - 1.84) 1.37 (0.88 - 2.14)
Víctim a de abuso sexual 0.60 ( 0 . 1 3 - 2.78)* 2.00 (1.08 - 3.70)
Ha sido abandonado 1.39 (0.95 - 2.03) 1.10 (0.49 - 2.47)
I* Significátivo)

TA B LA S

Riesgo relativo de intento de suicidio y m arcas en el cuerpo en adolescentes con actos violentos
Conducta Varones Mujeres
autodestructiva
RR IC
Intento de suicidio 3.62 (1.53 - 8.55) N o Significativo
M arcas en e l cuerpo 2.74 (1.76 - 4.28) N o Significativo
RR Riesgo Relativo/IC Intervalo de Confianza del 95%

130
 EM Sertaty, E Cssanueva. M 6 Zavala, JH Andrade, H J BoHi-Boggero, N leal Marchena. AE MasaúKs, V FogÜa II Viotencia y riesgos asociados en adolescentes

antecedente de haber sido víctima de vio­ an haber tenido este tipo de conductas (9).
lencia fanniliar (Tabla 3. Tabla 4). El diagnóstico de trastorno de conduc­
Analizando separadamente los varones ta fue la patología detectada con mayor
y mujeres con actos violentos se detectó: frecuencia entre los adolescentes violen­
una asociación estadísticamente signifi­ tos. destacando los trastornos disociales
cativa entre los varones violentos y los (que cuestionan y se oponen a la autori­
trastornos de conducta disociales dad). los disociales desafiantes, los diso­
(RR=1.2ó|, con antecedentes de violencia ciales familiares (conductas transgresoras
fam iliar (RR=1.38|, y que consumían a nivel familiar).
tabaco (RR=1.2ó|, marihuana (RR=2.53|. En otras investigaciones se encontró
cocaína (RR=2,78) y sedantes (RR=3,62| una frecuencia de trastornos disociales
(Tabla 4. Gráfico 2). entre los adolescentes violentos, en
En las mujeres se detectó una asocia­ muestras de población general en
ción significativa entre aquellas con actos Canadá (3.7%). Nueva Zelanda (3.1%) y
violentos y la depresión leve (RR=l, 99). la EE.UU. (6%) (3).
distimia (RR=5.07|. los trastornos de con­ Los adolescentes del presente estudio
ducta disociales desafiantes (RR=3,08|. tienen frecuentemente escasa conten­
antecedentes de abuso sexual (RR=2.00| ción familiar y esta situación hace que se
y con consumo de tabaco (RR=1,96| encuentren mas expuestos a las situa­
(Tabla 4. Gráfico 3). ciones de violencia (17).
Se encontró una asociación estadísti­ Los consumos de sustancias tóxicas,
camente significativa entre los varones entre los adolescentes violentos del pre­
con conductas violentas y con conductas sente estudio fueron muy superiores a
autodestructivas: intentos de suicidio los encontrados en anteriores estudios
(RR=3,621 y que tenían marcas en el de la Ciudad de Buenos Aires, en mues­
cuerpo (RR=2,7^I. no detectándose esta tras de población general de varones de
asociación entre las mujeres examinadas 18 años: 72.9%. versus para el
(Tabla 5). tabaco; 20.7% versus 11% de marihuana,
y U.4% versus 5% de cocaína respectiva­
Discusión mente (18).
Una de las particularidades de este Entre los violentos los varones estuvie­
estudio fue haber tenido la posibilidad de ron más vinculados a este tipo de con­
examinar a los adolescentes violentos, ya ductas que las mujeres: 81.8% vs. 18.9%
que la mayoría de las investigaciones se respectivamente. Tomás Silber realizó
realizan sobre las víctimas. estudios en adolescentes de EE.UU..
Uno de cada cinco de los adolescentes obteniendo resultados de mayor violencia
examinados había tenido conductas vio­ entre los varones (2).
lentas en el últim o mes. Avery. en En la Ciudad de Buenos Aires así como
Estados Unidos, encontró en población en la mayoría de los países del mundo
adolescente que el 21.4% de ellos referí­ existe un perfil definido de morbimortali-

131
EDITORIAI. SCIENS
IM Seher • M ZoaH U 2ubilete II TrstMio de Psicolarmacotogía y HeiiociMCia, VoUiinefl V. Adcciones. Neut^oto^ia y conslderacioies (bgnósticas

6RÁFICQ1__________________________________________________________________________________

Adolescentes con actos violentos según

desorden psíquico detectado (n=111)

Psicosis

Psicosis tóxica 12,7

Psicosis ^3,6

Síntomas

Objetivos

Fobias

Social

Situacionales

Trastornos afectivos

Distim ia 3.6

D epresión leve 11.7

Trastornos de conducta

H iperquinético

D isocial d esafiante 11.7

Oisocial fa m ilia r 3 1 3 .6

O tros disociales 3 6 3 .9
—1— —j— I —1“ I -n %
10 20 30 50 60 70

6i^FIC0 2

Varones violentos, según antecedentes personales y

familiares, diagnóstico psicopatológico
y consumo actual de sustancias
Riesgo
relativo

9 T 7.75
8 ■■
7 ■■
6■ 5.61

5 ■ ¿.36
¿ ■■ 3.62
3 1.83 2.53 2,78
2 ■■ 1.¿7 1.¿9
-» .26 -í.1 .3 - » 1.26 1.69
1 ■■ 1.08 .
1 0/4 1.07
1.66 1.38
0 -

Tras. cond. Violencia Consumo de Consumo de Consumo de Consumo de

Disocial fam iliar tabaco marihuana cocaína sedantes

132
 EM Sertaly. E Cdsanueva. M6 Zavala, JH Andrade, H J Botfi-Boggero. N leal Marchena. A E Masaúfis, V Foglia U Violencia y riesgos asociados en adolescentes

dad por violencia en los varones adoles­ entre los varones violentos fue significati­
centes. observable tanto en las tasas de vo. Estudios de O'Keefe (19). destacaron
suicidio como en honnicidios y accidentes. que ese antecedente podría ser un factor
Estas constituyen nnás de la mitad de las predictor de violencia en este sexo.
causas de mortalidad entre los adolescentes El diagnóstico psicopatológico femeni­
varones (3.8). no que predomina en las adolescentes
El diagnóstico psicopatológico predo­ violentas es el trastorno de conducta
minante entre los varones violentos fue­ desafiante. Este se caracteriza por la
ron los trastornos de conducta disocia- presencia marcada de desobediencia,
les, entendiendo por ello, conductas conductas de provocación, y la ausencia
agresivas repetitivas y persistentes con­ de otros trastornos que violen la ley o los
tra los demás. Se trata de una conducta derechos de otros (7). Esta delimitación
mucho más grave y acentuada que la configura una tendencia marcada a pro­
rebeldía juvenil normal. vocar a los otros y a deprimirse simultá­
Los varones con conductas violentas neamente. sin llegar a constituir un deli­
consumían el doble o más. de sustancias to. Es decir, provocan la agresividad en
tóxicas que la población general de esa los demás, sufriendo luego las conse­
edad influyendo en las conductas violen­ cuencias: es una conducta agresiva que
tas al disminuir la autocrítica y aumentar genera, si encuentra eco. una conducta
la impulsividad. más violenta aún.
El antecedente de violencia familiar El antecedente de abuso sexual, encon-

6RÁFIC0 S

M u je re s violentas, seg ún an tece d en tes p erso n ale s y

fa m ilia re s , diagnóstico psicopatológico
Riesgo y co n sum o a ctu al de sustancias
retativo
20 1
18 ■
17.13
16 ■

u ■
12-

10-
8 ■ 6.9
6 ■
- ■ 5.07
¿ - 3.71 3 .7
2,81
3 .0 8
2 ■ - L i .99 I 2 .O + 1.96
1^0
0-1
JIM __ 0 5_____ 37 1,08 1.37

D e p re s ió n D is tim ia C o n d u c. disoc. A b u so sex u al C o n s u m o de

leve d e s a fia n te ta b a c o

F:lnv/Mela/Ooc/V>olenciaAdolesc

153
EDITORIAL SCIENS
LM Zieher • H Zorrilte Zib ile te II Trstddo de Psicof»m aco(ogía y N e iro cie n aa . Volum et V. Adicciotes. Neu io blo toya y consMeiaciOfles « a g t o s b c »

trado significativo en las nnujeres violen­ A. En las mujeres predominó el diag­

tas. se entendería conno una fornnación nóstico de depresión leve, distimia. tras­
de la personalidad en una situación de torno de conducta desafiante; como
violencia (el abuso). Estudios de antecedente, el haber sido víctima de
Covington (12) en USA. detectaron que abuso sexual y como situación asociada,
las adolescentes embarazadas y violen­ el consumo de tabaco.
tas habían sufrido de abuso sexual en el 5. Se ratificó con una metodología epi­
68% de los casos. demiológica. hallazgos de la clínica en
La asociación significativa encontrada cuanto al vertientes de la violencia (auto
entre las conductas violentas, las nnarcas o heteroagresión).
autoprovocadas y los intentos de suicidio ó. Si bien el presente estudio se realizó
en los varones, ha sido estudiada y corro­ sobre la base de los datos subjetivos
borada en numerosas investigaciones aportados por los adolescentes, se utilizó
desde la biología psiquiátrica, estando la metodología de repreguntar y asentar
implicadas las alteraciones del metabo­ la impresión diagnóstica por parte de los
lismo de la serotonina en ambas (20. 21). profesionales investigadores.
Generalmente los estudios epidemioló­
Conclusiones gicos en psiquiatría se basan en hechos
Se intentó en este estudio caracterizar subjetivos, pero justamente en esta
los adolescentes asistidos en el Consejo materia se resalta la importancia de la
Nacional del Menor y la Familia, con con­ autopercepción como válido.
ductas violentas:
1. Se detectó una frecuencia alta de Recom endaciones

adolescentes violentos (21.3%). Detectar precozmente los factores de

2. Existió una diferencia genérica (varo­ riesgo presentes en algunos adolescen­
nes y mujeres) en los adolescentes con tes es una de las formas de prevenir la
este tipo de conductas, con un perfil psi- violencia y sus nefastas consecuencias.
copatológico y de situación de riesgo Surge la necesidad de focalizar las
diferentes. acciones de prevención:
3. En los varones predominó como • en los varones hacia la detección y
desorden psicopatológico. el diagnóstico abordaje precoz de la violencia familiar y
de trastorno de conducta disocial; como el consumo de sustancias tóxicas.
antecedente, la violencia familiar; y como • en las mujeres hacia la detección y
situación asociada, el significativo consumo abordaje precoz del abuso sexual y de la
de tabaco, alcohol, marihuana, cocaína y depresión.
sedantes.

134
 EM Sertaty. E Casanueva. M6 Zafala, JH Andrade. HJ Botfí-Boggero. N leal ktochena. AE Masaútís. V Foglia II VioteiKia y riesgos asociados en adotescentes

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135
E L ^ n O R IA L SC IK N S
 8
Depresión y consumo de sustancias psicoactivas
Edith Serfaty, Jorge Andrade, Alicia Masautis

Resumen
La depresión y el consumo de sustancias tóxicas constituyen dos de tos problemas
psicopatológicos con repercusiones sociales más frecuentes, que pueden afectar a los
adolescentes y jóvenes en las últimas décadas.
Material y métodos: Se estudiaron 2.518 varones de 18 años, residentes y represen­
tativos de la población general de ta misma edad y sexo de tas siguientes zonas:
Ciudad de Buenos Aires, Nordeste y Sudeste de la Pcia. de Buenos Aires y las
Provincias de Córdoba y Mendoza. Se elaboró un cuestionario anónimo y autoadminis-
trado, que incluyó el Cuestionario de Depresión de Beck, adaptado a los patrones cul­
turales y del grupo de edad a ser aplicado, y diversos antecedentes; y que comprendió
39 preguntas de respuestas cerradas.
Resultados: Se detectó una asociación estadísticamente significativamente entre ta
depresión Leve y tos consumos de tabaco, alcohol diario, marihuana y cocaína. No sien­
do significativa la asociación con el consumo de medicamentos no recetados y ta
depresión.
La depresión moderada estuvo asociada significativamente con los consumos de
tabaco, alcohol diario, marihuana, cocaína y medicamentos no recetados.
La depresión grave estuvo asociada significativamente con los consumos de tabaco,
alcohol diario, marihuana, cocaína y medicamentos no recetados.

Depresión de las tasas de suicidio en los extremos

La depresión es frecuente en todas las
edades, pero se ha notado un incremen-
to en las edades más tempranas (infan-
cia y adolescencia) y en las tardías (terce-
ra edad), coincidiendo con un incremento
de la vida,
La depresión presenta una constela-
ción de síntomas que en su conjunto
hacen el diagnóstico, correspondiendo a
los criterios básicos de esta entidad. En

137
EDITORIAL SCIENS
LM Zieher • H ZorriUt Zobilete II T r t M o de Pskofvmacoio^ía y Newocieflcta. Voüimet V. AdiKiotes. Neutoblo(09ía y consMetaciooes dt»gM$tk«$

cada etapa de la vida, la depresión que les impide disfrutar de las pequeñas
adquiere características diferentes, que cosas de la vida. Este cuadro detenta
varían de ese “patrón básico". Cada edad también un pesimismo respecto del futu­
le otorga a la depresión signos propios ro. Esa desesperanza podía originar
que la hacen presentarse de modo dife­ ideas de culpabilidad y de suicidio. Este
rente. Pero para reconocer estas varia­ humor depresivo puede coexistir con sín­
ciones es necesario primero conocer tomas de ansiedad, con inquietud y nece­
esos componentes básicos de la sinto- sidad de estar en movimiento. Esta
matología depresiva. inquietud se observó junto con falta de
Kraepelin relataba que los fundamen­ alegría, de entusiasmo y de placer.
tales eran "la dificultad para captar estí­ Inhibición psicomotora y del pensa­
mulos. para pensar, distimia depresiva o miento: todas las funciones psíquicas se
ansiosa e inhibición de la voluntad" (18). encuentran enlentecidas. Es como si el
Schneider describió como signos "motor" del aparato psíquico se encon­
básicos al compromiso de los senti­ trara con muy poco "lubricante". Le
mientos vitales, con opresión precor­ cuesta avanzar y retroceder; todo el fun­
dial y cefaleas (31). cionamiento está limitado. Los pacientes
R Pichot en Francia, habló de cinco se mueven, hablan, gesticulan, caminan,
grupos de síntomas: humor depresivo, piensan mucho más lentamente de lo
autoagresividad. enlentecimiento. dismi­ habitual. La mímica está disminuida, la
nución de la vitalidad y síntomas somáti­ voz es monótona, de tono bajo y lenta. La
cos (261. imaginación y la creatividad se encuen­
A. Beck sostuvo que "el paciente depre­ tran disminuidas o aun anuladas transi­
sivo tiene una visión global negativa de sí toriamente.
mismo, del mundo, del futuro, que queda El pensamiento es lento, con dificulta­
expresada dentro de un amplio rango de des de prestar atención voluntariamente
distorsiones cognitivas negativas" (2). y por lo tanto, fijar nuevos conocimientos.
G. Huber. describió como síntomas La evocación de los recuerdos está
fundamentales de la depresión: el humor enlentecida, y pareciera que hubieran
depresivo, la inhibición psicomotora y los fallas en la memoria, pero realmente tar­
síntomas somáticos (U|. dan más tiempo en recordar y finalmente
El humor depresivo, se caracteriza por lo hacen.
una tristeza notable y se acompaña de Por esta misma inhibición y dificultad
disminución de la autoestima y senti­ de sentir, así como el pesimismo, tienen
mientos de desvalorización. Puede existir menos iniciativas y planes para el futuro.
simultáneamente una disminución de la Síntomas somáticos: se caracterizan
capacidad afectiva de reaccionar. Estas por tener una mayor repercusión física.
personas tenían disminuida su capacidad Los más característicos son la fatiga, la
de sentir amor y odio. Tienen conciencia sensación de pérdida de la energía vital.
de esta especie de “anestesia afectiva" Es frecuente que los pacientes cuenten

138
 E Sertaty. J Andrade, A Masautis // Depresión y consumo de sustanctas pskoacthras
sensaciones cenestésicas: opresión pre­
cordial. dolores y opresiones abdomina­
les. dificultades en la respiración, cefale­
as de tensión. Otras veces tienen tras­
tornos vegetativos: constipación, náu­
seas. vónnitos. taquicardia, bradicardia.
mareos.
Las alteraciones en el apetito son fre­
cuentes. generalmente en el sentido de
anorexia. con el consecuente adelgaza­
miento a lo largo de tiempo.
El sueño se encuentra perturbado en
general, en forma de insomnio: les resul­
ta dificultoso dormirse o se despiertan
muy temprano.
Despersonalización: frecuentemente
las personas con depresión sienten que
no son las mismas de antes, no se reco­
nocen en cuanto a la modalidad de pen­
samiento. a la forma de reaccionar, a
verse inactivos e insensibles, a la dismi­
nución en el rendimiento, a la fatiga fácil.
Tareas que antes realizaban sin esfuerzo,
ahora les cuesta casi un sacrificio. A
veces imaginan tener enfermedades
incurables o muy graves. Se ven distintos
físicamente: con menos brillo en la mira­
da. la piel más pálida, adelgazados, poco
arreglados con sus ropas, por la falta de
ganas de hacerlo.
La constelación de síntomas relatada
corresponde a la descripción básica de la
depresión en la edad adulta. Existen
variantes a partir de allí en cuanto a las
formas clínicas: simple, ansiosa, deliran­
te. estuporosa. Depresión leve, moderada
o grave, de acuerdo con la Clasificación
Internacional de Enfermedades (7).
Monopolar (si se repiten episodios depre­
sivos solamente) o bipolar, si los episo­
EDITORIAI. SCIENS
dios depresivos se intercalan con episo­
dios de excitación psicomotriz.
Ante situaciones adversas, las perso­
nas reaccionan de diferentes formas
según su estructura y vivencias previas.
La mayoría enfrenta los conflictos y los
resuelve. Otros los niegan, los dejan sin
resolver, y esto va acumulando una carga
de tensión que origina a la larga una cri­
sis por desborde. En esta descarga, es
frecuente que el destinatario de la agre­
sividad no sea el original. Otros se esca­
pan. se evaden y entran en el consumo de
alcohol o drogas. Finalmente, algunas
personas reaccionan ante situaciones
adversas de la vida con un cuadro depre­
sivo. Es decir, que existiría una "vulnera­
bilidad" o punto débil en ellas que las
lleva a reaccionar depresivamente.
Debido a esta modalidad de reacción es
que frecuentemente las personas vulne­
rables tienen varios episodios depresivos
a lo largo de su vida: la depresión tiende
a repetirse.
En la depresión se detecta casi siempre
un cambio de humor en la historia del
joven. A partir de determinado momento
se lo ve o él mismo dice que se siente
triste, y esta situación se mantiene a tra­
vés de los días; diferente de la personali­
dad con características depresivas,
donde no existe ese antecedente de cam­
bio y el humor triste fue constante (15).
A lo largo de la vida, la depresión va
adquiriendo características "prestadas"
por la propia edad. Siempre se expresan
como un cambio y éste perdura en el
tiempo (quince días o más).
En los bebés la depresión se pone de
manifiesto frecuentemente por trastor­
139
LM Zieher • H Zo rriU t Zubilete II T r t M o de Psicofvinacolo^ía y Neurocieocia. Voüim en V. A «e c io o e s . N e u to b lo lo ^ y consMeractones d ia g iM S tk s

nos en la alimentación y en el sueño. lloran, se encierran, envían cartas a los

Connen poco o dejan de conner sin una amigos o familiares, intentan comunicar­
causal clínica, tienen cólicos frecuentes, se. Los varones en cambio, ocultan sus
adelgazan. Lloran frecuentemente y se sentimientos, sobre todo aquellos que
los ve con "cara depresiva". Pocas veces pueden ser vistos como "debilidad, ter­
se sonríen, les resulta difícil conciliar el nura. flaqueza" y por lo tanto no lloran,
sueño y se despiertan varias veces de no dicen que están tristes, no piden
noche. ayuda. Detectar la depresión en los varo­
En la primera infancia la depresión se nes en este punto puede significar impe­
expresa como retraimiento, falta de ale­ dir que la misma se profundice o aparez­
gría. de inciativa. fatiga fácil. No quieren ca una consecuencia irremediable: el
jugar con sus amiguitos habituales, suicidio.
pasan horas mirando pasivamente la En la adolescencia media (H-16 años)
televisión. el aburrimiento y la inquietud, así como
Coexisten también trastornos en la ali­ el desinterés y la falta de concentración
mentación: anorexia u adelgazamiento, o son constantes de la depresión. Se
ansiedad e hiperfagia. El sueño se acompaña de sentimientos de hostilidad
encuentra alterado en forma de insomnio y aún de agresividad hacia los familiares.
nocturno y somnolencia diurna. Tienen La irritabilidad y el descontrol de los
dificultades en la concentración, con fati­ impulsos son también frecuentes, así
ga y cansancio que no guardan relación como características de inestabilidad: si
con las horas de clases. Frecuentemente bien el malhumor, la irritabilidad, el abu­
el rendimiento escolar se encuentra dis­ rrimiento y la fatiga dominan el cuadro,
minuido. esto se ve interrumpido por cortos perio­
En la segunda infancia es habitual que dos de actividad normal. Son signos indi­
los niños con depresión se manifiesten rectos de depresión en esta edad las difi­
con trastornos de conducta, movimiento cultades escolares, la disminución en las
incesante, escapadas de la casa sin avi­ calificaciones y aún el abandono escolar
sar previamente, traumatismos y enfer­ En la adolescencia tardía y juventud
medades menores a repetición. A veces (17-24 años) la depresión va adquiriendo
ellos mismos provocan a otros chicos características similares a la del adulto.
para ser castigados o golpeados. Su El incremento de la capacidad de refle­
autoestima es casi siempre baja: se sien­ xión hace que aparezcan ideas de culpa­
ten malos, feos, no queridos, poco capa­ bilidad. autorrecriminaciones. disminu­
ces. que defraudan a su familia y a los ción marcada de la autoestima. En estu­
profesores. dios efectuados sobre depresión en varo­
En la adolescencia temprana (10-13 nes jóvenes. Serfatyy col. encontraron, a
años), es raro de observar un cuadro través de un análisis factorial, que los
"depresivo típico". Las mujeres expresan principales síntomas de depresión en
más frecuentemente lo que les sucede y esta edad eran: la tristeza, el desconten­

UO
 £ Sertatr. J Andrade, A Masautis U Depresión y consumo de sustancias psicoacthras
to. el pesimismo, aburrimiento y las
ideas de culpabilidad y suicidio. Síntomas
somáticos: alteraciones en el sueño y
peso, fatiga, irritabilidad y preocupación
excesiva por su salud; disminución en el
rendimiento, indecisión y dificultad para
realizar las tareas habituales; aislamien­
to y disminución de la autoestima (33).
Son pocos los adolescentes y jóvenes
que llegan a la consulta refiriendo tener
una depresión. En el estudio referido
anteriormente (33) se observó que la
mayoría de los jóvenes con depresión
percibían que tenían este problema.
Posiblemente no le den importancia a los
síntomas, y por lo tanto no busquen
ayuda, o algunos que sí deciden hacerlo,
no saben muy bien a quien recurrir La
tasa de suicidios en estas edades siguen
incrementándose en la mayoría de los
países occidentales (25). representando
el A.5% del total de defunciones para ese
grupo de edad en Argentina (28) y consti­
tuye un índice indirecto de la alta fre­
cuencia de depresión, dada la estrecha
asociación encontrada entre ambas pro­
blemáticas (36).
Varios estudios señalan el incremento
de la frecuencia de la depresión en la
infancia y la adolescencia (9. 10. 16).
La depresión puede tener repercusio­
nes sociales en el desarrollo del adoles­
cente y joven, interfiriendo en las etapas
de maduración cuando se prolonga en el
tiempo. Socialmente puede ocasionar
aislamiento, disminución en el rendi­
miento y aún deserción escolar por no
poder cumplir con los objetivos de los
programas. A nivel laboral puede produ­
cir una disminución en el rendimiento.
EDITORIAL SCIENS
despidos o accidentes en aquellos que
trabajan con herramientas, en altura o
con máquinas.
El consumo de sustancias tóxicas es
otra posible y nefasta consecuencia, y el
suicidio una salida irreparable (9).
La necesidad de conocer la magnitud
en términos de prevalencia de la depre­
sión y en grandes poblaciones y unificar
los criterios de diagnóstico en las investi­
gaciones y entre los profesionales, ha
promovido la construcción y creciente
utilización de escalas de medición de
depresión que proporcionen resultados
comparables y disminuyan considerable­
mente la subjetividad del entrevistador
Bajo ningún concepto se pretendió des­
valorizar la entrevista clínica psiquiátrica,
que sigue siendo soberana a la hora de
examinar a un paciente y realizar un
diagnóstico psiquiátrico.
El Instituto de Salud Mental de Estados
Unidos de América, en 1977 confeccionó
un cuestionario denominado CES-D ¡The
C enter fo r Epidem iologic Studies
Depression Scaiel (11). Zung propuso la
Escala de Automedición de Depresión
(40) y en Francia P. Pichot confeccionó un
Cuestionario de autoevaluación de sinto-
matolgía depresiva, el QD2) ( 27).
A. Beck. en 1965. desarrolló su
Cuestionario de Depresión, que ha sido
utilizado y validado en varios países (2).
La utilización en encuestas autoadmi-
nistradas crea condiciones de mayor
espontaneidad de los jóvenes en sus res­
puestas y facilita su aplicación en terre­
no. ya que pueden ser completadas
varias al mismo tiempo, bajo adecuada
supervisión.
141
LM Zieher • H ZorfilU Zubitete II T r t M o de Psicoltfmacología y Neurocienóa. VoUimea V. Adictiooes. Neutobioiogia y MnsidetaciMies dügiÑstic»

Utilizando esta forma de medición, El consumo de marihuana entre los

Rutter encontró síntomas depresivos en jóvenes varones de Argentina fue del 12%
el 20,8% de varones de U -15 años. (30): (36). en Chile 4%; en Brasil el 40% de
Kandel y David estimaron una prevalen- ellos la probaron alguna vez (22).
cia de síntomas depresivos en el 13 a El uso de cocaína en Latinoamérica
28% de 4.20A adolescentes (16); Kaplan. registró cifras más bajas que el anterior
aplicando el Cuestionario de Beck, consumo: Argentina 5.4% (36). 10% en
detectó una prevalencia de 13,5% de Brasil y el 26% en Perú, entre los jóvenes
depresión leve. 7.5% moderada y 1.3% varones (22).
grave en adolescentes escolarizados (17). Entre los jóvenes varones residentes en
Bomba, en un estudio de 1.033 adoles­ la Ciudad de Buenos Aires, se observó
centes de 16-17 años encontró una fre­ una disminución, entre 1988 y 1992 del
cuencia de depresión en el 27.4% (4): consumo de tabaco (del 44.4% al 37.1 %l y
Garhson en EDA. señaló una prevalencia un incremento de los consumos de alco­
del 9% de depresión grave en adolescen­ hol (del 51. 1% al 63.3%). de marihuana
tes (11) y Deykin encontró una prevalen­ (del 5.7% al 12%) y de cocaína (del 2.3% al
cia de episodio depresivo en el 6.8% de 5.3%). todas estas variaciones fueron sig­
una muestra de adolescentes (8). nificativas estadísticamente (36).
En Argentina. Serfaty y col. encontraron Se detectó en el estudio mencionado
una prevalencia de depresión del 30.1% anteriormente, que el 76.8% de los que
en varones residentes en la Ciudad de fumaban en 1992. consumían además
Buenos Aires (33). otra sustancia (alcohol, marihuana y/o
cocaína) (36).
Consum o de sustancias tóxicas Entre los que consumían alcohol, la
El consumo de sustancias tóxicas es mitad consumía esta sustancia sola,
otro de los problemas de presentación mientras que la otra mitad también con­
cada vez más frecuente entre los adoles­ sumía tabaco, marihuana y/o cocaína (36).
centes y jóvenes. En nuestro medio las El consumo de sustancias tóxicas pro­
sustancias que habitualmente utilizan duce en los adolescentes y jóvenes efec­
son el tabaco, el alcohol, marihuana y tos inmediatos y mediatos.
cocaína. Entre los primeros se encuentran las
El alcohol es la sustancia que más con­ diversas alteraciones del nivel de con­
sumen los jóvenes de Latinoamérica. En ciencia. así como un grado variable de
Chile un 75% de los jóvenes varones lo incoordinación psicomotriz. A nivel psí­
consumen, un 65% en Costa Rica y en quico se detecta una omnipotencia (todo
Argentina; un 23% en Brasil (20). lo puedo) que unido a lo anterior hace
El tabaco es la sustancia que le sigue que los jóvenes no midan las situaciones
en frecuencia de consumo, en jóvenes de riesgo en su punto justo, ni puedan
varones de Argentina 38%. Cuba 42%. controlar la situación o un automóvil o
Perú 53% y en México el 30% (36. 21). moto, produciéndose accidentes.

142
 E Sertatr. J Andrade, A Masautis
Estos accidentes son frecuentes en los
adolescentes y jóvenes los fines de
semana, en que se acentúan los consu­
mos de sustancias tóxicas.
El consumo de drogas puede estar aso­
ciado a conductas delictivas: muchos
adolescentes y jóvenes roban para tener
dinero y comprar más droga, o venden
para poder consumir
Los consumos de alcohol y drogas
están vinculados con conductas violen­
tas: en el ámbito familiar, agresiones,
maltrato físico o emocional (19. 39); vio­
lencia dentro de las instituciones (escue­
la. trabajo) en la forma de indisciplina,
rotura de muebles, agresiones al perso­
nal; a nivel social conductas violentas
contra transportes públicos, negocios,
robos, lesiones a terceros, homicidio. En
Latinoamérica el homicidio es la segun­
da causa de muerte en las edades de 15-
25 años en varios países (25). En un estu­
dio efectuado en Australia (para el grupo
de 10-24 años) de todas las muertes vin­
culadas con el uso de sustancias tóxicas,
el 77% estuvieron vinculadas con el alco­
hol y el resto con drogas (20).
En síntesis, el consumo de sustancias
tóxicas puede estar vinculado con las
conductas violentas y éstas pueden oca­
sionar la muerte, o producir discapaci­
dades permanentes (físicas o mentales)
(19. 32. 39).
Las causas de mortalidad en el grupo
de 15-24 años, vinculadas a la violencia,
varían entre los sexos, en las mujeres
representan el 34.2% de todas las cau­
sas. mientras que en los varones son el
62.9% (25).
El consumo crónico de sustancias tóxi­
EDITORIAL SCIENS
II Depreswi j consumo de sustanóas pscoactivas
cas en los adolescentes y jóvenes produ­
ce daños a nivel orgánico, fundamental­
mente del sistema nervioso central, de
los órganos de los sentidos, del aparato
digestivo y respiratorio, que se ponen en
evidencia en la edad adulta. El consumo
de tabaco está vinculado con las más fre­
cuentes causas de mortalidad en el adul­
to; el consumo de alcohol ocasiona
muertes o discapacidades, el consumo
de drogas produce un deterioro clínico y
psíquico a medida que transcurren años
de consumo.
En los últimos años se incrementaron
los estudios sobre las causas del consu­
mo de sustancias tóxicas entre los ado­
lescentes y jóvenes.
Se efectuaron investigaciones buscan­
do causas personales, así J. Maag
encontró una mayor frecuencia de uso de
tabaco y marihuana entre los adolescen­
tes con problemas de aprendizaje (23).
Otros estudios buscaron factores fami­
liares. Isohanni en Finlandia encontró un
mayor uso de alcohol entre los adoles­
centes que tenían una familia no están­
dar. con ausencia de uno de los padres
(13). El consumo de sustancias tóxicas
por parte de alguno de los miembros de
la familia, fue encontrado como un riesgo
para el consumo entre los adolescentes
112. 29).
Otros estudios detectaron una asocia­
ción entre la presencia de síntomas
depresivos y el consumo de sustancias
tóxicas: S. Young en EDA. encontró que el
20% de los varones que consumían dro­
gas tenían síntomas depresivos (39).
M. Wang encontró en una muestra
nacional de 6.900 adolescentes de EUA,
14 5
LM Zieher • H Zorrilla Zabikte II T r iM o de Psicoftfmacotogía y Hewocieficia. Vobimet V. U c tio ie s . Neutoblo(09ia y consMetaciones d ú g M $ tk «

una fuerte correlación entre los consu­ Córdoba y Mendoza.

midores de tabaco y síntomas de depre­ El estudio se llevó a cabo simultánea­
sión (38). Hussong en similar población, mente con el examen de aptitud para
encontró una asociación entre el consu­ realizar el Servicio Militar, es decir que
mo de alcohol y la presencia de síntomas fue población general, supuestamente
de depresión (12). sana, que no consultaban por ningún
motivo.
O bjetivos del presente estudio Muestra: se diseñó para cada lugar
Con la finalidad de estudiar la relación estudiado una muestra aleatoria de
existente entre la presencia de depresión tamaño suficiente para lograr el objetivo.
y el consumo de sustancias tóxicas, se Se consideró una probabilidad esperada
efectuó el presente análisis de la infor­ de depresión del 15%. una precisión del
mación obtenida en jóvenes varones de 3% y un nivel de confianza del 95%.
18 años, de población general, residentes Las muestras obtenidas en cada Centro
en cinco zonas (Ciudad de Buenos Aires. fueron: Ciudad de Buenos Aires 619 jóve­
Nordeste y Sudeste de la Pcia. de Buenos nes. Nordeste de la Pcia. de Buenos Aires
Aires. Pcias. de Mendoza y Córdoba) de 595; Sudeste de la Pcia. de Buenos Aires
Argentina. 452; Pcia. de Córdoba 400 y Pcia. de
Fueron los objetivos del presente estu­ Mendoza A52.
dio investigar: En el presente estudio se aunaron los
1. La relación existente entre la presencia datos obtenidos en todos los centros
de depresión leve, moderada o grave detec­ mencionados, considerándose en su
tada mediante el Cuestionario de Beck y conjunto 2.518 jóvenes varones, a fin de
al el antecedente de haber tenido lograr el objetivo establecido.
depresión anterior
bl el consumo en los últimos 30 días de b) Cuestionario epidemiológico
tabaco, alcohol diario, marihuana, cocaí­ El Centro de Investigaciones Epidemio­
na y medicamentos no recetados. lógicas elaboró un cuestionario anónimo
2. La relación existente entre al y bl: y autoadministrado. que incluyó el
depresión anterior y el consumo de las Cuestionario de Depresión de Beck.
sustancias mencionadas. adaptado a los patrones culturales y del
grupo de edad a ser aplicado, y diversos
Material y métodos antecedentes y que comprendió 39 pre­
a) Población estudiada guntas de respuestas cerradas:
Se estudiaron 2.518 varones de 18 al datos generales: edad, nivel de esco­
años, residentes y representativos de la laridad. y condición de estudiante (pre­
población general de la misma edad y guntas 1 y 21
sexo de las siguientes zonas: Ciudad de bl cuestionario de Depresión de Beck
Buenos Aires. Nordeste y Sudeste de la (2| que consistió en 21 preguntas cada
Pcia. de Buenos Aires y las Provincias de una con cuatro opciones de respuestas

144
 E Sertaty. J Andrade, A Masautis
(preguntas 3 a 231
c) situaciones de posible riesgo;
características de temperamento en la
infancia. situaciones conflictivas,
ausencias del hogar por más de 2A
horas sin avisar, accidentes de tránsito,
detenciones policiales, violencia fami­
liar. separación de los padres (pregun­
tas 24 a 28. 30. 35 a 37 y 39)
di percepción del joven de la depre­
sión: ¿Te sentís deprimido últim am en­
te? (pregunta 29)
e) antecedente de depresiones anterio­
res: ¿Tuviste anteriormente algún estado
depresivo?
f) ¿Cuántas veces? ¿A qué edades?
(pregunta 38)
g) consumo, en los últimos 30 días, de
tabaco, alcohol (más de dos vasos de
bebidas alcohólicas -cerveza, vino,
whisky, grapa, caña, etcétera- en el
mismo momento), marihuana, cocaína y
medicamentos sin haberlos recetado el
médico (preguntas 31 a 3A].
En el presente estudio se trabajó con
las variables indicadas en b) d) e) y f).
Con respecto al consumo de alcohol, se
seleccionaron aquellos que respondieron
que consumían diariamente, consideran­
do que constituyen los de mayor situa­
ción de riesgo por las consecuencias del
consumo agudo y de la conducta de
dependencia implícita en el consumo
diario. El consumo de medicamentos,
realizado en forma habitual y sin la pres­
cripción de un facultativo, se consideró
una situación de riesgo, por cuanto indi­
ca una tendencia a la automedicación y
dependencia de fármacos.
EDITORIAL SCIENS
II Depresión y consumo de sustancias psicoacthras
c) Desarrollo operativo
En cada Centro seleccionado, dos
encuestadores y un supervisor, todos con
formación profesional, aplicaron la meto­
dología propuesta para la selección de
los jóvenes a ser estudiados, controlando
el llenado de la ficha epidemiológica de
acuerdo con el diseño muestral estable­
cido. Se efectuaron previamente, encuen­
tros de entrenamiento del procedimiento
operativo con todos los profesionales
intervinientes.
Los criterios de selección de los jóve­
nes para su inclusión fueron:
a) Corresponder al número de orden
establecido en el diseño de la muestra.
a) Tener residencia en la zona corres­
pondiente
b) Pertenecer a la clase 1974. que
correspondía a la edad de 18 años en
1992.
c) Saber leer y escribir.
Cuando el joven no se encontraba
incluido dentro de estos criterios o tenía
algún impedimento psicofísico que no le
permitiera comprender y/o llenar la
encuesta, debía ser registrado en una
planilla para permitir evaluar la correcta
aplicación de las normas establecidas en
el proyecto.
Cada uno de los encuestados recibió
instrucciones sobre la forma de llenado
del cuestionario, garantizándole la abso­
luta confidencialidad de la información y
su utilización exclusiva con fines estadís­
ticos y en la promoción de programas de
prevención.
Finalizado el operativo en terreno,
todas las encuestas fueron auditadas por
personal del Centro de Investigaciones
14 5
LM Seher • H ZorrilU Zubiiete II Traudo de PsicofvmatDto^ía y Nevodeflcta. Vohimet V. AdiccwMS. Neutobioto^a y unsideracioties «a g M S tk s

Epidemiológicas antes de su ingreso a la Se tomó en consideración la respuesta

base de datos. a la pregunta: ¿Te sentís deprimido
actualmente?
d) Análisis estadístico Su respuesta podía ser NO o SÍ. Se
Se confeccionó una base de datos, uti­ seleccionaron del total de 2.518 jóvenes,
lizando el Data Entry del paquete esta­ aquellos cuyas respuestas a esta última
dístico SPSSPC+ V3 ÍStatisticat Package pregunta fueran coincidentes con la
for Sodai Sciences! fijándose rangos de depresión actual detectada por el
valores adnnisibles para todas las variables. Cuestionario de Beck. De esta forma
El Cuestionario de depresión de Beck resultaron un total de 1572 jóvenes: en
otorgó a cada pregunta una puntuación 837, (53.2%) coincidían en sentirse depri­
de O a 3. totalizando un posible total de midos y estar deprimidos según el
63. Se consideró sin depresión O a U Cuestionario de Beck. y en 835 (46.8%)
puntos, depresión leve de 15 a 21 puntos; coincidían en no sentirse deprimidos y no
depresión moderada 22 a 24 y depresión estarlo de acuerdo con el mencionado
grave 24 puntos y más. Cuestionario. Refirieron haber tenido
De acuerdo con ello, se clasificó a los depresión anterior el 23% de los analiza­
jóvenes en: 1) sin depresión. 2) con dos. encontrándose asociaciones signifi­
depresión leve y 3) con depresión grave, cativas estadísticamente entre aquellos
coincidentes con los criterios de la que dijeron haber tenido depresiones
Clasificación Internacional de Enferme­ anteriores y aquellos coincidentes en ser
dades de la Organización Mundial de la clasificados como deprimidos de acuerdo
Salud. 10 Edición para Trastornos con Beck y sentirse deprimidos actual­
Mentales y del C om portam iento (F mente. Asimismo se encontró una aso­
32.0. F32.1 y F32.2I (7). ciación significativa entre ambas situa­
Para determinar la confiabilidad de las ciones: depresión anterior y los consu­
respuestas a la pregunta: ¿Tuviste ante­ mos de tabaco, alcohol, marihuana,
riormente algún estado depresivo?, se cocaína y medicamentos no recetados, y
efectuó el siguiente procedimiento: entre la depresión actual y los consumos

C o in c id e n te s e n : P e rc e p c ió n de
d e p re s ió n a c t u a l D e p r e s ió n a n t e r io r
D e p r e s ió n s e g ú n C . d e B e c k

C o n s u m o s d e ta b a c o , a lc o h o l d ia r io , m a r ih u a n a , c o c a ín a , m e d ic a m e n to s no r e c e ta d o s

14Ó
 E Ser(at)f. J Andrade, A Masautis !í Depresión y consumo de sustancias psicoactiras

mencionados.
Dados los resultados obtenidos en este
análisis separado de la subpoblación de
1.572 jóvenes coincidentes en las res­
puestas. se estinnó que la contestación a
la pregunta: ¿Tuviste anteriormente esta­
dos depresivos? era confiable. Es decir
que los jóvenes percibían correctamente
estar deprimidos actualmente y por lo
tanto anteriormente.
En la población total de 2.518 jóvenes,
para estudiar el efecto de las variables
depresión anterior, y consumo de tabaco,
alcohol diario, marihuana, cocaína y
medicamentos no recetados sobre la
existencia de depresión actual leve,
moderada y grave, según el Cuestionario
de Beck. se buscó la asociación y se
midió su significación utilizando la prue­
ba del Chi cuadrado o la probabilidad
exacta de Fisher. y el Riesgo Relativo con
sus intervalos de confianza del 95%.
Resultados
Características descriptivas
Depresión
De acuerdo con la aplicación del
Cuestionario de Beck. la proporción de
jóvenes con depresión actual leve fue del
21,3%, moderada del 11%y gravedeU.1%.
Del total de encuestados, el 53% no
tuvo depresión actual (según el Cuest. de
Beck) ni ningún antecedente de depre­
sión anterior El 22,9% tuvo episodios
depresivos anteriores y el 37.2% tenía
depresión actual según Beck. El 13,1% de
ellos, tenía depresión actual y anteriores.
De los que dijeron haber tenido depre­
siones anteriores, cerca de la mitad (38%
refirieron un episodio, el 23% dos episo­
dios. el 15% tres episodios, el 5% cuatro
episodios, el 4% cinco episodios y el resto
seis o más.
Entre aquellos que dijeron haber tenido
episodios depresivos anteriores: el 25%
dijo que el primero fue a los 16 años, el

F re c u e n c ia s de c o n s u m o s de s u s ta n c ia s tó xicas,
en los ú ltim o s 30 d ías, en 2 .5 1 8 v a ro n e s d e 18 a ñ o s - A rg e n tin a

3 8 .4

6 .7

3.9

Tab aco M a rih u a n a M ed ie C o caína A lcoh ol

no re c e t d iario

147
EDITORIAL SCILVS
LM Zieher • M ZorrIlU Zritiieie II T ra M o de Psic«f»maco(ogía y Nevociencia. Votum n V. Adictntes. Neurobioto^a y consideraciofles d tig M S tic e

Riesgo de consumo de sustancias tóxicas

según antecedente de depresión anterior

3.5
3 .2 ¿ o no
3 ¿y] J.UJ
2.5
1 7 77
.? 17 • 7.]9 • 2T3Z
2
1 'Í9 M .7 7 1 A? 1.81
1.5
P1 1 1
1
0.5 t . t Z

O -------------------- 1-------------------1------------------- 1------------------- 1------------------- 1

Tabaco Alcohol Medie no Cocaína Marihuana
p<0.0005 diario p<0.05 p<0.0001 p<0.0001 p<0.0001

23% a los 17 años, el 16% a los 15 años, tenido d epresio n es a n te rio re s , tenían
e l 10% a los U años, el 10% a los 18 m ayores probabilidades de te n e r d epre­
años, el 5% a los 13 años, el 5% a los 12 sión a ctu al leve (RR= 1.73). m oderada
años, y el 1% a losl 1. el 1% a los 10. el 1% (RR= 3.39) y grave (RR= 3.07) (Tabla 11.
a los 9. el 1% a los 8 años y un solo joven
dijo haber tenido un episodio depresivo a Depresión actual, según el Cuestionario de
los 6 años de edad. Beck, asociado con el consumo de tabaco,
alcohol diario, m arihuana, cocaína y m edi­
Consumo de sustancias tóxicas camentos no recetados.
El 38.5% de los jóvenes dijeron consu­ Se detectó una asociación estadística­
m ir h abitualm ente tabaco, el 3.4% alco­ m ente signficativa entre la depresión leve
hol diario, el 8.4% m arih uan a, el 6.7% y los consum os de tabaco lp<0.05). alco­
m edicam entos no recetados por el m é d i­ hol diario (p<0.001). m arihuana |p<0.00001)
co y el 3.9% cocaína. y cocaína |p< 0.001) no siendo significativa
la asociación con el consum o de m ed ica­
Depresión actual, según el Cuestionario de m entos no recetados.
Beck. asociado con el antecedente de La depresión m oderada estuvo asocia­
depresión anterior da significativam ente con los consum os
Aquellos con antecedentes de haber de tabaco (p<0.0005). alco h o l diario

TA B LA 1

Riesgo* de depresión actual (cuestionario de Beck) según antecedentes de depresión anterior

Depresión anterior
Depresión actual RR 10 Valor de p
Leve 1.73 1.48-2.01 <0.00001
Moderada 3.39 2.78-á.13 <0.00001
Grave 3.07 2.11-4.á6 <0.0001
R R : rie s g o r e l a t i v o / / IC : ir^lervalo d e cor^fianza d e l 9 5 %
* L a a s o c ia c ió n se m id ió co n e l te s t d e l C h í c u a d r a d o

148
 E Sertaty. J Andrade, A Masautis // Depresión y consumo de sustancids psicoacthas

TABLA 2

D e p re s ió n a n te r io r co m o rie sg o d e l c o n s u m o de s u s ta n c ia s tóxicas

Depresión anterior
C o n su m o RR IC V a lo r de p
Tabaco 1.25 1 .1 2 - 1 .3 9 <0.0005

A lc o h o l d ia rio 1 .7 7 1 .1 5 - 2 .7 2 <0.05
M a r ih u a n a 2 .3 4 1 .8 1 - 3 .0 3 < 0.0001
C o c a ín a 2 .1 9 1.Ü 7 -3 .2 Ü <0.0005
M e d ic a m e n to s n o r e c e ta d o s 2 .1 7 1 .6 2 -2 .9 1 < 0.0001
RR: riesgo re la tiv o // IC: intervalo de confianza del 95%

(p<0.0005), marihuana (p<0.00001), cocaí­ sustancias tóxicas.

na (p<0.00001) y medicamentos no rece­ Si bien numerosos estudios señalan la
tados (p<0.00001|. mayor frecuencia de la depresión entre
La depresión grave estuvo asociada las mujeres, también es cierto que en
significativamente con los consumos de todos los países occidentales, las tasas
tabaco (p<0.00001|. alcohol diario de suicidios entre los varones duplican a
(p<0.0001), marihuana (p<0.00001), cocaí­ las de las mujeres. Éstas realizarían más
na (p<0.005) y medicamentos no receta­ intentos y los varones se suicidan. Se ha
dos |p<0.0001) (Tabla 2). encontrado una estrecha relación entre
la depresión y el suicidio (3), surgiendo
La depresión anterior asociada con el con­ entonces el interrogante sobre si la
sumo de tabaco, alcohol diario, marihuana, depresión en los varones es menos fre­
cocaína y medicamentos no recetados cuente o es que no consultan (restan
El antecedente de depresión anterior importancia a los síntomas, o no saben a
fue una situación de riesgo para los con­ quien recurrir). Puede influir la presión
sumos de: tabaco (RR=1.25), alcohol dia­ cultural de algunas sociedades, en el
rio (RR=1,77). marihuana (RR=2.34), sentido de no mostrar debilidad.
cocaína |RR=2.19) y medicamentos no El consumo de sustancias tóxicas:
recetados |RR=2,17|. tabaco, alcohol diario, marihuana, cocaí­
na. es más frecuente entre los adoles­
Discusión centes y jóvenes varones, en casi todos
Este estudio se efectuó con jóvenes los países (1, 21, 22. 32).
varones representativos de la población También las conductas violentas: agre­
general, teniendo en cuenta que más de siones. maltrato, robo, homicidio, son
la mitad de las causas de mortalidad más frecuentes entre los varones.
para este sexo, están vinculadas con la La mitad de los encuestados no tuvie­
violencia. ron antecedentes de depresión anterior
Se estudiaron fundamentalmente dos ni actual, lo que indicaría que en ellos no
aspectos: la depresión y el consumo de existiría una vulnerabilidad o modalidad

U9
EDITORIAL SCIENS
LM Zieher • M ZorriUa Zubitete II Tratado de Pskotvmacologia y Neutocietióa. VoUimefl V. UitOom. Neutobiolo^ y Mnsidetaeiwies diagiMStic»

de reacción depresiva. riesgos inmediatos (35). por los efectos

Casi la cuarta parte de los encuestados agudos del alcohol y su vinculación con
dijeron haber tenido depresiones anterio­ los accidentes y conductas violentas y a
res a los 18 años; la gran nnayoría tuvo un largo plazo, por la carencia que produce
episodio anterior, en general a los 16 de nutrientes, minerales y vitaminas y la
años de edad, pero también algunos rela­ relación con procesos degenerativos en
taron haber tenido hasta 8 episodios, y en aparato digestivo (20).
edades muy tempranas. 6.7. 8. 9 años. El consumo de marihuana fue declara­
Existen estudios realizados sobre la do en el 8.4% de los jóvenes, siendo
depresión en la niñez. Albert y Beck. (12) mayor que lo detectado en Suiza (5% de
encontraron un 33% de niños deprimidos varones de 15-16 años). México (5% en
en escuelas, en edades de 11-15 años. varones de 14-18 años). Chile [4% en
En España. Domenech y Polaino detecta­ varones de 18-29 años) y menor a las
ron una prevalencia de depresión mayor halladas en Holanda [13% de varones de
infantil del 3.8% y de distimia en el 11.4% 17-18 años). Canadá (27% en varones de
en niños de 8 a 10 años y de 11,6 y 25.6% 12-18 años), y España (28% en varones de
respectivamente en niños de 11 años o 15-27 años) (22).
más (101. El consumo de cocaína declarado del
La proporción encontrada (37%) de 3.9%. fue más baja que la frecuencia
jóvenes con depresión es mayor que la detectada en Perú del 9% en estudiantes,
hallada por Spaner del 22% (371. Esto y del 10% en estudiantes universitarios
sugeriría que los episodios depresivos en de Brasil. En Europa y Australia los con­
los adolescentes y jóvenes vulnerables sumos de esta sustancia fueron menores
(51. pueden ser de corta duración, pero se [entre el 2y 5%) (22).
repiten frecuentemente en la misma per­ El consumo de medicamentos no rece­
sona (34). tados del 6.7% revela que entre la pobla­
Los consumos de sustancias tóxicas ción de jóvenes estudiada, la automedi-
detectados entre los jóvenes, compara­ cación fue frecuente. Se ha señalado el
do con otros estudios fueron, para el uso seguido de fármacos con otras
tabaco (38.5%) sim ilar al encontrado en drogas (22).
EUA (30%). Italia (22%). y Alemania La asociación significativa encontrada
(30%) y menor que la encontrada en entre la depresión leve, moderada o
Perú (55%) (21). grave, según el Cuest. de Beck. destaca
El consumo de alcohol diario detecta­ la frecuente coexistencia de ambas pro­
do. del 3.4%. fue menor al observado en blemáticas. coincidiendo con investiga­
Brasil del 6% (en varones de 9-18 años). ciones efectuadas en EUA (23.30.38,39) y
Australia 10% (varones de 17-18 años), o en Grecia (24).
Chile 18% [varones de 15-29 varones) (20). Algunos estudios relatan que la depre­
Se consideró el consumo diario dado sión grave está vinculada con conductas
que fue considerado el grupo de mayores suicidas y homicidas (39).

15 0
 E Serlaty. J Andrade, A Masautis II Depreswi y consumo de sustanoas pscoacthras

Aquellos con el antecedente de depre­ La depresión en edades tempranas de

sión anterior tenían más riesgo de tener la vida, constituye un riesgo para el con­
depresión actual, según el Cuestionario sumo de sustancias tóxicas. Si no es
de Beck. Esto sugiere que las depresio­ diagnosticado y tratado, puede ocasionar
nes en edades tempranas de la vida, tie­ la búsqueda por el adolescente mismo,
nen la tendencia a repetirse (3. 5. 15). de "paliativos" contra ese malestar: el
También aquellos con depresión ante­ consumo de tóxicos.
rior tenían más probabilidades de consu­ Un adolescente deprimido y que consu­
m ir tabaco, alcohol diario, marihuana, me sustancias tóxicas está expresando
cocaína y medicamentos no recetados su sufrimiento, por no poder hacerlo de
posteriormente. otra forma. No ofrecerle la posibilidad de
un tratamiento adecuado, puede acen­
Conclusiones tuar las secuelas.
Los resultados del presente estudio Todo adolescente, cualquiera sea su
constituyen un llamado de atención de medio, necesita de una oportunidad.
los profesionales de la salud, sobre la Frecuentemente, la sociedad tiene
problemática de la depresión y el consu­ hacia los adolescentes y jóvenes una
mo de sustancias tóxicas por los jóvenes actitud negativa o a lo sumo, tolerante
varones. pasivamente. Muchas veces se pretende
La edad de la adolescencia y juventud, un "comportamiento adecuado", que se
por las características de inestabilidad estén quietos, que no alboroten. Esa
emocional, inseguridades, tendencias a fuerza interior de los adolescentes es la
la actuación, constituye de por sí una potencia del futuro, no se puede ni debe
etapa de mayor vulnerabilidad. Si a ésta anular. Es un deber de los adultos facili­
se le agregan síntomas depresivos, la tar que la canalicen hacia empresas
situación se agrava y puede desembocar colectivas positivas y útiles. Si no lo
en el consumo de tabaco, alcohol, o drogas. hacen, la desviarán por canales perjudi­
Estos consumos, a su vez. pueden ori­ ciales hacia ellos mismos y para toda la
ginar situaciones de agresión y violencia, sociedad: depresión, suicidio, consumo
tanto hacía sí mismos (lesiones, intentos de tóxicos, destrucción y violencia.
y suicidios consumados) como hacia los El potencial de la juventud, si no se
demás (robos, lesiones, incendios, homi­ emplea, explota.
cidios).

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153
E U IT O R IA L S C IE N S
 Esta edición de 5.100 ejemplares
se terminó de imprimir en
PRIMER IMPACTO
Thames 1791, Ciudad Autónoma de Buenos Aires
en el mes de abril de 2012.
 T ratado de
Psicofarmacología
y Neurociencia
Volumen V
Adicciones
Neurobiología y consideraciones diagnósticas

Una adicción es una enfermedad física y psicoemodonal, según la Organización Mundial de la

Salud. Está representada por los deseos que perturban los pensamientos y el comportamiento
(síndrome de abstinencia) de la persona adicta, y éstos actúan en aquellas actividades diseñadas
para conseguir la sensación o el efecto deseado (comportamientos adictivos). A diferencia de los
simples hábitos o influencias consumistas, las adicciones son "dependencias " que traen consigo
graves consecuencias en la vida real que deterioran físicamente, afectan negativamente los
vínculos sociales, y destruyen relaciones, además de deteriorar la capacidad de funcionar de
manera efectiva. Entre las adicciones, se encuentran el alcoholismo, la farmacodependencia y la
adicción a las sustancias psicoactivas. que es un estado psicofísíco causado por la interacción de
un organismo vivo con un fármaco o sustancia, caracterizado por la modificación del
comportamiento, a causa de un impulso irreprimible por consumir una droga o sustancia de
abuso. En la actualidad también se acepta como adicción, cualquier actividad que el individuo no
sea capaz de controlar, que lo lleve a conductas compulsivas y perjudique su calidad de vida, como
por ejemplo puede existir, adicción al sexo, al juego (ludopatía). a la pornografía, a la televisión, a
las nuevas tecnologías (tecnofilia). etcétera.
En el tratado de Psicofarmacología y Neurociencia. el volumen dedicado a adicciones, consta de
varios capítulos en los que se describe tanto la neurobiología y sus sustratos neuroanatómicos
afectados más frecuentemente, como también la evaluación neuropsicológica diagnóstica, los
abordajes farmacológicos y terapéuticos que revisten mayor consenso en la actualidad. Todos los
trabajos conforman una aproximación actualizada a este grave problema médico-social con el
deseo que este volumen se transforme en un medio accesible para la actualización, formación y
consulta especializada.

SCIKNS