Psicofarmacoterapia 2

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Psicofarmacoterapia
Philip G. Janicak
Stephen R. Marder Mani N. Pavuluri
PRINCIPIOS Y PRCTICA DE
Quinta Edicin
Principios y prctica de psicofarmacoterapia

QUINTA EDICIN
Philip G. Janicak, M.D.
Professor of Psychiatry Medical Director, Psychiatric Clinical Research Center Rush University Chicago, Illinois
Stephen R. Marder, M.D.

Professor, Semel Institute for Neuroscience at UCLA Director, Veterans Affairs Desert Pacific Mental Illness Research, Education, and Clinical Center Los Angeles, California
Mani N. Pavuluri, M.D., Ph.D.

Associate Professor of Psychiatry Director of Brain Research and Intervention Center University of Illinois at Chicago Chicago, Illinois
Editor de adquisiciones: Charles Mitchell Gerente de producto: Tom Gibbons Gerente de proveedores: Bridgett Dougherty Gerente de produccin Senior: Benjamin Rivera Gerente de comercializacin: Brian Freiland Coordinador de diseo: Holly McLaughlin Servicio de produccin: D.T.P . de Silvia Singerman 2011 LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, una empresa WOLTERS KLUWER Two Commerce Square 2001 Market Street Filadelfia, PA 19103 EEUU LWW.com Todos los derechos reservados. Este libro est protegido por derechos de autor. Ninguna parte de este libro se puede reproducir de ninguna forma por ningn medio, incluyendo fotocopias, ni utilizar por ningn sistema de almacenamiento y recuperacin de informacin sin el permiso escrito del propietario de los derechos de autor, excepto por citas breves incorporadas en artculos crticos y revisiones. Los materiales que aparecen en este libro preparados por individuos como parte de sus tareas oficiales como empleados del gobierno de EEUU no estn cubiertos por el derecho de autor antes mencionado. Impreso en Argentina Datos de catalogacin en la publicacin de la Biblioteca del Congreso de Norteamrica Janicak, Philip G. Principles and practice of psychopharmacotherapy / Philip G. Janicak, Stephen R. Marder, Mani N. Pavuluri.5th ed. p. ; cm. Edicin revisada de: Principles and practice of psychopharmacotherapy / Philip G.Janicak . . . [et al.]. 4th ed. c2006. Incluye referencias bibliogrficas e ndice. Resumen: Esta quinta edicin completamente actualizada de Principios y Prctica de Psicofarmacoterapia resume los ltimos datos sobre cientos de frmacos y terapias basadas en dispositivos y ofrece lineamientos prcticos basados en evidencia y estrategias de tratamiento para virtualmente todas las alteraciones psiquitricas. Las partes relevantes de esta edicin incluyen una cobertura ampliada de farmacogenmica, actualizaciones sobre el tratamiento de pacientes mayores y debates sobre los mecanismos de accin de frmacos que se utilizan en afecciones del sueo, especialmente narcolepsia Suministrado por el editor. ISBN-13: 978-1-60547-565-3 ISBN-10: 1-60547-565-3 1. Enfermedades mentalesquimioterapia. 2. Psicofarmacologa. I. Marder, Stephen R., 1945 II. Pavuluri, Mani N. III. Principio y prctica de psicofarmacologa. IV. Ttulo. [DNLM: 1. Alteraciones mentalestratamiento farmacolgico. 2. Frmacos psicotrpicosclasificacin. 3. Frmacos psicotrpicosuso teraputico. WM 402] RC483.P74 2011 616.8918dc22 2010028332 Los autores fueron cuidadosos en confirmar la exactitud de la informacin que se presenta y para describir las prcticas generalmente aceptadas. Sin embargo, los autores, redactores y editores no son responsables de los errores u omisiones o de ninguna consecuencia de la aplicacin de la informacin que contiene este libro y no garantizan en forma expresa o implcita la actualidad, integridad ni exactitud de los contenidos de la publicacin. La aplicacin de la informacin en una situacin particular permanece como responsabilidad del profesional actuante. Los autores, redactores y editores hicieron el mayor esfuerzo posible para asegurar que la seleccin y dosis de frmacos que se establecen en este texto estn de acuerdo con las recomendaciones y prctica actual al momento de la publicacin. Sin embargo, en vista de la continua investigacin, los cambios en las regulaciones gubernamentales y el flujo constante de informacin en relacin con el tratamiento farmacolgico y reacciones a los frmacos, se urge al lector a verificar el prospecto de cada frmaco para observar cualquier modificacin en las indicaciones y dosis y agregados en las advertencias y precauciones. Esto es particularmente importante cuando el agente que se recomienda es un frmaco nuevo o de uso infrecuente. Algunos frmacos y dispositivos mdicos que se presentan en la publicacin tienen la aceptacin de la Food and Drug Administration (FDA) de Norteamrica para un uso limitado en un escenario restringido a la investigacin. Es responsabilidad del prestador de servicios de salud asegurar el estado en la FDA de cada frmaco o dispositivo que se prevea utilizar en la prctica clnica. Para adquirir copias adicionales de este libro, llame a nuestro departamento de servicio al cliente al (800) 638-3030 u orden por fax al (301) 223-2320. Los clientes internacionales deben llamar al (301) 223-2300. Visite Lippincott Williams & Wilkins en Internet: en LWW.com. Los representantes del servicio al cliente de Lippincott Williams & Wilkins se encuentran disponibles de 8:30 a 18 hs, EST. 10978654321
Prefacio
Transcurrieron casi 20 aos desde que se concibi por primera vez la idea de este libro y llegara a feliz trmino. Como muchos de tales proyectos, el personal original de contribuyentes y editores se modific y se unieron nuevos miembros. Tristemente, desde la ltima edicin, el Dr. Frank J. Ayd, Jr. falleci y su prdida nos deja un vaco en un rol de influencia muy importante. Afortunadamente, aprend mucho de l en las ltimas dos dcadas y creo que la sabidura que imparti contina viviendo en este libro. Brindando ms apoyo, el Dr Stephen R. Marder y el Dr Mani N. Pavuluri nuevamente contribuyeron generosamente en esta edicin con su amplia experiencia en investigacin y asistencia clnica. Aunque la cantidad de datos para revisar contina expandindose, tambin se consideraron varios temas nuevos de moderacin. Estos incluyen El reconocimiento creciente de la necesidad de asistencia no solamente basada en evidencia sino tambin basada en mediciones. El importante rol complementario de los estudios de eficacia, que nos brindan perspectiva y un mayor equilibrio en la interpretacin de los datos de estudios controlados aleatorizados. El creciente nfasis en trasladar los resultados de los estudios de eficacia en agudo en estrategias efectivas de mantenimiento, mejora del desempeo y en ltima instancia una mejor calidad de vida para nuestros pacientes. El reconocimiento del cerebro como un rgano electroqumico, la nueva emergencia de la neuromodulacin teraputica, como compaero crtico en las intervenciones frmaco-teraputicas. La continua evolucin de la farmacogentica, que agrega cada vez ms precisin y rigor en nuestra eleccin de la farmacoterapia para un paciente en particular. Las complicadas interacciones entre academia e industria como en la medida en que se asocian para desarrollar nuevas terapias. Todos estos temas se incluyen en debates relevantes a travs del libro. Por ltimo, nos gustara reconocer las contribuciones de Tom Gibbons de Lippincott Williams & Wilkins por su paciente gua supervisando esta edicin hasta su finalizacin; la invalorable asistencia editorial de Sandra Stugis (con un poco de ayuda de Shirley Congenie mientras Sandra se encontraba de licencia familiar); Kiran Pullagurla, MD, y la claridad y sugerencias de Mary Kay Sheehan, MSN. Philip G. Janicak, MD Stephen R. Marder, MD Mani N. Pavuluri, MD, PhD
Contenidos
Prefacio ..................................................................................................................iii
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Principios generales Farmacodinamia y farmacocintica Evaluacin de la eficacia de los frmacos y cuestiones clnicas relevantes Indicaciones de los antipsicticos............................................................................75 Tratamiento con antipsicticos ..............................................................................89 Indicaciones de los antidepresivos Tratamiento con antidepresivos Neuromodulacin teraputica Indicaciones de los estabilizadores de humor Tratamiento con los estabilizadores del humor Indicaciones de los agentes para la ansiedad y sedantes-hipnticos Tratamiento con agentes para la ansiedad y sedantes-hipnticos Evaluacin y tratamiento de los trastornos relacionados con la ansiedad Psicofarmacoterapia en edad temprana Psicofarmacoterapia en la edad avanzada Psicofarmacoterapia en poblaciones especiales
CAPTULO
Indicaciones de los antipsicticos

La indicacin de antipsicticos es la presencia de psicosis en trastornos tan diferentes como los siguientes: Esquizofrenia Trastorno esquizofreniforme Trastorno esquizoafectivo Trastorno delirante Trastorno psictico breve Psicosis secundaria a una afeccin clnica no psiquitrica Depresin o mana con sntomas psicticos congruentes con el estado de nimo o incongruentes con el estado de nimo La esquizofrenia es el principal trastorno abordado, ya que es la afeccin ms frecuentemente estudiada. Tambin consideramos el espectro esquizofrnico (por ej., trastornos esquizofreniforme, esquizoafectivo y delirante); trastornos del estado de nimo con caractersticas psicticas y varias afecciones no psicticas (por ej., en las personas con retraso madurativo) para los que se utilizan antipsicticos. La funcin de estos agentes para el trastorno bipolar se trata en el Captulo 10 y para el delirio y la demencia en el Captulo 15. El sndrome identificado por Kraepelin es similar al diagnstico de esquizofrenia del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ta. Ed., Revisin del Texto (DSM-IVTR) (4) y a la definicin de esquizofrenia crnica de los Research Diagnostic Criteria (RDC). El sndrome generalmente comienza en la adolescencia o adultez temprana, y suele continuar una evolucin con progresivo deterioro de la que pocos pacientes logran una completa recuperacin. En oposicin a Kraepelin, quien enfatiza la evolucin progresiva y un resultado desfavorable, el psiquiatra suizo Eugen Bleuler (5) utiliz un concepto ms amplio de esquizofrenia. Identific los siguientes cuatro sntomas fundamentales centrndose en el trastorno del pensamiento y en el afecto inconsistente, inadecuado y desorganizado: Autismo Ambivalencia Trastorno de asociacin Afecto anormal
Esquizofrenia
HISTORIA DEL CONCEPTO
La identificacin de esta enfermedad en la psiquiatra moderna comenz con Kahlbaum (1) quien describi la catatonia, Hecker (2) quien describi la hebefrenia y Kraepelin (3) quien describi la demencia precoz.
Tambin enfatiz las relaciones incongruentes entre el pensamiento, las emociones y el comportamiento. A diferencia de sus predecesores, no crea que las alucinaciones e ideas delirantes fueran esenciales para el proceso esquizofrnico, sino que los consideraba sntomas accesorios. Histricamente, el diagnstico de esquizofrenia en los Estados Unidos estaba basado en Bleulerian y la teora psicoanaltica, que se debe en parte a la mayor influencia del ltimo grupo en las dcadas de los aos cincuenta y sesenta.
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PRINCIPIOS Y PRCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA
Por el contrario, la psiquiatra europea utiliz un conjunto ms estrecho de criterios diagnsticos que eran similares al enfoque de Kraepelin. La teora psicoanaltica concibi a la esquizofrenia como el uso de defensas primitivas (por ej., negacin) frente a la ansiedad ante la presencia de un ego debilitado. Debido a que estos pacientes no pueden emplear defensas ms maduras frente a los impulsos derivados de los estmulos instintivos (el ello), regresan a un nivel ms primitivo de funcionamiento que hace consciente el pensamiento de proceso primario. No se poda diagnosticar esquizofrenia a casi ningn paciente significativamente enfermo ya que esta afeccin se vea como una regresin severa. Si esta hiptesis era verdadera, los ansiolticos deben poseer un efecto antipsictico, pero ese no es el caso tpico. Adems, los antipsicticos poseen una accin bioqumica diferente (por ej., bloqueo de receptores de dopamina y serotonina) a los agentes contra la ansiedad (por ej., modulacin de los canales inicos de cloruro por el receptor de cido -aminobutrico [GABA]), que constituye una diferencia mecanstica y clnica entre estas dos clases de agentes. Ms importante an es que la relativa falta de eficacia de los ansiolticos socava la teora de que la ansiedad es un factor crtico para la patognesis de la esquizofrenia. La teora de los sistemas familiares brinda otra perspectiva que indica que la familia del paciente esquizofrnico posee una comunicacin perturbada y varios de sus miembros desempean un rol inusual o atpico. Segn esta teora, los pacientes experimentan vnculos dobles cuando se enfrentan a expectativas contradictorias (6). Las hiptesis controvertidas relacionadas sostienen que la madre esquizofrenognica fue el factor crucial y que, ms adelante, el padre del paciente esquizofrnico tambin desempe un rol significativo (7,8). El tratamiento de eleccin fue la terapia intensiva, dentro de un contexto de internacin separado de la familia. En oposicin a la terapia psicodinmica clsica que se centra en el paciente individual, este enfoque intenta resolver los conflictos dentro del sistema familiar como as tambin dentro de la psiquis del paciente. Por lo general, esto requiere de sesio-
nes con todos o con la mayor cantidad de miembros de la familia que sea posible. De esta manera, aunque un miembro se identifique como el paciente, el centro de la terapia son la comunicacin perturbada y las interacciones entre todos los miembros de la familia. Las pruebas obtenidas de la gentica y otras reas no han sustentado la teora de que el estilo de crianza de los hijos puede provocar esquizofrenia. Por otro lado, los enfoques teraputicos que benefician el ambiente familiar pueden mejorar los resultados (9). Este enfoque y los de orden teraputico tratados ms adelante en este captulo, son ms eficaces cuando se usa medicacin concomitantemente.
ENFOQUES CATEGRICOS Y DIMENSIONALES

Kraepelin supona que la esquizofrenia y el trastorno bipolar eran dos enfermedades independientes que se diagnostican sobre la base de sntomas clnicos y su evolucin. Sin embargo, los recientes hallazgos obtenidos de la gentica y las neurociencias han puesto en duda esta dicotoma. Hasta el momento no existe ninguna etiologa clara de la enfermedad ni proceso patolgico que defina esta enfermedad, sino que ms bien, los dos trastornos parecen ser sndromes con alguna superposicin de sntomas y deterioros neuronales frecuentes (10). Adems, los estudios genticos hallan que la esquizofrenia y el trastorno bipolar comparten una cantidad de genes en riesgo y que el agregado simultneo familiar a estos dos trastornos sustenta un modelo continuo para comprender su relacin (11,12). De esta manera, nuestro punto de vista sobre estas dos enfermedades y su relacin probablemente pueda refinarse mientras surge nueva informacin a partir de la investigacin en gentica y neurobiologa.
ENFOQUE FENOMENOLGICO DESCRIPTIVO

En una poca, la esquizofrenia se defini de manera muy amplia y casi todos los pacientes con sntomas psicticos de moderados a severos reciban este diagnstico. Por el contrario, el trastorno bipolar se defini muy estre-
Captulo 4 / INDICACIONES DE LOS ANTIPSICTICOS
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chamente y solo se diagnosticaba en casos clsicos. En efecto, la prevalencia de pacientes internados con un diagnstico de esquizofrenia en los Estados Unidos fue casi el doble que en el Reino Unido. Por el contrario, se diagnostic trastornos del estado de nimo cinco veces ms en el Reino Unido que en Estados Unidos. Con el fin de explorar estas diferencias, los Estados Unidos y el Reino Unido realizaron un estudio de anamnesis estructurada de pacientes en Nueva York y Londres (13). Se utiliz el Present State Examination (Examen del estado actual, PSE) para estandarizar el proceso diagnstico. Como resultado, muchos pacientes esquizofrnicos de Nueva York obtuvieron un nuevo diagnstico de trastornos del nimo y, por lo general, depresin psictica o mana. Este proyecto tambin demostr que muchos pacientes de Estados Unidos que recibieron un diagnstico de esquizofrenia habran recibido un diagnstico de mana o depresin en el Reino Unido. El abordaje del diagnstico de la psiquiatra norteamericana comenz a cambiar sustancialmente con el desarrollo de criterios diagnsticos especficos (como as tambin la disponibilidad de tratamientos eficaces para el trastorno bipolar). Estos criterios fueron formulados inicialmente por Feighner et al. (14) y posteriormente fueron ampliados por Spitzer et al. (15) en los RDC que fueron la base de los DSM-III, DSM-III-R, DSM-IV y DSM-IV-TR (4,16). Este abordaje, adems de ser ms descriptivo en cuanto a la orientacin, reconoci la importancia de los datos empricos para desarrollar criterios de inclusin y exclusin explcitos que luego se pueden estudiar para su veracidad y validez.
esquizofrenia en el estrato socioeconmico inferior es el resultado del deterioro de su funcionamiento. Los pacientes esquizofrnicos suelen nacer durante fines del invierno y comienzos de la primavera en el hemisferio Norte. Esta observacin sugiere la posibilidad de un proceso de infeccin viral en la madre y en el feto, que se desarrolla ms probablemente durante el primer trimestre (18). Sin embargo, un informe epidemiolgico indica que la exposicin viral en el tero puede no ser crucial. En cambio, postula que los factores de estrs posteriores al parto con relacin a la distribucin de cantidad y edad de hermanos pueden ser ms importantes (19). Tambin existen pruebas de que las madres de pacientes esquizofrnicos poseen una mayor incidencia de complicaciones obsttricas (20,21) y que las personas con esquizofrenia poseen ms signos neurolgicos suaves y anormalidades del desarrollo asociados con daos fetales (20). Sin embargo, la relacin entre las complicaciones obsttricas y la esquizofrenia no se encuentra claramente caracterizada (22). Si bien las mujeres poseen un inicio de la enfermedad aproximadamente seis aos ms tarde que los hombres y la evolucin de la enfermedad es de algn modo ms leve, poseen un aumento de la incidencia de inicio de la enfermedad en la menopausia por lo que la incidencia durante la vida es esencialmente idntica.
SNTOMAS
Muchos conceptualizan la esquizofrenia como una afeccin heterognea. Dentro de esta categorizacin general, los pacientes pueden presentarse con sntomas que pueden variar durante el ciclo de vida. De esta manera, algunos pueden manifestar signos neurolgicos suaves en una etapa temprana de la vida, desarrollar sntomas positivos floridos en la adolescencia o adultez temprana y, en ltima instancia, sufrir sntomas predominantemente negativos (o sndrome deficitario) en etapas posteriores de la vida. Otros pueden desarrollar sntomas positivos solamente en una fase ms avanzada de la vida que no se desarrollan en un completo sndrome deficitario. Estas observaciones implican la posibilidad de diversas influencias genticas, del desarrollo y ambien-
EPIDEMIOLOGA
La prevalencia durante la vida de la esquizofrenia es de aproximadamente el 1% en todo el mundo. Si bien la frecuencia es levemente mayor en las clases socioeconmicas ms bajas, los datos de muchos pases indican que la distribucin de la clase social de los padres de probandos esquizofrnicos es similar a la de la poblacin general (17). Esto sustenta la hiptesis de variacin social, que postula que el aumento de la concentracin de pacientes con
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tales, e incluyen a la psicosis como la frecuente ditesis subyacente (23). La esquizofrenia, segn se conceptualiza en el presente, se caracteriza por complejos sintomticos tales como sntomas positivos (por ej., ideas delirantes y alucinaciones) que suceden en un centro sensorial evidente. Tambin se asocia con trastornos cognitivos, tales como dficits en la memora, atencin y funcionamiento ejecutivo (24). Los sntomas negativos (por ej., afasia, falta de empata, falta de voluntad) pueden ser primarios al trastorno (es decir, el sndrome deficitario) o secundarios a tales cuestiones concomitantes, como la disforia o los efectos adversos neurolgicos inducidos por el medicamento. Los trastornos del estado de nimo tambin son frecuentes. Por ejemplo, la depresin que ocurre frecuentemente, se asocia con un aumento del comportamiento suicida que puede empeorar con antipsicticos de primera generacin y puede mejorar con antipsicticos de segunda generacin o con la adicin de un antidepresivo (25,26). Esta informacin es importante dado el aumento del comportamiento suicida en los pacientes esquizofrnicos (27). Los frecuentes trastornos concomitantes incluyen la toxicomana y varios sntomas relacionados con la ansiedad (por ej., ataques de pnico, caractersticas obsesivocompulsivas) (28-30). Las ideas delirantes son creencias falsas que el paciente mantiene frente a evidencia indiscutible y contradictoria. El paciente esquizofrnico no suele tener conocimiento de que estas creencias son falsas sino que ms bien mantiene una conviccin firme de ellas. La esquizofrenia se caracteriza por una variedad de ideas delirantes cuyo tipo ms predominante es el persecutorio. Las otras ideas delirantes suelen implicar cambios corporales bizarros. En oposicin al trastorno delirante, estas convicciones no estn tan bien formadas y suceden dentro de un contexto de otros sntomas psicticos (por ej., alucinaciones, sntomas negativos). Las alucinaciones son percepciones falsas en ausencia de un estmulo sensorial real. Son generalmente auditivas con voces que surgen dentro y fuera del cuerpo. Pueden ser una amenaza, ridculas o instar al paciente a actos censurables (es decir, infundir alucinaciones). Las alucinaciones visuales tambin son relativamen-
te frecuentes si bien son menos frecuentes las de tipo olfativo (por ej., aromas desagradables que surgen del cuerpo del propio paciente) o tctil (por ej., animales que se mueven dentro del cuerpo o insectos sobre la piel). La catatonia (tipo abstinencia) se caracteriza por una inmovilizacin prolongada, flexibilidad crea, adopcin de posturas y gesticulaciones. Los sntomas catatnicos no son especficos de la esquizofrenia ya que pueden ocurrir en otros tipos de psicosis. Se estima que las alucinaciones e ideas delirantes descritas por los sntomas schneiderianos de primer rango son tpicas de la esquizofrenia (31). Los ejemplos incluyen: Pensamientos audibles (es decir, el paciente oye voces que hablan en voz alta sobre lo que est pensando) Voces que intercambian opiniones (por ej., dos o ms voces discuten o tratan temas y a veces se refieren al paciente en tercera persona) Voces que comentan el comportamiento del paciente Pasividad somtica que se atribuyen a fuerzas externas Retiro del pensamiento por fuerzas externas que dejan al paciente con la sensacin de tener su mente vaca Inserciones del pensamiento por fuerzas externas Difusin del pensamiento (es decir, el paciente cree que sus pensamientos se difunden y son percibidos por otros) Impulsos, actos volitivos o sentimientos que no son propios sino impuestos por fuerzas externas Percepciones delirantes (es decir, el paciente atribuye el significado delirante a percepciones normales) Si bien los sntomas positivos son generalmente el centro de la intervencin aguda y responden por lo menos parcialmente a los antipsicticos, los sntomas cognitivos, del estado de nimo y negativos suelen ser ms debilitantes y con menos respuesta a estos agentes.
EVOLUCIN DE LA ENFERMEDAD
Varios estudios investigaron el resultado en
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pacientes esquizofrnicos antes de que los antipsicticos estuvieran disponibles (32,33). Por lo general hallaron que un inicio temprano de sntomas insidiosos, mayormente caracterizados por negatividad y un deterioro gradual en psicosis sin claros eventos precipitantes, era predictivo de un mal resultado. Estos pacientes solan demostrar un comportamiento asocial y bizarro durante la niez y por lo general nunca se casaron (34). El seguimiento longitudinal de la esquizofrenia cuidadosamente definida indica que aproximadamente el 95% de los pacientes poseen una enfermedad durante la vida y es infrecuente que reciban otro diagnstico ms tarde de trastorno del estado de nimo (35,36). Tambin suelen tener las siguientes caractersticas: Mal rendimiento en la escuela (37) CI levemente ms bajo (38) Anormalidades en el desarrollo cognitivo y motor Falta de coordinacin visual y motora Dificultades propioceptivas y vestibulares Por el contrario, los pacientes con buenas personalidades premrbidas y con un funcionamiento ms tpico durante la niez que luego desarrollaron esquizofrenia, especialmente ante masivos eventos precipitantes, tuvieron mejores resultados. Tambin solan tener antecedentes familiares de trastornos del estado de nimo como as tambin caractersticas afectivas como parte de su propia enfermedad que llevaron al concepto de esquizofrenia procesual versus reactiva (es decir, pronstico malo versus pronstico bueno) (39,40). En forma creciente, los estudios tambin estn considerando las cuestiones de recuperacin, funcionalidad y calidad de vida. Por ejemplo, un estudio de datos post hoc del Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Study indic que los sntomas psicticos y los dficits neurocognitivos disminuan en forma independiente la calidad de vida (4). Adems, los datos del estudio transnacional (es decir, ciudad de Nueva York y rea rural de Suecia) indican que los sistemas culturales y de sustento pueden provocar resultados muy diferentes en el mundo real (es decir, vivir en forma
independiente) a pesar de los mismos niveles de incapacidad (42).
CORRELATOS BIOLGICOS
Neuroimagen
En 1976, Johnstone et al. (43) emplearon la por entonces recientemente desarrollada tecnologa por imgenes a travs de la tomografa computada (TC) para estudiar los pacientes esquizofrnicos e informaron ventrculos levemente ms grandes en comparacin con los sujetos de control emparejados. Por cierto, estas anomalas fueron inicialmente observadas en 1927, cuando Jacoby y Winkley (44) informaron ventrculos expandidos con el uso de la neumoencefalografa y una cantidad de estudios abiertos confirmaron luego este resultado en la dcada de los aos treinta. Adems, los pacientes con ventrculos ms grandes por lo general tenan un deterioro cognitivo mayor, menos sntomas positivos y ms sntomas negativos. La indicacin de ventrculos expandidos en asociacin con sntomas negativos incentiv an ms el inters por esta distincin. Los estudios subsiguientes con TC y posteriormente con imgenes por resonancia magntica (RM) verificaron que muchas personas con esquizofrenia tienen ventrculos extendidos y atrofia cortical asociada, especialmente en el lbulo temporal y ncleos del hipocampo (45-47). Esto puede an evidenciarse en el primer episodio psictico (48). Aunque los pacientes esquizofrnicos no demuestran una anomala especfica, como hidrocefalia, las mediciones de ceguera en muchos estudios han replicado estos cambios con varias tcnicas radiogrficas diferentes. Sin embargo, es importante tener en cuenta que el ensanchamiento ventricular y la atrofia cortical son fenmenos estadsticos. Por consiguiente, aunque estas anomalas se encuentren presentes en muchos pacientes con esquizofrenia, existe una superposicin significativa con los sujetos normales de control, as como tambin con otras afecciones psiquitricas. Hasta la fecha, la literatura indica que los ventrculos expandidos y la reduccin de la actividad o el volumen cortical se correlacionan positivamente con lo siguiente:
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Sntomas positivos y negativos Poco rendimiento en las pruebas neuropsicolgicas La presencia de signos neurolgicos suaves Respuesta ms escasa al tratamiento Un peor pronstico La RM se utiliza cada vez ms para evaluar los cambios volumtricos estructurales en la esquizofrenia, los cambios en la actividad funcional (es decir, RM funcional [RMf]) y la bioqumica de varias regiones del sistema nervioso central (SNC) (es decir, espectroscopa por resonancia magntica [ERM]). En trminos de morfologa, existe evidencia que respalda las reducciones progresivas en la sustancia gris y blanca del lbulo frontal que se correlacionan con el deterioro funcional en la esquizofrenia (49). Se informa que este fenmeno sucede en una etapa temprana del proceso de la enfermedad y se correlaciona con elevadas dosis acumuladas de antipsicticos (50). Tambin existen observaciones de volmenes reducidos del tlamo, lbulo temporal, corteza entorrinal e hipocampo en pacientes que presentan un primer episodio psictico en comparacin con los controles que no presentan psicosis (51-54). Consideramos de inters algunos datos que respaldan volmenes reducidos del hipocampo de manera similar en los familiares de primer grado sin psicosis de pacientes esquizofrnicos al compararse con los sujetos de control (55). En trminos de neurocircuitos, se realizaron varios intentos para identificar las reas cerebrales afectadas en forma diferencial por la esquizofrenia. Por ejemplo, Schobel y colegas informaron un estudio de RMf en pacientes esquizofrnicos (n = 18), pacientes con sntomas prodromales (n = 18) y controles (n = 18) (56). Al medir el volumen de sangre cerebral regional (VSC)) observaron que el subcampo CA1 del hipocampo indic aumentos anormales que se correlacionaron con los sntomas clnicos y una progresin anticipada a la psicosis. Adems, los estudios con imgenes en ratones no implicaron potenciales confusiones. Los estudios con MRf tambin encuentran dficits corticales y subcorticales generalizados en los pacientes con un primer episodio de esquizofrenia sin medicacin previa. Dichos datos tam-
bin evitan confusiones de los efectos del frmaco y de la duracin de la enfermedad (57). Por ejemplo, en un estudio de 68 pacientes con un primer episodio de esquizofrenia sin medicacin previa, un estudio morfomtrico y de conectividad funcional con MRI combinado revel disminuciones en el volumen de las reas cinguladas temporal y anterior (58). Adems, las redes funcionales en las reas temporales se asociaron con la gravedad del sntoma. Cabe destacar que tambin existe evidencia de anomalas en la corteza prefrontal dorsolateral de los hermanos no afectados de pacientes esquizofrnicos (59). Existe evidencia que es compatible con estos hallazgos a partir de la tomografa de emisin de positrones que hall alteraciones en el flujo sanguneo y el metabolismo de la glucosa en la esquizofrenia, particularmente en los lbulos frontal y temporal. Un metaanlisis reciente de 41 estudios de neuroimgenes funcionales (es decir, RMf o PET) observ que los controles adultos sanos y los pacientes con esquizofrenia activaron una red de control cognitiva similar durante la realizacin de tareas ejecutivas (60). Sin embargo, los pacientes tuvieron una alteracin en la actividad con dficits en la corteza prefrontal dorsolateral, en la corteza cingulada anterior (CCA) y ncleo mediodorsal del tlamo. A medida que aumentaba, posiblemente de manera compensatoria, la actividad era evidente en otras reas corticales prefrontales. Algunos investigadores tambin se han centralizado en el cerebelo, su impacto sobre otros circuitos implicados en la esquizofrenia y la evidencia de anomalas cerebelares en estos pacientes (61). En trminos de neuroqumica, los estudios por RM han informado alteraciones en el metabolismo fosfolipdico, disminucin en el N-acetil aspartato (NAA), y alteraciones en los niveles de glutamina y glutamato en los lbulos frontal y temporal (61-64).
CUESTIONES FAMILIARES Y GENTICAS

Existe una exhaustiva bibliografa que demuestra que la esquizofrenia posee un patrn familiar y hereditario (65-69). De esta manera, los
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familiares de los pacientes poseen un aumento del riesgo de desarrollar este trastorno. Por ejemplo, varias revisiones de estudios de gemelos hallan que entre el 30% y el 65% de los gemelos monocigticos (MC) son concordantes para esquizofrenia, en oposicin al 0% a 28% de los gemelos dicigticos (DC) (70-74). Un respaldo adicional proviene de la demostracin de que la prdida progresiva del volumen cerebral en pacientes esquizofrnicos y sus co-gemelos no afectados (MC y DC) se atribuye al menos parcialmente a factores genticos relacionados con la enfermedad (75). Tambin hay estudios de adopcin cruzada de nios de padres esquizofrnicos adoptados por padres adoptivos sin esquizofrenia que se compararon con nios de padres sin esquizofrenia adoptados por padres adoptivos con esquizofrenia (76). Es invariable que los nios con padres biolgicos esquizofrnicos desarrollen este trastorno ms frecuentemente que los hijos de padres sin esquizofrenia, an cuando estos ltimos fueran criados por familias adoptivas con esquizofrenia. Adems, la tasa de concordancia para la enfermedad en gemelos MC con esquizofrenia criados por separado fue comparable con los gemelos MC criados juntos. Estos hallazgos dejan poco lugar a dudas de un factor hereditario en la esquizofrenia. La aparicin de la gentica molecular brinda poderosas tcnicas para localizar los cromosomas de estos trastornos, y existe una intensa investigacin en curso para identificar los genes responsables asociados con la esquizofrenia (77). Por ejemplo, el sndrome de delecin 22q11.2 (o sndrome velocardiofacial) se asocia con un mayor riesgo de esquizofrenia (78-80). La catecol- O -metil transferasa (COMT) produce una ruptura de la baja dopamina y su gen se ubica en esta regin. Una frecuente variacin se asocia con un riesgo levemente mayor de esquizofrenia (por ej., las personas con el polimorfismo en los homocigotas Val indican ms dificultades con la funcin ejecutiva). Esta y otras observaciones similares dieron lugar a la investigacin de infrecuentes deleciones o duplicaciones de pequeas secuencias de ADN dentro de los genes, tambin conocida como variaciones en el nmero de copias (VNC). Algunas de estas mutaciones
espontneas parecen suceder a tasas mucho ms elevadas de pacientes esquizofrnicos en comparacin con los controles normales (8184). Se estima que varios genes de pequea susceptibilidad pueden contribuir y compartir una relacin bidireccional con varias influencias ambientales (85,86). De esta manera, cuanto ms grande es la cantidad de genes, menor ser la cantidad de factores ambientales que se necesiten para alcanzar un umbral para los sntomas clnicos. Por el contrario, cuanto menor es la cantidad de genes, mayor ser la cantidad de factores ambientales que se necesiten para alcanzar el umbral. Una cuestin relacionada es la farmacogentica, que considera los factores genticos que pueden afectar la farmacocintica y farmacodinamia de los antipsicticos y alterar su eficacia clnica, seguridad y tolerancia (87). Esto se trata ms detalladamente en el Captulo 5.
Otros factores biolgicos

La evidencia preliminar implica un grupo heterogneo de factores que pueden predisponer el desarrollo de la esquizofrenia. Algunos ejemplos incluyen: Desregulacin del sistema inmunitario (88) Deficiencia materna de hierro (89) Infecciones prenatales (90) Niveles elevados de homocistena prenatal (91) Inflamacin crnica Uso de cannabis, alcohol y tabaco (93)
Otros trastornos psicticos

TRASTORNO ESQUIZOFRENIFORME
Los pacientes con esta afeccin manifiestan los sntomas de una exacerbacin aguda de la esquizofrenia, con sntomas que duran un mes como mnimo, pero tienen una completa recuperacin, con fases prodromal, activa y residual, que remiten en menos de seis meses.
TRASTORNO ESQUIZOAFECTIVO
El trastorno esquizoafectivo (EA) se caracteriza
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por sntomas psicticos y del estado de nimo, y los pacientes cumplen con los criterios diagnsticos de esquizofrenia aguda y de un trastorno mayor del estado de nimo. Tambin han tenido un perodo durante el episodio de por lo menos dos semanas cuando predominaron los sntomas psicticos en ausencia relativa de sntomas del estado de nimo. Adems, los sntomas del estado de nimo deben presentarse durante una porcin substancial de un episodio. Este trastorno a su vez se divide en subtipos de EA bipolar o EA de tipo depresivo. Aunque este trastorno no se comprende muy bien, se ha considerado: Una variante de la esquizofrenia (94) Una variante de un trastorno del estado de nimo Una combinacin de ambos trastornos (95) Una entidad por separado (96) Un trastorno que representa el rango medio de una lnea secuencial entre la esquizofrenia y los trastornos del estado de nimo Una cantidad de estudios sobre la herencia del trastorno EA hall que estos pacientes poseen ms familiares con trastornos del estado de nimo y/o esquizofrnicos al compararse con las personas normales de control (97,98). Si bien estos pacientes siempre tienen algunos familiares con EA, las enfermedades familiares predominantes son esquizofrenia o un trastorno afectivo. La evolucin de la enfermedad y el pronstico parecen encontrarse en algn lugar entre los trastornos del nimo y los esquizofrnicos. Por lo tanto, un porcentaje mayor de pacientes con trastorno EA se recupera con un mejor funcionamiento que los pacientes esquizofrnicos, pero no mejoran tanto como los que poseen un trastorno puro del estado de nimo (99,100). La cantidad de pacientes con un trastorno EA, que poseen una evolucin con un deterioro progresivo, tambin se encuentran en algn lugar entre la de los pacientes con esquizofrenia y los que tienen un trastorno del estado de nimo. Los pacientes con trastorno EA del tipo bipolar tienden a tener un antecedente familiar, un pronstico y una respuesta a estabilizadores del estado de nimo que son compatibles con el trastorno bipolar clsico. Por el contrario, los pacientes
con trastorno EA del tipo depresivo generalmente responden mejor a un antipsictico y poseen un pronstico y un antecedente familiar que son ms compatibles con las esquizofrenia.
TRASTORNO DELIRANTE
Esta categora se la atribuye a Kahlbaum (1) y Kraepelin (3) quienes vieron a la paranoia como un sistema crnico y persistente de delirios que se distinguen por la ausencia de alucinaciones y el deterioro observado en la esquizofrenia. Este trastorno se caracteriza por una o ms ideas delirantes que no son bizarras con una duracin de por lo menos un mes. El trastorno delirante es relativamente poco frecuente, con una incidencia de 25 veces menos que la de la esquizofrenia, si bien la incidencia verdadera puede ser mayor, dado el hecho de que tales pacientes no reconocen fcilmente sus delirios. Ambos sexos se ven igualmente afectados. El trmino de parafrenia tarda se refiere al desarrollo de las ideas delirantes (a menudo con alucinaciones) en pacientes mayores de 55 aos sin enfermedad psiquitrica mayor preexistente. Las ideas delirantes pueden mantenerse durante toda la vida a pesar de la considerable evidencia que lo contradice, la cual generalmente se reinterpreta para coincidir con creencias falsas de la persona. Estas personas habitualmente son sistematizadas, interrelacionadas por un tema comn y a menudo encapsuladas (es decir, el pensamiento de la persona permanece sin deterioro con excepcin de las ideas delirantes sistematizadas que se alejan marcadamente de la realidad).
Subtipos del trastorno delirante

Los ejemplos de los subtipos del trastorno delirante incluyen (4): Erotomanaco Grandioso Celoso Persecutorio Somtico Mixto Sin especificar
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Tipo erotomanaco. El punto central de esta

variante delirante es que la persona sea amada de una manera altamente idealizada, romntica o espiritual. A veces, la idea delirante se mantiene en secreto, pero suelen esforzarse (por ej., llamadas telefnicas, cartas, regalos, visitas) para contactar a la persona que es objeto de la idea delirante, quien a menudo es una persona famosa o un superior en el trabajo. Si bien en la prctica clnica habitualmente se observan pacientes femeninas, muchos hombres con este trastorno delirante del tipo erotomanaco se ven implicados en el sistema legal cuando acosan o intentan contactarse inadecuadamente con la persona que es el foco de sus ideas delirantes.
Evolucin de la enfermedad
La prevalencia durante la vida del trastorno delirante es de aproximadamente 0,05% a 0,1% (4). Si bien puede suceder a cualquier edad, el inicio se da generalmente despus de los 40 aos. La evolucin de la enfermedad es altamente variable; algunos pacientes sostienen estas falsas creencias durante toda su vida y otros pueden tener episodios que pueden remitir dentro de algunos meses o seguir una evolucin cerosa y decreciente. Si bien estos pacientes por lo general se encuentran intactos desde el punto de vista intelectual y ocupacional, su sistema de ideas delirantes suele interferir con el funcionamiento social y marital. Aunque no se han realizado estudios a gran escala, los informes de casos anecdticos indican que algunos pacientes con ideas delirantes pueden ser ayudados con antipsicticos; y los que tienen parafrenia tarda, generalmente poseen una mayor respuesta al tratamiento.
Tipo grandioso. Estas ideas delirantes suelen tomar la forma de una creencia falsa de que el paciente posee algn gran talento no reconocido; es el hijo o hija de una persona famosa; o efectivamente es la persona famosa, mientras que la celebridad verdadera es un impostor. Tipo celoso. Los pacientes con este subtipo
estn convencidos, a pesar de contundentes pruebas de lo contrario, de que el cnyuge o amante es infiel. Como evidencia de la infidelidad, estos pacientes pueden utilizar eventos aparentemente no relacionados para sustentar su sistema delirante, a menudo confrontando a su cnyuge o amante, adoptando medidas para intervenir, o iniciando investigaciones dentro de la aparente infidelidad.
TRASTORNO PSICTICO BREVE

Esta es una respuesta psictica aguda a un factor estresante severo que generalmente disminuye en un da o un mes (4). Este fenmeno es frecuentemente observado en la adolescencia o adultez temprana sin sntomas prodromales o deterioro duradero. Hay poca informacin disponible sobre estos factores, tales como la prevalencia y herencia, distintos de los que son inherentes en el diagnstico. La funcin de los antipsicticos para este trastorno no se ha estudiado en investigaciones controladas.
Tipo persecutorio. Estos pacientes asumen

creencias de que alguien conspira en contra de ellos, los envenena o droga. Pueden accionar en contra de sus aparentes persecutores y en ocasiones recurren a la violencia.
TRASTORNO PSICTICO COMPARTIDO

En el trastorno psictico compartido (por ej., folie deux), un amigo cercano o familiar acepta pasivamente el sistema de creencias delirantes del miembro ms dominante. De esta manera, los sntomas pueden no ser necesariamente ideas delirantes verdaderas y suelen remitir cuando la persona se separa del inductor o caso primario.
Tipo somtico. Este tema de ideas delirantes

implica funciones o sensaciones corporales. Los pacientes pueden sentir que emiten un mal olor de alguna parte de su cuerpo, que tienen insectos en su piel o parsitos internos, o que ciertas partes de su cuerpo son deformadas o feas. No tienen comprensin y buscarn tratamiento en forma persistente con el especialista mdico adecuado.
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TRASTORNOS PSICTICOS POR UNA SUSTANCIA O UNA AFECCIN MDICA NO PSIQUITRICA

Aunque los antipsicticos tambin se emplean ampliamente para tratar trastornos del comportamiento en las personas con deficiencias de desarrollo y existe una gran cantidad de evidencia anecdtica para sustentar su eficacia, hay pocos datos de estudios clnicos bien controlados. Estos agentes son tambin eficaces para tratar una gran variedad de psicosis secundarias, incluyendo las provocadas por estados inducidos por sustancias o varias enfermedades que pueden afectar la funcin cerebral (por ej., desregulacin metablica, infeccin por HIV, demencia degenerativa primaria, delirio). Existen pocos estudios controlados de los antipsicticos utilizados en una amplia variedad de psicosis orgnicas. En cambio, la mayor parte de la bibliografa est compuesta por informes de casos anecdticos (casos nicos o una serie de casos).
rapia con varios antidepresivos o estabilizadores del estado de nimo es relativamente ineficaz (es decir, son necesarias, pero no suficientes) para tratar trastornos del estado de nimo con psicosis asociada. De esta manera, los pacientes con depresin psictica reciben un mejor manejo con una combinacin de antipsicticos y antidepresivos o con tratamiento electroconvulsivo. Los antipsicticos poseen un inicio de accin ms rpido que el litio en un episodio manaco agudo, y varios estudios clnicos con antipsicticos de segunda generacin ahora han establecido su valor para la mana sin psicosis y con psicosis, y quizs depresin dentro del contexto de un trastorno unipolar o bipolar. Este tpico se trata ms adelante en los Captulos 7 y 10.
Trastornos no psicticos
Aunque los antipsicticos suelen emplearse para los trastornos no psicticos, la limitada evidencia sobre el beneficio y el riesgo relativo generalmente contrarresta dichas estrategias. La introduccin de un grupo de antipsicticos de segunda generacin con menos efectos neurolgicos destacados ha dado lugar a su uso en afecciones donde hay poca evidencia o ninguna, de que son eficaces. Un estudio de VA (23) hall que una mayora de prescripciones de antipsicticos se haban recetado para pacientes sin una enfermedad que tuviera una respuesta a estos agentes. Por ejemplo, los antipsicticos de segunda generacin, con frecuencia se recetan para el sueo (en particular, la quetiapina) o la ansiedad. Desafortunadamente, los antipsicticos poseen efectos adversos metablicos, neurolgicos y endocrinos serios, entre otros, que pueden no ser aparentes hasta que los pacientes se tratan durante semanas o meses (vase Captulo 5). Los ansiolticos son el tratamiento de eleccin para los trastornos de ansiedad y los antipsicticos no deben emplearse para este propsito. Anteriormente, los psicotrpicos se clasificaron como tranquilizantes mayores (es decir, antipsicticos) y menores (es decir, ansiolticos), una categorizacin que es conceptualmente incorrecta. Sin embargo, existe evidencia de que la adicin de benzodiazepinas (BZD) a los antipsicti-
Perturbacin en los pacientes de edad avanzada

La perturbacin en los pacientes de edad avanzada es frecuente y suele asociarse con demencia con caractersticas psicticas o sin estas. Los pacientes con perturbacin o excitacin en las unidades geritricas de los hospitales estatales padecen una amplia variedad de psicosis orgnicas y probablemente constituyen una poblacin diferente a la del grupo con demencia crnica, ya que muchos son admitidos por una exacerbacin aguda de su psicosis. Los antipsicticos se emplean con frecuencia en esta poblacin y los datos respaldan su utilidad (vase Captulo 15). Sin embargo, las recientes inquietudes sobre el aumento de la mortalidad en pacientes de edad avanzada que reciben antipsicticos han incentivado a mdicos para limitar su uso.
TRASTORNOS PSICTICOS DEL ESTADO DE NIMO

Se encuentra bien establecido que la monote-
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cos podra mejorar el tratamiento de varios episodios psicticos que se complican por la perturbacin o excitacin, si bien esto no ha sido bien estudiado (vanse Captulos 5 y 10).
Conclusin
La esquizofrenia es una enfermedad psiquitrica seria que puede afectar la capacidad de una persona para interpretar percepciones adecuadamente, para relacionarse con otros adecuadamente sobre una base cognitiva y emocional, y para articular sus propios pensamientos claramente. No existe nada parecido a una persona tpica con esquizofrenia. Algunas personas con incapacidades graves en todas estas reas pueden necesitar una internacin crnica mientras que otros pueden vivir vidas productivas y plenas. Como un grupo, las personas con esquizofrenia alcanzan bajos niveles de ajuste social, educacional y vocaciones en comparacin con su cohorte etario sin afeccin. Antes del desarrollo de los antipsicticos, aproximadamente el 50% de las camas hospitalarias estaban ocupadas por estos pacientes y, an ahora, todava ocupan cerca del 25% de todas las camas. Adems, la disminucin en la expectativa de vida se relaciona con una combinacin del estilo de vida, un escaso monitoreo mdico y un
cuidado mdico inadecuado (101,102). Este trastorno por lo general comienza en una etapa relativamente temprana de la vida (es decir, fines de la adolescencia o en torno a los veinte aos de edad) y es infrecuente que remita completamente. Produce graves dficits sociales y a veces algunos pacientes necesitan una internacin crnica. Una cantidad sustancial de personas sin hogar padecen esquizofrenia, muchos viven aislados, con vidas improductivas en centros estructurados y es frecuente la toxicomana comrbida. Los recientes hallazgos tambin implican a la toxicomana con un aumento en el riesgo de delitos violentos en esta poblacin (103). En resumen, la esquizofrenia representa una importante carga para pacientes, sus familiares y la sociedad. A pesar de estas cuestiones, los pacientes con esquizofrenia, as como tambin un amplio rango de otros trastornos psicticos, pueden obtener un importante beneficio con el tratamiento con antipsicticos. Por ejemplo, los pacientes esquizofrnicos ocupan 25% menos de las camas hospitalarias desde la introduccin de estos frmacos. Para muchos de estos pacientes, los antipsicticos eliminan los sntomas psicticos y, para otros, estos sntomas se reducen a un nivel que les permite vivir en sus comunidades, lograr la recuperacin y mejorar su calidad de vida.
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CAPTULO
Tratamiento con antipsicticos

Como en otras reas de la ciencia clnica, la casualidad, as como la investigacin cuidadosa han contribuido a nuestro conocimiento sobre antipsicticos, incluyendo su: Descubrimiento Posibles mecanismos de accin Complicaciones La eficacia de la clorpromazina (CPZ) se descubri principalmente por casualidad durante estudios clnicos exploratorios luego de ser sintetizada como antihistamnico. Sin embargo, su descubrimiento no fue del todo casual, ya que fue seleccionada para investigacin humana porque era ligeramente sedante. No obstante, el concepto de antipsictico era desconocido. Las propiedades sedantes de la CPZ llev al anestesilogo y cirujano francs Henri Laborit a utilizarla en un cctel ltico para reducir la respuesta autonmica al estrs quirrgico (1). Tambin convenci a muchos mdicos de que la prueben en el tratamiento de una amplia variedad de trastornos. En este contexto, alent a Delay y Deniker (2) quienes luego administraron CPZ a pacientes psicticos. El resto es historia. A pesar de que la CPZ no produjo una cura permanente para la esquizofrenia (o para otros trastornos psicticos), tuvo un importante impacto, beneficiando a muchos como no lo haba logrado ningn tratamiento hasta entonces (3). La noticia sobre su eficacia se extendi rpidamente y en 2 aos la CPZ se utilizaba en todo el mundo, modificando la vida de millones de pacientes psicticos en forma positiva. El traslado de tratamiento desde instituciones hospitalarias para pacientes crnicos a centros comunitarios de salud mental para pacientes ambulatorios se debe, en gran parte, a la eficacia de los antipsicticos. Los estudios naturalistas anteriores a la era de los psicotrpicos revelaron que dos de cada tres pacientes psicticos (sobre todo los pacientes con esquizofrenia) pasaron la mayor parte de su vida en asilos del estado. Antes de mediados de la dcada del los aos cincuenta, se produjo un aumento constante de pacientes en hospitales estatales, que fue paralelo al crecimiento de la poblacin general, pero luego de la introduccin de los antipsicticos, se observ una marcada reduccin en la hospitalizacin de pacientes con diversas psicosis. En la actualidad, ms del 95% de estos pacientes viven fuera de los hospitales, aunque pueden observarse recadas o sntomas residuales. Por lo tanto, aunque los antipsicticos no son una panacea, hacen realidad la atencin comunitaria para muchos pacientes que, de otro modo, deberan permanecer hospitalizados en forma crnica. Al mismo tiempo que la CPZ, se descubri que la reserpina, utilizada como medicina popular en la India, tambin tena propiedades antipsicticas. Ambos agentes afectaron al sistema dopaminrgico, aunque de manera diferente, pero los resultados funcionales fueron similares [es decir, la reduccin de actividad de la dopamina (DA)]. Este fenmeno sigue siendo un factor importante en la hiptesis sobre el mecanismo de accin de estos frmacos y de las teoras biolgicas sobre la fisiopatologa de los trastornos psicticos. La idea revolucionaria de que los frmacos podran ejercer un efecto antipsictico especfico, junto con un conocimiento cada vez mayor de sus principales riesgos, llev a la bsqueda de otras sustancias con propiedades beneficiosas similares y menos efectos adversos. As, los estudios farmacolgicos en animales, seguidos de investigaciones clnicas sistemticas con componentes qumica o estructuralmente relacionados, dieron lugar a una variedad de frmacos eficaces y de mayor tolerancia para el tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos psicticos graves.
89
90
La eficacia teraputica de la clozapina, el primer antipsictico verdaderamente diferente, dio lugar a la elaboracin de una sucesin de nuevos agentes (por ejemplo, risperidona [RISP], olanzapina [OLZ], quetiapina [QTP], ziprasidona [ZDP], aripiprazol [ARIP], paliperidona [PALI], iloperidona [ILP] y asenapina [ASEN]). Otros compuestos nuevos (por ejemplo, bifeprunox, lurasidona, sertindol) tambin esperan recibir la aprobacin de comercializacin por parte de la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos en un futuro cercano (3a, 3b). Los antipsicticos pueden clasificarse segn su clase qumica, potencia, actividades en los receptores, o propensin a causar efectos neurolgicos adversos. Este texto se refiere a estos frmacos como antipsicticos de primera generacin (APG) y antipsicticos de segunda generacin (ASG). Los APG incluyen todos los agentes comercializados antes de la clozapina. Entre los frmacos que actualmente se comercializan como ASG, en el mundo se encuentran la clozapina, sulpirida, amisulprida, zotepina, RISP, OLZ, QTP, ZDP, ARIP , PALI, ILP y ASEN. Aunque estos agentes se conocieron previamente como atpicos o nuevos, estos trminos cayeron en desuso, ya que los ASG son los agentes antipsicticos que ms se prescriben en los Estados Unidos, Canad y muchos otros pases. La Tabla 5-1 presenta los tipos, nombres comercial y genrico, y rangos tpicos de dosis para los antipsicticos disponibles en los Estados Unidos. Las Figuras 5-1 y 5-2 muestran la estructura qumica bsica de los agentes antipsicticos.
TABLA 5-1 AGENTES ANTIPSICTICOS

T i p o / N o m b re Comerc i a l N o m b re g e n r i c o Dosis (rango, va oral, por da)
Farmacodinamia
Todos los antipsicticos actan en parte a travs del receptor central DA-2 (D2) (la mayora causa bloqueos, pero algunos [por ejemplo, ARIP y bifeprunox] son agonistas parciales del receptor D2). Las reacciones extrapiramidales, especialmente los sntomas parkinsonianos, pueden ser parte de los efectos adversos de la mayora de estos frmacos, as como una clave importante para su mecanismo de accin. La verdadera enfermedad de Parkinson se produce por una deficiencia de DA en el sistema nigroestriatal. Adems, los datos cristalogrficos han demostrado que la configuracin molecular de la CPZ es similar a la configuracin de la DA, lo que podra explicar su capacidad de bloquear los receptores de este neurotransmisor. Los frmacos con estructuras similares que no bloquean los recep-
Fenotiazinas Alifticas Torazina Clorpromazina Sparine Promazina Vesprin Triflupromazina Piperidinas Melaril Tioridazina Serentil Mesoridazina Quide Piperacetazina Piperazinas Estelazina Trifluoperazina Proxilin Flufenazina Trilafon Perfenazina Tindal Acetofenazina Compazina Proclorperazina Tioxantenos Navane Tiotixeno Taractan Clorprotixeno Dibenzoxacepinas Loxitane Loxapina B u t i ro f e n o n a s Haldol Haloperidol Inapsin Droperidol D i h i d ro i n d o l o n a s Moban Molindona Dibenzodiacepinas Clozaril Clozapina Benzisoxazlicos Risperdal Risperidona Invega Paliperidona Fanapt Iloperidona Tienobenzodiacepina Zyprexa Olanzapina Dibenzotiacepina Seroquel Quetiapina D i b e n z o - o x e p i n o p i rr o l Saphris Asenapina Benzisotiazoles Geodon Ziprasidona Quinolinonas Abilify Aripiprazol Difenilbutilpiperidinas Orap Pimozida
a b
1001.000 mg 251.000 mg 20150 mg 30-800 mg 20-200 mg 20-160 mg 2-60 mg 5-40 mg 2-60 mg 40-80 mg 15-125 mg 6-60 mg 10-600 mg 20-250 mg 3-20 mg 2,510 mga 15-225 mgb 100-900 mg 2-8 mg 3-12 mg 12-24 mg 5-20 mg 75-800 mg 10-20 mg 40-160 mg 5-30 mg 1-10 mg
Se administra por va intramuscular Retirado del mercado recientemente.
tores DA (por ejemplo, prometazina, imipramina) no tienen actividad antipsictica. Por ejemplo, el ismero del flupentixol que bloquea los receptores DA es un antipsictico eficaz, mientras que el ismero que no tiene capacidad de
Captulo 5 / TRATAMIENTO CON ANTIPSICTICOS
91
Radical 2 }R1 A
Cadena
Base
S B 10 N C
(CH2)n
}R2
Figura 5-1 Requisitos bsicos para la actividad antipsictica con antipsicticos de primera generacin (APG); la distancia entre el N10 del radical y el tomo base N del tomo debe ser igual a por lo menos tres tomos de carbono (n = 3), con un sustituto adecuado R2 para determinar principalmente las propiedades cualitativas del grupo; el sustituto R1 de A2 principalmente determina las propiedades cuantitativas de los distintos compuestos.
bloqueo no es efectivo (4). Otros receptores DA como D1, D3, D4 y D5, tambin pueden estar implicados en la psicosis. Curiosamente, algunos ASG casi no presentan efectos adversos extrapiramidales en su rango de dosis clnica habitual. Esta es una observacin importante, ya que significa que estos dos efectos pueden disociarse. Inicialmente, el trmino neurolptico se aplic a todos los frmacos que producen tanto efectos
extrapiramidales como antipsicticos. Sin embargo, agentes tales como la clozapina, RISP , OLZ, QTP , ZDP y ARIP entre otros pueden ser antipsicticos sin ser neurolpticos, por lo cual el uso intercambiable de los trminos neurolptico y antipsictico ya no es adecuado. La evidencia de que los agentes antidopaminrgicos mejoran la psicosis y de que los agonistas totales de DA pueden producir psicosis o empeorar trastornos preexistentes, sustenta la funcin central de la DA en cualquier teora de fisiopatologa. Adems, existe una alta correlacin entre la fijacin de receptores tipo D2 medido directamente, la potencia clnica de estos agentes, los modelos de comportamiento de los animales y los datos sobre el bloqueo de receptores DA. Otros efectos de los frmacos que disminuyen la actividad de la DA tambin sustentan esta posicin. As, cuando la -metil-p-tirosina (AMPT) bloquea la sntesis de DA, se reduce la dosis necesaria para lograr un efecto antipsictico (es decir, la curva dosis-respuesta se desplaza hacia la izquierda por la interaccin entre la DA y la AMPT). Un frmaco como la reserpina, que puede reducir las reservas de DA, tiene propiedades antipsicticas relativamente leves. Adems, los agonistas parciales de DA (por ejemplo, ARIP , bifeprunox) se fijan a los receptores DA con mayor afinidad que a la DA endgena, pero deri-
Risperidona
N N O CH3 N N O O H N
Ziprasidona
CI N N N S O N H F
Aripiprazol
N O N CI
CI
Olanzapina
CH3 N N N N H CH3 CI S
Clozapina
CH3 N N N N N H
Quetiapina
O OH N N
Iloperidona
H3C N O O N CH3 O H N O O
Paliperidona
N N CH3 F O
Asenapina
O Cl H N CH3 H
CO2H
CO2H
N F O
Figura 5-2 Estructuras qumicas de antipsicticos de segunda generacin (ASG).
92
va en una actividad baja del receptor. Como resultado, en condiciones de alta actividad, disminuyen funcionalmente los efectos de la DA (5).
VAS DOPAMINRGICAS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

En el ao 2000, Arvid Carlsson, Paul Greengard y Eric Kandel recibieron el Premio Nobel de Fisiologa o Medicina por sus estudios sobre la transmisin de seales entre las clulas nerviosas (6). El trabajo abarcaba estudios sobre el neurotransmisor DA y su funcin en la enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia. Debido a que la evidencia existente implica fuertemente al sistema DA en la psicosis, es pertinente analizar las vas centrales de este neurotransmisor. Existen cinco vas: El sistema estriatal (A-9) El sistema mesolmbico (A-10) El sistema mesocortical (A-10) El sistema retinal El sistema neurohipofisario
dios de tomografa por emisin de positrones (TEP) la resolucin no es suficiente para aclarar efectos en otras vas. Adems, las dosis bajas de metoclopramida, que disminuyen significativamente el nmero de neuronas DA espontneamente activas en A-9, no tienen efectos antipsicticos (aunque s los tienen a altas dosis), pero puede ocasionar disquinesia tarda (DT), as como graves efectos secundarios extrapiramidales (ESEP).
ESTUDIOS NEUROFISIOLGICOS
Otra forma de medir la actividad estriatal (A-9) o mesolmbica (A-10) es a travs de estudios neurofisiolgicos que incluyen el ndice de descarga de estas neuronas. La administracin aguda de antipsicticos har que las neuronas DA inicien un patrn de descarga en rfagas, que es contrario a lo que sucede cuando se administra un agonista DA. Finalmente, se desarrolla un cierto grado de tolerancia y la sntesis DA mejorada disminuye con el tiempo mientras se usa el frmaco, como se ha demostrado tanto en estudios del lquido cefalorraqudeo humano (LCR) como en cortes de cerebro de ratas. De manera ms crnica, la administracin repetida de frmacos resulta en una disminucin importante en la proporcin de neuronas dopaminrgicas activas espontneamente (es decir, el bloqueo por despolarizacin inducido por una emocin o excitacin de la regin que genera impulsos de la neurona DA). Tanto el bloqueo por despolarizacin como los efectos antipsicticos de estos frmacos se desarrollan lentamente. Los APG inducen a las neuronas DA nigroestriatales y mesolmbicas al bloqueo por despolarizacin, mientras que la clozapina induce la despolarizacin slo en las neuronas DA mesolmbico-mesocorticales. La hiptesis de trabajo que establece que el sistema estriatal slo participa con una funcin extrapiramidal (por ej., los efectos adversos parkinsonianos, distonas, DT) y el sistema mesolmbico o mesocortical slo se relaciona con la psicosis puede ser una simplificacin excesiva. Muchos de los estudios neuroanatmicos de los tractos dopaminrgicos identificados se llevan a cabo con ratas. En el mono, por el contrario, hay mucho ms tractos DA que estn ausentes en la rata o, al menos, son muy diferentes. Los sistemas humanos podran ser diferentes a los de la rata o el mono. Entender la neurofarmacologa de los antipsicticos es an ms complicado por el hecho de que ni el sistema mesolmbico-mesocortical ni el sistema estriatal son homogneos, sino que pueden incluir varios subsistemas.
El ltimo sistema es de inters en lo que se refiere a la elevacin de la prolactina, un efecto que se asocia ms estrechamente con los APG, RISP y PALI. Los estudios post mortem de pacientes con enfermedad de Parkinson idioptica demuestran la prdida de clulas en el sistema estriatal (A-9), implicando directamente a este tracto con los efectos adversos pseudoparkinsonianos inducidos por frmacos. La suposicin de que la psicosis est relacionada con el sistema A-10 se realiza por exclusin. La evidencia tambin indica que la clozapina puede bloquear las vas DA en forma diferencial. Especficamente, parece actuar sobre el sistema dopaminrgico mesolmbico (A-10), mientras que es relativamente inactiva en el sistema estriatal (A-9), aunque este sigue siendo un tema controvertido. La administracin crnica de clozapina reduce el ndice de descarga de las neuronas DA del tracto mesocortical A-10 sin afectar a las neuronas A-9 de la va nigroestriatal. Por el contrario, los APG reducen el ndice de descarga de las neuronas A-9 y A-10. Debido a que la clozapina puede bloquear receptores DA especficos, su actividad antipsictica podra ser compatible con un mecanismo de accin antidopaminrgico. En cambio, la clozapina no suele provocar sntomas extrapiramidales, que probablemente estn favorecidos por el sistema A9. Por lo tanto, aunque se sabe que la clozapina bloquea los receptores DA estriatales, en los estu-
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AUTORRECEPTORES DE DOPAMINA
Existen tambin receptores dopaminrgicos presinpticos (o autorreceptores) que, en general, contribuyen a una retroalimentacin negativa. Estos autorreceptores detectan el nivel del neurotransmisor y producen una influencia de retroalimentacin negativa sobre la sntesis y liberacin de DA. Por lo tanto, la elevada liberacin de DA resulta en altas concentraciones intrasinpticas, que estimulan a los autorreceptores, induciendo finalmente a una disminucin de la sntesis y liberacin de DA. En cambio, el bloqueo de los receptores postsinpticos puede llevar a ciclos de retroalimentacin positiva que: Activan la tirosina hidroxilasa en la neurona dopaminrgica presinptica Aumentan la sntesis de la DA Aumentan el ndice de descargas Incrementan los niveles de metabolitos DA, tales como el cido homovanlico (AHV) El escenario se complica an ms con la induccin de la hipersensibilidad de los autorreceptores mediante la administracin crnica de antipsicticos, as como por el hecho de que, al menos, un tracto el mesocortical, que se proyecta a la corteza prefrontal puede carecer de tales autorreceptores. Schaffer et al. realizaron estudios preliminares, de dosis nica, con apomorfina en dosis que estimul a los autorreceptores DA presinpticos reduciendo la sntesis y el umbral neurolptico. Esto produjo un efecto antipsictico agudo medible (7).
cin de los receptores DA presinpticos. Por lo tanto, hay un aumento inicial del AHV seguido por una disminucin ms sostenida. Si bien la disminucin de AHV en plasma aparece en paralelo a la evolucin en el tiempo de la eficacia antipsictica, los sistemas DA perifricos tambin pueden contribuir a los niveles de AHV en plasma u orina. Adems, debido a que las diferentes reas del cerebro pueden o no desarrollar tolerancia, es muy posible que los niveles de AHV en LCR reflejen aquellas reas que producen ms AHV , pero no son relevantes para el proceso psictico. Considerando estos conceptos, los datos sobre el LCR humano y el plasma suelen ser consistentes con los estudios en animales, los cuales aportan pruebas suficientes que implican el bloqueo de DA y sus consecuencias. Sin embargo, la relevancia de estos hallazgos a los mecanismos biolgicos que sirven a la psicosis todava est por determinarse.
TOLERANCIA
Es importante examinar si se desarrolla tolerancia a los efectos antipsicticos de estos agentes. Por ejemplo, Sharma et al. (8) encontraron que los pacientes psicticos sin tolerancia tuvieron una respuesta clnica significativamente inferior a los antipsicticos, a diferencia de los pacientes con tolerancia. Adems, se encontraron con una etapa ms temprana del inicio de la enfermedad y un curso ms refractario en el grupo sin tolerancia. A pesar de que las tolerancias bioqumicas y electrofisiolgicas (es decir, el regreso del AHV a niveles ms normales y la inactividad por despolarizacin, respectivamente) se desarrollan en la mayora de los sistemas DA, esto no sucede en todos. La corteza prefrontal y cingulada, por ejemplo, pueden quedar libres, tal vez debido a la ausencia de autorreceptores en estos tractos. La evidencia tambin indica que muchas reas en los cerebros de primates no humanos desarrollan tolerancia bioqumica al incremento del AHV inducido por antipsicticos, pero otras reas no lo hacen. Por lo tanto, con un tratamiento crnico, ciertas reas (corteza cingulada, dorsofrontal y orbitofrontal) mantienen el aumento del AHV. En los pacientes examinados post-mortem despus de un tratamiento crnico con antipsicticos se observ un aumento de los niveles del AHV en ciertas reas, como la corteza cingulada y la corteza perifalciforme. Tambin es interesante destacar que el estrs y los agonistas de receptores benzodiazepnicos (BZD) pueden estimular selectivamente las neuronas DA en el rea mesoprefrontal, pero no en otros tractos dopaminrgicos.
DISMINUCIN DE LA ACTIVIDAD DOPAMINRGICA

Debido al curso tpico de adaptacin a los efectos bioqumicos y electrofisiolgicos inducidos por los antipsicticos en la mayora de los sistemas dopaminrgicos, es importante tener en cuenta la evolucin en el tiempo de su eficacia. El beneficio clnico aparente se puede ver pocas horas despus de iniciado el tratamiento y mejora a un ritmo ms o menos lineal durante los primeros 14 das, luego se nivela gradualmente. Los cambios dependientes del tiempo del AHV en plasma (el metabolito principal de la DA) durante el tratamiento con antipsicticos son consistentes con la hiptesis de que el mecanismo de estos agentes consiste en una lenta disminucin del desarrollo en la sntesis y libera-
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Mediante el uso de istopos de bloqueo de D2 en un escner TEP , es posible figurarse el estriado en los pacientes psicticos. La evidencia de un estudio TEP temprano indica que en algunos pacientes esquizofrnicos que no reciben frmacos se manifiesta un aumento de receptores DA D2, pero otro estudio no logr encontrar tal alteracin (9,10). Estos estudios utilizaron diferentes ligandos de los receptores, hiptesis diferentes y ambos contaban con una muestra pequea, por lo cual no es posible alcanzar conclusiones definitivas. Por ltimo, cuando los escaneos con TEP se realizan en pacientes que reciben dosis clnicamente efectivas de APG o ASG, todos estos agentes (incluyendo haloperidol [HPDL], clozapina, RISP , OLZ y ZDP) producen diversos niveles de ocupacin de receptores D2 en el estriado (11-13). Adems, lo hacen en las dosis tpicas usadas para tratar la esquizofrenia. Asimismo, Kapur et al. (13) descubrieron que la ocupacin transitoriamente alta de , lo que los receptores D2 ocurri slo con QTP sugiere que esto era suficiente para la eficacia, mientras se minimiza la posibilidad de que se presenten ESEP o niveles elevados de prolactina.
AUMENTO DE LA ACTIVIDAD DOPAMINRGICA

Si la disminucin de la actividad dopaminrgica beneficia la psicosis, cul es el efecto cuando esta actividad dopaminrgica aumenta? La potenciacin de la DA por diversos mecanismos es un denominador comn para inducir a la paranoia, alucinaciones y otras manifestaciones psicticas. Por ejemplo:
L-Dopa (3,4-dihidroxifenilalanina), que se convierte en DA en el cuerpo, puede producir psicosis como efecto secundario La amantadina, otro frmaco dopaminrgico, tambin puede inducir sntomas psicticos Los estimulantes, como la anfetamina y el metilfenidato, son potentes liberadores de DA, mientras que la cocana tambin interfiere con su recaptacin, aumentando las concentraciones de DA en los espacios sinpticos. Todas estos frmacos pueden producir reacciones paranoides en algunos toxicmanos Bromocriptina, apomorfina, lisurida y otros agonistas de DA de accin directa benefician a la enfermedad de Parkinson y tambin pueden causar reacciones psicticas en dosis altas
cas pueden causar reacciones paranoides agudas, ya sea en forma espontnea en los toxicmanos como en forma experimental en voluntarios sanos. Una inyeccin de una dosis alta de anfetaminas en sujetos de control sanos, por ejemplo, suele producir una psicosis paranoide semejante a la esquizofrenia en cuestin de horas. El uso de dosis ms pequeas durante varios das tambin puede producir una reaccin psictica paranoide. En general, la duracin del episodio equivale al tiempo en que la droga permanece en el cuerpo. Existen pruebas adicionales que provienen de estudios sobre la actividad dopaminrgica en los pacientes con psicosis activa. Las dosis bajas de metilfenidato (por ejemplo, 0,5 mg/kg) por va endovenosa pueden resultar en una marcada exacerbacin de un episodio agudo de esquizofrenia (8). Por el contrario, tales dosis generalmente no producen sntomas psicticos en los sujetos de control sanos o en pacientes remitidos. El metilfenidato es ms potente en este sentido que la dextroanfetamina, de acuerdo con la hiptesis de que intensifica los sntomas psicticos por la liberacin de depsitos intraneuronales centrales de norepinefrina y DA desde la zona sensible a la reserpina (14). Por ltimo, la sensibilidad a una dosis de prueba de anfetaminas en pacientes recuperados puede predecir una recada inminente (15).
OTRAS VAS
Curiosamente, cuando la fisostigmina, un frmaco que aumenta la acetilcolina cerebral (ACh), se administra antes del metilfenidato, se evita la exacerbacin, lo que indica que el empeoramiento puede mediarse por un desequilibrio dopaminrgico-colinrgico (16). Sin embargo, la fisostigmina en s misma no reduce la psicosis, lo que indica que el proceso subyacente no puede simplemente alterar el tono colinrgico. Posteriormente, se observ que los receptores colinrgicos nicotnicos juegan un papel importante en la inhibicin de la percepcin de estmulos ambientales extraos. Esta observacin tiene implicaciones para el dficit en la supresin sensorial que se informa en los casos de esquizofrenia (17). Otros sistemas (por ejemplo, los neurotransmisores, neuropptidos, neurohormonales) tambin pueden desempear una funcin central o de modulacin importante en trminos de proceso psictico o efectos adversos. Adems de la DA y la ACh, se ven implicados los siguientes receptores: Serotonina (5-HT) Norepinefrina (NE)
Como se ha sealado, las dosis altas de anfetaminas, cocana y otras sustancias simpaticomimti-
TABLA 5-2 PERFIL DE FIJACIN AL RECEPTOR DE LOS ANTIPSICTICOS DE SEGUNDA GENERACIN

Olanzapina Quetiapina Ziprasidona Aripiprazol Paliperidona Iloperidona Asenapina
Receptor
Clozapina
Risperidona
Alta Baja Ninguno
Baja/Mod. Baja/Mod.
Alta
Baja Alta Alta Alta Mod. Alta Alta Alta Alta Alta Mod./Alta Baja Alta Alta Mod./Alta Mod./Alta Alta Ninguna Alta Baja Alta Baja/Mod. Baja/Mod. Alta Alta Alta Alta Alta Alta
Alta Alta Alta Alta
Baja Alta Alta Mod.
Baja Muy alta Alta Baja
Baja Alta Alta Alta Mod. Alta
Baja Alta Alta Mod.
Alta Alta Alta Alta
Alta
Alta
Baja Alta Alta
Alta* Alta Alta Alta
Alta Alta Alta
Alta
Alta
D1 D2 D3 D4 D6 D7 5-HT1A 5-HT2A 5-HT2A/D2 promedio 5-HT2C 5-HT3 5-HT1D 5-HT6 5-HT7 Alfa1 Alfa2 Histamnico1 Muscarnico1 Muy alta Alta Muy alta Alta Alta Alta Mod. Muy baja Mod. Muy baja Mod. Baja Muy baja Alta Alta Alta Muy baja
Mod./Alta Mod. Alta Alta
Alta Alta Alta Ninguna Muy baja
Mod. Mod. Mod. Baja Muy baja
Alta Alta Alta Alta Alta Muy baja
a Basado en datos Ki. *Tambin tiene alta afinidad por 5-HT1B; 5-HT2B; 5-HT5. Mod.: moderada.
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cido -aminobutrico (GABA) Glutamato (GLU) Neurohormonas Neuropptidos
La Tabla 5-2 presenta un resumen cualitativo de las afinidades relativas (o perfiles de fijacin) de los ASG para varios de los neurorreceptores relevantes. Una de las principales hiptesis de por qu los agentes ms nuevos producen menos efectos secundarios extrapiramidales (ESEP) y tal vez proporcionen un mayor beneficio para los sntomas negativos es que tienen un efecto ms potente sobre el subtipo de receptor de serotonina 5-HT2A. As, la relacin de 5-HT2A/D2 se ha convertido en una importante medida de las posibles caractersticas de atipicidad de un agente. Adems, estos nuevos antipsicticos tienen un perfil neurorreceptor que difiere sustancialmente del perfil de los APG. Por ejemplo, la clozapina es un derivado dibenzodiacepnico que tiene afinidad por diversos receptores de neurotransmisores, incluyendo varios receptores de serotonina (5-HT1C, 5-HT3, 5-HT6 y 5-HT7) que pueden modular la DA y contribuir a la accin atpica de este agente. Las dosis clnicamente efectivas de clozapina tambin pueden antagonizar los receptores 5-HT2A y 5-HT2C (18). El incremento resultante en la relacin 5-HT2A/D2 puede ser una de las bases para la eficacia antipsictica nica de la clozapina (19). En dosis clnicas, la clozapina tiene una menor afinidad por los receptores D2, lo que indica su baja tendencia a ESEP , as como efectos neuroendocrinos insignificantes (20,21). Otros agentes (por ejemplo, ZDP , ARIP) son agonistas parciales del receptor 5-HT1A, que tambin pueden modular la DA.
Buena absorcin en el tracto gastrointestinal Extenso efecto heptico de primer paso Posterior eliminacin sistmica elevada debido al alto ndice de extraccin heptica cada vez que el plasma recircula a travs del hgado Amplia distribucin (VD) debido al carcter altamente lipoflico Vida media plasmtica (t1/2) cercana a las 20 horas Ruta de eliminacin primaria a travs del metabolismo heptico (excepto PALI) Presencia de metabolitos con diferentes perfiles farmacolgicos (por ej., algunos pueden ser ms eficaces que su compuesto original [por ej., mesoridazina], algunos pueden no llegar al cerebro [por ej., sulfxidos] y algunos pueden tener mayor toxicidad que el compuesto original). La Tabla 5-3 enumera las propiedades farmacocinticas relevantes de varios ASG.
MONITORIZACIN FARMACOTERAPUTICA
El uso de los niveles plasmticos de frmacos para efectuar una respuesta clnica ptima y minimizar los efectos adversos o txicos es una prctica habitual en la medicina general (por ej., fenitona, digoxina), as como en la psiquiatra (por ej., litio, antidepresivos tricclicos [ATC], valproato [VPA]; vase Captulo 2). La base terica para la monitorizacin de los niveles plasmticos est basada en varios factores, incluyendo: La existencia de un largo intervalo entre la administracin del frmaco y la respuesta clnica Las amplias diferencias interindividuales en la respuesta a la misma dosis para el mismo diagnstico, en parte reflejando las diferencias en los niveles plasmticos alcanzados en una determinada dosis Posible utilidad para ayudar a establecer la dosis mnima efectiva Posible utilidad para ayudar a estimar la dosis promedio necesaria para alcanzar una cierta concentracin cuando existe una correlacin positiva entre una concentracin en estado de equilibrio dada (CSS) y la dosis necesaria. Lamentablemente, por diversas razones metodolgicas y clnicas, el xito alcanzado con esta estrategia para algunas clases de frmacos (por ejemplo, estabilizadores del estado de nimo) no
RESUMEN
Todos los antipsicticos eficaces clnicamente impactan en la actividad del receptor DA. Adems, la estimulacin de este neurotransmisor puede inducir de novo sntomas psicticos o exacerbar un trastorno psictico existente. Los ASG tienen impactos diferenciados en otros sistemas (por ejemplo, 5-HT) en comparacin con los agentes de la generacin anterior. Tambin se dirigen en forma selectiva a tractos DA especficos que pueden mediar la condicin patolgica, sin afectar los tractos que median los efectos adversos no deseados.
Farmacocintica
Entre los factores farmacocinticos clnicamente relevantes de los antipsicticos se encuentran:
97
se ha logrado con la monitorizacin de las concentraciones plasmticas del antipsictico en estado estacionario. Distintas dificultades en el diseo del estudio han contribuido a esta incertidumbre, entre las que se encuentran: Tamao insuficiente de las muestras, especialmente en los rangos bajos y altos Inclusin de pacientes refractarios, no homogneos y no adherentes Ajuste no aleatorio de la dosis basado en la respuesta, efectos adversos o presentacin inicial Tratamientos concurrentes Perodo de observacin demasiado breve para que se produzcan los efectos clnicos Tiempo variable tiempo de la muestra de sangre Evaluacin insuficiente de la respuesta clnica, as como el carcter indefinido de la respuesta Presencia de numerosos metabolitos activos Mtodos de ensayo insuficientes, como los ensayos de radiorreceptores
DISEOS DE ESTUDIO DE NIVEL PLASMTICO

Aunque est bien establecida la gran variabilidad interindividual en las concentraciones plasmticas en estado estacionario entre pacientes tratados con dosis similares de un antipsictico determinado, sigue siendo un tema controvertido la existencia de un rango crtico de concentraciones plasmticas para la respuesta teraputica o efectos adversos significativos. Sin embargo, los datos de una serie de estudios de dosis fija indican un posible umbral para la respuesta o una relacin lineal o curvilnea entre los niveles plasmticos y la respuesta clnica de agentes tales como: CPZ (23) Flufenazina (2426) Trifluoperazina (27) Tiotixeno (28) HPDL (2933) Clozapina (34,35) RISP (3639) OLZ (4042) QTP (43) ARIP (44)
EXTRAPOLACIN DE NIVELES EN PLASMA Y CEREBRO

Sera conveniente medir los niveles de antipsicticos en el sistema nervioso central (SNC) en los seres humanos. Aunque esto es posible con las nuevas tcnicas de imagen, los gastos y las barreras tecnolgicas actualmente prohben su uso clnico rutinario. Las mediciones directas tambin se pueden realizar en tejidos post-mortem de pacientes que haban discontinuado recientemente el frmaco o se encontraban bajo tratamiento con antipsicticos en el momento de la muerte (22). El HPDL se concentra en el cerebro a niveles entre 10 y 30 veces ms alto que a nivel plasmtico. Los estudios en animales revelaron una relacin de cerebro/plasma de aproximadamente 20:1. La informacin limitada de estudios en animales despus de discontinuar el frmaco tambin muestra una desaparicin ms rpida del plasma que del cerebro. Aunque la vida media del HPDL es cercana a las 24 horas en plasma, incluso varios das despus de finalizada su administracin oral, la actividad significativa del receptor D2 en el SNC sigue siendo evidente. De hecho, los estudios por TEP indican que una vez finalizado el tratamiento con HPDL o decanoato de flufenazina, el bloqueo de D2 puede persistir durante varios meses. Por lo tanto, es probable que los niveles en el cerebro humano sean de 10 a 20 veces mayores que los niveles plasmticos y estos agentes permanecen ms tiempo en el cerebro que en el plasma.
Actualmente no se encuentran disponibles los datos que comparan las concentraciones plasmticas con la respuesta clnica de la ZDP y ASG ms recientes (45). Adems, se han realizado algunos estudios prospectivos con HPDL en un gran nmero de pacientes con enfermedad aguda focalizando ciertos niveles plasmticos para evaluar un supuesto umbral o rango teraputico (46).
Clorpromazina
Curry et al. (47,48) descubrieron un amplio rango de niveles efectivos de frmaco en plasma en pacientes con esquizofrenia tratados con dosis comparables de CPZ, estableciendo que el aumento o baja del 50% de la dosis generalmente produce efectos adversos o una exacerbacin psictica, respectivamente. May et al. (49) no encontraron relacin entre los niveles plasmticos y la respuesta en 48 pacientes tratados con dosis fijas de CPZ (6,6 mg/kg/da). Sin embargo, los niveles de frmaco en plasma de este agente son particularmente difciles de evaluar, debido a la gran cantidad de metabolitos de confusin potenciales presentes, que normalmente no se miden.
98
TABLA 5-3 FARMACOCINTICA DE LOS ANTIPSICTICOS DE SEGUNDA GENERACIN

Olanzapina Quetiapina Ziprasidona Aripiprazol Paliperidona Iloperidona Asenapina
Clozapina
Risperidona
Absorcin 5 horas 20-70 horas 7 das 93% CYP 1A2, 2D6 Ninguno CYP 2D6, 3A4 Dehidro-ARIP 2-3 das 80% 1-3 das >99% 14 das 98% 23 horas 4-5 das 74% 1.5 horas aprox. 3-7 horas 24 horas
Buena
Rpida y completa 1-3 horas
Buena
Rpida
Buena
Buena 2-4 horas 18 horas 3-4 das 95% CYD 2D6, 3A4 P 88
Buena 0.5-1.5 horas 24 horas 3 das 95%
Pico 1-6 horas concentracin Eliminacin en suero/ 12 horas Vida media Tiempo hasta Css 3-4 das Fijacin a protenas 97%
Rpida No afecta con comidas la comida 3.8-5.2 3 horas horas 5-10 horas 75 horas
Metabolismo
CYP 1A2, 3A4
20 horas aprox. 5-7 das 89%; 77 metabolito CYP 2D6

Principalmente CYP 3A4 CYP 3A4 Ninguno Ninguno
Metabolito activo
Norclozapina
9-OH-RISP (paliperidona)
Sin relavancia clnica Ninguno
UGT 1A4, CYP 1A2 Actividad relacionada con el frmaco de origen
CYP: citocromo P450; RISP, risperidona; ARIP, aripiprazol
99
Flufenazina
En varios estudios se investigaron los niveles de flufenazina en plasma, ya sea administrada por va oral o parental de accin prolongada. En uno, la respuesta clnica en funcin de la media CSS de flufenazina oral indic un umbral teraputico superior basado en tres pacientes que no respondan, quienes mostraron una media de CSS superior a 2,8 ng/ml (24). Adems, se estableci el umbral inferior con dos pacientes que no respondan y uno con respuesta parcial, cuyos niveles estaban por debajo de 0,2 ng/ml. Van Putten et al. (26) descubrieron que el aumento de los niveles plasmticos de flufenazina (hasta 4,23 ng/ml) se asociaba significativamente con un ndice mayor de mejora. Sin embargo, el 90% (65 de 72 pacientes) experiment efectos adversos incapacitantes con niveles superiores a 2,7 ng/ml. En una comparacin de dos aos a doble ciego de 5 o 25 mg de decanoato de flufenazina, Marder et al. (50) encontraron una relacin significativa entre los niveles plasmticos de flufenazina y las exacerbaciones psicticas despus de 6 a 9 meses de terapia de mantenimiento. Por lo tanto, aquellos con niveles inferiores a 0,5 ng/ml tuvieron peores resultados que aquellos con niveles superiores a 1,0 ng/ml. Estos datos indican que el rango de nivel plasmtico ideal para muchos pacientes puede variar entre 1,0 y 2,8 ng/ml. Sin embargo, en un estudio posterior, Marder et al. (51) intentaron aleatorizar pacientes en diferentes rangos de concentracin plasmtica de flufenazina. Los resultados no sustentaron esta estrategia.
Cambio puntuacin escala BPRS 40 30 20 10 0 10 20 30 0 0,5
Trifluoperazina
Existe una ventana teraputica potencial con el uso comn de fenotiazina trifluoperazina (27). Especficamente, hubo evidencia de un umbral teraputico menor, alrededor de 1 ng/ml y una indicacin de un umbral superior de aproximadamente 2,3 ng/ml (Fig. 5-3). Sobre la base de una revisin de estudios de dosis-respuesta, se lleg a la conclusin de que 9 a 15 mg de trifluoperazina seran comparables a 300 mg de CPZ, ubicndose cerca de la zona inferior de la parte lineal de la curva dosis-respuesta.
Tiotixeno
Yesavage et al. (52) trataron con tiotixeno (80 mg/da) a 48 pacientes con esquizofrenia aguda, midiendo las concentraciones de suero y glbulos rojos (GR) 2 horas despus de la dosis administrada en la maana. El suero vari de 3 a 45 ng/ml, con una relacin lineal entre la respuesta clnica durante la primera semana de tratamiento y los niveles de suero (r = 0,5) y GR (r = 0,64). Por el contrario, Mavroidis et al. (28) encontraron una relacin curvilnea entre los niveles plasmticos de tiotixeno y la respuesta clnica. Por lo tanto, se asociaron con una mejora clnica los niveles entre 2,0 a 15 ng/ml medidos 10/12 horas despus de la ltima dosis.
Haloperidol
El HPDL, que es el APG ms recetado, slo tiene
1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 Niveles plasmticos de trifluoperazina (ng/ml)
3,5
Figura 5-3 Cambio de puntuacin en la Escala breve de evaluacin psiquitrica (BPRS) en

relacin con los niveles plasmticos de trifluoperazina. (De Janicak PG, Javaid JI, Sharma RP, et al. Niveles plasmticos de trifluoperazina y respuesta clnica. J Clin Psychopharmacol. 1989;9:340346, con autorizacin.)
100
TABLA 5-4 LOS PRIMEROS ESTUDIOS DE DOSIS FIJAS HALLARON UN RELACIN CURVILNEA ENTRE LOS NIVELES PLASMTICOS DE HALOPERIDOL Y LA RESPUESTA CLNICA
Estudio Mtodo de ensayo Rango teraputico Escala de calificacin Duracin del estudio
Garver (1984)/ Mavroidis (1983) Smith (1984) Potkin (1985) Van Putten (1985) Van Putten (1988) Santos (1989)
CGL CGL (RRA) RIA RIA RIA RIA
4-11 ng/ml 7-17 ng/ml 4-26 ng/ml 5-16 ng/ml 2-12 ng/ml 12-35,5 ng/ml (7,4 24,9 en grupo subcrnico)
NHSI Factor psictico BPRS CGI BPRS Factor psictico BPRS Puntuacin total BPRS
14 das 24 das 6 semanas 7 das 4 semanas 21 das
BPRS, Escala breve de evaluacin psiquitrica; CGI, Impresin clnica global; CGL, cromatografa gas-lquido; NHSI, ndice de esquizofrenia de New Haven; RIA, radioinmunoanlisis; RRA, Ensayo de radiorreceptor. Adaptado de Janicak PG, Javaid JI, Davis JM. Neuroleptic plasma levels: methodological issues, study design, and clinical applicability. In: Marder SR, Davis JM, Janicak PG, eds. Clinical Use of Neuroleptic Plasma Levels. Washington, DC: APPI Press; 1993:1744.
un metabolito activo farmacolgicamente (es decir, HPDL reducido). Luego de consultar la bibliografa sobre los niveles plasmticos de HPDL, se realiz un resumen de los resultados (53). Aunque varios estudios que examinan la relacin entre los niveles plasmticos en estado estacionario de HPDL y la respuesta clnica, los mismos estudios utilizaron diferentes metodologas en trminos de seleccin de los pacientes, perfil de sntomas, criterios de diagnstico y tcnicas de ensayo, as como dosis variables o fijas. Por lo tanto, es difcil interpretar los resultados de estos estudios en forma colectiva. Al igual que con otros agentes, los resultados con dosis fijas de HPDL son contradictorios, aunque por lo menos seis de los primeros estudios demostraron una relacin curvilnea (es decir, la ventana teraputica) entre los niveles plasmticos de HPDL y la respuesta clnica. Aunque los niveles ptimos difieren ligeramente entre estos estudios, el nivel ms bajo en promedio fue de 4,2 ng/ml y el superior, de 16,8 ng/ml (Tabla 5-4). Por el contrario, algunos estudios no encontraron una correlacin entre los niveles de HPDL en plasma y la respuesta clnica (54). Bleeker et al. (55) y Shostak et al. (56) tambin indagaron sobre el umbral inferior de la ventana teraputica del nivel plasmtico de HPDL y descubrieron que ningn paciente de tres y dos de cinco con niveles plasmticos bajos, respectivamente, respondieron. Esto contrastaba con sus resultados en el rango medio, donde 5 de 23 y 5 de 6, respectivamente, respondieron. Por el contrario, otros cinco estudios examinaron deliberadamente el umbral superior de la ventana teraputica. Doddi et al. (57), Kirch et al. (58) y Bigelow et al. (59), utilizando dosis medias o altas de HPDL, no lograron encontrar ninguna
evidencia sobre el umbral superior de la ventana teraputica en pacientes recin iniciados. Rimon et al. (60) utilizaron dosis muy altas de HPDL (120 mg/da) en pacientes muy crnicos, pero tampoco logaron encontrar un umbral superior de la ventana teraputica. Coryell et al. (61) asignaron a los pacientes, de forma prospectiva, a dosis fijas de HPDL por lo menos durante las primeras 2 semanas de tratamiento para obtener una distribucin de los niveles plasmticos por encima y por debajo de un nivel teraputico de la hiptesis que establece el uso de 18 ng/ml. Descubrieron una relacin lineal negativa importante (es decir, a medida que se aumenta la dosis, disminuye la respuesta) entre los niveles plasmticos de HPDL y los resultados en la semana 1, que no persistieron en las semanas 2, 3 y 4.
DISEOS DE ESTUDIOS DE NIVELES PLASMTICOS ESPECFICOS

Se pueden agrupar los datos de varios estudios de dosis fija para alcanzar un tamao de muestra adecuado que defina el punto de corte ptimo para determinar un umbral inferior y, posiblemente, el umbral superior. Estos datos pueden utilizarse para disear un estudio de niveles plasmticos especficos. Utilizando ese diseo, Volavka et al. (62) no encontraron evidencia para una ventana teraputica despus de asignar aleatoriamente a 111 pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo a uno de tres niveles plasmticos de HPDL (es decir, 2 a 13, 13,1 a 24 o 24,1 a 35 ng/ml). Sin embargo, un nivel demasiado alto para los rangos bajos y quizs medios, y un perodo prolongado para ajustarlo a los niveles plas-
101
Fase A
Fase B
20,5 ALTO
78,5
25,4
68,3
5,9 MEDIO
17,5
Alto A (n = 28) 6,4 18,2 B (n = 16) Medio A (n = 19) 4,4 BAJO 3,2 B (n = 16) B (n = 21) Bajo A (n = 33)
10
20
30
40
50
60
70
80
NIVELES DE HPDL (ng/ml)
Figura 5-4 Niveles plasmticos de haloperidol (HPDL) por grupos. (Adaptado de Janicak PG, Javaid JI, Sharma RP, et al. Estudio fase II, doble ciego, aleatorio de tres niveles en sangre de haloperidol para la psicosis aguda con reasignacin de pacientes que no respondieron inicialmente. Acta Psychiatr Scand. 1997;95:343350.)
mticos de HPDL medios y altos pudieron haber complicado la interpretacin de sus resultados. En un informe posterior, Volavka et al. (54) especificaron a los pacientes con psicosis aguda a un grupo con nivel plasmtico de HPDL bajo (media 2,2 ng/ml) o medio (media 10,5 ng/ml). Veinticinco pacientes con niveles inferiores a 3 ng/ml mostraron una respuesta mnima en ms de 3 semanas, lo que indica que los pacientes se beneficiaran si se ajustaran los niveles plasmticos ms altos. No hubo indicios de disminucin de la respuesta en niveles superiores. Janicak et al. (63) trataron de abordar estas cuestiones al reasignar de forma prospectiva a pacientes que no respondieron inicialmente al HPDL al rango teraputico potencial (Fig. 5-4). Durante la fase A, el 25% y el 30% de los pacientes en niveles plasmticos de HPDL bajos, medios y altos respondieron. Adems, en la segunda fase de este estudio, los pacientes que
inicialmente no respondieron o tuvieron una respuesta parcial a los niveles plasmticos bajos o altos se beneficiaron con el ajuste de la dosis (es decir, recibieron una dosis media de 25 mg/da) para alcanzar niveles plasmticos de aproximadamente 12 ng/ml (Fig. 5-5). Cuando analizaron en la fase B solamente a los pacientes que no respondieron en la fase A, el tamao de la muestra fue menor. Pero los que se ubicaban en el rango medio mostraron mejoras tanto en el total de la Brief Psychiatric Rating Scale (Escala breve de evaluacin psiquitrica, BPRS) como en la subescala de puntuacin de los sntomas positivos, en contraste con aquellos que se mantuvieron en los grupos bajos o altos. Adems, no se obtuvo ningn beneficio por elevar los niveles plasmticos ms all del rango medio definido. En los dos Ejemplos de casos analizados, los pacientes demostraron reducciones clnicamente relevante y estadsticamente significativas en los
102
sntomas psicticos luego de que sus concentraciones plasmticas de HPDL se especificaran entre los 10 y 15 ng/ml. Aunque es posible que la mejora en la segunda fase se diera nicamente por el tiempo de tratamiento, sus puntuaciones en la BPRS cayeron rpidamente una vez que se cambi el rango medio. Adems, se observ una mejora mnima durante las primeras 3 semanas. Adems, las puntuaciones en la escala Simpson-Angus de efectos secundarios se ubicaron en el rango medio para ambos pacientes y no cambiaron durante las diferentes fases. Por lo tanto, esto no sustentara la disminucin de la toxicidad como la razn para la mejora, sobre todo cuando los niveles de dosis y sangre se redujeron en el primer paciente. Como parte de este estudio, se desarroll una dosis de frmula de prediccin para lograr ms rpidamente la Css de HPDL deseada. A tal efecto, los primeros 28 pacientes, antes de recibir la dosis inicial asignada para lograr su nivel especfico, recibieron una dosis de prueba de 15 mg de HPDL (va oral), y se tomaron muestras de sangre a las 24 y 48 horas. El anlisis de los datos indicaron una fuerte relacin lineal entre el registro de Css alcanzado y la dosis necesaria cuando el registro posterior a las 24 horas del nivel plasmtico transformado se incluy en un modelo de regresin lineal (r = 0,933) (63). Se prob esta frmula en forma prospectiva y se estableci que era vlida para determinar la dosis necesaria para alcanzar la Css de HPDL deseada (64). Los datos sobre el umbral generados por McEvoy et al. (65) sustentan los hallazgos de la fase A de este estudio. Este grupo determin lo que ellos llamaron dosis NT (es decir, 3,7 2,3 mg/da) para 106 pacientes con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo, comenzando con una dosis baja y aumentndola hasta su desarrollo de rigidez leve. Los resultados de la fase A de un estudio anterior fueron bastante consistentes con estos datos en que los niveles plasmticos tan bajos como 2 ng/ml (dosis media, 3,3 mg/da) no cayeron claramente por debajo de un umbral de respuesta teraputica. Despus de un estudio de 2 semanas abierto a estas dosis, McEvoy et al. distribuyeron aleatoriamente a los 95 pacientes restantes bajo condiciones de doble ciego para mantenerlos en la dosis de NT o para cambiar a una dosis mayor de HPDL (media, 11,6 4,7 mg/da) durante 2 semanas. Aunque hubo ndices similares de mejora de la escala BPRS total en la fase A con McEvoy et al. en momentos comparables, el estudio de Janicak et al. (63) encontr una mejora mayor en la fase B (8,1 puntos BPRS) en com-
paracin con la segunda fase del estudio de McEvoy et al. (2,9 puntos de cambio en la escala BPRS). En el estudio de McEvoy, aunque las dosis ms altas de HPDL no produjeron una mejora mayor en la medicin de la psicosis, estas dieron lugar a un poco ms de mejora en la hostilidad. Estos resultados complementan una serie de estudios con TEP realizados por Nordstrom et al. (66) y Nyberg et al. (67), que sustentan un nivel potencial ptimo de ocupacin D2 en el sistema estriatal. Por lo tanto, la respuesta de ocupacin D2 por debajo del 60% puede ser subptima y por encima del 80% de ocupacin D2 puede aumentar los ESEP . Adems, Wolkin et al. (68) descubrieron que los niveles plasmticos de HPDL de 5 a 15 ng/ml llev a un rpido aumento de la ocupacin de receptores D2 en el sistema estriatal, cercano al 80%. En una muestra de siete pacientes con psicosis aguda y primer episodio, Kapur et al. (69), en un estudio prospectivo controlado, descubrieron que 2 mg de HPDL durante 2 semanas produjo un nivel de ocupacin de los receptores D2 66% 7%. Los pacientes alcanzaron concentraciones plasmticas de HPDL entre los 0,6 y 1,5 ng/ml (2 = 1,1 0,4). A estos niveles, cinco pacientes mostraron mucha mejora en virtud de la escala Clinical Global Impression (CGI), incluyendo una mejora del 45% en los sntomas positivos y una mejora del 55% en los sntomas negativos. Aunque algunos estudios que utilizaron niveles plasmticos mayores encontraron una disminucin modesta en el efecto clnico y otros encontraron la respuesta plana, ningn hallazgo evidencia que el aumento de los niveles plasmticos lleve a una mayor eficacia. Adems, aunque no es un fenmeno marcado, con los niveles plasmticos innecesariamente altos (o dosis), hay un mayor riesgo de eventos adversos (EA). Por ejemplo, hay pruebas de que la escalada rpida de la dosis puede predisponer al sndrome neurolptico maligno (SNM) (70). En este contexto, enfatizamos el acuerdo consistente entre los estudios de que no existe ningn beneficio adicional por el uso de dosis o niveles plasmticos ms altos.
Clozapina
Niveles plasmticos de clozapina interaccin farmacolgica. La clozapina se metaboliza
principalmente a N-desmetilclozapina (norclozapina). Tambin se metaboliza a N-xido, otros metabolitos hidroxilos, y un metabolito reactivo a la protena. El N-xido se puede convertir nuevamente en clozapina. La enzima responsable por el
103
0,7
0,6
0,5 Probabilidad a de respuesta
0,4
0,3 (n = 20)
0,2
0,1 0,0 (n = 10) 0,1 ALTO MEDIO
(n = 10)
conversin de la clozapina a norclozapina (72). La interrupcin del consumo de caf puede disminuir los niveles plasmticos de clozapina en ms del 50% y el aumento de la ingesta de cafena puede producir un resurgimiento de los efectos adversos (por ejemplo, somnolencia, exceso de salivacin). Adems, el tabaquismo, que induce el 1A2, disminuye los niveles plasmticos de clozapina. La fluvoxamina, un inhibidor de 1A2, aumenta drsticamente los niveles plasmticos y, en ocasiones, se observan efectos adversos (73). Este fenmeno puede conducir a la intoxicacin por clozapina en pacientes tratados con altas dosis de fluvoxamina. La fenitona, un inductor enzimtico, puede reducir los niveles plasmticos de clozapina. Hubo dos casos informados de que la RISP caus un aumento en los niveles plasmticos de clozapina. Sin embargo, debido a que este agente no es un inhibidor de 1A2, los mecanismos de este aumento no son claros.
BAJO
Grupo nivel plasmtico
Dosis de clozapina - relacin con la respuesta. Existen datos sobre los resultados de la
curva dosis-respuesta para la clozapina. En un estudio ciego y controlado, Simpson et al. (74) asignaron a los pacientes en forma aleatoria a tres dosis de clozapina: 100, 300 y 600 mg. Estos investigadores encontraron que 600 mg fueron ms eficaces que 300 mg y que las dosis de hasta 400 mg/da por lo general producen niveles plasmticos insuficientes. Por lo tanto, los resultados de este estudio de dosis-respuesta son consistentes con los estudios de los niveles plasmticos. Esto proporciona evidencia de que el monitoreo farmacoteraputico (MFT) puede ayudar a asegurar que los pacientes reciban una dosis de clo-
Figura 5-5 Respuesta clnica basada en la asignacin

de niveles plasmticos en la Fase B. (De Janicak PG, Javaid JI, Sharma RP, et al. Estudio fase II, doble ciego, aleatorio de tres niveles plasmticos de haloperidol para la psicosis aguda con reasignacin de pacientes que no respondieron inicialmente. Acta Psychiatr Scand. 1997;95:343350, con autorizacin).
metabolismo de la clozapina a norclozapina es el citocromo P450 (CYP) 1A2 (71). Esto es consistente con un estudio que muestra que la cafena, un marcador de 1A2, se borra en relacin con la
Ejemplo de caso
Un paciente masculino con esquizofrenia de 29 aos de edad, ingres a nuestra unidad de investigacin debido a un empeoramiento en sus delirios paranoides y alucinaciones auditivas. Despus de prestar su consentimiento informado y someterse a un perodo de lavado de medicacin durante 12 das, alcanz los 48 puntos en la escala BPRS. Inicialmente, fue asignado en forma aleatoria a un nivel plasmtico bajo, recibi 2 mg/da de HPDL y present un nivel plasmtico promedio de 1,29 ng/ml durante 3 semanas. Mostr una leve mejora, alcanzando los 37 puntos en la escala BPRS en ese momento (es decir, un cambio del 23%). Luego fue reasignado aleatoriamente a un nivel plasmtico medio y la dosis de HPDL se increment a 18 mg/da. Despus de 27 das, tuvo un nivel plasmtico promedio de 12,0 ng/ml y una puntuacin 21 en la escala BPRS o una mejora del 56% de los sntomas en relacin con su punto de referencia. Una vez ms, teniendo en cuenta que la puntuacin ms baja posible de la escala BPRS total es 18, este caso mostr una cada del 90% en los sntomas evaluables.
104
Ejemplo de caso
Una mujer de 29 aos de edad, ingres en nuestra unidad de investigacin debido a un agravamiento de su trastorno esquizoafectivo. Despus de prestar su consentimiento informado, la paciente particip en el estudio de nivel plsmatico de HPDL especfico. Fue asignada aleatoriamente al nivel plasmtico alto y comenz el tratamiento con 60 mg/da de HPDL durante 3 semanas. Obtuvo 40 puntos en la escala BPRS al inicio del estudio (despus de un perodo de 11 das sin medicacin). Su nivel plasmtico de HPDL medio fue de 38,4 ng/ml para las primeras 3 semanas y su puntuacin en la escala BPRS fue de 39 al final de ese perodo. Luego fue reasignada aleatoriamente a un nivel plasmtico medio, con una reduccin de HPDL a 16 mg/da. Al final de esta fase (24 das despus), la puntuacin de la paciente en la escala BPRS fue de 22, con un nivel plasmtico promedio de 14,2 ng/ml. Al no observarse mejoras en la primera fase, la paciente experiment una disminucin del 45% con respecto a su punto de referencia en la puntuacin total de la escala BPRS durante la segunda fase. Teniendo en cuenta que la puntuacin ms baja posible de la escala BPRS total es 18, este caso mostr una cada del 82% en los sntomas evaluables.
zapina lo suficientemente alta como para llegar a un nivel plasmtico adecuado.
Niveles plasmticos de clozapina relacin con la respuesta. La informacin sobre la

dosis-respuesta y nivel plasmtico-respuesta es muy similar desde el punto de vista conceptual. En trminos de dosis-respuesta, es importante conocer el umbral teraputico de la dosis media, que es la dosis mnima necesaria para producir una respuesta completa. Cuando los niveles plasmticos se correlacionan con la respuesta clnica y hay una amplia gama de niveles plasmticos para una dosis determinada, es importante conocer los niveles plasmticos teraputicos mnimos para producir una respuesta ptima en la mayora de los pacientes. Varios informes han indicado que se pueden necesitar concentraciones plasmticas de clozapina por encima de 350 a 450 ng/ml para maximizar la respuesta en los pacientes esquizofrnicos refractarios al tratamiento (34,35,75). Sin embargo, los niveles plasmticos de clozapina varan considerablemente entre los pacientes. Por ejemplo, Potkin et al. (35) encontraron un rango 20 veces mayor (40 a 911 mg/ml) de los niveles plasmticos despus de una dosis fija de 400 mg/da. Inicialmente, Perry et al. (34) realizaron un estudio del nivel plasmtico asignando a los pacientes a una dosis de 400 mg/da durante 4 semanas e identificaron 350 ng/ml como umbral para la respuesta. En este nivel plasmtico o por encima, el 64% de los pacientes respondieron en comparacin con slo el 23% de los pacientes por debajo de ese nivel. Este grupo sigui estos resultados originales con una muestra mayor y, en un seguimiento de las
muestras existentes, cinco de siete pacientes tuvieron una respuesta insatisfactoria a una dosis de 400 mg/da. Sin embargo, cuando se aument la dosis para alcanzar un nivel plasmtico por encima del umbral de 350 ng/ml, la mayora de los pacientes respondieron (76). Potkin et al. (35) tambin utilizaron una dosis fija de 400 mg/da en un estudio de 58 pacientes esquizofrnicos y descubrieron que muy pocos (8%) de los pacientes con niveles plasmticos bajos de clozapina (<420 ng/ml) respondieron, en comparacin con el 60% de aquellos con niveles plasmticos superiores a 420 ng/ml. Este grupo utiliz un diseo de nivel plasmtico especfico para que los pacientes con niveles plasmticos originalmente bajos aumentaran esos niveles por encima de 420 ng/ml en un procedimiento doble ciego y aleatorio. El ndice de respuesta alcanz el 73%, en comparacin con el 29% de aquellos cuyos niveles plasmticos se mantuvieron bajos. Este resultado es particularmente impresionante debido a que se trataba de un cambio aleatorio y prospectivo de la dosis, que proporciona una confirmacin importante de la relacin entre los niveles plasmticos de clozapina y la eficacia clnica. Kronig et al. (75) tambin descubrieron un nivel teraputico de 350 ng/ml. Aunque el nivel elegido vara de un estudio a otro, existe un acuerdo general de que existe un umbral teraputico para el nivel plasmtico entre los 350 y 450 ng/ml. Es importante tener en cuenta si los niveles del compuesto original o la suma de los niveles plasmticos de clozapina ms norclozapina se miden, ya que en este ltimo caso el umbral sera ms alto. Tngase en cuenta de que se ha realizado un estudio de control de calidad comparando diferen-
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tes laboratorios para analizar la fiabilidad de los niveles plasmticos de clozapina, con una buena concordancia entre las muestras. Clnicamente, es importante comenzar con una dosis pequea y aumentarla de manera gradual para evitar efectos adversos. A pesar de ello, es conveniente avanzar rpidamente al nivel correcto en los pacientes que puedan necesitar una dosis un poco ms alta que la media. Perry (78) ha proporcionado una frmula de prediccin de la concentracin plasmtica que requiere informacin sobre la dosis de clozapina del paciente, tabaquismo y gnero.
curva receptor-operador (ROC) indica que un nivel superior a 23.2 ng/ml fue til para predecir la respuesta. Por lo tanto, entre los pacientes con niveles superiores a 23,2 ng/ml, el 52% cumplieron los criterios de respuesta, mientras que slo el 25% de los pacientes con niveles ms bajos cumplan esos criterios.
RESUMEN
El valor de la monitorizacin del nivel plasmtico con antipsicticos de forma rutinaria sigue siendo incierto. Sin embargo, el monitoreo farmacoteraputico puede ser til para: Determinar la adherencia del paciente Establecer que se utilizaron las dosis adecuadas de farmacoterapia en pacientes que no respondieron Evitar la toxicidad debido a niveles plasmticos innecesariamente altos Monitoreo de pacientes con otros trastornos mdicos o psicotrpicos concurrentes u otros frmacos Maximizar la respuesta clnica cuando se aclara la relacin nivel plasmtico del frmacorespuesta Ayudar a determinar la relacin dosis-respuesta Salvaguardar los mdicos en potenciales situaciones mdico-legales
Risperidona
Riedel et al. (38) midieron los niveles de RISP y 9OH-RISP en pacientes que reciben tratamiento abierto. Las personas con niveles ms altos eran menos propensas a la respuesta clnica. Aunque las concentraciones plasmticas y los ESEP no se correlacionaron, una alta concentracin en la semana 2 predijo el desarrollo de ESEP . La falta de una relacin clara entre los niveles y la respuesta podra estar relacionada con los ajustes que realizan los mdicos para manejar los ESEP . La escasa respuesta de los pacientes con niveles plasmticos ms altos puede relacionarse con los ESEP leves, que no fueron calificados, pero tal vez comprometieron el resultado clnico global. Otro estudio (39) descubri una relacin entre los niveles plasmticos RISP y los ESEP , pero no la respuesta clnica.
Olanzapina
Perry et al. (42) midieron las concentraciones de OLZ en pacientes que participaron en un estudio de tres rangos de dosis de OLZ. El anlisis de la
Antipsicticos para la psicosis aguda

ESQUIZOFRENIA AGUDA
Se descubri que cada clase de antipsicticos es
Ejemplo de caso
Una paciente ingiere una sobredosis de la clozapina en dos ocasiones diferentes. En la primera, tom clozapina y se recuper en 6 horas de un estado de coma. Dos meses ms tarde, mientras se trataba con dosis teraputicas de fluvoxamina, volvi a ingerir una sobredosis y exhibi un estado de conciencia fluctuante. En general, era incapaz de gestualizar un pedido simple, pero a veces reaccionaba adecuadamente. Tambin padeci alucinaciones visuales vvidas y aterradoras sobre tigres en la cama y serpientes en la almohada. Su habla estaba alterada y no poda sentarse debido a una ataxia troncal. Veinticuatro horas despus de la intoxicacin, la sintomatologa de la sobredosis se redujo significativamente. La paciente pudo caminar unos pasos y su voz era normal. Las concentraciones plasmticas mximas fueron mayores a 9.000 ng/ml, cayendo a 4.000 ng/ml el da 1 y menos de 1.000 ng/ml el da 3. Este ndice de excrecin fue ms lento de lo que se observa normalmente en las sobredosis, probablemente a causa de la interaccin farmacocintica con fluvoxamina mediante CYP 1A2 (77).
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superior al placebo para el tratamiento de la esquizofrenia aguda. Algunos de los estudios ms informativos sobre la eficacia de estos agentes se llevaron a cabo durante los primeros aos despus de su descubrimiento, cuando haba bastante escepticismo en cuanto a su utilidad. Por ejemplo, una investigacin clsica, doble ciego y aleatoria realizada por Cole et al. (79) compar la respuesta de los pacientes con esquizofrenia tratados con antipsicticos con aquellos tratados con placebo. En un nuevo anlisis de los datos (80), los autores evaluaron la suerte del 10% al 20% de los pacientes que tuvieron mejores resultados. Un pequeo porcentaje se recuper totalmente sin sntomas residuales en 6 semanas, lo que representa alrededor del 16% de los que fueron tratados con un frmaco activo y slo un 1% de los tratados con placebo. Esta es una diferencia notable y, aunque algunos tuvieron una respuesta relativamente buena sin medicamentos, es probable que esta respuesta hubiera sido mejor con una terapia con algn frmaco activo. Adems, en el grupo tratado con frmacos, slo el 2% sufri deterioro frente al 33% registrado en el grupo del placebo. Es cierto que algunos pacientes no han mejorado mucho con los antipsicticos, pero si se les hubiera administrado slo placebo, es probable que estos pacientes se habran deteriorado an ms. Por lo tanto, en ambos extremos del espectro, parece haber un beneficio sustancial con los frmacos. En algunos de los estudios, la dosis era demasiado baja para producir un efecto, pero cuando se ajustaron estos agentes, estos fueron consistentemente superiores al placebo. La magnitud de la mejora en el grupo tratado con frmacos fue considerable, ya sea desde el punto de vista del grado de cambio (por ej., empeoramiento, sin cambio, mejora ligera, mejora notable) o por el grado de remisin (por ej., remisin total, slo sntomas mnimos, levemente enfermo, moderadamente enfermo o gravemente enfermo).
Los resultados del National Institute of Mental Health (NIMH) Collaborative Study, que combinan ambos tipos de evaluacin, se presentan en la Tabla 5-5 (79,80). Estos resultados se pueden resumir de la siguiente manera: El 16% del grupo tratado con frmacos vs. el 1% del grupo tratado con placebo se encontraban en remisin total o con una mejora importante El 29% del grupo tratado con frmacos y el 11% del grupo tratado con placebo se calificaron con una mejora, con sntomas solo borderline El 16% del grupo tratado con frmacos y el 10% del grupo tratado con placebo se calificaron con una mejora, con algunos sntomas leves El 8% de los pacientes no tuvieron una buena respuesta con el frmaco activo (es decir, clasificado sin mejoras o que continan enfermos) vs. el 48% con placebo Solo el 2% de los pacientes tratados con un antipsictico vs. el 33% de los pacientes con placebo sufrieron deterioros durante las 6 semanas de tratamiento Las mayores diferencias entre los pacientes tratados con frmacos y con placebo se observan en ambos extremos del espectro de resultados Este estudio tambin descubri que los nuevos sntomas de la esquizofrenia suelen aparecer durante las 6 semanas de tratamiento con placebo, mientras que el empeoramiento de los sntomas se evit con los antipsicticos. Lehmann (81) acu el trmino psicoesttico para describir la capacidad de los antipsicticos del grupo de las fenotiazinas para evitar la reaparicin de los sntomas. El curso temporal de mejora para la mayora de los pacientes con psicosis aguda con estos agentes demuestra que la mayor ganancia teraputica se produce durante las primeras 6 semanas, aunque se puede alcanzar un progreso
TABLA 5-5 EFICACIA DE LOS ANTIPSICTICOS

G r a d o d e re m i s i n Grado de cambio F rmaco (%) Placebo (%)
Remitido Slo quedaron sntomas borderline Sntomas moderados an presentes Moderadamente enfermo Moderadamente enfermo Gravemente enfermo
Muy mejorado Mejorado Mejorado Leve mejora Sin mejora Empeoramiento
16 29 16 31 6 2
1 11 10 31 15 33
De Cole JO, Davis JM. Antipsychotic drugs. In: Bellak L, Loeb L, eds. The Schizophrenic Syndrome New York, NY: Grune & Stratton; 1969:478568, con autorizacin
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mayor ms tarde (por ej., clozapina). As, algunos pacientes mejoran rpidamente, en pocos das, mientras que otros muestran cambios graduales durante varios meses. No hay evidencia sobre la tolerancia clnica, ya que si la hubiera, la dosis debera aumentarse con el tiempo. Los estudios de dosis fija, sin embargo, muestran que la cantidad inicial efectiva del frmaco no pierde eficacia. Adems, los pacientes no requieren dosis ms altas despus de varias semanas de tratamiento, sino que lo contrario parece ser vlido. Tambin est claro que los antipsicticos no producen dependencia al estilo barbitrico, estimulante o de estupefacientes. Con la esperanza de desarrollar un agente ms eficaz o uno con menos efectos adversos, los bioqumicos han sintetizado una serie de nuevos compuestos. Se utilizan los modelos de estudios preclnicos en animales para seleccionar los frmacos potencialmente tiles, usando un perfil de las propiedades farmacolgicas que refleja el bloqueo diferencial de la DA, as como de otros sistemas de neurotransmisores (por ej., 5-HT). Esta investigacin ha llevado al desarrollo de varias clases nuevas, como ya se ha sealado en este captulo. La pregunta que surge inmediatamente es si alguno de estos frmacos en estas diversas clases son superiores a la CPZ para un paciente tpico, para sntomas particulares o para subgrupos de pacientes. Con excepcin de la promazina y mepazina, todos los antipsicticos son claramente superiores al placebo o a sedantes no especficos. Las comparaciones con CPZ en estudios clnicos controlados establecen que la mepazina y la promazina son inferiores a la CPZ, pero todos los otros agentes son iguales a CPZ en eficacia teraputica. Otros estudios controlados que utilizaron tioridazina o trifluoperazina tambin revelaron que todos los otros APG son comparables con estos agentes. Aunque hubo tendencias para favorecer a un agente sobre otro, en general, no fueron significativas estadsticamente, y una inspeccin de los datos no establece que un agente sea consistentemente superior a otro. Adems, todos estos frmacos producen cambios constantes en los mismos sntomas. Estas similitudes son muy llamativas y sustentan la teora de que trabajan mediante un mecanismo de accin comn (por ej., el bloqueo DA). Adems, las diferencias relevantes se relacionan principalmente con sus perfiles de efectos adversos. La pimozida se encuentra aprobada por la FDA para el sndrome de Tourette y es particularmente interesante ya que es un antagonista DA muy especfico que
puede producir menos efectos adversos que el HPDL. En estudios abiertos con dosis adecuadas, este agente ha demostrado su eficacia para el tratamiento de la esquizofrenia aguda. Varios estudios doble ciego que compararon la pimozida con otros APG tambin descubrieron que esta era igual de efectiva como tratamiento de mantenimiento (82-84). Consideramos que este frmaco es tan eficaz como los otros agentes estndar, con el mismo potencial a los efectos adversos. Cuando se presentaron por primera vez los ASG en la dcada de los aos noventa, se esperaba que estos agentes fueran ms eficaces que los APG para los sntomas agudos de la esquizofrenia. Esta esperanza fue alentada por las comparaciones de la clozapina con los APG, que encuentran a la clozapina ms eficaz (85,86). Sin embargo, hubo una fuente de sesgo importante en estos estudios. Entre los pacientes que se incluyeron, hubo algunos que no pudieron ser tratados adecuadamente con APG, ya que no pudieron mejorar su condicin o no los pudieron tolerar. Estos estudios identificaron claramente a la clozapina como una valiosa alternativa para aquellos pacientes que no respondan a los APG, pero no indicaron si tena ventajas para el amplio grupo de pacientes que podan tratarse con APG. La base para establecer las ventajas de los ASG proviene de los primeros estudios sobre RISP y OLZ (revisado en Leucht et al. (87). Estos fueron estudio de Fase II y III que compararon a estos ASG con un placebo y un APG, por lo general, HPDL. Estos primeros estudios encontraron que el ASG fue superior al placebo, y algunos descubrieron que el ASG era ms eficaz que el HPDL para los sntomas psicticos. Sin embargo, una mirada ms amplia a estos y otros estudios de ASG plantea preguntas acerca de sus ventajas. Un metaanlisis de Geddes et al. (88) lleg a la conclusin de que las ventajas de los ASG fueron evidentes solo cuando los pacientes recibieron dosis excesivas del APG comparador. Ms especficamente, los estudios que utilizaron dosis de HPDL superiores a 12 mg/da tenan ms probabilidades de encontrar ms ventajas para el ASG. Esto indica que la mayor gravedad de sntomas extrapiramidales en los grupos tratados con HPDL puede haber dado a los ASG una ventaja aparente, a pesar de que no estuviera relacionada con sus propiedades antipsicticas intrnsecas. Adems, otro metaanlisis (87) indic que an cuando no fueron estadsticamente significativas las ventajas del nuevo frmaco, en comparacin con el HPDL, el tamao del efecto era muy pequeo. Este hallazgo se estudia en un metaanlisis de
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Davis et al. (89) quienes descubrieron ventajas sustanciales para la clozapina, amisulprida, RISP y OLZ en comparacin con el HPDL. Estas ventajas no se presentaban con otros ASG. Las revisiones Cochrane de RISP (90) y OLZ (91), sin embargo, sealan que los defectos de diseo, como los ndices de abandono, hacen que sea difcil determinar si estos ASG son superiores a APG.
Los resultados de la primera fase del estudio Clinical Antipsychotic Trial of Intervention Effectiveness (CATIE) proporcionan informacin til sobre la eficacia relativa de los distintos antipsicticos (92).
Este fue un estudio doble ciego, aleatorio, patrocinado por el NIMH llevado a cabo en 57 lugares de los Estados Unidos, con 1.493 pacientes sin resistencia al tratamiento con esquizofrenia, quienes se asignaron en forma aleatoria a perfenazina (8-32 mg/da), OLZ (7,5 a 30 mg/da), QTP (200 a 800 mg/da), RISP (1,5 a 6 mg/da) o ZPD (de 40 a 160 mg/da). Se permiti el uso de psicotrpicos concomitantes que no fueran antipsicticos. La primera medicin del resultado fue el tiempo que los pacientes permanecieron con el frmaco asignado. El 74% de los pacientes abandonaron el tratamiento durante un perodo de 18 meses. Los ndices de abandono fueron de 64% para OLZ, 75% para la perfenazina, 82% para la QTP , 74% para RISP y 79% para la ZPD. Este estudio (como otros) indica que los APG y los ASG son similares en eficacia. No hubo un resultado estadsticamente mejor con la OLZ en el que: El tiempo de interrupcin por cualquier causa fue ms largo para OLZ (pero esto no fue significativo para la perfenazina y ZPD despus del ajuste para comparaciones mltiples) El tiempo de interrupcin por falta de eficacia fue mayor para OLZ (pero esto no fue significativo para la ZPD despus del ajuste para comparaciones mltiples) La duracin del xito del tratamiento fue significativamente mayor para la OLZ La media en que las dosis de algunos de los antipsicticos fueron problemticos es porque fueron inferiores a las que normalmente se utilizan en la prctica clnica (por ej., QTP = 543 mg/da; ZPD = 113 mg/da; RISP = 3,9 mg/da). El seguimiento de EA importantes revelaron que: El tiempo de interrupcin por efectos secundarios intolerables no fue diferente, pero los ndices fueron ms altos en el grupo de OLZ y ms bajos en el grupo de RISP
Las cuestiones metablicas fueron ms altas con OLZ, mientras que la ZPD fue el nico agente que se asoci con una mejora en las variables metablicas Los ESEP fueron mayores con la perfenazina La hiperprolactinemia slo se present con la RISP No se presentaron cambios clnicamente relevantes en el intervalo QTc con ningn agente Sin embargo, la interpretacin de los resultados de la primera fase del estudio CATIE es compleja. Aunque la OLZ tena una ventaja en cuanto a la eficacia, tambin caus un mayor aumento de peso y de los niveles de glucosa y lpidos. Los pacientes que recibieron perfenazina eran ms propensos a dejar su medicacin debido a los ESEP . El estudio fue demasiado corto para evaluar el riesgo relativo de DT entre los agentes y, por razones ticas, los pacientes que tienen antecedentes de DT no pueden ser asignados aleatoriamente a la perfenazina. Adems, los pacientes que participaron en el estudio probablemente no representaban al paciente tpico que recibe tratamiento en entornos clnicos. En promedio, los pacientes haban estado enfermos por ms de 15 aos, se haban sometido a diversos estudios con ASG, pero an no haban encontrado un agente completamente satisfactorio. Esto indica que el estudio se centr en los pacientes que tuvieron respuestas parciales a los antipsicticos un grupo con mayores probabilidades de interrumpir el tratamiento. Sin embargo, la amplia muestra de este estudio y el hecho de que fue apoyado por el NIMH en lugar de la industria, llevan a resultados de peso considerable. Los resultados tambin indican que todos los antipsicticos disponibles en la actualidad tienen serias limitaciones para muchos pacientes.
Un estudio del Reino Unido, Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS), tambin comparan los antipsicticos de primera y segunda generacin (93). En este estudio, 227
pacientes con caractersticas demogrficas similares a los pacientes del estudio CATIE fueron asignados aleatoriamente a un antipsictico de primera o segunda generacin. A diferencia con el CATIE, no fueron asignados a un frmaco en particular, sino a un agente de primera o de segunda generacin seleccionada por el psiquiatra del individuo. El estudio no logr encontrar una diferencia entre los APG y los ASG. Sin embargo, los resultados son difciles de interpretar, ya que el APG ms elegido en el estudio fue
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la sulpirida, un agente que no es familiar para los psiquiatras de los Estados Unidos y que se considera como que tiene menos ESEP que otros APG. En conjunto, estos estudios a gran escala no apuntan a una ventaja de eficacia para los ASG. Por otro lado, muchos psiquiatras prefieren los medicamentos ms nuevos, debido a su menor riesgo de ESEP .
TABLA 5-6 ESQUIZOFRENIA: DIMENSIONES DE LOS SNTOMAS Sntomas positivos Alucinaciones Delirios S n t o m a s n e u ro c o g n i t i v o s Pensamientos distorsionados Desorganizacin del pensamiento Deterioro atencional Deterioro de la memoria S n t o m a s n e g a t i v o s ( e s d e c i r, s n d r o m e d e d f i c i t ) Falta de afecto Alogia Asocialidad Apata Anhedonia Excitacin/agitacin Sntomas del estado de nimo Disforia Depresin
ESPECTRO DE ACTIVIDAD PARA LOS ANTIPSICTICOS

Esquizofrenia versus otras psicosis
Los antipsicticos son eficaces para prcticamente todas las condiciones en las que la psicosis puede ser un sntoma, como la depresin mayor, trastorno bipolar, demencia y psicosis secundaria a ciertas condiciones mdicas. En cada una de estas enfermedades, los antipsicticos no tratan especficamente todos los aspectos de la enfermedad subyacente. Ms bien, estos agentes estn dirigidos a las manifestaciones psicticas de la enfermedad.
Efectos sobre los sntomas positivos, negativos y neurocognitivos de la esquizofrenia

Los modelos contemporneos para la comprensin de la esquizofrenia han establecido que la enfermedad incluye una serie de dimensiones psicopatolgicas. Diferentes modelos abarcan diversas dimensiones, pero todos incluyen al menos los sntomas positivos, negativos y neurocognitivos (94-96). Estas dimensiones son las caractersticas principales de la enfermedad y son relativamente independientes entre s. La agitacin/excitacin y la depresin generalmente tambin se incluyen (Tabla 5-6). Si los antipsicticos podran considerarse verdaderamente antiesquizofrnicos, sera de esperar que efectivamente mejoren cada una de estas dimensiones. Sin embargo, el tratamiento de un episodio psictico agudo generalmente lleva a una mejora en los sntomas positivos como alucinaciones y delirios. A medida que los pacientes mejoran y entran en remisin, es comn que se reduzcan sustancialmente o desaparezcan los sntomas positivos y que permanezcan los sntomas negativos (por ej., afecto restringido, alogia, asocialidad, abulia, anhedonia) y los sntomas neurocognitivos. Esto indica que los antipsicticos actan principalmente en el componente de los sntomas positivos y que las mejoras en otras dimensiones son secundarias.
Deficiencias en neurocognicin, incluyendo memoria, atencin, funcin ejecutiva y el rendimiento psicomotor (97) son un elemento central de la esquizofrenia. A diferencia de los sntomas positivos, que tienden a ser espordicos, las deficiencias cognitivas suelen estar presentes al inicio de la enfermedad y se mantienen relativamente estables a lo largo de la vida del paciente. Estas deficiencias suelen constituir una dimensin independiente de la enfermedad con poca relacin con los sntomas positivos. La importancia de los sntomas neurocognitivos se refiere a la capacidad de los pacientes con esquizofrenia para funcionar en la comunidad. Es decir, la relacin entre los resultados funcionales que incluyen la capacidad de funcionar profesionalmente y socialmente y las deficiencias neurocognitivas es ms fuerte que la relacin entre los resultados funcionales y los sntomas positivos. Tanto los APG como los ASG pueden mejorar los sntomas cognitivos en individuos psicticos (98), aunque sus efectos son relativamente dbiles en comparacin con la severidad de las deficiencias. Aunque varios estudios sugieren que los ASG son superiores a los APG en la mejora de la cognicin (99), los pacientes tratados con los nuevos agentes por lo general conservan estas deficiencias. Por ejemplo, se estima que los individuos con esquizofrenia realizan entre una y dos de las desviaciones estndar por debajo de la media en las pruebas neuropsicolgicas, y cualquier ASG puede mostrar un mejor rendimiento
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en la mitad de una desviacin estndar (99). Aunque varios estudios han comparado los ASG entre s, no est claro si algn ASG tiene ms ventajas que otros para la deficiencia neurocognitiva (100). En el estudio CATIE del NIMH se compararon los efectos de cinco antipsicticos diferentes en una batera neurocognitiva (101). Cada uno de los medicamentos condujo a mejoras relativamente pequeas en una puntuacin compuesta (z = 0,12 a 0,26) despus de 2 meses. Por otra parte, no hubo diferencias entre los antipsicticos que incluan perfenazina, un APG. Curiosamente, a los 18 meses, hubo un indicio de que la perfenazina tena una ventaja cuando se la comparaba con los ASG. Esto proporciona evidencia adicional de que los ASG no tienen efectos especficos sobre la neurocognicin. La falta de un efecto sustancial de los antipsicticos disponibles tanto para la cognicin como para los sntomas negativos ha llevado a la bsqueda de medicamentos que deberan centrarse en estos dominios. Estos agentes podran ser ineficaces como antipsicticos, pero podran utilizarse como concomitantes de los antipsicticos. Un nmero de medicamentos experimentales centrado en los sistemas colinrgicos, glutamatrgicos, dopaminrgicos, entre otros se encuentran bajo desarrollo y pueden ser complementos eficaces para los antipsicticos existentes (102,103). Aunque la mayora de estos agentes se centran en mejorar la cognicin, existen indicios de que algunos pueden ser efectivos para tratar tambin los sntomas negativos (104). Algunos modelos de psicopatologa tambin incluyen un componente de excitacin o agitacin. Las primeras impresiones luego de la introduccin del primer APG se centr en la calma que induca y llev a los observadores a plantear que se trataban de tranquilizantes mayores. Los antipsicticos pueden disminuir la excitacin, pero tambin conducir a una mayor actividad en los individuos psicticos. Por lo tanto, el trmino tranquilizante es inapropiado. Los antipsicticos no producen, en un sentido real, un estado de tranquilidad en los individuos normales o psicticos. De hecho, los sujetos normales de control suelen encontrar desagradables sus efectos. Una analoga apropiada puede ser la aspirina, que reduce una temperatura elevada pero por lo general no altera la temperatura normal. Otro ejemplo es la insulina, que sustituye a la falta de suministro endgeno y restaura en un diabtico la glucostasis normal. La disforia y la depresin tambin son sntomas prominentes en la esquizofrenia. Los mismos pueden superponerse con ciertos sntomas nega-
tivos, se agravan por algunos APG y contribuyen al alto ndice de suicidio en estos pacientes.
RESUMEN
Asumiendo que los antipsicticos trabajan (al menos en parte) por el impacto en los receptores DA, no se sabe por qu sus efectos conducen a una disminucin de la psicosis, aunque claramente estos agentes hacen ms que controlar la agitacin. Son eficaces para reducir y eliminar las distorsiones de la realidad que pueden atormentar a las personas con esquizofrenia. Desafortunadamente, esta mejora en la psicosis tiene efectos mnimos en otras dimensiones de sntomas de la esquizofrenia (105).
Antipsicticos de segunda generacin

No existe un nico mecanismo de accin que defina a los ASG. Por el contrario, la mayora de este grupo se diferencia claramente de los APG en que no produce o son mnimas las reacciones extrapiramidales a dosis teraputicas. Esto puede explicarse por una mayor relacin de afinidad al receptor 5-HT2/D2; una afinidad menor, aunque no insignificante, por el receptor D2; la soltura con la que el frmaco se fija al receptor, y/o el agonismo parcial a los receptores D2 y 5-HT1A (106).
Clozapina
Estudios de fijacin a receptores. La clozapina fue el primer antipsictico clnicamente eficaz con un perfil receptor que lo diferenciaba de los APG. Utilizando estudios por TEP , Farde et al. (107) demostraron que los pacientes que recibieron antipsicticos distintos a la clozapina exhiban una ocupacin del 70% al 89% de los receptores D2 estriatales. Adems, los agentes con ms propensin a inducir ESEP tuvieron mayores ndices de ocupacin de los receptores D2 (82 4% vs. 74 4%), mientras que ningn paciente con ndices de ocupacin inferiores al 75% presentaron ESEP (51). Farde et al. luego demostraron que el ndice de ocupacin de receptores D2 por clozapina (de 125 a 600 mg/da) fue del 20% al 67% (108,109). Por lo tanto, la baja incidencia de los ESEP con clozapina puede deberse a un nivel subumbral de la ocupacin de receptores D2 a dosis clnicas. Debido a que la clozapina es un bloqueador eficaz de los receptores D4, se ha especulado que su eficacia superior puede ser una consecuencia de esta propiedad. Varios antagonistas de los
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receptores D4 o antagonistas de D4/5-HT2 se han estudiado en las primeras investigaciones clnicas; sin embargo, fallaron como tratamientos eficaces para la esquizofrenia en estudios de fase II. Existe una correlacin interesante entre la eficacia clnica y el bloqueo de receptores D2 con la mayora de los antipsicticos. La clozapina es una excepcin parcial, ya que es un antagonista de D2 ms dbil que otros agentes en dosis clnicas habituales. Aunque la razn farmacolgica para la mayor eficacia de la clozapina no fue dilucidada, existe poca evidencia de que se explica por el antagonismo del receptor D4. En resumen, en comparacin con otros antipsicticos, la clozapina Tiene una menor afinidad por los receptores D2 Proporcionalmente, se fija ms a los receptores D1 y D4 Parece actuar selectivamente sobre los sistemas neuronales DA mesolmbico y cortical (con preferencia a las zonas nigroestriatales y tuberoinfundibulares) Bloquea los receptores 5-HT2 Tiene pocos o ningn ESEP en cualquier dosis recomendada Tiene efectos en muchos de los otros sistemas de neurotransmisores (por ej., NE, ACh) Tiene ms de 25 aos de experiencia que la establecieron como un tratamiento eficaz para La esquizofrenia aguda y crnica Psicosis que responden o no responden a otros antipsicticos
Eficacia teraputica en la esquizofrenia. La primera evidencia que apoya la eficacia de la clozapina viene de un estudio doble ciego, controlado con placebo y otros seis estudios de APG controlados y aleatorios (110,111). Cuando se compararon los APG, como CPZ y HPDL, se descubri que la clozapina era ms eficaz (es decir, tres estudios determinaron que la clozapina era significativamente superior y otros dos descubrieron ciertas tendencias a favor de la clozapina (p = 0,10). Sin embargo, como ya se mencion, los estudios ms amplios seleccionaron pacientes que no tuvieron una buena respuesta a los APG debido a los efectos adversos o su incapacidad para tolerar estos agentes. Como resultado, los estudios pueden estar sesgados en favor de la clozapina. A pesar de que este agente puede ser superior a los APG en una proporcin importante de pacientes que no responden, su perfil de efectos adversos ha sido un gran obstculo para su uso generalizado. Especficamente, los ms graves son
agranulocitosis (incidencia aproximada de 0,5% a 1%), convulsiones (generalmente con dosis ms altas) y los efectos cardiovasculares. Estos problemas de seguridad han llevado a muchos mdicos a limitar el uso de la clozapina a los pacientes con enfermedad ms grave. Por otra parte, un estudio de seguimiento de 11 aos en Finlandia descubri que la clozapina se asocia con el ndice de mortalidad ms bajo entre los APG y ASG (112). Otros estudios que se analizan ms adelante en este Captulo indican que la clozapina tambin es eficaz para reducir los comportamientos suicidas. Estos hallazgos llevaron a una nueva evaluacin sobre la seguridad general de la clozapina y a fomentar su uso en una amplia gama de pacientes con respuesta parcial a otros antipsicticos. Diversos estudios comparan otros ASG con la clozapina. Es difcil interpretar los resultados generales, siendo que algunos estudios indican que la RISP (113) y la OLZ (114,115) tienen una eficacia similar a la de la clozapina, mientras que otros indican la presencia de ms ventajas en la clozapina (116,117). Un estudio realizado por Volavka et al. (118) compar la clozapina, RISP , OLZ y HPDL en pacientes con respuesta subptima con los APG. Los efectos de mejora fueron ms amplios con OLZ y clozapina, ms bajos con HPDL e intermedios con RISP . El estudio CATIE seleccion aleatoriamente pacientes que interrumpieron su fase I de medicacin por falta de eficacia para que participen de un estudio abierto con clozapina abierto o doble ciego con OLZ, RISP o QTP (119). En la primera medida de tiempo hasta la interrupcin del tratamiento por cualquier razn, la clozapina fue significativamente superior a la QTP o RISP . En el caso de las interrupciones por falta de eficacia, la clozapina fue significativamente superior a los tres ASG. En un estudio realizado en el Reino Unido se asignaron aleatoriamente a pacientes con una respuesta deficiente a dos o ms antipsicticos, ya sea clozapina u otro ASG seleccionado por el psiquiatra tratante (120). Los pacientes tratados con clozapina mostraron una mejora mayor en la puntuacin de la escala PANSS. En conjunto, estos estudios indican que en los pacientes que tienen una respuesta inadecuada a dos antipsicticos debera considerarse el tratamiento con clozapina. Las pautas publicadas por la American Psychiatric Association (APA) (121) y el Algoritmo de Medicamentos de Texas (122) indican que los pacientes deben recibir tratamiento con uno o dos ASG antes de recibir clozapina. Las pautas determinadas en una reunin de consenso de expertos sobre el tratamiento farmacolgico de la esquizo-
112
frenia realizada en el Mount Sinai Hospital en 2001 (242) tambin indican que no debe considerarse que los pacientes tienen respuesta parcial o no responden hasta que hayan recibido tratamiento con clozapina. Conley et al. (123) subrayaron la importancia de tratar con clozapina a aquellos pacientes que no tienen una buena respuesta a otros ASG, cuando descubren que aquellos individuos que no respondieron a la OLZ tuvieron mejores resultados con la clozapina.
Clozapina y suicidio. La evidencia de diversas fuentes indica que la clozapina reduce el riesgo de suicidio en la esquizofrenia. La fuente ms obvia surge del tratamiento de pacientes que fueron gravemente psicticos y no tuvieron respuesta. La mejora de estas personas pareca estar asociada con un menor riesgo de suicidio (124). Otros estudios demostraron que los pacientes con esquizofrenia tratados con clozapina tuvieron ndices de suicidio mucho ms bajos que otras poblaciones con esquizofrenia. Por ejemplo, Reid et al. (125) descubrieron que la tasa de suicidios consumados entre los pacientes con esquizofrenia tratados por el Department of Mental Health en Texas fue del 63,1 por 100.000. Por el contrario, en un grupo aparentemente similar de pacientes que recibieron clozapina, slo hubo un suicidio consumado (es decir, 12,7 por 100.000). Los autores observaron que esta tasa era similar al ndice de un registro nacional de clozapina. Estas observaciones llevaron al estudio International Prevention of Suicide (InterSept), en el que 980 personas con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo y en riesgo de suicidio fueron asignados al azar al tratamiento con clozapina u OLZ (126). El estudio descubri que los pacientes tratados con clozapina tenan ms ventajas que los tratados con OLZ en cuanto a la disminucin de comportamientos suicidas. Esto incluy menos intentos de suicidio y una menor probabilidad de hospitalizacin o de otras intervenciones de rescate. Como resultado de este estudio, la FDA aprob la clozapina para reducir el riesgo de suicidio en pacientes con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo. Clozapina y otros trastornos. La clozapina
tambin puede beneficiar a los pacientes esquizoafectivos y bipolares con mana refractaria al tratamiento (127-129) (vase tambin el Captulo 10). Las ventajas de la clozapina sobre otros antipsicticos y estabilizadores del estado de nimo son ms evidentes en los pacientes con las enfermedades refractarias ms graves. Por ejem-
plo, en un estudio que incluy a 25 pacientes que fueron refractarios a los antipsicticos y estabilizadores del estado de nimo, 18 pacientes (72%) mostraron una marcada mejora con la monoterapia con clozapina (130). La clozapina se ha administrado a nios y adolescentes, tanto para la esquizofrenia como para el trastorno bipolar (vase tambin el Captulo 14). Desafortunadamente, la mayora de los ensayos no fueron controlados, proporcionando orientacin relativamente escasa para los mdicos. Un estudio de nios y adolescentes con esquizofrenia de comienzo en la niez (131) asign al azar 21 pacientes (media de la edad, 14 aos) para el tratamiento con HPDL o clozapina. Aunque la clozapina fue superior tanto para los sntomas positivos como negativos, los resultados sugieren que este grupo puede ser ms sensible a la neutropenia y a las convulsiones. El apoyo para el uso de clozapina en la mana adolescente proviene de estudios no controlados (131,132) que muestran su eficacia en pacientes refractarios a otros medicamentos.
Clozapina y dependencia o abuso de sustancias comrbido. En la esquizofrenia es

comn la comorbilidad de abuso o dependecia de drogas/alcohol. En este contexto, Green et al. (133) hicieron una observacin interesante en dos pacientes con esquizofrenia y abuso excesivo de alcohol. Estos pacientes experimentan una importante disminucin en el consumo de alcohol que coincidi con el comienzo del tratamiento con clozapina. Buckley et al. (134) tambin observaron un fenmeno similar en los pacientes esquizofrnicos con abuso de sustancias comrbido que fueron tratados con clozapina. Posteriormente, Drake et al. (135) llevaron a cabo varios estudios de observacin sistemticos. Por ejemplo, 151 pacientes con esquizofrenia con trastorno de abuso de alcohol comrbido fueron sometidos a un estudio de tratamiento psicosocial. De este grupo, 36 pacientes fueron tratados con clozapina, que produjo una reduccin significativa en la severidad del abuso de alcohol y tambin se correlacion con una mejora de los sntomas negativos. El ndice de remisin para el abuso de alcohol fue de 79% en pacientes tratados con clozapina, en comparacin con el 34% en los que no se trataban con clozapina. Estos investigadores tambin realizaron un estudio retrospectivo de 36 pacientes con diagnstico doble que presentaban trastorno comrbido por uso de sustancias y el 85% mostr una disminucin de los sntomas. Green et al. (136) descubrieron que los ndices de
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abstinencia en pacientes tratados con clozapina o RISP fueron significativamente mayores en los pacientes tratados con clozapina. Yovell y Opler (137) notaron una disminucin en el deseo de consumir cocana en los pacientes con esquizofrenia tratados con clozapina. Esto fue sustentado por Farren et al. (138), que administraron dosis crecientes de clozapina seguida por la administracin de cocana intranasal en pacientes adictos. Se estableci que la clozapina disminuy el bienestar subjetivo despus de la cocana. Varios grupos tambin informaron sobre un menor consumo de nicotina en pacientes esquizofrnicos tratados con clozapina (139,140). Un estudio prospectivo, sin embargo, no lleg a la conclusin de que la clozapina lleva a una disminucin en los ndices de consumo de tabaco (141). En este sentido, se observa que en este momento la eficacia de la clozapina en pacientes esquizofrnicos adictos a la cocana, el alcohol u otras sustancias no se ha demostrado en forma suficiente en estudios controlados y prospectivos.
relacin 5-HT2A/D2 y con ESEP relativamente menores y ms suave que los APG en su dosis clnicamente efectiva. Los estudios de fijacin al receptor de RISP y su metabolito activo, 9-OHRISP, en comparacin con los antipsicticos novedosos revelaron que In vitro: La RISP, 9-OH-RISP, ZDP y ARIP tuvieron la mayor afinidad por los receptores D2 humanos La OLZ fue ligeramente menos potente en los sitios de los receptores D2 La clozapina y la QTP mostraron dos rdenes de afinidad por el receptor D2 de menor magnitud (142) In vivo: La RISP, 9-OH-RISP, OLZ y clozapina mantuvieron una potencia mayor para ocupar los receptores 5-HT2A que los receptores D2 La RISP tuvo in ndice de potencia de alrededor de 20 por el receptor 5-HT2A frente a D2 Se observ una alta potencia de ocupacin por el receptor 5-HT2A en la RISP y OLZ Todos los compuestos tambin muestran una ocupacin de alta a moderada de los receptores adrenrgicos 1; la clozapina ocupa ms receptores 1 que receptores D2. La clozapina tambin mostr una ocupacin predominante de los receptores H1 y ocup los receptores colinrgicos con una potencia equivalente a la de los receptores D2. El fuerte predominio de la ocupacin de receptores 5-HT2A versus los receptores D2, en combinacin con una ocupacin ms gradual de los receptores D2, diferenciaron a la RISP y 9OH-RISP de otros ASG. Se cree que la ocupacin combinada de los receptores 5-HT2A y D2, y la prevencin de un bloqueo excesivo de los receptores D2 reducen el riesgo de ESEP (142,143). Aunque la RISP tambin tiene una alta afinidad por el receptor 5-HT7 pero no por el receptor 5-HT6, la importancia de esta actividad diferencial no es clara. Nyberg et al. (144) fueron los primeros en demostrar que la RISP induce una ocupacin marcada de los receptores 5-HT2 y D2 centrales in vivo. Alrededor del 60% (de 45% a 68%) de los receptores 5-HT2 en la corteza frontal y alrededor del 50% (de 40% a 64%) de los receptores D2 en el estriado fueron ocupados 4 y 7 horas, respectivamente, despus de la administracin de una nica dosis oral de 1 mg. Estos resultados indican que la ocupacin de los receptores 5-HT2 debera ser muy alta en dosis diarias de 4 a 10 mg.
Comienzo del tratamiento con clozapina.

Las dosis iniciales de la clozapina deben estar en el rango de 12,5 a 50 mg/da y se ajustan lentamente para minimizar la hipotensin. Existen pruebas de que algunos pacientes desarrollan hipotensin o apnea cuando comienzan el tratamiento con dosis de tan slo 25 mg. Esto indica que los pacientes deben comenzar con tan slo 12,5 mg. El rango teraputico habitual es de 300 a 500 mg/da (la dosis mxima recomendada es de 900 mg/da). En este contexto, Perry et al. (34) descubrieron que el umbral teraputico del nivel plasmtico de clozapina es 350 ng/ml (es decir, el 64% con niveles superiores a esta respuesta frente al 22% con niveles inferiores), que necesitaron una dosis promedio de 380 mg/da. La dosis teraputica habitual se suele alcanzar entre la semana 3 y 6. Debido a que puede presentarse hipotensin o convulsiones cuando se ajustan las dosis ms rpidamente, recomendamos aumentar la dosis solo 25 a 50 mg cada 3-7 das dependiendo de la tolerancia del paciente.
Risperidona
La RISP se encuentra disponible en varias formulaciones orales, as como una formulacin inyectable de accin prolongada, microesferas de RISP (RISP LA).
Estudios de fijacin a receptores. La RISP es

un derivado benzisoxazlico con una elevada
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Debido a que los ESEP inducidos por antipsicticos se relacionan con el grado de ocupacin de los receptores D2, Kapur et al. (145) utilizaron escaneos TEP de [11C]racloprida para determinar in vivo las caractersticas de fijacin a los receptores D2 en nueve pacientes que recibieron de 2 a 6 mg/da de RISP . Estos autores encontraron que el nivel medio de ocupacin de los receptores fue de 66% con 2 mg, 73% con 4 mg y 79% con 6 mg. Adems, los tres pacientes que tuvieron la mayor ocupacin de los receptores experimentaron ESEP leves, pero no requirieron medicamentos antiparkinsonianos. Estos resultados sugieren que 4-6 mg/da de RISP logra una ocupacin de receptores D2 similar a la de los APG y superior a la de la clozapina. La aparicin de ESEP en niveles mayores de ocupacin de los receptores D2 en este estudio y en los estudios clnicos anteriores indica que la alta afinidad de la RISP por los receptores 5-HT2 proporciona cierta proteccin contra los ESEP . Sin embargo, los datos clnicos y de laboratorio tambin sugieren que cuando la ocupacin de los receptores D2 supera un determinado lmite, se puede perder cualquier proteccin mediada por el receptor 5-HT2 contra los ESEP . La baja propensin de la RISP de provocar ESEP es progresivamente menor a medida que aumenta la dosis y se eleva su ocupacin de los receptores D2. Por lo tanto, hay un rango de dosis entre la induccin y no induccin de ESEP. Remington y colaboradores (2006) evaluaron la ocupacin del receptor D2 en pacientes que recibieron 25, 50 o 75 mg de RISP inyectable de accin prolongada luego de que estos fueran estabilizados en sus dosis (146). Las tres dosis se asociaron con una ocupacin superior al 65%, lo que indica que fueron efectivas. Sin embargo, la dosis de 75 mg dio lugar a una ocupacin cercana al 80%, lo que indica que esto puede estar asociado con los ESEP . Otro estudio (147) descubri que las ocupaciones de los receptores D2 fue de 25% a 48% con 25 mg, de 59% a 83% con 50 mg y de 62% a 72% con 75 mg.
Esquizofrenia Como monoterapia o en terapia adyuvante con VPA o litio para el trastorno bipolar tipo I Esquizofrenia. La eficacia teraputica de la RISP para la esquizofrenia qued bien establecida mediante varios estudios clnicos controlados realizados en todo el mundo (148,149). Es conveniente combinar estos datos con tcnicas metaanalticas para estudiar la eficacia de la RISP en comparacin con APG. Para la mayora de las drogas, la relacin dosis-respuesta se define por la clsica curva sigmoidal. Por lo tanto, cuando se aumenta la dosis (o los niveles plasmticos) ms all de un cierto lmite y se alcanza la parte lineal de la curva, aumenta la respuesta. Una vez que la dosis es lo suficientemente alta como para producir la respuesta clnica mxima, la curva dosis-respuesta se nivela. Debido a que se ha formulado una hiptesis de una ventana teraputica sobre los antipsicticos en general, es una suposicin razonable su existencia para la RISP . De hecho, la evidencia que sustenta esa ventana se estableci en el North American Clinical Trial y el International Collaborative Study, los cuales descubrieron que las dosis de 4, 6 y 8 mg son superiores a dosis ms altas o ms bajas de RISP . La eficacia de la RISP para adolescentes con esquizofrenia se demostr en dos estudios agudos en pacientes de 13 a 17 aos (150,151). Un estudio compar dosis de RISP de 1,5 a 6,0 mg/da con 0,15 a 0,6 mg/da. La dosis ms alta fue ms eficaz. El otro estudio compar dosis de 1 a 3 y con 4 a 6 mg/da con placebo. En ambos estudios, las dosis superiores a 1 mg fueron efectivas. Por otra parte, no hubo indicios de que las dosis por encima de 3 mg fueran superiores a las dosis ms bajas (vase tambin el Captulo 14). Mana bipolar. Varios estudios han demostrado que la RISP es eficaz como monoterapia para el tratamiento de los sntomas de la mana bipolar. Un estudio de 3 semanas descubri que la RISP a una dosis promedio de 4,1 mg/da dio lugar a una reduccin mayor en las puntuaciones de la Young Mania Rating Scale (YMRS) en comparacin con el placebo (152). Las diferencias entre la RISP y el placebo fueron evidentes en slo 3 das. Otro ensayo (153) descubri que la RISP fue superior al placebo y mostro una eficacia similar del HPDL en el tratamiento de la mana. En un estudio con nios y adolescentes de 10 a 17 aos, la RISP en dosis de 0,5 a 2,5 o de 3 a 6 mg/da fue superior al placebo (154).
Eficacia teraputica. La RISP oral se encuentra

aprobada en los Estados Unidos para las siguientes enfermedades: Esquizofrenia en adultos y adolescentes Mana bipolar en adultos, nios y adolescentes Irritabilidad asociada con el trastorno autista La RISP de accin prolongada est indicada para
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El uso de antipsicticos en los jvenes con mana se analiza con ms detalle en el Captulo 14. Trastorno autista. Tres estudios clnicos compararon la RISP con placebo para los sntomas asociados con el trastorno autista (TA) (155). El ms amplio fue un estudio doble ciego, multicntrico y controlado con placebo (156,157) realizado en 101 nios y adolescentes con autismo, en el cual se descubri que la RISP llev a una mejora mayor de los sntomas centrales del autismo tales como conductas repetitivas y estereotipadas, as como rabietas y comportamientos autodestructivos. Sin embargo, los pacientes tratados con RISP experimentaron un mayor aumento de peso, as como fatiga y mareos (vase tambin el Captulo 14). La RISP se encuentra aprobada en los Estados Unidos para el tratamiento de la irritabilidad asociada con el trastorno autista en nios y adolescentes de 5 a 16 aos. Los sntomas que mejoraron con la RISP incluyeron la agresin hacia los dems, conductas autodestructivas, rabietas y el cambio rpido del estado de nimo. El tratamiento en los pacientes debe comenzarse con 0,25 mg/da para los nios con un peso inferior a los 20 kg y 0,5 mg/da para los nios ms pesados. La mayora de los pacientes responden con dosis de 0,5 a 2,5 mg al da.
su versin de 24 puntos, en comparacin con una disminucin de 8 puntos que se registr para el HPDL. En aquellos pacientes que tenan sntomas depresivos ms graves (puntuacin de >20 respecto a la lnea base de la escala HAM-D), la RISP produjo al menos un 50% de mejora media en 12 de 16 (75%) de los pacientes en comparacin con 8 de 21 (38%) pacientes que recibieron HPDL. El HPDL gener ms ESEP en forma significativa y dio lugar a ms abandonos de tratamiento debido a los efectos adversos.
Otros trastornos. La RISP ha sido evaluada en otras enfermedades con resultados mixtos, incluyendo:
Trastornos de tics Retraso mental o trastornos generalizados del desarrollo Trastorno autista Trastornos psiquitricos causados por una condicin mdica (por ejemplo, sndrome de inmunodeficiencia adquirida [SIDA]; trastornos delirantes orgnicos) Estados de agitacin o agresividad, incluyendo aquellos asociados con la demencia (Nota: los ASG, incluyendo la RISP , ahora llevan una advertencia sobre un riesgo mayor de eventos adversos cerebrovasculares y una advertencia sobre el riesgo de aumento de la mortalidad en pacientes con demencia y la psicosis, vase tambin el Captulo 15) (159,160); adems, el riesgo de muerte en pacientes de edad avanzada (>65 aos) puede ser an ms alto los APG frente a los ASG (161) Anorexia nerviosa Trastornos de la personalidad (por ej., los tipo lmite y esquizotpico) Trastorno obsesivo-compulsivo Trastorno por estrs postraumtico Otros trastornos psicticos, tales como el trastorno psictico breve, trastorno delirante, trastorno psictico compartido, trastorno psictico inducido por sustancias y el trastorno psictico no especificado (162) Tambin se inform que la RISP beneficia al trastorno depresivo mayor (con psicosis), la mana bipolar y trastorno esquizoafectivo (vanse tambin los Captulos 7 y 10) (152,153,163-167).
Usos no aprobados
Trastorno esquizoafectivo. Janicak et al. (158) estudiaron la eficacia y la seguridad relativa de la RISP frente al HPDL en el tratamiento del trastorno esquizoafectivo. Sesenta y dos pacientes (29 del tipo depresivo, 33 del tipo bipolar) ingresaron a un estudio aleatorio, doble ciego, de 6 semanas de duracin, con RISP (hasta 10 mg/da) o HPDL (hasta 20 mg/da). No se encontr diferencia alguna entre la RISP y el HPDL en la mejora de los sntomas psicticos y manacos, ni ningn deterioro significativo de los episodios manacos con cualquiera de los agentes. Para el total de la escala PANSS, la RISP produjo una disminucin media de 16 puntos respecto al valor base, en comparacin con una disminucin de 14 puntos que arroj el HPDL. Para el total de la Clinician-Administered Rating Scale for Mania (CARS-M), la RISP y el HPDL arrojaron puntuaciones medias de cambio de 5 y 8 puntos, respectivamente, y, para el factor de mana de la escala CARS-M, 3 y 7 puntos, respectivamente. Adems, la RISP produjo una disminucin media de 13 puntos respecto a la lnea base de la Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D) en
Risperidona para los problemas de conducta. El efecto de la RISP en 63 adultos, hombres

con discapacidad de desarrollo, con comportamientos disruptivos, agitados, agresivos o auto-
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destructivos se compar con su conducta anterior durante el tratamiento con APG, por lo general, HPDL (168). Aunque no fue ciego, el personal clnico observ el comportamiento sin conocer la medicacin. Los comportamientos se midieron durante 6 meses antes de comenzar el tratamiento con RISP y luego durante cada mes despus del tratamiento. La dosis media de RISP fue de 5,6 mg/da, y la duracin media fue de 643 das. La RISP disminuy el ndice de conductas autolesivas de 55 a 18 y el comportamiento agresivo de 23 a 9, mientras que solo produjo un aumento moderado de los comportamientos sociales adecuados. El hallazgo ms sorprendente de este estudio de imagen espejo fue la reduccin de la agresin, que no se debi a la sedacin porque las interacciones sociales tambin aumentaron. En otro estudio, 118 nios con un coeficiente intelectual de 35 a 84, que demostraron trastornos de conducta, fueron asignados al azar a un tratamiento con RISP (a una dosis media de 1,23 mg/da) contra un placebo en un diseo doble ciego (169). En comparacin con el placebo, la RISP produjo una reduccin estadsticamente significativa en la conducta de apego inseguro/ ansioso, hiperactividad, comportamiento autodestructivo/estereotipado, irritabilidad, comportamiento agresivo/destructivo, as como un aumento en la conducta social adaptativa. Esto ltimo es importante porque demuestra que los cambios no se deben a la sedacin, aunque se evidenci ms somnolencia con la RISP. Un estudio de 79 nios de 5 a 12 aos con trastorno generalizado del desarrollo (170) descubri una ventaja de la RISP sobre el placebo con respecto a la irritabilidad, inseguridad, ansiedad e hiperactividad. Sin embargo, los pacientes tratados con RISP, experimentaron una mayor sedacin y aumento de peso. Snyder et al. (171) compararon la RISP con el placebo en 110 nios con coeficiente intelectual de 36 a 84 que presentaban problemas de conducta. Los nios tratados con RISP mostraron una mejora mayor que los nios tratados con placebo basados en escalas de medicin de la severidad de los problemas de conducta. La respuesta de la conducta agresiva en 20 pacientes con trastorno de conducta tambin se evalu en un estudio doble ciego, aleatorio de 10 semanas, en el cual se compar el placebo con la RISP (dosis de 1,5 a 3 mg/da) (172). Se estudi a nios de 5 a 15 aos sin retraso mental (es decir, con coeficiente intelectual >80) y sin trastorno por dficit de atencin con hiperactividad
(TDAH). La variable de resultado principal fue la calificacin segn la escala de agresin contra las personas y/u objetos. Una puntuacin de 5 en esta escala indica que la persona, con frecuencia, ataca a los dems o destruye objetos; 4, la persona de vez en cuando ataca a las personas y destruye objetos; 3, la persona es peleadora o destructiva; 2, la persona es verbalmente abusiva; 1, no se inform ninguna agresin. Al inicio del estudio, la puntuacin media de los nios fue de 3,7. A las 10 semanas, aquellos tratados con placebo tuvieron puntuaciones de 3,5, pero los tratados con RISP bajaron casi a 2,0. La eficacia y el uso de microesferas de RISP se analizan en la seccin Antipsicticos de accin prolongada.
Cambio de clozapina a risperidona

Los pacientes pueden cambiar el tratamiento con clozapina a otros ASG, incluyendo RISP , debido a: Los efectos adversos de la clozapina Las venopunciones frecuentes requeridas para el monitoreo hematolgico El costo de la clozapina y los exmenes de laboratorio La esperanza de que la RISP ser ms segura y al menos tan eficaz como la clozapina Poco despus de la introduccin de la RISP , muchos pacientes que estaban respondiendo razonablemente bien a la clozapina corran el riesgo de deterioro por el cambio repentino al tratamiento con RISP . De hecho, se public una serie de informes sobre casos de los pacientes que cambiaron la clozapina por otro ASG, como la RISP , y tuvieron recadas. Existe evidencia clnica sobre un sndrome de abstinencia a la clozapina manifestado por el empeoramiento de la psicosis. Debido a que es posible que la clozapina sea eficaz slo para algunos pacientes, antes de cambiar el tratamiento a un paciente que previamente fue refractario a los antipsicticos y que se beneficia con la clozapina, el mdico debe sopesar muy cuidadosamente el riesgo de interrumpir la clozapina con la posibilidad de una respuesta teraputica ms segura y comparable que pueda ofrecer un agente como la RISP . Esta interrupcin se realiza mejor mediante el ajuste gradual o la superposicin de la clozapina con el agente alternativo (por ej., comenzando con una dosis baja de RISP [0,5 mg/da] y poco a poco ir aumentndola, mientras se reduce la dosis de clozapina durante varias semanas (173)).
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Clozapina ms risperidona
Existen datos clnicos que indican que la RISP y la clozapina pueden superponerse o utilizarse de forma concomitante con resultados beneficiosos y sin reacciones adversas graves (173175). Los estudios controlados han arrojado diversos resultados. En un estudio (176), 40 pacientes que no respondan o respondan parcialmente a la clozapina fueron asignados aleatoriamente a doble ciego para recibir un suplemento, ya sea 6 mg de RISP o placebo. Los pacientes que recibieron RISP mostraron una mejora mayor en los sntomas positivos, sin un aumento de los efectos adversos. Otros dos estudios controlados (177,178), sin embargo, no mostraron ventajas para el agregado de RISP en comparacin con el placebo. Una revisin de los estudios disponibles estableci que una dosis ms baja de RISP y una duracin ms extensa del estudio se asoci con una mejora en la combinacin (179). Entre los informes sobre la superposicin o combinacin de clozapina y RISP , se registraron algunas interacciones farmacocinticas (174). Debido a que la coadministracin de clozapina y RISP puede resultar en niveles plasmticos elevados de clozapina y norclozapina, se deben controlar los niveles plasmticos cuando se administran estos frmacos en forma conjunta. Sin embargo, no todos los pacientes que recibieron RISP como un complemento al tratamiento con clozapina experimentaron un aumento significativo de los niveles sanguneos. Por ejemplo, en un estudio clnico abierto, 12 pacientes fueron tratados con clozapina (dosis media diaria 479,2 121,5 mg; rango de 250 a 700 mg/da) y RISP (dosis media diaria de 3,8 1,4 mg, rango de 2 a 6 mg) (34). En siete pacientes, las concentraciones sricas de clozapina analizadas antes y despus de 4 semanas de tratamiento con RISP tuvieron un aumento no significativo del 2,2% (es decir, de 374,6 143,9 a 382,9 218,3 ng/ml). El agregado de RISP a la clozapina fue bien tolerado y produjo una reduccin significativa de los sntomas en el total de la escala BPRS y en las subescalas de los sntomas psicticos, negativos y depresin. Ningn paciente report mareos o mostr cambios en su presin arterial o el pulso.
Estudios de fijacin a receptores. La OLZ es un derivado tienobenzodiacepnico con un perfil de fijacin al receptor similar a la clozapina (Tabla 5-2) (181). Los efectos de la OLZ en varios estudios de comportamiento animal (por ej., estudios de respuesta evasiva condicionada, conducta trepadora inducida por la apomorfina, movimientos de cabeza inducidos por el 5-HTP , respuesta al castigo, discriminacin de frmacos), estudios neuroendocrinos y electrofisiolgicos sugieren que tiene un perfil farmacolgico similar al de la clozapina y, por lo tanto, puede tener efectos antipsicticos similares en los seres humanos (182-184). Por otra parte, al igual que la clozapina, la administracin de OLZ crnica disminuye selectivamente el nmero de neuronas DA espontneamente activas en A-10, pero no en A-9 (184). A diferencia de la RISP , que tiene una alta afinidad por el receptor 5-HT7 recientemente clonado, la OLZ tiene una mayor afinidad por el receptor 5-HT6 (185). Aunque los primeros estudios (186,187) sugirieron que los pacientes tratados con OLZ tuvieron una ocupacin de los receptores D2 similar a los de la clozapina, los estudios ms recientes indican que guarda ms similitud con los pacientes tratados con APG y RISP . Kapur et al. (188) descubrieron que los pacientes tratados en el rango teraputico normal de 10 a 20 mg mostraron una ocupacin del receptor D2 del 71 al 80%. Esto sugiere que la baja propensin de la OLZ para causar ESEP en los pacientes, no se relaciona con la baja ocupacin de los receptores D2, sino ms bien a los receptores 5-HT2 que se encontraban casi saturados a dosis de 5 mg. Eficacia teraputica. La OLZ se encuentra
aprobada en los Estados Unidos para las siguientes enfermedades: Esquizofrenia (tratamiento agudo y de mantenimiento) en adultos y adolescentes (13-17 aos) Tratamiento agudo de episodios manacos o mixtos en pacientes adultos o adolescentes con trastorno bipolar tipo I (tambin en terapia adyuvante con VPA o litio) Tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar tipo I La OLZ de accin prolongada est indicada para la esquizofrenia. La OLZ va intramuscular aguda se encuentra aprobada para el tratamiento de la agitacin aguda asociada con la esquizofrenia y mana bipolar tipo I.
Olanzapina
La OLZ est disponible en diversas preparaciones orales, as como en formulaciones inyectables de accin rpida y de accin prolongada.
118
Ejemplo de caso
Debido a la respuesta parcial de un paciente a un tratamiento de 5 meses con 600 mg/da de clozapina, se agreg RISP como agente de potenciacin (se comenz con 0,5 mg dos veces al da y se aument a 1 mg dos veces al da despus de 1 semana). Antes de este agregado, el nivel plasmtico de clozapina era de 344 ng/ml, pero despus de 2 semanas de potenciacin con RISP, el nivel se elev a 598 ng/ml, sin efectos adversos y con un beneficio clnico importante. En otro informe, hubo un aumento en los niveles plasmticos en estado estacionario de la clozapina (675 mg/da) y en el metabolito activo (norclozapina) despus de agregar 2 mg/da de RISP a un paciente que recibi tratamiento durante 2 aos. Antes de agregar RISP, los niveles de clozapina y de norclozapina fueron de 829 y 1384 ng/ml, respectivamente. Dos das despus de que se agreg la RISP se aadi, estos niveles se elevaron a 980 y 1800 ng/ml. Se redujo la dosis de clozapina a 500 mg/da, y despus de 5 das de tratamiento combinado con 4 mg/da de RISP, los niveles de clozapina y norclozapina fueron de 110 y 760 ng/ml, respectivamente. Aparte de algunas crisis oculgiras leves, la paciente no tuvo sntomas de toxicidad por clozapina o cambios clnicos durante el perodo de ajuste gradual. En otro caso, se agreg RISP a la clozapina debido a que el paciente tuvo una recada despus de la interrupcin del tratamiento con flufenazina y no haba respondido a la clozapina sola. El agregado de RISP result en una remisin aguda de la psicosis (180).
La OLZ combinada con fluoxetina se encuentra aprobada para los episodios depresivos en el trastorno bipolar tipo I y la depresin resistente al tratamiento. El uso de la OLZ en el trastorno bipolar y trastorno depresivo mayor se analiza en los Captulos 7 y 10.
Eficacia en la esquizofrenia. La informacin

sobre un estudio internacional, de dosis fijas (5 2,5; 10 2,5 y 15 2,5 mg/da), controlado, demostr que la OLZ redujo significativamente los sntomas en los pacientes esquizofrnicos y mostr una tendencia a la superioridad en la reduccin de los sntomas en comparacin con el HPDL (15 5 mg/da) (189). Los resultados indican que la dosis ms alta, 15 2,5 mg al da, fue la ms efectiva. Cada uno de los grupos a los que se les administr OLZ experimentaron una reduccin aguda de los ESEP y los sntomas negativos en comparacin con los pacientes que recibieron HPDL. Un estudio internacional, multicntrico, doble ciego (190) compar la eficacia aguda y seguridad de una dosis nica de OLZ (de 5 a 20 mg/da) con una dosis nica de HPDL (de 5 a 20 mg/da). En el estudio participaron 1996 pacientes con diagnstico de esquizofrenia (83,1%), trastorno esquizofreniforme (1,9%) o trastorno esquizoafectivo (15%), segn el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3ra. ed., revisado (DSM-IIIR). El primer anlisis sobre la eficacia general (es
decir, la diferencia desde el punto de partida hasta el final [la ltima observacin realizada (LOCF) significa un cambio en la escala BPRS]) muestra que la OLZ es estadsticamente superior al HPDL (es decir, -10,98; -7,93, p <0,015). Adems, en el estudio internacional, los 300 pacientes con trastorno esquizoafectivo (177 del tipo bipolar y 123 del tipo depresivo) fueron objeto de un anlisis por separado. Al final de la fase de mantenimiento, el subgrupo bipolar tuvo una mejora significativamente mayor en las puntuaciones de cambio medio de las escalas BPRS total, PANSS total, subescala PANSS de sntomas negativos, severidad de la escala CGI y en la Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS). Para el subgrupo depresivo, la magnitud de la mejora en los totales de las escalas BPRS total, PANSS total y PANSS de sntomas negativos fue an mayor que la observada en el subgrupo bipolar. En general, estos resultados indican que la OLZ puede ser significativamente superior al HPDL en el tratamiento de pacientes con trastorno esquizoafectivo. La OLZ se encuentra disponible en una preparacin va parenteral de accin rpida. Varios estudios abiertos y controlados evaluaron su eficacia, seguridad y tolerabilidad en la agitacin aguda asociada con la esquizofrenia, el trastorno bipolar y la demencia (191). En sujetos con esquizofrenia, esta formulacin (de 5 a 10 mg) fue, en general, superior al placebo y comparable al
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HPDL (7,5 mg). La sedacin fue ms frecuente con la OLZ que con el placebo.
Olanzapina versus clozapina. Tollefson et al. (114) documentaron los resultados de un estudio amplio, colaborativo (41 centros), de asignacin aleatoria, grupos paralelos, doble ciego, controlado con placebo de OLZ versus clozapina en pacientes que no respondieron a antipsicticos anteriores. Los dos frmacos mostraron una eficacia similar, salvo que la OLZ tiene ventajas en su tolerabilidad. Otro estudio en pacientes refractarios (118) arroj resultados similares. Un interesante estudio de Conley et al. (192) da una perspectiva diferente sobre la eficacia relativa de la OLZ y la clozapina en pacientes refractarios. En una comparacin de doble ciego de OLZ y CPZ (con benztropina), la mejora fue similar y modesta en cada grupo. Probablemente, los pacientes que participaron en este estudio estaban ms gravemente enfermos que los que participaron en el estudio de Tollefson. Por otra parte, ningn paciente respondi a un estudio prospectivo de HPDL antes de entrar en la fase de doble ciego. En un estudio posterior (123), este mismo grupo tambin encontr que el 41% de los pacientes que no respondieron a la OLZ cumplieron con los criterios de mejora durante un estudio de clozapina. Un estudio CATIE de fase II compar a OLZ y otros antipsicticos con la clozapina (119). Como se indica en la seccin sobre clozapina, en este estudio se presentaron ventajas por el uso de clozapina en pacientes parcialmente resistentes al tratamiento.
carece de afinidad apreciable por los receptores muscarnicos colinrgicos y los sitios de fijacin de BZD, y genera una activacin selectiva de las neuronas DA de A-10, cuando se administra de manera aguda, e inactivacin por despolarizacin de las neuronas DA de A-10, cuando se administra crnicamente (195). Los primeros estudios con TEP sobre la ocupacin de la QTP en los receptores indicaron una ocupacin de D2 sustancialmente menor que con otros ASG, con la excepcin de la clozapina, que tambin se asocia con una menor ocupacin (196). Kapur et al. (13) descubrieron que la QTP llev a la ocupacin del 58 al 64% de D2 transitoriamente alta durante las primeras 2-3 horas, y que cay a niveles mnimos en 12 horas. Las formulaciones de liberacin prolongada e inmediata de QTP resultan en niveles plasmticos y ocupacin de receptores D2 similares (197). Estos estudios sugieren que la ocupacin transitoria puede ser suficiente para alcanzar un efecto antipsictico. Estas observaciones proporcionan un fuerte apoyo a la propuesta de Seeman (106) que una propiedad importante de los ASG es su capacidad para ocupar los receptores D2 brevemente y luego disociarse de ellos rpidamente para permitir la neurotransmisin de DA normal.
Eficacia teraputica. QTP se encuentra aprobada en los Estados Unidos para las siguientes enfermedades: Esquizofrenia (tratamiento agudo y de mantenimiento) en adultos y adolescentes (13-17 aos) Tratamiento agudo de episodios manacos o mixtos en pacientes adultos o adolescentes con trastorno bipolar tipo I (tambin en terapia adyuvante con VPA o litio) Episodios depresivos en pacientes con trastorno bipolar tipo I y II Tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar tipo I Tratamiento adyuvante en trastornos depresivos mayores El uso de QTP en el trastorno bipolar y en el trastorno depresivo mayor se analiza en los Captulos 7 y 10.
Quetiapina
Estudios de fijacin a receptores. La QTP tambin es un derivado dibenzodiacepnico producido mediante la alteracin de la estructura de la clozapina. Este agente tiene una afinidad por los receptores cerebrales mltiples, una baja propensin a provocar ESEP en estudios preclnicos considerados predictivos de la actividad antipsictica y no produce niveles plasmticos de prolactina sostenidos. Estudios de fijacin in vitro demuestran que la QTP tiene afinidad baja a moderada por los receptores D1, D2, 5-HT1A y 5-HT2A y una afinidad moderada a alta por los receptores adrenrgicos 1 y 2. Al igual que otros ASG, QTP tambin tiene una afinidad relativa mayor por los receptores 5-HT2A que por los receptores D2, slo induce dbilmente la catalepsia en ratas y causa pocos ESEP en los seres humanos (193,194). La QTP
Eficacia en la esquizofrenia. La eficacia y seguridad de la QTP se evalu en 109 pacientes con esquizofrenia en un estudio multicntrico, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, en grupos paralelos (198). Los sujetos asignados
120
al azar para la QTP inicialmente recibieron 25 mg tres veces al da durante 1 o 2 das. A partir de entonces, la dosis se aument hasta alcanzar un mximo de 750 mg diarios. El anlisis de los resultados de los factores correspondientes a la escala BPRS mostr que el tratamiento con QTP result en una mejora selectiva de los factores relacionados con la psicosis de perturbacin del pensamiento y la hostilidad/desconfianza, as como en la mejora de la puntuacin media de la escala BPRS de los sntomas positivos. Para el da 21, la QTP tambin fue, desde el punto de vista clnico y estadstico, superior al placebo en la moderacin de los sntomas negativos. Un estudio en 286 sujetos (199) evalu la QTP a dosis altas (>250 mg, pero 750 mg), dosis bajas (250 mg) o placebo. Solo la dosis ms alta se relacion con una mejora significativamente mayor en comparacin con el placebo, lo que sugiere que la dosis efectiva fue mayor de 250 mg. Arvanitis y Miller (200) presentaron un estudio de mltiples dosis fijas, controlado con placebo, doble ciego, de QTP en comparacin con HPDL y placebo en pacientes esquizofrnicos crnicos con exacerbaciones agudas. La QTP se administr en cinco dosis: 75, 150, 300, 600 y 750 mg/da; y el HPDL se administr a 12 mg/da. El diseo del estudio tena un poco ms de 50 pacientes en cada grupo. La dosis de 75 mg de QTP fue claramente menos eficaz que las dosis ms altas. Las dosis de 150 a 750 mg/da fueron superiores al placebo y comparable con el HPDL en la reduccin de los sntomas positivos, y la dosis de 300 mg/da fue superior al placebo y comparable con el HPDL para los sntomas negativos. Una comparacin de la QTP (dosis media, 455 mg/da) y HPDL (dosis media de 8 mg/da) en 448 pacientes con psicosis aguda demostr una eficacia similar para los dos agentes (201). Otro estudio compar 600 mg/da de QTP con 20 mg/da de HPDL en pacientes que solo respondieron parcialmente o no respondieron a estudios con flufenazina (20 mg/da) (202). No hubo una tendencia significativa que muestre una ventaja para la QTP en la puntuacin total de la escala PANSS. Otro estudio compar dos dosis diarias de 200 mg de QTP de liberacin inmediata con dosis de 400, 600 u 800 mg de QTP de liberacin prolongada administrada una vez al da en pacientes con esquizofrenia aguda. Los cuatro grupos de frmacos fueron superiores al placebo y mostraron una eficacia similar (203). Los datos de estos estudios controlados proporcionan una informacin relativamente escasa con respecto a la dosis ptima de QTP para
los pacientes con esquizofrenia aguda. Los datos del documento de Arvanitis y Miller sugieren que 300 mg/da podra ser una dosis apropiada. Sin embargo, segn la experiencia de los autores y la de otros (204), las dosis sustancialmente ms altas a los 600/750 mg/da pueden ser ms razonable para la mayora de los pacientes y que algunos inclusive pueden tener buenos resultados con dosis an mayores (por ej., 1000 mg/da). Lamentablemente, en los estudios controlados rara vez se utilizan estas dosis ms altas. Existe evidencia de un estudio sobre 21 pacientes que indica que la QTP es eficaz cuando se administra como una nica dosis diaria (205). La administracin de una nica dosis por da de la formulacin de QTP de liberacin prolongada demuestra una eficacia similar en comparacin con la administracin dos veces al da de la formulacin de liberacin inmediata (203,206).
Ziprasidona
Estudios de fijacin a receptores. Entre los
ASG, la ZPD tiene un perfil farmacolgico distintivo. Los estudios de fijacin indican que la ZPD tiene una alta afinidad por los receptores D2, aproximadamente igual a la de RISP (Tabla 5-2). In vitro, la ZPD Es un antagonista de los receptores D2 moderadamente potente (Ki = 8,32) Tiene una alta afinidad por el receptor D3 (pKi = 8,14) Muestra una afinidad 100 veces menor para los receptores D1 (aproximadamente equivalente a la de RISP y HPDL) que para los otros subtipos de receptores DA. La ZPD tambin tiene una afinidad significativa por varios sitios del receptor 5-HT, incluyendo una actividad antagonista muy potente de los receptores 5-HT2A (pKi = 9,38) (207,208). La ZPD tambin tiene una potente accin antagonista de los receptores 5-HT2C, que pueden contribuir a su capacidad para aliviar los sntomas positivos. Adems, su agonista parcial de 5-HT1A puede mejorar los sntomas negativos y cognitivos (209). La ZPD tiene una elevada relacin de afinidad por los receptores 5-HT2A/D2. Tambin es un antagonista de los receptores adrenrgicos 1, pero en este caso es la mitad de su afinidad por los receptores D2. Adems, en comparacin con su afinidad por los receptores D2 y 5-HT2A, la ZPD tiene una afinidad relativamente baja por los receptores H1 (pKi = 7,33). In vitro, la ZPD es un inhibidor mode-
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radamente potente de la recaptacin neuronal de noradrenalina, serotonina y, en menor medida, DA. Comparte esta propiedad con algunos antidepresivos y contrasta con otros ASG, que estn inactivos en los tres sitios de captacin de monoaminas. Estudios TEP sobre el desplazamiento del [11C]raclopride del receptor D2 en relacin con la ZPD revelaron la disminucin de la fijacin de raclopride de manera dosis-dependiente hasta una dosis nica de 60 mg. La ocupacin de receptores de la ZPD fue >65% despus de dosis nicas de 20/40 mg, con una ocupacin mxima de aproximadamente el 80% tras una dosis nica de 60 mg (208). El curso del tiempo y la proporcin de ocupacin de los receptores 5-HT2 a dosis nicas de ZPD (40 mg) se determinaron en los controles normales utilizando un estudio con imgenes TEP con [18F]setoperona (210). Las concentraciones sricas de ZPD que varan de 4 a 125 ng/ml luego de 4 a 18 horas posteriores a la dosis, se asociaron con tasas de ocupacin de 5-HT2 que varan desde el 50% hasta casi el 100%. La ocupacin de los receptores se relaciona con la concentracin plasmtica, lo que sugiere que la administracin de dos tomas diarias de 20 mg o ms para alcanzar el nivel de estado estacionario generara una ocupacin mayor al 80% de los receptores 5-HT2. Otro estudio TEP en pacientes indic una alta ocupacin de 5-HT2/D2 y que la dosis efectiva y ptima de ZPD es cercana a los 120 mg/da (207). En general, los resultados de los estudios TEP , farmacocinticos y farmacodinmicos indican que lo apropiado es un rgimen de dosificacin de dos veces al da.
Eficacia teraputica. La ZPD se encuentra

aprobada en los Estados Unidos para las siguientes enfermedades: Esquizofrenia Tratamiento agudo como monoterapia de episodios manacos o mixtos en pacientes con trastorno bipolar tipo I Tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar tipo I en terapia adyuvante con litio o VPA Como inyeccin intramuscular para el tratamiento agudo de la agitacin en pacientes con esquizofrenia El uso de ZPD en el trastorno bipolar y trastorno depresivo mayor se analiza en los Captulos 7 y 10.
Eficacia en la esquizofrenia. Se evalu la ZPD
(dosis diarias de 40 a 160 mg, administradas dos veces al da con las comidas) en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo que presentaban perturbacin aguda. Un estudio realizado por Goff et al. (211) compar 15 mg de HPDL con 4, 10, 40 o 160 mg de ZPD diarios. Tanto el HPDL como los 160 mg de ZPD fueron superiores a 4 mg de ZPD. Otro estudio compar dosis flexibles de 80 a 160 mg de ZPD con 5 a 15 mg de HPDL (212). Las mejoras en ambos grupos fueron similares, pero la ZPD tuvo una ventaja significativa para los sntomas negativos. La FDA public en forma electrnica un resumen de la bibliografa clnica sobre la ZPD. Con base en este conjunto de datos, se combinaron cuatro estudios (213,214) que muestran que la ZPD en dosis de 120 a 200 mg (Tabla 5-7) es a la vez clnica y estadsticamente superior al placebo y tan eficaz como el HPDL en pacientes con enfermedad aguda, con efectos beneficiosos tanto en los sntomas positivos como negativos. Las dosis por debajo de 100 mg fueron menos eficaces que las dosis ms altas. En un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, se administraron dosis diaria de 40 o 120 mg ZPD o placebo durante 28 das a 132 pacientes agudos con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo (215). Hubo una mejora estadsticamente significativa en los sntomas psicticos del grupo que recibi 120 mg de ZPD en comparacin con el placebo, segn las puntuaciones totales en la escala BPRS y la escala CGI. Las evaluaciones de los sntomas de Parkinson, acatisia, movimientos anormales y sedacin no revelaron ningn efecto del tratamiento notable. No se presentaron diferencias significativas entre el frmaco y el placebo en el nmero total de eventos adversos, anomalas en los exmenes de laboratorio o efectos secundarios ms graves. As, este estudio document que 60 mg de ZPD dos veces al da constituye una estrategia eficaz con riesgos mnimos. Otro informe abarca un estudio de 6 semanas, multicntrico, doble ciego, controlado con placebo que compar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de dos regmenes de dosis fija de ZPD en pacientes con una exacerbacin aguda de la esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo (216). Los grupos que recibieron dosis de 80 y 160 mg mostraron cambios estadsticamente significativos al considerar la lnea base de la escala BPRS, severidad de CGI y las puntuaciones totales de PANSS. Los sntomas negativos en la subescala PANSS tambin mostraron diferencias estadsticamente significativas a favor de los grupos de ZPD sobre los de placebo. Este estudio tambin
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TABLA 5-7 ZIPRASIDONA VERSUS PLACEBO O HALOPERIDOL PARA EL TRATAMIENTO AGUDO DE LA ESQUIZOFRENIA O TRASTORNO ESQUIZOAFECTIVO
D i f e re n c i a z i p r a s i d o n a / P l a c e b o No. de Estudios n Ta m a o d e l e f e c t o Va l o r p D i f e re n c i a z i p r a s i d o n a / H a l o p e r i d o l No. de estudios n Ta m a o d e l e f e c t o Va l o r p
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+0,46
0,00000002
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-0,29
0,04
demostr la eficacia para los sntomas afectivos, segn la MADRS. En este contexto, dos estudios controlados con placebo para el trastorno esquizoafectivo tambin sugirieron que la ZPD puede ser til tanto para los sntomas afectivos como los psicticos.
Eficacia en la agitacin aguda. La ZPD tambin est disponible en una preparacin va parental de accin rpida. Diferentes estudios (217,218) indican que las formulaciones por va intramuscular de accin rpida de ZPD y HPDL tienen una eficacia similar para los pacientes agitados, aunque con el HPDL se presentan ms ESEP . Un estudio de 6 semanas encontr ventajas similares en los pacientes que comenzaban el tratamiento con ZPD intramuscular y cambiaban a la formulacin oral en comparacin con la misma secuencia utilizando HPDL (219). Estos estudios indican que la dosis intramuscular ptima de ZPD es de 10/20 mg.
con los frmacos que son slo antagonistas de los receptores postsinpticos D2. Tericamente, esto podra llevar a mejorar la psicosis al disminuir la actividad de DA en reas lmbicas y, posiblemente, mejorar los sntomas negativos y el deterioro cognitivo al aumentar directamente la actividad de DA en las reas frontales (por ej., va efectos de 5-HT). Los estudios TEP (220) confirman que las dosis en el rango teraputico para el ARIP resultan en una ocupacin de hasta el 90% de los receptores D2. Sin embargo, incluso a estos elevados niveles de ocupacin, los ESEP son mnimos. Adems, el ARIP tiene una afinidad moderada por los receptores 1-NE y H1, lo que indica que los problemas cardiovasculares, sedantes y de aumento de peso deberan reducirse en comparacin con otros ASG.
Eficacia teraputica. ARIP se encuentra aprobado en los Estados Unidos para las siguientes enfermedades: Esquizofrenia en adultos y adolescentes (de 13 a 17 aos) Tratamiento agudo de episodios manacos o mixtos en pacientes con trastorno bipolar tipo I como monoterapia y en terapia adyuvante con litio o VPA Tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar tipo I Tratamiento de la irritabilidad en pacientes con trastorno autista Como una inyeccin para el tratamiento agudo de la agitacin asociada con la esquizofrenia o el trastorno bipolar tipo I. La eficacia de ARIP para la esquizofrenia aguda ha sido demostrada en una serie de estudios doble ciego controlados. En un estudio, Kane et al. (221) compararon 15 y 30 mg diarios de ARIP con 10 mg diarios de HPDL o placebo durante 4 semanas en 414 pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. Ambas dosis de ARIP y HPDL fueron significativamente superiores al placebo para la escala PANSS total, subescala PANSS positiva y CGI. ARIP (15 mg) y HPDL tambin fueron superiores al placebo para los sntomas negativos de la PANSS. Otro estudio
Aripiprazol
ARIP est disponible como formulacin oral y como formulacin intramuscular de accin rpida. Actualmente, los estudios estn analizando la formulacin intramuscular inyectable de accin prolongada.
Estudios de fijacin a receptores. ARIP es el primer antipsictico aprobado que no es un antagonista D2 puro. Ms bien, es un agonista parcial de los receptores D2 (as como de los receptores 5-HT1A). Al igual que otros ASG, tambin es un antagonista del receptor 5-HT2. Como agonista parcial efectivo (5), ARIP se fija con alta afinidad a los receptores D2, pero con un menor nivel de actividad intrnseca. Como resultado, si hay altos niveles de DA en un rea particular del cerebro, el ARIP reemplazar la DA, lo que lleva a un efecto DA reducido debido a su menor actividad intrnseca. Si en un rea hay bajos niveles de DA, el ARIP puede conducir a un aumento neto de la actividad de la DA. Estas acciones diferentes en los subtipos de receptores DA en distintas localizaciones celulares pueden producir resultados funcionales diferentes en comparacin
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de 4 semanas (222) compar 20 y 30 mg diarios de ARIP con 6 mg de RISP y placebo. Ambas dosis de ARIP y RISP fueron superiores al placebo para la escala PANSS total, PANSS subescalas positivas y negativas y la CGI. Las revisiones de los estudios controlados en la esquizofrenia aguda (223) concluyeron que una dosis diaria de 10/15 mg es consistentemente efectiva (223,224). En ningn momento estos estudios indican que las dosis ms altas se asocian con un aumento en la eficacia. Una revisin Cochrane (225) concluy que ARIP era eficaz, pero no haba informacin adecuada para concluir que era superior a otros APG o ASG. Un anlisis post hoc reciente de los cinco estudios a corto plazo tambin indic que ARIP fue superior al placebo en varios factores sntomas (por ej., pensamientos positivos, negativos, desorganizados, hostilidad, estado de nimo) (225a). El ARIP va parenteral se estudi en 357 pacientes agudamente agitados con esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo o trastorno esquizofreniforme (226). Los pacientes fueron asignados al azar a una de cuatro dosis por va intramuscular de ARIP (1, 5, 10 o 15 mg), intramuscular de HPDL (7,5 mg) o placebo. Basado en la mejora en los componentes de excitacin de la escala PANSS (PANSS-Excited Components, PEC), ARIP y HPDL fueron superiores al placebo en un perodo de 2 horas, pero el ARIP no produjo una sedacin excesiva y se asoci con un dolor mnimo en el lugar de la inyeccin.
dios TEP mostraron que las dosis 6-9 mg de paliperidona de liberacin prolongada resultaron en una ocupacin del 70-80% del receptor D2 (227).
Eficacia teraputica
La paliperidona de liberacin prolongada (oral) se encuentra aprobada en los Estados Unidos para las siguientes enfermedades: Tratamiento agudo y de mantenimiento de la esquizofrenia Tratamiento agudo del trastorno esquizoafectivo como monoterapia Tratamiento agudo del trastorno esquizoafectivo como un adyuvante de los estabilizadores del estado de nimo y/o antidepresivos El palmitato de paliperidona (inyectable de accin prolongada) se encuentra aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento agudo y de mantenimiento de la esquizofrenia en pacientes adultos.
Eficacia en la esquizofrenia. Cinco estudios

compararon la PALI con placebo en la esquizofrenia aguda (228). En general, la PALI fue ms eficaz que el placebo en el manejo de la psicosis en este grupo. Tres estudios incluyeron OLZ y no mostraron ninguna ventaja para cualquiera de los agentes en la reduccin de sntomas psicticos. Un anlisis combinado de tres estudios de 6 semanas (229) fue til para comparar las dosis de PALI. Las dosis de PALI de 3-15 mg fueron todas superiores al placebo. La PALI fue ms eficaz que el placebo para la prevencin de recadas en pacientes estabilizados (230). Desafortunadamente, no existen estudios en el momento de esta publicacin que comparen la RISP con PALI (230a). Como resultado, no hay datos para sustentar la eleccin de la PALI que es sustancialmente ms costosa en comparacin con RISP genricos. Sin embargo, un estudio controlado demostr que la PALI es superior a la QTP en 309 pacientes esquizofrnicos que presentan exacerbaciones recientes (230b).
Paliperidona
La paliperidona est disponible como formulacin oral de liberacin prolongada y como una formulacin inyectable de accin prolongada (palmitato de paliperidona). La paliperidona de liberacin prolongada se administra en comprimidos que contienen el frmaco en s mismo y un componente osmticamente activo. El lquido del tracto gastrointestinal entra en la cpsula y la presin osmtica empuja el frmaco fuera de la cpsula a travs de agujeros muy pequeos. Esto lleva a una liberacin controlada del frmaco y permite que se administre una vez al da.
Asenapina
Estudios de fijacin a receptores. La paliperidona (PALI) es 9-hidroxi-risperidona, el principal metabolito activo de RISP . Como resultado, comparte caractersticas de fijacin similares a la RISP . Es decir, la PALI tiene una actividad antagonista sustancial en los receptores D2 y 5HT2A, y actividad de los receptores 1, 2 y H1. Los estu-
Estudios de fijacin a receptores. Asenapina

(ASEN) tiene una farmacologa relativamente compleja. Es un antagonista de los receptores dopaminrgicos 5HT2A, 5HT2B, 5HT2C, 5HT6 y 5HT7 (1A); 2A, 2B y 2C y D2, D3 y D4. Al igual que otros antipsicticos nuevos, tiene una afini-
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dad relativamente mayor por los receptores 5HT2A que D2 (231). Los estudios en roedores indican que la ASEN aumenta la AD cortical (232). Otro estudio demostr que la ASEN llev a un aumento en la AD, norepinefrina y flujo de ACh en la corteza prefrontal medial e hipocampo de la rata (233). Si estos efectos son significativos en los seres humanos, se podra generar mejoras para los sntomas negativos y el deterioro cognitivo en la esquizofrenia.
Eficacia teraputica. La asenapina se encuentra aprobada en los Estados Unidos para las siguientes enfermedades: Tratamiento agudo de la esquizofrenia en adultos Tratamiento agudo de episodios manacos o mixtos en pacientes adultos con trastorno bipolar tipo I
Eficacia en la esquizofrenia. En tres estudios de seis semanas, se compar el efecto de dos dosis diarias de 5 mg de asenapina con control de placebo y un activo (233, 233a, 233b). La asenapina fue superior al placebo para los sntomas positivos y negativos, y uno de los estudios demostr una ventaja en comparacin con RISP para los sntomas negativos. Esta ventaja, sin embargo, no se observ en otros estudios en la esquizofrenia.
Iloperidona
Estudios de fijacin a receptores. La iloperidona (ILP), RISP y PALI son benzisoxazoles. Como resultado, comparten propiedades similares en diferentes neurorreceptores. La ILP muestra una alta afinidad por los receptores 1, D3 y 5HT2A, y una afinidad moderada para los receptores 2C, D2 y D4, y 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2C y 5HT6 (234). La elevada relacin 5-HT2A/D2 puede explicar su riesgo de ESEP relativamente bajo y su alta afinidad por el receptor 1 fundamenta su riesgo de hipotensin ortosttica (234a). Eficacia teraputica. La iloperidona se encuentra aprobada en los Estados Unidos para el tratamiento agudo de la esquizofrenia en adultos. Contiene dos advertencias: Debido a que puede prolongar el intervalo QT, primero deben considerarse otros antipsicticos. No es necesario ajustar la dosis debido a la hipotensin ortosttica. Esto puede retrasar el inicio de la eficacia. En los primeros estudios clnicos de fase II, la
ILP ha demostrado ser eficaz en dosis de 8 mg o ms y presentar una buena tolerabilidad hasta dosis de 32 mg/da (235). En estudios ms recientes, se evalu la ILP en pacientes con esquizofrenia aguda y con trastornos esquizoafectivos. Estos estudios mostraron la ILP separada del placebo en dosis de 8 a 24 mg (236). Otro estudio agudo (237) compar 24 mg de ILP con 160 mg de ZIP , ambos frmacos activos separados del placebo. Una mirada cuidadosa a estos estudios muestra que la respuesta a la ILP generalmente se retrasa por la necesidad de ajustar la dosis. El seguimiento de 46 semanas de paciente que recibieron ILP y HPL mostr un riesgo similar de recada (238), lo que sugiere que la ILP es eficaz para los tratamientos de mantenimiento. El valor de la genotipificacin para predecir qu pacientes tienen ms probabilidades de responder a la ILP se evalu en un estudio clnico a gran escala (239). Se evaluaron cuatro grupos de pacientes usando una combinacin de seis genotipos marcadores. Para el genotipo ptimo, el 75% de los pacientes tratados con iloperidona mostr una mejora del 20% o ms, mientras que el 37% de los pacientes con otros genotipos cumplieron con este criterio. Este es un enfoque interesante para predecir la respuesta de los frmacos y/o sus efectos adversos, que puede llevar a los mdicos a elegir la ILP para tratar a algunos pacientes con esquizofrenia.
ESTRATEGIAS DE DOSIFICACIN
El objetivo de la farmacoterapia para la esquizofrenia aguda es reducir al mnimo los sntomas psicticos que afectan la capacidad de funcionamiento del paciente y provocan una angustia considerable. Para algunos pacientes, los tratamientos con frmacos dan como resultado una remisin total de los sntomas psicticos. Otros continan experimentando sntomas ms atenuados. Los intentos prematuros para tratar la psicosis persistente mediante el aumento de la dosis, cambio de los antipsicticos o adicin de un segundo agente pueden no conducir a una mejora y pueden empeorar los efectos adversos. Como en la mayora de los tratamientos mdicos, los antipsicticos disminuyen los sntomas, pero pueden no alterar el proceso de la enfermedad subyacente. El resultado es que los pacientes pueden disfrutar de un fuerte efecto antipsictico para los sntomas positivos, pero seguir conservando la psicopatologa en otros dominios, tales como sntomas negativos o deficiencias cognitivas. Aunque los objetivos puedan incluir la eliminacin de todo sntoma de alucina-
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ciones o delirios, incluso una mejora considerable en estos sntomas positivos puede asociarse con una reduccin del sufrimiento, mejora del funcionamiento y una mejor calidad de vida. En general, es preferible utilizar dosis bajas y moderadas (es decir, RISP , 2 a 6 mg/da; OLZ, 5 a 20 mg/da; ARIP , 10 a 15 mg/da), que generalmente son suficientes y ayudan a evitar la toxicidad. Los resultados indican que estos antipsicticos, en estas dosis, tienen una propensin sustancialmente menor a provocar ESEP y tal vez DT. Sin embargo, como se seal antes, las dosis en el mayor rango pueden ser ms efectivas con QTP (por ej., 700 a 800 mg/da) y ZPD (por ej., 120 a 160 mg/da) en algunos pacientes y que pueden alcanzarse en forma segura luego de un perodo breve (240,241). Debido a que la aparicin de mejoras con estos antipsicticos se observan luego de 1 o 2 semanas, muchos mdicos prefieren empezar con una dosis baja a moderada y mantener la dosis por ese perodo. Aunque la dosis puede ajustarse con frecuencia para controlar los efectos adversos, no debera ajustarse frecuentemente sobre la base del efecto teraputico debido a la duracin de vida media de estos agentes. Esto puede aplicarse especialmente en el caso de la ARIP , cuya vida media es substancialmente mayor a la de otros antipsicticos (vase la Tabla 5-3). Algunos mdicos recetan dosis ms altas para lograr una concentracin en estado estacionario ms rpidamente y luego disminuyen la dosis hasta alcanzar un rgimen de mantenimiento. Otros prefieren comenzar con dosis bajas y aumentarlas gradualmente segn sea necesario. No existen pruebas slidas en cuanto a qu enfoque produce un resultado a largo plazo ms rpido o mejor. Bajo cualquiera de los regmenes, el objetivo es la reduccin de los sntomas psicticos en general y la reorganizacin cognitiva. Al principio, los mdicos suelen administrar un frmaco varias veces al da, pero en fases posteriores del tratamiento generalmente se requiere una nica dosis al da debido a la extensin de la vida media de la mayora de estos agentes (20 a 24 horas). Es ms conveniente y prctico que se administre la dosis nica antes de acostarse, ya que el efecto sedativo ms alto se produce poco tiempo despus. Los estudios generalmente no revelan si las megadosis (por ej.; HPDL, 100 a 150 mg/da) producen una mejor respuesta que las de las dosis estndar. Sin embargo, algunos casos conocidos indican que algn paciente en forma ocasional se beneficiar con este enfoque, que slo debera realizarse con monitoreo farmacoteraputico (MFT) para evitar una Css excesivamente
alta. Sin embargo, algunos pacientes se recuperan ms lentamente y se pueden atribuir en forma errnea a la estrategia de dosis alta (es decir, en el tiempo, podran haber respondido igual de bien a una dosis menor). No se han realizado estudios de megadosis de ASG. Se pueden probar dosis moderadamente altas en pacientes que no responden. Sin embargo, en vista de la curva dosis-respuesta, no hay razn de tratar a la mayora de los pacientes con muy altas dosis. Otra consideracin importante a tener en cuenta es el tiempo de vida del frmaco en relacin con la exposicin al frmaco.
ELECCIN DEL ANTIPSICTICO

Los resultados de estudios amplios como el CATIE indican que no hay preferencia por un nico antipsictico. La complejidad es particularmente evidente con la clozapina y OLZ, que tienen ventajas en cuanto a la eficacia, pero tambin tienen serios efectos adversos, que afectan a casi todas las personas que reciben estos frmacos. La clozapina es un frmaco importante para los pacientes que no respondieron en forma completa a los frmacos de primera lnea. El tiempo para la clozapina es menos certero, con argumentos que sostienen introducciones tempranas contra tardas basadas en cuestiones de eficacia y seguridad, respectivamente. Una reunin de consenso (242) concluy que los pacientes no deben considerarse refractarios o de respuesta escasa a los tratamientos a menos que hayan recibido un tratamiento adecuado con clozapina. A excepcin de la clozapina (y posiblemente la OLZ), los antipsicticos disponibles muestran una eficacia similar. No hay razn para esperar que un paciente determinado responda de forma diferente a un agente en particular. Por lo tanto, la consideracin crtica por lo general implica diferencias en los efectos adversos o formulaciones disponibles. La tioridazina y la mesoridazina, por ejemplo, tienen ms probabilidades de producir complicaciones cardacas, lo cual las convierte en una opcin de cuarta lnea, mientras que el HPDL tiene menos efectos sedantes y cardiovasculares, pero mayor propensin a causar ESEP . El hecho de determinar si un paciente en particular responde en forma diferente a un frmaco determinado es una cuestin emprica. A pesar de la falta de indicaciones claras, los mdicos siguen encontrando pacientes que responden a un antipsictico, pero no a otro. Algunos pacientes podran mejorar con un medicamento en particular debido a las diferencias en:
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La absorcin La distribucin La acumulacin en los receptores Las acciones farmacodinmicas El metabolismo de sus derivados Los efectos adversos, como la sedacin
Con frecuencia, los mdicos tienen que decidir cundo era adecuado intentar el tratamiento con un antipsictico en particular y cundo debe reemplazarse el frmaco. Los estudios indican que la mejora, cuando ocurre, se inicia durante las 2 primeras semanas de tratamiento (243). Por otra parte, si un paciente no ha demostrado una mejora luego de 2 semanas, es poco probable que vaya a responder. Por ejemplo, Kinon y sus colaboradores evaluaron a pacientes tratados con RISP durante un perodo de 2 semanas (244). Aquellos que no cumplieron con los criterios de mejora, continuaron con la RISP o cambiaron a OLZ. Los pacientes que cambiaron a OLZ mostraron una mejora mayor. La implicacin clnica de este estudio es que la respuesta a los frmacos puede determinarse mucho antes de lo previsto. Este enfoque puede ser til para pacientes que no presentan casi ningn cambio. El dilema ms comn es el de decidir cundo un paciente con una respuesta parcial ha recibido un tratamiento adecuado. En el caso de estos pacientes, puede ser necesario un tratamiento prolongado de 6 a 12 semanas para determinar cunto mejorarn.
El mdico debe estar al tanto de la situacin financiera del paciente al considerar el rgimen de dosificacin. En un paciente con escasos recursos econmicos, el costo de la medicacin puede ser un impedimento para la adhesin y deben hacerse arreglos para reducir al mnimo cualquier obstculo econmico. Desde un punto de vista social, el costo de la medicacin es reducido en comparacin con una consulta externa, y estos son insignificantes en comparacin con los costos de hospitalizacin.
TRATAMIENTO DE LA AGITACIN PSICTICA

El rpido control de la conducta disruptiva aguda, generalmente asociada con una exacerbacin de varios tipos de trastornos psicticos, es recomendable para: Disminuir la propensin hacia la violencia Evitar las restricciones fsicas Agilizar la evaluacin de diagnstico Facilitar el tratamiento ms definitivo
Costo del tratamiento

La industria farmacutica generalmente comercializa el frmaco de manera tal que la dosis diaria triple es mucho ms costosa que una nica dosis diaria (245). Por lo tanto, el costo se determina principalmente por el nmero de comprimidos en lugar de los miligramos de la dosis por tableta. Por ejemplo, una tableta de 25 mg de CPZ cuesta casi lo mismo que una tableta de 100 mg, y cuatro tabletas de 25 mg cuestan casi tres veces ms que una tableta de 100 mg. Cuando la vida media tiene una duracin suficiente, administrar la dosis disponible ms larga en un rgimen de una nica toma diaria, ahorrar un gasto considerable mientras que se reduce sustancialmente el tiempo de enfermera y otros gastos hospitalarios. Adems, para los pacientes ambulatorios, es ms fcil de recordar y controlar la toma de una dosis antes de acostarse, adems de mejorar la adherencia. Generalmente, la dosis diaria nica se puede alcanzar con los comprimidos normales.
El comportamiento violento puede tener numerosas causas. Sin embargo, en muchos casos, el tratamiento debe iniciarse antes de que se realice un diagnstico preciso. No obstante, se debera establecer un diagnstico tentativo. Las causas ms comunes de dicha conducta en las salas de emergencia incluyen psicosis, desorden de personalidad e intoxicacin por alcohol o drogas o abstinencia de estas. En los servicios mdicos o quirrgicos el delirio es la causa ms probable.
Estrategias de terapia con antipsicticos

Los antipsicticos solos o en combinacin con BZD son el tratamiento de eleccin para el rpido control de la agitacin aguda. Aunque las dosis altas de antipsicticos administrados deliberadamente pueden controlar el comportamiento disruptivo, sus efectos adversos pueden ser importantes (246-249). A veces, los ansiolticos pueden ser eficaces cuando se utilizan solos o en combinacin para el control inmediato mientras se disminuye la posibilidad de EA. Si se usan en conjunto, una dosis menor de ambos puede ser suficiente. La va de administracin depende de una variedad de factores, incluyendo el grado de agitacin del paciente y la disponibilidad de las diversas formulaciones del frmaco (Tabla 5-8). Aunque es preferible la administracin oral de los frma-
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TABLA 5-8 POSIBLES VAS DE ADMINISTRACIN DE PSICOTRPICOS PARA EL TRATAMIENTO DE AGITACIN PSICTICA
Lquida Comprimido disolucin rpida Comprimido Intramuscular aguda Endovenosa
Tiotixeno Haloperidol Loxapina Risperidona Aripiprazol
Risperidona Olanzapina Aripiprazol
Lorazepam Diazepam Clordiazepxido Diversos ASG
Lorazepam Midazolam Haloperidol Droperidol Olanzapina Ziprasidona Aripiprazol
Droperidol Haloperidol Diazepam Lorazepam
ASG, Antipsicticos de segunda generacin.
cos cuando es posible, si un paciente se niega o es incapaz de cooperar, puede ser necesaria la administracin por va parental. Aunque la administracin endovenosa produce efecto ms rpido, puede que esta opcin no sea factible en pacientes extremamente agitados que no cooperan.
Administracin parenteral. La indicacin primaria para la administracin intramuscular estndar es cuando un paciente est demasiado perturbado para tomar medicacin oral. Las ventajas de este enfoque son que pueden administrarse a pacientes que se niegan a tomar los comprimidos y que produce un inicio de la accin ms rpido. Debido a que los frmacos se absorben ms rpidamente cuando se administran por va parenteral y sus efectos aparecen uno 60 minutos ms rpido que con la administracin oral (es decir 30 vs. 90 min.), los pacientes violentos o peligrosamente perturbados de otra manera deben recibir inicialmente inyecciones intramusculares. Adems, debido a que los frmacos administrados de forma oral se metabolizan en el intestino, as como durante su primer paso por el hgado, menos del 50% puede llegar a la circulacin sistemtica para su disposicin final en los sitios de destino del cerebro. Los pacientes extremadamente psicticos y explosivos, generalmente responden (al menos parcialmente) al tratamiento intramuscular en 15-30 minutos, evitando as cualquier incidente grave que pueda ocurrir con el inicio de accin ms retardado que tiene la administracin oral. Aunque los medicamentos administrados por va oral tardan ms tiempo en actuar, estos se deben utilizar para los ajustes de emergencia luego de que la administracin de una (o varias) inyecciones intramusculares hayan producido un rpido inicio de accin. A medida que los pacientes se vuelven ms cooperadores, se les debe adminis-
trar formulaciones orales de antipsicticos y BZD si es necesario continuar con la sedacin. Lquido concentrado o formulaciones de disolucin rpida pueden ser un mtodo alternativo si el paciente toma medicamentos por va oral. La disponibilidad de tres ASG intramusculares de accin rpida aumenta las opciones para el tratamiento de agitacin en pacientes psicticos. Aunque el tratamiento intramuscular de HPDL contina siendo una opcin para los mdicos, tiene el potencial de causar acatisia incmoda que puede empeorar la agitacin o causar distonas aterradoras. Estos efectos adversos son menos probables en el tratamiento intramuscular con OLZ, ZIP o ARIP . En determinadas situaciones clnicas, tambin es una opcin la administracin endovenosa de dosis bajas de agentes de alta potencia. Por ejemplo, el HPDL por va endovenosa, solo o en combinacin con lorazepan endovenoso, ha mostrado ser seguro y eficaz en el manejo del delirio en pacientes con enfermedad crtica (250,251). A veces la dosis efectiva de HPDL por esta va puede ser tan baja, variando de 0,5 a 1 mg. Alternativamente, el droperidol puede ofrecer algunas ventajas sobre el HPDL, incluyendo eficacia total y rapidez de inicio (252). Sin embargo, se asoci al droperidol con prolongacin de QT y un mayor riesgo de padecer arritmias cardacas (253).
Estrategias de dosificacin. Aunque algunos mdicos rpidamente intensifican la dosis de antipsicticos a niveles ms altos, no existe evidencia que indique que pacientes con esquizofrenia agitados respondan mejor a las dosis altas que aquellos pacientes que no estn agitados (254). Se recomienda ser flexible en:
Las vas de administracin
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La dosis requerida para controlar el estado clnico del paciente, con bajas dosis combinadas con BZD antes que dosis ms fuertes de antipsictico La frecuencia de reevaluacin para analizar la respuesta a los frmacos y efectos adversos No es aconsejable la repeticin de dosis intramusculares altas durante varios das, ya que la mayora de los pacientes no requieren una intervencin tan agresiva. Adems, esta estrategia puede incrementar el riesgo de ESEP severos, SNM y posibles efectos cardacos. Como se seal anteriormente, es preferible cambiar a los pacientes a tratamientos por va oral lo ms rpido posible para manejar el resto del episodio agudo.
Midazolam. Midazolam intramuscular, otra BZD con absorcin parenteral confiable, ha producido sedacin rpida en pacientes con psicosis aguda con agitacin marcada (263,264). Alprazolam. En una revisin de benzodiacepinas de alta potencia para trastornos psicticos, Bodkin (263) recomendaba evitar el alprazolam para la agitacin psictica debido a que sta se puede activar y puede inducir a la beligerancia o mana. Otros, sin embargo, han informado que el tratamiento con alprazolam fue efectivo (265). Complicaciones de las benzodiacepinas.
Las altas dosis de BZD pueden producir sedacin, ataxia y deterioro cognitivo. Otros efectos adversos informados en el tratamiento de la esquizofrenia incluyen: Desinhibicin del comportamiento Aumento de la ansiedad y depresin (251,266,267) El uso concomitante de BZD y clozapina puede incrementar el riesgo de sedacin, mareos, colapso con prdida del conocimiento, angustia respiratoria y fluctuaciones en la presin arterial (268).
Benzodiacepinas
Se puede administrar BZD a pacientes con agitacin moderada. Estos agentes tambin son elegidos para el tratamiento de estados de abstinencia de alcohol caracterizados por agitacin, temblores o cambios en los signos vitales (vase El paciente alcohlico Captulo 16) (255).
Lorazepam. El lorazepam se estudi en profundidad para el control de agresividad psictica. (256-258). Una razn es que, de todas las benzodiacepinas disponibles en forma parenteral, lorazepam tiene un perfil farmacocintico (rpido, de fiable absorcin) que lo hace especialmente adecuado para este tipo de usos. Estudios abiertos, retrospectivos y controlados indican que la administracin oral o parenteral de lorazepam agregado a un antipsictico controla la conducta disruptiva en forma segura y efectiva en la mayora de los pacientes. La combinacin tambin puede permitir una reduccin general de la dosis de antipsicticos, aunque esta hiptesis requiere mayores estudios (257,259). En un estudio, se descubri que lorazepam (2 mg intramuscular) era equivalente a HPDL (5 mg intramuscular), ya sea solo o cuando se agrega al tratamiento antipsictico en curso y redujo significativamente el riesgo de acatisia y distona (258). En el tratamiento de mana aguda, lorazepam tambin es til como adyuvante al litio y a los antipsicticos (260-262) (vase Captulo 10).
Otras estrategias
Antes del descubrimiento de los APG, los episodios de excitacin psictica se solan controlar con amobarbital por va endovenosa en dosis suficientes como para sedar fuertemente o efectivamente dormir a los pacientes. Al despertar, generalmente estaban mucho menos excitados. El rol que juega la privacin de sueo en el inicio de los sntomas psicticos debera ser una explicacin parcial para este efecto beneficioso. Aunque los sedantes no tienen ningn efecto especfico sobre la psicosis subyacente, pueden calmar la excitacin psictica. Debido a que la excitacin extrema, furia y explosividad se suelen asociar con una exacerbacin psictica, estos sntomas se pueden tratar con sedantes, aunque esto aumenta la posibilidad de que dichos sntomas tengan un mecanismo subyacente diferente a los de la psicosis misma. Por ltimo, el litio, bloqueador- y anticonvulsivos como VPA,CBZ y la gabapentina pueden ser eficaces para el manejo de la agresin y la agitacin (269-273)
Clonazepam. Informes de casos y un pequeo

estudio doble ciego indican que clonazepam oral puede ser til para la agitacin psictica cuando se combina con litio o un antipsictico (vase Captulo 10) (263).
RESUMEN
Hemos desarrollado una estrategia de tratamiento
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PRESENTACIN CLNICA Gravedad media a moderada en la primera etapa de la enfermedad (iniciar)
ESTRATEGIA DE TRATAMIENTO Antipsictico de segunda generacin (ASG) (distinto a la clozapina) o antipsictico de primera generacin (respuesta insuficiente)
Agitacin marcada o catatonia
(agregar)
Benzodiacepina (por ej., lorazepam 1-2 mg i.m.) (o) Antipsictico de segunda generacin (por ej., ZPD u OLZ 10-20 mg/d i.m.; ARIP 9,75 mg i.m.; RISP concentrado lquido)
(respuesta insuficiente) (puede iniciar)
Respuesta insuficiente anterior a otro ASG especfico
ASG ALTERNATIVO (respuesta insuficiente)
(o) HPDL (nivel plasmtico 3-15 ng/ml) +/- benztropina (usar MFT para evitar Css muy excesiva) (o) Caractersticas afectivas importantes Caractersticas esquizofreniformes, violentas, agresivas (puede iniciar) MS, DA o ANTOCONVULSIVO ms AP (o) (respuesta insuficiente) Absorcin insuficiente Efecto primer paso extenso Respuesta parcial o sin respuesta a AP orales Problema de adherencia (puede iniciar) ASG INYECTABLE DE ACCIN PROLONGADA (o) Decanoato de HPDL (dosis 50-200 mg) (o) Decanoato de flufenazina (nivel plasmtico 0,8-2,7 ng/ml. Inicialmente como complemento oral o con recada inminente) (respuesta insuficiente) Plantea un peligro inmediato (por ej., suicida) No responde a la farmacoterapia estndar (puede iniciar)
(o)
CLOZAPINA Nivel plasmtico >350-500 ng/ml (slo clozapina) >450-600 ng/ml (clozapina ms norclozapina) CBC obligatorio y semanal durante 6 meses, luego cada dos semanas por 6 meses y finalmente mensual (respuesta insuficiente) Terapia electroconvulsiva con un antipsictico o sin este
Figura 5-6 Estrategia para el tratamiento de episodios psicticos agudos
para el manejo de un episodio psictico agudo (resaltado en la Fig. 5-6). Este enfoque es compatible con varias pautas publicadas (121). Cada uno
de los ASG muestran una eficacia antipsictica por debajo del lmite de ESEP para la mayora de los pacientes y algunos pueden no presentar o tener
130
100
90
80
PORCENTAJE ACUMULADO SIN RECADA
70
60 PLACEBO 50
40
30
20
10
0 0 2 4 6 8 10 12 MESES 14 16 18 22 24
Figura 5-7 ndice de recada de los pacientes esquizofrnicos luego de 24 meses en el grupo de placebo. (De Prien RF, Cole JO, Belkin NF. Recada en la esquizofrenia crnica despus de la suspension abrupta de medicamentos tranquilizantes. Br J Psychiatry. 1969;115:679686, con autorizacin.)
pocos ESEP en cualquier dosis. En nuestra opinin, esto generalmente justifica la seleccin inicial de un ASG sobre un APG. Aunque no consideramos que existan pruebas convincentes de que cualquier ASG distinto a la clozapina sea ms eficaz que otro, existen importantes diferencias en sus perfiles de efectos adversos. Por lo tanto, teniendo en cuenta la propensin de un paciente a experimentar complicaciones serias de un efecto adverso especfico, intentamos estudios con uno
de los ASG basados en su seguridad y perfil de tolerancia. Si un paciente tiene una respuesta insuficiente, se recomienda probar otro ASG y/o APG antes de utilizar clozapina. La respuesta insuficiente debe tomar en cuenta el tiempo de efecto inicial, el grado de los sntomas y tiempo para el efecto completo. Se hace hincapi en que se debe considerar la clozapina antes de que se genere un deterioro mayor cuando los tratamientos iniciales no llevan a una respuesta satisfactoria.
131
Cuando sea posible, el uso prudente de sedantes por tiempo limitado en combinacin con antipsicticos puede lograr un efecto ms rpido y cualitativamente superior que incrementando agresivamente la dosis de un antipsictico. La administracin parenteral puede ser necesaria durante las primeras fases del tratamiento para evitar secuelas graves en el paciente explosivo, agresivo o proclive a la violencia. Las formulaciones de concentrado lquido o de rpida disolucin tambin pueden desempear un papel importante. Adems hay una distincin entre el uso incremental de sedantes para la agitacin aguda o pacientes violentos versus el paciente agresivo agitado crnico. En el primer caso, los sedantes pueden aadirse desde el inicio y en el segundo, luego de varias semanas de terapia antipsictica para mejorar el resultado final.
Mantenimiento/Profilaxis
Debido a que la mayora de los pacientes psicticos tienen un desorden crnico, el tema de la terapia de mantenimiento se vuelve crtico. Poco despus de la introduccin de los antipsicticos, se hizo evidente que muchos pacientes recayeron cuando se les retir su medicamento. Por el contrario, el mantenimiento de la farmacoterapia puede prevenir tales recadas. Sin embargo, puede haber excepciones a esta regla general. Por ejemplo, una psicosis reactiva breve en respuesta a un estrs severo puede presentarse slo una vez, haciendo que el tratamiento de mantenimiento a largo plazo sea innecesario. Antes de la era de los antipsicticos, haba muchas investigaciones naturalistas que identificaban el inicio agudo de episodios psicticos en pacientes que tenan un historial premrbido bueno y posteriormente se recuperaron por completo. Debido a que no hay datos sistemticos sobre el mantenimiento de la medicacin en dichos pacientes, es difcil determinar el curso de accin ptimo luego de un primer episodio. Dada la posibilidad de que los episodios psicticos por reaccin a un evento abrumadoramente estresante no volvera a repetirse, retrasar la medicacin de mantenimiento puede ser la opcin ms prudente para evitar los efectos adversos a largo plazo como DT o aumento de peso. Por lo tanto, bajo ciertas circunstancias, tambin puede ser razonable el uso de tratamientos a corto plazo por 6 a 12 semanas para evitar una recada y para asegurar una recuperacin slida sin recurrir a un tratamiento a largo plazo para prevenir una recurrencia.
Desde este punto de vista, Robinson et al. (274) realizaron un estudio en 104 pacientes con primer episodio, que estuvieron en seguimiento por un mnimo de 2 meses (media, 207 semanas). Luego el protocolo se extendi a un perodo mximo de 5 aos de seguimiento. Los pacientes que desearan suspender el frmaco podan hacerlo. El promedio de recada fue determinado por el Modelo de riesgo proporcional de Cox. El promedio de recada acumulativo en la expectativa de vida a los 5 aos fue de un 82%. Lo ms importante es que, a pesar de que muchos tomaron medicacin, slo hubo cuatro pacientes que no presentaron recadas luego de 5 aos. Aunque la medicacin no fue controlada, los pacientes que la discontinuaron tuvieron un aumento de cinco veces en el ndice de recada. Este hallazgo sugiere que casi todos los pacientes de la primera admisin tendrn una recada en los prximos 5 aos, lo que indica que la mayora deber entrar en el rgimen de mantenimiento de la medicacin.
TERAPIA DE MANTENIMIENTO Y RECUPERACIN

La prevencin de recadas psicticas es solo un componente del manejo de la esquizofrenia a largo plazo. El objetivo ms importante es mejorar el funcionamiento del paciente y su calidad de vida. Los crticos del sistema de salud mental en los Estados Unidos han afirmado que muchos mdicos subestiman la capacidad de muchos pacientes con esquizofrenia de mejorar su funcionamiento social, educativo y vocacional cuando se les proporciona rehabilitacin psiquitrica. Estos crticos creen que los psiquiatras y otros proveedores estn demasiado centrados en el tratamiento de sntomas positivos y consideran su control como un resultado suficiente. Como una alternativa a este enfoque limitado, han propuesto un modelo de recuperacin. Este modelo se centra en mejorar el funcionamiento y la calidad de vida de los pacientes. Tambin hace hincapi en el mantenimiento de esperanza y optimismo y en fortalecer al paciente para obtener un mayor control de su propio tratamiento (275). Hay una serie de implicaciones importantes del modelo de recuperacin que afectarn el planeamiento de la farmacoterapia a largo plazo. En primer lugar, existe evidencia de que la relacin entre los sntomas positivos y los resultados funcionales, tales como ajustes vocacionales, son relativamente dbiles, lo que sugiere que los pacientes pueden recuperarse incluso con sntomas en curso. En segundo lugar, las relaciones
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son ms fuertes entre resultados funcionales y sntomas negativos o de neurocognicin, lo que sugiere que estos dominios de los sntomas deben recibir mayor atencin. Como se mencion antes, los efectos de los antipsicticos en la mejora de los sntomas negativos y el deterioro cognitivo son modestos. En tercer lugar, los efectos adversos como el pseudoparkinson pueden causar sntomas negativos secundarios e interferir con la participacin en la rehabilitacin psiquitrica, y los efectos anticolinrgicos pueden afectar la memoria e interferir con los nuevos aprendizajes. La implicacin ms importante de este modelo de recuperacin es que la mayora de los pacientes van a requerir alguna forma de rehabilitacin psiquitrica si se quieren mejorar sus resultados funcionales. Por lo tanto, la seleccin de un antipsictico debe estar influenciada por la forma en que ese agente facilitar o interferir en el proceso de recuperacin.
TIEMPO DE LA RECADA
Una cuestin importante en el tratamiento de mantenimiento es el ndice de recada tras la interrupcin de la terapia. Esto difiere notablemente de un estudio a otro, tal vez debido a su duracin variable. Adems, la definicin de recada es variada, de modo que el ndice fue mayor cuando se defini como un modesto resurgimiento de los sntomas psicticos en lugar de una exacerbacin suficiente como para causar la rehospitalizacin. Utilizando los criterios anteriores, el ndice de recada puede ser tan alto como del 5% al 20% por mes, mientras que con criterios ms conservadores podra alcanzar del 1% al 10%. El nmero de pacientes que no tuvieron recadas versus tiempo se representan en la Figura 5-7, para abordar la cuestin de si la recurrencia se produce a un ritmo constante o variable. Cuando se analiz la informacin para el tratamiento con placebo a largo plazo, las recadas tendieron a ocurrir a lo largo de una funcin exponencial anloga en relacin con la observada con la vida media de los frmacos en plasma (277). Esto indica que la recada ocurre a un ritmo constante. En un estudio amplio, se espera que todos los pacientes que estn en riesgo tengan recadas. Aquellos que no estn en riesgo no se vern afectados, lo que deja a un nmero constante de supervivientes a los 5 aos. En un intento por aclarar este punto, Hogarty et al. (278,279) siguieron a un grupo tratado con placebo que haban tenido una recada o se perdieron durante su seguimiento. De hecho, luego de 18 meses,
los datos insinuaron que las tasas de recadas estaban disminuyendo, pero muy pocos mantuvieron que el grupo placebo no alcanz un nmero suficiente de pacientes sin recadas para arribar a una conclusin razonable. Una cuestin relacionada importante es que si una exacerbacin se previene por 2 o 3 aos, los pacientes tienen menos probabilidades de tener una recada o de mantener el ndice en 10% por mes (es decir, el mantenimiento de remisin por un intervalo fundamentalmente prolongado altera el curso de la enfermedad?). En los grupos de pacientes tratados con frmacos de Hogarty y Goldberg (280) y Hogarty y Ulrich (279) haba amplios temas para este tipo de evaluacin. Cuando los antipsicticos fueron retirados luego de 2 o 3 aos de tratamiento exitoso, los ndices de recada fueron similares a los de aquellos cuyo mantenimiento se suspendi luego de 2 meses de terapia (278). La evidencia tambin indica que los pacientes con niveles plasmticos inadecuados son ms propensos a sufrir recada, en donde el motivo ms comn es la adherencia inadecuada (50). Un descenso en el nivel plasmtico que antes era constante suele indicar la falta de adherencia. Irnicamente, el acto de extraer sangre generalmente alienta la adherencia del paciente.
EFICACIA DEL TRATAMIENTO CON ANTIPSICTICOS A LARGO PLAZO

Antipsicticos de primera generacin
La eficacia de los APG en la prevencin de recadas est sustentada por, al menos, 35 estudios con asignacin aleatoria y doble-ciego, que informaron el nmero de pacientes que recayeron con placebo contra aquellos que reciban medicacin de mantenimiento (281). Un total de 3720 pacientes fueron asignados aleatoriamente a placebo o a un APG (al menos 6 semanas con tratamiento oral o 2 meses con tratamiento intramuscular de accin prolongada). El 55% de los pacientes del grupo placebo tuvieron recadas en comparacin con el 21% de los pacientes con medicacin de mantenimiento. Sobre la base de las pruebas de Mantel-Haenszel, los estudios combinados indicaron una diferencia altamente significativa (2 = 483; df = 1; p <10-107). Estos hallazgos indicaron que los APG evitan las recadas en la esquizofrenia. Algunos de los estudios de esta revisin incluyeron pacientes remitidos en estudios ambulatorios, mientras que otros eran pacientes sintom-
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ticamente hospitalizados o externos. En aquellos completamente remitidos por varios aos, los antipsicticos pueden caracterizarse por tener un efecto profilctico claro. En aquellos parcialmente remitidos, este efecto puede caracterizarse como tratamiento continuo de mantenimiento. En el ltimo caso, la sintomatologa empeor sustancialmente con la discontinuacin de los frmacos. En cada estudio, el grupo placebo se compara con el grupo de frmacos, asignando as aleatoriamente todos los factores antes mencionados. A pesar de que se utilizaron muchas poblaciones de varios pases, la diferencia frmaco-placebo an era evidente. Para ilustrar la efectividad de los medicamentos a largo plazo, se resumen dos estudios crticos. Hogarty y Goldberg (280) informaron sobre 375 pacientes ambulatorios esquizofrnicos que, despus del alta y de un perodo de estabilizacin de las fenotiazinas, fueron asignados aleatoriamente a CPZ o placebo. La mitad de cada grupo tambin recibi psicoterapia de un asistente social, adems de asesoramiento de rehabilitacin vocacional. Luego de 1 ao, se produjo una recada en el 73% de aquellos que recibieron placebo sin psicoterapia y en el 63% de aquellos que recibieron placebo ms psicoterapia. En contraste, slo el 33% del CPZ y 26% del CPZ con psicoterapia sufrieron una recada. En general, el 31% del grupo tratado con frmacos tuvo recadas comparado con el 67% en el grupo placebo. Por otra parte, el ndice de recada con CPZ se redujo al 16% cuando los pacientes que dejaron abruptamente su medicacin fueron excluidos. Por lo tanto, casi la mitad de las recadas de pacientes tratados con frmacos pueden haber sido por una consecuencia secundaria de la falta de adherencia de la medicacin. Aunque los grupos de psicoterapia slo tuvieron un poco menos de recadas que los pacientes que no reciban psicoterapia, aquellos que recibieron los frmacos ms psicoterapia funcionaron mejor que aquellos que slo recibieron frmacos. A la psicoterapia le puede tomar ms tiempo funcionar debido a que sus efectos son ms evidentes luego de 18 meses de tratamiento. Aparentemente, estos dos tratamientos se complementan entre s, con la psicoterapia se mejora el funcionamiento psicosocial y con los frmacos se previenen recadas. El segundo estudio fue el de Veterans Administration (VA, Administracin de veteranos) en un proyecto de colaboracin realizado a 259 sujetos estabilizados (282) que recibieron placebo, CPZ o tioridazina. En este estudio, se asegur la adherencia al incluir solo pacientes hospitaliza-
dos, con enfermeras encargadas de administrarles la medicacin. Se presentaron recadas en el 45% del grupo con placebo, contra el 5% del grupo tratado con frmacos. Este estudio tambin indica que las cifras de recada de los estudios de mantenimiento con medicamentos por va oral pueden subestimar los efectos de los frmacos.
Antipsicticos de segunda generacin

Se estudiaron todos los ASG para el tratamiento de mantenimiento y todos fueron efectivos.
Clozapina. Los efectos a largo plazo de la clozapina fueron documentados luego de 18 meses de tratamiento que llev a una mejora sustancial en los sntomas y el funcionamiento social en aproximadamente 70% de los pacientes previamente refractarios al tratamiento. Este estudio utiliz un diseo de imagen-espejo que comparaba la respuesta a la clozapina con la respuesta a los APG durante un inicio temprano similar (283). Otro estudio de 96 pacientes previamente tratados y resistentes al tratamiento con clozapina, por al menos 2 aos, revel una marcada mejora en los resultados totales de la escala BPRS, como as tambin de los resultados de los sntomas de subescala positiva y negativa, la puntuacin Global Assessment Scale, los resultados en la calidad de vida, funcionamiento laboral, capacidad de vivir independientemente y los ndices de rehospitalizacin (284). La mayora de los estudios sobre clozapina se focalizan en el tratamiento de pacientes que fueron refractarios o solo respondieron parcialmente a otros antipsicticos. Como resultado, estos estudios no caracterizan los efectos a largo plazo de la clozapina en pacientes que estn estables. Sin embargo, proporcionan la informacin de los efectos a largo plazo de la clozapina. Essock et al. (285) compararon los resultados de los pacientes en el sistema del Connecticut State Hospital que recibieron clozapina con aquellos que permanecieron en tratamiento con APG. La clozapina se racion en el momento del estudio, utilizando un proceso de asignacin aleatoria. Los resultados indicaron que aument la ventaja de efectividad de la clozapina en el segundo ao. En otro estudio doble ciego de 10 semanas (286), se compar la clozapina y el HPDL. Los individuos que completaron el estudio continuaron con un tratamiento abierto con clozapina. Curiosamente, la clozapina tiene ventajas sobre los sntomas positivos, pero no sobre los sntomas negativos. Los autores tambin notaron que la clozapina llev a
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100
Probabilidad de no presentar recadas (%)
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Haloperidol Risperidona
0
No. EN RIESGO Risperidona Haloperidol No. EN RECADAS Risperidona Haloperidol
100
200
300
400
500
600
700
800
Das
177 188 0 0 119 110 24 36 101 89 29 48 84 61 39 62 73 44 41 67 57 35 43 71 39 24 45 74 25 17 45 75
Figura 5-8 Anlisis de tiempo hasta la recada de KaplanMeier en pacientes asignados a risperidona o haloperidol. (De Csernansky JG, Mahmoud R, Brenner R, et al. Comparacin de la risperidona y el haloperidol para la prevencin de la recada en pacientes con esquizofrenia. N Engl J Med. 2002;346:1622, con autorizacin.)
mejoras en los resultados sociales y ocupacionales. Un estudio de 6 meses comparativo de clozapina y HDPL encontr ventajas similares para la clozapina (287). Un estudio cooperativo de VA, que compar la clozapina y el HPDL durante un perodo de 1 ao en pacientes que fueron refractarios, tambin descubri que la clozapina demostr mayores ventajas en sntomas positivos y ventajas inciertas en sntomas negativos (288). Rosenheck et al. (289) encontraron evidencia que indicaba que la clozapina puede tener ventajas para mejorar el funcionamiento social y ocupacional. Aunque los tratamientos psicolgicos no fueron un componente del estudio, los investigadores supervisaron los tipos de programas que utilizaron los pacientes. Los pacientes tratados con clozapina tenan ms probabilidades de hacer uso de tratamientos psicosociales de niveles superiores, lo que dio lugar a mejoras en la calidad de vida. Esto indica que hay una diferencia cualitativa en las respuestas de pacientes tratados con clozapina, y esta diferencia facilita su participacin en tratamientos psicosociales.
Riperidona. Csernansky et al. (290) descubrieron que la RISP era superior al HPDL en un estudio extenso (>1 ao), de grupos paralelos, aleatorio, de 365 pacientes (Fig. 5-8). El 40% de esos pacientes tuvieron recada con HPDL y el 25% con RISP (p = 0,002). La RISP produjo una mayor disminucin en los cinco aspectos de los sntomas esquizofrnicos (es decir, sntomas positivos y negativos, pensamiento desordenado, hostilidad impulsiva y ansiedad/depresin). La ventaja de la RISP en este estudio fue impresionante. Una limitacin es que los pacientes fueron iniciados con 10 mg de HPDL y 4 mg de RISP . Esta dosis relativamente alta de HPDL podra haber causado efectos adversos, llevando a los pacientes a ser menos adherentes. Marder et al. (291) asignaron aleatoriamente a 63 pacientes a dosis de 6 mg de HPDL o RISP . Luego de 2 aos, los pacientes mostraron mejoras similares en los sntomas positivos y negativos. Los ndices de recada fueron mnimos y similares en los dos grupos. Los ndices bajos pueden explicarse debido a que los dos grupos recibieron entrenamiento en habilidades sociales. Sin embargo, los
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pacientes que recibieron RISP , experimentaron menos ansiedad y depresin, se sintieron subjetivamente mejor y experimentaron menos ESEP . Los autores creen que las ventajas subjetivas de RISP se debieron a la reduccin de la acatisia. Estos resultados indican que: La RISP produjo un mejor resultado si se compara con una relativamente alta dosis de HPDL La RISP tambin gener menos ESEP cuando se compar con una dosis baja de HPDL
fectivos asignados aleatoriamente tanto a QTP oral como a decanoato de HPDL. El tratamiento fue abierto, pero ciego. Los ndices de recada fueron similares para ambos agentes, con una ventaja para la QTP sobre el HPDL en cuanto a los ESEP y a las respuestas a los sntomas negativos.
Olanzapina. La efectividad de OLZ para la prevencin de recadas en pacientes estabilizados se demostr en una comparacin de 6 meses con placebo (292). El ndice de recada estimado en 6 meses de comparacin con placebo fue de 5,5% para la OLZ y 55,2% para placebo (p <0,0001). Tran et al. (293) examinaron tres estudios que comparaban los ndices de recada con HPDL y OLZ, mostrando una ventaja total para OLZ. En uno de los estudios, se compararon tres rangos de dosis fijas de OLZ (5,0 2,5; 10,0 2,5 y 15,0 2,5 mg) y un rango de dosis fija de HPDL (15,0 5 mg) con placebo por ms de 52 semanas de tratamiento. Los anlisis de supervivencia en el tiempo para la rehospitalizacion para sntomas psicticos indicaron que la OLZ era comparable con el HPDL y significativamente mejor que el placebo (p = 0,007). La estimacin de Kaplan-Meier demostr que el 71,5% de pacientes tratados con OLZ no tuvieron recadas en comparacin con 32,8% de los pacientes tratados con placebo. Por otra parte, otro anlisis de supervivencia demostr que un nmero significativamente menor de pacientes en el grupo de tratamiento con OLZ experimentaron recadas, en comparacin con el grupo de HPDL (es decir, p = 0,048; 80,9% para la OLZ comparado con el 72,2% para HPDL). Hamilton et al. (294) compararon los resultados funcionales de estudios europeos a largo plazo que comparaban la OLZ y el HPDL. Los pacientes tratados con OLZ fueron menos propensos a necesitar rehospitalizacin y ms propensos a trabajar y sociabilizar. Dando el nfasis en la recuperacin y el resultado funcional, esta podra ser una importante ventaja. Quetiapina. Un anlisis de estudios amplios y abiertos revel que los pacientes continuaron mostrando mejoras cuando fueron tratados con QTP a largo plazo. Glick y Marder (296) compararon los resultados de 1 ao en pacientes estabilizados con esquizofrenia o trastornos esquizoa-
Ziprasidona. La efectividad de ZPD para prevenir recadas se demostr en un estudio amplio (297) en donde se asign aleatoriamente a 278 pacientes hospitalizados a largo plazo a dosis de 40, 80 o 160 mg/da de ZPD o placebo. Como se esperaba, ZPD fue ms efectiva que placebo para prevenir recadas. Tambin se compar la ZPD con HPDL en un estudio de dosis flexible de 28 semanas en 214 pacientes estabilizados con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. La dosis fue de 80 mg de ZPD y 5 mg de HPDL, indicando que los resultados no fueron influenciados por dosis excesivas de HPDL. Ambas drogas fueron efectivas en forma similar, aunque un nmero significativamente mayor de los pacientes tratados con ZPD respondi a los sntomas negativos y el HPDL se asoci con la aparicin de ms ESEP . Aripiprazol. En un estudio de 26 semanas, ARIP fue superior a placebo en la prevencin de recadas en (298) pacientes estabilizados con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. Un estudio de 52 semanas (299) compar 30 mg de ARIP con 10 mg de HPDL en 1294 pacientes que estaban experimentando una recada aguda de esquizofrenia. Se hizo un seguimiento de los pacientes sobre la medicacin asignada para el tratamiento de este episodio agudo y se continu con la medicacin para determinar si su respuesta se mantena. Este estudio provee informacin en relacin con efectividad y tolerabilidad a largo plazo, pero no fue diseado para la evaluacin de la prevencin de recadas. El ARIP demostr una efectividad similar al HPDL en la mayora de las medidas y fue superior en la mejora de los sntomas negativos. Adems, el perodo de interrupcin de los frmacos fue ms extenso para el ARIP , lo que indica que ste se toler mejor. Paliperidona. En un estudio doble ciego de 52 semanas, pacientes estabilizados con PALI fueron asignados aleatoriamente a PALI o a placebo (230). El anlisis principal se centr en el tiempo de recurrencia que poda incluir un aumento en los sntomas predefinidos, hospitalizacin, autolesiones u otros eventos. El tiempo para el 25% de los pacientes que experimentaron una recurrencia fue de 83 das para la paliperidona de
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liberacin prolongada en comparacin con 23 das para los pacientes con placebo (p = 0,005).
Asenapina. Un estudio a largo plazo de un ao revel que la ASEN es comparable con la OLZ basado en cambios en el resultado de PANSS total (anlisis de casos observados). Sin embargo, la OLZ fue superior a la ASEN sobre la base del anlisis LOCF (299a). Iloperidona. Tres estudios de mantenimiento a
largo plazo compararon la ILP con HPL (238). Cada uno de estos estudios fue una extensin de un estudio agudo que inclua pacientes que haban respondido al frmaco asignado. El tiempo de recada era el principal resultado de medicin. En los 473 pacientes que entraron en el estudio doble ciego de 46 semanas, el tiempo de recada fue similar para ambos frmacos. A pesar de no mostrar inferioridad con esta muestra amplia se reafirma que, al mostrar una ventaja significativa sobre otras condiciones como el placebo, la ILP es ms convincente.
EFECTOS EN EL CURSO NATURAL DE LA ENFERMEDAD

Adems de la prevencin de recadas o recurrencias, existe la cuestin crtica de si las recadas o episodios sin tratar afectan el curso natural de un trastorno psictico. Dos estudios realizados por May et al. (300, 301) que investigaron el resultado de 228 pacientes esquizofrnicos hospitalizados a los que asignaron aleatoriamente a 5 planes de tratamiento, ofrecen datos sobre los efectos del tratamiento o no tratamiento de un episodio agudo. Estos pacientes fueron inicialmente asignados a uno de los siguientes regmenes: terapia electro convulsiva (TEC), solo fenotiazina, solo psicoterapia, fenotiazina en combinacin con psicoterapia o tratamiento no especfico (grupo de control). Luego de la estabilizacin, los pacientes fueron dados de alta. Aquellos con respuestas pobres generalmente estaban en grupos que no recibieron frmacos o TEC. Luego de 6 a 12 meses, los 48 pacientes hospitalizados de todos los grupos de tratamiento que no respondieron recibieron farmacoterapia y psicoterapia. Solo dos no respondieron a la combinacin, y todos fueron dados de alta eventualmente. La principal diferencia entre los grupos en este punto fue que aquellos inicialmente asignados a los grupos sin frmacos o sin TEC tuvieron un episodio prolongado por 6 meses o ms hasta que comenzaron el tratamiento con un frmaco.
Los pacientes fueron puestos en seguimiento de 3 a 5 aos despus de la admisin. Cuando se compar el nmero total de das rehospitalizados, aquellos que recibieron solo psicoterapia pasaron cerca del doble de tiempo en el hospital que aquellos que recibieron farmacoterapia ms psicoterapia. Esto fue a pesar del hecho de que estudios posteriores al tratamiento eran similares en ambos grupos (es decir, el tratamiento corriente era entonces sin control, variable determinada clnicamente). Aquellos que no recibieron frmacos/psicoterapia tambin respondieron substancialmente peor que el grupo que recibi frmacos sin psicoterapia. Es de particular inters que los pacientes que inicialmente recibieron TEC y que luego se mantuvieron con antipsicticos segn la necesidad, respondieron igual de bien que aquellos que recibieron tratamiento con frmacos todo el tiempo. Un aspecto crtico del estudio de May fue la asignacin aleatoria a un perodo inicial libre de frmacos (6 a 12 meses), ya que es imposible tener pacientes sin medicacin por un perodo tan largo debido a cuestiones ticas. Este estudio proporciona evidencia significativa de que los antipsicticos y la TEC alteran positivamente el curso natural de la enfermedad, y que experimentar un episodio psictico sin una terapia temprana definitiva es perjudicial. El mecanismo preciso involucrado en producir el dao es desconocido, pero se puede deducir que: Un episodio psictico puede inducir a algunos daos perdurables, haciendo ms probable la aparicin de futuros episodios El trastorno de comportamiento psictico ms una larga estada hospitalaria pueden tener efectos irreversibles en el funcionamiento social o familiar Ambos escenarios pueden contribuir al pronstico En otro estudio, Greenblatt et al. (302) compararon cuatro variantes de frmacos y terapias sociales en pacientes esquizofrnicos crnicos continuamente hospitalizados y divididos aleatoriamente en un grupo que recibi frmacos y en otro que no los recibi. Los pacientes tambin fueron subdivididos en aquellos que recibieron terapia social mnima o intensiva. Debido a que ellos haban sido continuamente hospitalizados por varios aos, el resultado de los dos grupos sin frmacos es crtico para evaluar el efecto de un largo perodo sin frmacos en un estadio final. Al cabo de 6 meses, la mayor mejora se produjo en los dos grupos con medicacin (frmacos con terapia social o sin esta). Luego de 6 meses, se observ una tendencia hacia una
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mayor mejora sintomtica en el grupo con frmacos ms terapia social intensiva (33%) en comparacin con el grupo de frmacos ms terapia social mnima (23%). Aquellos que recibieron terapia social intensiva y no recibieron frmacos tuvieron un desempeo pobre durante este perodo de 6 meses y luego recibieron 6 meses ms de tratamiento psicosocial y frmacos. En la evaluacin final, el grupo con terapia social intensiva sin frmacos no dio lugar a la aparicin de mejoras. Cuando finalmente este grupo se someti al tratamiento con medicacin, nunca logr los mismos beneficios que obtuvieron aquellos que fueron inicialmente tratados con frmacos ms terapia social intensiva. En contraste, la combinacin de terapia ms intervencin con frmacos fue til, ya que la terapia social intensiva facilit la rehabilitacin en la comunidad. Al igual que en los estudios de May, el perodo sin frmacos de 6 meses parece haber producido un efecto negativo remanente.
Intervencin temprana
Una importante implicancia para esta observacin es que la intervencin temprana en la esquizofrenia puede alterar sustancialmente el curso de la enfermedad. Para investigar esta idea, se desarrollaron proyectos de intervencin temprana. En uno, los mdicos se entrenaron principalmente para reconocer los sntomas de trastornos mentales y para convenir las consultas con un equipo de intervencin que evalu y trat el desorden. Si los sntomas tempranos estaban presentes, el trastorno funcional psictico se trat con dosis bajas de la medicacin apropiada, generalmente por un periodo relativamente corto (es decir, algunas semanas) y luego se disminua gradualmente cuando los sntomas cesaban mientras se continuaba con la intervencin psicosocial. En algunos pacientes, los sntomas retornaron y se restituy la medicacin. El programa psicosocial, SST y de asistencia social se continu por al menos 2 aos. Los datos epidemiolgicos establecieron que durante el tiempo de vida de este proyecto, se esperaran 7,5 nuevos casos cada 10.000 pacientes (303,304). La incidencia actual de la esquizofrenia se redujo aproximadamente 10 veces. El nmero de episodios prodrmicos en el que se esperaba un psicosis funcional fue ligeramente superior al nmero esperado de casos de esquizofrenia, lo que indica que el nmero de episodios esperados tuvo lugar, pero que estos casos fueron identificados y tratados en una fase prodrmica temprana y no progres en un episodio completo. El hecho
de que habra una incidencia ligeramente mayor de eventos prodrmicos que de los episodios completos esperados no es sorprendente debido a que no todos los pacientes con eventos prodrmicos podan progresar a la esquizofrenia. Sin embargo, estos descubrimientos sugieren que los eventos prodrmicos fueron en realidad la primera presentacin de la esquizofrenia y adems indican que un tratamiento agudo sin un seguimiento de mantenimiento pudo prevenir la progresin de la enfermedad. Un paciente tuvo una recurrencia con los mismos sntomas en tres ocasiones diferentes y en cada caso respondi a la medicacin y a las intervenciones psicosociales. La cuestin de tratar a los individuos en riesgo de esquizofrenia que demuestran sntomas prodrmicos es un rea de investigacin que necesita abordar una serie de problemas ticos y metodolgicos (305). Estas preocupaciones incluyen la tica en la administracin de los antipsicticos a individuos que podran no desarrollar una enfermedad psictica y las dificultades en la definicin de prdromos. Sin embargo, varios grupos se han aventurado en esta rea y los resultados han sido alentadores. En un estudio realizado por McGorry et al. (306) se seleccionaron a 59 sujetos en forma aleatoria que se consideraba que tenan un alto riesgo de presentar un episodio psictico, a los cuales se les dio una baja dosis de RISP ms terapia cognitiva conductual (TCC) o intervencin basada en sus necesidades. Se trat a los sujetos en su condicin asignada durante 6 meses y subsecuentemente todos los sujetos recibieron la misma intervencin basada en sus necesidades. Durante los primeros 6 meses, se observ una ventaja para el grupo de RISP ms TCC, con slo 3 de 31 desarrollos de psicosis en comparacin de 10 de 28 en el grupo de control basado en sus necesidades (p <0,03). McGlashan y sus colaboradores (307,308) compararon la OLZ con placebo en 60 pacientes en un seguimiento que cumplan con los criterios de la fase prodrmica de la esquizofrenia. Los resultados iniciales de este estudio doble ciego indicaron que los pacientes tratados con OLZ experimentaron una mejora mayor de los sntomas respecto a los que recibieron placebo, pero tambin ganaron ms peso. Los resultados preliminares para estos estudios de intervencin temprana son alentadores y sugieren que los antipsicticos podran mejorar los sntomas y retrasar la aparicin de los sntomas psicticos en individuos en estado prodrmico. Existe una serie de cuestiones que necesitan resolverse antes de desarrollar recomendaciones de tratamiento para este grupo de individuos. Esto
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incluye una definicin razonable de prdromo que pueda aplicarse en el mbito clnico y de orientacin sobre la eleccin del frmaco y la dosis que sea ms efectiva para mejorar los sntomas y retardar la aparicin de la psicosis. Adems, las estrategias psicosociales, tales como TCC, tambin pueden tener beneficios importantes para esta poblacin.
Primer episodio de esquizofrenia. Adems del manejo de los pacientes prdromicos, existe informacin substancial de estudios controlados para guiar el manejo del primer episodio de esquizofrenia. Por ejemplo, diversos estudios (309-311) han comparado la OLZ y la RISP con HPDL en poblaciones de pacientes con los primero episodios. En general, estos estudios tempranos sugirieron que los ASG se toleran mejor y tal vez son ms efectivos que el HPDL. Sin embargo, estudios ms recientes, han cuestionado sus ventajas. Un amplio estudio (N = 498) multinacional europeo (312) compar HPDL, amisulprida, OLZ, QTP y ZPD en pacientes con el primer episodio. Los frmacos se asignaron aleatoriamente y fue un tratamiento abierto. El porcentaje de pacientes que abandonaron sus medicamentos durante los 12 meses fue del 63% para HPDL, 40% para amisulprida, 33% para OLZ, 53% para QTP y 45% para ZPD. A pesar de que los ndices de discontinuidad fueron significativamente menores en los ASG, la reduccin de los sntomas fue similar en todos los frmacos. Como se trataba de un estudio abierto, la discontinuidad pudo verse afectada por la informacin tendenciosa en contra del HPDL. Otro estudio en Alemania (313) no encontr ventajas para la RISP sobre una dosis baja de HPDL. Estos estudios indican que los pacientes con un primer episodio responden a dosis menores de antipsicticos y son ms sensibles a los efectos adversos que los pacientes con mltiples episodios. El Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT, Equipo de investigacin de resultados de pacientes con esquizofrenia) para el ao 2009 (314) recomienda otros antipsicticos diferentes a la clozapina u OLZ como tratamientos de primera lnea para pacientes que experimentan un primer episodio. La exclusin de OLZ est basada en su perfil metablico.
a medida que aparecen y, as, atenuar una exacerbacin mayor. En este sentido, se puede utilizar un enfoque de mantenimiento farmacolgico alternativo para seguir cuidadosamente a los pacientes en forma longitudinal y slo medicarlo para evitar episodios cuando aparezcan alertas tempranas de una recada. Lamentablemente, las recadas ocurren abruptamente y es imprecisa la posibilidad de detener un episodio una vez que se inici el proceso. Sin embargo, en algunos casos se pueden presentar una o dos semanas de signos prodrmicos antes de que se genere un episodio. En el tratamiento especfico, la farmacoterapia se utiliza solo cuando los sntomas prodrmicos se manifiestan, unos das o semanas antes de la recurrencia. Tales sntomas no especficos pueden incluir: Aumento de la ansiedad, disforia, inestabilidad en el estado de nimo Prdida de inters, reduccin de energa, desnimo sobre el futuro Atencin reducida, aumento de la preocupacin interna, ilusiones y pensamientos acelerados Discurso disgresivo vago, comportamiento excntrico Pesadillas Una estrategia de tratamiento especfico utiliza estos sntomas como seales para reiniciar la terapia con frmacos, evitando as exposicin continua a los antipsicticos. Un problema importante con este enfoque es que el rgano necesario para realizar la monitorizacin (es decir, el cerebro) es el rgano que es disfuncional. Existen cuatro estudios doble ciego orientados al tratamiento para impedir una recada como una estrategia alternativa a la medicacin de mantenimiento continua. Jolley et al. (315) informaron que de 25 pacientes en el grupo de control de medicacin continua, solo 3 tuvieron recadas, de los cuales 2 necesitaron hospitalizacin. Por el contrario, en un grupo de tratamiento especfico con 24 pacientes, slo 12 tuvieron recadas y 8 requirieron hospitalizacin. Herz et al. (316) compararon a ms de 100 pacientes en terapia continua o especfica y observaron ms recadas en el grupo dirigido. Utilizando un anlisis de supervivencia encontraron una superioridad significativa para la medicacin continua. Herz et al. (317) luego estudiaron a otro grupo de 101 pacientes, y encontraron que 15 de los 50 pacientes dirigidos recayeron, con 12 rehospitalizados. En contraste, solo 8 de los 51 pacientes
MTODOS DE ADMINISTRACIN DE FRMACOS

Estrategia de tratamiento especfico
La profilaxis puede actuar tratando los episodios
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con tratamiento de mantenimiento recayeron, con 3 hospitalizados. Gaebel et al. (318) informaron un estudio multicentro en Alemania utilizando asignacin aleatoria para intervenciones tempranas, intervenciones en crisis o terapia de mantenimiento. De 364 pacientes, 159 completaron el ensayo y el 23% del grupo de medicacin de mantenimiento recay, en contraste con el 63% de los del grupo de intervencin en crisis y el 45% en los grupos de intervencin temprana. Debe ser notado que el grupo de intervencin temprana tambin recibi substancialmente ms frmacos que el grupo de intervencin en crisis. Su tratamiento dirigido fue una variante de la terapia de bajas dosis, con pacientes que tomaban antipsicticos la mayora del tiempo en que manifestaban sntomas prodrmicos. Carpenter et al. (319) realizaron un estudio de comparacin abierto similar. De los 57 pacientes dirigidos, el 53% recay, en comparacin con el 36% de los 59 pacientes en terapia continua. El anlisis de supervivencia nuevamente demostr que un rgimen continuo era claramente ms efectivo que la terapia especfica (es decir, el ndice de recadas con terapia continua fue de 1,6 versus 3,18 para la terapia dirigida). En un estudio amplio y multicentro, Schooler et al. (320) descubrieron que el 46% del grupo dirigido recay, en contraste con slo el 25% del grupo tratado en forma continua. Un anlisis de los cuatro estudios publicados con informacin explcita determin que un 22% del grupo continuo y un 42% del grupo dirigido necesit hospitalizacin. La prueba de MantelHaenszel tambin encontr esta diferencia estadsticamente significativa. (2 = 21; df = 1; p = 0,00001). En resumen, los cinco estudios sobre tratamientos dirigidos versus tratamientos continuos revelaron que con el primero se obtuvieron resultados ms escasos.
Estrategia de dosis bajas

Una estrategia alternativa sera mantener a los pacientes en una dosis baja de antipsictico en forma continua (ya sea de accin prolongada va parenteral u oral), la cual se puede aumentar slo cuando se presenten sntomas prodrmicos. Los estudios muestran que las dosis estndar son ms efectivas que las dosis bajas, pero nuevamente, deben considerarse muchos factores antes de embarcarse en un enfoque determinado. Hubo cuatro estudios tempranos de dosis-respuesta de medicamentos de mantenimiento de accin prolongada (vase tambin Antipsicticos
de accin prolongada, ms adelante en este captulo). En general, la mayora de los grupos utilizaron una dosis estndar de 25 mg de decanoato de flufenazina administrado por va intramuscular cada 2 semanas, a pesar de que algunos compararon la dosis estndar con dosis ms bajas. Las dosis ms bajas fueron utilizadas por Kane et al. (321), quienes optaron por 1,25 a 5 mg. En este estudio, 3 pacientes en el grupo de dosis estndar recayeron y 61 pacientes respondieron bien, mientras que 26 pacientes en el grupo de dosis bajas recayeron y 36 respondieron bien. Marder et al. (322) utilizaron dosis de 25 mg en comparacin con 5 mg, pero los pacientes que presentaron signos de recada muy tempranos podan tener un pequeo incremento en su dosis. Para los fines de este anlisis, se considera como dosis fija de inicio 5 o 25 mg. De los pacientes tratados con la dosis estndar de 25 mg, 10 tuvieron recadas y 21 respondieron bien; mientras que en el grupo de dosis baja, 22 sufrieron recadas y 13 respondieron bien. Cuando los pacientes tuvieron sntomas de recada, se aumentaron las dosis y, como resultado, la relacin dosisrespuesta comenz a nivelarse hasta no mostrar diferencia. Hogarty et al. (323) utilizaron dosis de 25 mg versus un promedio de 3,8 mg y no encontraron diferencias significativas entre los dos grupos. Por lo tanto, en el grupo de dosis estndar, 19 no tuvieron recadas y 6 s, mientras que en el grupo de dosis baja, 21 no recayeron y 9 s. Johnson et al. (324) utilizaron decanoato de flupentixol, entonces se presenta la cuestin de la equivalencia exacta, pero el grupo de dosis baja fue ms o menos similar a los grupos de Hogarty y Marder. De los del grupo de dosis estndar, 4 de 31 recayeron en 18 meses y, de los que recibieron la mitad de la dosis estndar, 12 de 28 recayeron en el mismo perodo. Davis et al. (325) revisaron el ndice de recada en pacientes asignados aleatoriamente a 25, 50, 100 o 200 mg de decanoato de HPDL en una base mensual. El ndice de recada fue menor para los de 200 mg. Si se considera a todos los estudios en forma colectiva, se ve un aumento en el ndice de recada en los niveles de dosis bajos, con un umbral para la dosis mnimamente efectiva probablemente un poco mayor a la dosis ms baja utilizada. Cuando se asigna a los pacientes en forma aleatoria a una dosis ms baja que la estndar, los ndices de recada se elevan ligeramente, pero se presentan menos efectos adversos. Sin embargo, con una mayor disminucin de la dosis, hay un aumento substancial en el ndice de recadas. La cuestin se complica an ms en que los distintos pacientes pueden necesitar diferentes dosis.
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Teniendo en cuenta estas necesidades opuestas, los mdicos deben recurrir a la prueba y error. En estudios que demuestran un ligero aumento en el ndice de recadas con dosis un poco ms bajas, el aumento en las dosis casi siempre evita una recada, sin necesidad de rehospitalizacin. Se pueden utilizar preparados orales como complemento de la medicacin de accin prolongada, cuando se presentan seales de alerta tempranas de una recada inminente debido a que la farmacocintica de los medicamentos de accin prolongada necesita meses para alcanzar un estado de equilibrio (vase tambin Farmacocintica/Monitoreo farmacoteraputico en este captulo). Por el contrario la administracin oral produce una alteracin en el estado de equilibrio en varios das. Recomendamos tratar a la mayora de los pacientes con la dosis mnima efectiva para evitar efectos adversos ms serios, incluso al costo de algunas recadas, siempre que esta estrategia no conduzca a la rehospitalizacin o produzca discapacidades graves en el funcionamiento. Los estudios sobre estrategias de dosificacin a largo plazo conllevan una importante limitacin de los APG. Es decir, los pacientes suelen experimentar ESEP molestos en las dosis necesarias para tratar sntomas agudos. Para muchas personas bajo tratamiento con APG, la compensacin parece razonable. Como la mayora de los pacientes bajo tratamiento con ASG no experimentan ESEP a dosis agudas habituales, no queda claro si hay una necesidad de reducir la dosis de estos agentes una vez que los pacientes se han estabilizado. En conclusin, los mdicos deben hacer un balance de varios factores al elegir la terapia adecuada, que incluya: El problema de efectos adversos disfricos La alteracin de una recada menor La probabilidad de una recada grave El riesgo a largo plazo de DT El riesgo de suicidio durante la recada La probabilidad de conformidad con una formulacin de accin prolongada por va oral versus parenteral
recibieron antidepresivos y antipsicticos de mantenimiento y fueron estudiados en un estudio doble ciego que inclua un antipsictico ms una administracin aleatoria que poda ser un antidepresivo o placebo. El grupo que recibi los dos tipos de psicotrpicos tuvo un resultado estadsticamente superior (p = 0,02; prueba de Fisher de dos colas) en sus puntuaciones globales para cada una de las subescalas de medicin de la depresin, pero no hubo diferencias en la psicosis o en los efectos adversos entre ambos grupos. Siris et al. (327) tambin realizaron un estudio con seguimiento del grupo tratado con antidepresivos previamente, mantenindolos con decanoato de flufenazina y benztropina y con imipramina adyuvante. Luego de 6 meses, la imipramina se redujo gradualmente a un placebo, o se continu con la misma medicacin por 1 ao ms. Los seis pacientes a los que se les disminuy gradualmente el frmaco activo recayeron en un estado depresivo, a diferencia de 2 de 8 pacientes tratados con imipramina (p = 0,009). Cabe destacar que los pacientes que sufrieron recadas volvieron a mejorar una vez que se reanud el tratamiento con imipramina. Johnson (328) estudi a 50 pacientes con esquizofrenia en remisin que fueron asignados aleatoriamente a recibir nortriptilina o placebo durante un estudio de 5 semanas. Hubo ms sujetos en el grupo de nortriptilina (es decir, 28%) que no sufrieron depresin al final del estudio que en el grupo del placebo (es decir, 8%). Prusoff et al. (329) estudiaron a 40 pacientes con esquizofrenia externos con episodios depresivos tratados con amitriptilina o placebo en complemento a su tratamiento de mantenimiento con perfenazina. En general, la mejora en la depresin fue modesta, no estadsticamente impresionante y hubo indicios de empeoramiento en la psicosis. En resumen, los episodios de depresin superpuesta se benefician del tratamiento con antidepresivos concurrentes, pero estos agentes parecen no ayudar a aquellos pacientes que sufren una presentacin de sntomas ms crnica y negativa.
Depresin postpsictica. Existe una diferencia significativa entre pacientes no remitidos o remitidos parcialmente con sntomas negativos pronunciados y aquellos en remisin que experimentaron un episodio depresivo. Siris et al. (326) seleccionaron candidatos con antecedentes de esquizofrenia que se recuperaron y luego experimentaron una depresin mayor que se resolvi con terapia antidepresiva. Treinta y tres pacientes
Antipsicticos de accin prolongada

Los antipsicticos parenterales de accin prolongada se pueden administrar de forma tal que, luego de una dosis nica, se logra la concentracin de un tejido teraputicamente eficiente de, al menos, una semana de duracin (330). Para los frmacos decanoatos, incluyendo HPDL y flufenazina, la liberacin lenta del frmaco activo se
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produce mediante la combinacin del antipsictico con cido graso (cido decanoico). El grupo de alcohol del antipsictico se esteriliza por el cido, produciendo un compuesto lipoflico cuya solubilidad en aceite aumenta. Por lo tanto, se utiliza un aceite, por lo general de ssamo, como vehculo para las inyecciones intramusculares, donde el ster, que no es farmacolgicamente activo, se hidroliza por esterazas del tejido, liberando el compuesto activo. Las tcnicas alternativas incluyen el uso de microesferas o la nanotecnologa (vase el anlisis ms adelante en este captulo). Se deben considerar las preparaciones de accin prolongada para tratar a aquellos pacientes que han experimentado varias recadas, ya sea debido a un rgimen oral inadecuado causado por factores farmacocinticos (por ej., escasa absorcin) o por problemas con la adherencia. Debido a que muchos pacientes interrumpen sus frmacos orales, generalmente precipitando la recada, las preparaciones de accin prolongada pueden ser una gran ventaja tctica en la quimioprofilaxis (331). En estudios abiertos, muchos de los que tienen un pobre desempeo en el manejo de la medicacin por va oral se vieron ampliamente beneficiados por medicacin parenteral de accin prolongada. Esta mejora se debi, presumiblemente a la inadecuada adherencia previa con sus regmenes orales, pero tambin es posible que algunos pacientes metabolicen rpidamente las preparaciones orales (es decir, tienen un gran efecto de primer paso), sin alcanzar jams los niveles plasmticos por esta va de administracin. Aunque estas preparaciones son un agregado importante a nuestro arsenal teraputico, particularmente para paciente externos, tambin pueden beneficiar a los pacientes hospitalizados. Es importante apreciar la diferencia en las propieda-
des farmacocinticas de los frmacos inyectables de accin prolongada, especialmente en el perodo ms extenso (por ejemplo, 3 o 4 meses) que se necesita para alcanzar las concentraciones en estado estacionario, que deben tenerse en cuenta cuando se ajustan las dosis (330). Adems, debido a la lenta descomposicin de las microesferas, los pacientes necesitan RISP va oral durante las primeras 3 semanas posteriores a la inyeccin inicial.
EFICACIA TERAPUTICA
La Tabla 5-9 muestra las diferencias en el porcentaje de pacientes que tuvieron recadas mientras estaban bajo tratamiento con antipsicticos orales o de accin prolongada de estudios doble ciego y aleatorios (84,331335). Aunque el resultado es mixto, tres de los estudios encontraron una diferencia apreciable entre los dos regmenes. Por ejemplo, un estudio encontr un ndice de recada del 3% por mes para flufenazina administrada por va oral versus un 1% por va parenteral de accin prolongada. Sin embargo, los otros tres estudios, encontraron pequeas diferencias, pero tambin pueden haber tenido pacientes ms compatibles. Combinando esta informacin con las pruebas de MantelHaenszel se revela un porcentaje significativamente menor de recadas en pacientes tratados con medicacin de accin prolongada contra aquellos tratados con medicacin por va oral (2 = 13,5; p <0,0002). Johnson et al. (336-338), tambin sustentan la utilidad del enfoque de accin prolongada, quienes utilizaron sujetos de control emparejados, al igual que Marriott y Hiep (339), Tegeler y Lehmann (340) y Freeman (341), quienes utilizaron sujetos de control imagen-espejo (es decir, ndices de recada en
TABLA 5-9 DIFFERENCIA EN EL NDICE DE RECADA ENTRE LAS FORMULACIONES ORALES Y LAS DE ACCIN PROLONGADA
Recadas (%) Estudio Cantidad de sujetos Duracin del estudio Oral (%) Accin p ro l o n g a d a ( % ) D i f e re n c i a (%) (Oral menos accin p ro l o n g a d a
Crawford y Forest (1974) del Guidice et al. (1975) Rifkin et al. (1977) Falloon et al. (1978) Hogarty et al. (1979) Schooler et al. (1980)
MantelHaenszel: p <0,0002.
29 82 51 41 105 214
40 01 01 01 02 01
semanas ao ao ao aos ao
27 91 11 24 65 33
0 43 9 40 40 24
27 48 2 -16 25 9
Adaptado de Davis JM, Andriukaitis S. The natural course of schizophrenia and effective maintenance drug treatment.J Clin Psychopharmacol. 1986;6(1 suppl):2s10s.ASG, Antipsicticos de segunda generacin.
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pacientes con medicacin oral versus ndices de recada posteriores a la administracin de medicacin de accin prolongada). Varios estudios longitudinales tambin descubrieron que los pacientes estabilizados con flufenazina de accin prolongada (decanoato o enantato) sufrieron recadas cuando cambiaron a un antipsictico de preparacin oral (281). Estudios imagen-espejo tambin encontraron que la flufenazina (decanoato o enantato) redujeron la incidencia de recadas, as como tambin el nmero de das de hospitalizacin, en comparacin con la terapia oral. Estos estudios abiertos y cruzados, cambiaron la medicacin de los pacientes de va oral a formulaciones de accin prolongada y se evalu el resultado de cada enfoque. Los complicados protocolos de investigacin establecen exigencias importantes hacia los pacientes. Por lo tanto, slo pueden participar de los estudios aquellos que pueden prestar un consentimiento informado, que, como consecuencia, son los que tienen ms probabilidad a la adhesin. Adems, el efecto Hawthorne puede ser operativo, en que el inters del investigador puede comunicar efectivamente a los pacientes la importancia de tomar su medicacin. Por ejemplo, la tuberculosis es un problema de salud importante en varias partes del mundo. Los trabajadores de la salud que observan directamente a los pacientes tomando un medicamento contra la tuberculosis han demostrado tener bastante xito en la mejora del ndice de recuperacin. Cuando no se observa directamente el tratamiento, los pacientes tienen siete veces ms probabilidades de morir por esta enfermedad. Por lo tanto, parece razonable que un mayor cumplimiento por observacin directa o una tcnica clnica equivalente puede mejorar los resultados de la esquizofrenia a largo plazo. El aumento de la calidad en la atencin clnica, que suele ser un resultado de la investigacin, puede ayudar a que algunos pacientes sean ms conscientes de su enfermedad y de su tratamiento y se sientan motivados para tomar la medicacin. Por eso, estos factores podran afectar cualquier diferencia de eficacia entre las formulaciones orales y las de accin prolongada.
PREPARACIONES PARENTALES DE ACCIN PROLONGADA

Flufenazina
A pesar de que los preparados de flufenazina de accin prolongada son superiores al placebo en la prevencin de recadas en grupos de pacientes
esquizofrnicos remitidos, su ventaja sobre flufenazina oral es menos clara. Rifkin et al. (333), por ejemplo, siguieron pacientes esquizofrnicos remitidos por 1 ao y encontraron que un 63% de los tratados con placebo recayeron, mientras que slo un 5% tratados con accin prolongada y un 4% con flufenazina oral tuvieron recadas durante ese perodo. Schooler et al. (342) trataron pacientes esquizofrnicos con decanoato de flufenazina o flufenazina oral por 1 ao y nuevamente encontraron una diferencia insignificante en los ndices de recada entre estos dos grupos (es decir, 24% versus 33%, respectivamente) durante ese perodo. Por el contrario, al menos otros dos estudios controlados realizados en un entorno clnico tpico encontraron una clara diferencia que favoreca a la accin prolongada sobre la preparacin (Tabla 5-9). Kane et al. (343) sealaron que algunos estudios tal vez no evaluaron efectivamente el beneficio potencial de flufenazina de accin prolongada. Por lo tanto, los pacientes voluntarios para tales estudios son aquellos que seran compatibles tanto si toman formulaciones orales como de larga accin. De esta forma, estos estudios tal vez no son representativos de poblacin que no cumple. Adems, en la medida en que la recada no se presente durante los 3 a 7 meses luego de la interrupcin total de la medicacin, un perodo de estudio de 1 ao puede que no sea lo suficientemente largo como para evaluar la efectividad relativa de un inyectable versus un antipsictico oral. En este contexto, Hogarty et al. (334) siguieron a pacientes que fueron tratados ya sea con clorhidrato de flufenazina oral o decanoato de flufenazina intramuscular por 2 aos. Luego del primer ao, el ndice de recada no difiri entre los dos grupos (es decir, 40% para clorhidrato y 35% para decanoato). Durante el segundo ao, sin embargo, el 42% de aquellos que permanecieron en el grupo clorhidrato tuvieron recadas, comparado con el 8% de aquellos que permanecieron en el grupo decanoato. Aunque la diferencia no fue estadsticamente significativa, las cifras indican una ventaja que favorece a la preparacin de accin prolongada en la reduccin de recadas durante en segundo ao del tratamiento. El enantato y decanoato de flufenazina son similares en potencia, eficacia y efectos adversos. Slo difieren en que la preparacin decanoato es un poco ms potente y de accin un poco ms prolongada, requiriendo dosis ms bajas y una administracin menos frecuente. Debido a que la forma decanoato manifiesta menos efectos adversos, se prefiere su uso.
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Dosis. El tratamiento con flufenazina de accin prolongada, se debe comenzar con una dosis conservadora, teniendo en cuenta que pueden pasar varios meses hasta que se establezcan los niveles del estado estacionario. Tambin puede ser necesario complementar el tratamiento con flufenazina oral durante esta fase temprana hasta tanto se compruebe que se alcanz el nivel de mantenimiento necesario. En caso de que reaparezcan los sntomas psicticos, se puede utilizar flufenazina oral o parenteral aguda para establecer el control, y la dosis de accin prolongada puede incrementarse de acuerdo con la aplicacin de la siguiente. Si la dosis es demasiado alta, lo que se evidencia por los efectos adversos persistentes, debe iniciarse el tratamiento sintomtico apropiado. Se debe reducir la dosis o prolongar los intervalos de inyeccin hasta que se controlen los efectos adversos. El objetivo es establecer la dosis ms baja de mantenimiento eficaz, teniendo en cuenta que una dosis demasiado baja puede aumentar el riesgo de recada y rehospitalizacin (344). Por el contrario, una dosis demasiado alta puede exponer al paciente a efectos adversos y al no cumplimiento del tratamiento.
midales y otros efectos adversos cuando se lo compara con aquellos producidos por las preparaciones orales (346-349)
Dosis. El clculo de la dosis apropiada de accin

prolongada requiere la conversin de una determinada dosis de HPDL oral. Observaciones anteriores descubrieron que la biodisponibilidad oral de HPDL era de un 60% a un 70%, lo que indica que esto correspondera a una dosis mensual de decanoato de HPDL unas 20 veces superior a la dosis oral diaria (346). Por ejemplo, si se estabiliza a un paciente con una dosis diaria oral de 10 mg, luego la dosis mensual correspondiente a la formulacin de decanoato sera de 200 mg. Sin embargo, Kane et al. (343) recomendaron un rango de inicio de 10:1 a 15:1. Sin embargo, las dosis generalmente deben ajustarse en forma individual, sobre la base de la respuesta del paciente determinado y de la aparicin de efectos adversos. Se examin la dosis de decanoato de HPDL en un ensayo multicentro, aleatorio con 105 pacientes asignados a una dosis de cuatro, cada 4 semanas (350). Los ndices de un ao para las exacerbaciones psicticas fueron de 15% para 200 mg, 23% para 100 mg, 25% para 50 mg y 60% para el grupo de 25 mg. Adems, no se present un incremento claro de ESEP en dosis ms altas. Los resultados indican que 25 mg de decanoato de HPDL cada 4 semanas fue una dosis muy baja y que la mayora de los pacientes toleraron 200 mg sin experimentar efectos adversos significantes. Si los pacientes experimentaran efectos adversos, las dosis de 50 o 100 mg seran opciones razonables.
Haloperidol
El decanoato de HPDL es un agente efectivo comparable con las preparaciones orales estndar (345). Puede administrarse mensualmente y tiene una incidencia ligeramente inferior de ESEP en comparacin con las formulaciones de flufenazina. Clnicamente, el decanato de HPDL ha sido administrado a cientos de pacientes esquizofrnicos crnicos en varios estudios abiertos para determinar su eficacia, farmacocintica, seguridad y efectos adversos. Los estudios duraron entre 4 meses y 2 aos, con dosis de 25 hasta 500 mg administrados una vez cada 4 semanas. Los resultados de estos estudios demostraron consistentemente que el HPDL de accin prolongada: Es tan eficaz en el control de los sntomas psicticos en pacientes con esquizofrenia crnica como HPDL por va oral, otros antipsicticos orales o la flufenazina de accin prolongada No produce ningn cambio clnicamente significativo en valores hematolgicos o bioqumicos Produce un nivel plasmtico estacionario que disminuye lentamente a la mitad durante el intervalo de interinyeccin No incrementa e incluso puede disminuir la incidencia de otros efectos adversos extrapira-
Flufenazina versus haloperidol

En general, comparaciones a doble ciego determinan que las dos formulaciones son igualmente efectivas en el tratamiento de mantenimiento en pacientes con esquizofrenia. Kissling et al. (345) evaluaron tanto a la flufenazina como al decanoato de HPDL en un estudio doble ciego que incluy a 31 pacientes esquizofrnicos. Estos autores encontraron que ambas eran igualmente efectivas en la prevencin de la recada, con una nfima ventaja para el decanoato de HPDL que se refleja en menores efectos adversos relacionados con abandonos y una menor necesidad de medicamentos antiparkinsonianos con este ltimo agente. Wistedt et al. (351) compararon el decanoato de flufenazina con HPDL en un estudio doble ciego en 51 pacientes esquizofrnicos en un tratamiento que dur 20 semanas. No se encontraron diferencias entre los grupos de fr-
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macos en las calificaciones globales de los cambios clnicos, y ambos mostraron una mejora significativa durante el curso del ensayo. El grupo HPDL, sin embargo, mostr un mayor grado de mejora en las calificaciones en una escala de psicopatologa clnica y sintomatologa menos depresiva, comparado con el grupo de flufenazina. Aunque no hubo diferencia en cuanto a los ESEP entre ambos grupos, los pacientes con flufenazina necesitaron mayores dosis de medicamentos antiparkinsonianos durante el estudio, tal vez indicando una mayor severidad de los ESEP . Chouinard et al. (352) asignaron aleatoriamente a 12 pacientes ambulatorios con esquizofrenia a recibir dosis de decanoato de HPDL o flufenazina en una dosis de 3:1. Este fue un estudio doble ciego durante un perodo de 8 meses, y no encontr diferencias significativas entre los grupos de frmacos en ninguna de las calificaciones de la psicopatologa, sntomas parkinsonianos o la necesidad de medicacin antiparkinsoniana. El decanoato de flufenazina puede causar ESEP ms agudos que el decanoato de HPDL debido al fenmeno conocido como sndrome de dumping que ocurre cuando una pequea cantidad se libera a la circulacin sistmica poco despus de una inyeccin. Este fenmeno tiene menos probabilidades de producirse con el decanoato de HPDL. Existe una tendencia a que el HPDL sea ms efectivo para un subconjunto de sntomas de la esquizofrenia, menos depresognicos y que tienen menos posibilidades de agravar los ESEP . Estos efectos, sin embargo, no son amplios, pueden ser clnicamente insignificantes y no son evidentes en todos los estudios en forma consistente.
Preparaciones de antipsicticos de segunda generacin de accin prolongada

Las microesferas de RISP fueron el primer APG disponible en una formulacin de accin prolongada. A diferencia de las formulaciones de ster decanoato de HPDL y flufenazina, la RISP se administra como una suspensin acuosa de RISP contenida en microesferas de un copolmero biodegradable (353). Con el paso del tiempo, el copolmero se degrada dentro del msculo, liberando RISP . La liberacin de RISP comienza luego de 3 semanas de su primera aplicacin. Esto significa que los pacientes deben recibir RISP oral u otro antipsictico durante este intervalo. Los pacientes generalmente encuentran un nivel plasmtico en estado estacionario luego de la cuarta inyeccin. La ocupacin de los recepto-
res D2 en el estado estacionario alcanz del 25% al 48% con 25 mg, 59% al 83% con 50 mg y 62% al 72% con 75 mg cada 2 semanas (147). Aunque la ocupacin fue relativamente baja en la dosis de 25 mg, existe poca informacin disponible sobre la ocupacin ptima del receptor D2 para prevenir recadas con un agente de accin prolongada. Al igual que las soluciones acuosas en lugar de aceite, las microesferas de RISP pueden causar menos dolor en los lugares de inyeccin. La efectividad de la formulacin de microesferas como mtodo para administrar RISP se demostr en una comparacin de tres dosis de microesferas RISP de 25, 50 o 75 mg, o placebo cada 2 semanas en pacientes con esquizofrenia (354). Como se esperaba, las mejoras en la escala PANSS fueron significativamente mayores en todas las dosis de microesferas RISP . Los ESEP fueron similares al placebo y las dosis de 25 mg, pero fueron leves en las dosis ms elevadas de microesferas RISP . Debido a que no hubo diferencias en la eficacia y los EA entre la dosis de 75 mg y la de 50 mg, existen preparaciones disponibles de 12,5, 25, 37,5 y 50 mg, que deben tomarse cada 2 semanas. Debido a la importancia de las microesferas RISP como la primera ASG de accin prolongada, hay poca informacin sobre cmo prescribirla o compararla con otra formulacin antipsictica de accin prolongada. Hasta la fecha, no hay comparaciones controladas de RISP oral u otros ASG, y no se cuenta con evidencia que indique si tiene ventajas en la eficacia o tolerabilidad cuando se compara con otros antipsicticos de accin prolongada. Por lo tanto, los mdicos se ven forzados a confiar en los estudios abiertos (355-357). Las microesferas de RISP deben tenerse en cuenta para aquellos pacientes que se benefician con un antipsictico de accin prolongada pero son incapaces de tolerar un APG de accin prolongada debido a los ESEP o DT. Aunque no es fcil establecer recomendaciones en cuanto a las dosis por la informacin limitada, es razonable que la mayora de los pacientes empiecen con 25 mg de microesferas RISP cada 2 semanas. Inicialmente, esta formulacin debe suplementarse con una dosis completa de RISP oral u otro antipsictico durante las primeras 3 semanas, que luego puede discontinuarse gradualmente durante el mes siguiente. Cambiar a los pacientes de un APG de accin prolongada a microesferas de RISP debe ser relativamente sencillo, puesto que las concentraciones plasmticas del APG se mantienen en niveles teraputicos a medida que la concentracin de RISP se incrementa gradualmente. Como resultado, la mayora de los pacientes pueden tomar
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microesferas de RISP para reemplazar su actual antipsictico de accin prolongada (358). La paliperidona palmitato (PALI LA) es un inyectable de liberacin sostenida de paliperidona que generalmente se administra una vez al mes. La suspensin se disuelve lentamente luego de la inyeccin en el msculo. A medida que se disuelve, se hidroliza y se libera la paliperidona en forma gradual en el sistema circulatorio. La paliperidona activa se libera el primer da luego de la inyeccin. Como resultado, puede usarse para el tratamiento de la esquizofrenia aguda. En un estudio agudo (359), los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir inyecciones de 50 o 100 mg equivalentes de PALI LA o placebo en el da 1, 8 y 36. (Los estudios de investigacin han expresado valores de PALI LA equivalentes a la paliperidona. Las dosis actuales efectivas de PALI LA son de 78 y 156 mg). Ambas dosis de PALI LA fueron superiores a placebo. Al momento de esta publicacin, no hay estudios que comparen PALI LA con una dosis efectiva oral de antipsictico. Se evalu la eficacia en la prevencin de recada mediante un estudio en el cual los pacientes fueron puestos en transicin con PALI LA y luego se les asign aleatoriamente a permanecer en la medicacin o cambiar a placebo (360). Un anlisis del tiempo hasta la recada favoreci al frmaco activo. En este momento, no hay estudios que comparen la PALI LA con otro antipsictico parenteral de accin prolongada para una terapia de mantenimiento. El pamoato de OLZ proporciona concentraciones plasmticas teraputicas del compuesto principal por 2 a 4 semanas (361). Un estudio compar tres dosis de pamoato OLZ, de 150 mg cada 2 semanas, 450 mg cada 4 semanas o 300 mg cada 2 semanas hasta una dosis menor de 45 mg cada 4 semanas con OLZ oral. Las tres dosis teraputicas fueron superiores a la dosis baja y similares a OLZ oral. Los efectos adversos -incluyendo aumento de peso- fueron similares en las formulaciones de accin prolongada. El pamoato de OLZ se asocia comnmente al riesgo de delirio luego de la inyeccin y el sndrome de sedacin que se asemeja a una sobredosis oral de OLZ. Como resultado, se debe observar a los pacientes por 3 horas luego de cada inyeccin.
da puede animar a ms mdicos a considerar esta va de administracin. Lamentablemente, no hay estudios bien controlados que comparen los ASG de accin prolongada y los APG. Como resultado, los mdicos tienen poca informacin que los ayude a decidir si un paciente debe continuar en un APG menos costoso o cambiar a un ASG ms novedoso con compuestos de accin prolongada.
Mtodos de tratamientos alternativos

Lo primero que hay que determinar en pacientes que responden y que no responden a los tratamientos es si son verdaderamente resistentes al tratamiento debido a que muchos reciben dosis no teraputicas y/o no se los trata por un perodo suficiente. De este modo, las posibilidades para una cura podran no ser evaluadas de forma adecuada. En algunos casos puede ser apropiada la aplicacin de tratamientos ms agresivos (aceleracin o incremento de las dosis), siempre que no lo impida la aparicin de reacciones adversas. En casos seleccionados tambin puede ser til controlar los niveles plasmticos para asegurarse de que se encuentren en un rango razonable. (Vase anteriormente en este captulo Farmacocintica/Monitoreo farmacoteraputico). Si un paciente contina mostrando sntomas significativos luego de realizarle las pruebas adecuadas, aparte de cambiar a otro antipsictico, deberan incluirse en los mtodos la adicin de litio, un anticonvulsivante o un segundo agente antipsictico. Tambin puede ser favorable suministrar antidepresivos o ansiolticos, en especial si se manifiestan ansiedad o depresin de forma notable.
ANTIPSICTICOS MS OTROS PSICOTRPICOS

Un interrogante importante es el beneficio relativo de otros psicotrpicos concomitantes. Las cuestiones que se plantean a menudo son: Las benzodiacepinas adyuvantes disminuyen la agresividad de los pacientes psicticos? Los estabilizadores del estado de nimo adyuvantes alivian a los pacientes esquizofrnicos, apticos, exaltados o deprimidos? Los anticonvulsivantes adyuvantes incrementan la eficacia o alivian las complicaciones relacionadas con las convulsiones, la agresin concomitante o sntomas afectivos?
RESUMEN
La administracin de los antipsicticos parenterales de accin prolongada sigue siendo una opcin importante en varias situaciones clnicas. La introduccin reciente de tres ASG de accin prolonga-
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Benzodiacepinas ms antipsicticos
A pesar del advenimiento de los antipsicticos de segunda generacin, los resultados siguen sealando a otros medicamentos adyuvantes que pueden mejorar la respuesta a los tratamientos convencionales. En este contexto, se puede percibir que no hay evidencia consistente que demuestre que la monoterapia con benzodiacepina sea beneficiosa para la esquizofrenia. Sin embargo, otro mtodo es la adicin de BZD a un rgimen de antipsicticos. Este enfoque farmacolgico se encuentra, en parte, basado en la evidencia de que el cido aminobutrico (GABA), al cual lo facilitan las BZD, inhibe algunos tractos de la DA. Como consecuencia, el hecho de agregarle BZD a un antipsictico puede ayudar a que baje la dopamina a travs de un mecanismo que se agrega a la obstruccin de la DA del antipsictico (362,363).
Eficacia. Es importante hacer una distincin entre un tratamiento intensivo (por ejemplo, 1 da) y otro a largo plazo con BZD. La mayor parte de la bibliografa que trata este tema se compone de reportes informales, revisiones de expedientes retrospectivos y estudios no controlados de muestras pequeas de pacientes. Sin embargo, existen muchos estudios que incluyen ms de 450 pacientes, en quienes se evalu la eficacia de la BZD adyuvante en pacientes esquizofrnicos que no responden al tratamiento (Tabla 5-10). En siete ensayos doble ciego cruzados (seis de ellos con controles placebo) los resultados son un tanto contradictorios; cinco no presentaron ningn beneficio a la BZD adyuvante y uno de dos estudios positivos tuvo un tamao pequeo de la muestra (364-369). En una revisin de los expedientes de 380 pacientes dados de alta del Boston VA Hospital, se encontr un grupo de pacientes a quienes se les haba recetado un antipsictico solo (n = 22; dosis promedio, 560 mg/da CPZ eq.) o en com-
binacin con lorazepam (n = 8; dosis promedio, 265 mg/da). Aunque se concluye que la adicin de lorazepam hace necesario menos antipsicticos, la distribucin de los pacientes fue bastante desigual (solo ocho pacientes estaban bajo el tratamiento antipsicticos-BZD) y esta tendencia debera haber desaparecido con un tamao de muestra ms grande y equiparado. A los miembros de un segundo grupo, dado de alta en la misma poca, se les prescribi un antipsictico (dosis promedio, 771 mg/da CPZ eq.) y benztropina o un antipsictico (dosis promedio, 933 mg/da CPZ eq.), benztropina y lorazepam. En efecto, a quienes se trat con la combinacin antipsicticos-BDZ ms benztropina tenan dosis ms altas de antipsictico en comparacin con el grupo de antipsictico solo. De esta forma, los resultados anteriores son contradictorios. El grupo del Spring Grove State Hospital compar fenotiazina ms BZD con fenotiazina sola en un estudio doble ciego designado aleatoriamente y se detect que la combinacin era inferior a un agente nico (366,367). Los mdicos podan incrementar la dosis de la medicacin en ciego hasta que el paciente quedase sedado. Como consecuencia, se utiliz una dosis mucho ms baja de fenotiazina al estar combinada con BZD que cuando se la suministra sola. Probablemente se deba a la sedacin excesiva. De esta manera, la menor dosis de fenotiazina en el grupo de combinacin pudo haber aportado a que su respuesta sea ms pobre. Catatonia. La catatonia es un sndrome que se puede presentar como un sntoma de muchos trastornos. En varias descripciones de casos se encontr que las BZD son efectivas en el tratamiento de la catatonia. Especficamente se informa que, el lorazepam, el clonazepam y el diazepam inducen la remisin de los sntomas de la catatonia (371373). Normalmente al tratamiento de la catatonia con BZD se lo considera de diagnstico; sin embargo, debido a que los snto-
TABLA 5-10 BENZODIACEPINAS UTILIZADAS EN ESTUDIOS DE TRATAMIENTO CONTROLADOS DE ESQUIZOFRENIA

C o m o a g e n t e n i c o ( Ti p o , r a n g o d e l a d o s i s ) Junto con antipsicticos (tipo, rango de la dosis)
Clordiazepxido (20700 mg/da) Diazepam (15400 mg/da)
Alprazolam (0,5 mg/da hasta la mayor dosis tolerada) Camazepam (40 mg/da) Clordiazepxido (30300 mg/da) Clonazepam (1 mg/da hasta la dosis ptima) Diazepam (15200 mg/da) Estazolam (6 mg/da) Lorazepam (0,75 mg/da hasta la mayor dosis tolerada)
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mas vuelven, el efecto teraputico del frmaco disminuye. Si se contina el tratamiento con BZD, la remisin de los sntomas puede durar ms tiempo, pero el tratamiento debera ser dirigido a la causa subyacente de la catatonia (263). En una resea de 30 casos (con varios diagnsticos psiquitricos), solamente dos pacientes orgnicos no mostraron una respuesta clnica significativa (371,374). Sobre la base de estos informes, el lorazepam parece ser efectivo para tratar la catatonia funcional. Por otra parte, se inform que el diazepam endovenoso (10 a 20 mg) es efectivo (375). Todos estos casos son constantes en aquellos pacientes que son propensos a mostrar una respuesta marcada a la administracin de BDZ endovenosa o intramuscular, y dicha respuesta persiste cuando la medicacin se proporciona para mantenimiento (en general va oral). Por el contrario, los pacientes tienden a sufrir recadas dentro de las 24 hs. si se discontinuaba la BZD antes de iniciar el tratamiento para la psicopatologa subyacente. La motivacin para utilizar lorazepam es su accin de inicio rpida y segura. Las BZD tambin pueden ser beneficiosas para la catatonia en perodos ms extensos si no se observan resultados adecuados de forma rpida (es decir, luego 4 a 8 horas de haber aplicado de forma intramuscular 2 mg cada 2 horas). Se debe tener en cuenta la TEC si el paciente se est deteriorando de forma rpida o si se encuentra bajo una crisis que pueda poner en riesgo su vida (376). La catatonia es un episodio infrecuente y debido a razones obvias y ticas, sera imposible efectuar estudios controlados. De este modo, aunque gran parte de estos informes son excepcionales e indican la efectividad de las BDZ va oral, los estudios controlados rectificatorios son poco probables.
RESUMEN
Para resumir estos resultados, la mayora de los pacientes parece no presentar ventajas claras de una combinacin antipsictico-BZD. Sin embargo, hubo un grupo consistente aunque pequeo grupo de pacientes que al ser tratados con dicha combinacin mostr una respuesta rpida, dramtica e interrumpida (es decir, quienes eran catatnico), lo cual hay quienes se lo atribuyen a un efecto placebo, pero el efecto duradero y de comienzo rpido habla en contra de esto. Otras posibilidades son que las mejoras pueden ser derivadas del alivio de ESEP , como la acatisia o de la atenuacin de los sndromes de abstinencia que se encuentran asociados al abuso de substancias o de alcohol. Sin embargo, es poco probable que la explicacin para dicha mejora en algunos pacientes sea slo esa. Por ltimo, puede haber una pequea subpoblacin que experimente un verdadero efecto farmacolgico. En esta forma, la esquizofrenia, a la cual muchos consideran una enfermedad heterognea puede incluir subgrupos que se beneficien con las BZD. Todava deben hacerse estudios controlados definitivos con la utilizacin de dosis de antipsicticos adecuados en ambos grupos (es decir, antipsicticos solos versus un antipsictico + BZD). En parte, esto se debe a la sedacin excesiva que se observ en el grupo de frmacos combinados, la cual se puede eludir a travs de la utilizacin de menores dosis bajas de sedacin y agentes de alta potencia como HPDL, RISP o ARIP . Las BZD pueden beneficiar a los pacientes que son evidentemente psicticos, que no responden y no son afectivos, pero en la actualidad no hay forma de pronosticar qu pacientes se beneficiarn. Aunque no existe evidencia que muestre que alguna BZD en particular es ms efectiva que otra, es ms recomendable la utilizacin de agentes de mayor potencia, tales como lorazepam o clonazepam.
Reacciones adversas. Aunque en general las BZD no son tan txicas como los antipsicticos tambin pueden provocar reacciones adversas importantes (251,377,378). Se informaron casos de ataxia, sedacin, disartria, nuseas, vmitos, confusin, excitacin, desinhibicin y/o agresividad. En un estudio, el 32% experiment sedacin y somnolencia, y el 34% manifest un estado de alerta, excitacin o agresividad semejantes a un estado manaco, aunque fue ms elevado que lo que se inform en la mayor parte de otros estudios (370). De este modo, aunque las BZD pueden ser beneficiosas para algunos pacientes, para otros pueden ser contraproducentes (vase tambin la seccin Reacciones adversas de los agentes ansiolticos en el Captulo 12).
Antidepresivos ms antipsicticos
En un estudio colaborativo (362a) se descubri que la adicin de imipramina o de un inhibidor de la monoaminooxidasa a una CPZ no benefici a los pacientes psicticos crnicos en mayor medida que los antipsicticos. Por otro lado, el agregado de una anfetamina fue un tanto daino. Desde que se hizo este descubrimiento, se encontraron rplicas en varios estudios en pacientes esquizofrnicos apticos (379). En un estudio de pacientes esquizofrnicos ambulatorios que eran crnicos se hizo una comparacin entre amitrip-
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tilina + perfenazina y perfenazina sola (329). Se descubri que la combinacin era un poco mejor a la hora de aliviar los sntomas depresivos, pero fue a costa de un pequeo incremento en los trastornos del pensamiento de los pacientes. Debido a que puede resultar dificultoso distinguir a un paciente con una depresin aptica y severa de uno con rasgos catatnicos, se debera considerar el aumento del antidepresivo. Dichos agentes pueden tambin aliviar una depresin pospsictica, lo que sugiere la importancia de identificar subgrupos que se pueden beneficiar con este enfoque. Esta combinacin tambin es mucho ms efectiva que la monoterapia con antidepresivos en casos de depresin con rasgos psicticos (vase tambin Captulos 6 y 7). Los hallazgos preliminares indican que la adicin de fluoxetina puede incrementar la respuesta o beneficiar a los pacientes esquizofrnicos resistentes al tratamiento (380382). Adems, sntomas de dficit parecan mejorar en algunos pacientes, lo que sostiene la probabilidad de que la hipersensibilidad a 5 HT 2 poda ser el posible mecanismo subyacente (382). Se debe prestar atencin al seguimiento de los niveles de plasma en antipsicticos, los cuales pueden elevarse al ser combinados con dicho inhibidor selectivo de la recaptacin de serotonina (ISRS) u otros antidepresivos afines, debido a su capacidad de inhibir diversas isoenzimas de CYP .
Estabilizadores del estado de nimo/anticonvulsivantes ms antipsicticos

Litio. Existen algunas evidencias de que el litio
puede ayudar a los pacientes con trastornos esquizoafectivos o esquizofreniformes, por lo cual se investig si el agregado de litio a un antipsictico poda producir una mejor respuesta comprehensiva. Por ejemplo, Biederman et al. (383) compararon HPDL en monoterapia con HPDL ms litio en un grupo de 36 pacientes esquizoafectivos y se descubri que 4 de 18 de ellos mejor con HPDL solo versus 11 de 18 del grupo de combinacin. Aunque el rol del litio en el tratamiento de la esquizofrenia no se encuentra bien definido, puede ser de utilidad en determinados pacientes que presentan agresin, agitacin o excitacin psicomotora. A pesar de esto, la mayora no cree que tenga propiedades antipsicticas inherentes. Hay evidencia clnica de una pequea cantidad de estudios controlados que demuestran que el litio solo no es beneficioso para la esquizofrenia. Por
ejemplo, en un estudio controlado doble ciego de litio versus CPZ en pacientes con esquizofrenia crnica, se descubri que el litio es completamente ineficaz y posiblemente daino para los pacientes ms crnicos, mientras que el antipsictico present el efecto beneficioso esperado (384). Existen pruebas limitadas que indican que el litio ayuda en manas atpicas, en el trastorno esquizoafectivo o esquizofreniforme, tanto como tratamiento intenso como para prevenir una recada. Hay algunos pacientes ms jvenes que manifiestan caractersticas tanto esquizofrnicas y manacas de forma precoz en el curso de su enfermedad. Cuando hay dudas acerca del diagnstico, es preferible utilizar litio en un episodio agudo, ya que de ser atinado, seguramente tambin va a ser un tratamiento preventivo efectivo. Claramente, hay pacientes tan perturbados que el mdico no puede esperar hasta que el litio sea completamente efectivo, entonces debe agregarse un antipsictico, pero tambin a menudo se lo puede suspender luego de un corto perodo para poder determinar si el litio solo es suficiente. No se realizaron muchos trabajos sobre el tratamiento farmacolgico del trastorno esquizofreniforme o de la psicosis reactiva breve. Hirschowitz et al. (385) investigaron an ms el rango de la eficacia del litio a travs del tratamiento sistemtico de pacientes esquizofrnicos o con trastornos esquizofreniformes. Ellos descubrieron que los pacientes con mal pronstico de esquizofrenia rara vez respondieron al litio, mientras que algunos con buenos pronsticos de esquizofrenia s se beneficiaron. Sin embargo, no hubo grupo de control, y es posible que algunos hubiesen respondido al placebo. Este grupo investigaba pacientes con sntomas de esquizofrenia aguda, que haban experimentado un perodo de eliminacin de frmacos, recibieron litio solo al comienzo, y luego antipsicticos. El litio no fue efectivo en la esquizofrenia clsica; en cambio, algunos pacientes que reunan las condiciones para el trastorno esquizofreniforme respondieron al litio. Todava no es claro si la esquizofrenia es una variante de los trastornos del estado de nimo (es una hiptesis razonable por su respuesta al litio) o una entidad apartada, sensible al litio. Se tiene conocimiento de que estos pacientes tienen antecedentes familiares que incluyen familiares esquizofrnicos o con trastornos del estado de nimo. Los antipsicticos tienen un efecto de espectro muy amplio; mejorando la psicosis en la esquizofrenia, en la enfermedad esquizofreniforme, en la mana y en la psicosis orgnica, pero la respuesta
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al litio da la pauta de que hay un meollo afectivo. Aunque en la actualidad a casi todos los pacientes esquizofreniformes se los trata con antipsicticos, es posible que el litio sea ms especfico y seguro en el tratamiento de, al menos, algunos de estos pacientes.
basal fueron aproximadamente 38 y se elevaron a 50 mientras estaban bajo el VPA. Este es el nico estudio del cual se tiene cuenta acerca de monoterapia con VPA en pacientes libres de medicacin antipsicticas. Aumento del valproato. En un estudio de cuatro semanas, Casey et al. (390) evaluaron la efectividad de la adicin de divalproex sdico (DVPX) a RISP o a la OLZ en pacientes hospitalizados psicticos agudos con esquizofrenia. En comparacin con la monoterapia con estos ASG, la adicin de DVPX provoc una mejora ms rpida en la escala PANSS total y PANSS sntomas positivos. Sin embargo, esta ventaja fue desapareciendo con el correr del tiempo. Aunque la poblacin de este estudio tena una inclinacin a estar ms excitada, la mejora ms rpida con DVPX tambin incluy sntomas psicticos bsicos. En un segundo estudio de 12 semanas con el mismo grupo no se encontr en ningn momento especfico un beneficio de valproato adyuvante sobre el placebo. En otro estudio de 12 semanas se compar valproato y lamotrigina con placebo, y tampoco se informaron beneficios para los medicamentos activos sobre el placebo (391a).
Carbamacepina. Existe evidencia limitada que

indica que CBZ ms un antipsictico tambin puede beneficiar a los pacientes esquizofrnicos. Esta es una posibilidad interesante a la vista de las propiedades antimanacas similares del litio y de la CBZ (386,387). Esta rea necesita mayor investigacin, en especial para esclarecer las indicaciones para combinar anticonvulsivantes con un antipsictico. Por ejemplo, la mana complicada por caractersticas psicticas puede beneficiarse con el litio, VPA o CBZ aumentados con antipsicticos. Debido a que la CBZ induce el metabolismo de, al menos, algunos antipsicticos (por ej., HPDL, tiotixene, ARIP) es necesario ajustar la dosis con el fin de alcanzar el efecto ptimo.
Valproato. El VPA parece beneficiar los trastornos

del comportamiento asociados a la epilepsia y otros trastornos neurolgicos, que incluyen agresin episdica asociada a la epilepsia psicomotora. Hay informes de casos de pacientes con retrasos mentales o de ataques con desbordes agresivos a quienes se los ayud con el tratamiento con VPA. Sin embargo, no es claro si el VPA beneficia a los esquizofrnicos cuando la agresividad es un sntoma prominente. En este contexto, el estado de Nueva York tiene un sistema de registro computarizado. Una encuesta reciente acerca de los medicamentos utilizados para la esquizofrenia en Nueva York mostr que el VPA adyuvante es cada vez ms utilizado. Su rol como aumentativo para el tratamiento de la esquizofrenia es prometedor (388). Monoterapia con valproato. Un grupo estudi al VPA en pacientes con esquizofrenia aguda recientemente admitidos (389). Todos presentaban una historia de episodios anteriores y no tomaron medicamentos por un perodo de aproximadamente una semana antes del comienzo de la monoterapia con VPA. El cuadro psiquitrico se modific muy poco durante el perodo sin medicamento, pero seis de ocho pacientes se deterioraron de forma considerable, presentaron una exacerbacin de los sntomas psicticos mientras se encontraban bajo la monoterapia con VPA. Dicha exacerbacin ocurri con la dosis lmite de 1,5 a 2 g y qued ligada a la dosis luego de esto. La media de los puntajes de la BPRS del estado
OTRAS ALTERNATIVAS
Propranolol
El propranolol puede tener efectos antiagresivos especficos para pacientes retrasados mentales, orgnicos y determinados esquizofrnicos que manifiesten violencia episdica. Se recomend la toma de altas dosis de propanolol en pacientes con agresividad episdica, pero esto est basado principalmente en la descripcin de un caso. Dichas indicaciones deberan diferenciarse de su utilizacin con antipsicticos o sin estos, como un tratamiento especfico para la esquizofrenia. Por ejemplo, algunos estudios abiertos en los cuales se aplican dosis altas de propranolol (es decir, 500 mg a 2 g) se inform el acierto en un paciente esquizofrnico espordico, pero no todos los estudios confirmaron este resultado (392,393). Una revisin de la bibliografa revel tres estudios controlados, uno que demuestra que el propranolol es un tanto superior a un antipsictico y otros dos que no lo consideran mejor que el placebo para la esquizofrenia (394). Cuando los antipsicticos se suministran al mismo tiempo, una evidencia limitada indica que este agente puede aumentar el nivel plasmtico de un antipsictico, lo cual puede explicar el
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PRESENTACIN CLNICA
ESTRATEGIA DE TRATAMIENTO
Primer episodio, remisin total, buena tolerabilidad
(mantener)
AP son efectivos para los episodios agudos por 2-5 aos en la dosis efectiva ms baja (ms) TERAPIA PSICOSOCIAL y considerar luego la suspensin del AP (respuesta insuficiente o recada)
Lapso de recada o escasa tolerabilidad
(iniciar, disminuir o aumentar la dosis)
Antipsictico de segunda generacin. (distinto a la clozapina) (respuesta insuficiente)
Adherencia insuficiente crnica Absorcin oral insuficiente Efecto primer paso extenso Respuesta parcial o sin respuesta a AP orales
(iniciar)
AP DE ACCIN PROLONGADA (si no se us anteriormente) Microesferas RISP (25-50 mg cada dos semanas) Decanoato de HPDL (dosis de 50-200 mg/mes) Decanoato de flufenazina (nivel plasmtico 0,8 2,7 ng/ml) Palmitato de paliperidona (39-234 mg/mes) Pamoato de OLZ (300 o 405 mg/mes; 300 mg cada dos semanas) (respuesta insuficiente)
Psicosis refractaria crnica
(iniciar)
TRATAMIENTOS SECUENCIALES CON ASG (distintos a la clozapina) (respuesta insuficiente) CLOZAPINA Nivel plasmtico >350-500 ng/ml (solo clozapina) >450-600 ng/ml (clozapina ms norclozapina) CBC obligatorio y semanal durante 6 meses, luego cada dos semanas por 6 meses y finalmente mensual
Figura 5-9 Estrategia para el tratamiento de episodios psicticos agudos. (Adaptado de Davis JM, Janicak PG, Preskorn S, et al. Advances in the pharmacotherapy of psychotic disorders. In: Janicak PG, ed. Principles and Practice of Psychopharmacotherapy Update. Vol. 1. Baltimore, MD: Williams & Wilkins; 1994:1.)
efecto incrementado. De esta forma, tres estudios controlados detectan que la combinacin propranolol ms un antipsictico es superior al propranolol solo. Sin embargo, en dos estudios se descubri que la combinacin no es ms efectiva que el antipsictico solo. A la vista de dichos estudios negativos, la eficacia del propranolol todava es dudosa, pero hay la suficiente evidencia positiva para considerarlo potencialmente favorable para algunos pacientes.
Neuromodulacin teraputica
Los antipsicticos reemplazaron a la TEC para el tratamiento de la esquizofrenia. Sin embargo, en varios estudios se descubri que la TEC es igual de efectiva que dichos agentes, aunque un estu-
dio controlado de una muestra grande detect que tiene menor efectividad que los frmacos, pero mayor que la psicoterapia (395). Algunos mdicos consideran que determinados pacientes se pueden beneficiar cuando la TEC se suministra junto a un antipsictico. Por ejemplo, en un estudio controlado se descubri que la TEC en combinacin con una fenotiazina provoc una remisin ms rpida que la fenotiazina sola (396). La experiencia mdica viene documentando de manera clara un rol importante de la TEC en la excitacin catatnica o en el retraimiento as como en estados psicticos severos peligrosos para la salud. Tambin se inform que la TEC combinada con los ASG beneficia a pacientes psicticos de respuesta previa escasa y fue bien tolerada. (397399). Hace poco tiempo, varios estu-
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dios pequeos y preliminares informaron un beneficio potencial de la estimulacin magntica transcraneal adyuvante (EMT) en el tratamiento de alucinaciones auditivas refractarias y sntomas negativos refractarios (399a, 399b).
RESUMEN
La Figura 5-9 marca la estrategia recomendada para el manejo de trastornos psictico crnico.
algunos aos, el enfoque es ocasionar una rehabilitacin social con una participacin activa de la familia. Primero revisaremos la evidencia pertinente a enfoques anteriores y luego, la base de la evidencia que respalda a los tratamientos psicosociales que se efectuaron ms recientemente, concretamente para pacientes con esquizofrenia.
EFICACIA DE LAS TERAPIAS PSICOSOCIALES

Psicoterapia sola versus terapia farmacolgica
No existe evidencia emprica de que la psicoterapia a largo plazo en el hospital sin frmacos sea beneficiosa. De hecho, en cualquier estudio que se compar la psicoterapia sola con la terapia con frmacos, al grupo de psicoterapia le fue peor que al otro. Por ejemplo, el clsico estudio de May (300,301) descubri que los pacientes que reciban psicoterapia sola avanzaban poco, tanto al inicio como en el seguimiento. En dicho estudio se descubri que la psicoterapia no increment los resultados de la mejora por sobre aquellos que se observaron en el grupo de control y, de hecho, hubo una leve tendencia hacia la otra direccin. Debido a que los pacientes recibieron solo 24 horas de psicoterapia de consejeros profesionales relativamente inexpertos; sin embargo, no form una prueba definitiva de la eficacia potencial de sta (Tabla 5-11).
Funcin de las terapias psicosociales

Las terapias psicosociales impartidas con antipsicticos adems mejoran el pronstico a largo plazo de pacientes psicticos crnicos. Debido a la dificultad de estos pacientes para adaptarse a la sociedad, la razn indica que ellos y sus familias pueden beneficiarse con dichas intervenciones. Ms all de la orientacin terica, est claro que los mdicos deberan brindar terapia psicosocial como parte de una estrategia de un tratamiento comprehensivo. En este contexto, la clase de intervenciones psicosociales utilizadas en la esquizofrenia cambi de forma radical. En los aos cincuenta y sesenta, el nfasis estaba puesto en la psicoterapia psicodinmica. En particular, el psicoanlisis a largo plazo se ejerci en instituciones tales como Chestnut Lodge o Menninger Clinica. A la esquizofrenia se la conceptualiz como un comportamiento que una madre o un padre esquizofrenognico le enseo a un nio. Entonces se aisl a los pacientes de sus familias para que reciban cuidados hospitalarios a largo plazo. Hace
Terapia farmacolgica sola versus frmacos ms psicoterapia

Un pequeo grupo de pacientes esquizofrnicos
TABLA 5-11 RESULTADO DE LA EVALUACIN DE PACIENTES ESQUIZOFRNICOS TRATADOS CON ANTIPSICTICOS Y SIN ESTOS, Y PSICOTERAPIA
S i n f rm a c o s Sin psicoterapia Psicoterapia Con frm a c o s Sin psicoterapia Psicoterapia
Porcentaje liberado Total calificacin MMHC de enfermeras Calificacin salud-enfermedad enfermeras Menninger Sntomas idiosincrsicos enfermeras (X 125)a Calificacin terapeutas sobre hoja de calificacin de sntomas (X 50)a Calificacin anlisis de comprensin
a
59% 38 26 37 22 3,4
64% 38 23 29 21 3,3
95% 48 29 66 27 3,7
96% 48 30 74 27 4,1
A mayor nmero, mayor progreso. Con el fin de que ambas escalas se ajusten a esta convencin, se sustrajeron los resultados de una constante elegida arbitraria. MMHC: Centro de Salud Mental de Massachusets
Adaptado de Davis JM, Janicak PG, Chang S, et al. Recent advances in the pharmacologic treatment of the schizophrenica disorders. In Grinspoon L, ed. Psychiatry 1982. American Psychiatric Association Annual Review. Washington, DC: APPI Press; 1982:221.
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crnicos del Massachusetts Mental Health Center (MMHC) recibi tratamiento de psicoanalistas con gran experiencia. Los integrantes del grupo empeoraron cuando se sustituy el placebo por tioridazina. Adems, no hubo evidencia de que los frmacos hiciesen que los pacientes tuvieran menor respuesta a la psicoterapia con orientacin psicoteraputica, y, de hecho, hubo muchos que tuvieron mayor respuesta al proceso psicoteraputico cuando tomaban tioridazina (400,401). En otro estudio del MMHC (302), a los pacientes hospitalarios con estado crnico se les asign aleatoriamente una de las cuatro variaciones de terapias farmacolgicas y sociales: terapia social de alta intensidad con frmacos, terapia social de alta intensidad sin frmacos, terapia social de baja intensidad con frmacos o terapia social de baja intensidad sin frmacos. La terapia social de alta intensidad consista de una variedad de psicoterapias, intervenciones de trabajo social, terapia ocupacional, psicodrama y terapias de empuje total. La terapia social de baja intensidad constaba de reintervenciones en el entorno impartidas en un hospital pblico. Los ndices de mejora en los pacientes tratados con medicacin fueron mucho ms altos que los ndices observados en los grupos sin medicacin, tanto en el entorno del hospital pblico como el MMHC. Por otra parte, no se advirtieron mejoras sintomticas importantes en el grupo de terapia social de alta intensidad ms medicacin (33%) en comparacin al grupo de terapia social de baja intensidad ms medicacin (23%). En todo caso, la terapia social de alta intensidad sin frmacos imposibilit la mejora ya que este grupo incluso
luego de haber tenido un perodo de 6 meses de interrupcin, nunca se puso al mismo nivel de los grupos tratados con medicamentos de forma continua. El VA llev a cabo un estudio doble ciego en el cual se comparaba la terapia de grupo sola, terapia de grupo ms un antipsictico y terapia con antipsicticos solamente (402). En la mayor parte de los casos, el tratamiento con frmacos, con terapia de grupo o sin esta, produjo mejoras sustanciales comparado con la terapia de grupo sola. Una vez ms, como se observ en los estudios anteriores de terapia social, los antipsicticos demostraron ser cruciales. El VA tambin llev a cabo un estudio de comparacin en pacientes mayores con esquizofrenia crnica, con similares resultados (403). Hubo otros tres estudios en los cuales se compar la psicoterapia o la terapia de grupo ms la terapia farmacolgica con la terapia medicamentosa en un marco hospitalario y se descubri que los que recibieron psicoterapia ms medicacin tuvieron mejores resultados (404406).
Farmacoterapia ms psicoterapias varias

Durante dos aos se llev a cabo un estudio de psicoterapia colaborativo en pacientes con esquizofrenia aguda hospitalizados (406). Los investigadores del estudio compararon la psicoterapia exploratoria y la psicoterapia orientada al insight (E-OI) con un tratamiento de control de psicoterapia de apoyo para adaptacin a la realidad (AAR) (es decir, una psicoterapia placebo en esencia). A todos los pacientes estudiados se les
TABLA 5-12 RESULTADO DE LOS PACIENTES TRATADOS CON ANTIPSICTICOS CON TRATAMIENTO PSICOLOGICO Y SIN ESTEa
S l o f rm a c o s (Cantidad de personas) Estudio Intervalo de evaluacin B u e n a re s p u e s t a Recada F rm a c o s y t e r a p i a p s i c o s o c i a l (cantidad de personas) B u e n a re s p u e s t a Recada
Hogarthy et al.(1973) 2 aos Goldstein et al. (1978) 6 semanas Hogarthy et al. (1979) 2 aos Falloon et al. (1982) 9 meses Tarrier et al. (1988) 9 meses Leff et al. (1990) 2 aos Hogarthy et al. (1991) 2 aos T O TA L % Buena re s p u e s t a / re c a d a
a
73 42 25 9 8 3 11 171 65%
22 8 27 9 8 9 10 93 35%
80 44 30 16 29 6 39 244 79%
15 2 23 2 3 6 15 66 21%
MH 2 =16,5; df =1; p = 0,00005
Adaptado de Davis JM, Andriukaitis S. The natural course of schizophrenia and effective maintenance drug treatment. J Clin Psychopharmacol. 1986;6(1 suppl):2s10s.
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suministraron antipsicticos. Un total de 164 pacientes ingres al estudio, pero el 42% abandon antes de la participacin mnima requerida de seis meses. Solamente un tercio de la muestra inicial continu hasta el final de los dos aos. Setenta y dos pacientes estaban disponibles para ser analizados (35 E-OI y 37 AAR) a los 12 meses, y cuarenta y siete pacientes (22 E-OI y 25 AAR) a los 24 meses. Si bien las diferencias entre los grupos E-OI y AAR fueron muy pequeas, los pacientes en el grupo AAR, durante un perodo de seguimiento de dos aos, estuvieron ms tiempo funcionando de forma independiente y menos tiempo en el hospital; pero los pacientes E-OI mostraron mejor auto-entendimiento. Los resultados sealaron una diferencia mnima en las repercusiones entre los dos tipos de psicoterapia, independientemente de la medida del resultado examinado. Dichos resultados son consistentes con varios estudios pequeos de psicoterapia ms terapia farmacolgica versus terapia farmacolgica sola. En otro estudio, se compar la psicoterapia con terapia farmacolgica y sin esta, con un grupo de control de psicoterapia protocolar (407). Debido a que no haba un grupo de control adecuado con respecto a la medicacin, no se pudieron extraer conclusiones validas de este estudio. Adems, la mayor parte del grupo teraputico recibi medicacin y al grupo de control se lo trat en un entorno completamente diferente, y a muchos se los transfiri a instituciones para pacientes crnicos. Otro estudio en el cual se evaluaron dos tipos de terapias orientadas a la conducta est abierto a la misma crtica, ya que no incluy informacin adecuada acerca del tratamiento farmacolgico de quienes permanecieron en el hospital (406a). Se tiene conocimiento de que al comienzo del estudio la mayor parte de los pacientes no tenan las dosis adecuadas de los frmacos apropiados, y a algunos ni siquiera se les haba suministrado un antipsictico. En varios momentos del estudio, un porcentaje variable (a veces, tanto como el 50%) de los grupos de tratamiento psicolgico tambin recibi medicacin. De esta manera, no se pudieron sacar conclusiones validas, ya que los grupos de tratamiento psicolgico recibieron terapia farmacolgica, y es probable que algunos del grupo de control no hayan recibido una terapia farmacolgica adecuada. Aunque este estudio es importante para respaldar la utilidad de intervenciones conductuales especficas en comparacin con los tratamientos de entorno, no es posible extraer ninguna conclusin en lo que respecta al rol de los medicamentos.
Terapia farmacolgica de mantenimiento ms psicoterapia

La Tabla 5-12 expone el efecto de los tratamientos psicosociales en los ndices de recada en siete estudios (280,334,408413). Todos los pacientes recibieron antipsicticos, y la variable experimental fue la ausencia o presencia de alguna forma de terapia psicosocial. De esta forma, mediante dichos estudios se evala si la psicoeducacin y la intervencin familiar tienen algn beneficio adicional ms all de los que produce la medicacin. Se inform la cantidad que recayeron en cada grupo de tratamiento, de modo que combinamos los datos de los siete estudios y descubrimos un resultado invariablemente mejor en aquellos con psicoeducacin e intervencin teraputica familiar cuando se los compar con los que mantuvieron solo terapia farmacolgica (2 = 16,5; df = 1; p = 0,00005). Si bien en los tratamientos psicosociales utilizados en estos siete estudios se emplearon tcnicas similares, no todas estuvieron enfocadas exclusivamente a disminuir la emocin familiar expresada hacia el paciente. No obstante, el resultado invariablemente mejor en quienes recibieron algn tipo de terapia social, adems de antipsicticos es un descubrimiento prometedor. Dado que dichos estudios no pueden ser verdaderamente ciegos hay que enfatizar que a estas pruebas las llevaron adelante quienes proponen la psicoterapia. Por eso, hasta que no los repitan otros profesionales, es necesario interpretar los resultados de manera cautelosa. Dichos resultados subrayan que es importante efectuar una transicin cuidadosa de un paciente interno al medio de un paciente externo para prevenir las recadas.
Otros enfoques
Hospitalizacin breve. Cuatro estudios controlados asignados aleatoriamente, que compararon los tratamientos hospitalarios breves con intervenciones psicolgicas en los hospitales por perodos relativamente ms largos descubrieron que la permanencia breve en los hospitales produjeron resultados comparables a los regmenes de estada ms larga (414417).
Tratamientos psicosociales basados en la evidencia. El Equipo de Investigacin de

Resultados en Pacientes esquizofrnicos (PORT) recientemente actualiz su resea de los tratamientos psicosociales sustentados por una evidencia y se los puede recomendar para su imple-
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mentacin clnica (418). A diferencia de estudios anteriores que comparaban los tratamientos psicosociales solos con los tratamientos farmacolgicos, hay estudios recientes que evaluaron las intervenciones psicosociales combinadas con antipsicticos. A continuacin se resumen las recomendaciones del PORT. El PORT recomienda las intervenciones familiares cuando existe un contacto cotidiano entre el paciente y los miembros de la familia. Dichas intervenciones deberan durar entre 6 y 9 meses. Las partes importantes de las intervenciones familiares deberan ser educacin sobre la esquizofrenia, intervencin durante las antipsicticos emocional, y un entrenamiento para poder afrontar los sntomas y los problemas relacionados. La efectividad de las intervenciones familiares (tanto tratamiento de una sola familia y grupos de muchas familias) se evaluaron en ms de 20 estudios controlados (419), y en casi todos esos estudios se detectaron mejoras en los resultados dirigidos, que incluyen ndice de recadas, adherencia a la medicacin, y las relaciones entre los pacientes y sus familias. El PORT recomienda servicios de empleo con apoyo para cualquier persona esquizofrnica cuyo objetivo sea trabajar. Los mtodos de empleo con apoyo difieren de forma considerable del empleo vocacional tpico. En el modelo tradicional, los pacientes reciban los servicios de un especialista de rehabilitacin vocacional quien pudo haber trabajado en un organismo aparte. Normalmente, el proceso de la rehabilitacin vocacional comenzaba con una evaluacin prevocacional prolongada y poda incluir la participacin en programas tales como talleres protegidos. Los mtodos de empleo con apoyo, por el contrario, tienen perodos breves de evaluacin, rpida insercin laboral con la atencin puesta en las coincidencias del paciente con las tareas que vaya a desempear, apoyo continuo mientras el paciente est trabajando y la participacin de un especialista laboral en el equipo de tratamiento multidisciplinario. En un metaanlisis de estudios que comparaban los mtodos de empleo con apoyo en la rehabilitacin vocacional tradicional se detectaron ventajas del empleo con apoyo en cuanto a la proporcin de pacientes que se encontraban trabajando (420). En total el 51% de los pacientes que recibieron empleo con apoyo estaban trabajando en comparacin con el 18% en la condicin de control. Hay otros estudios que indican que los pacientes que tienen empleo muestran mejoras considerables en su calidad de vida.
El PORT recomienda que cualquier sistema que brinde tratamiento a una cantidad importante de pacientes esquizofrnicos debera brindar acceso a los grupos de Tratamiento comunitario asertivo (TCA) para los usuarios principales de los servicios. El TCA es un mtodo de gestin para pacientes que tienen dificultades para adaptarse a la sociedad y pueden sufrir frecuentes hospitalizaciones o indigencia. Un equipo multidisciplinario supervisa el tratamiento y hay poca cantidad de pacientes en relacin con la cantidad de personal. Los miembros del cuerpo profesional tienen contacto frecuente con los pacientes en un entorno social y se encuentran disponibles las 24 horas del da. Se hace hincapi en la utilizacin de la fortaleza de los pacientes para ayudarlos a adaptarse a la vida en sociedad. Adems, los supervisores de los casos de TCA facilitan una gama amplia de servicios directamente a los pacientes, que incluye ayuda con la vivienda, los subsidios y la asistencia mdica (421). Los fundamentos de la evidencia que respalda el TCA son contundentes. En una revisin de Cochrane (422) se descubri que haba ms probabilidades de que los pacientes que recibieron el TCA mantengan contacto con su equipo de tratamiento y menos de que acudan a la atencin hospitalaria. Adems eran ms propensos a vivir de forma independiente. Debido a la destacada reduccin en los das de estada en el hospital, el TCA puede, de hecho, reducir el costo del tratamiento. El PORT considera al SST como una prctica basada en la evidencia (418). El SST se encarga del deterioro de las aptitudes vitales personales y sociales que son comunes en personas esquizofrnicas. Al SST se lo debera considerar un mtodo para ayudar a las personas que padecen discapacidades sociales ms que para ser impartido a pacientes esquizofrnicos en general (423). Hay una cantidad de mtodos SST que se fueron desarrollando; la mayora involucra entornos grupales. Las evaluaciones de seguimiento indican que los pacientes que padecen esquizofrenia tienen la capacidad de mejorar sus aptitudes incluso cuando conserven sntomas positivos y negativos importantes. Por otra parte, un estudio comprob que las aptitudes se conservan por un perodo de un ao sin un desgaste considerable (424). Aunque existen algunas controversias con respecto a la efectividad del SST, se encuentra respaldado por una serie de estudios que vienen demostrando mejoras en la adaptacin social, pero no muestran ndices de recadas o sntomas clnicos entre los pacientes que reciben SST en
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comparacin con los grupos de control (423,425,426). Sin embargo, una resea y un metaanlisis (408a) informaron descubrimientos inconsistentes para el SST en estudios aleatorios. Un posible impedimento del SST es que probablemente las destrezas que aprenden los pacientes en el entorno de la capacitacin no las usen en la sociedad. Este impedimento est dirigido por el desarrollo de mtodos ms nuevos que brindan parte de la capacitacin en el entorno social (425).
Terapia cognitiva conductual. La TCC en la

esquizofrenia se enfoca en la reduccin de la gravedad de los sntomas psicticos positivos, tales como alucinaciones y delirios que persisten a pesar del tratamiento farmacolgico antipsictico. Dichos mtodos se parecen a los de la TCC desarrollados para el tratamiento de la depresin, pero se concentra en los principales sntomas de la esquizofrenia. Aunque se elaboraron varios enfoques, el foco de cada uno se encuentra en la exploracin de la evidencia de un sntoma en particular en un entorno de respaldo (427). Casi todos los estudios de la TCC para la esquizofrenia se llevaron a cabo en el Reino Unido, lugar en donde este tratamiento lleg a ser aceptado como una prctica basada en la evidencia. La TCC para la esquizofrenia parece ser ms efectiva a la hora de reducir la gravedad de los sntomas psicticos (428). Los efectos en otros resultados, tales como ndices de recadas y calidad de vida, son menos evidentes (429,430). El PORT de esquizofrenia 2009 recomienda la TCC para los pacientes que hayan presentado sntomas psicticos persistentes aunque se les estuviese suministrando la farmacoterapia adecuada.
INTEGRACIN DE LOS TRATAMIENTOS FARMACOLGICOS Y PSICOSOCIALES

Los estudios que incluyen mtodos tanto psicosociales como farmacolgicos les pueden brindar a los mdicos informacin acerca de principios importantes para la combinacin de tratamientos. Un principio importante es que es ms factible que los tratamientos psicosociales sean efectivos cuando los pacientes se encuentran adecuadamente estabilizados con la medicacin. En estudios anteriores, en los cuales se compar CPZ con un placebo, se detect que los tratamientos psicosociales pueden arrojar peores
resultados cuando a los pacientes externos con esquizofrenia se los trata con placebo (413). En otros estudios se comprob que los pacientes que recibieron una medicacin de corta duracin demostraron mayores mejoras en la terapia psicosocial (334). Esto sugiere que asegurar un acatamiento a la medicacin con una entrega de medicacin garantizada facilita el tratamiento psicosocial. Otro estudio con SST encontr que los pacientes que recibieron algn tipo de farmacoterapia que minimizase la duracin de un estado psictico tambin demostraba los mejores progresos en la adaptacin social (426). Otros estudios encontraron que los tratamientos psicosociales -en particular las intervenciones familiares- pueden disminuir la cantidad de estrs que experimenta el paciente en el seno familiar, lo que a su vez disminuye la cantidad de medicacin requerida (409). Hay otras pruebas que indican que el tratamiento farmacolgico perfeccionado puede mejorar la efectividad del tratamiento psicosocial. El VA Cooperative Study, que compar la clozapina con el HPDL, no inclua una condicin psicosocial. Sin embargo, los investigadores monitorearon el uso de mayores niveles de tratamientos psicosociales o de rehabilitacin. La clozapina -asociada con la mayor mejora sintomtica- provoc un mayor nivel de participacin en tratamientos psicosociales (289). Un estudio que compar RISP con HPDL en pacientes que reciban dos niveles de SST, concluy que quienes recibieron RISP y la forma ms intensa de SST tenan mayor probabilidad de continuar participando en la condicin psicosocial. Un anlisis post hoc sugiri que el beneficio de RISP puede haber estado asociado con la disminucin de ESEP , en particular la acatisia (291). Los dos estudios juntos indican que los pacientes que reciben ASG pueden tener mejores resultados en los tratamientos psicosociales, aunque, hasta el momento, las razones para esa ventaja todava no son claras.
RESUMEN
Hay una gran cantidad de evidencia que muestra que los APG y los ASG son efectivos para prevenir recadas. Como resultado, la gran mayora de los pacientes esquizofrnicos deberan continuar los tratamientos antipsicticos incluso cuando aparenten estar bien y estabilizados. Tambin es probable que en algunos pacientes esquizofrnicos s crnicos la enfermedad desaparezca y no necesiten ms medicacin. Para probar esta posi-
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bilidad Morgan y Cheadle (431) seleccionaron 74 de 475 pacientes quienes eran clnicamente adecuados para ser supervisados sin medicacin, pero solo 5 se mantuvieron estables luego de varios aos. Se produjeron las recadas dentro de un promedio de 4.5 meses luego de haber culminado la terapia, lo cual indica que incluso los pacientes psicticos que funcionaban mejor se encuentran en alto riesgo si no mantienen una terapia farmacolgica activa. Es por esto que aunque la terapia de mantenimiento pueda no ser siempre apropiada, en especial despus de un solo episodio reactivo agudo, su descontinuacin plantea una decisin clnica complicada. Dada la evidencia existente, casi todos los pacientes deberan recibir medicacin de mantenimiento por tiempo indefinido. Los antipsicticos de mantenimiento en dosis moderadas y continuas permiten la mejor oportunidad para prevenir recadas en pacientes psicticos. En teora, las dosis bajas de APG deberan disminuir la posibilidad de DT, pero de hecho, la reduccin de la dosis est dbilmente asociada con la reduccin de las DT. Adems, al administrarles una dosis muy baja, los pacientes estn en riesgo de desarrollar exacerbaciones ms frecuentes, lo cual normalmente requiere dosis incrementadas y puede contribuir a desarrollar mayores niveles de psicopatologa, lo cual no es bueno para intervenciones farmacolgicas futuras. La accesibilidad de los ASG, junto con su baja inclinacin a causar ESEP agudos (y probablemente DT), puede generar que estos medicamentos sean elegidos para los pacientes que obedecen a regmenes orales. La utilizacin de mtodos de mantenimiento siempre debe considerarse dentro del contexto de las consecuencias a largo plazo con el fin de minimizar los efectos adversos ms graves. (por ej., DT, aumento de peso). Existe una compensacin entre el riesgo de sufrir DT al utilizar una medicacin a largo plazo en una dosis adecuada y el riesgo mayor de sufrir recadas con mtodos de dosis ms bajas. La introduccin de las formulaciones de los ASG, tales como palmitato de paliperidona en microesferas RISP y pamoato de OLZ, deberan disminuir el riesgo de sufrir DT (vase el debate de la seccin anterior). Puesto que la recurrencia de una conducta psictica puede interferir con el funcionamiento vocacional y social, y llevado al extremo puede desencadenar en violencia o suicidio, se debe considerar cuidadosamente el costo de un episodio para los pacientes, sus familias y para la sociedad. En la dcada pasada, hubo un cambio gradual
con respecto a las metas de la supervisin a largo plazo de la esquizofrenia. Aunque sigue siendo importante estabilizar los sntomas, el tratamiento tambin se debe enfocar en mejorar el funcionamiento social y la calidad de vida de los pacientes psicticos. Alcanzar estos resultados ms ambiciosos va a requerir de la combinacin de antipsicticos con tratamientos psicosociales y servicios de rehabilitacin.
Efectos adversos de los antipsicticos

La eficacia de cualquier tratamiento farmacolgico en medicina se debe compensar en el sentido contrario de sus efectos indeseados. Para los antipsicticos, dichos efectos pueden variar desde los que son medianamente molestos hacia los que pueden afectar seriamente la salud de un paciente. La larga lista de los efectos adversos de los antipsicticos puede sugerir que la mayora de los pacientes experimentan algunos efectos con estos medicamentos en un grado significativo. De hecho, aunque casi todos los pacientes experimentan algn efecto con estos frmacos, tales como boca seca o pequeos temblores, normalmente son transitorios y desaparecen con el tiempo, con una reduccin en la medicacin o con su discontinuacin. Afortunadamente, la mayora de estos efectos no son graves o irreversibles, y en promedio las complicaciones tpicas que generan los antipsicticos no son peores que las que provocan los medicamentos que se recetan para otros trastornos mdicos.
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Efectos colaterales extrapiramidales agudos
A los ESEP agudos se los puede clasificar en tres categoras: Enfermedad de Parkinson Distonas agudas Acatisia Los APG de menor potencia, como la tioridazina y las CPZ, disminuyeron su incidencia en los ESEP si se los compara con agentes de mayor potencia, como el HPDL o la flufenazina. Los ASG, tales como la clozapina y la QTP , casi carecen de ESEP si se las suministra dentro del rango de dosis recomendadas (432). La enfermedad de Parkinson se caracteriza por una expresin facial que parece una mscara,
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temblores en reposo, rigidez en rueda dentada, marcha lenta arrastrando los pies y retraso psicomotor. Una forma ms sutil se puede presentar como atrofia emocional (por ejemplo, apariencia aptica que carece de espontaneidad) y una incapacidad para realizar actividades sociales, que se pueden confundir con un retraimiento emocional, apata y el retraso que son parte del sndrome deficitario que se encuentra asociado a un trastorno esquizofrnico o a una depresin pospsictica. El sndrome presenta sntomas idnticos al parkinsonismo idioptico y responde a los medicamentos antiparkinsonianos, (por ej., benztropina). La rigidez parkinsoniana y la aquinesia tambin pueden responder a la amantadina. Rara vez los antipsicticos producen un estado parecido al tipo catatnico, similar al mutismo aquintico, el cual tambin puede responder a la amantadina. Las distonas son contracciones involuntarias de los grupos musculares principales y se caracterizan por sntomas como tortcolis, retrocolis, crisis oculogricas y opisttonos. La acatisia es una inquietud motriz que se manifiesta por la urgencia de cambiarse de lugar y/o inestabilidad para quedarse sentado sin moverse. Esto se puede confundir con agitacin psictica, ya que a los pacientes los maneja una inquietud que es, en primera instancia, motora y no se la puede controlar voluntariamente. Adems, los pacientes con acatisia moderada pueden experimentar un sentimiento subjetivo de inquietud sin no mostrar un comportamiento motriz anormal. A diferencia de la agitacin psictica, en cambio, la acatisia se acompaa de angustia subjetiva, que empeora al aumentar la dosis del antipsictico o al agregar un -bloqueante o una BZD. El sndrome parkinsoniano y la acatisia, generalmente, surgen temprano en el tratamiento y suelen persistir si no se lo trata. Incluso pueden aparecer aos despus de un tratamiento prolongado, normalmente conviviendo con DT. Los ESEP , en general, se presentan en ambos sexos en cualquier edad de la misma forma, sin embargo, hay diferencias relacionadas con el sexo y con la edad en la incidencia de varios tipos de ESEP . Aunque estos efectos adversos tienen presentaciones medianamente caractersticas, sus diagnsticos pueden en ocasiones ser errneos. Por ejemplo, A la distona se la puede confundir con gestos extraos A la acatisia se la puede confundir con agitacin
A la aquinesia parkinsoniana se la puede confundir con sntomas negativos, tales como apata esquizofrnica o depresin retardada
Tratamiento agudo. Un diagnstico acertado es importante ya que dichos sntomas se pueden prestar a confusin debido a una exacerbacin de la psicosis, se debe indicar subir la dosis cuando se considere que hay una disminucin en la dosis o recetar una medicacin antiparkinsoniana. A veces se puede diagnosticar una prueba teraputica con un agente como prociclidina, benztropina o difenhidramina, ya que las reacciones distnicas agudas normalmente responden en minutos a la administracin va oral. Con los ESEP a menudo hay un dilema clnico ya que las opciones pueden incluir bloquearlos con un medicamento antiparkinsoniano, la reduccin de la dosis, cambiar a otro agente o alguna combinacin de estos tres. La decisin debe basarse en parte en la mejora clnica, por lo que si la psicosis del paciente se estabiliza, sera razonable disminuir la dosis. Si el paciente todava se encuentra bastante psictico, a pesar de todo, lo ms apropiado sera la adicin de un frmaco antiparkinsoniano o cambiar a otro antipsictico. Si los efectos adversos limitan un aumento en una dosis clnicamente apropiada, se recomienda cambiar a otro agente (por ej., de un APG a un ASG). A las distonas agudas normalmente se las observa en los primeros das o semanas de tratamiento y puede darse incluso con una exposicin limitada (por ej., en nios tratados con una dosis nica de proclorperazina para las nuseas). Aunque las distonas pueden desaparecer espontneamente, deben ser tratadas de forma agresiva, ya que a menudo son dolorosas y molestas para el paciente. En raras ocasiones, las distonas larngeas pueden comprometer la respiracin de forma grave. De vez en cuando, una reaccin distnica aguda es resistente al tratamiento estndar, pero pueden responder al diazepam va oral, al benzoato de sodio y la cafena, o al sueo inducido por barbitricos. La acatisia puede responder a los -bloqueantes (por ej., propranolol, atenolol), benzodiacepinas, amantadina, anticolinrgicos o a una baja en la dosis o a cambiar a un antipsictico diferente. Una observacin importante es que los bloqueantes benefician a la acatisia, lo cual sugiere que esta se encuentra condicionada por mecanismos noradrenrgicos. La observacin de que propranolol es beneficioso se encuentra respaldada en varios estudios doble ciego, lo que
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sugiere que esta clase de frmacos puede ser el tratamiento elegido (433-435). Aunque a la acatisia generalmente se la considera una reaccin extrapiramidal, los efectos beneficiosos del propranolol pueden sugerir una etiologa mucho ms compleja. A pesar de que a los -bloqueantes se los considera el tratamiento de eleccin para la acatisia, tambin pueden reducir su severidad dosis bajas de clonazepam, diazepam, lorazepam (436-437). Estas benzodiacepinas pueden ser una alternativa til cuando los -bloqueantes estn contraindicados (por ej., en pacientes asmticos, diabticos insulinodependientes o con anomalas en la conduccin cardaca) o como complemento cuando la acatisia es persistente a pesar del aumento gradual de estos agentes.
Tratamiento profilctico. La medicacin profilctica antiparkinsoniana para todos los pacientes que toman antipsicticos es una cuestin polmica. Los argumentos en contra de este enfoque son los siguientes: Muchos pacientes nunca manifiestan ESEP Existen efectos adversos asociados con estos medicamentos, tales como sequedad de boca, visin borrosa, prdida de memoria, confusin, retencin urinaria y, muy raramente, leo paraltico Con el uso crnico pueden ocurrir caries dentales y divertculos Los pacientes pueden desarrollar comportamientos txicos, que en una forma grave se pueden caracterizar por la desorientacin, prdida de memoria inmediata y las alucinaciones floridas El costo del tratamiento es mayor Los anticolinrgicos pueden producir una sensacin de euforia y puede que se abuse de ellos Los argumentos a favor de su uso profilctico incluyen los siguientes: Los ESEP a menudo son angustiantes, sobre todo cuando se producen fuera del hospital, y en raras ocasiones pueden poner en riesgo la vida (por ej., crisis oculogrica, opisttonos cuando se est solo o cuando se est conduciendo, distona larngea) El diagnstico puede ser difcil debido a que los ESEP pueden ser sutiles y pueden confundirse fcilmente con los sntomas psicticos Las complicaciones ms graves no son frecuentes con la adicin de frmacos antiparkinsonianos
Existen estudios en los que se suspenden los medicamentos antiparkinsonianos, lo cual trae problemas metodolgicos importantes. Un tema especfico es que los pacientes que recibieron tratamiento profilctico, que luego no desarrollaron sntomas cuando se les retira su medicacin contra el Parkinson, nunca han desarrollado ESEP en absoluto. Sin embargo, hasta en el 70% de los pacientes se ha observado que muestran ESEP despus de la interrupcin de sus medicamentos antiparkinsonianos, lo que indica que estos agentes de hecho facilitan la eficacia a largo plazo. El esquema apropiado de un estudio para abordar su eficacia profilctica es la asignacin al azar de un frmaco activo o placebo a los pacientes. El estudio de Spring Grove, con este esquema, concluy que el 27% de los pacientes con perfenazina sin un frmaco antiparkinsoniano desarroll un episodio de ESEP , en contraste con slo un 10% de los que consumen frmacos antiparkinsonianos (438). Adems, quienes tenan indicada la combinacin de perfenazina-benztropina tuvieron una mejora teraputica comparable con los que tomaron perfenazina ms placebo. Comaty et al. (439) realizaron un estudio controlado con placebo doble ciego, prospectivo, de la terapia de mantenimiento con benztropina en dosis bajas (es decir, 2 mg/da). Despus de que se estabilizaron los ESEP agudos con 2 das de medicacin antiparkinsoniana activa, la reaparicin de los ESEP no difiri significativamente entre quienes seguan tomando el medicamento activo y los que se los cambi al placebo durante los 8 das subsiguientes. Aunque hubo una tendencia que favoreca al grupo de los medicamentos activos, la benztropina de baja dosis de mantenimiento (es decir, 2 mg/da) ofreci pocos beneficios en comparacin con el placebo. Un estudio clsico de Chien et al. (440) dispuso de forma aleatoria a pacientes con esquizofrenia crnica en tres grupos: enantato de flufenazina ms frmacos antiparkinsonianos diarios, medicamentos antiparkinsonianos durante 5 das despus de cada inyeccin de flufenazina, o ningn frmaco antiparkinsoniano profilctico. En todos los grupos, a los ESEP se los trat cuando sucedieron. Ni el grupo de medicamentos antiparkinsonianos diarios, ni el grupo de 5 das despus de la inyeccin de flufenazina mostr una erradicacin total de los ESEP , y entre el 8% y 20% presentaba sntomas. Sin embargo, los ndices fueron sustancialmente menores que la incidencia de ESEP del 54% en quienes no consuman ningn medicamento profilctico. Los pacientes que tomaron frmacos antipar-
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kinsonianos por ms de 3 meses y no presentan signos de ESEP deberan ir disminuyendo los medicamentos poco a poco; si es posible, suspenderlos. Los que vuelven a desarrollar los sntomas deberan reanudar su terapia farmacolgica con medicamentos antiparkinsonianos, con intentos peridicos para reducir la dosis. Una vez ms, un mtodo alternativo es cambiarse a un antipsictico con menor potencial de ESEP . La clozapina, QTP , ILP producen la menor cantidad de ESEP; HPDL, tiotixeno, perfenazina, trifluoperazina, flufenazina producen la mayor cantidad; y la tioridazina, el clorprotixeno y acetofenazina ocupan una posicin intermedia. Por ltimo, ha habido un inters considerable en el uso de la vitamina E para combatir los ESEP , que incluye DT, basada en la hiptesis del estrs oxidativo. Un estudio aleatorizado de 12 pacientes, que recibieron el apoyo complementario de la vitamina E y el HPDL, frente a 12, que recibieron HPDL solo, revel que la vitamina E no tuvo efecto profilctico en los ESEP agudos inducidos por medicamentos ni interfiri en la eficacia teraputica de los antipsicticos (441).
Efectos secundarios extrapiramidales de inicio tardo

La DT se presenta con movimientos anormales involuntarios, generalmente asociados con la terapia antipsictica crnica (es decir, ms de 2 aos) (442). Aunque existe cierto debate sobre si los antipsicticos son necesarios o suficientes como para producir este sndrome en los pacientes psiquitricos, el consenso es que, por lo menos, juegan un papel importante. La DT se caracteriza por: Movimientos bucolinguomasticatorios: Relamerse, hacer chasquidos con los labios Movimientos linguales coreoatetoides Movimientos laterales de la mandbula Movimientos coreiformes o atetoides de las extremidades y/o reas troncales Cualquier combinacin de estos sntomas La DT vara en su presentacin y siempre se la debe considerar en el diagnstico diferencial de los movimientos involuntarios anormales en pacientes expuestos a agentes antipsicticos o agentes bloqueante de receptores DA utilizados para otras condiciones mdicas (por ej., proclorperazina o metoclopramida). Aunque por lo general la DT se presenta luego de muchos aos de terapia farmacolgica, algu-
nos pacientes pueden desarrollar sntomas dentro del primer ao de exposicin farmacolgica acumulativa. En un estudio de Kane et al. (443) de los pacientes adultos ms jvenes (media de la edad, 29 aos), la incidencia de DT fue de un 4% por ao de exposicin farmacolgica acumulativa de, al menos, 5 aos. La incidencia es mayor en personas ms adultas por lapsos similares y es menor en los grupos ms jvenes. Woerner et al. (444) descubrieron que los ndices acumulativos de DT para los pacientes que comenzaron con los APG despus los 55 aos fueron del 25% en el primer ao, el 34% en el segundo ao y el 53% durante el tercer ao. Los estudios longitudinales concluyen que la incidencia de la DT puede disminuir y la prevalencia se mantiene constante en los niveles farmacolgicos en estado de equilibrio. As, la cantidad de nuevos casos se compensa con los que espontneamente remiten. Comnmente, la DT primero se hace evidente con la reduccin o suspensin de la dosis, pero tambin puede aparecer con dosis estables. Los sntomas desaparecen al dormir, mientras que varan en intensidad durante las horas de vigilia. Los movimientos pueden ser ms pronunciados en situaciones de estrs o emocionales, pero tambin pueden estar reflejados en los estados de relajacin. Aunque muchos casos son relativamente leves y no progresivos, un pequeo porcentaje de los casos son tan graves que dan lugar a una discapacidad significativa. Debido a que no se establecieron indicadores confiables para identificar a los pacientes que van a desarrollar las formas ms graves, la terapia antipsictica siempre debe ser utilizada con precaucin en todos los pacientes. Los datos recientes sugieren que la DT puede mejorar en algunos pacientes a pesar del tratamiento continuado de frmacos, sobre todo si las dosis se reducen, y que los ASG (por e., clozapina, RISP) pueden tener efectos antidisquinticos en algunos pacientes. Claramente, una evaluacin exhaustiva de los riesgos relativos a largo plazo y de los beneficios deben ser una parte integral del plan de tratamiento para un paciente que se encuentra en terapia de mantenimiento.
Otros sndromes tardos. A la distona de aparicin tarda, acatisia y, posiblemente, otros tipos de ESEP , tambin se los describe como trastornos diferentes de la clsica DT. La distona tarda se caracteriza por la aparicin tarda de distonas que persisten, incluso cuando se suspenden los antipsicticos. Es rara, con una prevalencia de alrededor del 1,5%. Probablemente sea un diagnstico aparte en la medida en que los anticoli-
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nrgicos beneficien la distona tarda, mientras que estos frmacos pueden empeorar la DT. El inicio de la distona tarda ocurre despus de un tiempo ms corto de exposicin total al frmaco que generalmente se observa con la DT.
Factores de riesgo asociados. Existen distintas variables que parecen aumentar el riesgo de desarrollar DT. La edad avanzada es el factor de riesgo ms importante en trminos de incidencia, severidad y persistencia. Las mujeres mayores parecen estar en mayor riesgo, al igual que los pacientes mayores que padecen trastornos del estado de nimo. Esta ltima categora (es decir, los trastornos del estado de nimo) hace hincapi en la importancia de un diagnstico preciso y la consideracin de tratamientos alternativos cuando el diagnstico no est claro (por ej., un estabilizador del nimo en lugar de un antipsictico). La incidencia y el tipo de ESEP agudo tambin puede predecir el desarrollo venidero de DT (445). Cuestiones del tratamiento. Para los pacientes vulnerables, la dosis y la duracin del tratamiento farmacolgico son variables importantes, lo que acenta el beneficio preventivo de usar la dosis mnima efectiva para el tratamiento a largo plazo. Los medicamentos antiparkinsonianos pueden agravar la DT, mientras que drogas smilreserpina y aquellas que elevan los niveles de acetilcolina cerebral (por ej., la fisostigmina, la colina y la lecitina) pueden ser de gran ayuda. De cualquier forma, se debe tener cuidado con la interpretacin de los resultados de estos tratamientos, porque muchos pacientes se recuperan espontneamente cuando se interrumpe el frmaco que causaba el problema. La DT inducida por medicamentos es infrecuente en quienes no se encuentran expuestos a terapias de dosis altas a largo plazo. Adems, se informa el desarrollo espontneo de la DT (446). Por ejemplo a las disquinesias en los pacientes con esquizofrenia, las describi Kraepelin casi un siglo antes del descubrimiento de los antipsicticos (447). En resumen, los tratamientos para la DT incluyen suspender el antipsictico que est causando problemas y cambiarlo por un ASG, agentes colinrgicos y los frmacos que disminuyen la DA, como la reserpina o tetrabenazina.
Efectos secundarios extrapiramidales agudos, disquinesia tarda y ASG

La clozapina. Se cree que los receptores D2
bloqueados por antipsicticos producen una hipersensibilidad a la denervacin, en ltima instancia, aumentan la cantidad de receptores. Como se seal antes, la clozapina no suele inducir a los ESEP. Por ejemplo, no tenemos conocimiento de ningn informe documentado e inequvoco de la distona inducida por la clozapina, o de la rigidez parkinsoniana o de temblores. En los estudios ciegos, a una pequea cantidad de pacientes se los clasifica como poseedores de un grado leve de los sntomas parkinsonianos (es decir, hipoquinesia, rigidez, acatisia, temblor), pero esta incidencia es comparable con la que se observ con el placebo, y se debe considerar como ruido de fondo. Debido a que es difcil distinguir la acatisia de la agitacin psictica o retraimiento social, y la apata de la hipoquinesia, estos sntomas pueden haber sido identificados errneamente como ESEP. Si la clozapina produce ESEP, deberan entonces ocurrir reacciones inequvocas, como la distona. Es remotamente posible, sin embargo, que la clozapina produzca ESEP muy leves a un ritmo mucho menor que el observado con APG. Sera necesario hacer una comparacin entre placebo y clozapina con ndices ciegos para aclarar esta cuestin, pero, hasta la fecha, no hubo estudios a gran escala con el suficiente poder estadstico. Ciertos estudios investigaron a los pacientes con DT a quienes se les prescribi clozapina por perodos de 3 semanas a 6 meses (448-449). Algunos parecan mejorar. Otro estudio descubri mejoras en siete pacientes que fueron supervisados durante un perodo de hasta 5 aos (450). Estos resultados son difciles de interpretar, porque sera necesario que los grupos de control demuestren de manera concluyente que la clozapina no causa DT. En teora, si la clozapina no causa ESEP agudos, entonces no debera causar DT. Otros ASG esperan un plazo ms largo para evaluar su tendencia a provocar DT. Por lo tanto, estamos de acuerdo con Casey (451), quien escribi: Es posible que los compuestos asociados con un ndice bajo de ESEP tambin pueden producir menos DT, pero es necesario llevar a cabo estudios prospectivos para confirmar esta premisa. En este sentido, una indicacin importante de clozapina puede ser para los pacientes que con otro antipsictico desarrollan ESEP graves o DT. No slo es poco probable que la clozapina produzca DT, como se seal anteriormente, adems un conjunto de datos y de evidencias clnicas indica que puede ser beneficiosa para la DT.
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Aunque se inform que la clozapina mejora la DT y la distona (distona tarda coexistente incluida), as como otros trastornos del movimiento, a todos los antipsicticos que han supuesto propiedades antidisquinticas tambin se los asocia con la aparicin de DT. Por lo tanto, los mdicos deben monitorear a todos los pacientes tratados con ASG para controlar la aparicin de signos y sntomas de DT. Aunque este efecto adverso (y otros ESEP antipsicticos evocados) se puede suprimir con dosis ms altas de clozapina suministradas por largos perodos, el efecto antipsictico se puede lograr con esta droga en muchos pacientes por debajo del lmite de supresin de DT. Aunque no existe una relacin causal establecida entre la clozapina y la DT, en teora puede ocurrir. Los antipsicticos tambin pueden causar blefaroespasmo, que es un cierre forzoso de los prpados y, en los casos graves, puede interferir con actividades tales como conducir un auto. Esta condicin tambin puede inhabilitar y desfigurar al paciente ante la sociedad. De inters, se inform que la clozapina es beneficiosa para estos sntomas (452).
ca menos ESEP que los APG; lo cual se observ en ensayos a corto y largo plazo, y en un uso reducido de medicacin antiparkinsoniana. La probabilidad que tiene la RISP para ocasionar ESEP se nota con mayor claridad cuando se la compara con dosis menores de un APG similar. Durante dos aos se realiz un estudio sobre el efecto que tenan menos de 6 mg de RISP o HPDL, y se puso en evidencia cmo los pacientes que tomaban RISP experimentaban menos temblores y acatisia (291). En un estudio sobre pacientes que tuvieron su primer episodio, Scholer et al. (311) descubrieron que una dosis media de 2,9 mg de HPDL produca ms ESEP que 3,3 mg de RISP , lo que confirma que la RISP le lleva ventaja clnica al HPDL (es decir, RISP tiene una menor incidencia de ESEP).
Olanzapina. Datos clnicos y pre-clnicos sealan que la OLZ puede tener efectos antipsicticos en dosis por debajo del umbral de los ESEP . Aunque los primeros resultados clnicos mostraron una menor predisposicin a los ESEP en la parte baja de la curva de respuesta de la dosis, cuando la dosis se increment hubo un aumento concomitante en el uso de medicacin antiparkinsoniana (454). En este contexto, cabe destacar que los estudios que usaron dosis ms altas de OLZ fueron ms efectivos que las dosis de bajas a intermedias respecto de los sntomas negativos (455). Por ende, la OLZ puede ser similar a la RISP en cuanto a que ambas tienen un rango de dosis teraputico en el que se puede lograr el efecto antipsictico sin provocar ESEP de importancia. En el ensayo doble ciego, multricntrico, internacional de OLZ, se utilizaron la escala Simpson-Angus y la escala de acatisia de Barnes para controlar la aparicin de ESEP durante el tratamiento. A la fase aguda le sigui una fase de mantenimiento doble ciego de 52 semanas, durante la cual hubo ndices significativamente menores de parkinsonismo y acatisia a lo largo del tratamiento (p >0,001), as como tambin de DT (p <0,003) comparados con HPDL (187). Dichos resultados sealan que la OLZ tiene una menor predisposicin que los APG a provocar ESEP y, quiz, DT. Estos hallazgos se condicen con aqullos de Cochrane (91). La integracin de los datos del ensayo multricntrico antes citado revel que 894 pacientes tratados con OLZ, haban tomado hasta 20 mg diarios durante un promedio de 237 das, y que 261 pacientes tratados con HPDL haban tomado hasta 20 mg diarios durante un promedio de 203
Risperidona. Segn estudios con dosis fijas, se estableci en un principio que de 6 a 8 mg diarios de RISP producan menos ESEP; que las dosis menores podan no ser tan efectivas como las ms concentradas y que las dosis ms altas (>10 mg/da) podan causar ms ESEP , asemejndose a lo que ocurre con los APG (148,149). No obstante, una resea seal que las dosis menores a 10 mg diarios no producan ms ESEP que el placebo (453). Asimismo, las dosis superiores a 16 mg diarios no generaban un beneficio teraputico mayor, sino que se las asocia con una mayor incidencia de ESEP agudos. Por lo tanto, algunos afirman que la RISP debe ser considerada un ASG tan solo en dosis bajas. Estos hallazgos impulsaron a Casey (451) a hacer la siguiente observacin: Aunque los datos clnicos de la risperidona muestran un rango relativamente estrecho para explotar la relacin ESEP-antipsictico, esta droga tiene una ventaja respecto de muchos de los antipsicticos convencionales que tiene un ndice de efectos secundarios incluso ms estrecho. Dentro de este contexto, la experiencia clnica subsiguiente descubri que la dosis media de 1 a 45 mg diarios de RISP es a menudo efectiva y disminuye sustancialmente las probabilidades de ESEP . Un anlisis Cochrane (90) de los estudios de la RISP tambin descubri que este agente produ-
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das (190,456); ambos grupos estaban compuestos por enfermos crnicos (promedio >10 aos) y no hubo diferenciacin entre ellos en cuanto a edad de admisin, edad del primer episodio o tratamiento previo. Se utiliz el criterio de Schooler y Kane (457) respecto de DT y de la Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) para definir los sntomas disquinticos emergentes del tratamiento a largo plazo (LTTEDS, por sus siglas en ingls). En los pacientes tratados con OLZ, la incidencia de LTTEDS en cualquier momento luego del punto de referencia, al final o en las ltimas dos evaluaciones de AIMS fue mucho menor comparada con la de los pacientes tratados con HPDL durante los tres momentos (p <0,001; p <0,001; p = 0,003 respectivamente). La incidencia de LTTEDS en un subconjunto de pacientes (OLZ, 707; HPDL, 197), sin antecedentes de disquinesia ni de DT al inicio y tratados con OLZ, fue tambin significativamente menor en los tres momentos comparado con los pacientes tratados con HPDL (p <0,001; p = 0,001; p = 0,003 respectivamente). Dichos hallazgos sostienen el nico perfil de ESEP con OLZ y su contribucin con una menor incidencia de LTTEDS. Aunque tambin sustentan las propiedades antidisquinticas de OLZ, notamos la dificultad de comprobar que cualquier agente nuevo no produce DT, porque establecer un enlace de causa y efecto puede llevar aos de exposicin bien documentada. Dentro de este contexto, Eli Lilly and Co. (Indianapolis, IN) llev a cabo un metaanlisis que consista en tres estudios de pacientes con DT tratados con OLZ (456). Estos autores encontraron una disminucin de la DT en 11 veces con OLZ versus HPDL, basado en la AIMS. Hubo unos pocos pacientes que desarrollaron DT en las primeras 6 semanas con OLZ, pero esto pudo deberse a la exposicin a un frmaco anterior no suprimida an por el neurolptico. Es interesante destacar que no hayan habido nuevos casos de DT (0 en 375) en pacientes tratados con OLZ a largo plazo, mientras que s hubo 3 casos en 83 con HDPL. Es muy difcil obtener una prueba concreta acerca de DT debido a que la mayora de los pacientes ya ha recibido tratamiento neurolptico y a que los sntomas del estilo de los de DT aparecen espontneamente, lo que conduce a una explicacin diferente. Es sencillo y a la vez difcil de comprobar que la OLZ causa DT; sin embargo es igualmente difcil comprobar lo contrario; no obstante la disminucin en 11 veces es una prueba firme de que, al menos, produce mucha menos DT.
Quetiapina. Ensayos clnicos indican que la QTP es poco propensa a provocar ESEP (459); el tratamiento con QTP no produjo ESEP dentro del rango de dosis estudiado, determinado por lo siguiente:
Anlisis de los resultados totales de la escala de SimpsonAngus Ausencia de reacciones distnicas agudas surgidas durante el tratamiento Uso limitado de medicamentos anticolinrgicos Baja incidencia de eventos adversos (EA) del sistema motor Estos resultados no sorprenden dada la baja afinidad de QTP por los receptores D2, y sealan que puede que sean los ASG con las menores probabilidades de ocasionar ESEP (459,460). El bajo riesgo que tiene la QTP de provocar ESEP puede tambin conllevar un riesgo relativamente bajo de DT. El estudio simple ciego (461) que compara la QTP con el HPDL en individuos que padecen DT descubri que con QTP se presentan muchos menos movimientos disquinticos. No obstante, no tenemos informacin precisa que indique que los pacientes que toman QTP tengan menores probabilidades de desarrollar DT.
Ziprasidona. Estudios preclnicos de ZPD indican que tambin cuenta con una baja probabilidad de provocar ESEP , lo cual se confirm en los estudios de fases II y III siguientes. Adems, los sntomas motores provocados por 458 ZPD no fueron lo suficientemente complejos como para necesitar medicacin anticolinrgica. En un ensayo de la fase III, a no ms del 25% de los pacientes tratados con 160 mg diarios se les recet un anticolinrgico en un momento cualquiera durante el perodo de tratamiento de 6 semanas. Dichos resultados muestran que las dosis teraputicas de ZPD no slo tienen una baja ocurrencia de ESEP agudos sino que, cuando se presentan, son a menudo leves y no requieren de medicacin antiparkinsoniana (215,216).
Aripiprazol. Estudios intensos y a largo plazo

indican que el ARIP tambin tiene una baja probabilidad de provocar ESEP . Una resea acerca de ensayos agudos (462) hall que el mal de Parkinson y la acatisia respondan de manera similar ante el ARIP y el placebo. Sin embargo, muchos especialistas informan sobre individuos que se tornan inquietos cuando se les administra dicho agente; no est claro si es una forma leve
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de acatisia o una tendencia propia del ARIP que estimula a algunos individuos.
Paliperidona. A pesar de que no haya comparaciones controladas directas de RISP y PALI, parecen tener probabilidades similares de causar ESEP . Una resea de Cochrane (228) hall que era la PALI tena mayores probabilidades de causar ESEP cuando se la comparaba con OLZ. Un estudio que utiliza datos agrupados de ensayos abiertos encontr que el 25% de los pacientes tratados con PALI presentaban ESEP (463). Iloperidona. Ensayos agudos (236,237) con ILP
muestran que es menos probable que cause ESEP comparndola con RISP y HDPL; la incidencia de ESEP con ILP en estos estudios era similar a la del placebo, lo cual sugiere que ILP puede ser ventajoso para pacientes propensos a los ESEP con otros antipsicticos.
idioptico o hipersensibilidad a los ESEP que producen los antipsicticos. En contraste, RISP , PALI, ASEN y OLZ pueden producir ESEP con dosis que se encuentran en la parte ms alta del rango teraputico. Tambin hay pruebas que indican que los ASG representan un bajo riesgo de contraer DT, comparados con los APG. Correll et al. (466) examin 11 estudios a largo plazo y compar un ASG con HPDL o con placebo y lleg a la conclusin de que los ASG reducan el riesgo de DT. La mejor prueba con la que se cuenta posiblemente venga por el lado de los estudios que se centran en los ancianos, en donde los altos ndices de DT hacen que tales evaluaciones sean posibles. Estos estudios (467,468) confirman que los ASG conllevan menores niveles de disquinesia.
Otros efectos adversos del SNC

Convulsiones. La mayora de los antipsicticos
disminuye el umbral de convulsiones en animales, pero esta complicacin raramente ocurre en humanos, incluso con altas dosis de estos compuestos. Por lo general, no estn contraindicados en aqullos que padecen trastornos convulsivos, pero se deben administrar con precaucin. Al no contar con datos corroborados, clnicamente se considera que los pacientes epilpticos que necesitan estos agentes generalmente muestran mejora en la psicosis y en el trastorno convulsivo. Generalmente, las convulsiones se presentan con dosis altas y consisten en un nico episodio aislado. Una dosis un poco ms baja o el agregado de un anticonvulsivo pueden controlar ambos trastornos. Se debe llevar a cabo una investigacin acerca de otros cuadros mdicos que puedan ser causales del episodio de convulsin. Clozapina. En el envase de la clozapina se advierte sobre este efecto adverso, es decir, que se pueden producir convulsiones con un ndice mayor que otros antipsicticos, en especial en el rango de dosis de 600 a 900 mg/da (469). Afortunadamente, dichos niveles estn muy por encima del rango teraputico habitual, que vara entre 300 a 400 mg/da, aunque las convulsiones tambin pueden presentarse en dosis menores. Un estudio prospectivo de electroencefalogramas (EEG) en pacientes a los que se les administra clozapina encontr una ralentizacin significativa en el 78% de los pacientes y de la actividad epileptiforme en el 33% (470). Una escalada ms rpida de la dosis de clozapina tambin puede predisponer al paciente a sufrir convulsiones. De acuerdo con el fabricante de clozapina, la inci-
Asenapina. Ensayos sobre esquizofrenia indican

que la ASEN tiene un riesgo de ESEP similar al de la RISP y un riesgo menor que el de HPDL (464). Un estudio acerca de la mana muestra una mayor probabilidad de ESEP que con OLZ (465).
RESUMEN
La caracterstica que define a los ASG es que las dosis efectivas se pueden administrar sin provocar ESEP. Casi siempre se seala esta ventaja en los estudios que comparan los agentes ms novedosos con el HPDL. No obstante, una importante resea escrita por Leucht et al. (87) expresa que estos beneficios no son tan claros cuando se compara a los ASG con los APG de menor potencia. En este escrito se considera que la dosis ptima de APG de baja potencia podra causar la misma cantidad de ESEP que los ASG. Con la excepcin de la clozapina (en la que hay suficiente evidencia de la disminucin de ESEP y el aumento de la eficacia), no se cuenta con datos adecuados para llegar a la conclusin de que otros ASG son mejores que los APG de baja potencia. Cabe destacar que la tioridazina y la mesoridazina y, quiz tambin la CPZ, puedan ser consideradas como antipsicticos de segunda lnea debido a la tendencia que tienen a prolongar el intervalo QT. A pesar de que a los ASG se los relaciona habitualmente con ESEP menores, hay diferencias entre ellos. La clozapina, la QTP y la ILP casi carecen de tales efectos y pueden ser particularmente tiles en individuos con mal de Parkinson
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dencia de convulsiones informada, sobre la base de la dosis diaria es: De 1% a 2% en menos de 300 mg De 3% a 4% entre 300 y 599 mg 5% entre 600 y 900 mg
Sndrome de abstinencia. Los antipsicticos

no producen el clsico sndrome de abstinencia que se observan con barbitricos u opioides, ni producen dependencia psicolgica, como en el caso de los psicoestimulantes (por ej., cocana, anfetamina). Ni a los adictos ni a los pacientes les gustan estos frmacos, por lo cual no incrementan sus dosis de un modo espontneo. De hecho, son ms propensos a discontinuar su uso sin el consentimiento mdico. Sin embargo, se puede asociar la discontinuidad abrupta con ciertos sntomas, habitualmente dentro de los 2 a 7 das, entre los que se incluyen: Nuseas y vmitos Aumento del sudor Sensacin de fro o calor Insomnio Irritabilidad Cefalea
observamos que los pacientes que padecen Parkinson y que discontinan los frmacos anticolinrgicos y antiparkinsonianos experimentan un notorio efecto rebote en los sntomas. A pesar de que este sndrome es leve, se recomienda disminuir ambos frmacos gradualmente, quiz el agente antiparkinsoniano a un nivel un poco ms lento. Los especialistas deben evitar suspender de manera abrupta los frmacos que tengan una actividad anticolinrgica sustancial (por ej., CPZ), ya que esto puede acarrear un rebote en los sntomas colinrgicos, como nuseas y vmitos. Clozapina. Los sntomas de abstinencia a la discontinuidad abrupta de la clozapina difieren de los que se observan con otros antipsicticos (175,471,472). De este modo, la rpida discontinuidad puede desembocar en: Una notoria exacerbacin de la psicosis Un desmejoramiento de la DT preexistente (principalmente, movimientos linguales) Algunos sntomas somticos Una aparicin ms rpida con respecto a la discontinuidad de los neurolpticos Por ejemplo, en un paciente la abstinencia de HPDL mostr un pequeo cambio en el estado psquico o en sus movimientos involuntarios luego de 3 semanas de discontinuidad (473). Por otro lado, hubo un deterioro notorio en el estado psquico y movimientos involuntarios en este mismo paciente una semana despus de la discontinuidad de la clozapina. Esta psicosis de rebote se le atribuye al aumento de la liberacin de DA, un mecanismo sugerido en las anteriores observaciones hechas luego de los estudios sobre la abstinencia en humanos y animales. Por ejemplo, un estudio de los efectos de la discontinuidad abrupta en ratas mostr un aumento y una disminucin de la liberacin de dopamina estriatal y basal cuando se retiraron la clozapina y el HPDL respectivamente (474). La exacerbacin de la disquinesia luego de discontinuar la clozapina indica que los receptores de la dopamina en la va nigroestriatal humana (que supuestamente forman parte de la aparicin de los movimientos disquinticos) pueden verse alterados farmacolgicamente por esta droga. Seeman y Tallerico (475) estudiaron los efectos de la clozapina en receptores D2 clonados y descubrieron que la clozapina, as como la QTP , se unen ligeramente a dichos receptores. De este modo, mientras que las concentraciones bajan con la discontinuidad de los frmacos, pueden verse rpidamente desplazadas por la DA endgena y derivar en un deterioro de la psicosis.
Por lo general, los pacientes a los que se les retira abruptamente la medicacin antipsicticaantiparkinsoniana experimentan uno o dos de estos sntomas, habitualmente en un grado leve, y es raro que desarrollen la totalidad de los sntomas. Un estudio que asignaba pacientes en forma aleatoria para que discontinuaran ambos frmacos abruptamente, o que discontinuaran abruptamente tan slo el antipsictico, revel que los sntomas se presentaban casi por completo en el grupo al que se le haban quitado ambos frmacos. Cuando se discontinuaba solamente el antipsictico, no se experimentaban sntomas de abstinencia supuestamente porque se seguan administrando los frmacos antiparkinsonianos. Los pacientes a los que se les discontinuaron los frmacos antiparkinsonianos de un modo abrupto 4 semanas ms tarde, tambin experimentaron sntomas de abstinencia, lo que nuevamente deja entrever que este sndrome es el resultado de la discontinuidad del frmaco antiparkinsoniano. Debido a que los fenmenos de abstinencia tambin se presentan en pacientes tratados con antipsicticos solamente, no podemos excluir la posibilidad de que su discontinuidad -posiblemente debido a sus propiedades anticolinrgicaspuede producir estos sntomas. Por otro lado,
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Tambin existen informes acerca del rebote colinrgico a partir de la suspensin de la clozapina (476). Por ejemplo, un estudio simple ciego cruzado compar los perfiles de efectos adversos de la clozapina y de la RISP en 20 pacientes que estaban estabilizados inicialmente con clozapina (no se establece cul fue la dosis) (477); primero, se administr RISP en diez pacientes, y otros diez continuaron utilizando clozapina durante 6 semanas. A pesar de que se disminuy el nivel de clozapina alrededor de una semana antes de que se comenzara a administrar la RISP , 13 pacientes an se quejaban de uno o ms de los siguientes sntomas: malestar, nuseas, vmitos, diarrea, anorexia, estado de nimo depresivo, agitacin e insomnio. Esta sintomatologa no mejor en gran medida slo por la administracin de RISP , sino que, por lo general, se fue aplacando de un modo gradual con el paso del tiempo. Debido a que hay pruebas de que el cese abrupto en la aplicacin de ms de 300 mg de clozapina diarios puede ocasionar graves sntomas de abstinencia (en parte, causados por un rebote colinrgico), habra que contemplar el uso de medicamentos anticolinrgicos. Otro estudio se refiri a los efectos de la discontinuidad abrupta de la clozapina durante una lenta disminucin por un perodo de 3 semanas, en las que se va aminorando la cantidad de una medicacin y al mismo tiempo aumentando otra, o sin agregar un APG (478). En ocho de nueve pacientes que responden ante los APG y a los que se les administr clozapina durante 2 aos, hubo recada a pesar de la reduccin de la dosis. Tambin sucedi lo mismo con seis de ocho pacientes a pesar de la reduccin y el aumento cruzado con perfenazina y ocurri lo mismo en uno de dos pacientes, quienes abandonaron la clozapina abruptamente y se les administr RISP de inmediato. Entre otros hallazgos importantes se encuentran: Algunos pacientes que tuvieron recada tuvieron una respuesta menor ante un nuevo tratamiento con neurolpticos Las drogas antiserotoninrgicas (como ser, RISP y ciproheptadina) tuvieron cierta relevancia en el tratamiento de la psicosis por abstinencia y otros sntomas de abstinencia somticos La rapidez y la gravedad de la recada fueron significativamente mayores a las que surgieron por la abstinencia de neurolpticos en los mismos sujetos dos aos antes La recada fue mucho ms habitual en pacientes que respondan ante neurolpticos que en pacientes con poca respuesta
En todos los casos, la respuesta ante la nueva administracin de la clozapina fue rpida y slida La vulnerabilidad a la recada luego de la discontinuidad de la clozapina se increment a lo largo del tratamiento con dicho frmaco Los pacientes que recayeron cuando se les retir la clozapina mostraron varios sntomas psicticos, entre los que se incluyen: delirios paranoides, alucinaciones auditivas y pensamiento desorganizado. En la mayora de los pacientes, el surgimiento de sntomas positivos fue precedido por un breve perodo prodrmico de sntomas no psicticos (sentirse extrao, tener insomnio, dificultades de concentracin y agitacin). Adems, en 7 de 19 pacientes se presentaron ESEP , 5 de los cuales desarrollaron los sntomas cuando se agreg perfenazina a la clozapina, lo cual indic que esta ltima no puede bloquear estos efectos provocados por los APG. Los ESEP fueron ms severos que los experimentados durante el tratamiento previo con APG; en ninguno de los casos se present disquinesia por abstinencia. Los datos provenientes de los informes sobre la abstinencia de clozapina sealan los siguientes hechos de relevancia: La clozapina debe discontinuarse reduciendo lentamente su dosis Si fuera necesario retirar abruptamente la clozapina, los especialistas tienen que estar preparados para una recada rpida y posiblemente con psicosis severa La psicosis de rebote por abstinencia no debe ser atribuida a un antipsictico recetado durante o inmediatamente despus de la discontinuidad de la clozapina A los pacientes estabilizados con clozapina se les puede reemplazar el antipsictico con seguridad y efectividad mediante la reduccin gradual de la clozapina durante varias semanas y/o el agregado de otro antipsictico mientras se reduce la dosis. De esta manera, cuenta con un gran consenso la recomendacin por parte de una junta del NIMH, de que quienes padecen esquizofrenia y respondieron bien a la clozapina no deberan cortar con el tratamiento sin una razn vlida (175). Sobre la base de los datos existentes, el mejor mtodo para dejar de administrar clozapina es mediante una lenta reduccin, y habiendo comenzado a suministrar otro antipsictico con antelacin.
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Risperidona. Segn la resea con los datos disponibles acerca de la eficacia y la seguridad de la RISP , Umbricht y Kane (453) llegaron a la conclusin de que, en los Estados Unidos y en Canad, los efectos adversos con los que se asocia comnmente a la discontinuidad del tratamiento con RISP eran mareos (1,5%), nuseas (1,2%) y agitacin (1,0%).
Desregulacin trmica
El sndrome neurolptico maligno (SNM) es un trastorno agudo de termorregulacin y de control neuromotor que tiene un ndice de mortalidad cercano al 21% cuando no se trata. Los sntomas ms comunes del SNM son: Fiebre, generalmente superior a 40C o 104F Rigidez muscular severa, tpicamente cao de plomo o plstico Alteracin de la conciencia, por lo general se presenta como obnubilacin sensorial, y en ocasiones deriva en estupor o coma Cambios autonmicos caracterizados por sntomas como alteraciones en la presin sangunea, taquipnea y diaforesis El SNM puede surgir con una gran variedad de agentes, entre los que se incluyen ASG como tiaprida, sulpirida y clozapina. Aunque se lo relaciona al tratamiento con RISP, hay un informe sobre un paciente que tuvo antecedentes de SNM al mismo tiempo que se le administraban APG, y que toler y respondi bien a la RISP (479). Adems, el SNM se presenta ante agentes bloqueantes de dopamina que se usan con otros fines, como antiemticos de la fenotiazina (por ej., proclorperazina); antipsicticos como complementos de la anestesia (por ej., droperidol) o amoxapina, un antidepresivo con metabolitos smil-antipsicticos. Los agentes reductores de dopamina (por ej., reserpina) y los agentes reductores de antagonistas combinados (tetrabenazina) tambin pueden generar SNM. Tambin suele ocurrir cuando los agentes antiparkinsonianos (por ej., amantadina) disminuyen o se suspenden, lo cual indica que el SNM ocurre a partir de una merma en el tono dopaminrgico y sostiene lo beneficioso que son los agonistas dopaminrgicos para el tratamiento. Es paradjico que se haya informado que el SNM se produce por el uso de anfetaminas o cocana. Keck et al. (70) informaron que la incidencia del SNM vara de 0,02% a 2,4% en muchos pacientes tratados con APG y descubrieron que haba un estimativo de 0,67% como media agrupada. Es probable que dichos estudios sobreestimen la cantidad de incidencias ya que, generalmente, no se informa acerca de quienes no tienen SNM. Se necesitan estudios epidemiolgicos a gran escala para obtener una cifra ms exacta. Adems, a una proporcin significativa (es decir, 40%) de estos pacientes se les diagnostic tras-
Sedacin. La sedacin es un cambio en la conducta adversa y habitual que, por lo general, se presenta durante los primeros das despus de comenzar a administrar un antipsictico; cuando algunos pacientes desarrollan tolerancia con rapidez. Aunque habra que advertir a los pacientes respecto de manejar u operar maquinarias, generalmente, la somnolencia no trae problemas. Es usual que los efectos adversos sedativos sean inversamente proporcionales a la potencia de los miligramos de estos frmacos. Por ende, la clozapina, la CPZ y la tioridazina producen habitualmente ms efectos sedantes que la RISP , flufenazina, HPDL, el tiotixeno o la trifluoperazina. En caso de ser necesario, la sedacin puede controlarse mediante la reduccin de la dosis, el reemplazo por un agente con menor efecto sedativo o la toma de la dosis a la hora de acostarse. Estos agentes producen sedacin en los sujetos normales, pero paradjicamente mejoran el funcionamiento mental de los pacientes debido a la reduccin de su psicosis.
Consecuencias cognitivas. Resulta difcil evaluar los cambios cognitivos en los pacientes psicticos porque hay que separar las deficiencias causadas por el trastorno de las causadas por el deterioro producido por los frmacos. Sntomas tales como insomnio, sueos extraos, agravamiento de la psicosis, estado de confusin y sonambulismo pueden aparecer durante el tratamiento farmacolgico o cuando ste haya terminado. Tambin puede presentarse un aparente empeoramiento de la psicosis, el cual se cree que es una variante o anlogo de acatisia ideacional. Algunos estados de confusin, en particular en los ancianos, se deben a las propiedades anticolinrgicas de estos medicamentos, las cuales a menudo se complican cuando se administran anticolinrgicos para enfrentar los ESEP y, a veces, acaban produciendo un sndrome anticolinrgico central. Las propiedades anticolinrgicas relacionadas con ciertos antipsicticos y otras drogas recetadas a la par tambin pueden afectar las funciones cognitivas ya comprometidas a causa de la esquizofrenia (por ej., memoria de trabajo, memoria verbal).
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torno del estado de nimo. La relacin entre pacientes hombres y mujeres que desarrollaron SNM es de 3:2 y la edad media informada es de 40 aos, aproximadamente. Otros factores de riesgo son: La presencia de trastornos mentales orgnicos Agitacin Deshidratacin El ndice, la va y dosis de administracin neurolptica El uso de psicotrpicos concurrentes (por ej., litio) Aunque el 80% de los casos de SNM se producen dentro de las primeras 2 semanas o cuando se aumenta la dosis, hay que destacar que el SNM puede desarrollarse en cualquier momento. Por lo general, el sndrome progresa con rapidez; se llega a desarrollar en su totalidad entre 24 y 48 horas, y dura un promedio de 7 a 14 das (hasta 30 das est contemplado dentro de los parmetros normales); la duracin se duplica si participan agentes de larga duracin. Los pacientes con SNM casi siempre tienen niveles altos de creatina fosfoquinasa (CPK). Los aumentos oscilan entre 2000 a 15.000 v/l y rara vez superan los 100.000 v/l. Que no haya un aumento en los niveles de CPK va en contra del diagnstico de SNM. No obstante, no es especfico y tambin puede verse incrementado notablemente con la agitacin, varias formas de ejercicio fsico agotador, reacciones distnicas o inyecciones intramusculares (es decir, CPK es una prueba de alta sensibilidad y baja especificidad). A menudo, se les administran inyecciones intramusculares a los pacientes psicticos agitados, que aumentan an ms sus niveles de CPK. Por lo general, la transaminasa glutmico-oxalactica srica (SGOT), la transaminasa glutmico-pirvica srica (SGPT) y la lactato deshidrogenasa (LDH) estn elevadas, lo que implica la intervencin del hgado. El aumento de glbulos blancos oscila entre 15.000/l a 30.000/l, con un cambio hacia la izquierda en aproximadamente el 40% de los casos. El resultado del EEG generalmente es normal, pero puede mostrar anomalas difusas de ralentizacin u otras no especificadas.
RISP u OLZ. Unos pocos de estos casos son el clsico SNM, con sntomas como temperatura y niveles de CPK notoriamente elevados. Por cada frmaco, hubo alrededor de una docena de casos informados que cumplen con los estrictos criterios del SNM, mientras que el resto puede considerarse al lmite. Sin embargo, la cantidad de casos de SNM parece tener poca relacin con su uso. Adems, varios de los pacientes tratados con clozapina que tuvieron SNM tambin estaban siendo tratados con APG. No obstante, existen casos de pacientes que tuvieron SNM slo con clozapina, y cuando se los vuelve a exponer a la clozapina experimentan otro episodio de SNM. Del mismo modo, la reexposicin al SNM provocado por OLZ o RISP desemboc en una nueva ocurrencia de SNM cuestionable o definida.
Diagnstico diferencial. En la hipertermia

maligna (HM) se presentan rigidez muscular y fiebre luego de la exposicin a inhalacin de agentes anestsicos o succinilcolina. Otras consideraciones para el diagnstico diferencial son: Catatonia mortal Golpe de calor Encefalitis viral Ttano Otras infecciones
Tratamiento. El paso ms importante para

lograr un tratamiento eficaz contra el SNM es una deteccin temprana y una suspensin rpida del agente daino (432). Asimismo, deben adoptarse medidas de apoyo cuanto antes. Si el paciente est siendo tratado con un agente antiparkinsoniano, lo ms probable es que haya que continuar con su administracin. Sin embargo, no hay datos que sustenten su utilidad, por ello deben tomarse medidas de precaucin para prevenir el deterioro del estado psquico con el anticolinrgico y un posible aumento de la temperatura corporal. Si se sabe con certeza que se trata del SNM, se debe trasladar al paciente a un lugar apto en donde se lo pueda tener en observacin y se le brinde un tratamiento intensivo. Los diferentes cuidados para con el paciente incluyen mantas de enfriamiento, bolsas de hielo o enemas de agua helada; el objetivo es bajarle la temperatura al valor ms cercano a lo normal. Adems, hay que estar preparado ante posibles complicaciones y contar con tanques de oxgeno con ventilacin mecnica (la cantidad de oxgeno y el mtodo de suministro depender de las necesidades del paciente) o sin esta.
Sndrome neurolptico maligno y ASG.

Como se analiz anteriormente, la evidencia indica que los ASG tambin pueden producir SNM (480). Algunos pacientes desarrollaron SNM despus del tratamiento con clozapina,
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Tratamiento farmacolgico. Debido a la naturaleza del trastorno, no se pueden llevar a cabo estudios controlados. No obstante, la mayora de los investigadores sugieren realizar un estudio con uno o ms de estos agentes: Dantroleno Bromocriptina Amantadina BZD Combinaciones entre estos agentes
La dosis inicial de dantroleno debe ser de 2 a 3 mg/kg durante 10 o 15 minutos. El total de la dosis no debe superar los 10 mg/kg/da porque se aumenta el riesgo de hepatotoxicidad. El rango de dosis efectivo es de 0,8 a 10 mg/kg/da. La dosis oral habitual de bromocriptina vara de 2,5 a 10 mg, tres veces al da, con un mximo de 60 mg/da. Algunos especialistas utilizan la bromocriptina combinada con el dantroleno con patrones de dosis similares. La dosis oral de amantadina es de 200 a 400 mg/da en dosis divididas. La levodopa ms carbidopa no es muy usada, y no se cuenta con informes detallados sobre su eficacia. La dosis de carbidopa es de 25 mg y se le suma la de levodopa, que es de 100 mg (de tres a ocho tomas diarias). No se estudi en profundidad las BZD, pero hay pruebas de que cuando se distribuye la dosis adecuadamente (a menudo, por va parenteral) puede ser beneficiosa para el tratamiento del SNM. En una resea se detalla que el tratamiento farmacolgico con dantroleno y/o agonistas dopaminrgicos reduca el ndice de mortalidad del SNM en forma considerable (es decir, 10% vs. 21%) y se produca con uniformidad en casos severos, moderados y leves (481). Terapia electro-convulsiva. La TEC es un tratamiento que se aplica a una gran variedad de manas, depresin, catatonia, excitacin esquizofrnica y trastorno esquizoafectivo. No obstante, su uso para el SNM es controvertido, ya que algunos pacientes han muerto o sufrido un paro cardaco durante la TEC, mientras que otros se beneficiaron cuando se les aplic en el mismo momento o inmediatamente despus de un episodio (482). Davis et al. (483) acudieron a los libros escritos sobre el tema y descubrieron una tasa de mortalidad del 11% cuando se aplicaba la TEC durante un episodio de SNM. Esto es comparable al 10% en pacientes bajo tratamiento farmacolgico especfico (por ej., dantroleno, agonistas de DA) y al 21% en pacientes que slo fue-
ron tratados por su episodio. Asimismo, en los tres decesos por TEC, se haba continuado con la administracin de antipsicticos de alta potencia antes, durante y despus de la TEC. De este modo, el hecho de que no haya mejorado el SNM puede deberse a la continua administracin del frmaco daino. Existen otros casos en los que se continu con la aplicacin de antipsicticos durante la TEC a lo largo del episodio de SNM, y los resultados no fueron favorables aunque los pacientes sobrevivieron. Estos frmacos deben discontinuarse cuando se sospeche que existen probabilidades de SNM. A pesar de que no hay suficientes datos acerca de informes de casos que prueben que la TEC ayuda al tratamiento de SNM, queda claro que esta terapia no empeora el cuadro. Ya que algunos pacientes psicticos agudos precisan intervencin inmediata, la TEC puede salvarles la vida, mientras que una aplicacin prematura de antipsicticos puede empeorar el episodio.
Nuevo tratamiento luego de un episodio de SNM. Las estrategias para un nuevo tratamiento
luego del episodio incluyen: TEC para depresin psictica u otros cuadros que puedan surgir Litio u otros tratamientos, como VPA o CBZ para trastornos bipolares, esquizoafectivos de tipo manaco y esquizofreniformes (alternar los no neurolpticos puede ser lo mejor a la luz de los informes que afirman que los pacientes con trastornos afectivos que tienen caractersticas psicticas pueden ser ms propensos a la DT y al SNM) En episodios psictico-manacos, dosis reducidas de antipsictico combinadas con litio, lo cual puede ser tan efectivo como las dosis altas y quizs as se disminuyan las probabilidades de que ocurra un SNM (484). Si fuera necesario un antipsictico, se debe comenzar un tratamiento lo ms largo que sea posible (al menos, dos semanas) despus del episodio. Debido a que el 50% de los pacientes a los que se los expuso de nuevo a los antipsicticos volvieron a desarrollar el sndrome, hay que administrar un antipsictico de una familia distinta y preferentemente un agente de baja potencia. Al paciente se le puede cambiar la medicacin y darle un ASG que tenga menos probabilidades de ocasionar un SNM. Incluso, es recomendable comenzar con una dosis muy baja e ir ajustando los valores de a poco
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en un sitio dispuesto para controlar con cuidado las respuestas clnicas, la temperatura y el estado psquico y neurolgico. El hecho de utilizar pequeas dosis no necesariamente pone en peligro las chances de una respuesta clnica adecuada. Por ejemplo descubrimos pruebas que muestran que las dosis bajas de trifluoperazina (27) tienen un efecto teraputico, lo cual tiene sustento en la coincidencia cada vez mayor en que poco puede significar mucho en referencia a la dosis antipsictica. A pesar de que se considera a la clozapina un agente alternativo -como se dijo anteriormente-, tambin conlleva un riesgo: un efecto adverso inusual de la clozapina, sin relacin aparente con el SNM es la hipertermia, que ocurre entre el 10% y 15% de los pacientes (con un aumento de 0,5C a 1C), pero prcticamente nunca supera los 40C (104F) (467a,468a). Por lo general, este sntoma se da entre el quinto y el decimoquinto da de tratamiento, despus de los cuales la temperatura vuelve a normalizarse. Se recomiendan las BDZ (como el lorazepam) para evitar o al menos minimizar la dosis de antipsictico. Asimismo, sugerimos la administracin de bromocriptina concomitante de uso profilctico durante unas semanas, reduciendo de a poco la dosis luego de terminado ese perodo. Este tipo de enfoques profilcticos en la fase de un nuevo tratamiento se prob con unos pocos pacientes, pero no existen estudios controlados. Sin embargo, parece ser una estrategia sensible que tiene un riesgo muy bajo.
miento. La sequedad bucal es una de las principales quejas; hay que aconsejar a los pacientes a que se enjuaguen la boca con frecuencia y que coman chicles o caramelos sin azcar. Esto ltimo se debe a que los productos azucarados producen un ambiente adecuado para que proliferen las infecciones por hongos, como moniliasis, y que aumente la aparicin de caries. Adems, la sequedad bucal generalmente puede predisponer a que surjan otras infecciones porque la saliva es bacteriosttica. Por otro lado, el betanecol puede ser til para aliviar la retencin urinaria.
Hipersalivacin
Alrededor de un tercio a la mitad de los pacientes tratados con clozapina padecen de hipersalivacin, tanto durante el da como particularmente por la noche (por ej., suelen quejarse de amanecer con la almohada mojada) (487). An no se entiende cmo funciona este mecanismo, se cree que intervienen las propiedades del agonista M4 o bloqueo adrenrgico-2. Aunque por lo general sucede con una intensidad de leve a moderada, puede agravarse e incluso requerir que se retire el frmaco. El aumento de salivacin puede desaparecer con el tiempo o con la reduccin de la dosis, aunque puede persistir. La pirencepina, un antagonista M1,4, se utiliza en Europa (488) y el bromuro de ipratropio intranasal (489) es un anticolinrgico disponible en los Estados Unidos. Otros anticolinrgicos (como trihexifenidilo) o amitriptilina tambin se usan, pero su efectividad est en duda (490).
EFECTOS ADVERSOS AUTONMICOS

Efectos anticolinrgicos
Ciertos antipsicticos y antidepresivos bloquean los receptores colinrgicos muscarnicos centrales y perifricos, y producen efectos adversos anticolinrgicos como: Disfuncin cognitiva (por ej., memoria de trabajo, memoria verbal) Visin borrosa Sequedad bucal Constipacin Retencin urinaria Los pacientes pueden generar alguna tolerancia a estos efectos, los cuales tienden a ser ms problemticos durante las primeras etapas del trata-
EFECTOS CARDIOVASCULARES
Hipotensin ortosttica
Los agentes con efectos bloqueantes -adrenrgicos (por ej., clozapina, CPZ, RISP , ILP) producen hipotensin postural y taquicardia relacionadas con la dosis, en su mayora caracterizadas por la rpida escalada y con dosis de moderadas a altas (491,492). La sintomatologa recin mencionada puede ocurrir luego de la primera dosis, empeorar al segundo o tercer da, pero luego disminuir debido a la tolerancia. Adems, puede ser ms problemtica en los ancianos y en aquellos a quienes se les administran dosis ms altas de medicacin parenteral. Luego de la primera dosis y durante los primeros das de tratamiento, se recomienda controlar la presin arterial (con el paciente acostado y de pie). El manejo de este efecto comienza con un incremento gradual de
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una droga tal como la clozapina (por ej., 12,5 mg dos o tres veces por da durante 2 das; luego 25 mg tres veces por da durante unos das), con una lenta escalada durante los 7 o 10 das subsiguientes hasta que se alcance el nivel teraputico mnimo (por ej., 300 mg/da en dosis divididas). Este calendario produce una hipotensin significativa entre slo el 3% y el 5% de los pacientes tratados con clozapina, aunque muchos atraviesen niveles ms leves de hipotensin. La hipotensin ortosttica tambin es un tema de preocupacin para los pacientes que comienzan a tomar ILP . La dosis inicial debe ser de 1 mg dos veces por da con un aumento gradual durante la semana subsiguiente hasta que el paciente alcance la dosis objetivo de 12 a 24 mg/da. En los ancianos pueden aparecer efectos adversos de hipotensin, en especial en : Antecedentes de hipotensin Cardiopatas preexistentes Anomalas en el electrocardiograma (ECG) Uso recurrente de un bloqueador de canales de calcio o de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)
Se levanten de la cama de a poco Se sienten con las piernas colgando durante un momento Esperen al menos 1 minuto antes de ponerse de pie Se sienten o se recuesten si se encuentran dbiles Usen medias de descanso si persiste la hipotensin Rara vez se necesita que el paciente permanezca en cama durante un perodo prolongado. A quienes padecen enfermedades cardiovasculares graves se les debera incrementar la dosis incluso con ms lentitud, y controlar su presin sangunea con frecuencia. La ortostasis aguda puede mantenerse controlada haciendo que el paciente se recueste con los pies en alto. En general, no son necesarios los expansores de volumen o vasopresores.
Alteraciones en el ritmo cardaco

Algunos frmacos, como los antipsicticos, pueden prolongar el intervalo QT durante el ECG e incrementar las potenciales arritmias ventriculares de riesgo, en particular torsade de pointes. Esta alteracin se caracteriza por un tipo especial de taquicardia ventricular en la que la amplitud de los latidos sucesivos flucta en un patrn de onda sinusoidal (493). Debido a que el intervalo QT vara segn la frecuencia cardaca y se vuelve ms breve segn aumenta la frecuencia, sera ms til hacer referencia al intervalo QT corregido para la frecuencia (QTc). Un QTc de alrededor de 400 mseg se considera normal, mientras que un intervalo de 500 mseg o mayor se considera un factor de riesgo para torsade de pointes. A la tioridazina, en particular, se la asocia con el aumento del QTc, y tambin con un mayor riesgo de muerte sbita (494). Adems, la FDA expres su preocupacin sobre la seguridad que brindan los frmacos que producen aumentos en el QTc por mnimos que stos sean. Cuando los resultados de los primeros estudios sobre ZPD mostraron que produca un aumento en el QTc, la FDA recomend que se llevara a cabo un estudio para corroborar la extensin del intervalo en la mayor concentracin plasmtica de ZPD y cuando se administrara en presencia de un agente que disminuyera su metabolismo. Gracias a esto se realiz un estudio de grandes proporciones (495) en el que se asignaron sujetos en forma aleatoria, a quienes se les dio tioridazina, ZPD, QTP , RISP , OLZ o HPDL. Se hicieron ECG cuan-
Por ejemplo, en un informe realizado sobre 122 pacientes ancianos que tomaban RISP , se detect que el 28,7% sufra de hipotensin y el 9,8% de hipotensin ortosttica sintomtica. En pacientes bajo tratamiento con RISP se not una disminucin significativa de la presin arterial (p = 0,0001). Tambin sucedi lo mismo con pacientes que sufran enfermedades cardiovasculares y en aquellos que tomaban ISRS o VPA (p = 0,03) (484a). Por lo tanto, la RISP , as como otros antipsicticos, se debe recetar con precaucin en ancianos y en quienes tengan antecedentes de cardiopatas. Los efectos hipotensores versus los hipotensores ortostticos se pueden deber a la respuesta farmacodinmica relativa a la edad. Hasta que la dosis de RISP se estabilice, es necesario controlar peridicamente la presin arterial y tambin la presin ortosttica. Asimismo, cuando se inicia el tratamiento con RISP en ancianos, la dosis debe aumentarse de 0,25 a 0,50 mg dos veces al da e ir incrementando de 0,25 a 0,5 mg cada semana. El mayor peligro que tiene este efecto adverso es que el paciente se desmaye o se caiga. Esto representa una complicacin de importancia ya que las lesiones que puedan ocasionar las cadas pueden producir una morbilidad significativa.
Tratamiento. Es necesario que los pacientes:
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do se crea que los pacientes tenan sus concentraciones plasmticas mximas. La media de aumentos en el QTc fue de 35,6 mseg. para la tioridazina; 20,3 para ZPD; 14,5 para QTP; 11,6 para RISP; 6,8 para OLZ; y 4,7 para HPDL. La duracin de los aumentos de QT no cambi sustancialmente cuando se agreg un inhibidor metablico. Los resultados de este estudio como tambin la experiencia a travs de los aos hicieron que se pusieran advertencias en los envases de tioridazina, mesoridazina (el metabolito activo de la tioridazina), pimozida y droperidol. En consecuencia, ninguno de estos frmacos puede utilizarse como agente de primera lnea. Las pautas establecidas por la Mount Sina Conference (MSCG) (242) aconsejan no realizar ECG de rutina en pacientes que se tratan con ZPD. En cambio s recomiendan controlar a los pacientes que tengan factores de riesgo cardaco, como por ejemplo cardiopatas, antecedentes de sncopes, antecedentes familiares de muerte sbita o sndrome de QT largo congnito. Estos pacientes deberan tener un ECG de referencia y evaluaciones subsiguientes si se desarrollan los sntomas. Tambin se relaciona a la iloperidona (ILP) con el aumento en el QTc. Los estudios de la fase III son alentadores, ya que destacan que ninguno de los pacientes tratados con ILP mostr un QTc mayor a 500 mseg. En comparacin con la ZPD (496), ILP y ZPD mostraron una tendencia similar en cuanto a la prolongacin del QTc. Debido a que hay menos experiencia clnica con ILP , es muy pronto para afirmar que las recomendaciones que se dieron para ZPD sean las mismas para ILP . Los especialistas no deberan recetar ILP junto con otros frmacos que puedan extender el QTc y adems debera revisarse exhaustivamente a los pacientes para as evitar el uso de ILP en aquellos con factores de riesgo, como enfermedades cardiovasculares, QTc largo congnito y alteraciones electrolticas, como hipopotasemia o hipomagnesemia. La clozapina produce ondas T invertidas no especficas, pero no se considera algo importante. Hasta donde se sabe, la discontinuidad abrupta de los antipsicticos, incluida la clozapina, no produce efectos cardacos adversos graves, aunque el sentido comn indica que es preferible una reduccin gradual a lo largo de varios das (497). No es habitual que se produzca la muerte sbita con antipsicticos. No obstante, se asocia a estos medicamentos con dicho riesgo. Un estudio exhaustivo de pacientes llevado a cabo en Medicaid en Tennessee (498) descubri que el
tratamiento con APG o con ASG aumentaba el riesgo de muerte sbita cardaca de manera similar (la proporcin de ndices de incidencia ajustados fue de 1,99 para los APG y de 2,26 para los ASG, lo que indica el doble de riesgo para las poblaciones con un factor de riesgo similar que no toman antipsicticos). Se cree que los antipsicticos asociados a los intervalos QTc ms largos (por ej., tioridazina) y los pacientes que toman una dosis mayor tienen ms riesgo. Debido a que la muerte sbita cardaca no es un evento comn con antipsicticos o sin estos, recomendamos no realizar un control de rutina de ECG a los pacientes antes y despus de comenzar el tratamiento con antipsicticos. Por otro lado, este nivel de control de ECG es adecuado para los pacientes que ya han tenido cardiopatas.
EFECTOS DERMATOLGICOS Y OCULARES

No es frecuente que se presenten efectos dermatolgicos entre los que se incluyen erupciones maculopapulares, petequiales, edematosas y urticarias durante el tratamiento, y si ocurren lo hacen al principio (en las primeras semanas). La dermatitis de contacto puede producirse incluso en el personal que maniobra la CPZ. Debido a que la luz solar cumple un papel importante, la diferencia en la incidencia puede relacionarse con las variantes en la exposicin solar. La fotosensibilidad de tipo fototxica se asemeja a las quemaduras solares severas (a menudo ocurren con CPZ). Por lo tanto, se recomienda que los pacientes que toman antipsicticos no se expongan a los rayos de sol en exceso y usen pantalla solar (491).
Clorpromazina: consecuencias especficas en la piel y en los ojos

Los cambios dermatolgicos y oculares son una reaccin ante los altos niveles de rayos solares y el uso crnico de CPZ. Los efectos dermatolgicos especficos de CPZ incluyen decoloracin azul gris, metlica en reas expuestas a los rayos del sol (cara, cuello y el dorso de las manos). Comienzan con un color bronceado o dorado y deriva en gris pizarra, azul metlico o prpura. Estudios histolgicos de biopsias de piel revelan grnulos pigmentarios similares, aunque no idnticos, a la melanina. Se notaron cambios en los ojos luego de administrar altas dosis de CPZ de manera crnica y los mismos se describen como partculas granu-
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lares amarronadas situadas en el anterior del cristalino y en la superficie corneal posterior, slo visibles bajo examen con lmpara de hendidura (son bastantes diferentes y no tienen relacin con las cataratas seniles). De acuerdo con las estadsticas, la opacidad se da con ms frecuencia junto con la decoloracin cutnea. El dao en la retina no es comn y rara vez se perjudica la visin. La incidencia y gravedad de ambos efectos estn relacionadas a la extensin y al ciclo de vida total de la dosis de CPZ (por ej., generalmente mayor a una dosis total de 1 a 3 kg). En las ltimas dos dcadas, con el aumento en el uso de los agentes de alta potencia, dichas reacciones adversas prcticamente desaparecieron, pero no queda claro si lo hicieron del todo, ya que esta complicacin slo se nota ostensiblemente cuando se observa con una lmpara de hendidura. El tratamiento consiste en reducir el nivel de exposicin solar y en cambiar la clase de antipsictico.
Tioridazina: consecuencias oculares especficas

La tioridazina presenta un riesgo ocular mayor que la CPZ. En dosis mayores a 800 mg/da, puede aparecer retinosis pigmentaria, la que puede acarrear un importante dao visual e incluso ceguera. En algunos casos, el cuadro no mejora en su totalidad cuando se retiran los frmacos. Por lo tanto, no se recomiendan dosis de tioridazina mayores a 800 mg/da para dar lugar a un margen de seguridad razonable (491).
EFECTOS ENDOCRINOS
El bloqueo de DA tiene efectos significativos en la secrecin de hormonas en la pituitaria. Debido a que DA inhibe la liberacin de prolactina, el bloqueo de los receptores D2 lleva al aumento del nivel de secrecin de prolactina por parte de los lactotrofos de la pituitaria. La prolactina elevada puede provocar una serie de reacciones adversas, en particular galactorrea (lactancia anormal) y menstruacin anormal en mujeres; y disfunciones sexuales y ginecomastia en hombres. Se calcula que la prevalencia de la galactorrea en mujeres que toman APG vari de manera significativa (es decir, de 15% a 91%); adems alrededor del 45% de las mujeres tratadas con APG tienen perodos menstruales anormales (499). Tambin es un tema preocupante que el aumento crnico de la prolactina pueda predisponer a las mujeres al cncer de mama. A pesar de que algunos infor-
mes lo contradigan, un estudio reciente encontr un aumento del 16% en el riesgo de contraer cncer de mama en mujeres a las que se les administr antagonistas de DA (500). Otro asunto importante es que los elevados niveles de prolactina pueden provocar una disminucin de la densidad mineral sea y osteoporosis (501). Las consecuencias de los antipsicticos en la funcin sexual pueden estar asociadas a los altos niveles de prolactina, lo que inhibe la hormona liberadora de gonadotropina y luego a las hormonas luteinizante y folculo estimulante. Sin embargo, hay una cantidad de factores que contribuyen a la disfuncin sexual, y no queda claro si la prolactina elevada es la que ms colabora con esto (502). Comnmente se asocia a los APG, la RISP y la PALI con el gran incremento de prolactina. En contraste, los ASG, excepto RISP y PALI, tienen efectos mnimos, y la ARIP puede reducir los niveles de prolactina muy levemente (462). Como resultado, cuando los efectos adversos relacionados a la prolactina se tornan un problema, puede ser til reemplazar el frmaco por un ASG que no sea RISP o PALI. Las MSCG (93) aconsejan a los especialistas no controlar la prolactina peridicamente en pacientes a los que se les da APG o RISP . En su lugar, recomiendan controlar al menos una vez al ao si las mujeres padecen de galactorrea, disminucin de la libido o perodos menstruales anormales, o si los hombres experimentan anomalas eyaculatorias, erctiles o en la libido. Si estos sntomas se presentan, hay que constatar cul es el nivel de prolactina; si es elevado, se debe contemplar la posibilidad de cambiar el frmaco por un antipsictico que utilice poca prolactina.
AUMENTO DE PESO Y CONDICIONES METABLICAS RELACIONADAS

Los individuos que padecen esquizofrenia son ms propensos que el resto a tener sobrepeso o a ser obesos (503). En un estudio para controlar el ndice de masa corporal (IMC) antes de la introduccin de los ASG, el 42% de los individuos con esquizofrenia cumplan con todos los criterios para llegar a tener sobrepeso (es decir, IMC >27) comparados con el 27% de los individuos que no tenan esquizofrenia. El problema de la obesidad era particularmente grave en las mujeres con esquizofrenia. La reciente introduccin de los ASG (y su predisposicin al aumento de peso) puede haber exacerbado este problema.
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TABLA 5-13 PROTOCOLO DE CONTROL SUGERIDO PARA PACIENTES QUE RECIBEN TRATAMIENTO CON ANTIPSICTICOS
R e f e re n c i a 4 semanas 8 semanas 12 semanas 3 meses Anual
Historia clnica Peso (IMC) Presin arterial Glucosa plasmtica en ayunas o HgA1c Lpidos en ayunas
IMC, ndice de masa corporal.
X X X X X
X X X X
X X X X X
Un metaanlisis sobre ensayos controlados de antipsicticos asignados aleatoriamente encontr que el aumento de peso con ciertos antipsicticos es bastante importante en comparacin con el placebo, y vara segn los ASG. (504). La reunin de consenso de 2004 de la American Diabetes Association (ADA) y de la APA (505) realiz un ndice de las probabilidades de aumentar de peso con los ASG. El mayor aumento se produjo con clozapina y OLZ, fue un poco menor con RISP y QTP , y el ms bajo con ZPD y ARIP; dichos resultados se confirmaron en el estudio CATIE de la NIMH (92). El aumento notorio de peso a veces asociado a estos frmacos an no ha sido explicado en trminos endocrinos. Las teoras al respecto incluyen: Aumento del consumo de caloras Disminucin del gasto de caloras Desregulacin de los receptores (por ej., 5HT2c, H1) Desregulacin de la glucosa y de la insulina Una segunda conferencia del Mount Sinai acerca del control de la salud fsica (506), recomend a los especialistas medir el IMC antes y despus de administrar un antipsictico nuevo a los pacientes. Adems, la medicin del IMC debe complementarse con una medicin de la circunferencia de la cintura, ya que la obesidad troncular est relacionada con el riesgo de cardiopatas. En cuanto los pacientes normales o con sobrepeso aumenten 1 unidad en el IMC, los especialistas debern intervenir para dar consejos dietarios, ofrecer programas de control del peso o de ejercicios, o reemplazar el antipsictico con uno que tienda menos al aumento de peso. Los lineamientos de control adaptados de la Conferencia del Mount Sinai se resumen en la Tabla 5-13.
Diabetes e hiperglucemia
Ciertos antipsicticos pueden aumentar el riesgo de contraer diabetes mellitus tipo 2. A pesar de que esta cuestin est en el centro de la atencin desde que se introdujeron los ASG, esta posibilidad no se limita slo a los agentes ms nuevos. Antes de la introduccin de CPZ, hubo pruebas de que los individuos que padecan esquizofrenia tenan mayor riesgo de contraer diabetes. Luego de la introduccin de CPZ en los aos cincuenta, los informes mostraron que las fenotiazinas pueden producir diabetes en los individuos con predisposicin. Las pruebas de que haba una relacin entre los ASG y la diabetes aparecieron en los aos noventa, cuando se hallaron informes de casos (507,508) que ponan especial atencin en el uso de clozapina y OLZ. Por ejemplo, una resea que inclua informes de casos e informacin acerca del sistema Medwatch de la FDA detall 242 nuevos casos de diabetes y 80 casos de cetoacidosis diabtica (CAD) en pacientes que estaban siendo tratados con clozapina (509). Asimismo, Henderson et al. (510) estudiaron los casos de pacientes que tomaron clozapina durante 5 aos y descubrieron que al 30% se le diagnosticaba diabetes tipo 2. Otro estudio hecho segn una gran base de datos de VA descubri que los pacientes que tomaban clozapina (razn de probabilidades [OR,], 1,25), OLZ (OR; 1,11) y QTP (OR; 1,31) no as RISP (OR; 1,05) tenan mayor riesgo de contraer diabetes de tipo 2 a comparacin de los pacientes tratados con APG (508). Por medio de la General Practice Research Database del Reino Unido, Koro et al. (511) descubrieron 451 casos de diabetes en individuos con esquizofrenia. Se relacion la OLZ con el alto riesgo de desarrollar diabetes cuando se compar con pacientes que no tomaban antipsicticos (OR; 5,8; intervalo de confianza del 95%, 2,016,7) o con quienes tomaban APG (OR; 4,2;
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intervalo de confianza del 95%, 1,512,2). La RISP no representaba un riesgo significativo de diabetes (OR comparado con quienes no la utilizan; 2,2; intervalo de confianza del 95%; 0,95,2; OR para pacientes que toman APG, 1,6; intervalo de confianza del 95%, 0,73,8). No obstante otro estudio realizado con una base de datos de VA compar los ndices de nuevos casos de diabetes o CAD en pacientes que haban estado tomando antipsicticos durante 3 meses (512); el riesgo fue mayor en quienes tomaban clozapina (proporcin de riesgo [HR], 1,57) y en OLZ (HR; 1,15). A pesar de que la HR para QTP fue de 1,20, se realiz con un universo menor y no difera demasiado de la HR para APG. Una explicacin para la relacin entre los antipsicticos y la diabetes es la probabilidad de aumentar de peso que producen estos frmacos. Debido a que el aumento de peso incrementa el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2, es razonable deducir que los antipsicticos que producen aumento de peso tienen ms posibilidades de causar diabetes. Sin embargo, hay pruebas de que ciertos antipsicticos, en particular la clozapina y OLZ, pueden afectar directamente la sensibilidad a la insulina (513-515), lo que sugiere que su predisposicin al aumento de la glucosa no slo depende de la tendencia al aumento de peso. Los informes de casos junto con el mayor riesgo de diabetes en pacientes con esquizofrenia hicieron que la FDA obligara a todos los fabricantes de ASG a colocar una advertencia sobre su posible relacin con la hiperglucemia y la diabetes que expresara la importancia del control peridico de estos trastornos. Las MSCG acerca del control de la salud fsica (506) recomiendan que, cuando se comienza a administrar antipsictico a un paciente, se debe obtener una medicin de referencia de la actividad de la glucosa. La medicin preferida es la de la glucemia en sangre en ayunas o HbA1c. En los pacientes que tienen altos factores de riesgo se debe evaluar el nivel de glucosa nuevamente 4 meses ms tarde y luego al ao. Estas recomendaciones son similares a aquellas que se establecieron en la reunin de consenso de 2004 entre ADA y APA (505).
(516,517). En un estudio realizado con la base de datos de la General Practice (518) Research Database (519) de Reino Unido se observ a 18.309 individuos a los que se les haba diagnosticado esquizofrenia y compar la OR para desarrollar hiperlipidemia luego de haber tomado APG o ASG. Se not un aumento significativo en el riesgo de desarrollar hiperlipidemia al estar siendo tratado con OLZ respecto de quienes no toman ningn antipsictico (OR; 4,65; p <0,0001) y con quienes toman un APG (OR; 3,36; p =0,0002). En contraste, la RISP no presentaba un alto riesgo en ningn caso. En la mayora de los estudios, los efectos de ASG fueron ms notorios respecto de los triglicridos, los cuales representan de por s un riesgo para las enfermedades cardiovasculares. Los datos acerca de los efectos que tienen los ASG en los lpidos no son tan convincentes como los datos acerca del aumento de peso o de la diabetes, ya que dichos estudios fueron retrospectivos en gran medida, y sus resultados menos consistentes. Sin embargo, la preponderancia que tuvo la prueba fue lo suficientemente fuerte como para persuadir el consenso de la reunin ADA-APA de 2004 (505) de que representaba un factor de riesgo relacionado con clozapina y OLZ. Mientras que los pacientes esquizofrnicos y con otros trastornos psquicos suelen tener un alto riesgo cardiovascular (520), los especialistas deben estar al tanto de que ambos frmacos y otros factores pueden contribuir a la aparicin de hiperlipidemia. Las MSCG sobre control fsico (506) indican que los mdicos tienen que controlar los lpidos en los plazos recomendados para aquellos pacientes que tienen un alto riesgo de cardiopatas (o sea, al menos una vez al ao). Los especialistas deben llevar a cabo controles adicionales en pacientes tratados con antipsicticos que sean ms propensos a tener un alto nivel lipdico.
EFECTOS GASTROINTESTINALES
Hepticos
Un tiempo despus de la introduccin de la CPZ, se detectaron casos de ictericia en 1 de cada 200 pacientes, aproximadamente. Posteriormente, la incidencia decreci a 1 en 1.000 de manera inexplicable, aunque no se cuenta con datos precisos en todos los casos. La ictericia suele aparecer entre las semanas 1 y 5 luego del inicio del tratamiento y, por lo general, la precede un sndrome pseudogripal (malestar, dolor abdominal, fiebre,
Dislipidemias
Varios informes (reseados en Meyer y Koro 2004 (516)) sealan que ciertos ASG pueden aumentar los niveles lipdicos. El primer agente estudiado fue la clozapina (517), seguido de OLZ
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nuseas, vmitos y diarrea) que se asemeja a una gastroenteritis leve o a una hepatitis infecciosa. Los factores clnicos de mayor relevancia son: Relacin temporaria entre la ictericia y el reciente inicio del tratamiento farmacolgico Ausencia de hgado agrandado o lesionado Evidencia qumica de colestasis, como ser el aumento de la bilirrubina directa, a comparacin de la indirecta Aumento de la fosfatasa alcalina Reduccin del colesterol esterificado Aumento moderado de la aminotransferasa Frotis de sangre perifrica que corrobore la presencia de eosinofilia Biopsia de hgado que muestre tapones de bilis en los canalculos, e infiltracin eosinoflica en el espacio periportal Este trastorno generalmente desaparece luego de varias semanas y se espera que se reestablezcan las funciones hepticas normales en su totalidad. En raras ocasiones, se presenta una cirrosis biliar exantemtica de larga duracin, caracterizada por un curso ms crnico de 6 meses a 1 ao, pero con el tiempo se va. Esto se puede deber a un fenmeno alrgico, como se evidencia por: Inicio en las primeras semanas de tratamiento Relacin frecuente con otras reacciones alrgicas Relacin con la eosinofilia periferal e infiltraciones eosinoflicas en el hgado Gran mantenimiento de la sensibilidad durante la prueba de provocacin Desarrollo de un segundo episodio alrededor de 10 aos despus del primero La mayor parte de los casos de los que se habla en los libros sucedieron con CPZ y raramente con otros agentes, como promazina, tioridazina, mepazina, proclorperazina, flufenazina y triflupromazina. No hay pruebas convincentes respecto a que el HPDL u otros agentes no fenotiaznicos produzcan este tipo de ictericia. Muchas veces resulta til realizar evaluaciones de referencia sobre la funcin heptica en pacientes con alta predisposicin (por ej., antecedentes de hepatitis) por si se desarrolla ictericia, aunque es improbable. Las evaluaciones en serie de rutina de la funcin heptica nunca comprobaron ser tiles o necesarias. Se debe discontinuar el frmaco si el paciente experimenta ictericia; no obstante tampoco se pudo comprobar el valor de este procedimiento, ya que a muchos pacientes se les sigui administrando CPZ durante el episodio de ictericia y no produjo reacciones adversas (394).
EFECTOS HEMATOLGICOS
La leucopenia es la reduccin en el conteo de glbulos blancos (GB) en menos de 3500/mm3 y de granulocitos en al menos 1500/mm3. La granulocitopenia es la reduccin en el conteo de granulocitos por debajo de los 1500/mm3, mientras que la agranulocitosis es la reduccin por debajo de los 500/mm3. Los antipsicticos provocan leucopenia y granulocitopenia en hasta el 15% de los pacientes, pero este fenmeno no tiene importancia clnica. En estudios comparativos, la incidencia de leucopenia y granulocitopenia provocadas por la clozapina fue menor que con CPZ o HPDL. Los pacientes que toman cualquiera de estos frmacos pueden experimentar una baja en el conteo de los GB menor a 5000 que en breve vuelve a la normalidad, o una baja menor a 5000 que luego permanece entre 3500 y 5000 con algunas fluctuaciones. Por lo general, esta baja en el conteo de los GB no se convierte en agranulocitosis. La agranulocitosis se da en raras ocasiones, pero puede aparecer con cualquier antipsictico; por lo general, se presenta en mujeres mayores con algunas enfermedades sistmicas complicadas y muy raramente se da en adultos jvenes y sanos. Es habitual que ocurra en las primeras 6 u 8 semanas de tratamiento, y que tenga un inicio abrupto que consista en dolor de garganta, lceras y fiebre. Si no se trata con rapidez y con intensidad, el ndice de mortalidad es alto. Se debe discontinuar la droga daina de inmediato, trasladar al paciente a un lugar que cuente con instalaciones para el aislamiento estricto, e implementar un tratamiento intenso sobre cualquier infeccin de inmediato. Es posible que se presente sensibilidad cruzada a otras fenotiazinas, aunque no hay suficientes datos que lo confirmen. El valor de los conteos hemorrgicos completos (CBC) de rutina es altamente cuestionado debido a que la agranulocitosis se desarrolla con demasiada velocidad. En ocasiones, las fenotiazinas pueden reducir el conteo total de GB de manera temporal de un 30% a un 60%, pero ste es un fenmeno hematolgico distinto y ms benigno que no necesita tratamiento especial ni la discontinuidad de los frmacos. Raras veces se produce prpura trombocitopnica y no trombocitopnica, anemias hemolticas y pancitopenia debido a fenotiazinas y en esos casos es necesario que se reemplace el antipsictico por uno de otra clase qumica.
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Agranulocitosis relacionada a la clozapina

Mundialmente se relaciona la agranulocitosis con la clozapina, aunque hay muchas otras drogas que pueden ocasionarla, y en algunos casos se administraban esos agentes junto con clozapina, o los pacientes no estaban tomando cualquier otra droga potencialmente daina, lo que pone a la clozapina como la principal causa. Es necesario controlar de cerca el conteo de GB en pacientes que toman clozapina (es decir, haciendo CBC semanales o incluso dos veces por semana), en especial durante el perodo de mayor riesgo (o sea, entre las semanas 5 y 25). Para comenzar con la clozapina: GB 3500 y recuento absoluto de neutrfilos (RAN) 2000. Luego de los primeros 6 meses, la FDA aconseja realizar el control del CBC slo cada 15 das; y luego de 1 ao, un control por mes siempre que los conteos sigan 3500 y 2000. Si el conteo de GB de un paciente se reduce por debajo de: 3500 (o se redujo en una cantidad sustancial respecto del valor de referencia): se deben realizar los conteos nuevamente 3500 y/o el RAN se reduce a menos de 1500: controlar dos veces por semana con diferenciales 3000 y/o RAN <1500: interrumpir el tratamiento y controlar el CBC y los diferenciales diariamente; se puede reanudar si no hay sntomas de infeccin y los GB vuelven a ser >3000 y el >1500; continuar controlando dos veces por semana hasta que los GB sean >3500 2000 o RAN menor a 1000: suspender la clozapina y ubicar al paciente en un sitio de aislamiento estricto y realizarle controles de CBC y de diferenciales una vez al da hasta que los niveles se normalicen. No volver a utilizar clozapina
Factores de riesgo. Dos de cada tres pacientes

que sufren de agranulocitosis son mujeres, aunque no hay claridad respecto a la edad o a la cantidad de dosis. Es extrao que se presente agranulocitosis durante las primeras 4 semanas de tratamiento; el pico de incidencia es durante la semana 5 y la 25. En un principio, el ndice de mortalidad de la agranulocitosis provocada por clozapina era del 40%, pero disminuy a ms de la mitad. En la actualidad, aunque el ndice de mortalidad de agranulocitosis complicada por infeccin, an se
mantiene en 40%; sin infeccin es de alrededor del 15%. En los estudios clnicos llevados a cabo en los Estados Unidos, la incidencia es de alrededor de 1 por cada 100, pero ya que este resultado se basa slo en 1000 pacientes, puede que no sea un clculo exacto. Es evidente que algunos pacientes, quienes desarrollaron agranulocitosis con la clozapina, hayan sido luego capaces de tolerar otros antipsicticos sin recurrencia, lo que de nuevo implica un mecanismo subyacente distinto. En un estudio sobre la clozapina despus de su lanzamiento en los Estados Unidos, Alvir et al. (522) descubrieron que la incidencia acumulada de la agranulocitosis asociada con la clozapina era de 0,80% (intervalo de confianza del 95%; 0,61 a 0,99) al ao; y de 0,91% (intervalo de confianza del 95%; 0,62 a 1,20) al ao y medio. Adems, de 73 pacientes (en total se analizaron 11.555) que contrajeron discrasia, 2 murieron por complicaciones en la infeccin. En 61 de estos pacientes, los episodios de agranulocitosis comenzaron dentro de los 3 meses de iniciado el tratamiento farmacolgico, y el riesgo se agravaba con la edad y entre las mujeres. A pesar de que el perodo prodrmico que deriva en este cuadro era tpicamente largo en la mayora de los pacientes, 16 lo desarrollaron dentro de los 8 das, en los que se demostr que el conteo de GB era mayor a 3500 mm3. Tan slo tres pacientes desarrollaron agranulocitosis luego de 6 meses, y uno despus de 18 meses. Cuando se suspende la clozapina, el conteo de GB se va normalizando en el perodo de 2 a 4 semanas. Como se menciona anteriormente, es comn que el tratamiento requiera aislamiento estricto y manejo de las infecciones intercurrentes con los antibiticos adecuados. Adems, para manejar este cuadro se utilizaron dos factores hematopoyticos recombinantes (factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos (GM-CSF)). Chengappa et al. (523) buscaron determinar si la administracin de G-CSF en pacientes que desarrollaron agranulocitosis asociada a la clozapina poda reducir la duracin de esta complicacin que pone en riesgo la vida. Se examinaron los registros mdicos de 11 pacientes que tenan agranulocitosis asociada a la clozapina durante un perodo de 5 aos y se los diagnostic con esquizofrenia crnica indiferenciada (n = 4), esquizofrenia paranoide crnica (n = 4) y trastorno esquizoafectivo (n = 3). La dosis media de clozapina fue de 416 + 219 mg/da.
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Siete (64%) de los once casos de agranulocitosis ocurrieron durante el perodo de alto riesgo (es decir, durante las primeras 12 a 18 semanas de tratamiento con clozapina), dos casos ocurrieron aproximadamente 6 meses despus del inicio del tratamiento, y dos casos luego de 1 ao de tratamiento. No hubo fatalidades y siete pacientes no desarrollaron sntomas clnicos asociados con la agranulocitosis, por ende los conteos sanguneos semanales fueron la nica pista. Se les administr G-CSF a seis pacientes y a cinco no; los resultados fueron similares entre ambos grupos aunque los pacientes tratados con G-CSF tuvieron una hospitalizacin mucho ms corta. Los investigadores observaron que los antecedentes de leucopenia, agranulocitosis o trombocitopenia causados por la toma de APG, CBZ o clozapina puede incrementar el riesgo de agranulocitosis provocada por la clozapina. El uso paralelo de clozapina y otros frmacos txicos a la mdula espinal tambin pueden aumentar el riesgo. Otros informaron que el tratamiento de agranulocitosis producida por la clozapina con G-CSF disminuye la duracin de la agranulocitosis hasta un 50% (524). Una vez que se suspende la clozapina, es importante comenzar a administrar G-CSF lo antes posible. Se cree que la clozapina debe discontinuarse y realizar una consulta si el RAN del paciente se reduce por debajo de 1500/l. Estos autores recomiendan que se comience a administrar G-CSF o GM-CSF dentro de las 48 horas de la aparicin de agranulocitosis y se suspenda cuando el RAN supere los 500/l.
ya que la mayor parte de la informacin inicial deriva de los estudios bien controlados realizados en pacientes elegidos con cautela, quienes difieren claramente de los pacientes crnicos, cuya reaccin a un tratamiento dado se ve influenciada por una multiplicidad de potenciales problemas moderados como: Condiciones mdicas comrbidas que requieren otras terapias farmacolgicas Uso concurrente de otros medicamentos psicotrpicos Cambios fisiolgicos durante el embarazo Abuso comrbido de sustancia y alcohol De esta manera, la informacin acerca de las interacciones de importancia clnica puede ser limitada al principio. En consecuencia, se necesita realizar un control especial para reconocer, manejar e informar acerca de las interacciones adversas de potencial gravedad (o aditivo teraputico). Cuando se utilizan antipsicticos en conjunto con varios anticonvulsivos, pueden verse muy alterados los niveles plasmticos debido a las interacciones farmacocinticas. Por ejemplo, cuando se administran CBZ y HPDL en conjunto, su interaccin puede provocar una baja en los niveles sricos de HPDL y, a veces, derivar en una descompensacin (527). Por el contrario, el cese de administracin de CBZ puede aumentar los niveles plasmticos del antipsictico. Los ISRS, tales como la fluoxetina y la paroxetina, pueden inhibir el metabolismo de los antipsicticos, aumentando sus niveles plasmticos y las posibilidades de toxicidad (528). Aunque es posible que los antipsicticos inhiban el metabolismo de los ATC o, a su vez, los ATC sean los que inhiban al metabolismo, no hay certezas en cuanto a la relevancia clnica de esta cuestin. Las interacciones farmacodinmicas comunes incluyen los efectos adicionales anticolinrgicos o antidopaminrgicos de los antipsicticos; por lo tanto los agentes antiparkinsonianos (como la benztropina) administrados de manera concomitante pueden aumentar las probabilidades de toxicidad (por ej., delirio) al mismo tiempo que los agentes dopaminrgicos (por ej., levodopa) pueden contrarrestar los efectos antipsicticos o neurotxicos de estos agentes. La estrategia ideal para evitar las interacciones farmacolgicas adversas es usar monoterapia cada vez que sea posible. Desafortunadamente, esto no suele ser posible, y se necesita
Trombosis asociada a la clozapina

Otro ejemplo de los efectos adversos que pueden surgir a lo largo del control sistemtico intensivo es la asociacin del tratamiento con clozapina a las complicaciones tromboemblicas venosas (525,526). Se informaron seis casos de embolismo pulmonar y seis casos de trombosis venosa ante el Comit Suizo de Reacciones Adversas a Frmacos.
INTERACCIONES FARMACOLGICAS CON ANTIPSICTICOS

Las interacciones farmacolgicas pueden tener su base en la farmacocintica, la farmacodinamia o ambas (71). Para apreciar con nitidez la relacin riesgo-beneficio, cualquier terapia de combinacin requiere de una amplia experiencia clnica,
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de la combinacin de terapias farmacolgicas para lograr resultados ptimos. De este modo, es primordial que el especialista a cargo considere la posibilidad de que se produzcan interacciones farmacocinticas y/o farmacodinmicas nocivas. Puede resultar til reducir la dosis de uno o ambos frmacos utilizados en combinacin cuando sea posible. Otra estrategia viable es elegir siempre que se pueda un agente alternativo (es decir, amantadina vs. benztropina a la hora de disminuir los efectos anticolinrgicos). Finalmente, el MFT puede ser de ayuda para evitar los niveles subteraputicos o la toxicidad con algunas combinaciones de frmacos (por ej., ISRS ms antipsicticos).
Otros ASG
En las tablas 5-2 y 5-3 se resumen las propiedades farmacodinmicas y farmacocinticas de importancia de otros ASG. No se evaluaron de manera sistemtica las interacciones farmacolgicas con estos agentes porque los estudios clnicos controlados generalmente impiden el uso de medicacin concurrente. Tambin existen muchas circunstancias especiales (por ej., pacientes con enfermedades mdicas comrbidas, abuso de sustancias, epilepsia o signos atpicos como agitacin relacionada con el retraso mental o la demencia) que no deben abordarse en los estudios de investigacin clnica. De este modo, queda mucho por aprender sobre las interacciones farmacolgicas de importancia en estos grupos de pacientes. No obstante, segn se sabe no se han informado acerca de interacciones de importancia clnica, graves y consistentes. Por el momento, dados los efectos primarios en el SNC, se debe tener precaucin cuando se combinan estos agentes con otros frmacos que acten sobre el sistema nervioso central o con alcohol. Por ejemplo, debido a la posibilidad de producir hipotensin va antagonismo 1, la RISP puede mejorar los efectos de ciertos agentes antihipertensivos. En teora tambin puede combatir los efectos de la levodopa y de los agonistas de la DA usados en ese tipo de cuadros en el mal de Parkinson. Por ltimo, ya que estos agentes se metabolizan a travs del sistema de enzimas CYP , cualquier droga que estimule (por ej., la CBZ) o inhiba (por ej., la VPA) este sistema, puede afectar su eliminacin (71). La tabla 5-14 resume las contraindicaciones de los antipsicticos, y la tabla 5-15 resume las interacciones farmacolgicas comunes y de potencial importancia clnica de los antipsicticos.
Clozapina
La clozapina tiene un amplio espectro de actividad que incluye varios sistemas de neurotransmisores, debido a esto se asemeja a las fenotiazinas como CPZ y tioridazina. (528). Tambin est sujeta al efecto de primer paso heptico, el cual produce metabolitos con baja o desconocida actividad farmacolgica. Tiene una semivida de eliminacin que oscila entre 6 y 33 horas, y un volumen de distribucin (Vd, 5 l/kg) inferior al de la mayora de los antipsicticos, lo cual seala que queda menos cantidad de frmacos en los tejidos. Se pueden asociar los niveles plasmticos del compuesto madre de 350 ng/ml o por encima del mismo con una buena respuesta clnica (34). Por lo general, se deben evitar las drogas concomitantes que tienen potentes efectos anticolinrgicos (por ej., la benztropina) o en la mdula espinal (por ej., CBZ). Se ha informado acerca de la toxicidad que tiene la BZD, la cual incluye sntomas como exceso de sedacin, sialorrea, ataxia y, en algunos casos, desmayo, prdida de conciencia y paro respiratorio (529). Otras posibles interacciones de importancia sobre las que se informa son: Anticonvulsivos como la fenitona y CBZ que pueden reducir los niveles de clozapina (530,531) Eritromicina que puede aumentar los niveles de clozapina y as, predisponer a que el paciente tenga convulsiones (532) Cimetidina que puede aumentar los niveles de clozapina (533) Clozapina que puede aumentar los niveles de nortriptilina (521)
Conclusin
Hemos actualizado nuestras estrategias de tratamiento tanto para el tratamiento farmacolgico agudo como de mantenimiento de un trastorno psictico (Fig. 5-6 y 5-9). Los ASG pueden tener una eficacia por debajo del umbral de los ESEP en la mayora de los pacientes, y algunos puede que tengan muy pocos ESEP o ninguno. Adems, los ASG pueden ser ms efectivos que los APG respecto de los sntomas positivos y posiblemente de los negativos, sntomas cognitivos, hostilidad impulsiva y ansiedad/depresin.
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TABLA 5-14 EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIPSICTICOS

Efectos adversos Sistema nervioso central A. ESEP agudos Pseudoparkinsonismo A l e rt a s c l n i c a s Enfoques de tratamiento A g e n t e s p ro b l e m t i c o s m s comunes
Rigidez, bradicinesia, temblor, facies enmascaradas Retrocolis, crisis oculgiras, opisttonos En raras ocasiones, laringoespasmo Movimientos estereotipados rpidos, involuntarios y coordinados, en general de boca, lengua y cara Discinesias (en general de lengua, boca y labios) Sntomas distnicos Convulsin(es)
Reduccin de la dosis
Todos los APG y algunos ASG Agente antiparkinsoniano agregado Cambio de agente
Distonias
Disquinesias agudas
Tortcolis por agente antiparkinsoniano parenteral Inquietud, incapacidad de sentarse quieto, caminar de un lado a otro
-bloqueantes; lorazepam
Acatisia
B. Sndromes de inicio tardo C. Reduccin en el umbral de convulsiones
D. Sndrome de abstinencia
Sntomas GI, irritabilidad, cefaleas, psicosis
Si es posible, suspender medicacinG Reemplazar con ASG Reducir la dosis Aumentar lentamente si es necesario Agregar anticonvulsivos (CBZ, VPA) Lenta reduccin de AP Agregar agente anticolinrgico temporalmente Administrar antes de dormir Aumentar la ingesta de cafena Reducir la dosis Reemplazar por un agente menos sedante Suspender o reducir los agentes anticolinrgicos Fisostigmina (?)
Todos los AP, en especial los APG Clorpromazina Promazina Clozapina Clozapina Otros agentes con propiedades anticolinrgicas Clorpromazina Tioridazina Clozapina Quetiapina Tioridazina Clorpromazina Clozapina Olanzapina (?)
E. Somnolencia, exceso de sedacin
F. Consecuencias cognitivas Sndrome anticolinrgico central G. Desregulacin trmica Sndrome neurolptico maligno
Psicosis txica Delirio
Hipertermia, rigidez, inestabilidad autonmica
Autonmicos A. Anticolinrgicos Dificultades en la acomodacin Sequedad bucal
Suspender el frmaco/. Todos los antipsicticos Tcnicas de enfriamiento, antipirticos, otros tratamientos de apoyo Dantroleno, bromocriptina, otros agonistas de DA, TEC
Cambios en las pupilas, visin borrosa que eleva la presin intraocular Posible desarrollo de infecciones por hongos
Necesidad de anteojos (raro) Frecuentes sorbos de agua Caramelos o chicles sin azcar
Tioridazina Mesoridazina Clorpromazina Clozapina
(Continuacin)
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TABLA 5-14 EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIPSICTICOS (CONTINUACIN)

Efectos adversos Constipacin A l e rt a s c l n i c a s Ausencia de sonidos intestinales, pueden derivar en leo paraltico Enfoques de tratamiento Laxantes a granel A g e n t e s p ro b l e m t i c o s m s comunes Olanzapina
Vacilaciones, retencin urinaria Congestin nasal Eyaculacin retardada o inhibida
Aumento de fluidos Reemplazar por agente sin efecto anticolinrgico Reduccin de la dosis Reducir o suspender el/los agentes concomitantes anticolinrgicos
B. Secundario al bloqueo del receptor Hipotensin Taquicardia Palidez
Mareos, sncopes Hipotensin postural
Reducir la dosis Reemplazo por un agente de mayor potencia Medias de descanso Se debe evitar la epinefrina NB Suspender el frmaco Evitar los agentes de baja potencia si es posible
Clorpromazina Tioridazina Risperidona Quetiapina
Car d i o v a s c u l a r A. Cambios en el ECG B. Prolongacin de QT C. Torsade des pointes D. Muerte sbita D e rm a t o l g i c o s O c u l a re s A. Dermatosis
Achatamiento de la onda T Taquicardia ventricular
Posibles arritmias letales Erupciones maculopapulares, petequiales, edematosas y urticarias Suspender el frmaco
Tioridazina Mesoridazina Droperidol Pimozida ZPD; ILP (?) Fenotiazinas (en especial clorpromazina)
De contacto Sistmica Fotosensibilidad
Quemaduras de sol severas Decoloracin azul gris, metlica Partculas blancuzcas en el examen ocular (no interfieren en la vista) Decoloracin amarronada de la vista
B. Decoloracin de la piel y opacidad de crnea o cristalino
Prevenir aplicando pantalla solar Reducir la dosis
Clorpromazina
Reemplazar el frmaco No tomar sol No superar los 800 mg/da de tioridazina Suspender el frmaco si aparecen sntomas
Tiotixeno
C. Retinosis pigmentaria
Tioridazina
Sistema endocrino A. Galactorrea, ginecomastia B. Amenorrea
Disminucin de la agudeza visual Pigmentacin del fondo de ojo Lactancia Aumento de mamas Irregularidades menstruales
Reducir o reemplazar el agente
APG
Hacer un test de embarazo APG, risperidona Reducir o reemplazar el agente

C. Alteraciones en el impulso sexual D. Alteraciones en la regulacin de glucosa E. Aumento de peso Niveles elevados de azcar en sangre inexplicables o GTT anmalo Reducir o reemplazar el agente Ingesta restricta de caloras Aumentar ejercicios Considerar reemplazar por aripiprazol, ziprasidona o molindona si es excesivo el aumento de peso Aumento de la ingesta de agua Ablandadores de heces Suspender el frmaco, reemplazar por una no fenotiazina
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Clozapina, OLZ
Olanzapina Mayora AP
F. Cetoacidosis G a s t ro i n t e s t i n a l Reduccin de la motilidad intestinal y constipacin relativa Ictericia, seguida de fiebre, nuseas, dolor DHD, malestar dentro de 1 a 7 das Dolor de garganta, fiebre, petequias, malestar Clorpromazina y otros AP AP con efectos anticolinrgicos Cualquier AP excepto PALI
A. Heptico
Hematolgico A. Agranulocitosis
B. Leucopenia
Fiebre, petequias, malestar
CBC semanal ms Clozapina clozapina durante 6 meses, luego cada 15 das durante 6 meses, luego una vez al mes (si el conteo de GB 3500, RAN 2000) Suspender el frmaco Clorpromazina (resulta rara con otras fenotiazinas) Aislamiento estricto Antibiticos, cuidados de apoyo Evitar el uso concomitante Todos los antipsicticos de agentes que se sabe que tienen efectos sinrgicos o antagnicos Lavado gstrico de apoyo Todos los antipsicticos (soluble en agua) Frmacos antiparkinsonianos (difenhidramina) Diurticos y hemodilisis obligatorios no son tiles Dilisis lipdica puede ser beneficiosa
F rm a c o s / i n t e r a c c i o n e s f a rm a c o l g i c a s Anticidos Reduccin inexplicable de Barbitricos eficacia o aumento de Litio toxicidad S o b re d o s i s Efectos mximos de signos y sntomas dentro de 4 a 6 horas
SNC: agitacin, confusin, delirio, contracciones, movimientos distnicos, SEP, convulsiones, hipertermia CV: aumento de frecuencia cardaca, baja de presin arterial, arritmia, colapso cardiovascular Nota: ? seala un nivel de incerteza.
AP, antipsictico; APG, antipsictico de primera generacin; ASG, antipsictico de segunda generacin; CBC, hemograma completo; CBZ, carbamacepina; CSD, cuadrante superior derecho; CV, cardiovascular; DA, dopamina; ECG, electrocardiograma; FC, frecuencia cardaca; GB, glbulos blancos; GI, gastrointestinal; SEP, sntomas extrapiramidales; TEC, terapia electroconvulsiva; TTG test de tolerancia a la glucosa;; VPA, valproato. Adaptado de Davis JM, Janicak PG, Lindon R, et al. Neuroleptics and psychotic disorders.In: Coyle JT, Enna SJ, eds. Neuroleptics: Neurochemical, Behavioral and Clinical Perspectives. New York, NY: Raven Press; 1983:1564.
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TABLA 5-15 INTERACCIONES COMUNES ENTRE ANTIPSICTICOS Y OTROS FRMACOS

Clase de dro g a Anticidos Hidrxido de aluminio Hidrxido de magnesio A n t i c o l i n rg i c o s Receptores colinrgicos muscarnicos Efectos adicionales de agentes de baja potencia como Clorpromazina Tioridazina Clozapina La amantadina puede ser una alternativa Aumento del metabolismo que deriva en una baja en los niveles antipsicticos de importancia clnica Posible aparicin de toxicidad en la mdula espinal con clozapina VA puede aumentar los niveles plasmticos de AP Posibles mecanismos Comentarios
Reduccin de la absorcin
Es preferible administrar AP unas horas despus de su uso
Anticonvulsivos Carbamacepina, entre otros (por ej., fenitona, haloperidol)
Generan microenzimas (por ej., P450 2D6) Hematotoxicidad
Valproato
Inhibe las microenzimas Desplaza la droga desde los sitios donde se unen las protenas Inhibicin competitiva de la oxidacin microsomal
A n t i d e p re s i v o s Tricclicos Inhibidores selectivos de la recaptacin de la serotonina Benzodiacepinas
Los AP pueden aumentar los niveles de TCA hasta concentraciones txicas Los TCA pueden aumentar los niveles de AP Los ISRS pueden aumentar los niveles de AP Posible paro respiratorio con la clozapina La cimetidina es la ms propensa a provocar este efecto Es preferible la ranitidina (150 mg bid) Posible neurotoxicidad similar a SNM Disminuyen los SEP causados por AP
Posible interaccin entre los sistemas GABA y DA A n t a g o n i s t a s d e l re c e p t o r H2 Inhibe el sistema oxidativo del sistema citocromo P450
Litio Se desconocen Nicotina Acciones farmacodinmicas en sistemas colinrgico y dopaminrgico central Induccin del CYP IA
Aumento de la depuracin de HPDL, CLZ y flufenazina
AP, antipsictico; ATC, antidepresivo tricclico; DA, dopamina; GABA, cido -aminobutrico; HPDL, haloperidol; ISRS, inhibidores selectivos de la recaptacin de la serotonina; SEP, sntomas extrapiramidales; SNM, sndrome maligno neurolptico;VPA, valproato. Adaptado de Janicak PG, Davis JM. Pharmacokinetics and drug interactions. In: Sadock BJ, Sadock VA, eds. ComprehensiveTextbook of Psychiatry. Vol. 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2000:22502259
Se intentar llevar a cabo estudios con al menos dos ASG alternativos (y posiblemente un APG) antes de utilizar clozapina, debido a que sus perfiles de efectos adversos generales son ms
benignos. No obstante, se hara hincapi en que luego de dos ensayos fallidos, se debera contemplar un estudio con clozapina para minimizar el deterioro a largo plazo.
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Principios y prctica de psicofarmacoterapia

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AUMENTO DE LA ACTIVIDAD DOPAMINRGICA

TABLA 5-2 PERFIL DE FIJACIN AL RECEPTOR DE LOS ANTIPSICTICOS DE SEGUNDA GENERACIN

Alta Baja Ninguno

Alta Alta Alta Alta

Baja Alta Alta Mod.

Baja Muy alta Alta Baja

Baja Alta Alta Alta Mod. Alta

Baja Alta Alta Mod.

Alta Alta Alta Alta

Baja Alta Alta

Alta* Alta Alta Alta

Alta Alta Alta

Mod./Alta Mod. Alta Alta

Alta Alta Alta Ninguna Muy baja

Mod. Mod. Mod. Baja Muy baja

Alta Alta Alta Alta Alta Muy baja

Captulo 5 / TRATAMIENTO CON ANTIPSICTICOS

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cido -aminobutrico (GABA) Glutamato (GLU) Neurohormonas Neuropptidos