Farmacología en Psiquiatría

Farmacología
en
Psiquiatría
Julio Torales ◆ Andrés Arce ◆ Martín Moreno
José Brítez Cantero ◆ Víctor Adorno ◆ Osvaldo Melgarejo
Alicia Medina ◆ Hugo Rodríguez ◆ Carol Maggi
Jorge Villalba ◆ Susana Recalde ◆ Noelia Ruiz Díaz
Israel González ◆ Rodrigo Navarro ◆ Rubén López
Patricia Fretes ◆ Sandra González ◆ Enrique De Doménico
Oscar García ◆ Julio Ferreira ◆ Marcelo O’Higgins
Raquel Tejada ◆ Diego Amarilla ◆ Pamela Figueredo
Farmacología
en
Psiquiatría
Julio Torales ◆ Andrés Arce ◆ Martín Moreno
José Brítez Cantero ◆ Víctor Adorno ◆ Osvaldo Melgarejo
Alicia Medina ◆ Hugo Rodríguez ◆ Carol Maggi
Jorge Villalba ◆ Susana Recalde ◆ Noelia Ruiz Díaz
Israel González ◆ Rodrigo Navarro ◆ Rubén López
Patricia Fretes ◆ Sandra González ◆ Enrique De Doménico
Oscar García ◆ Julio Ferreira ◆ Marcelo O’Higgins
Raquel Tejada ◆ Diego Amarilla ◆ Pamela Figueredo
Torales J, Arce A, Moreno M, Brítez Cantero J, Adorno V, Melgarejo O, Medina A,
Rodríguez H, Maggi C, Villalba J, Recalde S, Ruiz Díaz N, González I, Navarro R,
López R, Fretes P, González S, De Doménico E, García O, Ferreira J, O’Higgins M,
Tejada R, Amarilla D, Figueredo P. Farmacología en Psiquiatría. 1ª ed. EFACIM.
Asunción, 2019: 256 p.
ISBN 978-99953-67-22-0
Editorial de la Facultad de Ciencias Médicas (EFACIM)

Directora: Prof. Dra. Ingrid Rodríguez
Cap. Miranda entre Dr. José P. Montero y Río de la Plata
Edificio de Ex Semiología Médica - C.P. 1120
Asunción – Paraguay
Correo electrónico: efacim@med.una.py
Website: www.med.una.py
Diseño: Quadrivium
Impreso en Imprenta Álamo | Tirada: 200 ejemplares
Ilustración de tapa: rawpixel.com / Freepik
© De los autores. Queda prohibida la reproducción total o parcial de esta publi-

cación, por cualquier medio o procedimiento, sin para ello contar con la autor-
ización previa, expresa y por escrito de los autores.
La presente obra está auspiciada por:
Cátedra y Servicio de Psiquiatría

Facultad de Ciencias Médicas
Universidad Nacional de Asunción
ACERCA DEL USO DE ESTE LIBRO
Siete de los ocho trastornos presentados en este libro se encuentran entre los
primeros catorce contribuyentes de la carga mundial de enfermedades mentales,
neurológicas y relacionadas con el uso de sustancias. Cada capítulo está orga-
nizado en secciones, que guían al lector desde los conceptos de la enfermedad
presentada, su etiopatogenia, epidemiología y clasificación, hasta las recomen-
daciones farmacológicas existentes para su tratamiento en población adulta, con
apartados específicos para adultos mayores.
Este material es un esfuerzo conjunto de Profesores, Auxiliares de la Enseñanza

y Médicos Residentes de la Cátedra y Servicio de Psiquiatría de la Facultad
de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de Asunción y está dirigido a
médicos especialistas y residentes de Psiquiatría, Medicina Interna, Neurología,
Geriatría, Medicina Familiar y Atención Primaria. Su meta es ayudar en el estab-
lecimiento de planes terapéuticos farmacológicos basados en la evidencia para la
depresión, el trastorno bipolar, la ansiedad, el trastorno obsesivo compulsivo, la
esquizofrenia, el delirium, la demencia y el insomnio.
La información aquí presentada no pretende sustituir el juicio clínico de los

colegas médicos. Los autores se han esmerado para garantizar que toda la
información contenida en este libro es adecuada a la fecha de su publicación y
consistente con los estándares de la práctica médica. Sin embargo, en vista de
la posibilidad de un error humano o cambios en la Medicina, ni los autores, ni la
editorial garantizan que la totalidad de la información aquí contenida sea exacta
o completa y no se responsabilizan por errores u omisiones o por los resultados
obtenidos del uso de esta información. En particular, se recomienda a los colegas
revisar el prospecto de cada fármaco que planean administrar para cerciorarse
de que la información contenida en este libro sea correcta y que no se hayan
producido cambios en las dosis sugeridas o en las contraindicaciones para su
administración.
AUTORES
Julio Torales
Profesor Adjunto de la Cátedra de Psiquiatría,
Jefe del Departamento de Psicofarmacología y Neuroquímica
Profesor Adjunto de la Cátedra de Psicología Médica,
Docente del postgrado de Especialización en Psiquiatría Clínica,
Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Asunción.
Investigador Nivel I, Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología.
Andrés Arce
Profesor Titular y Jefe de la Cátedra de Psiquiatría,
Profesor Titular y Jefe de la Cátedra de Psicología Médica,
Jefe del Departamento de Salud Mental
Coordinador General del postgrado de Especialización en Psiquiatría Clínica,
Martín Moreno
Profesor Titular de la Cátedra de Psiquiatría,
Jefe del Departamento de Internación,
Profesor Titular de la Cátedra de Psicología Médica,
José Brítez Cantero

Profesor Titular de la Cátedra de Psiquiatría,
Jefe del Departamento de Psiquiatría Ambulatoria
Profesor Titular de la Cátedra de Psicología Médica,
Secretario docente del postgrado de Especialización en Psiquiatría Clínica,
Víctor Adorno
Profesor Asistente de la Cátedra de Psiquiatría,
Profesor Asistente de la Cátedra de Farmacología,
Osvaldo Melgarejo
Jefe de Sala y Jefe de Guardia de la Cátedra de Psiquiatría,
Alicia Medina
Jefa de Admisión y Jefa de Guardia de la Cátedra de Psiquiatría,
Hugo Rodríguez
Auxiliar de la Enseñanza de la Cátedra de Psiquiatría,
Auxiliar de la Enseñanza de la Cátedra de Psicología Médica,
Carol Maggi
Auxiliar de la Enseñanza de la Cátedra de Psiquiatría,
Jorge Villalba
Jefe de Guardia de la Cátedra de Psiquiatría,
Susana Recalde
Jefa de Guardia de la Cátedra de Psiquiatría,
Noelia Ruiz Díaz

Jefa de Guardia y Jefa de Médicos Residentes de la Cátedra de Psiquiatría,
Israel González
Médico Residente de la Cátedra de Psiquiatría,
Rodrigo Navarro
Rubén López
Patricia Fretes
Médica Residente de la Cátedra de Psiquiatría,
Sandra González
Enrique De Doménico
Oscar García
Julio Ferreira
Marcelo O’Higgins
Raquel Tejada
Diego Amarilla
Pamela Figueredo
ÍNDICE
1. Farmacología en psiquiatría 17
1.1. Introducción 17
1.2. Historia de la Psicofarmacología 17
1.3. Dianas de la acción Psicofarmacológica 24
1.4. Aspectos generales de Farmacocinética
y Farmacodinámica 31
1.5. Psicofarmacología en adultos mayores 43
1.6. Psicofarmacología en mujeres embarazadas 44
1.7. Psicofarmacología en pacientes con
enfermedad renal o hepática 45
1.8. Promesas genéticas en Psiquiatría 48
1.9. Referencias bibliográficas 51
2. Farmacología de la depresión 57
2.2. Generalidades 57
2.3. Recomendaciones farmacológicas 64
2.4. Reacciones adversas 83
3. Farmacología del trastorno bipolar 95

4. Farmacología de la ansiedad 131

5. Farmacología del trastorno obsesivo compulsivo 155
6. Farmacología de la esquizofrenia 171

7. Farmacología del delirium 207

8. Farmacología de la demencia 225

9. Farmacología del insomnio 239

PRÓLOGO
Existe considerable evidencia que sugiere que la prevalencia de los trastornos

mentales a nivel mundial se encuentra en aumento. Los trastornos mentales
afectan a 1 de cada 4 o cada 6 personas adultas, lo cual significa que virtualmente
cada familia está directa o indirectamente afectada por una enfermedad mental.
También sabemos que la mayoría de los pacientes con trastornos mentales, espe-
cialmente aquellos considerados como frecuentes (ansiedad, depresión, fobias,
entre otros), habitualmente utilizan los servicios de Medicina Interna, Medicina
de Familia o Atención Primaria. Asimismo, también es sabido que los individu-
os con enfermedades físicas crónicas (hipertensión, diabetes mellitus, artritis,
etcétera) no solamente son más propensos a experimentar síntomas de depresión
y/o ansiedad, sino que también estas concurrencias harán del manejo de ambas
condiciones un desafío clínico mucho más complejo.
La Farmacología es una rama de la Medicina que aborda la medicación, mientras

que la Psicofarmacología aborda la medicación en Psiquiatría. Prescribir medi-
cación para el manejo de los trastornos mentales constituye un elemento clave del
armamento terapéutico del que disponemos para hacerles frente. Sin embargo,
las medicaciones específicas en varios trastornos mentales, sus efectos adversos
y sus interacciones, conllevan muchas veces desafíos específicos para los clínicos.
Es también probable que, en muchos contextos, debido a prácticas específicas de
los sistemas de salud, la polifarmacia sea común, lo cual acarrea mayores difi-
cultades para lograr la adherencia y la alianza terapéutica. La cultura juega un
rol significativo en la forma en la que la medicación es percibida y aceptada, así
como en la forma en la que los efectos adversos son presentados e identificados.
Asimismo, es probable que diferentes grupos étnicos requieran distintas dosis de
medicación, debido a diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas.
El libro “Farmacología en Psiquiatría” es particularmente bienvenido por varias

razones. La primera (y la más importante), es que está dirigido tanto a médicos
psiquiatras como a no psiquiatras, siendo estos últimos quienes por lo general lid-
ian con más asiduidad con los trastornos mentales (principalmente aquellos más
frecuentes) y quienes representan, por tanto, el primer punto de contacto de estos
pacientes con el sistema de salud. En segundo lugar, como estos médicos estarán
a cargo de prescribir otras medicaciones para hacer frente a enfermedades físicas,
este libro les permitirá manejar las comorbilidades psiquiátricas de una manera
práctica. Finalmente, con el fin de mejorar y retener la alianza terapéutica, esta obra
ofrece información basada en la evidencia en un formato fácil de leer y de seguir.
Los autores de ese libro merecen ser felicitados por haber enfrentado esta tarea y
haberla concluido de una manera práctica, cuidadosa y sensible.
Dinesh Bhugra, CBE

MA, MSc, MBBS, PhD, FRCP, FRCPE, FRCPsych, FFPHM,
FRCPsych (Hon), FHKCPsych (Hon), FACPsych (Hon), FAMS (Singapore),
FKCL, MPhil, FAcadME, FRSA, DIFAPA
Profesor Emérito, Institute of Psychiatry, Psychology and Neuroscience,
King’s College London
Presidente, The Royal College of Psychiatrists (2008-2011)
Presidente, World Psychiatric Association (2014-2017)
Presidente, British Medical Association (2018-2019)
PRESENTACIÓN
La esquizofrenia, la depresión, la demencia y otros trastornos mentales, neu-

rológicos y relacionados con el uso de sustancias constituyen el 13% de la carga
mundial de enfermedades, superando a las afecciones cardiovasculares y al cánc-
er. Por ejemplo, la depresión por sí sola es la tercera contribuyente a la carga mun-
dial de enfermedades y se estima que, para el 2020, millones de personas morirán
cada año debido a suicidio, y entre 15 y 30 millones lo habrán intentando.
La ausencia de curas para muchos de los trastornos mentales y la escasez de in-

tervenciones preventivas para muchos otros, en parte ref lejan una comprensión
aún limitada del cerebro y sus mecanismos moleculares y celulares. Por su parte,
en las patologías que cuentan con tratamientos eficaces, los mismos no siempre
están disponibles para las personas y comunidades más necesitadas. La desigual
distribución de los recursos humanos y otros (entre y dentro de los países) debilita
aún más el acceso a los servicios de salud mental: por ejemplo, la región europea
de la Organización Mundial de la Salud tiene 200 veces más el número de psiqui-
atras que África. En todos los países del mundo, la inversión en investigación (fun-
damental en la prevención y tratamiento de los trastornos mentales) es despro-
porcionadamente baja en relación a la carga producida por estas enfermedades.
Por todo lo expuesto, se hace necesario optimizar el reconocimiento y el trata-

miento de los trastornos mentales, principalmente en aquellos lugares donde se
evidencian limitaciones en la disponibilidad tanto de médicos psiquiatras y otros
profesionales de la salud mental, como de recursos terapéuticos. En este contexto,
una sólida formación en psicofarmacología es clave en la práctica clínica diaria,
no solo para el médico psiquiatra, sino también para el médico de familia y de
atención primaria de la salud, para el especialista en medicina interna, para el
geriatra y para el neurólogo, profesionales todos involucrados en el tratamiento
de los trastornos mentales, en mayor o menor grado. El correcto conocimiento de
los psicofármacos, destinados a curar o aliviar los trastornos mentales, es crucial
para asegurar que los mismos sean utilizados de manera efectiva y segura.
Aunque la medicación juega un papel que f luctúa entre lo prioritario y lo adyu-

vante en cada uno de los trastornos mentales, tanto los pacientes como sus fa-
milias tienen derecho a esperar que todos los médicos estén al día con sus con-
ocimientos sobre el rol de los psicofármacos. Se hace necesario destacar que la
psicofarmacología de ninguna manera disminuye la contribución de los enfoques
psicológicos y sociales en el tratamiento de los trastornos mentales, ni la impor-
tancia de la relación entre el médico y el paciente. De hecho, en ese sentido se
necesitan habilidades específicas para asegurar el consentimiento informado y la
promoción de la adherencia al tratamiento.
Por muchos años se ha suscitado un debate en la psiquiatría acerca de la etiología

y el tratamiento de los trastornos mentales. Dos campos opuestos emergieron:
la psiquiatría biológica, que esgrime que los trastornos psiquiátricos tienen una
base orgánica; y la psiquiatría orientada psicológicamente (representada mejor
por el movimiento psicodinámico), que se enfoca en el rol de los estresores emo-
cionales, traumas infantiles, problemas interpersonales y conf lictos intrapsíqui-
cos como agentes causales del desarrollo de sintomatología psiquiátrica. Estos
polos todavía existen hoy en día; no obstante, y afortunadamente, en los últimos
años se ha logrado desarrollar una visión que engloba tanto a los factores biológi-
cos como a los psicológicos y sociales en la etiología y tratamiento de los trastornos
mentales.
En el presente libro no se excluye la idea y la necesidad de promover un abordaje

psicosocial complementario. Se debe tener en cuenta que el tratamiento de las
afecciones mentales se encuentra inserto en la complejidad propia de la mente. Su
manejo integral implica desarrollar una visión biopsicosocial, que se funda en el
reconocimiento del cuerpo como biología y percepción, junto a la intersubjetivi-
dad que se constituye en la relación médico paciente y la funcionalidad psicoso-
cial. Todo lo anterior es necesario para que los procesos y resultados sean moni-
torizados y comprobados en indicadores (evidencias) multidimensionales, desde
parámetros biológicos, cognitivos, afectivos y conductuales.
Un mayor énfasis en el discernimiento psicofarmacológico se basa en la necesi-

dad de conocer acabadamente el potencial que tienen los psicofármacos de causar
daños graves. Asimismo, un buen médico, psiquiatra o no, debe poseer capaci-
dades no sólo para cumplir con guías de tratamiento, sino que también, y sobre
todo, para desarrollar competencias en el uso de psicofármacos para casos com-
plejos (incluyendo combinaciones y usos fuera de etiqueta), para casos en los que
no existan directrices o donde no se las pueda seguir. Por último, la posibilidad de
litigios civiles y penales relacionados al uso de la medicación (errores de omisión y
de acción) no debe ser pasada por alto.
La psicofarmacología debe ser reafirmada como componente integral y significa-
tivo de lo que todos los médicos deben conocer. Por todo lo anterior, un mejor en-
foque en el entrenamiento, práctico y basado en la evidencia, de la “Farmacología
en Psiquiatría” beneficiará a los pacientes al mejorar los estándares en el uso racio-
nal y eficaz de los psicofármacos. Consideramos que, cómo se verá en los capítulos
que integran esta obra, la evidencia de que los fármacos son beneficiosos cuando
se utilizan de manera correcta y para las indicaciones adecuadas es abrumadora e
inequívoca y que los mismos pueden constituirse en un recurso eficaz terapéutico
eficaz para los pacientes.
Julio Torales & Andrés Arce,

en nombre de los autores
No importa qué sea
lo que esté causando caos.
Pero algo está claro…
debemos ponerle fin
Madame Seraphina Picquery
en “Animales fantásticos y dónde encontrarlos”,
por J.K. Rowling
capítulo 1
FARMACOLOGÍA EN PSIQUIATRÍA
1.1. Introducción
La farmacología en psiquiatría (o psicofarmacología) puede definirse como una

disciplina científica centrada en el estudio de los fármacos que modifican el com-
portamiento y la función mental a través de su acción sobre el sistema neuroen-
docrino(1). Se trata de un campo del saber que tiene un marcado carácter multi-
disciplinario, al agrupar el interés que comparten médicos psiquiatras, médicos
internistas, de atención primaria y neurólogos, farmacólogos, y bioquímicos por
el análisis de las sustancias que actúan modificando las funciones del sistema ner-
vioso, y que se manifiestan en la conducta de los individuos(9,10).
A lo largo de este capítulo se abordará un análisis conceptual de la psicofarma-

cología y se revisarán algunos de los principales acontecimientos históricos que
han marcado el curso de la disciplina (en los siglos 19 y 20), así como los aspectos
generales de la farmacocinética y la farmacodinámica de los psicofármacos. Se
hará también alusión a la psicofarmacología de poblaciones de adultos en situa-
ciones vitales específicas (adultos mayores y mujeres embarazadas) y a la psicofar-
macología de pacientes con enfermedad renal o hepática. Por último, a manera de
conclusión, se esbozarán algunas líneas acerca del promisorio papel de la genética
en la psiquiatría y la psicofarmacología.
1.2. Historia de la Psicofarmacología
A lo largo de la historia de la psicofarmacología se ha observado que muchos de

sus descubrimientos no obedecen a un desarrollo lógico, puesto que la etiología
de muchos trastornos mentales aún sigue sin conocerse: solo cierto número de
hipótesis patogénicas, somáticas o psicológicas han sido formuladas. De tal modo,
la causalidad de estos trastornos debe interpretarse como factorial. Así, el trata-
miento psicofarmacológico no constituye más que una parte, que incluye igual-
mente una dimensión psicológica y social(11).
Aunque todavía no existe un acuerdo generalizado a la hora de determinar qué

acontecimiento marcó el inicio de la psicofarmacología moderna, existen algu-
nos hitos importantes que son considerados los cimientos en los que se basa esta
17
ciencia médica(10):
◆◆ Joseph Moureau de Tours: en la primera mitad del siglo 19 contribuyó con sus
estudios sobre el hachís a dar unos primeros aportes psicofarmacológicos pla-
nificados científicamente;
◆◆ Emil Kraepelin: estudiante de Wilhelm Maximilian Wundt, es también consi-

derado fundador de la psicofarmacología, gracias a sus experimentos centra-
dos en los efectos de diferentes sustancias psicoactivas y venenos sobre proce-
sos intelectuales elementales; y,
◆◆ D.I. Match: sus investigaciones, muy similares a las de Kraepelin, estaban ba-
sadas en estudios científicos de las acciones conductuales de los fármacos.
No obstante, para otros autores, la psicofarmacología se inicia gracias a una serie

de observaciones clínicas y descubrimientos farmacológicos que se sucedieron
a en el siglo 20 (en las décadas de los años cuarenta y cincuenta), entre los que
destacan:
◆◆ Los trabajos sobre la dietilamida de ácido lisérgico (LSD-25 o simplemen-

te LSD), molécula conocida coloquialmente como “ácido”, realizados por Albert
Hofmann y publicados en 1943; y,
◆◆ El descubrimiento de los efectos antipsicóticos de la clorpromazina por Delay

y Deniker en 1952.
La posibilidad de modificar la psique mediante la administración de agentes quí-

micos (en el primer caso), y de controlar procesos psicopatológicos mediante el uso
de fármacos (en el segundo), abrió posibilidades insospechadas para la investiga-
ción cerebral y la práctica clínica, muchas de las cuales ejercen aún su inf luencia
en la psicofarmacología actual(1).
1.2.1. Surgimiento de la psicofarmacología moderna
Es preciso destacar los avances que se suceden en los siglos 19 y 20 en el campo de

la Psiquiatría, que se asienta de forma definitiva como especialidad médica con
entidad y corporalidad propia. Tras el fracaso de los tratamientos utilizados en la
época, en el siglo 19 se asiste a un cambio de mentalidad en virtud del cual el es-
tudio de las psicopatologías es abordado ahora desde una perspectiva positivista
y humanista, que asimila la fisiología de la mente a las funciones del cerebro(9,12).
18
De este modo, dado que la enfermedad mental debía tener necesariamente un co-
rrelato en alguna alteración cerebral, se hace posible la implantación de terapias
que van dirigidas a la manipulación directa de dicha alteración, a pesar de que
a menudo esta no era conocida de forma precisa. Las alternativas terapéuticas
disponibles no eran, sin embargo, muy innovadoras, y así, en la práctica de los
“manicomios” se siguieron aplicando procedimientos tradicionales como la in-
movilización, la silla giratoria, la inducción de náuseas y vómitos como terapia
antiagitación, e incluso las duchas frías y el castigo físico(13). Asimismo, durante
la mayor parte del siglo anterior había tenido lugar una progresiva implantación
de métodos terapéuticos de carácter sedante, enfocados a calmar a personas agi-
tadas o agresivas. Una forma extrema de tratamiento fue conocida como la “cura
de sueño” o narcosis continua, que buscaba mantener durante días al paciente
en estado de sueño permanente mediante una narcosis inducida con la oportuna
medicación (por ejemplo, con barbitúricos)(14).
Al margen de la narcosisterapia, las conocidas como terapias de choque ocupa-

ron igualmente un lugar importante en los tratamientos de la época. Por ejemplo,
Manfred Sakel introdujo (en 1933) el tratamiento de choque insulínico, tras descu-
brir de forma casual que una dosis excesiva de insulina ingerida por un enfermo
mental diabético le había provocado un estado de coma con convulsiones que
había mejorado las condiciones de su estado psicótico. Este tratamiento fue apar-
tado de la práctica psiquiátrica tras la introducción de la terapia electroconvulsiva,
desarrollada por Cerletti y Bini en 1938, y que rápidamente se convertiría en el tra-
tamiento de elección en la esquizofrenia. El auge de este tratamiento (y de otros,
como la lobotomía prefrontal) solo empezó a declinar tras el descubrimiento de
los primeros agentes antipsicóticos(9), si bien la terapia electroconvulsiva continúa
empleándose hoy en día.
A pesar de que los tratamientos descriptos sucintamente más arriba mostraron

efectos poco consistentes en el alivio de las distintas psicopatologías, sin duda
contribuyeron al crecimiento de un cierto optimismo terapéutico convencido de
que la cura de dichas enfermedades estaba cerca. Este cambio de paradigma tuvo
dos consecuencias fundamentales: 1. Por un lado, propició una profunda meta-
morfosis en el funcionamiento de los hospitales, contribuyendo a un tratamiento
más humanitario de los pacientes y a una mejoría clara en su pronóstico; y, 2. Por
otro, facilitó la acogida positiva que prestaron muchos clínicos a los fármacos que
se desarrollaron a partir de la década de los años cincuenta del siglo 20, y que su-
pondrían un claro punto de inf lexión en el desarrollo de la clínica psiquiátrica.
19
1.2.2. Hallazgos neuroquímicos
Uno de los hitos neurocientíficos más importantes del siglo 20 fue el descubri-
miento de los neurotransmisores. Durante la segunda mitad del siglo 19, dos eran
las teorías que predominaban sobre la histofisiología del sistema nervioso(9,10):
◆◆ La teoría reticular que asumía que las neuronas estaban interconectadas a

través de puentes protoplasmáticos y, por tanto, no podían actuar de forma
independiente; y,
◆◆ La teoría celular, por el contrario, consideraba que las neuronas estaban sepa-
radas entre sí y actuaban como unidades funcionalmente autónomas. El traba-
jo realizado por Santiago Ramón y Cajal hizo que esta teoría fuera finalmente
aceptada, a inicios del siglo 20.
No obstante, la aceptación de la teoría celular abrió nuevos interrogantes, dado

que implicaba, necesariamente, la existencia de un mecanismo de comunicación
interneuronal. Por ello, nuevamente, dos posicionamientos surgieron: uno que
defendía la naturaleza eléctrica de ese mecanismo, y otro que abogaba por una
naturaleza química.
Abogaron por la hipótesis química Elliott (que comprobó que la adrenalina imi-
taba los efectos de la estimulación del sistema nervioso simpático), Loewi (que
descubrió que la sustancia química vagusstoff, conocida luego como acetilcolina,
era la responsable de generar bradicardia en corazones animales) y Dale (quien
demostró que la acetilcolina actuaba como neurotransmisor en las sinapsis de los
ganglios autonómicos y en la unión neuromuscular). A pesar de estas primeras
evidencias, los círculos científicos se mantuvieron firmes en que la comunicación
interneuronal en el cerebro era eminentemente eléctrica y, además, que los traba-
jos de Elliott, Loewi y Dale se centraban en el sistema nervioso periférico, donde la
neurotransmisión química era ampliamente aceptada(10).
En vista a lo anterior, los esfuerzos de los investigadores se dirigieron a la bús-

queda de sustancias transmisoras en áreas cerebrales específicas. Las primeras
en descubrirse fueron la serotonina y la dopamina. La serotonina fue identificada
de forma independiente por Erspamer (en Italia) y por Page (en Estados Unidos
de América). Por su parte, la dopamina fue hallada por Carlsson, Lindqvist,
Magnusson y Waldeck, quienes descubrieron concentraciones de dopamina en el
cerebro de conejos muy superiores a las esperables si esta actuara como mero pre-
cursor de la noradrenalina, como se creía en la época. Poco después se conocería la
20
distribución regional de este neurotransmisor en el cerebro humano, y surgirían
también las primeras evidencias sobre la implicación de la dopamina en la enfer-
medad de Parkinson. Finalmente, el campo de la neuroquímica cerebral sufrió
una transformación radical, coincidiendo con los primeros estudios dirigidos a
esclarecer el mecanismo de acción de los psicofármacos, que estaban demostran-
do efectividad en el ámbito clínico. Esta nueva línea de investigación despejó las
dudas existentes sobre la neurotransmisión química cerebral, y condujo a la iden-
tificación de la mayoría de los neurotransmisores conocidos en la actualidad(10,11).
1.2.3. Descubrimiento de los psicofármacos
Como se mencionó previamente, el descubrimiento de los efectos antipsicóticos

de la clorpromazina es considerado por algunos autores como el hito inicial de la
psicofarmacología moderna (otros investigadores añaden también a la introduc-
ción del litio, como sustancia terapéutica en Psiquiatría en 1949, como otro de los
hitos de inicio de esta disciplina). No obstante, es de destacar que la eficacia de
estos fármacos se descubrió por casualidad o partiendo de hipótesis equivocadas,
fenómeno que se repitió en el desarrollo de otros psicofármacos, introducidos con
unas expectativas que poco tienen que ver con su uso posterior (tabla 1)(10,14,15).
Tabla 1. Casualidad en el mundo de la psicofarmacología

■■ La acción profiláctica del litio en la manía fue descubierta de forma accidental.
■■ La clorpromazina se probó inicialmente como sedativo, descubriéndose su
acción antipsicótica al administrarla a pacientes con esquizofrenia.
■■ La iproniazida, primer inhibidor de la monoamino-oxidasa (IMAO), se ensayó
como antituberculoso. Al ver que los pacientes tenían una mejoría del estado de
ánimo se concluyó que la misma poseía acción antidepresiva.
■■ La imipramina, primer tricíclico, se utilizó inicialmente como antipsicótico.
■■ Se creía que la estructura química de la clozapina haría de ella un buen
antidepresivo.
■■ La estabilización del estado de ánimo de pacientes epilépticos tratados con
carbamazepina, dio inicio a la utilización de antiepilépticos en los trastornos del
humor.
21
De hecho, hasta la síntesis de la f luoxetina a inicios de la década de 1970 no hubo
una teoría capaz de alumbrar un psicofármaco(15).
Pese a esta “endeble” base científica original, en los más de 65 años transcurridos
desde el descubrimiento de la clorpromazina se ha producido un gran progreso
científico y técnico en el que la psicofarmacología ha sido la fuerza impulsora que
ha permitido el avance de la llamada Psiquiatría Biológica. El desarrollo de las
teorías neurobiológicas clásicas sobre la depresión (monoaminérgica) o la esqui-
zofrenia (dopaminérgica) a partir de presuntos mecanismos de acción de los fár-
macos eficaces en estas patologías ha demostrado como la psicofarmacología ha
modelado a la Psiquiatría Biológica y a la práctica clínica asistencial(15).
Existen un sinnúmero de hechos que han marcado a la psicofarmacología de la se-

gunda mitad del siglo 20, por ejemplo, desde la publicación del primer “Tratado de
Psicofarmacología” de Boor (en 1956) hasta la aprobación de la lamotrigina como
estabilizante del ánimo (en 2003). Se recomienda al lector interesado en conocer
más a fondo éstos y otros hechos históricos de la ciencia psicofarmacológica que
consulte el “Tratado de Psicofarmacología” de Salazar, Peralta y Pastor (Editorial
Médica Panamericana, 2010) y el libro “Historia de la Neuropsicofarmacología” de
López-Muñoz y Álamo (Ediciones Eurobook, 1998)(16,17).
1.2.4. Definición actual de la psicofarmacología
Como se mencionó en la introducción del presente capítulo, la psicofarmacología

puede definirse como una disciplina científica centrada en el estudio de los fár-
macos que modifican el comportamiento y la función mental a través de su acción
sobre el sistema neuroendocrino(9,10). Esta perspectiva destaca el interés de la psi-
cofarmacología en el estudio de las interacciones entre los fármacos, el sistema
nervioso, y el comportamiento normal y patológico.
Sin embargo, se pueden encontrar otras múltiples matizaciones en las conceptua-

lizaciones actuales de la psicofarmacología, destacando ya sea su carácter básico o
aplicado. En este sentido, se resaltan aquellas definiciones que dan un importante
y equiparable valor al estudio de los sustratos neurales y a los mecanismos de ac-
ción de un determinado fármaco:
◆◆ Stahl: afirma que la psicofarmacología se orienta al descubrimiento de fárma-

cos y a la comprensión de sus acciones en el sistema nervioso central(18);
22
◆◆ Bloom: destaca como uno de los principales objetivos de la psicofarmacología
el empleo de fármacos para descubrir los mecanismos que operan en el siste-
ma nervioso central y las bases biológicas de procesos mentales complejos(19);
y, finalmente,
◆◆ Pinel: enfatiza en que la psicofarmacología tiene su interés en la manipulación

neural y de la conducta a través de fármacos(20).
La variedad de definiciones que pueden encontrarse en torno al término psicofar-

macología no hace más que poner de manifiesto su naturaleza multidisciplinaria
y la riqueza de contenidos que aporta al campo de la neurociencia, en el que se
encuentra adscripta(10).
Por su parte, tres términos generales e intercambiables entre sí describen a los fár-
macos utilizados en el tratamiento de los trastornos mentales: psicotrópicos, psi-
cofármacos y fármacos psicoterapéuticos(21). Tradicionalmente, los psicofármacos
se han dividido en 5 categorías: 1. Antipsicóticos o neurolépticos, para tratar la
psicosis; 2. Antidepresivos, para tratar la depresión; 3. Estabilizantes del ánimo
o timorreguladores, para tratar el trastorno bipolar; 4. Ansiolíticos, para tratar
la ansiedad (y que también son efectivos como hipnóticos); y, 5. Antidemenciales,
para tratar la demencia(1,2,21). Sin embargo, estas distinciones categóricas resultan
cada día menos válidas por las razones que se exponen en la tabla 2(2,21).
Tabla 2. ¿Por qué no tienen validez los dominios categoriales en

psicofarmacología?
■■ Muchos fármacos de una clase se utilizan para tratar trastornos asignados
previamente a otra clase (por ejemplo, los antidepresivos se utilizan hoy en día
para tratar a un amplio abanico de trastornos de ansiedad).
■■ Los fármacos que se introdujeron para tratar la esquizofrenia, como los anta-
gonistas de serotonina y dopamina (antipsicóticos atípicos), también están
indicados para el tratamiento del trastorno bipolar y tienen cierta actividad
antidepresiva.
■■ Los fármacos de 4 de las 5 categorías citadas arriba (menos los antidemenciales)
se utilizan para tratar síntomas y trastornos como el insomnio, los trastornos de
la conducta alimentaria y los trastornos del control de los impulsos.
■■ La clonidina, el propranolol, el verapamilo, el modafinilo y la gabapentina son
fármacos que sirven para tratar numerosos trastornos mentales, más no resulta
fácil clasificarlos en ninguna de las 5 categorías.
23
Más adelante en este capítulo se presenta una propuesta de clasificación de los
psicofármacos, pero antes se exponen las dianas de acción psicofarmacológica,
pilares del entendimiento actual de la psicofarmacología.
1.3. Dianas de la acción Psicofarmacológica
La mayoría de las sustancias psicoactivas (psicofármacos y drogas de abuso),

ejercen sus efectos sobre el sistema nervioso central al afectar los mecanismos de
neurotransmisión química y una serie de objetivos moleculares.
1.3.1. Alteración de mecanismos de la neurotransmisión
La neurotransmisión química puede alterarse en alguno de estos niveles: 1.

Síntesis y almacenamiento de neurotransmisores; 2. Proceso de liberación del
neurotransmisor; y, 3. En lo referente a la inactivación del neurotransmisor(10).
⚫⚫ Alteración a nivel de la síntesis y almacenamiento de neurotransmisores
Se pueden dar tres tipos de alteraciones en este sentido:
1. Inhibiendo la síntesis de neurotransmisores: por ejemplo, la α-metil-p-tirosi-

na (AMPT) es una molécula inhibidora de la enzima tirosina-hidroxilasa, con la
cual se impide el paso de tirosina a L-dopa y, consecuentemente, se disminuye la
síntesis de dopamina y noradrenalina.
2. Proporcionando a la neurona mayor cantidad de sustancia precursora; por

ejemplo, algunos fármacos que se utilizan en la enfermedad de Parkinson pro-
veen de mayores cantidades de L-dopa, con la cual las neuronas pueden sintetizar
mayores cantidades de dopamina.
3. Inhibiendo la recaptación de neurotransmisores en las vesículas de almace-

namiento de los terminales presinápticos, con lo que los mismos se encuentran
desprotegidos y expuestos a la degradación enzimática (por ejemplo, a las mo-
noamino-oxidasas). Un ejemplo es la reserpina, que depleciona las reservas de
serotonina y noradrenalina en el cerebro, médula suprarrenal, y otros tejidos, y
reduce la recaptación de catecolaminas por los terminales nerviosos adrenérgicos.
24
⚫⚫ Alteración a nivel del proceso de liberación de neurotransmisores
Dos son las alteraciones que pueden afectar este proceso:
1. Disminuyendo la entrada de iones Ca+2 al terminal presináptico mediante, por

ejemplo, el aumento de las concentraciones de Mg+2, que es un ion que compite con
el Ca+2 para entrar a la célula.
2. Agotando las fuentes de un neurotransmisor. Por ejemplo, el veneno de arañas

de género Latrodectus (viuda negra) puede provocar una liberación masiva de ace-
tilcolina, provocando convulsiones, parálisis muscular y afectación de funciones
fisiológicas controladas por el sistema nervioso autónomo que pueden llevar a la
muerte.
⚫⚫ Alteración a nivel del proceso de inactivación de neurotransmisores
Dos son también las alteraciones que pueden afectar este proceso:
1. Algunas sustancias inhiben las enzimas que afectan la degradación de los

neurotransmisores, aumentado por ende su concentración en la hendidura sináp-
tica y potenciando de esa forma su efecto. A modo de ejemplo, existen sustancias
que inhiben la acetilcolinesterasa, enzima encargada de degradar la acetilcolina.
Estas sustancias pueden ser:
a. Inhibidores irreversibles: como los fosfatos orgánicos (ésteres del ácido fos-
fórico), utilizados en algunos insecticidas y plaguicidas, y muy neurotóxicos.
b. Inhibidores reversibles: como el donepezilo, fármaco diseñado para el tra-

tamiento de la enfermedad de Alzheimer, que inhibe de manera reversible a la
acetilcolinesterasa y, secundariamente, a la butirilcolinesterasa, aumentando
de esa manera la concentración de la acetilcolina en la hendidura sináptica(33,34).
Otro mecanismo es el producido por sustancias que impiden que los neurotrans-
misores (dopamina, serotonina y noradrenalina) sean recaptados adecuada-
mente por el terminal presináptico, aumentando así también la concentración
de los mismos en la hendidura sináptica. Esta es la base de la acción de muchos
fármacos antidepresivos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina (citalopram, escitalopram, f luoxetina, f luvoxamina, paroxetina,
sertralina), los inhibidores de la recaptación/antagonistas de serotonina (trazo-
dona), inhibidores de la recaptación de dopamina-noradrenalina (bupropión),
25
inhibidores de la recaptación de noradrenalina (atomoxetina, reboxetina), in-
hibidores de la recaptación de noradrenalina-serotonina (duloxetina, venlafa-
xina) y de los inhibidores duales de la recaptación de serotonina (vilazodona)(34).
1.3.2. Objetivos moleculares de los psicofármacos
Los psicofármacos poseen mecanismos de acción muy diversos, pero todos tie-
nen sus objetivos en zonas moleculares específicas que producen cambios en la
neurotransmisión(1). Existen solo unas pocas zonas de acción principales para la
amplia variedad de fármacos psicotrópicos utilizados en la práctica clínica dia-
ria(18), a saber: 1. Transportadores de neurotransmisores; 2. Receptores acoplados
a proteínas G; 3. Enzimas; 4. Canales iónicos regulados por ligando; y, 5. Canales
iónicos sensibles a voltaje.
⚫⚫ Alrededor del 30% de los psicofármacos tienen como objetivo uno de los transpor-
tadores de neurotransmisores (tanto de recaptación presináptica como de almace-
namiento vesicular) para un neurotransmisor.
Ambos tipos de transporte de neurotransmisor (tanto la recaptación presináptica

como el almacenamiento vesicular) utilizan un trasportador molecular proteico
con doce regiones transmembrana.
A nivel de la membrana presináptica de las neuronas monoaminérgicas se en-

cuentran el transportador de dopamina (DAT), el transportador de serotonina
(SERT, también expresado en las plaquetas) o el transportador de noradrenalina
(NET), según sea el tipo de neurona monoaminérgica en cuestión. Estos trans-
portadores proteicos utilizan gradientes iónicos (Na+, Cl-) como fuente de energía,
para movilizar monoaminas. La función principal de estos transportadores es
finalizar la transmisión monoaminérgica al recaptar a las monoaminas hacia el
interior de la terminal presináptica, lejos de la hendidura sináptica. Aunque los
transportadores presinápticos monoaminérgicos (DAT, SERT, NET) son únicos en
sus secuencias de aminoácidos y afinidades de unión para las monoaminas, cada
transportador monoaminérgico presináptico tiene una considerable afinidad por
otras aminas distintas a aquella que corresponde a su propia neurona(35). DAT,
SERT y NET son objetivos claves para la mayoría de los antidepresivos conocidos
(inhibiendo su función y aumentando, consecuentemente, la monoamina que
transportan en la hendidura sináptica).
Debido a la expresión exclusiva de cada transportador en las neuronas corres-

pondientes, estos transportadores se utilizan a menudo como marcadores de
26
neuronas específicas. El DAT se expresa en las neuronas dopaminérgicas que se
proyectan principalmente del área tegmental ventral y la sustancia nigra a la cor-
teza prefrontal, al núcleo accumbens y al cuerpo estriado; el SERT juega su papel
en la protuberancia y tronco cerebral superior; y, por su parte, el NET se localiza en
neuronas del locus coeruleus y del grupo tegmental lateral, que se proyectan hacia
muchas otras regiones del cerebro.
Por su parte, en la membrana de las vesículas sinápticas intracelulares de los ter-

minales presinápticos se encuentran los transportadores vesiculares de monoa-
minas 1 y 2 (VMAT1 y VMAT2), que utilizan un gradiente de protones (H+) como
fuente de energía, para almacenar monoaminas citosólicas en las vesículas, que
luego podrán ser liberadas en la hendidura sináptica por exocitosis. El VMAT2 es
el principal transportador vesicular en las neuronas monoaminérgicas(36) y es un
objetivo farmacológico del estimulante anfetamina.
Las neuronas monoaminérgicas se relacionan entre sí y con muchos otros tipos

de neuronas de varias regiones del cerebro, incluyendo la corteza, el hipocampo,
la amígdala y el hipotálamo. La amplia distribución de los transportadores de
monoaminas determina sus roles centrales en la neurotransmisión y los hace ob-
jetivos ideales de la medicación psicotrópica en un amplio espectro de trastornos,
que incluyen al trastorno por hiperactividad con déficit de atención, la depresión,
los trastornos de ansiedad, las adicciones, la narcolepsia, los trastornos de la
conducta alimentaria, la esquizofrenia, el trastorno bipolar y la enfermedad de
Parkinson(1). Por otro lado, estos transportadores también tienen papeles cen-
trales como objetivos funcionales de las drogas de abuso tales como el alcohol, la
cocaína, la metanfetamina y el éxtasis.
⚫⚫ Otro 30% actúa sobre receptores metabotrópicos acoplados a proteínas G.
Los receptores metabotrópicos acoplados a proteínas G o simplemente recepto-

res acoplados a proteínas G, conocidos también como receptores transmembra-
na de siete dominios, comprenden una gran familia de proteínas de receptores
transmembrana que perciben moléculas afuera de la célula y activan las vías de
transducción de señales (a través de la vía de señal del cAMP o la vía de señal del
fosfatidilinositol) para producir, finalmente, las respuestas celulares. Los recep-
tores acoplados a proteínas G están involucrados en muchas enfermedades, y en
Psiquiatría son el blanco de aproximadamente un tercio de los psicofármacos
conocidos(37).
Las acciones de los fármacos en estos receptores ocurren en un espectro que abar-
ca desde las acciones del agonista total, a las acciones del agonista parcial, pasado
27
por las del antagonista e incluso por las del agonista inverso(1).
Los neurotransmisores naturales son agonistas totales, así como algunos fár-
macos usados en la práctica clínica. No obstante, la mayoría de los fármacos que
actúan sobre los receptores acoplados a proteínas G funcionan como antagonistas.
Unos pocos actúan como agonistas parciales y algunos como agonistas inversos.
La siguiente lista ilustrativa presenta algunos ejemplos(18,19,24-28,38):
1. Los antipsicóticos típicos actúan como antagonistas de los receptores D2 de la

dopamina, con efecto antipsicótico y antimaniaco;
2. Los antipsicóticos atípicos actúan como antagonistas de los receptores D2 de

la dopamina (produciendo un efecto antipsicótico y antimaniaco) y, simultánea-
mente, como antagonistas de los receptores 5HT2 de la serotonina (lo que permite
que mejoren o no empeoren tanto los efectos secundarios del bloqueo D2 produci-
do por la terapia antipsicótica);
3. El γ-hidroxibutirato es agonista total de los receptores GABA-B del GABA;
4. Muchos antipsicóticos y antidepresivos poseen actividad antagonista del re-

ceptor α-1 de la noradrenalina, generando efectos adversos de hipotensión ortos-
tática y posible sedación;
5. La agomelatina es agonista total de los receptores MT1 y MT2 de la melatonina,

con lo que mejora el insomnio;
6. Muchos antipsicóticos y antidepresivos (y algunos ansiolíticos) son antagonis-

tas del receptor H1 de la histamina, logrando efectos terapéuticos para la ansiedad
y el insomnio y efectos adversos de sedación y ganancia de peso;
7. Muchos antipsicóticos atípicos y antidepresivos son antagonistas del recep-

tor muscarínico M1 de la acetilcolina y generan, por ende, efectos secundarios de
alteración de la memoria, sedación, boca seca, visión borrosa, estreñimiento y
retención urinaria; y,
8. Algunos antipsicóticos atípicos son antagonistas de los receptores muscaríni-

cos M3/M5 de la acetilcolina, contribuyendo a producir alteraciones metabólicas,
dislipidemia y diabetes.
⚫⚫ Las enzimas son el objetivo del 10% de los psicotrópicos.
28
La actividad enzimática es la conversión de una molécula en otra, o más especí-
ficamente, de un sustrato en un producto. Los sustratos para cada enzima son
únicos y selectivos, como son los productos. Un sustrato se une a su enzima en
un sitio activo y, finalmente, es transformado en un producto que abandona la
enzima. En presencia de un inhibidor, la enzima no puede unirse a su sustrato.
Existen dos tipos de inhibición enzimática: irreversible y reversible(18,33,34):
1. En la inhibición irreversible, un sustrato no puede eliminar a la molécula inhi-

bidora que se ha unido a la enzima. La actividad enzimática no puede ser restau-
rada a menos que otra molécula de la enzima sea sintetizada por la célula. Ejemplo
de inhibición enzimática irreversible es la utilizada por los antidepresivos IMAO
(inhibidores de la monoamino-oxidasa) clásicos; y,
2. Por el contrario, en la inhibición reversible el sustrato es capaz de eliminar

a la molécula inhibidora de la enzima, con lo que la actividad enzimática queda
restaurada. Ejemplo de inhibición enzimática reversible es la ejercida por el done-
pezilo con la actividad de la acetilcolinesterasa(1).
Es de destacar a las enzimas del sistema de metabolización de fármacos del ci-

tocromo P450 (CYP) hepático. Específicamente, es importante puntualizar que el
consumo de tabaco (muy frecuente en pacientes con esquizofrenia y otros trastor-
nos mentales) induce la actividad de la enzima CYP1A2, reduciendo la concentra-
ción de fármacos metabolizados por la misma (olanzapina, clozapina y otros). Los
fumadores, por tanto, pueden necesitar dosis más altas de estos fármacos que los
no fumadores(39).
⚫⚫ Los canales iónicos regulados por ligando representan el objetivo de un 20% de los
psicofármacos.
También llamados ionotrópicos. Son un grupo de canales iónicos proteicos trans-

membranosos que se abren para permitir el f lujo iónico de Na+, K+, Ca+2 o Cl- a
través de la membrana celular en respuesta a la unión de un mensajero químico
(“ligando”), como lo es un neurotransmisor(40).
Las acciones de los fármacos en estos receptores ocurren, también, en un espectro

que abarca desde las acciones del agonista total, a las acciones del agonista parcial,
pasado por las del antagonista e incluso por las del agonista inverso.
La siguiente lista ilustrativa presenta algunos ejemplos de cómo los psicofármacos
29
actúan a nivel de los canales iónicos regulados por ligando(18,19,24-28,38):
1. La vareniclina es un agonista parcial del receptor nicotínico α 4β2 de la acetilco-

lina, con efecto probado en el abandono del tabaco;
2. Las benzodiazepinas son agonistas completos de los receptores benzodiazepí-

nicos GABA-A del GABA y poseen efecto ansiolítico;
3. Los hipnóticos no benzodiazepínicos (zolpidem, eszopiclona) son también

agonistas completos del receptor GABA-A del GABA. Su efecto es la mejoría del
insomnio;
4. La memantina es un fármaco antagonista de los receptores NMDA (sitios de

modulación alostérica negativa/sitios de Mg+2) del glutamato. El antagonismo
produce enlentecimiento en la progresión de la enfermedad de Alzheimer; y,
5. El antidepresivo mirtazapina es un antagonista de los receptores 5HT3 de la

serotonina. Su efecto terapéutico no ha sido completamente dilucidado, aunque
está probado que reduce las náuseas.
⚫⚫ Finalmente, el 10% de los psicofármacos tiene como objetivo a los canales iónicos
sensibles a voltaje.
Estos canales iónicos se abren y cierran según los cambios de voltaje a lo largo de
la membrana neuronal en la que residen. De interés en el campo de la psicofar-
macología son el canal de sodio sensible a voltaje y el canal de calcio sensible a
voltaje(18,19,38):
1. El valproato ejerce efectos antimaníacos modificando la sensibilidad de los

canales de sodio regulados por voltaje, ya sea uniéndose directamente a subuni-
dades del canal o inhibiendo enzimas que regulan la sensibilidad de estos canales
iónicos;
2. La carbamazepina actúa uniéndose a la subunidad α de los canales de sodio

sensibles a voltaje, pudiendo tener además acciones sobre canales iónicos de
calcio y de potasio. Además, la carbamazepina potencia la acción inhibitoria del
GABA, mediante la interferencia en los canales iónicos sensibles a voltaje;
30
3. La lamotrigina reduce la liberación del neurotransmisor excitador glutamato,
a través del bloqueo de canales de sodio sensibles a voltaje;
4. El litio, por ejemplo, actúa sobre las bombas iónicas, dando lugar a efectos ad-
versos hormonales y renales y, probablemente, terapéuticos(22); y,
5. Tanto la gabapentina como la pregabalina son utilizadas para el tratamiento

de diversos cuadros dolorosos (desde el dolor neuropático hasta la fibromialgia) y
trastornos de ansiedad. Molecularmente, ambas son ligandos α2δ puesto que se
unen selectivamente y con alta afinidad a la subunidad α2δ de canales de calcio
sensibles a voltaje, lo que termina impidiendo la liberación de neurotransmisores
como el glutamato en vías relacionadas con la ansiedad y el dolor, previniendo
también la aparición de convulsiones.
1.4. Aspectos generales de Farmacocinética

y Farmacodinámica
Los continuos progresos de la psicofarmacología están permitiendo ampliar enor-

memente la gama de tratamientos psiquiátricos, puesto que se están desarrollan-
do fármacos más eficaces, menos tóxicos, mejor tolerados y con una acción más
localizada y específica(41,42). No obstante a estos avances, la posibilidad de apari-
ción de efectos indeseados o interacciones medicamentosas peligrosas hace que
los médicos estén obligados a mantenerse actualizados y a saber cómo actuar a fin
de preservar la integridad física y mental del paciente.
Asimismo, la psicofarmacología debe, necesariamente, ser compatibilizada en

numerosos casos con prácticas psicoterapéuticas (por ejemplo, la mayoría de los
pacientes con diagnóstico de depresión mayor se beneficiará de una terapia com-
binada con fármacos y psicoterapia) y con otros tratamientos biológicos (la terapia
electroconvulsiva, por ejemplo); otros pacientes, en cambio, solo necesitarán de
psicoterapia. Por todo lo anterior, el médico debe actuar guiado por el principio
de humanidad respetando al paciente, a sus derechos humanos, definiendo los
objetivos terapéuticos, utilizando solo aquellos tratamientos justificados por la
evidencia y estableciendo una buena alianza terapéutica con el paciente.
El manejo adecuado de los psicofármacos exige el conocimiento de sus caracterís-

ticas farmacocinéticas y farmacodinámicas. La farmacocinética describe “lo que
el cuerpo humano le hace al fármaco”, y la farmacodinámica describe “lo que el
fármaco le hace al cuerpo”(21). A continuación, se analizarán estos conceptos.
31
1.4.1. Farmacocinética
Bajo el concepto general de farmacocinética se engloban todos los procesos bioló-

gicos que ocurren en el organismo desde la administración del fármaco hasta que
éste se encuentre en su lugar de acción y, posteriormente, sea eliminado(43).
Por tanto, la farmacocinética estudia el curso temporal de las concentraciones de

los fármacos en el organismo y construye modelos para interpretar esos datos y
para valorar (o predecir) la acción terapéutica o tóxica de un fármaco.
Los componentes de la farmacocinética son los procesos LADME: liberación, absor-

ción, distribución, metabolismo y excreción(44), que serán descriptos a continuación.
⚫⚫ Vías de administración
La principal vía de administración de los psicofármacos es, sin lugar a dudas,

la oral, aunque algunas benzodiazepinas (diazepam, midazolam) pueden ad-
ministrarse por vía parenteral, así como algunos antipsicóticos, bien mediante
formulaciones convencionales (haloperidol, levomepromazina), intramusculares
de depósito (decanoato de haloperidol, entre otros), o microesferas de polímeros
biodegradables (risperidona). Asimismo, se han desarrollado sistemas de libera-
ción modificada para formulaciones por vía oral, ya sea prolongada (quetiapina
XR, por ejemplo) o mediante mecanismo osmótico (metilfenidato oros). Con los
métodos de liberación retardada, oral y parenteral, se pretende reducir el número
de tomas, prolongando las concentraciones y los efectos de los psicofármacos(41).
En los últimos años se ha explorado la vía inhalatoria, a través de la formulación de

un polvo con loxapina (antipsicótico típico), que representa una alternativa a las in-
yecciones intramusculares para tratar la agitación aguda en adultos. Las vías de ad-
ministración de fármacos se discutirán nuevamente más adelante en este capítulo.
⚫⚫ Transporte de fármacos a través de las barreras biológicas
Los fármacos son capaces de atravesar las membranas celulares por diferentes
mecanismos, entre los que se destacan la difusión pasiva y el transporte activo.
Los mecanismos de transporte activo requieren de la existencia de un transpor-
tador de membrana, generalmente saturable, que conduce al fármaco contra un
gradiente electroquímico, precisan de energía (ATP) y suelen asociarse al trans-
porte de iones (H+ o Na+). El transporte activo tiene algún grado de trascendencia
en el caso de la barrera hematoencefálica, el aparato gastrointestinal y biliar y los
32
túbulos renales. La L-dopa, por ejemplo, se absorbe de manera activa merced a
sus transportadores(41).
No obstante, la mayoría de los fármacos psicotrópicos administrados por vía oral,

debido a su alta liposolubilidad y a su pequeño tamaño, atraviesan las membranas
biológicas mediante procesos de difusión pasiva, siguiendo gradientes de concen-
tración. La velocidad de este proceso está controlada por la ley de Fick: la velocidad
se incrementa cuanto menor sea el tamaño molecular y mayores sean la liposolu-
bilidad del fármaco y el gradiente de concentración.
A su vez, la liposolubilidad guarda relación con el nivel de ionización del fármaco:

las formas ionizadas son hidrosolubles, polares e hidrofílicas, por lo que difunden
mal a través de las membranas biológicas. La mayoría de los fármacos son ácidos
o bases débiles y cuando se hallan en disolución se encuentran parcialmente ioni-
zados, existiendo un equilibrio entre la fracción ionizada y no ionizada. El pH del
entorno del fármaco, por lo tanto, inf luencia su absorción, debido a su capacidad
para ionizar sus moléculas(44).
⚫⚫ Liberación
El proceso de liberación de un fármaco consta de las siguientes etapas: 1.

Disgregación: paso de formas sólidas a partículas más pequeñas; 2. Disolución:
paso de formas sólidas a solución (etapa de mayor transcendencia); y, 3. Difusión:
paso del fármaco disuelto a través del f luido(19).
⚫⚫ Absorción
Es el proceso farmacocinético mediante el cual un fármaco, administrado por

cualquier vía, llega a la circulación general, para lo cual el fármaco debe liberarse
de su forma farmacéutica (véase “liberación”, más arriba), disolverse en el medio y
alcanzar finalmente el torrente circulatorio.
La velocidad de absorción y la propia cantidad del fármaco absorbido dependen

de la forma farmacéutica del psicotrópico en cuestión, de la vía de administración
utilizada y de factores ajenos al propio fármaco, como la ingestión de alimentos,
la existencia de trastornos gastrointestinales (en el caso de la vía oral), trastornos
del f lujo sanguíneo muscular (en el caso de la vía parenteral) y factores iatrogéni-
cos, si se coadministran, por ejemplo, otros fármacos que modifican la motilidad
gastrointestinal(41).
33
En general, los psicofármacos, prescriptos por vía oral, debido a su alta liposolu-
bilidad son absorbidos por procesos de difusión pasiva, por lo que, en ausencia
de patología gastrointestinal o de administración simultánea de antiácidos o de
sustancias dotadas de actividad anticolinérgica, la absorción no tendría por qué
modificarse significativamente(44).
La vía oral es cómoda, barata y unipersonal, adecuada para el tratamiento crónico

(muy frecuente en la práctica psiquiátrica), más requiere voluntad del paciente y, a
veces, supervisión cercana. Los preparados con cubierta entérica evitan la absor-
ción en el estómago y retrasan el comienzo de la absorción, pero no su velocidad.
Tal como se mencionó más arriba, los preparados de liberación modificada enlen-
tecen la absorción y permiten reducir las f luctuaciones de las concentraciones plas-
máticas o el número de tomas al día para mejorar el cumplimiento terapéutico(45).
En la vía sublingual, el fármaco es depositado debajo de la lengua y se absorbe por

la mucosa sublingual, accediendo por la vena cava a la aurícula derecha. De esta
forma, se evita el paso intestinal y hepático, consiguiéndose un efecto más rápido
e intenso, útil en situaciones agudas (como el tratamiento de una crisis de pánico
con alprazolam sublingual).
La vía intravenosa es de elección en situaciones de crisis. Sus ventajas son la rapi-

dez de la acción y la precisión de las concentraciones plasmáticas que se alcanzan,
al no depender de los procesos de absorción ni de los factores que pueden alterar-
los. Sus inconvenientes son la dependencia de personal especializado, la posibili-
dad de reacciones graves (especialmente cuando la administración es muy rápida
y se alcanzan altas concentraciones) y el peligro de embolias e infecciones. Estos
inconvenientes son los que hacen que los médicos opten por la vía intramuscular,
antes que la endovenosa, en caso de que un fármaco pueda ser administrado por
ambas vías (por ejemplo, en el delirium hiperactivo, el antipsicótico haloperidol
es indicado a una dosis de 1-2,5 mg por vía intravenosa o intramuscular, cuatro
veces/día; normalmente, los médicos utilizarán la vía intramuscular)(45).
Por su parte, y propiamente dicha, la vía intramuscular se utiliza para conseguir

un efecto rápido, ya que la rica vascularización del músculo permite una veloz
absorción (en 10 a 30 minutos). No obstante, en algunos casos la absorción intra-
muscular es lenta o errática (por ejemplo, diazepam) y algunos fármacos como
la fenitoína precipitan al pH fisiológico del tejido muscular, por lo que no deben
administrarse por esta vía. Asimismo, debe destacarse que la vía intramuscular
puede resultar lenta e incompleta cuando hay hipoperfusión tisular (por ejemplo,
34
en la insuficiencia cardíaca) o estasis (por ejemplo, en el embarazo). Una ventaja de
la vía intramuscular es su capacidad de asegurar el cumplimiento terapéutico en
pacientes en los que los regímenes de medicación por vía oral no pueden ser cum-
plidos correctamente. Por ejemplo, tanto el decanoato de haloperidol como la pi-
potiazina son antipsicóticos de formulación depot que se utilizan en el tratamien-
to de pacientes con esquizofrenia y baja adherencia al tratamiento por vía oral(47).
Finalmente, a través de la vía inhalatoria, el acceso de los fármacos a la circulación

sistémica es rápido, debido a la gran superficie de absorción, que en un adulto de
70 Kg de peso corporal es de alrededor de 200 m. La absorción de los fármacos a
través de esta vía de administración está condicionada a las características ven-
tilatorias del paciente, al estado de las mucosas y del tono bronquial, y al tamaño
de las partículas atomizadas. La desventaja principal es la aparición de irritación
en el epitelio pulmonar y la posibilidad de broncoespasmo con ciertos fármacos.
Un concepto relacionado con el proceso de absorción es la biodisponibilidad. La

misma indica la cantidad de fármaco que está disponible para acceder a los teji-
dos y producir un efecto. La biodisponibilidad se puede cuantificar en magnitud
(cantidad de dosis aprovechada) y en velocidad (velocidad de absorción de dicha
fracción)(44). La biodisponibilidad es una variable importante, porque la normativa
de la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos de América exi-
ge que la biodisponibilidad de una formulación genérica no puede diferir de la de
la droga original en más del 30%(21).
⚫⚫ Distribución
Los fármacos que circulan unidos a las proteínas plasmáticas se denominan fija-
dos a proteínas, y los que circulan sin fijar se denominan libres. Solo la fracción
libre de los fármacos es capaz de continuar con los procesos farmacocinéticos y
atravesar, por ejemplo, la barrera hematoencefálica. La distribución de un fár-
maco en el cerebro está controlada por el f lujo sanguíneo cerebral, la barrera he-
matoencefálica y la afinidad del psicotrópico por sus receptores en el cerebro. Las
acciones de un fármaco se ven favorecidas, por tanto, por un torrente circulatorio
encefálico elevado, una alta liposolubilidad y una alta afinidad receptorial(21,43,44).
Vale la pena acotar que existen zonas del sistema nervioso central no protegidas
por la barrera hematoencefálica (eminencia media, área postrema, glándula pi-
neal), por lo que el acceso de los fármacos a ellas es mucho más fácil, destacando
en este sentido el centro del vómito(41).

35
El volumen de distribución valora la capacidad de un fármaco de distribuirse por
el organismo. Un fármaco con alto volumen de distribución indica que el mismo
se distribuirá bien en los tejidos.
Se estima que un fármaco tiene un volumen de distribución elevado cuando este es

superior al agua corporal total (0,6 l/kg). Lo anterior es importante por lo siguiente:
cuando se administra un fármaco con un amplio volumen de distribución y un gran
carácter lipofílico (por ejemplo, las benzodiazepinas), una parte importante del
fármaco se encontrará retenida en el tejido graso corporal, siendo la cantidad total
de fármaco disponible muy reducida en comparación con la cantidad administra-
da. Asimismo, la disminución del contenido hídrico del cuerpo que experimentan
ciertos pacientes (como los adultos mayores) puede decantarse en un incremento de
los niveles plasmáticos y tisulares de psicofármacos más hidrófilos, como el litio(41).
⚫⚫ Metabolismo
El metabolismo se produce normalmente en el hígado, a través de cuatro vías

principales: oxidación, reducción, hidrólisis y conjugación. El metabolismo
generalmente produce sustancias (metabolitos) inactivos que se excretan con
facilidad; no obstante, también transforma muchos “profármacos” inactivos en
metabolitos activos desde el punto de vista terapéutico.
Dos conceptos importantes dentro del proceso metabólico de un fármaco son la

semivida y el efecto de primer paso. La semivida de un fármaco es la cantidad de
tiempo que se necesita para, mediante el metabolismo y la excreción, reducir a
la mitad una concentración plasmática determinada. Un fármaco administrado
uniformemente a intervalos más cortos que su semivida alcanzará el 97% de su
concentración plasmática en equilibrio estacionario después de cinco semividas(21).
El efecto de primer paso se refiere al metabolismo inicial de los fármacos admi-

nistrados dentro de la circulación portal del hígado. Se describe como la fracción
de fármaco absorbido que, sin ser metabolizado, alcanza la circulación sistémica.
La inactivación de la mayoría de los psicotrópicos se realiza a nivel del sistema

enzimático del citocromo P450, localizado, fundamentalmente, en el retículo
endoplasmático liso de los hepatocitos. Este sistema enzimático está sujeto tanto
la inhibición como a la inducción. Los fármacos interactúan de dos maneras con
las isoenzimas del citocromo P450: 1. Como sustratos, para su metabolización; o,
2. Como modificadores de su actividad, dando lugar a una inducción o bien una
inhibición enzimática.
36
El alcohol, el tabaco (véase arriba la sección “Objetivos moleculares de los psico-
fármacos”) y determinados psicofármacos (por ejemplo, barbitúricos y antiepilép-
ticos) inducen la actividad de una isoenzima del citocromo P450 y generan, por
tanto, una disminución de un sustrato metabolizado por la misma. Por ejemplo,
la cimetidina (antagonista de los receptores H2 de histamina del estómago, co-
mercializada para el tratamiento de la úlcera péptica) induce la actividad de la
isoenzima CYP3A4 y, por tanto, disminuye la concentración plasmática de un sus-
trato metabolizado por ella, como el alprazolam (una benzodiazepina).
Asimismo, algunos fármacos pueden inhibir la actividad de una determina-

da isoenzima, enlenteciendo el metabolismo de sus sustratos. Por ejemplo, la
f luoxetina (antidepresivo inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina)
es inhibidora del CYP2D6; al reducirse la actividad enzimática, un sustrato de
CYP2D6, como la amitriptilina (antidepresivo tricíclico), aumentaría su concen-
tración plasmática(21,41,43,44,46). Para mayores detalles acerca de los psicotrópicos que
son sustrato de isoenzimas del citocromo P450, y de sus inductores e inhibidores
representativos, se recomienda al lector consultar la sección “Farmacocinética e
interacciones medicamentosas” del libro “Kaplan & Sadock. Sinopsis de psiquia-
tría”, de Sadock, Sadock y Ruiz (Editorial Wolters Kluwer, 11ª edición, 2015).
⚫⚫ Excreción
El riñón es el principal órgano encargado de la excreción de los fármacos. El siste-

ma biliar también contribuye en la eliminación de algunos fármacos y, en mucha
menor medida, estos también pueden eliminarse a través del sistema respiratorio
(pulmones), el sudor, la saliva y la leche materna(41).
En situaciones de deterioro de la función renal la excreción disminuye, por lo que

habrán de prescribirse dosis menores. Se deberá medir la función renal (usando la
creatinina como parámetro) en pacientes ancianos(42).
1.4.2. Farmacodinámica
La farmacodinámica se ocupa del estudio de los mecanismos de acción de los fár-

macos, así como de los efectos que estos ocasionan. Los mecanismos de acción de
los psicofármacos (enzimáticos, sobre moléculas transportadoras, sobre canales
iónicos y sobre receptores) fueron ampliamente descriptos precedentemente en
este capíutlo (véase “Dianas de la acción psicofarmacológica”). No obstante, la ta-
bla 3 presenta algunos ejemplos de recordatorio(10,41,42).
37
Tabla 3. Mecanismos de acción de los psicofármacos
Las benzodiazepinas se unen a los receptores GABA-A del
Acción agonista
GABA, facilitando la apertura de canales de Cl- (modula-
sobre el receptor
ción alostérica positiva).
Los antipsicóticos típicos ejercen una acción antagonista
sobre los receptores dopaminérgicos a nivel del sistema
Acción
mesolímbico (lo cual explica sus efectos terapéuticos),
antagonista
pero también a nivel nigroestriatal, produciendo efectos
sobre el receptor
adversos extrapiramidales.
El litio, por ejemplo, inhibe el metabolismo del inositol
Acción sobre
fosfato, el cual actúa como segundo mensajero en la
segundos mensajeros
neurotransmisión.
La reserpina impide que los neurotransmisores se incor-
Alteración del alma-
poren a las vesículas de almacenamiento en el terminal
cenamiento vesicular
presináptico neuronal.
Aumento de la Las anfetaminas aumentan la liberación presináptica de

liberación del noradrenalina y dopamina.
neurotransmisor
La mayoría de los antidepresivos ejerce su acción impi-
Inhibición de la
diendo la recaptación de monoaminas en el terminal
recaptación del
presináptico, con el consecuente aumento de las mismas
neurotransmisor
en la hendidura sináptica.
Los antidepresivos IMAO clásicos inhiben de forma
Inhibición
irreversible la enzima monoamino-oxidasa, impidiendo
enzimática
la oxidación de neurotransmisores monoaminérgicos.
Algunos autores añaden a lo descripto en la tabla 3, lo que se denomina “me-

canismos inespecíficos” de los psicofármacos, que se refieren a acciones far-
macológicas sobre amplias estructuras biológicas, cuya función se modifica
a profundidad (por ejemplo, modificación de la f luidez de las membranas
celulares, creación de barreras físicas, alteraciones del pH, entre otros)(45).
38
En lo que respecta a los efectos ocasionados por los psicofármacos, éstos pueden
ser de dos tipos(41):
◆◆ Terapéuticos o primarios: cuando se obtiene el efecto clínico o preventivo que

justificó su uso; o,
◆◆ No deseados, secundarios o colaterales: en donde se encuentran las reacciones

adversas.
En muchas circunstancias, ambos de tipos de efectos están íntimamente conec-

tados; más aún, en algunos casos es imposible delimitarlos e incluso en otras
ocasiones se ha considerado que los efectos secundarios eran un buen marcador
de eficacia terapéutica (como en el caso de los efectos extrapiramidales de los an-
tipsicóticos típicos).
Aquí cabe mencionar el concepto de índice terapéutico. Este es una medida

relativa de la toxicidad o inocuidad de un fármaco. Se define como la pro-
porción de la mediana de la dosis tóxica (DT50, dosis a la cual el 50% de las
personas experimenta efectos tóxicos) por la mediana de la dosis eficaz (DE50,
dosis a la cual el 50% de las personas experimenta efectos terapéuticos). Por
ejemplo, el haloperidol tiene un índice terapéutico elevado, que se pone de
manifiesto por el amplio margen de dosis a las que se prescribe sin necesi-
dad de vigilar su concentración plasmática. Por el contrario, el litio tiene un
índice terapéutico bajo, por lo que se hace mandatorio vigilar de cerca su
concentración plasmática a fin de prevenir la aparición de efectos tóxicos(21).
⚫⚫ Interacciones medicamentosas
Uno de los factores que más puede inf luenciar el efecto de los psicofármacos es
la interacción medicamentosa. Esta se entiende como el cambio en los efectos de
un fármaco por la presencia de otro fármaco, alimento, bebida o agente químico
ambiental. El resultado puede ser un aumento o una reducción del efecto terapéu-
tico del fármaco y/o la presencia de efectos secundarios y/o tóxicos deletéreos. La
tasa de incidencia de interacciones medicamentosas, según algunas series, puede
llegar al 8,8%(48,49).
Las interacciones medicamentosas pueden ser:
◆◆ Farmacocinéticas: las interacciones farmacocinéticas son aquellas que pueden

afectar a cualquiera de los procesos LADME (véase el detalle de estos procesos
39
más arriba en este capítulo). El resultado es un retraso en el inicio de acción
del fármaco, disminución o aumento de su efecto, intoxicación o alteración de
la excreción, con el consiguiente efecto en la concentración del fármaco en el
lugar de acción; y,
◆◆ Farmacodinámicas: aquellas que ocurren cuando dos o más fármacos actúan

sobre los mismos objetivos moleculares, produciéndose un efecto aditivo o si-
nérgico, o bien antagónico.
Ejemplos de interacciones medicamentosas farmacocinéticas ya se han expuesto

en este capítulo, en el apartado relativo al metabolismo de los fármacos y a la fun-
ción del sistema enzimático del citocromo P450.
Las interacciones medicamentosas entre fármacos (interacciones farmacodiná-

micas) que generen cambios bioquímicos aditivos pueden favorecer la aparición
de efectos tóxicos. Por ejemplo, cuando los inhibidores de la monoamino-oxidasa
se administran a la vez que antidepresivos tricíclicos o inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina, pueden desencadenar un síndrome serotoninérgico(34),
en el cual la serotonina acumulada en exceso provoca un cuadro potencialmente
mortal caracterizado por una tríada de alteraciones del estado mental, disfunción
autonómica y anomalías musculares. Con el progreso del síndrome pueden apare-
cer hipertonía, rabdomiólisis e insuficiencia renal.
Existe un sinnúmero de interacciones medicamentosas significativas para la

práctica clínica, que van más allá de los objetivos de este capítulo. No obstante, se
insiste al lector a verificar los tipos de interacciones existentes al prescribir un fár-
maco. Esta verificación puede hacerse a través de los prospectos que acompañan a
los fármacos o consultando literatura especializada sobre el tema.
⚫⚫ Clasificación de los psicofármacos
A efectos prácticos, los psicofármacos se clasifican según lo expuesto en la tabla 4.
40
Tabla 4. Clasificación de los psicofármacos
Inhibidores de la Donepezilo; Rivastigmina;
acetilcolinesterasa Galantamina.
Antagonistas de los receptores
Biperideno.
colinérgicos muscarínicos
Propranolol; Clonidina; Dextroanfeta-
Agonistas y antagonistas
mina; Metilfenidato; Dexmetilfenida-
adrenérgicos
to; Modafinilo.
Litio; Valproato; Carbamazepina;
Estabilizantes del ánimo Topiramato; Lamotrigina; Gapentina;
Pregabalina.
Agonistas parciales del receptor
Buspirona.
5HT1A
Benzodiazepinas (Midazolam; Tria-
Agonistas del receptor de zolam; Alprazolam; Flunitrazepam;
benzodiazepinas Lorazepam; Diazepam; Clonazepam);
Fármacos Z (zolpidem, eszopiclona).
Barbitúricos Fenobarbital.
Antagonistas del receptor de do- Clorpromazina; Levomepromazina;
pamina. Antipsicóticos de primera Tioridazina; Pimozida; Haloperidol;
generación, clásicos o típicos Loxapina.
Antagonistas de dopamina-sero-
Risperidona; Olanzapina; Quetiapina;
tonina. Antipsicóticos de segunda
Aripiprazol; Paliperidona; Clozapina.
generación o atípicos
Antipsicóticos Decanoato de haloperidol; Palmitato
de depósito de pipotiazina.
Antagonistas glutamatérgicos
Memantina.
(NMDA)
Antagonistas histaminérgicos no Difenhidramina; Hidroxicina;
selectivos. Prometazina.
Inhibidores de la recaptación/
Trazodona.
antagonistas de serotonina
41
Inhibidores de la recaptación de
Bupropión.
dopamina-noradrenalina
Inhibidores de la recaptación de
Atomoxetina; Reboxetina.
noradrenalina
Inhibidores de la recaptación de Duloxetina; Venlafaxina; Desvenlafa-
noradrenalina- serotonina xina; Milnacipran; Levomilnacipran.
Inhibidores selectivos de la recapta- Citalopram; Escitalopram; Fluoxetina;
ción de serotonina Fluvoxamina; Paroxetina; Sertralina.
Antidepresivos noradrenérgicos y
Mirtazapina.
serotoninérgicos específicos
Antidepresivos tricíclicos y
Imipramina; Amitriptilina; Clomipra-
tetracíclicos
mina; Nortriptilina; Maprotilina.
Agonistas de los receptores de

Agomelatina; Melatonina.
melatonina
Multimodal Vortioxetina.
Agonista parcial/inhibidor de la
Vilazodona.
recaptación de la serotonina
⚫⚫ Selección de un fármaco
Ningún psicofármaco es siempre eficaz en todos los pacientes con el mismo diagnós-
tico. La eficacia de un fármaco solo puede predecirse en parte y depende de la farmaco-
cinética y farmacodinámica del psicotrópico y del trípode biopsicosocial del paciente.
Por lo tanto, la selección de un fármaco determinado se hace caso por caso, si-
guiendo el juicio clínico, y en base a lo siguiente: 1. El tipo de fármaco en cuestión
y la evidencia que sostiene su uso; 2. La biología del paciente en particular; 3. La
experiencia y el juicio clínico del médico que prescribe el fármaco; y, 4. El contexto
situacional y ambiental del paciente(1).
Asimismo, constituye un verdadero reto determinar la dosis óptima del fármaco

con los mínimos efectos secundarios asociados, cuánto tiempo se debe mantener
un tratamiento que ha sido eficaz y cuándo ha de retirarse uno que no ha sido
efectivo(42); por ello, muchas veces, la evidencia y la experiencia van juntas a la hora
de la toma de decisiones.
42
1.5. Psicofarmacología en adultos mayores
El tratamiento farmacológico de los adultos mayores se ve complicado por diver-

sos factores, entre los que se citan: 1. Mayor sensibilidad a los efectos secunda-
rios periféricos y centrales; 2. Cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos; 3.
Patología física concomitante; 4. Polifarmacia; 5. Disminución de las funciones
cardiaca y cognitiva; 6. Capacidad funcional disminuida; y, 7. Aspectos relaciona-
dos con el cumplimiento terapéutico(34).
1.5.1. Farmacocinética en el adulto mayor
En el adulto mayor, los principales cambios farmacocinéticos (y sus efectos) se

exponen en la tabla 5(21, 34).
Tabla 5. Farmacocinética en el adulto mayor

Fase Cambio Efecto
Incremento del pH gás- Se enlentece la absorción.
trico, disminución de las
Absorción vellosidades superficiales,
disminución de la motili-
dad gástrica, disminución
de la perfusión intestinal.
Disminución del agua El volumen de distribución
corporal total y la masa aumenta para los fármacos
corporal magra, aumento lipófilos y disminuye para
Distribución de la grasa corporal total los hidrófilos. Se incrementa
(más en mujeres), dismi- el porcentaje de fármacos
nución de la albúmina. libres, al no estar fijados a la
albúmina.
A nivel renal: disminución Las semividas de los psico-
del torrente circulatorio fármacos se prolongan al
Metabolismo
renal y la tasa de filtra- disminuir el metabolismo, si
y excreción
ción glomerular; a nivel el volumen de distribución
hepático: disminución de sigue siendo el mismo.
la actividad enzimática.
43
1.5.2. Farmacodinámica en el adulto mayor
Los pacientes adultos mayores, en general, son más sensibles a los efectos de los
psicofármacos, quizá debido a cambios en los sistemas de neurotransmisores o
en la sensibilidad receptorial(34). Algunos cambios neurofisiológicos importantes
en el adulto mayor son:
1. La degeneración del sistema colinérgico afecta la memoria y predispone a

exacerbar el déficit cognitivo (por ejemplo, con anticolinérgicos); la alteración de
la memoria y la sedación pueden verse incrementadas por el uso de benzodiaze-
pinas o hipnóticos.
2. La degeneración de la vía nigroestriatal y el descenso de la dopamina están

relacionados con una mayor sensibilidad del paciente anciano a los efectos extra-
piramidales al administrar antipsicóticos.
3. Los antidepresivos tricíclicos afectan la conducción cardiaca en mayor grado

en adultos mayores con enfermedad cardiaca y los neurolépticos en personas con
enfermedad de Parkinson y enfermedad por cuerpos de Lewy.
En los adultos mayores es de destacar que la indicación de diferentes grupos de

psicofármacos sería igual que en los adultos más jóvenes, atendiendo a la inciden-
cia de efectos secundarios e interacciones farmacológicas. Asimismo, se recalca
que, en la práctica usual, el tratamiento se inicia con dosis bajas, típicamente en
torno a la mitad de la dosis de los adultos más jóvenes, que luego se elevará con
incrementos pequeños, lentamente.
1.6. Psicofarmacología en mujeres embarazadas
Los médicos que tuvieran que recetar psicotrópicos durante el embarazo deben
sopesar los riesgos conocidos o la falta de información sobre los riesgos que con-
lleva el tratamiento en este grupo particularmente vulnerable(55). Una regla básica
sería no administrar ningún fármaco a una mujer embarazada (en particular en
el primer trimestre) o que esté amamantando a su hijo, a menos que su trastorno
mental sea grave(21).
Debido a la posibilidad de que se produzcan efectos nocivos sobre el feto y sobre

la madre, ante la administración de psicotrópicos en el embarazo la indicación
de cualquier tratamiento deberá ser consensuada entre la paciente, la familia y el
44
médico tratante(56). A modo de información, los psicofármacos más teratogénicos
son el valproato, la carbamazepina y, en menor grado, el litio.
En cuanto a la elección de la medicación, se debe tener en cuenta la clasificación de

la FDA de los Estados Unidos de América, en la que se señala el riesgo potencial de
los distintos fármacos que atraviesan la placenta de provocar defectos postnatales.
Se clasifican en A, B, C, D y X (de menor a mayor riesgo), a saber(55):
1. Grupo A: los estudios controlados no muestran riesgos en seres humanos.
2. Grupo B: no hay evidencia de riesgo en seres humanos, pero no se han rea-

lizado estudios adecuados en humanos. Pertenecen a este grupo los inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina y antipsicóticos atípicos (B/C).
3. Grupo C: el riesgo no puede ser calculado. Hay evidencias de teratogenicidad

en animales, pero no existen estudios controlados en mujeres o no están dispo-
nibles. Pertenecen a este grupo la buspirona, los antipsicóticos típicos y atípicos
(B/C) y los antidepresivos tricíclicos (C/D).
4. Grupo D: existen evidencias de riesgo en seres humanos. Aquí se encuentran

el litio, valproato, carbamazepina y algunos antidepresivos tricíclicos.
5. Grupo X: riesgo de teratogenicidad. Pertenecen a este grupo las benzodiaze-

pinas hipnóticas.
En el caso de la administración de psicofármacos durante el parto, o poco antes,

se pueden provocar sedación y depresión respiratoria neonatales, lo que posible-
mente requerirá de ventilación mecánica, o la dependencia física del fármaco, que
requerirá tratamiento de desintoxicación y manejo del síndrome de abstinencia.
Por último, se recalca que prácticamente todos los fármacos psicotrópicos se se-
cretan en la leche materna(21,34,55).
1.7. Psicofarmacología en pacientes con

enfermedad renal o hepática
Finalmente, y si bien todas las enfermedades médicas pueden inf luir en la farma-
cocinética y en la farmacodinámica de todos los psicofármacos, son la insuficien-
cia renal y la insuficiencia hepática las que afectan profundamente estos procesos
(principalmente, el metabolismo y la excreción). Es deber del médico tratante ser
45
consciente de esta realidad, para poder realizar los ajustes requeridos para cada
paciente en particular. A modo de resumen, la tabla 6 presenta la determinación
de las dosis de psicofármacos en la insuficiencia hepática y renal(19,45,56).
Tabla 6. Psicofármacos en insuficiencia hepática y renal

Insuficiencia
Psicofármaco Insuficiencia renal
hepática
Evitar en casos graves; riesgo
Alprazolam
de encefalopatía
Amitriptilina Reducir dosis No requiere ajuste
Aripiprazol Utilizar con precaución No requiere ajuste
Bupropión Disminuir dosis Disminuir dosis
Reducir dosis; no se reco- Reducir dosis; no se reco-
Buspirona
mienda en casos graves mienda en casos graves
Carbamazepina Monitorizar niveles
Citalopram Disminuir dosis Ajustar dosis
Evitar por riesgo de
Clorpromazina No requiere ajuste
encefalopatía
Reducir dosis en el 50%;
Disminución del aclaramien-
Diazepam evitar en casos graves por
to no renal de su metabolito
riesgo de encefalopatía
Donepezilo Disminuir dosis No requiere ajuste
No emplear en insuficiencia No emplear en patología
Duloxetina
hepática renal terminal
Escitalopram Disminuir dosis en 50% Precaución en casos graves
Disminución de unión proteí-
Fenitoína Monitorizar niveles nas; aumento de aclaramien-
to no renal
Prolongar intervalo entre
Fenobarbital Disminuir dosis
dosis
Fluoxetina Disminuir dosis en 50% Disminuir dosis
46
Disminuir dosis y prolongar
Fluvoxamina No requiere ajuste
el intervalo
Haloperidol No requiere ajuste
Imipramina Disminuir dosis No requiere ajuste
Necesidad de incrementar
Litio Ajustar dosis
dosis en presencia de ascitis
Riesgo de encefalopatía;
dosis inicial de la mitad
Lorazepam Ajustar dosis
si hay antecedentes de
encefalopatía
No se recomienda en casos En casos graves disminuir
Memantina
graves dosis en 50%
Mirtazapina Disminuir dosis No requiere ajuste
Nortriptilina Disminuir dosis No se afecta su semivida
Olanzapina No requiere ajuste No requiere ajuste
Iniciar con dosis de
Paroxetina
10 mg/día
Quetiapina Disminuir dosis No parece requerir ajuste
Reboxetina Disminuir dosis Ajustar dosis
Disminuir dosis por reduc-
Risperidona Disminuir dosis ción se su aclaramiento en
60%
Rivastigmina No requiere ajuste No requiere ajuste
Sertralina Disminuir dosis No requiere ajuste
Disminución de su unión a
Valproato Disminuir dosis y monitorizar
proteínas plasmáticas
Disminuir dosis en 25% o
Venlafaxina Disminuir dosis en 50%
más
No requiere ajuste si leve o
Vortioxetina No requiere ajuste
moderada
47
1.8. Promesas genéticas en Psiquiatría
Se han confirmado importantes evidencias, a partir de estudios en familias y en

gemelos, acerca de que los genes tienen un rol significativo en la patogénesis de
muchos trastornos mentales(57). Esto significa que importantes pistas de los me-
canismos patogénicos de las enfermedades han permanecido escondidas dentro
del genoma, pistas que podrán llevar al diseño de nuevos psicofármacos y nuevas
terapias destinadas a corregir los procesos fisiopatológicos. Con pocas excepcio-
nes (por ejemplo, las raras formas monogénicas de autismo) la alta heredabilidad
de los trastornos mentales es el resultado de efectos sumatorios, agregados, de un
sinnúmero de genes, tal vez cientos, cada uno de los cuales contribuye solo con un
pequeño incremento del riesgo. Asimismo, la mayoría de los casos de autismo, y
esencialmente todos los casos de esquizofrenia y trastorno bipolar, serían poligé-
nicos(58). Tomando en cuenta la gran cantidad de variaciones en la secuencia del
ADN que caracterizan al genoma humano(59), es muy fácil encontrar variantes en
la secuencia, pero es extremadamente difícil determinar si una variante en parti-
cular tiene inf luencia en el riesgo de desarrollar una enfermedad.
En los últimos años ha existido un destacado avance en la secuenciación del ADN,

reduciéndose su costo aproximadamente en un millón de veces, mientras que han
aumentado exponencialmente su velocidad y precisión. Como resultado de todo
esto se ha pasado de ningún locus conocido asociado a la esquizofrenia en 2007 a
más de 100 loci con significancia en 2013. A medida que las muestras son tomadas
de poblaciones más grandes, el progreso en la “disección” genética de la esquizo-
frenia, el trastorno bipolar y el autismo se está acelerando(60).
El análisis genético de la esquizofrenia, el trastorno bipolar y el autismo ha co-

menzado a identificar complejos de múltiples subunidades proteicas y redes de
proteínas implicadas en la patogénesis de alteraciones postsinápticas en las si-
napsis excitadoras (autismo y esquizofrenia) y, también, canales de Ca+2 de tipo
L, en el que los genes que codifican cuatro diferentes subunidades han sido iden-
tificados como asociados con el trastorno bipolar o la esquizofrenia(61). Otras pro-
teínas, previamente insospechadas, han sido también identificadas por estudios
genéticos, por ejemplo: la mutación del gen SCN2A, que codifica la subunidad α
del canal de Na+ tipo II es un gen de riesgo para el autismo(62).
Asimismo, en enero de 2016, se ha dado un paso esperanzador. Un equipo encabe-

zado por el profesor Steve McCarroll, de la Facultad de Medicina de Harvard, ha
logrado identificar el mayor riesgo genético para el desarrollo de la esquizofrenia:
diversos alelos estructuralmente diversos de los componentes del complemento 4
48
(C4A, C4B). Estos alelos tienen diferentes niveles de expresión cerebral, con ma-
yor cantidad de C4A en la esquizofrenia. La proteína C4 humana está localizada
principalmente en las sinapsis neuronales, dendritas, axones y somas neuronales.
Las variaciones del gen C4 podrían precipitar una excesiva eliminación de sinapsis
neuronales en el cerebro del adolescente, que está aún madurando su infraestruc-
tura de comunicación. La actividad excesiva del complemento en el cerebro juga-
ría un papel en el desarrollo de la esquizofrenia, al explicar los números reducidos
de sinapsis neuronales encontradas en el cerebro de personas con esquizofrenia.
Normalmente, la eliminación de sinapsis neuronales (pruning, en inglés) se des-

hace de aquellas conexiones que el cerebro humano ya no necesita, garantizando
que el cerebro funcione de manera óptima. No obstante, una excesiva eliminación
puede alterar la función mental. Esto podría explicar la razón por la cual los sínto-
mas de la esquizofrenia se inician en la adolescencia tardía o adultez temprana y el
porqué de la disminución del tejido de trabajo cerebral. Las intervenciones, gené-
ticas o psicofarmacológicas, que pongan un freno al excesivo proceso de elimina-
ción sináptica serían transformadoras y pivotantes en la prevención y tratamiento
temprano de la enfermedad(63).
En otro orden de cosas, la información genética también contribuirá a la decons-

trucción de las “quimeras” que actualmente pululan en el sistema de clasificación
de la 5ª edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales
de la Asociación Americana de Psiquiatría (DSM-5) y a lograr mejores esquemas
diagnósticos(64).
La contribución de la genética a lograr mejores diagnósticos no será rápi-

da. Esto ref leja, en parte, la necesidad de obtener datos genéticos razona-
blemente completos en múltiples poblaciones humanas, a fin de evitar falsos
negativos. Más importante, se ha evidenciado que los trastornos mentales
comparten factores de riesgo genéticos (por ejemplo, el riesgo de esquizofre-
nia conferido por variantes genéticas comunes es compartido en un 70% con el
trastorno bipolar)(64). Hasta mutaciones genéticas, como delecciones de genes,
duplicaciones, y translocaciones que se esperarían que actúen de una mane-
ra “mendeliana”, pueden producir fenotipos de enfermedad múltiples, hasta
en las mismas familias, o no producir enfermedad alguna, dependiendo de las
interacciones con otros genes, efectos epigenéticos e inf luencias ambientales(65).
Todavía deberá pasar un cierto tiempo antes que la información genética sea
utilizada para mejorar los diagnósticos clínicos; no obstante, la misma ya puede
49
aportar importantes hipótesis acerca de los fenotipos intermedios (por ejemplo,
que pueden generarse por anormalidades de los canales iónicos o las sinapsis ex-
citadoras), así como de biomarcadores de respuesta al tratamiento(57).
Concluyendo, se puede afirmar que los trastornos mentales de los que se ocupa la
psicofarmacología tendrán desafíos más grandes que enfrentar que aquellos de
cualquier otra área de la medicina. Las dificultades inherentes a la poligenicidad,
la heterogeneidad de la enfermedad, y las limitaciones de los modelos biológicos
de estudio actual en psiquiatría constituyen ejemplos de estas dificultades. No
obstante, el ritmo de desarrollo de la neurogenética y la neuropsicofarmacología
se está acelerando, lo que brinda aires de esperanza para la pronta consecución de
nuevas herramientas terapéuticas para hacer frente a estos desafíos.
50
1.9. Referencias bibliográficas
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
55
capítulo 2
FARMACOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN
2.1. Introducción
Los trastornos depresivos son afecciones frecuentes y discapacitantes en todo

el mundo. Presentan muchos desafíos terapéuticos, a los que se suman la gran
cantidad de personas afectadas que no consultan con profesionales de la salud o
no reciben tratamiento adecuado. Asimismo, a pesar de recibir un enfoque tera-
péutico correcto, muchos pacientes responden solo parcialmente, no responden
en absoluto o presentan frecuentes recaídas(1,2).
Uno de los principales problemas a la hora de marcar pautas de terapéutica far-

macológica para los trastornos depresivos es la cantidad de información existen-
te que debe ser analizada, la cual se desprende de incontables ensayos clínicos
controlados, metaanálisis e informes sistemáticos realizados en todo el mundo
acerca de la farmacoterapia de la depresión(2).
Tomando en consideración lo anterior, este capítulo busca sintetizar y proveer

recomendaciones actualizadas, basadas en la evidencia, para el tratamiento
farmacológico del trastorno de depresión mayor, sin soslayar el hecho de que la
psicoterapia (basada en la evidencia) debe formar también parte del proceso te-
rapéutico de los pacientes afectados de depresión. En este capítulo, además, se
hacen referencias sobre el trastorno depresivo persistente, el trastorno disfórico
premenstrual y el trastorno de depresión mayor con características psicóticas. A
no ser que se especifique lo contrario, la vía de administración de los fármacos
presentados en este capítulo es la oral.
2.2. Generalidades
2.2.1. Conceptos
Definir al trastorno depresivo mayor y al trastorno depresivo persistente requiere

primeramente establecer diferencias entre estos y la tristeza reactiva, el duelo y la
depresión secundaria a otra afección médica o a medicamentos.
57
⚫⚫ Tristeza reactiva
Esta reacción emocional se deriva de eventos estresantes no tan significativos. Es

transitoria (desde pocas horas a pocos días) y raramente interfiere con la funcio-
nalidad del individuo(3).
⚫⚫ Duelo
Esta es una respuesta normal a una gran pérdida personal (por ejemplo, la muerte
de un ser querido, la separación marital o el divorcio). Esta reacción puede ser
extremadamente dolorosa y se prolonga por mucho más tiempo que la tristeza
reactiva. Se debe tener en cuenta que un duelo “normal” puede durar varios meses
y no es inusual que la tristeza y los sentimientos de soledad persistan por varios
años luego de la pérdida personal(2,3). La tabla 1 presenta las principales diferencias
entre el duelo y la depresión clínica.
Tabla 1. Diferencias entre el duelo y la depresión clínica

■■ En el duelo, más allá de la tristeza no existe disminución acusada de la
autoestima.
■■ En el duelo, el paciente claramente relaciona su tristeza con la pérdida que ha
experimentado.
■■ En el duelo, la tristeza, la lamentación y el tiempo son los principales elementos
involucrados en el proceso de curación emocional.
Algunos marcadores permiten identificar el paso de un duelo “normal” a una de-

presión clínica: alteraciones del sueño (principalmente despertares tempranos),
pérdida importante del interés en actividades de la vida diaria, agitación acusada
y/o ideación suicida. Se debe tomar en cuenta que hasta un 25% de las personas
que han experimentado una gran pérdida exhibirán al principio reacciones de
duelo “normal”, pero durante el año siguiente a la pérdida sufrida podrán desarro-
llar un trastorno complejo de duelo persistente(1-4). Asimismo, en hasta un 10% de
las personas se podrá observar la presencia de síntomas de estrés postraumático,
como las pesadillas.
⚫⚫ Depresión secundaria a otra afección médica o a medicamentos
La mayor parte de las enfermedades médicas que pueden causar una depresión
secundaria se detectan a través de la historia clínica, la exploración física y ana-
lítica habitual de sangre y orina, a lo que se deben agregar pruebas de función
58
tiroidea y suprarrenal, ya que la alteración de ambos sistemas puede manifestarse
como trastornos depresivos(5). Se desataca aquí que el hipotiroidismo, especial-
mente el subclínico, es la causa más común de depresión secundaria, generando
entre un 5-10% de todos los casos(3).
Asimismo, varios son los fármacos que pueden causar síntomas depresivos como
efecto adverso(6). En este sentido, se debe tomar nota de que el diazepam y otras
benzodiazepinas pueden generar o exacerbar una depresión. Muchas veces, el
médico se enfoca más en síntomas de ansiedad o agitación y olvida tratar una
depresión subyacente (se hace necesario recordar que hasta un 50% de los casos
de depresión mayor se acompañan de síntomas significativos de ansiedad o agi-
tación). En estos casos, las benzodiazepinas son prescriptas y el resultado es, en
general, un mejoramiento inicial de los síntomas, pero al cabo de algunas sema-
nas la depresión empeora(3). Si el trastorno de base es una depresión, con síntomas
coexistentes de ansiedad, se debe tratar la depresión. Con el apropiado tratamien-
to de la misma, los síntomas de ansiedad mejoran.
Como regla general, cuando la causa de una depresión es otra afección médica o
el efecto adverso de una sustancia, el enfoque terapéutico debe ser tratar la enfer-
medad de base o suspender/cambiar la medicación que causa la injuria. Con esta
medida, la depresión en general remitirá.
La tabla 2 resume las causas de depresión secundaria a otra afección médica o a

medicamentos(1,2).
59
Tabla 2. Depresión secundaria a otra afección médica o a medicamentos
Afecciones médicas Sustancias/medicamentos
■■ Enfermedad de Addison ■■ Reserpina
■■ Vih/sida ■■ Propranolol
■■ Enfermedad de Alzheimer ■■ Metil-dopa
■■ Anemia ■■ Clonidina
■■ Apnea ■■ Acetato de cortisol
■■ Asma ■■ Prednisona
■■ Síndrome de fatiga crónica ■■ Estrógeno
■■ Infecciones crónicas ■■ Progesterona
■■ Dolor crónico ■■ Levodopa
■■ Falla cardiaca congestiva ■■ Carbidopa
■■ Enfermedad de Cushing ■■ Benzodiazepinas: diazepam y otros
■■ Diabetes ■■ Alcohol
■■ Hiper e hipotiroidismo ■■ Antivirales
■■ Hepatitis infecciosa ■■ Metoclopramida
■■ Influenza
■■ Malnutrición
■■ Esclerosis múltiple
■■ Enfermedad de Parkinson
■■ Porfiria
■■ Sífilis
■■ Artritis reumatoide
■■ Lupus eritematoso sistémico
■■ Colitis ulcerosa
■■ Uremia
⚫⚫ Trastorno depresivo mayor
El trastorno depresivo mayor es uno de los problemas de salud más frecuentes

y discapacitantes. Afecta la vida afectiva, cognitiva, conductual y somática de la
persona(1,2).
La 5ª edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales

de la Asociación Americana de Psiquiatría (DSM-5) establece que un episodio de
depresión mayor se caracteriza por la presencia de 5 (o más) síntomas durante un
período de por lo menos 2 semanas (uno de los síntomas debe ser estado de ánimo
deprimido o pérdida de interés o el placer). Estos síntomas representan un cambio
60
en el funcionamiento previo, causan malestar clínicamente significativo o dete-
rioro en diversas áreas del funcionamiento y no pueden atribuirse a los efectos de
una sustancia u otra afección médica(7). La tabla 3 presenta los síntomas nucleares
de la depresión mayor.
Tabla 3. Síntomas de la depresión mayor

1. Estado de ánimo deprimido la mayor parte del día, casi todos los días, según se
desprende de la información subjetiva (por ejemplo: el paciente se siente triste,
vacío, sin esperanza) o de la observación por parte de otras personas (por ejem-
plo: al paciente se lo ve lloroso).
2. Disminución importante del interés o el placer por todas o casi todas las acti-
vidades, la mayor parte del día, casi todos los días (como se desprende de la
información subjetiva o de la observación).
3. Pérdida importante de peso sin hacer dieta o aumento de peso (por ejemplo:
modificación de más del 5% del peso corporal en un mes), o disminución o
aumento del apetito casi cada día.
4. Insomnio o hipersomnia casi todos los días.
5. Agitación o retraso psicomotor casi todos los días (observable por parte de otros;
no simplemente la sensación subjetiva de inquietud o de enlentecimiento).
6. Fatiga o pérdida de energía casi todos los días.
7. Sentimiento de inutilidad o culpabilidad excesiva o inapropiada (que puede ser
delirante) casi todos los días (no simplemente el autorreproche o culpa por estar
enfermo).
8. Disminución de la capacidad para pensar o concentrarse, o para tomar decisio-
nes, casi todos los días (a partir de la información subjetiva o de la observación
por parte de otras personas).
9. Pensamientos de muerte recurrentes (no sólo miedo a morir), ideas suicidas
recurrentes sin un plan determinado, intento de suicidio o un plan específico
para llevarlo a cabo.
Para configurar un trastorno, el episodio de depresión mayor no debe ser explica-

do por la presencia de otro trastorno mental (como, por ejemplo, la esquizofrenia)
y no debe haber habido un episodio maniaco o hipomaniaco.
61
⚫⚫ Trastorno depresivo persistente
Este trastorno se caracteriza por la presencia, por 2 o más años, de disforia, depre-
sión crónica de grado bajo, irritabilidad, baja autoestima y falta de entusiasmo. El
trastorno depresivo persistente es más benigno que el trastorno depresivo mayor
y en general no interfiere con el funcionamiento diario de la persona afecta(1-4).
2.2.2. Etiopatogenia
Generalmente multifactorial. Los factores causales pueden dividirse en forma

artificial en biológicos, genéticos y psicosociales(1,2).
⚫⚫ Teoría biológica
El componente neurobiológico es muy importante. En pacientes depresivos se ha

comprobado disminución de la noradrenalina, serotonina, dopamina y GABA.
Asimismo, se han observado disfunciones en los ejes adrenal y tiroideo. La neu-
roimagen funcional apoya la hipótesis de que el estado depresivo está asociado a
una disminución de la actividad metabólica en estructuras neocorticales y de un
aumento de esa actividad en estructuras límbicas. Las neuronas serotoninérgicas
implicadas en los desórdenes depresivos se encuentran en el núcleo dorsal del rafe,
en el sistema límbico y en la corteza prefrontal izquierda(8,9).
⚫⚫ Teoría genética
Es de 1-1,5 veces más probable que los parientes de 1º grado de los pacientes que
sufren trastornos depresivos sufran el mismo trastorno. En cuanto a la heredabi-
lidad del trastorno, se ha observado un riesgo del 50-75% mayor en gemelos mono-
cigóticos y del 50% mayor en dicigóticos(1,2).
⚫⚫ Factores psicosociales
Pérdidas, duelos patológicos, factores estresantes agudos y crónicos, violencia

intrafamiliar, violencia social, abuso sexual, entre otros, son factores que pueden
desencadenar un trastorno depresivo(2).
62
2.2.3. Epidemiología y clasificación
La depresión mayor afecta alrededor de 340 millones de personas en todo el mun-

do, con una prevalencia estimada del 15 al 25%(2).
El trastorno depresivo mayor, tanto en adolescentes como en adultos, es dos veces

más frecuente en mujeres que en varones. En la edad prepuberal, los niños y las
niñas están afectados en la misma proporción. Tanto en varones como en mujeres,
las tasas son más altas en el grupo de edades comprendidas entre los 25 y los 44
años, mientras que las tasas más bajas se dan en las personas de más de 65 años.
La prevalencia puntual del trastorno depresivo mayor en adultos, en muestras de
población general, ha variado entre el 5 y el 9% para las mujeres y entre el 2 y el
3% para los varones. Las tasas de prevalencia para el trastorno depresivo mayor
parecen no estar relacionadas con la raza, el nivel de estudios o de ingresos eco-
nómicos, ni con el estado civil. Dos tercios de todos los pacientes con depresión
piensan en el suicidio y entre el 10 al 15% de ellos lo cometen(2,10,11).
El DSM-5 de la Asociación Americana de Psiquiatría(7) clasifica a los trastornos

depresivos de la siguiente manera (tabla 4).
Tabla 4. Trastornos depresivos en el DSM-5

■■ Trastorno de desregulación destructiva del estado de ánimo
■■ Trastorno depresivo mayor
■■ Trastorno depresivo persistente (distimia)
■■ Trastorno disfórico premenstrual
■■ Trastorno depresivo inducido por una sustancia/medicamento
■■ Trastorno depresivo debido a otra afección médica
■■ Otro trastorno depresivo especificado
■■ Otro trastorno depresivo no especificado
En este capítulo se presentan las recomendaciones de tratamiento farmacológico

del trastorno depresivo mayor. Asimismo, se mencionan algunos detalles acerca
del trastorno depresivo persistente, del trastorno disfórico premenstrual y de la
depresión psicótica.
63
2.3. Recomendaciones farmacológicas
Casi todas las depresiones comparten síntomas universales, propios del cuadro:
humor triste, sentimientos de vacío, anhedonia, baja autoestima, apatía, dismi-
nución de la interacción social, excesiva emocionalidad, negativismo y pesimismo,
irritabilidad, baja tolerancia a la frustración, ideación suicida, culpa excesiva e
indecisión. No obstante, uno de los criterios importantes para decidir el inicio de
medicación antidepresiva es la presencia o ausencia de síntomas vegetativos/fi-
siológicos, que ref lejan la existencia de una disfunción bioquímica. La tabla 5 pre-
senta esos síntomas, que se erigen en diana para la intervención farmacológica(4).
Tabla 5. Síntomas vegetativos/fisiológicos de la depresión

■■ Alteraciones del sueño (despertares precoces, disminución de la eficiencia del
sueño, sueño entrecortado, ocasionalmente hipersomnia; se debe tomar nota
que el insomnio de conciliación puede también observarse en la depresión, pero
es más característico de los trastornos de ansiedad).
■■ Alteraciones del apetito (disminuido o aumentado, con pérdida o ganancia de
peso).
■■ Fatiga.
■■ Disminución de la libido.
■■ Inquietud, agitación o enlentecimiento psicomotor.
■■ Variaciones diurnas del humor (generalmente con empeoramiento matutino).
■■ Concentración disminuida y olvidos.
■■ Anhedonia intensa (pérdida completa de la capacidad para sentir placer).
La presencia marcada de los síntomas citados arriba exige el inicio de medicación

antidepresiva, mientras que la presencia de síntomas suaves haría que la elección
terapéutica recaiga en una intervención psicoterapéutica sola.
Varias investigaciones y guías previas han informado que los inhibidores selecti-
vos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de no-
radrenalina y serotonina (IRNS) y nuevos fármacos como la agomelatina debieran
ser considerados como medicaciones antidepresivas de primera línea debido a su
mejor perfil de efectos adversos, en comparación con los antidepresivos tricíclicos.
Esta información se ha mantenido invariable en el tiempo(1,2,12-15).
La medicación antidepresiva debe iniciarse a dosis bajas, con aumento paulatino.

En pacientes depresivos, hasta el mínimo efecto adverso puede generar aban-
dono de tratamiento o tratamiento irregular(1,2). Aunque existen excepciones,
64
generalmente un paciente entre 18 y 65 años debería recibir una dosis enmarcada
en el rango terapéutico. Esta puntualización es importante, puesto que uno de los
errores más frecuentes cometidos por los médicos generales es la utilización de
fármacos a dosis sub-óptimas.
Los aumentos en las dosis pueden realizarse si es que, luego de 4-5 semanas de tra-
tamiento, no se observa respuesta favorable. Si el paciente tuvo su primer episodio
de depresión antes de los 18 años, si actualmente está en un episodio recurrente
y/o si ha estado deprimido por más de 2 años, en general se requieren entre 4-6 se-
manas para que se evidencien los primeros signos de respuesta al tratamiento(1-3).
Algunos estudios han tratado de establecer diferencias entre los antidepre-

sivos de primera línea. La tabla 6 presenta los principales resultados de esas
investigaciones(16).
Tabla 6. Eficacia de los antidepresivos de primera línea

Mayor eficacia con En comparación a
Duloxetina Paroxetina
Escitalopram Citalopram, duloxetina, paroxetina
Mirtazapina Trazodona
Sertralina Fluoxetina
Venlafaxina Duloxetina, fluoxetina
Estudios empíricos han sugerido que la presencia de complejos sintomáticos pue-

de apuntar hacia la elección de un antidepresivo de primera línea. Si el cuadro
clínico está dominado por ansiedad, agitación, síntomas obsesivos, rumiación,
irritabilidad, agresividad y/o alto riesgo de suicidio, los ISRS deberían ser pre-
feridos; en cambio, si el cuadro sintomático se acompaña de apatía, baja energía,
anhedonia y/o baja motivación, inhibidores de la recaptación de dopamina y nora-
drenalina, como el bupropión, podrían ser útiles(1-3,17).
No obstante, y en términos generales, la elección de un antidepresivo de primera

línea depende de la evaluación individual, los factores clínicos, la tolerabilidad,
la preferencia del paciente y el costo(1,2). La tabla 7 presenta los antidepresivos de
primera y segunda línea, sus dosis de inicio y rangos usuales, así como la proba-
bilidad de generar efectos indeseables secundarios a la sedación y/o a su potencia
anticolinérgica(1-3,15,17-20).
65
Tabla 7. Fármacos de primera, segunda y tercera línea para el tratamiento de la depresión
Fármacos de primera línea
Fármaco
Potencia
(mg/día)
(mg/día)
(mg/día)
Sedación
de acción
si tolerado
Dosis usual
Mecanismo
1-2 semanas,
Dosis de inicio
anticolinérgica
Incremento a las
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
Citalopram ISRS 10 20 20-60 Baja/Moderada Ninguna
Escitalopram ISRS 5 10 10-20 Baja Ninguna
66
Fluoxetina ISRS 10 20 20-80 Baja Ninguna
Fluvoxamina ISRS 50 100 100-300 Baja Baja
Paroxetina ISRS 10 20 20-60 Baja/Moderada Moderada
Sertralina ISRS 25 50 50-200 Baja Ninguna
Inhibidores de la recaptación de noradrenalina-serotonina
Duloxetina IRNS 15 30 30-60 Baja Ninguna
Venlafaxina IRNS 37,5 75 37,5-300 Baja Ninguna
Desvenlafaxina IRNS 50 50 50-100 Baja Ninguna
25, en dos 30-200, en dos
Milnaciprán IRNS 12,5 Baja Ninguna
dosis al día dosis al día
Inhibidores de la recaptación de dopamina-noradrenalina
150, en dos
Bupropión IRDN 75 150-300 Baja Ninguna
dosis al día
Antidepresivo noradrenérgico y serotoninérgico específico
Antagonista α2;
Mirtazapina antagonista 5HT2A, 7,5 15 15-45 Moderada Moderada
5HT2C y 5HT3
Agonista melatoninérgico-antagonista serotoninérgico
Agonista MT1 y MT2;
Agomelatina antagonista 5HT2B y 25 50 25-50 Baja Ninguna
5HT2C
67
Multimodal
ISRS + agonismo
completo 5HT1A, ago-
nismo parcial 5HT1B,
Vortioxetina 5 10 10-20 Baja Baja
antagonismo 5HT7 y
5HT1D + antagonismo
5HT3
Fármacos de segunda línea
Fármaco
Potencia
(mg/día)
(mg/día)
(mg/día)
Sedación
de acción
si tolerado
Dosis usual
Mecanismo
1-2 semanas,
Dosis de inicio
anticolinérgica
Incremento a las
Inhibidor de la recaptación de noradrenalina-serotonina
Levomilnaci-
IRNS 20 40 40-120 Baja Ninguna
prán
Inhibidor de la recaptación/antagonista de serotonina
Inhibidor de la recap-
68
Trazodona tación de serotonina; 50 100 150-600 Moderada Ninguna
antagonista 5HT2
Agonista parcial/inhibidor de la recaptación de la serotonina
Agonista parcial
5HT1A; inhibidor de
Vilazodona 10 20 20-40 Baja Baja
la recaptación de
serotonina
Tricíclicos
Amitriptilina Tricíclico 25 50 75-300 Alta Alta
Imipramina Tricíclico 25 50 75-200 Moderada Alta
Clomipramina Tricíclico 25 50 75-250 Moderada Alta
Fármacos de tercera línea
Fármaco
Potencia
(mg/día)
(mg/día)
Sedación
de acción
Dosis usual
Mecanismo
Dosis de inicio
1-2 semanas, si
anticolinérgica
Incremento a las
tolerado (mg/día)
69
Inhibidor de la recaptación de noradrenalina
Reboxetina IRN 2 4 8-10 Baja Moderada
⚫⚫ Trastorno depresivo persistente
Como se mencionó previamente en este capítulo, el trastorno depresivo persis-

tente, antes conocido como distimia, es una forma leve y crónica de trastorno de-
presivo, que se caracteriza por los siguientes síntomas (los cuales están presentes
casi todos los días por un periodo de 2 o más años): fatiga diurna, negativismo
y pensamiento pesimista, baja autoestima, poca motivación, poco entusiasmo, y
disminución de la capacidad para sentir alegría. La evidencia sugiere que hasta
dos tercios de los pacientes responden favorablemente al tratamiento con anti-
depresivos. Los ISRS son más efectivos que los tricíclicos para tratar al trastorno
depresivo persistente, por lo que se consideran fármacos de primera línea(2-4).
⚫⚫ Trastorno disfórico premenstrual
Hasta un 5% de las mujeres experimenta severos cambios de humor alrededor

de la menstruación. El trastorno disfórico premenstrual está caracterizado por
cambios regulares y acusados del estado de ánimo (depresión, irritabilidad, an-
siedad), observables en los días previos a la menstruación. La evidencia informa
que la causa de este trastorno yace en una disfunción serotoninérgica, por lo que
el tratamiento con ISRS es generalmente exitoso(3,4).
⚫⚫ Depresión psicótica
La depresión mayor con características psicóticas es un subtipo grave del trastor-

no depresivo mayor(21).
Se manifiesta con ideas delirantes y/o alucinaciones que son frecuentemente con-
sistentes con temas de culpa e inutilidad(7) y se presenta en el 28% de los pacientes
con trastorno depresivo mayor(22).
Clínicamente se presenta con síntomas depresivos de mayor intensidad(22), ideas

delirantes (principalmente de ruina, culpa, minusvalía, hipocondría, nihilismo,
persecución) y alucinaciones auditivas(1-4). Se diferencia de la esquizofrenia y del
trastorno esquizoafectivo en que las ideas delirantes y las alucinaciones ocurren
exclusivamente durante el episodio depresivo mayor(7).
El tratamiento consiste en la administración conjunta de antidepresivos y antip-

sicóticos. Asimismo, la depresión psicótica es una de las indicaciones para terapia
electro convulsiva (TEC). La TEC no sólo es efectiva en depresión psicótica, sino
que también tiene un efecto protector contra recaídas. Los pacientes afectados
70
de depresión psicótica son de alto riesgo y en general requieren de hospitalización,
por lo que una derivación oportuna al médico psiquiatra es recomendada(1,2).
Las siguientes combinaciones han demostrado efectos benéficos en comparación

con monoterapia antidepresiva o antipsicótica, o placebo(2):
◆◆ Sertralina + olanzapina(23);
◆◆ Fluoxetina + olanzapina(24);
◆◆ Venlafaxina + quetiapina(25); y,
◆◆ Amitriptilina + haloperidol(26).
La combinación más estudiada es la de sertralina más olanzapina, por lo que se

prefiere como tratamiento inicial(27).
En cuanto al tiempo en que deben mantenerse los fármacos, expertos recomien-

dan realizar la fase de continuación con el antipsicótico por 4 meses y el antide-
presivo de por vida(28).
71
2.3.1. Flujo diagnóstico y terapéutico
La figura 1 resume el f lujo de diagnóstico y tratamiento de la depresión(1-4):
Síntomas depresivos
Funcionalidad no Tristeza No utilizar

global comprometida reactiva medicación
sí
Relacionada a una pérdida sí
importante y sin disminución Duelo
marcada de la autoestima
no
Disminución Síntomas no No utilizar
marcada de vegetativos medicación
la autoestima intensos
sí sí
Depresión clínica Considerar farmacoterapia y psicoterapia
sí
¿Secundaria a otra sí Tratar la afección médica Considerar

afección médica o o suspender/cambiar la farmacoterapia
medicamentos? medicación injuriante
no
Trastorno Considerar
Trastorno
depresivo mayor depresivo persistente farmacoterapia
Con síntomas Sin síntomas

vegetativos intensos vegetativos intensos
Farmacoterapia / Psicoterapia Psicoterapia / Farmacoterapia
72
2.3.2. Fases del tratamiento farmacológico
El tratamiento farmacológico de la depresión mayor reconoce 3 fases(1,2,20,29):
⚫⚫ Fase aguda
Esta fase se inicia con la primera dosis y se extiende hasta que el paciente se vuelva
asintomático. Por lo general esta fase dura entre 6-8 semanas, aunque en muchas
ocasiones puede durar más. Elementos que podrían hacer suponer que la respues-
ta tardará en llegar más de 8 semanas son un cuadro depresivo severo o que ha
durado más de 3 meses antes de iniciar el tratamiento(1-3,18).
⚫⚫ Fase de continuación
A fin de evitar recaídas, se hace hincapié en la necesidad de que los pacientes

continúen con la medicación por al menos 6 meses luego de la fase aguda(29). La
dosis a ser utilizada en esta fase debe ser la misma con la que se consiguió silencio
sintomático.
⚫⚫ Fase de mantenimiento
La prevención de recurrencias es un aspecto importante en el tratamiento de la

depresión mayor, más aún en aquellos pacientes que han presentado episodios re-
cidivantes o con riesgo de padecerlos. Algunos autores señalan que hasta un 70%
de los pacientes con depresión mayor experimentarán ya sean episodios crónicos
o recurrentes de depresión(30). La duración de esta fase depende de características
propias del paciente y del cuadro depresivo (tabla 8)(1-3).
Tabla 8. Duración de la fase de mantenimiento del tratamiento de la depresión
Primer En este caso, luego de finalizada la fase de continuación, se reducirá

episodio de gradualmente la dosis, en 4-6 semanas, para evitar síntomas de
depresión discontinuación. Asimismo, se hará necesaria la psicoeducación
del paciente, a fin de que este pueda reconocer señales precoces de
recurrencia (tales como alteraciones del sueño, fatiga, y otros). Se
insistirá que, ante la presencia de señales de recurrencia, el pacien-
te debe consultar inmediatamente.
73
Segundo En pacientes con factores de riesgo (historia familiar de trastornos
episodio de del humor, primer episodio antes de los 18 años y/o episodio recien-
depresión te con síntomas muy severos), la medicación se debería mantener
de por vida. En ausencia de estos factores de riesgo, se procederá a
la disminución gradual.
Tercer En este tipo de pacientes el tratamiento debe ser de por vida.
episodio de
depresión
Consideraciones adicionales a tener en cuenta en el uso de la terapia de mante-

nimiento incluyen la preferencia del paciente, el tipo de tratamiento que recibe,
la presencia de efectos secundarios, la probabilidad de recurrencia, frecuencia y
gravedad de los episodios previos, presencia de síntomas residuales o la presen-
cia de trastornos comórbidos. Además, se recomienda mantener el medicamen-
to antidepresivo que produjo la remisión de los síntomas durante la fase aguda y
mantuvo la remisión durante la fase de continuación con una dosis terapéutica
completa(31).
La figura 2 presenta un resumen visual de las 3 fases de tratamiento de la depre-

sión mayor(1-3,15).
Fase aguda
Hasta que el paciente

se vuelva asintomático
Fase de continuación Mantener misma dosis por un mínimo de 6 meses,

luego de que el paciente se vuelva asintomático.
Solo se pasará a la siguiente fase si el paciente se
ha mantenido asintomático por 6 meses.
Fase de mantenimiento 1º episodio: discontinuación gradual. 2º episodio:

con factores de riesgo, tratamiento de por vida;
sin factores de riesgo, discontinuación gradual.
3º episodio: tratamiento de por vida.
74
2.3.3. ¿Qué hacer si no hay respuesta?
La mayoría de las investigaciones define la “respuesta clínica” como una reduc-

ción ≥50% en la puntuación de una escala de depresión y “remisión clínica” como
una puntuación dentro lo considerado como “rango normal” de esa escala(32,33).
Asimismo, se define como “respuesta parcial” a la reducción ≥20% pero <50% en
la escala de síntomas y “respuesta nula” a una mejoría <20% en dicha escala(12,15).
Se hace necesario destacar que, muchas veces, el juicio clínico del médico es sufi-
ciente para identificar una respuesta parcial o nula en los pacientes. Además, se
diagnostica una recaída cuando aún durante el tratamiento o inmediatamente
después de la suspensión del tratamiento, se produce un recrudecimiento de los
síntomas. Cuando los síntomas reaparecen después de una remisión total o par-
cial de al menos 2 meses de duración hablamos de recurrencia(32).
Las escalas más difundidas (todas validadas y traducidas al español) que se

utilizan en el ámbito clínico y de investigación para realizar seguimiento al
tratamiento farmacológico (y también psicoterapéutico) de la depresión son(2):
◆◆ Beck Depression Inventory (BDI II);
◆◆ Patient Health Questionnaire (PHQ9);
◆◆ Hamilton Depression Rating Scale (HAMD o HDRS); y,
◆◆ Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS).
Como se mencionó previamente en este capítulo, el tratamiento farmacológico

debería iniciarse con un antidepresivo de primera línea, a dosis de inicio usual. El
primer incremento, si el fármaco ha sido tolerado, se realizaría a las 1-2 semanas,
hasta llegar al rango de dosis terapéutica en 4-6 semanas. Si luego de este tiempo,
la respuesta es parcial, se debería incrementar la dosis a la máxima posible. Si
luego de 6-8 semanas, con dosis máxima, no se observa mejoría significativa de
los síntomas, es poco probable que la misma vaya a ocurrir. Aquí se presentan dos
escenarios posibles(1-3,12,15).
75
⚫⚫ Pacientes con respuesta parcial (≥20% pero <50% de reducción en la escala de
síntomas)
En estos pacientes, una estrategia que suele resultar exitosa es la adición, como
adyuvante, de otro fármaco al antidepresivo que se está utilizando. La tabla
9 presenta los fármacos adyuvantes que pueden ser utilizados con sus dosis
correspondientes(1-3,12,15,18,19).
Tabla 9. Fármacos adyuvantes

Fármaco Se adiciona Dosis Comentarios
Se potencia el efecto antidepresivo al
150-400
ISRS Bupropión involucrar la inhibición de la recapta-
mg/día
ción de noradrenalina y dopamina.
Mejora la transcripción de varios
25-50
ISRS T3 genes, incluidos varios receptores de
μg/día
neurotransmisores.
5-10 Especialmente indicado en depresio-
ISRS Metilfenidato
mg/día nes marcadas por la apatía y fatiga.
Especialmente indicado en depre-
15-40
ISRS Buspirona siones con síntomas comórbidos de
mg/día
ansiedad.
Útil en el tratamiento tanto de
7,5-15
ISRS Aripiprazol depresiones no psicóticas como en la
mg/día
Útil en el tratamiento tanto de de-
150-300 presiones no psicóticas (por ejemplo,
ISRS Quetiapina
mg/día aquellas con síntomas sobre el sueño)
como la depresión psicótica.
Algunos estudios afirman que hasta
600-900 un 50% de los pacientes que no res-
ISRS Litio
mg/día ponden a los antidepresivos mejoran
al añadir litio, 300 mg, 3 veces al día.
76
Además de la quetiapina, otros antipsicóticos atípicos son efectivos agentes po-
tenciadores del tratamiento antidepresivo, aunque todos se asocian a un mayor
riesgo de discontinuación terapéutica debido a sus efectos adversos(34). Las dosis
recomendadas de antipsicóticos en su uso como potenciadores son: 0,5-1 mg/día
de risperidona(35), 5-20 mg/día de olanzapina(36) y, como se mencionó en la tabla
precedente, 150-300 mg/día de quetiapina(37).
Si las estrategias citadas arriba no resultan exitosas, o si el paciente presenta

“respuesta nula”, entonces se debe cambiar el antidepresivo inicial (véase más
adelante).
⚫⚫ Pacientes con respuesta nula (<20% de reducción en la escala de síntomas)
En pacientes con respuesta nula al tratamiento, la primera medida es la reconfir-

mación del diagnóstico, evaluar la adherencia al tratamiento, si la duración del
mismo ha sido adecuada (entre 6 y 12 semanas) o si la dosis del antidepresivo es
por lo menos la mínima dosis efectiva(33).
En los casos de respuesta nula confirmada, la estrategia sería el cambio del antide-
presivo inicial. La elección estaría guiada por el perfil de efectos adversos y por la
farmacodinamia. En general, existen 3 sistemas neuroquímicos que pueden estar
alterados en los trastornos depresivos: el serotoninérgico, el noradrenérgico y el
dopaminérgico. Todos los antidepresivos tienen diferentes efectos sobre estos sis-
temas. Si el primer intento infructuoso se realizó con un fármaco con acción sobre
la vía serotoninérgica, entonces la segunda opción debería recaer en un fármaco
con mayor acción sobre los sistemas de la noradrenalina o dopamina.
El “cambio de clase” del antidepresivo se realizará tomando en consideración los

siguientes puntos(33):
◆◆ De un ISRS a un antidepresivo tricíclico: disminuir lentamente la dosis del

ISRS y una vez eliminado completamente, sin periodo libre de fármacos inter-
medio, iniciar el antidepresivo tricíclico.
◆◆ De un ISRS a otro ISRS: la sustitución se puede realizar inmediatamente, aban-

donando uno e iniciando el otro, sin periodo de libre de fármacos intermedio,
ni disminución gradual.
77
◆◆ De un tricíclico a un ISRS: puede hacerse indicando un descenso gradual del
tricíclico y un aumento lento del ISRS.
◆◆ ISRS a bupropión: no requiere periodo libre de fármacos intermedio.
◆◆ Cambio a venlafaxina: para cualquier ISRS o tricíclico se debe reducir la dosis

del antidepresivo gradualmente (en aproximadamente 7 días) e iniciar la venla-
faxina al día siguiente de la última toma del antidepresivo anterior. Para inhi-
bidores de la monoamino oxidasa, se debe incluir un periodo libre de fármacos
intermedio de por lo menos 2 semanas.
◆◆ Cambio a mirtazapina: no requiere periodo libre de fármacos intermedio.
Si lo anterior también falla, algunas opciones a considerar serán los “combos he-
roicos”, a decir del profesor Stahl, que tienen fuerte evidencia empírica en cuanto
a su eficacia en algunos casos de depresión resistente al tratamiento(2,38):
◆◆ Uno de estos combos heroicos corresponde a la combinación triple de ISRS/

IRNS+IRDN, que se basa en la acción sobre tres vías de neurotransmisión (se-
rotonina, noradrenalina y dopamina).
◆◆ Otra combinación es la de IRNS+mirtazapina, que genera un efecto sinérgico

de la acción dual de los IRNS con la desinhibición de serotonina y noradrenali-
na producto del antagonismo α2.
◆◆ En casos de síntomas residuales de la depresión (fatiga, abulia, apatía, y sínto-

mas cognitivos), otra opción será la de adicionar modafinilo, buscando un efec-
to similar a la adición de metilfenidato mencionada en la tabla 9. Finalmente,
otra posibilidad la constituye la combinación sertralina+bupropión, que genera
un efecto sumatorio de sus acciones sobre el transportador de dopamina.
Finalmente, si esto también falla, la última opción sería la indicación de TEC, la

cual ha demostrado ser útil para el tratamiento de la depresión resistente(1,2).
La figura 3 resume las estrategias a utilizar frente a pacientes con respuesta par-
cial o respuesta nula al tratamiento antidepresivo(1,3,4,15).
78
Inicio de tratamiento
Respuesta No respuesta
Verificar cumplimiento
Verificar abuso de sustancias
Llegar a dosis máxima
Respuesta parcial Buena respuesta Continúa

sin respuesta
Verificar cumplimiento
Verificar abuso de sustancias
Llegar a dosis máxima
Continuar hasta
asintomático
Continúa
respuesta parcial
Adicionar:
Bupropión Respuesta parcial Cambiar clase
T3 o no respuesta de antidepresivo
Metilfenidato
Buspirona
Aripiprazol
Quetiapina
Litio
Buena respuesta Continúa

sin respuesta
Continuar hasta “Combos heroicos” / TEC

asintomático
79
2.3.4. Consideraciones especiales
◆◆ Al tratar la depresión, la mejoría sintomática es observada primero en lo que

respecta a síntomas vegetativos/fisiológicos. Muchos de los otros síntomas
(por ejemplo, ánimo deprimido, baja autoestima, entre otros) responden solo
de manera parcial al tratamiento farmacológico, el cual no siempre borra por
completo los síntomas de tristeza o vacío.
◆◆ Buenos indicadores de respuesta a la medicación son mejoría del sueño, menos

fatiga diurna y mejor control emocional (por ejemplo, menos crisis de llanto o
mayor manejo de la frustración).
◆◆ Es importante recomendar que los pacientes realicen ejercicio físico regular y

reduzcan aquellas sustancias que interfieren con el sueño (por ejemplo, alcohol
y cafeína).
◆◆ Se debe insistir a los pacientes a no interrumpir el tratamiento con antidepresi-

vos de manera abrupta, puesto que podría generarse un síndrome de disconti-
nuación (náuseas, insomnio, ansiedad, síntomas similares a la gripe y malestar
general).
◆◆ En el caso de prescribirse tricíclicos, se debe tener en cuenta que los mismos

están contraindicados en pacientes que han sufrido un infarto de miocardio
reciente, epilépticos, mujeres embarazadas y pacientes con glaucoma de án-
gulo cerrado.
◆◆ Aquellos pacientes con historia familiar o personal de trastorno bipolar fre-

cuentemente se presentan con síntomas depresivos. Se debe tener cuidado al
prescribir medicación antidepresiva, puesto que la misma puede generar un
viraje hacia un cuadro maniaco o hipomaniaco. En el capítulo 3 (“Farmacología
del Trastorno Bipolar”) del presente libro se describe en detalle al trastorno
bipolar. La semiología de la depresión bipolar no tiene diferencias muy signi-
ficativas respecto de la depresión mayor unipolar. Aunque algunos elementos
semiológicos, evolutivos o la respuesta terapéutica pueden configurar elemen-
tos orientativos a la hora del diagnóstico diferencial, ningún síntoma resulta
patognomónico de la depresión bipolar. No obstante, algunas de las siguientes
características podrían sugerir la presencia de una fase depresiva del trastor-
no bipolar: historia corta de un cuadro depresivo mayor (menos de 3 meses de
duración), primer episodio depresivo antes de los 18 años, presencia de sín-
tomas psicóticos, historia de tratamientos previos infructuosos o con buena
80
respuesta por sólo 1 o 2 meses y presencia de síntomas atípicos. Pacientes de
estas características deben ser considerados como bipolares hasta demostrar
lo contrario.
2.3.5. Condiciones clínicas particulares
Algunas condiciones clínicas particulares deben ser tenidas en cuenta, a fin de

elegir las mejores opciones terapéuticas disponibles. La tabla 10 presenta esas
condiciones clínicas(2,4,19).
Tabla 10. Condiciones clínicas y sugerencias terapéuticas

Se sugiere evitar antidepresivos
Riesgo suicida alto con alto potencial de letalidad,
como los tricíclicos.
Síntomas
Se sugiere utilizar ISRS, vilazodona.
ansiosos intensos
Depresión concurrente
con trastorno obsesivo compulsivo Se sugiere utilizar ISRS.
o trastorno de pánico
Se sugiere utilizar duloxetina, venla-
Dolor crónico con o sin depresión faxina, milnaciprán, levomilnaciprán,
amitriptilina.
Hipersensibilidad a efectos
Se sugiere evitar paroxetina y tricíclicos.
anticolinérgicos
Se sugiere utilizar bupropión
Pacientes con hipotensión ortostática
o sertralina.
Pacientes con depresión
Se sugiere utilizar vortioxetina.
y síntomas cognitivos
Pacientes con disfunción sexual
Se sugiere utilizar bupropión.
por ISRS
81
2.3.6. Farmacoterapia en adultos mayores
La elección de un fármaco antidepresivo en el adulto mayor debe realizarse to-

mando en consideración ciertos factores propios de la fisiología del anciano. Por
ejemplo, la disminución de la acidez gástrica, la diferencia en la concentración
de grasa corporal y los cambios en los f lujos hepático y renal hacen que la farma-
cocinética de los antidepresivos sea distinta a la observada en el adulto joven(39-41).
El factor farmacocinético más importante a tener en cuenta es la metabolización

de los fármacos por el citocromo hepático P450. Se hace mandatorio conocer si el
antidepresivo a indicar posee una actividad inhibitoria importante sobre algunas
de las diversas isoenzimas que contiene el citado citocromo, ya que la metaboliza-
ción de otros fármacos (anticoagulantes, antiarrítmicos, entre otros) podría verse
disminuida. La tabla 11 informa de la inhibición de las isoenzimas del citocromo
P450, producida por ISRS(39).
Tabla 11. Inhibición de isoenzimas del citocromo P450 producida por ISRS
Escitalopram
Fluvoxamina
Venlafaxina
Citalopram
Paroxetina
Fluoxetina
Sertralina
No afecta de forma
2D6
1A2 2D6 2D6 2D6 significativa la actividad
2D6 1A2
2c19 2C19 1A2 2C19 de las isoenzimas del
3A
citocromo P450.
La inhibición metabólica de las isoenzimas P450 por ISRS puede provocar aumento
de las concentraciones de antidiabéticos orales (con mayor riesgo de hipogluce-
mia), cimetidina (riesgo de intoxicación por ISRS), diltiazen (riesgo de toxicidad
por diltiazen), nifedipino (riesgo de toxicidad por nifedipino) propranolol (mayor
efecto β-bloqueante), teofilina (riesgo de intoxicación por teofilina), warfarina
(mayor efecto anticoagulante), y anticoagulantes orales (mayor efecto anticoagu-
lante), entre otros.
Otros factores prioritarios a tener en cuenta a la hora de indicar un antidepresivo

en un paciente adulto mayor es la afinidad para los receptores postsinápticos más
implicados en la producción de efectos adversos (colinérgicos, histaminérgicos y
alfa adrenérgicos).
82
En el anciano, es recomendable iniciar el fármaco antidepresivo con dosis de entre
un tercio y la mitad de las del adulto, aumentando la dosificación con lentitud y
de forma gradual hasta llegar aproximadamente al límite inferior del intervalo
terapéutico del adulto(41,42). Se debe recalcar que en el anciano el tiempo de latencia
de respuesta puede ser superior a las 6-8 semanas que requiere la población adulta,
llegando hasta las 8-12 semanas según algunos estudios(41,43).
Por su perfil de efectos adversos, los ISRS y los IRNS son los antidepresivos de
primera elección en el tratamiento de la depresión en el anciano, siendo los más
aconsejados aquellos con menor grado de inhibición sobre las isoenzimas del ci-
tocromo P450.
2.4. Reacciones adversas
2.4.1. ISRS
Los ISRS presentan efectos adversos, principalmente, a nivel digestivo, sexual y a

nivel del sistema nervioso central(18,19).
Los efectos digestivos secundarios más frecuentes incluyen náuseas, diarrea, ano-
rexia, vómitos, f latulencia y dispepsia. La sertralina y la f luvoxamina producen
los síntomas gastrointestinales más acusados. Si bien al menos durante los prime-
ros meses de tratamiento con ISRS puede haber anorexia y pérdida ponderal, has-
ta un tercio de las personas que toman estos antidepresivos aumentará de peso
(el aumento de peso más frecuente se observa con la paroxetina). Generalmente,
ejercicios físicos y dieta terminan controlando el peso(18,19).
Los ISRS provocan disfunción sexual (principalmente anorgasmia, pero también

disminución de la libido y disfunción eréctil), y es el efecto adverso más frecuente
secundario al tratamiento a largo plazo, con una incidencia de entre el 50-80%(18).
En general, la disfunción sexual no se resuelve rápido y puede permanecer mien-
tras el fármaco sea tomado.
En el caso específico de la anorgasmia, algunas intervenciones que pueden ser

útiles para hacerle frente son(44): 1. reducir dosis del ISRS; 2. agregar sildenafil 50-
100 mg, según necesidad; o, 3. agregar bupropión. Asimismo, la disfunción eréctil
también puede tratarse con sildenafil(44).
83
En relación a los efectos adversos a nivel del sistema nervioso central, la tabla 12
informa las características de los más frecuentes(4,18,19).
Tabla 12. Efectos adversos de los ISRS sobre el sistema nervioso central
Los ISRS generan, como efecto adverso, un incremento de la ansie-
dad en las primeras semanas de iniciado el tratamiento. Esta puede
ser una causa de discontinuación del tratamiento por parte del
paciente. Por lo tanto, es práctica común asociar al ISRS una ben-
zodiazepina (por ejemplo, clonazepam 0,25-0,5 mg 2-3 veces/día),
Ansiedad/ durante el primer mes de tratamiento. Por regla general, los ISRS
activación comienzan a reducir significativamente los síntomas de ansiedad
alrededor de la cuarta semana de tratamiento; a partir de ahí las
benzodiazepinas deben ser retiradas gradualmente. La paroxetina
y el escitalopram incrementan con mucha menos frecuencia la an-
siedad, y constituyen la mejor opción si se desea la sedación, como
en el trastorno de depresión mayor con características ansiosas.
Si bien el sueño mejora como resultado del tratamiento de la
depresión con ISRS, hasta 1 de cada 4 de pacientes presenta insom-
nio, somnolencia o cansancio excesivo. En general, la fluoxetina es
el ISRS que puede provocar insomnio con mayor frecuencia, por lo
que usualmente se indica por la mañana. Asimismo, la sertralina y
Insomnio
la fluvoxamina también pueden provocar insomnio o somnolencia.
Por su parte, el citalopram y la paroxetina a menudo generan
somnolencia. El insomnio producido por los ISRS puede tratarse
exitosamente con trazodona (50-75 mg a la hora de acostarse) o
mirtazapina (7,5-15 mg, también a la hora de acostarse).
El embotamiento afectivo es un efecto adverso que puede verse
en algunos pacientes tras el uso prolongado de ISRS. Este embota-
miento es descripto por los pacientes como “incapacidad de llorar”,
Embotamien- o una sensación de apatía e indiferencia. Estrategias para hacer
to afectivo frente al embotamiento afectivo son reducir la dosis del ISRS o
agregar bupropión (por ejemplo, 75 mg dos veces al día). El médico
debe estar atento a la presentación de este efecto adverso, pues
muchas veces lleva al abandono del tratamiento.
Hasta 2 de cada 10 de los pacientes pueden presentar cefaleas
como efecto adverso del tratamiento con ISRS. Por otra parte, se
Cefaleas
destaca que todos los ISRS constituyen una buena prevención de la
migraña y la cefalea de tipo tensional en muchos pacientes.
84
⚫⚫ ISRS y embarazo
Diversos estudios han puesto de manifiesto que el tratamiento con ISRS durante
el embarazo no se asocia a un aumento del riesgo de malformaciones congénitas
mayores. No obstante, esta afirmación se basa en una evidencia limitada, puesto
que la mayoría de los estudios analizados son de tipo retrospectivo. Asimismo,
datos controvertidos recientes indican una posible asociación entre las malforma-
ciones cardíacas y el tratamiento con paroxetina, por lo que sería prudente evitar
su uso, sobre todo en dosis altas (>25 mg al día), en las mujeres que planeen iniciar
un embarazo. Si la exposición ya se ha producido, la decisión de retirar o no el fár-
maco dependerá de la gravedad de la enfermedad y las alternativas eficaces para
cada paciente, pero en ningún caso se debe retirar bruscamente el tratamiento, ni
éste se considera motivo para recomendar la interrupción del embarazo(45).
No se puede soslayar que aún queda por definir si hay una clara asociación entre
el posible incremento del riesgo de aborto, parto prematuro y bajo peso al nacer
con el uso de ISRS, ya que estas complicaciones se han relacionado con la propia
depresión mayor. Por otro lado, hay suficientes pruebas para considerar que la
exposición a los ISRS al final del embarazo supone un mayor riesgo para el niño
de peor adaptación a la vida extrauterina, con lo que puede requerir cuidados
neonatales especiales.
Por otro lado, el riesgo a largo plazo de la exposición intrauterina a ISRS no está
bien evaluado, pero los datos hasta ahora indican que no afecta el desarrollo. A es-
tos posibles riesgos hay que contraponer los beneficios del tratamiento y el riesgo
de recaída de la enfermedad, con la consecuente morbilidad materno-fetal. Si se
decide iniciar o continuar el tratamiento, se recomienda utilizar la mínima dosis
eficaz, y valorar la posibilidad de disminuir gradualmente la dosis del fármaco
al final de la gestación hasta su retirada. Todos los neonatos expuestos durante
el tercer trimestre del embarazo deben ser vigilados adecuadamente durante los
primeros días de vida(45).
⚫⚫ Discontinuación/supresión del tratamiento con ISRS
Una abrupta suspensión del tratamiento con ISRS puede generar un síndrome de
discontinuación que incluye mareos, debilidad, náuseas, cefaleas, depresión de
rebote, ansiedad, insomnio, falta de atención y concentración, síntomas de las vías
aéreas superiores, síntomas pseudogripales, parestesias y semiología de migraña.
Este síndrome puede ser observado con más frecuencia ante la supresión brusca
de ISRS de vida media corta, como la paroxetina o la f luvoxamina, mientras que
85
es menos frecuente con la f luoxetina. Por lo tanto, esta última ha sido utilizada en
algunos casos para tratar el síndrome de discontinuación provocado por la retira-
da de otros ISRS (vale la pena recordar que, de todos modos, la f luoxetina puede
generar un síndrome de retirada retrasado, aunque más atenuado). El síndrome
de discontinuación también puede producirse tras la suspensión del tratamiento
con otros antidepresivos como los tricíclicos, la venlafaxina y la mirtazapina(1-4).
⚫⚫ Adicción a los antidepresivos
Una cuestión frecuente encontrada en la práctica clínica, luego de haber respon-

dido la pregunta sobre si es necesario o no utilizar fármacos (y ya dentro de la
fase aguda del tratamiento antidepresivo), es la concepción que poseen algunos
pacientes (e incluso algunos médicos) de que los antidepresivos generan adicción.
Esta cuestión se ha abierto nuevamente al debate en los últimos años(46,47).
Se debe destacar aquí que la discusión debería centrarse sobre el síndrome de dis-
continuación/supresión (comentado más arriba) versus el síndrome de retirada/
abstinencia de sustancias. El primero se caracteriza por síntomas asociados a la
interrupción de fármacos, mientras que el segundo a los generados por el cese
del consumo de sustancias ilícitas. Nuestra posición al respecto es que los anti-
depresivos no generan adicción, puesto que si bien es cierto que la definición de
discontinuación de fármacos tiene inconvenientes que podrían superponerse con
la definición utilizada para el síndrome de abstinencia de sustancias, la ausencia
de control deficitario, de compulsión en el uso y del deseo intenso ante estímulos
relacionados con antidepresivos hace que no se pueda configurar un trastorno de
adicción a los mismos(7).
⚫⚫ Riesgo suicida en pacientes tratados con ISRS
En el año 2007, la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos de
América emitió una advertencia de que aquellos pacientes de entre 18 y 24 años
en fase inicial del tratamiento con cualquier tipo de antidepresivo debían ser in-
formados sobre el riesgo de aparición de conductas suicidas. Además, sugirió una
vigilancia estrecha de estos pacientes, aunque no desaconsejó el uso de antide-
presivos para indicaciones probadas, incluyendo los trastornos de ansiedad. Sin
embargo, no existen pruebas concluyentes de que el tratamiento antidepresivo
aumente el riesgo de suicidabilidad (ideación suicida, actos destinados a realizar
un intento suicida, intentos de autolesión no mortales o muerte) en adultos.
86
La evidencia disponible sugiere fuertemente un efecto específico de la edad de
uso de los antidepresivos y el riesgo de suicidabilidad. Entre los adultos jóvenes
(y también entre los niños y adolescentes), la aparición de tendencias suicidas es
significativamente mayor en comparación con el placebo, durante al menos las
primeras semanas de tratamiento antidepresivo. Sin embargo, la misma eviden-
cia no muestra un efecto detectable del tratamiento antidepresivo sobre la suici-
dabilidad en adultos de mediana edad, y sugiere un efecto protector entre adultos
mayores(48). Se debe distinguir suicidabilidad de suicidios consumados, ya que
cuando se investiga si la prescripción de antidepresivos incrementa los suicidios
consumados lo que se detecta es más bien lo contrario: lejos de incrementarlos,
los disminuyen(2). Además, los ensayos aleatorizados y la mayoría de los estudios
observacionales sugieren que no hay diferencia en el riesgo de suicidio entre las
diferentes clases de antidepresivos(49).
Se considera prudente que los médicos adviertan a los adultos jóvenes deprimidos
que comienzan cualquier antidepresivo sobre la posible aparición de tendencias
suicidas, para alentar a todos los pacientes a comunicar rápidamente a su médico
si sufren una nueva aparición o empeoran la tendencia suicida. Asimismo, los mé-
dicos deben evaluar a cualquier paciente con tendencias suicidas cada una o dos
semanas, como mucho. Es importante recalcar que los médicos que prescriben
un antidepresivo no deben depositar exclusivamente en el fármaco el cuidado del
paciente.
⚫⚫ Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética
Todos los ISRS (y la venlafaxina) se han relacionado con la aparición del síndrome
de secreción inadecuada de hormona antidiurética, aunque con incidencia des-
conocida. El riesgo de hiponatremia es mayor en las primeras semanas de trata-
miento antidepresivo, siendo el ISRS más implicado la f luoxetina(1,2).
En general, la edad avanzada, el uso de ciertos fármacos como los diuréticos,

antecedentes de hiponatremia y polidipsia y procesos mórbidos concurrentes se
consideran factores que pueden predisponer al desarrollo de este síndrome. El
síndrome se presenta con letargia y cefalea, pudiendo progresar a convulsiones,
confusión y coma. Dependiendo de los niveles de sodio y la gravedad clínica,
puede ser suficiente retirar el fármaco y restringir el líquido a beber y corregir
los niveles de sodio, según criterio clínico. Se recomienda medir periódicamen-
te los niveles de sodio en aquellos pacientes de edad avanzada bajo tratamiento
con ISRS, que desarrollan síntomas no explicados en las primeras semanas de
tratamiento(50).
87
⚫⚫ Síndrome serotoninérgico
El síndrome serotoninérgico es un cuadro potencialmente mortal caracterizado

por la tríada de alteraciones del estado mental (desorientación, confusión, le-
targia, inquietud motora), disfunción autónoma (fiebre, diaforesis, rubefacción,
temblor, diarrea) y anomalías musculares (ataxia, hiperref lexia, míoclono). Con el
progreso del síndrome pueden aparecer hipertonía, rabdomiólisis e insuficiencia
renal(1,2). Puede asemejarse clínicamente al síndrome neuroléptico maligno (que
se describe en el capítulo 6 “Farmacología de la Esquizofrenia” del presente libro).
En más del 80% de los casos, el síndrome se produce por la asociación de dos o
más agentes serotoninérgicos. El resto de los casos ocurre cuando se utiliza un
único fármaco en sobredosis o cuando se incorpora un agente serotoninérgico
inmediatamente tras suspender otro con ese mismo efecto. El tratamiento con-
siste en suspender los agentes implicados y aplicar medidas de soporte, tales como
hidratación, medidas físicas antitérmicas, benzodiazepinas, agentes antiseroto-
ninérgicos (como la ciproheptadina) y eventual ingreso a la unidad de cuidados
intensivos (ante casos de hipertermia grave, rabdomiólisis, coagulación intravas-
cular diseminada o fracaso renal)(50).
⚫⚫ Riesgo de sangrado por ISRS
Las últimas revisiones han sugerido que el empleo de ISRS se asocia con un in-
cremento en la incidencia de sangrado digestivo tres veces mayor respecto a las
personas que no toman estos medicamentos, pudiendo llegar a ser 15 veces más en
caso de asociación a antiinf lamatorios no esteroideos (AINES). Ante la sospecha
que el sangrado en un paciente es debido a ISRS, se debe interrumpir su adminis-
tración y realizar una consulta clínico-hematológica urgente(50).
2.4.2. IRNS
Los IRNS (por ejemplo, duloxetina, venlafaxina) provocan, como efectos adver-
sos más frecuentes: náuseas, malestar gastrointestinal, constipación, pérdida de
apetito, sequedad bucal, mareos, agitación, insomnio, disfunción sexual, cefalea,
nerviosismo, sudoración y debilidad muscular(19).
En el caso de la venlafaxina, se precisa de una monitorización de la presión arte-

rial cuando se utilizan dosis mayores de 200 mg, debido a sus efectos noradrenér-
gicos. En general, los IRNS se deben evitar pacientes con glaucoma secundario a
midriasis y con hipertensión grave no controlada(19).
88
2.4.3. Tricíclicos
Los tricíclicos generan reacciones adversas debido a sus propiedades anticolinér-

gicas (sequedad bucal, visión borrosa, constipación, retención urinaria, sedación,
confusión/problemas de memoria, palpitaciones), a su capacidad de bloqueo alfa
adrenérgico (sedación, hipotensión postural, síncope, taquicardia, disfunción se-
xual) y su potencial antihistaminérgico (sedación, incremento de peso). Todos los
tricíclicos pueden llegar a disminuir la conducción cardiaca y disminuir el umbral
convulsivo(1,2).
Como se mencionó previamente en este capítulo, los tricíclicos están contra-

indicados en pacientes que han sufrido un infarto de miocardio reciente, epi-
lépticos, mujeres embarazadas y pacientes con glaucoma de ángulo cerrado(19).
89
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
94
capítulo 3
FARMACOLOGÍA DEL TRASTORNO BIPOLAR
3.1. Introducción
El trastorno bipolar es una enfermedad crónica y discapacitante que se caracteri-

za por la presencia de periodos de f luctuación del humor: episodios de exaltación
(como la manía e hipomanía) y episodios depresivos. Es una de las enfermedades
más desafiantes para los médicos, por lo que la intervención temprana debe ser un
objetivo esencial de todos los servicios de salud, a fin de asegurar la implementa-
ción de adecuadas estrategias terapéuticas que incidan positivamente en el curso
evolutivo del trastorno(1-3).
El trastorno bipolar dificulta significativamente las actividades diarias, el trabajo,

el estudio y las actividades de ocio y placer de los pacientes afectados. Diversas
investigaciones han concluido que el trastorno bipolar limita notablemente la vida
de los pacientes, los hace incapaces de mantener trabajos de tiempo completo, los
mantiene con autoestima baja (incluso durante los periodos de remisión) y los
pone en alto riesgo de suicidio(3-6).
Todos estos factores son responsables de la complejidad y cronicidad del tras-

torno bipolar, y exigen un manejo sistemático e integral. En este capítulo, no
olvidando la necesidad de establecer planes terapéuticos holísticos, se provee
de recomendaciones actualizadas para el tratamiento farmacológico, basado
en la evidencia del trastorno bipolar. A no ser que se especifique lo contrario, la
vía de administración de los fármacos presentados en este capítulo es la oral.
3.2. Generalidades
3.2.1. Conceptos
La 5ª edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales de

la Asociación Americana de Psiquiatría (DSM-5) sitúa al trastorno bipolar y otros
trastornos relacionados entre el capítulo del espectro de la esquizofrenia y otros
trastornos psicóticos y el capítulo de trastornos depresivos, en reconocimiento a
su carácter de puente entre estas dos clases diagnósticas en términos de sintoma-
tología, historia familiar y genética(7).
95
El trastorno bipolar tipo I representa el concepto actual de la clásica “psicosis
maniaco-depresiva” descripta en el siglo 19, diferenciándose de esa descripción
en que ni la psicosis o el haber experimentado un episodio depresivo mayor cons-
tituyen requerimientos para su diagnóstico. Básicamente, el trastorno bipolar
tipo I se caracteriza por la aparición de al menos un episodio maníaco completo,
independientemente de haber experimentado o no un episodio depresivo (aunque
la mayoría de las personas con trastorno bipolar tipo I experimentará depresión
en algún momento del curso evolutivo de la enfermedad)(7-9).
El trastorno bipolar tipo II, caracterizado por la presencia de al menos un episo-

dio de depresión mayor y uno hipomaniaco, ha dejado de ser considerado como
una entidad más leve que el trastorno bipolar tipo I, principalmente debido a la
gran cantidad de tiempo que los pacientes afectados se encuentran sumidos en
depresión y porque la inestabilidad del humor experimentada por los pacientes se
acompaña típicamente de alteraciones en la funcionalidad laboral o social(3).
Por su parte, los pacientes adultos con trastorno ciclotímico experimentan, por al
menos 2 años, periodos de sintomatología hipomaniaca y depresiva, sin cumplir
con todos los criterios para un episodio de manía, hipomanía o depresión mayor.
Finalmente, un gran número de sustancias ilegales, algunas drogas de prescrip-

ción médica y muchas afecciones médicas pueden estar asociadas a la aparición
de síntomas de manía(8). Este hecho se encuentra recogido en el trastorno bipolar
inducido por sustancias/medicamentos y en el trastorno bipolar debido a otra
afección médica(7). En la tabla 1 se listan las afecciones médicas y las sustancias
que pueden causar episodios de manía(7,8).
Tabla 1. Manía secundaria a otra afección médica o a medicamentos

■■ Neoplasias del SNC ■■ Anfetaminas y otros estimulantes
■■ Neurosífilis ■■ Cocaína
■■ Delirium (varias causas) ■■ Antidepresivos
■■ Encefalitis ■■ Isoniazida
■■ Influenza ■■ Procarbazina
■■ Alteraciones metabólicas asociadas a ■■ Esteroides
hemodiálisis
■■ Accidente cerebrovascular
96
3.2.2. Semiología
Un episodio de “manía” se caracteriza por la presencia de un periodo bien definido

de estado de ánimo anormalmente y persistentemente elevado, expansivo o irri-
table, y un aumento anormal y persistente de la actividad o la energía dirigida a un
objetivo, que dura como mínimo una semana (o cualquier duración si requiere de
hospitalización) y está presente la mayor parte del día, casi todos los días. Durante
ese periodo de tiempo, existen 3 de los siguientes síntomas en grado significativo
(4 si el estado de ánimo es solo irritable)(2,3,7):
◆◆ aumento de la autoestima o sentimiento de grandeza;
◆◆ disminución de la necesidad de dormir;
◆◆ verborragia, fuga de ideas, distraibilidad aumentada;
◆◆ aumento de la actividad dirigida a un objetivo (social, laboral, escolar o sexual)

o agitación psicomotora; y,
◆◆ participación excesiva en actividades con alto potencial de causar daños (com-

pras desenfrenadas, indiscreciones sexuales, inversiones de dinero impruden-
tes, entre otros).
Todos estos síntomas no pueden atribuirse a los efectos fisiológicos directos de

una sustancia u otra afección médica(2,3,7).
El examen psíquico de pacientes maniacos revela que presentan un aspecto lla-

mativo, con vestimenta de colores estridentes, con muchos accesorios y excesos
en el maquillaje. Se los observan con agitación psicomotriz, atención fácilmente
distraible, verborreicos y con tono alto en el lenguaje. Humor eufórico, con afecto
expansivo, aunque a veces lábil. El curso del pensamiento puede presentarse ace-
lerado (taquipsiquia) llegando incluso a la fuga y a la incontinencia de ideas; en el
contenido se identifican autoestima elevada e ideas de grandeza (que pueden lle-
gar a ser delirantes) de poder ilimitado o incluso poderes mágicos. Pueden presen-
tarse asimismo alucinaciones congruentes con el estado de ánimo. Finalmente, el
examen psíquico demuestra que estos pacientes tienen una pobre introspección e
incapacidad de tomar cualquier decisión racional durante el curso del episodio(2,3).
97
Por su parte, un episodio “hipomaniaco” se caracteriza por la presencia de un
periodo bien definido de estado de ánimo anormalmente y persistentemente ele-
vado, expansivo o irritable, y un aumento anormal y persistente de la actividad o
la energía dirigida a un objetivo, que dura como mínimo cuatro días consecutivos
y está presente la mayor parte del día, casi todos los días. Durante ese periodo de
tiempo, existen 3 de los siguientes síntomas en grado significativo (4 si el estado
de ánimo es solo irritable)(2,3,7):
◆◆ aumento de la autoestima o sentimiento de grandeza;
◆◆ disminución de la necesidad de dormir;
◆◆ verborragia, fuga de ideas, distraibilidad aumentada;
◆◆ aumento de la actividad dirigida a un objetivo (social, laboral, escolar o sexual)

o agitación psicomotora; y,
◆◆ participación excesiva en actividades con alto potencial de causar daños (com-

pras desenfrenadas, indiscreciones sexuales, inversiones de dinero impruden-
tes, entre otros).
Todos estos síntomas no pueden atribuirse a los efectos fisiológicos directos de

una sustancia u otra afección médica(2,3,7).
El examen psíquico de pacientes hipomaniacos revela un cambio inequívoco del

funcionamiento que no es característico de los individuos cuando no presentan
síntomas. Asimismo, la alteración del estado de ánimo habitual y del comporta-
miento de los sujetos afectos son verificables por otras personas, más no son lo su-
ficientemente graves como para provocar un deterioro laboral o social importante
o para necesitar hospitalización. Si existen características psicóticas el episodio
es, por definición, maniaco(2,3).
La semiología de la depresión bipolar no tiene diferencias muy significativas

respecto de la depresión mayor unipolar (véase el capítulo 2 “Farmacología de
la Depresión” del presente libro). Aunque algunos elementos semiológicos, evo-
lutivos o la respuesta terapéutica pueden configurar elementos orientativos a la
hora del diagnóstico diferencial, ningún síntoma resulta patognomónico de la
depresión bipolar. No obstante, algunas de las siguientes características podrían
sugerir la presencia de una fase depresiva del trastorno bipolar: historia corta
de un cuadro depresivo mayor (menos de 3 meses de duración), primer episodio
98
depresivo antes de los 18 años, presencia de síntomas psicóticos, historia de trata-
mientos previos infructuosos o con buena respuesta por sólo 1 o 2 meses y presen-
cia de síntomas atípicos. Pacientes de estas características deben ser considera-
dos como bipolares hasta demostrar lo contrario(10).
Si bien la semiología descripta más arriba se corresponde con episodios en los que
el diagnóstico es claro, por tener una presentación clásica (con todas las caracte-
rísticas distintivas), esto no siempre es así en la práctica clínica diaria. Muchos
pacientes se presentan con una semiología incompleta, subsindrómica, en algu-
nos casos con comorbilidades o como parte de un espectro, lo que ha llevado a
investigadores y a clínicos a desarrollar herramientas que apoyen el diagnóstico
y la decisión terapéutica. Entre estas herramientas están, por ejemplo, el Mood
Disorder Questionnare(11), que fue validado en varias muestras y poblaciones(12) o el
Bipolarity Index(13) que integra elementos de la historia personal y familiar del pa-
ciente, el curso de su enfermedad y respuesta al tratamiento. Estas herramientas,
junto con la entrevista clínica, pueden ayudar a reducir los errores diagnósticos y,
por ende, a prescribir un tratamiento adecuado.
⚫⚫ Factores genéticos
El trastorno bipolar, en particular el tipo I, tiene un componente genético impor-

tante, a través de los genes ANK3, CACNA1C y CLOCK. El rol de la genética en el
trastorno bipolar toma diversas formas. Parientes de primer grado de personas
con trastorno bipolar tipo I tienen 7 veces más posibilidades de desarrollar el mis-
mo trastorno en comparación con la población general. Asimismo, el trastorno
bipolar presenta un gran potencial hereditario: si uno de los progenitores presenta
trastorno bipolar hay un 25% de probabilidad de que el hijo también lo presente. Si
ambos progenitores padecen el trastorno: la probabilidad que el hijo también lo
padezca asciende a 50 a 75%. El gemelo monocigoto de otro con trastorno bipolar
tiene entre 33 y 90% de probabilidades de padecerlo también(14-18). Como los geme-
los monocigotos comparten el 100% de su ADN, las investigaciones sugieren que
factores medioambientales están involucrados y que no existe garantía que una
persona desarrolle trastorno bipolar aunque posea genes susceptibles(19).
⚫⚫ Factores biológicos
Existe una desregulación heterogénea de las aminas biógenas: por ejemplo, se

ha evidenciado incremento de la noradrenalina, serotonina y dopamina en los
99
episodios maniacos e hipomaniacos. Asimismo, se observan alteraciones neu-
roendocrinas en el eje hipotálamo-hipofiso-adrenal. Tanto en la manía como en
la depresión existe disminución de las funciones inmunes(2,3). Nuevas evidencias
informan que incrementos del glutamato en los lóbulos frontales podrían contri-
buir tanto a la patogenia del trastorno bipolar como a la del trastorno depresivo(20).
También se ha evidenciado que la disrupción de la regulación del calcio, secun-
daria a una excesiva transmisión glutaminérgica o a isquemia, también tiene un
papel en la patogenia del trastorno bipolar(19).
Pérdidas, duelos patológicos, factores estresantes agudos y crónicos, violencia do-

méstica e intrafamiliar, violencia social y abuso sexual pueden ser desencadenan-
tes de los episodios agudos(2,3). Es importante registrar el antecedente de factores
estresantes, más aún si se da el caso de que estos puedan repetirse en el futuro y
ser gatillo de nuevas crisis.
La prevalencia del trastorno bipolar es de 0,4 a 1,6%, con igual proporción en hom-
bres y mujeres (aunque el trastorno bipolar tipo II es más frecuente en mujeres).
Como “espectro”, el trastorno bipolar tiene una prevalencia que va de entre 2,6
y 6.5%(21). El trastorno se inicia con mayor frecuencia entre los 15 y 19 años, y en
segundo lugar entre los 20 a 24 años. Es raro su inicio por encima de los 50(2,3).
El DSM-5 de la Asociación Americana de Psiquiatría(7) clasifica al espectro bipolar

de la siguiente manera (tabla 2).
Tabla 2. Trastorno bipolar en el DSM-5

■■ Trastorno bipolar tipo I
■■ Trastorno bipolar tipo II
■■ Trastorno ciclotímico
■■ Trastorno bipolar y trastorno relacionado inducido por sustancias/
medicamentos
■■ Trastorno bipolar y trastorno relacionado debido a otra afección médica
■■ Otro trastorno bipolar y trastorno relacionado especificado
■■ Trastorno bipolar y trastorno relacionado no especificado
100
Como se mencionó previamente en este capítulo, el DSM-5 clasifica a los tras-
tornos bipolares en una sección aparte, entre el espectro de la esquizofrenia y
los trastornos psicóticos y los trastornos depresivos. Asimismo, tal como ha sido
descripto más arriba, “un aumento anormal y persistente de la actividad y energía
dirigida a un objetivo” ha sido agregado a uno de los criterios de manía o hipoma-
nía, donde antes solo se mencionaba la necesidad de un periodo bien definido de
estado de ánimo anormalmente y persistentemente elevado, expansivo o irritable.
Además, el antes conocido como “episodio mixto” ha sido reemplazado por el espe-
cificador “con características mixtas”, que se aplica a los episodios maniacos, hipo-
maniacos y depresivos y que requiere de al menos 3 síntomas del polo opuesto(7,22).
101
El tratamiento farmacológico del trastorno bipolar tiene dos metas principales(23):

a. reducir los síntomas; y, b. prevenir las recaídas/recurrencias.
Aunque la prevención de recaídas es una meta, en realidad solo 1 de cada 5 pa-

cientes, con tratamiento adecuado, evitará recurrencias. No obstante, un trata-
miento apropiado puede reducir significativamente el número, la frecuencia y la
intensidad de los episodios. Desafortunadamente, muchos pacientes abandonan
la medicación o no la cumplen correctamente (debido, generalmente, a los efectos
adversos que presentan), con las consecuentes recurrencias en la enfermedad.
Muchas investigaciones han sugerido que el fallo en la continuación del trata-
miento no solo lleva a recaídas, sino a un progresivo empeoramiento del cuadro
clínico. Los episodios subsecuentes tienden a volverse más severos y, a veces, re-
fractarios al tratamiento(23).
Cabe destacar que, si bien los manuales diagnósticos describen al trastorno bi-
polar como “episódico”, el foco actual de investigación terapéutica se encuentra
en la intervención temprana, con el fin de intentar prevenir las exacerbaciones,
reconociendo que el curso del trastorno una vez establecido es difícil de predecir.
Por ejemplo, algunos pacientes pueden debutar con todas las características de
un episodio maniaco, o ser ese 1 de cada 4 pacientes diagnosticado inicialmen-
te como depresión mayor que, durante un curso de 12 años, eventualmente será
diagnosticado con trastorno bipolar(24). En nuestro contexto, intervenir de manera
temprana sería cuando los síntomas (por lo general, ya en la edad adulta) y el curso
del trastorno ya están, y cuando se conocen los antecedentes personales y fami-
liares, realizando entonces un abordaje farmacológico adecuado, de lo cual nos
ocuparemos a continuación.
3.3.1. Trastorno bipolar tipo I
⚫⚫ Manejo de emergencia de la manía aguda
El paciente bipolar en manía aguda puede presentarse con un estado agitado, que
crea un ambiente disruptivo y hasta peligroso o violento. En este tipo de pacientes,
la medicación se administrará de preferencia por vía intramuscular, la cual posee
un nivel 2 de evidencia y, además, un inicio de acción rápido. Otra vía de admi-
nistración de primera línea es la inhalada. La tabla 3 presenta los fármacos de pri-
mera y segunda línea para el tratamiento de emergencia de la manía aguda(1,3,25,26).
102
Tabla 3. Manejo de emergencia de la manía aguda
■■ Vía intramuscular: aripiprazol (9,75 mg en dosis única, hasta un máximo de 15
mg/día); lorazepam (2 mg en dosis única); y, olanzapina (dosis única de 2,5 mg,
hasta un máximo de 10 mg/día, aunque hay casos en que se requiere triplicar
esta dosis).
■■ Vía inhalada: loxapina (dosis única de 5mg, hasta un máximo de 10 mg/día).
■■ Vía sublingual: asenapina (dosis única de 10 mg).
■■ Vía intramuscular: haloperidol (dosis única de 5 mg, hasta un máximo de 15
mg/día); haloperidol + midazolam (inicio con 2 mg de haloperidol y 7,5 mg de
midazolam, hasta un máximo diario de 5 mg de haloperidol y 15 mg de mida-
zolam); haloperidol + prometazina (dosis única con 2,5 mg de haloperidol y 25
mg de prometazina, hasta un máximo diario de 5 mg de haloperidol y 50 mg de
prometazina); ziprasidona (dosis única de 2 mg, hasta un máximo de 20 mg/día).
■■ Vía oral: Risperidona ODT (dosis única de 2mg, hasta un máximo de 4mg/día).
■■ Vía oral: haloperidol (dosis única de 5 mg, hasta un máximo de 15 mg/día); rispe-
ridona (dosis única de 2 mg); quetiapina (media de dosis ubicada en 486 mg).
Otras opciones farmacológicas
■■ Combinación de haloperidol (5 mg intramuscular) y lorazepam (4 mg intramus-
cular) o clonazepam (1 mg vía oral) cada 8-12 horas.
■■ Combinación de haloperidol (5 mg intramuscular) y levomepromazina (12,5-25
mg intramuscular) cada 8-12 horas.
■■ Olanzapina (5mg por vía oral, hasta un máximo de 30 mg/día).
Observaciones: si bien es una práctica común la utilización intramuscular de
levomepromazina (en combinación con haloperidol), la evidencia sugiere que la
misma debería limitarse, principalmente debido a su inferior eficacia y tolerabili-
dad. Asimismo, la combinación intramuscular de 5 mg de haloperidol y 25-50 mg
de prometazina (hipnótico antihistamínico de primera generación) es también
práctica común, debido al gran efecto sedativo de la prometazina. No obstante, su
uso también debería limitarse en base a su perfil desfavorable de efectos adversos
(xerostomía, síndrome anticolinérgico central, retención urinaria, excitación y
nerviosismo, taquicardia, excitación paradojal en menores de 18 años e hipoten-
sión en mayores de 65).
103
En general, las benzodiazepinas no deben ser utilizadas como monoterapia en
el manejo de emergencia de la manía aguda, pero constituyen adyuvantes útiles
para el manejo de un paciente agitado(23). Nuevas investigaciones también apoyan
la utilización de valproato de sodio intravenoso y divalproato XR vía oral para el
rápido mejoramiento de la manía aguda(1). Es importante destacar que el trata-
miento estándar del episodio maniaco (véase seguidamente) debe ser iniciado a la
par que se contiene la emergencia.
⚫⚫ Farmacoterapia del episodio maniaco
La primera evaluación de un paciente maniaco debe consistir en verificar la exis-

tencia o no de conductas agresivas o violencia hacia terceros, riesgo de suicidio,
grado de introspección (insight) y capacidad de adherencia al tratamiento. Con
base a esta primera valoración, el tratamiento (ambulatorio o en sala de interna-
ción) deberá ser establecido(1-3).
En caso que el paciente esté consumiendo antidepresivos, estos deberán ser dis-
continuados (tomando las precauciones de retirada descriptas en el capítulo 2
“Farmacología de la Depresión” de este libro). Asimismo, se valorará la existencia
de factores que podrían estar generando síntomas maniacos, tales como medi-
caciones prescriptas (antidepresivos o estimulantes), sustancias ilegales u otras
afecciones médicas. Si se está frente a un paciente conocido portador de trastorno
bipolar, se indagará acerca de su medicación actual, a fin de dirigir las opciones
terapéuticas(2,3).
La decisión de tratar un episodio maniaco con monoterapia o con una combina-

ción de medicamentos está inf luenciada por la medicación actual del paciente
(o la ausencia de ella) y por factores del propio paciente, que pueden inf luir en
el pronóstico y en la seguridad(1,27,28). Para pacientes sin tratamiento o que están
recibiendo alguna medicación que no es de primera línea, el tratamiento debe
ser iniciado con uno o más de los agentes farmacológicos de primera línea. En
el caso de pacientes cuyos síntomas no remiten a pesar de estar con monoterapia
con fármacos de primera línea, la primera opción antes de añadir/cambiar un fár-
maco es optimizar la dosis de la medicación de primera línea e identificar posibles
problemas de adherencia al tratamiento (la no adherencia al tratamiento es una
frecuente causa de recurrencia en el trastorno bipolar)(29).
La tabla 4 presenta las recomendaciones farmacológicas de un episodio

maniaco(1,3,30-34):
104
Tabla 4. Recomendaciones farmacológicas en episodio maniaco
■■ Monoterapia vía oral: litio; divalproato; divalproato XR; olanzapina; risperidona;
quetiapina; quetiapina XR; aripiprazol; paliperidona XR; ziprasidona; asenapina.
■■ Terapia adyuvante con litio o divalproato: risperidona; quetiapina; aripiprazol;
asenapina.
■■ Monoterapia vía oral: carbamazepina; carbamazepina XR.
■■ Terapia de combinación vía oral: litio + divalproato; litio o divalproato + carbamaze-
pina u olanzapina o ziprasidona o haloperidol.
■■ Monoterapia vía oral: clorpromazina; clozapina; oxcarbazepina.
■■ Terapia de combinación vía oral: litio o divalproato + haloperidol; litio +
carbamazepina.
Fármacos no recomendados
■■ Monoterapia vía oral: gabapentina; topiramato; lamotrigina; verapamilo.
tiagabina.
■■ Terapia de combinación vía oral: risperidona + carbamazepina; olanzapina +
carbamazepina.
Las dosis de los fármacos de primera y segunda línea son(1,3,23,30-35):
◆◆ Litio: dosis de inicio de 300-600 mg, 2 a 3 veces/día, ajustando dosis según res-
puesta, hasta llegar a una litemia de 0,8 a 1,2 mEq/L. En el caso de formulacio-
nes XR (liberación prolongada), 450 mg cada 12 horas. En adultos mayores, la
dosis de inicio es de 300 mg cada 12 horas, con incrementos semanales de 300
mg. En pacientes con insuficiencia renal, la dosis debe reducirse en un 25 a 50%.
◆◆ Divalproato: dosis de inicio de 750 mg/día, en dos dosis, con aumento paulatino
hasta llegar a respuesta óptima. Dosis máxima: 60 mg/kp/día. Niveles plasmá-
ticos: 50-125 µg/dl.
◆◆ Olanzapina: 5-20 mg/día (dosis máxima: 30 mg/día).
◆◆ Risperidona: 2-8 mg/día (dosis máxima: 9 mg/día).
105
◆◆ Quetiapina: dosis recomendada de 400-800 mg/día, en dos tomas. Incrementos
según esquema: a. Día 1: 50 mg cada 12 horas; b. Día 2: 100 mg cada 12 horas; c.
Día 3: 150 mg cada 12 horas; d. Día 4: 200 mg cada 12 horas; y, luego, incremen-
tar 100 mg por día hasta llegar a 800 mg/día.
◆◆ Quetiapina XR: dosis recomendada de 400-800 mg/día, a ser administrada en

una sola toma. Incrementos según esquema: a. Día 1: 300 mg; b. Día 2: 600 mg;
y, c. Día 3: 800 mg.
◆◆ Aripiprazol: se inicia con 10-15 mg en dosis única, aumentando hasta 30 mg lue-

go de 2 semanas. En la manía aguda y en la manía con características mixtas, la
dosis usual es de 25 mg/día. En el tratamiento de mantenimiento del trastorno
bipolar, la dosis oscila entre 15-30 mg/día.
◆◆ Paliperidona XR: 6 mg en dosis matinal; luego de 1 semana llegar a 9 mg/día.

Dosis máxima: 12 mg/día.
◆◆ Ziprasidona: 40 mg dos veces al día, hasta llegar a una dosis efectiva de 60-
80mg, dos veces al día. Esta medicación debe ser administrada con comidas
para facilitar su absorción.
◆◆ Asenapina: 5-10 mg dos veces al día. La dosis efectiva se encuentra en los 10 mg,
dos veces al día. Su administración se realiza por vía sublingual, lo que puede
ser una limitación para su uso en algunos pacientes.
◆◆ Carbamazepina y carbamazepina XR: 100-200 mg/día como dosis de inicio,

con subsiguiente aumento progresivo hasta llegar a dosis de entre 400-1600
mg/día, en 3 tomas diarias (2 tomas diarias en caso de comprimidos XR).
Niveles plasmáticos recomendados: 4-12 µg/dl.
◆◆ Haloperidol: actualmente se lo plantea como un fármaco de tercera línea. Se lo

usa generalmente en combinación con estabilizantes del humor para el trata-
miento en fase aguda. Dosis recomendada entre 2-20 mg/día (dosis máxima:
30 mg/día).
106
Si el tratamiento con uno de los fármacos de primera línea (litio, divalproato, an-
tipsicóticos atípicos), a dosis óptimas, no da resultados o no es tolerado, el siguien-
te paso será cambiar o adicionar un fármaco distinto, pero también de primera
línea. Tomando en cuenta la eficacia y la relativa seguridad de los fármacos de
primera línea, la utilización de agentes de segunda o tercera línea está solo re-
comendada luego de haber realizado ensayos terapéuticos con los fármacos de
primera línea, solos o en combinación(1).
Por su parte, en aquellos pacientes que no responden correctamente o no toleran

fármacos de primera línea, las opciones disponibles entre los agentes de segunda
línea incluyen carbamazepina, carbamazepina XR, o litio + divalproato (en terapia
de combinación)(1-3). La falla terapéutica o intolerabilidad con agentes de segunda
línea hace que deba recurrirse a opciones farmacológicas de tercera línea: clorpro-
mazina, clozapina, oxcarbazepina (en monoterapia), litio o divalproato + halope-
ridol o litio + carbamazepina (en terapia de combinación).
Finalmente, se están desarrollando investigaciones para confirmar la eficacia de

otros fármacos en el tratamiento del episodio maniaco. Actualmente, las investi-
gaciones se centran en la zotepina (antipsicótico, como adyuvante en la terapia con
litio o divalproato), allopurinol (fármaco utilizado clásicamente para el tratamien-
to de la gota, como adyuvante en la terapia con litio y haloperidol), tamoxifeno (un
antiestrógeno, como coadyuvante en la terapia con litio), memantina (antagonista
de receptores tipo NMDA) y ácido fólico (como adyuvante en la terapia con dival-
proato). Estos fármacos sólo deben utilizarse cuando todas las demás opciones se
hayan agotado(1-3).
107
⚫⚫ Características clínicas que ayudan en la elección del tratamiento del episodio
maniaco
Si bien el litio, el divalproato y los antipsicóticos atípicos, solos o en combinación,

son medicaciones de primera línea, algunas características clínicas de los pacien-
tes apoyan la preferencia de un fármaco sobre otro. La tabla 5 presenta esas carac-
terísticas clínicas y el fármaco de elección(1,3,36-38).
Tabla 5. Características clínicas particulares y fármacos de elección

Características clínicas Fármaco
Manía clásica, con estado de ánimo eufórico en ausencia
de síntomas depresivos o psicóticos, y respuesta positiva a
tratamiento anterior con litio (tanto en el paciente como Litio
en la familia), así como pocos episodios previos y un curso
manía-depresión-eutimia.
Síntomas depresivos prominentes durante el episodio.
Cicladores rápidos. Manía con características mixtas.
Valproato
Pacientes con múltiples episodios previos, manía irritable
o abuso de sustancias comórbida.
Pacientes de primer grado sin historia familiar. Pacientes
con trastorno bipolar no clásico. Antecedentes de lesión
encefálica u otros problemas neurológicos. Pacientes con
Carbamazepina
ansiedad comórbida o abuso de sustancias y presentacio-
nes esquizoafectivas con ideas delirantes no congruentes
al humor.
Juventud al inicio del cuadro. Sin historia de abuso de sus-
Olanzapina
tancias. Ausencia de exposición previa a los antipsicóticos.
Pacientes con severos síntomas maniacos o manía con
Terapia de
características mixtas, pacientes con riesgo elevado y
combinación
respuesta parcial a la monoterapia.
En el manejo de la fase aguda del episodio maniaco, los antipsicóticos atípicos a

menudo corresponden a una opción apropiada. No obstante, luego es preferible
realizar la fase de continuación con fármacos con mejor evidencia, como el litio o
el valproato(39). Se debe recordar que los fármacos de primera línea utilizados en
dosis y niveles plasmáticos adecuados ejercen su efecto antimaníaco entre los días
108
10 y 14 de tratamiento(40). El 50% de los pacientes tendrá una mejoría significativa
en los síntomas maniacos dentro las 3-4 semanas. En general, la terapia de combi-
nación tiene una respuesta, en promedio, un 20% mayor a la monoterapia, pero se
asocia a más efectos adversos(1-3).
La figura 1 resume el f lujo de tratamiento farmacológico del episodio maniaco(1).
Evaluar seguridad y funcionalidad

Evaluar adherencia a la medicación
Establecer lugar del tratamiento
Discontinuar antidepresivos
Descartar causas médicas
Discontinuar cafeína, alcohol y sustancias ilícitas
Sin medicación o Con fármaco

fármaco de primera línea de primera línea
Optimizar dosis
Iniciar Li, DVP, AA Li o DVP AA Combinación de

o combinación de 2 drogas (Li o DVP + AA)
2 drogas
Sin respuesta Sin respuesta
Adicionar / cambiar Adicionar / cambiar Reemplazar uno o dos

a AA a Li o DVP fármacos por otros de
primera línea
Sin respuesta Sin respuesta
Reemplazar uno o dos Considerar añadir o cambiar

fármacos por otros de a fármacos de segunda
primera línea o tercer línea
Sin respuesta
Considerar añadir
fármacos nuevos o
experimentales
Referencias: Li (litio); DVP (divalproato); AA (antipsicótico atípico).
109
⚫⚫ Duración de la farmacoterapia del episodio maniaco antes de decidir añadir o
cambiar medicación
Se recomienda que cualquier prueba terapéutica sea utilizada por al menos 2

semanas, a dosis adecuadas, antes de concluir que el paciente no responderá y
decidir acerca de una terapia de adición/sustitución(37). Lo anterior deberá re-
alizarse una vez que se hayan descartado factores que puedan contribuir a la no
respuesta(1-3).
⚫⚫ Farmacoterapia de la manía con síntomas psicóticos
Entre el 50-60% de los episodios maniacos se acompaña de síntomas psicóticos.

Varios estudios han concluido que la manía clásica y la manía con síntomas psi-
cóticos responden de manera similar al litio y al divalproato. Asimismo, el trata-
miento con antipsicóticos atípicos, solos o en combinación con litio/divalproato,
es efectivo en pacientes con y sin síntomas psicóticos; por ejemplo, la olanzapina
es igual de efectiva que el divalproato en pacientes con y sin síntomas psicóticos.
Asimismo, el aripiprazol también ha demostrado buena efectividad(1,30,37). Si bien
no hay evidencia acerca de superioridad de un agente de primera línea sobre otro
para pacientes con características psicóticas, la experiencia clínica sugiere la com-
binación de litio o divalproato con antipsicóticos atípicos para aquellos casos de
síntomas psicóticos no congruentes con el humor (además de ideas delirantes de
grandiosidad)(1).
⚫⚫ Farmacoterapia de la manía con características mixtas
La presentación simultánea de síntomas maniacos y depresivos genera desafíos

terapéuticos y puede estar presente en 10-30% de los casos(1). Los pacientes afec-
tados de una manía con características mixtas tardan más en alcanzar estados
de remisión y, asimismo, presentan mayor riesgo suicida que aquellos con un
episodio maniaco clásico(41,42). Las investigaciones sugieren que el divalproato es
mejor que el litio al tratar una manía con características mixtas(35). Asimismo, en
aquellos pacientes que responden poco con el divalproato, la olanzapina como
adyuvante ha mostrado ser eficaz(39). Antipsicóticos atípicos como la asenapina, el
aripiprazol, la olanzapina y la ziprasidona han demostrado ser igual de efectivos
al tratar síntomas maniacos en aquellos pacientes con manía clásica, así como
también en manía con características mixtas(1).
110
⚫⚫ Farmacoterapia de los pacientes cicladores rápidos
Alrededor de 1/3 de los pacientes con trastorno bipolar son cicladores rápidos y
presentan al menos 4 episodios del estado de ánimo en los 12 meses anteriores(1).
Estos episodios cumplen con los criterios de manía, hipomanía o depresión. Los
episodios están separados por remisiones parciales o completas de un mínimo
de 2 meses o por un cambio de polaridad (por ejemplo, de episodio depresivo a
episodio maniaco)(3,7).
El hipotiroidismo, los antidepresivos y el abuso de sustancias pueden contribuir

a la ciclación rápida. Es por ello que se hace obligatorio evaluar la función tiroi-
dea, reducir o suspender el tratamiento con antidepresivos, así como la cafeína,
la nicotina, el alcohol y sustancias ilícitas en presencia de un paciente ciclador
rápido(37).
En pacientes cicladores rápidos, el litio, el divalproato y la lamotrigina(23) han de-

mostrado eficacia y se consideran fármacos de primera línea. La tabla 6 presenta
las recomendaciones farmacológicas para el tratamiento de pacientes cicladores
rápidos(1,3,23,37):
Tabla 6. Recomendaciones farmacológicas en cicladores rápidos

Monoterapia vía oral: litio; lamotrigina; divalproato; olanzapina; quetiapina.
Monoterapia vía oral: litio + divalproato; litio + carbamazepina.
Monoterapia vía oral: litio o divalproato + topiramato; risperidona; clozapina; oxcar-
bazepina; levotiroxina.
Monoterapia vía oral: antidepresivos.
Las dosis de litio, divalproato y carbamazepina (fármacos de primera y segunda

línea en el manejo de cicladores rápidos) ya se han detallado más arriba.
111
En cuanto a la lamotrigina, su dosis se debe escalar progresivamente en 6 sema-
nas. Se debe iniciar con 25 mg/día en dosis única, por 2 semanas. Luego, aumentar
a 50 mg/día, por otras dos semanas y, a continuación, a 100 mg/día por otras dos
semanas. La terapia de mantenimiento se realiza con 200 mg/día. Esta dosis debe
reducirse a la mitad si se utiliza en conjunto con divalproato y debe aumentarse al
doble si se utiliza con carbamazepina(2,43).
En pacientes cicladores rápidos, además de los mencionados, la quetiapina y el

aripiprazol pueden ser opciones de alta prioridad para iniciar el manejo farma-
cológico, que generalmente se hace de manera combinada con un estabilizante(35).
⚫⚫ Farmacoterapia de la depresión bipolar I
La primera medida consiste en valorar el riesgo suicida o la presencia de conduc-

tas autodestructivas en el paciente, así como su capacidad de adherirse al trata-
miento, el apoyo psicosocial que tiene, su nivel de autonomía y funcionamiento
global. Estos factores ayudarán al médico a decidir si el paciente puede ser tratado
de manera ambulatoria o si se hace necesaria una internación. Asimismo, a fin de
dirigir el plan terapéutico, se debe indagar acerca de la medicación actual y dosis
que está recibiendo el paciente.
La decisión de iniciar monoterapia o terapia de combinación está basada en la

medicación actual y pasada del paciente, así como en factores propios del pacien-
te que podrían afectar el pronóstico y seguridad. En un paciente que aún no ha
comenzado terapia farmacológica, la misma debe ser iniciada con uno o más de
los fármacos de primera línea: monoterapia con litio, lamotrigina, quetiapina y
quetiapina XR; y terapia de combinación de litio o divalproato más inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), olanzapina más ISRS, litio más
divalproato y litio o divalproato más bupropión(1-3).
En el caso de pacientes que recaen en un episodio depresivo mientras están sien-

do tratados con divalproato o con un antipsicótico atípico, la adición de un ISRS,
bupropión, lamotrigina o litio, o el cambio a lamotrigina o litio serían opciones
apropiadas. Asimismo, en pacientes tratados con litio o lamotrigina, la primera
opción sería optimizar las dosis antes que añadir o cambiar la terapia.
En general, las investigaciones sugieren que la ausencia de mejoría temprana (2-3

semanas) sería un predictor de una eventual falta de respuesta, por lo que estos
pacientes se beneficiarían de un cambio de terapia(44,45).
112
La tabla 7 presenta las recomendaciones farmacológicas de la depresión bipolar
I(1,3,23,31,33,34,37):
Tabla 7. Recomendaciones farmacológicas en depresión bipolar I

■■ Monoterapia vía oral: litio; lamotrigina; quetiapina; quetiapina XR; lurasidona.
■■ Terapia de combinación vía oral: litio + quetiapina o lurasidona o lamotrigina.
■■ Monoterapia vía oral: divalproato.
■■ Terapia de combinación vía oral: litio o divalproato + ISRS o bupropión; ISRS +
antipsicóticos atípicos (quetiapina, olanzapina, lurasidona); litio + divalproato;
olanzapina + fluoxetina.
■■ Monoterapia vía oral: carbamazepina; olanzapina; caripracina.
■■ Terapia de combinación vía oral: litio + carbamazepina; litio o divalproato + venlafa-
xina; litio o divalproato o antipsicóticos atípicos + tricíclicos; litio o divalproato o
carbamazepina + ISRS + lamotrigina; quetiapina + lamotrigina. Como adyuvan-
tes: aripiprazol, modafinilo y armodafinilo, asenapina, levotiroxina y pramipexol.
■■ Monoterapia vía oral: antidepresivos, gabapentina; aripiprazol.
■■ Terapia de combinación vía oral: levetiracetam como adyuvante; lamotrigina +
ácido fólico; mefipristona (como adyuvante).
Las dosis de los fármacos de primera y segunda línea ya se han detallado más
arriba en este capítulo. Las dosis usuales de ISRS pueden ser consultadas en el
capítulo 2 “Farmacología de la Depresión” del presente libro.
Una cuestión siempre controversial en el manejo de la depresión bipolar es el rol

que juegan los antidepresivos. Aunque investigaciones individuales son contra-
dictorias, el meta-análisis más reciente (que incluyó 15 estudios aleatorizados
estrictamente controlados) encontró una fuerte tendencia de superioridad de los
antidepresivos sobre el placebo en el tratamiento agudo de la depresión bipolar(45).
Asimismo, los antidepresivos no se asociaron con riesgo aumentado para el viraje
hacia la manía/hipomanía(45), cuando fueron utilizados en conjunto con un estabi-
lizante del ánimo o un antipsicótico atípico, por lo menos en tratamientos cortos.
Con base en todo lo anterior, la Sociedad Internacional para Desórdenes Bipolares
113
emitió una serie de recomendaciones para el uso de antidepresivos en trastornos
bipolares(46). Las recomendaciones se resumen a continuación (tabla 8).
Tabla 8. Antidepresivos en depresión bipolar

Dominio Recomendación
1. Los antidepresivos coadyuvantes pueden ser usados para un
episodio depresivo agudo bipolar tipo I o II cuando hay un
historial de previa respuesta positiva a los antidepresivos.
Tratamiento
2. Los antidepresivos coadyuvantes deben ser evitados para un
agudo
episodio depresivo agudo bipolar de tipo I o II con dos o más
síntomas maníacos nucleares concomitantes con la presen-
cia de agitación psicomotora o ciclación rápida.
Tratamiento 3. El tratamiento con antidepresivos coadyuvantes puede ser
de considerado si un paciente tiene recurrencia de episodio
mantenimiento depresivo después de parar la terapia antidepresiva.
4. La monoterapia antidepresiva debe ser evitada en el trastor-
no bipolar tipo I.
Monoterapia 5. La monoterapia antidepresiva debe ser evitada en la de-
presión bipolar tipo I y II con dos o más síntomas maníacos
nucleares concomitantes.
6. Los pacientes bipolares iniciando antidepresivos deben ser
monitorizados de cerca para detectar señales de hipomanía
o manía y agitación psicomotora en cuyo caso los antidepre-
sivos deben ser discontinuados.
Switch a manía,
7. El uso de los antidepresivos debe ser desalentado si hay un
hipomanía, o
historial de manía, hipomanía, o episodios mixtos emergen-
estados mixtos
tes durante el tratamiento con antidepresivos.
y ciclos rápidos
8. El uso de antidepresivos debe ser evitado en los pacientes
bipolares con alta inestabilidad del estado de ánimo (es
decir, con un alto número de episodios) o con historia de
ciclación rápida.
114
9. Los antidepresivos deben ser evitados durante los episodios
maníacos y depresivos con características mixtas.
10. Los antidepresivos deben ser evitados en los pacientes
Uso en estados
bipolares con características mixtas predominantes.
mixtos
11. Los antidepresivos previamente prescriptos deben ser
discontinuados en los pacientes que están experimentando
estados mixtos en la actualidad.
12. El tratamiento adyuvante con inhibidores de la recaptación
de noradrenalina y serotonina (IRNS) o con tricíclicos debe
Tipo de ser considerado solo después que otros antidepresivos
fármaco hayan sido probados y deben ser monitorizados de cerca
debido al incremento del riesgo de switch del humor o
desestabilización.
Si la optimización de dosis o la adición de un ISRS, bupropión, litio o lamotrigi-

na a un antipsicótico atípico o divalproato resultan inadecuadas, las elecciones
terapéuticas estarían dirigidas por la medicación que el paciente está tomando
normalmente. Esto incluye adicionar o cambiar a agentes de primera línea alter-
nativos o considerar fármacos de segunda línea. La quetiapina, con o sin un ISRS,
es una alternativa recomendada como fármaco alternativo o de combinación a las
terapias de primera línea.
En aquellos pacientes que fallen en responder a fármacos de primera o segunda

línea, las opciones incluirían monoterapia o terapia de combinación con fármacos
de tercera línea. Asimismo, la terapia electroconvulsiva (TEC) o la estimulación
magnética transcraneal (EMT) podrían ser beneficiosas.
Vale la pena destacar que la TEC es una efectiva herramienta para el tratamiento
de la depresión bipolar, principalmente en pacientes con depresión bipolar psi-
cótica severa, en pacientes con riesgo de complicaciones médicas y en aquellos
con historia de no respuesta a antidepresivos o que han virado a ciclación rápida
debido a antidepresivos. La TEC, asimismo, es una opción para embarazadas con
esta patología(1,47).
La figura 2 ilustra el f lujo de tratamiento farmacológico de la depresión bipolar

I(1,3).
115
Evaluar seguridad y funcionalidad
Establecer lugar del tratamiento
Psicoeducación
DVP OLZ, RSP, ARI Con fármaco Sin

de primera línea medicación
Optimizar dosis
Agregar Agregar
ISRS/BUP o ISRS, Li o
agregar/cambiar cambiar a Litio, LAM Li QTP OLZ+ Li o DVP + Li + DVP
Li, LAM o QTP LAM o QTP ISRS ISRS/BUP
Sin respuesta (ninguna de estas opciones)
Agregar
Agregar Agregar ISRS, Li Cambiar a QTP, Cambiar Li o
Agregar/ ISRS/BUP
ISRS/BUP o o LAM o cambiar QTP + ISRS, Li, DVP a QTP
cambiar o cambiar
agregar/cambiar a Li, LAM o ISRS + Li / BUP u OLZ o cambiar
a Li o QTP Li o DVP
a LAM o QTP OLZ + ISRS o LAM ISRS/BUP a LAM
a LAM o QTP
Sin respuesta
Reemplazar uno o ambos fármacos con alternativas de la primera o segunda línea
Sin respuesta
Considerar TEC, agentes de tercera línea u opciones experimentales
Referencias: DVP (divalproato); OLZ (olanzapina), RSP (risperidona), ARI (aripiprazol), ISRS (inhibidor se-
lectivo de la recaptación de serotonina), BUP (bupropión), Li (litio), LAM (lamotrigina), QTP (quetiapina),
TEC (terapia electro convulsiva).
⚫⚫ Farmacoterapia de mantenimiento del trastorno bipolar I
El tratamiento de mantenimiento es un elemento central del manejo terapéutico

de los trastornos bipolares. Es difícil establecer donde empieza el mismo, ya que
las maniobras destinadas a generar estabilidad y disminución en el número de
síntomas y recurrencias deben realizarse desde el tratamiento de los episodios
agudos, según sea el caso(48).
Un tratamiento farmacológico ideal para el trastorno bipolar sería aquel que

disminuya significativamente el número de episodios maníacos y depresivos sin
aumentar la sintomatología subsindromática ni limitar funcionalmente o generar
efectos adversos que comprometan la salud general. Algunos tratamientos ac-
tualmente disponibles cumplen buena parte de estos requerimientos, aunque se
116
hace necesario aclarar que ninguno de ellos es completamente inocuo en términos
de seguridad(48). Tomando en cuenta la evidencia a la fecha, se considera que, en
general, un tratamiento que ha funcionado durante la fase aguda será también
el de elección para la fase de mantenimiento(38). La tabla 9 presenta las opciones
de primera y segunda línea para el tratamiento de mantenimiento del trastorno
bipolar tipo I(1,3,23,37).
Tabla 9. Mantenimiento en el trastorno bipolar I

■■ Monoterapia vía oral: litio; divalproato; quetiapina; aripiprazol; lamotrigina;
asenapina.
■■ Terapia adyuvante con litio o divalproato vía oral: quetiapina; aripiprazol.
■■ Monoterapia vía oral: olanzapina; carbamazepina; paliperidona (dosis mayores
a 6mg); risperidona (en este caso, versión inyectable de larga duración);
carbamazepina.
■■ Terapia de combinación vía oral: litio + divalproato; litio + carbamazepina; litio o
divalproato + olanzapina; litio + risperidona; litio + lamotrigina; olanzapina +
fluoxetina; litio o divalproato + lurasidona o ziprasidona.
Vale la pena acotar que, en caso de decidirse el uso de olanzapina, la misma debe
ser cuidadosamente monitorizada debido a sus efectos metabólicos. Asimismo, se
destaca que la risperidona (en versión inyectable de larga duración) y el aripiprazol
tienen mayor fuerza de evidencia en la prevención de la manía.
3.3.2. Trastorno bipolar tipo II
⚫⚫ Farmacoterapia de la hipomanía
Investigaciones acerca del tratamiento de la hipomanía son todavía escasas, y uno

de los motivos podría ser la preponderancia de los síntomas depresivos en pacien-
tes con trastorno bipolar tipo II(1,3,49).
En general, en aquellos pacientes con síntomas persistentes, frecuentes o disca-

pacitantes de hipomanía, los médicos deberían iniciar terapia acorde a su criterio
clínico, utilizando litio, divalproato o antipsicóticos atípicos(40).
117
En la hipomanía, se recomienda la monoterapia, sosteniendo esta opción por ma-
yor tiempo que en la manía antes de iniciar tratamientos combinados(1,3,49).
La figura 3 presenta las recomendaciones farmacológicas para el tratamiento de la

hipomanía (las dosis ya se han puntualizado previamente en este mismo capítulo)
(1,3,37,49)
:
Monoterapia: litio, Sin respuesta o

divalproato, quetiapina, respuesta parcial Combinación: litio o
quetiapina XR, aripiprazol, divalproato + antipsicótico
olanzapina, carbamezepina
Se recomienda sostener
monoterapia más tiempo
que en la manía antes de
decidir una terapia de combinación
⚫⚫ Farmacoterapia de la depresión bipolar II
La tabla 10 presenta las opciones actuales de tratamiento recomendadas para el

tratamiento farmacológico de la depresión bipolar II. Desde 2013, tanto la quetia-
pina XR como la de liberación inmediata son consideradas como de primera línea(1).
Tabla 10. Recomendaciones farmacológicas en depresión bipolar II

Monoterapia vía oral: quetiapina; quetiapina XR.
Monoterapia vía oral: litio; lamotrigina; venlafaxina y/o sertralina (en pacientes con
depresiones puras, no estados mixtos). Como adyuvante: bupropión.

Monoterapia vía oral: divalproato; fluoxetina (principalmente en aquellos pacientes
con depresiones puras); tranilcipromina (con cuidado, solo en pacientes con pocos
episodios hipomaniacos); ziprasidona (solo para pacientes con depresión e hipoma-
nía mixta). Como adyuvantes: agomelatina; bupropión; ácido eicosapentaenoico;
N-acetilcisteína; pramipexol; hormonas tiroideas.
118
Monoterapia vía oral: paroxetina (evidencia negativa).
Observaciones: en aquellos pacientes refractarios a tratamientos de primera y
segunda línea y en aquellos que necesitan respuesta rápida se sugiere la utilización
de ketamina intravenosa
⚫⚫ Farmacoterapia de mantenimiento del trastorno bipolar II
Como se mencionó previamente, el tratamiento de mantenimiento es un elemen-

to central del manejo terapéutico de los trastornos bipolares(48). En el caso del tras-
torno bipolar tipo II, el principal objetivo del tratamiento de mantenimiento es la
prevención de episodios depresivos. La tabla 11 presenta los fármacos de primera
y segunda línea recomendados para el mantenimiento del trastorno bipolar tipo
II(1,3,23,50).
Tabla 11. Mantenimiento en el trastorno bipolar II

Monoterapia vía oral: litio; lamotrigina; quetiapina.
Monoterapia vía oral: venlafaxina o fluoxetina (toda vez que no existan dos o más
síntomas hipomaníacos concomitantes).
Monoterapia vía oral: divalproato; carbamazepina; escitalopram; risperidona (princi-
palmente para prevenir hipomanía).
Observación: la olanzapina requiere de más estudios y no tiene suficiente sustento
para recomendar su uso en el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar
tipo II.
119
⚫⚫ Litio
El tratamiento con litio debe iniciarse tras un análisis de rutina (sodio, calcio, fós-
foro, creatinina y clearance, hemograma completo, perfil tiroideo y orina simple).
En general, la dosis de inicio es de 300-600 mg, 2 a 3 veces/día, ajustando dosis
según respuesta, hasta llegar a una litemia de 0,8 a 1,2 mEq/L. En el caso de for-
mulaciones XR (liberación prolongada): 450 mg cada 12 horas. En adultos mayores,
la dosis de inicio es de 300 mg cada 12 horas, con incrementos semanales de 300
mg. En pacientes con insuficiencia renal, la dosis debe reducirse en un 25 a 50%.
Es recomendable el uso de varias dosis, puesto que de esta manera se reducen las
molestias gástricas(2,3,51).
La revisión del nivel sérico de litio se debe realizar a los 7 días después de inicia-
do el tratamiento y luego de 7 días de cualquier cambio de dosis. Las muestras
sanguíneas deben ser tomadas 12 horas después de la última dosis (y sin tomar la
dosis de la mañana, si ese fuera el caso). Una vez que el nivel sérico terapéutico se
haya establecido, se debe continuar revisando el nivel de litio, urea, creatinina y
electrolitos en sangre cada 3 meses, función tiroidea cada 6-12 meses y clearance de
creatinina cada 12 meses(2,3).
No es infrecuente que los pacientes necesiten niveles terapéuticos más altos (en-
tre 1,2 a 1,5 mEq/L.) para lograr mejoría sintomática en episodios agudos, pero
a estos niveles las reacciones adversas son comunes, por lo que el cumplimiento
terapéutico es más pobre. En ocasiones los pacientes pueden necesitar y tolerar
niveles plasmáticos inclusive mayores a 2.0 mEq/L.; no obstante, a estos niveles
el riesgo de toxicidad es muy elevado(23). Una vez que el estado de ánimo se estabi-
lice adecuadamente, la dosis de litio puede ser disminuida hasta llegar a niveles
plasmáticos de 0,8 mEq/L. para el trastorno bipolar tipo I y 0,6 mEq/L. para el
trastorno bipolar tipo II(23).
La percepción del litio como sustancia potencialmente peligrosa y socialmente es-

tigmatizada puede llevar tanto a pacientes como a médicos a tener en cuenta otras
alternativas, a pesar del hecho de que el mismo ha demostrado suficientemente su
eficacia clínica(52) y de que su uso reduce el riesgo de hospitalizaciones psiquiátri-
cas(53). Además, se debe destacar que, además de sus efectos antirrecurrenciales,
la evidencia existente apoya a que el tratamiento sostenido con litio disminuye
el riesgo suicida, hasta en un 60% en comparación con placebo en pacientes con
trastorno bipolar(48,54).
120
En el caso específico del embarazo y la lactancia, el litio ha demostrado ser teratogé-
nico y está incluido por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos
de América en el grupo D: evidencias positivas de riesgo para el feto humano. El
riesgo de teratogenicidad del litio es del 11% para malformaciones mayores (síndro-
me de Down, macrosomía, mielomeningocele) y 2,7% para anomalía de Ebstein
(implantación baja, en el ventrículo derecho, de la válvula tricúspide). En la leche
materna, el litio aparece en una concentración del 40-50% con respecto a la plas-
mática(55), encontrándose en la categoría L4 de lactancia (posiblemente peligroso).
Las reacciones adversas más frecuentes asociadas al tratamiento con litio se pre-
sentan más adelante en este capítulo.
⚫⚫ Divalproato
Antes de indicar divalproato a un paciente, se debe solicitar analítica de función hepá-

tica y hemática. Los controles periódicos deben ser mensuales los primeros 6 meses
de tratamiento y cada 6 meses posteriormente(55). Es recomendable iniciar el trata-
miento con dosis bajas, en dos a tres tomas diarias para minimizar efectos adversos.
En el embarazo, el uso de divalproato aumenta cinco veces el riesgo de malforma-

ciones u otras complicaciones importantes. Las contraindicaciones para el uso de
divalproato durante el embarazo son relativas más que absolutas. En general, se
considera que su uso es compatible con la lactancia (aunque debe reconocerse que
el divalproato se excreta en la leche materna)(55). Existen reportes de aumento del
riesgo de ovario poliquístico con el uso de divalproato, así como también nueva
aparición de oligomenorrea e hiperandrogenismo(1).
⚫⚫ Carbamazepina
Antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina deben estudiarse las funciones

hematológica, hepática, renal y cardiaca, así como los electrolitos. Los controles
deben realizarse periódicamente(55).
Se ha descripto la asociación entre el uso de carbamazepina y la aparición de mal-

formaciones fetales, como espina bífida. La FDA clasifica el riesgo en el embarazo
en la categoría C, aunque si el beneficio terapéutico supera al riesgo de posibles
malformaciones puede mantenerse o instaurarse el tratamiento. En este caso,
deben administrarse ácido fólico y vitamina K. En general, la administración de
carbamazepina se considera compatible con la lactancia materna(55) y se la clasi-
fica como L2 (segura).
121
En pacientes ancianos, los trastornos bipolares se presentan más a menudo con

historia de ciclación rápida y síntomas maniacos y psicóticos menos severos. En
lo que respecta a la sintomatología depresiva, esta no difiere de la encontrada en
adultos jóvenes(56).
El tratamiento del trastorno bipolar en este grupo poblacional sigue, a dosis más
bajas y titulación prudente, los principios establecidos para pacientes más jóvenes.
Las principales diferencias se deben a la distinta farmacocinética, la comorbilidad
médica (alteraciones metabólicas, endocrinas, respiratorias y renales) y psiquiá-
trica (abuso de sustancias, ansiedad, demencia), así como a la mayor sensibilidad
a las reacciones adversas(57).
El litio se ha demostrado eficaz en los síntomas tantos depresivos como maniacos

y en la prevención del suicidio, pero debido a su toxicidad y efectos secundarios,
otras opciones terapéuticas son la carbamazepina y el divalproato. El aripiprazol
ha demostrado resultados positivos en la reducción de síntomas depresivos y ma-
niacos en estudios abiertos. Por su parte, la quetiapina ha demostrado ser muy
efectiva en la resolución de síntomas maniacos, en comparación al placebo(58,59).
Tal como fuera recomendado para pacientes jóvenes, el uso de antidepresivos en
monoterapia no está recomendado, debido al riesgo de virajes maniacos.
En esta sección se presentarán las reacciones adversas más frecuentes provoca-

das por litio, divalproato, carbamazepina y lamotrigina. Las reacciones adversas
provocadas por ISRS ya han sido descriptas en el capítulo 2 “Farmacología de la
Depresión”. Las reacciones adversas a los antipsicóticos atípicos (quetiapina, ris-
peridona, olanzapina, aripiprazol, entre otros) serán descriptas en el capítulo 6
“Farmacología de la Esquizofrenia”.
3.4.1. Litio
Más del 80% de los pacientes tratados con litio experimenta alguna reacción ad-
versa(51). A los pacientes que consumen litio se les debe informar que los cambios de
contenido de agua y sal del organismo pueden alterar las concentraciones de litio.
La ingesta excesiva de sodio (por ejemplo, exceso de sal común) disminuye la con-
centración de litio; a la inversa, muy poco sodio (por ejemplo, dietas hiposódicas
122
en pacientes hipertensos) pueden conducir a concentraciones de litio potencial-
mente tóxicas. Asimismo, la pérdida de líquido corporal (por ejemplo, debido a ex-
ceso de transpiración) puede llevar también a la intoxicación por litio. Finalmente,
fármacos de prescripción médica habitual pueden alterar las concentraciones de
litio, por lo que se debe solicitar a los pacientes que informen acerca de cualquier
tipo de medicación concomitante que estén consumiendo.
La tabla 12 resume las reacciones adversas más frecuentes asociadas al tratamien-

to con litio(23,43).
Tabla 12. Reacciones adversas por litio

■■ Digestivas: pérdida de apetito, náuseas, vómitos, diarrea.
■■ Piel y faneras: alopecia, exantema, acné.
■■ Cardiológicas: alteraciones benignas de la onda T, disfunción del nódulo sinusal.
■■ Endocrinas y metabólicas: bocio, hipotiroidismo (infrecuentemente, hipertiroidis-
mo), hiperparatiroidismo, alteración del metabolismo de la glucosa, aumento
de peso, retención de líquido.
■■ Renales: alteraciones en la capacidad de concentración, poliuria, síndrome
nefrótico, acidosis tubular renal.
■■ Neurológicas: no tóxicas (falta de espontaneidad, alteraciones de memoria,
temblores) y tóxicas (disartria, ataxia, convulsiones, coma, muerte).
La intoxicación aguda por litio es una urgencia médica, con potencial de causar
daño neuronal permanente y muerte. El paciente intoxicado se presenta con
temblores groseros, disartria y ataxia; asimismo, tiene alteraciones digestivas,
cardiovasculares y renales. Los últimos signos y síntomas incluyen trastornos del
conocimiento, fasciculaciones, mioclonías, convulsiones, coma y muerte(23,43).
En general, el tratamiento (de urgencia) debe incluir(3):
a. Suspender el litio y solicitar al paciente a consumir la mayor cantidad de agua

posible.
b. Ingresar al paciente a sala de urgencias.
c. Solicitar litemia, electrolitos, función renal y electrocardiograma. Aquí
se debe recordar que el diagnóstico es clínico y que la litemia es secundaria y
confirmatoria(60).
d. En ingestión aguda (menos de 4 horas): se puede inducir el vómito si el pacien-
te está lúcido o realizar lavado gástrico y administrar carbón activado.
e. Hidratar generosamente al paciente con solución salina isotónica (150 a 200
123
ml/hora), manteniendo el equilibrio de los electrolitos.
f. En pacientes con litemia mayor a 4,0 mEq/L, con falta de respuesta a la hidra-
tación e independientemente de la clínica presentada, se debe iniciar hemodiálisis
g. La diálisis podrá repetirse cada 6 horas hasta que la concentración de litio esté
por debajo del intervalo tóxico y el paciente presente mejoría sintomática.
3.4.2. Divalproato
El divalproato produce una serie de reacciones adversas, siendo las más frecuentes:
malestar gastrointestinal, incremento de las enzimas hepáticas, temblor y seda-
ción (la cual si es persistente puede requerir de una reducción de la dosis); leucope-
nia y trombocitopenia leve asintomática (reversible después de la discontinuación
de la droga/reducción); alopecia (habitualmente transitoria); incremento de ape-
tito e incremento de peso (mayor que el observado con litio). Asimismo, se pueden
generar efectos raros idiosincráticos tales como insuficiencia hepática irreversible,
pancreatitis, agranulocitosis, ovarios poliquísticos e hiperandrogenismo(43). En
general, los niveles plasmáticos deberían estar entre 50 y 125-150 µg/ml. Se des-
taca que se deben obtener dos valproemias para establecer dosis terapéutica(40).
3.4.3. Carbamazepina
Las reacciones adversas frecuentes de la carbamazepina son efectos antidiuréti-

cos (dando lugar a hiponatremia, más común en ancianos), disminución en los
niveles de tiroxina libre y total e incremento en los niveles de cortisol, agranulo-
citosis, anemia aplásica, insuficiencia hepática, dermatitis exfoliativa y pancrea-
titis. Raramente se pueden producir reacciones de hipersensibilidad sistémica,
problemas de conducción cardiaca, síntomas psiquiátricos (incluyendo casos oca-
sionales de manía y de psicosis), y problemas renales (insuficiencia renal, oliguria,
hematuria y proteinuria)(43).
Habitualmente se consideran como niveles plasmáticos terapéuticos a los que os-

cilan entre 4 y 12 µg/ml (aunque otros autores establecen dicho rango entre 6 a 10
µg/ml). Se debe recordar que este fármaco es un inductor hepático y que, además,
autoinduce su propio metabolismo luego de 2 a 4 semanas de uso contino, por lo
que pueden verse reducidos sus niveles plasmáticos. Por este motivo, deben ob-
tenerse dos niveles plasmáticos separados por 4 semanas para establecer la dosis
terapéutica(40).
124
3.4.4. Lamotrigina
10-14% de los pacientes que reciben lamotrigina pueden desarrollar un rash cutá-
neo benigno. Una minoría de ellos puede padecer de una reacción dermatológica
más severa, que requiera de hospitalización(43). Algunas características para poder
realizar el diagnóstico de un rash potencialmente letal en aquellos pacientes que
utilizan lamotrigina son: a. fiebre acompañante; b. presencia de síntomas pseudo-
gripales; c. pérdida de apetito; d. afectación del área periocular, labios, boca, fosas
nasales, áreas genitales o perineales; e. involucramiento prominente del cuello y
el tórax superior; f. lesiones que se fusionan, erupciones edematosas de color rojo,
a veces en forma de “tiro al blanco”; g. manchas purpúricas, dolorosas y que no
desaparecen a la vitropresión; h. edema y enrojecimiento en todo el cuerpo, con o
sin desprendimiento generalizado de la piel (a veces en hojas grandes)(61).
Otros efectos adversos de la lamotrigina incluyen mareo, cefalea, visión doble o

borrosa, mala coordinación, somnolencia, náuseas, vómitos, insomnio y grados
variables de insuficiencia hepática(43).
125
1. Yatham L, Kennedy S, Parikh S, Schaffer A, Bond D, Frey B et al. Canadian

Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International
Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of
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
130
capítulo 4
FARMACOLOGÍA DE LA ANSIEDAD
4.1. Introducción
Los trastornos de ansiedad se encuentran entre las patologías psiquiátricas más

prevalentes y, a su vez, la ansiedad como síntoma está presente en múltiples tras-
tornos mentales, aunque muchas veces su naturaleza crónica y discapacitante es
subestimada. Esto ha llevado frecuentemente al infradiagnóstico y deficiente
tratamiento de los trastornos de ansiedad, lo que ha generado muchas dificulta-
des a los pacientes y mala utilización de servicios y recursos médicos. Se destaca
el hecho que la comorbilidad pasa a ser más una regla que una excepción en los
trastornos de ansiedad, especialmente en lo que respecta a la ansiedad social y al
trastorno de ansiedad generalizada(1,2).
Si bien el tratamiento de los trastornos de ansiedad se basa en los psicofármacos y/o

en la psicoterapia, el presente capítulo se enfoca en proveer recomendaciones prác-
ticas, basadas en la evidencia, para el manejo farmacológico de estos trastornos.
En este capítulo se incluyen recomendaciones para el tratamiento farmacológico del

trastorno de pánico, el trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno de ansiedad
social y el trastorno de estrés postraumático. A no ser que se especifique lo contra-
rio, la vía de administración de los fármacos presentados en este capítulo es la oral.
4.2. Generalidades
4.2.1. Conceptos
El término “ansiedad” proviene del latín anxietas, que significa congoja o af licción.
Puede definirse como un estado de malestar psicofísico caracterizado por una
sensación de inquietud, intranquilidad, inseguridad o desasosiego ante lo que se
vivencia como una amenaza inminente y de causa indefinida(3). La ansiedad es la
más común y primitiva reacción emocional que tienen los mamíferos y es perci-
bida como una señal de alerta que advierte de un peligro amenazante, frecuente-
mente desconocido, lo que la distingue del miedo (en el cual, el peligro es concreto
y definido). La ansiedad prepara, física y psicológicamente, a quien se encuentre
frente a una situación amenazante, para enfrentar o huir del peligro. Asimismo, a
131
veces, puede dejar paralizado o “congelado” a quien la padezca(3).
La diferencia básica entre la ansiedad normal y la patológica es que ésta última se

basa en una valoración irreal o distorsionada de la amenaza. Es decir, la ansiedad
es una reacción emocional adaptativa al medio que se vuelve patológica cuando se
hace más corporal, desproporcionada al estímulo y/o cuando persiste por encima
de los límites adaptativos(1-3).
En los pacientes afectados de ansiedad patológica, la “alarma” se dispara con de-

masiada frecuencia y los mismos no parecen poder rechazarla. Esta incapacidad
termina por generar una perpetuación de la respuesta, haciendo que los pacientes
perciban amenazas donde no las haya. La tabla 1 informa algunas características
de cuando la ansiedad se vuelve patológica(1-5).
Tabla 1. La ansiedad es patológica cuando

■■ Es de mayor intensidad y/o duración que lo usualmente esperado, dadas las
circunstancias de su inicio (se deben considerar el contexto familiar, social y
comportamientos y expectativas culturales).
■■ Conduce a impedimento o discapacidad en el funcionamiento laboral, social o
interpersonal.
■■ Las actividades de la vida diaria son interrumpidas por evitación de ciertas
situaciones u objetos en un intento de disminuir la ansiedad.
■■ Se acompaña de síntomas físicos clínicamente significativos e inexplicables y/o
presencia de obsesiones, compulsiones, y pensamientos y recuerdos intrusivos
del trauma, según sea el caso (aquí debe destacarse que la presencia de sínto-
mas físicos inexplicables o conductas similares a compulsiones son muy comu-
nes en personas que no padecen de algún trastorno de ansiedad).
Los circuitos cerebrales y regiones asociadas con los trastornos de ansiedad están
empezando a entenderse con el desarrollo de más y mejores técnicas de neuroima-
gen funcional y estructural. La amígdala cerebral parece ser clave en la modula-
ción del miedo y la ansiedad y es la responsable de activar el sistema de alarma: en
los pacientes con trastornos de ansiedad la amígdala a menudo muestra respuesta
elevada a señales de ansiedad. La amígdala y otras estructuras del sistema lím-
bico se conectan a las regiones de la corteza prefrontal. La hiperrespuesta de la
amígdala está relacionada con una reducción de los umbrales de activación, cuan-
do se responde a amenazas percibidas(6,7). Se ha demostrado que las anomalías de
132
activación prefrontal-límbica pueden ser revertidas en respuesta a intervenciones
psicológicas o farmacológicas.
Tanto las ciencias biológicas como las psicológicas han realizado aportes para ex-
plicar la etiopatogenia de los trastornos de ansiedad(1).
⚫⚫ Aportes de las ciencias biológicas
Sistema nervioso autónomo: el tono simpático aumentado puede verificarse en

algunos pacientes con trastorno de ansiedad.
Neurotransmisores: los 3 principales involucrados son la noradrenalina, la sero-

tonina y el GABA. Algunos pacientes con trastornos de ansiedad presentan un
sistema noradrenérgico mal regulado, con ocasionales explosiones de actividad.
Asimismo, la teoría de la hipofunción serotoninérgica está apoyada por el mejo-
ramiento de los síntomas con el uso de inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina (ISRS). Y, por último, la importancia del GABA está respaldada por
la eficacia indiscutible de las benzodiazepinas (que potencian su actividad) en el
tratamiento de estos trastornos(1).
Eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal: sólidas evidencias indican que muchas for-

mas de estrés psicológico aumentan la síntesis y la liberación de cortisol.
⚫⚫ Aportes de las ciencias psicológicas
Teorías psicoanalíticas: Freud definió a la ansiedad como un signo de la presencia

de peligro en el inconsciente. La ansiedad se consideraba como el resultado de un
conf licto psíquico entre los deseos sexuales o agresivos inconscientes y las corres-
pondientes amenazas del superyó o de la realidad externa.
Teorías conductuales: las teorías conductuales o del aprendizaje de la ansiedad pos-

tulan que ésta es una respuesta condicionada a un estímulo ambiental específico.
Teorías existenciales: el concepto clave de la teoría existencial es que los indivi-

duos experimentan sentimientos de vivir en un universo sin sentido. La ansiedad
es su respuesta al vacío que perciben en esa existencia.
133
Los trastornos de ansiedad son los trastornos mentales más prevalentes en la po-
blación general. Las investigaciones apuntan a que uno de cada cuatro individuos
cumple criterios diagnósticos de al menos un trastorno de ansiedad, teniendo una
prevalencia del 17,7%. La franja etaria más comprometida corresponde a la situada
entre los 20 y los 40 años de edad (edad media de inicio: 25 años). Las mujeres
se ven afectadas con más frecuencia que los hombres, con una relación de 2 a 1.
Estos trastornos se asocian a una morbilidad significativa y, habitualmente, son
crónicos y resistentes al tratamiento. La duración media de los síntomas antes del
inicio del tratamiento es de aproximadamente 5 años(1,8).

(DSM-5) de la Asociación Americana de Psiquiatría(9) clasifica a los trastornos de
ansiedad según lo presentado en la tabla 2.
Tabla 2. Trastornos de ansiedad en el DSM-5

■■ Trastorno de ansiedad por separación
■■ Mutismo selectivo
■■ Fobia específica
■■ Trastorno de ansiedad social
■■ Trastorno de pánico
■■ Agorafobia
■■ Trastorno de ansiedad generalizada
■■ Trastorno de ansiedad inducido por sustancias/medicamentos
■■ Trastorno de ansiedad debido a otra afección médica
■■ Otro trastorno de ansiedad especificado
■■ Otro trastorno de ansiedad no especificado
Los síntomas varían dependiendo de cada trastorno específico. Se debe recalcar

aquí que muchas afecciones médicas, así como el uso de sustancias/medicamen-
tos, pueden generar trastornos de ansiedad. Estos datos se presentan en la tabla 3.
134
Tabla 3. Ansiedad secundaria a otra afección médica o a medicamentos
■■ Tumor adrenal ■■ Anfetaminas y otros estimulantes
■■ Alcoholismo ■■ Inhibidores del apetito
■■ Angina de pecho ■■ Cafeína
■■ Arritmias cardiacas ■■ Abstinencia a depresores del SNC
■■ Enfermedades degenerativas del ■■ Cocaína
SNC ■■ Descongestivos nasales
■■ Enfermedad de Cushing ■■ Esteroides
■■ Delirium ■■ Estimulantes
■■ Hipoglicemia
■■ Hipertiroidismo
■■ Enfermedad paratiroidea
■■ Epilepsia parcial compleja
■■ Síndrome premenstrual
4.3.1. Trastorno de pánico
Los pacientes con trastorno de pánico se presentan frecuentemente a la sala de

emergencias con dolor torácico o disnea, temiendo que estén padeciendo de una
afección cardiaca, como un infarto. Los pacientes informan de un inicio repentino
y espontáneo de los síntomas de miedo o malestar, que alcanzan su pico máximo
en minutos(1,2,10).
Las crisis de pánico están asociadas a una gran cantidad de síntomas sistémicos,
que incluyen entre otros a los siguientes: palpitaciones, sudoración, temblores o
sacudidas, falta de aire o sensación de ahogo, dolor torácico, nauseas o molestias
abdominales, sensación de mareo, inestabilidad o desmayo, desrealización (es
decir, sensación de irrealidad) o despersonalización (es decir, sensación de estar
separado de uno mismo), miedo a perder el control o a “volverse loco”, miedo a
morir, parestesias, escalofríos o sensaciones de calor(1,2). El DSM-5 ha reordenado
la lista de síntomas para una mayor utilidad clínica(9).
135
⚫⚫ Recomendaciones farmacológicas
Las intervenciones terapéuticas farmacológicas que han demostrado eficacia en

pacientes con trastorno de pánico incluyen ISRS, inhibidores de la recaptación de
noradrenalina y serotonina (IRNS), antidepresivos tricíclicos y benzodiazepinas.
La tabla 4 presenta los fármacos recomendados para el tratamiento del trastorno
de pánico, según la evidencia(1,2,11-15).
Tabla 4. Fármacos en el trastorno de pánico

Monoterapia vía oral: citalopram; escitalopram; fluoxetina; fluvoxamina; paroxetina;
sertralina; venlafaxina XR.
Monoterapia vía oral: clomipramina; imipramina; mirtazapina. Como adyuvantes:
alprazolam; clonazepam; lorazepam; diazepam.
Monoterapia vía oral: divalproato; gabapentina; bupropión; duloxetina. Como
adyuvantes: olanzapina; risperidona; quetiapina.
Monoterapia vía oral: buspirona; trazodona; propranolol; carbamazepina.
⚫⚫ Puntos clave(1,2,14)
1. En el trastorno de pánico, la medicación sirve para controlar las crisis de pá-

nico. Cuando las crisis son adecuadamente controladas, el paciente debe iniciar
psicoterapia para hacer frente a la ansiedad anticipatoria y las conductas de evita-
ción que acompañan al trastorno. Asimismo, se debe resaltar que con los fárma-
cos, la disminución en el número e intensidad de los ataques de pánico reduce la
ansiedad anticipatoria, lo que genera que las conductas evitativas se diluyan con
el tiempo.
2. Los antidepresivos, no las benzodiazepinas, deberían ser la intervención far-

macológica utilizada en el tratamiento a largo plazo del trastorno de pánico.
3. En la urgencia, para tratar una crisis aguda de pánico se recomienda el uso

de benzodiazepinas (por ejemplo, 1-2 mg de alprazolam). A fin de controlar la
136
hiperventilación, puede ser útil reciclar el propio CO2 del paciente (a través de una
mascarilla obturada o haciendo que el paciente respire en una bolsa de papel). Es
aconsejable iniciar ya en urgencias el tratamiento de base, con fármacos de prime-
ra línea, tras el control de la crisis.
4. Si se utilizan alprazolam, lorazepam o clonazepam, los mismos no deben

nunca ser suspendidos abruptamente (en general, 25% de la dosis por semana).
Vale acotar que las benzodiazepinas no deben utilizarse como monoterapia en el
tratamiento del trastorno de pánico o de otros trastornos de ansiedad. Asimismo,
se destaca que las benzodiazepinas son para la ansiedad, lo que los opioides son
para el dolor. Son efectivas a corto plazo, generalmente desde la primera toma, lo
que puede generar potencial abuso, tolerancia y generalmente desventajas en su
uso a largo plazo(16).
5. Aunque las benzodiazepinas son opciones de segunda línea, pueden ser útiles
en cualquier momento durante el tratamiento a corto plazo de la agitación o an-
siedad aguda o grave.
6. Si se utilizan ISRS, se deberá esperar alrededor de 2-4 semanas para notar el

inicio en la mejoría de los síntomas.
7. Los enfoques farmacoterapéuticos deberían comenzar con un agente de

primera línea. Si la respuesta, a dosis óptima, es inadecuada o el agente no es
tolerado el tratamiento debe cambiarse a otro agente de primera línea, antes de
considerar medicamentos de segunda línea.
8. Las dosis usuales de los fármacos de primera línea son citalopram (20-60 mg/
día), escitalopram (10-20 mg/día), f luoxetina (20-80 mg/día), f luvoxamina (100-
300 mg/día), paroxetina (20-60 mg/día), sertralina (50-200 mg/día), venlafaxina
XR (37,5-300 mg/día).
9. Las dosis usuales de los fármacos de segunda línea son clomipramina (75-250
mg/día), imipramina (75-200 mg/día), mirtazapina (15-45 mg/día), alprazolam
(0,25-8 mg/día), clonazepam (0,5-4 mg/día), lorazepam (2-6 mg/día), diazepam
(5-40 mg/día).
137
Se considera que los pacientes que no responden a los agentes de primera o se-
gunda línea tienen una enfermedad refractaria al tratamiento. En tales pacientes
es importante reevaluar el diagnóstico y descartar primero causas de pseudo-re-
sistencia (como, por ejemplo, el haber utilizado tratamientos que no son efectivos,
dosis subóptimas, o mala adherencia al tratamiento). A continuación, se explora-
rán causas de verdadera resistencia a los fármacos: consumo de cafeína, depriva-
ción del sueño, y uso de alcohol, marihuana u otras drogas. Además, otra causa
de resistencia sería el haber realizado un diagnostico incorrecto, cuando lo que
en verdad correspondía era realizar el diagnóstico de trastorno bipolar, abuso de
sustancias o trastorno por déficit de atención e hiperactividad(16,17).
4.3.2. Trastorno de ansiedad generalizada
Puede considerarse como un estado crónico de ansiedad y preocupación excesi-

vas sobre diversas actividades o acontecimientos relacionados con la vida diaria,
que se prolonga durante la mayor parte de los días, por un periodo mínimo de 6
meses. La ansiedad y la preocupación se asocian con, al menos, 3 de los siguientes
síntomas: inquietud, fatiga, dificultad para concentrarse, irritabilidad, tensión
muscular, o disturbios del sueño(1,2,10).
Las intervenciones farmacológicas que han demostrado eficacia en pacientes

con trastorno de ansiedad generalizada incluyen ISRS, IRNS, antidepresivos
tricíclicos, anticonvulsivantes y buspirona. La tabla 5 presenta los fármacos re-
comendados para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada, según
la evidencia(1,2,11,14,18-21).
138
Tabla 5. Fármacos en el trastorno de ansiedad generalizada
Monoterapia vía oral: paroxetina; escitalopram; sertralina; venlafaxina XR; duloxeti-
na; agomelatina; pregabalina*.
Monoterapia vía oral: buspirona; imipramina; vortioxetina; quetiapina XR**. Como
adyuvantes: alprazolam; lorazepam; clonazepam; diazepam, hidroxicina.
Monoterapia vía oral: fluoxetina; mirtazapina; citalopram; trazodona. Como adyu-
vantes: olanzapina; risperidona.
Monoterapia vía oral: propranolol.
*Pregabalina: aprobada para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada
por la European Medicines Agency, pero no por la Food and Drug Administration (FDA)
de los Estados Unidos de América(22).
**Quetiapina XR: sigue siendo una buena opción en términos de eficacia, pero dada
las consecuencias metabólicas asociadas con el uso de un antipsicótico atípico,
debe reservarse para pacientes que no pueden recibir antidepresivos(15).

1. Si se prescriben ISRS, venlafaxina o buspirona, se deberá esperar alrededor de
2-6 semanas para notar el inicio en la mejoría de los síntomas.
2. La medicación, con frecuencia, no es suficiente por lo que la psicoterapia, ma-

nejo del estrés, entrenamiento en relajación(23) y ejercicios aeróbicos(24,25) deben ser
indicados en conjunto con la medicación.
3. Las dosis usuales de los fármacos de primera línea son paroxetina (20-60 mg/
día), escitalopram (10-20 mg/día), sertralina (50-200 mg/día), venlafaxina XR
(37,5-300 mg/día), duloxetina (30-60 mg/día), agomelatina (25-50 mg/día), prega-
balina (300-600 mg/día).
4. Las dosis usuales de los fármacos de segunda línea son buspirona (5-40 mg/
día), imipramina (75-200 mg/día), vortioxetina (5-10 mg/día), quetiapina XR
139
(150-300 mg/día), alprazolam (0,25-8 mg/día), lorazepam (2-6mg/día), clonaze-
pam (0,5-4 mg/día), diazepam (5-40 mg/día).
4.3.3. Trastorno de ansiedad social
Se define como un temor acusado y persistente a situaciones sociales en las cuales

el individuo se ve expuesto a posibles evaluaciones por parte de los demás. Es uno
de los trastornos de ansiedad de mayor prevalencia en el mundo entero, además
de ser causa de dolor y sufrimiento si no es tratado(1,2). La edad de inicio frecuen-
temente se da en la adolescencia. En cuanto a la comorbilidad, generalmente los
sujetos afectados suelen presentar asociados otros trastornos de ansiedad, tras-
tornos del estado de ánimo, trastornos relacionados con sustancias y trastornos
alimentario y de la ingestión de alimentos. El DSM-5 establece que el trastorno de
ansiedad social puede ser secundario a una condición médica que pueda inf luen-
ciar en la evaluación del sujeto por parte de los demás (por ejemplo, tartamudeo,
temblores de la enfermedad Parkinson, obesidad, quemaduras en el rostro o áreas
corporales visibles, entre otros). Además, describe el especificador “solo actua-
ción” en aquellos pacientes en los que el trastorno incapacita su vida profesional
(músicos, bailarines, artistas, deportistas). Finalmente, el DSM-5 insiste en que
las personas afectadas presentan un miedo desproporcionado a la amenaza real
planteada por la situación social y al contexto sociocultural del individuo(1,2,9).
Las intervenciones farmacológicas que han demostrado eficacia en pacientes con

trastorno de ansiedad social incluyen ISRS, IRNS, anticonvulsivantes y benzo-
diazepinas. La tabla 6 presenta los fármacos recomendados para el tratamiento
del trastorno de ansiedad social, según la evidencia(1,2,11,14,15,26-29).
140
Tabla 6. Fármacos en el trastorno de ansiedad social
Monoterapia vía oral: escitalopram; fluvoxamina; paroxetina; sertralina; venlafaxina
XR; pregabalina.
Monoterapia vía oral: citalopram; fenelzina. Como adyuvantes: clonazepam; alpra-
zolam; bromazepam.
Fármacos de tercera líne
Monoterapia vía oral: fluoxetina*; mirtazapina; divalproato; topiramato; clomiprami-
na; bupropión; duloxetina. Como adyuvantes: risperidona; aripiprazol.
Monoterapia vía oral: atenolol**; propranolol**; buspirona; imipramina, quetiapina.
*Fluoxetina: los resultados con su uso han sido mixtos y existen pruebas negativas
que sugieren que la misma puede ser menos efectiva que otros ISRS en la ansiedad
social(13).
**Atenolol y propranolol: los beta bloqueantes se han utilizado con éxito en la prácti-
ca clínica para situaciones como hablar en público(15).
1. A partir de una revisión Cochrane de 2017, se puede afirmar que los ISRS se
constituyen en los agentes de primera línea del tratamiento farmacológico.
2. La terapia cognitivo conductual es considerada el gold-standar del tratamiento

no farmacológico del trastorno de ansiedad social.
3. Si se prescriben ISRS o venlafaxina, estas deben acompañarse de intervencio-

nes psicoterapéuticas.
4. Las dosis usuales de los fármacos de primera línea son escitalopram (10-20mg),
f luvoxamina (100-300 mg/día), paroxetina (20-60 mg/día), sertralina (50-200 mg/
día), venlafaxina XR (37,5-300 mg/día), pregabalina (300-600 mg/día).
141
5. Las dosis usuales de los fármacos de segunda línea son citalopram (20-60 mg/
día), fenelzina (15-30 mg/día), clonazepam (0,5-4 mg/día), alprazolam (0,25-8 mg/
día).
4.3.4. Trastorno de estrés postraumático
Si bien el DSM-5 reacomodó al trastorno de estrés postraumático al grupo de

“Trastornos relacionados con traumas y factores de estrés”, debido a su sintomato-
logía nuclear ansiosa y su frecuencia en la práctica clínica, se ha decidido describir
su tratamiento farmacológico en este capítulo.
Los pacientes afectos de trastorno de estrés postraumático se han visto expuestos

a grandes estresores o factores de trauma como violencia vivida en situaciones de
combate, abuso sexual, agresión física, experiencias cercanas a la muerte o han
sido testigos de la muerte violenta de un ser querido. El factor estresante o trauma
ha podido ser experimentado de manera directa o indirecta (por ejemplo, al escu-
char lo sucedido a un ser querido expuesto a una situación de trauma).
Además de la exposición al factor estresante o traumático, el trastorno de es-

trés postraumático requiere de la presencia de sintomatología de 4 dominios
semiológicos(10):
1. Intrusión: recuerdos intrusivos, pesadillas, f lashbacks (rememorar el aconte-

cimiento estresante o traumático vívidamente, con sensaciones de que se lo está
padeciendo nuevamente).
2. Conductas de evitación: evitación de situaciones, pensamientos o sentimien-

tos relacionados con el trauma.
3. Cognición y humor negativos: dificultades en rememorar el trauma, senti-

mientos de culpa, autoevaluaciones negativas.
4. Alteración de la reactividad: insomnio, hipervigilancia, irritabilidad o con-

ductas agresivas.
142
Las intervenciones farmacológicas que han demostrado eficacia en pacientes con

trastorno de estrés postraumático incluyen ISRS, IRNS, antidepresivos tricíclicos,
antipsicóticos, anticonvulsivantes y benzodiazepinas. La tabla 7 presenta los fár-
macos recomendados para el tratamiento del trastorno de estrés postraumático,
según la evidencia(1,2,11,14,15,30-32).
Tabla 7. Fármacos en el trastorno de estrés postraumático

Monoterapia vía oral: fluoxetina; paroxetina; sertralina; venlafaxina XR.
Monoterapia vía oral: fluvoxamina; mirtazapina. Como adyuvantes: risperidona;
olanzapina; eszopiclona.
Monoterapia vía oral: amitriptilina; imipramina; escitalopram, duloxetina. Como
adyuvantes: carbamazepina; lamotrigina; valproato; topiramato; trazodona;
buspirona; bupropión; quetiapina; aripiprazol.
Monoterapia vía oral: citalopram; ciproheptadina. Como monoterapia: alprazolam;
clonazepam; olanzapina; divalproato.
⚫⚫ Puntos clave(1,14,33-35)
1. El tratamiento de primera elección para el trastorno de estrés postraumático

es la psicoterapia, específicamente la terapia de exposición prolongada (la cual
acumula mayor evidencia). Los psicofármacos se indican para reducir síntomas
psiquiátricos específicos que acompañan al trastorno o para hacer frente a las
comorbilidades con las que el mismo puede verse asociado (depresión, ansiedad,
consumo de sustancias).
2. En el caso de la presencia de síntomas psicóticos, los pacientes se beneficiarán

con un curso corto de antipsicóticos atípicos, como la risperidona, mientras que
los síntomas intrusivos y los emocionales responderán bien a los ISRS (siendo la
paroxetina y la sertralina los que cuentan con mayor grado de recomendación).
143
3. Las dosis usuales de los fármacos de primera línea son f luoxetina (20-80 mg/
día), paroxetina (20-60 mg/día), sertralina (50-200 mg/día), venlafaxina XR (37,5-
225 mg/día).
4. Las dosis usuales de los fármacos de segunda línea son f luvoxamina (100-300
mg/día), mirtazapina (15-45 mg/día). Como adyuvantes, la risperidona puede uti-
lizarse a dosis de 1-1,5 mg/día, la olanzapina a dosis de 2,5-5 mg/día y la eszopiclo-
na a dosis de 2-3 mg/día.
◆◆ En todos los pacientes con trastorno de ansiedad el consumo de cafeína, así

como de otros estimulantes, debe ser lo más bajo posible; muchas de las res-
puestas parciales al tratamiento se han observado en pacientes que consumen
cafeína (y otros estimulantes).
◆◆ El inicio de la medicación debe realizarse con la menor dosis posible (las dosis
de inicio recomendadas para los ISRS, IRNS y tricíclicos pueden consultarse en
el capítulo 2 “Farmacología de la Depresión” del presente libro), y el paciente de-
ber ser visto a la 1 semana de iniciado el tratamiento, a fin de evaluar tolerancia
al fármaco, aparición de potenciales efectos adversos, adherencia al tratamien-
to y progresos obtenidos. Los incrementos de la medicación, en general, deben
darse cada 1 a 2 semanas. Al llegar a las 4-6 semanas, los pacientes deben estar
recibiendo la medicación en el rango de dosis recomendada.
◆◆ Debido a que los trastornos de ansiedad son desórdenes crónicos, en general

es necesario invertir algunas semanas en lograr establecer el rango terapéutico
de la medicación elegida, en vez de iniciar la misma a dosis altas, que gene-
rarían efectos adversos indeseables. Llegado al rango de dosis terapéutica, las
mejorías comienzan a observarse entre las 4-8 semanas. El seguimiento debe
realizarse cada 2 semanas por las primeras 6 semanas, y luego de manera
mensual(36).
◆◆ Como se mencionó en el capítulo 2 (“Farmacología de la Depresión”), frecuente-

mente los ISRS generan, como efecto adverso, un incremento de la ansiedad en
las primeras semanas de iniciado el tratamiento. Esta puede ser una causa de
discontinuación del tratamiento por parte del paciente. Por lo tanto, es práctica
común asociar al ISRS una benzodiazepina (por ejemplo, clonazepam 0,25-0,5
mg 2-3 veces al día), durante el primer mes de tratamiento. Por regla general,
los ISRS comienzan a reducir significativamente los síntomas de ansiedad
144
alrededor de la cuarta semana de tratamiento; a partir de ahí las benzodiazepi-
nas deben ser retiradas gradualmente.
◆◆ Los gabapentinoides son generalmente bien tolerados, siendo los mareos y la

somnolencia los efectos adversos más comunes. Otros efectos relativamente
comunes incluyen edema periférico, aumento de peso y visión borrosa (típica-
mente transitoria)(22)
◆◆ La utilización de benzodiazepinas debe ser realizada con cuidado en el caso

de pacientes ancianos (véanse más detalles sobre esta cuestión en la sección
“Farmacoterapia en adultos mayores” de este mismo capítulo).
◆◆ En aquellos pacientes con historia de abuso de sustancias se deben evitar las

benzodiazepinas. Una opción válida aquí sería la utilización del antihistamí-
nico hidroxicina (10-50 mg)(1,14). Asimismo, en pacientes con historia personal o
familiar de abuso de sustancias o con alto riesgo de abuso, existen otras opcio-
nes seguras como la trazodona (50-75 mg a la hora de dormir), buspirona (5-40
mg) y/o mirtazapina (7,5-15 mg a la hora de dormir) para el trastorno de an-
siedad generalizada; gabapentina (300-2400 mg/día) o pregabalina (300-600
mg/día), también para el trastorno de ansiedad generalizada y para la ansiedad
secundaria a estrés. Asimismo, vale la pena acotar que los antipsicóticos atípi-
cos a dosis bajas pueden ser utilizados como alternativa a las benzodiazepinas
(por ejemplo, risperidona 1-1,5 mg/día; olanzapina 2,5-5 mg/día).
◆◆ La retirada de las benzodiazepinas debe realizarse de manera gradual (25% de

la dosis por semana) a fin de evitar síntomas de abstinencia.
La figura 1 resume el f lujo de diagnóstico y tratamiento para los trastornos de

ansiedad(1,14).
145
Síntomas de ansiedad
Secundarios a sí Tratar la enfermedad

enfermedad médica médica o discontinuar
o sustancias* la sustancia
no
Evidencia de trastorno sí Tratar el trastorno

mental concurrente mental (ejemplo: depresión)
no
Presencia de sí Trastorno
ataques de pánico de pánico
espontáneos
más
no ISRS, ISRN, Psicoterapia
tricíclicos,
benzodiazepinas
¿Síntomas crónicos?
sí
sí sí
¿Síntomas continuos? Presencia de obsesiones ISRS o clomipramina
o compulsiones (véase capítulo 5)
no no más
¿Limitados a situaciones Trastorno de ansiedad Psicoterapia
sociales? (ansiedad social) generalizada (preocupaciones
incontrolables)
sí
Psicoterapia ISRS, IRNS
posiblemente más
ISRS, IRNS Psicoterapia
146
Si bien la población de adultos mayores representa el segmento de más rápido cre-

cimiento en la sociedad, las investigaciones del curso y tratamiento de la ansiedad
en esta población todavía son escasos(37) . Muchos de los trastornos de ansiedad
que cumplen con todos los criterios del DSM-5 no se inician por lo general en
adultos mayores, siendo la mayoría casos crónicos que se iniciaron en la adultez
temprana. Asimismo, se puede afirmar que los trastornos de ansiedad son menos
comunes en pacientes mayores de 65 años, con excepción del trastorno de ansie-
dad generalizada(38).
El trastorno de ansiedad generalizada de inicio tardío puede presentarse con

diferencias notables con respecto al observado en adultos más jóvenes(39). En los
adultos mayores, el síntoma nuclear de preocupación incontrolable está general-
mente ausente, siendo reemplazado por “tensión”, humor ansioso y varias quejas
somáticas sobreimpuestas con cuadros depresivos o demenciales.
En pacientes adultos mayores, la ansiedad tiene un impacto significativamente

negativo en las funciones psicosociales y en la función cardiaca. Asimismo, otros
estudios han concluido que la ansiedad afecta las funciones mentales superiores y
es un factor predictor de declinación cognitiva(40,41).
Aún es escasa la evidencia para tratamientos farmacológicos específicos en

adultos mayores. Por lo tanto, solo unos pocos estudios para el tratamiento del
trastorno de ansiedad generalizada se han realizado en esta población. Estudios
controlados han demostrado la eficacia de la duloxetina, venlafaxina, pregabalina
y quetiapina en pacientes mayores de 65 años(38).
Otros pequeños estudios han demostrado la eficacia del citalopram y la buspiro-

na. La f luvoxamina ha demostrado ser efectiva en ensayos clínicos abiertos. Si
bien las benzodiazepinas son útiles, los adultos mayores son mucho más sensibles
tanto a los efectos terapéuticos como a los tóxicos, por lo que las mismas deben ser
utilizadas, en caso necesario, a las dosis más bajas posibles(37,39,42).
Ante la ausencia de estudios concluyentes sobre la farmacología de la ansiedad

en el adulto mayor, las opciones de tratamiento deben elegirse en función a las
recomendaciones para adultos jóvenes, considerando siempre la tasa de respues-
ta al tratamiento, la naturaleza de los síntomas, la utilización de medicaciones
147
concurrentes y los efectos adversos de la medicación(43).
Se debe poner especial atención al hecho que los adultos mayores son más sensi-
bles a los efectos adversos de cualquier medicación psicotrópica y más propensos
a sufrir de somnolencia, hipotensión ortostática, síntomas cognitivos y síntomas
extrapiramidales. Además, en ocasiones, contrario al efecto ansiolítico esperado,
las benzodiazepinas pueden presentar reacciones paradojales de aumento de la
ansiedad, hostilidad y alteraciones conductuales. Asimismo, además de la depen-
dencia o síntomas de abstinencia asociados a las benzodiazepinas, en este seg-
mento de la población también pueden observarse sedación diurna, incremento
en el riesgo de caídas y fracturas y alteraciones de la función cognitiva debido al
uso prolongado de este grupo de fármacos(43).
Las reacciones adversas de los antidepresivos (ISRS, IRNS, tricíclicos) ya han sido
discutidas en el capítulo 2 “Farmacología de la Depresión” del presente libro.
En el caso de las benzodiazepinas, su efecto adverso más frecuente es la somnolen-

cia, que se produce en aproximadamente 10% de los pacientes(45). También pueden
verse ataxia (menos del 2%) y mareos (menos del 1%). La somnolencia puede apare-
cer en cualquier momento del día después de tomar una benzodiazepina la noche
anterior, lo que se denomina “sedación diurna residual”. Siempre es necesario
advertir a los pacientes que consumen benzodiazepinas que presten atención al
conducir o utilizar máquinas peligrosas. Los efectos adversos más graves se pro-
ducen cuando las benzodiazepinas se toman con otros sedantes, como el alcohol
(esta combinación es especialmente peligrosa, puesto que puede dar lugar a depre-
sión respiratoria). Asimismo, el uso crónico de las benzodiazepinas puede generar
tolerancia en los pacientes que las consumen, con la consiguiente necesidad de au-
mentar la dosis para mantener el efecto buscado. Esto, a su vez, pone al paciente
en mayor riesgo de efectos adversos secundarios a dosis altas y a uso prolongado.
Las personas con hepatopatías y los ancianos que consumen benzodiazepinas

son especialmente vulnerables a sufrir efectos adversos tales como, entre otros,
coma hepático. Esto se ve principalmente a dosis elevadas o repetidas. Asimismo,
paciente con enfermedad pulmonar obstructiva crónica o con apnea del sueño
pueden padecer de deficiencia respiratoria clínicamente significativa si con-
sumen benzodiazepinas. En pacientes con historia de abuso o dependencia de
sustancias, fracaso renal, hepatopatías, depresión del sistema nervioso central,
148
porfiria o miastenia gravis, las benzodiazepinas deben ser utilizadas con especial
atención(44).
⚫⚫ Benzodiazepinas y embarazo
Durante el embarazo, las benzodiazepinas deben evitarse. En el caso de que sea

necesario utilizarlas, se debe contar necesariamente con el consentimiento infor-
mado de la paciente y/o familiares responsables. Existen estudios que describen
que las benzodiazepinas en el primer trimestre del embarazo pueden producir
labio leporino y paladar hendido en el feto(45). En el tercer trimestre, el uso de ben-
zodiazepinas puede producir síndrome de abstinencia en el recién nacido(45). En lo
posible, se debe evitar indicarlas durante la lactancia y en casos imprescindibles,
se debe utilizar la dosis mínima necesaria o evaluar la posibilidad de suspender
la lactancia.
⚫⚫ Discontinuación/supresión del tratamiento con benzodiazepinas
Cuando se desea suspender una benzodiazepina, se cuenta con varias estrategias

basadas en la evidencia: discontinuación brusca, reducción gradual hasta suspen-
sión, utilización de dosis menores o solamente “cuando necesario” y uso de medi-
cación sustitutiva(46). De las mencionadas y cuando el uso de benzodiazepinas se
ha prolongado más allá de 4 semanas, se recomienda la reducción gradual hasta
la suspensión.
La discontinuación o supresión brusca de benzodiazepinas puede producir in-

somnio, ansiedad, irritabilidad, inquietud, agitación, depresión, temblor, mareos
y dolores de cabeza. En casos graves se observan convulsiones y delirium(45). Los
síntomas más agudos e intensos son generados con la discontinuación/supresión
de las benzodiazepinas de vida media ultracorta o corta (midazolam, triazolam,
alprazolam, f lunitrazepam, lorazepam). La tabla 8 presenta el equivalente de do-
sis de las benzodiazepinas más utilizadas(45).
149
Tabla 8. Benzodiazepinas y dosis equivalentes
Fármaco Equivalente de dosis
Vida media ultra corta
Midazolam 0,25 mg
Triazolam 0,125 mg
Vida media corta
Alprazolam 0,5 mg
Flunitrazepam 1 mg
Lorazepam 1 mg
Vida media larga
Diazepam 5 mg
Clonazepam 0,25 mg
A fin de evitar síntomas de discontinuación/supresión, las benzodiazepinas de

vida media ultracorta o corta deben reducirse de manera gradual (alrededor del
25% de la dosis semanalmente). Otra opción válida es sustituir las benzodiazepi-
nas de vida media ultracorta o corta por otras de vida media larga (por ejemplo,
clonazepam a dosis equivalente). A partir de la sustitución, se deberá reducir la
dosis semanalmente, en el porcentaje citado arriba. Las benzodiazepinas de vida
media larga también deben reducirse de manera gradual, según la pauta descrip-
ta precedentemente.
150
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
154
capítulo 5
FARMACOLOGÍA DEL TRASTORNO
OBSESIVO COMPULSIVO
5.1. Introducción
El trastorno obsesivo compulsivo está caracterizado por la presencia de obsesio-

nes y/o compulsiones. Las obsesiones son pensamientos, impulsos o imágenes
persistentes y recurrentes, que son experimentadas como intrusivas y no desea-
das (también pueden definirse como ideas o temores que se presentan repetida-
mente y son sentidos por el individuo como forzados e impuestos contra su volun-
tad), mientras que las compulsiones son conductas repetitivas o actos mentales
que una persona se siente impulsada a realizar en respuesta a una obsesión o con
arreglo a normas que se deben aplicar de forma estricta(1,2).
Las obsesiones y las compulsiones son lo suficientemente importantes como para

producir un intenso sufrimiento y una interferencia significativa con la vida dia-
ria del paciente, con su funcionalidad laboral, con sus actividades sociales, y/o con
sus relaciones interpersonales. El inicio de los síntomas generalmente es gradual,
aunque a veces es brusco; el trastorno puede iniciarse con pensamientos intrusi-
vos, como imágenes violentas que entran en la mente. También puede iniciarse
con rituales y comportamientos repetitivos. Las obsesiones y compulsiones pue-
den ser múltiples e ir variando en el tiempo(2,3).
Temor y ansiedad acompañan a los síntomas centrales, siendo la característica

clave de la compulsión la reducción de la ansiedad asociada a la obsesión(2). El indi-
viduo reconoce como absurdas e irracionales las ideas y compulsiones e intenta re-
sistirse a ellas, más en general el resultado es infructuoso. Vale la pena destacar que
los síntomas obsesivo-compulsivos suelen existir muchos años antes que el sujeto
afectado consulte con un profesional solicitando ayuda. Incluso es probable que
consulte primero con un médico no psiquiatra como consecuencia de las lesiones
producidas por las compulsiones (por ejemplo, consultas con médicos dermatólo-
gos por lesiones en manos, producto de constante lavado con jabones bactericidas).
En este capítulo se presentan recomendaciones farmacológicas para hacer frente

al trastorno obsesivo compulsivo, sin soslayar que las técnicas psicoterapéuticas
son necesarias para lograr una remisión completa de síntomas y evitar recaídas.
A no ser que se especifique lo contrario, la vía de administración de los fármacos
presentados en este capítulo es la oral.
155
5.2. Generalidades
5.2.1. Conceptos
Las obsesiones se definen como pensamientos, impulsos o imágenes recurrentes y

persistentes que se experimentan como intrusivas o no deseadas, y que en la ma-
yoría de los sujetos generan ansiedad o malestar importante. El sujeto afectado in-
tenta ignorar o suprimir estos pensamientos, impulsos o imágenes, o bien neutra-
lizarlos con algún otro pensamiento o acto (es decir, realizando una compulsión)(1-4).
Por su parte, las compulsiones se definen como comportamientos (por ejemplo: la-
varse las manos, ordenar, comprobar las cosas) o actos mentales (por ejemplo: re-
zar, contar, repetir palabras en silencio) repetitivos, que el sujeto realiza como res-
puesta a una obsesión o de acuerdo a reglas que tiene que aplicar de manera rígida.
El objetivo de los comportamientos o actos mentales es prevenir o disminuir la an-
siedad o malestar, o evitar algún suceso o situación temida; no obstante, estos com-
portamientos o actos mentales no están conectados de manera realista con aque-
llo que pretenden neutralizar o prevenir o bien resultan claramente excesivos(1-4).
Las obsesiones o compulsiones consumen mucho tiempo (por ejemplo, ocupan

más de 60 minutos al día) o causan malestar clínicamente significativo o deterioro
en lo social, laboral u otras áreas del funcionamiento del individuo. Los síntomas
observados en pacientes con trastorno obsesivo compulsivo no son atribuibles a
efectos fisiológicos de alguna sustancia o a otra afección médica y tampoco pue-
den explicarse por la presencia de otro trastorno mental(3,4).
5.2.2. Patrones semiológicos
Como se mencionó previamente, las obsesiones son reconocidas como absurdas

por el sujeto afectado (y como producto de su propia mente), y le provocan extrema
ansiedad, por lo que lucha por ignorarlas o suprimirlas. Típicos temas obsesivos
son las preocupaciones hipocondríacas y de contaminación, la duda sobre si se
han hecho las cosas correctamente, la necesidad de orden y de simetría, el miedo
a dañar a otros (impulsos obsesivos) y temas relacionados con la sexualidad y la
religiosidad. Por su parte, la compulsión es una conducta (por ejemplo: lavarse las
manos) o acción mental (por ejemplo: rezar, repetir palabras en silencio) conscien-
te, estandarizada y recurrente que la persona se siente forzada a realizar como de-
fensa frente a una idea obsesiva, a pesar de reconocerla absurda, por lo que intenta
resistirse aún a costa de un aumento de la tensión interna (que disminuye al llevar
156
a cabo la compulsión). Tanto la obsesión como la compulsión son experimentadas
por el paciente de manera egodistónica (causándole malestar)(3,5).
Los siguientes son los patrones semiológicos más frecuentes de trastorno obse-
sivo compulsivo(5,6):
⚫⚫ Obsesiones de contaminación con compulsiones de lavado (pacientes “lavadores

y limpiadores”)
A los sujetos afectados les carcomen obsesiones relacionadas con la contamina-

ción o transmisión de enfermedades a través de determinados objetos o situa-
ciones (contaminarse a sí mismo o contaminar a los demás). Utilizan guantes y
desinfectantes, se lavan las manos profusamente, un sinnúmero de veces al día,
más nunca logran sentirse limpios o libres de contaminantes. Se han visto casos
de pacientes que se han generado heridas y han hecho sangrar sus manos de tanto
que se las han lavado.
⚫⚫ Obsesiones de duda con compulsiones de comprobación

(pacientes “verificadores”)
Los sujetos afectados inspeccionan o comprueban de manera excesiva, con el pro-

pósito de evitar que ocurra una determinada catástrofe: comprueban una y otra
vez cerraduras, electrodomésticos, viven con temor excesivo e irracional de cau-
sar daños a sí mismos o a los demás a causa de una falta de control. Estos pacientes
desarrollan elaborados rituales, que les hace difícil completar las tareas diarias.
Por ejemplo, necesitan verificar seis o siete veces una determinada situación, más
nunca pueden estar seguros de si han realizado la tarea adecuadamente, pregun-
tándose en repetidas ocasiones, por ejemplo, ¿cerré la llave del gas?, ¿cerré con
llave la puerta?, ¿apagué la luz?
⚫⚫ Pensamientos intrusivos sin compulsiones
Son pensamientos intrusivos y repetitivos (por lo general enfocados en temas co-

tidianos o pensamientos alarmantes como el de un acto sexual o un acto agresivo,
o quedar atrapado en acontecimientos traumáticos del pasado) que son repro-
chables para el sujeto afectado y no se acompañan de compulsiones identificables.
A estos pacientes se les conoce con el apelativo de “atormentados” u “obsesivos
puros”.
157
⚫⚫ Simetría y orden
Necesidad obsesiva de mantener la simetría y el orden de las cosas con tanta pre-
cisión que induce a una compulsión de lentitud. Se entregan a la acción ritual por
una sensación de incomodidad que surge cuando las cosas no están a la perfección.
⚫⚫ Otros patrones
Obsesiones religiosas y el acaparamiento compulsivo son frecuentes. Asimismo,

algunas conductas repetitivas orientadas al cuerpo como la tricotilomanía (tras-
torno de arrancarse el pelo), el trastorno de excoriación (rascarse la piel) y la onico-
fagia forman parte del espectro obsesivo-compulsivo(7,8).
⚫⚫ Anatomía funcional
Existe evidencia clínica que lesiones cerebrales (del lóbulo frontal, ganglios ba-
sales) producidas como consecuencia de cualquier tipo de injuria cerebral pue-
den dar inicio a síntomas de tipo obsesivo o agravar un cuadro preexistente de
trastorno obsesivo compulsivo. Además, ciertas patologías degenerativas (por
ejemplo, corea de Huntington o de Sydenham) se acompañan de un aumento en la
incidencia de trastorno obsesivo compulsivo.
La imagenología diagnóstica funcional revela alteración más intensa en el meta-

bolismo de estas áreas cerebrales antes que en su anatomía: hipermetabolismo
órbitofrontal, en ganglios de la base, en el giro cingular y en los núcleos talámicos.
Esta alteración funcional ha quedado demostrada al observarse disminución del
hipermetabolismo cerebral una vez iniciado el tratamiento farmacológico para
el trastorno obsesivo compulsivo. Las anomalías funcionales se mantienen, en
cambio, en sujetos que no han iniciado tratamiento o que no responden a nin-
gún tipo de intervención(2,3). Se describe un circuito de tipo cortico-estriado-tá-
lamo-cortical que se origina y finaliza en el córtex prefrontal dorsolateral y que
corresponde a un circuito de feedback, que explica como los pensamientos se
vuelven recurrentes(9).
⚫⚫ Factores genéticos
Estudios en gemelos han apoyado la existencia de una fuerte heredabilidad para

el trastorno obsesivo compulsivo (la concordancia para gemelos monocigóticos
158
puede ser de entre el 80-87%). Asimismo, varios estudios genéticos han apoyado
los vínculos del trastorno obsesivo compulsivo con una variedad de genes seroto-
ninérgicos, dopaminérgicos y glutamatérgicos. Además, en algunas cohortes, el
trastorno obsesivo compulsivo, el trastorno por déficit de atención con hiperac-
tividad, el síndrome de Tourette y los trastornos de tics co-varían de una manera
autosómica dominante con penetrancia variable(10-13).
⚫⚫ Factores bioquímicos
Los fármacos serotoninérgicos son los más efectivos en el tratamiento del tras-
torno obsesivo compulsivo, lo cual refuerza la hipótesis de la desregulación de la
serotonina a nivel cerebral(2,3).
⚫⚫ Factores infecciosos
Se han publicado reportes de casos que informan de aparición de trastorno obse-

sivo compulsivo (con y sin tics) en niños y adultos jóvenes luego de una infección
aguda estreptocócica. Otros reportes de caso, aunque menos frecuentes, citan al
virus del herpes simple como el aparente agente infeccioso desencadenante. Se
ha planteado la hipótesis de que estas infecciones generan una respuesta autoin-
mune del sistema nervioso central que resulta en síntomas neuropsiquiátricos.
Varios de los casos de trastorno obsesivo compulsivo “post-estreptocócico” han
mejorado tras el tratamiento con antibióticos.
Otras teorías etiológicas del trastorno obsesivo compulsivo están enfocadas en

la interacción entre la conducta y medio ambiente y en creencias y actitudes (y
también en cómo se procesa información). Estas teorías acerca de la conducta y
cognición no son incompatibles con las explicaciones biológicas. Los sujetos afec-
tados de trastorno obsesivo compulsivo evitan la ambigüedad y la incertidumbre
(por ser intolerantes a ellas), muestran dificultad en la toma de decisiones por an-
ticipación de consecuencias desfavorables, y tienen un pensamiento catastrófico,
vinculado a la exagerada sensibilidad hacia circunstancias aversivas, ya sean es-
tas reales o imaginarias. Además, los pacientes con obsesiones y compulsiones tie-
nen tendencia a malinterpretar de forma catastrófica y errónea y asumir actitudes
de responsabilidad para neutralizar tales ideas, a través de conductas o rituales
mágicos de pensamiento. Todo ello se acompaña de una necesidad de control e
intolerancia a la incertidumbre(14,15).
159
Con respecto a la presencia de eventos precipitadores (por ejemplo, algún tipo de
estrés emocional en el entorno doméstico o laboral, o cualquier cambio vital del
que se derive un aumento de los niveles de responsabilidad) en la aparición de
los síntomas, se han encontrado resultados mixtos. No obstante, investigaciones
han señalado que los sujetos con trastorno obsesivo compulsivo experimentan un
exceso de sucesos vitales significativos en los seis meses previos a la enfermedad.
Estos sucesos son incontrolables, particularmente indeseables en las áreas de la
salud y de la pérdida emocional(16).
Se estima que el trastorno obsesivo compulsivo tiene una prevalencia de entre 1,7
a 4%, sin diferencias entre varones y mujeres. El descubrimiento de tratamientos
eficaces y la educación de los pacientes y profesionales de la salud han aumentado
significativamente la identificación de los individuos con este trastorno. Vale la
pena destacar que la incidencia de la enfermedad es más alta en pacientes derma-
tológicos y pacientes de cirugía estética(17). La edad media de inicio del trastorno
es alrededor de los 20 años (en los varones la edad de inicio es ligeramente inferior
a la de las mujeres), aunque el trastorno puede iniciarse también en la infancia
o adolescencia(3,12). Se ha descripto una relación inversa entre estar casado o en
pareja y la gravedad de la enfermedad; asimismo, una mayor devoción religiosa se
asocia con una mayor culpa en el trastorno obsesivo compulsivo(16).

(DSM-5) de la Asociación Americana de Psiquiatría(1) clasifica al espectro obsesivo
compulsivo de la siguiente manera (tabla 1).
Tabla 1. Trastorno obsesivo compulsivo en el DSM-5:

■■ Trastorno obsesivo compulsivo
■■ Trastorno dismórfico corporal
■■ Trastorno de acumulación
■■ Tricotilomanía
■■ Trastorno de excoriación
■■ Trastorno obsesivo compulsivo y trastornos relacionados inducidos por
sustancias/medicamentos
■■ Trastorno obsesivo compulsivo y trastornos relacionados debido a otra afección
médica
■■ Otro Trastorno obsesivo compulsivo y trastornos relacionados especificados
■■ Trastorno obsesivo compulsivo y trastornos relacionados no especificados
160
5.3.1. Consideraciones generales
Se recomienda que el tratamiento inicial de adultos con trastorno obsesivo com-

pulsivo leve se base en tratamientos psicológicos de baja intensidad (por ejemplo,
ciclos cortos de terapia cognitivo conductual, que incluya exposición y prevención
de respuesta), ya sea en vivo o por teléfono(18-21).
Por su parte, en adultos con moderada o severa disfuncionalidad y aquellos casos

leves en los que no ha resultado exitoso el enfoque psicológico de baja intensidad,
las opciones terapéuticas pueden ser agentes farmacológicos o terapia cognitivo
conductual más intensa. Ambos tratamientos han demostrado ser igualmente
eficaces(18,22). A continuación, se presentarán las opciones disponibles de trata-
miento farmacológico.
5.3.2. Farmacoterapia
En los pacientes afectados de trastorno obsesivo compulsivo, la recuperación clíni-

ca y la remisión completa, si ocurren, no ocurren rápidamente. Por lo tanto, los ob-
jetivos del tratamiento incluyen disminuir la frecuencia y severidad de los síntomas,
mejorar el funcionamiento del paciente y ayudarlo a mejorar su calidad de vida(23).
La dosis de inicio del fármaco elegido debe ser la mínima posible, aumentándola
progresiva y lentamente, a fin de conseguir la máxima tolerancia posible a la me-
dicación (esto se debe a que muy probablemente se deba llegar a la máxima dosis
aceptada para el fármaco en cuestión). Una vez dentro del rango terapéutico de la
droga elegida, se deben esperar entre 10 o 12 semanas para valorar la respuesta y
beneficio terapéutico(2,3,24).
La indicación de dosis no adecuadas y su administración a lo largo del tiempo, im-

piden la resolución de la enfermedad y contribuyen a la aparición de resistencia,
por lo cual es necesario siempre verificar si el fármaco se está administrando co-
rrectamente. Otra consideración no menos importante es la indagación de la pre-
sencia de tics, tanto en el presente como en el pasado, ya que los mismos se asocian
a una menor respuesta a inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
(ISRS)(24,25), por lo que los pacientes afectos de trastorno obsesivo compulsivo + tics
se verían beneficiados con una potenciación con antipsicóticos(26).
161
Debemos recordar que, en el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo, la
respuesta parcial y la presentación de un porcentaje variable, pero significativo,
de pacientes que se muestran resistentes al tratamiento son la regla más que la
excepción(23,24).

La tabla 2 presenta los fármacos recomendados para el tratamiento del trastorno
de obsesivo compulsivo, según la evidencia(2,3,18,27-30).
Tabla 2. Fármacos en el trastorno obsesivo compulsivo

Monoterapia vía oral: fluoxetina; fluvoxamina; paroxetina; sertralina; citalopram*;
escitalopram*.
Monoterapia vía oral: clomipramina; venlafaxina XR; mirtazapina. Como adyuvan-
tes: risperidona; aripiprazol.
Monoterapia vía parenteral: clomipramina intravenosa. Como adyuvantes (por vía
oral): olanzapina; quetiapina; haloperidol.
Monoterapia vía oral: clonazepam; bupropión; clonidina; buspirona; litio.
*Citalopram y escitalopram no están aprobados por la Food and Drug Adminis-
tration (FDA) de los Estados Unidos de América para el tratamiento del trastorno
obsesivo compulsivo.
Las dosis de los fármacos de primera y segunda línea se presentan en la tabla

3(2-4,24,30-34).
162
Tabla 3. Fármacos de primera y segunda línea para el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo
Dosis de Incremento a las 1-2
Mecanismo de Dosis usual Potencia
Fármaco inicio semanas, si tolerado Sedación
acción (mg/día) anticolinérgica
(mg/día) (mg/día)
40-60 mg
(hasta 20 mg/
Citalopram ISRS 10 mg 20 mg Baja/Moderada Ninguna
día en mayores
de 60 años)
Escitalopram ISRS 5 mg 10 mg 20-40 mg Baja Ninguna
163
Fluoxetina ISRS 10 mg 20 mg 40-80 mg Baja Ninguna
Fluvoxamina ISRS 50 mg 100 mg 200-300 mg Baja Baja
Paroxetina ISRS 10 mg 20 mg 40-60 mg Baja/Moderada Moderada
Sertralina ISRS 25 mg 50 mg 50-200 mg Baja Ninguna
Dosis de Incremento a las 1-2
Mecanismo de Dosis usual Potencia
Fármaco inicio semanas, si tolerado Sedación
acción (mg/día) anticolinérgica
(mg/día) (mg/día)
Clomipramina Tricíclico 25 mg 50 mg 100-250 mg Moderada Alta
Venlafaxina
IRNS 37,5 mg 75 mg 225-350 mg Baja Ninguna
XR
Antagonista
α2; antagonista
Mirtazapina 7,5 mg 15 mg 15-45 mg Moderada Moderada
5HT2A, 5HT2C
164
y 5HT3
Antipsicótico Baja Baja
Risperidona
atípico (anta- (en compara- (en compara-
(como 1 mg 1 mg 2-3 mg
gonista D2 y ción a otros ción a otros
adyuvante)
5HT2A) antipsicóticos) antipsicóticos)
Antipsicótico Baja Baja
Aripiprazol
atípico (en compara- (en compara-
(como 5 mg 10 mg 10-15 mg
(agonista ción a otros ción a otros
adyuvante)
parcial D2) antipsicóticos) antipsicóticos)
El tratamiento farmacológico debe iniciarse con alguno de los agentes de prime-
ra línea. Como se mencionó previamente, la dosis de inicio debe ser la mínima
posible, a fin de evitar efectos adversos. Llegado al rango terapéutico, se deberá
esperar alrededor de 10 a 12 semanas para evaluar el grado de respuesta(2,3,24,35).
Si la respuesta es adecuada se mantendrá la medicación por al menos 12 meses
tras la mejoría sintomática(13), utilizando la premisa “la dosis que te hace bien, te
mantiene bien” (36). Vale la pena destacar que es rara la remisión completa o casi
completa de síntomas en estos pacientes solo con el tratamiento farmacológico.

Si la respuesta a la terapia con uno de los fármacos de primera línea es inadecua-
da, se debe optimizar la dosis y valorar el grado de cumplimiento terapéutico del
paciente antes de decidir una terapia de potenciación, combinación o cambiar de
fármaco(27).
En aquellos pacientes con respuesta inadecuada a dosis óptima, por tiempo ade-
cuado, de un fármaco de primera línea o en aquellos que no toleran el fármaco
en cuestión, se debe cambiar el fármaco por otro de primera línea. Asimismo, se
podría considerar una terapia de combinación o potenciación con fármacos de
segunda línea.
Si ensayos terapéuticos con 2 fármacos de primera línea no han dado los resultados
esperados, la clomipramina debe ser considerada. Si la misma tampoco consigue
remisión de síntomas, se debe iniciar terapia con mirtazapina, venlafaxina XR, o
terapia adyuvante con risperidona, aripiprazol o mirtazapina(27). Estudios a me-
nor escala también han sugerido que la adición de clomipramina a un ISRS puede
estar justificada. Existen reportes de casos favorables para la duloxetina (dosis de
al menos 120 mg/día) en casos de no respuesta a ISRS ni a clomipramina(30).
En pacientes refractarios a cualquiera de las opciones citadas más arriba, los

agentes de tercera línea serán los de elección. Los antipsicóticos olanzapina,
quetiapina y haloperidol serán utilizados como adyuvantes. La inhibición dopa-
minérgica en el circuito cortico-estriado-tálamo-cortical puede ser crítica para
la exitosa facilitación de la serotonina. Si se utilizan antipsicóticos con el fin de
potenciar la respuesta parcial, se recomienda evaluar nuevamente la respuesta
a las 4 semanas. Si esta no se produjera, se deberá suspender el antipsicótico(30,37).
En el caso de decidir la utilización de clomipramina intravenosa(27), su dosificación
se realizará de la siguiente manera: en infusión intravenosa, iniciar 50-75 mg/día
(diluir en 250-500 ml de solución isotónica salina o glucosada) e infundir en 1,5-3
horas, con monitorización continua. Si hay mejoría, administrar a lo largo de 3-5
días. Para mantener la respuesta, continuar por vía oral.
165
La terapia adyuvante con antipsicóticos (por ejemplo, ISRS + risperidona) puede
ser iniciada de entrada en pacientes con trastorno obsesivo compulsivo grave, con
nulo insight o en aquellos con tics comórbidos.
En el caso de que no haya habido respuesta con las medidas citadas más arriba, se
pensará en dos cuestiones: 1. al menos una reducción de síntomas (por ejemplo,
menor tiempo empleado en la realización de compulsiones) se traduce en una me-
joría de la calidad de vida de la persona, a pesar de que no se haya logrado silencio
sintomático(24);y, 2. existen terapias actualmente en investigación que resultan
efectivas y podrían considerarse una opción: estimulación cerebral profunda(30),
potenciación con memantina(26,38),y utilización de megadosis de ISRS en pacientes
seleccionados(39).
⚫⚫ Clomipramina(18)
1. En pacientes con alto riesgo de suicidio, se debería evitar la utilización de clo-

mipramina (u otros tricíclicos) debido a su gran toxicidad. Los médicos que deci-
den prescribir clomipramina en este tipo de pacientes deben hacerlo extremando
precauciones y monitorizando al paciente de manera intensiva.
2. El monitoreo de la presión arterial y estudios electrocardiográficos deben ser

realizados en todos los pacientes, especialmente en aquellos con riesgo de enfer-
medad cardiovascular.
3. Si se observa mejoría, el tratamiento con clomipramina debe mantenerse por

al menos 12 meses.
4. A la hora de decidir suspender el tratamiento con clomipramina, la dosis debe

ser disminuida gradualmente, a fin de evitar síntomas de discontinuación.
Como se mencionó previamente, la edad media de inicio del trastorno obsesivo

compulsivo es alrededor de los 20 años, aunque el trastorno puede iniciarse tam-
bién en la infancia o adolescencia.
166
La aparición del trastorno después de los 35 años, o en la vejez, es infrecuente y, en
general, debe hacer sospechar organicidad. No obstante, se han reportado casos
de trastorno obsesivo compulsivo de inicio tardío que cumplían estrictamente con
las pautas diagnósticas, aunque finalmente algunos de los pacientes afectados de-
sarrollaron síntomas compatibles con una demencia lobular frontotemporal. En el
trastorno obsesivo compulsivo de inicio tardío predominan los rituales de lavado
frente a los de simetría y orden(40,41).
Algunos investigadores afirman que la vejez y los acontecimientos vitales estre-

santes actuarían como desencadenantes de síntomas obsesivo compulsivos ya
existentes desde la adolescencia(34,42).
El tratamiento farmacológico del trastorno obsesivo compulsivo en adultos mayo-

res seguiría las pautas establecidas para adultos jóvenes, tomando en cuenta las
precauciones inherentes a la fisiología del anciano. Estas precauciones ya han sido
descriptas en el capítulo 2 “Farmacología de la Depresión” de este libro.
Las reacciones adversas de los fármacos más utilizados en el tratamiento del tras-
torno obsesivo compulsivo (ISRS y el tricíclico clomipramina) pueden ser consul-
tadas en el capítulo 2 “Farmacología de la Depresión” de este libro. Las reacciones
adversas de fármacos adyuvantes como la risperidona, el aripiprazol, la olanzapi-
na, la quetiapina y el haloperidol serán descriptas más adelante (véase capítulo 6
“Farmacología de la Esquizofrenia”).
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capítulo 6
FARMACOLOGÍA DE LA ESQUIZOFRENIA
6.1. Introducción
La esquizofrenia es una enfermedad crónica, severa y discapacitante, que afecta

a aproximadamente 5 de cada 1000 personas a nivel mundial. La esquizofrenia
compromete varios dominios de la psicofisiología del paciente, incluyendo su
aspecto general, psicomotricidad, afectividad, sensopercepción, pensamiento,
juicio e introspección(1–3).
El tratamiento de la esquizofrenia está destinado a aliviar o incluso erradicar los

síntomas, optimizar la calidad de vida y el funcionamiento social de los pacientes
y promover y mantener la recuperación. El tratamiento debe ser diseñado para
cada paciente, tomando en cuenta antecedentes de tratamientos previos y actua-
les y su respuesta a ellos(3).
El presente capítulo provee recomendaciones actualizadas y basadas en evidencia

para el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia y hace breves referencias
sobre el trastorno esquizofreniforme, el trastorno esquizoafectivo y la depresión
psicótica. A no ser que se especifique lo contrario, la vía de administración de los
fármacos presentados en este capítulo es la oral.
6.2. Generalidades
6.2.1. Dominios sintomáticos
El espectro de la esquizofrenia y trastornos relacionados incluye a la esquizo-

frenia, otros trastornos psicóticos (por ejemplo, trastorno esquizofreniforme y
trastorno esquizoafectivo, entre otros) y al trastorno esquizotípico de la persona-
lidad(4). Todas estas entidades están definidas por la presencia de anormalidades
en uno o más de los siguientes dominios: 1. ideas delirantes; 2. alucinaciones; 3.
pensamiento desorganizado (lenguaje); 4. conducta motora desorganizada o
anormal (incluye catatonía); y, 5. síntomas negativos(4–6).
Aquí se debe destacar que el espectro de la esquizofrenia se da a lo largo de un gra-

diente psicopatológico. Algunas entidades pueden limitarse a una alteración en
171
un solo de los dominios citados (por ejemplo, en el trastorno delirante se presen-
tan ideas delirantes por al menos 1 mes, sin otros síntomas psicóticos), mientras
que en otras, como por ejemplo en la esquizofrenia, se pueden presentar altera-
ciones en todos ellos.
⚫⚫ Ideas delirantes
Son creencias falsas persistentes, irrebatibles con el uso de la lógica y exclusiva-

mente patológicas. Pueden tratarse de temas depresivos (culpa, pobreza, ruina,
nihilismo, muerte, enfermedad), temas de grandeza (mesianismo, riqueza, po-
der, salud invulnerable, poderes o talentos, erotomanía), ideas de persecución o
autorreferenciales y temas que detonan pasividad (difusión, robo o imposición
de pensamientos, sentimientos, sensaciones u órdenes). Las ideas delirantes se
mantienen a pesar de existir pruebas incontrovertibles y obvias de lo contrario, no
están apoyadas por la cultura y no son un artículo de fe religiosa(4,5).
⚫⚫ Alucinaciones
La sensopercepción es una función mental superior mediante la cual se es cons-

ciente de la propia corporeidad y del mundo externo. Como su nombre lo dice,
involucra la percepción sensorial.
Se define como alucinación a toda percepción carente de objeto que la cause y que
es vivida como real por el individuo. Las alucinaciones pueden ser visuales (más
frecuentes en trastornos orgánicos), auditivas (más frecuentes en la esquizofre-
nia), olfativas, gustativas, táctiles y cinestésicas (de movimiento)(5).
Es importante diferenciar las llamadas alucinaciones fisiológicas que se dan en

individuos sanos y no son consideradas patológicas. Por un lado, están las aluci-
naciones hipnagógicas que son las que suceden antes de dormir y por el otro, las
hipnopómpicas que ocurren al despertarse(5).
⚫⚫ Pensamiento desorganizado (lenguaje)
El pensamiento desorganizado (trastornos de la “forma” del pensamiento) se

puede inferir a través del lenguaje del paciente. El paciente puede presentarse
con pensamiento disgregado que se manifiesta por la pérdida de la idea directriz,
de modo que en medio del pensamiento normal se introducen ideas e imágenes
absurdas e ilógicas, sin relación con la idea directriz o central (asociaciones laxas).
Asimismo, el paciente puede expresar ideas unidas vagamente pero que al final
172
logran el objetivo (circunstancialidad) o una pérdida de la asociación de las ideas,
sin llegar al objetivo (tangencialidad). A veces, el discurso está tan alterado que es
prácticamente incomprensible y simula una afasia de expresión (discurso incohe-
rente o “ensalada de palabras”)(5,7).
⚫⚫ Conducta motora desorganizada o anormal
Este dominio puede expresarse de varias formas en adultos: desde conductas mo-
toras similares a las observadas en niños pequeños hasta cuadros de agitación.
Los problemas en este dominio pueden manifestarse en cualquier forma de com-
portamiento dirigido a un objetivo, lo que dificulta la realización de actividades
de la vida diaria.
Una forma particular de comportamiento desorganizado es la catatonía, en la

cual existe una marcada disminución de la reactividad hacia el medio ambiente,
resistencia a cumplir órdenes (negativismo), mantenimiento de una postura rígi-
da, inapropiada o extraña (plasticidad cérea), falta total de respuestas verbales y
motoras (mutismo y estupor). Asimismo, el paciente puede presentar actividad
motora excesiva y sin propósito (excitación catatónica). Otras características son
la presencia de movimientos estereotipados, muecas y ecolalia. Aunque la ca-
tatonía se asoció históricamente con la esquizofrenia, la misma también puede
presentarse en otros trastornos mentales (como el trastorno bipolar y el trastorno
depresivo con catatonía) y algunas afecciones médicas (trastorno catatónico debi-
do a otra afección médica)(7).
⚫⚫ Síntomas negativos
Los síntomas negativos representan una parte sustancial de la morbilidad aso-

ciada con la esquizofrenia (aunque son menos destacados en otros trastornos
psicóticos). Dos síntomas negativos son particularmente prominentes en la esqui-
zofrenia: el aplanamiento afectivo y la abulia. Ejemplos de aplanamiento afectivo
son la reducción en la expresión de las emociones del rostro, el contacto visual,
la prosodia (entonación del habla) y de los movimientos de las manos y la cabeza,
que normalmente dan énfasis emocional a la voz. La abulia, por su parte, es la
disminución en la realización de actividades por iniciativa propia (por ejemplo, el
paciente puede sentarse durante largos períodos de tiempo, mostrando poco inte-
rés en participar en el trabajo o las actividades sociales). Otros síntomas negativos
son la alogia, la anhedonia y la alteración de la sociabilidad(6).
173
En la alogia se observan réplicas breves a las preguntas formuladas, así como res-
tricción de la cantidad del habla espontánea (pobreza del habla); a veces el habla
es adecuada cuantitativamente, pero incluye poca información por ser excesi-
vamente concreta, demasiado abstracta, repetitiva o estereotipada (pobreza del
contenido). Por su parte, la anhedonia es la pérdida de capacidad de sentir placer.
Finalmente, las alteraciones de la sociabilidad dan cuenta de la aparente falta
de interés del paciente en las interacciones sociales, ya sea asociada a la abulia o
como consecuencia de limitadas oportunidades para la interacción social(5,7).
6.2.2. Esquizofrenia
La esquizofrenia se caracteriza, en su fase activa, por la presencia de 2 o más de

los siguientes síntomas: a. ideas delirantes, b. alucinaciones, c. lenguaje desorga-
nizado, d. comportamiento desorganizado o catatónico y e. síntomas negativos
(por ejemplo, aplanamiento afectivo, alogia, abulia). Los síntomas deben estar
presentes la mayor parte del tiempo, por al menos 1 mes (o menos si se ha tratado
con éxito). 1 de los síntomas debe ser a, b, o c.
Los pacientes, durante una parte significativa del tiempo desde el inicio del cua-
dro, presentan alteraciones en una o más áreas importantes de su actividad, como
son el trabajo, las relaciones interpersonales o el cuidado de uno mismo.
Los síntomas se presentan de manera continua, por al menos 6 meses. Este pe-
riodo de 6 meses debe incluir al menos 1 mes de síntomas de fase activa y también
puede incluir periodos de síntomas prodrómicos o residuales (donde la semiolo-
gía está marcada mayoritariamente por síntomas negativos o por dos o más sínto-
mas de fase activa, de forma atenuada).
Los síntomas no se deben a la presencia de otro trastorno mental (por ejemplo,

trastorno esquizoafectivo o trastorno bipolar), a otra afección médica y no son in-
ducidos por sustancias o medicamentos. No obstante, resulta de utilidad conocer
aquellas enfermedades médicas o sustancias/medicamentos que pueden generar
síntomas psicóticos (tabla 1).
174
Tabla 1. Afecciones médicas o sustancias/medicamentos
que pueden generar síntomas psicóticos
■■ Enfermedad de Addison ■■ Simpaticomiméticos (anfetaminas,
■■ Infecciones del sistema nervioso cocaína, crack)
central ■■ Antiinflamatorios (por ejemplo,
■■ Neoplasias del sistema nervioso esteroides)
central ■■ Anticolinérgicos (por ejemplo,
■■ Trauma cráneo-encefálico antiparkinsonianos)
■■ Enfermedad de Cushing ■■ Alucinógenos (por ejemplo, LSD y
■■ Delirium fenciclidina)
■■ Demencias ■■ Marihuana
■■ Deficiencia de ácido fólico ■■ L-Dopa (en pacientes
■■ Corea de Huntington esquizofrénicos)
■■ Mixedema
■■ Pancreatitis
■■ Pelagra
■■ Anemia perniciosa
■■ Porfiria
■■ Lupus eritematoso sistémico
■■ Epilepsia del lóbulo temporal
■■ Tirotoxicosis
De utilidad clínica puede ser clasificar a los síntomas de la esquizofrenia en 4

grandes grupos (tabla 2)(6).
175
Tabla 2. Síntomas de la esquizofrenia
Síntomas positivos Síntomas negativos
■■ Ideas delirantes y alteraciones del ■■ Aplanamiento afectivo
pensamiento ■■ Pobreza del pensamiento (por
■■ Alucinaciones (en general, auditivas) ejemplo, alogia)
■■ Alteraciones del juicio ■■ Anhedonia, sensación de vacío
■■ Ansiedad, agitación, descontrol ■■ Enlentecimiento psicomotor
emocional ■■ Embotamiento de la percepción (por
ejemplo, insensibilidad al dolor)
Síntomas de desorganización Rasgos caracterológicos
■■ Lenguaje incoherente ■■ Aislamiento social
■■ Conducta desorganizada ■■ Baja autoestima
■■ Confusión extrema ■■ Déficits en las habilidades sociales
⚫⚫ Etiopatogenia
Varias hipótesis apoyan la idea de que la etiología de la esquizofrenia es multi-

factorial. Actualmente es sabido que se necesita un conjunto de situaciones neu-
robiológicas, genéticas y medioambientales para que se desarrolle el trastorno(3).
Hipótesis neurobiológicas
La explicación más aceptada hasta la actualidad es la hipótesis dopaminérgica,

que plantea la existencia de una hiperactividad de este neurotransmisor. Los
sitios que se observaron más afectados fueron las vías mesolímbica y mesocor-
tical. Esta hipótesis surgió de la eficacia clínica del uso de fármacos antipsicóti-
cos bloqueantes de los receptores dopaminérgicos, en especial los D2. También
se han observado las propiedades de otros antipsicóticos (como los atípicos) que
actúan, además, sobre otros neurotransmisores. Por ende, se infiere que además
de la dopamina, existen otros neurotransmisores implicados en la génesis de esta
patología, tales como serotonina, noradrenalina, GABA, glutamato y algunos
neuropéptidos.
Además de la implicancia de los neurotransmisores, se han observado algunas

alteraciones en la estructura del cerebro. La tomografía axial computarizada ha
mostrado la presencia de alteraciones como, por ejemplo, agrandamiento ven-
tricular. Además, imágenes de resonancia magnética han demostrado en estos
pacientes la presencia de alteraciones sugerentes de una hipofrontalidad. Esto úl-
timo también se evidenció en la tomografía por emisión de positrones, tomografía
176
computarizada por emisión única de fotones y por estudios de f lujo sanguíneo
regional cerebral.
Hipótesis genéticas
Varios estudios genéticos sugieren que existe un componente hereditario en la es-

quizofrenia. Cuanto más cercano sea el parentesco, más posibilidades de padecer
la patología. Un progenitor portador de esquizofrenia, aumenta el riesgo de 10 a
12% más que la población general. Si los dos progenitores son portadores de la pa-
tología, el riesgo es 40% mayor. Los estudios en gemelos han coincidido claramen-
te en demostrar una tasa elevada de concordancia para los gemelos monocigóticos
(45%), y significativamente más baja para los heterocigóticos (15%).
Hipótesis medioambiental
Está demostrado que se necesitan ciertas situaciones para que una persona de-
sarrolle la patología; dicho de otra manera, quizá sea necesario un factor externo
para que el trastorno af lore(3). Los factores externos suelen ser circunstancias es-
tresantes en la vida de una persona, tales como la muerte de un familiar, la sepa-
ración de los padres, la ruptura de una relación amorosa, o situaciones que a cada
persona en particular le provoque un estrés determinado.
Existe mayor riesgo para personas que viven en áreas urbanas, respecto a las que
lo hacen en zonas rurales. Otro hallazgo en la investigación de la esquizofrenia es
que las personas que han nacido en invierno o principios de primavera tendrían
una mayor probabilidad de desarrollar la patología.
La prevalencia a nivel mundial de la esquizofrenia es de aproximadamente 5 por

cada 1000 habitantes, aunque existe una importante variabilidad geográfica(8).
Los varones tienen un riesgo de 30 a 40% mayor que las mujeres de desarrollar la
enfermedad durante la vida(9) y la edad de inicio es, en promedio, 3 a 4 años más
tardía en las mujeres(10).
Los pacientes con esquizofrenia tienen un riesgo incrementado de suicidio, vio-

lencia, uso y abuso de sustancias, falta de hogar, desempleo, enfermedades médi-
cas y victimización. La esperanza de vida de pacientes afectados de la patología es
también significativamente menor(11,12).
177
(DSM-5) de la Asociación Americana de Psiquiatría(4) clasifica al espectro de la es-
quizofrenia de la siguiente manera (tabla 3).
Tabla 3. Espectro de la esquizofrenia en el DSM-5

■■ Trastorno esquizotípico de la personalidad
■■ Trastorno delirante
■■ Trastorno psicótico breve
■■ Trastorno esquizofreniforme
■■ Esquizofrenia
■■ Trastorno esquizoafectivo
■■ Trastorno psicótico inducido por sustancias/medicamentos
■■ Trastorno psicótico debido a otra afección médica
■■ Catatonía
■■ Otro trastorno del espectro de la esquizofrenia especificado y otro trastorno
psicótico
■■ Trastorno del espectro de la esquizofrenia no especificado y otro trastorno
psicótico
Tal como se mencionó previamente, en este capítulo se presentan las recomenda-

ciones de tratamiento farmacológico de la esquizofrenia; además, se hacen breves
referencias sobre el trastorno esquizofreniforme, el trastorno esquizoafectivo y la
6.3.1. Esquizofrenia
Los cuatro objetivos fundamentales del tratamiento de la esquizofrenia son el

control de los síntomas, reducir la frecuencia y gravedad de los episodios psicó-
ticos, mejorar la calidad de vida y facilitar la integración socio-laboral, familiar(13)
y comunitaria del paciente esquizofrénico. La aproximación terapéutica de la es-
quizofrenia exige una elección cuidadosa de los diferentes tipos de intervenciones
disponibles, incluyendo intervenciones farmacológicas y psicosociales, así como
estrategias de promoción de la adherencia al tratamiento(14).
178
Una revolución en la historia de la psiquiatría fue el descubrimiento de las pro-
piedades antipsicóticas de la clorpromazina en 1952, con lo que se mejoró el trata-
miento de la esquizofrenia, disminuyendo la frecuencia de aparición y la gravedad
de los brotes psicóticos, mejorando el curso clínico de la enfermedad y permitien-
do una mayor integración del paciente dentro del medio familiar y social(15).
Desde entonces han aparecido un sinnúmero de agentes que pueden agruparse

en dos categorías fundamentales: los antipsicóticos clásicos, típicos o de primera
generación y los antipsicóticos atípicos o de segunda generación. En este capítulo
utilizaremos los términos antipsicóticos típicos y atípicos.
Uno de los principales problemas a la hora de marcar pautas terapéuticas de do-

sificación de los antipsicóticos es la gran cantidad de información existente que
debe ser analizada. No obstante, en la tabla 4 (y subsiguientes) se presentan al-
gunos de los antipsicóticos típicos y atípicos más utilizados, sus rangos usuales
de dosis diarias, la probabilidad de generar efectos adversos y su equivalencia
con 5 mg de haloperidol, tomando en cuenta las guías terapéuticas más actua-
les(1–3,6,11,14,16–18) y opiniones de expertos.
179
Tabla 4. Antipsicóticos típicos y atípicos
Antipsicóticos típicos
Equivalencia
Efectos AC
Rango de
Sedación
Fármaco
dosis
REP
Clorpromazina 50-1000 mg Alta ++ ++++ 250 mg
Levomepromazina 100-200 mg Alta + +++++ 200 mg
Tioridazina 150-800 mg Alta + +++++ 200 mg
Haloperidol 2-20 mg Baja +++++ + 5 mg
Haloperidol 10-20 veces
Decanoato IM la dosis oral Baja +++++ + 100 mg
(mg/4 sem) previa
Pimozida 1-10 mg Baja +++++ + 4 mg
Antipsicóticos atípicos
Equivalencia
Efectos AC
Rango de
Sedación
Fármaco
dosis
REP
Risperidona 2-8 mg Baja + + 3 mg

Olanzapina 5-20 mg Moderada + + 10 mg
Quetiapina 150-750 mg Alta + + 325 mg
Aripiprazol 10-30 mg Baja + + 10 mg
Clozapina 300-900 mg Alta 0 +++++ 250 mg
Ziprasidona 80-601 + + - 100 mg
Lurasidona 40-80 + +/++ - 40 mg
REP (reacciones extrapiramidales), Efectos AC (efectos anticolinérgicos).
180
Los antipsicóticos típicos son eficaces en el alivio de los síntomas positivos de la
esquizofrenia, pero presentan efectos secundarios graves y molestos (por ejemplo,
sedación excesiva, reacciones extrapiramidales, entre otros), que serán detallados
más adelante en este capítulo. Asimismo, además de su perfil de efectos adversos,
otra limitación de los antipsicóticos típicos es su falta de eficacia sobre otros sínto-
mas distintos a los positivos, como los negativos, cognitivos y afectivos. Todo esto
ha sido el motor de la búsqueda e investigación de nuevos agentes con mayores
perfiles de seguridad y eficacia(19).
Los antipsicóticos atípicos comenzaron a ser estudiados con la aparición de la

sulpirida en Francia, hace más de 3 décadas. Aunque inicialmente se pensó que
estos fármacos producían un efecto antipsicótico en dosis que no causaban efec-
tos extrapiramidales importantes y que, además, tenían una mayor eficacia(13),
actualmente es sabido que, con excepción de la clozapina, no existe diferencia en
la eficacia entre los diferentes antipsicóticos(14,20,21).
Todos los antipsicóticos tienen la propiedad de bloquear receptores dopaminér-

gicos del subtipo D2, pero ambos grupos se diferencian en su perfil de afinidad
por otros receptores. Los antipsicóticos típicos, según las teorías hiperdopami-
nérgicas, actúan bloqueando el receptor dopaminérgico D2 de la vía mesolímbica,
mientras que los atípicos, además de lo anterior, suman a su farmacodinamia el
bloqueo de la hiperactividad serotoninérgica, clasificándose según su perfil re-
ceptorial en bloqueantes del receptor D2 y 5HT (risperidona, paliperidona), blo-
queantes de múltiples receptores (clozapina, olanzapina, quetiapina) y agonistas
parciales de D2 (aripriprazol)(3,22–24).
El bloqueo de dichos receptores (D2 ± 5HT) sobre las diferentes vías del sistema
nervioso central produce tanto el efecto antipsicótico como efectos adversos (véa-
se tabla 5)(14,25).
181
Tabla 5. Clínica del bloqueo D2 ± 5HT
Antipsicóticos típicos Antipsicóticos atípicos
Efecto Efectos Efecto Efecto
Vía
terapéutico adversos terapéutico adverso
Reduce Abulia Reduce
Mesolímbica síntomas Aplanamien- síntomas
positivos to afectivo positivos
Empeora- Menor em-
miento de peoramiento
Mesocortical
síntomas de síntomas
negativos(a) negativos(b)
Menos efec-
Negro- Extrapirami-
tos extrapira-
estriatal dales
midales(c)
Menor o nula
Túbero- Hiperprolac-
hiperprolacti-
infundibular tinemia
nemia(c)
(a) En la vía mesocortical del lóbulo frontal, al ser una localización donde es
probable que exista un déficit de dopamina, éste se agravará por el bloqueo D2,
siendo uno de los mecanismos involucrados en el empeoramiento de los síntomas
negativos de la enfermedad)(3,13).
(b) En la vía mesocortical del lóbulo frontal, de nuevo el déficit de dopamina se
agravaría por el bloqueo D2, pero a su vez el bloqueo 5HT2A implicaría una libe-
ración de dopamina en esta región, por lo que no empeorarían tanto los síntomas
negativos(3). Es importante hacer notar que, si bien existe una mejoría estadística-
mente significativa de los síntomas negativos con la utilización de antipsicóticos
atípicos, el tamaño del efecto no es completamente relevante desde el punto de
vista clínico(26). No obstante, otros investigadores insisten que los antipsicóticos
atípicos presentan una sutil ventaja frente a los típicos en el tratamiento de sínto-
mas negativos primarios, por lo que se los preferiría(2).
(c) La baja afinidad por los receptores D2 de estos fármacos (y/o su rápida disocia-
ción de los mismos) hace que sean menos intensos los efectos extrapiramidales y la
elevación de la prolactina(3,13).
182
La farmacodinamia de los antipsicóticos incluye el bloqueo (en mayor o me-
nor medida) de otros receptores a nivel del sistema nervioso central, lo cual,
además de poder contribuir al efecto antipsicótico, genera en lo inmediato
otros efectos adversos. Por ejemplo, el bloqueo adrenérgico produce hipo-
tensión ortostática y sedación; el bloqueo colinérgico-muscarínico, estre-
ñimiento y sequedad de mucosas, y el histaminérgico, aumento de peso y
sedación. Además, en el caso de los antipsicóticos atípicos (principalmente
con clozapina y olanzapina) existe un elevado riesgo de producirse altera-
ciones del perfil glucémico y lipídico asociadas a la ganancia ponderal, pu-
diendo derivar en la aparición de un síndrome metabólico asociado(22–25,27).
⚫⚫ ¿Qué antipsicótico elegir?
La elección de iniciar terapia antipsicótica y de qué tipo debe basarse en

las características individuales de cada paciente (edad, estado clínico y
psicopatológico, preferencias personales hacia un determinado fármaco,
capacidad de adherencia), en las del episodio psicótico a tratar (presencia
de síntomas positivos y negativos, gravedad, consecuencias de episodios
anteriores) y en las características del fármaco (por ejemplo, perfil de efec-
tos adversos).
Si bien los antipsicóticos atípicos no han demostrado ser más efectivos que
los típicos(6,20,21,27,28), en pacientes que inician tratamiento por primera vez,
la mayoría de las guías clínicas recomiendan la elección de un antipsicótico
atípico, justificándolo por tener una mejor tolerabilidad y menor incidencia
de discinesia tardía(14,27). En caso de indicar antipsicóticos atípicos, espe-
cialmente olanzapina o clozapina, el médico debe tener en cuenta el riesgo
metabólico asociado; asimismo, la clozapina debe reservarse para los casos
de esquizofrenia resistente.
En algunas situaciones los antipsicóticos típicos ofrecen ventajas, por ejem-

plo en aquellos casos en que lo prioritario sea un rápido inicio de acción
(episodios muy agudos, tratamiento del paciente psicótico agitado-violento,
etcétera) o en adultos mayores deteriorados o con comorbilidad orgánica,
en los que se prefiere el uso de un antipsicótico típico incisivo, como el halo-
peridol, dado el perfil desfavorable de efectos cognitivos, cardiovasculares
y metabólicos de muchos antipsicóticos atípicos(14). La tabla 6 cita algunos
factores que inf luyen en la elección de un antipsicótico(29).
183
Tabla 6. Factores que influyen en la elección de antipsicóticos
Factor A considerar
Síntomas cognitivos Antipsicóticos atípicos
Síntomas negativos Antipsicóticos atípicos
Resistencia al tratamiento Clozapina, olanzapina
Sensibilidad a efectos extrapiramidales Quetiapina
Discinesia tardía Clozapina, quetiapina y otros antipsi-
cóticos atípicos
Aumento de peso Aripiprazol, haloperidol
Hiperprolactinemia Antipsicóticos atípicos distintos a la
risperidona
Sedación Aripiprazol, haloperidol
Complicaciones médicas: diabetes Aripiprazol, haloperidol
Complicaciones médicas: dislipidemia Haloperidol, aripiprazol
Escasa adherencia al tratamiento Haloperidol u otros antipsicóticos de
depósito (intramuscular)
Si la respuesta al antipsicótico elegido es nula a las 2 semanas, es muy probable que

el antipsicótico elegido no vaya a producir una ninguna respuesta, por lo que se
recomienda utilizar otro antipsicótico(30). Si la respuesta tras 4 semanas es parcial,
puede esperarse más tiempo, hasta las 8 semanas. Si a las 8 semanas no se logra la
respuesta esperada, se sugiere realizar el cambio de medicación, en general a otro
antipsicótico atípico(31). También puede considerarse un cambio de medicación en
caso de que aparezcan efectos adversos intolerables (por ejemplo, extrapiramida-
lismo intenso) o que puedan poner en riesgo la futura adherencia al tratamiento
(aumento de peso, galactorrea, entre otros)(14). Los cambios de medicación deben
ser, en lo posible, acordados con el paciente, tomando en consideración siempre
la relación riesgo-beneficio de este tipo de decisiones terapéuticas. Obviamente,
en muchas ocasiones prima la estabilidad clínica del paciente y la reducción de
riesgos sobre la aparición de efectos adversos (que pueden manejarse en muchos
casos con un ajuste de dosis, la adición de otros fármacos u otras medidas que
reviertan dichos efectos: por ejemplo, añadir biperideno para contrarrestar el ex-
trapiramidalismo, o dieta para controlar el peso).
184
⚫⚫ Farmacoterapia del primer episodio de esquizofrenia
En general, los pacientes con un primer episodio de esquizofrenia responden mejor

al tratamiento antipsicótico y, a su vez, son más sensibles a los efectos adversos de
la medicación que los pacientes crónicos. Tal como fuera mencionado previamen-
te, la elección del antipsicótico debe basarse en el perfil de efectos adversos y los
riesgos particulares de cada paciente. Es por esto que el tratamiento antipsicótico
debe ser diseñado para cada paciente con esquizofrenia en particular. Los antipsi-
cóticos típicos (especialmente a altas dosis) tienen mayor riesgo de inducir efectos
adversos extrapiramidales en comparación con los antipsicóticos atípicos; mien-
tras que estos últimos presentan efectos adversos metabólicos y cardiovasculares
más prominentes. Los pacientes con un primer episodio de esquizofrenia llevan
consigo un riesgo elevado de desarrollar efectos adversos neurológicos, que de-
ben ser tenidos en cuenta antes de iniciar el tratamiento con antipsicóticos típicos.
Tanto los antipsicóticos típicos como los atípicos son recomendados para el tra-
tamiento de los síntomas positivos de un primer episodio de esquizofrenia. Las
investigaciones no han encontrado diferencias significativas en la mejoría sin-
tomática de pacientes tratados con antipsicóticos atípicos en comparación con
haloperidol; no obstante, si se han evidenciado más episodios de abandono de
tratamiento y mayores efectos adversos motores y anticolinérgicos en el grupo
de pacientes tratados con haloperidol(32). Por lo expuesto, los antipsicóticos atí-
picos deberían ser la primera elección en el tratamiento de un primer episodio de
esquizofrenia.
Vale la pena resaltar que, aunque es frecuente encontrar regímenes de tratamien-

to combinado de 2 o más antipsicóticos (a dosis antipsicóticas) en el manejo de la
esquizofrenia, esta práctica no está apoyada por la evidencia(1–3). Lo anterior se
aplica para el primer episodio, para las recurrencias y para la esquizofrenia resis-
tente al tratamiento.
La tabla 7 presenta recomendaciones farmacológicas para el tratamiento de un

primer episodio de esquizofrenia(1–3).
185
Tabla 7. Fármacos para el primer episodio de esquizofrenia
■■ Monoterapia vía oral: risperidona (dosis mínima efectiva: 2 mg/día; rango: 2-8
mg/día; dosis máxima: 9 mg/día); aripiprazol (dosis mínima efectiva: 10 mg/
día; rango: 10-30 mg/día; dosis máxima: 30 mg/día), quetiapina* (dosis mínima
efectiva: 150 mg/día; rango: 150-750 mg/día; dosis máxima: 800 mg/día).
■■ Monoterapia vía oral: olanzapina (dosis mínima efectiva: 5 mg/día; rango: 5-20
mg/día; dosis máxima: 30 mg/día); haloperidol (dosis mínima efectiva: 2-10 mg/
día; rango: 5-20 mg/día; dosis máxima: 30 mg/día).
*Quetiapina: algunos autores proponen no utilizar quetiapina en el primer episodio
de psicosis por su alta tasa de efectos adversos metabólicos, el riesgo de prolonga-
ción del intervalo QTc y a su efectividad reducida para prevenir recaídas(33–35)
El agente farmacológico escogido se debe iniciar a bajas dosis, con incremento

tan pronto como sea tolerado hasta el rango de dosis terapéutica. Se debe mo-
nitorizar el estado clínico del paciente en las primeras 2-4 semanas para valorar
su tolerancia a la medicación, la aparición de efectos adversos y su respuesta al
tratamiento. Medicaciones adyuvantes son frecuentemente utilizadas para tratar
síntomas comórbidos. Las benzodiazepinas pueden utilizarse para manejar sín-
tomas catatónicos, ansiedad o agitación hasta que el antipsicótico alcance eficacia
clínica. No debe dejar de valorarse la posibilidad de interacciones farmacológicas,
especialmente aquellas relacionadas al metabolismo del citocromo P450(1–3). Antes
de decidir el cambio de medicación, la prueba terapéutica a dosis óptima con un
antipsicótico debe durar al menos 2 semanas (pero no más de 8), a no ser que el
paciente sea intolerante a la medicación o exista contraindicación para su uso(36).
Se decidirá la hospitalización del paciente en caso de que exista riesgo de agresión

para sí mismo o terceros y/o si el nivel de apoyo social (familiar, comunitario) es
insuficiente. En general, el lugar de tratamiento (ambulatorio u hospitalizado)
deberá ser lo menos restrictivo posible; no obstante, se tendrá que adaptar a la
gravedad clínica del paciente y su nivel de agresividad(37).
La mejoría sintomática primero se observa en una disminución de síntomas de

activación del paciente, del descontrol emocional y la agitación. La mejoría en
el juicio de realidad, ideas delirantes y alucinaciones tarda mucho más en apa-
recer. Siempre tomando en cuenta el riesgo de desarrollo de disquinesia tardía,
186
la medicación deberá ser utilizada a la menor dosis posible que provea remisión
sintomática.
Si se logra una remisión satisfactoria de los síntomas, se debe mantener la misma

dosis durante un período mínimo de 6 meses. Posteriormente se puede instaurar
una reducción gradual de la medicación a razón del 10 a 20% mensual, hasta lle-
gar a la mínima dosis eficaz, la cual será mantenida por 1 año(3,6), salvo caso que
existan complicaciones en el curso de la enfermedad (por ejemplo, exacerbación
aguda o recaída), donde se deberá establecer el tiempo de tratamiento para cada
paciente en forma individual.
En los casos en que los regímenes de medicación por vía oral no puedan ser cum-
plidos correctamente, los preparados de depósito constituyen una opción válida
(decanoato de haloperidol: 100 mg por vía intramuscular cada 30 días, hasta un
máximo de 300 mg/mes; pipotiazina: por vía intramuscular 100 mg/mes, hasta
un máximo de 200 mg/mes)(3).
⚫⚫ Farmacoterapia de la exacerbación aguda (recaída) y pacientes con múltiples

episodios de esquizofrenia
En el caso de recaídas agudas, la elección el antipsicótico se guiará por la experien-

cia previa del paciente, incluyendo respuesta terapéutica, efectos adversos y vía de
administración preferida. Teniendo esto en cuenta, será de primordial importan-
cia en estos pacientes la elaboración de una historia clínica detallada, que exponga
con la mayor precisión posible las medicaciones utilizadas en episodios anteriores,
las dosis y el tiempo aproximado y la calidad de la respuesta.
Está demostrado que el haloperidol es eficaz para el tratamiento de la exacerba-

ción aguda. Asimismo, la eficacia de los antipsicóticos atípicos para el tratamiento
de la esquizofrenia con múltiples episodios también ha sido demostrada en múl-
tiples investigaciones(1,2,38).
La tabla 8 presenta las recomendaciones farmacológicas para el tratamien-

to de la exacerbación aguda (recaída) y pacientes con múltiples episodios de
esquizofrenia(1–3).
187
Tabla 8. Fármacos para la recaída aguda y para
pacientes con múltiples episodios de esquizofrenia
■■ Monoterapia vía oral: risperidona (dosis mínima efectiva: 3 mg/día; rango: 3-8 mg/
día; dosis máxima: 9 mg/día); quetiapina (dosis mínima efectiva: 300 mg/día;
rango: 300-750 mg/día; dosis máxima: 800 mg/día); olanzapina (dosis mínima
efectiva: 10 mg/día; rango: 10-20 mg/día; dosis máxima: 30 mg/día); aripiprazol
(dosis mínima efectiva: 10 mg/día; rango: 10-30 mg/día; dosis máxima: 30 mg/
día); aripiprazol (dosis mínima efectiva: 10 mg/día; rango: 10-30 mg/día; dosis
máxima: 30 mg/día).
■■ Monoterapia vía oral: haloperidol (dosis mínima efectiva: 5-15 mg/día; rango: 5-20
mg/día; dosis máxima: 30 mg/día).
Si se logra una remisión satisfactoria de los síntomas, se debe mantener la misma

dosis durante un período mínimo de 6 meses. Posteriormente se puede instau-
rar una reducción gradual de la medicación a razón del 10 a 20% mensual, hasta
llegar a la mínima dosis eficaz, la cual será mantenida a largo plazo o por tiempo
indefinido(2,3,6).
⚫⚫ Farmacoterapia de la esquizofrenia resistente al tratamiento
La esquizofrenia resistente al tratamiento puede definirse como aquella en la

que no se han producido mejorías significativas en la psicopatología del pacien-
te a pesar de haber realizado tratamiento con dos clases químicas diferentes de
antipsicóticos (al menos uno de ellos debió ser un antipsicótico atípico), a dosis
recomendadas y por un periodo de entre 2-8 semanas cada fármaco(36,39).
El tratamiento de la esquizofrenia puede ser total o parcialmente infructuoso

debido a varias causas(1–3,7), las cuales están resumidas en la tabla 9. Vale la pena
destacar que la falta de adherencia del paciente al tratamiento es la principal cau-
sa de esquizofrenia resistente al tratamiento(40), por lo que debe ser investigada
exhaustivamente.
En el manejo de la esquizofrenia resistente al tratamiento, la valoración de las cau-

sas citadas previamente debe ir acompañada de una evaluación sobre si el antipsi-
cótico que estaba consumiendo el paciente le fue administrado correctamente en
términos de dosis, duración del tratamiento y adherencia.
188
Tabla 9. Causas de tratamiento infructuoso en esquizofrenia
■■ Factores relacionados al fármaco (dosis subóptimas, polifarmacia con riesgo de
alteraciones en la farmacocinética y la farmacodinamia)
■■ Factores relacionados al paciente (abuso de sustancias, uso concurrente de otros
fármacos, falta de adherencia al tratamiento)
■■ Factores neurobiológicos (anormalidades cerebrales, enfermedades médicas
concurrentes)
■■ Factores ambientales (atmósfera familiar disfuncional, falta de apoyo social)
El tratamiento antipsicótico debe mantenerse por un tiempo suficiente y una

reevaluación continua de la sintomatología es necesaria. Si bien más arriba se
mencionó que el periodo de prueba para valorar remisión sintomática es de 2-8
semanas (aclarando que a las dos semanas de tratamiento lo que se podría esperar
es alguna respuesta, y sí así fuera se deberían esperar 8 semanas para ver remisión
de síntomas), se debe considerar que algunas veces los síntomas continúan remi-
tiendo a lo largo de 6 meses; en ese sentido, y si el paciente está mostrando una
respuesta parcial al tratamiento, la prueba terapéutica debería realizarse por 4-10
semanas para el antipsicótico inicial y 5-11 semanas en el segundo antipsicótico
probado. Si el paciente no está mostrando respuesta al tratamiento con el segundo
antipsicótico, se recomienda esperar un mínimo de 3 semanas antes de realizar un
cambio mayor en el régimen farmacológico(30).
En pacientes con diagnóstico de esquizofrenia resistente al tratamiento, la clo-

zapina debe ser considerada como fármaco de primera línea(1–3,6). La dosis inicial
suele ser de 25 mg una o dos veces al día. La dosis se elevará poco a poco (25 mg/día
cada 2 o 3 días) hasta 300 mg/día, en varias dosis, normalmente 2 o 3 veces al día.
La dosis puede ir hasta 900 mg/día.
Debido a que el tratamiento con clozapina tiene un riesgo idiosincrático de neu-

tropenia (2,3%) y agranulocitosis (0,73%), durante los primeros 6 meses de trata-
miento se realizará hemograma semanal para verificar recuento leucocitario. Si el
hemograma permanece normal, la frecuencia de las pruebas disminuiría a cada
2 semanas. La clozapina deberá ser suspendida definitivamente si el número de
leucocitos está por debajo de 3000 células/mm3 o el de granulocitos es inferior a
1500/mm3. Las personas que desarrollan agranulocitosis secundaria a clozapina
ya no deberán exponerse al fármaco. Otro riesgo (dosis dependiente) asociado a
la utilización de clozapina es el de convulsiones, que llega al 4% en pacientes que
reciben dosis superiores a 600 mg/día(29).
189
En los pacientes en quienes persisten síntomas positivos, especialmente aluci-
naciones auditivas, con clozapina, se propone la potenciación con estimulación
magnética transcraneal(41) o, en su defecto, con terapia electroconvulsiva (TEC)(42).
Si el cuadro cursa con síntomas negativos persistentes, la potenciación con inhi-
bidores selectivos de la recaptación de serotonina parece ser una opción válida(43).
Otras indicaciones frecuentes de TEC en pacientes con esquizofrenia son esquizo-

frenia con síntomas catatónicos, casos graves que cursan con intensa agitación y/o
desorientación, contraindicación de antipsicóticos (por la posibilidad de causar
síndrome neuroléptico maligno), depresión secundaria y trastornos esquizoafec-
tivos resistentes(44).
⚫⚫ Farmacoterapia de la agitación psicótica
Los pacientes esquizofrénicos pueden presentar comportamientos violentos,

agresivos o agitados, en general relacionados a la psicosis (por ejemplo, ideas de-
lirantes de persecución, alucinaciones) o como resultado de otros síntomas, tales
como la ansiedad(30). Asimismo, factores ambientales (salas de espera hacinadas,
falta de privacidad, tiempos de espera muy prolongados) pueden contribuir a la
agitación.
Los médicos y el personal de enfermería que se enfrentan a un paciente esquizo-

frénico agitado deben reducir al mínimo la estimulación, tratar de contener ver-
balmente, calmar al paciente y distender la situación en la primera oportunidad
que se les presente(3,45).
Si fuera posible, la administración de medicación por vía oral es preferible a la vía

parenteral. La mínima dosis efectiva debe ser administrada y, si fuera necesario,
incrementada según necesidad. El manejo de emergencia del comportamiento
violento en la esquizofrenia podría incluir sedación y, como último recurso, res-
tricción física.
El objetivo inmediato del tratamiento farmacológico es calmar (no sedar) a la per-

sona agitada, así como reducir el potencial daño y la violencia. El tratamiento de
la enfermedad psiquiátrica subyacente es un objetivo posterior(3).
En pacientes psicóticos agitados se intentará la vía oral; no obstante, muchas veces

estos pacientes representan un riesgo para sí mismo o para terceros, por lo que
en la práctica un acceso parenteral es el más utilizado. Aunque desde un punto
de vista farmacocinético, la vía intravenosa (IV) provee una acción más rápida,
190
la obtención de un acceso IV en pacientes con agitación psicótica puede resultar
difícil y habitualmente se requerirá de contención física previa, por lo que casi
siempre se recurre a la vía IM(32). El uso de la vía IV suele verse restringida a la
contención de pacientes hospitalizados que ya se encuentran recibiendo otras
medicaciones por esta vía. La combinación de haloperidol 5 mg y lorazepam 2 mg
por vía IM parece ser más eficiente que otros combinados y otras drogas adminis-
tradas en monoterapia. Esta combinación puede repetirse una o dos veces cada
30 minutos(46). Si no se dispone de lorazepam, la combinación intramuscular de
haloperidol 5 mg y midazolam 5 mg es también una alternativa válida.
La tabla 10 resume las posibles intervenciones farmacológicas para pacientes psi-

cóticos agresivos(3,32).
Tabla 10. Contención farmacológica por vía IV/IM

Benzodiazepinas: producen una sedación rápida y eficaz. Se pueden utilizar por
vía IV o IM. Se debe valorar el riesgo de depresión respiratoria, especialmente en
pacientes broncópatas.
Se administra por vía IV a dosis inicial estándar de 0,1 mg/
Kg. Para un mejor manejo se diluye la ampolla en suero
Midazolam fisiológico. La vía IM (dosis de 5 mg) es una alternativa
eficaz, obteniéndose una respuesta aproximadamente a
los 6 min.
Lorazepam Se administran 2 mg por vía IV o IM.
Neurolépticos: el objetivo inicial no es el tratamiento de los síntomas psicóticos,
que puede requerir varias semanas, sino el control de la hiperactividad, la excita-
ción y la ansiedad, que se consigue en 30 a 90 min. Los efectos secundarios más
frecuentes son los síntomas extrapiramidales. Los antipsicóticos pueden disminuir
el umbral convulsivo.
Antipsicótico típico, de elección para el tratamiento de la
agitación psicótica. La dosis inicial es de 2,5 a 5 mg por vía
Haloperidol
IV o IM, que se puede repetir cada 30 min hasta conseguir
la sedación o llegar a la dosis máxima de 30 mg en 24
horas.
Antipsicótico típico de escasa potencia antidelirante, aun-
Levomepromazina que muy sedante. Dosis de 25-50 mg por vía IM (nunca
IV) que se puede repetir cada 2-4 horas hasta conseguir la
sedación, sin sobrepasar los de 200 mg.
191
Observaciones
■■ Estas drogas pueden combinarse en una misma jeringa para facilitar la administración
rápida y disminuir la incomodidad del paciente(47-48)
■■ Si bien es una práctica común la utilización intramuscular de levomepromazina (en
combinación con haloperidol), la evidencia sugiere que la misma debería limitarse,
principalmente debido a su inferior eficacia y tolerabilidad(1-3).
■■ Asimismo, la combinación intramuscular de 5 mg de haloperidol y 25-50 mg de prome-
tazina (hipnótico antihistamínico de primera generación) es también práctica común,
debido al gran efecto sedativo de la prometazina. No obstante, su uso también debería
limitarse por su perfil desfavorable de efectos adversos (xerostomía, síndrome antico-
linérgico central, retención urinaria, excitación y nerviosismo, taquicardia, excitación
paradojal en menores de 18 años e hipotensión en mayores de 65).
⚫⚫ Farmacoterapia de los síntomas catatónicos
El primer paso del tratamiento de los pacientes con catatonía es retirar las dro-
gas con acción antagonista de los receptores dopaminérgicos (antipsicóticos, le-
vomepromazina) debido a que estos pueden precipitar o exacerbar los síntomas
catatónicos(47–50).
El siguiente paso del tratamiento consiste en determinar si se trata de una catato-

nía maligna (fiebre, inestabilidad autonómica, delirium y rigidez), la cual deberá
manejarse como una emergencia, ya que amenaza la vida del paciente. En estos
pacientes, deben administrarse inmediatamente medidas de soporte y se debe
iniciar lorazepam o diazepam por vía endovenosa, mientras se realizan gestiones
para iniciar la terapia electroconvulsiva(51,52).
En caso de que no se observen signos de malignidad, se recomienda utilizar

benzodiazepinas, inicialmente por vía endovenosa (“prueba de lorazepam/diaze-
pam”) y luego dosis de mantenimiento por vía oral(51). Las dosis son estandari-
zadas para lorazepam, que ha sido la droga más estudiada para este cuadro. El
uso de otras benzodiazepinas como diazepam(53) o clonazepam(54) está basado en
reportes de casos.
La tabla 11 resume las especificaciones de dosis de benzodiazepinas para el trata-

miento de la catatonía(53,55).
192
Tabla 11. Benzodiazepinas para el tratamiento de la catatonía
Fármaco Dosis inicial IV (prueba)* Dosis VO (mantenimiento)
1 a 2 mg IV en bolo. La inyección Dosis inicial de 1 a 2 mg VO, 3
debe ser lenta. En caso de no veces al día. Luego aumentar la
observar respuesta a los 5-10 dosis en 3 mg VO, cada 1 a 2 días,
Lorazepam minutos y si el paciente se teniendo en cuenta la respuesta
encuentra con hemodinamia clínica y la tolerabilidad para el
estable, puede repetirse la dosis paciente.
y reevaluar tras 5 a 10 minutos.
10 a 20 mg IV en bolo. La inyec- Dosis de mantenimiento de
ción debe ser lenta. 40 mg VO. Ajustes de dosis
En caso de no observar res- de acuerdo con la respuesta
puesta a los 5-10 minutos y si clínica y la tolerabilidad para el
Diazepam
el paciente se encuentra con paciente.
hemodinamia estable, puede
repetirse la dosis y reevaluar
tras 5 a 10 minutos.
*Dosis inicial IV (prueba): la prueba de lorazepam implica la administración de dosis
endovenosas de lorazepam que frecuentemente resultan en una resolución rápida,
pero temporal de los síntomas. Pruebas similares pueden realizarse con otras
benzodiazepinas como el diazepam.
En el caso de decidir la utilización de TEC, se deben realizar las siguientes

puntualizaciones(55):
◆◆ Para pacientes con catatonía no maligna, administrar tres sesiones a la semana.
◆◆ Para pacientes con catatonía maligna, realizar sesiones diarias.
◆◆ La mayoría de los pacientes mejoran con 6-12 sesiones, pero algunos requerirán
hasta 20 sesiones.
193
6.3.2. Trastorno esquizofreniforme
El trastorno esquizofreniforme es un trastorno cuyas características clínicas son

similares a las de la esquizofrenia, y la distinción radica en que un episodio del
trastorno esquizofreniforme dura como mínimo 1 mes, pero menos de 6 meses(3).
El tratamiento farmacológico del trastorno esquizofreniforme sigue lo estipulado
para el tratamiento de la esquizofrenia.
6.3.3. Trastorno esquizoafectivo
Se trata de un trastorno cuyas características recuerdan a síntomas tanto de la

esquizofrenia como de trastornos de la esfera afectiva. Se caracteriza esencial-
mente por un periodo continuo de enfermedad durante el cual existe un episodio
mayor del estado del ánimo (maniaco o depresivo mayor) concurrente con sínto-
mas de fase activa de la esquizofrenia. Asimismo, ideas delirantes y alucinaciones
están presentes durante dos o más semanas en ausencia de un episodio mayor del
estado de ánimo (maniaco o depresivo mayor) durante todo el curso de la enfer-
medad. Por último, los síntomas de un episodio mayor del estado de ánimo están
presentes durante la mayor parte de la duración total de las fases activa y residual
de la enfermedad(3,56).
El tratamiento farmacológico del trastorno esquizoafectivo se basa en la necesi-

dad de manejar los síntomas tanto psicóticos como afectivos, por lo tanto debe
enfocarse a través del tratamiento combinado de antipsicóticos, estabilizadores
de ánimo (como el litio, divalproato, carbamazepina) y/o antidepresivos(3).
6.3.4. Depresión psicótica
Cómo se mencionó en el capítulo 2 “Farmacología de la Depresión”, síntomas

psicóticos pueden presentarse en algunos casos de trastorno depresivo mayor. La
depresión psicótica se manifiesta con síntomas vegetativos severos, ideas deliran-
tes (principalmente de ruina, culpa, minusvalía, hipocondría, nihilismo, persecu-
ción) y alucinaciones auditivas concomitantes(57).
El tratamiento consiste en la administración conjunta de antidepresivos y antip-

sicóticos. Asimismo, la depresión psicótica es una de las indicaciones para TEC.
Los pacientes afectados de depresión psicótica son de alto riesgo y en general
requieren de hospitalización, por lo que una derivación oportuna a servicios es-
pecializados es recomendada.
194
6.3.5. Psicofarmacoterapia en adultos mayores
Los adultos mayores con esquizofrenia han sido divididos tradicionalmente en

dos grupos, aquellos que desarrollaron la enfermedad tarde en la vida y aquellos
que la tenían desde jóvenes, es decir de inicio clásico. La tabla 12 presenta las simi-
litudes y diferencias entre estos grupos(58).
Tabla 12. Similitudes y diferencias entre la esquizofrenia de inicio clásico

y la de inicio tardío
Similitudes Diferencias
■■ Carga genética La esquizofrenia de inicio tardío está
■■ Presencia y severidad de los caracterizada por:
síntomas positivos ■■ Menos síntomas negativos
■■ Desajuste psicosocial temprano ■■ Mejor desempeño neuropsicológico
■■ Anomalías cerebrales reveladas ■■ Mejor respuesta a antipsicóticos
por la neuroimagen
Asimismo, la esquizofrenia de inicio tardío ha sido dividida en dos grupos: aquella

que se inicia luego de los 40 años pero antes de los 60 (esquizofrenia de inicio tar-
dío) y aquella que se inicia por encima de los 60 años (esquizofrenia de inicio muy
tardío). La tabla 13 resume las características de la esquizofrenia de inicio muy
tardío, en comparación con la de inicio tardío(58,59).
Tabla 13. Características de la esquizofrenia de inicio muy tardío

En comparación con la de inicio tardío, la esquizofrenia de inicio muy tardío está
caracterizada por:
■■ Disfunción sensorial asociada
■■ Aislamiento social
■■ Mayor presencia de alucinaciones visuales
■■ Menor presencia de alteraciones del curso del pensamiento
■■ Menor presencia de embotamiento afectivo
■■ Menor presencia de historia familiar de esquizofrenia
■■ Mayor riesgo de desarrollar disquinesia tardía
■■ Mayor número de mujeres afectadas en comparación con hombres
195
La prevalencia de esquizofrenia (de inicio clásico, tardío y muy tardío combina-
dos) en la población de 65 o más años es de alrededor del 1%. De este porcentaje, un
25% corresponde a esquizofrenia de inicio tardío o muy tardío(58,60).
Los antipsicóticos atípicos son considerados fármacos de primera línea para el

tratamiento de la esquizofrenia de inicio tardío o muy tardío, en virtud a su me-
jor perfil de efectos adversos en comparación con los antipsicóticos típicos(58). En
la tabla 14 se presentan las dosis usuales de antipsicóticos utilizados en adultos
mayores(58,61).
Tabla 14. Dosis usuales de antipsicóticos atípicos en adultos mayores

Antipsicótico Dosis de inicio Dosis máxima
Risperidona 0,25-0,5 mg/día 2-3 mg/día
Olanzapina 2,5-5 mg/día 5-15 mg/día
Quetiapina 12,5-25 mg/día 100-200 mg/día
Clozapina 6,25 mg/día 50-100 mg/día
En la población de adultos mayores, la utilización de antipsicóticos se ha asociado

a un aumento de la tasa de deterioro cognitivo, a síndrome neuroléptico maligno
y riesgo aumentado de accidente cerebrovascular mortal(58,62), por lo que deben ser
administrados bajo estricto cuidado y seguimiento, valorando las características
del paciente, el efecto deseado y la relación riesgo-beneficio.
Ningún antipsicótico es considerablemente mejor tolerado que otro en una dosis

diaria de 12 mg de haloperidol o su equivalente. No obstante, los típicos prescrip-
tos a dosis mayores, son menos tolerados. La elección del antipsicótico depende
substancialmente del perfil de efectos secundarios y cuáles de estos son impor-
tantes evitar(16). Lo anterior es crucial a la hora de asegurar el éxito terapéutico.
Los antipsicóticos presentan 5 efectos adversos principales que deben ser tenidos
en cuenta: sedación, efectos anticolinérgicos, reacciones extrapiramidales, au-
mento de peso y alteraciones metabólicas(3,6,22).
196
6.4.1. Sedación
La sedación puede llegar a ser un efecto adverso grave, que interfiere con la vida
diaria del paciente y dificulta la correcta evaluación y valoración del estado psico-
patológico. En general, la sedación es más marcada con clorpromazina, levome-
promazina y tioridazina. Asimismo, la sedación también es característica de la
quetiapina, olanzapina y clozapina. Por otra parte, es menor con antipsicóticos
típicos de alta potencia antidelirante (haloperidol) o no sedantes atípicos (como
la risperidona)(22).
6.4.2. Efectos anticolinérgicos
Mareos, visión borrosa, dificultad para la micción, retención urinaria, constipa-

ción. Raramente íleo y glaucoma. Delirium ocasional(6,22). Los efectos anticoli-
nérgicos más intensos son observados con la clorpromazina, levomepromazina,
tioridazina y clozapina(22).
6.4.3. Reacciones extrapiramidales
Existen 4 tipos principales.
⚫⚫ Parkinsonismo secundario
Aquí se incluyen rigidez muscular, afecto embotado (expresión facial en “cara de pó-
quer”), tremor y bradiquinesia. Estos síntomas deben diferenciarse del afecto em-
botado observado como un síntoma negativo primario de la esquizofrenia, puesto
que, si se aumenta la dosis del antipsicótico intentando aliviar este síntoma creído
como negativo, el parkinsonismo empeorará. El parkinsonismo secundario puede
aliviarse utilizando anticolinérgicos por vía oral (biperideno 2 mg, una a tres ve-
ces al día). También son útiles el trihexifenidilo, la benzotropina y la amantadina.
⚫⚫ Acatisia
Inquietud, por lo general de las extremidades inferiores, que conduce al movi-

miento. Por lo general se produce 1 mes después de iniciado el tratamiento antip-
sicótico. Muchas veces, el médico puede confundir la acatisia con la inquietud y
ansiedad propia del cuadro psiquiátrico y decidir aumentar la dosis del antipsicó-
tico, con el consecuente incremento de la acatisia. Es importante detectar y tratar
la acatisia, porque la inquietud que produce se relaciona con riesgo aumentado
de suicidio(6,22).
197
En general, la acatisia puede corregirse reduciendo la dosis del antipsicótico o in-
cluso cambiándolo por quetiapina/olanzapina. Se puede utilizar propranolol (10-
30 mg, tres veces al día) y, asimismo, las benzodiazepinas pueden resultar útiles
(lorazepam 1-3 mg/día, diazepam 15 mg/día, clonazepam 0,5-3 mg/día). Algunos
estudios clínicos sugieren la efectividad de la mirtazapina(63).
⚫⚫ Distonía aguda
Contracción de un grupo muscular al límite máximo, típicamente el esternoclei-

domastoides y la lengua. Puede afectar solo a los músculos oculares (crisis oculó-
giras) o ser generalizada (opistoclonus)(22). Las distonías agudas pueden corregirse
con biperideno (2,5 a 5 mg por vía intramuscular). Asimismo, el diazepam puede
ser de utilidad (15 mg por vía intramuscular).
⚫⚫ Disquinesia tardía
Es una reacción extrapiramidal grave, de aparición en general tardía, y a veces

irreversible, secundaria al tratamiento con fármacos antipsicóticos. Afecta a 1 de
cada 25 personas tratadas con antipsicóticos por un año, y a 1 de cada 4 cuando
el tratamiento ha sido mayor a 7 años(2,6). Las tasas son ligeramente inferiores en
el caso de tratamiento antipsicótico con fármacos atípicos en comparación con
fármacos típicos.
Los síntomas de la disquinesia tardía incluyen succión y relamido involuntario de

los labios y la boca, así como movimientos coreicos en tronco y extremidades. Se
ha intentando tratamiento con baclofeno, benzodiazepinas y valproato de sodio,
aunque no existe cura conocida. El tratamiento inicial, por lo tanto, consiste en
retirar los bloqueantes dopaminérgicos (antipsicóticos o metoclopramida) si el
paciente los estuviese utilizando. Al retirar la medicación se espera que la disqui-
nesia empeore, puesto que la medicación no solo causa la reacción adversa, sino
que también la enmascara(6). En general, tras varios meses, la disquinesia podría
remitir. La clozapina se ha asociado a resolución de síntomas. En caso de que sea
necesario continuar el tratamiento con antipsicóticos, la clozapina es el agente
preferido(64) y la quetiapina es una alternativa razonable(65).
La necesidad de controlar los síntomas psicóticos muchas veces supera la proba-

bilidad de desarrollar disquinesia tardía, por lo que se recomienda que todos los
pacientes firmen un consentimiento informado acerca del riesgo de padecerla.
198
6.4.4. Aumento de peso
Los efectos antihistaminérgicos de los antipsicóticos son los responsables del au-
mento de peso (y el consiguiente aumento de riesgo de diabetes). Entre los antipsi-
cóticos atípicos, el aripiprazol es el fármaco que menos se ha asociado a aumento
de peso(2,6,22).
6.4.5. Alteraciones metabólicas
La utilización de antipsicóticos atípicos, principalmente olanzapina y clozapina,

va acompañada de riesgo aumentado de hiperglicemia, diabetes tipo II, aumento
de peso e incremento de colesterol y triglicéridos. La risperidona, la quetiapina
y la paliperidona tienen un riesgo moderado de producir estos efectos adversos,
mientras que con el aripiprazol el riesgo es mínimo(2,6).
6.4.6. Síndrome neuroléptico maligno
Emergencia médica potencialmente fatal, que se caracteriza por rigidez, temblor,

fiebre, alteración del estado de conciencia, disautonomía, leucocitosis y elevación
de la creatinfosfoquinasa(39). A veces es similar clínicamente al síndrome serotoni-
nérgico (véase capítulo 2 “Farmacología de la Depresión”). Inicialmente se soste-
nía que el síndrome neuroléptico maligno estaba asociado exclusivamente al uso
de antipsicóticos (principalmente los típicos como el haloperidol); no obstante, se
ha evidenciado que otras sustancias pueden producir el síndrome, y no solamente
su utilización, sino en algunos casos su suspensión abrupta, el cambio en las dosis
o la asociación con otros medicamentos.
El tratamiento esencial es el temprano reconocimiento, la pronta suspensión del

factor desencadenante y su apropiado manejo. Remover el agente causal del sín-
drome es un importante paso y tiene un gran impacto en la mortalidad el paciente.
La administración de antipsicóticos o moduladores antieméticos dopaminérgicos
debe ser suspendida de forma inmediata. Cuando el síndrome se da por la sus-
pensión abrupta de agentes dopaminérgicos, estos deben ser reiniciados urgen-
temente. Cuando hubo un cambio de un agonista dopaminérgico por otro, una
estrategia es suspender rápidamente la dosis de una medicación durante un día y
después iniciar el nuevo agente agonista, y al siguiente día, con dosis comparable
a la anterior, basado en la equivalencia de la dosis calculada(66).
199
Como se mencionó más arriba, el síndrome neuroléptico maligno es una urgencia
médica que compromete la estabilidad hemodinámica y se asocia a disfunción au-
tonómica, por lo que su manejo, usualmente en terapia intensiva, se basa en medi-
das de soporte (hidratación, nutrición, disminución de la temperatura, corrección
electrolítica y soporte ventilatorio), tratamiento farmacológico (agonistas dopa-
minérgicos como la bromocriptina y relajantes musculares como el dantroleno) y
TEC (recomendada en casos graves de síndrome neuroléptico maligno refractario
al tratamiento médico, a las 48 horas de su inicio o cuando predominan caracte-
rísticas catatónicas)(66–68).
6.4.7. Otros efectos adversos
Otros efectos adversos del uso de antipsicóticos incluyen ictericia colestásica, al-
teración de la tolerancia a la glucosa, reacciones de hipersensibilidad, fotosensi-
bilidad (es importante usar bloqueador solar en tiempo soleado) y pigmentación
amarilla de piel (con la utilización de clorpromazina).
6.4.8. Antipsicóticos, embarazo y lactancia
El uso de antipsicóticos típicos durante el embarazo está poco relacionado con

anomalías congénitas; no obstante, su uso se debería evitar durante la gestación,
en particular durante el primer trimestre, a menos que el beneficio supere el ries-
go. Se preferirán fármacos de alta potencia antidelirante (como el haloperidol), ya
que los de menor potencia están asociados a mayor riesgo de hipotensión. Aunque
a concentraciones bajas, los antipsicóticos típicos aparecen en la leche, por lo que
la lactancia materna debe ser desaconsejada. En el caso de los antipsicóticos atípi-
cos, su uso en el embarazo aún no ha sido estudiado extensivamente. Vale la pena
recordar que la risperidona puede elevar la concentración de prolactina entre 3-4
veces el límite superior. Asimismo, se ha asociado la aparición de diabetes gesta-
cional con la utilización de olanzapina. Los antipsicóticos atípicos aparecen en la
leche materna(29).
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205
capítulo 7
FARMACOLOGÍA DEL DELIRIUM
7.1. Introducción
A lo largo del tiempo, al delirium se lo ha conocido por diversos nombres: falla

cerebral aguda, síndrome cerebral orgánico agudo, estado confusional o psicosis
post-opertatoria(1). No obstante, el término preferido en la actualidad es delir-
ium (de latín delirare, que significa “arar fuera del surco”). La palabra delirium
ya fue usada como término médico en los primeros 100 años después de Cristo
para describir los desórdenes mentales que ocurrían durante cuadros de fiebre o
traumatismo craneoencefálico. Actualmente término delirium ha evolucionado
para describir un síndrome transitorio y reversible que se instala de forma aguda
y cursa de manera f luctuante en el contexto de una condición médica(1,2).
El delirium, como síndrome, es un conjunto de signos y síntomas de inicio agudo

caracterizado por deterioro cognitivo f luctuante, enturbiamiento de la conciencia
y capacidad disminuida de mantener y cambiar la atención de un punto a otro(2–4).
Numerosos estudios han demostrado que los pacientes que desarrollan un delirium
tienen un riesgo aumentado de resultados adversos tanto durante la hospitalización
como tras el alta. Este riesgo es independiente de cualquier comorbilidad existente,
de la gravedad de la enfermedad, la edad u otras variables asociadas(4–6). Asimismo,
el delirium está asociado a un incremento en la mortalidad, aumento del tiempo
de hospitalización y desarrollo de disfunciones cognitivas posteriores al alta(7).
El delirium es una fuente enorme de carga social y financiera debido al aumento

de la mortalidad, al aumento de las estadías de pacientes en unidades de cuidados
intensivos y en sala común y a los déficits neuropsicológicos y funcionales a largo
plazo que existen en estos pacientes. Estos malos resultados no solo están asocia-
dos en forma independiente al desarrollo del delirium, sino que también están
asociados con el aumento en la duración del delirium una vez instalado(8).
El presente capítulo presenta recomendaciones de tratamiento farmacológico

actualizado para el tratamiento del delirium, así como herramientas de recono-
cimiento del cuadro. Las vías de administración de los fármacos presentados en
este capítulo son la parenteral y la oral.
207
7.2. Generalidades
7.2.1. Concepto
El delirium es un síndrome caracterizado por el inicio agudo de una disfunción

cerebral que se manifiesta con un cambio o f luctuación del estado mental bas-
al, inatención y bien, o pensamiento desorganizado o alteración del nivel de
conciencia(9,10).
Las características cardinales del delirium son: 1. un nivel de conciencia alterado (por
ejemplo, reducción de la claridad acerca del conocimiento del ambiente), con una
disminución en la habilidad de enfocar, sostener o cambiar la atención; y 2. o bien
un cambio en la cognición (por ejemplo, déficit de memoria, desorientación, alter-
aciones del lenguaje) o el desarrollo de alteraciones perceptuales (por ejemplo, alu-
cinaciones, ideas delirantes). Un concepto erróneo es afirmar que los pacientes con
delirium están alucinando o delirando, pero ninguno de estos síntomas es necesario
para realizar el diagnóstico. Otros síntomas comúnmente asociados con el delirium
incluyen alteraciones del sueño, actividad psicomotora anormal y alteraciones emo-
cionales (por ejemplo, miedo, ansiedad, ira, depresión, apatía, euforia)(7).
7.2.2. Epidemiología
La prevalencia de delirium aumenta con la edad del paciente y con la gravedad de

la enfermedad medica que padece(3). Es más alta entre las personas de edad avan-
zada hospitalizadas y varía dependiendo de las características de los pacientes, el
lugar de atención médica y la sensibilidad del método de detección(10).
La prevalencia de delirium en la población general es baja (1-2%), aunque aumenta

con la edad, llegando a 14% entre las personas mayores de 85 años. La prevalencia
es del 10-30% en las personas mayores que acuden a los servicios de urgencias,
donde el delirium indica a menudo una enfermedad médica. La prevalencia de
delirium en personas hospitalizadas oscila entre 14-24%, y las estimaciones de la
incidencia de delirium que surge durante la hospitalización varía entre el 6-56% de
la población de hospitales generales(10). Las tasas de delirium en adultos mayores
internados en hospitales generales son de aproximadamente 10-25%, llegando a
70-80% en aquellos que se encuentran en terapia intensiva(2,3).
El delirium postoperatorio ocurre entre el 15 al 53% de los pacientes quirúrgicos

mayores de 65 años(2,3). Las cirugías a corazón abierto y las cirugías traumatológi-
cas por fracturas de cadera se asocian con una prevalencia de delirium de hasta
208
90%(3). El delirium puede ocurrir hasta en el 60% de las personas que viven en ho-
gares de ancianos o centros de atención y hasta en el 83% de todas las personas al
final de la vida(10).
La fisiopatología del delirium todavía no ha sido del todo dilucidada. Evidencias

sugieren que la inf lamación, la toxicidad de drogas y la respuesta al estrés agu-
do contribuyen marcadamente a la desorganización de la neurotransmisión en
el cerebro(3). El cerebro es una compleja y altamente organizada estructura con
un papel crítico en la integración de respuestas sensoriales y motoras. Durante
el delirium, la integración y el procesamiento de esta información se encuentran
alterados. Se han propuesto varios desequilibrios de neurotransmisores como
contribuyentes a esta alteración(3,8,11,12). No obstante, la vía final común parece
consistir en un déficit colinérgico combinado con hiperactividad del sistema
dopaminérgico(1–3).
Con base en resultados de estudios de neurofisiología, se propone un modelo con-

ceptual en el que el delirium es considerado una consecuencia de la ruptura de la
dinámica de las redes cerebrales, inducida por insultos o estresantes en individu-
os con una baja resiliencia cerebral de base. La baja resiliencia cerebral es debida
a una baja conectividad y/o a una deficiencia de mecanismos de neuroplasticidad.
La neuroplasticidad, definida como la capacidad del cerebro para reorganizarse
a lo largo de la vida formando nuevas conexiones neuronales, permite al cerebro
compensar las lesiones y enfermedades y es considerada importante para la resil-
iencia cerebral (capacidad para adaptarse o recuperarse de un factor estresante)(13).
La mayoría de los estudios señalan la naturaleza multifactorial del delirium. Su

desarrollo implica una compleja interacción entre factores predisponentes y la
exposición a factores precipitantes, los cuales se exponen en la tabla 1(14–16).
Aquí se debe destacar que el primer factor predisponente es la propia hospital-
ización. Otros factores son la edad, el déficit cognitivo, los fármacos, los déficits
sensoriales, la comorbilidad y la deshidratación. En cuanto a los factores precipi-
tantes, los más frecuentes son las infecciones (infecciones del tracto urinario, neu-
monía) y los fármacos (administración o deprivación de fármacos psicotrópicos
y la administración de fármacos anticolinérgicos). También lo son los trastornos
hidroelectrolíticos, el dolor, la iatrogenia derivada de la propia hospitalización y
las restricciones físicas.
209
Tabla 1. Factores de riesgo para el desarrollo del delirium
Predisponentes Precipitantes
■■ Características demográficas ■■ Fármacos
■■ Mayor de 65 años ■■ Benzodiazepinas
■■ Sexo masculino ■■ Anticolinérgicos
■■ Fármacos ■■ Anticonvulsivantes
■■ Tratamiento con múltiples agentes ■■ L-dopa
psicotrópicos ■■ Antagonistas H2
■■ Polimedicación (anticolinérgicos, ■■ Analgésicos
antiarrítmicos, analgésicos) ■■ Antiinflamatorios
■■ Abuso de alcohol ■■ Polimedicación
■■ Estado cognitivo ■■ Deprivación de drogas, fármacos
■■ Demencia o alcohol
■■ Deterioro cognitivo ■■ Enfermedades neurológicas
■■ Historia previa de delirium primarias
■■ Trastornos del ánimo ■■ Accidente cerebrovascular
■■ Depresión, ansiedad ■■ Hemorragia intracraneal
■■ Comorbilidad ■■ Meningitis o encefalitis
■■ Enfermedades graves o terminales ■■ Patología intercurrente
■■ Pluripatologia ■■ Infecciones
■■ Enfermedad crónica renal o hepática ■■ Alteraciones del equilibrio
■■ Accidente cerebrovascular previo hidroelectrolítico
■■ Enfermedades neurológicas ■■ Enfermedades agudas severas
■■ Trastorno metabólico ■■ Fiebre
■■ Fractura o trauma ■■ Hipoxia
■■ VIH positivo ■■ Dolor
■■ Estado funcional ■■ Desnutrición
■■ Déficit funcional, inmovilidad ■■ Alteraciones metabólicas
■■ Deprivación sensorial ■■ Cirugía
■■ Défictis visuales y/o auditivos ■■ Ambientales
■■ Trastornos en la ingesta ■■ Ingreso a terapia intensiva
■■ Deshidratación, desnutrición ■■ Restricciones físicas
■■ Sonda vesical
■■ Múltiples procedimientos
■■ Estrés emocional
■■ Trastornos del sueño
210
Han sido propuestas múltiples hipótesis, que pudieran considerarse complemen-
tarias en lugar de excluyentes para explicar la fisiopatología del delirium. Las
principales son la hipótesis de la deprivación de oxígeno, la hipótesis de los neuro-
transmisores y la hipótesis inf lamatoria(14,17).
⚫⚫ Hipótesis de la deprivación de oxígeno
La disminución del metabolismo oxidativo en el cerebro causaría disfunción cere-

bral debido a alteraciones en distintos sistemas de neurotransmisores. Asimismo,
la hipoxia cerebral provocaría una disminución en la producción de acetilcolina(17).
⚫⚫ Hipótesis de los neurotransmisores
El déficit de la función colinérgica y un exceso de la actividad dopaminérgica, ya

sea en términos absolutos o en el equilibrio relativo entre ambos, son las alter-
aciones neuroquímicas más frecuentes e importantes involucradas en la patogenia
del delirium; otros neurotransmisores o biomarcadores con un papel potencial en
el delirium incluyen el cortisol, el ácido gamma-aminobutírico (GABA), el gluta-
mato, 5-hidroxitriptamina y norepinefrina(2,3,18,19). El mecanismo dependiente del
GABA puede ser respaldado por datos que demuestren la asociación entre el uso
de benzodiazepinas y un aumento en la duración del delirium en pacientes adultos
mayores críticamente enfermos(20).
⚫⚫ Hipótesis inflamatoria
Una respuesta inf lamatoria sistémica genera un aumento en la producción de

citoquinas, las cuales pueden activar las células gliales y así generar una reacción
inf lamatoria en el cerebro(2,3). Asimismo, las interleucinas producidas en respues-
ta al dolor, pérdida sanguínea o daño tisular generarían un aumento de la per-
meabilidad de la barrera hematoencefálica, que desencadenaría alteraciones en la
síntesis y liberación de neurotransmisores(21).
7.2.4. Manifestaciones clínicas
El delirium se caracteriza por una alteración aguda o subaguda de la conciencia,

atención y el deterioro en otros dominios de la función cognitiva. Una de las car-
acterísticas principales es la tendencia del cuadro a la f luctuación a lo largo del
día, pudiendo oscilar desde un fallo mínimo hasta el estupor. El trastorno suele
agravarse por la noche y primeras horas de la mañana y a veces solo se presenta en
horario nocturno. La presentación nocturna puede explicarse por la menor estim-
ulación sensorial(2,3,6,14,16).
211
En principio, el cuadro dura horas o días y los síntomas desaparecen una vez que
se resuelve la causa que desencadena el síndrome(2,3). Aunque también existen
casos de delirium persistente, con duración de semanas a meses(10). Se estima la
persistencia al alta en el 45% de los casos y al mes post alta en el 33%(1).
Aunque el delirium ha sido considerado por muchos como un síndrome transito-

rio, algunos estudios(21,22) han documentado ampliamente que el mismo (y sus sín-
tomas) a menudo persisten durante al menos un año después del inicio. Si bien las
poblaciones, las definiciones y los métodos han variado entre los estudios, se han
documentado tasas consistentemente altas de delirium persistente. Rockwood(21)
informó delirium persistente al año en el 48% de los sobrevivientes; por su parte,
McCusker y colaboradores(22) reportaron delirium persistente al año en el 49% de
los sobrevivientes con demencia al inicio del estudio y en 15% de los sobrevivientes
sin esa característica.
En el delirium, la atención se ve alterada, con incapacidad para dirigir, focalizar,

sostener o cambiar la misma. Hay trastornos de la memoria (defecto en el registro
y retención de nueva información), que son congruentes con el déficit de acetil-
colina y por ende en su gestión en la formación de recuerdos, acompañados de
desorientación, mientras que el pensamiento suele ser incoherente y desorganiza-
do. Las alteraciones de la percepción son frecuentes, con falsos reconocimientos
de personas y lugares, ilusiones perceptivas y, en casos más graves, presencia de
alucinaciones (aunque, como se mencionó más arriba, ni las alucinaciones ni las
ideas delirantes son necesarias para realizar el diagnóstico)(14,23).
El ciclo sueño/vigila también suele verse alterado, con inversión del ciclo, periodos
de somnolencia diurna e insomnio por la noche. Finalmente, todas estas alter-
aciones pueden ir acompañadas de trastornos psicomotores y emocionales (desde
irritabilidad sutil o ansiedad, hasta disforia o incluso euforia). La presencia de
trastornos psicomotores, permite la clasificación clínica del delirium en hiperac-
tivo, hipoactivo y mixto(2,3,15,16,21).
Los pacientes con delirium hiperactivo muestran características de inquietud,

agitación e hipervigilancia, y a menudo experimentan alucinaciones e ideas de-
lirantes(2). Estos pacientes comúnmente intentan retirarse catéteres y sondas(24).
Aunque muchos médicos piensan que un paciente en delirium es solo aquel que
se encuentra agitado, el delirium hiperactivo representa solo el 25% de los casos
mientras que los demás pertenecen al tipo hipoactivo y mixto(16,25,26).
212
El delirium hipoactivo está dominado por síntomas de somnolencia e inactividad,
razón por la cual estos pacientes pueden pasar desapercibidos para médicos y
cuidadores, ya que aquellos que son dóciles suelen no llamar la atención de los
mismos(27). El delirium se asocia con una amplia gama de factores, y el tipo hipo-
activo está particularmente asociado con algunos de ellos (insuficiencia orgánica,
deterioro cognitivo previo y deshidratación)(28,29).
El delirium hipoactivo se asocia con una peor evolución en comparación con el de-
lirium mixto o hiperactivo(27,28), lo que se traduce en un aumento de la mortalidad
y del ingreso a centros de cuidados de largo plazo. Esto puede deberse a que se
presenta o se diagnostica más tarde. Si la mala evolución en el delirium hipoactivo
se explica por un diagnóstico tardío, identificar precozmente los casos, incluidos
los pacientes que no presentan síntomas pero tienen un mayor riesgo, y tratar las
causas reversibles del delirium en estos pacientes, puede mejorar la evolución de
los mismos(29).
Al momento de distinguir el delirium hipoactivo de otras causas de comporta-

miento retraído hay que tener en cuenta que los episodios depresivos mayores
pueden presentarse con reducciones en los niveles de actividad, pero no con
reducciones o f luctuaciones de la conciencia de inicio brusco(29). La demencia
preexistente puede ser una causa de retraimiento y apatía. Sin embargo, de debe
enfatizar que el delirium hipoactivo se puede superponer a la demencia. Se deben
usar datos de la historia clínica sobre el estado mental previo del paciente para
determinar si los cambios son agudos (sugestivos de delirium) o crónicos (suges-
tivos de demencia). Un cambio abrupto en el estado mental del paciente sugerirá
la presencia de delirium(29). Asimismo, los médicos, los enfermeros y los miembros
de la familia pueden ser testigos de comportamientos completamente diferentes
en un breve lapso de tiempo(26). Lo anterior es un elemento más que apoya la exis-
tencia de delirium.
Una subcategoría de delirium está relacionada con abstinencia a drogas o alcohol,

manifestándose clínicamente como un delirium de tipo hiperactivo. Los síntomas
de abstinencia pueden producirse por una discontinuación abrupta de: 1. drogas
de prescripción médica o ilícitas que el paciente ha estado consumiendo por lar-
gos periodos; 2. sedantes u opiáceos administrados como parte del tratamiento en
una unidad de cuidados intensivos; o, 3.alcohol(30–32).
213
Una revisión de la fisiopatología, diagnóstico y tratamiento del delirium secund-
ario a abstinencia a drogas de prescripción médica, sustancias ilícitas, sedantes
u opiáceos está más allá del alcance de este capítulo. Sin embargo, vale la pena
destacar algunos elementos relacionados con el delirium secundario a abstinen-
cia de alcohol.
La dependencia alcohólica está presente en hasta un 15-20% de todos los pacientes

hospitalizados. Entre el 8 y el 31% de todos los pacientes hospitalizados con depen-
dencia alcohólica, especialmente aquellos pacientes quirúrgicos o traumatizados,
desarrollará un síndrome de abstinencia alcohólica durante su estadía en el hospi-
tal, con semiología de disfunción neurológica y autonómica(23,33–37).
Los síntomas de un síndrome de abstinencia alcohólica pueden oscilar entre

moderados a graves. Hasta un 15% de los pacientes hospitalizados con síndrome
de abstinencia alcohólica pueden experimentar convulsiones tónico-clónicas
generalizadas, y el 5% desarrolla lo que se conoce como “delirium tremens”, una
combinación de excitación del sistema nervioso central (agitación, delirium y con-
vulsiones) y síntomas hiperadrenérgicos (hipertensión, taquicardia y arritmias),
con riesgo para la vida(23,36,37).
Las benzodiazepinas son consideradas el pilar del tratamiento de la abstinencia

de alcohol, a pesar de la incertidumbre sobre su eficacia y seguridad. Asimismo,
el tratamiento orientado a los síntomas de agitación, psicosis e hiperactividad
autonómica reduce la gravedad y duración del síndrome(5).

214
7.3.1. Valorando la presencia de delirium
Varias fuentes y guías clínicas ofrecen consejos sobre cómo abordar el diag-
nóstico de delirium. La guía sobre delirium del National Institute for Health and
Care Excellence (NICE) del Reino Unido de la Gran Bretaña e Irlanda del Norte
recomienda identificar primero a aquellos pacientes en riesgo de delirium antes
de seguir evaluando las f luctuaciones en el comportamiento(38). Los factores de
riesgo para el delirium, incluidos aquellos más asociados con el tipo hipoactivo,
son tan comunes en personas con patologías agudas que tienen un valor predic-
tivo limitado(29).

de la Asociación Americana de Psiquiatría (DSM-5) establece como criterios di-
agnósticos de delirium la presencia de una alteración de la atención (por ejemp-
lo, capacidad reducida para dirigir, centrar, mantener o desviar la atención) y la
conciencia (orientación reducida al entorno), que aparecen en poco tiempo (horas
o días), representan un cambio respecto a la atención y conciencia inicial del paci-
ente, y tienden a f luctuar durante el día(12). Asimismo, existe una alteración cogni-
tiva adicional (por ejemplo, déficit de memoria, de orientación, de lenguaje, de la
capacidad visoespacial o de la percepción). Estas alteraciones no se deben a tras-
tornos neurocognitivos preexistente y, a través de la historia clínica, la anamnesis
y el examen físico, se evidencia que las alteraciones son la consecuencia directa
de una condición médica, una intoxicación o una abstinencia a una sustancia, ex-
posición a toxinas o múltiples etiologías(9,10).
La herramienta diagnóstica más utilizada es el “Método de Evaluación de la

Confusión” (Confussion Assessment Method – CAM). La misma se enfoca en cuatro
aspectos principales del delirium, que incluyen la aparición aguda, la falta de
atención con las f luctuaciones, el pensamiento desorganizado y el nivel alterado
de conciencia. Su tiempo de administración es corto y se sitúa en alrededor de 2
minutos(32) .Cabe señalar que la sensibilidad de la CAM es de alrededor del 70% y
que el delirium es f luctuante, por lo que incluso pacientes con delirium f lorido
pueden tener intervalos de lucidez. Por lo tanto, la aplicación de la CAM debe lle-
varse a cabo varias veces al día. Es de destacar que una sospecha clínica de deliri-
um debe primar más allá de un resultado negativo en la CAM(39).
La figura 1 muestra la manera de aplicar la CAM(14,40,41).
215
1. Cambio agudo o curso fluctuante del estado mental
¿Existe evidencia de algún cambio agudo en el estado mental
con respecto al basal del paciente? ¿La conducta anormal
fluctúa durante el día, alternando períodos normales con
estados de confusión de severidad variable?
2. Alteración de la atención
¿Presenta el paciente dificultades para fijar la atención? (por
ejemplo, se distrae fácilmente, siendo difícil mantener una
conversación; las preguntas deben repetirse, persevera en una
respuesta previa, contesta una por otra o tiene dificultad para
saber de que estaba hablando)
3. Pensamiento desorganizado 4. Alteración del nivel de conciencia

¿Presenta el paciente un discurso ¿Qué nivel de conciencia (como capacidad de
desorganizado e incoherente, con una ser influido por el entorno) presenta el
conversación irrelevante, ideas poco o paciente?
claras o ilógicas, con cambios de tema 1. Alerta (normal)
de forma impredecible? 2. Vigil (hiperalerta, muy sensible a estímulos
ambientales)
3. Letárgico (inhibido, somnoliento)
4. Estuporoso (es difícil despertar)
Para el diagnóstico de delirium son necesarios los dos primeros criterios (1 y 2) y

por lo menos uno de los dos últimos (3 o 4).
El test 4AT, que examina el estado de alerta, la cognición (orientación y atención)

y cambios agudos en estado mental, es otra herramienta breve para evaluar de-
lirium. El test 4AT comprende cuatro elementos. El ítem 1 evalúa el nivel de aler-
ta. Los siguientes dos ítems son pruebas breves de screening cognitivo: la prueba
mental abreviada-4 (AMT4) y la prueba de atención con los meses del año. El ítem 4
evalúa el cambio agudo o la f luctuación en el estado mental. El test 4AT se puntúa
de 0 a 12. Una puntuación de 0 sugiere que el delirium y/o el deterioro cognitivo
severo es poco probable. Los puntajes entre 1 y 3 están destinados a sugerir un
posible deterioro cognitivo. Un puntaje de 4 o más sugiere un posible delirium ±
deterioro cognitivo(42). La tabla 2 presenta el test 4AT.
216
Tabla 2. Test 4AT
Marque con un círculo la respuesta correcta
[1] Estado de conciencia
Esto incluye pacientes que pueden presentar somnolencia (por ejemplo, difíciles de despertar
y/o con sueño, obviamente somnolientos durante la evaluación) o estar agitados/hiperac-
tivos. Observe al paciente. Si está dormido, intente despertarle dirigiéndole la palabra o
tocándole gentilmente el hombro. Pedirle al paciente que diga su nombre y dirección para
proceder a la puntuación.
■■ Normal (completamente alerta, pero no agitado, a lo largo de la
0
evaluación)
■■ Somnolencia leve durante <10 segundos después de despertar, luego
0
normal
■■ Claramente anormal 4
[2] AMT4
Edad, fecha de nacimiento, lugar (nombre del hospital o edificio), año actual.
■■ Sin errores 0
■■ 1 error 1
■■ 2 o más errores/no valorable 2
[3] Atención
Pedirle al paciente: “Dígame por favor los meses del año hacia atrás en orden, comenzando
por diciembre”. Para ayudar a la comprensión inicial, está permitido preguntar al iniciar
“¿Cuál es el mes anterior a diciembre?” ad, fecha de nacimiento, lugar (nombre del hospital o
edificio), año actual.
■■ Acierta 7 meses o más correctamente 0
■■ Inicia pero acierta <7 meses / se niega a iniciar 1
■■ No valorable (debido a malestar, somnolencia o falta de atención) 2
[4] Cambio agudo o curso fluctuante
La evidencia de un cambio significativo o fluctuación en el estado de alerta, la cognición, otra
función mental (por ejemplo, paranoia o alucinaciones) que surjan durante las últimas 2
semanas y todavía evidente en las últimas 24 horas.
■■ No 0
■■ Sí 4
217
Puntuación 4AT:
4 o más: posible delirium ± deterioro cognitivo
1-3: posible deterioro cognitivo
0: delirium o deterioro cognitivo severo poco probable
(pero delirium todavía posible si la información [4] está incompleta)
Una vez diagnosticado el delirium, se debe iniciar un estudio exhaustivo de las

posibles causas (véase tabla 3), a fin de establecer un adecuado tratamiento eti-
ológico y sintomático, según sea el caso(23).
Tabla 3. Estudio diagnóstico del delirium

Evaluación clínica
■■ Anamnesis dirigida (atención especial a los fármacos)
■■ Exploración física completa (descartando impactación fecal y retención de orina)
■■ Exploración cognitiva (incluida la aplicación de la herramienta CAM)
Pruebas complementarias
Análisis estándar
■■ Hemograma
■■ Coagulación
■■ Bioquímica sanguínea (incluidos electrolitos, función renal y hepática)
■■ Pruebas de función tiroidea
■■ Sedimento y cultivo de orina
■■ Análisis toxicológico de sangre y orina
■■ Anticuerpos frente al VIH
■■ Serología de sífilis
■■ ECG
■■ EEG
■■ Saturación de oxígeno
■■ Radiografía tórax
Análisis adicionales según indicación

■■ Tomografía computarizada o resonancia magnética cerebral
■■ Punción lumbar y análisis del líquido cefalorraquídeo
■■ Cultivos de sangre, orina y líquido cefalorraquídeo
■■ Concentraciones de B12 y ácido fólico
218
7.3.2. Farmacoterapia
El tratamiento del delirium empieza al momento de establecer el diagnóstico. El

tratamiento de fondo del delirium consiste en tratar la etiología que lo genera(1–3).
Existen dos tipos de intervenciones básicas para un paciente que se encuentra en

delirium: no farmacológicas y farmacológicas. Entre las intervenciones no farma-
cológicas se encuentran, por ejemplo, minimizar algunos de los factores causales
modificables: evitar la restricción física y estimular la movilidad, evitar las ca-
teterizaciones innecesarias, mantener una adecuada nutrición e hidratación. Una
vez que el delirium está instalado se debe favorecer la orientación del paciente,
facilitando pistas ambientales (luz natural, calendarios, relojes), disminuir los
estímulos ambientales, lo que incluye una limitación del número de cuidadores,
además de un espacio tranquilo.
Sobre la base de la experiencia clínica, así como la falta de pruebas de los ben-
eficios (y los daños potenciales reconocidos) del tratamiento farmacológico, las
intervenciones no farmacológicas son la piedra angular de la gestión de los prob-
lemas de conducta en el Delirium(3,25,26).
En las salas de Medicina Interna y Cirugía, el uso de restricción física debe ser
minimizado, si no eliminado. En la unidad de cuidados intensivos, se pueden
requerir restricciones para evitar la extracción de los tubos endotraqueales, los
dispositivos intraarteriales y los catéteres intravenosos centrales. Si se aplica
restricción física, se debe monitorear cuidadosamente para reducir el riesgo de
lesiones al paciente y suspenderla tan pronto como ya no este indicada(25,26,43).
El tratamiento farmacológico puede ser requerido ante la presencia de síntomas

sensoperceptivos muy angustiantes o de ideas delirantes que no puedan ser
contenidas de forma verbal, ante la presencia de comportamientos que puedan
ser peligrosos para el paciente o las demás personas(25,26,43). Las benzodiazepinas
deben ser reservadas para indicaciones específicas, como el delirium asociado
con la abstinencia de alcohol o de benzodiazepinas mismas, en las que la ad-
ministración preventiva puede también estar indicada. Para otros casos, los
antipsicóticos tienen una relación riesgo-beneficio más favorable. Sin embargo,
su uso en Estados Unidos de América es fuera de etiqueta(1). No existen agentes
farmacológicos aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados
Unidos de América para la psicosis y la agitación relacionadas con el delirium,
aunque se han estudiado numerosos fármacos(44). A pesar de la todavía débil ev-
idencia, el haloperidol es la droga comúnmente utilizada, preferida sobre otras
219
probablemente por sus menores efectos hipotensores y anticolinérgicos(45).
En general, el diagrama de f lujo de la página siguiente resume los fármacos

recomendados y sus dosis respectivas(2,39).
Un reciente metaanálisis ha informado que el haloperidol más lorazepam serían

la mejor opción de tratamiento farmacológico del delirium(46).
Las reacciones adversas de los fármacos utilizados en el tratamiento del delirium

ya han sido descriptas en el capítulo 4 “Farmacología de la Ansiedad” (en el caso de
las benzodiazepinas) y en el capítulo 6 “Farmacología de la Esquizofrenia” (en el
caso de los antipsicóticos) del presente libro.
220
Paciente con delirium
■■ Revisar medicación del paciente a fin de minimizar la exposición a fármacos asociados
a delirium (véase tabla 1). Asegurar que todas las dosis son apropiadas. Prescribir
drogas alternativas para minimizar efectos anticolinérgicos, cuando sea posible.
■■ Tratar el dolor, la hipoxia, constipación, fiebre. Corregir ciclo de sueño-vigilia; evitar
luz excesiva a la noche y asegurar exposición a luz durante el día. Prevenir la depriva-
ción de sueño.
■■ Proveer de anteojos, audífonos, dentadura postiza, cuando sea apropiado.
■■ Revisar el ambiente: evitar ruidos excesivos, optimizar temperatura de la habitación,
hacer sentir al paciente seguro.
■■ Orientar al paciente en tiempo, espacio, persona. Recordarle fecha, día, hora, lugar.
■■ Favorecer la movilización temprana.
Delirium hiperactivo Delirium hipoactivo Delirium por abstinencia
Primera línea: Primera línea:

■■ Haloperidol 1-2,5 mg ■■ Haloperidol 0,5 mg IV/IM, tres veces al día
por vía IV/IM, cuatro Segunda línea:
veces/día o ■■ Olanzapina 5 mg VO a la noche
■■ Haloperidol 2,5-5 mg
VO, cuatro veces/día
y según necesidad Abstinencia alcohólica(31)
Haloperidol 1-2,5 mg ■■ Diazepam 10-20 mg por VO cada 6 horas durante
vía IV/IM hasta la 48 horas, con dosis adicionales de 10-20 mg cada 1-2
dosis máxima de 30 horas en función de los síntomas. Posteriormente
mg/día (incluidas las descender un 25% de la dosis diariamente hasta la
dosis regular y según resolución completa.
■■ En caso de convulsiones, si estas están en relación con
necesidad)
la abstinencia y se presentan en número menor de 3,
Segunda línea:
no modificar la pauta de tratamiento anteriormente
■■ Olanzapina 5 mg/
descripta, pudiendo emplear diazepam 10 mg IV/
día VO
IM para su control. Considerar el tratamiento con
fenitoína ó valproato en casos de status epiléptico o
epilepsia no relacionada con el alcoholismo.
■■ Pacientes mayores a 65 años o con enfermedad
hepática: lorazepam 1 mg VO cada hora, con monito-
Si la agitación es severa y reo estrecho.
con riesgo para sí mismo o ■■ Se puede considerar el uso de neurolépticos en casos
para los demás, considerar de alucinaciones importantes o como adyuvante al
añadir benzodiazepinas. tratamiento con benzodiazepinas, preferiblemente
en ausencia de crisis epilépticas. Se aconseja el
empleo de haloperidol (5-10 mg IV/IM).
■■ Administrar tiamina (por 3-4 días) y magnesio en
aquellos con déficit (por 2 días).
221
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224
capítulo 8
FARMACOLOGÍA DE LA DEMENCIA
8.1. Introducción
La demencia es un síndrome –generalmente de naturaleza crónica o progresiva–

caracterizado por el deterioro de la función cognitiva (es decir, la capacidad para
procesar el pensamiento). Afecta a la memoria, el pensamiento, la orientación, la
comprensión, el cálculo, la capacidad de aprendizaje, el lenguaje y el juicio. La
conciencia no se ve afectada. La demencia es una enfermedad muy prevalente,
que representa una carga dramática para los pacientes, para sus familias y para
la sociedad toda(1–4).
La demencia se caracteriza por un deterioro adquirido que afecta a más de un

dominio cognitivo, que representa un declive respecto a un nivel previo y que es lo
bastante grave como para afectar al funcionamiento personal y social. Dado el in-
cremento de la esperanza de vida y el progresivo envejecimiento de la población en
los países occidentales, la demencia representa un enorme reto para los sistemas
de salud de esas sociedades(5–7).
El impacto de la demencia se produce directamente sobre el paciente, pero tam-

bién tiene una gran repercusión sobre el entorno social al que afecta en aspectos
relevantes como lo afectivo, emocional, de organización, de cambio de roles, así
como en los aspectos económicos. En este sentido, la demencia es un problema
que debe ser abordado como una verdadera enfermedad de la familia y, en suma,
como una enfermedad de la sociedad(7).
El presente capítulo presenta recomendaciones de tratamiento farmacológico

actualizado para el tratamiento de la demencia causada por la enfermedad de
Alzheimer y otras etiologías. A no ser que se especifique lo contrario, la vía de ad-
ministración de los fármacos presentados en este capítulo es la oral.
225
8.2. Generalidades
8.2.1. Conceptos
La demencia es un síndrome clínico caracterizado por un déficit adquirido en más

de un dominio cognitivo, que representa una pérdida respecto al nivel previo y
que reduce de forma significativa la autonomía funcional. La demencia cursa fre-
cuentemente con síntomas conductuales y psicológicos, también denominados
síntomas conductuales y emocionales o síntomas neuropsiquiátricos(7–9).
Se calcula que hay más de 50 millones de personas viviendo con algún tipo de de-
mencia en todo el mundo (un caso nuevo cada 3 segundos). En la próxima década
ese número superará los 80 millones y para mediados de siglo esta proporción se
habrá prácticamente triplicado. En América Latina, se prevé que se producirá el
aumento más acelerado de personas viviendo con demencia en los próximos años.
La Organización Mundial de la Salud estima que, para el año 2030, habrá casi 8
millones de personas con demencia. Por su parte, la organización Alzheimer’s
Disease International ha calculado que, en la actualidad, el 58% de las personas con
demencia se encuentran en países de ingresos medios o bajos, cifra que podría
sobrepasar el 70% para el año 2050(10).

El aumento en la prevalencia de esta enfermedad no se dará de la misma forma
en todo el mundo: en las siguientes 2 décadas, el aumento de las personas con
demencia será del 40% en Europa, del 63% en Estados Unidos y Canadá, y del 77%
en el Cono Sur Latinoamericano (Argentina, Chile, Paraguay, Uruguay)(10).
A pesar de su prevalencia, el diagnóstico puede ser difícil en las etapas iniciales,

por lo que sensibilizar y educar tanto al personal de salud como a la población en
general es de vital importancia. La educación es la base para lograr un diagnóstico
más precoz y un mejor manejo de la enfermedad(4).
La importancia de un diagnóstico precoz radica en la posibilidad de darle al pa-

ciente un mejor tratamiento e información acerca del pronóstico de su enferme-
dad; y a la familia, la oportunidad para planificar el futuro.
La enfermedad de Alzheimer es la principal causa de demencia, correspondiendo

alrededor del 50% del total de los casos. Sus factores de riesgo son el sexo feme-
nino, la predisposición genética, antecedentes de traumatismo craneal y nivel
educativo bajo. La prevalencia de la demencia tipo Alzheimer aumenta con la
edad. En personas de 65 años, las tasas de prevalencia son del 0,6% en varones
226
y 0,8% en mujeres. A los 90 años las tasas trepan al 21%. Entre un 40 y un 60%
de todas estas cifras corresponden a casos moderados a graves. La segunda de-
mencia más frecuente es la vascular, que está relacionada con las enfermedades
vasculares cerebrales. Constituyen alrededor del 25% del total de las demencias
Son más frecuentes en personas de entre 60 y 70 años, y afectan más a hombres
que a mujeres. Aproximadamente en un 10 a un 15% de los pacientes coexisten la
demencia vascular y la de tipo Alzheimer(4,11). Otras causas frecuentes de demen-
cias representan entre 1 y 5% de todos los casos(4). En centros donde se dispone de
metodología neuropatológica, se propone que la demencia por cuerpos de Lewy es
la que sigue en frecuencia a la de tipo Alzheimer(12).
La tabla 1 presenta los trastornos que pueden causar demencia(1-9).
Tabla 1. Trastornos que pueden causar demencia

Demencias degenerativas Hidrocefalia normotensiva
■■ Enfermedad de Alzheimer
■■ Demencia lobular frontotemporal
■■ Demencia por cuerpos de Lewy
Demencia vascular Trastornos inflamatorios crónicos
■■ Infartos lacunares ■■ Lupus eritematoso y otras
■■ Accidente cerebrovasuclar colagenopatías
■■ Microinfartos lacunares ■■ Esclerosis múltiple
■■ Enfermedad de Whipple
Tóxicas y carenciales Infecciones
■■ Alcohol ■■ VIH/sida
■■ Metales pesados ■■ Neurosífilis
■■ Déficit de vitamina B12 ■■ Meningitis bacterianas y micóticas
■■ Déficit de vitamina B1 ■■ Encefalítis vírica
■■ Déficit de ácido fólico ■■ Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
Trastornos metabólicos Trastornos neurodegenerativos
■■ Hipo e hipertiroidismo ■■ Enfermedad de Pick
■■ Síndrome de Cushing ■■ Enfermedad de Parkinson
■■ Insuficiencia renal ■■ Enfermedad de Huntington
■■ Demencia por diálisis ■■ Esclerosis lateral amiotrófica
■■ Insuficiencia hepática ■■ Parálisis supranuclear progresiva
Masas intracraneales Traumatismos
■■ Tumores ■■ Lesiones craneales
■■ Abscesos cerebrales ■■ Demencia pugilística
227
8.2.2. Clasificación
El criterio de clasificación más utilizado es el etiológico. Se pueden considerar tres

grandes categorías etiológicas: demencias degenerativas primarias (enfermedad
de Alzheimer, demencia lobular frontotemporal, demencia por cuerpos de Lewy
y otras), demencias secundarias (por ejemplo, las vasculares) y demencias combi-
nadas o mixtas (de etiología múltiple)(8,13).
⚫⚫ Desórdenes cognitivos
Las manifestaciones clínicas de la demencia son heterogéneas debido a que exis-

ten múltiples etiologías, diferentes patrones lesionales y variabilidad en el curso
evolutivo(1,2).
En la enfermedad de Alzheimer aparece inicialmente un trastorno de la memoria

episódica, puesto que los circuitos límbicos de la memoria se alteran muy pre-
cozmente. La aparición de trastornos apráxicos, afásicos y agnósicos indica que
las lesiones ya se han extendido a áreas asociativas temporoparietales. Por su
parte, en la demencia lobular frontotemporal predomina al comienzo del cuadro
una alteración de la personalidad y la conducta social (por alteración de regiones
prefrontales), una afasia no f luente progresiva (al afectarse la región perisilviana
del hemisferio dominante), o una alteración del lenguaje (afasia f luente progre-
siva-demencia semántica), por afectación mayor inicial del lóbulo temporal del
hemisferio dominante(6,7,14).
En los diferentes tipos de demencia es frecuente encontrar alteración de las deno-

minadas funciones ejecutivas. Estas funciones pueden definirse como un conjun-
to de habilidades cognoscitivas que permiten la anticipación y el establecimiento
de metas, el diseño de planes y programas, el inicio de las actividades y de las
operaciones mentales, la autorregulación y la monitorización de las tareas, la se-
lección precisa de los comportamientos y las conductas, la f lexibilidad cognitiva y
su organización en el tiempo y en el espacio(14).
La alteración mnésica puede aparecer en cualquier tipo de demencia, en algún

momento de su evolución. Por ejemplo, cuando las regiones corticales están más
afectadas se pueden encontrar, en combinaciones diversas, afasia, apraxia, ag-
nosia, amnesia y afectación de funciones ejecutivas (como sucede en la enferme-
dad de Alzheimer y la demencia por cuerpos de Lewy). Por su parte, cuando la
228
alteración predomina en estructuras subcorticales (como sucede en la demencias
vasculares subcorticales), se produce una mayor lentitud del procesamiento men-
tal (bradipsiquia), reducción gradual de la atención sostenida y la f luidez verbal,
dificultades para la evocación mnésica y alteración de funciones ejecutivas (como
sucede en las demencias vasculares) y, por afectación de fibras de proyección pro-
cedentes de áreas corticales motoras y premotoras, aparecen hipocinesia y sínto-
mas pseudobulbares(7).

⚫⚫ Síntomas conductuales y psicológicos de las demencias
En algún momento de la evolución del cuadro, hasta el 80% de los pacientes con
demencia presenta síntomas conductuales y psicológicos. En la demencia lobular
frontotemporal, por ejemplo, son frecuentes las conductas sociales desinhibidas,
desórdenes de la conducta alimentaria o sexual, síntomas compulsivos, estereoti-
pias y apatía(15,16). En la demencia por cuerpos de Lewy son frecuentes los síntomas
psicóticos, principalmente alucinaciones visuales(17).
En algunas formas de demencia vascular son frecuentes la apatía o los síntomas

pseudobulbares, como risa o llanto espasmódicos. Las personas con demencia son
vulnerables a los cambios en su entorno, lo que puede empeorar tanto los déficits
cognitivos como los conductuales y psicológicos(18).
La tabla 2 presenta algunas características propias de los tipos de demencia más

prevalentes(2,5).
229
Tabla 2. Algunas características de los tipos de demencia más prevalentes
Tipo de
Prevalencia Signos/síntomas comunes
demencia
■■ Inicio gradual, con declinación continua.
■■ Aislamiento social.
Enfermedad Alrededor ■■ Paranoia.
de Alzheimer del 50% ■■ Ansiedad.
■■ No generada por causa médica, psiquiátrica o
neurológica identificable.
■■ Signos focales neurológicos o evidencia de
enfermedad cerebrovascular.
Demencia Alrededor ■■ Cambios imagenológicos en la sustancia
vascular del 25% blanca (aunque muchos pacientes con enfer-
medad de Alzheimer también presentan estos
cambios).
■■ Historia de rendimiento cognitivo fluctuante.
■■ Presencia de alucinaciones visuales bien
formadas.
■■ Apego a la llamada “regla del año”: historia de
parkinsonismo y deterioro cognitivo dentro
Demencia por
Alrededor del mismo año.
cuerpos de
del 15% ■■ En la demencia asociada al Parkinson, los
Lewy
síntomas de la enfermedad de Parkinson se
inician antes que los síntomas de demencia
(dicho de otra manera, los síntomas cog-
nitivos aparecen luego de varios años de
parkinsonismo).
■■ Aquí existe evidencia proveniente de la histo-
ria clínica, el examen físico, o los auxiliares de
Demencia laboratorio de la existencia de una condición
Alrededor médica específica (trauma craneoencefálico,
debida a otras
del 5% VIH, enfermedad de Parkinson, corea de
causas
Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad
de Creutzfeldt-Jakob).
230
⚫⚫ Etapas de la demencia
Aunque no existe una división oficial, de modo práctico pueden definirse 4 etapas
en la demencia(5).
En la “etapa temprana”, el paciente comienza a presentar olvido de eventos re-

cientes. Se deteriora su capacidad para llevar a cabo operaciones aritméticas (por
ejemplo, contar hacia atrás desde 100, restando 7). Presenta mayor dificultad
para realizar tareas complejas (por ejemplo, gestión de finanzas personales). El
paciente posee falta de memoria sobre su propia historia personal y, asimismo, se
encuentra malhumorado o se aísla socialmente.
Las lagunas en la memoria y en el pensamiento ya son notables en la “etapa inter-

media”. Aquí, además, las personas afectadas comienzan a necesitar ayuda con
actividades de la vida diaria. En esta etapa, una persona con demencia puede ser
incapaz de recordar su propia dirección o número de teléfono, su escuela secun-
daria o la universidad de la que se graduó. Asimismo, confunde el día o el lugar
dónde está. Los pacientes tienen problemas con operaciones aritméticas menos
complejas (por ejemplo, contar hacia atrás desde 40, restando 4; o desde 20, res-
tando 2) y requieren ayuda para elegir la ropa adecuada para la temporada u oca-
sión. Se destaca que las personas con demencia en etapa intermedia aún pueden
recordar detalles importantes acerca de ellos mismos y su familia y todavía no
requieren de ayuda para comer o ir al baño.
En la “etapa tardía”, la memoria sigue empeorando. Pueden tener lugar cambios

en la personalidad y los individuos necesitan amplia ayuda con las actividades de
la vida diaria. En esta etapa, el paciente afectado puede perder conocimiento de
experiencias recientes, así como de su entorno. Si bien recuerda su propio nombre,
presenta dificultades con su historia personal. El paciente es capaz de distinguir
rostros familiares y no familiares, aunque presenta problemas para recordar el
nombre de su cónyuge o cuidador. Además, necesita ayuda para vestirse adecua-
damente (sin asistencia, el paciente puede cometer errores tales como ponerse el
pijama sobre la ropa durante el día o los zapatos en el pie equivocado). El paciente
experimenta grandes cambios en los patrones de sueño (por ejemplo, duerme du-
rante el día y se inquieta en la noche). Necesita ayuda para limpiarse luego de ir al
baño y estirar la cadena, teniendo además problemas cada vez más frecuentes en
el control vesical y rectal. El paciente afectado experimenta importantes cambios
de su personalidad y en su comportamiento. Se vuelve suspicaz y presenta ideas
delirantes (por ejemplo, cree que su cuidador es un impostor, como se observa en
el síndrome de Capgras o de falsa identificación delirante). Además, el paciente
presenta conductas compulsivas y tiende a deambular o perderse.
231
En la “etapa final” de la enfermedad, el paciente con demencia puede necesitar
ayuda con gran parte de su cuidado diario personal, incluyendo comer y usar el
baño. Pierde la capacidad de responder a su entorno o para mantener una con-
versación, aunque todavía pueda pronunciar palabras o frases sueltas. Pierde
también la capacidad de sonreír, sentarse sin apoyo y levantar la cabeza, y (con
el tiempo) para controlar el movimiento (volviéndose anormales sus ref lejos, con
rigidez muscular y deglución alterada).
8.2.4. Diagnósticos diferenciales
Las entidades más importantes con la que hay que establecer un diagnóstico
diferencial son envejecimiento normal, depresión, delirium, deterioro cognitivo
secundario a consumo de sustancias o fármacos y, en menor medida, trastornos
del desarrollo intelectual, esquizofrenia y trastornos neurológicos focales (por
ejemplo, trastorno amnésico)(19).
Antes de iniciar el tratamiento, se requiere de un diagnóstico diferencial significa-

tivo para identificar causas potencialmente reversibles del síndrome demencial y
para determinar el tratamiento correcto para tipos específicos de demencia(20). En
la demencia, la medicación puede ser útil para disminuir el ritmo de declinación
de la función cognitiva en algunos pacientes. Se resalta el hecho de que el progre-
so de la enfermedad es variable en cada paciente, pero por lo general es de tipo
insidioso, debiéndose individualizar cada caso a la hora de decidir la conducta
terapéutica. Es de utilidad para el seguimiento farmacológico y para poder descri-
bir la gravedad del cuadro, el uso de escalas como el Mini-mental State Examination
(MMSE) o el Montreal Cognitive Assessment (MoCA), cuya aplicación es breve y con
fiabilidad test-retest. Se destaca que estos cuestionarios no suplantan el criterio
clínico, la comunicación con el paciente durante la entrevista o con otros colegas(21).
La medicación puede utilizarse desde el momento del diagnóstico, toda vez

que(2,5,22):
◆◆ Se desarrollen objetivos funcionales y/o de comportamiento con el paciente,
el cuidador y la familia para evaluar si la medicación provee o no beneficios.
Los objetivos funcionales pueden incluir que el paciente maneje el horario de
la medicación y aumente su interacción social; mientras que los objetivos fun-
cionales del cuidador y la familia incluirían la mejora en la calidad de vida y la
facilitación del cuidado del paciente;
232
◆◆ Se suspenda toda medicación anticolinérgica antes de iniciar tratamiento con
inhibidores de la acetilcolinesterasa. Los fármacos que deberían evitarse en
pacientes con demencia son los antidepresivos tricíclicos, antiespamódicos,
antimuscarínicos, relajantes musculares, antihistamínicos, antieméticos, an-
tagonistas del receptor H2, anticolinérgicos y benzodiazepinas.
◆◆ Se elabore un plan para controlar la seguridad y la efectividad de la medicación,

con especial atención al cumplimiento de los objetivos funcionales y a la presen-
cia o no de efectos adversos.
Los fármacos actualmente disponibles para el tratamiento de la enfermedad de

Alzheimer y otras demencias pueden proporcionar una mejoría sintomática limi-
tada(23). Los fármacos utilizados en la demencia son los inhibidores de la acetilcoli-
nestersa (donepezilo, galantamina, rivastigmina) y la memantina (antagonista de
los receptores NMDA del glutamato)(2,4).
Aquí debe destacarse que una reciente revisión Cochrane ha concluido que con
el donepezilo (dosis de entre 5 a 10 mg/día) se obtiene un beneficio en funciones
cognitivas, actividades cotidianas y una mejoría clínica global cuando se mide la
impresión del médico. No obstante, no se aprecian diferencias sobre los síntomas
conductuales o en la calidad de la vida al compararlo con placebo(24).
La tabla 3 presenta las recomendaciones farmacológicas para el tratamiento del

deterioro cognitivo de la demencia(2,4,5,7). Ninguno de estos agentes ha demostrado
ser eficaz para detener o revertir el proceso neurodegenerativo subyacente(23).
233
Tabla 3. Recomendaciones farmacológicas para el deterioro cognitivo de la
demencia
Dosis
Etapa Línea Fármaco Dosis inicial
máxima
5 mg/día por 4 semanas,
10
1ª Donepezilo luego aumentar a 10 mg/
mg/día
día si es tolerado.
2ª Galantamina luego aumentar a 24 24
XR mg/día si es tolerado mg/día
Demencia en
(cápsulas de liberación
etapa inicial
prolongada).
o intermedia
1,5 mg dos veces al día
por 2 semanas, 3 mg dos
6 mg
veces al día por 2 sema-
dos
2ª Rivastigmina nas, 4,5 mg dos veces al
veces al
día por 2 semanas, luego
día
aumentar a 6 mg dos
veces al día si es tolerado.
Demencia en 5 mg/día por 1 semana,
etapa inter- luego 5 mg dos veces
media que al día, luego 5 mg en
10 mg dos
responde muy Agre- la mañana y 10 mg en
Memantina veces al
lentamente a gar la noche por 1 semana,
día
inhibidores de luego 10 mg dos veces al
la acetilcoli- día si es tolerado.
nesterasa
Los fármacos pueden representar más daño que beneficio para
Demencia
pacientes en esta etapa de demencia. Considerar suspender la
en etapa
medicación en pacientes confinados a la cama o cuando el bene-
tardía
ficio de la misma ya no es aliviar en algo la carga del cuidador.
234
En caso de que existan síntomas del estado de ánimo intensos, como un trastorno
afectivo mayor, una distimia severa o labilidad emocional grave, se podría consi-
derar terapia con antidepresivos, siendo de elección los inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina (ISRS). Los antidepresivos tricíclicos no deben ser utili-
zados debido a su potencia anticolinérgica. Asimismo, en caso de que existan sín-
tomas psicóticos intensos (ideas delirantes, alucinaciones) o el paciente se mues-
tre agresivo o agitado, algunos antipsicóticos atípicos pueden ser utilizados(2).
La tabla 4 presenta las recomendaciones farmacológicas para el tratamiento de

síntomas afectivos, psicóticos, y de agresión-agitación de la demencia(2,5).
Tabla 4. Recomendaciones farmacológicas para el tratamiento de síntomas

afectivos, psicóticos y de agresión-agitación de la demencia
Clase
Dosis
farmacológica y Fármaco Dosis inicial
máxima
síntomas diana
2,5 mg/día por 7 días, luego
Escitalopram 10 mg/día
5 mg/día por 7 días.
ISRS 25 mg/día por 7 días,
(para Sertralina 100 mg/día
luego 50 mg/día por 7 días
síntomas
afectivos) 5 mg/día por 7 días,
Fluoxetina 30 mg/día
5 mg/día por 7 días,
Citalopram 30 mg/día
Risperidona Iniciar con 0,25-0,5 mg/día 2 mg/día
Antipsicóticos
atípicos Olanzapina Iniciar con 2,5-5 mg/día 10 mg/día
(para ideas deli- Aripiprazol Iniciar con 5 mg/día 15 mg/día
rantes, alucinacio-
nes y agresión-
agitación) Quetiapina Iniciar con 12,5 mg/día 300 mg/día
235
Observaciones:
■■ Tanto el escitalopram como el citalopram pueden incrementar el intervalo Q-T.
Se debe tener precaución al prescribir estos fármacos en pacientes con síndrome
de QT largo congénito, bradicardia, hipopotasemia o hipomagnesemia, infarto
agudo de miocardio reciente e insuficiencia cardíaca descompensada(5).
■■ El insomnio en pacientes con demencia puede ser manejado con trazodona
(iniciar con 25-50 mg/día; dosis máxima 200 mg/día) y mirtazapina (iniciar con
7,5 mg/día; dosis máxima 30 mg/día)(2,5).
■■ El beneficio potencial de los antipsicóticos atípicos debe sopesarse con el
aumento significativo en el riesgo de eventos cerebrovasculares y mortalidad en
los pacientes(1,2). Además, pacientes tratados con antipsicóticos atípicos pueden
empeorar más en las puntuaciones cognitivas que los tratados con placebo(7).
■■ Recientemente, la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos
de América aprobó un antipsicótico atípico, la pimavanserina, para el manejo
de la psicosis de la enfermedad de Parkinson, con pocos efectos adversos y poco
riesgo de empeoramiento motor(25).
Las principales reacciones adversas asociadas al uso de donepezilo son molestias

gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea), anorexia, adelgazamiento, in-
somnio y calambres; síntomas vagotónicos y arritmias. Debe tenerse en cuenta
la probabilidad de aparición de crisis colinérgicas con la sobredosificación. En el
caso de la galantamina, los efectos adversos más frecuentes son mareos, cefaleas,
síntomas gastrointestinales, anorexia, adelgazamiento y somnolencia (en general,
todos leves y transitorios). Raras veces se producen arritmias(26).
Anorexia, insomnio, cefalea y síntomas gastrointestinales son los efectos adver-

sos más frecuentes observados por la utilización de rivastigmina. Finalmente, la
memantina puede producir cefalea, somnolencia, estreñimiento, alteraciones del
equilibrio y disminución del umbral convulsivo en algunos pacientes(26).
Las reacciones adversas de los fármacos utilizados para el tratamiento de los

síntomas afectivos de las demencias (ISRS) y para el tratamiento de los síntomas
psicóticos y la agresión-agitación (antipsicóticos atípicos) ya han sido descriptas
en el capítulo 2 “Farmacología de la Depresión” y en el capítulo 6 “Farmacología de
la Esquizofrenia” del presente libro, respectivamente.
236
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238
capítulo 9
FARMACOLOGÍA DEL INSOMNIO
9.1. Introducción
El dormir es un estado fisiológico, espontáneo, reversible y recurrente durante

el cual se modifica la percepción del ambiente y la interacción con el mismo. Se
ha demostrado que dormir es una actividad absolutamente necesaria ya que,
durante la misma, se llevan a cabo funciones fisiológicas imprescindibles para el
equilibrio psíquico y físico de los individuos: restaurar la homeostasis del sistema
nervioso central y del resto de los tejidos, restablecer almacenes de energía celular
y consolidar la memoria(1,2).
Al ocupar cerca de la tercera parte de la vida del ser humano, no sorprende que las
alteraciones del dormir generen siempre un intenso interés y que sean sometidas
a amplias investigaciones. Cuando existen problemas con el sueño, y estos sobre-
pasan cierta intensidad o superan la capacidad adaptativa de la persona, es cuan-
do se convierten en patológicos, provocando malestar significativo con síntomas
que afectan tanto a la esfera física, como a la psicológica y conductual(2).
En ese sentido, el insomnio es el problema del dormir que más afecta a la pobla-
ción. Se estima que el 30% de los adultos lo padece y que hasta un 10% lo hace de
manera crónica, es decir por meses o años. Entre sus consecuencias, se citan a
las inmediatas (es decir, las que se presentan al “día siguiente” como pueden ser
la somnolencia y las dificultades para concentrarse), pero también aquellas que
aparecen a mediano o largo plazo. Los individuos con insomnio tienen un mayor
riesgo de desarrollar depresión u otros trastornos mentales, se ausentan con ma-
yor frecuencia del trabajo y su calidad de vida es menor. Asimismo, el insomnio
acompaña muchos padecimientos médicos como las enfermedades reumatológi-
cas, respiratorias y cardiovasculares (tabla 1)(1–3).
239
Tabla 1. Enfermedades médicas asociadas a insomnio
■■ Síndromes dolorosos (lumbalgia, fibromialgia, entre otras)
■■ Cáncer
■■ Infección por VIH
■■ Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
■■ Asma
■■ Artritis
■■ Enfermedad de Parkinson
■■ Enfermedad de Alzheimer
■■ Reflujo gastroesofágico
■■ Nicturia
■■ Insuficiencia cardiaca
■■ Enfermedad vascular cerebral
■■ Síndrome de piernas inquietas
■■ Apnea obstructiva del sueño
■■ Respiración de Cheyne-Stokes
■■ Narcolepsia
El presente capítulo presenta recomendaciones de tratamiento farmacológico ac-

tualizado para el tratamiento del insomnio, ya sea primario o comórbido con otra
entidad médica o psiquiátrica. A no ser que se especifique lo contrario, la vía de
administración de los fármacos presentados en este capítulo es la oral.
9.2. Generalidades
9.2.1. Conceptos
Literalmente, el término insomnio se refiere a una “falta de sueño a la hora de

dormir”(2,3). El insomnio es un trastorno común cuya definición con frecuencia no
es claramente entendida. Muchas organizaciones médicas internacionales han
estudiado el insomnio y han acordado que el mismo es una condición de sueño in-
satisfactorio, ya sea en términos de su inicio, mantenimiento o despertar precoz.
Asimismo, el insomnio dificulta el bienestar diario y la funcionalidad del indivi-
duo, por lo que debe ser considerado como un trastorno de “24 horas”(4,5).

(DSM-5) de la Asociación Americana de Psiquiatría(6) define el trastorno de insom-
nio como una insatisfacción con la calidad o cantidad de sueño asociada con una
240
o más de las siguientes quejas: dificultad para conciliar el sueño, dificultad para
mantener el sueño con despertares frecuentes o problemas para volver a dormir,
y siguientes síntomas durante la vigilia: angustia o deterioro significativo de las
áreas sociales, ocupacionales, educativas, académicas, conductuales u otras áreas
importantes de funcionamiento. Otros autores agregan fatiga, malestar, deterio-
ro de la memoria, atención o concentración, alteración del humor, irritabilidad,
problemas de conducta (especialmente en niños), incluyendo hiperactividad, im-
pulsividad o agresión, menor motivación, energía o iniciativa y error o propensión
a los accidentes(7).
9.2.2. Epidemiología
En muestras de población general, los estudios concluyen que alrededor de un 30%

de la población tiene al menos alguna de las manifestaciones propias del insomnio.
Estudios realizados en Estados Unidos de América evidencian que del total de pa-
cientes que acuden a atención primaria, más del 50% se queja de insomnio solo si
se les pregunta específicamente por el sueño, el 30% lo menciona a su médico de
cabecera por iniciativa propia, y únicamente el 5% acude a consulta con el objetivo
principal de recibir tratamiento para este problema(2,8–10).
El insomnio es especialmente frecuente en adultos mayores y mujeres. La preva-

lencia también se ve aumentada entre individuos desempleados, divorciados, viu-
dos o de niveles socioeconómicos más bajos(8). La prevalencia de síntomas cambia
con la edad, por lo que las personas mayores a 65 años muestran problemas más
destacados en el mantenimiento del sueño, pero con disminución en los proble-
mas reportados durante el día, en comparación con las personas más jóvenes(4).
9.2.3. Fisiopatología
El insomnio puede resumirse como un estado de hiperactivación psicofisiológica.

Esto se ha demostrado de forma objetiva en los ámbitos de la actividad cerebral,
vegetativa y endocrina. En conjunto, estos estudios han demostrado una hiperac-
tividad del eje CRH-ACTH-cortisol y del eje simpático del sistema de respuesta al
estrés y de alteraciones en el ritmo de secreción de las citoquinas proinf lamato-
rias (IL-6 y TNFα). Esto representaría la base fisiológica de las frecuentes quejas
clínicas de las personas con insomnio crónico, de no poder dormir durante el día
(o dicho de otra forma de no presentar somnolencia diurna) y, en cambio, estar
fatigados(2). Los agentes que reducen la activación del cerebro, tales como modu-
ladores alostéricos positivos de los receptores GABA-A (por ejemplo benzodiaze-
pinas, “drogas Z”), antagonistas histamínicos 1 y antagonistas de la serotonina
241
2A/2C, pueden disminuir la hiperactivación al dormir(11).
Asimismo, la interacción entre los acontecimientos vitales estresantes y la vulne-

rabilidad del individuo son el origen del insomnio. En particular, los pacientes
con insomnio ponen en marcha estrategias de afrontamiento del estrés centradas
en la emoción, típicamente con tendencia a inhibir la expresión emocional (inter-
nalización de la emoción), ante dichos estresores. Esto da lugar a un estado de
excesiva activación emocional, la cual provoca una excesiva activación fisiológica
antes y durante el sueño que impide dormir, es decir, que produce insomnio. Una
vez que aparece el insomnio, se establece un proceso de condicionamiento que
contribuye a que el mismo se haga crónico de la siguiente forma: cuando la per-
sona ya tiene la experiencia del insomnio, desarrolla miedo a volver a dormir mal
y a las consecuencias que esto acarrea, desplegando una aprensión al insomnio; a
partir de ahí su atención se centra excesivamente en el insomnio, lo cual hace que
la hiperactivación fisiológica se perpetúe(8,12,13).
Para muchas personas las dificultades para dormir son transitorias o de poca
importancia. Sin embargo, el insomnio prolongado a menudo se asocia con una
angustia considerable, deterioro en el funcionamiento diurno o ambos. En tales
casos, un diagnóstico de trastorno por insomnio es apropiado(14).
Los pacientes con insomnio se quejan generalmente de dificultad para conciliar

el sueño y/o permanecer dormidos. El deterioro de la función diurna también se
debe tener en cuenta para el diagnóstico de insomnio. En muchos casos, están
presentes también trastornos comórbidos psiquiátricos o médicos (véase la tabla
1, precedentemente), medicación o sustancias u otros trastornos del sueño. Sin
embargo, la presencia de trastornos comórbidos no excluye el diagnóstico y el tra-
tamiento del insomnio(15). Se debe aquí enfatizar que las alteraciones del sueño se
dan de manera transversal a los trastornos mentales.
El sueño no reparador y su consiguiente somnolencia ya no representan una ca-

racterística clave para el insomnio. El sueño no reparador ahora se considera un
atributo de la hipersomnolencia. Y, mientras que el insomnio se consideró previa-
mente como un síntoma, secundario a algún otro problema subyacente, ahora se
reconoce como una posible condición independiente(7).
Se diagnostica insomnio primario cuando las quejas principales son las dificul-
tades para conciliar o mantener el sueño, y el problema se mantiene durante al
242
menos 1 mes. El término primario indica que el insomnio es independiente de
cualquier enfermedad física o mental conocida, y a menudo se caracteriza por
problemas para conciliar el sueño y por despertares repetidos. A menudo, son evi-
dentes el aumento de la activación fisiológica o psicológica nocturna y el condicio-
namiento negativo respecto al sueño. Los pacientes con insomnio primario suelen
estar preocupados por conseguir dormir lo suficiente, y cuanto más lo intentan,
mayor es el sentimiento de frustración y malestar, y menos lo consiguen(7).
Se hace necesario recordar que la mayoría de los medicamentos que actúan a nivel
del sistema nervioso central pueden alterar la arquitectura del sueño. Es por ello
que se debe hacer énfasis en la anamnesis, especialmente sobre los medicamentos
que está consumiendo el paciente, incluso aquellos de venta libre(11). Asimismo, se
enfatiza que el insomnio crónico y el consumo de alcohol tienen una intrínseca
relación: 1 de cada 5 personas con problemas crónicos de insomnio utiliza alcohol
como hipnótico(11).
La tabla 2 resume las características clínicas más frecuentes del insomnio(2,16).
Tabla 2. Características clínicas del insomnio

Sueño nocturno Funcionamiento diurno
■■ Dificultades para conciliar el sueño ■■ Fatiga
■■ Dificultad para mantener el sueño ■■ Síntomas de ansiedad y/o depresión
■■ Despertar precoz ■■ Disforia
■■ Sueño no reparador ■■ Déficits en la atención/concentración
■■ Déficits de memoria
■■ Déficits en funciones ejecutivas
En resumen, se puede afirmar que las características esenciales del insomnio in-
cluyen una queja subjetiva de insomnio (respecto a la cantidad y/o calidad del sue-
ño) y dificultades diurnas en las esferas de lo fisiológico, emocional y cognitivo(2).
9.2.5. Clasificación
Si bien existen múltiples clasificaciones del insomnio, a efectos de este capítulo

se clasifica al insomnio en función de su etiología, momento de la noche en que se
produce y de su duración, tal como se detalla en la tabla 3(2,3,17–19).
243
Tabla 3. Clasificación del insomnio
Según su etiología
■■ Insomnio primario: no tiene un factor etiológico claramente identificable o no
está asociado a ningún otro cuadro clínico. Puede estar relacionado con ciertos
rasgos de personalidad o estilos de afrontamiento.
■■ Insomnio secundario o comórbido: aparece como consecuencia, o en el contexto de
otro cuadro clínico, psiquiátrico o situación adaptativa.
Según el momento de la noche en que se produce
■■ Insomnio de conciliación: las quejas del paciente se refieren a dificultades para
iniciar el sueño. Se produce generalmente en jóvenes, siendo la forma más fre-
cuente de insomnio ligado a problemas médicos, consumo de drogas o algunos
trastornos psiquiátricos, como los trastornos de ansiedad.
■■ Insomnio de mantenimiento: el paciente presenta problemas para mantener el
sueño, apareciendo frecuentes interrupciones y/o períodos de vigilia durante el
mismo. Suele ser frecuente en casos de problemas psíquicos y médicos ligados
al envejecimiento.
■■ Despertar precoz: el último despertar se produce como mínimo dos horas antes
de lo habitual para el paciente.
Según su duración
■■ Insomnio de tipo transitorio: su duración es inferior a una semana. Es el más fre-
cuente y generalizado entre la población. En el período de un año, alrededor de
1/3 de la población adulta sufre algún problema de insomnio y, de ellos, aproxi-
madamente la mitad padece lo que se conoce como insomnio transitorio. Suele
estar asociado a factores estresantes desencadenantes (por ejemplo, causas
medioambientales, cambios bruscos de horario, estrés físico ocasional, crisis
emocionales) y cuando éstos desaparecen, el sueño vuelve a la normalidad.
■■ Insomnio agudo o de corta duración: dura de una a cuatro semanas. Se relaciona con
factores estresantes, pero más duraderos en el tiempo que en el insomnio de
tipo transitorio.
■■ Insomnio crónico: dura cuatro semanas o más y puede deberse a causas intrínse-
cas al organismo (por ejemplo, a una enfermedad física o psiquiátrica de larga
duración o no tener causa subyacente evidente).
244
Ante un paciente con quejas de insomnio, es recomendable primero considerar el

papel de una enfermedad médica o el consumo de sustancias en su génesis y tener
en cuenta si la alteración del sueño se explica mejor por otro trastorno mental. En
caso afirmativo, se debe optimizar el tratamiento de cualquier condición, médica
o psiquiátrica, comórbida y corregir en lo posible el abuso de sustancias, si lo hu-
biera. El médico debe controlar si el tratamiento de tales trastornos coexistentes
normaliza el sueño y de no ser así, manejar el trastorno de insomnio de forma
independiente(14).
Si el insomnio persiste, o si el mismo es primario, se debe valorar la presencia de

distrés significativo y síntomas diurnos a pesar del empleo de buenos hábitos de
sueño. La presencia de estos síntomas indica la necesidad de dar inicio a terapia
específica.
El tratamiento del insomnio se basa primero en la suspensión de hábitos que pro-

longuen el insomnio, medidas de higiene del sueño y en la realización de terapia
cognitivo conductual. En el caso particular de esta última, su efectividad en el
tratamiento del insomnio ha sido evidenciada y es una de las mejores formas de
tratamiento para el insomnio a mediano y largo plazo(20,21), por lo que debe ser
recomendada siempre que sea posible. Es sabido que los fármacos actúan más
rápidamente (la mayoría de las veces luego de la primera dosis), por lo que se con-
vierten en la opción preferida por los pacientes. No obstante, luego de la disconti-
nuación del tratamiento, la terapia cognitivo conductual muestra beneficios luego
de 1 año, en comparación con los fármacos(20).
Las opciones farmacológicas se inician, en general, cuando el tratamiento no far-

macológico ha sido insuficiente y deben seguir el principio de “la dosis más baja
posible, durante el menor tiempo posible”. Fármacos hipnóticos no benzodiazepí-
nicos y benzodiazepinas son actualmente preferidos sobre los clásicos barbitúri-
cos, que presentan una serie de efectos adversos severos, entre los que se incluye
la muerte en sobredosis. En el caso de las benzodiazepinas, las mismas pueden
generar dependencia por lo que deben ser utilizadas solo por cortos periodos de
tiempo(19,21).
El zolpidem (un hipnótico no benzodiazepínico) se utiliza exclusivamente como

hipnótico, en un rango de dosis de entre 5 a 20 mg por noche. En pacientes me-
nores de 65 años con insomnio agudo se puede comenzar con 5 o 10 mg, que se
pueden aumentar a 15 o 20 en caso necesario. Para las mujeres y los pacientes con
245
menor peso corporal, se recomienda una dosis máxima de 5 mg. Dada su corta
vida media, su utilización es más eficaz en el insomnio de conciliación o de des-
pertares en la primera parte de la noche. El efecto hipnótico aparece a los 30 mi-
nutos, por lo que se recomienda tomarlo inmediatamente antes de acostarse(22).
El zolpidem de liberación modificada fue aprobado por la Food and Drug

Administration (FDA) de los Estados Unidos de América para el manejo del insom-
nio en pacientes con dificultades para mantener el sueño. Se presenta en com-
primidos de 6,25 y 12,5 mg que no deben partirse. Mientras que la formulación
original del zolpidem está aprobada por la FDA para el tratamiento a corto plazo
del insomnio, la de liberación modificada no tiene esta restricción. También exis-
ten tabletas sublinguales de tartrato de zolpidem con dosis muy bajas, de 1,75 mg
para las mujeres y 3,5 mg para los hombres, que se administran solo en caso de
insomnio que aparece durante la noche con dificultad para volver a conciliar el
sueño, siempre y cuando falten al menos cuatro horas para levantarse(22).
La eszopiclona, otro hipnótico no benzodiazepínico, se utiliza para el insomnio

de conciliación y de mantenimiento. Se lo puede utilizar como hipnótico a más
largo plazo. Se comercializa en comprimidos 1, 2 y 3 mg, que no deben partirse.
La dosis es de 2 a 3 mg/noche. Si se la utiliza durante más de un par de semanas,
para disminuir el riesgo de insomnio de rebote es prudente retirarla lentamente(22).
Los fármacos utilizados en el tratamiento del insomnio se presentan en la tabla

4(1–4,22–31).
246
Tabla 4. Fármacos para el tratamiento del insomnio
Clase Línea Fármaco Dosis y comentarios
Fórmulas de liberación inmediata: 5-20
mg antes de acostarse (conciliación y des-
pertares en la primera parte de la noche).
Hipnóticos 1ª Zolpidem
Fórmulas de liberación modificada: 6,25-
no benzo- 12,5 mg antes de acostarse (conciliación y
diazepínicos mantenimiento).
2-3 mg antes de acostarse (conciliación y
1ª Eszopiclona
mantenimiento).
Las benzodiazepinas mejoran subjetivamente la calidad

del sueño, pero a expensas del incremento en el sueño
superficial. Las dosis diarias habituales de benzodiaze-
pinas utilizadas como hipnóticos son: flunitrazepam
(1-2 mg), midazolam (7,5-15 mg), clonazepam (0,5-2 mg),
diazepam (5-10 mg), alprazolam (0,25-2 mg), lorazepam
Benzodiaze-
2ª (1-2mg). La retirada de las benzodiazepinas tras su ad-
pinas
ministración crónica puede producir un efecto de rebote,
siendo más frecuente tras la retirada de los compuestos
de vida media ultra corta o corta (midazolam, alprazolam,
flunitrazepam). Las benzodiazepinas deben utilizarse por
un máximo de 3 semanas, por el elevado riesgo de depen-
dencia que presentan.
Algunos antidepresivos presentan efectos sedantes, por lo
que pueden ser útiles en el tratamiento del insomnio. Los
Antidepre-
3ª más utilizados son la paroxetina (10-20 mg), mirtazapina
sivos
(15-30 mg), amitriptilina (10-50mg) y trazodona (50-200
mg).
Los antipsicóticos disminuyen la latencia de sueño e incre-
mentan la cantidad y la continuidad del sueño, además de
atenuar los síntomas que puedan interferir con él, como
Antipsicó- la agitación y la psicosis. La risperidona (0,25-6 mg), la
4ª
ticos quetiapina (25-200 mg) y la olanzapina (2,5-10 mg) son los
antipsicóticos atípicos más utilizados. La levomeproma-
zina (12,5-25 mg) puede considerarse una opción, aunque
debe sopesarse su uso con su perfil de efectos adversos.
247
■■ Muchos médicos indican antihistamínicos H1 como hipnóticos
y ansiolíticos suaves. Si bien los mismos no son de primera línea
para el manejo del insomnio, el hecho que puedan ser adqui-
ridos sin receta hace que sean fácilmente accesibles para los
pacientes. No deben ser utilizados para el tratamiento crónico
de la ansiedad. La hidroxicina, como ansiolítico, se utiliza en
dosis de 50-100 mg, 3-4 veces al día. La difenhidramina es la
más utilizada como hipnótico en dosis de 50 mg al acostarse. Se
debe resaltar que con el tiempo se genera tolerancia a su efecto
hipnótico.
■■ Melatonina: existen evidencias que apoyan la utilización de

la melatonina en el tratamiento del insomnio en pacientes
mayores de 40 años y en pacientes neuropsiquiátricos, con
Otros una administración gradual que simule el perfil de secreción
fármacos fisiológico de la hormona. La dosis usual es de 3-6 mg, 30 a 60
minutos antes de acostarse.
■■ Ramelteón: dosis de 8 mg reducen la latencia de sueño. Actúa

como agonista sobre receptores melatoninérgicos MT1 y MT2.
■■ Doxepina: si bien es un antidepresivo tricíclico, a bajas dosis

(3-6mg) es un antagonista de receptores H1, desprovisto de los
efectos anticolinérgicos que si presentaría a dosis más altas,
como las antidepresivas.
■■ Suvorexant: antagonista de receptores de orexina. Fue aproba-

do en el 2014 para el tratamiento del insomnio, mejorando el
inicio del sueño y su tiempo total. La dosis recomendada es de
10 mg, 30 minutos antes de ir a la cama.
248
La figura 1 resume las propuestas de intervención terapéutica en el insomnio(4).
Insomnio
sí
¿Asociado con otro trastorno? Asegurar que otros trastornos
estén adecuadamente tratados
no
Distrés significativo y síntomas El insomnio persiste

diurnos a pesar de buenos
hábitos de sueño
¿Es probable que se resuelva rápido? sí Considerar 3 a 7 días

(duelo, estresor a corto plazo, de fármaco de primera línea
entre otros)
no
Ofrezca al paciente
Terapia cognitivo Hipnótico

conductual (fármaco de primera línea;
o melatonina si >40 años)
Valorar la respuesta
Después de la Luego de 4 semanas

psicoterapia de fármacos
¿Mejoró con la psicoterapia? Sin mejoría: reevaluar, considerar

Mantener citas abiertas, medicación alternativa, derivar
a demanda a especialista del sueño.
249
Las personas mayores, en general, no duermen menos que el resto de la población,

sino que duermen distinto. Con la edad se produce una redistribución del sueño
a lo largo de las 24 horas, provocada tanto por la desorganización temporal de las
funciones fisiológicas como por la disminución y/o ausencia de sincronizadores
externos, lo que se traduce en una menor duración del sueño nocturno y en un
incremento de la tendencia al sueño durante el día(2).
En general, en las personas mayores(2,32):
◆◆ La duración del sueño nocturno disminuye;
◆◆ Existe mayor tendencia a las siestas durante el día;
◆◆ El sueño es más fragmentado;
◆◆ Se presenta un mayor número de despertares nocturnos, que pueden ser más

prolongados;
◆◆ Existe disminución de la capacidad de recuperación del sueño tras períodos de

privación de éste, así como disminución progresiva del umbral del despertar
con estímulos auditivos (sueño más ligero);
◆◆ Se evidencia una aparente tendencia a un sueño nocturno adelantado y a un

despertar precoz; y,
◆◆ Existe una mayor percepción de mala calidad del sueño, especialmente en el

sexo femenino.
Las recomendaciones terapéuticas para adultos mayores con insomnio primario

no presentan diferencias marcadas con respecto a lo expuesto para personas más
jóvenes(2). No obstante, debido a los cambios corporales propios del envejecimien-
to, se recomiendan ajustes de dosis (dosis inicial de zolpidem de liberación inme-
diata: 5 mg; dosis inicial de eszopiclona: 1 mg).
Se debe poner especial atención al hecho que los adultos mayores son más sensi-
bles a los efectos adversos de cualquier medicación psicotrópica y más propensos
a sufrir de somnolencia, hipotensión ortostática y síntomas extrapiramidales.
Además, en ocasiones, contrario al efecto hipnótico o ansiolítico esperado, las
250
benzodiazepinas pueden presentar reacciones paradojales de aumento de la
ansiedad, hostilidad y alteraciones conductuales en este grupo etario. Asimismo,
además de la dependencia o síntomas de abstinencia asociados a las benzodiaze-
pinas, en este segmento de la población también pueden observarse sedación
diurna, incremento en el riesgo de caídas y fracturas y alteraciones de la función
cognitiva debido al uso prolongado de este grupo de fármacos(32).
Existen evidencias que apoyan la utilización de la melatonina en el tratamiento

del insomnio en adultos mayores, a través de una administración gradual que si-
mule el perfil de secreción fisiológico de la hormona. Algunas investigaciones han
demostrado que la melatonina mejora la calidad del sueño y acorta el periodo de
latencia del dormir. Asimismo, luego de 6 meses de tratamiento, no se presentan
tolerancia, síntomas de abstinencia o insomnio de rebote(33). Si bien existen suge-
rencias acerca de que el tratamiento con melatonina puede ser eficaz para el grupo
de adultos mayores, aún se necesita de un mayor número de ensayos clínicos con-
trolados más concluyentes(1–3).
Las principales reacciones adversas asociadas al uso de zolpidem son somnolen-

cia diurna residual, amnesia anterógrada y reacciones paradojales (irritabilidad,
excitación). Asimismo, pueden presentarse sequedad bucal y sabor amargo. No se
debe soslayar la probabilidad de desarrollar un síndrome de abstinencia en la dis-
continuación del tratamiento (ansiedad, insomnio, pesadillas, temblores, mial-
gias, vómitos, excepcionalmente convulsiones). El zolpidem es potencialmente
riesgoso en el embarazo, por lo que se debe evaluar cuidadosamente el riesgo-be-
neficio de su uso. Debe evitarse en madres lactantes(33). Algunas interacciones
medicamentosas a tener en cuenta son(22):
◆◆ Potenciación de su acción con depresores del sistema nervioso central;
◆◆ Confusión mental y delirium con varios antidepresivos como sertralina,

f luoxetina, paroxetina, venlafaxina y bupropión; y,
◆◆ Aparición de sonambulismo con ácido valproico.
La eszopiclona se ha relacionado con la aparición de dolor torácico, xerostomía y

sabor desagradable en la boca. La eszopiclona es también potencialmente riesgosa
para embarazadas y madres lactantes(3).
251
Los antihistamínicos (hidroxicina y difenhidramina) conllevan frecuentemente
sedación, mareos, hipotensión y descoordinación motora que serán más inten-
sos en los ancianos. En algunos casos se han observado reacciones paradojales.
Debido a su ligero potencial anticolinérgico, deben ser indicadas solo a dosis muy
bajas y con cuidado en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho o afecciones
obstructivas digestivas, de la próstata o de la vejiga(33).
Las reacciones adversas de los antidepresivos sedantes, de las benzodiazepi-

nas y de los antipsicóticos ya han sido descriptas en el capítulo 2 “Farmacología
de la Depresión”, capítulo 4 “Farmacología de la Ansiedad” y en el capítulo 6
“Farmacología de la Esquizofrenia” del presente libro, respectivamente.
252
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con Insomnio en Atención Primaria. Guía de Práctica Clínica para el Manejo
de Pacientes con Insomnio en Atención Primaria. Plan de Calidad para el
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strategies. J Anxiety Disord. 2000;14:173–90.
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
255
El libro “Farmacología en Psiquiatría” es particularmente
bienvenido por varias razones. La primera (y la más
importante), es que está dirigido tanto a médicos psiquiatras
como a no psiquiatras, siendo estos últimos quienes por lo
general lidian con más asiduidad con los trastornos mentales
(principalmente aquellos más frecuentes) y quienes
representan, por tanto, el primer punto de contacto de estos
pacientes con el sistema de salud. En segundo lugar, como
estos médicos estarán a cargo de prescribir otras
medicaciones para hacer frente a enfermedades físicas, este
libro les permitirá manejar las comorbilidades psiquiátricas
de una manera práctica. Finalmente, con el fin de mejorar y
retener la alianza terapéutica, esta obra ofrece información
basada en la evidencia en un formato fácil de leer y de seguir.
Los autores de ese libro merecen ser felicitados por haber

enfrentado esta tarea y haberla concluido de una manera
práctica, cuidadosa y sensible.
Dinesh Bhugra, CBE

Profesor Emérito, Institute of Psychiatry, Psychology and
Neuroscience, King’s College London
Presidente, The Royal College of Psychiatrists (2008-2011)
Presidente, World Psychiatric Association (2014-2017)
Presidente, British Medical Association (2018-2019)
ISBN 978-99953-67-22-0

Farmacología en Psiquiatría

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Farmacología

Editorial de la Facultad de Ciencias Médicas (EFACIM)

© De los autores. Queda prohibida la reproducción total o parcial de esta publi-

La presente obra está auspiciada por:

Cátedra y Servicio de Psiquiatría

Este material es un esfuerzo conjunto de Profesores, Auxiliares de la Enseñanza

La información aquí presentada no pretende sustituir el juicio clínico de los

José Brítez Cantero

Noelia Ruiz Díaz

3. Farmacología del trastorno bipolar 95

4. Farmacología de la ansiedad 131

6. Farmacología de la esquizofrenia 171

7. Farmacología del delirium 207

8. Farmacología de la demencia 225

9. Farmacología del insomnio 239

Existe considerable evidencia que sugiere que la prevalencia de los trastornos

La Farmacología es una rama de la Medicina que aborda la medicación, mientras

El libro “Farmacología en Psiquiatría” es particularmente bienvenido por varias

Dinesh Bhugra, CBE

La esquizofrenia, la depresión, la demencia y otros trastornos mentales, neu-

La ausencia de curas para muchos de los trastornos mentales y la escasez de in-

Por todo lo expuesto, se hace necesario optimizar el reconocimiento y el trata-

Aunque la medicación juega un papel que f luctúa entre lo prioritario y lo adyu-

Por muchos años se ha suscitado un debate en la psiquiatría acerca de la etiología

En el presente libro no se excluye la idea y la necesidad de promover un abordaje

Un mayor énfasis en el discernimiento psicofarmacológico se basa en la necesi-

Julio Torales & Andrés Arce,

La farmacología en psiquiatría (o psicofarmacología) puede definirse como una

A lo largo de este capítulo se abordará un análisis conceptual de la psicofarma-

1.2. Historia de la Psicofarmacología

A lo largo de la historia de la psicofarmacología se ha observado que muchos de

Aunque todavía no existe un acuerdo generalizado a la hora de determinar qué

◆◆ Emil Kraepelin: estudiante de Wilhelm Maximilian Wundt, es también consi-

No obstante, para otros autores, la psicofarmacología se inicia gracias a una serie

◆◆ Los trabajos sobre la dietilamida de ácido lisérgico (LSD-25 o simplemen-

◆◆ El descubrimiento de los efectos antipsicóticos de la clorpromazina por Delay

La posibilidad de modificar la psique mediante la administración de agentes quí-

1.2.1. Surgimiento de la psicofarmacología moderna

Es preciso destacar los avances que se suceden en los siglos 19 y 20 en el campo de

Al margen de la narcosisterapia, las conocidas como terapias de choque ocupa-

A pesar de que los tratamientos descriptos sucintamente más arriba mostraron

◆◆ La teoría reticular que asumía que las neuronas estaban interconectadas a

No obstante, la aceptación de la teoría celular abrió nuevos interrogantes, dado

En vista a lo anterior, los esfuerzos de los investigadores se dirigieron a la bús-

1.2.3. Descubrimiento de los psicofármacos

Como se mencionó previamente, el descubrimiento de los efectos antipsicóticos

Tabla 1. Casualidad en el mundo de la psicofarmacología

Existen un sinnúmero de hechos que han marcado a la psicofarmacología de la se-

1.2.4. Definición actual de la psicofarmacología

Como se mencionó en la introducción del presente capítulo, la psicofarmacología

Sin embargo, se pueden encontrar otras múltiples matizaciones en las conceptua-

◆◆ Stahl: afirma que la psicofarmacología se orienta al descubrimiento de fárma-

◆◆ Pinel: enfatiza en que la psicofarmacología tiene su interés en la manipulación

La variedad de definiciones que pueden encontrarse en torno al término psicofar-

Tabla 2. ¿Por qué no tienen validez los dominios categoriales en

1.3. Dianas de la acción Psicofarmacológica

La mayoría de las sustancias psicoactivas (psicofármacos y drogas de abuso),

1.3.1. Alteración de mecanismos de la neurotransmisión

La neurotransmisión química puede alterarse en alguno de estos niveles: 1.

⚫⚫ Alteración a nivel de la síntesis y almacenamiento de neurotransmisores

Se pueden dar tres tipos de alteraciones en este sentido:

1. Inhibiendo la síntesis de neurotransmisores: por ejemplo, la α-metil-p-tirosi-

2. Proporcionando a la neurona mayor cantidad de sustancia precursora; por

3. Inhibiendo la recaptación de neurotransmisores en las vesículas de almace-

3. Farmacología del trastorno bipolar 95

4. Farmacología de la ansiedad 131

6. Farmacología de la esquizofrenia 171

7. Farmacología del delirium 207

8. Farmacología de la demencia 225

9. Farmacología del insomnio 239