Luis María Zieher

María Cristina Brió • María Zorrilla Zubilete

Tratado de
Psícofarmacología y Neurocíencía
Volumen IV
Enfermedades degenerativas
del sistema nervioso central. Demencias

ERRNVPHGLFRVRUJ
 Luis María Zieher
María Cristina Brió - María Zorrilla Zubilete

Tratado de
Psicofarmacología y Neurociencia
Volumen IV
Enfermedades degenerativas
del sistema nervioso central. Demencias

Editorial Sciens
BUENOS AIRES
 T ra ta d o de p sic o fa r m a c o L o g ía y n e u ro c ie n c ia : Vol. IV e n fe r m e d a d e s d e g e n e r a ti­
v a s d e l siste n n a n e rv io so c e n tr a l - d e m e n c ia s / L u is M a r ía Z ie h e r ... [e t.a l.l; d iri­
g id o p o r L u is M a r ía Zieher. -
l a ed. - B u e n o s A ir e s : S c ie n s , 2011.
208 p. ; 24-xl 7 cm .

I S B N 9 7 8 -9 8 7 -2 3 6 ^ 9 -9 -1

1. P sic o fa rm a c o L o g ía . 2. F a r m a c o lo g ía . 3. N e u ro lo g ía . I. Zie h er, L u is M a r ía II

Zie h er, L u is M a ría , din
C D D 615.1

PRIM ERA EDICIÓN

SEPT IEM BRE DE 2011

IMPRESO EN ARGENTINA

Queda hecho el depósito

que establece la Ley 11.723

I S B N 9 7 8 -9 8 7 -2 3 6 4 9 -9 -1

© 2011, EditorialSciensS.R.L. ®
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de este libro, en cualquier forma o por cualquier medio, sea electrónico o mecánico, mediante fotocopias, digita-
lizadón u otros métodos, sin el perm iso previo y escrito del editor. S u infracción está penada por la s leyes 11.723
y 25.áá6.
índice

A u t o r e s ....................................................................................................................................... 10

P r ó l o g o ....................................................................................................................................... 13

M a ría Cristina Brió. M aría Zorrilla Zubilete

P re se n ta c ió n de la o b r a ............................................................................................................... 15

1 - E l envejec¡nr»ienlo h ip o c a m p a l n o r m a l y en la e n fe rm e d a d de Alzheim er;

n u e v o s d e sa rr o llo s en fa rm a c o lo g ía e x p e r im e n ta l........................................................................ 19

L u is M a ría Zieher

2 - N e u ro g e n e sis y reserva cognitiva en en ferm e d a d A lzheim e r:

m á s a llá d e l p - a m ilo id e ............................................................................................................... 31

Se b a stián Mirochnic. Federico C. A. Quaglia

3 - D e m e n c ia en la en ferm e d a d de P a r k in s o n ............................................................................... 55

G uillerm o M igu e l Delmonte. Juan Alberto Ollari

4 - S ín to m a s no m o to re s p re -c lín ic o s y m o to re s d e l tra sto rn o de P a rkin so n .

P o te n c ia le s c a m in o s te rap éu ticos de la en ferm e d a d ............................................................... 99

D aniel 0. Fadel. Em ilia Gatto. Héctor Alejandro Serra

5 - D e m e n c ia con c u e r p o s de Lewy:

u na op ortu n id ad ú nica de abordaje conjunto p siqu iátrico y n e u r o ló g ic o .......................................119

Federico C. A. Quaglia

ó • S u p e rp o sic ió n de facto res v a s c u la r e s y n eu rode gen erativos;

h acia u na nueva c o m p re n sió n de la p a to g é n e sis de la s d e m e n c ia s ............................................. 137

M arcelo Levingston. Federico C. A. Quaglia

7 - Tratam iento farm a co ló gico de la s d e m e n c ia s y p otenciales n uevos b lan co s f a r m a c o ló g ic o s ..... 151

D aniel 0. Fadel. Em ilia Gatto. Héctor Alejandro Serra

8 - Evaluación n eu ropsicológica de lo s tra sto rn o s c o g n o sc itiv o s.................................................... 163

D em ián F. Goidstein

9 - E l u so de n e u ro im á ge n e s en el c a m p o de la s d e m e n c ia s ......................................................... 187

Darío Saferstein

E D IT O R IA L S C IE N S
Director
Luis María Zieher
Médico.
Ex Profesor Titular y Director del Curso de Médico Especialista en Farmacología.
Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires (LIBA).
Investigador Principal del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICETI.
Director de la Maestría en Psiconeurofarmacología. Universidad Favaloro.
Presidente del Comité Independiente de Ética para Ensayos en Farmacología Clínica.
FEFyM.

Editoras
María Cristina Brió
Médica.
Especialista en Psiquiatría Infantil.
Especialista en Pediatría.
Magíster en Psiconeurofarmacología y en Psiconeuroendocrinología. Universidad Favaloro.
Docente de Posgrado de Psiconeurofarmacología. Universidad Favaloro.
Médica Psiquiatra del CESAM Nro. 1 "Hugo Rosarios". CABA.

María Zorrilla Zubilete

Bióloga.
Doctora de la Universidad de Buenos Aires. Área Farmacología.
Investigadora Asociada Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos iCEFyBO-CONICETl.
Docente Autorizada de la Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad
de Buenos Aires lUBA).
Jefe de Trabajos Prácticos de la Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina.
Universidad de Buenos Aires (UBAl.

10
A u to re s

Guillermo Miguel Delmonte

Médico Psiquiatra Universitario lUBA],
Médico Psicoanalista (APA).
Magister en Psiconeurofarmacología - Universidad Favaloro.
Profesor Titular de Neurociencias III - Universidad del Salvador.
Miembro de A P SA - AAP - AAPB.
Miembro Internacional de la Asociación de Psiquiatras Americana (APA).

Daniel 0. Fadel
Médico Especialista en Psiquiatría.
Profesor Adjunto de Farmacología. Facultad de Medicina. UCA de Buenos Aires.
Profesor Adjunto de Terapias Biológicas, de la Carrera de Médico Especialista en Psiquiatría.
Universidad del Salvador.
Jefe de Trabajos Prácticos. Cátedra de Farmacología Facultad de Medicina. UBA.
Director del Curso de Posgrado Avanzado "B a se s Neurobiológicas y Farmacológicas de la
Terapéutica Psiquiátrica" Facultad de Medicina. UBA.
Servicio de Salud Mental "Instituto de Investigaciones Médicas" Prof. Alfredo Lanari. Facultad
de Medicina. UBA.
E-mail: dfadelOfmed.uba.ar; dafadelOgmail.com

Emilia Gatto
Médica Especialista en Neurología (UBA).
Profesora Adjunta de Materia, en la categoría extraordinaria. Escuela de Posgrado. Cátedra de
Neurología. Carrera de Médico Especialista en Psiquiatría. Universidad del Salvador
Docente Adscripta. Carrera Docente. Neurología Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires.
Directora Asociada de la Carrera de Especialistas en Neurología de la Universidad de Buenos Aires.
Jefa del departamento de Neurología Sanatorio de la Trinidad Mitre, entidad afiliada a la
Universidad de Buenos Aires.
Jefa de área de Enfermedad de Parkinson y movimientos Anorm ales INEBA.
Miembro del Comité Científico de la sección panamericana de la Movement Disorders Society.
E-mail;ga_mem0yahoo.com. emiliagatto0fibertel.com.ar

Demián F. Goldstein
Lic. en Psicología. Universidad Abierta Interamericana (UAI).
Psicólogo del Servicio de Guardia del Hospital de Salud Mental "Braulio A. Moyano".
Psicólogo de la Gerencia Operativa de Medicina del Trabajo del GCBA.
Fellow del Vivían Smith Advance Studies Institute of the International Neunopsychological Society (INS).
Miembro Titular de la Asociación Argentina de Investigación en Neurociencias (AAIN).
Miembro Fundador de la Asociación Latinoamericana de Neurociencia y Salud Mental (ALNESAMj.

EDITORIAL SCIENS
Marcelo Levingston
Médico Especialista en Clínica Médica y en Geriatría.
Jefe de Trabajos Prácticos del Curso Superior de Especialista en Geriatría. Sociedad Argentina
de Gerontología y Geriatría ISAGG) - Asociación Médica Argentina [AMA],
Coordinador del Equipo Interdisciplinario de Gerontología. Hospital General de Agudos "D r
Cosm e Argerich", CABA.

Sebastián Mírochnic
Médico egresado de la Universidad de Buenos Aires.
Doctor en Medicina por la Universidad de Dresden, Alemania.

Juan Alberto Ollari

Médico Especialista en Neurología - Facultad de Medicina [UBA).
Docente Autorizado - Departamento Medicina - Orientación Neurología - Facultad de Medicina
- Universidad de Buenos Aires.
M agisteren Psiconeurofarmacología - Universidad Favaloro.
Jefe de Servicio - Electroencefalografía - Hospital "José Tiburcio Borda".
Jefe del Centro de NeunDlogía Cognitiva - Servicio de Neurología - Hospital Británico de Buenos Aires.
Miembro Titular de la Sociedad Neurológica Argentina.
Corresponding Fellow - American Academy of Neurology.
Miembro de la Behavioral Neurology Section - American Academ y of Neurology.
Miembro de la Geriathc Neurology Section - American Academ y of Neurology.

Federico C. A. Quaglia
Médico Especialista Universitario en Psiquiatría.
Prof. Adjunto (a cargo) de Psicopatología - Facultad de Psicología y Psicopedagogía - UCA.
Jefe de Sección Psicogeriatría - Departamento de Psiquiatría - CEMIC.
Miembro de Sociedad Argentina de Gerontología y Geriatría (SAGGI y de la Asociación Médica
Argentina (AMA).

Darío Saferstein
Médico. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires lUBAl.
Especialista en Psiquiatría. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires (UBA).
Especialista en Medicina Nuclear. Ministerio de Salud Pública de la República Argentina.
Miembro titular de la Asociación de Psiquiatras Argentinos APSA.
Presidente del Capítulo de Neuroimágenes de la Asociación de Psiquiatras Argentinos (APSA).
Ex Consultor Médico del Ministerio de Relaciones Exteriores y Culto de la República Argentina.
Programa de Naciones Unidas.

Héctor Alejandro Serra

Médico Especialista en Farmacología (UBA).
Profesor Titular de Farmacología. Facultad de Medicina. UCA de Buenos Aires.
Docente Adscripto en Farmacología. Facultad de Medicina. UBA.
Subdirector de la Carrera de Médico Especialista en Farmacología. UBA.
E-mail; haserrafarmacoOgmail.com

12
Prólogo

El incremento en la expectativa de vida en los países industrializados está asociado

con un aumento en la prevalencia de las enfermedades neurodegenerativas lENDi.
Estas patologías comparten características comunes como la progresión asociada a la
pérdida neuronal específica y depósitos proteicos intra y extracelulares. Las END más
frecuentemente diagnosticadas son la enfermedad de Alzheimer (EA). la enfermedad
de Parkinson (EP) y la degeneración lobular frontotemporal IDFTI. La EA está carac­
terizada por la presencia de la proteína tau localizada tanto intra como extracelular-
mente y proteínas beta amiloide ubicadas extracelularmente, la EP por depósitos de
alfa sinucleina y la DFT por depósitos de diferentes proteínas.
Es conocido que los síndromes demenciales acarrean importantes déficits cognitivos
que alteran la calidad de vida de los individuos, de su s familias y representan una cre­
ciente preocupación para la salud pública.
Lo característico de las END es que los estadios terminales de la enfermedad se aso­
cien con demencia. Si bien las investigaciones se centraron en los aspectos del dete­
rioro cognitivo, es menos evidente el esfuerzo puesto en la investigación de los aspec­
tos psiquiátricos y conductuales de las patologías vinculadas.
La prevalencia de los síntomas psiquiátricos es de 50.4% para la agitación o agresivi­
dad. de 45.5% para la depresión y de 43.1 % para el aislamiento o letargo. También se
presentan cuadros psicóticos. desregulación motora o conductual y apatía.
En este volumen se desarrollarán tanto la neurobiología y neuropatología de los sín­
dromes demenciales m ás frecuentes como también la evaluación neuropsicológica
diagnóstica, los abordajes farmacológicos y terapéuticos que revisten mayor consen­
so en la actualidad y las nuevas técnicas de neuroimágenes que aportan una nueva
perspectiva en la evaluación y en el conocimiento de las enfermedades.

Dra. María Cristina Brió

Dra. María Zorrilla Zubilete
Editoras

EDITORIAL SCIENS
Descripción de la obra

C ap ítu lo 1
E l envejecimiento h ípocam pal n orm al y en la enferm edad de Alzheim er; nuevos de sarrollos en farm aco­
logía experim ental
En este p rim e r capítulo se d e sa rro lla n a sp e c to s g e n e ra le s d e l envejecim iento n o r m a l y p atológico
y se de scrib e n lo s n ue vos d e sa rr o llo s en fa rm a c o lo g ía e x pe rim en tal que actú a n so b re p ro c e so s neu*
ro d e ge n e ra tiv o s re la c io n a d o s con la tra n sm isió n colin érgica. S e p re se n tan n ue vos b la n c o s fa r m a c o ­
ló g ic o s q u e pueden m e jo ra r el p ro ce sa m ie n to de la inform ación en lo s c ircu itos h ip o c a m p a le s y s u s
v ín c u lo s con la s re g io n e s corticofrontales.

Capítulo 2
N e u ro gé n e sis y reserva cognitiva en enferm edad de Alzheim er: m á s allá d e ip -A m ilo id e
En este capítulo s e d e scrib e la n e u ro g é n e sis en el cerebro adulto, lo s p ro c e so s h isto p a to ló gic o s
c lá s ic o s a s o c ia d o s con la c a s c a d a a m ilo id e y la s c a ra c te rístic a s c lín ic a s de la en ferm e d a d de
Alzheim er. A sim ism o , s e pre se nta el efecto re g u la d o r de la actividad de la n e u ro g é n e sis a d u lta en un
m o d e lo m u rin o de E A (A PP23) y c ó m o la n e u r o g é n e sis adu lta por s í m is m a puede m o dificar la p la s ­
ticidad c e lu la r y sin áp tic a en e l Giro Dentado.

Capítulo 3
D em encia en la enferm edad de P arkin son
En este capítulo se d e sc rib e n lo s diferentes p erfiles cognitivos, c o n d u c tu a le s y afectivos y su a b o r ­
daje p sic o fa rm a c o ló gic o teniendo presente la s in te ra ccio n e s fá rm a c o -e n fe rm e d a d y a q u e lla s o b s e r ­
v a d a s entre lo s fá r m a c o s a n tip a rk in so n ia n o s. lo s fá r m a c o s e m p le a d o s para e l tratam iento de la
dem encia y lo s p sico fá rm a co s de prescripción habitual para el control de lo s trastorn o s de conducta.

Capítulo U
S ín to m a s no m otores pre-clínicos y m otores del trastorno de P arkin son
La en ferm e d a d de P a rk in so n puede c o m e n z a r en form a su b c lín ica . m u c h o tiem po a n te s de su
expresión fenotípica. a través de s ín to m a s ine sp ecíficos. P o r ello, el objetivo de este cap ítu lo e s r e s a l­
ta r la im p o rta n c ia de e s ta s m a n ife sta c io n e s para que p uedan s e r te n id as en cuenta p ara s u explo­
ración. d ia gn ó stic o y tratam iento.

Capítulo 5
D e m e n cia s con cue rpos de Lewi
En este capítulo de de scrib e n la s c a ra c te rístic a s c o m o entidad clínica y patológica de la dem encia
con c u e rp o s de Lewi. S e detalla la h istopatología, n eu rob iología y etiopatogenia que s e pre se nta en
este tipo de d e m e ncia. S e pro pon e un abordaje m u ltid isc ip lin ario entre la p siqu iatría y la n eu rología
que p erm ita o rie n ta r lo s e sfu e rz o s en la identificación de e stra te g ia s te rap é u tica s no fa rm a c o ló g i­
cas, a fin de poder sa lv a r la s c o m p lic a c io n e s d e l abordaje farm a cológico.

15
EDITORIAL SCIENS
Capítulo 6
Sup erp osición de factores v ascu la re s y neurodegenerativos: hacia una nueva com p ren sión de la patogé­
n e sis de la s de m e ncias
En este capítulo se d e sc rib e c ó m o el dañ o en siste m a n e u ro v a sc u la r incide so b re fe n ó m e n o s n e u ­
ro d e ge n e ra tiv o s y c ó m o dicha le sión a grav a el deterioro cognitivo y la evolución d e la dem e ncia. S e
d e sc rib e e l deterioro cognitivo v a scu la r, su e stre ch a a so c ia c ió n fisiopato lógica con la s d e n o m in a d a s
d e m e n c ia s d e o rige n de gen e rativo y su alta prevalencia en el g ru p o de p ac ie n te s con d e m e n c ia m á s
a ñ o so s.

Capítulo 7
Tratam iento farm acológico de la s de m e ncias y potenciales nuevos blancos farm acológicos
L a s d e m e n c ia s m á s frecue ntes so n la en ferm e d a d de A lz h e im e r y la d e m e n c ia v a s c u la r M á s allá
de s u s sim ilitu d e s y d ifere ncias fisio p a to ló gic as. yace un tra sío n d o c o m ú n q u e hace q u e su a b o rd a ­
je terapéutico s e con centre fu n d a m e n talm e n te en el a sp e c to cognitivo y con du ctu al. d ado q u e e l défi­
cit en el p ro ce sa m ie n to de la inform ación, con dicion a e l status psiquiátrico. L a s d e m e n c ia s pueden
c u r s a r sin c o m p lic a c io n e s p siq u iá trica s y, p o r lo tanto, su abordaje fa rm a c o ló g ic o s e r á espe cífico
m e d ian te la utilización de n e u ro fárm a c o s. E s objeto de este capítulo s e ñ a la r la terapéutica a ctu a l y
e l posible futuro abordaje de la s d e m e n cias.

Capítulo 8
Evaluación n europsicológica de los trastornos cognoscitivos
En e l p re se n te cap ítu lo se coloca e l acento en la utilidad de la e valu ación n e u ro p sic o ló gic a en per­
s o n a s con d iv e rso s tra sto rn o s c ogn oscitiv os. S e c o m e n tan y de scrib e n lo s m é to d o s de e valu ación de
la s fu n c io n e s de la atención, se n so p e rce p c ió n . m e m o ria, lenguaje, v isu o e sp a cia lid a d . planificación y
re so lu ció n de c o n flic to s y s u s varia n te s deficitarias. S e de stac an la s a lte ra c io n e s a te n c io n a le s c o m o
la d ism in u ció n d e la velocidad de p ro ce sa m ie n to de la inform ación, la c ap ac id a d de dirigir la a te n ­
ción hacia una tarea única, o lo g r a r re a lizar el c a m b io de se t cognitivo con la rapidez a decu ad a.

Capítulo 9
E l uso de n eu roim á ge n e s en el cam p o de la s dem encias
E ste artículo sintetiza lo s d e sa rro llo s y la s p o sib ilid a d e s que brindan la s té c n ic as de n e u ro im á g e ­
n e s y lo s n ue vos m a rca d o re s, perm itiendo p re c is a r e l d ia gn ó stic o de diferentes c u a d r o s de d e m e n ­
cia. y d e ta lla n d o la s á re a s afe ctadas, lo que facilita e l d ise ñ o d e e s q u e m a s fa r m a c o ló g ic o s y la p la ­
nificación de calid ad de vida en función de d isc rim in a r lim ita c io n e s p o r un lado y h a b ilid a d e s y poten­
c ia lid a d e s por otro.

16
 1
El envejecimiento liipocampal normal y en la
enfermedad de Alzlieimer; nuevos desarrollos
en farmacología experimental
Luis María Zieher
Resumen
Los déficits asociados con el envejecimiento normal se originan de una fuente neurobio-
lógica común en las subregiones hipocampales que procesan: memorias y aprendizaje.
Una sutil reorganización hipocampal durante el envejecimiento tiene un profundo impacto
en el procesamiento de la memoria. En individuos añosos hay una disminución de la
modulación mediada por acetilcolina lAch] debida a la reducción de la enzima de síntesis
Icolinacetiltransferasa] en los terminales colinérgicos del hipocampo. Todos estos cambios
en la conectividad hipocampal contribuyen a las alteraciones de memoria dependientes de
la edad. El envejecimiento normal se asocia con alteraciones en el balance del procesa­
miento de información. Se ha demostrado recientemente que tanto los pacientes con
Alzheimer como los controles sanos presentan similares tasas de generación de Ap^O
lantiamiloidogénica] como de Ap42 [que forma complejos insolubles] pero, hay déficits en
el clearance tanto de Ap^O como de la Ap42. La transmisión colinérgica tiene un rol fun­
damental en la cognición y se encuentra alterada profundamente en los pacientes con
Alzheimer En este trabajo se presentan diversos modelos, que actuando sobre receptores
a neuromoduladores, suelen ser los blancos preferenciales de las drogas con actividad
sobre el SNC. Por ahora, son solo opciones experimentales que han alcanzado o finaliza­
do la fase II de los ensayos clínicos. Los desarrollos en farmacología experimental, tien­
den a actuar sobre receptores acoplados a proteínas G que se alteran en estos procesos
neurodegenerativos y en especial, los relacionados con la transmisión colinérgica en cir­
cuitos hipocampales y sus vínculos con las regiones corticofrontales.

En el anciano se deterioran tanto la for- retención de las mennohas antiguas,

mación como la consolidación de nuevas
mennohas. así como su asociación con
elementos contextúales siendo mayor la
susceptibilidad a interferencias y esto se
asocia con atenuada respuesta a la nove-
dad. Esta alteración de las nnemorias
episódicas coincide con una muy buena
El adulto envejecido presenta:
- Alteración en los detalles (color, soni-
do. texturas, etc.) que acompañan a la
percepción y ayudan a su evocación,
- Alteración en la memoria espacial,
como recordar la localización de un item
o la ruta o recorrido a seguir en la "nave-

19
EUnORlAL SClklNS
LM Zieher • MC Brl6 • M ZorríOa Zubilete II Trattdo de h ic o fa r iu n lo g ia y NeurotíeiKia. Votumen IV. fntermedades de^eoerativas del sistema nenioso ceatraL Oententias

gación" de un recorrido recientemente La información multimodal altamente

aprendido. procesada (de áreas asociativas diversas)
- Confusión entre contextos u objetos ingresa al hipocampo mayormente a tra­
poco diferentes. vés de la vía perforante que proyecta
- Se incrementan las interferencias de desde la corteza entorrinal (EC| al giro
información irrelevante o no se olvidan dentado (DG). al área CAS y al área CAI.
adecuadamente las mismas, lo que lleva Eferentes del DG también proyectan a
a interferencia proactiva en que las CA3 y sus salidas alcanzan a CAI y al
memorias más antiguas entran en con­ subículum (Sub) que originan la mayor
flicto con la evocación de otras más vía de retorno a la EC.
recientes, lo que dificulta la actualización Tres aspectos son cruciales en el con­
de información previamente guardada. texto del envejecimiento neurocognitivo.
- Aparece en los individuos ancianos a saber:
una atenuada respuesta a la novedad. En 1. El DG tiene 4 veces más células de
los adultos jóvenes, un sonido novedoso o proyección que la EC o el áarea CA3.
inesperado causa un incremento en la Estaá divergencia y subsecuente con­
sincronización cortical unos 300 mseg vergencia de información indican que el
después. DG debe reducir la similitud de los patro­
Este potencial relacionado con eventos nes de ingreso (o sea. de su separación).
(P300I disminuye en amplitud y presenta 2. El área CA3 es única en el hipocam­
mayor latencia en el envejecimiento nor­ po al contener conexiones recurrentes
mal y el déficit es mucho mayor en los (autoasociativas) ya que más del 95% del
individuos con deterioro cognitivo (1|. ingreso de cada célula CA3 proviene de
Hay menores respuestas de sobresalto colaterales CA3. lo que lleva a completar
o "startle ”y potenciales relacionados con los patrones de ingreso incompletos
eventos en adultos mayores, junto a una Icompletion patternl.
menor respuesta electrofisiológica a 3. Cada subregión del hipocampo reci­
nuevos ítems o a determinar si los m is­ be ingresos (inputslde la EC (capa Mil ade
mos son nuevos o han sido experimenta­ más de los provenientes de la subregión
dos previamente. precedente, lo que debe permitir la com­
Todos estos déficits asociados con el paración de los inputs originales (cortica­
envejecimiento normal se originan de les) con los procesados por el hipocam­
una fuente neurobiológica común en las po. Esta función de comparador parece
subregiones hipocampales que procesan: ser particularmente importante en el
- Memorias y aprendizaje área CAI.
- Memorias episódicas El volumen del hipocampo se reduce en
- Información contextual los ancianos sin disminución del número
Una sutil reorganización hipocampal de neuronas, lo que sugiere m enos
durante el envejecimiento tiene un pro­ sinápsis y. por ende, menor conectividad.
fundo impacto en el procesamiento de la El déficit sináptico es altamente espe­
memoria (1). cífico. afectando los ingresos corticales

20
 IM Zieher I I H enrejeamiento tiipocampal normal y en ta eniennedad óe Alzheim«f; nuevos desarrodos en farmacología eiperimental

a l DG p ro v e n ie n te s de la c o rte z a e n to r r i-
n a l q u e so n u n te rc io 1 /3 m e n o re s en
ra ta s e n v e je c id a s q u e en a d u lta s . Las
c o n e x io n e s p ro v e n ie n te s de la capa II de
la EC no so n m e n o re s s o lo a la s n e u ro ­
n a s g ra n u la re s d e l DG s in o ta m b ié n a la s
q u e h a ce n c o n ta c to s de a lim e n ta c ió n
a n te ró g ra d a Ife e d fo r w a r d i con la s p ira ­
m id a le s CA3. E l g ra d o de re d u c c ió n
s in á p tic a en la s ra ta s e n v e je c id a s g u a rd a
relación con la pérdida de m e m o ria espacial.
No se reducen las colaterales recurrentes
autoasociativas de las células CAS con la edad.
La re g ió n C A I, e n c a m b io , no s u fre
c a m b io s d e te c ta b le s ta n to en e l s tra tu m
ra d ia tu m (a fe re n te s C A 3| c o m o en e l
s tr a tu m la c u n o s u m -m o le c u la re (a fe re n ­
te s de EC).

U n m odelo neurobiológico del hipocam po envejecido. L a s fle c h a s g r u e s a s representan la c lá sica vía trisináptica
[giro dentado (06). C ornu a m o n 3 ICA3] y C ornu a m o n 1 (CA11 con sa lid a s a través del su b icu lu m ISub] a la s c ap as
pro fu n das de la corteza entorrinal (EC IV-VIl. E l ingreso de inform ación a l hipocam po tam bién proviene de la
corteza entorrinal (EC. capa III y lo hace a través de la vía perforante (perforant páf/t/y su conexión con el DG]. El
deterioro relacionado con la edad sobre la conectividad funcional del hipocam p o está indicado por lín e a s pun ­
teadas. En el envejecimiento, la corteza entorrinal provee m e n o s in g re so s a l 0 6 y CA3, e l se p tu m m e dial IM S )
provee m e n o s m odulación colinérgica principalm ente a través de receptores m u sc a rín ico s de tipo 1 |M 1], la activi­
dad de la s interneuronas lint) G A B A é rgicas disminuye, el área tegm ental ventral (VIA] provee m e no s modulación
m ediada por do pam ina y el D G y CA1 resultan m e n o s excitables Igraficado com o boxes y lín e a s punteadas]. Todos
e sto s c a m b io s conducen a increm entar la actividad de la s colate rale s recurrentes de C A S indicado com o fibras
auto -a so cia tiv as en fle c h a s g ru e sa s, lo que tiende a d ism in u ir la m e m oria de corto plazo a e x p e n sas de la s
m e m o ria s m á s a n tigu a s en un proceso de integración com pletion pattern que facilita la evocación de lo s recuer­
d o s p a sa d o s y dificulta la fijación y evocación de lo s s u c e s o s m á s recientes o el aprendizaje de n ue vas habilidades
(m em oria proceduralj.
Adaptado W ítson y col.. 2006.

21
EDITORIAL SCIENS
LM Zieher • MC Sfló • M ZorríUa Zubiiete U Tratado de hk0farnM0b>gia y Neurotíencia. Votmnen IV. Entermedades degenerativas del slsten» flemoso ceatral Oementías

En humanos se han detectado pérdidas receptores DA en el área CAI lo que alte­

sinápticas en las vías perforantes tanto ra los mecanismos de plasticidad modu­
en autopsias conno en diffusion-tensor lados por DA en dicha región.
imaging cou RNM en ancianos con pérdi­ Para que las redes neuronales codifi­
da de mennoria comparados con huma­ quen nueva información algunas conexio­
nos m ás jóvenes. nes deben ser reforzadas rápidamente
En individuos añosos hay una disminu­ mientras otras son debilitadas. Esto se
ción de la modulación mediada por ace- manifiesta en el hipocampo de ratas
tilcolina lAchl debida a la reducción de la envejecidas tanto en los marcadores de
enzima de síntesis (colinacetiltransfera- plasticidad sináptica de potenciación
sal en el septum medial que inerva las 3 como de depresión de largo término (LTP
sub-regiones del hipocampo y posee defi­ y LTD). Las conexiones de la vía perforan­
ciente activación por estimulación eléctri­ te al DG son menos excitables en ratas
ca o por agonistas muscarínicos con res­ envejecidas y la potenciación de largo
puestas btunted (decapitadas) en hipo­ plazo en el DG es de menor duración
campo de animales envejecidos (en CA3 y (decae antes) en dichas ratas.
CAI, no en DG). La inducción de LTD en ratas viejas con
En humanos bajan las enzimas proce- alteraciones de memoria no es provoca­
sadoras de Ach en hipocampo. da por agonistas muscarínicos ni por
La modulación colinérgica es funda­ agonistas NMDA.
mental para el cambio switching entre Hay deficiente plasticidad sináptica en
modos de evocación y guardado de infor­ las conexiónes CA3->-CA1 en ratas enve­
mación por el hipocampo, y el envejeci­ jecidas que acompañan a la reducción de
miento reduce la influencia relativa del tamaño en las sinápsis perforantes con
ingreso de nueva información en esta reducción de receptores AM PA en CAI
estructura. junto al deficiente input coUnérgico, lo
En correspondencia con la disfunción que reduce la excitabilidad de las neuro­
de la modulación colinérgica hay una nas piramidales CAI. Todo ello junto a
pérdida de modulación por interneuronas una prolongación de la hiperpolarización
inhibitorias dentro del hipocampo. Los retardada y la disfunción en la regulación
marcadores de células GABAérgicas se de los niveles de Ca2+ intracelular en las
reducen en ratas envejecidas en las 3 piramidales CAI, lo que induce a altera­
subregiones del hipocampo y en el hilus. ciones en la forma y extensión de plasti­
que coexpresan neuropéptido Y. lo que cidad en las redes hipocampales.
altera el balance excitación / inhibición Todos estos cambios en la conectividad
en el hipocampo envejecido. del sistema hipocampal contribuyen sig­
También se reducen con la edad las nificativamente a las alteraciones de
neuronas dopaminérgicas que desde el memoria dependientes de la edad, sin
aérea tegmental ventral lATV) y otras acompañarse de las profundas pérdidas
regiones del mesencéfalo proyectan al neuronales y la extensa pérdida del input
hipocampo dorsal y se reducen los colinérgico proveniente de la región tem­

22
 LM Zieher II ( l e n e je a m íe n lo híiw cam pal n(Km al y en la enfennedad de A lzheim er; nuevos desarroUos en farm acologia e ip e rim e n ta l

poral medial, principalmente del núcleo específicas en el balance del procesa­

de Meynert, que se observan en la enfer­ miento de información, a saber:
medad de Alzheimer (AD|. - Debilitamiento en el procesamiento
Estos cambios, mucho m ás sutiles, lle­ de nueva información y
van a un shift en el balance de los com­ - Reforzamiento consecuente del pro­
ponentes de una red neuronal que acom­ cesamiento en base a patrones previa­
pañan a los déficits cognitivos del enveje­ mente guardados en las memorias de
cimiento normal en algunas personas. largo plazo (1).
En este sentido, el envejecimiento refleja
una adaptación tan larga como la vida Desarrollos farmacológicos en la enfermedad de
entera que nos permite, a través de las Alzheimer
experiencias pasadas y la predicción de Las dos proteínas que caracterizan a la
daños, adquirir "confianza" a expensas enfermedad de Alzheimer (AD) (3) pre­
de una gradual eliminación de "novedad". sentan efectos de tipo neurotóxico que.
Esta estrategia adaptativa hace que los en su última etapa, confluyen alterando
sujetos envejecidos queden atrapados procesos celulares y organelas y amplifi­
por viejas memorias guardadas cuando cando los efectos tóxicos que poseen
se enfrentan con contextos novedosos cada una por separado. Así lo demues­
que deberían evocarles un nuevo apren­ tran numerosos trabajos en los que se
dizaje. El procesamiento de información demuestra que en sus etapas iniciales, la
en las subregiones del DG y CA3 se "des­ proteína tau predominante en los axones.
vía" hacia el mantenimiento de las repre­ cumple un rol estabilizante de los micro-
sentaciones de contextos familiares (1). túbulos y en la regulación del transporte
Se concluye que el envejecimiento nor­ axonal conducidos por proteínas "moto­
mal se asocia con alteraciones muy ras" (2).
FKURA2

Afi»-

Mcdiated
b ytau
Mitocondria

Toxicity
T
Toxicily Toxicity

Amiloide-p y tau; tres posibles m odos de interacción; a) amiloide-p (Ap) conduce a tau patológico a causa de
hiperfosforilación de tau; b) tau media la toxicidad de amiloide-p y. consecuentemente, la toxicidad poram iloide-
P depende de la presencia de tau (por ejemplo, en las dendritas): c) amiloide-p y tau afectan procesos celulares
u organelas sinérgicamente potenciando su toxicidad.
Adaptado de Ittner y col.. 2011.

25
EDITORIAL SCIENS
LM Seher • MC 6(i6 • M ZocrlUa Zubtleie f f Trattdo <le húofarmtcologia y Neurixiencia. Vobimeo IV. Entermedades degenerativas del sistein» oerrioso cemriL Oementías

P e ro co n la p ro g re s ió n de la e n fe rm e ­
dad. y en c o n d ic io n e s p a to ló g ic a s , se
m u d a a l c o m p a rtim ie n to s o m a to -d e n d rí-
tic o , co n a c u m u la c ió n de la ta u h ip e rfo s -
fo rila d a e n d e n d rita s , d o n d e su a s o c ia ­
ció n con lo s d e p ó s ito s de p ro te ín a s p -
a m ilo id e g e n e ra una p o te n c ia c ió n m u tu a
de s u s e fe c to s tó x ic o s (2).
La in te rfe re n c ia co n la s fu n c io n e s n e u -
ro n a le s se e je rc e s o b re to d o , en la re s p i­
ra c ió n m ito c o n d ria l y en e l tra n s p o rte
a x o n a l. U n o de lo s tre s d o m in io s m a y o ­
re s d e la p ro te ín a ta u . p o se e s e c u e n c ia s
re p e tid a s q u e fija n a la s M A P (p ro te ín a s
a s o c ia d a s a lo s m ic ro tú b u lo s ). En su
lo c a liz a c ió n a x o n a l. e sto se re la c io n a con
un b ie n d e fin id o ro l en la e s ta b iliz a c ió n
de lo s m ic ro tú b u lo s y de re g u la c ió n d e l
tra n s p o rte a x o n a l p o r p ro te ín a s m o to ra s .
E sto s p ro c e s o s se e n c u e n tra n c o m p ro ­
m e tid o s en la s fa s e s te m p ra n a s d e l AD.
La h ip e rfo s fo rila c ió n de la s p ro te ín a s
ta u q u e c o n tie n e n 84 s itio s p o s ib le s de
fo s fo rila c ió n (45 so n s e rin a s , 35 tre o n i-
n a s y 4 tiro s in a s ) re g u la n e g a tiv a m e n te
su fija c ió n a p ro te ín a s M A P . de la s que
fin a lm e n te , re s u lta n s e p a ra d a s . De a h í
q u e la fu n c ió n ta u q u e in v o lu c ra m ic ro tú -

FI6URA 3

a Early in Alzheim er's disease b Disease progressio c Late Alzheim er's disease

Phosphorylated tau
Endogenous tau

Dendritic lau levels

H Hígh tau levels

H Low tau levels

Axón

^ Ap - induced toxicity
Ó
H ip ó te sis centrada en la proteína tau para la enferm edad de A lzheim e r propuesta por Ittner y Gotz 12011); el
a um en to progresivo de los niveles de tau en la s dendritas vuelven v u lne rab les a la s n e u ron as a amiloide-(}. a) el
inicio de la enferm edad de A lzheim e r se caracteriza por la form ación de am iloide-(} en el cerebro. Sin em bargo,
niveles bajos de tau en la s de nd ritas len contraste a niveles a lto s axonales) están a so c ia d o s a una vulnerabilidad
leve a toxicidad neuronal postsináptica por am iloide -p ; b| con el avance de la enferm edad, tau se fosforita cada
vez m á s (proceso conducido por a m iloide -p l y se a c u m u la en lo s com p artim ie n tos so m atode n drítico s de la n eu ­
rona lo que increm enta los niveles de tau en la s dendritas; c| en un estado avanzado de la enferm edad de
Alzheim er. los a lto s niveles de tau en la s de nd ritas están a so c ia d o s a la vulnerabilidad de la s n e u ron as a los efec­
tos tóxicos de am iloide-p en lo s com partim ientos postsinápticos. A l elevarse la toxicidad de amiloide-p. se exacerba
la fosforilación de tau y su a cu m u la ció n som atodendrítica lo que inicia un círculo vicioso.
Adaptado de Ittner y col., 2011.

24
 LM Zieher II El etnrejedm íento hípocampal n w m s l y en la enferm edad de A U h eim ef; nuevos desarrollos en farm acología e ip e rim e n ta l
bulos resulta comprometida y posible­
mente contribuya al desarrollo de la
enfermedad. La tau hiperfosforilada se
acumula en los compartimientos soma-
todendríticos y eventualmente, genera
los ovillos neurofibrilares ItanglesI que
se asocian con la enfermedad, junto a las
placas seniles, conformadas por deposi­
ciones de proteínas p-amiloides IpAl. Hay
firmes evidencias que las formas solu­
bles hiperfosforiladas de tau contribuyen
a la disfunción neuronal antes de su
deposición y la interferencia con funcio­
nes neuronales ocurre en la respiración
mitocondrial (las mitocondrias son trans­
portadas por las proteínas motoras) con
formación de especies reactivas de oxí­
geno (ROS).
La proteína tau forma parte, en espinas
dendríticas. del andamiaje postsináptico
por su interacción con la proteína de la
densidad postsináptica PSD 95. la tirosi-
na kinasa FYN y la dinactina. Ésta última
involucrada en el transporte axonal y en
la unión actina-microtúbulos. Por su
parte. FYN fosforita la subunidad NR2B
del receptor N M D A que interactúa con la
PSD-95 y participa en los efectos excito-
tóxicos río abajo del receptor N M D A sen­
sibilizado. Las funciones dendríticas de
la proteína tau. recientemente descrip­
tas. son fundamentales en el proceso de
señalización normal. En la enfermedad
de Alzheimer. la fosforilación tau aumen­
tada incrementa su afinidad por FYN y
sensibiliza los receptores NMDA. hacien­
do m ás susceptibles a las neuronas a la
toxicidad por pA en dendritas. A su vez. la
formación de proteína pA es un paso crí­
tico en la patogénesis del AD. demostra­
do tanto en pacientes con formas familia­
EDITORIAL SCIENS
res del AD (FADI como en la alteración de
la trisomía 21 que porta un alelo adicio­
nal del gen de la proteína precursora de
amiloide (APPl.
¿Cómo se vinculan tau y proteína amiloide?
- La proteína amiloide podría gatillar la
patología tau y la formación de los ovillos
neurofibrilares.
- Los efectos tóxicos de amiloide p y tau
se sinergizan. en particular, en la altera­
ción de la disfunción mitocondrial decisi­
va en el proceso neurodegenerativo. Tau
preferentemente altera el complejo I de
la cadena respiratoria mientras que la
proteína pA lo hace en el complejo IV.
- Tau podría mediar la toxicidad de la
proteína amiloide beta a través de la
señalización dependiente de tau en las
dendritas (interacción N M D A R con PSD-
95) y en el transporte axonal de las mito­
condrias (Figura 2).
En cuanto a la deposición de la proteí­
na amiloide. se ha demostrado reciente­
mente que tanto los pacientes AD como
los controles sanos presentan similares
tasas de generación de Ap40 (antiamiloi-
dogénical como de Ap42 (que forma com­
plejos insolubles: dímeros. oligómeros y
fibrillas) pero, hay déficits en el ctearan-
ce (30% menor) tanto de Ap40 como de la
Ap4-2. medida en LCR de los pacientes
con enfermedad de Alzheimer (4). La
acumulación (predominantemente den-
drítica) lleva a la pérdida de las espinas
dendríticas y fisiológicamente esto se
traduce en un incremento de la LTD
(depresión de largo plazo) con disminu­
ción de LTP (potenciación o aumento s o s ­
tenido de la fuerza sináptica) y sus corre­
latos conductuales (pérdida de memoria.
25
LM Zieher • MC Brl6 • M Zorrilla ZubHete U T rattdo de h k « fa rin » « il» g ía y Neurotíencia. Vofaimeo IV. ínferm edades degenerativas d«l s ls te tu M n io s o c e n tra l Oenendas

disminución de aprendizaje, etc.). Dado ra de amiloide |APP|

que estas proteínas tóxicas son capaces - y mayor generación de amiloide con
de interactuar con sitios receptores a ulterior disminución de la liberación de Ach.
transm isores excitatorios. como el gluta- El receptor colinérgico m uscarínico M I
mato. a lg u n a s drogas que funcionan activado por agonistas selectivos tiende a:
como antagonistas parciales del receptor - disminuir la fosforilación tau y
NMDA, como la memantina poseen efec­ - aliviar los trastornos de la memoria
tos benéficos en pacientes con AD. Esto dependientes de hipocampo.
ocurre en las etapas iniciales y medias Por lo que el desarrollo de estos ago­
del transcurso de la enfermedad. Pero en nistas (M I selectivos) es un blanco
las form as m ás avanzadas su efectividad potencial muy importante teniendo en
es limitada como también sucede con las cuenta que el agonism o M2 y M4 inhibe la
terapias colinérgicas, basadas en la liberación de las form as solubles de A P P
"hipótesis colinérgica" del Alzheimer. (no amiloidogénicas) y potencialmente,
derivada de la temprana reducción en el agrava o aumenta la generación de p-
número de las neuronas colinérgicas en amiloide.
su s lugares de origen (núcleos basal de Por su parte, la activación nicotínica
Meynert y septum basal). La transm isión colinérgica exacerba la patología tau. El
colinérgica tiene un rol fundamental en la aumento generalizado de los niveles de
cognición y se encuentra alterada pro­ Ach que sigue a la administración de los
fundamente en los pacientes con AD. inhibidores de la acetilcolinesterasa que
La acetilcolina (Ach), fundamental en activa todos los receptores muscarínicos.
procesos de aprendizaje y memoria, se incluyendo los subtipos M 2 y M4 que inhi­
fija a distintos subtipos de receptores: ben la liberación de Ach y agravan la
nicotínicos (implicados en la patogénesis generación de amiloide. tiende a oponer­
del AD) y muscarínicos; los M1 (postsi- se a los efectos benéficos que tendría la
nápticos) que median los efectos de la activación de los receptores colinérgicos
Ach y los M2 (presinápticosi que inhiben de tipo M I.
la liberación del transm isor (3). El receptor M1 colinérgico es el subtipo
La deposición de proteínas p-amiloides m ás abundante en corteza e hipocampo,
contribuye a la disfunción colinérgica en las dos regiones donde m ás se desarro­
AD por: llan los depósitos de amiloide y los ovillos
- Disminución de la liberación presi- neurofibrilares. Los receptores M I jue­
náptica de Ach gan un rol mayor en aprendizaje y m em o­
- Deterioro del acoplamiento postsi- ria en hipocampo, en particular la
náptico del receptor M1 colinérgico con memoria de corto plazo y la consolida­
proteínas G ción de la memoria, dos trastornos
- Dism inución de la señalización intra- característicos de la enfermedad. Por
celular ello, se han dedicado considerables
- Alteraciones en la cognición esfuerzos al objetivo de obtener agonis­
- Disminución en la proteína precurso­ tas M I selectivos. Uno de ellos (AF267B).

26
 IM 2ieher U H etnre^dm ^to tiipocampal normal r en la enfermedad de AUtieimer; nuevos desarrollos en farmacología eiperimenlal

r e d u c e l a s p a t o l o g í a s a m ilo id e y ta u en lo p r o t e ín a s a ) . P o r o t r a p a r te , e l e fe c to d e l
h ip o c a m p o y c o rte z a cereb ral en un a g o n i s t a s o b r e ta u e s m e d i a d o p o r u n a
m o d e lo en rato n e s. E l e fe c t o so b re p - d i s m in u c i ó n d e la a c t iv id a d d e la G S K - 3 p
a m i lo i d e r e s u lt a m e d i a d o p o r u n a u m e n ­ y c o n s e c u e n t e r e d u c c ió n e n la f o s f o r i la ­
to d e la a c t iv a c ió n d e P K C . E R K 1 , E R K 2 c ió n tau . P o r e n d e , e l d e s a r r o l lo d e a g o ­
( in c r e m e n t a n s u f o s f o r ila c ió n ) y s e e x p r e ­ n i s t a s M I s e le c t iv o s p a r a e l t r a t a m ie n t o
s a la A D A M - 1 7 (u n a d e s i n t e g r i n a - m e t a - d e l A D p ro v e e r ía , a l m i s m o t ie m p o , a liv io

FIGURA 4

M I m AChR
M3 m AChr
m G lu R la
m G lu R 2
m G lu R S
5 -H T ,
5-HT^
5-HT4,,
DOR
sA P P a sA P P p
A,*R
CRHRl
P A C IR

G PR3
CXCR2

A lC D A lC D

M odulación de A P P procesado por G P C R 's. El anclaje del p re curso r de la proteína am iloide |APP) por a -s e c re -
tasa ge n e ra un term inal soluble del autodom inio de A P P Is A P P a l y el fragm ento carboxilo-term inal 0 8 3 (soluble).
E l anclaje subsecuente de C 8 3 por e l com plejo a -se c re ta sa produce la A P P intracelular y un pequeño fragm e n ­
to llam ado p3. M u c h o s receptores acop lad o s a proteína G (G PCR's). incluyendo receptores m uscarínicos,
m etabotrópicos y serotonérgicos m odulan la proteólisis m ediada por a -se cre tasa. P o r otro lado, el anclaje de
A P P por p -se cre tasa genera aAPP(5 y un fragm ento C -te rm in a l conocido com o C99. El anclaje posterior de C99
por el com plejo y-se cre tasa produce A lC D (soluble) y e l péptido amiloide-(). De los G P C R 's que regulan este pro­
ceso. el receptor 6-opioide ID O R) y el receptor de adenosina A 2 A han dem ostrado m odu lar el anclaje de A P P
m ediado por (5-secretasa. m ientras que el receptor p 2 adrenérgico (p2 -AR). el receptor G P R 3 y el receptor 2
acoplado a quim ioquina CXC (CXCR2) han m ostrado m odu lar el anclaje de C99 o C 83 m ediado por y-secretasa
(Ap. e s am iloide-P; A D A M e s una desintegrina y m etaloproteinasa: BAC E1. enzim a 1 convertidora del sitio p de
A P P ; C R H R l. receptor tipo 1 de la ho rm o n a liberadora de la corticotrofina; 5-HT, 5-hidroxitripam ina Iserotonina);
m A C hR . receptor m u scarín ico de la acetilcolina: m GluR, receptor m etabotrópico del glutamato; P A C IR , receptor
de la adenilato ciclasa 1 de la pituitaria).
Adaptado de Thathiah ycot.. 2011.

27
EDITORIAL SCIENS
LM Zieher • MC Srl6 • M Zorrilla Zubiiete U T rattdo de Pskofarnacologia y Neurodencia. Votnmeo IV. Enfermedades de^eaerativas d « l sistema oerrioso c e a tra l Oenen<ias

de los síntom as y una modificación favo­ sobre receptores NMDA.

rable en aspectos fisiopatogénicos de la Estos estudios dem uestran que los
enfermedad, en un solo compuesto. canales SK. inhibiendo la función de
Los agonistas puros selectivos no son receptores NMDA. actúan como barrera
fáciles de desarrollar, por lo que se han a la inducción de LTP y que la activación
ensayado moduladores alostéricos posi­ colinérgica de los receptores M I libera
tivos. como el compuesto T B P D que tiene esta barrera, m ostrando cómo los neuro-
alta afinidad selectiva M I. en ratones. moduladores pueden facilitar LTP y por
La acetilcolina facilita la potenciación a ende, promover aprendizaje y memoria.
largo plazo (LTP) en hipocampo lo que Otros receptores a neurotransm isores
facilita o promueve aprendizaje y m em o­ de tipo modulatorio y acoplados a proteí­
ria. En recientes estudios (6. 7) se nas G (GPCRl han sido desarrollados de
demuestra empleando diferentes técni­ manera muy activa (dada la alta preva-
cas. que los agonistas m uscarínicos lencia de la enfermedad) y son ensayados
aumentan las respuestas postsinápticas en modelos anim ales que si bien no son
en neuronas hipocampales C A I. no sólo capaces de imitar a la enfermedad en su
modulando receptores a glutamato, sino totalidad, pueden reproducir aspectos
también inhibiendo canales S K ísmall claves que la conforman, como es el caso
conductance Ca 2+ activated K+ channeisl de los m odelos genéticos \knock-in y
La activación de receptores m uscarínicos knock-out de los genes que codifican
por oxotrem orina-M incrementa tran­ para alfa y gam a-secretasa, BACE, etc.l.
sientes de calcio y potenciales sinápticos. En estos modelos se ensayan los nuevos
aumentando el ingreso de Ca2+ a las compuestos, que actuando sobre recep­
espinas dendríticas en neuronas CAI tores a neuromoduladores. suelen ser
hipocampales. efecto que es bloqueado los blancos preferenciales de las drogas
por Mtx-7. un antagonista M I. indicando con actividad sobre el SNC:
que dichos subtipos del receptor m usca- - Transm isión glutamatérgica meta-
rínico eran los responsables del efecto botrópica.
observado. No hubo alteraciones ni en - Regulación de a y y secretasa.
número ni en propiedades de los recepto­ - PACAP.
res a glutamato ¡N M D A Y AMPA) los que - Receptor 2 a quimioquina CXC.
no fueron alterados por la activación de - Angiotensina 2.
receptores muscaríncos. - Adenosina A2A
El efecto de la activación muscarínica - 5 (delta) y \i (mu) opioides.
sobre LTP fue en cambio mediada por - 5-HT-2A. 5-HT-4. 5HT- ó
inhibición de los canales SK. Por su -yaCRF.
parte, la activación sináptica muscarínica Por ahora, son solo opciones experi­
M I fue mediada por la caseina-kinasa 2 mentales. con pocos estudios que han
|CK2| cuya inhibición bloquea los efectos alcanzado o finalizado la fase II de los
de la activación M I y prolonga los poten­ ensayos clínicos. Entre las drogas m ás
ciales postsinápticos por efecto directo efectivas, se señalan (desarrollos expe-

28
 LM Z ie h er II El em reje citn ie filo hipocam pat n(K tn d l y e fi la enferm edad de A lz h e im e f; nuevos d e s a rro llo s en farm acología e ip e rirn e n ta l

ri menta les): cología experimental, tienden a actuar

- el T BP D (agonista m uscarínico M I) sobre los blancos m oleculares de recep­
- dexnorfenfluramina (5HT-2C) tores acoplados a proteínas G que pue­
- SAM-531 (antagonista 5-HT-6). den m odular la generación o acción de
- Prucalopride y renzapride (5HT-4) proteínas tóxicas que se acum ulan en
- Cafeína y SCH 58261 (antagonista A2A), estos procesos neurodegenerativos y en
- y los conocidos nnemantina (antago­ especial, los relacionados con la trans­
nista parcial NM DA) y somatostatina que misión colinérgica que pueden mejorar el
han alcanzado, sobre todo la prinnera. procesamiento de información en los cir­
u so s en la clínica. cuitos hipocampales y s u s vínculos con
Como vemos, los desarrollos en farm a­ las regiones corticofrontales.

Referencias bibliográficas
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postsynaptic S K channels. (20101 N euron 68:936-947.

29
EDITORIAL SCILVS
Neurogénesis y reserva cognitiva en enfermedad
Alzheimer; más allá del|3-amiloide
Sebastián Mirochníc, Federico C. A. Quaglia

Resumen
La hipótesis de "cascada amiloide" explica gran parte de los aspectos histopatológi-
cos de la enfermedad de Alzheimer (EA) incluyendo la carga de la placa amiloide. la
formación de ovillos neurofibrilares extracelulares y la degeneración neuronal que
conducen a la demencia clínicamente característica de la enfermedad. Pero esta hipó­
tesis no logra explicar, entre otras cosas, los casos de presencia de histopatología de
la enfermedad de Alzheimer hallada en los cerebros posmortem de sujetos con perfor­
mance cognitiva normal.
Hay fuerte evidencia clínica que avala que mantenerse activo "protege" contra la EA.
Este efecto protector es explicado por un aumento en la reserva cognitiva. Un mayor
potencial para ajustar la neurogénesis adulta, según el desafío ambiental, se propone
como el sustrato estructural y funcional de esta "reserva" del giro dentado |GD| del
hipocampo donde la plasticidad celular conduce a una mayor plasticidad sináptica de
la red de procesamiento cognitivo.
Este trabajo describe el efecto regulador de la actividad de la neurogénesis adulta
en un modelo murino de EA [APP23) y cómo la neurogénesis adulta per se puede
modificar la plasticidad celular y sináptica del GD a diferentes edades.

Esquema del trabajo 1.1.3. Regulación dependiente de

1. Introducción
1.1. Neurogénesis en cerebro adulto de
mamíferos
1.1.1. Diferentes etapas en el proceso
neurogénico del giro dentado.
1.1.2. Regulación dependiente de acti-
vidad de la neurogénesis adulta en el giro
dentado y su implicancia funcional.
Edad de la neurogénesis adulta en el
giro dentado
1-2. Histopatología y características clí-
nicas de la enfermedad de Alzheimer
1.2.1. Perspectiva histórica e hipótesis
de cascada amiloide
1-2.2. Disociación clínica - histopatoló-
gica e hipótesis cascada amiloide

31
EDITORIAL SCILVS
LM Zieher • MC B fi6 • M Zorrilla Zubilete II Tcattdo de hk4 fa rra » « ili> g ia y Neurotíencia. Votumen IV. Bifermedades degenerativas d e l sistema M rrio s o ceairaL Oeraendas

1.2.3. Enfermedad de Alzheim ere hipó­ cuanto al número y a la arquitectura de

tesis de reserva cognitiva s u s elementos. La creencia popular fue
1.3. Neurogénesis adulta, reserva cog­ firmemente sustentada por el eminente
nitiva y enfermedad de Alzheimer neurohistólogo español Santiago Ramón
1.3.1. Efecto de actividad en la histopa- y Gajal. quién escribió en 1913 en su reco­
tología de la enfermedad de Alzheimer nocido "Estudios sobre la Degeneración y
1.3.2. Efectos de la edad sobre la activi­ Regeneración del Sistem a N ervioso"
dad en la reserva neuronal (Ramón y Gajal. S.; 1913) que: "Una vez
1.3.3. Efecto de la edad sobre la plasti­ que el desarrollo ha concluido, las fuen­
cidad sináptica del giro dentado tes de regeneración de los axones y den­
2. Desarrollo dritas se agotan irrevocablemente.
2.1. Respuesta del modelo APP23 de Preciso es reconocer que. en los centros
enfermedad de Alzheimer a intervencio­ adultos, las vías nerviosas son algo fijo,
nes ambientales acabado, inmutable. Todo puede morir,
2.2. Efecto de la actividad sobre neuro­ nada renacer."
génesis adulta A lo de largo de la primera mitad del
2.3. Efecto de la actividad en la relación siglo XX surgieron esporádicos estudios
A p i -42/1-40 sobre la actividad mitótica en preparacio­
2.4. Efecto propuesto de la neurogéne­ nes histológicas de cerebro posnatal
sis adulta en el giro dentado del APP23 (Alien. E.: 1912: Bryans. W. A.; 1959;
2.5. La edad disminuye la neurogénesis Hamilton, A.; 1901; Sugita. N.; 1918). Hacia
adulta y la plasticidad sináptica finales de los '5 0 se desarrolló la técnica
2.6. Efecto protector propuesto para la autoradiográfica de la [3H]-timidina. se
reserva cognitiva en la enfermedad de basa en la incorporación de la (3H]-timÍ-
Alzheimer dina radiactiva al AD N durante la fase S
2.7. Respuesta diferencial dependiente del ciclo celular, constituyéndose en un
de actividad y reserva neuronal marcador sensible a la actividad mitótica.
3. Conclusiones Los primeros trabajos utilizando esta téc­
4. Referencias bibliográficas nica aparecieron en el campo del desarro­
llo embrionario (Sidman. R. L.. y col.;
1. Introducción 1959). En 1961 Sm at utilizó (^H]-timidina
1.1. Neurogénesis en cerebro adulto de para estudiar la proliferación celular en
mamíferos cerebros de ratones, encontrando células
A partir de finales del siglo XIX, cuando positivas a los tres días de vida de los ani­
el estudio de las neuronas avanzó de males. pero no fue válida para determi­
manera considerable a raíz de la técnica narlo en adultos (Smart. I.; 1961). En
de tinción con plata, desarrollada por el 1962. Joseph Altman reportó, por prime­
patólogo italiano Gamillo Golgi. se pudo ra vez. datos consistentes sobre prolife­
acordar en la comunidad científica que el ración celular utilizando la técnica auto-
sistem a nervioso central en mamíferos radiográfica l^H]-tÍmÍdÍna (Altman. J.;
adultos era de una estructura estable en 1962). En este reporte inicial y en siguien­

32
 S M iro c h n k . FCA O uaglia / / MeurogénesH t r e s e ñ a cognH ha e n enterm e<iad A lz h e im e r; m á s attá det p - m ilo td e
tes publicaciones mostró evidencias de
proliferación celular en varias estructu­
ras del cerebro de ratas jóvenes y adul­
tas. incluyendo neocórtex. giro dentado y
bulbo olfatorio [Altnnan. J.¡ 1963; Altman.
J.: 1969: Altman. J. y Das. G. D.; 1965:
Altman. J. y Das. G. D.: 1966).
Sorprendentemente, a pesar de que
estos trabajos fueron publicados en las
m ás prestigiosas revistas, su s resultados
tuvieron poca repercusión o fueron direc­
tamente ignorados durante un tiempo
considerable. Dem oró quince años,
desde el primer trabajo de Altman sobre
la actividad mitótica en cerebros adultos
de mamíferos en se r confirmada por otro
equipo independiente. En 1977. Michael
Kaplan reprodujo los experimentos de
Altman compaginando las técnicas auto-
radiográficas con microscopia electróni­
ca. confirmando que las células cerebra­
les en ratas y ratones generadas pospar­
to tenían características de neuronas,
descartando la posibilidad de que pudie­
ran ser astrocitos o microglia. (Kaplan.
M. S. y Hinds. J. W.: 1977). En 1983. el
m ism o autor, reprodujo el experimento
en m onos R h esus (Kaplan. M. S.: 1983)
mostrando que en el cerebro de primates
también existía neurogénesis adulta. Tal
como sucedió en el caso del trabajo de
Altman. los resultados de Kaplan fueron
publicados en prestigiosas revistas, pero,
de la m ism a manera, los hallazgos no
fueron aceptados por la comunidad cien­
tífica. Esta última no estaba preparada
para romper con el dogma instalado en el
momento y abrir las puertas a la neuro­
génesis adulta en mamíferos. Tuvo que
ser irrefutablemente probada la neuro­
génesis adulta funcional en pájaros para
EDITORIAL SCIENS
que se comenzara a aceptar la mism a
posibilidad en ratones, primates y otros
mamíferos.
A mediados de los noventa el grupo de
Fred Gage incorporó el uso de la timidina
análoga bromodeoxiuridina (BrdUl para
estudiar neurogénesis adulta en mamífe­
ros (Kempermann. G.. y col..: 1997: Kuhn.
H. G.. y col.: 1996) estableciendo las
bases de la cuantificación estereológica
de neurogénesis adulta en células del
giro dentado de roedores. La BrdU. al
igual que la [^H 1-timidina. se incorpora
durante la fase S del ciclo mitótico. pero
no es radiactiva y puede se r titulada a
través de técnicas inm uno-histoquímicas
relativamente sencillas. Con el tiempo
esta técnica fue adoptada como estándar
en el campo.
I.1.1. Diferentes etapas en el proceso neu-
rogénico del giro dentado
En el proceso neurogénico se han iden­
tificado diversas etapas celulares duran­
te la proliferación, maduración y m igra­
ción de las nuevas neuronas en las zonas
proliferativas. Se debe tener en cuenta
que las diferentes etapas que las nuevas
células atraviesan, trascurriendo desde
la instancia m ás inmadura con potencial
mitótico hasta la etapa posmiótica adulta
de neuronas adultas, forman parte de un
continuum. Siguiendo la clasificación ori­
ginal de Kem perm ann (Kempermann. G..
y col.: 2004). en la Zona SubGranular
(SGZl del giro dentado (DG| se diferencian
seis etapas celulares que pueden ser
claramente identificadas durante el pro­
ceso de maduración, a través de diferen­
tes expresiones de patrones de m arcado­
res moleculares. En las primeras cuatro
33
LM Zieher • MC S ii6 • M Z o irlla ZuDMete / / T rattdo de Psico(arin»co(» 9ta y Neurociencia. Votiunen IV. Enferniedades degM erativas d e l sistema nerrioso c e tira L Oententias

FKURA

Secuencia de neurogénesis de nuevas neuronas granulares en el giro dentado del hipocampo a partir de células
m adres nerviosas en la zona subgranular (SGZ)

Other
DG Type-1 Type-2a Type-2b Type-3 ^ DG
astrocyte cell cell cell cell granule cell

Sox2

Nestin

I ' M a sh l í
NeuroD. P C X

M odificado de Im ayoshi I y c o l. 2 0 1 1.

etapas, la célula conserva la actividad células Tipo-2 todavía expresan nestina.

mitótica actuando como fondo o pool de pero carecen de las características m or­
expansión, nnientras que las dos últimas fológicas de la glía radial (y la expresión
son etapas posmitóticas. GFAP) adoptando una forma circular. En
La primera etapa corresponde con las esta etapa, las células incrementan su
células m adres sím il-glía radial (radial actividad mitótica y comienzan a expre­
glia-Uke precursor stem celll o célula sar. precozmente, m arcadores neurona-
Tipo-1. Estas células tienen el som a en la les como Neuro D I y Proxl como signo
zona subgranular y amplían el proceso de su destino comprometido (Steiner. B..
en la capa molecular; tienen morfología y col.; 2006). La s células Tipo-2 son divi­
glía radial y expresan el característico didas en dos subconjuntos dependiendo
marcador astrocítico o astrocitario GFAP de la expresión (Tipo-2b) o no (Tipo-2a)
(Proteína Ácida Fibrilar Glial) y el fila­ de la proteína asociada a microtúbulo
mento intermedio nestina. In vitro. las doblecortina (DCX). La actividad mitótica
células en esta etapa conservan las pro­ del conjunto de células tipo-2 está positi­
piedades de base siendo capaces de vamente regulada por el ejercicio físico
autorenovarse o diferenciarse en neuro­ (Kronenberg. G.. y col.; 2003) y es en esta
nas dependiendo de las condiciones del etapa cuando las células comienzan a
medio de cultivo. In vivo, estas células se recibir transm isión sináptica gabaérgica
dividen con bajo índice mitótico repre­ (Tozuka. Y., y col.; 2005; Wang. L. P. y col.;
sentando sólo el 5 % de la células nesti- 2005). Estas células exhiben una mayor
na-positiva proliferadas en el giro denta­ concentración intracelular de anión clo­
do (Filippov, V.. y col.; 2003; Kronenberg. ruro (Cl-I debido a una diferente subuni-
G.. y col.: 20031. dad de composición en los transportado­
La célula Tipo-1 probablemente experi­ res de membrana, lo que induce a la d e s­
mente una división asimétrica dando una polarización de la membrana, mientras
célula Tipo-1 y una célula Tipo-2a. Las que se abren canales form ados por

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 S M iro d in ic . FCA O uaglia / / H eurogénesís y r e s e n s cognH ha e n enferm edad A lz h e im e r; m h atta ite i p - a n ílo M e
receptores GABA-A. Esta despolarización
trae como resultado un aunnento en la
composición intracelular de Ca^"''. paso
necesario para lograr una futura diferen­
ciación celular (Deisseroth, K. y col.;
2004). Esta importante característica
tiene relevantes implicancias funcionales
y progresivamente revierte con la m adu­
ración celular. Las células en la etapa de
maduración tipo-2b carecen de expresión
de nestina y decrecen su índice mitótico.
Cuando estos cambios finalizan, la célu­
las se convierten en tipo-3 y entran en la
última etapa del proceso neurogénico.
Luego de que las células salen del ciclo,
continúan expresando DCX y comienzan a
co-expresar m arcadores neuronales pos-
mióticos (Brandt, M.. y col.; 2003). En esta
etapa, las neuronas inm aduras com ple­
tan el input sináptico y envían a su s axo-
nes órdenes de hacer funcionar las cone­
xiones en el área CA3. Aquellas que sobre­
vivan a lo largo del recorrido serán exitosas
en establecer conexiones apropiadas.
Estudios cuantitativos revelan que la
mayoría de las células en esta etapa m ue­
ren por apoptosis. sin completar la inte­
gración funcional en la red neuronal iBiebl.
M.. y coL: 2000: Kuhn. H. G.. y coL; 2005).
Con la diferenciación celular, el input.
continuando con la evocación de corrien­
tes lentas gabaérgicas. alcanza la célula
en las ram as dendríticas dístales. sim ilar
a la m aduración celular observada
durante la neurogénesis em brionaria
(Esposito, M. S.. y col.; 2005). En los
siguientes procesos de maduración la
célula carece de expresión de DCX y
expresa de manera transitoria la proteína
ligadora de Ca^"'' calretinina (CRI. En esta
fase, se da la mayor proporción de regu­
EDITORIAL SCIENS
ladores cuantitativa con respecto al
número final de neuronas que sobrevivirá
(Kempermann, G.. y col.; 2006).
Aproximadamente pasadas dos o tres
sem anas de abandonar el ciclo celular, la
célula cambia la expresión de proteína
ligadora de Ca^"*" calretinina (CRI a un
marcador distintivo de célula granulada
adulta: sin embargo, le va a llevar de cua­
tro a siete sem anas a la nueva neurona
integrarse completamente a la red DG
(Jessberger, S.. y col.; 2005; van Praag.
H.. ycoL;20021.
I.1.2. Regulación dependiente de actividad
de la neurogénesis adulta en el giro denta­
do y su implicancia funcional
El conocimiento de los m ecanism os de
regulación de la neurogénesis adulta
está directamente relacionado con la
comprensión de su s implicancias funcio­
nales. Si se produjera la incorporación de
nuevas neuronas a la red a fin de reem­
plazar a aquellas células que murieron,
sin afectar el resultado funcional de la
red que ellas integran, entonces cabría
esperar que. con el objetivo de mantener
el balance, el índice de muerte celular
tuviese efecto directo sobre el índice de
nacimiento celular Pero, si se supone
que la incorporación de nuevos elem en­
tos en el DG realza el rendimiento funcio­
nal del hipocampo, para poder alm ace­
nar y recuperar recuerdos y generar
m apas cognitivos (entre otras, dos de las
funciones principales de este) entonces,
la presión del funcionamiento tiene que
ser un factor importante en la genera­
ción. m aduración e incorporación de
nuevos elementos en la red. Los m eca­
nism os regulatorios relacionados con el
35
LM Zieher • MC S fió • M ZorríDa Zubilete II Tratado de fskofarm acología y Neurotíencia. Votuneo IV. ínfefinedades degeaerativas d«l sistema aerrioso c e tt ia l Demencias

funcionamiento no afectan de la m ism a ajustadas a los requerimientos computa-

manera a todas las fases que la célula cionales de la red, en términos de efecti­
progenitora tiene que atravesar para vidad de despolarización como re sp u e s­
convertirse en una célula granular adul­ ta al input y creando conexiones funcio­
ta. Dos aspectos mayores del proceso de nales con los objetivos, podrá mantener
neurogénesis adulta pueden ser regula­ los niveles de actividad que garantice su
dos para afectar el número final de célu­ supervivencia. En otras palabras, sólo los
las que integrarán la red: la tasa prolife- nuevos elementos que muestren activi­
rativa de células precursoras y la tasa de dad funcional relevante [no sólo a nivel
supervivencia de las neuronas inmaduras. celular y sináptico, sino también en el
La tasa proliferativa podría, teórica­ nivel de la red) garantizando el rendi­
mente. establecer el límite superior de miento computacional del giro dentado,
células que se convertirían en neuronas; van a tener un lugar en la red; aquellas
pero fue demostrado (Kempermann, G.. y células con m enor [o mayor) tasa de acti­
col.; 2003) que el pool proliferativo produ­ vación o "fuera de la fase de despolariza­
ce una cantidad de nuevas células mucho ción" morirán como consecuencia de los
mayor que el número de células que m ecanism os de apoptosis. No todo tipo
finalmente serán integradas a la red. de actividad es efectiva para mantener la
siendo el m ecanism o de apoptosis el supervivencia adulta de neuronas gene­
encargado de reducir la sobreproducción radas. En 1999. Elizabeth Gould mostró
de células. Aunque son varios los facto­ que mientras las ratas adultas entrena­
res que pueden regular la tasa de prolife­ das en tareas dependientes del hipocam ­
ración [por ejemplo la actividad física po incrementaban la cantidad de nuevas
actúa como un regulador positivo en esta neuronas incorporadas a la red giro den­
etapa) es aceptado que. cuantitativamente, tado. grupos de ratones entrenados en
la mayor parte de la regulación ocurre en tareas no dependientes del hipocampo
las fases posmitóticas y no durante la fase no modifican su s tasas de neurogénesis
de expansión (Kempermann. G.. y col.; en comparación con anim ales no entre­
20061. nados. Lo que sugiere, que el uso activo
La supervivencia de las neuronas jóve­ del hipocampo actúa como un regulador
nes está sustentada por los mecanismos positivo específico en la supervivencia de
dependientes de actividad y está directa­ las nuevas células generadas [Gould. E. y
mente relacionada con la integración de coL: 19991.
la célula en la red existente. La pregunta Siguiendo con este m ecanism o de
que surge es: ¿qué determina la integra­ selección neuronal "úselo o piérdelo"
ción de la neurona joven al circuito? /"use it or toose it"l. un aumento en la
Com o se m encionó anteriormente, actividad de tareas dependientes del
durante la maduración de células jóve­ hipocampo podría predecir un aumento
nes se reciben estím ulos en las ram as en las necesidades computacionales de
dendríticas y envían su s axones al área la estructura y expandir un conjunto de
CAS. Solamente aquellas células m ás nuevos elementos a incorporar. Por lo

36
 S M iro d in ic . FCA O uagli3 II N eurogénesis jr r e s e n a c o g n rtiia e n enferm edad A lih e im e r; m á s aUá 4 e l p - a m ilo id e

tanto, manteniendo altos los niveles de cierto modo) superar la degeneración

actividad del hipocampo (por ejemplo, con estructural en caso de declive normal
estimulación cognitiva) se podría.no sólo para la edad o de deterioro patológico,
aumentar el nicho de neurogénesis adul­ manteniendo la respuesta funcional en un
ta a corto plazo, sino también mejorar la rango adecuado.
flexibilidad de la red para responder de
m anera m ás eficaz a las dem andas 1.1.3. Regulación dependiente de edad de la
potencialmente mayores del futuro o (en neurogénesis adulta en el giro dentado

mm 2
Neurogénesis adulta en hipocampo

(a) SchaffercoUateralfiber
pathway v

2. fate 3. migration A. in ti jration

determinalion
to CA3 -4

M odificado de ü e 0. C. y col. 1200¿).

37
E D IT O R IA L S C !L \S
LM Zieher • MC Biió • M ZofríUa ZubHete II Tratado de Pskofarnianiftgia y NeutotieiKia. Vo(um«fi IV. Bilermedades degenerativas del sistema oerrioso ceo ira l Oenentias

Si la actividad dependiente del hipo­ 2003; Lichtenwalner. R. J.. y coL; 2001).

campo es un importante regulador posi­ Por otra parte, algunos autores (Cameron.
tivo de la neurogénesis adulta, la edad H. A. y McKay, R. D.; 1999) propusieron
podría considerarse como el regulador que la disminución de neurogénesis
clave antagonista (Kempermann, G.; adulta relacionada con la edad, podría
2008a). Desde las primeras descripciones explicarse por el crónico aumento de los
de la neurogénesis adulta hipocampal se niveles de hormonas glucocorticoideas.
reportó el efecto negativo de la edad en el las cuales tienen un efecto negativo en la
índice mitótico cuando Altman mostró proliferación de células precursoras
que la curva de (^Hl-timidina de células (Mirescu. C. y Gould. E.; 2006) o en la
marcadas comparadas con la edad de las expresión de receptores de glucocorticoi-
ratas (de 10 días a 8 meses) presentaba des en precursores celulares, los cuales
una forma hiperbólica (Altman. J. y Das. también aumentan con la edad (García.
G. D.; 1965). Tras la confirmación de este A., y coL; 200A). Am bas teorías no son
informe inicial (Kempermann. G.. y col.: excluyentes y tratan de explicar el declive
1998a; Kuhn. H. G.. y col.; 1996) se cognitivo en el envejecimiento normal y
demostró que este efecto se debe a la el deterioro en los estados patológicos
reducción de la cantidad de células pre­ destacando la potencial reversión de la
cursoras y a una transitoria amplificación falla cognitiva por medio de una crecien­
de células (tipo-1 y tipo-2l y a una baja te neurogénesis adulta. El efecto de la
general de la proliferación celular (Seki. actividad cognitiva en niveles m ás altos
T.¡ 2002). de la plasticidad celular del hipocampo
Varios factores pueden interactuar para puede favorecer la reserva cognitiva que
producir este resultado, entre ellos; pudiera, a su vez. com pensar algún
reducción en las señales extrínsecas pro- grado de pérdida (normal o patológica) de
proliferativas. la ausencia de respuesta las funciones, contrarrestando el efecto
del pool mitótico. o ambas. Factores neu- regulador negativo de la edad.
rotróficos y de crecimiento son esencia­
les para mantener el nicho neurogénico I.2. HIstopatoLogía y características clínicas
sustentando la proliferación de células déla EA
precursoras y la diferenciación neuronal. 1.2.1. Perspectiva histórica e hipótesis de
La expresión de varios de estos factores cascada amiloide
declina con la edad (Shetty. A. K.. y col.; La enfermedad de Alzheimer (EA o
2005). Como el cerebro envejecido res­ Atzheimer Disease - ADI es la m ás
ponde con up regulation en la neurogé­ común de las demencia de inicio en adul­
nesis adulta a la administración exógena tez. y clínicamente se caracteriza por una
de los factores de crecimiento, la normal progresiva e irreversible pérdida de la
reducción relacionada con la edad en su memoria y otras habilidades cognitivas.
síntesis, podría explicar en parte, la Hace más de cien años. Alois Alzheimer.
reducción de neurogénesis adulta vista describió de un estudio posmortem. a
con el envejecimiento (Jin. K.. y col.; partir de un caso de demencia progresiva

38
 S M irK h n ic , FCA Ouaglia U Nevrogénesis y reservs cognitiTa en enferm edad A lzheim er; más alta d e l p-antHoM e
(Alzheimer. A.. 1907), las dos bases his-
topatológicas de la enfermedad que lleva
su nombre: el depósito extracelular de
placas de amiloide y los ovillos neurofi-
briliares intracelulares. Pero el proceso
fisiopatológico que lleva a la enfermedad
sigue inaccesible por casi ochenta años,
aún cuando la proteína p-amiloide (Ap)
fue secuenciada (Glenner, G. y Wong, C.;
198Alysu gen localizado y clonado (Kang.
J.. y col., 1987: Robakis. N. K.. y col.;
19871. En 1992 Hardyy HigginslHardy. J.
A. y Higgins, G. A.; 1992) utilizaron por
primera vez la frase "hipótesis de casca­
da amiloide" para describir la secuencia
de eventos que lleva desde el depósito de
proteína p amiloide a la pérdida neuronal
y la demencia. Mutaciones en la proteína
precursora de amiloide (APP) o en una
crítica subunidad de la enzima de clivaje
(presenilina 1 o 2) darían lugar a un
desequilibrio entre la producción y la eli­
minación de Ap y un aumento de la pro­
ducción de la forma de A p i-42 insoluble.
la cual se oligomehza produciendo las
características placas (Hardy, J. y Selkoe.
D. J.: 2002).
Además del efecto de formación de las
placas A p i-42. los oligómeros directa­
mente pueden perjudicar a las sinapsis y
neuritas y activar astrocitos y microglía.
La alteración de la homeostasis iónica
neuronal y la lesión oxidativa. como pro­
ducto de la respuesta inflamatoria per­
mitirían la hiperfosforilación de proteínas
tau y la formación de ovillos neurofibrila-
res. Con el curso de la enfermedad, la
disfunción neuronal. la muerte celular y
el déficit de neurotransmisor provocarían
como resultado clínico la demencia pro­
gresiva.
EDITORIAL SCIENS
1.2.2. Disociación clínica - histopatológica e
hipótesis cascada amiloide
La hipótesis descripta previamente es
hasta cierto punto controvertida, porque
se encuentran extensos depósitos de
placas de amiloide en estudios posmor-
tem de cerebros de individuos que no
presentaron signos de demencia en vida
(Haroutunian. V.. y col.. 1998; Pnce. J. L y
Morris. J. C.; 1999; Wolf. S. D.. y coL:
1999). En otras palabras, la hipótesis
explica los sucesivos eventos que gene­
raría los daños histopatológicos encon­
trados en el cerebro de los pacientes que
portan la enfermedad en vida, pero no
explica por qué se encuentra el mismo
patrón histopatológico en personas
mayores sanas cognitivamente.
A pesar de la falta de correlación entre
la carga de placas y el deterioro cogniti-
vo. la pérdida neuronal y la expresión de
marcadores sinápticos específicos pare­
cen mostrar una mayor correlación con
la severidad clínica de la enfermedad
(Terry. R. D.. y col.. 1991). Apoya este
punto de vista Hsia (Hsia. A. Y., y col..
1999) quien ha demostrado que en el
modelo de ratones PD A PP de EA hay una
disminución en los niveles basales de
actividad sináptica excitatoria antes de la
aparición de placas, lo que sugiere que
esta disminución en la entrada o input
fue producto de un efecto directo de Ap
en la eficacia sináptica independiente­
mente de la formación de placas. Estos
resultados fueron corroborados por
Larson y su grupo (Larson. J.. y col..
1999). fundamentando también que la
potenciación a largo plazo (LTPl genera­
da en ratones PD A PP jóvenes sin forma­
ción de placas decayó más rápidamente
39
LM Zteher • MC Stl6 • M ZofriUa Zubilete U T o a d o de h k « tvm » c o (» g ia y Neurodenda. Votumeo IV. Enfermedades de^eaerathas del sistema nem oso te a tra l Oementías

que en los controles de la nnisma edad. nos individuos con extendida histopatolo-
Estos datos sugieren que el deterioro gía compatible con la enfermedad. La
cognitivo es producto de una disfunción presencia extendida de carga de placa
sináptica que precede a la detección de amiloidea es necesaria pero no suficien­
las placas de amiloide. En palabras del te para producir los síntomas clínicos de
investigador líder en el cannpo de EA. la enfermedad. Asimismo, mientras se
Dennis J. Selkoe: "...el desafío clave para pueda encontrar una correlación directa
comprender y tratar en última instancia entre integridad sináptica y producción
la EA [es] centrarse no en lo que fue cognitiva. mejorar la plasticidad puede
matando las neuronas en el curso de la optimizar la producción cognitiva con
enfermedad, sino en lo que estaba inter­ respecto a la extensión de placa presen­
firiendo sutilmente e intermitentemente te (hasta cierto límite). Una mayor reser­
con la memoria declarativa episódica va cognitiva (entendida como la posibili­
mucho antes de que se haya producido dad de incrementar la neurogénesis
neurodegeneración. En otras palabras, adulta en el hipocampo en respuesta a un
se quieren entender los factores subya­ estímulo exigente) puede, en cierta medi­
centes a la disfunción sináptica temprana da. superar el producto del deterioro
en el hipocampo y luego intentar neutra­ cognitivo de la enfermedad. Por otro lado,
lizar éstos tan pronto como sea posible, la exposición a un entorno desafiante
quizás incluso antes de que el diagnósti­ actuaría como un estímulo positivo en el
co de EA se haya realizado" (Selkoe. J. D.; cerebro (y más específicamente en el
2008). hipocampo) para mantener los niveles
m ás altos de plasticidad en el largo
1.2.3. Enfermedad de Alzheimer e hipótesis plazo, favoreciendo el mecanismo com­
de reserva cognitiva pensatorio en caso del envejecimiento
Ampliamente aceptado es que la dis­ normal o en caso de patología estructu­
función sináptica temprana es un factor ral. como la EA.
clave que afecta el resultado clínico en
EA (Selkoe. D. J.: 2002). Lo que continúa 1.3. Neurogénesis adulta, reserva cogniti­
siendo poco claro es qué factor o factores va y EA
"protegen" del deterioro cognitivo a algu- 1.3.1. Efecto de actividad en la histopatolo-
gía de la enfermedad de Alzheimer
CUADROl_____________________________________________________ En los últimos años, varios estudios
Reguladores de la neurogénesis en el giro dentado reportaron una directa correlación entre
Regulador (+I | Actividad "actividad" (y medidas de estilo de vida) y
hipocampo-dependiente un menor riesgo de desarrollar demen­
f Edad cia senil de tipo Alzheimer (Fratiglioni. L..
Reguladores (-1 I Factores
Fado de crecimiento y y coL. 2004: Rovio. S.. y col.; 2005; Wilson.
neurc
y neurotróficos R.. y col.: 2002). Algunos estudios tam­
^ Glucocorticoides crónico bién sugieren que la actividad podría
"proteger" no sólo contra los síntomas

40
 S M irK h n ic , FCA Ousglia / / Neurogénesís y resenrs c o gnitna en enterm eiidd A lzheim er; más a llá ó ii p -a m ilo id e
clínicos, sino también reducir la veloci­
dad de deterioro cognitivo una vez que se
haya manifestado la demencia (Fritsch, T.
y col.. 20011. A pesar del número crecien­
te de publicaciones en este campo, las
bases biológicas de la plasticidad induci­
da por la actividad y la plasticidad induci­
da por entrenamiento son aún descono­
cidas. El grupo de Gerd Kempermann y
otros han propuesto una neurogénesis
del hipocampo adulta incrementada en
respuesta a estímulos cognitivos, que
podría ser el mecanismo detrás de la
mejora relacionada con la actividad en la
EA. Kempermann ha extendido esta idea
proponiendo la existencia de una "reser­
va neurogénica'* que permitiría una
mayor adaptabilidad y plasticidad en el
envejecido y patológico hipocampo, exten­
diendo el rango de compensación funcio­
nal (Kempermann. G.. 2008b).
En un estudio previo, utilizando ratones
APP23 como modelo histopatológico de
la EA se demostró que estos ratones
m ulantes conservan las condiciones
estructurales y pre-requisitos regulado­
res para la regulación de la neurogénesis
adulta dependiente de actividad (Wolf, S.
y col.. 2006). En este estudio se demostró
también que diferentes paradigmas de
actividad no ejercen el mismo efecto en
el pool neurogénico, siendo el ejercicio
físico (actividad voluntaria de ratones en
rueda giratoria) m enos eficaz que la
exposición a un ambiente enriquecido.
Lejos de ser definitivo, este estudio se
suma a la literatura no coincidente en el
área. Al respecto, la correlación entre la
actividad ambiental y la carga de placas
amiloideas es uno de los puntos contro­
vertidos; se encontraron aumentos y des­
EDITORIAL SCIENS
censos tras exposición a ambientes enri­
quecidos (Jankowsky. J.. y col.; 2003;
Lazarov, 0.. y col.; 2005) lo cual hasta el
momento, es interpretado como diferen­
cias explicadas por el uso de diferentes
modelos genéticos para asemejarse a la
enfermedad, por los distintos tiempos de
exposición a la actividad y a las diferen­
cias de edad de los ratones que fueron
utilizados en cada estudio (Kuhn H. G. y
col., 2007; Steiner B.. y col., 2006).
A pesar del estudio de Jankowsky que
sugirió que la actividad podría exacerbar
signos de patología (Jankowsky. J.. y col.;
2003). la impresión general es que en los
modelos de EA el aumento de la actividad
cognitiva que ofrece el entorno enrique­
cido (independientemente de la actividad
física) mejora el rendimiento de los rato­
nes en tareas dependientes del hipocam­
po. Este resultado es independiente del
nulo efecto en la carga de placas amiloi-
des (Arendash. G.. y col., 2004; Wolf. S.. y
col.; 2006). Esta falta de correlación entre
el desempeño cognitivo y la histopatolo-
gía del cerebro en ratones es consistente
con la hipótesis de "reserva neuronal"
que explica en términos de plasticidad, la
misma falta de correlación hallada en los
seres humanos entre el desempeño cog­
nitivo en la vida y los estudios posmortem
de carga de placas de amiloide (Bancher.
C.. y col.. 1996; Berg. L. y col.; 1998;
Katzman, R.. y col.; 1988).
1.3.2. Efectos de la edad sobre la actividad
en la reserva neuronal
La edad es el principal factor de riesgo
para el desarrollo de la EA (Rocca. W.A.. y
col.; 1991) y ejerce una regulación negativa
en la neurogénesis adulta del giro dentado
41
LM Zieher • MC Brl6 • M ZorríOa ZubHete U T rattdo de P s ico fa riu n lo g ía y Neurotiencla. Votumeo IV. Bifertnedades degenerativas d e l sls tenu aerrioso c e o trU Oenencias

hipocampal (Kempermann. G.. 2008a). nivel de procesamiento cerebral, como es

M ás específicamente, la edad modifica la actividad sináptica y la plasticidad
tanto la neurogénesis adulta como la his- sináptica producto de esta actividad en el
topatología de la EA. contexto de la red del hipocampo, cabe
La edad podría afectar cómo la neuro­ preguntarse: ¿cu á l es la relación (si
génesis adulta del hipocampo responde acaso existe una) entre edad, neurogéne­
al E N R [Enríchm ent environm ent o sis adulta y la plasticidad sináptica del
entorno enriquecido) o al RU N [Physical giro dentado hipocampal?
exerdse environment o entorno de activi­ Adem ás de que la edad por sí mism a
dad física) en comparación a la vivienda disminuye la neurogénesis adulta en el
estándar [standard housing, entorno giro dentado del hipocampo, así también
control CTR) en el modelo de APP23. En reduce la plasticidad sináptica del giro
otras palabras: la predisposición genéti­ dentado relacionándose con una dism i­
ca afecta cuán efectivo será el paradigma nución del rendimiento en tareas depen­
de actividad en los efectos sobre la neu­ dientes del hipocampo (Barnes. C. A.. 1979).
rogénesis adulta a diferentes edades. La reserva neurógena podría mejorar
Com o se mencionó en un párrafo ante­ el rendimiento de la red de giro dentado
rior. la edad por sí m ism a tiene un efecto aumentando la eficiencia del hipocampo
regulador-negativo sobre la neurogéne­ para hacer frente a un entorno cam bian­
sis adulta, y es ahí donde surge el cues- te. Estudios anteriores mostraron que
tionamiento de si ésta disminución fue hay una correlación directa entre la com ­
modificada por los factores intervinientes plejidad del entorno en que el animal
de la mutación APP23. Varios estudios está expuesto y el número de nuevas neu­
han sugerido que. dependiendo del ronas que se incorporan a la red del giro
modelo, podría incrementarse la neuro­ dentado (Kempermann. G.. y col.; 2002;
génesis adulta en respuesta a la muta­ Kempermann. G.. y col.; 1997; Kempermann.
ción (Gan. L. y col., 2008; López-Toledano. G..ycol.; 1998b).
M. y Shelanski, M.¡ 2007; Rohe. M.. y col.; Durante el proceso de maduración,
2008). m ientras que otros mostraban lo desde etapas tem pranas posmitóticas
contrario (Zhang. C.. y col., 2007). También hasta células granulares maduras, las
se ha sugerido que. al m enos en un neuronas jóvenes secuencialmente cam ­
modelo, un aumento observado en la bian las propiedades de la membrana
proliferación fue reflejo de vasculogéne- mostrando un descenso en la excitabili­
sis en lugar de neurogénesis (Boekhoorn. dad de membrana (entre otros cambios
k.. y col.. 2006). El efecto de la mutación electrofisiológicosi como consecuencia
APP23 aún no se ha investigado en este del paso del tiempo. Células granuladas
contexto. jóvenes tienen mayor capacidad de exci­
tación que las adultas adquiriendo un
1.3.3. Efecto de la edad sobre la plasticidad umbral inferior para generar potencia­
sináptica del giro dentado ción a largo plazo (PLP o LTP) (Schmidt-
Poniendo el foco de atención en otro Hieber, C.. y col., 200^), fenómeno pro­

il
 S M irochnic, FCA O usglia U Neurogénesís y reserva c o g n itn a e n enferm edad A lz h e im e f; m á s a llá ( M p - a m ilo id e
puesto com o sustrato estructural de
algunos tipos de memoria y aprendizaje
(Bliss. T.V..ycoL. 2007).
Una propiedad destacable que in vivo
potencia este efecto en etapas inm adu­
ras es que. en contraste a las neuronas
adultas, la actividad intrínseca de la
interneurona del giro dentado libera
ácido y-am ino butírico (GABAl aum en­
tando así las posibilidades de desarrollar
potenciación a largo plazo en las células
jóvenes. El m ecanism o detrás de esta
paradójica respuesta reside en una
expresión diferencial en los transporta­
dores iónicos de m em brana que genera y
mantiene el potencial de la membrana
(Ben-Ari. y.. 2002).
Habitualmente, los agonistas GABAérgicos
abren el canal de Cl- del receptor GABA-
A en las neuronas adultas hiperpolari-
zando la membrana debido a un influjo
de aniones (corriente negativa), haciendo
m enos excitable la célula adulta. En
cambio, las células jóvenes tienen una
mayor concentración relativa intracelular
de anión cloruro (Cl-I lo que produce una
corriente aniónica hacia el espacio extra-
celular que despolariza la membrana,
haciendo la célula m ás excitable y produ­
ciendo el efecto paradójico de facilitar la
generación de P L P (Piatti V. C.. y col.;
2006: Wang. S.. y coL; 2000). Debido a
esta respuesta contradictoria a la activi­
dad GABA de las neuronas inmaduras.
Mirochnic y col. (Mirochnic. S. y col.;
2009) estudiaron los cam bios en la fuer­
za sináptica de estas células en respues­
ta a la estimulación de la vía perforante,
la principal vía aferente al hipocampo.
Sin embargo, ¿e s la reducción de neu-
rogénesis adulta vista en el envejeci­
E D lT O R iA L
miento normal, un factor relevante de la
reducción general de la plasticidad del
giro dentado? Si la respuesta es afirmati­
va. aumentar la reserva neuronal gracias
a una mayor plasticidad (por estim ula­
ción de la actividad cognitiva. por ejem­
plo) podría m erm ar el declive cognitivo
en el envejecimiento normal a sí como
también en la EA.
Los límites de este beneficio potencial
no se conocen: cuál puede ser la capaci­
dad del sistem a hipocampal para paliar
la degeneración norm al o patológica,
sigue siendo una pregunta abierta. Si el
hipocampo de un modelo murino de la EA
se enfrenta a un ambiente enriquecido,
éste puede aumentar los índices de neu-
rogénesis adulta en el giro dentado para
alcanzar los valores en ratones de tipo
silvestre (ratones sin EA). Lo antedicho
puede limitar (al m enos en parte) el dete­
rioro cognitivo producto de los daños
estructurales observados en la enferme­
dad. Sugerim os que esta mayor reserva
neurogénica sería uno de los mecanismos
que intervienen en el efecto protector fren­
te a la EA de tener una vida activa.
2. Desarrollo
2.1. Respuesta del modelo APP23 de EA a
intervenciones ambientales
En ratones m ulantes APP23. interven­
ciones ambientales hipocampo-relacio-
nadas ejercen un efecto regulador en los
niveles de neurogénesis adulta del hipo­
campo [como los estím ulos producidos
por un medio enriquecido) aumentando
constantemente en el número de nuevas
neuronas que se incorporan a la red de la
circunvolución dentada a los 6 y 18
m eses de edad. Mientras que un paradig­
45
S C IE N S
LM Zieher • MC B(i6 • M ZofriOa ZuDHete ff Trattdo de hkcfa rn a c o to g ía y Neurodenda. Vobiin«fi IV. Enfermedades degenerativas del slsten» oerrioso c e a trtl Oenentias

ma de actividad m ás inespecífico como el Un estudio anteriormente referido

ejercicio físico produjo un aumento en los (Jankowsky J.. y col.; 20031 encontró que
niveles de neurogénesis adulta a los 18 la actividad podría exacerbar la patología
m eses pero no a los ó m eses de edad. de EA. Mientras la actividad no afecta la
Este efecto regulador de la actividad en la carga de placa amiloidea. el procesa­
neurogénesis adulta fue encontrado a miento de A P P y su expresión son. en
pesar de una carga de placa estable en diferentes niveles y grados, influenciados
los ratones activos, en comparación con por la actividad. Por lo cual, el efecto
los ratones APP23 alojados en condicio­ sobre la expresión de A P P endógena
nes normales iMirochnic. S y col. 2009; queda aún sin definirse claramente
Wolf. S..y col.. 20G61. teniendo en cuenta que el paradigma de
Los ratones APP23 han preservado la actividad aplicado regula el procesa­
maquinaria celular responsable de neu­ miento de la APP. Complementariamente
rogénesis en adulto, pero también m ues­ al efecto de la edad como regulador de la
tran que los mecanismos regulatorios en neurogénesis adulta, el estrés per se es
algún punto conservan el potencial para un fuerte regulador negativo de neurogé­
incrementar neurogénesis en el adulto nesis adulta (Gould E.. y col.; 1997).
en respuesta a distintos tipos de activi­
dad. Asim ism o en ratones de APP23 el 2.2. Efecto de la actividad sobre neurogéne­
efecto de la actividad física es dependien­ sis adulta
te de la edad (Mirochnic. S. y col.. 20091. Como se señaló antes, ambos paradig­
No se conocen aún los mecanismos sub­ m as de actividad eran eficaces para
yacentes de esta selectividad por edad aumentar la neurogénesis adulta en el
para el ejercicio físico. modelo de ratones APP23. pero conside­
Asimismo, la actividad no tuvo efecto rando que EN R fue eficaz a los 6 y 18
sobre la carga de placa amiloidea. aun­ m eses de edad. RUN lo fue tan sólo a la
que sí influyó en la relación Ap1-42/Ap1- edad de 18 meses.
40. Este marcador está altamente corre­ Los diferentes resultados obtenidos
lacionado con el grado de deterioro cog- frente a paradigmas de actividad ENR y
nitivo en humanos con EA. sugiriendo así RUN pueden explicarse en términos de
una interacción de la actividad y aque­ una respuesta fase específica de cada
llos procesos que son responsables del población celular para cada paradigma
desarrollo de la signos clínicos de la patología. de actividad. Las actividades físicas y
La actividad también afecta la expre­ cognitivas afectan a diferentes poblacio­
sión de la proteína endógena APP. aun­ nes de células en el proceso neurogéni-
que según el tipo de actividad, se ejercen co. Mientras que RUN activa el pool de
efectos opuestos. El medio caracterizado células altamente proliferativas tipo-2®.
por actividad física Ivoluntary wheel run- actuando como un fuerte promotor proli-
ning, RUNi generó down regulation de la ferativo iKronen-berg, G.. y col.; 2003).
APP. mientras que un medio enriquecido EN R recluta en su mayoría el pool de
(ENRl generó up-regulation de la misma. células posmitóticas CR-positivo (Brandt.

44
 S M iro c tin ic , FCA O uaglia U Mevrogénesís y resenrs c o g n itn a e n enferm edad A lz h e im e f; m á s attá d e l p -a m ílo id e
M.. y col.. 2003). Aunque. E N R es princi­
palmente prom otor de supervivencia
iKempermann. G.. y col.. 1997) este para­
digma de actividad también induce célu­
las progenitoras "tardías" (tipo-2b y -3):
clústeres de células definidas por su
expresión DCX. Además, el E N R aumenta
de hecho el grupo de células DCX positi­
vas en relación con células C R positivas
dando como resultado un neto up-regu-
tation en la neurogénesis adulta. Así. el
E N R en contraste con el RU N induce
neurogénesis no sólo en el nivel de la
producción neta de nuevo neuronas, sino
también en el nivel de células progenitoras
de DCX positivas. Este efecto contribuye a una
reserva funcional neurogénica IKempermann.
G.. 2008b). La observación que ENR aumenta
el pool de células progenitoras DCX-positiva
es consistente con dos estudios anteriores
IKempermann. G. & Gage. F. H.; 1999;
Kempermann. G.. y col.; 2002).
Se puede concluir que. en general, la res­
puesta a diferentes paradigmas de activida­
des en términos de proliferación y superviven­
cia celular es diferente entre los grupos de
células en diferentes etapas de maduración.
En particular el genotipo APP23 puede
afectar la forma en que los diferentes
clústeres de células responden a un
paradigm a de actividad determinado.
Esto puede ser debido a alteraciones en
el microambiente del nicho neurogénico
por la expresión de la A P P mutado: pla­
cas ausentes en ratones de APP23 de 6
meses, alteraciones en expresión de pro­
teínas y microvascularización.
2.3. Efecto de la actividad en la relación Apl-
A2/1-40
Después de varios pasos de procesa­
E D IT O R IA L
miento por enzim as secretasas. la A P P
se degrada dando dos principales pro­
ductos de 40 lAp1-40| y A2 aminoácidos
[A p i-42) de extensión. Estos dos produc­
tos tienen muy diferentes actividades bio­
lógicas que son relevantes para la fisio-
patología de EA. Los agregados A p i -42
tienen propiedades neurotóxicas iHartley.
D.. y col.. 1999: Pike. C.. y coL: 1993). dis­
minuyen la excitabilidad neuronal e inhi­
ben la potenciación a largo plazo ILTP) en
la circunvolución dentada in vitro e in vivo
[Trommer. B.. y col.. 2005; Walsh. D.. y
coL: 2002: Yun. S.. y coL; 2006). [Graff-
Radford. N.R.. y col.. 2007). Por otro lado.
A p i -40 puede inhibir la agregación A p i-
42 de un modo dependiente de la relación
Ap 1-42/Ap 1-40 y se ha sugerido que ten­
dría una acción protectora contra EA
[Van. y. y Wang. C.: 2007). La relación
entre el Api-42/Ap 1-40 proporciona una
correlación confiable con el riesgo de
enfermedad y con la progresión del dete­
rioro cognitivo evitando las variaciones
interindividuos de las actividades de las
p- y Y-secretasas. Del m ism o modo,
debido a esta variación interindividual
mencionada, los niveles totales de Ap en
plasma, en líquido cefalorraquídeo o en
homogenatos cerebrales [Kawara-bayas-
hi. T. y Shoji. M.: 2008: Wolfe. t^.; 2007) no
son marcadores confiables de desarrollo
de EA en seres hum anos iFindeis. M.:
20071.
A sí también, diversos estudios indican
que ni la carga de placa amiloidea ni el
Ap total permiten evaluar la respuesta a
la actividad en diferentes modelos de
ratón de EA [Kuhn. H. g.. y col.. 2007:
Steiner. B.. y col.: 2006).
A la edad de 18 m eses ninguno de los
45
S C IE N S
LM S eher • MC Brió • M ZorríOa ZuM(ete U T raudo de Pskof»riMcob>gia y Neurodencia. Volnmefl IV. ínferm edades degeoeraiive d « l sIstetM n e rv in o c e ttr a l Demencias

paradigm as de actividad m encionados lo cual, una posibilidad es que un mal

ejercieron efecto en la carga de placa funcionamiento de este canal por altera­
amiloidea. característica principal histo- ciones en los niveles de A P P podría afec­
patológica de la EA. Sin embargo, tanto tar la maduración y la supervivencia de
RU N como E N R son eficaces en dism i­ precursores neuronales en la circunvolu­
nuir la relación Api-42/Ap 1-40. La dism i­ ción dentada.
nución relativa en el péptido A p i -42 que
encontramos en los ratones de APP23 2Á. Efecto propuesto de la neurogénesis
expuestos a los paradigmas de la activi­ adulta en el giro dentado del APP23
dad a la edad de 18 m eses podría expli­ En cualquier red neuronal. como la cir­
car en parte el efecto positivo de la acti­ cunvolución dentada, las unidades deben
vidad en la regulación de la neurogénesis modificar la fuerza en s u s conexiones
adulta. Kamenetz y col. (Kamenetz, F eL. para equilibrar su nivel de actividad
y coL; 20031 ha demostrado ¡n vitro que la (Wolff. J. y Wagner. G.; 1983). Si la red es
actividad neuronal modula la formación y alterada por una aferencia externa
secreción de péptidos Ap en neuronas del aumentada, la red cambiaría todos los
hipocampo y propuso que la Ap produci­ pesos sinápticos para llegar a un nuevo y
da y secretada por este m ecanism o equilibrado estado. Si esta reorganiza­
dependiente de la actividad podría parti­ ción sináptica no es suficiente para llegar
cipar normalmente en la retroalimenta- a un nuevo estado estable debido a la
ción negativa que podría limitar la hipe- magnitud de la entrada o las limitaciones
ractividad neuronal. M á s recientemente. intrínsecas del sistema, a continuación
Brody y col. (Brody. D.. y col.; 20081 pre­ se produce un nicho para la incorpora­
sentó datos consistentes de una directa ción de nuevos elementos. Las sinapsis
correlación entre el nivel Ap y actividad son constantemente reconstruidas en el
cerebral en los humanos, sin EA u otras cerebro y esta reorganización es espe­
demencias. Lo antedicho apoya la hipóte­ cialmente intensa en el giro dentado
sis de que la actividad neuronal en parte (Dawirs. R.. y col., 2000). donde las neu­
está regulada por la concentración de Ap. ronas jóvenes ofrecen s u s dendritas
Otro grupo de investigadores ha reporta­ como adicionales elementos postsinápti-
do recientemente (Yang. l.. y col., 20091. cas a las células existentes para hacer
que la A P P podría interactuar con el frente al input desde la vía perforante. La
canal de calcio tipo L CaV 1.2 afectando plasticidad adicional ofrecida por este
las corrientes de calcio GABAérgicas nuevo elemento permite al sistem a miti­
(GABA-Bl en el estriado y en neuronas gar m ás efectivamente las influencias, lo
inhibidoras del hipocampo. La activación que mejora el rendimiento de la red neu­
de los canales de calcio CaV 1.2 (y la pos­ ronal. Este m ecanism o es efectivo en
terior corriente de calcio) es necesaria cierto rango de actividad de inputs, ya
para la supervivencia y la adquisición del que nuevos elementos requieren m ás
destino neuronal en los precursores neu- configuración y un aumento incontrolado
ronales (Deisseroth. K.. y col.; 2004). Por de ellos provocaría una inestabilidad

46
 S H iro d in ic , K k O uaglia U N eurogénesis r resenra c o g n itn a e n enferm edad A lz h e im e r; m á s attá (te l p -a fn ilo M e
inviable de la red neuronal.
Se necesita cierto nivel de inestabilidad
para cualquier tipo de aprendizaje
(Lehmann, K.. y coL. 2005). En la red del
hipocampo este nivel de precisión se
establece por la actividad de entrada de
la corteza entorrinal. Evidentemente,
esta entrada no es constante, los cam ­
bios se producen en función de las
dem andas cognitivas del medio ambiente
y son censadas por la red como fluctua­
ciones de actividad. Con el fin de aum en­
tar la eficacia de la respuesta neuroplás-
tica, la tasa de proliferación de los proge­
nitores en las fases de la m itosis se m an­
tiene en niveles que permitirían al siste­
ma incorporar un mayor número de nue­
vas neuronas mediante la modificación
de su tasa de supervivencia. Vale decir,
que el acrecentar la proporción de célu­
las tendría como finalidad que las neuro­
nas compensen esta mayor actividad gene­
ral con un mínimo incremento en la prolife­
ración celular
El efecto del E N R facilitando la neuro-
génesis adulta se basa, principalmente,
en el aumento de proporción de células
que se convertirán en neuronas y no sólo en
el incremento de la tasa proliferativa
(Kempermann, G.. 2008a), pese a que se
demostró que algunos efectos en los pre­
cursores finales existen. Cabe señalar
que se trata de un m ecanism o regulador
fisiológico que funciona en el hipocampo
saludable mejorando la performance de
la estructura y equilibrando la flexibilidad
necesaria para enfrentar la novedad con
la estabilidad precisa para alm acenar y
recuperar memorias. Mirochnic (Mirochnic.
S. y coL. 2009) mostró que este m ecanis­
mo se conserva en el hipocampo de los
EDITORIAL SCIENS
ratones APP23. Adem ás de conservarse
el efecto directo “protector" de la activi­
dad contra el deterioro cognitivo en EA. la
reducción de la relación A p i -42/1-40
puede actuar como facilitador indirecto
del primero.
2.5. La edad disminuye la neurogénesis
adulta y la plasticidad sináptica
Los precursores neuronales del hipo­
campo censan la actividad intrínseca­
mente. lo cual favorece la diferenciación y
la maduración de las células (Deisseroth.
K.. y col.: 2004). Este acoplamiento excita-
ción-neurogénesis representa un modelo
reduccionista de neurogénesis depen­
diente de actividad en la circunvolución
dentada. La reducción normal en la neu­
rogénesis adulta presente con la edad se
acom paña de una dism inución en la
potenciación a largo plazo (PLP o LTP)
generada en la circunvolución dentada.
Estos hallazgos adem ás de aquellos que
m uestran un incremento en la depresión
a largo plazo (DLP o LTDl suscitado con
la edad, sugieren una correlación negati­
va entre neurogénesis adulta y la plasti­
cidad general del giro dentado. Se podría
afirm ar entonces, que sin ninguna inter­
vención externa Ipor ejemplo, estim ula­
ción cognitival. la edad disminuye las
tasas de neurogénesis y la plasticidad de
la circunvolución dentada. La plasticidad
neural tiene que estar finamente sintoni­
zada para mantener la flexibilidad para
codificar nuevas m em orias y ser lo sufi­
ciente estable para recuperar m em orias
ya codificadas. La incorporación depen­
diente de actividad de neuronas a la red
tiene sentido si estas nuevas células par­
ticipan en equilibrio con los niveles de
47
LM Zieher • MC S fló • M Zorrilla Zubilete U Tratado de h k o ta rn ia c o lo g ía y Neurodencla. Votumeti IV. Enfermedades degenerativas d e l sistema nerrioso c e a ira l Oeraendas

actividad de la red. Ellas hacen la sintoni­ nas a la red disminuyendo la reserva

zación fina debido a su habilidad para neuronal y la plasticidad general del
censar el "estado de actividad" de la red hipocampo, lo que correlacionaría con
e integrarse o nnorir Mayores niveles de una performance cognitiva empobrecida.
actividad generan el nicho para la inte­ El efecto provocado por medios RU N y
gración de los nuevos elennentos, m ien­ E N R reduce los niveles relativos de A p i -
tras que niveles inferiores de actividad U2 lo que podría contrarrestar la dism i­
convierten el nicho m ás competitivo y nución de actividad y efectos neurotóxi-
sólo las neuronas jóvenes m ás ajustadas cos de los péptidos. Esto favorecerá la
a los patrones de actividad de la red activación del pool progenitor, lo que es
sobrevivirán. Así. la plasticidad neural una condición necesaria para cualquier
disminuida por la edad en la circunvolu­ tipo de respuesta funcional de la red
ción dentada (o. en otras palabras, esta­ basada en una mayor plasticidad celular
bilidad aumentada con la edad) debe dis­
minuir el nivel de actividad neta haciendo 2.7. Respuesta diferencial dependiente de
innecesario incorporar m á s neuronas actividad y reserva neuronal
para equilibrar la red (Lehmann. K.. y col., De acuerdo con el concepto de la reser­
20051. va neuronal. la actividad puede preservar
el giro dentado de un declive funcional
2.6. Efecto protector propuesto para la reser­ por incremento de neurogénesis adulta.
va cognitiva en la AE Los resultados indican que el medio EN R
La respuesta funcional asociada del es m ás eficaz que el medio RU N para
hipocampo está conservada en el modelo potenciar la neurogénesis adulta del
APP23. Los m ecanism os que intervienen hipocampo y -posiblem ente aún m ás
en la conservación de la respuesta, a importante- para mantener el potencial
pesar del daño estructural, pueden para responder a estím ulos desafiantes
incluir dos cam inos diferentes (aunque a futuro (Mirochnic, S y col., 2009).
relacionados) que conducirían al resulta­
do final protector. 3. Conclusiones
En primer lugar, un entorno desafiante La actividad puede modificar la reserva
per se aumenta la reserva neuronal y el neuronal en este modelo de ratones de
estado de actividad de la red. afectando EA a través de dos vías diferentes -a un -
no sólo la neurogénesis adulta neta sino que no excluyentes- y facilitar conse­
también la tasa de precursores que podría cuentemente la producción cognitiva.
convertirse en neuronas en caso de un En primer lugar, la vía directa actúa en
mayor input a la red del giro dentado. la red del hipocampo no sólo aum entan­
En segundo lugar, la inhibición de la do el reclutamiento de células proliferati-
excitabilidad neuronal en el hipocampo vas en fases intermedias sino favore­
producida por relativos altos niveles de ciendo también su supervivencia. La vía
A p i-4 2 en EA podría reducir la m adura­ indirecta disminuye la relación Ap 1-
ción y la incorporación de nuevas neuro­ ^2/1-^0 lo cual mejora (o normaliza) los

48
 S M irK h n ic , FCA O uaglia / / H «urogénests y resenra cogtiH na e n enferm edad A lz h e im e r; m ás a tiá d e l p - a m ilo id e
niveles de actividad en la red neuronal.
Esto ejerce un efecto up regulation en la
población neurogénica del giro dentado
al expandir el nicho de nuevas neuronas
para incorporar
E s así. entonces, que la actividad bene­
ficia la performance cognitiva no sólo por
un efecto "directo'' en el pool neurogéni-
co. sino también por un efecto "indirecto''
sobre la actividad de la red.
El efecto final de estos eventos directos
e indirectos daría lugar a una regulación
positiva de neurogénesis adulta, lo que a
su vez. permitiría una mejora en la capa­
cidad del hipocampo de am ortiguar el
daño estructural de la enfermedad y
mantener el nivel funcional en un rango
normal. Esta evidencia no es menor, ya
que nos revela una posible explicación de
la disociación clínica-patológica en algu­
nas personas con el hallazgo histopato-
lógico de una enorme carga de placa
amiloidea. sin signos clínicos de em po­
brecimiento cognitivo.
El descubrimiento de que la mayor
reserva neuronal no va acompañada de
una reducción de p-amiloide. clásico
marcador histopatológico de la enferme­
dad. sugiere que hay m ecanism os sepa­
rados pero relacionados que interactúan
en la performance cognitiva final. El daño
estructural producto de los depósitos de
amiloide disminuiría el número de ele­
mentos y conexiones en la red. haciéndo­
la m ás rígida (menos neuroplástica) lo
que inevitablemente afecta el nivel fun­
cional. Por otro lado, la mayor actividad
por exposición al medio enriquecido
aumentaría la reserva neuronal (en algún
momento) superando la interrupción
estructural y manteniendo la respuesta
EDITORIAL SCIENS
funcional del hipocampo en límites nor­
males. Debido al papel específico y ade­
cuado de cada elemento de la red. la pér­
dida de neuronas no puede ser reemplaza­
da por otras nuevas sin consecuencias.
E s así. que el cerebro es un órgano muy
plástico en varios niveles de análisis. En
el nivel de las redes neuronales. el cere­
bro posee la capacidad de reclutar redes
neuronales com pensatorias ya sea en el
caso de degeneración patológica o en el
caso de la pérdida fisiológica relacionada
con la edad. Este m ecanism o com pensa­
torio basado en el reclutamiento de
estructuras con mayor potencial neuro-
plástico y relacionadas con la cognición
tendría un papel activo en los casos des­
critos con afectación cerebral extensa y
habilidades cognitivas conservadas.
A sí es que la plasticidad cerebral abri­
ría la posibilidad de una escala superior
en el rendimiento del sistema en res­
puesta a un mayor nivel de actividad. Las
actividades cognitivas y físicas se tradu­
cen a los niveles de actividad neuronal en
el giro dentado que puedan sostener un
up regulation de neurogénesis adulta a
largo plazo, mejorando la reserva neuro­
nal e incrementando consecuentemente
el desempeño cognitivo. Al m ism o tiem­
po. la utilización de las capacidades cog­
nitivas optimizadas mantendría los índi­
ces de neurogénesis adulta cerrando un
ciclo virtuoso.
Sin dudas, otros factores adem ás de
las tasas de neurogénesis adulta están
involucradas en la plasticidad diferencial
a edades distintas: niveles de vasculari­
zación. factores de neurotróficos. citoqui-
nas. hormonas, status funcional y estruc­
tural de la unidad neurovascular. etc.
49
LM Zieher • HC Biíó • M ¡« riO a Zubilete U Tratado de hkofarm »co(ftgia y Neurotíencía. VoOimen IV. Enfermedades de^eaerativas del sísten» nerrioso centraL Oemencias

Lo antedicho agrega argumentos para actividad-intervención afectan el resulta­

demostrar la correlación que existe entre do neto de la "neurogénesis adulta"
los niveles de actividad, la plasticidad del como también al aprendizaje y la memo­
hipocampo y la reserva neuronal. pero ria. Se plantea entonces un desafío con­
también para confirmar que esta res­ siderable que es comprender por qué y
puesta funcionalmente asociada del cómo la actividad es beneficiosa para la
hipocampo se conserva en el modelo salud mental de las personas sanas y de
APP23 de EA (es decir no sólo en norma­ nuestros pacientes.
lidad sin también en la patología). Citando a Richard Morris. "El entendi­
El modelo de actividad basado en la miento de la máquina de memoria hipo-
actividad física y el basado en la actividad campal es un ambicioso ejercicio que
cognitiva permiten evidenciar que la res­ requiere interactuar top-down conceptos
puesta a cada uno de ellos no es equiva­ psicológicos acerca de los distintos tipos
lente. Diferentes tipos de actividades no y fases de la memoria con ideas psicoló­
ejercen el mismo efecto en el giro denta­ gicas y biológicas - celulares boüom-up
do: el medio cognitivamente desafiante del procesamiento de redes, vías de
ejerce mayor efecto dependiente de acti­ transducción de señales y células que
vidad que la estimulación física en este constituyen esta herm osa estructura
modelo de ratones mutantes. Distintas cerebral." (Morris R.. 2006).
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54
Demencia en la enfermedad de Parkinson
Guillermo Miguel Delmonte, Juan Alberto Ollarí

Resumen
El término parkinsonism o se reserva para todos aquellos síndrom es clínicos carac­
terizados por la presencia de temblor, rigidez, hipo-bradicinesia y trastorno de la m ar­
cha con inestabilidad postural. La enfermedad de Parkinson (EP) idiopática es la forma
de parkinsonism o m ás prevalente, siendo frecuente su asociación con trastornos de
conducta, trastornos neuropsiquiátricos. deterioro cognitivo y demencia con perfil clí­
nico frontosubcortical. La demencia en la enfermedad de Parkinson se diagnostica
cuando los signos motores preceden al com prom iso cognitivo en por lo m enos un año
(regla de un año). Los síntom as neuroconductuales y neuropsiquiátricos en particular,
deberán diferenciarse entre aquellos que son producto de la propia enfermedad de
aquellos que son desencadenados por el tratamiento. Ideas delirantes, alucinaciones
visuales, síndrome confusional Idetiriuml. depresión, apatía, ansiedad y trastornos del
sueño, son los trastornos neuropsiquiátricos m ás frecuentes de la EP. sobre todo,
cuando se asocia con demencia. Se describen los diferentes perfiles cognitivos. con-
ductuales y afectivos y su abordaje psicofarmacológico teniendo presentes las inter­
acciones fármaco-enfermedad y aquellas observadas entre los fárm acos antiparkin-
sonianos. los fárm acos empleados para el tratamiento de la demencia y los psicofár-
m acos de prescripción habitual para el control de los trastornos de conducta.

Introducción yen apatía, trastornos atencionales y

Las enfermedades agrupadas genéri-
camente como trastornos del movimien-
to se caracterizan por la presencia de
trastornos del tono muscular, la postura
y el movimiento, deterioro cognitivo.
trasto rnos conductuales y sín to m a s
neuropsiquiátricos. Los ra sgo s cogniti-
vo-conductuales m ás conspicuos inclu-
enlentecimiento psicom otor Entre los
síntom as neuropsiquiátricos m ás fre-
cuentes se describen desinhibición,
hiperactividad. depresión y conductas
pseudo compulsivas (sin rituales ni ansie-
dad. con rasgos de personalidad normal),
Las enfermedades que afectan los gan-
glios basales se caracterizan por el com-

55
EDITORIAL SCIENS
LM Zieher • MC B fló • M ZorríUa Zubitete U Tratado de ^ f a r n a c o t o g i a y Neurodenda. Volumen IV. !nfefnw dades de^eteiativas d e l sistema nen io so c e ttr a l Oenencias

promiso de los núcleos subcorticales y de M A ñ (GD Rabinovici & B L Miller. 2010).

las redes subcórtico-corticales de las Las demencias degenerativas asociadas
que forman parte, con la consiguiente con parkinsonismo en particular, pueden
inactivación o alteración funcional de las discriminarse en función de las alteracio­
regiones corticales indennnes con las nes genéticas y moleculares en (DW
cuales se hallan interconectados. Esto Dickson, 20101:
podría explicar la elevada presencia de - Sinucleinopatías.
rasgos cognitivos y conductuales fronta­ - Proteinopatías TDP-43/progranulina.
les en las dem encias de los trastornos - Taupatías.
del movimiento i.e., " frontosubcortica- Clasificación de las sinucleinopatías.
tes (FJ Dunne. 1993; F Sellal. 1996; RM proteinopatías TDP-43/progranulina y
Bonelli & JL Cum m ings. 2008). taupatías (se resaltan aquellas asociadas
A su vez. los ganglios basales y el locus con parkinsonismo).
niger reciben extensas proyecciones pri­
m arias del sistem a límbico y otras prove­ Sinucleinopatías
nientes de redes corticolímbicas. La dis- /. Enfermedad con cuerpos de Lewy^.
rupción de estas redes córtico-subcórti- a. Demencia con cuerpos de Lewy 'pura
co-límbicas puede subyacer a los tras­ b. Dem encia con cuerpos de Lewy
tornos del hum or y motivación asociados 'com ú n' o Variante con cuerpos de Lewy
con las dem encias en los trastornos del de la enfermedad de Alztieimer.
movimiento (FJ Dunne. 1993). c. Dem encia con cuerpos de Lewy tipo
La frecuente superposición signosinto- enfermedad de Parkinson.
matológica observada en estos cuadros 2. Enfermedad de Parkinson esporádi­
se explica por las bases moleculares de ca y familiar.
los m ism os |A Webb et al.. 2008), i.e., la 3. Atrofias multisistémicas.
demencia frontotemporal - parkinsonis­ a. Síndrom e de Shy-D rager
mo ligada al crom osom a 17 con muta­ b. Atrofia Multisistémica - Cerebelosa
ción de MAP-T'^ IFTD-MAPTI. la enfer­ (M SA-Cl o Atrofia Olivopontocerebelosa.
medad de Pick ÍP iD i y la Afasia c. Atrofia Multi sistémica - Parkinsonismo
Progresiva Primaria No Fluente (PNFAl ÍMSA-Pl o Degeneración Estrionígrica.
pueden evolucionar con la signosintom a- A. Falla Autonómica Pura (PAFl.
tología de una Parálisis Supranuclear 5. Neurodegeneración asociada a pan-
Progresiva (P S P I o de una Degeneración totenato-cinasa fPKA Ni antes llamada
Corticobasal IC B D I por tratarse todas neurodegeneración con acum ulación
ellas de taupatías (la proteína tau es una cerebral de hierro o Distrofia neuroaxo-
proteína asociada a los m icrotúbulos o nal (Síndrome de Hallervorden-SpatzI.

1. P or razones prácticas y de no m ediar indicación en contrario, en lo sucesivo se em plearán la s sigla s en inglés

por estar aceptadas en la nomenclatura internacional.
2. La patología axonal en la demencia con cuerpos de Lewy afecta a a -, p - y y-sinucleínas por igual (JE Calvin
et aL. 1999). Se ha observado que los anticuerpos específicos para a-sinucleína marcan presinápticamente axo-
nes del hipocam po m ientras que los de y-sinucleína lo hacen en inclusiones esferoides axonales en la lámina
m olecular del gyru s dentatus.

56
 GM Delmonte. JA OUarí / / Demencia en la enferm edad de parUnson

Proteinopatías TDP-43/ProgranuUna 10. Demencia con ovillos neurofibrila-

1. Degeneración Lobar Frontotennporal
con inclusiones ubiquitina (+) - TDP-¿i3
(+1 IF T L D -U / TDP-431 o Demencia
Frontotennporal con inclusiones tau/syn
(-) ubiquitinizadas IF T D -IT S N U I o
Degeneración Lobar Frontotennporal
con inclusiones tipo enfermedad de
Motoneurona IF T L D -M N D I o enferme­
dad de fvlotoneurona con Demencia por
cuerpos de inclusión (f^NDIB).
2 Demencia Fnxttotemporai - Parkinsonismo
ligada at cromosoma 17 con mutación de
progranulina lFTDP-17 PGRNi.
Taupatías^
1. Demencia Fmntotemporai - Parkinsonismo
ligada at cromosoma 17 con mutación de
M A P -T iDesinhibición - Dem encia -
Parkinsonism o - Amiotrofial. Taupatía
3R o 4R.
2. Enfermedad de Pick (PÍD|. Taupatía 3R.
3. Degeneración Corticobasal (CBDl.
Taupatía AR.
A. Parálisis Supranuclear Progresiva
(PSP). Taupatía 4R.
5. Atrofias Multisistémicas
a. Síndrome de Shy-Drager
b. Atrofia Multisistémica - Cerebelosa
(M SA-Clo Atrofia Olivopontocerebelosa.
c. Atrofia Multisistémica - Parkinsonismo
(M SA-Pl o Degeneración Estrionígrica.
6. Enfermedad por Granos ArgirofíUcos
ÍAGDI. Taupatía AR.
7. Demencia Disfásica Hereditaria.
8. Gliosis Subcortical Progresiva Familiar.
9. Complejo de Guam. Taupatía 3/AR.
res (NFT-Dl. Taupatía 3/4.R.
11. Enfermedad de Alzheimer (ADl.
Taupatía eR/4R.
12. Síndrome de Down.
También se observan signos parkinso-
nianos en otras enfermedades neurológi-
cas hereditarias autosómicas dominan­
tes. entre ellas:
Ataxias Espinocerebelosas (SCA2 y enfer­
medad de Machado-Joseph o MJD/5CA3I
- Enfermedad de Huntington (sobre todo
formas juveniles)
- Distonía con respuesta a l-DOPA
- Prionopatías familiares
Otras enfermedades genéticas asocia­
das con parkinsonismo incluyen:
- Enfermedad de Wilson
- Síndrom e distonía-parkinsonism o
ligado al cromosoma X (Lubag)
En el diagnóstico diferencial no debe
olvidarse el:
Parkinsonismo inducido por drogas (J
Jankovic & S Fahn. 2002; M R DeLong & T
Wichmann, 2007).
La Asociación Parkinson-Demencia
Definición
El término parkinsonismo se reserva
para todos aquellos síndromes clínicos
caracterizados por la presencia de tem­
blor. rigidez y bradicinesia (AJ Hughes et
al.. 2001 & 20021. Recientemente se
incorporó como rasgo cardinal el trastor­
no de la marcha / inestabilidad postural
(CW Olanow et al.. 2009).
La demencia en la enfermedad de

3. Existen 6 isoíorm as de tau por splicing alternativo, dependiendo de la presencia o ausencia de una secuencia
de 29 aminoácidos IN I) y/o una secuencia de 59 aminoácidos IN2I en el extremo N terminal y de la presencia de
3 ó ¿ secuencias repetitivas de 31 aminoácidos en el dominio de unión a los microtúbulos (3R y ¿ R respectiva­
mente). La cuarta secuencia repetitiva codifica en el exón 1Ú (J Avila et al.. 200¿).

57
EDITORIAL SCIENS
 6
LM Zieher • MC Brl • M Zorrilla Zubilete II Tratado de h kofvnan lo gia y Neutotíencla. VoUimen IV. b Jegeaerattvas del slstetna nerrioso ceairaL Oenendas

Parkinson se diagnostica cuando los sig­ meno de la 'rueda dentada', lentitud de

nos nnotores preceden al compromiso movimientos o bradicinesia y pérdida de
cognitivo en por lo menos un año ("regla los reflejos posturales con trastorno de la
de un año"). La situación inversa, i.e.. marcha / inestabilidad postural. La pre­
compromiso cognitivo de inicio, orienta el sentación de los trastornos motores con
diagnóstico a Demencia con Cuerpos de compromiso asimétrico de inicio y buena
Lewy. (B Mollenhauer et al.. 2010; AL respuesta a la levodopa, cuando se aso­
Kurtz& DI Kaufer. 2011). cian con temblor de reposo, son los
mejores indicadores diagnósticos de
Epidemiología enfermedad de Parkinson (AJ Hughes et
La enfermedad de Parkinson idiopática aL. 19921. Otros rasgos incluyen postura
es la forma de parkinsonismo m ás fre­ en flexión, reducción del parpadeo, hipo-
cuente. En el conjunto de las enfermeda­ mimia y micrografia. Entre los síntomas
des degenerativas sigue en frecuencia a asociados se describen trastornos arti­
la enfermedad de Alzheimer, afectando culatorios y de la fonación, trastornos
alrededor del 1% de individuos mayores neurovegetativos y alteraciones de la
de 55 años de edad y 3 % de mayores de olfacción y del ciclo sueño-vigilia. En el
75 (con mayor prevalencia en el sexo curso evolutivo puede presentar mani­
masculino: 19/100.000, que en el femeni­ festaciones conductuales. síntomas neu-
no: 9.9/100.000) (SK Van Den Eeden et aL. ropsiquiátricos y demencia (LM Bekris et
20031. aL. 2010).
La prevalencia de demencia en la
enfermedad de Parkinson varía entre el Formas clínicas
28 y el A8% si se consideran estudios epi­ Se describen tres variantes según la
demiológicos realizados en individuos edad de comienzo de la enfermedad:
residentes en la comunidad (RJ Marttila 1. Comienzo antes de los 20 años de
& UK Rinne. 1976; R Mayeux et aL. 1992: edad. Enfermedad de Parkinson Juvenil.
D Aarsland et aL. 1996; P Hobson & J 2. Comienzo entre los 20 y los 50 años
Meara. 200A). En estudios prospectivos de edad. Enfermedad de Parkinson de
recientes se ha hallado una prevalencia Comienzo Temprano.
de demencia del 52% en el seguimiento a 3. Comienzo luego de los 50 años de
^ años y del 60 % a 12 años (TC Buter et edad. Enfermedad de Parkinson de
aL. 20081. Comienzo Tardío.
Desde un enfoque clínico, la heteroge­
Diagnóstico neidad de la fenomenología signosinto-
El diagnóstico de la enfermedad de matológica de la enfermedad de
Parkinson (J Parkinson. 1817) es funda­ Parkinson se explica según la edad de
mentalmente clínico. Requiere la pre­ comienzo, el patrón motor (formas acine-
sencia de temblor de reposo a 3-5 Hz y to-rígidas tienden a ser m ás severas), el
postural a A-Q Hz. hipertonía muscular fenotipo inestabilidad postural - trastor­
tipo "extrapiramidal" o rigidez con fenó­ no de la m archa o P IG D iPostural

58
 6 M Delm onte. JA OUarí / / D em encia en la enferm edad de parUnson

Instability Gait Disorderj - asociado con nas colinérgicas en el núcleo basal de

caídas frecuentes y deterioro nnotor acele­
rado - la comorbilidad con depresión, el
tratanniento farmacológico, etc.
Cuadro clínico
La enfernnedad de Parkinson típica de
com ienzo tardío se caracteriza por su
desarrollo insidioso, afectando inicial­
mente un miembro. El curso evolutivo es
lentamente progresivo, tendiendo a com ­
prometer el hemicuerpo inicialmente no
afectado en 2 a 5 años hasta hacerse
bilateral en la progresión a 10 o m ás
años. En general, aún con manifestación
bilateral, el cuadro conserva la asimetría
siendo los síntom as m ás prominentes en
el lado afectado de inicio. Los reflejos
posturales se comprometen tardíamente
produciendo trastornos del equilibrio (DJ
Brooks. 20021.
Físiopatología
La signosintomatología se explica por
la pérdida de neuronas dopaminérgicas
en la pars compacta de la sustancia nigra
iSNpcI. inclusiones intracitoplasmáticas
(cuerpos de Lewyl^ en las neuronas no
afectadas y pérdida de terminales axóni-
cos dopaminérgicos en striatum (H Braak
& E Braak. 2000). Clínicamente los sínto­
m as de la enfermedad se hacen eviden­
tes cuando se pierde aproximadamente
el 8 0 % de la dopamina en cuerpo estria­
do y el 5 0 % de las neuronas en locus
niger (JM Fearnley & AJ Lees. 1991).
También se describe pérdida de neuro­
Meynert. neuronas noradrenérgicas del
locus coeruleus. neuronas serotoninérgi-
cas del raphe medio, neuronas de distin­
tas regiones de la corteza cerebral y s is ­
tema nervioso autónomo (LS Forno. 1996).
E s de notar, sin embargo, que algunos
subtipos de enfermedad de Parkinson
hereditaria (e.g., PARK2). pueden presen­
tar patología sin cuerpos de Lewy en s u s ­
tancia nigra (N Pankratz et al.. 2002).
Genética
Si bien la mayoría de los casos de
enfermedad de Parkinson son esporádi­
cos y se piensa que resultan del efecto
combinado de múltiples genes y de facto­
res ambientales, también se han descrito
varias formas genéticas.
- Enfermedad de Parkinson monogéni-
ca autosómica dominante
Se conocen varios linajes, tres subtipos
presentan mutaciones en genes conocidos:
1. PARK1 (SNCA) en el crom osoma
4q21 -q23 que codifica la proteína a -sin u -
cleína (MH Polymeropoulos etal.. 1997]
2. PARK5 (UCHL11 en el crom osoma
4p14 que codifica la isoenzima L1 de la
hidroiasa carboxilo terminal de ia ubiqui-
tina lUbiquitin carboxyl-terminat hydro-
lase isozyme L 1) (E Leroy et al.. 1998)
3. P A R K 8 (LRRK2) en el crom osom a
12q 12 que codifica la dardarina (del
vasco, 'tem blor’), una proteincinasa rica
en repeticiones de leucina iLeucine-
rich repeat kinase 21 (M Funayam a et
al.. 2002: C Paisan-R uiz et al.. 200^; A

A. C uerp os de Lewy. Inclusiones neuronales eosinofílicas esféricas de localización intracitoplasmática con una
región central l'core') hialina densa y un halo de filamentos radiales com puestos por neurofilamentos interm e­
dios anorm alm ente truncados y fosforilados entre los que se marcan a-synucleina, ubiquitina y otras enzim as
asociadas (MG Spillantini. 1997: JQ Trojanowski, 1998:16 McKeith et al.. 2002/2008).

EDITORIAI. SCIENS 59
LH Zieher • MC Biló • M ZofríOa Zubilete / / T ra iid o de hicotafraicologia y Neurodencla. Votumefi IV. í leratnas del slstem i neirioso ceatriL Oemenáas

Zimprich et al.. 2ÜÜA]. cas de enfermedad de Parkinson: tres de

Además se ha identificado un subtipo ellos ya mencionados (PARK1, PARK6 y
(PARK3), en un gen mapeado en el cro- PARK81, a los que se suma PARK5 (gen
mosoma 2p13 (T Gasser et aL. 1998 & T UCH-L1- Ubiquitin C-terminaí Hydrolase L 7/
Gasser. 2001) y otro (PARK4) que es el Sin embargo, las mutaciones causales
mismo SN C A que codifica a-sinucteína en los cinco genes m ás frecuentes (SNCA
pero que no presenta mutación sino [a-synucleína]. L R R K 2 [leucine rich
sobreexpresión con ganancia de función repeat kinase 2j, P4/?K2(parkina]. P fN K I
(su duplicación se asocia con fenotipo de [PT EN induced putative kinase 1] y
enfermedad de Parkinson y su triplica­ P A R K 7 [DJ-1]I sólo responden, global­
ción con demencia con cuerpos de Lewyl. mente. por aproximadamente el 2-3% de
- Enfermedad de Parkinson monogéni- los casos de enfermedad de Parkinson
ca autosómica recesiva en poblaciones de ascendencia europea
Se conocen varios linajes, cuatro subti­ [JB Leverenz et aL, 2009).
pos presentan mutaciones en genes Clínicamente se pueden establecer
conocidos: algunas características que permiten
1. PARK2 (PARK2). gen que codifica la una aproximación diagnóstica en los
proteína parkina en el crom osoma cuadros genéticos conocidos.
6q25.2-q27 (T Kitada et aL. 19981 - a-Sinuclefna
2. PARK6 (PIN K Il gen localizado en el Se caracteriza por presentar parkinso­
crom osoma 1p35-p36 que codifica la nismo típico de inicio aproximadamente a
P IE N induced putative kinase 1. una los 45 años y ser de m ás rápida progre­
serina/treonina proteindnasa (EM sión que la enfermedad de Parkinson
Valente etal.. 2001. 2002 & 200^i|. típica (Ll Golbe et aL. 1990; Ll Golbe.
3. PARK7 (PARK7I gen localizado en el 1990). Algunos rasgos distintivos que
cromosoma 1p36 que codifica la proteína favorecen el diagnóstico incluyen hipo-
oncogen DJ-1 (Cf^ van Duijn et aL. 2001). ventilación central, hipotensión ortostáti-
L PARK9 IATP13A2I. gen localizado en ca. mioclonus prominente, incontinencia
el cromosoma 1p36 que codifica una pro­ urinaria y deterioro cognitivo temprano
teína de la membrana Usosomal miem­ frecuente. Esta forma de Parkinson-
bro de la subfamilia P 5 de A TPasas demencia suele superponerse con otra
transportadoras de cationes inorgánicos sinucleinopatía. la demencia con cuerpos
y otros sustratos, la ATP13A2 (AS Najim de Lewy [CF Lippa et aL. 2007).
al-Din et aL. 1994: DR Williams et aL. 2005). - Dardarina (leucine rich repeat kinase
- Susceptibilidad genética 2 - LRRK2I
En los últimos años se han descrito Se presenta como una enfermedad de
varios genes de susceptibilidad que no Parkinson de comienzo entre los 35 y los
serán desarrollados por exceder los 79 años con evolución lentamente pro­
objetivos de este capítulo, sin embargo, gresiva. La anatomía patológica de 6 por­
cabe mencionar que hay por lo menos A tadores de la mutación permitió diagnos­
loci candidatos para las formas esporádi­ ticar [A Zimprich et aL. 2004): enferme­

60

dad de Parkinson (EPI con cuerpos de
Lewy típica (marcación para a-sinuclef-
na]. dennencia con cuerpos de Lewy o
DCL (marcación para a-sinudeína], dege­
neración nígrica sin histopatología distinti­
va. parálisis supranuclear progresiva o
P SP (símil) y parkinsonismo con demen­
cia o amiotrofia o ambas.
- Parkina
Se trata de otro parkinsonism o de
comienzo temprano (alrededor de los 26
años) que presenta distonía de pie. fluc­
tuaciones diurnas con beneficio por
sueño y tendencia a la aparición de disci­
nesias inducidas por l-DOPA (CB Lucking
et aL. 2000), progresión más lenta que en
la enfermedad de Parkinson típica (NL
Khan et al.. 2002) y ausencia de cuerpos
de Lewy |A Ishikawa & S Tsuji. 1996; H
Mori et al.. 1998; S Hayashi et al.. 2000;
SM Hague et aL. 2005). Se han descrito
presentaciones inusuales, como parkin­
sonism o resistente a l-DOPA con disfun­
ción cerebelosa y piramidal (Y Kuroda et
aL. 2001).
- PTEN-Induced Putative Kinase 1
(PINK1I
Síndrome parkinsoniano de comienzo
entre los 32 y ^8 años con buena res­
puesta a l-DOPA y progresión lenta (EM
Valente et al.. 2004).
- Oncogen DJ1
Síndrome parkinsoniano de comienzo
entre los 20 y los 40 años con progresión
lenta y buena respuesta a l-DOPA. Suele
presentar distonías focales incluyendo
blefarospasmo. Se asocia con trastornos
conductuales y psiquiátricos de inicio
temprano en el curso evolutivo (V Bonifati
et al.. 2003; V Bonifati et aL. 2GG5).
DJ-1 colocaliza con inclusiones tau (t I.
EDITORIAL SCIENS
6 M Delmonte. JA OUarí / / Demencia en (a enlerm ecidd de paritíttson
pero los cuerpos de Lewy son DJ-1 nega­
tivos (SM Hague et al.. 2003; P Rizzu et al.
2GG4: M Neumann etal.. 2GG4).
-ATP13A2
Parkinsonism o juvenil (de comienzo
entre los 11 y los 16 años) que se presen­
ta en el complejo signosintomatológico
del síndrome de Kufor-Rakeb, consisten­
te de parkinsonismo atípico con buena
respuesta a la levodopa. signos pirami­
dales. demencia y parálisis supranuclear
de la mirada (AS Najim al-Din et aL.
1994: DR Williams etal.. 2005).
- Ubiquitin C-terminaí Hydrotase L 1(UCH-LII
Comienzo a los 49-5G años con un cua­
dro de enfermedad de Parkinson típica (Y
LiuetaL. 20021.
Hasta la fecha se han desarrollado téc­
nicas de investigación genética que per­
miten diagnosticar la presencia de muta­
ciones para PARK2, PfNKI. PARK7. 5NCA
y LRRK2.
En familias con un miembro afectado
que no presenta una forma de transmi­
sión mendeliana de la enfermedad, los
familiares de primer grado tienen un
incremento del riesgo de padecer la
enfermedad que varía entre un 2.7 and
3.5 (riesgo acumulativo a lo largo de su
vida del 3 al 7%).
Criterios diagnósticos
Criterios diagnósticos de demencia en
la enfermedad de Parkinson (M Emre et
aL. 2GG7I
1. Rasgos nucleares
— Diagnóstico de enfermedad de
Parkinson idiopática de acuerdo con los
criterios del banco de cerebros del Reino
Unido.
61
LM Zieher • MC Sti6 • M ZotríUa Zubilete II T raiído de hkoí»rra»cob>gía y NeurotíeiKia. Votumefl IV. Entermedades degenerativas del s ls te tu oecnoso ceatraL Oeraentías

- Síndrome demencial de comienzo — Coexistencia de cualquier otra pato­

insidioso y progresión lenta, desarrollán­ logía que pueda ser causa de deterioro
dose en el contexto de enfermedad de cognitivo per se. por la que se juzga que
Parkinson establecida y diagnosticada no es la causa de la demencia (e.g..
por historia, clínica y evaluación neurop- enfermedad vascular leve en imágenes).
sicológica. definida como: — Desconocimiento del intervalo tempo­
- Deterioro en más de un dominio cognitivo. ral entre el desarrollo de los síntomas
- Representa declinación de un nivel motores y cognitivos.
premórbido. A. Rasgos no compatibles con enferme­
- Los déficit deben ser suficientemente dad de Parkinson-demencia. sugerentes
severos para interferir con la vida diaria de otras enfermedades neurológicas.
(social, ocupacional o cuidado personal) psiquiátricas o sistémicas como causa de
en exceso de aquellos atribuibles al tras­ la demencia
torno motor. — Déficit cognitivos y conductuales
2. Rasgos de sostén apareciendo exclusivamente en el con­
— Perfil de las alteraciones cognitivas: texto de otras condiciones que pueden
- Atención: compromiso prominente causar deterioro cognitivo por sí mismas.
con fluctuaciones. - Confusión aguda debida a enferme­
- Funciones ejecutivas: deterioro pro­ dad sistémica o intoxicación por drogas.
minente. - Depresión mayor u otras enfermeda­
- Habilidades visuoespaciales percepti­ des psiquiátricas primarias.
vas y constructivas: deterioro prominente. - Demencia vascular probable según
- Memoria: compromiso del recuerdo libre, criterios de N INDS-AIREN .
pueden mejorar por facilitación con claves. Dependiendo de la presencia, ausencia
- Lenguaje: funciones nucleares amplia­ o diferentes combinaciones de presenta­
mente preservadas, dificultades en el ción de los rasgos mencionados es posi­
hallazgo de vocablos. ble delimitar criterios diagnósticos con
- Síntomas conductuales: distinto grado de certeza (M Emre et al..
- Apatía. 2007):
- Alucinaciones (no inducidas por fár­ Enfermedad de Parkinson-dem encia
macos o tempranas en la iniciación del probable
tratamiento). Rasgos nucleares: ambos deben estar
- Ideas delirantes (no inducidas por fár­ presentes.
macos o tempranas en la iniciación del Rasgos de sostén: deterioro típico en
tratamiento). por lo menos dos de los cuatro dominios
- Cam bios en la personalidad y el cognitivos (atención, funciones ejecuti­
humor, incluyendo rasgos depresivos. vas. funciones visuoespaciales y memo­
- Hipersomnia diurna. ria) y por lo menos un síntoma conduc-
3. Rasgos que no excluyen enfermedad tual debe estar presente.
de Parkinson-dem encia pero hacen Ningún criterio de las categorías III y IV
incierto el diagnóstico debe estar presente.

62
 6 M Delm onte. JA OUari / / D em encid en la e n le rm edad de parU ttson

Enferm edad de P arkin son -de m en d a
posible
R a sgo s nucleares: am bos deben estar
presentes.
R a sg o s de sostén: perfil atípico de
deterioro cognitivo en uno o m ás dominios,
como afasia prominente o afasia de com ­
prensión o am nesia límbica pura, los sín ­
tom as conductuales pueden o no estar
presentes.
Uno o m ás criterios de la categoría III
puede estar presente, ninguno de la
categoría IV debe estar presente.
El cuadro de enfermedad de Parkinson-
demencia con s u s componentes neuro-
cognitivos, neuroconductuales^ y neu-
ropsiquiátricos puede ser categorizado
en distintos perfiles.
Aquí es importante poder diferenciar
los síntom as producto de la propia enfer­
medad. en los cuales la localización de
las lesiones determina las manifestacio­
nes clínicas en función de la conectividad
de los circuitos afectados (S Lehéhcy el
al., 2004) de aquellos que son desenca­
denados por el tratamiento, en los cuales
el m ecanism o de acción de las drogas y
su resultante, el efecto farmacológico,
son determinantes de la fenomenología
clínica.
Si bien algunos cuadros son caracterís­
ticos y no ofrecen mayores dificultades,
otros pueden atribuirse tanto a la enfer­
medad como a su tratamiento. En este
último caso, se debe tener en cuenta que
los síntom as conductuales y neuropsi-
quiátricos inducidos por fárm acos se
presentan en forma temprana en la ini­
ciación del tratamiento independiente­
mente del estadio evolutivo de la enfer­
medad.
Poder reconocer estos cuadros y atri­
buirles la etiología correcta es determi­
nante del éxito o del fracaso terapéutico.
Perfil neuropsicológico
Se caracteriza por enlentecimiento
cognitivo con incremento en las latencias
y reducción en la velocidad de procesa­
miento de información (bradifrenial. tras­
tornos m nésicos con mayor esfuerzo en
el recuerdo espontáneo y preservación
del reconocimiento (patrón de olvidos),
alteraciones visuoespaciales, trastornos
disejecutivos sobre todo en la toma de
decisiones, planificación, flexibilidad cog-
nitiva y monitorización de conductas^.
Síntomas conductuales
Se los puede discrim inar en dos gran­
des grupos: relacionados con la enfer­
medad, entre los que se incluyen depre­
sión. ansiedad en período off, psicosis,
cam bios en la personalidad [inflexibilidad
cognitiva, introversión, cautela excesiva),
trastornos del sueño (E Pappert et al..
1999) incluyendo el trastorno de conduc­
ta asociado al sueño R EM (pérdida de la
atonía m uscular fisiológica, prominente
actividad m uscular fásica y contracturas
o espasm os m usculares, sueños vividos
en los que el paciente toma parte verbal
o físicamente, confusión y desorienta­
ción al despertar) (BF Boeve et al.. 2004;

5. Cam bio neuroconductual (Levy & Chelune, 2007) e s toda conducta observable producida por dísíunción cogni­
tiva o afectiva.
6. Funciones ejecutivas (Robbins & Arnsten, 2009) conjunto de procesos de control que permiten optimizar el ren­
dimiento en tareas cognitivas complejas. Son el producto de la actividad coordinada de varios sistem as de proce­
sam iento con el fin de alcanzar un objetivo determinado de m anera flexible (Funahashi, 2001).

63
EDITORIAL SCIENS
LM S eher • MC Bri6 • M Zorrilla Zubilete II Traisdo de N c o b r iu c o lo g ia y Neurotíencia. Votumen IV. Bifermedades degenerativas d e l sistema oem oso c e o ü a l Oementias

TJ Paparrigopoulos. 2005) y otros trastor­ 10% de los pacientes (D Aarsland et al..

nos del sueño (alucinaciones del período 1999; L M arsh et aL. 200A).
de transición hipnagógico. alucinaciones Se describen dos grupos fenomenoló-
del período de transición hipnopómpico) gicos (F Ferreri et al.. 2006; D Weintraub
(D Weintraub & Hl Hurtig, 2007) y sínto­ & Hl Hurtig. 2007): uno con alteraciones
m as inducidos por la medicación (MA perceptivas visuales leves (e.g.. se n sa ­
Abramowicz. 1993; D LG arver etal., 1997) ción de presencia o movimiento lateral o
atribuidos a un aumento de la actividad ilusiones pericámpicas) o ilusiones y alu­
DA sobre receptores D3 en sistem a lím- cinaciones visuales francas (típicamente
bico por agonistas dopaminérgicos como anim ales o personas bien formadas) y
pramipexol. ropinirol y pergolide (M L estereotipadas para cada paciente (K
Dodd et al.. 20051 entre los que se descri­ Gold & PV Rabins. 19891. con preserva­
ben euforia y manía o hipomanía. psico­ ción de la introspección o insight (i.e..
sis y alucinaciones, desinhibición (incre­ "alucinosis benigna'] (G Fénelon et al..
mento patológico de la libido, hipersexua- 2000. MJ Henderson & JDC Mellers.
lidad y conducta sexual aberrante - 20001: otro con síntom as psicóticos com ­
’voyeurismo'. exhibicionismo, sadom aso- plejos. incluyendo alucinaciones atemo­
quismo. zoofilia y transvestism o juego rizantes con pérdida del insight e ideas
patológico (ludopatía), conducta de bús­ delirantes persecutorias sistematizadas
queda de riesgo (M Avanzi et al.. 20071. en el contexto de una demencia, en oca­
desregulación de la hom eostasis hedóni- sio n e s com plicada por deliñum (D
ca (G Giovannoni et al.. 2000; AD Aarsland et al.. 2001; L M arsh et al..
Lawrence et al.. 2003; AH Evans & AJ 200A). En pacientes parkinsonianos con
Lees. 2004). conductas repetitivas com ­ alucinaciones visuale s se ha hallado
plejas no productivas IpundingJ tales incremento de actividad del receptor
como la manipulación de objetos sin serotonérgico-2A (5-HT2A) en la vía
finalidad aparente (AH Evans et al.. 200A). visual ventral (circunvolución occipital
Trastornos neuropsiquiátricos inferior bilateral, circunvolución fusifor­
Psicosis. Los trastornos conductuales me y temporal inferior derechas), corteza
en la esfera de las psicosis son infre­ prefrontal dorsolateral bilateral, corteza
cuentes en pacientes parkinsonianos no orbitofrontal m esial y lóbulo de la ínsula
tratados (JL Cum m ings. 1992). no así en [B Ballanger et al.. 2010).
aquellos que presentan depresión, sín ­
drome confusional o demencia tardía (G Tratamiento
Fénelon et al.. 2006). En un 1 5 % -4 0 % de 1. Tratamiento farmacológico del síndrome
pacientes tratados se observan ilusiones motor
o alucinaciones (D Aarsland et al.. 1999; Se ha descrito que el 8 0 % de los
G Fénelon et al.. 2000; N Giladi et al.. pacientes pakinsonianos no tratados pre­
2000; L M arsh et al.. 2004). Las ideas sentan discapacidad funcional severa o
delirantes - usualmente asociadas con muerte a los 10 - 1A años de evolución
alucinaciones - pueden afectar hasta un [WH Poewe & GKW enning. 1996).

64

El tratamiento farmacológico se basa
en la terapia de reemplazo del neuro-
transmisor dopamina mediante el empleo
de l-DOPA asociada a un inhibidor de la
decarboxilasa periférica de aminoácidos
aromáticos (DOPA-decarboxilasa) como
la carbidopa o la benserazida; agonistas
de los receptores dopaminérgicos como
bromocriptina. pergolide, lisuride. caber-
golina. piribedilo, pramipexol. ropinirol.
rotigotina. etc.; amantadina (agonista DA
indirecto - cocaínico / tiramínico - con
acción antagonista N M D A y anticolinérgi-
cal: inhibidores de las enzimas degra­
dantes de dopamina como tolcapone y
entacapone (inhibidores de la catecol-0 -
metiltransferasa - COMT) y selegilina y
rasagilina (inhibidores irreversibles
selectivos de la monoamino oxidasa B -
MAO-Bl y anticolinérgicos como trihexi-
fenidilo y biperideno (éstos muy discuti­
dos en la actualidad!.
L-DOPA
Es la droga más eficaz en el tratamien­
to sintomático de la enfermedad de
Parkinson. pero su efecto declina en 5 a
10 años. l-DOPA tiene una vida media
plasmática muy corta. 60 a 90 minutos, lo
cual conlleva la necesidad de dividir la
dosis en períodos cada vez m ás cortos
para mantener su eficacia terapéutica.
Con el uso crónico se producen efectos
adversos marcados, tales como compli­
caciones motoras (discinesias, fluctua­
ciones. etc.) y trastornos conductuales
(ver arriba).
Agonistas dopaminérgicos
Todos los agonistas dopaminérgicos en
uso para el tratamiento de la enfermedad
de Parkinson y otros parkinsonismos tie­
EDITORIAL SCIENS
6 M Delmonte. JA OUari / / Demencia en la enlerm e(iad de parkittson
nen actividad estimulante sobre el recep­
tor Ü2 - El rol de la estimulación o inhibi­
ción del receptor D-| no se conoce con
precisión, sin embargo se sabe que la
acción simultánea D-|/D2 incrementa la
respuesta motora (J-M Gracies & CW
Olanow. 2002).
Los agonistas dopaminérgicos emplea­
dos inicialmente fueron los derivados del
ergot. entre ellos la bromocriptina (que
además es antagonista débil del receptor
D-]) y pergolide (que suma un efecto ago­
nista leve sobre receptores D-|l. con una
vida media de 6 a 15 horas y más recien­
temente cabergolina (vida media de 63 a
69 horas). Su uso ha declinado por el
riesgo de efectos adversos graves (de
hecho el pergolide fue retirado del m er­
cado). entre los cuales se describen eri-
tromelalgia. fenómeno de Raynaud.
fibrosis pulmonar y retroperitoneal y
degeneración fibrótica no inflamatoria de
las válvulas cardíacas debido a fibrogé-
nesis anormal mediada por receptores 5-
HT2B que se expresan en los fibroblastos
de las m ism as (J Horvath et aL. 2004; R
Zanettini et al.. 2007; R Schade et al.
2007; BL Roth, 2007). Este efecto no ha
sido descrito con el uso de lisuride. pro­
bablemente por su acción agonista com­
binada sobre 5-HT2A y 5-HT2C y antago­
nismo 5-HT2B (RB Dewey et al.. 2007).
Recientemente se incorporaron al
arsenal terapéutico nuevas drogas ago­
nistas que no integran el grupo de las
ergolinas (pramipexol. ropinirol. rotigotina.
piribedilo).
El tratamiento con pramipexol (2-
amÍno-4.5.ó,7-tetrahidro-6-propilamino-
benzotiazol), con una vida media de 6 a 15
horas, se inicia con dosis de 0,125 mg
65
LM Zieher • MC B(ió • M Z o iríla ZuDHete / / T rattdo de PskDtarniMOlosia y Neutodencia. Votunen IV. Biferniedades de^n e ra tiv a s d e l slstent» oem oso c e ttr iL Oenwntias

tres veces al día y se titula hasta un máxi­ cuando se administra como monotera-
mo de ^.5 mg/día. pia. Los efectos adversos m ás frecuentes
Ropinirol (4-(2-dÍpropilam¡no-etil]-1,3- incluyen hipotensión ortostática y so m ­
dih¡dro-2-H-indol-2-onal, por su parte, nolencia.
es un agonista de los receptores dopami- La amantadina es un agente antiviral
nérgicos D2/D3 con una vida media de ó a con propiedades antiparkinsonianas (RS
15 hs. que se emplea con dosis iniciales Schwab et al.. 1969) cuyo m ecanism o de
de 0.25 mg tres veces al día y se titula acción primario en la enfermedad de
hasta 9-24 mg/día. alternativamente se Parkinson consistiría en el aumento de la
pueden usar form ulaciones de acción liberación del neurotransm isor por ago­
prolongada - 24 hs. - que reducen las nism o DA indirecto cocaínico/tiramínico.
fluctuaciones en la concentración plas­ aunque no se descarta actividad blo­
mática del fármaco. queante de la recaptación o estimulación
La rotigotina (derivado aminotetralíni- directa de los receptores. El fármaco
col se comercializó en forma de parches posee, además, acciones anticolinérgicas
transdérm icos pero se discontinuó por y antagonism o débil N M D A (EV Bailey &
su tendencia a cristalizar TW Stone 1975; TW Stone & EV Bailey.
Estos fárm acos han presentado efectos 1975; J Kornhuber et al.. 1994). Este últi­
adversos potencialmente peligrosos con­ mo podría conferirle acciones antidisci-
sistentes en "ataques repentinos de néticas y neuroprotectoras^.
sueño irresistible" actualmente conside­ La amantadina se administra en dosis
rados trastornos prim arios del sueño de 100 mg 2 o 3 veces por día. siendo su
R EM tipo narcolepsia (S Paus et al.. 2003; vida media plasmática de 10 a 30 horas.
J Avorn et al.. 2005). probablemente Su efecto terapéutico sobre la rigidez y
actuando sobre un sustrato previamente acinesia es mayor que sobre el temblor
afectado, ya que en los pacientes con (JD Parkes et al.. 1974).
enfermedad de Parkinson se ha dem os­ Entre los efectos adversos descritos se
trado una latencia de sueño extremada­ mencionan trastornos cognitivos y esta­
mente corta (DB Rye & J Jankovic. 2002). dos confusionales dosis-dependientes,
Finalmente, el piribedilo un derivado insomnio, pesadillas y alucinaciones.
piperazínico con acción agonista D2/D3 y Efectos periféricos incluyen edem as
antagonista a 2-adrenérgico (MJ Millan et bimaleolares Uvedo reticularis y neuro­
al., 2001; A Gobert et al.. 2003) se titula patía periférica (J-M Gracies & CW
con incrementos sem anales a partir de Olanow. 2002/2008).
una dosis diaria de 50 mg hasta 150
mg/24 hs. repartidos en tres tomas cuan­ IMAO-B
do se administra en terapia combinada o Selegilina y rasagilina son inhibidores
hasta 250 mg/24hs. en tres a cinco tomas irreversibles de la monoamino-oxidasa B

7. La acción sobre las discinesias se fundamenta en la pérdida del efecto m odulador de la dopamina sobre los
receptores N M D A en las neuronas estriatales lo que lleva a la fosforilación excesiva de los m ism o s (TN Chase &
J D Oh. 2000).

66

(J-M Gracies & CW Olanow. 2002/2008).
Selegilina se emplea en dosis de 5 mg
dos veces al día. en tomas alejadas de las
horas de sueño por el riesgo potencial de
insomnio por la acción de sus metaboli-
tos anfetamínicos.
Rasagilina es más potente y selectiva y
no produce metaboUtos anfetamínicos o
metanfetamínicos. La dosis efectiva es de
1 mg en una toma diaria.
ICOMT
Se postula que los infiibidores de la
catecol-0 -metÍltransferasa incrementan
la concentración plasmática de l-DOPA
sin afectar su absorción ni el tiempo
requerido para alcanzar la concentración
plasmática máxima (HM Ruottinen & UK
Rinne. 1998).
Entacapone posee una vida media plas­
mática muy corta, por lo que se debe
administrar en dosis de 200 mg 5 A 8
veces al día. Usualmente se la asocia con
la toma de l-DOPA (A Schrag. 2005).
Tolcapone se puede administrar en
dosis de 100 a 200 mg 3 veces por día. sin
embargo presenta elevada hepatotoxici-
dad (elevación de transaminasas en 1 -
3 % de los pacientes) lo que ha llevado a su
discontinuación (CW Olanow et aL. 2000).
Anticolinérgicos
El uso de anticolinérgicos en el trata­
miento de la enfermedad de Parkinson
se halla en constante revisión debido a
sus efectos adversos - sobre todo en
adultos mayores con alteraciones cogni-
tivas. aunque también se observaron en
pacientes jóvenes - entre los que se
incluyen deterioro de la memoria, síndro­
me confusional. disforia. sedación y alu­
cinaciones (AE Lang. 1984). Los efectos
EDITORIAL SCIENS
6 M Delmonte. JA OUari U Demencia en la enlerm ecidd de parkinson
adversos en sistemas periféricos consis­
ten en xerostomía por hiposialia, xerof-
talmia. hÍpo-anhÍdrosis, disuria, consti­
pación. hipotensión ortostática. taquicar­
dia. náuseas, visión borrosa por ciclople-
gía y midriasis con fotofobia. Están con­
traindicados en el glaucoma de ángulo
cerrado y en pacientes con hipertrofia pros-
tática (riesgo de retención urinaria aguda).
Los principales fármacos anticolinérgi­
cos en uso son thhexifenidilo, biperideno.
benzotropina, orfenadrina y prociclidina.
Su mecanismo de acción, aparte el blo­
queo m i, consiste en el bloqueo de la
recaptación de DA en terminales presi-
nápticos del estriado (JT Coyle & SH
Snyder, 1969). Por otro lado, la activación
de receptores dopaminérgicos regula la
liberación de acetilcoUna (JC Stoof & JW
Kebabian. 1982). En las neuronas estria-
tales. la expresión del neuropéptido pre-
proencefalina regulado por dopamina. es
modulada por interneuronas colinérgicas
(AE Pollack & GF Wooten. 1992).
Los anticolinérgicos sólo ofrecen una
modesta mejoría en el temblor de reposo
(10% al 25%) sin acción demostrable
sobre la rigidez, hipo-acinesia o trastorno
postural (NP Quinn. 1984) y pueden incre­
mentar las discinesias inducidas por l-
DOPA o producir discinesias oroUnguales
pense (RA Hauser & CW Olanow 1993).
Cirugía en enfermedad de Parkinson
En aquellos pacientes resistentes al tra­
tamiento farmacológico o que desarrollan
excesivos efectos adversos derivados del
mismo se pueden intentar procedimien­
tos quirúrgicos como la palidotomía. la
estimulación cerebral profunda Ideep
brain stimulationi del núcleo subtalámi-
co de Luys y el transplante de células
67
LM Zieher • MC Brl6 • M Zorrilla Zubilete / / Trattdo de nM ologia y Neurodencla. Vobimen IV. Bilertnedades de^eoerativas del s ls te tu oerrioso ceairaL Oemencias

cerebrales fetales en el núcleo caudado. fisiológicos que modificarán su respues­

2. Tratamiento no farmacológico de los ta a los fármacos.
trastornos conductuales Se deberán tener en cuenta la sensibi­
Para un tratamiento apropiado de los lidad diferencial del sistema nervioso
trastornos conductuales es menester central, el efecto sobre la función cardíaca y
considerar: los cambios farmacodnéticos y farmacodi-
Personalidad premórbida námicos.
• Estado nutricional - Sensibilidad del SN C
• Descartar trastornos neurosensoria- El incremento en la sensibilidad de los
les (aislamiento social) receptores del SN C en las personas
• Capacidad intelectual mayores permite alcanzar el efecto tera­
• Estado cognitivo péutico de los fármacos con dosis meno­
• Capacidad de introspección (insightl res. La prescripción de dosis similares a
• Presencia de compromiso afectivo las de pacientes m ás jóvenes aumenta el
• Enfermedades intercurrentes riesgo de efectos adversos.
• Efectos secundarios de los trata­ - Efecto sobre la función cardíaca
mientos prescritos Muchos psicotrópicos han sido asocia­
Objetivos. Los objetivos generales de dos con efectos adversos cardiovascula­
cualquier tratamiento apuntan a garanti­ res tales como hipotensión por bloqueo
zar una adecuada calidad de vida, por lo al-adrenérgico y prolongación del QT por
que es prioritario: afectar el canal rectificador de potasio en
• Prolongar la autonomía funcional forma dosis-dependiente, alterando la
• Mantener la dignidad extrusión del ion MD (Drici et al.. 1998).
• Reforzar la autoestima La hipotensión puede provocar mareos y
• Reforzar las actividades placenteras cuadros sincópales con el consiguiente
• Estimular comportamientos apropiados riesgo de fracturas óseas; la prolonga­
• Mantener la capacidad de comunicación ción del QT (prolongación de la fase 3 del
• Mantener la capacidad de realizar potencial de acción o período refractario
tareas sencillas relativo) es potencialmente mucho más
Las medidas no farmacológicas inclu­ peligrosa al favorecer arritmias, particu­
yen neurorehabilitación, estimulación larmente las extrasístoles ventriculares y
cognitiva, terapia ocupacional, terapia las taquicardias ventriculares polimorfas
física y terapia foniátrica. Itorsades de pointesi que pueden evolu­
3. Tratamiento farmacológico de los tras­ cionar a la fibrilación ventricular y even­
tornos conductuales tualmente provocar la muerte (S Viskin.
Para un adecuado tratamiento farma­ 1999). Se recomienda la medición del QT
cológico de los trastornos de conducta es corregido (QTc) según la fórmula de
necesario tener en cuenta que no se apli­ Bazett - para evitar las variaciones del
can las m ism as reglas para los adultos intervalo QT dependientes de la frecuen­
jóvenes que para los adultos mayores, cia cardíaca - previo al uso de drogas psi-
quienes presentan una serie de cambios coactivas: se considera un QTc en rango

68

normal cuando su duración es inferior a
los 430 nns en el hombre y a los 450 ms
en la mujer; limítrofe entre los 431-450
m s en el hombre y entre los 451-470 ms
en la mujer y prolongado cuando supera
los 450 y 470 m s respectivamente lAJ
M oss el al.. 1993). Los mejores predicto-
res de prolongación del QTc son: edad
superior a los 65 años, uso de antidepre­
sivos tricíclicos. droperidol y tioridazina
IM Laasko e al.. 1987).
Otros fármacos han sido señalados
como potencialmente peligrosos, entre
ellos la mesoridazina, el sertindole y la
ziprasidona (RW Piepho, 2002; MA
Crouch et al.. 20031. Como regla general,
todo paciente que haya experimentado
una prolongación del QTc de 60 ms
durante su tratamiento con estos (u
otros) fármacos deberá ser monitorizado
en forma sistemática y ningún paciente
con QTc basal superior a 500 m s debería
ser tratado con fármacos de reconocido
efecto sobre la repolarzación cardíaca
IMJ Ackerman. 1998).
- Cambios farmacocinéticas y farmaco-
dinámicos
Los cambios en el volumen de agua
corporal total y en los volúmenes relati­
vos de tejido graso y tejido magro, sum a­
dos a las alteraciones del metabolismo
hepático y excreción renal de fármacos
producen un escenario sumamente com­
plejo cuando se debe decidir sobre la
indicación de uno o m ás fármacos en
personas mayores (AA Mangoni & SHD
Jackson. 2003; LM Zieher y col.. 2003).
En función de lo expuesto, cuando se
debe prescribir un fármaco psicoactivo
es mandatario tener en cuenta la edad
del paciente para establecer la dosis
EDITORIAL SCIENS
6 M Delmonte. JA OUarí / / Demencia en (a enle rm eiiad de paritíttson
adecuada. Una vez hecho esto, existen
lineamientos generales que pueden
seguirse para optimizar los resultados:
- Tratar primero el síntoma más disruptivo.
- Emplear drogas específicas para ese
síntoma.
- Evitar la polifarmacia.
- No olvidar que los inhibidores de la
acetilcolinesterasa pueden controlar los
trastornos conductuales (sobre todo agi­
tación y confusión) en las demencias
degenerativas primarias y han sido apro­
bados para el tratamiento del trastorno
cognitivo en la enfermedad de Parkinson-
demencia.
- Reevaluar periódicamente al paciente
para discontinuar el fármaco cuando el
trastorno de conducta haya sido contro­
lado (sin recidiva).
- Discontinuar con reducción progresi­
va de la dosis.
Para la elección del fármaco psicoacti­
vo es menester recordar que cada cate­
goría de fármacos psicotrópicos ofrece
una elección de múltiples agentes, todos
ellos de eficacia relativamente similar. La
elección del fármaco deberá estar deter­
minada por la necesidad de evitar efectos
secundarios indeseables (P Gallagher et
al.. 2008). En el caso de los adultos mayo­
res se deberá tener en cuenta que para
alcanzar el rango terapéutico la altura de
la meseta (estado estable) de la curva
dosis-respuesta depende de tres facto­
res: dosis, período interdosis y vida
media del fármaco. El aumento de la vida
media de los fármacos en las personas
mayores deberá compensarse con la dis­
minución de la dosis y/o aumento del
período interdosis. Asimismo, es funda­
mental en estos pacientes evitar el uso
69
LM Zieher • MC Btió • M ZorriOa ZuMIete II T ia ttdo de h k o fv m M O lo g ia y Neurociencia. Votumefl IV. (nfermedadM de^eierativas del sistema flem oso c e itra l tk m n ti»

de fármacos con acción bloqueante sobre Muchas veces la conjunción de sínto­

receptores muscarínicos m i (alteracio­ mas motores y no motores (hipo-acine-
nes cognitivas y estados confusionales o sia. bradicinesia. enlentecimiento psico-
delihum, m uscarínicos m 2/3 (visión motor^. hipomimia, hipofonía. apatía,
borrosa, boca seca, arritmias cardíacas), alteraciones en el sueño y disminución
histaminérgicos h1 (sedación, caídas, en la capacidad de autorregulación con
alteraciones cognitivas) y adrenérgicos pérdida de independencia funcional) pue­
a l (hipotensión ortostática con el consi­ den confundirse con un cuadro depresivo,
guiente riesgo de caídas). sobre todo porque la depresión asociada
a enfermedad de Parkinson no reúne
Tratamiento de la depresión necesariamente los criterios clásicos
El trastorno depresivo es el síntoma para depresión mayor. El perfil de sínto­
neuropsiquiátrico más frecuente de la mas depresivos en la EP se caracteriza
enfermedad de Parkinson con una preva- por disforia. pesimismo, irritabilidad,
lencia de alrededor del 40 % (TA Hughes tristeza e ideación suicida. Culpa, ideas
et aL. 2000) y es considerado un impor­ de ruina e ideación delirante son menos
tante factor de riesgo de progresión sin­ frecuentes (JL Cummings, 1992).
tomática acelerada, rápida declinación No se recomienda administrar antide­
cognitiva y precoz compromiso en las presivos tricíclicos (TCA) ya que. si bien
actividades de la vida diaria |A Taylor et poseen actividad antidepresiva probada,
al.. 1986: D Aarsland et al.. 2004). presentan efectos adversos anticolinérgi-
Inversamente, la aparición de demencia cos que potencialmente pueden incre­
en la enfermedad de Parkinson constitu­ mentar fallas en la memoria, ideas deli­
ye un factor de riesgo adicional para el rantes y estados confusionales (deli-
desarrollo de depresión (S Starkstein et huml. aparte de retención urinaria, cons­
aL. 1996). En un 3 0 % de casos los sínto­ tipación. etc.
m as depresivos aparecen mucho antes Los inhibidores selectivos de la recap­
que los síntomas motores propios de la tación de serotonina (ISRS - SSRI) se han
enfermedad y pueden acompañarla mostrado efectivos en el tratamiento de
durante todo su curso evolutivo. la depresión en la enfermedad de
Los factores de riesgo más frecuente­ Parkinson con la ventaja de presentar
mente asociados con depresión son (J menor incidencia de efectos adversos.
Jankovic et al.. 1990): sexo femenino, Estos fárm acos actúan inhibiendo el
comienzo temprano de la enfermedad de transportador de serotonina ISE R T I y
Parkinson. prominencia de signos de produciendo una downregulation del
lateralización derecha, bradicinesia y receptor 5HT2R.
trastorno de la marcha. No existe a la fecha un criterio único

8. Enlentecimiento Psicomotor. Se define por s u s componentes sensoperceptivos, cognitivos y motores, presen­

tando retardo en procesamiento de estímulos, enlentecimiento cognitivo evidente en el pensamiento, formulación
de ideas, generación y procesamiento del lenguaje y bradicinesia. Se observa un mejor rendimiento cuando dis­
ponen de tiempo suficiente, lo que permite diferenciarlo de la depresión.

70

sobre cuál de los diferentes ISR S es más
efectivo y seguro en el manejo de la
depresión en un paciente con enferme­
dad de Parkinson y demencia.
En un paciente - de edad avanzada o no
- que padece enfermedad de Parkinson
tratado con dos o m ás fármacos sola­
mente para esta afección, la elección del
fármaco antidepresivo se debería centrar
en su eficacia y seguridad y un bajo perfil
de interacciones farmacológicas. Una
elección posible es el escitalopram (deri­
vado del ftalanol, en dosis de 10
mg/24hs.. por sus escasas interacciones
farmacológicas. La sertralina (tetrahi-
dronaftilmetilamina) indicada en dosis de
50 a 100 mg/24hs., es el ISR S m ás estu­
diado en depresión y enfermedad de
Parkinson con y sin demencia. Presenta
una vida media más corta que otros anti­
depresivos y se le atribuye actividad inhi­
bitoria sobre el transportador de dopami-
na lDATl{SW\ Stahl, 20081. lo cual garan­
tizaría una menor incidencia de síntomas
extrapiramidales. No obstante existen
pocas evidencias que sostengan este últi­
mo efecto ya que se han reportado casos
de parkinsonismo inducidos por sertralina
(PE Gerber et al.. 1998; JK Aronson. 2009).
Los antidepresivos llamados duales o
inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina y norepinefrina iSSN R Il
pueden emplearse cuando no se obtiene
una respuesta adecuada con los ISRS.
Entre ellos, la venlafaxina (fenetilamina -
bicíclical en dosis de 75 - 150 mg/24hs. y
la desvenlafaxina. se han administrado
en cuadros depresivos en pacientes con
enfermedad de Parkinson con buenos
resultados. Se debe tener especial cuida­
do ante la posibilidad de que pueden
EDITORIAL SCIENS
6M Delmonte. JA OUarí / / Demencia en la enfermedad de parkitison
aumentar la tensión arterial - tanto sis-
tólica como diastólica - al alcanzar dosis
'duales'.
Estos antidepresivos, tanto los 55 R I
como los SSNRI, pueden exacerbar los
síntom as extrapiramidales (SEP). Los
más frecuentes son acatisia, distonía.
parkinsonismo y discinesias tardías. Si
bien en un 50 % de los casos descritos
estos pacientes recibían medicación aso­
ciada capaz de producir síntomas extra-
piramidales (PE Gerber et al.. 1998; JK
Aronson. 2009) no se descarta que estos
dos grupos de fármacos produzcan sínto­
mas extrapiramidales directamente aso­
ciados a su uso. probablemente ligados a
la acción agonista serotoninérgica inhibi­
toria sobre la vía dopaminérgica (M
Salazar Vallejo et al.. 2009).
Debe de tenerse mucho cuidado en
asociar selegilina con antidepresivos de
cualquier grupo y con drogas simpatico-
miméticas (descongestivos nasales,
hipertensores. psicoestimulantes. etc.)
por el riesgo de desencadenar un síndro­
me serotoninérgico.
La trazodona (triazolopiridinal es un
antidepresivo con acción antagonista
5HT2 R e inhibidor de la recaptación de
serotonina por su acción sobre SERT
ISA RII que se emplea en dosis de 50 -
100mg/24hs. Presenta acción bloqueante
H-| (sedación) y a l (priapismo). Se puede
utilizar en el tratamiento de la depresión
en la enfermedad de Parkinson con
demencia por presentar un buen perfil
sedativo e hipnótico. Se ha empleado en
personas mayores con agitación, en
pacientes con enfermedad de Alzheimer
y en pacientes con demencias frontotem-
porales (M Salazar Vallejo et al.. 2ÜÜ9b|.
71
LM Zieher • MC Srió • M Z o rríla ZubHete If Tratado de h k o fa rm a m lo g ia y Neutociencia. m a tttt IV. Enfermedades de^eaerativas d e l sistema nerrioso ceatraL Oetnencias

Puede ser asociado con otros antidepre­ tación de DA en striatum (CD Cham bers
sivos (para potenciar la eficacia terapéu­ et al.. 2007). hipofunción o lesión del cín­
tica de los ISRS) pero debe evitarse la gulo dorsal (BA 2A] o desconexión cíngu-
asociación con IMAO. lo-área motora suplementaria o altera­
La terapia electroconvulsiva (TEC) se ción en las conexiones entre corteza cin-
reserva como una indicación posible en gular dorsal anterior-estructuras su b ­
los cuadros depresivos en pacientes que corticales (AS Batuev 1982 & 1986; JL
no han respondido al tratamiento psico- Cum m ings. 1993; AH Craig et aL. 1996).
farmacológico o en quienes existe alguna Clínicamente se observa indiferencia
contraindicación para su administración. (franco desinterés en actividades previa­
Hay que tener presente que si bien la TEC mente placenteras y conciencia com pla­
es eficaz para el manejo de la depresión ciente de situación), aplanamiento afecti­
con o sin psicosis en pacientes con enfer­ vo (falta de reactividad emocional y de la
medad de Parkinson (con mejoría de los capacidad para experimentar placer) y
síntom as propios de la enfermedad de abandono (descuido de la higiene perso­
Parkinson aparte los síntom as depresi­ nal. del aseo y acicalamiento y apariencia
vos). puede empeorar el déficit neuro- desprolija) (AH Craig et aL. 1996).
cognitivo por varias sem anas (M Salazar Suele responder al tratamiento con
Vallejo et al.. 2009b). agonistas dopaminérgicos (bromocripti-
na. cabergolina, ropinirol. pramipexol.
Tratamiento de la apatía rotigotina, etc.) o drogas dopaminérgicas
E s el cambio conductual m ás frecuente de acción indirecta (amantadina, bupro-
en las dem encias (tanto corticales como pión) (RS Marin et al.. 1995; C Corcoran et
subcorticales), de elevada prevalencia en al.. 200A). No obstante es m enester
la enfermedad cerebrovascular y la recordar que m uchos pacientes pueden
enfermedad de Parkinson. se asocia con responder al tratamiento con actividad
hipoperfusión del cíngulo anterior La motora improductiva o aberrante que
apatía consiste en un déficit general de la puede devenir disruptiva.
auto-activación (RS Marin, 1990; R S
Mahn, 1991). Puede discrim inarse un Tratamiento de la psicosis y las alucinaciones
componente emocional (falta de motiva­ La s alucinaciones se definen como
ción evidente por la ausencia de impulso percepciones sensoriales en ausencia de
e iniciativa y la falta de espontaneidad) y estím ulo externo. El paciente puede
un componente cognitivo (inercia cogniti- reconocer su falsa naturaleza a m enos
va evidenciable por la ausencia de con­ que coexista una idea delirante y la con­
ductas propositivas Igoat-directed beha- sidere real. La psicosis, por su parte, es
viourj (C Derouesné, 2004; K Dujardin et una disrupción severa en la capacidad de
aL. 2007) y mayor latencia con enlenteci- un individuo para aprehender y evaluar la
miento de la respuesta ante estímulos realidad de manera confiable, tanto la
relevantes). realidad externa (el mundo y los otros
Se atribuye a una disminución de cap­ individuos), com o la realidad interna

72
 6 M Delmonte. iA OUari / / D eim ncid en (a enlerm edad de p^rkinson

(percepciones y pensamientos). Brown máximo de 300 mg/24hs.

119931 considera que las psicosis (las - Clozapina: dosis inicial de 6,25 a 12.
cuales pueden ser transitorias, internni- 50 mg/2¿ihs. titulando con incrementos
tentes. o continuas) no deberían ser vis­ de 6,25 mg hasta la remisión de los sín­
tas conno una enfernnedad sino como un tomas o la aparición de efectos adversos.
estado dinámico inducido por una disfun­ Realizar recuento leucocitario regular.
ción neuroquímica que lleva a la presen­ Como primera medida, una vez descar­
tación clínica específica. El comienzo de tadas posibles intercurrencias o comor­
la psicosis en pacientes parkinsonianos bilidades. se recomienda la discontinua­
puede ser gradual o agudo dependiendo ción de los fármacos anticolinérgicos y
de la causa subyacente. Precisamente antidepresivos tricíclicos - de hallarse
por ello se ha propuesto un algoritmo de prescriptos - debido a la potencial pro­
tratamiento (Poewe, 2008) que contempla ducción de deterioro de la memoria, sín­
las distintas alternativas: drome confusional. disforia. sedación y
1. Descartar comorbilidades tratables alucinaciones (AE Lang. 1984). De conti­
de las que se sospeche puedan ser nuar presentes los síntomas, se debe
potencialmente causales del cuadro proceder a la discontinuación de fárma­
(infecciones, deshidratación, alteraciones cos con acción dopaminérgica si ello no
electrolíticas, etc.). empeora gravemente los síntomas moto­
2. Determinar si la fenomenología es res (MJ Henderson & JDC Meller, 2000;
atribuible a la enfermedad o si se trata deCW Olanow et al.. 2001), comenzando con
un cuadro inducido o exacerbado por el los agonistas dopaminérgicos. conti­
tratamiento. nuando con amantadina y por último
3. Evaluar prescripciones en curso y ICOMT e IMAO-B. La reducción de l-
reducir polifarmacia, si aplica, en el DOPA sólo está indicada si las medidas
siguiente orden: precedentes son insuficientes, pero limi­
a. Discontinuar anticolinérgicos y anti­ tada por el empeoramiento eventual de
depresivos tricíclicos. los síntomas motores con repercusión en
b. Discontinuar agonistas dopaminérgi- la funcionalidad.
cos y amantadina. - Inhibidores de la acetilcolinesterasa.
c. Discontinuar inhibidores de MAO y El paso siguiente consiste en la incor­
COMT. poración de inhibidores de acetilcolines­
d. En última instancia reducir l-DOPA a terasa. Estos fármacos han demostrado
la dosis mínima posible. efectos favorables sobre las alteraciones
h. Si persisten los síntomas psicóticos cognitivas y algunos síntomas neuropsi-
se deberá proceder a la incorporación de: quiátricos y conductuales (e.g., apatía,
a. Inhibidores de acetilcolinesterasa. ansiedad, alucinaciones e ideas deliran­
b. Antipsicóticos: tes) tanto en la demencia con Cuerpos de
- Quetiapina: en dosis inicial nocturna Lewy como en la demencia en la enferme­
de 12,50 mg con incrementos progresivos dad de Parkinson (D Aarsland et al.. 2002;
hasta controlar los síntomas o hasta un M Emre et al.. 2004; B Ravina et al.. 2005;

75
EDITORIAL SCIENS
LM Zieher • MC Brió • M ZorríOa ZubHete H Tratado de h k c fa rra a n lo g ía y N e u rix ie K ia . m r n t n IV. Bifermedades de^eoerativas d e l sistema oen io so c e a tra l Oententías

R Howard et al.. 2007; A L Kurtz & DI prolongada se puede comenzar con 8

Kaufer, 2011), pudiendo emplearse en mg/24hs. en una toma, titular luego de
dosis sim ilares a las indicadas en la un m es a 16 mg/24hs. en una toma y el
enfermedad de Alzheim er (RF Allegri et siguiente m es a 24 mg/24hs.
al. 20111. Rivastigmina: 6 a 12 mg/24hs. La dosis
Existen tres inhibidores de la acetilcoli- inicial es de 1.5 mg dos veces al día. Si
nesterasa disponibles para el tratamien­ esta dosis es bien tolerada luego de un
to de la demencia en la enfermedad de lapso no m enor a dos sem anas puede
Parkinson, el donepecilo, la rivastigmina incrementarse a 3 mg dos veces al día.
y la galantamina. Estas drogas, al inhibir Posteriores aumentos a 4.5 mg y a 6 mg
la acetilcolinesterasa. aumentan la dis­ dos veces al día deben estar basados en
ponibilidad de acetilcolina en el cerebro. la tolerabilidad y tras un mínimo de 2
Galantam ina adem ás funciona como sem anas de tratamiento con la dosis pre­
agonista nicotínico presináptico y rivas­ cedente.
tigmina inhibe a la butirilcolinesterasa. Actualmente se dispone de parches
La eficacia de las tres drogas anticoli- transdérm icos de 5 y 10 cm^ equivalen­
nesterásicas es sim ilar a dosis terapéuti­ tes a 9 y 18 mg del principio activo con
cas. presentando su efecto terapéutico una tasa de liberación in vivo de 4.6 y 9.5
una curva de respuesta dosis dependien­ mg/24hs. respectivamente (iniciar con 5 y
te (J Neugroschl & M Sano. 2010). aum entar a 10 cm^ luego de un m es de
Indicaciones y posología: tratamiento) (WJ Krall et al.. 1999).
Donepecilo: 5 a 10 mg por día. Dosis Los efectos adversos observados con
inicial 5 mg/24hs. en una toma nocturna las drogas anticolinesterásicas son: náu­
y titular a 10 mg luego de un mes. Los seas. vómitos, diarrea, dolor abdominal,
estudios de interacción demuestran que pérdida del apetito, pérdida de peso,
ketoconazol y quinidina, inhibidores de la insomnio y bradicardia.
CYP3A4 y de la 2D6 respectivamente, Se recomienda precaución cuando se
inhiben el metabolismo de donepecilo. utilicen en pacientes con síndrome del
Por lo tanto, éstos y otros inhibidores de nodo sinusal o trastornos de la conduc­
la CYP3A4 - como itraconazol y eritromi- ción (bloqueo sinoauricular o bloqueo
cina - y los inhibidores de la C YP2D6 - auriculoventriculari ya que en estos
com o fluoxetina - podrían inhibir el casos pueden provocar bradicardia sinto­
metabolismo de donepecilo. mática y cuadros sincópales que pueden
Galantamina: 16 a 24 mg/24hs. Dosis llevara la colocación de m arcapasos car­
inicial 2 a 4 mg/hs. En las presentaciones díacos permanentes, caídas frecuentes y
que no son de liberación prolongada se lesiones por traum atism os incluyendo
recomienda iniciar con 4 mg dos veces fractura de cadera |SS Gilí et aL. 2009).
por día. titular a 8 mg dos veces por día Se recomienda monitorizar la función
luego de un m es y a 12 mg dos veces por cardíaca previo y durante la titulación.
día luego de otro mes. según tolerabili- Con el fin de reducir la posibilidad de
dad. En las presentaciones de liberación em esis severa (y riesgo de ruptura esofá-

74

gical al reiniciar el tratamiento con inhi­
bidores de acetilcolinesterasa luego de
una interrupción de varios días, se reco­
mienda titular nuevamente desde las
dosis iniciales hasta alcanzar la dosis de
mantenimiento IT Babic et al.. 2000).
Debe tenerse precaución en el trata­
miento de pacientes con úlceras gástrica
o duodenal activas o en pacientes predis­
puestos a estas enfermedades. Los fár­
m acos inhibidores de la colinesterasa
deberán ser prescritos con precaución a
pacientes con antecedentes de asm a o
enfermedad pulm onar obstructiva cróni­
ca. Com o sucede con otros colinomiméti-
cos. pueden exacerbar o inducir sínto­
m as extrapiramidales (Agencia Española
de Medicamentos).
- Antipsicóticos.
Si estas medidas fueran insuficientes,
los antipsicóticos no convencionales o
atípicos son de primera elección.
Los antipsicóticos atípicos |2® genera­
ción o no convencionales) presentan una
serie de ventajas apreciables sobre los
fárm acos clásicos: a. por su cinética de
unión a receptores DA (separación m ás
rápida del receptor (> kO]l disminuye la
interferencia con la actividad DA; b. por
su afinidad diferencial en el bloqueo de
receptores serotoninérgicos/dopaminér-
gicos (bloqueo 5-H T2A y 5-HT2C:bloqueo
□2 = 10:1) aumenta liberación de DA en
vía nigroestriada. disminuye liberación de
DA en vía mesolímbica y favorece su
acción sobre síntom as cognitivos y afec­
tivos; c. por su mayor afinidad por los
receptores D¿^ que por los D-|/D2 presen­
tan mayor actividad bloqueante DA sobre
la vía mesolímbica que sobre la vía nigro­
estriada. lo cual reduce el riesgo de efec­
EDITORIAL SCIENS
6 M Delmonte. JA OUari // Demencid en la enlermedad de p^rkinson
tos extrapiramidales (LM Zieher et al.. 2003).
La terapia con fármacos antipsicóticos
puede producir efectos adversos severos
que llevan a la institucionalización o
muerte de pacientes adultos mayores
con demencia aún con el uso de corto
plazo. En pacientes bajo tratamiento con
antipsicóticos atípicos la probabilidad de
eventos graves en el seguimiento a 30
días se incrementa 3.2 veces (intervalo de
confianza 95%: 2.77-3.68) y en quienes
reciben terapia antipsicótica convencio­
nal 3.8 veces (intervalo de confianza 95%:
3.31 -A.39) (PA Rochon et aL. 2008).
El riesgo de muerte es mayor con el
uso de antipsicóticos convencionales que
con atípicos. La prescripción de novo de
antipsicóticos atípicos se asocia con un
incremento estadísticamente significati­
vo del riesgo de muerte en el seguim ien­
to a 30 días tanto en residentes en la
comunidad (tasa de riesgo ajustada de
1.31 con un intervalo de confianza 9 5 % Cl
de 1.02 a 1,70) como en los de cuidados
crónicos (tasa de riesgo ajustada de 1.55
con un intervalo de confianza 9 5 % Cl de
1.15 a 2.07) (SS Gilí et aL. 2007).
Este incremento del 1.6 al 1.7 en la
mortalidad (en la mayoría de los casos
debido a infecciones o eventos cardiovas­
culares) fue considerado como un efecto
de clase Iciass effecti por la Administración
de Alimentos y Drogas de los EE.UU. (Food
and Drug Administration - FDA¡ por lo
que en 2005 publicó una recomendación
de salud pública que instaba a las com ­
pañías farm acéuticas productoras de
antipsicóticos atípicos a incluir una
advertencia en s u s prospectos (PDA
alert. 2005; L S Schneider et al.. 2005).
El aumento del riesgo de muerte tam-
75
LM Zieher • MC Sfló • M ZwríUa Zubilete U Tratado de h ito ta rn a c o lo g ia y Neurotíencla. Vobimefl IV. {nferinedades degenerativas del sistema oenrioso ceatraL Oeraencias

bien se comprobó para el haloperidol, lo siones. arritmias cardíacas y miocarditis)

que plantea la posibilidad de que dicho y a las dificultades inherentes a su
riesgo no se limite a los antipsicóticos atípi- empleo (controles sanguíneos sem ana­
cos solamente (LS Schneider et al.. 2005). les) (D Weintraub & Hl Hurtig, 2007). La
También se halló incremento del riesgo clozapina es un agonista m^ a dosis
de efectos adversos cerebrovasculares bajas, lo que da apoyatura a su efecto
por el uso de antipsicóticos atípicos (ris- antipsicótico. Sin embargo, el antagonis­
peridona, olanzapina, aripiprazoll en mo mi a alta dosis puede tener acciones
pacientes mayores con demencia (E deletéreas sobre la función mnésica por
Wooltornton, 2002 & 20041. lo que se recomienda no superar el rango
Se considera que. si bien los antipsicó­ que va de 12.5 a 75 mg. Con estas dosis
ticos atípicos son beneficiosos en pacien­ se observó un eficaz control de síntomas
tes con demencia, los riesgos (incluyen­ positivos de la psicosis sin empeora­
do. aparte los mencionados, la aparición miento del parkinsonismo o de la función
de edemas, infecciones respiratorias cognitiva global (French Clozapine
superiores y signos extrapiramidales) Parkinson Study Group. 1999; Parkinson
superan los beneficios en el tratamiento Study Group. 1999; WG Ondo. 2005; H
a largo plazo. Por ello no se aconseja su Frieling. 20071.
empleo rutinario para tratar psicosis o Quetiapina
agresión en pacientes que padecen La quetiapina (dibenzotiazepinal no
demencia a menos que exista riesgo o demostró una eficacia franca en dosis de
distress graves (C Ballard & J Waite, hasta 200 mg/2¿ihs. (WG Ondo et al..
20061. En estos casos se pueden emplear 2005). observándose elevada tasa de
la clozapina y la quetiapina a bajas dosis abandono a partir de 100 mg/día (JM
y por lapsos cortos ya que no producen Rabey et al.. 20071. Se la emplea como
empeoramiento manifiesto de los sínto­ primera indicación por presentar muy
m as motores, sin embargo, se debe tener baja afinidad por los receptores D2. pero
presente que ambos fármacos pueden debe tenerse en cuenta que su fuerte
provocar sedación excesiva o estados efecto bloqueante sobre receptores his-
confusionales (EC Wolters et al.. 1990; L taminérgicos induce importante sedación
Morgante et al.. 200¿i|. con la consiguiente somnolencia y riesgo
Clozapina incrementado de caídas, por lo que se
La clozapina (dibenzodiazepina) es el deberá evaluar cuidadosamente cada
único antipsicótico de eficacia demostra­ caso. Se deberá administrar en dosis que
da para el tratamiento de la psicosis en la oscilan entre los 25 y 100 mg/24hs.
enfermedad de Parkinson. sin embargo Otros
se recomienda que su uso se limite a La olanzapina (tienobenzodiazepinal en
aquellos pacientes que no responden a dosis de 5 a 10 mg /24hs (sin toxicidad
quetiapina debido a su s efectos adversos hematológica y con bajo potencial de
(sobre todo la agranulocitosis pero tam­ sedación) y la buspirona (una azapirona
bién riesgo potencial de provocar convul­ agonista 5HT-|^ que produce una down-

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 6 M Delmonte. JA OUari / / Demencia en la enferm edad de parkinson

regulation de receptores 5HT2I pueden cia se destacan los trastornos de pánico,

ser opciones válidas si no son aplicables trastornos por ansiedad generalizada,
las instancias previas. fobia social e inclusive se pueden obser­
Cuando las alucinaciones o la psicosis var trastornos por ansiedad que no pre­
se prolongan en el tiempo, se deberá senten un criterio