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25
Aniversario Esteban M. Stahl
Quinta edición

Esencial de Stahl
psicofarmacología
Bases neurocientíficas y aplicaciones prácticas
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Esencial de Stahl
psicofarmacología
Bases Neurocientíficas y Prácticas
Aplicaciones

Quinta edición

Desde 1996, estudiantes y profesionales de la salud mental de todo el mundo han recurrido a la
Psicofarmacología esencial de Stahl como la fuente de información más fácil de leer sobre los
fundamentos de la psicofarmacología, las enfermedades y los mecanismos de los fármacos. 25
años después, la quinta edición de este libro superventas continúa el orgulloso legado del Dr.
Stahl de ayudar a los lectores a comprender y utilizar las terapias actuales y anticipar el futuro
de los medicamentos novedosos.
Establecido durante mucho tiempo como la fuente preeminente en su campo, ¡ya está aquí la
anticipada quinta edición del libro de texto esencial de psicofarmacología del Dr. Stahl! Con el uso
de íconos y figuras que forman el "lenguaje visual" único del Dr. Stahl, el libro es la fuente de
información más fácil de leer sobre los mecanismos de las enfermedades y los medicamentos para
todos los estudiantes y profesionales de la salud mental que buscan comprender y utilizar las
terapias actuales, y para anticipar el futuro de los nuevos medicamentos.
Cada aspecto del libro ha sido actualizado, con la claridad de explicación que solo el Dr.
Stahl puede brindar. La nueva edición incluye más de 500 figuras nuevas o actualizadas, un
esquema de colores intuitivo, 14 nuevos usos para medicamentos más antiguos y 18 medicamentos
nuevos, cobertura de la psicosis de la enfermedad de Parkinson, síntomas conductuales de
demencia y características mixtas en episodios depresivos mayores e información ampliada. sobre
los usos médicos del cannabis y la psicoterapia asistida por alucinógenos.
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La oportunidad de revisar y comentar la quinta edición de
Essential Psychopharmacology de Stahl es un verdadero placer.
La profundidad y comprensión de esta edición se lee como una
nueva visión de todo lo que nos gustaría saber en el área de la
psicofarmacología, incluida la integración de la información de
neurociencia básica y clínica. La claridad como herramienta de
enseñanza para cualquier nivel de educación y sofisticación es notable,
al igual que la facilidad de lectura y disfrute del conjunto único de figuras
y tablas. El libro representa una desviación de la tarifa habitual que se
nos ofrece a medida que profundizamos en los misterios de nuestro
cuerpo. En resumen, esta quinta edición no es una simple reelaboración
de ediciones anteriores, sino una visión completamente nueva.
Representa un modelo de la forma en que debemos cubrir otras
áreas de la neurociencia.
Ellen Frank, PhD, profesora distinguida
Emérito de Psiquiatría, Universidad de Pittsburgh
escuela de Medicina
¿Puedes mejorar un libro de texto clásico de psicofarmacología?
¡Sí! Actualizada, rediseñada y con ilustraciones mejoradas, esta
quinta edición del texto "imprescindible" de Stephen Stahl es
completa, legible y bellamente presentada.
Profesor David Castle, MD, FRANZCP, FRCPsych,
Director Científico, Centro de Intervenciones Complejas,
Centro de Adicciones y Salud Mental, Toronto,
Canadá; y profesor, Universidad de Toronto
Esta nueva edición de un libro de texto clásico es excelente.
A diferencia de la mayoría de los otros volúmenes sobre
psicofarmacología, está organizado en torno a mecanismos
biológicos y utiliza ese marco para revisar las últimas investigaciones.
Otra característica única es el uso de ilustraciones maravillosamente
fáciles de leer, que dan vida a muchos caminos que de otro modo
serían difíciles de entender para los no especialistas.
Joel Paris, MD, Profesor Emérito de Psiquiatría,
Universidad McGill y autor de “Nature and Nurture in
Trastornos mentales: un modelo genético-ambiental”
Si bien los efectos de las drogas en la mente, a través del cerebro,
han preocupado a los humanos desde los albores de la historia, la
disciplina científica de la Psicofarmacología solo se ha desarrollado
durante los tiempos modernos. Desde sus inicios, la psicofarmacología
siempre se ha beneficiado de un círculo virtuoso de la ciencia que
informa la práctica clínica y las preguntas clínicas que impulsan la
ciencia. Esto ahora a menudo se llama "Medicina Traslacional", un
enfoque que siempre ha sido fundamental para la Psicofarmacología.
Admirable
aunque este enfoque presenta desafíos para los estudiantes,
científicos y médicos que desean aprender o mantenerse al día
con una base de conocimientos tan diversa, rica y en rápida
evolución. La Psicofarmacología Esencial satisface admirablemente
estas necesidades de todos aquellos que deseen aprender o desarrollar
sus habilidades y conocimientos en psicofarmacología. Escrito por el
Dr. Stahl, un autor que es un clínico, científico y maestro de gran éxito,
cubre todos los campos relevantes de la psicofarmacología de una
manera accesible y con información experta. Las ediciones anteriores
han establecido la Psicofarmacología Esencial como un texto introductorio
y de referencia vital para los estudiantes y profesionales de la
psicofarmacología, así como para todos los científicos interesados en el
campo. la última edición
sigue admirablemente a sus predecesores y sin duda será un recurso
vital para todos aquellos interesados en esta fascinante disciplina.
Profesor Allan Young, Presidente de Trastornos del Estado de Ánimo,
Director del Centro de Trastornos Afectivos,
Departamento de Medicina Psicológica, Instituto de
Psiquiatría, Psicología y Neurociencia King's College
Londres
Este libro es imprescindible para cualquier persona que desee
sumergirse en los psicotrópicos y obtener un conocimiento de última
generación en una plataforma clara, elegante y accesible.
El profesor Stahl ha logrado proporcionar conceptos de
vanguardia simples, pero precisos, utilizando gráficos y diseños
creativos e innovadores. En este sentido, presenta la
combinación perfecta del conocimiento de la neurociencia
contemporánea con una accesibilidad excepcional.
Encontré este libro extremadamente útil para personas bien informadas.
médicos y colegas que comienzan a ejercer la psiquiatría y lo
recomiendan como un complemento esencial para todos los
profesionales de la salud mental, así como para los médicos generales
interesados en la psiquiatría.
Profesor Joseph Zohar, Director de Psiquiatría y de la Clínica
de Ansiedad y Obsesión Compulsiva del Sheba
Centro Médico, Tel HaShomer, Israel y Profesor de
Psiquiatría en la Universidad de Tel Aviv, Israel
Psicofarmacología esencial de Stahl es sin duda el libro de
texto líder sobre las bases neurocientíficas de la psicofarmacología.
Cubre la neurociencia relevante para comprender las drogas
psicotrópicas y la integra con la farmacología de todas las drogas
principales utilizadas en la práctica. Esta quinta edición está
ampliamente revisada y actualizada para incorporar los últimos
avances en neurociencia relevantes para la psicofarmacología. Dr.
Stahl ha destilado los últimos avances en neurociencia
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para renovar completamente esta edición. El talento del Dr. Stahl es
hacer que las ideas complejas sean engañosamente fáciles de
comprender. Esto no es poca cosa. Lo hace con explicaciones
concisas, diagramas claros y analogías memorables. Mi favorito es el
"Fab Four" de la cognición, pero tendrás que leer el libro para saber
dónde entra "The Beatles". Hay muchos libros de texto en el campo,
pero este se destaca por la claridad de la explicación y la neurociencia
de vanguardia. Fiel a su nombre, es una lectura esencial para
psiquiatras, médicos de atención primaria, estudiantes y otros
profesionales que tratan a pacientes con enfermedades mentales.
También será útil para aprendices y neurocientíficos. En resumen, ¡el
Dr. Stahl lo hace de nuevo!
Profesor Oliver Howes, MRCPsych, PhD, DM,
Profesor de Psiquiatría Molecular, King's College London e Imperial
College London
Psicofarmacología esencial de Stahl ha hecho honor a su
nombre como lectura "esencial" para generaciones de
psiquiatras y otros profesionales involucrados en la
prescripción de medicamentos psicotrópicos en varios niveles
de habilidad. Su sello distintivo siempre ha sido su accesibilidad
mientras mantiene una profundidad que todavía proporciona nueva
información importante para los médicos experimentados. La
edición actual es incluso más notable que sus predecesoras por su
capacidad para proporcionar información útil y, de hecho, esencial
en múltiples niveles de experiencia. Es notable que algo tan legible
y accesible a un nivel muy básico pueda seguir siendo increíblemente
informativo incluso para los psicofarmacólogos más experimentados
y expertos. Los diagramas completamente revisados son como
siempre informativos, comprensibles e incluso entretenidos. Esta
edición ha hecho lo que pensé que sería imposible al mejorar
significativamente las ediciones anteriores y al producir algo que es
aún más legible e informativo para personas con una amplia gama
de experiencia.
Richard J. Porter, Profesor de Psiquiatría, Jefe del Departamento
de Medicina Psicológica y Director de la Unidad de Investigación
Clínica de Salud Mental, Universidad de Otago
Psicofarmacología esencial de Stahl, quinta edición, es
verdaderamente el libro de texto preeminente sobre la
farmacología de las drogas psicotrópicas. Es completo pero muy
legible tanto para estudiantes como para profesionales.
El Dr. Stahl no solo es un científico excelente, sino también un
excelente educador, que brinda una comprensión profunda tanto
de los estados de enfermedad como de los mecanismos de los
fármacos. Su combinación única de material visual y verbal hace
que incluso los temas más complejos sean accesibles. Esta quinta
edición ha sido revisada extensamente con cientos de nuevos o
cifras revisadas, información sobre 18 nuevos medicamentos y
docenas de otras adiciones o cambios. Psicofarmacología esencial
de Stahl seguirá siendo el único libro de texto de farmacología que
recomiendo a mis alumnos.
Dr. Richard C. Shelton, Charles Byron Ireland Profesor,
Director, Centro de Depresión y Suicidio de la UAB, Departamento
de Psiquiatría y Neurobiología del Comportamiento, Director de
Investigación, Campus Médico Regional de UAB Huntsville, Facultad
de Medicina, Universidad de Alabama en Birmingham
Psicofarmacología esencial de Stahl es un clásico en el campo,
que es único en proporcionar no solo una excelente enseñanza
sobre los mecanismos de acción de los medicamentos mediante el
uso de íconos atractivos e innovadores, sino también un sentido de
la experiencia clínica real de adaptar las opciones de medicamentos
terapéuticos a los perfiles de síntomas psiquiátricos. .
Trevor W. Robbins, profesor de neurociencia
cognitiva, Universidad de Cambridge
La “Psicofarmacología esencial” de Steve Stahl es un clásico,
utilizado por médicos, estudiantes e investigadores de todo el
mundo. Para los médicos es práctico, para los estudiantes es
claro y para los investigadores es innovador.
Stahl es un clínico experimentado y su texto está lleno de perlas
útiles. Stahl es un experto en los principios de la educación médica;
estos informan el texto y las figuras, y contribuyen a su extraordinario
impacto. Finalmente, Stahl es un investigador creativo, y su marco
para pensar sobre los medicamentos psiquiátricos proporciona al
campo un enfoque innovador. La quinta edición del volumen es
oportuna, dado el trabajo en curso en el campo, y ha sido
completamente actualizada para reflejar los avances recientes.
Dan Stein, Profesor y Jefe del Departamento de
Psiquiatría y Salud Mental en la Universidad de Cape
Pueblo
Psicofarmacología esencial de Stahl, quinta edición, es una
obra maestra de erudición impecable y el arte de la educación.
La firma del Dr. Stahl es la tremenda extensión de conocimiento
de este libro que proporciona no solo la ciencia sino también claridad
en la comprensión de conceptos complejos de psicofarmacología
psiquiátrica. El Dr. Stahl ha demostrado una vez más que él es el
"educador de la gente".
Roger S. McIntyre, MD, FRCPC, Profesor de Psiquiatría
y Farmacología, Universidad de Toronto, Canadá Jefe, Unidad
de Psicofarmacología de Trastornos del Estado de Ánimo y
Presidente y Director Ejecutivo, Brain and Cognition Discovery
Foundation (BCDF), Toronto, Canadá
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Desde sus inicios, Essential Psychopharmacology de Stahl ha sido
un verdadero tesoro para aquellos que aprenden y enseñan
psicofarmacología y la neurociencia de los trastornos mentales, y
como médico clínico y profesor de medicina, he usado y recomendado
calurosamente cada una de las cuatro ediciones anteriores. Sin
embargo, esta nueva quinta edición es la mejor hasta ahora en mi
opinión y restablece el listón nuevamente para los libros de texto en
este campo. Se ha revisado exhaustivamente y se ha actualizado
por completo sin una gran expansión en el número de páginas, y
cubre todo el campo de manera integral al tiempo que conserva la
claridad y la facilidad de aprendizaje por las que es famoso. Me
complace ver que con esta edición se ha pasado a una nomenclatura
basada en la neurociencia y que se han agregado muchos
medicamentos nuevos. Una fortaleza particular de este libro de texto
siempre ha sido su atractivo tanto para los estudiantes visuales
como para los estudiantes basados en texto a través de su gran
cantidad de figuras y leyendas.
Estos se han actualizado de manera impresionante con un nuevo
esquema de color y muchas figuras nuevas, de modo que el libro
no solo es completo y está actualizado, sino que también es un
verdadero placer leerlo y aprender de él.
La verdad es que este libro tiene un secreto: obviamente es un
libro de farmacología, pero esconde un segundo, un libro de
psicopatología basada en neurociencias.
Volviendo de los receptores a las
dimensiones psicopatológicas de los trastornos, Stahl tiene su
propio estilo personal, a partir de su uso del “íncipit”: aquí te
deja claro lo que te va a explicar, y hacia dónde tienes que
enfocar tu atención. atención. ¡Concentrarse! Luego, Steve
Stahl les da una imagen del dominio determinado: esta vez
animada en secuencias para hacerles figurar concretamente el
tema de la psicofarmacología. Al final, solo para asegurarse de que
realmente comprendió los conceptos, repite todo en un resumen
conveniente, que es muy útil para consolidar el conocimiento.
Stefano Pallanti, MD, PhD, Profesor de Psiquiatría y
Neurociencias, Director del Instituto de
Neurociencias – Florencia (IT)

Peter S. Talbot, MD, FRCPsych, psiquiatra consultor

y profesor titular honorario, Greater Manchester Mental
Health NHS Foundation Trust y University of Manchester
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Esencial de Stahl
psicofarmacología
Bases neurocientíficas y aplicaciones
prácticas Stephen M. Stahl
Universidad de California en Riverside y en San Diego, Riverside y San Diego, California

Asistente editorial
Meghan M. Grady
Con ilustraciones de
Nancy Muntner
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Imprenta de la Universidad, Cambridge CB2 8BS, Reino Unido

One Liberty Plaza, piso 20, Nueva York, NY 10006, EE. UU.

477 Williamstown Road, Puerto Melbourne, VIC 3207, Australia

314–321, 3er piso, Parcela 3, Splendor Forum, Jasola District Centre, Nueva Delhi
– 110025, India

79 Anson Road, #06–04/06, Singapur 079906

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www.cambridge.org
Información sobre este título: www.cambridge.org/9781108838573
DOI: 10.1017/9781108975292

© Stephen M. Stahl 1996, 2000, 2008, 2013, 2021

Esta publicación tiene derechos de autor. Sujeto a excepción legal y a las

disposiciones de los acuerdos de licencia colectiva relevantes, no se puede
realizar ninguna reproducción de ninguna parte sin el permiso por escrito de
Cambridge University Press.

Primera edición publicada en 1996

Segunda edición publicada en 2000
Tercera edición publicada en 2008
Cuarta edición publicada en 2013
Quinta edición publicada en 2021

Impreso en Singapur por Markono Print Media Pte Ltd

Un registro de catálogo para esta publicación está disponible en la Biblioteca Británica.

ISBN 978-1-108-83857-3 Tapa dura

ISBN 978-1-108-97163-8 Tapa blanda

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Se ha hecho todo lo posible en la preparación de este libro para proporcionar información

precisa y actualizada que esté de acuerdo con las normas y prácticas aceptadas en el momento
de la publicación. Aunque las historias de casos se extraen de casos reales, se ha hecho todo lo
posible para ocultar las identidades de las personas involucradas.
Sin embargo, los autores, editores y editores no pueden garantizar que la información contenida
en este documento esté totalmente libre de errores, sobre todo porque los estándares clínicos
cambian constantemente a través de la investigación y la regulación.
Los autores, editores y editores, por lo tanto, renuncian a toda responsabilidad por daños
directos o indirectos que resulten del uso del material contenido en este libro. Se recomienda
encarecidamente a los lectores que presten mucha atención a la información proporcionada
por el fabricante de cualquier medicamento o equipo que planeen usar.
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Contenido

Prefacio a la Quinta Edición ix

Información de CME xiii

1 Neurotransmisión Química 1 8 Ansiedad, trauma y tratamiento 359

2 Transportadores, Receptores y Enzimas como
Dianas de la Droga Psicofarmacológica
Acción 29
3 canales de iones como objetivos de
Acción psicofarmacológica del fármaco 51
4 Psicosis, esquizofrenia y la
Redes de neurotransmisores Dopamina,
Serotonina y Glutamato 77
5 Apuntar a la dopamina y la serotonina
Receptores para psicosis, estado de ánimo y
Más allá: los llamados “antipsicóticos” 159
9 Dolor crónico y su tratamiento 379
10 Trastornos del Sueño y la Vigilia
y su tratamiento: neurotransmisor
Redes para histamina y orexina 401
11 Trastorno por déficit de atención con
hiperactividad y su tratamiento 449
12 Demencia: Causas, Sintomática
Tratamientos y el neurotransmisor
Red Acetilcolina 486
13 Impulsividad, compulsividad y
Adicción 538

6 Trastornos del estado de ánimo y el neurotransmisor

Redes Norepinefrina y Ácido ÿ-
Aminobutírico (GABA) 244
7 Tratamientos para los Trastornos del Estado de Ánimo: Entonces Lecturas sugeridas y referencias seleccionadas 579
Índice 615
Llamados "antidepresivos" y "estado de ánimo
Estabilizadores” 283

viii
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Prefacio a la quinta edición
¿QUÉ HAY DE NUEVO EN LA QUINTA
EDICIÓN?
Para esta quinta edición de Psicofarmacología
esencial de Stahl, notará que cada figura del libro ha sido revisada, renovada y
actualizada con nuevos colores, sombreados y contornos. Aproximadamente la
mitad de las figuras son completamente nuevas. El número de capítulos se ha
reducido en uno, con la fusión de estabilizadores del estado de ánimo en
tratamientos para los trastornos del estado de ánimo; el texto en sí y el número
total de figuras y tablas son aproximadamente iguales en longitud y número,
aunque todos los capítulos han sido editados, la mayoría de ellos extensamente,
y los detalles de lo que ha cambiado se enumeran a continuación. El número de
referencias ahora se ha duplicado.
En general, se presentan 14 medicamentos con nuevos usos e indicaciones, y
se presentan y analizan 18 nuevos medicamentos.
Aspectos destacados de lo que se ha agregado o cambiado desde
la cuarta edición incluye:
•Nueva cobertura de ARN de interferencia (ARNi) en capítulos de
neurociencia básica
•Reestructuración de todos los capítulos para reflejar la nomenclatura
basada en la neurociencia, es decir, medicamentos nombrados por su
mecanismo de acción en lugar de su uso
•Así, los fármacos para la depresión no son “antidepresivos” sino “inhibidores
de la recaptación de monoaminas con acción antidepresiva”; Los
medicamentos para la psicosis no son “antipsicóticos”, sino “antagonistas
de la serotonina/dopamina con acciones antipsicóticas”, etc.
•El capítulo de psicosis tiene:
• nueva cobertura de las vías dopaminérgicas directas e indirectas
del cuerpo estriado
• nueva cobertura de trazas de aminas, receptores y farmacología
• revisión de la teoría clásica de la dopamina de la psicosis
•dos nuevas teorías de la psicosis (serotonina y glutamato)
•cobertura de la psicosis relacionada con la demencia y la psicosis de
Parkinson además de la psicosis esquizofrénica
•cobertura actualizada de nuevas indicaciones para medicamentos
previamente aprobados, incluidos lurasidona, cariprazina y
brexpiprazol
•describe cinco nuevos fármacos para la psicosis: lumateperona aprobado,
y xanomelina, pimavanserina, agonistas del receptor tipo 1 asociado a
trazas de amina (TAAR1) y roluperidona en desarrollo
•datos actualizados de unión al receptor para todos los fármacos
•nueva cobertura de discinesia tardía y nuevos tratamientos
farmacológicos: deutetrabenazina y valbenazina
• nueva cobertura de usos de serotonina-dopamina
medicamentos para la psicosis que ahora se usan con más
frecuencia para la depresión
•Los capítulos sobre trastornos del estado de ánimo tienen:
• nueva cobertura de estados de ánimo mixtos
• nueva cobertura de los subtipos de receptores GABAA (ácido ÿ-
aminobutírico A) y sitios de unión de neuroesteroides
• nueva cobertura de factores de crecimiento neurotrófico y
neuroplasticidad en la depresión
• nueva cobertura de la inflamación en la depresión
•estabilizadores del estado de ánimo redefinidos
•cobertura nueva/ampliada de levomilnacipran, vortioxetina
• nueva cobertura del tratamiento de la cognición en la depresión
•nuevos fármacos: esteroides neuroactivos, ketamina/
esketamina, combinaciones de dextrometorfano, dextrometadona
•cobertura ampliada de la resistencia al tratamiento
y tratamientos de aumento para los inhibidores de la recaptación
de monoamina, incluidos brexpiprazol, ketamina, esketamina y
ensayos con cariprazina, pimavanserina
•cobertura ampliada de nuevas hipótesis de
cambios neuroplásticos aguas abajo después de
Terapia con antagonistas de NMDA (N-metil-D-aspartato) con ketamina,
esketamina y otros
•cobertura ampliada del tratamiento de la depresión bipolar con nuevas
indicaciones y nuevos fármacos lurasidona, cariprazina
•El capítulo de ansiedad tiene:
•eliminación del trastorno obsesivo compulsivo (TOC)
al capítulo de impulsividad
•cobertura del trastorno de estrés postraumático (TEPT) como un trastorno
traumático en lugar de un trastorno de ansiedad
ix
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Prefacio a la quinta edición
• énfasis en los síntomas de ansiedad en lugar de la ansiedad
trastornos
•GABA movido al capítulo de estado de ánimo
•discusiones revisadas sobre tratamientos de
desórdenes de ansiedad
•énfasis renovado en la combinación de psicoterapia
con psicofarmacología para síntomas de ansiedad
•El capítulo del dolor tiene:
•nuevos criterios para el diagnóstico de fibromialgia
•El capítulo del sueño tiene:
•cobertura mucho más amplia de la neurociencia de la orexina
•cobertura ampliada de la neurociencia de la histamina
•cobertura mucho más amplia de los neurotransmisores a lo largo
del ciclo de sueño/vigilia
•presentación del concepto de umbral diferente
niveles de fármacos de diferentes mecanismos para inducir el
sueño
•cobertura ampliada del receptor dual de orexina
antagonistas incluyendo un nuevo agente lemborexant
•discusión del nuevo antagonista de la histamina H3 ,
pitolisant, para la narcolepsia
•discusión de un nuevo despertar
inhibidor de la recaptación de norepinefrina-dopamina
(NDRI), solriamfetol
•discusión ampliada del ritmo circadiano
•El capítulo sobre el trastorno por déficit de atención con hiperactividad
(TDAH) tiene:
•cobertura de múltiples formulaciones de dosis nuevas de
metilfenidato y anfetamina
•discusión de nuevos medicamentos en el horizonte: viloxazina y otros
•una presentación del concepto de los niveles de umbral
necesarios para la eficacia de los estimulantes en el TDAH
•cobertura ampliada del neurodesarrollo en el TDAH
•El capítulo de demencia tiene:
• nueva cobertura de acetilcolina y receptores colinérgicos
•introducción de teorías sobre los circuitos de la memoria versus
psicosis versus agitación en la demencia
•des-énfasis de la hipótesis de la cascada amiloide
• nuevo énfasis en los nuevos tratamientos emergentes para los
síntomas conductuales de la demencia, incluida la pimavanserina
para la psicosis en la demencia por cualquier causa, y el
brexpiprazol y el dextrometorfano/
bupropión para la agitación en la enfermedad de Alzheimer
•cobertura ampliada de la enfermedad de Alzheimer y nuevos
cobertura de demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewy,
demencia frontotemporal y demencia de Parkinson, características
clínicas y neuropatología
X
•El capítulo final sobre impulsividad, compulsividad y abuso de
sustancias tiene:
•nueva cobertura de combinaciones novedosas de
psicoterapia y drogas alucinógenas/disociativas para la
depresión resistente al tratamiento
•cobertura actualizada y ampliada del uso de opioides
trastorno y su tratamiento
•cobertura actualizada y ampliada de la
sistema de neurotransmisores endocannabinoides y uso
de cannabis con fines recreativos, de abuso y terapéuticos
•actualización sobre éxtasis y psilocibina
•actualización en trastornos impulsivos-compulsivos
¿QUÉ NO HA CAMBIADO EN LA QUINTA
EDICIÓN?
Lo que no ha cambiado en esta nueva quinta edición es el estilo
didáctico de las primeras cuatro ediciones: es decir, este texto
intenta presentar los fundamentos de la psicofarmacología en
forma simplificada y fácilmente legible. Hacemos hincapié en las
formulaciones actuales de los mecanismos de la enfermedad y también
de los mecanismos de los fármacos. Como en ediciones anteriores,
aunque el número total de referencias se ha duplicado desde la cuarta
edición, el texto no se refiere ampliamente a artículos originales, sino a
libros de texto y reseñas y algunos artículos originales seleccionados,
con solo una lista de lectura limitada para cada uno. capítulo, pero
preparando al lector para consultar libros de texto más sofisticados, así
como la literatura profesional.
La organización de la información sigue aplicando los principios del
aprendizaje programado para el lector, a saber, la repetición y la
interacción, que se ha demostrado que mejoran la retención. Por lo tanto,
se sugiere que los novatos primero se acerquen a este texto repasándolo
de principio a fin, revisando solo los gráficos en color y las leyendas de
estos gráficos. Prácticamente todo lo que se cubre en el texto también se
cubre en los gráficos e íconos. Una vez que haya recorrido todos los
gráficos en color de estos capítulos, se recomienda que el lector regrese al
principio del libro y lea todo el texto, revisando los gráficos al mismo tiempo.
Una vez que se ha leído el texto, se puede volver a revisar rápidamente
todo el libro simplemente consultando los diversos gráficos en color del
libro. Este mecanismo de uso de los materiales creará una cierta cantidad
de aprendizaje programado al incorporar los elementos de repetición, así
como la interacción con el aprendizaje visual a través de gráficos.
Con suerte, los conceptos visuales aprendidos a través de gráficos
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reforzar los conceptos abstractos aprendidos del texto escrito,
especialmente para aquellos de ustedes que son principalmente
"aprendices visuales" (es decir, aquellos que retienen mejor la
información visualizando conceptos que leyendo sobre ellos). Para
aquellos de ustedes que ya están familiarizados con la psicofarmacología,
este libro debería proporcionar una lectura fácil de principio a fin. Ir y
venir entre el texto y los gráficos debe proporcionar interacción. Después
de revisar el texto completo, debería ser sencillo revisar todo el libro
revisando los gráficos una vez más.
¿CÓMO TIENE LA PSICOFARMACOLOGÍA
ESENCIAL
FAMILIA DE LIBROS Y SERVICIOS
EDUCATIVOS CRECE?
Expansión de Libros Esenciales de Psicofarmacología
La quinta edición de Psicofarmacología esencial es el buque insignia
de esta serie de libros, pero no de toda la flota, ya que la Serie
Psicofarmacología esencial se ha ampliado aún más.
Para aquellos de ustedes interesados, hay un conjunto completo de
docenas de libros y una extensa información en línea ahora disponible
que acompaña a Essential Psychopharmacology, Quinta Edición. Ahora
hay seis guías del prescriptor:
•para drogas psicotrópicas, Psicofarmacología
esencial de Stahl: la guía del prescriptor, ahora en su séptima
edición
•para medicamentos psicotrópicos específicamente para uso en niños y
adolescentes, Guía de prescriptores de psicofarmacología esencial de
Stahl: Niños y adolescentes
•para medicamentos neurológicos, Neurofarmacología esencial: Guía del
prescriptor, segunda edición.
•para analgésicos: Farmacología esencial del dolor: la guía del
prescriptor
•para medicamentos para el tratamiento de enfermedades mentales graves,
particularmente en entornos forenses, un nuevo libro, Manejo de
Trastornos psicóticos complejos resistentes al tratamiento (con
Michael Cummings)
•para el Reino Unido, pronto se publicará una
Guía de prescriptores de Cambridge para que las drogas psicotrópicas
encajen en los patrones de práctica del Reino Unido (con Sep Hafizi y
Pedro Jones)
Para aquellos interesados en cómo el libro de texto y
las guías del prescriptor se aplican en la práctica clínica ahora hay tres
libros de estudios de casos:
•Estudios de casos: Psicofarmacología esencial de Stahl, que cubre
40 casos de mi propia práctica clínica
Prefacio a la quinta edición
•Estudios de casos, 2ª edición, con casos de Tom
Práctica de Schwartz en la Universidad Estatal de Nueva York
Siracusa
•Estudios de casos, 3ra edición, con casos de la
Departamento de Psiquiatría de Riverside de la Universidad
de California (con Takesha Cooper y Gerald
Maguire)
Para aquellos profesores y estudiantes que quieran evaluar
objetivamente su experiencia, para buscar el mantenimiento de los
créditos de certificación para la recertificación de la junta en
psiquiatría en los EE. UU., y para obtener antecedentes sobre el
diseño instruccional y cómo enseñar, hay dos libros:
•Examen de Autoevaluación de Stahl en Psiquiatría:
Preguntas de opción múltiple para médicos, ahora en su tercera
edición
•Mejores Prácticas en la Enseñanza Médica
Para aquellos interesados en una cobertura visual ampliada de
temas de especialidad en psicofarmacología, existe la
Serie ilustrada de Stahl:
• Antidepresivos
• Antipsicóticos: tratamiento de la psicosis, manía y
Depresión, 2ª edición
•Estabilizadores del estado de ánimo
•Ansiedad, estrés y TEPT
•Desorden hiperactivo y deficit de atencion
•Dolor crónico y fibromialgia
• Abuso de sustancias y trastornos impulsivos
•Violencia: circuitos neuronales, genética y tratamiento
•Trastornos del sueño y del sueño-vigilia
•Demencia
Para obtener consejos de gestión prácticos y detallados y
orientación, una serie de Manuales recientemente presentada:
•El manual de clozapina (con Jonathan Meyer)
•Manual de Niveles de Drogas Psicotrópicas (con Jonathan
Meyer)
•Manual de prevención del suicidio (con Christine Moutier y Anthony Pisani)
Finalmente, hay una serie editada cada vez mayor de temas
de subespecialidad:
•Psicofarmacología práctica (aplicando estudios basados en evidencia
al tratamiento, con Joe Goldberg)
•Violencia en Psiquiatría (con Katherine Warburton)
•Despenalización de las enfermedades mentales (con Katherine
warburton)
•Maldad, Terrorismo y Psiquiatría (con Donatella
Marazitti)
• Antidepresivos de próxima generación
xi
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Prefacio a la quinta edición
•Psicofarmacología Basada en la Evidencia Esencial, 2do.
edición
•Desarrollo de fármacos esenciales para el SNC
• Libro de texto de Cambridge sobre neurociencia para psiquiatras
(con Mary-Ellen Lynall y Peter Jones)
Opciones en línea
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legibles e ilustradas de temas actuales en psiquiatría, salud
mental, neurología y neurociencias, así como psicofarmacología.
xi
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Es de esperar que el lector pueda apreciar que este es un
momento increíblemente emocionante para los campos de la
neurociencia y la salud mental, que crea oportunidades fascinantes
para que los médicos utilicen las terapias actuales y anticipen
futuros medicamentos que probablemente transformarán el campo
de la psicofarmacología. Mis mejores deseos para su primer paso
en este viaje fascinante.
Stephen M. Stahl, MD, PhD, DSc (Hon.)
En memoria de Daniel X. Freedman, mentor, colega y
padre científico
A Shakila
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Fechas de lanzamiento/caducidad
Lanzamiento: 1 de mayo de 2021
El crédito de CME vence: 1 de mayo de 2024
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para:
• Describir la neuropatología subyacente mental
trastornos de salud
•Describir los objetivos neurobiológicos diferenciales de los
medicamentos psicotrópicos
• Vincular los mecanismos de los medicamentos psicotrópicos a sus
dianas clínicas
Declaraciones de acreditación y designación de créditos
El Instituto de Educación en Neurociencias (NEI) está acreditado por el
Consejo de Acreditación para la Educación Médica Continua (ACCME)
para brindar educación médica continua a los médicos.
NEI designa este material duradero para un máximo
de 61.5 AMA PRA Categoría 1 Créditos TM. Los médicos deben
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Enfermeras y Asistentes Médicos: para sus requisitos de
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actividad pertenece a la farmacología y tiene un valor de 61,5 horas de
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revisión por pares
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posibles conflictos de interés se identifican y resuelven antes de que
se presente la actividad, corresponde al participante determinar si
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en las conclusiones presentadas.
Autor
Stephen M. Stahl, MD, PhD, DSc (Hon.)
Profesor Clínico, Departamento de Psiquiatría y Neurociencia,
Universidad de California, Facultad de Medicina de Riverside, Riverside,
CA
Profesor Adjunto, Departamento de Psiquiatría, Universidad
de California, Escuela de Medicina de San Diego, La Jolla, CA
Investigador sénior visitante honorario, Universidad de
Cambridge, Cambridge, Reino Unido
Director de Servicios de Psicofarmacología, California
Departamento de Hospitales Estatales, Sacramento, CA
Beca/Investigación: Acadia, Avanir, Braeburn,
Intracelular, Ironshore, Lilly, Neurocrine, Otsuka,
sunovion
Consultor/Asesor: Acadia, Alkermes, Allergan,
Arbor, Axovant, Axsome, Celgene, ClearView, Concierto,
EMD Serono, Eisai, Ferring, Impel, intracelular,
Ironshore, Janssen, Lilly, Lundbeck, Merck, Otsuka,
Pfizer, Sage, Servier, Sunovion, Takeda, Taliaz, Teva,
Tónix, Tris, Vifor
XIII
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Información de CME

Oficina de oradores: Acadia, Lundbeck, Otsuka, Perrigo, Dra. Donna M. Wilcock

Servier, Sunovion, Takeda, Vértice
Vicedecano de Biomedicina; Director Asociado, Alcance y Asociaciones;
Miembro de la Junta: Genomind
Centro Sanders-Brown sobre el Envejecimiento; Sweeney
Profesor Nelms en Investigación de la Enfermedad de Alzheimer, Alzheimer
Editor de contenido Centro de Enfermedades; Profesor Asociado, Departamento de Fisiología;
Facultad de Medicina de la Universidad de Kentucky, Lexington, KY
Meghan M. Grady, BA
Consultor/Asesor: AC Immune, Alector, AvroBio
Vicepresidente, Desarrollo de contenido, Instituto de educación en
neurociencia, Carlsbad, CA
El comité de planificación, el personal editorial y de diseño y
No hay relaciones financieras que revelar.
los revisores pares restantes no tienen relaciones financieras que revelar.

El personal editorial

Divulgación de uso fuera de etiqueta

Gabriela Alarcón, PhD
Redactor médico, Instituto de Educación en Neurociencias, Esta actividad educativa puede incluir la discusión de usos no etiquetados y/
Carlsbad, CA o de investigación de agentes que actualmente no están etiquetados para tal
Todas las relaciones financieras de la Dra. Alarcón son a través de su uso por la FDA. Consulte la información de prescripción del producto para
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Comunicaciones Competencia Cultural y Lingüística
Se puede encontrar una variedad de recursos que abordan
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Dr. William M. Sauve
Director médico regional, Greenbrook TMS NeuroHealth Centers, Virginia
Apoyo

Oficina de oradores: Avanir Esta actividad está respaldada únicamente por el proveedor, NEI.

xiv
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químico 1
neurotransmisión
Bases anatómicas versus químicas de
Neurotransmisión 1
Estructura general de una neurona 2
Principios de la neurotransmisión química 5
Neurotransmisores 5
Neurotransmisión: clásica, retrógrada y
Volumen 6
Acoplamiento excitación-secreción 8
Cascadas de transducción de señales 9
Resumen 9
Formación de un segundo mensajero 11
Más allá del segundo mensajero a la fosfoproteína
Mensajeros 13
La psicofarmacología moderna es en gran medida la historia de la
neurotransmisión química. Para comprender las acciones de las drogas
en el cerebro, comprender el impacto de las enfermedades en el sistema
nervioso central e interpretar las consecuencias conductuales de los
medicamentos psiquiátricos, uno debe dominar el lenguaje y los
principios de la neurotransmisión química. No se puede exagerar la
importancia de este hecho para el estudiante de psicofarmacología. Este
capítulo forma la base de todo el libro y la hoja de ruta para el viaje de uno
a través de uno de los temas más emocionantes de la ciencia actual, a
saber, la neurociencia de cómo los trastornos y las drogas actúan sobre el
sistema nervioso central.
VERSUS ANATÓMICO
BASE QUÍMICA DE
NEUROTRANSMISIÓN
¿Qué es la neurotransmisión? La neurotransmisión se puede
describir de muchas maneras: anatómica, química y eléctricamente.
La base anatómica de la neurotransmisión son las neuronas (Figuras 1-1
a 1-3) y las conexiones entre ellas, llamadas sinapsis (Figura 1-4), a veces
también llamado sistema nervioso dirigido anatómicamente, un complejo
de conexiones sinápticas "cableadas". conexiones entre neuronas, no muy
diferentes a millones de cables telefónicos dentro de miles y miles de
cables. El cerebro dirigido anatómicamente
Más allá del Segundo Mensajero a un
Gen desencadenante de la cascada de fosfoproteínas
expresión 15
Cómo la neurotransmisión desencadena genes
Expresión 18
Mecanismo molecular de la expresión génica 18
Epigenética 23
¿Cuáles son los mecanismos moleculares de
¿Epigenética? 23
Cómo la epigenética mantiene o cambia el status quo 24
Una breve palabra sobre el ARN 26
Empalme alternativo 26
Interferencia de ARN 26
Resumen 28
es, por lo tanto, un diagrama de cableado complejo, que transporta
impulsos eléctricos a donde sea que esté enchufado el "cable" (es
decir, en una sinapsis). Las sinapsis pueden formarse en muchas partes
de una neurona, no solo desde el axón de una neurona a la dendrita de
otra neurona como sinapsis axodendríticas, sino también desde el axón
de una neurona al soma de otra neurona como sinapsis axosomáticas, e
incluso desde una axón de la neurona al axón de otra neurona,
especialmente al principio y al final de los axones de la neurona receptora
(sinapsis axoaxónica) (Figura 1-2). Se dice que tales sinapsis son
"asimétricas" ya que la comunicación está estructuralmente diseñada
para ser en una dirección, es decir, anterógrada desde el axón de la
primera neurona hasta la dendrita, el soma o el axón de la segunda
neurona (Figuras 1-2 y 1-1 ). 3). Esto significa que hay elementos
presinápticos que difieren de los elementos postsinápticos (Figura 1-4).
Específicamente, un neurotransmisor se empaqueta en la terminal
nerviosa presináptica como munición en un arma cargada y luego se
dispara a la neurona postsináptica para apuntar a sus receptores.
Las neuronas son las células de la comunicación química.
en el cerebro. Los cerebros humanos están compuestos por
decenas de miles de millones de neuronas, y cada una está vinculada
a miles de otras neuronas. Así, el cerebro tiene trillones de conexiones
especializadas conocidas como sinapsis. Las neuronas tienen muchos
tamaños, longitudes y formas que determinan sus funciones.
La localización dentro del cerebro también determina la función.
Cuando las neuronas funcionan mal, los síntomas conductuales pueden
1
Machine Translated by Google
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
dendritas
espinas dendríticas
cuerpo celular (soma)
axón
axón presináptico
terminales
ocurrir. Cuando las drogas alteran la función neuronal, los síntomas
conductuales pueden aliviarse, empeorarse o producirse.
Estructura general de una neurona
Aunque este libro de texto a menudo representará neuronas con una
estructura genérica (como la que se muestra en las Figuras 1-1 a 1-3), la
verdad es que muchas neuronas tienen estructuras únicas según el lugar del
cerebro en el que se encuentren y cuál sea su función. . Por un lado, todas
las neuronas tienen un cuerpo celular conocido como soma, y están
configuradas estructuralmente para recibir información de otras neuronas a
través de las dendritas, a veces a través de espinas en las dendritas y, a
menudo, a través de un elaborado "árbol" de dendritas ramificado.
2
Figura 1-1 Estructura general de una
neurona. Esta es la concepción de un artista
de la estructura genérica de una neurona.
Todas las neuronas tienen un cuerpo
celular conocido como soma, que es el
centro de comando del nervio y contiene el
núcleo de la célula. Todas las neuronas también
están configuradas estructuralmente para
enviar y recibir información. Las neuronas
envían información a través de un axón que
forma terminales presinápticos a medida que
pasa el axón (en passant) o cuando el axón
termina.
pasando
presináptico
terminales de axón
(Figura 1-2). Las neuronas también están configuradas estructuralmente
para enviar información a otras neuronas a través de un axón que forma
terminales presinápticos a medida que pasa el axón (en passant, Figura
1-1) o cuando el axón termina (terminales presinápticos del axón, Figuras
1-1 a 1- 4).
La neurotransmisión tiene una infraestructura anatómica,
pero es fundamentalmente un producto químico muy elegante
operación. Complementario al sistema nervioso dirigido
anatómicamente es el sistema nervioso dirigido químicamente,
que forma la base química de la neurotransmisión: es decir, cómo las
señales químicas se codifican, decodifican, transducen y envían a lo
largo del camino. Comprender los principios de la química.
Machine Translated by Google
Capítulo 1: Neurotransmisión química

1
Figura 1-2 Conexiones
ramificado axodendríticas, axosomáticas
y axoaxónicas. Después de que las
espinas
neuronas migran, forman sinapsis. Como
se muestra en esta figura, las conexiones
sinápticas pueden formarse no solo
entre el axón y las dendritas de dos
neuronas (axonendrítica), sino también
entre el axón y el soma (axosomática) o
los axones de las dos neuronas
árbol (axonaxónica). La comunicación es
dendrítico anterógrada desde el axón de la primera
neurona hasta la dendrita, soma o axón
de la segunda neurona.
sináptico
vesículas

columna vertebral

axodendrítico
sinapsis
axosomático
sinapsis

axoaxónico
(segmento inicial)
sinapsis
axón

axoaxónico
(Terminal)
sinapsis

postsináptico
dendrita

la neurotransmisión es un requisito fundamental para Comprender el sistema nervioso tratado

comprender cómo funcionan los agentes psicofarmacológicos,
porque estos agentes se dirigen a moléculas clave involucradas
en la neurotransmisión. En los capítulos 2 y 3 se analiza la
orientación de los fármacos hacia sitios químicos específicos que
influyen en la neurotransmisión .
químicamente también es un requisito previo para convertirse
en un médico "neurobiológicamente informado": es decir, ser
capaz de traducir nuevos y emocionantes hallazgos sobre circuitos
cerebrales, neuroimagen funcional y genética en la práctica clínica,
y mejorar potencialmente la forma en que

3
Machine Translated by Google
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Neurotransmisión Sináptica Clásica

recepción
hormona

droga

luz

codificación A
química de
integración

impulso nervioso

codificación neurotransmisor
eléctrica

propagación de la señal

transducción de señales

neurotransmisor

Figura 1-3 Neurotransmisión sináptica clásica. En la neurotransmisión sináptica clásica, la estimulación de una neurona presináptica (p.
ej., por neurotransmisores, luz, fármacos, hormonas, impulsos nerviosos) hace que se envíen impulsos eléctricos a su terminal axónico. Estos
impulsos eléctricos luego se convierten en mensajeros químicos y se liberan para estimular los receptores de una neurona postsináptica. Así,
aunque la comunicación dentro de una neurona puede ser eléctrica, la comunicación entre neuronas es química.

4
Machine Translated by Google
Capítulo 1: Neurotransmisión química

presináptico
neurona

mitocondria

sináptico
vesículas

vesículas
hendidura sináptica
liberando
neurotransmisor

postsináptico
neurona
Figura 1-4 Sinapsis agrandada. La sinapsis se amplía conceptualmente aquí mostrando las estructuras especializadas que permiten que ocurra la
neurotransmisión química. Específicamente, una neurona presináptica envía su axón terminal para formar una sinapsis con una neurona postsináptica.
La energía para la neurotransmisión de la neurona presináptica es proporcionada por las mitocondrias allí. Los neurotransmisores químicos se
almacenan en pequeñas vesículas, listos para ser liberados al activarse la neurona presináptica. La hendidura sináptica es la brecha entre la neurona
presináptica y la neurona postsináptica; contiene proteínas y andamios y formas moleculares de "pegamento sináptico" para reforzar la conexión entre
las neuronas. Los receptores están presentes en ambos lados de esta hendidura y son elementos clave de la neurotransmisión química.

se diagnostican y tratan los trastornos psiquiátricos y sus síntomas. La acetilcolina

química de la neurotransmisión en regiones específicas del cerebro y
cómo estos principios se aplican a varios trastornos psiquiátricos
específicos, tratados con varios fármacos psicotrópicos específicos, se
analizan a lo largo del resto del libro.
PRINCIPIOS DE QUÍMICA
NEUROTRANSMISIÓN
glutamato
GABA (ácido ÿ-aminobutírico)
Cada uno se analiza en detalle en los capítulos clínicos relacionados
con los medicamentos específicos que los atacan.
Otros neurotransmisores que también son importantes
Los neurotransmisores y neuromoduladores, como la histamina
y varios neuropéptidos y hormonas, se mencionan brevemente a
lo largo de los capítulos clínicos relevantes de este libro de texto.

neurotransmisores
Hay más de una docena de neurotransmisores Algunos neurotransmisores son muy similares a las drogas
y han sido llamados “la farmacopea de Dios”. Por ejemplo,
conocidos o sospechosos en el cerebro. Para los
es bien sabido que el cerebro produce su propia morfina (es decir, ÿ-
psicofarmacólogos, es especialmente importante conocer los seis
endorfina) y su propia marihuana (es decir, endocannabinoides). ¡El
sistemas clave de neurotransmisores a los que se dirigen los fármacos
cerebro puede incluso producir su propio Prozac, su propio Xanax y sus
psicotrópicos:
serotonina propios alucinógenos!
Las drogas a menudo imitan a los neurotransmisores naturales del
norepinefrina
cerebro y algunas drogas se han descubierto antes que los
dopamina
neurotransmisores naturales. Por lo tanto, la morfina se usó en clínica

5
Machine Translated by Google
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
práctica antes del descubrimiento de la ÿ-endorfina; la marihuana
se fumaba antes del descubrimiento de los receptores de
cannabinoides y endocannabinoides; las benzodiazepinas Valium
(diazepam) y Xanax (alprazolam) se recetaron antes del
descubrimiento de los receptores de benzodiazepinas; y los
antidepresivos Elavil (amitriptilina) y Prozac (fluoxetina) entraron
en la práctica clínica antes de la clarificación molecular del sitio del
transportador de serotonina. Esto subraya el punto de que la gran
mayoría de las drogas que actúan en el sistema nervioso central
actúan sobre el proceso de neurotransmisión. De hecho, esto
aparentemente ocurre a veces de una manera que puede imitar
las acciones del cerebro mismo, cuando el cerebro usa sus propios
químicos.
La entrada a cualquier neurona puede involucrar
muchos neurotransmisores diferentes provenientes de muchos
circuitos neuronales diferentes. La comprensión de estas entradas
a las neuronas dentro de los circuitos de funcionamiento puede
proporcionar una base racional para seleccionar y combinar
agentes terapéuticos. Este tema se analiza extensamente en cada
capítulo sobre los diversos trastornos psiquiátricos. La idea es que
para que el psicofarmacólogo moderno influya en la neurotransmisión
anormal en pacientes con trastornos psiquiátricos, puede ser
necesario apuntar a neuronas en circuitos específicos.
Dado que estas redes de neuronas envían y reciben
información a través de una variedad de neurotransmisores,
puede ser no solo racional sino necesario usar múltiples
fármacos con múltiples acciones de neurotransmisores para
pacientes con trastornos psiquiátricos, especialmente si los agentes
únicos con mecanismos de neurotransmisores únicos no son
efectivos en aliviar los síntomas.
Neurotransmisión: Clásica, Retrógrada y Volumen
La neurotransmisión clásica comienza con un proceso
eléctrico por el cual las neuronas envían impulsos eléctricos de
una parte de la célula a otra parte de la misma célula a través de
sus axones (ver neurona A de la Figura 1-3). Sin embargo, estos
impulsos eléctricos no saltan directamente a otras neuronas. La
neurotransmisión clásica entre neuronas implica que una neurona
lanza un mensajero químico, o neurotransmisor, a los receptores
de una segunda neurona (ver la sinapsis entre la neurona A y la
neurona B en la figura 1-3). Esto sucede con frecuencia, pero no
exclusivamente, en los sitios de conexiones sinápticas. En el
cerebro humano, cien mil millones de neuronas hacen cada una
miles de sinapsis con otras neuronas para un billón estimado de
sinapsis químicamente neurotransmisoras.
Comunicación entre todas estas neuronas en las sinapsis.
es químico, no eléctrico. Es decir, un impulso eléctrico.
6
en la primera neurona se convierte en una señal química en la
sinapsis entre ella y una segunda neurona, en un proceso conocido
como acoplamiento de excitación-secreción, la primera etapa de la
neurotransmisión química. Esto ocurre predominantemente pero
no exclusivamente en una dirección, desde el presináptico
axón terminal a una segunda neurona postsináptica (Figuras 1-2
y 1-3). Finalmente, la neurotransmisión continúa en la segunda
neurona, ya sea convirtiendo la información química de la primera
neurona nuevamente en un impulso eléctrico en la segunda
neurona o, quizás de manera más elegante, mediante la información
química de la primera neurona que desencadena una cascada de
mensajes químicos adicionales dentro de ella. la segunda neurona
para cambiar el funcionamiento molecular y genético de esa neurona
(Figura 1-3).
Un giro interesante a la neurotransmisión química
es el descubrimiento de que las neuronas postsinápticas
también pueden "responder" a sus neuronas presinápticas.
Pueden hacerlo a través de la neurotransmisión retrógrada de
la segunda neurona a la primera en la sinapsis entre ellas (Figura
1-5, panel derecho). Las sustancias químicas producidas
específicamente como neurotransmisores retrógrados en algunas
sinapsis incluyen los endocannabinoides (EC, también conocida
como "marihuana endógena"), que se sintetizan en la neurona
postsináptica. Luego se liberan y se difunden a los receptores
cannabinoides presinápticos como el CB1 o el receptor cannabinoide
1 (Figura 1-5, panel derecho). Otro neurotransmisor retrógrado es
el neurotransmisor gaseoso óxido nítrico (NO), que se sintetiza
postsinápticamente y luego se difunde fuera de la membrana
postsináptica y dentro de la membrana presináptica para interactuar
allí con objetivos sensibles al monofosfato de guanosina cíclica
(cGMP) (Figura 1-5, derecha ). panel). Un tercer tipo de
neurotransmisor retrógrado son los factores neurotróficos, como el
factor de crecimiento nervioso (NGF), que se libera de los sitios
postsinápticos y luego se difunde a la neurona presináptica, donde
se capta en vesículas y se transporta de regreso a la célula. núcleo
a través de sistemas de transporte retrógrado para interactuar con
el genoma allí (Figura 1-5, panel derecho). Lo que estos
neurotransmisores retrógrados tienen que decirle a la neurona
presináptica y cómo esto modifica o regula la comunicación entre
la neurona presináptica y postsináptica son temas de intensa
investigación activa.
Además de la neurotransmisión "inversa" o
retrógrada en las sinapsis, ¡algunas neurotransmisiones no
necesitan una sinapsis en absoluto! La neurotransmisión sin
sinapsis se denomina neurotransmisión de volumen o
neurotransmisión de difusión no sináptica (se muestran ejemplos
en las Figuras 1-6 a 1-8). mensajeros químicos
Machine Translated by Google
Capítulo 1: Neurotransmisión química

1
Neurotransmisión clásica versus neurotransmisión retrógrada Figura 1-5
Neurotransmisión
retrógrada. No toda neurotransmisión es clásica o
anterógrado o de arriba hacia abajo, es
decir, presináptico a postsináptico
(izquierda). Las neuronas postsinápticas
también pueden comunicarse con las
neuronas presinápticas de abajo hacia
arriba a través de la neurotransmisión
retrógrada, de neurona postsináptica a
neurona presináptica (derecha). Algunos
neurotransmisores producidos
específicamente como neurotransmisores
retrógrados en algunas sinapsis incluyen

A cGMP
objetivos
sensibles NGF
los endocannabinoides (EC o marihuana
endógena), que se sintetizan en la neurona
postsináptica, se liberan y se difunden a
los receptores cannabinoides presinápticos,
como el receptor cannabinoide 1 (CB1); el
receptor CB1
NGF neurotransmisor gaseoso óxido nítrico
(NO), que se sintetiza postsinápticamente
y luego se difunde tanto fuera de la
membrana postsináptica como hacia la
CE membrana presináptica para interactuar allí
con dianas sensibles al monofosfato de
guanosina cíclica (cGMP); y factores
NO NGF neurotróficos como el factor de crecimiento
nervioso (NGF), que se libera de los sitios
(óxido nítrico) (crecimiento del nervio
postsinápticos y se difunde a la neurona
CE factor)

A
presináptica, donde se capta en vesículas y
se transporta de regreso al núcleo celular a
través de sistemas de transporte retrógrado
para interactuar con el genoma allí.
Clásico Retrógrado

A Figura 1-6 Neurotransmisión de volumen. La neurotransmisión

también puede ocurrir sin una sinapsis; esto se llama
neurotransmisión de volumen o difusión no sináptica. En esta
figura, se muestran dos sinapsis direccionadas anatómicamente
1 2 (neuronas A y B) comunicándose con sus correspondientes
receptores postsinápticos (a y b; 1). Sin embargo, también hay
receptores para el neurotransmisor A, el neurotransmisor B y el
neurotransmisor C, que están distantes de las conexiones sinápticas
del sistema nervioso anatómicamente dirigido. Si el neurotransmisor
a C a A o B puede difundirse lejos de su sinapsis antes de que se destruya,
3 podrá interactuar con otros sitios receptores coincidentes distantes de
su propia sinapsis (2). Si el neurotransmisor A o B encuentra un receptor
diferente que no es capaz de reconocerlo (receptor c), no interactuará
con ese receptor incluso si se difunde allí (3).
Así, un mensajero químico enviado por una neurona a otra puede
B desbordarse por difusión a sitios distantes de su propia sinapsis.
La neurotransmisión puede ocurrir en un receptor compatible dentro
C a del radio de difusión del neurotransmisor emparejado. Esto es
análogo a la comunicación moderna con teléfonos celulares, que
1 funcionan dentro del radio de transmisión de una celda dada. Este
2 concepto se denomina sistema nervioso dirigido químicamente, en el
2 que la neurotransmisión se produce en "soplos" químicos. Por lo tanto,
el cerebro no es solo una colección de cables, sino también una
sofisticada "sopa química".
b b b

enviado por una neurona a otra puede extenderse a torre celular dada (Figura 1-6). Este concepto es parte
sitios distantes a la sinapsis por difusión (Figura 1-6). Por del sistema nervioso dirigido químicamente, y aquí la
lo tanto, la neurotransmisión puede ocurrir en cualquier neurotransmisión ocurre en “soplos” químicos (figuras 1-6
receptor compatible dentro del radio de difusión del a 1-8). Por lo tanto, el cerebro no es solo una colección de
neurotransmisor, a diferencia de la comunicación moderna cables, sino también una sofisticada "sopa química". El
con teléfonos celulares, que funcionan dentro del radio de transmisión sistema
de un nervioso tratado químicamente es particularmente

7
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
Volumen Neurotransmisión
Y
neurona
D1
receptores
1
2
A B
3
Neurotransmisión sináptica en 1 y difusión en 2 y 3
importante en la mediación de las acciones de las drogas que
actúan en varios receptores de neurotransmisores, ya que tales
drogas actuarán donde haya receptores relevantes, y no solo donde
dichos receptores están inervados con sinapsis por el sistema
nervioso anatómicamente dirigido. La modificación de la
neurotransmisión del volumen puede ser, de hecho, una forma
importante en la que varias drogas psicotrópicas funcionan en el cerebro.
Un buen ejemplo de neurotransmisión de volumen es la
acción de la dopamina en la corteza prefrontal. Aquí hay muy
pocas bombas de transporte de recaptación de dopamina
(transportadores de dopamina o DAT) para terminar la acción de la
dopamina liberada en la corteza prefrontal durante la
neurotransmisión. Esto es muy diferente de otras áreas del cerebro,
como el cuerpo estriado, donde las bombas de recaptación de
dopamina están presentes en abundancia. Por lo tanto, cuando la
neurotransmisión de dopamina ocurre en una sinapsis en la corteza
prefrontal, la dopamina es libre de desbordarse de esa sinapsis y
difundirse a los receptores de dopamina vecinos y estimularlos,
aunque no haya sinapsis en estos sitios de "desbordamiento" (Figura
1-7). ).
Otro ejemplo importante de neurotransmisión
de volumen se encuentra en los sitios de los autorreceptores
en las neuronas monoamina (Figura 1-8). En la somatodendrítica
8
Figura 1-7 Neurotransmisión de volumen:
dopamina. Un ejemplo de volumen.
neurotransmisión sería eso
de dopamina (DA) en la corteza
prefrontal. Dado que hay pocas bombas de
recaptación de dopamina en la corteza
prefrontal, la dopamina está disponible para
difundirse a los sitios receptores cercanos. Por
lo tanto, la dopamina liberada de una sinapsis
(flecha 1) que se dirige a la neurona
postsináptica A es libre de difundirse más en
ausencia de una bomba de recaptación y puede
alcanzar los receptores de dopamina en esa
misma neurona pero fuera de la sinapsis desde
la que fue liberada, en las dendritas vecinas.
(flecha 2). Aquí se muestra la dopamina que
también llega a los receptores extrasinápticos
en una neurona vecina (flecha 3).
extremo de la neurona (parte superior de las neuronas en la
Figura 1-8) son autorreceptores que inhiben la liberación de
neurotransmisores desde el extremo axonal de la neurona (parte
inferior de las neuronas en la Figura 1-8). Aunque algunos axones
colaterales recurrentes y otras neuronas monoamina pueden inervar
directamente los receptores somatodendríticos, estos llamados
autorreceptores somatodendríticos aparentemente también reciben
neurotransmisores de la liberación dendrítica (Figura 1-8, paneles
central y derecho). No hay sinapsis aquí, no hay vesículas
sinápticas, solo un neurotransmisor aparentemente "filtrado" de las
dendritas de la neurona sobre sus propios receptores en un
mecanismo que aún se está aclarando. La naturaleza de la
regulación de una neurona por parte de sus autorreceptores
somatodendríticos es un tema de intenso interés y está teóricamente
relacionado con el mecanismo de acción de muchos antidepresivos,
como se explicará más adelante en el Capítulo 7.
El punto para llevar a casa aquí es que no toda la
neurotransmisión química ocurre en las sinapsis.
Acoplamiento excitación-secreción
Un impulso eléctrico en la primera neurona, o presináptica, se
convierte en una señal química en la sinapsis mediante un proceso
conocido como acoplamiento de excitación-secreción. Una vez un
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Capítulo 1: Neurotransmisión química

1
autorreceptor
vesículas sinápticas
monoamina dendrítica

Figura 1-8 Neurotransmisión de volumen: autorreceptores de monoamina. Otro ejemplo de neurotransmisión de volumen podría involucrar a los
autorreceptores en las neuronas de monoamina. Los autorreceptores ubicados en las dendritas y el soma de una neurona (en la parte superior de la neurona
en el panel izquierdo) normalmente inhiben la liberación de neurotransmisores del axón de esa neurona (en la parte inferior de la neurona en el panel
izquierdo) y, por lo tanto, inhiben el impulso. fluir a través de esa neurona de arriba a abajo. Las monoaminas liberadas de las dendritas de esta neurona (en
la parte superior de la neurona en el panel central), luego se unen a estos autorreceptores (en la parte superior de la neurona en el panel derecho) e inhibirían
el flujo de impulso neuronal en esa neurona (desde el parte inferior de la neurona en el panel derecho). Esta acción ocurre debido a la neurotransmisión de
volumen ya pesar de la ausencia de neurotransmisión sináptica en las áreas somatodendríticas de estas neuronas.

impulso eléctrico entra en la neurona presináptica. También es posible

El impulso eléctrico invade la terminal del axón presináptico, provoca la
liberación del neurotransmisor químico almacenado allí (Figuras 1-3 y 1-4). que la neurona transduzca un mensaje químico de una neurona

presináptica a un mensaje químico eléctrico en la neurona postsináptica

Los impulsos eléctricos abren los canales iónicos, tanto los canales de sodio
al abrir canales iónicos vinculados a neurotransmisores allí. Esto también
sensibles al voltaje (VSSC) como los canales de calcio sensibles al voltaje
sucede muy rápidamente cuando los neurotransmisores químicos abren
(VSCC), al cambiar la carga iónica a través de las membranas neuronales. A
canales iónicos que cambian el flujo de carga hacia la neurona y, en última
medida que el sodio fluye hacia el nervio presináptico a través de los canales
instancia, los potenciales de acción en la neurona postsináptica. Por lo tanto,
de sodio en la membrana del axón, la carga eléctrica del potencial de acción se
el proceso de neurotransmisión está constantemente transduciendo señales
mueve a lo largo del axón hasta que alcanza la terminal del nervio presináptico
químicas en señales eléctricas, y señales eléctricas nuevamente en señales
donde también abre los canales de calcio. A medida que el calcio fluye hacia el
químicas.
terminal nervioso presináptico, hace que las vesículas sinápticas ancladas a la

membrana interna derramen su contenido químico en la sinapsis. El camino

está allanado para la comunicación química mediante la síntesis previa de

neurotransmisores y el almacenamiento de neurotransmisores en el terminal

axónico presináptico de la primera neurona.

TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
CASCADAS
Visión general

La neurotransmisión puede verse como parte de un proceso mucho más

El acoplamiento excitación-secreción es, por lo tanto, la forma en que
amplio que la simple comunicación de un axón presináptico con una neurona
la neurona convierte un estímulo eléctrico en un evento químico. Esto
postsináptica en la sinapsis entre ellos. Es decir, la neurotransmisión también
sucede muy rápidamente una vez que el
puede verse como

9
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

primero 1 primero
1
Mensajero Mensajero
2
segundo cuatro CA ++
2 segundo
Mensajero Mensajero
PAGS Mensajero
3
3

tercera tercera

Mensajero Mensajero
quinasa fosfatasa

PAGS

activación/desactivación
de la fosfoproteína del cuarto mensajero

diversas respuestas biológicas

Figura 1-9 Cascada de transducción de señales. La cascada de eventos que ocurre después de la estimulación de un receptor postsináptico se
conoce como transducción de señales. Las cascadas de transducción de señales pueden activar enzimas de tercer mensajero conocidas como
quinasas, que agregan grupos fosfato a las proteínas para crear fosfoproteínas (a la izquierda). Otras cascadas de transducción de señales pueden
activar enzimas de tercer mensajero conocidas como fosfatasas, que eliminan los fosfatos de las fosfoproteínas (a la derecha). El equilibrio entre la
actividad de la cinasa y la fosfatasa, señalado por el equilibrio entre los dos neurotransmisores que activan cada uno de ellos, determina el grado de
actividad química posterior que se traduce en diversas respuestas biológicas, como la expresión génica y la sinaptogénesis.

comunicación desde el genoma de la neurona presináptica
(neurona A de la Figura 1-3) al genoma de la neurona
postsináptica (neurona B de la Figura 1-3), y luego de regreso
desde el genoma de la neurona postsináptica al genoma de la
neurona presináptica neurona a través de la neurotransmisión
retrógrada (panel derecho de la Figura 1-5). Tal proceso
involucra largas cadenas de mensajes químicos dentro de las
neuronas presinápticas y postsinápticas, llamadas cascadas de
transducción de señales.
Las cascadas de transducción de señales desencadenadas
por la neurotransmisión química involucran numerosas
moléculas, comenzando con el primer mensajero del
neurotransmisor y continuando con el segundo, tercero, cuarto y
más mensajeros (Figuras 1-9 a 1-30). Los eventos iniciales
ocurren en menos de un segundo, pero las consecuencias a largo
plazo están mediadas por mensajeros descendentes que tardan
horas o días en activarse, pero pueden durar muchos días o
incluso toda la vida de una sinapsis o neurona (Figura 1-10). ).
Las cascadas de transducción de señales son algo así como un
"pony express" molecular con moléculas especializadas que
actúan como una secuencia de jinetes, entregando el mensaje a
la siguiente molécula especializada, hasta que el mensaje ha
alcanzado un destino funcional, como la expresión génica o
activación de moléculas "dormidas" e inactivas (véanse, por
ejemplo, las Figuras 1-9 a 1-19).
En la figura 1-9 se muestra una descripción general de
tal "pony express" molecular, desde el primer neurotransmisor
mensajero hasta varios "jinetes moleculares" hasta la producción
de diversas respuestas biológicas . Específicamente, un
neurotransmisor del primer mensajero a la izquierda activa la
producción de un segundo mensajero químico que a su vez
activa un tercer mensajero, a saber, una enzima conocida como
quinasa que agrega grupos fosfato a las proteínas del cuarto
mensajero para crear fosfoproteínas (Figura 1-9, izquierda).
A la derecha se muestra otra cascada de transducción de
señales con un neurotransmisor de primer mensajero que
abre un canal iónico que permite que el calcio entre en la
neurona y actúe como segundo mensajero de este sistema en
cascada (Figura 1-9, derecha). Luego, el calcio activa un tercer
mensajero diferente a la derecha, a saber, una enzima conocida
como fosfatasa que elimina los grupos fosfato de las
fosfoproteínas del cuarto mensajero y, por lo tanto, invierte las
acciones del tercer mensajero a la izquierda. El equilibrio entre
la actividad de la cinasa y la fosfatasa, señalado por el equilibrio
entre los dos neurotransmisores que activan cada uno de ellos,
determina el grado de actividad aguas abajo.

10
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Curso temporal de la transducción de señales
activación de
genes tempranos
activación de tercer y
cuarto mensajeros
respuesta
formación enzimática de
segundos mensajeros
activación de canales iónicos
unión del primer mensajero
1 hora 1 día
tiempo
actividad química que se traduce en cuartos mensajeros activos
capaces de desencadenar diversas respuestas biológicas, como la
expresión génica y la sinaptogénesis (Figura 1-9).
Cada sitio molecular dentro de la cascada de transducción de
mensajes químicos y eléctricos es una ubicación potencial para un
mal funcionamiento asociado con una enfermedad mental; también es
un objetivo potencial para una droga psicotrópica. Por lo tanto, los
diversos elementos de las múltiples cascadas de transducción de
señales juegan un papel muy importante en la psicofarmacología.
En la figura 1-11 se muestran cuatro de las cascadas de
transducción de señales más importantes del cerebro . Estos
incluyen sistemas vinculados a proteínas G, sistemas vinculados
a canales iónicos, sistemas vinculados a hormonas y sistemas
vinculados a neurotrofinas. Hay muchos mensajeros químicos para
cada una de estas cuatro cascadas críticas de transducción de
señales; las cascadas ligadas a proteínas G y ligadas a canales iónicos
son desencadenadas por neurotransmisores (figura 1-11). Muchos de
los fármacos psicotrópicos utilizados en la práctica clínica hoy en día
se dirigen a una de estas dos cascadas de transducción de señales.
Los fármacos que se dirigen al sistema ligado a la proteína
G se analizan en el Capítulo 2; los fármacos que se dirigen al sistema
ligado al canal iónico se analizan en el Capítulo 3.
Formando un Segundo Mensajero
Cada una de las cuatro cascadas de transducción de
señales (Figura 1-11) pasa su mensaje de un primer mensajero
extracelular a un segundo mensajero intracelular.
Capítulo 1: Neurotransmisión química
1
Figura 1-10 Evolución temporal de la
transducción de señales. El curso
temporal de la transducción de señales se
efectos a largo plazo muestra aquí. El proceso comienza con la
de productos génicos tardíos unión de un primer mensajero (abajo), lo que
lleva a la activación de los canales iónicos oa
la formación enzimática de segundos
activación de
mensajeros. Esto, a su vez, puede provocar la
genes tardíos
activación de los mensajeros tercero y cuarto,
que a menudo son fosfoproteínas. Si los genes
se activan posteriormente, esto conduce a la
síntesis de nuevas proteínas, que pueden alterar
las funciones de la neurona. Una vez iniciados, los
cambios funcionales debidos a la activación de
proteínas oa la síntesis de nuevas proteínas
pueden durar al menos muchos días y posiblemente
mucho más. Por lo tanto, los efectos finales de las
cascadas de transducción de señales
desencadenadas por la neurotransmisión química
no solo se retrasan sino que también son duraderos.
10 días
En el caso de los sistemas ligados a proteínas G, el segundo
mensajero es una sustancia química, pero en el caso de un
sistema ligado a canales iónicos, el segundo mensajero puede ser
un ión como el calcio (Figura 1-11). Para algunos sistemas ligados
a hormonas, se forma un segundo mensajero cuando la hormona
encuentra su receptor en el citoplasma y se une a él para formar un
complejo hormona-receptor nuclear (Figura 1-11). Para las
neurotrofinas, existe un conjunto complejo de varios segundos
mensajeros (Figura 1-11), incluidas proteínas que son enzimas
quinasas con una sopa de letras de complicados
nombres
La transducción de un primer neurotransmisor
extracelular desde la neurona presináptica a un segundo
mensajero intracelular en la neurona postsináptica se conoce en
detalle para algunos sistemas de segundos mensajeros, como los
que están vinculados a las proteínas G (Figuras 1-12 a 1-15 ). ).
Hay cuatro elementos clave en este sistema de segundo mensajero:
•el neurotransmisor del primer mensajero
•un receptor para el neurotransmisor que pertenece a la superfamilia
de receptores en la que todos tienen la estructura de siete regiones
transmembrana (designadas por el número 7 en el receptor en las
Figuras 1-12 a 1-15)
•una proteína G capaz de unirse tanto a ciertos
conformaciones del receptor del neurotransmisor (7) y a un
sistema enzimático (E) que puede sintetizar el segundo
mensajero
11
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

ligado al canal iónico

ligado a proteína G neurotransmisor
neurotransmisor hormona neurotrofina
Nuevo Testamento

NT1
primer mensajero

membrana

CA ++

acampar 2 Ras/Raf/MEK
segundo mensajero

hormona
nuclear
receptor
complejo
A
Tercer Mensajero ERK / RSK /
CaMK
MAPK/GSK-3

PO4
EDH
Cuarto Mensajero/ CREB genes
La expresion genica
Nucleo celular

Figura 1-11 Diferentes cascadas de transducción de señales. Aquí se muestran cuatro de las cascadas de transducción de señales más
importantes del cerebro. Estos incluyen sistemas vinculados a proteínas G, sistemas vinculados a canales iónicos, sistemas vinculados a hormonas y
sistemas vinculados a neurotrofinas. Cada uno comienza con un primer mensajero diferente que se une a un receptor único, lo que conduce a la activación
de mensajeros químicos segundos, terceros y posteriores muy diferentes aguas abajo. Tener muchas cascadas de transducción de señales diferentes
permite que las neuronas respondan de maneras biológicas asombrosamente diversas a toda una serie de sistemas de mensajes químicos. Los
neurotransmisores (NT) activan tanto el sistema ligado a la proteína G como el sistema ligado al canal iónico de la izquierda, y ambos sistemas activan genes
en el núcleo celular al fosforilar una proteína llamada proteína de unión al elemento de respuesta cAMP (CREB). ). El sistema ligado a la proteína G funciona
a través de una cascada que involucra cAMP (monofosfato de adenosina) y la proteína quinasa A, mientras que el sistema ligado al canal iónico funciona a
través del calcio y su capacidad para activar una quinasa diferente llamada calcio/calmodulina quinasa (CaMK). Ciertas hormonas, como el estrógeno y otros
esteroides, pueden ingresar a la neurona, encontrar sus receptores en el citoplasma y unirlos para formar un complejo hormona-receptor nuclear.
Este complejo luego puede ingresar al núcleo celular para interactuar con los elementos de respuesta hormonal (HRE) allí para desencadenar la activación
de genes específicos. Finalmente, el sistema de neurotrofinas en el extremo derecho activa una serie de enzimas quinasas, con una confusa sopa de letras
de nombres, para desencadenar la expresión génica, que puede controlar funciones tales como la sinaptogénesis y la supervivencia neuronal. Ras es una
proteína G, Raf es una quinasa y los demás elementos de esta cascada también son proteínas (MEK significa proteína quinasa activada por mitógeno/quinasa
regulada por señal extracelular; ERK significa quinasa regulada por señal extracelular en sí misma; RSK es ribosomal S6 quinasa; MAPK es MAP quinasa en
sí, y GSK-3 es glucógeno sintasa quinasa 3).

•y finalmente el propio sistema enzimático para el
segundo mensajero (Figuras 1-12 a 1-15)
El primer paso es la unión del neurotransmisor a su
receptor (Figura 1-13). Esto cambia la conformación del
receptor para que ahora pueda encajar con la proteína
G, como lo indica el receptor (7) que se vuelve verde y
su forma cambia en la parte inferior. Luego viene la
unión de la proteína G a esta nueva conformación del
complejo receptor-neurotransmisor (Figura 1-14). los
dos receptores cooperan entre sí: a saber, el propio
receptor del neurotransmisor y la proteína G, que puede
considerarse como otro tipo de receptor asociado con la
membrana interna de la célula. Esta cooperación se indica
en la figura 1-14 cuando la proteína G se vuelve verde y su
conformación cambia a la derecha, por lo que ahora es
capaz de unirse a una enzima (E) que sintetiza el segundo
mensajero. Finalmente, la enzima, en este caso la adenilato
ciclasa, se une a la proteína G y sintetiza

12
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primer mensajero
receptor
7
Y Figura 1-13 Primer mensajero. En esta figura, el
proteína G
Figura 1-12 Elementos del sistema ligado a proteína G. Aquí se
muestran los cuatro elementos de un sistema de segundo mensajero
vinculado a proteína G. El primer elemento es el propio neurotransmisor,
a veces también denominado primer mensajero. El segundo elemento
es el receptor de neurotransmisor ligado a proteína G, que es una
proteína con siete regiones transmembrana. El tercer elemento, una
proteína G, es una proteína conectora. El cuarto elemento del sistema
de segundo mensajero es una enzima, que puede sintetizar un segundo
mensajero cuando se activa.
AMPc (monofosfato de adenosina cíclico), que sirve como segundo
mensajero (Figura 1-15). Esto se indica en la Figura 1-15 cuando la
enzima se vuelve verde y genera cAMP (el ícono con el número 2).
Más allá del segundo mensajero a la fosfoproteína
mensajeros
Investigaciones recientes han comenzado a aclarar los
complejos vínculos moleculares entre el segundo mensajero y sus
efectos finales sobre las funciones celulares. Estos enlaces son
específicamente los mensajeros químicos tercero, cuarto y posteriores
en las cascadas de transducción de señales que se muestran en las
Figuras 1-9, 1-11, 1-16 a 1-30). Cada una de las cuatro clases de cascadas
de transducción de señales que se muestran en la figura 1-11 no solo
comienza con un primer mensajero diferente que se une a un receptor
único, sino que también conduce a la activación de un segundo, tercero y
segundo mensajero aguas abajo muy diferentes.
Capítulo 1: Neurotransmisión química
el primer mensajero
7
hace que el receptor
cambio
Y
La proteína G ahora puede unirse al receptor
neurotransmisor se ha acoplado a su receptor. El primer
mensajero hace su trabajo al transformar la conformación del
receptor para que el receptor pueda unirse a la proteína G,
indicado aquí por el receptor que se vuelve del mismo color que
el neurotransmisor y cambia su forma en la parte inferior para que
sea capaz de unión a la proteína G.
y mensajeros químicos posteriores. Tener muchas cascadas de
transducción de señales diferentes permite que las neuronas respondan
de maneras biológicas asombrosamente diversas a toda una serie de
sistemas de mensajes químicos.
¿Cuál es el objetivo final de la transducción de señales?
Hay dos objetivos principales de la transducción de señales: las
fosfoproteínas y los genes. Muchos de los objetivos intermedios en el
camino hacia el gen son fosfoproteínas, como las fosfoproteínas del
cuarto mensajero que se muestran en las figuras 1-18 y 1-19 que
permanecen latentes en la neurona hasta que la transducción de señales
las despierta y pueden entrar en acción.
Las acciones que se muestran en la Figura 1-9 en el cuarto mensajero
Las fosfoproteínas como objetivos de la transducción de señales se
pueden ver con más detalle en las figuras 1-16 a 1-19.
Por lo tanto, una vía de transducción de señales puede activar una
quinasa del tercer mensajero a través del cAMP del segundo mensajero
(Figura 1-16), mientras que otra vía de transducción de señales puede
activar una fosfatasa del tercer mensajero a través del calcio del segundo
mensajero (Figura 1-17) .
En el caso de la activación de la quinasa, dos copias del segundo
mensajero se dirigen a cada unidad reguladora de la proteína quinasa
latente o “dormida” (Figura 1-16). Cuando algunas proteínas quinasas
están inactivas, existen en dímeros (dos copias de la enzima) mientras
se unen a una unidad reguladora, lo que las convierte en una conformación
que no es activa.
13
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

7
7

Y
Y

Una vez unida al receptor, la proteína G Una vez que se produce esta unión, la segunda
cambia de forma para que pueda unirse a una enzima capaz mensajero será liberado. 2
de sintetizar un segundo mensajero.

Figura 1-14 Proteína G. La siguiente etapa en la producción de un

segundo mensajero es que el receptor del neurotransmisor
transformado se una a la proteína G, representada aquí por la
proteína G que se vuelve del mismo color que el neurotransmisor y su
receptor. La unión del complejo binario neurotransmisor-receptor a la
proteína G provoca otro cambio conformacional, esta vez en la
proteína G, representado aquí como un cambio en la forma del lado
derecho de la proteína G. Esto prepara la proteína G para unirse a la
enzima capaz de sintetizar el segundo mensajero.
Figura 1-15 Segundo mensajero. El paso final en la formación
del segundo mensajero es que el complejo ternario
neurotransmisor-receptor-proteína G se una a una enzima
sintetizadora de mensajeros, representada aquí por la enzima que
se vuelve del mismo color que el complejo ternario. Una vez que la
enzima se une a este complejo ternario, se activa y es capaz de
sintetizar el segundo mensajero. Por lo tanto, es la cooperación de los
cuatro elementos, envueltos juntos como un complejo cuaternario, lo
que conduce a la producción del segundo mensajero. La información
del primer mensajero pasa al segundo mensajero mediante el uso de
intermediarios receptor-proteína G-enzima.

Activación de una quinasa de tercer mensajero a través de AMP cíclico

primer mensajero -
neurotransmisor

Y Y

2
segundo
Mensajero
2 2

2
2 2 R R 2

RR 2 RR 2

PAGS PAGS

3 3

activación
proteína tercer mensajero -
quinasa inactiva proteína quinasa activa
Figura 1-16 Proteína quinasa de tercer mensajero. Esta figura ilustra la activación de una proteína quinasa de tercer mensajero a través del
cAMP de segundo mensajero. Los neurotransmisores comienzan el proceso de activación de genes al producir un segundo mensajero (cAMP),
como se muestra anteriormente en las Figuras 1-12 a 1-15. Algunos segundos mensajeros activan enzimas intracelulares conocidas como proteína
quinasas. Esta enzima se muestra aquí como inactiva cuando se empareja con otra copia de la enzima más dos unidades reguladoras (R). En este
caso, dos copias del segundo mensajero interactúan con las unidades reguladoras, disociándolas del dímero de proteína quinasa. Esta disociación
activa cada proteína quinasa, preparando esta enzima para fosforilar otras proteínas.

14
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Activación de una fosfatasa de tercer mensajero a través del calcio
primer mensajero -
neurotransmisor
1 fosfatasa inactiva conocida como
CA ++
2 segundo
Mensajero
calcineurina inactiva
3
tercer mensajero -
calcineurina activa
(fosfatasa)
En este ejemplo, cuando dos copias de cAMP se unen a cada
unidad reguladora, la unidad reguladora se disocia de la enzima y el
dímero se disocia en dos copias de la enzima, y la proteína quinasa
ahora se activa, se muestra con un arco y una flecha lista para
disparar grupos fosfato en fosfoproteínas desprevenidas del cuarto
mensajero (Figura 1-16).
Mientras tanto, la némesis de la proteína quinasa también
se está formando en la Figura 1-17, a saber, una proteína fosfatasa.
Otro primer mensajero está abriendo aquí un canal de iones, lo que
permite la entrada del segundo mensajero, el calcio, que activa la
enzima fosfatasa calcineurina. En presencia de calcio, la calcineurina
se activa y se muestra con unas tijeras listas para arrancar los grupos
fosfato de las fosfoproteínas del cuarto mensajero (Figura 1-17).
El choque entre la quinasa y la fosfatasa se puede ver
comparando lo que sucede en las Figuras 1-18
y 1-19. En la figura 1-18, la quinasa del tercer mensajero está
colocando fosfatos en varias fosfoproteínas del cuarto mensajero,
como los canales iónicos controlados por ligando, los canales
iónicos controlados por voltaje y las enzimas. En la figura 1-19,
la fosfatasa del tercer mensajero elimina esos fosfatos. A veces
se activa la fosforilación
Capítulo 1: Neurotransmisión química
1
Figura 1-17 Fosfatasa de
tercer mensajero. Esta figura
ilustra la activación de una fosfatasa
de tercer mensajero a través del
segundo mensajero calcio. Aquí se
muestra la unión del calcio a una
calcineurina, lo que la activa y la
prepara para eliminar los fosfatos de
las fosfoproteínas del cuarto mensajero.
una fosfoproteína latente; para otras fosfoproteínas, la
desfosforilación puede ser activadora. La activación de las
fosfoproteínas del cuarto mensajero puede cambiar la síntesis de
neurotransmisores, alterar la liberación de neurotransmisores,
cambiar la conductancia de los iones y, en general, mantener el
aparato de neurotransmisión química en estado de preparación o
de latencia. El equilibrio entre la fosforilación y la desfosforilación
de las fosfatasas y quinasas del cuarto mensajero juega un papel
vital en la regulación de muchas moléculas críticas para el proceso
de neurotransmisión química.
Más allá del segundo mensajero a una fosfoproteína
Expresión génica desencadenante en cascada
La última función celular que la neurotransmisión a menudo busca
modificar es la expresión génica, ya sea activando o desactivando un
gen. Las cuatro cascadas de transducción de señales que se muestran
en la figura 1-11 terminan con la última molécula que influye en la
transcripción génica. Ambas cascadas desencadenadas por
neurotransmisores se muestran actuando sobre el sistema CREB, que
responde a la fosforilación de sus unidades reguladoras (Figura 1-11,
izquierda). CREB es una proteína de unión al elemento de respuesta
cAMP, un factor de transcripción
15
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 1-18 La quinasa del

Las quinasas de tercer mensajero ponen fosfatos en proteínas críticas
tercer mensajero pone fosfatos en
proteínas críticas. Aquí, la activación de
una tercera quinasa mensajera agrega
primero 1 fosfatos a una variedad de fosfoproteínas,
como canales iónicos controlados por
Mensajero
PAGS

ligando, canales iónicos controlados por

voltaje y varias enzimas reguladoras.
Agregar un grupo fosfato a algunas
fosfoproteínas las activa; para otras
segundo 2 proteínas, esto las inactiva.
4
Mensajero
controlado por ligando
canal iónico

tercera
PAGS PAGS

Mensajero -
quinasa 4
3
enzimas reguladoras

PAGS

controlado por voltaje

canal iónico

Las fosfatasas del tercer mensajero deshacen lo que crean las quinasas: eliminan los fosfatos de las proteínas críticas

primer mensajero -
neurotransmisor

PAGS

4
CA ++
canal iónico activado por ligando segundo
2
Mensajero

PAGS

enzimas reguladoras
2

calcineurina inactiva
3 3
PAGS

tercer mensajero -
calcineurina activa
4
(fosfatasa)
canal iónico dependiente de voltaje

Figura 1-19 La fosfatasa del tercer mensajero elimina los fosfatos de las proteínas críticas. A diferencia de la figura anterior, el tercer
mensajero aquí es una fosfatasa; esta enzima elimina los grupos fosfato de las fosfoproteínas, como los canales iónicos controlados por ligandos, los
canales iónicos controlados por voltaje y varias enzimas reguladoras. La eliminación de un grupo fosfato de algunas fosfoproteínas las activa; para otros,
los inactiva.

dieciséis
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en el núcleo celular capaz de activar la expresión de genes,
especialmente un tipo de gen conocido como genes inmediatos o
genes tempranos inmediatos. Cuando los receptores vinculados a la
proteína G activan la proteína quinasa A, esta enzima activada puede
translocarse o moverse hacia el núcleo celular y pegar un grupo fosfato
en CREB, activando así este factor de transcripción y provocando que
el gen cercano se active. Esto conduce a la expresión génica, primero
como ARN y luego como la proteína codificada por el gen.
Curiosamente, también es posible que los enlaces de canales iónicos
receptores que mejoran los niveles de calcio del segundo mensajero
intracelular para activar CREB al fosforilarlo. Una proteína conocida
como calmodulina, que interactúa con el calcio, puede conducir a la
activación de ciertas quinasas llamadas proteína quinasas dependientes
de calcio/calmodulina (Figura 1-11). Esta es una enzima completamente
diferente a la fosfatasa que se muestra en las Figuras 1-9, 1-17 y 1-19.
Aquí, se activa una quinasa y no una fosfatasa. Cuando se activa, esta
cinasa puede trasladarse al núcleo celular y, al igual que la cinasa
activada por el sistema de proteína G, agregar un grupo fosfato a CREB
y activar este factor de transcripción para que se desencadene la
expresión génica.
Es importante tener en cuenta que el calcio es así capaz de
activar tanto quinasas como fosfatasas. Existe una variedad muy rica
y, a veces, confusa de quinasas y fosfatasas, y el resultado neto de la
acción del calcio depende de qué sustratos se activan, porque las
diferentes fosfatasas y quinasas se dirigen a sustratos muy diferentes.
Por lo tanto, es importante tener en cuenta la cascada de transducción
de señales específica que se analiza y las fosfoproteínas específicas
que actúan como mensajeros en la cascada para comprender el efecto
neto de varias cascadas de transducción de señales. En el caso ilustrado
en la figura 1-11, el sistema de proteína G y el sistema de canales iónicos
trabajan juntos para producir más cinasas activadas y, por lo tanto, más
activación de CREB. Sin embargo, en las Figuras 1-9 y 1-16 a 1-19, están
trabajando en oposición.
Los genes también son el objetivo final de la hormona.
cascada de transducción de señales en la figura 1-11. Algunas
hormonas, como el estrógeno, la tiroides y el cortisol, actúan en los
receptores citoplasmáticos, se unen a ellos y producen un complejo
hormona-receptor nuclear que se transloca al núcleo celular,
encuentra elementos en el gen que puede influir (llamados elementos
de respuesta hormonal). , o HRE), y luego actúa como un factor de
transcripción para desencadenar la activación de genes cercanos
(Figura 1-11).
Finalmente, un sistema de transducción de señales muy complicado.
con nombres que suenan terribles para sus aguas abajo
Capítulo 1: Neurotransmisión química
1
La cascada de señales de mensajeros es activada por neurotrofinas y
moléculas relacionadas. La activación de este sistema por las primeras
neurotrofinas mensajeras conduce a la activación de enzimas que en su
mayoría son cinasas, una cinasa activa a otra hasta que finalmente una
de ellas fosforila un factor de transcripción en el núcleo celular y
comienza a transcribir genes (Figura 1-11). Ras es una proteína G que
activa una cascada de quinasas con nombres confusos. Para aquellos
que son buenos deportistas interesados en los detalles, esta cascada
comienza con Ras activando Raf, que fosforila y activa MEK (MAPK
quinasa/ERK quinasa o proteína quinasa quinasa activada por mitógeno/
quinasa quinasa regulada por señal extracelular), que activa ERK cinasa
(en sí misma cinasa regulada por señales extracelulares), RSK (cinasa
ribosomal S6), MAPK (en sí misma MAP cinasa) o GSK-3 (glucógeno
sintasa cinasa), lo que finalmente conduce a cambios en la expresión
génica. ¿Confundido? En realidad, no es importante saber los nombres,
pero sí recordar el punto clave de que las neurotrofinas desencadenan
una importante vía de transducción de señales que activa una enzima
quinasa tras otra, cambiando en última instancia la expresión génica.
Vale la pena saber esto porque esta vía de transducción de señales
puede ser responsable de la expresión de genes que regulan muchas
funciones críticas de la neurona, como la sinaptogénesis y la
supervivencia celular, así como los cambios plásticos que son necesarios
para el aprendizaje, la memoria e incluso la enfermedad. expresión en
varios circuitos cerebrales. Tanto las drogas como el medio ambiente se
enfocan en la expresión génica de maneras que recién comienzan a
entenderse, incluso cómo tales acciones contribuyen a la causa de la
enfermedad mental.
enfermedades y al mecanismo de acción de los tratamientos
efectivos para las enfermedades mentales.
Mientras tanto, es muy importante darse cuenta de que
una variedad muy amplia de genes son el objetivo de estas cuatro
vías de transducción de señales. Estos van desde los genes que producen
enzimas sintéticas para neurotransmisores, hasta factores de crecimiento,
proteínas del citoesqueleto, proteínas de adhesión celular, canales iónicos,
receptores y las propias proteínas de señalización intracelular, entre
muchos otros. Cuando los genes se expresan mediante cualquiera de las
vías de transducción de señales que se muestran en la figura 1-11, esto
puede conducir a que se produzcan más o menos copias de cualquiera de
estas proteínas. La síntesis de tales proteínas es obviamente un aspecto
crítico para que la neurona realice sus muchas y variadas funciones.
Numerosas acciones biológicas diversas se efectúan dentro de las
neuronas que alteran los comportamientos de los individuos debido a la
expresión génica que se desencadena por las cuatro cascadas
principales de transducción de señales. Estos varían ampliamente desde
respuestas neuronales como sinaptogénesis, fortalecimiento de
17
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
una sinapsis, neurogénesis, apoptosis, aumento o
disminución de la eficiencia del procesamiento de la información
en los circuitos corticales a las respuestas conductuales como el
aprendizaje, la memoria, las respuestas antidepresivas a la
administración de antidepresivos, la reducción de los síntomas
mediante la psicoterapia y posiblemente incluso la producción de una enfermedad mental.
Cómo la neurotransmisión desencadena la expresión génica
¿Cómo expresa el gen la proteína que codifica? La discusión
anterior ha demostrado cómo el "pony express" molecular de la
transducción de señales tiene un mensaje codificado con
información química del neurotransmisor:
complejo receptor que se transmite de jinete molecular a jinete
molecular hasta que el mensaje se envía al buzón de correo de
fosfoproteína apropiado (Figuras 1-9 y 1-16 a 1-19) o al buzón de
correo de ADN en el genoma de la neurona postsináptica (Figuras 1-11
y 1-20 a 1-30).
Dado que la forma más poderosa para que una neurona altere
su función es cambiar qué genes se activan o desactivan, es
importante comprender los mecanismos moleculares mediante
los cuales la neurotransmisión regula la expresión génica.
¿A cuántos genes potenciales puede dirigirse la
neurotransmisión? Se estima que el genoma humano contiene
aproximadamente 20.000 genes ubicados dentro de 3 millones de
pares de bases de ADN en 23 cromosomas. Increíblemente, sin
embargo, los genes solo ocupan un pequeño porcentaje de este ADN.
El otro 96% solía llamarse ADN "basura" ya que no codifica proteínas,
pero ahora se sabe que estas secciones de ADN son críticas para la
estructura y para regular si un gen se expresa o no. No es solo la
cantidad de genes que tenemos, es si, cuándo, con qué frecuencia y
bajo qué circunstancias
Nucleo celular
PAGS
factor de transcripcion
(inactivo)
3
TF
proteína quinasa
gene
promotor potenciador
el gen está apagado
18
se expresan que parece ser el factor importante en la regulación
de la función neuronal. Ahora se cree que estos mismos factores de
expresión génica también son la base de las acciones de los fármacos
psicofarmacológicos y los mecanismos de los trastornos psiquiátricos
dentro del sistema nervioso central.
Mecanismo molecular de la expresión génica
La neurotransmisión química convierte la ocupación del
receptor por un neurotransmisor en la creación de mensajeros
tercero, cuarto y subsiguientes que eventualmente activan factores de
transcripción que activan genes (Figuras 1-20 a 1-30). La mayoría de
los genes tienen dos regiones, una región codificante y una región
reguladora con potenciadores y promotores de la transcripción génica
(es decir, el ADN se transcribe en ARN) (Figura 1-20). La región
codificante del ADN es la plantilla directa para producir su ARN
correspondiente. Este ADN se “transcribe” en su ARN con la ayuda de
una enzima llamada ARN polimerasa.
Sin embargo, la ARN polimerasa debe activarse o no funcionará.
Afortunadamente, la región reguladora del gen puede hacer
que esto suceda. Tiene un elemento potenciador y un elemento
promotor (Figura 1-20), que pueden iniciar la expresión génica con la
ayuda de factores de transcripción (Figura 1-21).
Los propios factores de transcripción pueden activarse
cuando se fosforilan, lo que les permite unirse a la región
reguladora del gen (Figura 1-21).
Esto, a su vez, activa la ARN polimerasa y la parte codificante
del gen se transcribe a sí misma en su ARN mensajero (ARNm)
(Figura 1-22). Una vez transcrito, por supuesto, este ARN
mensajero continúa traduciéndose en la proteína correspondiente
(Figura 1-22). Sin embargo, hay una gran cantidad de ARN que
nunca se traduce en proteínas y, en cambio, ejerce funciones
reguladoras, como se explica a continuación.
Figura 1-20 Activación de un gen, parte 1: el gen
está desactivado. Los elementos de activación de
genes que se muestran aquí incluyen la enzima
proteína quinasa; un factor de transcripción, un tipo
de proteína que puede activar un gen; la ARN
polimerasa, la enzima que sintetiza el ARN a partir del
ADN cuando se transcribe el gen; las regiones
reguladoras del ADN, tales como áreas potenciadoras
y promotoras; y finalmente el propio gen. Este gen en
ARN polimerasa particular está desactivado porque el factor de
(inactivo) transcripción aún no se ha activado. El ADN de este
gen contiene tanto una región reguladora como una región codificante.
codificación La región reguladora tiene tanto un elemento
potenciador como un elemento promotor, que
pueden iniciar la expresión génica cuando interactúan
con factores de transcripción activados. La región
codificante se transcribe directamente en su ARN
correspondiente una vez que se activa el gen.
Machine Translated by Google
Capítulo 1: Neurotransmisión química

1
Figura 1-21 Activación de un gen, parte 2:
Nucleo celular el gen se enciende. El factor de transcripción ahora
está activado porque ha sido fosforilado por la
proteína quinasa, lo que le permite unirse a la región
reguladora del gen.

PAGS

PAGS

3 factor de
TF
4 transcripción activado

PAGS

gene
TF
4

potenciador promotor codificación

se activa el factor de transcripción;

el gen se enciende

Figura 1-22 Activación de un gen, parte 3:

Nucleo celular producto génico. El gen en sí ahora está activado
porque el factor de transcripción se ha unido a la
región reguladora del gen, activando a su vez la
enzima ARN polimerasa. Así, el gen se transcribe en
ARN mensajero (ARNm), que a su vez se traduce en
su proteína correspondiente. Esta proteína es, por
tanto, el producto de la activación de este gen
particular.
4
TF
PAGS

ARN polimerasa
activado

ADN se activa el gen

ARNm

proteína

Tercer mensajero que activa un factor de transcripción para un gen temprano Figura 1-23 Gen temprano
inmediato. Algunos genes se conocen
como genes tempranos inmediatos. Aquí
se muestra una enzima proteína quinasa
de tercer mensajero que activa un factor
PAGS
de transcripción, o cuarto mensajero, capaz
de activar, a su vez, un gen temprano.
PAGS

TF TF
3 4

inactivo factor de
factor de transcripcion transcripción "temprano" activado

Algunos genes se conocen como genes tempranos inmediatos Los primeros genes inmediatos funcionan como respondedores rápidos
(Figura 1-23). Tienen nombres raros como cJun a la entrada del neurotransmisor, como las tropas de operaciones
y cFos (Figuras 1-24 y 1-25) y pertenecen a una familia especiales enviadas al combate rápidamente y por delante de todo el ejército.
denominada “cremalleras de leucina” (Figura 1-25). Estas Tales fuerzas de despliegue rápido de genes tempranos inmediatos

19
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 1-24 Los genes tempranos

activan genes tardíos, parte 1. En el panel
superior, un factor de transcripción activa el
gen temprano inmediato cFos y produce el
PAGS

producto proteico Fos.

Mientras se activa el gen cFos, otro gen temprano
inmediato, cJun, se activa simultáneamente y
cFOS produce su proteína, Jun, como se muestra en el
panel inferior. Se puede pensar en Fos y Jun
como quintos mensajeros.
5
FOS -
quinto mensajero

núcleo

5
cJUN
JUN - PAGS

quinto mensajero núcleo

Figura 1-25 Los genes tempranos activan

genes tardíos, parte 2. Una vez que se sintetizan las
CREMALLERA
proteínas Fos y Jun, pueden colaborar como socios
y producir una proteína combinada Fos-Jun, que ahora
factor de actúa como un factor de transcripción de sexto mensajero
5 FOS JUN 5 transcripción inactivo para los genes tardíos.
núcleo
FOS - JUN -
quinto mensajero quinto mensajero
6

sexto mensajero

producto
gen tardío
génico tardío
ARNm ARNm

ARNm
núcleo
ARNm
Figura 1-26 Los genes tempranos activan genes tardíos, parte 3. El Fos–
El factor de transcripción Jun pertenece a una familia de proteínas llamadas
Y
cremalleras de leucina. El factor de transcripción cremallera de leucina formado
por los productos de los genes tempranos activados cFos y cJun ahora regresa al
genoma y encuentra otro gen. Dado que este gen se activa más tarde que los
demás, se denomina gen tardío. Figura 1-27 Ejemplos de activación tardía de genes. Un receptor, una
Por lo tanto, los genes tempranos activan genes tardíos cuando los enzima, un factor de crecimiento neurotrófico y un canal iónico se expresan debido
productos de los genes tempranos son en sí mismos factores de transcripción. El a la activación de sus respectivos genes.
producto del gen tardío puede ser cualquier proteína que necesite la neurona, Dichos productos genéticos continúan modificando la función neuronal durante
como una enzima, un factor de transporte o un factor de crecimiento. muchas horas o días.

20
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Capítulo 1: Neurotransmisión química

primer mensajero -
neurotransmisor
1 1
1 1

Y Y

segundo
2
Mensajero

2
2 2

2 2 2 R R 2

RR 2 RR 2

PAGS PAGS

3 3

proteína activación tercer mensajero -

quinasa inactiva proteína quinasa activa

PAGS PAGS

TF
3
TF
4

factor de cuarto mensajero -

transcripción inactivo factor de
transcripción "temprano" activado
núcleo FOS -
PAGS
quinto mensajero

TF
4

Figura 1-28 Regulación de genes por neurotransmisores. Esta figura resume la regulación génica por neurotransmisores, desde el neurotransmisor
extracelular del primer mensajero hasta el segundo mensajero intracelular, la proteína cinasa del tercer mensajero, el factor de transcripción del cuarto
mensajero y la proteína del quinto mensajero, que es el producto génico de un gen temprano.

son, por tanto, los primeros en responder a la señal de
neurotransmisión fabricando las proteínas que codifican. En
este ejemplo, son las proteínas Jun y Fos las que provienen de
los genes cJun y cFos (Figura 1-24). Estas son proteínas
nucleares; es decir, viven y trabajan en el núcleo.
Comienzan dentro de los 15 minutos de recibir una
neurotransmisión, pero solo duran de media hora a una hora
(Figura 1-10).
Cuando Jun y Fos se unen, forman una cremallera de leucina.
tipo de factor de transcripción (Figura 1-25), que a su vez activa
muchos tipos de genes de aparición tardía (Figuras 1-26, 1-27,
1-29). Por lo tanto, Fos y Jun sirven para despertar al ejército
mucho más grande de genes inactivos. Qué genes individuales
de soldados "tardíos" son reclutados para el servicio genético
activo depende de una serie de factores, uno de los cuales es
qué neurotransmisor está enviando el mensaje, con qué frecuencia

21
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

PAGS

cFOS

5
cJUN FOS -
núcleo quinto mensajero
5

JUN -
quinto mensajero

CREMALLERA

FOS JUN

sexto mensajero

gen tardío

producto génico tardío y

núcleo respuesta biológica

Figura 1-29 Activación de un gen tardío. Esta figura resume el proceso de activación de un gen tardío. En la parte superior, se expresan los genes
tempranos inmediatos cFos y cJun y se forman sus productos proteicos de quinto mensajero Fos y Jun. A continuación, se crea un factor de
transcripción, a saber, una cremallera de leucina, mediante la cooperación de Fos y Jun, combinándose para formar el sexto mensajero. Finalmente,
este factor de transcripción activa un gen tardío, lo que da como resultado la expresión de su propio producto génico y la respuesta biológica
desencadenada por ese producto génico tardío.

está enviando el mensaje, y si está trabajando en conjunto
o en oposición con otros neurotransmisores que hablan con
otras partes de la misma neurona al mismo tiempo. Cuando
Fos y Jun se asocian para formar un factor de transcripción
tipo cremallera de leucina, esto puede conducir a la activación
de genes para hacer cualquier cosa que se te ocurra, desde
enzimas hasta receptores y proteínas estructurales (ver Figura
1-27).
En resumen, uno puede rastrear los eventos desde
el primer mensajero neurotransmisor hasta la
transcripción de genes (Figuras 1-9, 1-11, 1-28 y 1-29). Una
vez que el AMPc de segundo mensajero se forma a partir de
su neurotransmisor de primer mensajero (Figura 1-28), puede
interactuar con un tercer mensajero de proteína cinasa. El cAMP
se une a la versión inactiva o durmiente de esta enzima, la
despierta y, por lo tanto, activa la proteína quinasa. Una vez despierto,

22
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Capítulo 1: Neurotransmisión química

1
el trabajo del tercer mensajero de la proteína quinasa es
EPIGENÉTICA
activar los factores de transcripción al fosforilarlos (Figura
La genética es el código de ADN para lo que una célula puede
1-28). Lo hace viajando directamente al núcleo de la célula y
encontrando un factor de transcripción durmiente. Al adherir un transcribir en tipos específicos de ARN o traducir en proteínas

fosfato al factor de transcripción, la proteína quinasa puede específicas. Sin embargo, el hecho de que haya unos 20.000

“despertar” ese factor de transcripción y formar un cuarto genes en el genoma humano no significa que todos los genes se

mensajero (Figura 1-28). Una vez que se despierta un factor de expresen, incluso en el cerebro. La epigenética es un sistema

transcripción, se unirá a los genes y provocará la síntesis de paralelo que determina si un gen dado se convierte realmente en

proteínas, en este caso, el producto de un gen temprano su ARN y proteína específicos, o si, en cambio, se ignora o se

inmediato, y esto funciona como un quinto mensajero. Dos de silencia. Si el genoma es un léxico de todas las “palabras” de

estos productos génicos se unen para formar otro factor de proteínas, entonces el epigenoma es una “historia” resultante de

transcripción activado, y este es el sexto mensajero (Figura 1-29). ordenar las “palabras” en un relato coherente.

Finalmente, el sexto mensajero provoca la expresión de un El léxico genómico de todas las proteínas potenciales es el mismo

producto génico tardío, que podría considerarse como un producto en cada una de las más de 100 mil millones de neuronas del

proteico del séptimo mensajero del gen activado. Este producto cerebro y, de hecho, es el mismo en todos los más de 200 tipos

génico tardío luego media alguna respuesta biológica importante de células del cuerpo. Entonces, la trama de cómo una neurona

para el funcionamiento de la neurona. normal se convierte en una neurona que funciona mal en un
trastorno psiquiátrico, así como cómo una neurona se convierte

Por supuesto, las cascadas moleculares inducidas por en una neurona en lugar de una célula hepática, es la selección

neurotransmisores en el núcleo celular conducen a cambios no de qué genes específicos se expresan o silencian. Además, las

solo en la síntesis de sus propios receptores, sino también en la neuronas que funcionan mal se ven afectadas por genes

de muchas otras proteínas postsinápticas importantes, incluidas heredados que tienen secuencias de nucleótidos anormales, que

enzimas y receptores para otros neurotransmisores. Si tales si se expresan contribuyen a los trastornos mentales. Por lo tanto,

cambios en la expresión genética conducen a cambios en las la historia del cerebro depende no solo de qué genes se heredan,
conexiones y en las funciones que realizan estas conexiones, es sino también de si se expresan genes anormales o incluso si se

fácil entender cómo los genes pueden modificar el comportamiento. expresan genes normales cuando deberían ser silenciados o

Los detalles del funcionamiento de los nervios, y por lo tanto el silenciados cuando deberían expresarse.

comportamiento derivado de este funcionamiento de los nervios, La neurotransmisión, los propios genes, las drogas y el medio

están controlados por los genes y los productos que producen. ambiente regulan qué genes se expresan o silencian y, por lo

Dado que los procesos mentales y los comportamientos que tanto, todos afectan si la historia del cerebro es una narrativa
provocan provienen de las conexiones entre las neuronas del convincente como el aprendizaje y la memoria, una tragedia

cerebro, los genes ejercen un control significativo sobre el lamentable como el abuso de drogas, reacciones de estrés, y

comportamiento. Pero, ¿puede el comportamiento modificar trastornos psiquiátricos, o mejora terapéutica de un trastorno

los genes? El aprendizaje, así como las experiencias del psiquiátrico mediante medicamentos o psicoterapia.

entorno, pueden alterar los genes que se expresan y, por lo

¿Cuáles son los mecanismos moleculares de la epigenética?
tanto, pueden dar lugar a cambios en las conexiones
Los mecanismos epigenéticos activan y desactivan los
neuronales. De esta manera, las experiencias humanas, la
genes al modificar la estructura de la cromatina en el núcleo
educación e incluso la psicoterapia pueden cambiar la expresión
celular (Figura 1-30). El carácter de una célula está determinado
de genes que alteran la distribución y la “fuerza” de conexiones
fundamentalmente por su cromatina, una sustancia compuesta
sinápticas específicas. Esto, a su vez, puede producir cambios a
por nucleosomas (Figura 1-30). Los nucleosomas son un octeto
largo plazo en el comportamiento causados por la experiencia
de proteínas llamadas histonas alrededor de las cuales se
original y mediados por los cambios genéticos desencadenados
envuelve el ADN (Figura 1-30). El control epigenético sobre si un
por esa experiencia original. Así, los genes modifican la conducta
gen se lee (es decir, se expresa) o no se lee (es decir, se silencia)
y la conducta modifica los genes. Los genes no regulan
se realiza modificando la estructura de la cromatina.
directamente el funcionamiento neuronal. Más bien, regulan
Las modificaciones químicas que pueden hacer esto incluyen
directamente las proteínas que crean el funcionamiento neuronal.
no solo la metilación, sino también la acetilación, la fosforilación
Los cambios en la función tienen que esperar hasta que ocurran
y otras, y estos procesos están regulados por la neurotransmisión,
los cambios en la síntesis de proteínas y los eventos que causan
las drogas y el medio ambiente (Figura 1-30). Por ejemplo,
comiencen a suceder.
cuando el ADN o las histonas son

23
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
metilado, este compacta la cromatina y actúa para cerrar el
acceso de los factores de transcripción molecular a las regiones
promotoras del ADN, con la consecuencia de que el gen en esta
región se silencia y no se expresa, por lo que no se fabrica ARN ni
proteína (Figura 1- 30). El ADN silenciado significa características
moleculares que no forman parte de la personalidad de una célula
determinada.
Las histonas son metiladas por enzimas llamadas histonas.
metiltransferasas, y esto es revertido por enzimas llamadas
histona desmetilasas (Figura 1-30). La metilación de histonas
puede silenciar genes, mientras que la desmetilación de histonas
puede activar genes. El ADN también se puede metilar y esto
también silencia los genes. La desmetilación del ADN invierte
esto. La metilación del ADN está regulada por las enzimas ADN
metiltransferasa (DNMT), y la desmetilación del ADN por las
enzimas ADN desmetilasa (Figura 1-30). Hay muchas formas de
enzimas metiltransferasa, y todas etiquetan sus sustratos con
grupos metilo donados de L-metilfolato a través de S-adenosil-
metionina (SAMe) (Figura 1-30). Cuando la neurotransmisión, las
drogas o el medio ambiente afectan la metilación, por ejemplo, esto
regula si los genes se silencian o expresan epigenéticamente.
La metilación del ADN también puede conducir
eventualmente a la desacetilación de las histonas, mediante la
activación de enzimas llamadas histonas desacetilasas (HDAC).
La desacetilación de histonas también tiene una acción
silenciadora sobre la expresión génica (Figura 1-30). La metilación
y la desacetilación comprimen la cromatina, como si se hubiera
cerrado una puerta molecular y, por lo tanto, los factores de
transcripción que activan los genes no pueden acceder a sus
regiones promotoras y, por lo tanto, los genes se silencian y no
se transcriben en ARN ni se traducen en proteínas (Figura 1-30). ).
Por otro lado, la desmetilación y la acetilación hacen exactamente
lo contrario: descomprimen la cromatina como si se hubiera abierto
una puerta molecular y, por lo tanto, los factores de transcripción
pueden llegar a las regiones promotoras de los genes y activarlas
(Figura 1-30). Los genes activados se vuelven así parte de la
personalidad molecular de una célula dada.
Cómo la epigenética mantiene o cambia el status quo
Algunas enzimas intentan mantener el statu quo de una célula,
enzimas como DNMT1 (ADN metiltransferasa 1), que mantienen
la metilación de áreas específicas del ADN y mantienen varios
genes en silencio durante toda la vida. Por ejemplo, este proceso
hace que una neurona siempre sea una neurona y una célula
hepática siempre sea una célula hepática, incluso cuando una
célula se divide en otra. Presumiblemente, la metilación se
mantiene en los genes que una célula no necesita, aunque otro
tipo de células sí lo necesite.
24
Solía pensarse que, una vez que una célula se diferenciaba,
el patrón epigenético de activación de genes y
silenciamiento de genes se mantuvo estable durante la
vida de esa célula. Ahora, sin embargo, se sabe que hay
varias circunstancias en las que la epigenética puede cambiar
en neuronas maduras y diferenciadas. Aunque el patrón
epigenético inicial de una neurona se establece durante el
neurodesarrollo para dar a cada neurona su propia "personalidad"
de por vida, ahora parece que la trama de algunas neuronas es
que responden a sus experiencias narrativas a lo largo de la vida
con un arco de carácter cambiante, por lo tanto provocando
alteraciones de novo en su epigenoma.
Dependiendo de lo que le suceda a una neurona (como
experimentar abuso infantil, estrés adulto, deficiencias
dietéticas, nuevos encuentros productivos, psicoterapia, drogas
de abuso o medicamentos terapéuticos psicotrópicos), ahora parece
que los genes previamente silenciados pueden activarse y/o los
genes activos pueden silenciarse (Figura 1-30). Cuando esto
sucede, pueden ocurrir desarrollos tanto favorables como
desfavorables en el carácter de las neuronas. Se pueden
desencadenar mecanismos epigenéticos favorables para que uno
aprenda (p. ej., formación de memoria espacial) o experimente las
acciones terapéuticas de los agentes psicofarmacológicos. Por otro
lado, se pueden desencadenar mecanismos epigenéticos
desfavorables para que uno se vuelva adicto a las drogas de abuso
o experimente diversas formas de “aprendizaje anormal”, como
cuando se desarrolla un condicionamiento del miedo, un trastorno
de ansiedad o un dolor crónico. condición.
Cómo estos mecanismos epigenéticos llegan a la escena del
crimen sigue siendo un misterio neurobiológico y psiquiátrico
convincente. Sin embargo, una legión de detectives científicos
trabaja estos casos y empieza a demostrar cómo los mecanismos
epigenéticos son mediadores de los trastornos psiquiátricos.
También existe la posibilidad de que los mecanismos epigenéticos
se puedan aprovechar para tratar las adicciones, extinguir el miedo,
prevenir el desarrollo de estados de dolor crónico y tal vez incluso
prevenir la progresión de la enfermedad de los trastornos psiquiátricos
como la esquizofrenia al identificar a las personas de alto riesgo
antes de que la "trama se complique". y el desorden se instaura
irreversiblemente y marcha implacablemente hacia un destino no
deseado.
Uno de los mecanismos para cambiar el statu quo de los
patrones epigenómicos en una célula madura es mediante la
metilación del ADN de novo por un tipo de enzima DNMT
conocida como DNMT2 o DNMT3 (Figura 1-30). Estas enzimas
se dirigen a genes neuronales para silenciar que antes estaban
activos en una neurona madura. Por supuesto, la desacetilación
de histonas cerca de genes previamente activos haría lo mismo,
es decir, silenciarlos, y esto está mediado por
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Capítulo 1: Neurotransmisión química

Activación y silenciamiento de genes

Activación de genes
histona acetil transferasa
ADN desmetilasa
histona desmetilasa

TF Yo
Yo
Y Y
puertas
neurotransmisión/
abierto
drogas/ puertas
ambiente cerca
TF

Silenciamiento de genes
histona desacetilasa
DNMT
DNMT
histona
metiltransferasa
Yo
ARN ARN
Mismo

CH3
H H

L-MF
Gene gene
H H
Producto producto

gen activado gen silenciado

Llave
Yo
CH3
Yo yo yo Yo H H Yo

TF
L-MF grupo metilo
H H
Y
transcripción cromatina ADN metilado L-metilfolato metilado grupo acetilo
factor (histona + ADN) núcleo de histonas

Figura 1-30 Activación y silenciamiento de genes. Las puertas moleculares se abren mediante la acetilación y/o desmetilación de las histonas,
lo que permite que los factores de transcripción accedan a los genes y, por lo tanto, los activen. Las puertas moleculares se cierran por desacetilación
y/o metilación proporcionada por el donante de metilo SAMe derivado de L-metilfolato. Esto impide el acceso de los factores de transcripción a los
genes, silenciándolos. Ac = acetilo; Me = metilo; DNMT = ADN metiltransferasa; TF = factor de transcripción; SAMe = S-adenosil-metionina; L-MF = L-metilfolato.

por HDAC. A la inversa, la desmetilación o la acetilación de
genes activan genes que antes estaban en silencio. La verdadera
pregunta es ¿cómo sabe una neurona qué genes entre sus miles
silenciar o activar en respuesta al entorno, incluido el estrés, las
drogas y la dieta?
¿Cómo podría salir mal esto cuando un trastorno psiquiátrico
desarrolla? Esta parte de la historia sigue siendo un misterio
retorcido, pero varios investigadores ya han realizado un trabajo de
detective muy interesante que esperan comprender cómo algunas
historias neuronales evolucionan hasta convertirse en tragedias
psiquiátricas. Estas investigaciones pueden sentar las bases para
reescribir la narrativa de varios trastornos psiquiátricos por

25
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

ADN Gene

5' 3'

Exón 1 Exón 2 intrón Exón 3 Exón 4

Transcripción

ARN
Transcripción primaria

Empalme de ARN

ARNm (variante de empalme 1) ARNm (variante de empalme 2)

Proteína 1 Proteína 2

Figura 1-31 Empalme alternativo. Cuando el ADN se transcribe en ARN mensajero (ARNm), esto se denomina transcripción primaria.
Luego, la transcripción primaria se puede traducir en una proteína; sin embargo, a veces ocurre un paso intermedio en el que se empalma el
ARNm, con ciertas secciones reorganizadas o eliminadas por completo. Esto significa que un gen puede dar lugar a más de una proteína.

alterando terapéuticamente la epigenética de personajes no se “traduce” directamente a una película, en muchos casos, el
neuronales clave para que la historia tenga un final feliz. ARNm “sin procesar” tampoco se traduce inmediatamente a una
proteína. Ahora viene la parte interesante: la edición. Resulta que el

UNA PALABRA BREVE SOBRE EL ARN
Splicing alternativo
Como se mencionó anteriormente, el ARN que codifica nuestros
20.000 genes se denomina ARN mensajero (ARNm) y sirve como
intermediario entre el ADN y la proteína. Aunque podría parecer
que nuestros 20.000 genes producirían solo 20.000 proteínas, no
es así. Resulta que convertir ARNm en proteína es un proceso similar
a cuando un productor de películas a la antigua hace cine. Es decir,
el ARNm registra la acción del ADN al igual que el estudio de cine
desarrolla fielmente la película exactamente como se grabó
inicialmente. En el caso de la transcripción de ADN, este “primer
borrador” se denomina transcripción primaria (Figura 1-31).
ARNm se puede "empalmar", de forma similar a como un productor
de cine edita y empalma una película una vez que termina la filmación
en vivo, organiza los empalmes en diferentes secuencias y deja
algunos en el piso de la sala de montaje. Para el ARNm empalmado,
estas secciones no se traducirán en proteína (Figura 1-31). Este
“empalme alternativo” significa que un gen puede dar lugar a muchas
proteínas (Figura 1-31), al igual que una película puede tener
diferentes finales o ser editada en un tráiler corto. Así, gracias en
parte a la edición del ARN, la verdadera diversidad molecular del
cerebro es notablemente mayor que nuestros 20.000 genes.
Interferencia de ARN
Hay formas de ARN distintas del ARNm que ahora se sabe

Sin embargo, al igual que el metraje en bruto de una filmación es que existen y que no codifican proteínas.

26
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Capítulo 1: Neurotransmisión química

1
Figura 1-32
Interferencia de ARN. Algunas
ADN
formas de ARN no codifican para
la síntesis de proteínas y, en
cambio, tienen funciones
reguladoras. Como se muestra aquí,
el ARN de horquilla pequeña
(ARNsh) se transcribe del ADN pero no se traduce a
proteína. En cambio, forma bucles
ARN
de horquilla y se exporta al citoplasma
por la enzima exportina, donde luego
se corta en pedazos por la enzima
cortadora. Las pequeñas piezas se
unen a un complejo proteico llamado
núcleo RISC, que a su vez se une al ARNm
e inhibe la síntesis de proteínas.
ARNsh

exportar

Jugador

mRNA experimentando
traducción

RIESGO

ribosoma

RIESGO

ribosoma

sin traducción
interferencia de ARN

síntesis; en cambio, tienen funciones reguladoras directas.
Estos incluyen ARN ribosómico (ARNr), ARN de transferencia
(ARNt) y ARN nuclear pequeño (ARNsn), junto con una gran
cantidad de otros ARN no codificantes (p. ej., ARN de
horquilla pequeña porque tienen forma de horquilla, a veces
también llamados microARN). miARN], ARN de interferencia
[iARN] y ARN pequeño de interferencia [siARN].
Cuando los miARN se transcriben a partir del ADN, no
pasar a traducirse en proteínas. En su lugar, forman bucles de
horquilla y luego son exportados al citoplasma por la enzima
exportina, donde una enzima llamada "cortador" los corta en
pedazos (Figura 1-32). Luego, pequeños fragmentos de ARNi
se unen a un complejo proteico llamado RISC, que a su vez se
une al ARNm para inhibir la síntesis de proteínas (Figura 1-32).
Por lo tanto, las formas de ARN pueden conducir tanto a la
síntesis de proteínas como al bloqueo de la síntesis de proteínas.

27
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Las terapias futuras pueden utilizar iRNA para inhibir la o incluso cuando se han alterado los flujos de iones o se

síntesis de proteínas en trastornos genéticos, como la han creado segundos mensajeros. Todos los eventos como
enfermedad de Huntington. estos comienzan y terminan en milisegundos o segundos
después de la liberación del neurotransmisor presináptico. El
RESUMEN objetivo final de la neurotransmisión es alterar las actividades
bioquímicas de la neurona objetivo postsináptica de manera
El lector debe ahora apreciar que la neurotransmisión
química es la base de la psicofarmacología. Hay muchos profunda y duradera. Dado que el ADN postsináptico tiene que
esperar hasta que los mensajeros moleculares Pony Express se
neurotransmisores, y todas las neuronas reciben información de
abran camino desde los receptores postsinápticos, a menudo
una multitud de neurotransmisores en la neurotransmisión
ubicados en las dendritas, hasta las fosfoproteínas dentro de la
asimétrica presináptica clásica a postsináptica. Las
neurona, o hasta los factores de transcripción y los genes en el
neurotransmisiones presinápticas a postsinápticas en los trillones
núcleo de la célula de la neurona postsináptica, puede llevar un
de sinapsis del cerebro son clave para la neurotransmisión química,
tiempo para neurotransmisión para comenzar a influir en los
pero algunas neurotransmisiones son retrógradas de la neurona
procesos bioquímicos de la neurona objetivo postsináptica. El
postsináptica a la neurona presináptica, y otros tipos de
tiempo que transcurre desde la ocupación del receptor por el
neurotransmisión, como la neurotransmisión de volumen, no
neurotransmisor hasta la expresión del gen suele ser de horas.
requieren ninguna sinapsis.
Además, dado que el último mensajero desencadenado por la
neurotransmisión, llamado factor de transcripción, solo inicia el
El lector también debe apreciar las elegantes aunque
comienzo de la acción del gen, la activación del gen tarda aún más
complejas cascadas moleculares precipitadas por un
en implementarse por completo a través de la serie de eventos
neurotransmisor, con la transferencia molécula por molécula de
bioquímicos que desencadena. Estos eventos bioquímicos pueden
ese mensaje transmitido dentro de la neurona que recibe ese
comenzar muchas horas o días después de que ocurrió la
mensaje, alterando eventualmente la maquinaria bioquímica de esa
neurotransmisión y pueden durar días o semanas una vez que se ponen en marcha.
célula para llevar a cabo el mensaje que se le envió. Por lo tanto,
Así, una breve bocanada de neurotransmisión química
la función de la neurotransmisión química no es tanto hacer que un
de una neurona presináptica puede desencadenar una
neurotransmisor presináptico se comunique con sus receptores
profunda reacción postsináptica que tarda de horas a días en
postsinápticos, sino hacer que un genoma presináptico converse
desarrollarse y que puede durar días, semanas o incluso toda la
con un genoma postsináptico: ADN a ADN, “centro de comando”
vida. Todos los componentes concebibles de todo este proceso de
presináptico a “centro de comando” postsináptico y espalda.
neurotransmisión química son candidatos para ser modificados
por fármacos. La mayoría de las drogas psicotrópicas actúan sobre
El mensaje de la neurotransmisión química se
los procesos que controlan la neurotransmisión química a nivel de
transfiere a través de tres rutas secuenciales "molecular pony
los propios neurotransmisores o de sus enzimas y especialmente
express": (1) una ruta de síntesis de neurotransmisores
de sus receptores. Sin duda, los futuros fármacos psicotrópicos
presinápticos desde el genoma presináptico hasta la síntesis y
actuarán directamente sobre las cascadas bioquímicas,
empaquetamiento de neurotransmisores y enzimas y receptores
particularmente sobre aquellos elementos que controlan la
de apoyo; (2) una ruta postsináptica desde la ocupación del
expresión de los genes presinápticos y postsinápticos.
receptor a través de segundos mensajeros hasta el genoma, que
Además, se sabe o se sospecha que las enfermedades
activa los genes postsinápticos; y (3) otra ruta postsináptica que
mentales y neurológicas afectan estos mismos aspectos de
parte de los genes postsinápticos recién expresados que transfieren
la neurotransmisión química. La neurona modifica dinámicamente
información como una cascada molecular de consecuencias
sus conexiones sinápticas a lo largo de su vida, en respuesta al
bioquímicas a lo largo de la neurona postsináptica.
aprendizaje, las experiencias de vida, la programación genética, los

Ahora debería quedar claro que la neurotransmisión no cambios epigenéticos, las drogas y las enfermedades, siendo la
neurotransmisión química el aspecto clave que subyace en la
no termina cuando un neurotransmisor se une a un receptor
regulación de todos estos importantes procesos.

28
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Transportadores, receptores
2 y enzimas como dianas de
Medicamento psicofarmacológico
Acción
Transportadores de neurotransmisores como dianas de fármacos
Acción 29
Clasificación y estructura 29
Transportadores de monoaminas (familia de genes SLC6)
como dianas de fármacos psicotrópicos 31
Otros transportadores de neurotransmisores (familias de
genes SLC6 y SLC1) como dianas de fármacos psicotrópicos
34
¿Dónde están los transportadores de histamina y
neuropéptidos? 35
Transportadores vesiculares: subtipos y función 35
Los fármacos psicotrópicos tienen muchos mecanismos de acción, pero
todos se dirigen a sitios moleculares específicos que tienen efectos
profundos sobre la neurotransmisión. Por lo tanto, es necesario
comprender la infraestructura anatómica y los sustratos químicos de la
neurotransmisión (Capítulo 1) para comprender cómo funcionan las
drogas psicotrópicas. Aunque actualmente se utilizan más de 100
fármacos psicotrópicos esenciales en la práctica clínica (ver Essential
Psychopharmacology: the Prescriber's Guide de Stahl), solo hay unos
pocos sitios de acción para todos estos agentes terapéuticos (Figura
2-1). Específicamente, alrededor de un tercio de las drogas psicotrópicas
se dirigen a uno de los transportadores de un neurotransmisor; otro tercio
de receptores diana acoplados a proteínas G; y quizás solo el 10% de
las enzimas objetivo. Los tres de estos sitios de acción serán discutidos
en este capítulo. El equilibrio de los fármacos psicotrópicos se dirige a
varios tipos de canales iónicos, que se analizarán en el Capítulo 3. Por
lo tanto, dominar cómo unos pocos sitios moleculares regulan la
neurotransmisión permite al psicofarmacólogo comprender las teorías
sobre los mecanismos de acción de prácticamente todos los agentes
psicofarmacológicos.
De hecho, estos objetivos moleculares forman la base de
cómo ahora se nombran las drogas psicotrópicas. Es decir, hay un
movimiento moderno en marcha para nombrar los fármacos
psicotrópicos por su mecanismo de acción farmacológico (p. ej.,
inhibidor del transporte de serotonina, dopamina D2 y antagonista
de la serotonina 5HT2A ) en lugar de por su indicación terapéutica
(p. ej., antidepresivo, antipsicótico, etc.) . Nombrar medicamentos
por indicación terapéutica ha llevado a una confusión interminable,
porque muchos
Transportadores vesiculares (familia de genes SLC18) como
Dianas de las drogas psicotrópicas 35
Receptores ligados a proteína G 36
Estructura y Función 36
Receptores ligados a proteína G como dianas de
Drogas psicotrópicas 36
Enzimas como Sitios de Droga Psicofarmacológica
Acción 45
Enzimas metabolizadoras de fármacos del citocromo P450 como
Blancos de las drogas psicotrópicas 49
Resumen 50
los fármacos se utilizan para indicaciones mucho más allá de su uso
original (p. ej., los llamados antipsicóticos que se utilizan para la
depresión). Por lo tanto, a lo largo de este libro de texto utilizaremos la
nueva nomenclatura para fármacos (nomenclatura basada en la
neurociencia), que se basa en el mecanismo de acción y no en la
indicación terapéutica, siempre que sea posible. Este capítulo y el
siguiente explicarán todos los mecanismos conocidos a los que se dirigen
los fármacos psicotrópicos que forman la base de su nombre.
Finalmente, dado que se conocen variantes genéticas
para muchos objetivos de los fármacos psicotrópicos, existe un
esfuerzo continuo para determinar en qué medida dichas variantes
genéticas pueden aumentar o disminuir las probabilidades de que un
paciente tenga una buena respuesta clínica o efectos secundarios a
los fármacos que interactúan con ese objetivo, en un proceso llamado
farmacogenómica. La base científica para la aplicación clínica de las
variantes genéticas de los objetivos de los fármacos psicotrópicos
todavía está evolucionando, pero los conocimientos actuales se
mencionarán brevemente cuando se describa el objetivo específico a
lo largo de este libro de texto.
NEUROTRANSMISOR
TRANSPORTADORES COMO OBJETIVOS DE
ACCIÓN DE DROGAS
Clasificación y Estructura
Las membranas neuronales normalmente sirven para mantener constante
el medio interno de la neurona al actuar como barreras a la intrusión de
moléculas externas y al escape de moléculas internas. Sin embargo, la
permeabilidad selectiva
29
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Los cinco objetivos moleculares de las drogas psicotrópicas

= 12 =
7

A B
12 transportador de la 7 región transmembrana
región transmembrana ligado a proteína G
~ 30% de las drogas psicotrópicas ~ 30% de las drogas psicotrópicas

C D Y

Enzima 4 región transmembrana 6 región transmembrana

~ 10% de las drogas psicotrópicas canal iónico activado por ligando canal iónico dependiente de voltaje
~ 20% de las drogas psicotrópicas ~ 10% de las drogas psicotrópicas

Figura 2-1 Los objetivos moleculares de las drogas psicotrópicas. Hay solo unos pocos sitios principales de acción para la amplia gama de
fármacos psicotrópicos utilizados en la práctica clínica. Aproximadamente un tercio de los fármacos psicotrópicos se dirigen a uno de los transportadores de
doce regiones transmembrana para un neurotransmisor (A), mientras que otro tercio se dirige a los receptores de siete regiones transmembrana acoplados a
proteínas G (B). Los sitios de acción para el tercio restante de los fármacos psicotrópicos incluyen enzimas (C), canales iónicos activados por ligandos de cuatro
regiones transmembrana (D) y canales iónicos sensibles al voltaje de seis regiones transmembrana (E).

de la membrana es necesaria para permitir la descarga y la
captación de moléculas específicas para responder a las necesidades
del funcionamiento celular. Buenos ejemplos de esto son los
neurotransmisores, que se liberan de las neuronas durante la
neurotransmisión y, en muchos casos, también se transportan de
regreso a las neuronas presinápticas como un mecanismo de recaptura
después de su liberación. Esta recaptura, o recaptación, se realiza
para que el neurotransmisor se reutilice en una neurotransmisión
posterior. Además, una vez dentro de la neurona, la mayoría de los
neurotransmisores se transportan nuevamente a las vesículas
sinápticas para su almacenamiento, protección contra el metabolismo
y uso inmediato durante una ráfaga de neurotransmisión futura.
Ambos tipos de transporte de neurotransmisores
(recaptación presináptica y almacenamiento vesicular) utilizan un
transportador molecular que pertenece a una "superfamilia" de
proteínas de 12 regiones transmembrana (Figuras 2-1A
y 2-2). Es decir, los transportadores de neurotransmisores tienen
en común la estructura de entrar y salir de la membrana 12
veces (Figura 2-1A). Estos transportadores son un tipo de receptor
que se une al neurotransmisor antes de transportar ese
neurotransmisor a través de la membrana.
Recientemente, los detalles de las estructuras del neurotransmisor
Se han determinado los transportadores y esto ha llevado a una
subclasificación propuesta de transportadores de
neurotransmisores. Es decir, existen dos subclases principales de
transportadores de membrana plasmática para neurotransmisores
(cuadros 2-1 y 2-2). Algunos de estos transportadores son
presinápticos y otros se encuentran en las membranas gliales. La
primera subclase se compone de transportadores acoplados de
sodio/cloruro, denominados familia de genes SLC6 portadores de
solutos, e incluye transportadores para las monoaminas serotonina,
norepinefrina y dopamina (tabla 2-1 y figura 2-2A) , así como para el
neurotransmisor GABA (ácido ÿ-aminobutírico) y el aminoácido glicina
(Tabla

30
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Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas

Cuadro 2-1 Transportadores presinápticos de monamina

transportador Abreviatura común Familia de genes Sustrato endógeno Sustrato falso

transportador de serotonina DIFÍCIL SLC6 serotonina Éxtasis (MDMA)

2
transportador de norepinefrina RED SLC6 norepinefrina dopamina
epinefrina
Anfetamina

transportador de dopamina CUAL SLC6 dopamina norepinefrina

epinefrina
Anfetamina
MDMA = 3.4-metilendioximetanfetamina

Cuadro 2-2 GABA neuronal y glial y transportadores de aminoácidos

transportador abreviatura familia Sustrato

común de genes endógeno

Transportador GABA 1 (neuronal y glial) GAT1 SLC6 FRENTE

Transportador GABA 2 (neuronal y glial) GAT2 SLC6 SIGUIENTE beta-alanina

Transportador GABA 3 (principalmente glial) GAT3 SLC6 SIGUIENTE beta-alanina

Transportador GABA 4 también llamado transportador de betaína GAT4 SLC6 GABA betaína
(neuronal y glial) BGT1

Transportador de glicina 1 (principalmente glial) GlyT1 SLC6 Glicina

Transportador de glicina 2 (neuronal) GlyT2 SLC6 Glicina

Transportadores de aminoácidos excitatorios 1–5 EAAT1–5 SLC1 L-glutamato

L-aspartato

2-2 y Figura 2-2A). La segunda subclase se compone de Es decir, el único transportador presináptico para la monoamina

transportadores de glutamato de alta afinidad, también llamado serotonina se conoce como SERT, para la norepinefrina se conoce

familia de genes SLC1 portadores de solutos (Tabla 2-2 y Figura como NET y para la dopamina, DAT (tabla 2-1 y figura 2-2A). Estas

2-2A). tres monoaminas son luego transportadas a las vesículas sinápticas

Además, hay tres subclases de intracelular de sus respectivas neuronas por el mismo transportador vesicular,

transportadores de vesículas sinápticas para conocido como VMAT2 (transportador de monoamina vesicular 2).

neurotransmisores: la familia de genes SLC18 comprendía

tanto transportadores vesiculares de monoamina (VMAT) (Figura 2-2B y Tabla 2-3).

para serotonina, norepinefrina, dopamina e histamina como Aunque los transportadores presinápticos para estos tres

el transportador vesicular de acetilcolina (VAChT); la familia de neurotransmisores (SERT, NET y DAT) son únicos en sus

genes SLC32 y sus transportadores de aminoácidos inhibidores secuencias de aminoácidos y afinidades de unión por las

vesiculares (VIAAT); y, por último, la familia de genes SLC17 y sus monoaminas, cada transportador presináptico de monoaminas, sin

transportadores vesiculares de glutamato, como vGluT1–3 (cuadro
2-3 y figura 2-2B).
Transportadores de monoaminas (familia de genes
SLC6) como dianas de fármacos psicotrópicos
Los mecanismos de recaptación de monoaminas utilizan
transportadores presinápticos únicos (figura 2-2A) en cada
embargo, tiene una afinidad apreciable por las aminas distintas de
la correspondiente a su propia neurona . 2-1).
Por lo tanto, si otros neurotransmisores o fármacos transportables
se encuentran en las cercanías de un transportador de monoamina
dado, también pueden ser transportados a la neurona presináptica
haciendo autostop en ciertos transportadores que pueden llevarlos
a la neurona.

neurona monoaminérgica diferente, pero el mismo transportador Por ejemplo, el transportador de norepinefrina NET tiene
vesicular (figura 2-2B) en las membranas de las vesículas gran afinidad por el transporte de dopamina y norepinefrina; el
transportador
sinápticas de las tres neuronas monoaminérgicas más las neuronas histamínicas. Que de dopamina DAT tiene

31
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

-
Na+ cl

-
Na+ cl
VMAT
VMAT
H+
bomba de protones

ATPasa
VMAT
VMAT
H+
H+

VMAT2 VIAAT

K+
transportador de monoamina vesicular inhibidor vesicular
K+ (5HT, NO, SI, HA) transportador de aminoácidos
(FRENTE)

DIFÍCIL REVÓLVER Abrigo VGluT

transportador de serotonina transportador GABA acetilcolina vesicular glutamato vesicular

transportador (ACh) transportador (glutamato)

Figura 2-2B Transportadores vesiculares. Los transportadores

RED GlyT
transportador de norepinefrina transportador de glicina
CUAL comer
aminoácido excitatorio
transportador de dopamina
transportador
Figura 2-2A ATPasa de sodio y potasio. El transporte de muchos
neurotransmisores a la neurona presináptica no es pasivo, sino que
requiere energía. Esta energía es suministrada por sodio–
ATPasa de potasio, una enzima que a veces también se denomina
bomba de sodio. La ATPasa de sodio y potasio bombea continuamente
sodio fuera de la neurona, creando un gradiente descendente. El
transporte “cuesta abajo” del sodio está acoplado al transporte “cuesta
arriba” del neurotransmisor. En muchos casos, esto también implica el
cotransporte de cloruro y, en algunos casos, el contratransporte de
potasio. Los ejemplos de transportadores de neurotransmisores incluyen
el transportador de serotonina (SERT), el transportador de norepinefrina
(NET), el transportador de dopamina (DAT), el transportador GABA
(GAT), el transportador de glicina (GlyT) y el transportador de
aminoácidos excitatorios (EAAT).
vesiculares empaquetan los neurotransmisores en vesículas sinápticas
mediante el uso de una ATPasa de protones o bomba de protones. La
bomba de protones utiliza energía para bombear protones cargados
positivamente de forma continua fuera de la vesícula sináptica. Luego, el
neurotransmisor puede transportarse a la vesícula sináptica, manteniendo
constante la carga dentro de la vesícula. Los ejemplos de transportadores
vesiculares incluyen el transportador de monoamina vesicular (VMAT2),
que transporta serotonina (5HT), norepinefrina (NE), dopamina (DA) e
histamina (HA); el transportador vesicular de acetilcolina (VAChT), que
transporta acetilcolina; el transportador de aminoácidos inhibidores
vesiculares (VIAAT), que transporta GABA; y el transportador de
glutamato vesicular (VGluT), que transporta glutamato.
alta afinidad por el transporte de anfetaminas así como por
dopamina; el transportador de serotonina SERT tiene gran
afinidad por el transporte de “éxtasis” (la droga de abuso MDMA
o 3,4-metilendioximetanfetamina), así como por la serotonina
(tabla 2-1).
¿Cómo se transportan los neurotransmisores? monoaminas
no se transportan pasivamente a la neurona presináptica,

32
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Cuadro 2-3 Transportadores de neurotransmisores vesiculares
transportador
monoamina vesicular
transportadores 1 y 2
transportador vesicular de acetilcolina
inhibidor vesicular
transportador de aminoácidos
glutamato vesicular
transportadores 1–3
porque requiere energía para concentrar monoaminas en una
neurona presináptica. Esa energía la proporcionan los
transportadores de la familia de genes SLC6 que acoplan el
transporte "cuesta abajo" de sodio (hacia abajo de un
gradiente de concentración) con el transporte "cuesta arriba"
de la monoamina (hacia arriba de un gradiente de
concentración) (Figura 2-2A). Así, los transportadores de
monoaminas son en realidad cotransportadores dependientes
de sodio; en la mayoría de los casos, esto implica el
cotransporte adicional de cloruro y, en algunos casos, el
contratransporte de potasio. Todo esto es posible al acoplar
el transporte de monoaminas a la actividad de una ATPasa de
sodio-potasio (adenosina trifosfatasa), una enzima a veces
llamada "bomba de sodio" que crea el gradiente descendente
para el sodio al bombearlo continuamente fuera de la neurona
(Figura 2-2A).
Recientemente se ha propuesto que la estructura de
un transportador de neurotransmisores de monoamina de
la familia SLC6 tiene sitios de unión no solo para la
monoamina, sino también para dos iones de sodio (Figura 2-2A).
Además, estos transportadores pueden existir como
dímeros, o dos copias que trabajan juntas, pero la forma
en que cooperan aún no se comprende bien y no se
muestra en las figuras. Hay otros sitios de unión en este
transportador, no bien definidos, para varios medicamentos,
como los muchos inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina (conocidos como ISRS) y otros agentes
relacionados que se usan para tratar la depresión unipolar.
Cuando estos fármacos se unen al transportador, inhiben la
recaptación de monoaminas. Estos fármacos no se unen al sitio
del sustrato (donde la monoamina misma se une al transportador)
y no se transportan a la neurona, por lo que se dice que son
alostéricos (es decir, “otro sitio”).
En ausencia de sodio, existe una baja afinidad del
transportador de monoamina por su sustrato de monoamina,
Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas
Abreviatura común Familia de genes Sustrato endógeno
VMAT1 SLC18 serotonina 2
VMAT2 dopamina
Histamina
norepinefrina
Abrigo SLC18 acetilcolina
VIAAT SLC32 FRENTE
vGluT1–3 SLC17 Glutamato
y en este caso, no hay unión ni de sodio ni de monoamina.
Un ejemplo de esto se muestra para el transportador de
serotonina SERT en la Figura 2-2A, donde el "vagón" de
transporte tiene llantas desinfladas que indican que no se
une el sodio, así como la ausencia de unión de la serotonina
a su sitio de unión al sustrato, ya que el transportador tiene
baja afinidad. de serotonina en ausencia de sodio. El sitio
alostérico de un fármaco que inhibe este transportador también
está vacío (el asiento delantero en la figura 2-2A). Sin
embargo, en la figura 2-2A , en presencia de iones de sodio,
los neumáticos ahora están "inflados" por la unión de sodio y
la serotonina ahora también puede unirse a su sitio de sustrato
en SERT. La situación ahora está preparada para el transporte
de serotonina de regreso a la neurona serotoninérgica, junto
con el cotransporte de sodio y cloruro a favor del gradiente
hacia la neurona y el contratransporte de potasio fuera de la
neurona (Figura 2-2A). Si un fármaco se une a un sitio alostérico
inhibidor, a saber, el asiento delantero del transportador SERT
en la figura 2-2A (es decir, fármacos como el inhibidor selectivo
de la recaptación de serotonina fluoxetina [Prozac]), esto reduce
la afinidad del transportador de serotonina SERT. por su sustrato
serotonina, y se previene la unión a la serotonina.
¿Por qué importa esto? Bloqueo de la presináptica
El transportador de monoamina tiene un gran
impacto en la neurotransmisión en cualquier sinapsis
que utilice ese neurotransmisor. La recaptura normal
del neurotransmisor por el transportador presináptico de
neurotransmisores en la figura 2-2A evita que los niveles de
este neurotransmisor se acumulen en la sinapsis.
Normalmente, luego de la liberación de la neurona
presináptica, los neurotransmisores solo tienen tiempo para
un breve baile en sus receptores sinápticos, y la fiesta termina
pronto porque las monoaminas regresan a la neurona
presináptica en sus transportadores (Figura 2-2A).
Si uno quiere mejorar la actividad sináptica normal de
33
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
estos neurotransmisores, o restaurar su actividad sináptica disminuida,
esto se puede lograr bloqueando estos transportadores en la Figura
2-2A. Aunque esto podría no parecer algo muy dramático, el hecho es
que esta alteración en la neurotransmisión química, es decir, la mejora
de la acción de las monoaminas sinápticas, se cree que es la base de
los efectos clínicos de todos los agentes que bloquean los transportadores
de monoaminas, incluida la mayoría de los fármacos que tratar el TDAH
(trastorno por déficit de atención con hiperactividad). Los "estimulantes"
para el TDAH, como el metilfenidato y la anfetamina, así como la droga
de abuso cocaína, actúan sobre DAT y NET.
Además, la mayoría de los medicamentos que tratan la depresión
unipolar actúan en SERT, NET, DAT o alguna combinación de
estos transportadores. Sin embargo, es un nombre inapropiado
llamar a estos agentes simplemente "antidepresivos", ya que no son
tratamientos de primera línea para todas las formas de depresión, y se
usan para muchas, muchas otras indicaciones además de la depresión
unipolar. Específicamente, muchos medicamentos que bloquean los
transportadores de monoaminas no solo son efectivos en el tratamiento
de la depresión unipolar. También se utilizan para tratar muchas formas
de ansiedad, desde el trastorno de ansiedad generalizada hasta el
trastorno de ansiedad social y el trastorno de pánico; para reducir el dolor
neuropático en fibromialgia, neuralgia posherpética, dolor neuropático
periférico diabético y otras afecciones dolorosas; para mejorar los
trastornos alimentarios, los trastornos impulsivos-compulsivos, el trastorno
obsesivo-compulsivo y los trastornos relacionados con el trauma y el
estrés, como el trastorno de estrés postraumático. También tienen acciones
terapéuticas adicionales. Además, algunas formas de depresión, en
particular la depresión bipolar y la depresión con características mixtas, no
se tratan de primera línea con fármacos que bloquean los transportadores
de monoaminas. ¡Con razón ya no llamamos a los agentes que bloquean
los transportadores de monoamina simplemente “antidepresivos”!
Dada la alta prevalencia de trastornos que los inhibidores
de los transportadores de monoamina tratados, puede que no
sorprenda que estos fármacos se encuentren entre los fármacos
psicotrópicos prescritos con mayor frecuencia. De hecho, algunas
estimaciones indican que se receta un inhibidor del transporte de
monoaminas cada segundo de cada minuto de cada hora de cada día
solo en los EE. UU. (¡muchos millones de recetas al año)!
Además, alrededor de un tercio de los 100 fármacos psicotrópicos
esenciales prescritos actualmente actúan dirigiéndose a uno o más de
los tres transportadores de monoaminas. Por lo tanto, el lector puede ver
por qué es tan importante comprender los transportadores de monoaminas
y cómo actúan varias drogas en estos transportadores para comprender
cómo funciona una de las clases críticas de agentes en psicofarmacología.
34
Otros transportadores de neurotransmisores (familias de
genes SLC6 y SLC1) como dianas de fármacos psicotrópicos
Además de los tres transportadores de monoaminas discutidos en
detalle anteriormente, hay varios otros transportadores para varios
neurotransmisores diferentes o sus precursores. Aunque esto incluye
una docena de transportadores adicionales, solo se usa clínicamente un
fármaco psicotrópico que se sabe que se une a cualquiera de estos
transportadores.
Por lo tanto, existe un transportador presináptico para la colina, el
precursor del neurotransmisor acetilcolina, pero ningún fármaco
conocido se dirige a este transportador. También hay varios transportadores
para el ubicuo neurotransmisor inhibitorio GABA, conocido como GAT1-4
(cuadro 2-2). Aunque continúa el debate sobre la localización exacta de
estos subtipos en las neuronas presinápticas, la glía vecina o incluso en las
neuronas postsinápticas, está claro que un transportador presináptico clave
de GABA es el transportador GAT1, que es bloqueado selectivamente por
el anticonvulsivo tiagabina, aumentando así el GABA sináptico.
concentraciones Además de las acciones anticonvulsivas, este aumento de
GABA sináptico puede tener acciones terapéuticas en la ansiedad, los
trastornos del sueño y el dolor. No hay otros inhibidores de este transportador
disponibles para uso clínico.
Finalmente, hay múltiples transportadores para dos amino
neurotransmisores ácidos, glicina y glutamato (tabla 2-2). No se
utilizan fármacos en la práctica clínica que se sepa que bloquean los
transportadores de glicina, aunque hay nuevos agentes en ensayos
clínicos para tratar la esquizofrenia y otros trastornos. Los transportadores
de glicina, junto con los transportadores de colina y GABA, son todos
miembros de la familia de genes SLC6, la misma familia a la que
pertenecen los transportadores de monoamina y tienen una estructura
similar (Figura 2-2A y Tablas 2-1 y 2-2) .
Sin embargo, los transportadores de glutamato pertenecen a una familia
única, SLC1, y tienen una estructura algo única y funciones algo
diferentes en comparación con los transportadores de la familia SLC6
(tabla 2-2).
Específicamente, existen varios transportadores de
glutamato, conocidos como transportadores de aminoácidos excitatorios
1–5 (EAAT1–5; Cuadro 2-2). La localización exacta de estos diversos
transportadores en las neuronas presinápticas, las neuronas postsinápticas
o la glía aún está bajo investigación, pero se sabe que la captación de
glutamato en la glía es un sistema clave para recuperar el glutamato para
su reutilización una vez que ha sido liberado. El transporte a la glía da como
resultado la conversión de glutamato en glutamina, y luego la glutamina
ingresa a la neurona presináptica para reconvertirse nuevamente en
glutamato.
No se conocen fármacos utilizados en la práctica clínica que bloqueen
los transportadores de glutamato.
Machine Translated by Google
Una diferencia entre el transporte de neurotransmisores
por la familia de genes SLC6 y el transporte de glutamato por
la familia de genes SLC1 es que el glutamato no parece
cotransportar cloruro con sodio cuando también cotransporta
glutamato. Además, el transporte de glutamato casi siempre se
caracteriza por el contratransporte de potasio, mientras que este no
siempre es el caso con los transportadores de la familia de genes
SLC6. Los transportadores de glutamato pueden trabajar juntos como
trímeros en lugar de dímeros, como parecen hacer los transportadores
SLC6. El significado funcional de estas diferencias sigue siendo
oscuro, pero puede volverse más evidente si se descubren agentes
psicofarmacológicos clínicamente útiles que se dirijan a los
transportadores de glutamato.
Dado que a menudo puede ser deseable disminuir en lugar de
mejorar la neurotransmisión de glutamato, tampoco está clara la
utilidad futura de los transportadores de glutamato como dianas
terapéuticas.
¿Dónde están los transportadores de histamina y
neuropéptidos?
Es una observación interesante que aparentemente no todos los
neurotransmisores están regulados por transportadores de recaptación.
Aparentemente, el neurotransmisor central histamina no tiene un
transportador presináptico (aunque es transportado a las vesículas
sinápticas por VMAT2, el mismo transportador utilizado por las
monoaminas; consulte la figura 2-2B). Por lo tanto, se cree que la
inactivación de la histamina es completamente enzimática. Lo mismo
puede decirse de los neuropéptidos, ya que no se han encontrado
bombas de recaptación ni transportadores presinápticos para ellos y,
por lo tanto, se cree que faltan para esta clase de neurotransmisores.
Al parecer, la inactivación de los neuropéptidos se produce por
difusión, secuestro y destrucción enzimática, pero no por transporte
presináptico. Siempre es posible que en el futuro se descubra un
transportador para algunos de estos neurotransmisores, pero en la
actualidad no se conocen transportadores presinápticos ni para la
histamina ni para los neuropéptidos.
Transportadores Vesiculares: Subtipos y Función
Los transportadores vesiculares de monoaminas (VMAT) son
miembros de la familia de genes SLC18 y ya se han comentado
anteriormente. Se muestran en la Figura 2-2B
y enumerados en la Tabla 2-3. El transportador vesicular de
acetilcolina, también miembro de la familia de genes SLC18 pero
conocido como VAChT, se muestra en la figura 2-2B y se enumera
en la tabla 2-3. El transportador vesicular GABA es un miembro de la
familia de genes SLC32 y se denomina VIAAT (transportador de
aminoácidos inhibidores vesiculares; se muestra en
Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas
Figura 2-2B y Tabla 2-3). Finalmente, los transportadores vesiculares
de glutamato, llamados vGluT1–3 (transportadores vesiculares de
glutamato 1, 2 y 3), son miembros de la familia de genes SLC17 y
2
también se muestran en la figura 2-2B y se enumeran en la tabla 2-3.
Un nuevo transportador de vesículas sinápticas de 12 regiones
transmembrana de mecanismo incierto y con sustratos poco claros,
llamado transportador SV2A y localizado dentro de la membrana de la
vesícula sináptica, se une al anticonvulsivo levetiracetam, lo que quizás
interfiere con la liberación de neurotransmisores y, por lo tanto, reduce
las convulsiones.
¿Cómo entran los neurotransmisores dentro de las
vesículas sinápticas? En el caso de los transportadores
vesiculares, el almacenamiento de neurotransmisores es facilitado
por una ATPasa de protones, conocida como “bomba de protones”
que utiliza energía para bombear protones cargados positivamente
fuera de la vesícula sináptica (Figura 2-2B). Luego, los neurotransmisores
pueden concentrarse contra un gradiente sustituyendo su propia carga
positiva dentro de la vesícula por la carga positiva del protón que se
bombea. Por lo tanto, los neurotransmisores no son tanto transportados
como "antitransportados", es decir, entran mientras los protones se
transportan activamente hacia afuera, manteniendo constante la carga
dentro de la vesícula. Este concepto se muestra en la Figura 2-2B
para el VMAT que transporta dopamina, a cambio de protones.
Compare esto con la figura 2-2A, donde un transportador de
monoaminas en la membrana presináptica cotransporta una
monoamina junto con sodio y cloruro, pero con la ayuda de una
ATPasa de sodio-potasio (bomba de sodio) en lugar de una bomba
de protones.
Transportadores vesiculares (familia de genes SLC18) como
dianas de fármacos psicotrópicos
No se sabe que los transportadores vesiculares de acetilcolina
(familia de genes SLC18), GABA (familia de genes SLC32) y
glutamato (familia de genes SLC17) sean el objetivo de ningún
fármaco utilizado por humanos. Sin embargo, los transportadores
vesiculares de monoaminas en la familia de genes SLC18 (VMAT),
en particular los de las neuronas dopaminérgicas, son el objetivo de
varios fármacos, como la anfetamina (como sustrato transportado) y
la tetrabenazina y sus derivados, la deutetrabenazina y la valbenazina
(como inhibidores, véase el Capítulo 5 ). ) . Por lo tanto, la anfetamina
tiene dos objetivos: los transportadores de monoamina discutidos
anteriormente, así como los VMAT discutidos aquí. Por el contrario,
otros medicamentos para el TDAH, como el metilfenidato y la llamada
droga "estimulante" del abuso de la cocaína, se dirigen solo a los
transportadores de monoamina, y de la misma manera que se
describe para los ISRS en el nivel de serotonina.
transportador
35
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

función de los receptores ligados a proteínas G y su papel en

RECEPTORES LIGADOS A PROTEÍNA G
Estructura y función
Otro objetivo principal de los fármacos psicotrópicos es la clase
de receptores vinculados a las proteínas G. Todos estos
receptores tienen la estructura de siete regiones transmembrana,
lo que significa que atraviesan la membrana siete veces (Figura
2-1). Cada una de las regiones transmembrana se agrupa
alrededor de un núcleo central que contiene un sitio de unión
para un neurotransmisor. Los fármacos pueden interactuar en
este sitio de unión del neurotransmisor o en otros sitios (sitios
alostéricos) del receptor. Esto puede dar lugar a una amplia gama
de modificaciones de las acciones del receptor debido a la imitación
o el bloqueo, parcial o total, de la función del neurotransmisor que
normalmente se produce en este receptor. Las acciones de los
fármacos en los receptores ligados a la proteína G pueden cambiar
los eventos moleculares posteriores, por ejemplo, determinar qué
fosfoproteínas se activan o desactivan y, por lo tanto, qué enzimas,
receptores o canales iónicos se modifican por la neurotransmisión.
Las acciones de los fármacos en los receptores ligados a la
proteína G también pueden determinar si un gen aguas abajo se
expresa o silencia y, por lo tanto, qué proteínas se sintetizan y qué
funciones neuronales se amplifican, desde la sinaptogénesis, la
síntesis de receptores y enzimas, hasta la comunicación con las
la transducción de señales de neurotransmisores específicos,
como se describe en el Capítulo 1 , para comprender cómo los
fármacos que actúan en los receptores ligados a proteínas G
modifican la transducción de señales que surge de estos receptores.
Esto es importante de entender porque tales modificaciones
inducidas por fármacos en la transducción de señales de los
receptores ligados a la proteína G pueden tener acciones profundas
sobre los síntomas psiquiátricos. De hecho, la acción individual más
común de los fármacos psicotrópicos utilizados en la práctica clínica
es modificar las acciones de uno o más receptores ligados a la
proteína G, lo que resulta en acciones terapéuticas o efectos
secundarios. Más de una docena de receptores ligados a proteína
G como dianas de varios fármacos se analizan en los diversos
capítulos clínicos que siguen. Aquí describiremos cómo varios
fármacos estimulan o bloquean estos receptores en general y, a lo
largo del libro de texto, mostraremos cómo determinados fármacos
que actúan en receptores específicos vinculados a proteínas G
tienen acciones únicas para mejorar distintos síntomas psiquiátricos
y causar efectos secundarios característicos.
Receptores ligados a proteína G como dianas de fármacos
psicotrópicos

neuronas aguas abajo inervadas por la neurona con el receptor
ligado a proteína G.
Estas acciones sobre la neurotransmisión en los receptores
unidos a proteína G se describen en detalle en el Capítulo 1 sobre
transducción de señales y neurotransmisión química.
El lector debe tener un buen dominio del
Los receptores ligados a proteína G son una gran superfamilia
de receptores que interactúan con muchos neurotransmisores
y con muchos fármacos psicotrópicos (figura 2-1B).
Hay muchas maneras de clasificar en subtipos estos
receptores, pero los subtipos farmacológicos son quizás los
más importantes de comprender para los médicos que desean
dirigirse a receptores específicos con fármacos psicotrópicos utilizados en

El espectro agonista

antagonista

parcial
agonista

agonista
inverso
agonista

Figura 2-3 Espectro agonista. Aquí se muestra el espectro agonista. Los neurotransmisores naturales estimulan los receptores y, por lo tanto, son agonistas.
Algunas drogas también estimulan los receptores y, por lo tanto, también son agonistas. Es posible que las drogas estimulen los receptores en menor grado que el
neurotransmisor natural; estos se denominan agonistas parciales o estabilizadores. Es un error común pensar que los antagonistas son lo opuesto a los agonistas
porque bloquean las acciones de los agonistas. Sin embargo, aunque los antagonistas previenen las acciones de los agonistas, no tienen actividad propia en
ausencia del agonista. Por esta razón, a los antagonistas a veces se les llama "silenciosos".
Los agonistas inversos, por otro lado, tienen acciones opuestas en comparación con los agonistas. Es decir, no solo bloquean los agonistas, sino que también
pueden reducir la actividad por debajo del nivel de referencia cuando no hay agonista presente. Así, el espectro agonista va desde agonistas completos a agonistas
parciales pasando por antagonistas “silenciosos” y finalmente agonistas inversos.

36
Machine Translated by Google
Sin agonista: actividad constitutiva
Y señales detectable se ve afectado por la
PAGS
3
Práctica clinica. Es decir, el neurotransmisor natural interactúa en
todos sus subtipos de receptores, pero muchos fármacos son más
selectivos que el neurotransmisor en sí solo para ciertos subtipos de
receptores y, por lo tanto, definen un subtipo farmacológico de receptor
en el que interactúan específicamente. Esto no difiere del concepto de
que el neurotransmisor es una llave maestra que abre todas las
puertas, y los fármacos selectivos que interactúan en subtipos de
receptores farmacológicamente específicos funcionan como una llave
específica que abre solo una puerta. Aquí desarrollaremos el concepto de
que los fármacos tienen muchas formas de interactuar en subtipos
farmacológicos de receptores ligados a proteína G, a lo largo de lo que se
denomina un “espectro agonista” (Figura 2-3).
Sin agonista
Un concepto importante para el "espectro agonista" es que la ausencia
de agonista no significa necesariamente que no esté sucediendo nada
en absoluto con la transducción de señales en los receptores ligados a
la proteína G. Se cree que los agonistas producen un cambio
conformacional en los receptores ligados a la proteína G que conduce
a la activación completa del receptor y, por lo tanto, a la transducción
completa de la señal. En ausencia de agonista, este mismo cambio
conformacional aún puede estar ocurriendo en algunos sistemas
receptores, pero solo a muy baja frecuencia.
Esto se conoce como actividad constitutiva, que puede estar presente
especialmente en los sistemas de receptores y áreas del cerebro donde
hay una alta densidad de receptores. Así, cuando algo ocurre a muy
baja frecuencia pero entre una alta
Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas
Figura 2-4 Actividad constitutiva. La
ausencia de agonista no significa que no haya
actividad relacionada con los receptores unidos
a proteína G. Más bien, en ausencia de
agonista, la conformación del receptor es tal 2
que conduce a un bajo nivel de actividad o
actividad constitutiva. Por lo tanto, todavía se
produce la transducción de señales, pero a
baja frecuencia. El hecho de que esta actividad
constitutiva conduzca a una transducción de
densidad del receptor en esa región del cerebro.
PAGS
PAGS
PAGS
PAGS
número de receptores, aún puede producir una salida de transducción de
señal detectable. Esto se representa como una cantidad pequeña, pero
no ausente, de transducción de señal en la Figura 2-4.
Agonistas
Un agonista produce un cambio conformacional en el receptor
ligado a proteína G que activa la síntesis del segundo mensajero en
la mayor medida posible (es decir, la acción de un agonista completo)
(Figura 2-5). El agonista completo generalmente está representado
por el propio neurotransmisor natural, aunque algunos fármacos
también pueden actuar de manera tan completa como el propio
neurotransmisor natural. Lo que esto significa desde la perspectiva
de la neurotransmisión química es que un agonista completo
desencadena toda la gama de transducción de señales aguas abajo
(Figura 2-5). Por lo tanto, las proteínas aguas abajo se fosforilan al
máximo y los genes se ven afectados al máximo. La pérdida de las
acciones agonistas de un neurotransmisor en los receptores vinculados
a la proteína G, debido a una neurotransmisión deficiente de cualquier
causa, conduciría a la pérdida de este rico tour de force químico
corriente abajo. Por lo tanto, los agonistas que restauran esta acción
natural serían potencialmente útiles en estados en los que la reducción
de la transducción de señales conduce a síntomas indeseables.
Hay dos formas principales de estimular los receptores ligados
a la proteína G con una acción agonista completa. En primer lugar,
varios fármacos se unen directamente al sitio del neurotransmisor en
el propio receptor ligado a la proteína G y pueden producir la misma
gama completa de efectos de transducción de señales que un agonista
completo (véase el cuadro 2-4). Estos se llaman de acción directa.
37
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Agonista completo: máxima transducción de señal

agonista

PAGS

PAGS

PAGS

3
PAGS

PAGS
PAGS

PAGS

PAGS

3
PAGS

PAGS
PAGS

PAGS

PAGS

3
PAGS

PAGS
PAGS

PAGS

PAGS

3
PAGS

PAGS

Figura 2-5 Agonista completo: máxima transducción de señales. Cuando un agonista completo se une a los receptores ligados a la proteína
G, provoca cambios conformacionales que conducen a la máxima transducción de señales. Por lo tanto, se maximizan todos los efectos posteriores de la
transducción de señales, como la fosforilación de proteínas y la activación de genes.

38
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Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas

Cuadro 2-4 Receptores clave ligados a la proteína G a los que se dirigen directamente los fármacos psicotrópicos

Receptor de la proteína G del Farmacológico Terapéutico

acción acción
neurotransmisor 2
y subtipo farmacológico
dirigido directamente

dopamina D2 Antagonista o antipsicótico; antimaníaco

agonista parcial

serotonina 5HT2A Antagonista o Acciones antipsicóticas en la psicosis de la enfermedad

agonista inverso de Parkinson
Acciones antipsicóticas en la psicosis relacionada con demencia
Reducción del parkinsonismo inducido por fármacos

Posible reducción de los síntomas negativos en la

esquizofrenia
Posibles acciones estabilizadoras del estado de ánimo y
antidepresivas en el trastorno bipolar
Mejora el insomnio y la ansiedad.

agonista Acciones psicotomiméticas

Tratamiento experimental de la depresión refractaria y otros
trastornos, especialmente la psicoterapia de acompañamiento

5HT1B/1D Antagonista o Posibles acciones procognitivas y antidepresivas

agonista parcial

5HT2C Antagonista antidepresivo

5HT6 ? ?

5HT7 Antagonista Posibles acciones procognitivas y antidepresivas

5HT1A Agonista parcial Reducción del parkinsonismo inducido por fármacos

ansiolítico

Potenciador de las acciones antidepresivas de los ISRS/IRSN

norepinefrina Alfa 2 Antagonista Acciones antidepresivas

agonista Mejora de la cognición y alteración del comportamiento en

TDAH

Alfa 1 Antagonista Mejora del sueño (pesadillas)

Mejora de la agitación en la enfermedad de Alzheimer

Efectos secundarios de la hipotensión ortostática y posiblemente

sedación

FRENTE GABA-B agonista cataplexia

Somnolencia en la narcolepsia
Posible mejora del sueño de ondas lentas
Reducción del dolor en el dolor crónico y la fibromialgia

Posible utilidad para el trastorno por consumo de alcohol y la

abstinencia de alcohol

melatonina MT1 agonista Mejora del insomnio y los ritmos circadianos

MT2 agonista Mejora del insomnio y los ritmos circadianos

39
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Tabla 2-4 (continuación)

Receptor de la proteína G del Farmacológico Terapéutico

neurotransmisor acción acción
y subtipo
farmacológico
dirigido directamente

histamina H1 Antagonista Efecto terapéutico para la ansiedad y el insomnio

Efecto secundario de la sedación y el aumento de peso.

H3 Antagonista/ Mejora de la somnolencia diurna

agonista inverso

acetilcolina M1 agonista Procognitivo y antipsicótico

Antagonista Efecto secundario de la sedación y alteración de la memoria.

M4 agonista antipsicótico

M2/3 Antagonista Boca seca, visión borrosa, estreñimiento, orina

retencion

Puede contribuir a la desregulación metabólica

(dislipidemia y diabetes)

M5 ? ?

Orexina A, B Buey1,2 Antagonista hipnótico para el insomnio

Cuadro 2-5 Receptores ligados a proteína G clave a los que se dirigen indirectamente los fármacos psicotrópicos

Receptor de la proteína G del neurotransmisor y subtipo Acción farmacológica Acción terapéutica

farmacológico dirigido
indirectamente

dopamina Acciones agonistas D1,2,3,4,5 Inhibición/liberación de la Mejora del TDAH, la depresión,

recaptación de dopamina por la vigilia
metilfenidato/
anfetamina

serotonina Agonista 5HT1A (autorreceptores Inhibición de la Antidepresivo,

somatodendríticos presinápticos) recaptación de serotonina por ISRS/IRSN
ansiolítico

Agonista 5HT2A (receptores

postsinápticos; posiblemente 5HT1A,
receptores postsinápticos 5HT2C ,
5HT6, 5HT7 )

Agonista 5HT2A/ 2C Liberación de serotonina por MDMA "Empathogen" tratamiento experimental

del PTSD especialmente con
psicoterapia

norepinefrina Agonista de todos los receptores de Inhibición de la recaptación de antidepresivo; dolor neuropático;
norepinefrina norepinefrina TDAH

acetilcolina M1 (posiblemente M2–M5) Agonista vía creciente Cognición en

la propia acetilcolina en todos enfermedad de Alzheimer

los receptores de acetilcolina a

través de la inhibición de la
acetilcolinesterasa

TDAH Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad; ISRS, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; IRSN, inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina; TEPT,
trastorno de estrés postraumático; MDMA, 3.4-metilendioximetanfetamina.

40
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agonistas En segundo lugar, muchos fármacos pueden actuar
indirectamente para aumentar los niveles del propio neurotransmisor
agonista completo natural (cuadro 2-5) y luego esta mayor cantidad de
agonista natural se une al sitio del neurotransmisor en el receptor ligado
a la proteína G. Las cantidades mejoradas de agonista completo ocurren
cuando se bloquean los mecanismos de inactivación de los
neurotransmisores. Los ejemplos más destacados de acciones indirectas
de agonistas completos ya se han analizado anteriormente, a saber, la
inhibición de los transportadores de monoaminas SERT, NET y DAT y el
transportador GABA GAT1. Otra forma de lograr la acción agonista total
indirecta es bloquear la destrucción enzimática de los neurotransmisores
(tabla 2-5). Dos ejemplos de esto son la inhibición de las enzimas
monoaminooxidasa (MAO) y acetilcolinesterasa, que se explicarán con
más detalle en capítulos posteriores.
Antagonistas
Por otro lado, también es posible que la acción agonista total sea
demasiado buena y que la activación máxima de la cascada de
transducción de señales no siempre sea deseable, como en estados de
sobreestimulación por neurotransmisores. En tales casos, puede ser
deseable bloquear la acción del agonista del neurotransmisor natural.
Esta es la propiedad de un antagonista. Antagonistas
Antagonista "silencioso": de regreso a la línea de base,
Solo actividad constitutiva, igual que ningún agonista
antagonista
GE
PAGS
3
Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas
producir un cambio conformacional en el receptor ligado a la proteína G
que no provoca ningún cambio en la transducción de señales, incluido
ningún cambio en la cantidad de cualquier actividad "constitutiva" que
2
pueda haber estado presente en ausencia del agonista (compare la Figura
2-4 con la Figura 2-6).
Por lo tanto, los verdaderos antagonistas son "neutrales" y, dado que no
tienen acciones propias, también se les llama "silenciosos".
Hay muchos más ejemplos de antagonistas importantes de los
receptores ligados a la proteína G que de agonistas completos de acción
directa en la práctica clínica (véase el cuadro 2-4). Los antagonistas son
bien conocidos como mediadores de acciones terapéuticas en trastornos
psiquiátricos y como causantes de efectos secundarios indeseables (tabla
2-4). Algunos de estos pueden resultar ser agonistas inversos (ver más
abajo), pero la mayoría de los antagonistas utilizados en la práctica clínica
se caracterizan simplemente como "antagonistas".
Los antagonistas bloquean las acciones de todo en el
espectro agonista (Figura 2-3). En presencia de un agonista, un
antagonista bloqueará las acciones de ese agonista pero no hará
nada por sí mismo (Figura 2-6). El antagonista simplemente devuelve
la conformación del receptor al mismo estado que existe cuando no
hay agonista presente (Figura 2-4). Curiosamente, un antagonista
también bloqueará las acciones de un agonista parcial (explicado a
continuación con más detalle). Se cree que los agonistas parciales
producen un cambio conformacional en la proteína G
Figura 2-6 Antagonista “silencioso”.
Un antagonista bloquea los agonistas
(tanto totales como parciales) para que no
se unan a los receptores vinculados a la
proteína G, lo que evita que los agonistas
provoquen la máxima transducción de señales
y, en cambio, cambia la conformación del
receptor al mismo estado que existe cuando
no hay agonista presente. Los antagonistas
también invierten los efectos de los agonistas
inversos, nuevamente bloqueando la unión de
los agonistas inversos y luego devolviendo la
conformación del receptor al estado de
referencia. Los antagonistas no tienen ningún
impacto en la transducción de señales en
ausencia de un agonista.
PAGS
PAGS
PAGS
PAGS
41
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

receptor unido que es intermedio entre un agonista
completo y la conformación de referencia del receptor en
ausencia de agonista (Figuras 2-7 y 2-8). Un antagonista
invierte la acción de un agonista parcial devolviendo el
receptor ligado a proteína G a la misma conformación que
existe cuando no hay agonista presente (Figura 2-4).
Finalmente, un antagonista invierte un agonista inverso
(también explicado más adelante con más detalle). Se cree
que los agonistas inversos producen un estado conformacional
del receptor que lo inactiva totalmente e incluso
elimina la actividad constitutiva de referencia (Figura 2-9).
Un antagonista revierte esto al estado inicial que permite la
actividad constitutiva (Figura 2-6), la misma que existe para
el receptor en ausencia del agonista del neurotransmisor
(Figura 2-4).
Por sí mismos, por lo tanto, es fácil ver que los
verdaderos antagonistas no tienen actividad y por qué a veces
se les llama "silenciosos". Los antagonistas silenciosos
devuelven todo el espectro de cambios conformacionales
inducidos por fármacos en el receptor ligado a proteína G (Figuras 2-3 y 2-10) a

Agonista parcial: transducción de señal parcialmente mejorada

parcial
agonista

GE
PAGS

PAGS

PAGS

3
PAGS

PAGS
PAGS

PAGS

PAGS

3
PAGS

PAGS

Figura 2-7 Agonista parcial. Los agonistas parciales estimulan los receptores ligados a la proteína G para mejorar la transducción de señales, pero no conducen a la
máxima transducción de señales como lo hacen los agonistas completos. Por lo tanto, en ausencia de un agonista completo, los agonistas parciales aumentan la transducción de señales.
Sin embargo, en presencia de un agonista completo, el agonista parcial en realidad reducirá la fuerza de varias señales aguas abajo. Por esta razón, los agonistas parciales a
veces se denominan estabilizadores.

42
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Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas

el mismo lugar (Figura 2-6) , es decir, la conformación que existe en estabiliza la salida del receptor ligado a la proteína G en algún lugar
ausencia de agonista (Figura 2-4). entre demasiada y muy poca acción aguas abajo. Para

Por esta razón, los agonistas parciales también se denominan

Agonistas parciales
Es posible producir una transducción de señales que sea algo
más que un antagonista pero algo menos que un agonista completo.
Reducir un poco la ganancia de las acciones agonistas completas,
pero no completamente a cero, es la propiedad de un agonista parcial
(Figura 2-7). También se puede considerar que esta acción aumenta
un poco la ganancia de las acciones antagónicas silenciosas, pero no
hasta llegar a un agonista completo. Dependiendo de qué tan cerca
esté este agonista parcial de un agonista completo o de un antagonista
silencioso en el espectro del agonista, se determinará el impacto de un
agonista parcial en los eventos de transducción de señales aguas abajo.
La cantidad de "parcialidad" que se desea entre el agonista
y el antagonista, es decir, dónde debe ubicarse un agonista parcial
en el espectro del agonista, es tanto un tema de debate como de
prueba y error. El agente terapéutico ideal puede tener una
transducción de señales a través de receptores ligados a proteínas
G que no sea demasiado "caliente", pero tampoco demasiado "fría",
sino "perfecta", a veces denominada solución "Ricitos de oro" (Figura
2-7). Tal estado ideal puede variar de una situación clínica a otra,
2
"estabilizadores", ya que tienen la capacidad teórica de encontrar
una solución estable entre los extremos de demasiada acción
agonista completa y ninguna acción agonista en absoluto (Figura 2-7).
Dado que los agonistas parciales ejercen un efecto menor
que el de un agonista completo, a veces también se les llama
"débiles", con la implicación de que el agonismo parcial significa
eficacia clínica parcial. Eso es ciertamente posible en algunos casos,
pero es más sofisticado comprender las posibles acciones
estabilizadoras y de "ajuste" de esta clase de agentes terapéuticos,
y no usar términos que impliquen acciones clínicas para toda la clase
de medicamentos que solo pueden aplicarse a algunos agentes
individuales. En la práctica clínica se utilizan varios agonistas parciales
(cuadro 2-4) y hay más en desarrollo clínico.
Luz y oscuridad como analogía de los agonistas parciales
Originalmente se concibió que un neurotransmisor solo podía actuar
en los receptores como un interruptor de luz, encendiendo cosas
cuando el neurotransmisor está presente y apagándolas cuando el
neurotransmisor está ausente. Ahora sabemos que muchos receptores,

dependiendo del equilibrio que se desee entre el agonismo total y el
antagonismo silencioso.
En los casos en los que existe una neurotransmisión inestable
en todo el cerebro, como cuando las neuronas "desafinadas" están
teóricamente mediando síntomas psiquiátricos, puede ser deseable
encontrar un estado de transducción de señales que
incluida la familia de receptores ligados a proteínas G, pueden
funcionar más como un reóstato.
Es decir, un agonista completo encenderá las luces por completo
(Figura 2-8A), pero un agonista parcial solo encenderá las luces
parcialmente (Figura 2-8B). Si no está presente ni el agonista completo
ni el agonista parcial, la habitación está oscura (Figura 2-8C).

AGONISTA COMPLETO -- AGONISTA PARCIAL: la luz se SIN AGONISTA -- la luz

la luz está en su punto más brillante atenúa pero sigue brillando está apagada

A B C
Figura 2-8 Espectro agonista: reóstato. Una analogía útil para el espectro agonista es una luz controlada por un reóstato. La luz será más brillante
después de que un agonista completo encienda completamente el interruptor de la luz (panel izquierdo). Un agonista parcial también actuará como un agonista
neto y encenderá la luz, pero solo parcialmente, según el nivel preestablecido en el reóstato del agonista parcial (panel central). Si la luz ya está encendida,
un agonista parcial "atenuará" las luces, actuando así como un antagonista neto. Cuando no está presente un agonista total o parcial, la situación es análoga
a cuando se apaga la luz (panel derecho).

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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
Cada agonista parcial tiene su propio punto de ajuste diseñado
en la molécula, de modo que no puede encender las luces más
brillantes incluso con una dosis más alta. No importa cuánto agonista
parcial se administre, solo se obtendrá un cierto grado de brillo. Una
serie de agonistas parciales diferirán entre sí en el grado de parcialidad,
por lo que teóricamente todos los grados de brillo pueden cubrirse dentro
del rango de "apagado" a "encendido", pero cada agonista parcial tiene
su propio grado de brillo único. asociado a ello.
Lo que es tan interesante acerca de los agonistas parciales
es que pueden aparecer como un agonista neto, o como un
antagonista neto, dependiendo de la cantidad de neurotransmisor
agonista total natural que esté presente. Por lo tanto, cuando no hay
un neurotransmisor agonista completo, un agonista parcial será un
agonista neto. Es decir, desde el estado de reposo, un agonista parcial
inicia algo así como un aumento en la cascada de transducción de
señales desde el sistema del segundo mensajero ligado a la proteína G.
Sin embargo, cuando está presente el neurotransmisor agonista completo,
el mismo agonista parcial se convertirá en un antagonista neto. Es decir,
disminuirá el nivel de salida de señal completa a un nivel menor, pero no
a cero. Por lo tanto, un agonista parcial puede estimular simultáneamente
la actividad deficiente de los neurotransmisores y bloquear la actividad
excesiva de los neurotransmisores, otra razón por la que los agonistas
parciales se denominan estabilizadores.
Volviendo a la analogía del interruptor de luz, una habitación
estará oscura cuando falte el agonista y el interruptor de luz esté
apagado (Figura 2-8C). Una habitación estará brillantemente
iluminada cuando esté llena de agonista completo natural y el
interruptor de luz esté completamente encendido (Figura 2-8A).
Agregar un agonista parcial al cuarto oscuro donde no hay un
neurotransmisor agonista completo natural encenderá las luces, pero
solo en la medida en que el agonista parcial funcione en el reóstato
(Figura 2-8B). En relación con el cuarto oscuro como punto de partida,
un agonista parcial actúa, por lo tanto, como un agonista neto. Por otro
lado, agregar un agonista parcial a la habitación completamente
iluminada tendrá el efecto de bajar las luces al nivel intermedio de
menor brillo en el reóstato (Figura 2-8B). Este es un efecto antagónico
neto en relación con la habitación completamente iluminada. Por tanto,
después de añadir un agonista parcial a la habitación oscura ya la
habitación bien iluminada, ambas habitaciones estarán igualmente
iluminadas. El grado de brillo es el de estar parcialmente encendido
según lo dictan las propiedades del agonista parcial. Sin embargo, en la
habitación oscura, el agonista parcial ha actuado como agonista neto,
mientras que en la habitación bien iluminada, el agonista parcial ha
actuado como antagonista neto.
Tener un agonista y un antagonista en la misma
molécula es una dimensión bastante interesante para la
terapéutica. Este concepto ha llevado a propuestas de que los
agonistas parciales podrían tratar no solo estados que son
teóricamente deficientes en agonistas completos, sino también estados
44
que son teóricamente con un exceso de agonista completo. Un
agente tal como un agonista parcial puede incluso ser capaz de tratar
simultáneamente estados que son mezclas de exceso y deficiencia
en la actividad de los neurotransmisores.
Agonistas inversos
Los agonistas inversos son más que simples antagonistas y no
son ni neutrales ni silenciosos. Estos agentes tienen una acción que
se cree que produce un cambio conformacional en el receptor ligado
a proteína G que lo estabiliza en una forma totalmente inactiva
(Figura 2-9). Por lo tanto, esta conformación produce una reducción
funcional en la transducción de señales (Figura 2-9) que es incluso
menor que la que se produce cuando no hay un agonista presente
(Figura 2-4) o un antagonista silencioso presente (Figura 2-6). El
resultado de un agonista inverso es detener incluso la actividad
constitutiva del sistema receptor ligado a proteína G. Por supuesto, si un
sistema receptor dado no tiene actividad constitutiva, tal vez en los casos
en que los receptores están presentes en baja densidad, no habrá
reducción en la actividad y el agonista inverso parecerá un antagonista.
En muchos sentidos, por lo tanto, los agonistas inversos hacen lo mismo.
opuesto de agonistas. Si un agonista aumenta la transducción
de señales desde el nivel inicial, un agonista inverso la disminuye,
incluso por debajo de los niveles iniciales. Por lo tanto, a diferencia de
los agonistas y antagonistas, un agonista inverso no aumenta la
transducción de señales como un agonista (figura 2-5) ni simplemente
impide que el agonista aumente la transducción de señales como un
antagonista (figura 2-6); más bien, un agonista inverso se une al
receptor de una manera que provoca una acción opuesta a la del
agonista, es decir, hace que el receptor disminuya su nivel de
transducción de señales de referencia (Figura 2-9). No está claro de
Agonista inverso: más allá del antagonismo;
Incluso la actividad constitutiva está bloqueada
inverso
agonista
Y
2
Figura 2-9 Agonista inverso. Los agonistas inversos
producen un cambio conformacional en el receptor ligado a proteína
G que lo vuelve inactivo. Esto conduce a una transducción de señal
reducida en comparación no solo con la asociada con los agonistas
sino también con la asociada con los antagonistas o la ausencia de un agonista.
El impacto de un agonista inverso depende de la densidad del receptor
en esa región del cerebro. Es decir, si la densidad del receptor es tan
baja que la actividad constitutiva no conduce a una transducción de
señal detectable, la reducción de la actividad constitutiva no tendría
ningún efecto apreciable.
Machine Translated by Google
Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas

un punto de vista clínico cuáles son las diferencias relevantes entre un

ENZIMAS COMO SITIOS DE
agonista inverso y un antagonista silencioso. De hecho, algunos
PSICOFARMACOLÓGICA
medicamentos que durante mucho tiempo se han considerado antagonistas
ACCIÓN DE DROGAS 2
silenciosos, como los antagonistas de la serotonina 2A y los antagonistas/
antihistamínicos de la histamina 1, pueden convertirse en algunas áreas del Las enzimas están involucradas en múltiples aspectos de la

cerebro en realidad en agonistas inversos. neurotransmisión química, como se analiza extensamente en el Capítulo 1

Por lo tanto, el concepto de un agonista inverso como clínicamente sobre la transducción de señales. Cada enzima es el objetivo teórico de un

distinguible de un antagonista silencioso todavía está evolucionando y la fármaco que actúa como inhibidor enzimático. Sin embargo, en la práctica,

diferenciación clínica entre antagonista y agonista inverso aún debe sólo una minoría de los fármacos actualmente conocidos que se utilizan en

aclararse. la práctica clínica de la psicofarmacología son inhibidores enzimáticos.

En resumen, los receptores ligados a proteína G actúan a lo largo de un

espectro agonista, y se han descrito fármacos que pueden producir La actividad enzimática es la conversión de una molécula en otra,

cambios conformacionales en estos receptores para crear cualquier estado es decir, un sustrato en un producto (Figura 2-11). Los sustratos para

de agonista completo, agonista parcial, antagonista silencioso, agonista cada enzima son únicos y selectivos, al igual que los productos. Un

inverso (Figura 2-10). Cuando uno considera el espectro de transducción de sustrato (Figura 2-11A) llega a la enzima para unirse al sitio activo de la

señales a lo largo de este espectro (Figura 2-10), es fácil entender por qué enzima (Figura 2-11B) y sale como una entidad molecular modificada

los agentes en cada punto del espectro agonista difieren tanto entre sí y por llamada producto (Figura 2-11C).

qué sus acciones clínicas son tan diferentes.

Los inhibidores de una enzima también son únicos y selectivos para una
enzima en comparación con otra. En el

Espectro agonista

sin agonista ni antagonista silencioso

parcial
agonista
GE GRAMO
inverso
2 2 agonista

agonista GE PAGS PAGS

3 3

PAGS
GE
3

GE 2

PAGS

3
PAGS

PAGS

PAGS

PAGS

Figura 2-10 Espectro agonista. Esta figura resume las implicaciones del espectro agonista. Los agonistas completos provocan la máxima transducción de señales,
mientras que los agonistas parciales aumentan la transducción de señales en comparación con ningún agonista, pero la disminuyen en comparación con el agonista completo.
Los antagonistas conducen a una actividad constitutiva y, por tanto, en ausencia de un agonista, no tienen efectos; en presencia de un agonista, conducen a una
reducción de la transducción de señales. Los agonistas inversos son los opuestos funcionales de los agonistas y, de hecho, reducen la transducción de señales más allá
de la que se produce en ausencia de un agonista.

45
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

En presencia de un inhibidor enzimático, la enzima no puede unirse por el sustrato (Figura 2-12B). El tipo irreversible de inhibidor
a sus sustratos. La unión de los inhibidores puede ser irreversible enzimático a veces se denomina "inhibidor suicida" porque se une
(Figura 2-12) o reversible (Figura 2-13). de manera covalente e irreversible a la proteína enzimática,
Cuando un inhibidor irreversible se une a la enzima, no puede inhibiéndola permanentemente y, por lo tanto, esencialmente
ser desplazado por el sustrato; por lo tanto, ese inhibidor se une "matándola" al hacer que la enzima no funcione para siempre
de manera irreversible (Figura 2-12). Esto se representa como (Figura 2-12). La actividad enzimática en este caso solo se restaura
ataduras con cadenas (Figura 2-12A) que no se pueden cortar con tijeras . cuando se sintetizan nuevas moléculas enzimáticas.

Después de que un sustrato se une a una Figura 2-11 Actividad enzimática. La

enzima, se convierte en un producto que luego actividad enzimática es la conversión de una
molécula en otra. Por tanto, se dice que un
se libera de la enzima. sustrato se convierte en un producto mediante
la modificación enzimática de la molécula del sustrato.
La enzima tiene un sitio activo en el que el
sustrato puede unirse específicamente (A).
Luego, el sustrato encuentra el sitio activo de
la enzima y se une a él (B) para que pueda
ocurrir una transformación molecular,
cambiando el sustrato en el producto (C).

Y Y Y

A B C

Irreversible Sustrato Irreversible

inhibidor inhibidor

A B
Figura 2-12 Inhibidores enzimáticos irreversibles. Algunos medicamentos son inhibidores de enzimas. Aquí se muestra un inhibidor irreversible de una
enzima, representado como unión a la enzima con cadenas (A). Un sustrato competidor no puede eliminar un inhibidor irreversible de la enzima, representado
como tijeras que intentan sin éxito cortar las cadenas del inhibidor (B). La unión está bloqueada de manera tan permanente que tal inhibición enzimática
irreversible a veces se denomina el trabajo de un "inhibidor suicida", ya que la enzima esencialmente se suicida al unirse al inhibidor irreversible. La actividad
enzimática no se puede restaurar a menos que el ADN de la célula sintetice otra molécula de enzima.

46
Machine Translated by Google
Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas

Sin embargo, en el caso de los inhibidores enzimáticos reversibles,
el sustrato de una enzima puede competir con ese
inhibidor reversible para unirse a la enzima y,
literalmente, empujarlo fuera de la enzima (Figura 2-13). Ya sea
el sustrato o el inhibidor “gana” o predomina depende
de cuál tenga mayor afinidad por la enzima y/o esté
presente en mayor concentración.
2
Tal unión se llama "reversible". enzima reversible

Sustrato
Reversible Reversible
inhibidor inhibidor

A B

Reversible
inhibidor

Sustrato

Figura 2-13 Inhibidores enzimáticos reversibles. Otros fármacos son inhibidores enzimáticos reversibles, que se representan uniéndose a
la enzima con un hilo (A). Un inhibidor reversible puede ser desafiado por un sustrato competitivo para la misma enzima. En el caso de un
inhibidor reversible, las propiedades moleculares del sustrato son tales que pueden deshacerse del inhibidor reversible, representado como unas
tijeras que cortan el hilo que une el inhibidor reversible a la enzima (B). La consecuencia de que un sustrato compita con éxito por la reversión
de la inhibición enzimática es que el sustrato desplaza al inhibidor y lo expulsa (C). Debido a que el sustrato tiene esta capacidad, se dice que la
inhibición es reversible.

47
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

la inhibición se representa como unión con hilos (Figura 2-13A),
de modo que el sustrato puede cortarlos con tijeras (Figura
2-13B) y desplazar el inhibidor de la enzima, y unir la enzima
con sus propios hilos (Figura 2-13C) .
Estos conceptos pueden aplicarse potencialmente a cualquier
sistema enzimático. Varias enzimas están involucradas en la
neurotransmisión, incluso en la síntesis y destrucción de
neurotransmisores, así como en la transducción de señales. Se
sabe que solo unas pocas enzimas son el objetivo de los fármacos
psicotrópicos utilizados actualmente en la práctica clínica, a saber,
la monoaminooxidasa (MAO), la acetilcolinesterasa y la glucógeno
sintasa quinasa (GSK). Los inhibidores de la MAO se analizan con
más detalle en el Capítulo 7 sobre tratamientos para los trastornos
del estado de ánimo y los inhibidores de la acetilcolinesterasa se
analizan con más detalle en el Capítulo 12 sobre la demencia.
Brevemente, con respecto a GSK, el litio agente antimaníaco puede
apuntar a este
enzima importante en la vía de transducción de señales
de los factores neurotróficos (Figura 2-14). Es decir, algunas
neurotrofinas, factores de crecimiento y otras vías de señalización
actúan a través de una fosfoproteína posterior específica, una enzima
llamada GSK-3 (glucógeno sintasa quinasa), para promover la muerte
celular (las llamadas acciones proapoptóticas). El litio tiene la
capacidad de inhibir esta enzima (Figura 2-14B). Es posible que la
inhibición de GSK-3 sea fisiológicamente relevante, porque esta
acción podría conducir a acciones neuroprotectoras, plasticidad a
largo plazo y puede contribuir a las acciones antimaníacas y
estabilizadoras del estado de ánimo asociadas con el litio. También
es posible que el agente antimaníaco valproato y el tratamiento
neuroestimulador para la depresión ECT (terapia electroconvulsiva)
también puedan tener acciones sobre GSK-3 (Figura 2-14B). El
desarrollo de nuevos inhibidores de GSK-3 está en curso.

GSK-3 (Glucógeno Sintasa Quinasa):

Posible objetivo para el litio y otros estabilizadores del estado de ánimo

insulina
insulina
IGF-1
IGF-1 Wnt Wnt
neurotrofina
neurotrofina glicoproteínas glicoproteínas

membrana

litio
? valproato
? TEC
PAGS PAGS

GSK-3 GSK-3

proapoptótico
neuroprotector
plasticidad a largo plazo
antimaníaco / estabilizador del estado de ánimo

Figura 2-14 Tirosina cinasas receptoras. Las tirosina quinasas receptoras son objetivos potenciales para nuevos fármacos psicotrópicos. Izquierda:
algunas neurotrofinas, factores de crecimiento y otras vías de señalización actúan a través de una fosfoproteína aguas abajo, una enzima llamada GSK-3
(glucógeno sintasa quinasa), para promover la muerte celular (acciones proapoptóticas). Derecha: el litio y posiblemente otros estabilizadores del estado de
ánimo pueden inhibir esta enzima, lo que podría conducir a acciones neuroprotectoras y plasticidad a largo plazo, así como posiblemente contribuir a acciones
estabilizadoras del estado de ánimo.

48
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FÁRMACO CITOCROMO P450
ENZIMAS METABOLIZADORAS COMO
OBJETIVOS DE LOS PSICOTRÓPICOS
DROGAS
Las acciones farmacocinéticas están mediadas por el sistema
de metabolización de fármacos hepático e intestinal conocido
como sistema enzimático del citocromo P450 (CYP450).
La farmacocinética es el estudio de cómo el cuerpo actúa sobre
las drogas, especialmente para absorberlas, distribuirlas, metabolizarlas
y excretarlas. Las enzimas CYP450 y las acciones farmacocinéticas
que representan deben contrastarse con las acciones farmacodinámicas
de los fármacos, siendo estas últimas el énfasis principal de este libro.
Las acciones farmacodinámicas en los objetivos farmacológicos
específicos discutidos anteriormente en este capítulo y también en el
Capítulo 3 se conocen como el mecanismo de acción de los fármacos
psicotrópicos y explican los efectos terapéuticos y los efectos secundarios
de los fármacos.
Sin embargo, la mayoría de los fármacos psicotrópicos también se
dirigen a las enzimas metabolizadoras de fármacos CYP450, ya sea
como sustrato, inhibidor y/o inductor, y se requiere una breve descripción
general de estas enzimas y sus interacciones con los fármacos psicotrópicos.
Las enzimas CYP450 siguen los mismos principios de las
enzimas que transforman sustratos en productos, como se
ilustra en las Figuras 2-11 a 2-13. Figura 2-15
representa el concepto de una droga psicotrópica que se
absorbe a través de la pared intestinal a la izquierda y luego se envía
a la enzima azul grande en el hígado para biotransformarse de modo
que la droga pueda enviarse de regreso al torrente sanguíneo para ser
excretada del cuerpo a través del riñón . Específicamente, las enzimas
CYP450 en la pared intestinal o el hígado convierten el sustrato del
fármaco en un producto biotransformado en el torrente sanguíneo.
Después de atravesar la pared intestinal y el hígado, el fármaco existirá
en parte como fármaco inalterado y en parte como producto
biotransformado en el torrente sanguíneo (Figura 2-15).
Hay varios sistemas CYP450 conocidos. Seis de las enzimas
más importantes para las drogas psicotrópicas
1A2 2B6 2D6 2C9
1 = familia
A = subtipo
1 = producto génico
Capítulo 2: Transportadores, receptores y enzimas
metabolismo se muestran en la figura 2-16. Hay más de 30 enzimas
CYP450 conocidas, y probablemente muchas más en espera de ser
descubiertas y clasificadas. No todos los individuos tienen la misma
2
forma genética de las enzimas CYP450 y ahora se pueden determinar
fácilmente los tipos de enzimas de cualquier individuo con pruebas
farmacogenéticas.
Estas enzimas son colectivamente responsables de la
degradación de una gran cantidad de fármacos psicotrópicos, y las
variaciones en los genes que codifican las diferentes enzimas
CYP450 pueden alterar la actividad de estas enzimas, lo que resulta en
alteraciones de los niveles del fármaco en dosis estándar.
La mayoría de las personas tienen tasas “normales” de metabolismo de
fármacos de las principales enzimas CYP450 y se dice que son
“metabolizadores rápidos”; la mayoría de las dosis de medicamentos se
establecen para estos individuos. Sin embargo, algunas personas tienen
variantes genéticas de estas enzimas y pueden ser metabolizadores
intermedios o metabolizadores lentos, con una actividad enzimática
reducida que puede resultar en un mayor riesgo de niveles elevados de
fármacos, interacciones farmacológicas y
intestino sangre
droga
sin alterar
droga
droga
biotransformada
CYP450
Figura 2-15 CYP450. El sistema enzimático del citocromo P450 (CYP450)
media en cómo el cuerpo metaboliza muchos medicamentos, incluidos los
antipsicóticos. La enzima CYP450 en la pared intestinal o el hígado
convierte el fármaco en un producto biotransformado en el torrente
sanguíneo. Después de atravesar la pared intestinal y el hígado (izquierda),
el fármaco existirá en parte como fármaco inalterado y en parte como
fármaco biotransformado (derecha).
Figura 2-16 Seis enzimas
CYP450. Hay muchos sistemas de citocromo
P450 (CYP450); estos se clasifican según la
familia, el subtipo y el producto genético. Aquí
se muestran cinco de los más importantes, e
incluyen CYP450 1A2, 2B6, 2D6, 2C9, 2C19
2C19 3A4 y 3A4.
49
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
cantidades reducidas de metabolitos activos. Dichos pacientes pueden
requerir dosis inferiores a las estándar de fármacos metabolizados por
sus variantes de enzimas CYP450. Por otro lado, algunos pacientes
también pueden ser metabolizadores ultrarrápidos, con actividad
enzimática elevada, niveles subterapéuticos del fármaco y poca eficacia
con dosis estándar. Cuando se desconocen las variaciones genéticas,
se puede producir una alteración de la eficacia y efectos secundarios
de los fármacos psicotrópicos. Dado que los genes para estas enzimas
CYP450 ahora se pueden medir y usar fácilmente para predecir qué
pacientes podrían necesitar ajustes de dosis de ciertos medicamentos
hacia arriba o hacia abajo, la práctica de la psicofarmacología se está
moviendo cada vez más hacia la medición de genes para el metabolismo
de los medicamentos, especialmente en pacientes que no responden
o no toleran las dosis estándar de psicofármacos. Esto se denomina
genotipado del paciente para uso farmacogenómico. A veces, es útil
combinar el genotipado con el control terapéutico de fármacos que
puede detectar los niveles reales del fármaco en la sangre y, por lo
tanto, confirmar las predicciones de las pruebas genéticas sobre qué
tipo de enzima CYP450 se ha demostrado que está presente. El uso
de pruebas farmacogenómicas en combinación con el control de
fármacos terapéuticos (a veces también llamado fenotipado) puede
ayudar en el manejo, en particular, de los pacientes resistentes al
tratamiento.
Interacciones medicamentosas mediadas por enzimas CYP450 y
sus variantes genéticas se descubren constantemente, y el
médico activo que combina medicamentos debe estar alerta a
esto y, por lo tanto, estar continuamente actualizado sobre qué
interacciones farmacológicas son importantes. Aquí presentamos
solo los conceptos generales de las interacciones farmacológicas
en los sistemas enzimáticos CYP450, pero los detalles se deben
encontrar en una fuente de referencia completa y actualizada (como
la Psicofarmacología esencial de Stahl: la Guía del prescriptor, un
complemento de este libro de texto) antes de prescribir.
RESUMEN
Casi un tercio de los fármacos psicotrópicos en la práctica clínica
se unen a un transportador de neurotransmisores, y otro tercio de los
fármacos psicotrópicos se unen a receptores ligados a proteínas G.
Estos dos sitios moleculares de acción, su impacto sobre la
neurotransmisión y varios fármacos específicos que actúan en estos
sitios se han revisado en este capítulo.
Específicamente, hay dos subclases de transportadores
de membrana plasmática para neurotransmisores y tres subclases
de transportadores de vesículas sinápticas intracelulares para
neurotransmisores. Los transportadores de monoaminas (SERT
50
para la serotonina, NET para la norepinefrina y DAT para la
dopamina) son objetivos clave para la mayoría de los medicamentos
conocidos que tratan la depresión unipolar, el TDAH y muchos
otros trastornos que van desde la ansiedad hasta el dolor. El
transportador vesicular para estas tres monoaminas se conoce
como VMAT2 (transportador de monoamina vesicular 2), que no
solo almacena monoaminas e histamina en las vesículas sinápticas,
sino que también es inhibido por fármacos introducidos recientemente
para tratar trastornos del movimiento como la discinesia tardía.
Los receptores de proteína G son los objetivos más comunes
de los fármacos psicotrópicos, y sus acciones pueden producir tanto
efectos terapéuticos como efectos secundarios. Las acciones de los
fármacos en estos receptores ocurren en un espectro, desde
acciones agonistas completas hasta acciones agonistas parciales,
antagonismo e incluso agonismo inverso. Los neurotransmisores
naturales son agonistas completos, al igual que algunos fármacos
utilizados en la práctica clínica. Sin embargo, la mayoría de los
fármacos que actúan directamente sobre los receptores ligados a
proteínas G actúan como antagonistas. Algunos actúan como
agonistas parciales y otros como agonistas inversos. Cada fármaco
que interactúa en un receptor ligado a proteína G provoca un cambio
conformacional en ese receptor que define en qué parte del espectro
agonista actuará. Por lo tanto, un agonista completo produce un
cambio conformacional que activa al máximo la transducción de
señales y la formación de un segundo mensajero. Un concepto
novedoso es el de un agonista parcial, que actúa un poco como un
agonista, pero en menor medida. Un antagonista provoca un cambio
conformacional que estabiliza al receptor en el estado de referencia
y, por lo tanto, es "silencioso". En presencia de agonistas o agonistas
parciales, un antagonista también hace que el receptor regrese a
este estado inicial y, por lo tanto, invierte sus acciones.
Una nueva acción del receptor es la de un agonista inverso,
que conduce a una conformación del receptor que detiene toda
actividad, incluso las acciones de referencia. La comprensión del
espectro agonista puede conducir a la predicción de las
consecuencias posteriores en la transducción de señales, incluidas
las acciones clínicas.
Finalmente, una minoría de las drogas psicotrópicas se
dirigen a las enzimas por sus efectos terapéuticos. Varias enzimas
están involucradas en la neurotransmisión, incluso en la síntesis y
destrucción de neurotransmisores, así como en la transducción de
señales, pero en la práctica se sabe que solo tres son el objetivo de
las drogas psicotrópicas. Una mayor parte de los fármacos psicotrópicos
se dirigen a las enzimas metabolizadoras de fármacos del citocromo
P450, lo que es relevante para sus perfiles farmacocinéticos pero no
para sus perfiles farmacodinámicos.
Machine Translated by Google
Canales iónicos como objetivos
de Psicofarmacológica 3
Acción farmacológica
Canales iónicos controlados por ligando como objetivos de
Acción psicofarmacológica del fármaco 51
Canales iónicos activados por ligando, receptores ionotrópicos
y receptores ligados a canales iónicos 51
Canales iónicos activados por ligandos: estructura y
Función 53
Subtipos pentaméricos 53
Subtipos tetraméricos 54
El Espectro Agonista 56
Muchos fármacos psicofarmacológicos importantes se dirigen a los canales
iónicos. El papel de los canales iónicos como reguladores importantes de la
neurotransmisión sináptica se trató en el Capítulo 1. Aquí analizamos cómo
el hecho de dirigirse a estos sitios moleculares provoca alteraciones en la
neurotransmisión sináptica que, a su vez, están vinculadas a las acciones
terapéuticas de varios fármacos psicotrópicos. Específicamente, cubriremos
los canales iónicos controlados por ligandos y los canales iónicos sensibles al
voltaje como objetivos de la acción de fármacos psicofarmacológicos.
ION ACTIVADO POR LIGANDO
CANALES COMO OBJETIVOS DE
PSICOFARMACOLÓGICA
ACCIÓN DE DROGAS
Canales iónicos activados por ligando, receptores ionotrópicos
y receptores ligados a canales iónicos
Los términos canales iónicos controlados por ligandos, receptores ionotrópicos
y receptores vinculados a canales iónicos son, de hecho, términos diferentes
para el mismo complejo receptor/canal iónico. Los iones normalmente no
pueden penetrar las membranas debido a su carga. Para controlar
selectivamente el acceso de iones dentro y fuera de las neuronas, sus
membranas están decoradas con todo tipo de canales iónicos. Los canales
iónicos más importantes en psicofarmacología regulan el calcio, el sodio, el
cloruro y el potasio. Muchos pueden ser modificados por varios medicamentos,
y esto se discutirá a lo largo de este capítulo.
Hay dos clases principales de canales iónicos, y cada clase tiene
varios nombres. Los neurotransmisores abren una clase de canales
iónicos y reciben el nombre de
Diferentes estados de los canales iónicos controlados por ligandos 63
Modulación alostérica: PAM y NAM 64
Canales iónicos sensibles al voltaje como objetivos de
Acción Psicofarmacológica de Drogas 66
Estructura y Función 66
VSSC (canales de sodio sensibles al voltaje) 67
VSCC (canales de calcio sensibles al voltaje) 70
Canales iónicos y neurotransmisión 73
Resumen 76
canales iónicos controlados por ligandos, receptores ionotrópicos y
receptores ligados a canales iónicos. Estos canales y sus receptores
asociados se discutirán a continuación. La otra clase principal de canal
iónico se abre por la carga o el voltaje a través de la membrana y se
denomina canal iónico activado por voltaje o sensible al voltaje, y estos
se discutirán más adelante en este capítulo.
Canales iónicos que se abren y cierran por acciones.
Los ligandos de neurotransmisores en los receptores que actúan
como guardianes se muestran conceptualmente en la figura 3-1. Cuando un
neurotransmisor se une a un receptor guardián en un canal iónico, ese
neurotransmisor provoca un cambio conformacional en el receptor que abre
el canal iónico (Figura 3-1A). Un neurotransmisor, fármaco u hormona que se
une a un receptor a veces se denomina ligando (literalmente, "atadura").
Por lo tanto, los canales iónicos vinculados a receptores que regulan su
apertura y cierre a menudo se denominan canales iónicos activados por
ligando. Dado que estos canales iónicos también son receptores, a veces
también se denominan receptores ionotrópicos.
o receptores ligados a canales iónicos. Estos términos se usarán aquí de
manera intercambiable con los canales iónicos controlados por ligandos.
Numerosos fármacos actúan en muchos sitios alrededor de
tales complejos de receptor/canal iónico, lo que lleva a una amplia
variedad de modificaciones de las acciones del receptor/canal iónico.
Estas modificaciones no solo alteran inmediatamente el flujo de
iones a través de los canales, sino que con un retraso también pueden
cambiar los eventos aguas abajo que resultan de la transducción de la
señal que comienza en estos receptores.
Las acciones posteriores se han discutido ampliamente en el Capítulo 1 e
incluyen tanto la activación como la inactivación .
51
Machine Translated by Google
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 3-1 Gatekeeper de canal iónico controlado

por ligando. Este esquema muestra un canal iónico
controlado por ligando. En el panel A, un receptor
actúa como un guardián molecular que actúa
siguiendo las instrucciones de la neurotransmisión
INGRESAR
para abrir el
canalizar y permitir que los iones viajen al interior
de la célula. En el panel B, el guardián mantiene
el canal cerrado para que los iones no puedan
ingresar a la celda. Los canales iónicos controlados
por ligandos son un tipo de receptor que forma un
canal iónico y
por lo tanto, también se denominan receptores
ligados a canales iónicos o receptores ionotrópicos.

NO
ENTRADA

52
Machine Translated by Google
de fosfoproteínas, cambiando la actividad de las enzimas, la sensibilidad
de los receptores y la conductividad de los canales iónicos. Otras acciones
posteriores incluyen cambios en la expresión génica y, por lo tanto,
cambios en las proteínas que se sintetizan y las funciones que se
amplifican. Dichas funciones pueden variar desde la sinaptogénesis hasta la
síntesis de receptores y enzimas, la comunicación con las neuronas aguas
abajo inervadas por la neurona con el receptor ionotrópico y muchas más. El
lector debe tener un buen dominio de la función de las vías de transducción
de señales descritas en el Capítulo 1 para comprender cómo los fármacos
que actúan en los canales iónicos activados por ligandos modifican la
transducción de señales que surge de estos receptores.
Las modificaciones inducidas por fármacos en la transducción de
señales de los receptores ionotrópicos (a veces llamados ionotróficos) pueden
tener acciones profundas sobre los síntomas psiquiátricos.
Se sabe que alrededor de una quinta parte de los fármacos psicotrópicos
utilizados actualmente en la práctica clínica, incluidos muchos fármacos para
el tratamiento de la ansiedad y el insomnio, como las benzodiazepinas,
actúan en estos receptores. Debido a que los receptores ionotrópicos
cambian inmediatamente el flujo de iones, los fármacos que actúan sobre
estos receptores pueden tener un efecto casi inmediato, razón por la cual
muchos fármacos para la ansiedad y el sueño que actúan sobre estos
receptores pueden tener un inicio clínico inmediato. Esto contrasta con las
acciones de muchos fármacos en los receptores ligados a la proteína G
descritos en el Capítulo 2, algunos de los cuales tienen efectos clínicos, como
acciones sobre el estado de ánimo, que pueden ocurrir con el retraso necesario
esperando el inicio de los cambios en las funciones celulares. activado a través
de la cascada de transducción de señales. Aquí describiremos cómo varios
fármacos estimulan o bloquean varios sitios moleculares alrededor del complejo
receptor/canal iónico.
A lo largo del libro de texto, mostraremos cómo fármacos específicos
que actúan sobre receptores ionotrópicos específicos tienen acciones
específicas sobre trastornos psiquiátricos específicos.
Canales iónicos controlados por ligandos: estructura y función
¿Los canales iónicos activados por ligando son receptores o canales iónicos?
La respuesta es "sí": los canales iónicos activados por ligandos son un tipo
de receptor y también forman un canal iónico. Es por eso que se les llama no
solo canal (canal iónico controlado por ligando) sino también receptor (receptor
ionotrópico y receptor ligado a canal iónico). Estos términos intentan captar la
función dual de estos canales iónicos/receptores y pueden explicar por qué
hay más de un término para este complejo receptor/canal iónico.
Los canales iónicos activados por ligandos se componen de varios
largas cadenas de aminoácidos ensamblados como subunidades
alrededor de un canal iónico. Decorado en estas subunidades
Capítulo 3: Canales iónicos
también son múltiples sitios de unión para todo, desde
neurotransmisores hasta iones y fármacos. Es decir, estas proteínas
complejas tienen varios sitios donde algunos iones viajan a través de
un canal y otros también se unen al canal; donde un neurotransmisor
o incluso dos cotransmisores actúan en sitios de unión separados y
distintos; donde numerosos moduladores alostéricos, es decir, sustancias
naturales o fármacos que se unen a un sitio diferente al que se une el
3
neurotransmisor, aumentan o disminuyen la sensibilidad de la apertura del
canal.
Subtipos pentaméricos
Muchos canales iónicos controlados por ligandos se ensamblan a partir
de cinco subunidades de proteínas, y es por eso que se denominan
pentámeros. Cada una de las subunidades de los subtipos pentaméricos
de canales iónicos activados por ligandos tiene cuatro regiones transmembrana
(figura 3-2A). Estas proteínas de membrana entran y salen de la membrana
cuatro veces (Figura 3-2A). Cuando se seleccionan cinco copias de estas
subunidades (Figura 3-2B), se unen en el espacio para formar un receptor
pentamérico completamente funcional con el canal iónico en el medio (Figura
3-2C). Los sitios receptores están en varios lugares en cada una de las
subunidades; algunos sitios de unión están en el canal, pero muchos están
presentes en diferentes lugares fuera del canal. Esta estructura pentamérica
es típica de los receptores GABAA , los receptores colinérgicos nicotínicos, los
receptores de serotonina 5HT3 y ciertos receptores de glicina (tabla 3-1). Los
fármacos que actúan directamente sobre los canales iónicos regulados por
ligandos pentaméricos se enumeran en el cuadro 3-2.
Si esta estructura no fuera lo suficientemente complicada, los
receptores ionotrópicos pentaméricos en realidad tienen muchos
subtipos diferentes. Los subtipos de receptores ionotrópicos pentaméricos
se definen en función de qué formas de cada una de las cinco subunidades
se eligen para ensamblarlas en un
Cuadro 3-1 Canales iónicos dependientes de ligandos pentaméricos
Cuatro regiones transmembrana
cinco subunidades
Subtipo de receptor de neurotransmisores
acetilcolina Receptores nicotínicos
(por ejemplo , receptores nicotínicos
ÿ7 ; receptores nicotínicos ÿ4ÿ2 )
FRENTE
Receptores GABAA (p. ej., ÿ1
subunidades; subunidades ÿ; subunidades ÿ)
Glicina Receptores de glicina sensibles a la
estricnina
serotonina receptores 5HT3
53
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 3-2 Estructura del canal iónico

activado por ligando. Las cuatro regiones
transmembrana de una única subunidad de un
canal iónico activado por ligando pentamérico
forman un grupo, como se muestra en el panel A.
Se muestra un ícono para esta subunidad a
= la derecha en el panel A. Cinco copias de las
subunidades se juntan en el espacio (panel B)
para formar un canal iónico funcional en el medio
(panel C). Los canales iónicos activados por
ligando tienen sitios de unión a receptores
A ubicados en las cinco subunidades, tanto dentro
como fuera del canal.

receptor constituido. Es decir, hay varios subtipos para cada una Subtipos tetraméricos
de las cuatro subunidades transmembrana, lo que hace posible unir
Los receptores ionotrópicos de glutamato tienen una
varias constelaciones diferentes de receptores completamente
estructura diferente de los receptores ionotrópicos pentaméricos
constituidos. Aunque el neurotransmisor natural se une a todos los
que acabamos de comentar. Los canales iónicos activados
subtipos de receptores ionotrópicos, algunos fármacos utilizados en
por ligandos para el glutamato se componen de subunidades que
la práctica clínica, y muchos más en ensayos clínicos, pueden unirse
tienen tres regiones transmembrana completas y un cuarto bucle de
selectivamente a uno o más de estos subtipos, pero no a otros. Esto
reentrada (Figura 3-3A), en lugar de cuatro regiones transmembrana
puede tener consecuencias funcionales y clínicas. Los subtipos de
completas como se muestra en la Figura 3-2A. Cuando se
receptores específicos y los fármacos específicos que se unen a
seleccionan cuatro copias de estas subunidades (Figura 3-3B), se
ellos de manera selectiva se analizan en los capítulos que cubren
unen en el espacio para formar un canal iónico completamente
su uso clínico específico.
funcional en el medio con los cuatro bucles de reentrada que
recubren el canal iónico (Figura 3-3C). Así, los subtipos tetraméricos de

54
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Capítulo 3: Canales iónicos

Cuadro 3-2 Canales iónicos controlados por ligandos clave que son el objetivo directo de los fármacos psicotrópicos

Neurotransmisor Subtipo de receptor de canal Acción farmacológica clase de drogas Terapéutico

iónico activado por acción
ligando dirigido
directamente

acetilcolina alfa4 beta2 Agonista parcial Agonista parcial del Dejar de fumar
nicotínico receptor nicotínico (NRPA)
3
(vareniclina)

FRENTE GABAA Agonista Benzodiazepinas ansiolítico

receptores de completo, inhibición fásica
benzodiacepinas

GABAA no Agonista completo, “DROGAS Z”/hipnóticos Mejora el insomnio

benzodiacepínico inhibición fásica (zolpidem, zaleplón,
sitios PAM zopiclona, eszopiclona)

Sitios de neuroesteroides Agonista completo, Esteroides neuroactivos Depresión post-parto

GABAA inhibición tónica (alopregnanolona) Antidepresivo
(insensible a las de acción rápida
benzodiazepinas) Anestésico

Glutamato NMDA Antagonista Antagonista del procognitivo en

sitios de canales NAM/ glutamato NMDA (memantina) enfermedad de Alzheimer

sitios Mg++

Sitios de canales Antagonista PCP/fenciclidina alucinógeno

abiertos de NMDA Ketamina disociativo
dextrometorfano Anestésico
Dextrometadona Afecto pseudobulbar
Agitación en la enfermedad de
Alzheimer

Antidepresivo
de acción rápida
Depresión resistente al
tratamiento
serotonina 5HT3 Antagonista mirtazapina procognitivo
vortioxetina antidepresivo

5HT3 Antagonista Antiemético Reducir

emesis inducida
por quimioterapia

PAM, modulador alostérico positivo; NAM, modulador alostérico negativo; NMDA, N-metil-D-aspartato; magnesio, magnesio.

Los canales iónicos (Figura 3-3) son análogos a los subtipos
pentaméricos de canales iónicos (Figura 3-2A), pero solo tienen cuatro
subunidades en lugar de cinco. Los sitios receptores están en varios
lugares en cada una de las subunidades; algunos sitios de unión están
en el canal, pero muchos están presentes en diferentes lugares fuera del
canal.
Esta estructura tetramérica es típica de la ionotrópica.
receptores de glutamato conocidos como AMPA (ÿ-amino-3-
ácido hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiónico), kainato,
y subtipos NMDA (N-metil-D-aspartato) (Tabla 3-3).
Los fármacos que actúan directamente sobre los receptores de glutamato
ionotrópicos tetraméricos se enumeran en el cuadro 3-2. Los subtipos
de receptores para el glutamato según el agonista selectivo que actúa
en ese receptor, así como las subunidades moleculares específicas que
componen ese subtipo, se enumeran en la tabla 3-3. Se están
investigando fármacos selectivos de subtipo para los receptores
ionotrópicos de glutamato, pero actualmente no se utilizan en la práctica
clínica.

55
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Cuadro 3-3 Canales iónicos regulados por ligandos tetraméricos
Tres regiones transmembrana y un bucle de reentrada
Cuatro subunidades
El espectro agonista
El concepto de un espectro agonista para los receptores ligados a
proteína G que se analizó extensamente en el capítulo 2 también
se puede aplicar a los canales iónicos controlados por ligandos

neurotransmisor (figura 3-4). Por lo tanto, los agonistas completos cambian la

Subtipo de receptor
conformación del receptor para abrir el canal iónico la frecuencia
Glutamato AMPA (p. ej., subunidades GluR1–4)
máxima permitida por ese sitio de unión (Figura 3-5). Entonces,
KAINATE (p. ej., subunidades esto desencadena la cantidad máxima de transducción de señales
GluR5–7, KA1–2)
aguas abajo que puede ser mediada por este sitio de unión. El
NMDA (p. ej., subunidades canal iónico puede abrirse incluso en mayor medida (es decir, con
NMDAR1, NMDAR2A–D, más frecuencia) que con un agonista completo solo, pero esto
NMDAR3A) requiere la ayuda de un segundo sitio receptor, el de un modulador
AMPA, ácido ÿ-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiónico; NMDA, N-metil-D-aspartato. alostérico positivo (PAM), como se verá más adelante.

Figura 3-3 Estructura del canal iónico controlado

por ligando tetramérico. En el panel A se muestra
una única subunidad de un canal iónico controlado
por ligando tetramérico para formar un grupo, con un
icono para esta subunidad a la derecha en el panel

= A. Cuatro copias de estas subunidades se juntan en

el espacio (panel B) para formar un canal iónico
funcional en el medio (panel C). Los canales iónicos
activados por ligando tienen sitios de unión a
receptores ubicados en las cuatro subunidades, tanto
A dentro como fuera del canal.

56
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El espectro agonista
antagonista
parcial
agonista
agonista
inverso
agonista
Figura 3-4 Espectro agonista. Aquí se muestra el espectro
agonista y sus efectos correspondientes en el canal iónico. Este
espectro va desde los agonistas (en el extremo izquierdo), que abren
el canal en la frecuencia máxima permitida por ese sitio de unión
(representado por simplicidad con una apertura más amplia), hasta los
antagonistas (en el medio del espectro), que retienen el estado de
reposo con apertura poco frecuente del canal, a los agonistas inversos
(en el extremo derecho), que ponen el canal iónico en un estado cerrado
e inactivo. Entre los extremos de agonista y antagonista se encuentran
los agonistas parciales, que aumentan el grado y la frecuencia de
apertura de los canales iónicos en comparación con el estado de reposo,
pero no tanto como un agonista total. Los antagonistas pueden bloquear
cualquier cosa en el espectro del agonista, devolviendo el canal iónico
al estado de reposo en cada caso.
agonista
agonista
agonista
canal en su estado de reposo en ausencia de El agonista se une al receptor y al
agonista el canal está abierto con más frecuencia
A B
Capítulo 3: Canales iónicos
Los antagonistas estabilizan el receptor en el estado de reposo.
(Figura 3-6B), que es el mismo que el estado del receptor en
ausencia de agonista (Figura 3-6A). Como no hay diferencia entre
la presencia y la ausencia del antagonista, se dice que el antagonista
es neutral o silencioso. El estado de reposo no es un canal de iones
completamente cerrado, por lo que hay cierto grado de flujo de iones
a través del canal incluso en ausencia de agonista (Figura 3-6A) e
3
incluso en presencia de antagonista (Figura 3-6B). Esto se debe a
la apertura ocasional e infrecuente del canal incluso cuando no está
presente un agonista e incluso cuando está presente un antagonista.
Esto se llama actividad constitutiva y también se analiza en el
Capítulo 2 para los receptores ligados a proteína G. Los antagonistas
de los receptores ligados a canales iónicos invierten la acción de los
agonistas (figura 3-7) y devuelven la conformación del receptor al
estado basal de reposo, pero no bloquean ninguna actividad
constitutiva.
Los agonistas parciales producen un cambio en la
conformación del receptor, de modo que el canal iónico se abre en
mayor medida y con más frecuencia que en su estado de reposo, pero
menos que en presencia de un agonista completo (Figuras 3-8).
y 3-9). Un antagonista invierte un agonista parcial, al igual que
invierte un agonista completo, devolviendo el receptor a su estado
de reposo (Figura 3-10). Los agonistas parciales producen así
Figura 3-5 Acciones de un agonista.
En el panel A, el canal iónico está en su
estado de reposo, durante el cual el canal
se abre con poca frecuencia (actividad
constitutiva). En el panel B, el agonista ocupa
su sitio de unión en el canal iónico activado
por ligando, aumentando la frecuencia a la
que se abre el canal. Esto se representa
como el agonista rojo que vuelve rojo el
receptor y abre el canal de iones.
57
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 3-6 Antagonistas que actúan solos.

antagonista antagonista En el panel A, el canal de iones está en su
estado de reposo, durante el cual el canal se
abre con poca frecuencia. En el panel B, el
antagonista ocupa el sitio de unión normalmente
ocupado por el agonista en el canal iónico
activado por ligando. Sin embargo, esto no
tiene ninguna consecuencia y el canal de iones
no afecta el grado o la frecuencia de apertura
antagonista del canal en comparación con el estado de
reposo. Esto se representa como el antagonista
amarillo que se acopla al sitio de unión y
convierte el receptor en amarillo pero sin
afectar el estado del canal de iones.

canal en su estado de reposo antagonista se une al receptor, sin afectar

la frecuencia de apertura del canal en
comparación con el reposo
A B
estado de no agonista

Figura 3-7 Antagonista actuando en

antagonista presencia de agonista. En el panel A, el
agonista
canal iónico está unido por un agonista,
lo que hace que se abra a una frecuencia
mayor que en el estado de reposo. Esto se
representa como el agonista rojo que vuelve
rojo el receptor y abre el canal de iones cuando
se acopla en su sitio de unión. En el panel B,
el antagonista amarillo prevalece y empuja al
agonista rojo fuera del sitio de unión, invirtiendo
agonista antagonista las acciones del agonista y restaurando el
estado de reposo.
Por lo tanto, el canal iónico ha vuelto a su
estado antes de que actuara el agonista.

el agonista hace que el canal se abra con el antagonista toma el control y pone
mayor frecuencia el canal vuelve al estado de reposo
A B

58
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Capítulo 3: Canales iónicos

Figura 3-8 Acciones de un agonista parcial. En el

agonista parcial
panel A, el canal de iones está en estado de reposo
parcial
agonista y se abre con poca frecuencia. En el panel B, el
agonista parcial ocupa su sitio de unión en el canal
iónico activado por ligando y produce un cambio
conformacional tal que el canal iónico se abre en
mayor medida y con mayor frecuencia que en el
estado de reposo, aunque menos que en presencia
de un agonista completo. Esto se representa mediante
parcial el agonista parcial naranja que convierte al receptor en
agonista naranja y abre parcialmente, pero no completamente, el 3
canal de iones.

canal en su estado de reposo El agonista parcial se une al receptor y hace que se

abra con más frecuencia que en el estado de reposo,
pero con menos frecuencia.
A B
que con un agonista completo

parcial
agonista

agonista

1 el agonista parcial 2 el agonista parcial

hace que el hace que el
canal se abra con canal se abra con
más frecuencia; en menos frecuencia;
este caso el agonista en este caso
parcial tiene una el agonista parcial
1 2
acción agonista está teniendo una red

canal en su estado de reposo neta acción antagónica se abre el agonista completo

el canal al máximo
y con frecuencia

Figura 3-9 Efecto neto del agonista parcial. Los agonistas parciales actúan como agonistas netos o como antagonistas netos, según la cantidad de agonista
presente. Cuando el agonista completo está ausente (en el extremo izquierdo), un agonista parcial hace que el canal se abra con mayor frecuencia en comparación
con el estado de reposo; por lo tanto, el agonista parcial tiene una acción de agonista neto (moviéndose de izquierda a derecha). Sin embargo, en presencia de un
agonista completo (en el extremo derecho), un agonista parcial disminuye la frecuencia de apertura del canal en comparación con el agonista completo y, por lo tanto,
actúa como un antagonista neto (moviéndose de derecha a izquierda).

59
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
antagonista
parcial
agonista
El agonista parcial se une al receptor y
hace que se abra con más frecuencia que
el estado de reposo A B
flujo de iones y transducción de señales aguas abajo que es algo
más que el estado de reposo en ausencia de agonista, pero algo menos
que un agonista completo. Al igual que en el caso de los receptores
ligados a proteína G, dependiendo de qué tan cerca esté este agonista
parcial de un agonista total o de un antagonista silencioso en el espectro
del agonista, se determinará el impacto de un agonista parcial en los
eventos de transducción de señales aguas abajo.
El agente terapéutico ideal debe tener un flujo de iones y una
transducción de señales que no sea demasiado caliente ni demasiado
fría, sino la correcta, denominada solución "Ricitos de oro" en el
Capítulo 2, un concepto que también se puede aplicar aquí a los canales
iónicos controlados por ligandos. . Tal estado ideal puede variar de una
situación clínica a otra, dependiendo del equilibrio que se desee entre el
agonismo total y el antagonismo silencioso. En los casos en que hay
una neurotransmisión inestable en todo el cerebro, encontrar ese
equilibrio puede estabilizar la salida del receptor en algún lugar entre
demasiada y muy poca acción posterior. Por esta razón, los agonistas
parciales también se denominan "estabilizadores", ya que tienen la
capacidad teórica de encontrar la solución estable entre los extremos de
demasiada acción agonista completa y ninguna acción agonista en
absoluto (Figura 3-9).
Al igual que en el caso de los receptores ligados a proteínas G,
Los agonistas parciales en los canales iónicos controlados por ligando pueden
60
Figura 3-10 Antagonista actuando
en presencia de agonista parcial. En el
fiesta
agonista panel A, un agonista parcial ocupa su sitio
de unión y hace que el canal iónico se
abierto con más frecuencia que el estado
de reposo. Esto se representa como el
agonista parcial naranja que se acopla a su
sitio de unión, lo que convierte al receptor
en naranja y abre parcialmente el canal de
antagonista iones. En el panel B, el antagonista amarillo
prevalece y empuja al agonista parcial
naranja fuera del sitio de unión, invirtiendo
las acciones del agonista parcial. Así, el canal
iónico vuelve a su estado de reposo.
el antagonista provoca el canal
para volver a la línea de base
aparecen como agonistas netos, o como antagonistas netos,
dependiendo de la cantidad de neurotransmisor agonista total natural
que esté presente. Por lo tanto, cuando no hay un neurotransmisor
agonista completo, un agonista parcial será un agonista neto (Figura
3-9). Es decir, desde el estado de reposo, un agonista parcial inicia algo
así como un aumento en el flujo de iones y la cascada de transducción
de señales corriente abajo desde el receptor ligado a canales iónicos.
Sin embargo, cuando está presente un agonista total de
neurotransmisores, el mismo agonista parcial se convertirá en un
antagonista neto (Figura 3-9). Es decir, disminuirá el nivel de salida de
señal completa a un nivel menor, pero no a cero. Por lo tanto, un
agonista parcial puede impulsar simultáneamente
la actividad deficiente de los neurotransmisores bloquea la actividad
excesiva de los neurotransmisores, otra razón por la que los agonistas
parciales se denominan estabilizadores. Un agonista y un antagonista
en la misma molécula que actúan en los canales iónicos controlados
por ligandos es una nueva dimensión bastante interesante para la
terapéutica. Este concepto ha llevado a propuestas de que los
agonistas parciales podrían tratar no solo estados que teóricamente
son deficientes en agonista completo, sino también estados que
teóricamente exceden al agonista completo. Como se mencionó en la
discusión de los receptores ligados a proteínas G en el Capítulo 2, un
agonista parcial en los canales iónicos activados por ligando también
podría teóricamente tratar estados que son mezclas de ambos.
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Capítulo 3: Canales iónicos

Figura 3-11 Acciones de un agonista

inverso inverso. En el panel A, el canal de
agonista iones está en estado de reposo y se
abre con poca frecuencia. En el panel
B, el agonista inverso ocupa el sitio de
unión en el canal iónico activado por
ligando y hace que se cierre. Esto es lo
contrario de lo que hace un agonista y
está representado por el agonista inverso
púrpura que vuelve púrpura al receptor y 3
cierra el canal de iones. Eventualmente, el
agonista inverso estabiliza el canal iónico
en un estado inactivo, representado por el
candado en el propio canal.

canal cerrado canal cerrado

e inactivado

canal en su estado de reposo el agonista inverso hace que el canal

abrir muy pocas veces
y eventualmente lo estabiliza
en un estado inactivo
A
B

Figura 3-12 Antagonista actuando en

antagonista
el agonista inverso hace que el canal
estabilizarse en una forma inactiva
presencia de agonista inverso. En el panel
A, el canal iónico se ha estabilizado en una
inverso
agonista forma inactiva por el agonista inverso que
ocupa su sitio de unión en el canal iónico
controlado por ligando. Esto se representa
como el agonista inverso púrpura que vuelve
púrpura al receptor y cierra y bloquea el
antagonista canal de iones. En el panel B, el antagonista
amarillo prevalece y empuja al agonista
inverso púrpura fuera del sitio de unión,
devolviendo el canal iónico a su estado de
reposo. De esta manera, los efectos del
antagonista sobre las acciones de un
agonista inverso son similares a sus efectos
sobre las acciones de un agonista; es decir,
devuelve el canal de iones a su estado de
reposo. Sin embargo, en presencia de un
agonista inverso, el antagonista aumenta la
frecuencia de apertura del canal, mientras
que en presencia de un agonista, el
antagonista disminuye la frecuencia de
apertura del canal. Por lo tanto, un antagonista
puede revertir las acciones de un agonista o
de un agonista inverso a pesar de que no
el antagonista devuelve el canal hace nada por sí mismo.
al estado de reposo

A B

actividad neurotransmisora excesiva y deficiente. Los agonistas Se cree que los agonistas en los canales iónicos regulados por
parciales en los canales iónicos controlados por ligando apenas ligando producen un cambio conformacional en estos receptores que
comienzan a usarse en la práctica clínica (cuadro 3-2), y varios más primero cierra el canal y luego lo estabiliza en una forma inactiva (Figura

están en desarrollo clínico.
Los agonistas inversos en los canales iónicos controlados
por ligandos son diferentes de los antagonistas simples y no son ni
neutrales ni silenciosos. Los agonistas inversos se explican en el Capítulo 2
en relación con los receptores ligados a proteínas G. Inverso
3-11). Por lo tanto, esta conformación inactiva (Figura 3-11B) produce
una reducción funcional en el flujo de iones y en la consiguiente
transducción de señales en comparación con el estado de reposo (Figura
3-11A) que es incluso menor que la que se produce cuando no hay
agonista presente o cuando

61
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
un antagonista silencioso está presente. Los antagonistas
revierten este estado inactivo causado por los agonistas inversos,
devolviendo el canal al estado de reposo (Figura 3-12).
En muchos sentidos, por tanto, un agonista inverso hace
lo contrario de un agonista. Si un agonista aumenta la transducción
de señales desde el nivel inicial, un agonista inverso la disminuye,
incluso por debajo de los niveles iniciales. Además, en contraste con
los antagonistas, que estabilizan el estado de reposo, los agonistas
inversos estabilizan un estado inactivo (Figuras 3-11 y 3-
13). Aún no está claro si el estado inactivado del agonista inverso se
puede distinguir clínicamente del estado de reposo del antagonista
silencioso en los receptores ionotrópicos. En
antagonista
estado de reposo estabilizado
por antagonista
estado inactivo posiblemente invertido
inmediatamente por un antagonista
62
mientras tanto, los agonistas inversos siguen siendo un concepto
farmacológico interesante.
En resumen, los receptores ligados a canales iónicos actúan a
lo largo de un espectro agonista, y se han descrito fármacos que
pueden producir cambios conformacionales en estos receptores para
crear cualquier estado, desde agonista completo, agonista parcial,
antagonista silencioso, hasta agonista inverso (Figura 3). -4). Cuando
uno considera el espectro de transducción de señales a lo largo de
este espectro, es fácil entender por qué los agentes en cada punto del
espectro agonista difieren tanto entre sí y por qué sus acciones
clínicas son tan diferentes.
Figura 3-13 Acciones del agonista inverso
invertidas por el antagonista. Los antagonistas
provocan un cambio conformacional en los canales
iónicos regulados por ligandos que estabilizan los
receptores en el estado de reposo (arriba a la
izquierda), el mismo estado en el que se encuentran
cuando no hay ningún agonista o agonista inverso
presente (arriba a la derecha). Los agonistas
inversos provocan un cambio conformacional que
cierra el canal iónico (extremo inferior derecho).
Cuando un agonista inverso se une con el tiempo,
eventualmente puede estabilizar el canal iónico en
una conformación inactiva (extremo inferior izquierdo).
Esta conformación estabilizada de un canal iónico
inactivo puede revertirse rápidamente mediante un
antagonista, que lo vuelve a estabilizar en el estado
de reposo (extremo superior izquierdo).
estado de reposo
estado cerrado causado
por agonista inverso
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Capítulo 3: Canales iónicos

Diferentes estados de canales iónicos controlados por ligandos la desensibilización del receptor puede ser causada por una exposición

Hay incluso más estados de canales iónicos controlados por ligandos que los prolongada a los agonistas y puede ser una forma en que los receptores se

determinados por el espectro agonista discutido anteriormente y que se muestra protegen de la sobreestimulación. Un agonista que actúa en un canal iónico

en las Figuras 3-4 a 3-13. Los estados discutidos hasta ahora son los que ocurren controlado por ligando primero induce un cambio en la conformación del

predominantemente con la administración aguda de agentes que funcionan en receptor que abre el canal, pero con la presencia continua del agonista, con el

todo el espectro agonista. Estos van desde la apertura máxima del canal iónico tiempo conduce a otro cambio conformacional en el que el receptor

desde cambios conformacionales causados por un agonista completo hasta el esencialmente deja de responder al agonista a pesar de que el el agonista
3
cierre máximo del canal iónico causado por un agonista inverso. Dichos cambios todavía está presente. Entonces se considera que este receptor está

en la conformación causados por la acción aguda de los agentes en este espectro desensibilizado (Figuras 3-14 y 3-15).

están sujetos a cambios con el tiempo ya que estos receptores tienen la

Este estado de desensibilización puede revertirse al principio con
capacidad de adaptarse, particularmente cuando existe una exposición crónica o

excesiva a tales agentes. relativa rapidez mediante la eliminación del agonista (Figura 3-15).

Sin embargo, si el agonista permanece mucho más tiempo, del orden de

horas, el receptor pasa de un estado de simple desensibilización a uno de

Ya hemos discutido el estado de reposo, el estado abierto inactivación (Figura 3-15). Este estado no se revierte simplemente con la

y el estado cerrado que se muestra en la Figura 3-14. Los estados eliminación del agonista, ya que también se necesitan horas en ausencia del

adaptativos mejor conocidos son los de desensibilización e inactivación, que agonista para volver al estado de reposo en el que el receptor vuelve a ser

también se muestran en la figura 3-14. También hemos discutido brevemente la sensible a una nueva exposición al agonista (Figura 3-15).

inactivación como un estado que puede ser causado por la administración aguda

de un agonista inverso, comenzando con un cambio conformacional rápido en el El estado de inactivación puede caracterizarse mejor

canal iónico que primero lo cierra, pero con el tiempo estabiliza el canal en una para los receptores colinérgicos nicotínicos, canales iónicos controlados

conformación inactiva que puede cambiar con relativa rapidez. ser revertido por por ligandos que normalmente responden al neurotransmisor endógeno

un antagonista, que luego vuelve a estabilizar el canal iónico en el estado de acetilcolina. La acetilcolina se hidroliza rápidamente por la abundancia de la

reposo (Figuras 3-11 a 3-13). enzima acetilcolinesterasa, por lo que rara vez tiene la oportunidad de

desensibilizar e inactivar sus receptores nicotínicos.

La desensibilización es otro estado de la activación dependiente del ligando.

canal de iones que se muestra en la figura 3-14. ligado al canal de iones Sin embargo, la droga nicotina no es hidrolizada por

canal en canal abierto canal cerrado canal canal

estado de reposo desensibilizado inactivado
Figura 3-14 Cinco estados de canales iónicos controlados por ligandos. Aquí se resumen cinco estados bien conocidos de los canales iónicos controlados por ligandos.
En el estado de reposo, los canales iónicos activados por ligandos se abren con poca frecuencia, con la consiguiente actividad constitutiva que puede conducir o no a una
transducción de señales detectable. En el estado abierto, los canales iónicos controlados por ligandos se abren para permitir la conductancia iónica a través del canal, lo que
conduce a la transducción de señales. En el estado cerrado, los canales iónicos activados por ligandos están cerrados, lo que no permite que se produzca flujo de iones y,
por lo tanto, reduce la transducción de señales incluso a menos de lo que se produce en el estado de reposo. La desensibilización del canal es un estado adaptativo en el
que el receptor deja de responder al agonista incluso si todavía está unido. La inactivación del canal es un estado en el que un canal iónico cerrado se estabiliza con el
tiempo en una conformación inactiva.

63
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

agonista agonista

estado abierto estado desensibilizado

estado de reposo activado por activado por agonista prolongado
agonista agudo
orden de horas

orden de horas

estado inactivo no

revertido inmediatamente por

eliminación de agonista

Figura 3-15 Apertura, desensibilización e inactivación por agonistas. Los agonistas hacen que los canales iónicos controlados por ligandos se abran con más
frecuencia, aumentando la conductancia iónica en comparación con el estado de reposo. La exposición prolongada a los agonistas puede hacer que un canal iónico
regulado por ligandos entre en un estado de desensibilización en el que ya no responde al agonista incluso si todavía está unido. La pronta eliminación del agonista
puede revertir este estado con bastante rapidez. Sin embargo, si el agonista permanece más tiempo, puede provocar un cambio conformacional que lleve a la
inactivación del canal iónico. Este estado no se revierte inmediatamente cuando se elimina el agonista.

acetilcolinesterasa, y es famoso por estimular los receptores
colinérgicos nicotínicos de manera tan profunda y duradera que
los receptores no solo se desensibilizan rápidamente en
aproximadamente el tiempo que se tarda en fumar un solo cigarrillo,
sino que se desactivan de forma duradera durante el tiempo que la
mayoría de los fumadores tardan entre cigarrillos. ¿Alguna vez se
preguntó por qué los cigarrillos tienen la longitud que tienen y por qué la
mayoría de los fumadores fuman alrededor de un paquete al día (20
receptores descritos aquí. La adicción a la nicotina y otras sustancias se
describe con más detalle en el Capítulo 13.
sobre la impulsividad y el abuso de sustancias. Estas transiciones
entre varios estados de receptores inducidos por agonistas se
muestran en la figura 3-15.
Modulación alostérica: PAM y NAM
Los canales iónicos controlados por ligandos están regulados por

cigarrillos) en aproximadamente 16 horas de vigilia? Todo tiene que ver más que los neurotransmisores que se unen a ellos. Es decir, hay otras
moléculas que no son neurotransmisores pero
con el ajuste de la dosis de nicotina a la naturaleza de la acción del receptor de la nicotina.

64
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Capítulo 3: Canales iónicos

PAM
+
NT1

NT1 NT1 3
sitio de unión
dentro
de la membrana +
PA
M

Cuando un neurotransmisor se une a los receptores que forman un canal iónico, el canal se abre con más frecuencia. Sin
embargo, cuando AMBOS, el neurotransmisor y
un modulador alostérico positivo (PAM) están unidos al receptor, el canal se abre con mucha
más frecuencia,
permitiendo que más iones entren en la célula.

Figura 3-16 Moduladores alostéricos positivos. Los moduladores alostéricos son ligandos que se unen a sitios distintos al sitio del neurotransmisor
en un receptor ligado a un canal iónico. Los moduladores alostéricos no tienen actividad propia, sino que mejoran (moduladores alostéricos positivos
o PAM) o bloquean (moduladores alostéricos negativos o NAM) las acciones de los neurotransmisores. Cuando un PAM se une a su sitio mientras
también se une un agonista, el canal se abre con más frecuencia que cuando solo se une el agonista, lo que permite que entren más iones en la célula.

puede unirse al complejo receptor/canal de iones en diferentes sitios
desde donde se unen los neurotransmisores. Estos sitios se denominan
alostéricos (literalmente, "otro sitio") y los ligandos que se unen allí se
denominan moduladores alostéricos. Estos ligandos son moduladores
en lugar de neurotransmisores porque tienen poca o ninguna actividad
por sí mismos en ausencia del neurotransmisor. Por lo tanto, los
moduladores alostéricos solo funcionan en presencia del neurotransmisor.
Hay dos formas de moduladores alostéricos: los que potencian lo
que hace el neurotransmisor y, por lo tanto, se denominan moduladores
alostéricos positivos (PAM), y los que bloquean lo que hace el
neurotransmisor y, por lo tanto, se denominan moduladores alostéricos
negativos (NAM).
Específicamente, cuando las PAM o las NAM se unen a
sus sitios alostéricos mientras que el neurotransmisor no se une a su
sitio, la PAM y la NAM no hacen nada. Sin embargo, cuando un PAM
se une a su sitio alostérico mientras el neurotransmisor se encuentra
en su sitio, el PAM provoca cambios conformacionales en el canal
iónico activado por ligando que abren el canal aún más y con mayor
frecuencia.
que sucede con un agonista completo solo (Figura 3-16).
Es por eso que el PAM se llama “positivo”. Buenos ejemplos de PAM
son las benzodiazepinas. Estos ligandos potencian la acción de GABA
(ácido ÿ-aminobutírico) en GABAA
tipos de canales de iones de cloruro controlados por ligandos.
La unión de GABA a los sitios GABAA aumenta el flujo de iones
de cloruro al abrir el canal de iones, y las benzodiazepinas que actúan
como agonistas en los receptores de benzodiazepinas en otras partes
del complejo del receptor de GABAA hacen que el efecto de GABA se
amplifique en términos de flujo de iones de cloruro al abrir el canal de
iones a un mayor grado o con mayor frecuencia. Clínicamente, esto se
manifiesta como una reducción de la ansiedad, inducción al sueño,
bloqueo de las convulsiones, bloqueo de la memoria a corto plazo y
relajación de los músculos. En este ejemplo, las benzodiazepinas actúan
como agonistas completos en el sitio PAM.
Por otro lado, cuando un NAM se une a su alostérico
mientras que el neurotransmisor reside en su sitio de unión del
agonista, la NAM provoca cambios conformacionales en el canal
iónico activado por ligando que bloquean o reducen las acciones
que normalmente ocurren cuando el neurotransmisor

sesenta y cinco
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

neurotransmisor

MASCULINO -

Cuando un neurotransmisor se une a los receptores que forman un canal iónico, el canal
se abre con más frecuencia. Sin embargo, cuando AMBOS, el neurotransmisor y
un modulador alostérico negativo (NAM) están unidos al receptor, el
canal se abre con mucha menos frecuencia,
permitiendo que entren menos iones en la célula.

Figura 3-17 Moduladores alostéricos negativos. Los moduladores alostéricos son ligandos que se unen a sitios distintos al sitio del neurotransmisor
en un receptor ligado a un canal iónico. Los moduladores alostéricos no tienen actividad propia, sino que mejoran (moduladores alostéricos positivos o
PAM) o bloquean (moduladores alostéricos negativos o NAM) las acciones de los neurotransmisores. Cuando una NAM se une a su sitio mientras
también se une un agonista, el canal se abre con menos frecuencia que cuando solo se une el agonista, lo que permite que entren menos iones en la célula.

actúa solo (Figura 3-17). Es por eso que el NAM se llama "negativo". Cuando la PCP o la ketamina se unen a su sitio NAM, evitan que

Un ejemplo de NAM es un agonista inverso de benzodiazepina. la cotransmisión de glutamato/glicina abra el canal.

Aunque estos son solo experimentales, como se esperaba, tienen
las acciones opuestas de los agonistas completos de benzodiazepina
y, por lo tanto, disminuyen tanto la conductancia del cloruro a través
del canal iónico que causan ataques de pánico, convulsiones y cierta
mejora en la memoria: los efectos clínicos opuestos de una
benzodiazepina. agonista completo. Por tanto, el mismo sitio
alostérico puede tener acciones NAM o PAM, dependiendo de si el
ligando es un agonista completo o un agonista inverso.
Los NAM para los receptores NMDA incluyen la fenciclidina (PCP,
también llamada "polvo de ángel") y su agente anestésico relacionado
estructuralmente, la ketamina, que también se usa como tratamiento
para la depresión resistente y los pensamientos suicidas. Estos
agentes se unen a un sitio dentro del canal de calcio, pero pueden
ingresar al canal para bloquearlo solo cuando el canal está abierto.
ION SENSIBLE AL VOLTAJE
CANALES COMO OBJETIVOS DE
PSICOFARMACOLÓGICA
ACCIÓN DE DROGAS
Estructura y función
No todos los canales iónicos están regulados por ligandos de
neurotransmisores. De hecho, los aspectos críticos de la conducción
nerviosa, los potenciales de acción y la liberación de
neurotransmisores están mediados por otra clase de canales
iónicos, conocidos como canales iónicos sensibles al voltaje o
controlados por voltaje porque su apertura y cierre están regulados
por la carga iónica o el potencial de voltaje a través de la membrana en

66
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Capítulo 3: Canales iónicos

Componentes iónicos de un potencial de acción

Na+ CA ++

K+

3
A B C

Figura 3-18 Componentes iónicos de un potencial de acción. Los componentes iónicos de un potencial de acción se muestran gráficamente aquí. En
primer lugar, los canales de sodio sensibles al voltaje se abren para permitir la entrada de sodio "cuesta abajo" en el medio interno de la neurona con carga
negativa (A). El cambio de potencial de voltaje causado por la entrada de sodio desencadena la apertura de canales de calcio sensibles al voltaje y permite
la entrada de calcio (B). Finalmente, una vez que desaparece el potencial de acción, el potasio ingresa a la célula mientras se bombea sodio, restaurando el
medio eléctrico interno de referencia de la neurona (C).

que residen. Un impulso eléctrico en una neurona, también conocido asociado con las cuatro subunidades, y estos parecen tener

como potencial de acción, se desencadena por la suma de varios funciones reguladoras.

eventos neuroquímicos y eléctricos de la neurotransmisión. Estos
se discuten extensamente en el Capítulo 1, que cubre la base
química de la neurotransmisión y la transducción de señales.
Eléctricamente, el potencial de acción se muestra
en la figura 3-18. La primera fase es el sodio que se precipita
“cuesta abajo” hacia el medio interno deficiente de sodio y cargado
negativamente de la neurona (Figura 3-18A). Esto es posible cuando
los canales de sodio dependientes de voltaje abren las compuertas
y dejan entrar el sodio. Unos milisegundos más tarde, los canales de
calcio tienen la misma idea, con sus canales iónicos dependientes
de voltaje abiertos por el cambio en el potencial de voltaje causado
por el sodio. corriendo (Figura 3-18B). Finalmente, una vez que
desaparece el potencial de acción, durante la recuperación del medio
eléctrico interno de referencia de la neurona, el potasio regresa a la
célula a través de los canales de potasio a medida que se bombea
sodio nuevamente (Figura 3-18C). Ahora se sabe o se sospecha que
Ahora construyamos un canal iónico sensible al voltaje
desde cero y describamos las funciones conocidas para cada
parte de las proteínas que forman estos canales. La subunidad de
una proteína formadora de poros tiene seis segmentos
transmembrana (Figura 3-19). El segmento transmembrana 4
puede detectar la diferencia de carga a través de la membrana y,
por lo tanto, es la parte eléctricamente más sensible del canal
sensible al voltaje. Por lo tanto, el segmento transmembrana 4
funciona como un voltímetro, y cuando detecta un cambio en la
carga iónica a través de la membrana, puede alertar al resto de la
proteína y comenzar los cambios conformacionales del canal iónico,
y abrirlo o cerrarlo. Esta misma estructura general existe tanto para
los VSSC (Figura 3-19A) como para los VSCC (Figura 3-19B), pero
la secuencia exacta de aminoácidos de las subunidades de proteína
es obviamente diferente para los VSSC en comparación con los VSCC.
Cada subunidad de un canal iónico sensible al voltaje tiene un
bucle de aminoácidos extracelular entre los segmentos

varios fármacos psicotrópicos actúan sobre los canales de sodio transmembrana 5 y 6 (Figura 3-19). Esta sección de aminoácidos
sensibles al voltaje (VSSC) y los canales de calcio sensibles al sirve como un "filtro iónico" y está ubicada en una posición para que

voltaje (VSCC). Estas clases de canales iónicos se discutirán aquí.
Los canales de potasio son menos conocidos por ser el objetivo de
las drogas psicotrópicas y, por lo tanto, no se enfatizarán.
VSSC (canales de sodio sensibles al voltaje)
Muchas dimensiones de la estructura del canal iónico son
similares para VSSC y VSCC. Ambos tienen un "poro" que es
el canal en sí mismo, lo que permite que los iones viajen de un
lado a otro de la membrana. Sin embargo, los canales iónicos
controlados por voltaje tienen una estructura más complicada
que un simple orificio o poro en la membrana. Estos canales son
cadenas largas de aminoácidos, que comprenden subunidades,
y cuatro subunidades diferentes están conectadas para formar el
poro crítico, conocido como subunidad ÿ. Además, otras proteínas son
pueda cubrir la abertura exterior del poro.
Esto se ilustra como un colador configurado molecularmente para
permitir que solo los iones de sodio se filtren a través del canal
de sodio de la izquierda y solo los iones de calcio se filtren a través
del canal de calcio de la derecha (Figura 3-19).
Se unen cuatro copias de la versión del canal de sodio de
esta proteína para formar un poro de canal iónico completo de
un VSSC (Figura 3-20A). Los bucles citoplasmáticos de aminoácidos
que unen estas cuatro subunidades son sitios que regulan varias
funciones del canal de sodio. Por ejemplo, en el bucle conector
entre las subunidades tercera y cuarta de un VSSC, hay aminoácidos
que actúan como un "tapón" para cerrar el canal. Como una bola
en una cadena de aminoácidos, este "inactivador de poros" bloquea
el canal en la superficie de la membrana interna del poro.

67
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

sodio sensible al voltaje calcio sensible al voltaje

canal (VSSC) canal (VSCC)
fuera de la celda

12345 6 1234 5 6

Na+ CA ++
dentro de la célula

A B

Figura 3-19 Filtro iónico de canales de sodio y calcio sensibles al voltaje. El bucle extracelular entre los segmentos transmembrana 5 y 6 de una
unidad de poro ÿ actúa como un filtro iónico (ilustrado aquí como un colador). (A) Aquí se muestra una unidad de poro ÿ de un canal de sodio sensible
al voltaje, con el filtro iónico que permite que solo los iones de sodio entren en la célula. (B) Aquí se muestra una unidad de poro ÿ de un canal de calcio
sensible al voltaje, con el filtro iónico que permite que solo los iones de calcio entren en la célula.

(Figura 3-20A y B). Este es un bloqueo físico del orificio en el poro y
recuerda a un tapón de bañera antiguo que obstruye el desagüe de una
bañera. La unidad de formación de poros del VSSC también se muestra
como un icono en la Figura 3-20B con un orificio en el medio del poro y un
inactivador de poros listo para tapar el orificio desde el interior.
Muchas figuras en los libros de texto representan canales iónicos
dependientes de voltaje con el exterior de la celda en la parte superior de una
figura y así es como se muestra el canal iónico en la Figura 3-20A y B. Aquí,
también mostramos cómo se ve el canal. cuando el interior de la célula está
en la parte superior de la figura, ya que a lo largo de este libro estos canales
De hecho, la unidad ÿ en sí también puede ser una fosfoproteína, con la
posibilidad de que su propio estado de fosforilación pueda ser regulado
por cascadas de transducción de señales y así aumentar o disminuir la
sensibilidad del canal iónico a los cambios en el entorno iónico. Esto se analiza
en el Capítulo 1 como parte de la cascada de transducción de señales y, en
algunos casos, los canales iónicos pueden actuar como mensajeros terceros,
cuartos o posteriores desencadenados por la neurotransmisión.
Tanto las subunidades ÿ como la propia subunidad ÿ pueden tener varios
sitios donde actúan diversos fármacos psicotrópicos, especialmente
anticonvulsivos, algunos de los cuales también son útiles como estabilizadores

a menudo se mostrarán en las membranas presinápticas donde el interior de del estado de ánimo o como tratamientos para el dolor crónico. Los fármacos

la neurona está arriba y el exterior de la neurona, es decir, su sinapsis, está específicos se analizarán con más detalle en los capítulos sobre
abajo, como esa orientación representada en la Figura 3-20C). En cualquier estabilizadores del estado de ánimo y dolor.

caso, el sodio se mantiene fuera de la neurona cuando el canal está cerrado En la Figura 3-21 se muestran tres estados diferentes de un VSSC .
o inactivado, y la dirección del flujo de sodio es hacia la neurona cuando el El canal puede estar abierto y activo, un estado que permite el máximo
canal está abierto, activado y el poro no está obstruido con la inactivación de flujo de iones a través de la unidad ÿ (Figura 3-21A).
poros. bucles de aminoácidos. Cuando un canal de sodio necesita detener el flujo de iones, tiene dos

Los canales de sodio sensibles al voltaje pueden tener una o más
proteínas reguladoras, algunas llamadas unidades ÿ, ubicadas en el área
transmembrana y flanqueando la unidad formadora de poros ÿ (Figura
3-20C). La función de estas subunidades ÿ no está claramente establecida,
pero pueden modificar las acciones de la unidad ÿ y, por lo tanto, influir
indirectamente en la apertura y el cierre del canal. Es posible que las
unidades ÿ sean fosfoproteínas y que su estado de fosforilación o
desfosforilación pueda regular la influencia que ejercen en la regulación de
los canales iónicos.
estados que pueden hacerlo. Un estado actúa muy rápidamente para colocar
el inactivador de poros en su lugar, deteniendo el flujo de iones tan rápido
que el canal aún no se ha cerrado (Figura 3-21B). Otro estado de inactivación
en realidad cierra el canal con cambios conformacionales en la forma del
canal iónico (Figura 3-21C). El mecanismo de inactivación de poros puede
ser para una inactivación rápida y el mecanismo de cierre de canales puede
ser para un estado de inactivación más estable, pero no está del todo claro.
Hay muchos subtipos de canales de sodio, pero los detalles de cómo se
diferencian entre sí por ubicación diferencial en el cerebro, por funciones
diferenciales y por acciones diferenciales de fármacos apenas están
comenzando a conocerse.

68
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Capítulo 3: Canales iónicos

Cuatro subunidades se combinan para formar la subunidad de poro alfa, o canal,

para sodio de un VSSC (canal de sodio sensible al voltaje)

fuera de la celda Na+

fuera de la celda

yo Yo tercero IV

=
dentro de la celda inactivación de poros

inactivación de poros

dentro de la celda

dentro de la celda

inactivación de poros

= ß ß

C
fuera de la celda

Na+

Figura 3-20 Poro alfa del canal de sodio sensible al voltaje. El poro ÿ de un canal de sodio sensible al voltaje comprende cuatro subunidades (A). Los
aminoácidos en el bucle intracelular entre las subunidades tercera y cuarta actúan como un inactivador de poros, "tapando" el canal.
Aquí se muestra una versión icónica de la unidad ÿ, con la porción extracelular en la parte superior (B) y con la porción intracelular en la parte superior (C).

Figura 3-21 Estados del canal de sodio sensible al

Tres estados de un canal de sodio sensible al voltaje (VSSC)
voltaje. Dichos canales pueden estar en estado abierto,
en el que el canal de iones está abierto y activo y los
iones fluyen a través de la unidad ÿ (A).
Los canales de sodio sensibles al voltaje también pueden
estar en un estado inactivo, en el cual el canal aún no
está cerrado pero ha sido "tapado" por el inactivador de
poros, impidiendo el flujo de iones (B). Finalmente, los
cambios conformacionales en el canal iónico pueden
hacer que se cierre, el tercer estado (C).

A B C

abierto inactivado cerrado e inactivo

69
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

ser aclarado Para el psicofarmacólogo, lo que ahora interesa es el
hecho de que varios canales de sodio pueden ser los sitios de acción
de varios anticonvulsivos, algunos de los cuales tienen propiedades
estabilizadoras del estado de ánimo y analgésicas. La mayoría de los
anticonvulsivos actualmente disponibles probablemente tengan
los aminoácidos extracelulares que conectan los segmentos 5 y 6
actúan como un filtro iónico (Figura 3-19) , solo que esta vez como
un colador que permite que el calcio ingrese a la célula, no el sodio
(consulte la Figura 3-19B). Obviamente, la secuencia exacta de
aminoácidos difiere entre un canal de sodio y un canal de calcio, pero

múltiples sitios de acción, incluidos múltiples sitios de acción en
múltiples tipos de canales iónicos. Las acciones específicas de
fármacos específicos se discutirán en los capítulos que cubren
trastornos específicos.
VSCC (canales de calcio sensibles al voltaje)
Muchos aspectos de VSCC y VSSC son similares, no solo sus
nombres. Al igual que sus primos del canal de sodio, los VSCC
también tienen subunidades con seis segmentos transmembrana,
con el segmento 4 un voltímetro y con el
tienen una organización y estructura general muy similar.
Al igual que los canales de sodio dependientes de voltaje,
los VSCC también unen cuatro de sus subunidades para formar
un poro, llamado en el caso de un canal de calcio, una unidad ÿ1
(Figura 3-22A y B). La cadena conectora de aminoácidos también
tiene actividades funcionales que pueden regular el funcionamiento
de los canales de calcio, pero en este caso las funciones son
diferentes a las de los canales de sodio.
Es decir, no existe un inactivador de poros que actúe como tapón para

Cuatro subunidades se combinan para formar la subunidad de poro Alpha1, o canal,

para el calcio de un VSCC (canal de calcio sensible al voltaje)
CA ++

fuera de la celda
fuera de la celda

yo Yo tercero IV

=
dentro de la celda trampa

dentro de la celda

dentro de la celda

C
2 fuera de la celda

Figura 3-22 Poro Alpha1 del canal de calcio sensible al voltaje. El poro ÿ de un canal de calcio sensible al voltaje, denominado unidad ÿ1 , consta de
cuatro subunidades (A). Los aminoácidos en el bucle citoplasmático entre la segunda y la tercera subunidad actúan como una trampa para conectarse con
las vesículas sinápticas, controlando así la liberación de neurotransmisores (A). Aquí se muestra una versión icónica de la unidad ÿ1 , con la porción
extracelular en la parte superior (B) y con la porción intracelular en la parte superior (C).

70
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Capítulo 3: Canales iónicos

Apertura de un presináptico sensible al voltaje N o P/Q

Canal de calcio: desencadena la liberación de neurotransmisores

glutamato

3
ß vesícula ß

trampa

norte
norte

P/P P/P

2
A B

CA ++

Figura 3-23 Canales de calcio sensibles al voltaje N y P/Q. Los canales de calcio sensibles al voltaje que son más relevantes para la
psicofarmacología se denominan canales N y P/Q. Estos canales iónicos son presinápticos y participan en la regulación de la liberación de
neurotransmisores. Los aminoácidos intracelulares que unen las subunidades segunda y tercera de la unidad ÿ1 forman una trampa que se engancha en
las vesículas sinápticas (A). Cuando llega un impulso nervioso, la trampa se “dispara”, lo que lleva a la liberación de neurotransmisores (B).

el VSCC, como se describió anteriormente para el VSSC; en
cambio, los aminoácidos que conectan las subunidades segunda y
tercera del VSCC funcionan como una "trampa" para conectarse
con las vesículas sinápticas y regular la liberación de
neurotransmisores en la sinapsis durante la neurotransmisión
sináptica (Figura 3-22A y Figura 3-23). La orientación del canal de
calcio en la Figura 3-22B es con el exterior de la celda en la parte
superior de la página, y esto se cambia en la Figura 3-22C para que
el interior de la celda ahora esté en la parte superior de la página,
Como era de esperar, hay varios subtipos de VSCC (Tabla
3-4). La amplia gama de VSCC indica que el término "canal de
calcio" es demasiado general y, de hecho, puede ser confuso. Por
ejemplo, los canales de calcio asociados con los canales iónicos
controlados por ligandos analizados en la sección anterior,
especialmente los asociados con glutamato y receptores
ionotrópicos colinérgicos nicotínicos, son miembros de una clase
completamente diferente de canales iónicos de los VSCC que se
analizan aquí. Como hemos mencionado, los canales de calcio

para que el lector pueda ver cómo se verían estos canales en varias
configuraciones en el espacio. En todos los casos, la dirección del
flujo de iones es desde el exterior de la celda hacia el interior cuando
ese canal se abre para permitir que ocurra el flujo de iones.
Varias proteínas flanquean la unidad formadora de poros
ÿ1 de un VSCC, llamadas ÿ, ÿ y ÿ2ÿ (Figura 3-22C). Aquí se
muestran unidades ÿ que atraviesan la membrana, unidades ÿ
citoplásmicas y una proteína curiosa llamada ÿ2ÿ, porque tiene
dos partes: una parte ÿ que es transmembrana y una parte ÿ2 que
asociados con esta clase de canales iónicos discutida previamente
se denominan canales iónicos activados por ligando, receptores
ionotrópicos o receptores ligados a canales iónicos, para
distinguirlos de los VSCC.
Los subtipos específicos de VSCC de mayor interés para
la psicofarmacología son aquellos que son presinápticos, que
regulan la liberación de neurotransmisores y que son el objetivo
de ciertos fármacos psicotrópicos. Esta designación de subtipo de
VSCC se muestra en la Tabla 3-4 y dichos canales se conocen

es extracelular (Figura 3-22C). Las funciones de todas estas
proteínas asociadas a la unidad formadora de poros ÿ1 de un
VSCC apenas comienzan a entenderse, pero ya se sabe que la
proteína ÿ2ÿ es el objetivo de ciertos psicofármacos, como los
anticonvulsivantes pregabalina y gabapentina, y que esta proteína
ÿ2ÿ puede estar involucrada en la regulación de los cambios
conformacionales del canal iónico para cambiar la forma en que se
abre y se cierra el canal iónico.
como canales N o P/Q.
Otro subtipo bien conocido de VSCC es el canal L.
Este canal existe no sólo en el sistema nervioso central, donde sus
funciones aún se están esclareciendo, sino también en el músculo
liso vascular donde regula la presión arterial y donde un grupo de
fármacos conocidos como dihidropiridinas “bloqueadores de los
canales de calcio” interactúan como antihipertensivos terapéuticos
para disminuir presión arterial. R y T

71
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Cuadro 3-4 Subtipos de canales de calcio sensibles al voltaje (VSCC)

Tipo Formador de poros Ubicación Función

L Cav1.2, 1.3 Cuerpos celulares, dendritas Expresión génica, integración sináptica

norte
Motor 2.2 terminales nerviosas Liberación del transmisor
Dendritas, cuerpos celulares. integración sináptica

P/P Motor, 2.1 terminales nerviosas Liberación del transmisor

Dendritas, cuerpos celulares. integración sináptica

R Cav, 2.3 terminales nerviosas Liberación del transmisor

Cuerpos celulares, dendritas Disparos repetitivos, integración sináptica

T Cav, 3.1, 3.2, 3.3 Cuerpos celulares, dendritas Marcapasos, disparos repetitivos, integración
sináptica

Acoplamiento de vesícula sináptica con membrana presináptica,

VSCC (canal de calcio sensible al voltaje) y proteínas Snare

VMAT sinaptobrevina sinaptotagmina

membrana de
vesícula sináptica
SV2A

sintaxina
chasquido 25

norte

P/P

membrana presináptica

CA ++

Figura 3-24 Proteínas trampa. Aquí se muestran las proteínas que unen el canal de calcio sensible al voltaje con la vesícula sináptica,
llamadas proteínas trampa; incluyen SNAP 25 (proteína 25 asociada a sinaptosomas), sinaptobrevina, sintaxina y sinaptotagmina. A la
izquierda se muestra un VMAT (transportador de monoamina vesicular). Otro transportador, SV2A, se muestra a la derecha. El mecanismo
de este transportador aún no está claro, pero se sabe que el anticonvulsivo levetiracetam se une a este sitio.

72
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Los canales también son de interés, y algunos anticonvulsivos y
fármacos psicotrópicos también pueden interactuar allí, pero aún
se están aclarando las funciones exactas de estos canales.
Los VSCC presinápticos N y P/Q tienen una función
especializada en la regulación de la liberación de neurotransmisores
porque están vinculados por “trampas” moleculares a las vesículas
sinápticas (Figura 3-23). Es decir, estos canales están literalmente
enganchados a vesículas sinápticas. Algunos expertos piensan en
esto como un arma amartillada, cargada con neurotransmisores
empaquetados en una bala de vesícula sináptica (Figura 3-23A) lista
para ser disparada a la neurona postsináptica tan pronto como llegue
un impulso nervioso (Figura 3-23B). En la figura 3-24 se muestran
algunos de los detalles estructurales de los enlaces moleculares, es
decir, con proteínas trampa, que conectan el VSCC N, P/Q con la
vesícula sináptica . Si un fármaco interfiere con la capacidad del
canal para abrirse y dejar entrar calcio, la vesícula sináptica
permanece atada al canal de calcio dependiente de voltaje.
Por lo tanto, se puede prevenir la neurotransmisión, y esto puede
ser deseable en estados de neurotransmisión excesiva, como dolor,
convulsiones, manía o ansiedad. Esto puede explicar la acción de
ciertos anticonvulsivos.
De hecho, la liberación de neurotransmisores es la razón de ser
de los canales N y P/Q presinápticos sensibles al voltaje.
Cuando un impulso nervioso invade el área presináptica, esto hace
que cambie la carga a través de la membrana, lo que a su vez abre
el VSCC, lo que permite que entre el calcio, y esto hace que la
vesícula sináptica se acople y se fusione con la membrana
presináptica, arrojando su contenido de neurotransmisor en la
sinapsis para efectuar la neurotransmisión (Figuras 3-25 y 3-26).
Esta conversión de un impulso eléctrico en un mensaje químico es
desencadenada por el calcio y, a veces, se denomina acoplamiento
de excitación-secreción.
Se cree que los anticonvulsivos actúan en varios VSSC y VSCC
y se discutirán con más detalle en el
capítulos clínicos relevantes. Muchos de estos anticonvulsivos tienen
varios usos en psicofarmacología, desde el dolor crónico hasta la
migraña, desde la manía bipolar hasta la depresión bipolar y el
mantenimiento bipolar, y posiblemente como agentes para la ansiedad
y ayudas para dormir. Estas aplicaciones específicas y más detalles
sobre los mecanismos de acción hipotéticos se exploran en profundidad
en los capítulos clínicos que tratan los diversos trastornos psiquiátricos.
CANALES IÓNICOS Y
NEUROTRANSMISIÓN
Aunque los diversos subtipos de canales iónicos controlados
por ligandos y canales iónicos controlados por voltaje se presentan
por separado, la realidad es que funcionan de manera cooperativa
durante la neurotransmisión. Cuando las acciones de todos estos
Capítulo 3: Canales iónicos
los canales iónicos están bien orquestados, la comunicación cerebral
se convierte en una mezcla mágica de mensajes eléctricos y químicos
que son posibles gracias a los canales iónicos. Los actos coordinados
de los canales iónicos durante la neurotransmisión se ilustran en las
Figuras 3-25 y 3-26.
El inicio de la neurotransmisión química por la capacidad de
una neurona para integrar todas sus entradas y luego traducirlas
3
en un impulso eléctrico se presenta en el Capítulo 1. Ahora
mostramos cómo los canales iónicos están involucrados en este
proceso (Figura 3-26). Después de que una neurona recibe e integra
las entradas de otras neuronas, las codifica en un potencial de acción
y ese impulso nervioso se envía a lo largo del axón a través de los
VSSC que recubren el axón (Figura 3-25).
El potencial de acción podría describirse como encender una
mecha, con la mecha ardiendo desde el segmento inicial del axón
hasta la terminal del axón. El movimiento del borde encendido de la
mecha se lleva a cabo por una secuencia de VSSC que se abren uno
tras otro, permitiendo que el sodio pase a la neurona y luego llevando
el impulso eléctrico así generado al siguiente VSSC en línea (Figura 3-
25).
Cuando el impulso eléctrico llega a la terminal del axón, se
encuentra con los VSCC en la membrana neuronal presináptica, ya
cargada con vesículas sinápticas y lista para disparar (ver la terminal
del axón de la neurona A en la figura 3-25).
Cuando el voltímetro en el VSCC detecta el impulso
eléctrico, abre el canal de calcio, lo que permite la entrada
de calcio y ¡bang!, el neurotransmisor se libera en una nube
de sustancias químicas sinápticas desde la terminal del axón
presináptico a través del acoplamiento de excitación-secreción
(ver terminal del axón de la neurona A en la figura 3-25 e
ilustraciones ampliadas de esto en la figura 3-26). Los detalles
de este proceso de acoplamiento de excitación-secreción se
muestran en la figura 3-26, comenzando con el potencial de acción
a punto de invadir la terminal presináptica, y con un VSSC cerrado
sentado junto a un VSCC cerrado pero equilibrado atrapado en su
vesícula sináptica (Figura 3 -26A). Cuando el impulso nervioso llega
a la terminal del axón, golpea primero el VSSC como una onda de
cargas positivas de sodio emitidas por las aberturas de los canales
de sodio aguas arriba, que son detectadas por el voltímetro del
canal de sodio (Figura 3-26B). Esto abre el último canal de sodio
que se muestra, lo que permite la entrada de sodio (Figura 3-26C).
La consecuencia de esta entrada de sodio es cambiar la carga
eléctrica cerca del canal de calcio, y luego esto es detectado por el
voltímetro del VSCC (Figura 3-26D). A continuación, se abre el
canal de calcio (Figura 3-26E). En este punto, la neurotransmisión
química ahora se ha desencadenado irreversiblemente,
73
Machine Translated by Google
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

y ha comenzado la traducción de un mensaje eléctrico a un
mensaje químico. La entrada de calcio desde el VSCC ahora
aumenta las concentraciones locales de este ion en la vecindad del
VSCC, la vesícula sináptica y la maquinaria de liberación de
neurotransmisores (Figura 3-26F). Esto hace que la vesícula sináptica
se acople al interior de la
membrana presináptica, luego se fusionan con ella, arrojando su
contenido de neurotransmisores fuera de la membrana y dentro de ella.
la sinapsis (Figura 3-26G). Este sorprendente proceso ocurre casi
instantáneamente y simultáneamente a partir de muchos VSCC que
liberan neurotransmisores de muchas vesículas sinápticas.

Resumen: de la propagación de la señal presináptica a la postsináptica

recepción

integración A
codificación
química

codificación
eléctrica

señal
propagación

presináptico
señal
transducción
postsináptico glutamato
señal B
transducción

recepción

integración
químico
codificación

codificación
eléctrica

señal
propagación

presináptico
señal
transducción

Figura 3-25 Propagación de la señal. Resumen de la propagación de la señal de la neurona presináptica a la postsináptica. Se genera un impulso
nervioso en la neurona A y el potencial de acción se envía a lo largo del axón a través de canales de sodio sensibles al voltaje hasta que alcanza los
canales de calcio sensibles al voltaje vinculados a vesículas sinápticas llenas de neurotransmisores en la terminal del axón. La apertura del canal de
calcio sensible al voltaje y la consiguiente entrada de calcio provoca la liberación de neurotransmisores en la sinapsis. La llegada del neurotransmisor a
los receptores postsinápticos de la dendrita de la neurona B desencadena la despolarización de la membrana en esa neurona y, en consecuencia, la
propagación de la señal postsináptica.

74
Machine Translated by Google
Capítulo 3: Canales iónicos

Acción
Potencial

neurotransmisor

vesícula 3

VSSC VSCC
A

Na+

VSSC VSCC VSSC VSCC

B C

CA ++

VSSC VSCC VSSC VSCC

D Y

CA ++ CA ++

VSSC VSCC VSSC VSCC

F GRAMO

Figura 3-26 Acoplamiento excitación-secreción. Aquí se muestran los detalles del acoplamiento excitación-secreción. La neurona codifica un
potencial de acción y lo envía a la terminal del axón a través de canales de sodio sensibles al voltaje a lo largo del axón (A). El sodio liberado por
esos canales desencadena la apertura de un canal de sodio sensible al voltaje en la terminal del axón (B), lo que permite la entrada de sodio en la
neurona presináptica (C). La entrada de sodio cambia la carga eléctrica del canal de calcio sensible al voltaje (D), lo que hace que se abra y permita
la entrada de calcio (E). A medida que aumenta la concentración intraneuronal de calcio (F), se hace que la vesícula sináptica se acople y se fusione con
la membrana presináptica, lo que lleva a la liberación de neurotransmisores (G).

75
Machine Translated by Google
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Por ahora, solo se han descrito alrededor de la mitad de los fenómenos Los canales iónicos controlados por ligandos son tanto canales iónicos como
secuenciales de la neurotransmisión química. los receptores También se denominan comúnmente receptores ionotrópicos,

la otra mitad ocurre en el otro lado de la sinapsis. Es decir, la recepción del así como receptores vinculados a canales iónicos. Una subclase de canales

neurotransmisor liberado ahora ocurre en la neurona B (Figura 3-25), que puede iónicos controlados por ligando tiene una estructura pentamérica e incluye

establecer otro impulso nervioso en la neurona B. Todo este proceso, desde la receptores GABAA , receptores colinérgicos nicotínicos, receptores 5HT3 y

generación del impulso nervioso y su propagación a lo largo de la neurona A hasta ciertos receptores de glicina. La otra subclase de canales iónicos controlados por

su terminal nerviosa , luego enviar neurotransmisión química a la neurona B y ligando tiene una estructura tetramérica e incluye muchos receptores de glutamato,

finalmente propagar este segundo impulso nervioso a lo largo de la neurona B, se incluidos los subtipos AMPA, kainato y NMDA.

resume en la figura 3-25. Los VSSC en la neurona presináptica A propagan el

impulso allí, y luego los VSCC en la neurona presináptica A liberan el neurotransmisor

glutamato. Los canales iónicos activados por ligandos en las dendritas de la neurona Los ligandos actúan en los canales iónicos controlados por ligandos a lo

postsináptica B reciben a continuación esta entrada química y traducen este largo de un espectro agonista, desde agonista total hasta agonista parcial,

mensaje químico de nuevo en un impulso nervioso propagado en la neurona B por antagonista y agonista inverso. Los canales iónicos controlados por ligandos

los VSSC de esa neurona. Además, los canales iónicos activados por ligandos en pueden ser regulados no solo por neurotransmisores que actúan como agonistas,

la neurona postsináptica B traducen la señal química del glutamato en otro tipo de sino también por moléculas que interactúan en otros sitios del receptor, ya sea

fenómeno eléctrico llamado potenciación a largo plazo, para provocar cambios en aumentando la acción de los agonistas de neurotransmisores como moduladores

la función de la neurona B. alostéricos positivos (PAM) o disminuyendo la acción de los agonistas de

neurotransmisores. como moduladores alostéricos negativos (NAM). Además,

estos receptores existen en varios estados, desde abiertos, en reposo, cerrados,

inactivados y desensibilizados.

La segunda clase principal de canales iónicos se denomina canales

RESUMEN iónicos sensibles al voltaje o canales iónicos controlados por voltaje, ya que

Los canales iónicos son objetivos clave de muchas drogas psicotrópicas. se abren y cierran por la carga de voltaje a través de la membrana. Los

Esto no es sorprendente porque estos objetivos son reguladores clave principales canales de esta clase de interés para los psicofarmacólogos son los

de la neurotransmisión química y la cascada de transducción de señales. canales de sodio sensibles al voltaje (VSSC) y los canales de calcio sensibles al

voltaje (VSCC). Numerosos anticonvulsivos se unen a varios sitios en estos

Hay dos clases principales de canales iónicos: canales iónicos activados canales y pueden ejercer sus acciones anticonvulsivas por este mecanismo, así

por ligando y canales iónicos sensibles al voltaje. como sus acciones como estabilizadores del estado de ánimo, tratamientos para

La apertura de los canales iónicos activados por ligando está regulada por el dolor crónico, fármacos para la ansiedad y efectos del sueño.

neurotransmisores, mientras que la apertura de los canales iónicos activados

por voltaje está regulada por la carga a través de la membrana en la que residen.

76
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Psicosis, esquizofrenia y las
4
redes de neurotransmisores
dopamina, serotonina y
Glutamato
Síntomas de la psicosis 77
Las tres hipótesis principales de la psicosis y sus
Redes de neurotransmisores 78
La hipótesis clásica de la dopamina de la psicosis y
Esquizofrenia 79
La red de neurotransmisores de dopamina 79
La hipótesis clásica de la dopamina de la
Síntomas positivos de la psicosis: mesolímbico
Hiperdopaminergia 90
Corolario de la hipótesis clásica de la dopamina de
Esquizofrenia: Hipodopaminergia mesocortical y los
efectos cognitivo, negativo y afectivo
Síntomas de la esquizofrenia 95
La hipótesis del glutamato de la psicosis y
Esquizofrenia 95
Red de neurotransmisores de glutamato 96
La Hipótesis de la Hipofunción del Glutamato NMDA de
la Psicosis: Neurotransmisión NMDA Defectuosa en
Sinapsis de glutamato en interneuronas GABA en
Corteza prefrontal 105
La psicosis es un término difícil de definir y con frecuencia se
usa de forma incorrecta no solo en los medios de comunicación,
sino también entre los profesionales de la salud mental. El estigma
y el miedo rodean el concepto de psicosis, a veces utilizando el
término peyorativo “loco”. Este capítulo ofrece una descripción
general de los síntomas psicóticos y explora las principales teorías
de cómo todas las formas de psicosis están vinculadas a los
sistemas de neurotransmisores dopamina, serotonina y glutamato.
Aquí se presenta una descripción general de los trastornos
psicóticos específicos, con énfasis en la esquizofrenia, pero no se
enumeran los criterios de diagnóstico para todos los trastornos en
los que la psicosis es una característica definitoria o asociada. Se
remite al lector a fuentes de referencia estándar como el DSM
(Manual de Diagnóstico y Estadística de la Asociación
Estadounidense de Psiquiatría) y la ICD (Clasificación Internacional
de Enfermedades) para obtener esa información. Aunque aquí se
enfatiza la esquizofrenia, abordaremos la psicosis como un
síndrome asociado con una variedad de trastornos que son objetivos
de los diversos fármacos que tratan la psicosis y que se discutirán
en el Capítulo 5.
La hipótesis de la serotonina de la psicosis y
Esquizofrenia 111
La Red de Neurotransmisores de Serotonina 113
La hipótesis de la hiperfunción de serotonina de
Psicosis 131
Resumen y conclusiones sobre la dopamina,
NMDA y neurotransmisión de serotonina en
Psicosis 141
La esquizofrenia como psicótico prototípico
Desorden 141
Más allá de los síntomas positivos y negativos de la
esquizofrenia 143
¿Cuál es la causa de la esquizofrenia? 148
Otras enfermedades psicóticas 156
Psicosis relacionada con el estado de ánimo, depresión
psicótica, manía psicótica 157
Psicosis de la enfermedad de Parkinson 157
Psicosis relacionada con demencia 157
Resumen 158
SÍNTOMAS DE LA PSICOSIS
La psicosis es un síndrome, es decir, una mezcla de
síntomas, que puede asociarse con muchos trastornos
psiquiátricos diferentes, pero no es un trastorno específico en
esquemas diagnósticos como el DSM o el ICD. Como mínimo, la
psicosis significa delirios y alucinaciones.
Los delirios son creencias fijas, a menudo extrañas, que tienen
una base racional inadecuada y no se pueden cambiar con
argumentos racionales o pruebas de lo contrario.
Las alucinaciones son experiencias perceptivas de cualquier
modalidad sensorial, especialmente auditivas, que ocurren sin un
estímulo externo real, pero que son vívidas y claras, al igual que
las percepciones normales, pero no bajo control voluntario.
Los delirios y las alucinaciones son los sellos distintivos de
la psicosis y, a menudo, se denominan los "síntomas positivos"
de la psicosis. La psicosis también puede incluir otros síntomas
como habla desorganizada, comportamiento desorganizado, grandes
distorsiones de la prueba de la realidad y los llamados "síntomas
negativos" de la psicosis, como la disminución de la expresión
emocional y la disminución de la motivación.
77
Machine Translated by Google
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
La psicosis en sí, ya sea parte de la esquizofrenia o de otro
trastorno, puede ser paranoica, desorganizada/excitada o depresiva.
Además, las distorsiones perceptivas y los trastornos motores
pueden estar asociados con cualquier tipo de psicosis. Las
distorsiones perceptivas incluyen estar angustiado por voces
alucinatorias; escuchar voces que acusan, culpan o amenazan con
castigo; ver visiones; informar sobre alucinaciones del tacto, el gusto
o el olor; o informar que las cosas familiares y las personas parecen
haber cambiado. Los trastornos motores son posturas peculiares y
rígidas; signos manifiestos de tensión; sonrisas o risas inapropiadas;
peculiares gestos repetitivos; hablar, murmurar o murmurar para uno
mismo; o mirando a su alrededor como si escuchara voces.
En la psicosis paranoide, el paciente tiene paranoide
proyecciones, beligerancia hostil y expansión grandiosa.
Este tipo de psicosis ocurre a menudo en la esquizofrenia y en
muchas psicosis inducidas por fármacos.
La proyección paranoica incluye la preocupación por creencias
delirantes; creer que la gente está hablando de uno mismo; creer que
uno está siendo perseguido o conspirado contra uno; y las personas
creyentes o las fuerzas externas controlan las acciones de uno. En la
psicosis de la enfermedad de Parkinson se puede observar un tipo
particular de delirio paranoico; a saber, la creencia de que el cónyuge
de uno está siendo infiel o que el cónyuge de uno o sus seres queridos
les están robando. beligerancia hostil
es expresión verbal de sentimientos de hostilidad; expresar una
actitud de desdén; manifestar una actitud hostil y hosca;
manifestando irritabilidad y mal humor; tendencia a culpar a otros por
los problemas; expresar sentimientos de resentimiento; quejarse y
encontrar faltas; así como expresar sospechas de las personas. Esto
también puede verse especialmente en la esquizofrenia y las psicosis
inducidas por fármacos. La expansividad grandiosa exhibe una
actitud de superioridad; escuchar voces que alaban y exaltan; creer
que uno tiene poderes inusuales o es una personalidad bien conocida,
o que uno tiene una misión divina, lo que a menudo se ve en la
esquizofrenia y en la psicosis maníaca
En una psicosis desorganizada/excitada, hay conceptual
desorganización, desorientación y excitación.
La desorganización conceptual puede caracterizarse por dar
respuestas irrelevantes o incoherentes; desviarse del tema; uso de
neologismos; o repetir ciertas palabras o frases. Cualquier trastorno
psicótico puede exhibir desorganización. La desorientación es no
saber dónde se está, la estación del año, el año calendario o la propia
edad y es frecuente en psicosis asociadas a demencias y en estados
inducidos por fármacos. La emoción es expresar sentimientos sin
restricciones; manifestar un habla apresurada; mostrando un estado
de ánimo elevado; una actitud de superioridad; dramatizar uno mismo
o sus síntomas;
78
manifestar un habla fuerte y bulliciosa; mostrar hiperactividad
o inquietud; y exhibiendo exceso de habla. La excitación puede
ser especialmente característica de la manía o la esquizofrenia.
La psicosis depresiva se caracteriza por trastornos psicomotores
retardo, apatía, autocastigo ansioso y culpa. El retraso
psicomotor y la apatía se manifiestan por habla lenta;
indiferencia por el propio futuro; expresión facial fija; movimientos
lentos; deficiencias en la memoria reciente; manifestar bloqueo en el
habla; apatía hacia uno mismo o sus problemas; aspecto desaliñado;
habla baja o susurrada; y falta de respuesta a las preguntas.
Puede ser difícil distinguirlo de los síntomas negativos de la
psicosis. El autocastigo ansioso y la culpa es la tendencia a
culparse o condenarse a uno mismo; ansiedad por asuntos
específicos; aprensión con respecto a eventos futuros vagos; una
actitud de autodesprecio, manifestando un estado de ánimo deprimido;
expresar sentimientos de culpa y remordimiento; preocupación por
pensamientos suicidas, ideas no deseadas y miedos específicos; y
sentirse indigno o pecaminoso, visto a menudo en la depresión psicótica
En resumen, el término “psicosis” puede considerarse
ser un conjunto de síntomas en los que se deteriora la
capacidad mental, la respuesta afectiva y la capacidad de
reconocer la realidad, comunicarse y relacionarse con los demás.
Esta breve discusión de grupos de síntomas psicóticos no
constituye un criterio diagnóstico para ningún trastorno psicótico.
Se da simplemente como una descripción de varios tipos de
síntomas que pueden ocurrir como parte de muchos tipos y causas
diferentes de psicosis para dar al lector una visión general de la
naturaleza de los trastornos del comportamiento asociados con las
diversas enfermedades psicóticas.
LOS TRES PRINCIPALES
HIPÓTESIS DE
LA PSICOSIS Y SUS
NEUROTRANSMISOR
REDES
La hipótesis de la dopamina (DA) de la psicosis es bien
conocida y, de hecho, se ha convertido en un clásico y una
de las ideas más duraderas en psicofarmacología.
Sin embargo, la DA no es el único neurotransmisor relacionado
con la psicosis. Cada vez hay más pruebas que implican tanto
a las redes neuronales de glutamato como de serotonina en la
fisiopatología y el tratamiento de algunas formas de psicosis, no solo
de la esquizofrenia, sino también de las psicosis asociadas con la
enfermedad de Parkinson, con diversas formas de demencia y con
numerosos fármacos psicotomiméticos. Por lo tanto, hay
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Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

Cuadro 4-1 Los modelos farmacológicos relacionan los agonistas de los receptores de dopamina y serotonina y los antagonistas de los receptores de glutamato NMDA con
los síntomas de la psicosis

Psicoestimulantes Anestésicos disociativos Psicodélicos (LSD,

(cocaína, anfetamina) (PCP, ketamina) psilocibina)

Mecanismo propuesto Agonista de dopamina D2 Antagonista de NMDA Agonista de serotonina

5HT2A (y en menor medida 5HT2C)

Tipo principal de alucinaciones Auditivo Visual Visual

Delirios asociados con mayor Paranoico Paranoico Místico

frecuencia

perspicacia No No Sí
D2, dopamina 2; PCP, fenciclidina NMDA, N-metil-D-aspartato; LSD, dietilamida del ácido lisérgico; 5HT, 5-hidroxitriptamina (serotonina).
4

Tres vías de neurotransmisores vinculadas a la psicosis Figura 4-1 Vías de neurotransmisores vinculadas a la
psicosis. La psicosis se ha relacionado teóricamente con tres
vías principales de neurotransmisores. La antigua teoría de la
dopamina se centra en el concepto de receptores de dopamina 2
Teoría de la dopamina (D2) hiperactivos en la vía mesolímbica. La teoría del glutamato
Dopamina hiperactiva en los receptores D2 en la vía mesolímbica propone que los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) son
hipoactivos en sinapsis críticas en la corteza prefrontal, lo que
podría conducir a una hiperactividad aguas abajo en la vía
dopaminérgica mesolímbica.
Teoría del glutamato
Hipofunción del receptor NMDA La teoría de la serotonina postula que existe una hiperactividad
serotoninérgica particularmente en los receptores de serotonina 2A
(5HT2A) en la corteza, lo que también podría resultar en hiperactividad
en la vía mesolímbica de la dopamina.
Teoría de la serotonina Es probable que una o más de estas tres vías estén involucradas en
Hiperfunción del receptor 5HT2A en la corteza el desarrollo de la psicosis.

ahora tres principales sistemas de neurotransmisores
hipotéticamente vinculados a la psicosis (Figura 4-1 y Tabla 4-1).
Lo que sigue es una discusión de cada una de estas tres hipótesis
acompañada de una presentación extensa de las vías y receptores
neuronales para las tres redes de neurotransmisores para DA,
glutamato y serotonina.
LA DOPAMINA CLÁSICA
HIPÓTESIS DE LA PSICOSIS
DA en la vía mesolímbica y que, por tanto, todos los tratamientos
deben bloquear los receptores DA D2 en esta vía. Sin embargo,
resulta que hay mucho más en la psicosis que el DA mesolímbico,
y mucho más en el tratamiento de la psicosis que los antagonistas
D2 , como se discutirá en el Capítulo 5. Antes de revisar la
hipótesis clásica y actualizada del DA, no solo de psicosis pero de
los medicamentos que tratan la psicosis, es importante comprender
completamente la neurotransmisión DA, por lo que comenzaremos
con una discusión sobre los receptores DA y los circuitos cerebrales.

Y ESQUIZOFRENIA
Si uno hubiera preguntado a cualquier médico o investigador de
salud mental durante los últimos 50 años qué neurotransmisor
estaba relacionado con la psicosis, la respuesta contundente habría
sido DA, y específicamente hiperactividad de DA en los receptores
D2 DA en la vía mesolímbica. Esta llamada hipótesis DA de la
psicosis tiene sentido porque la liberación de DA por la anfetamina
causa una psicosis paranoide similar a la psicosis en la esquizofrenia
(ver Tabla 4-1), y las drogas que bloquean los receptores DA D2
han sido el pilar del tratamiento para prácticamente todos los casos.
formas de psicosis durante más de 50 años. Además, esta teoría
DA ha demostrado ser tan poderosa que algunos aún pueden
suponer (erróneamente) que todos los síntomas positivos de la
psicosis son causados por un exceso de
La red de neurotransmisores de dopamina
Para comprender el papel potencial de la DA en la esquizofrenia,
primero revisaremos cómo se sintetiza, metaboliza y regula la DA,
luego mostraremos las funciones de los receptores de DA y,
finalmente, mostraremos la localización de las vías clave de la DA
en el cerebro.
Síntesis e inactivación de dopamina en
neuronas dopaminérgicas
Las neuronas dopaminérgicas utilizan el neurotransmisor DA,
que se sintetiza en las terminaciones nerviosas dopaminérgicas
a partir del aminoácido tirosina después de que se incorpora a la
neurona desde el espacio extracelular y el torrente sanguíneo por

79
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

una bomba de tirosina, o transportador (Figura 4-2). La tirosina
se convierte en DA primero por la enzima limitante de la velocidad
La dopamina se produce
tirosina hidroxilasa (TOH) y luego por la enzima DOPA
descarboxilasa (DDC) (Figura 4-2). Luego, la DA se incorpora
a las vesículas sinápticas mediante un transportador vesicular de
monoaminas (VMAT2) y se almacena allí hasta que se utiliza durante
la neurotransmisión. El exceso de DA que escapa al almacenamiento

tirosina en las vesículas sinápticas puede ser destruido dentro de la neurona

transportador por las enzimas monoaminooxidasa A (MAO-A) o monoaminooxidasa
B (MAO-B) (figura 4-3A).
En el cuerpo estriado y algunas otras regiones del cerebro,
las terminales DA tienen un transportador presináptico (bomba
de recaptación) llamado DAT (transportador DA), que es único
DDC para DA y que finaliza la acción sináptica de DA al sacarlo de la
sinapsis de regreso a la terminal nerviosa presináptica. donde
Y
se puede volver a almacenar en vesículas sinápticas para su
Y
posterior reutilización en otra neurotransmisión (Figura 4-3A).
TYR
Los DAT son la vía principal de inactivación de la DA en las sinapsis
DOPA
donde están presentes los DAT, con una inactivación secundaria
TOH
extracelular por la catecol-O-metiltransferasa (COMT).
VMAT2

Los DAT no están en alta densidad en las terminales del axón

de todas las neuronas DA (Figura 4-3B). Por ejemplo, en la corteza
prefrontal, las DAT son relativamente escasas y, por lo tanto, la DA
se inactiva en estas sinapsis por otros mecanismos, principalmente
SÍ (dopamina)
COMT (figura 4-3B). Cuando los DAT no están presentes, la DA
Figura 4-2 Síntesis de dopamina. La tirosina (TYR), un precursor de la
también puede difundirse lejos de las sinapsis donde se libera hasta
dopamina, se incorpora a las terminales nerviosas de dopamina a través de
un transportador de tirosina y se convierte en DOPA por la enzima tirosina que finalmente llega a una neurona de norepinefrina (NE) vecina y se
hidroxilasa (TOH). La DOPA luego se convierte en dopamina por la enzima
enfrenta a sus transportadores de NE (NET) que luego inactivan esta
DOPA descarboxilasa (DDC). Después de la síntesis, la dopamina se
empaqueta en vesículas sinápticas a través del transportador vesicular de DA al transportarla a las neuronas NE como un " sustrato falso” (Figura
monoaminas (VMAT2) y se almacena allí hasta su liberación en la sinapsis
4-3B).
durante la neurotransmisión.

La acción de la dopamina ha terminado

Y
Y

dopamina MAO A o B
MAO A o B
transportador destruye DA destruye DA
(CUAL)
Y
Y

norepinefrina
COMT transportador Y COMT
Y
destruye DA (RED) destruye DA

A terminal de dopamina estriatal B terminal de dopamina cortical

Figura 4-3 Se termina la acción de la dopamina. La acción de la dopamina se puede terminar a través de múltiples mecanismos. (A) La dopamina se puede
transportar fuera de la hendidura sináptica y regresar a la neurona presináptica a través del transportador de dopamina (DAT), donde se puede volver a empaquetar
para uso futuro. Alternativamente, la dopamina se puede descomponer extracelularmente a través de la enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT). Otras enzimas
que descomponen la dopamina son la monoaminooxidasa A (MAO-A) y la monoaminooxidasa B (MAO-B), que están presentes en las mitocondrias dentro de la
neurona presináptica y en otras células como la glía. (B) En la corteza prefrontal, los DAT son relativamente escasos; por lo tanto, el método predominante de
inactivación de la dopamina es a través de MAO-A o MAO-B intracelularmente y COMT extracelularmente.
La dopamina también puede difundirse lejos de las sinapsis y ser captada por el transportador de norepinefrina (NET) en las neuronas vecinas.

80
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Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

Receptores de dopamina Los receptores DA se dividen en dos grupos. El primer grupo

Los receptores de DA son los reguladores clave de la neurotransmisión son los receptores similares a D1, que incluyen tanto D1 como D5 .

dopaminérgica (Figura 4-4). Ya hemos mencionado el transportador receptores Los receptores similares a D1 son excitatorios y están

de DA DAT y el transportador vesicular de monoaminas VMAT2, positivamente ligados a la adenilato ciclasa (Figura 4-4, izquierda). El

ambos tipos de receptores. Existe una plétora de receptores DA segundo grupo son los receptores similares a D2, incluidos D2, D3 y D4 .

adicionales, incluidos al menos cinco subtipos farmacológicos y varias receptores Los receptores similares a D2 son inhibidores y se vinculan

isoformas moleculares más (Figura 4-4). Corrientemente, negativamente con la adenilato ciclasa (figura 4-4, derecha). Por lo
tanto, el neurotransmisor DA puede ser excitatorio o

Receptores de dopamina postsinápticos

4
D1 D2 D3 D4 D5

Receptores similares a D1 Receptores tipo D2

CUAL

excitatorio y Inhibir
estimular postsináptico
D1 D5 postsinápticos D2 D3 D4 neurona
neurona

Figura 4-4 Receptores de dopamina postsinápticos. Hay dos grupos de receptores de dopamina postsinápticos. Los receptores similares a D1, que
incluyen tanto a los receptores D1 como a los D5 , son excitatorios y, por lo tanto, estimulan la neurona postsináptica. Los receptores similares a D2, que incluyen
D2, D3 y D4, son inhibidores y, por lo tanto, inhiben la neurona postsináptica.

Figura 4-5 Receptores de dopamina

Receptores de dopamina presinápticos presinápticos. La dopamina 2 y 3 también
se encuentran presinápticamente, donde, debido a
sus acciones inhibidoras, actúan como
autorreceptores para inhibir la liberación de dopamina. el d2
El autorreceptor es menos sensible a la dopamina
que el autorreceptor D3 y, por lo tanto, se necesita
una mayor concentración de dopamina sináptica
para que se active el autorreceptor D2 (izquierda)
que para que se active el autorreceptor D3 (derecha).
D2 D3

CUAL

D1 D2 D3 D4 D5 D1 D2 D3 D4 D5

81
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inhibidor, dependiendo del subtipo de receptor DA al que se una.

se ha acumulado en la sinapsis con un autorreceptor
presináptico D2 (a la izquierda) que en la sinapsis con un
Los cinco receptores DA pueden ubicarse postsinápticamente
autorreceptor presináptico D3 (a la derecha). Esto se debe a
(Figura 4-4), pero los receptores D2 y D3 también pueden
que el receptor D3 es más sensible a la DA y, por lo tanto, se
ubicarse presinápticamente, donde, debido a sus acciones
necesita una concentración menor de DA sináptica para activar
inhibidoras, actúan como autorreceptores para inhibir la
el receptor D3 y detener la liberación adicional de DA en
liberación adicional de DA (Figura 4-5). Note en la Figura 4-5 que más DA
comparación con las neuronas que tienen el receptor presináptico D2 .

Figura 4-6 Autorreceptores de

dopamina presinápticos. Los
autorreceptores presinápticos D2 y D3
son "guardianes" de la dopamina. (A)
Cuando los autorreceptores de dopamina
no están ligados a la dopamina (no hay
dopamina en la mano del guardián), la puerta
molecular está abierta y permite la liberación de dopamina. (B)
autorreceptor Cuando la dopamina se une al autorreceptor
presináptico (D2 o D3) "portero" - abierto de dopamina (ahora el guardián tiene dopamina
en la mano), la puerta molecular se cierra y
evita que se libere dopamina.

dopamina

autorreceptor
presináptico (D2 o D3) "portero" - cerrado

82
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Los receptores presinápticos D2/D3 actúan como "guardianes", ya
sea permitiendo la liberación de DA cuando no están ocupados por
DA (Figura 4-6A) o inhibiendo la liberación de DA cuando la DA se
acumula en la sinapsis y ocupa el autorreceptor presináptico de
vigilancia (Figura 4-6B) . Dichos receptores están ubicados en la
terminal del axón (Figura 4-7) o en el otro extremo de la neurona
en el área somatodendrítica de la neurona DA (Figura 4-8). En
ambos casos, se consideran presinápticas y la ocupación de estos
D2
o los autorreceptores D3 proporcionan una entrada de
retroalimentación negativa, o una acción de frenado tras la liberación
de DA de la neurona DA (Figuras 4-7B y 4-8B).
Por lo tanto, las neuronas DA pueden regularse de manera
bastante diferente dependiendo de qué receptores DA estén
presentes. Esto se ejemplifica no solo por las sinapsis con los
autorreceptores presinápticos D3 que tienen su liberación de DA regulada en un
Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores
manera diferente a las sinapsis con los autorreceptores
presinápticos D2 (Figura 4-5), pero también cuando se comparan
las neuronas DA mesocorticales con las neuronas mesolímbicas
y nigroestriatales (mesostriatal) una al lado de la otra (Figura 4-9).
Las neuronas DA mesocorticales que surgen del área tegmental
ventral (VTA) en el tronco encefálico y se proyectan a la corteza
prefrontal tienen autorreceptores D2 o D3 en sus cuerpos celulares
en el VTA, pero solo hay receptores D2/D3 escasos en la corteza
prefrontal prefrontal o prefrontal . postsinápticamente (Figura 4-9A).
Sin autorreceptores en las terminales axónicas de la corteza
prefrontal, este mecanismo no interrumpe la liberación de DA y, por
4
lo tanto, tiene más libertad para difundirse lejos de la sinapsis donde
se libera, como lo muestra la gran nube azul de DA. Además, como
ya se mencionó, las neuronas DA mesocorticales tienen pocos o
ningún DAT en sus terminales nerviosas presinápticas en el
Figura 4-7 Autorreceptores de dopamina
presinápticos. Los autorreceptores
presinápticos D2 y D3 se pueden ubicar
en la terminal del axón, como se muestra aquí.
Cuando la dopamina se acumula en la
Y sinapsis (A), está disponible para unirse al
autorreceptor, que luego inhibe la liberación
de dopamina (B).
autorreceptor
presináptico (D2 o D3)
83
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somatodendrítico
autorreceptor (D2 o D3)
la corteza prefrontal. Sin DAT para llevar la DA sináptica de
regreso a la neurona presináptica, o autorreceptores presinápticos
D2/D3 para desactivar la liberación de DA a medida que se
acumula la DA sináptica, esto permite un mayor radio de difusión
de DA lejos de las terminales presinápticas (Figura 4-9A) en
comparación con las terminales que tienen DAT y autorreceptores D2/
D3 presentes (Figura 4-9B : tenga en cuenta los tamaños de las nubes
azules en estas figuras). Quizás sea algo bueno, ya que el receptor
postsináptico predominante en la corteza prefrontal es el receptor D1 ,
y el receptor D1 es el menos sensible a la DA y, por lo tanto, requiere
una mayor concentración de DA para activarse en comparación con
D2 o D3. receptores Una mayor difusión de DA también significa la
posibilidad de neurotransmisión de volumen (ver Capítulo 1
y las Figuras 1-6 y 1-7) para que la DA de una terminal presináptica
pueda comunicarse con los receptores D1 en cualquier lugar dentro
de su radio de difusión en la corteza prefrontal y
84
Figura 4-8 Autorreceptores de
dopamina somatodendríticos. D2 y D3
los autorreceptores también se pueden
ubicar en el área somatodendrítica,
como se muestra aquí. Cuando la
dopamina se une al receptor aquí, cierra
el flujo de impulsos neuronales en la
neurona de dopamina (ver pérdida de
rayos en la neurona en B), y esto detiene
la liberación de dopamina.
por lo tanto, más allá de la sinapsis desde donde fue liberado. Por
otro lado, las neuronas DA mesostriatales tienen receptores
presinápticos D2 o D3 presentes, no solo en los cuerpos celulares
del VTA y la sustancia negra, sino también en las terminaciones
nerviosas presinápticas y sitios postsinápticos en el cuerpo estriado
(figura 4-9B). Además, las DAT están presentes en las terminales
nerviosas presinápticas en el cuerpo estriado de estas neuronas DA.
Como se mencionó, las neuronas con autorreceptores D2 tienen un
radio de difusión más amplio en comparación con las que tienen
autorreceptores D3 , lo que brinda una gama de posibilidades para la
regulación de la liberación de DA en el cuerpo estriado (Figura 4-9B).
Vías clásicas de dopamina y regiones cerebrales clave
Las cinco vías clásicas de DA en el cerebro se muestran en la
figura 4-10. Incluyen la vía DA tuberoinfundibular, una vía DA
talámica, la vía DA nigroestriatal y, lo que es más importante,
para la hipótesis DA,
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Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

PFC PFC cuerpo estriado cuerpo estriado

D1 D1 D1 D1 D1 D1 D1 D2 D3 D1 D2D2
D3

D3 D3 D2
CUAL D2 DAT D

D3 D2 D3 D2
D3 D3
D3 D3 D2 D2D2 D3 D3 D2 D2D2

VTA VTA y SN

mesocortical mesostriatal
A B (mesolimbico y nigroestriatal)

Figura 4-9 Neuronas mesocorticales frente a mesostriatales. (A) Las neuronas mesocorticales se proyectan desde el área tegmental ventral (VTA)
hasta la corteza prefrontal (PFC). En el VTA, la liberación de dopamina está regulada por los autorreceptores somatodendríticos D2 y D3 . En la PFC, sin
embargo, hay pocos autorreceptores presinápticos D2 o D3 para inhibir la liberación de dopamina, así como pocos transportadores de dopamina (DAT) para
eliminar la dopamina de la sinapsis. Por lo tanto, la dopamina puede difundirse más libremente fuera de la sinapsis (indicado por la gran nube azul).
Postsinápticamente, el receptor de dopamina predominante es D1, que es excitatorio. (B) La liberación de dopamina de las neuronas mesolímbicas (que se
proyectan desde el VTA hacia el cuerpo estriado) está regulada por los autorreceptores somatodendríticos D3 en el VTA y por los receptores presinápticos D3 .
autorreceptores y DAT en el cuerpo estriado (izquierda). La liberación de dopamina de las neuronas nigroestriatales (que se proyectan desde la sustancia negra
[SN] hacia el cuerpo estriado) está regulada por autorreceptores somatodendríticos D2 en el SN y por autorreceptores presinápticos D2 y DAT en el cuerpo estriado
(derecha). Los autorreceptores D2 son menos sensibles a la dopamina que los autorreceptores D3 , lo que permite un radio de difusión más amplio (indicado por los
tamaños comparativos de las nubes azules). A nivel postsináptico, los receptores D1, D2 y D3 están todos presentes en el cuerpo estriado.

las vías DA mesocortical y mesolímbica. por lesiones o medicamentos, los niveles de prolactina también pueden

Los avances en neurociencia proponen algunas formas más recientes aumentar. Los niveles elevados de prolactina están asociados con

y sofisticadas de ver estas vías en la esquizofrenia, pero primero galactorrea (secreciones mamarias), ginecomastia (agrandamiento de

consideraremos el enfoque clásico. los senos, especialmente en hombres), amenorrea (pérdida de

Vía dopaminérgica tuberoinfundibular
Las neuronas DA que se proyectan desde el hipotálamo hasta la glándula
pituitaria anterior se conocen como la vía DA tuberoinfundibular (Figura
4-11). Normalmente, estas neuronas son tónicamente activas e inhiben
la liberación de prolactina. En el estado posparto, sin embargo, la actividad
de estas neuronas DA disminuye. Por lo tanto, los niveles de prolactina
pueden aumentar durante la lactancia para que se produzca la lactancia.
Si se interrumpe el funcionamiento de las neuronas DA tuberoinfundibulares
ovulación y períodos menstruales) y posiblemente otros problemas
como disfunción sexual. Dichos problemas pueden ocurrir después
del tratamiento con muchos fármacos para la psicosis que bloquean los
receptores DA D2 , y se discutirán más adelante en el Capítulo 5. En la
esquizofrenia no tratada, la función de la vía tuberoinfundibular puede
estar relativamente preservada (Figura 4-11).
Vía de la dopamina talámica
Recientemente, se ha descrito una vía DA que inerva el tálamo en
primates. Surge de múltiples sitios,

85
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Vías clásicas de dopamina y regiones cerebrales clave

DLPFC

cuerpo estriado

núcleo
tálamo accumbens

a b
C
sustancia
negra y
hipotálamo VMPFC

pituitaria

Saco

Figura 4-10 Cinco vías de dopamina en el cerebro. (a) La vía dopaminérgica nigroestriatal, que se proyecta desde la sustancia negra hasta
los ganglios basales o cuerpo estriado, forma parte del sistema nervioso extrapiramidal y controla la función motora y el movimiento. (b) La vía
mesolímbica de la dopamina se proyecta desde el área tegmental ventral (VTA) del mesencéfalo hasta el núcleo accumbens, una parte del
sistema límbico del cerebro que se cree que está involucrada en muchos comportamientos, como las sensaciones placenteras, la poderosa euforia
de las drogas de abuso. , y delirios y alucinaciones de psicosis. (c) La vía mesocortical de la dopamina también se proyecta desde el VTA del
mesencéfalo, pero envía sus axones a áreas de la corteza prefrontal, donde pueden tener un papel en la mediación de los síntomas cognitivos
(corteza prefrontal dorsolateral o DLPFC) y los síntomas afectivos (corteza prefrontal ventromedial o VMPFC). ) de la esquizofrenia. (d) La vía
tuberoinfundibular de la dopamina se proyecta desde el hipotálamo hasta la hipófisis anterior y controla la secreción de prolactina. (e) La quinta vía
dopaminérgica surge de múltiples sitios, incluida la sustancia gris periacueductal, el mesencéfalo ventral, los núcleos hipotalámicos y el núcleo
parabraquial lateral, y se proyecta hacia el tálamo. Actualmente no se conoce bien su función.

Figura 4-11 Vía dopaminérgica tuberoinfundibular. La vía

Vía tuberoinfundibular tuberoinfundibular de la dopamina desde el hipotálamo hasta la

hipófisis anterior regula la secreción de prolactina en la circulación. La
dopamina inhibe la secreción de prolactina. En la esquizofrenia no
tratada, se cree que la activación de esta vía es “normal”.

normal

NORMAL

86
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incluyendo la sustancia gris periacueductal, el mesencéfalo
ventral, de varios núcleos hipotalámicos y del núcleo parabraquial
lateral (Figura 4-10).
Su función aún está bajo investigación, pero puede estar
involucrada en los mecanismos del sueño y la activación al
enviar información que pasa a través del tálamo a la corteza y
otras áreas del cerebro. No hay evidencia en este momento de
un funcionamiento anormal de esta vía DA en la esquizofrenia.
Vía de la dopamina nigroestriatal
Otra vía clave de la DA es la vía nigroestriatal de la DA, que se
proyecta desde los cuerpos celulares de la DA en la sustancia
negra del tronco del encéfalo a través de axones que terminan en
el cuerpo estriado (fig. 4-12). Clásicamente, se ha considerado que
la vía DA nigroestriatal forma parte del sistema nervioso
extrapiramidal y que controla los movimientos motores a través de
sus conexiones con el tálamo y la corteza en los circuitos o bucles
corticoestriato-tálamo-corticales (CSTC) (Figura 4-13A). ). Un
modelo anatómico más sofisticado de cómo DA regula los bucles
CSTC y los movimientos motores en el cuerpo estriado se muestra
en las Figuras 4-13B a la Figura
Vía nigroestriatal
normal
NORMAL
Figura 4-12 Vía dopaminérgica nigroestriatal. La vía dopaminérgica
nigroestriatal se proyecta desde la sustancia negra hasta los ganglios
basales o cuerpo estriado. Forma parte del sistema nervioso
extrapiramidal y juega un papel clave en la regulación de los movimientos.
Cuando la dopamina es deficiente, puede causar parkinsonismo
con temblor, rigidez y acinesia/bradicinesia. Cuando la dopamina
está en exceso, puede provocar movimientos hipercinéticos como
tics y discinesias. En la esquizofrenia no tratada, se cree que la
activación de esta vía es “normal”.
Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores
4-13F como las vías DA "directa" e "indirecta". La denominada
vía directa (que se muestra en la Figura 4-13B a la izquierda y
en las Figuras 4-13C y 4-13E) está poblada con receptores de
dopamina D1 que son excitadores (Figura 4-13E; consulte
también la Figura 4-4, a la izquierda ). ) y se proyecta directamente
desde el cuerpo estriado hasta el globo pálido interno para estimular
movimientos (vía "ir") (Figura 4-13C). La llamada ruta indirecta (que
se muestra en la Figura 4-13B a la derecha y en las Figuras 4-13D
y 4-13F) está poblada con D2
receptores de dopamina que son inhibidores (figura 4-13F;
véase también la figura 4-4, derecha) y se proyectan
4
indirectamente al globo pálido interno a través del globo pálido
externo y el núcleo subtalámico. Normalmente, esta vía bloquea
movimientos motores (vía de "parada") (ver Figura 4-13D).
La dopamina inhibe esta acción en los receptores D2 en la
vía indirecta (Figura 4-13F) y esto le dice "no te detengas" a la vía
de parada, o "sigue más". La conclusión es que la dopamina
estimula los movimientos motores tanto en las vías motoras directas
como indirectas. Se cree que la sincronización de las salidas de
estas vías conduce a la ejecución suave de los movimientos motores.
Bucle clásico CSTC (Cortico-Striato-Thalamo-Cortical)
C
T
número de serie
C = corteza
T = tálamo
S = cuerpo estriado
SN = sustancia negra
Figura 4-13A Asa córtico-estriado-tálamo-cortical (CSTC). En los
términos más simples, se considera que la vía dopaminérgica
nigroestriatal controla los movimientos motores a través de sus
conexiones con el tálamo y la corteza en un circuito conocido como
bucle corticoestriado tálamo-cortical.
87
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Regulación de dopamina de vías directas (D1) e indirectas (D2):

Señales de arranque y parada para el movimiento del motor

salida del motor

+ pegamento

Corteza

- FRENTE

tálamo

+ pegamento

FRENTE
FRENTE -
-
STN
i
médico de cabecera / SNr

FRENTE
vía directa - vía indirecta
"Vamos" "deténgase"
y
médico de cabecera

D1 D2
+ -
Y Y

cuerpo estriado

STN= núcleo subtalámico

SN r= sustancia negra
SN C= substantia nigra compacta
GPy= exterior pálido
GP i= globo pálido interno
glu = glutamato
GABA = ácido ÿ-aminobutírico
SNc
DA = dopamina
D1 = receptor de dopamina 1
D2 = receptor de dopamina 2

Figura 4-13B Vías dopaminérgicas directas e indirectas para el control motor. Poblada con receptores D1 excitatorios , la vía directa para la regulación de la
dopamina de los movimientos motores (izquierda) se proyecta desde el cuerpo estriado hasta el globo pálido interno y da como resultado la estimulación del
movimiento. La vía indirecta para la regulación por dopamina de los movimientos motores (derecha) se proyecta hacia el globo pálido interno a través del globo
pálido externo y los núcleos subtalámicos. Esta vía está poblada de receptores inhibidores D2 y normalmente bloquea la actividad motora.
movimientos

Aunque no hay evidencia en este momento de
un funcionamiento anormal de esta vía DA en la
esquizofrenia (Figuras 4-12 y 4-13), las deficiencias de
La DA en estas vías motoras causa trastornos del movimiento,
incluida la enfermedad de Parkinson, caracterizada por rigidez,
acinesia/bradicinesia (es decir, falta de movimiento o ralentización
del movimiento) y temblor. La deficiencia de DA en el cuerpo
estriado hipotéticamente también puede estar involucrada en el
mecanismo que produce acatisia (un tipo de inquietud) y distonía
(movimientos de torsión especialmente de la cara y

88
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Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

Ir - Vía directa activada Detener - Vía indirecta activada

DETÉNGASE:

VAMOS no te vayas

+ pegamento

Corteza Corteza

- FRENTE
GRAMO

tálamo tálamo

+ glú pegamento
4
NO
FRENTE
-

STN STN
i
médico de cabecera / SNr i
médico de cabecera / SNr

activación de
FRENTE
vía directa GRAMO

-
"VAMOS"
activación de
y
médico de cabecera

y
médico de cabecera

vía indirecta
"DETÉNGASE"

"no te vayas"

STN= núcleo subtalámico

SNr = sustancia negra cuerpo estriado cuerpo estriado

SNc = substantia nigra compacta

GPe = globo pálido exterior
GPi = globo pálido interno STN= núcleo subtalámico
glu = glutamato SN r= sustancia negra
GABA = ácido ÿ-aminobutírico SN C= substantia nigra compacta
GPy = exterior pálido
GP i= globo pálido interno
glu = glutamato
SNc GABA = ácido ÿ-aminobutírico SNc

Figura 4-13C Activación de la vía dopaminérgica

directa (go). Se activa una neurona de ácido ÿ-aminobutírico
(GABA) que se proyecta desde el estriado hasta el globo pálido
interno. El GABA liberado inhibe la actividad de otra neurona
GABAérgica que se proyecta al tálamo. En ausencia de liberación
de GABA en el tálamo, se activa una neurona glutamatérgica y
libera glutamato en la corteza, estimulando el movimiento.
cuello). Estos mismos trastornos del movimiento pueden replicarse
con medicamentos que bloquean los receptores D2 DA en esta vía,
causando parkinsonismo inducido por medicamentos (a veces
llamado por su nombre más conocido pero mucho menos preciso,
síntomas extrapiramidales o SEP). Esto se discutirá con más detalle
en el Capítulo 5 sobre fármacos para el tratamiento de la psicosis.
Muy poca actividad de DA no solo puede causar movimiento
trastornos, por lo que puede demasiado. Por lo tanto, se
cree que la hiperactividad de DA en la vía nigroestriatal subyace
a varios trastornos del movimiento hipercinético, como corea,
discinesias y tics (en afecciones como la enfermedad de Huntington,
el síndrome de Tourette y otros). Se supone que la estimulación
crónica de los receptores D2 DA en la vía nigroestriatal por el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson con levodopa subyace
a la aparición de movimientos hipercinéticos y discinéticos anormales
(llamados
Figura 4-13D Activación de la vía indirecta (de parada)
de la dopamina. Se activa una neurona de ácido ÿ-aminobutírico
(GABA) que se proyecta desde el estriado hasta el globo pálido
externo. El GABA liberado inhibe la actividad de otra neurona
GABAérgica que se proyecta al núcleo subtalámico (STN). En
ausencia de liberación de GABA en el STN, una neurona
glutamatérgica se activa y libera glutamato en el globo pálido
interno, que a su vez estimula una neurona GABAérgica para que
libere GABA en el tálamo. Luego, GABA se une a una neurona
glutamatérgica, impidiendo que libere glutamato en la corteza y,
por lo tanto, inhibiendo el movimiento.
discinesias inducidas por levodopa o LID). Se supone que el
bloqueo crónico de estos mismos receptores D2 DA en la vía
nigroestriatal causa otro trastorno del movimiento hipercinético
conocido como discinesia tardía. La discinesia tardía y su
tratamiento se analizarán con más detalle en el Capítulo 5 sobre
fármacos para la psicosis.
La vía mesolímbica de la dopamina
La vía mesolímbica DA se proyecta desde los cuerpos
celulares DA en el VTA del tronco encefálico (es decir, el
mesencéfalo) hasta el núcleo accumbens en el cuerpo estriado
ventral, que es parte del sistema límbico (por lo tanto, mesolímbico)
(Figuras 4-10 y 4-14 A–D). Se cree que la liberación de DA
de esta vía tiene un papel importante en varios

89
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Estimulación D1 de la vía Go D2 Inhibición de la ruta de parada

VAMOS
Inhibición de parada
o ir"

+
+ pegamento pegamento
gramo

Corteza
Corteza

tálamo
tálamo

-
NO
FRENTE
- FRENTE
GRAMO

STN
i
médico de cabecera / SNr STN
i
médico de cabecera / SNr

médico de cabecera
y
y
médico de cabecera

Estimulación D1 de
+ D2
Vía “GO” - Y -
"ir más" Y

STN= núcleo subtalámico STN= núcleo subtalámico

cuerpo estriado

SN r= sustancia negra SN r= sustancia negra cuerpo estriado

SN C= substantia nigra compacta SN C= substantia nigra compacta

GPy= exterior pálido Inhibición de D2 de
GPy= exterior pálido
GP i= globo pálido interno GP i= globo pálido interno Vía “STOP” -
glu = glutamato glu = glutamato
“no te detengas,
GABA = ácido ÿ-aminobutírico GABA = ácido ÿ-aminobutírico
así que ve más”
DA = dopamina DA = dopamina
D1 = receptor de dopamina 1 D2 = receptor de dopamina 2

SNc
Figura 4-13E Estimulación del receptor de dopamina-1 de
la vía go. La dopamina liberada de la vía nigroestriatal se une a
los receptores postsinápticos D1 en una neurona de ácido ÿ-
aminobutírico (GABA) que se proyecta al globo pálido interno.
Esto provoca la activación fásica de la vía directa (ir), esencialmente
diciéndole que "vaya más".
SNc
Figura 4-13F Inhibición del receptor de dopamina-2 de la
vía de parada. La dopamina liberada de la vía nigroestriatal se
une a los receptores postsinápticos D2 en una neurona de ácido
ÿ-aminobutírico (GABA) que se proyecta al globo pálido externo.
Esto provoca la inhibición de la vía indirecta (parada), por lo que
le dice que "continúe".

comportamientos emocionales normales, incluida la La Hipótesis Dopaminérgica Clásica de

motivación, el placer y la recompensa (Figura 4-14A). Aunque
esto puede ser una simplificación excesiva, la vía mesolímbica
de la dopamina puede ser, de hecho, la vía común final de
todas las recompensas y refuerzos, incluyendo no solo la
recompensa normal (como el placer de comer una buena
comida, el orgasmo, escuchar música) (Figura 4- 14A), pero
también emociones experimentadas cuando las recompensas
son demasiado altas (Figuras 4-14B y C) o demasiado bajas
(Figura 4-14D). Demasiada DA en esta vía clásicamente se
cree que causa los síntomas positivos de la psicosis (Figura
4-14C) así como la recompensa artificial ("subidón" inducido por
las drogas) del abuso de sustancias (Figura 4-14B) (ver también
la discusión sobre drogas de abuso en el Capítulo 13). Por otro
lado, muy poca DA en esta vía causa hipotéticamente los
síntomas de anhedonia, apatía y falta de energía que se
observan en condiciones como la depresión unipolar y bipolar y
en los síntomas negativos de la esquizofrenia (Figura 4-14D).
los Síntomas Positivos de la Psicosis:
Hiperdopaminergia Mesolímbica
Como se mencionó anteriormente, la hiperactividad de esta
vía DA mesolímbica (“hiperdopaminergia”) explica
hipotéticamente los síntomas psicóticos positivos (es decir,
delirios y alucinaciones) como una vía común final para la
psicosis, ya sea que esos síntomas sean parte de la enfermedad
de esquizofrenia, inducida por psicosis, o si los síntomas
psicóticos positivos acompañan a la manía, la depresión, la
enfermedad de Parkinson o la demencia. La hiperactividad de las
neuronas DA mesolímbicas también puede desempeñar un papel
en la causa de síntomas impulsivos, agitados, agresivos y hostiles
en cualquiera de las enfermedades asociadas con síntomas
positivos de psicosis (figura 4-15). Aunque la hiperactividad
mesolímbica de DA puede ser una consecuencia farmacológica
directa de psicoestimulantes como la cocaína y la metanfetamina,
la hiperactividad mesolímbica de DA en la psicosis asociada con
esquizofrenia, manía,

90
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Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

Vía Mesolímbica Clásica

normal

ALTO

4
sobreactivación
B

alto inducido por drogas

normal

ALTO
Y
neurona

A
C

positivo
motivación premio síntomas

normal

BAJO

síntomas
Figura 4-14 Vía dopaminérgica mesolímbica. (A) La vía afectivos
dopaminérgica mesolímbica, que se proyecta desde el área
tegmental ventral (VTA) en el tronco encefálico hasta el núcleo D
accumbens en el cuerpo estriado ventral, participa en la regulación
de la motivación y la recompensa. Clásicamente, la hiperactividad (SUSPIRO)

negativo
de esta vía se asocia con la euforia inducida por fármacos (B) y se
cree que explica los síntomas positivos de la psicosis (C), mientras síntomas
anhedonia
que la hipoactividad se asocia con síntomas de anhedonia, apatía y
falta de energía, así como con los síntomas negativos de la
apatía
esquizofrenia. falta de energía

91
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

La hipótesis clásica de la dopamina mesolímbica de

Síntomas positivos de la esquizofrenia

cortes de pelo

impulsividad

agitación

hiperactividad mesolímbica = violencia/

síntomas positivos de esquizofrenia agresión
*#%!

hostilidad

síntomas positivos

Figura 4-15 Hipótesis de la dopamina mesolímbica. La hiperactividad de las neuronas dopaminérgicas en la vía dopaminérgica mesolímbica
media teóricamente los síntomas positivos de la psicosis, como los delirios y las alucinaciones. La hiperactividad mesolímbica también puede estar
asociada con impulsividad, agitación, violencia/agresión y hostilidad.

la depresión, la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de estriado para los movimientos motores (el “estriado de los
neurólogos”) y un estriado ventral o “inferior” para las emociones (el
Alzheimer y otras demencias pueden ser la consecuencia indirecta
de la desregulación en los circuitos prefrontales y sus neuronas de “estriado de los psiquiatras”) (Figura 4-16A). Estos conceptos se han

glutamato y serotonina, así como las neuronas de dopamina. derivado en gran medida de estudios anatómicos y farmacológicos

Estos circuitos cerebrales se analizan en detalle en las siguientes en roedores combinados con estudios de fármacos en humanos.

secciones sobre glutamato y serotonina. Aunque heurísticamente valiosos, los resultados recientes de
estudios de neuroimagen humana muestran que la idea de vías
Nuevos desarrollos en la hipótesis de la dopamina dedicadas separadas donde las diferencias anatómicas se
de los síntomas positivos de la psicosis en la esquizofrenia correlacionan con la función (motora versus emoción) puede necesitar

Clásicamente, se ha considerado que las proyecciones de DA
desde la sustancia negra hasta el estriado dorsal (Figura 4-12)
regulan los movimientos motores y están en paralelo con las vías
desde el VTA hasta el estriado ventral (núcleo accumbens) que
regulan las emociones ( Figura 4-12). 14A).
Una noción simplista es que hay un dorsal o "superior"
ser modificada. Es decir, la neuroimagen de la actividad de DA en el
cuerpo estriado de pacientes esquizofrénicos vivos no medicados no
muestra la hiperdopaminergia esperada únicamente en el cuerpo
estriado ventral. En cambio, la hiperdopaminergia puede estar
especialmente presente en una parte intermedia del cuerpo estriado.

92
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Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

llamado cuerpo estriado asociativo, que recibe información de y la sustancia negra lateral también pueden ser importantes
la sustancia negra pero no del VTA (Figura 4-16B). en la mediación de los síntomas positivos de la
Estos hallazgos sugieren que puede ser necesaria esquizofrenia (figura 4-16B). Estos hallazgos indican un
una formulación más sofisticada de las vías DA para desarrollo notable en el pensamiento sobre el estriado dorsal
comprender la hiperdopaminergia de la esquizofrenia. y las vías nigroestriatales como componentes tanto
Es decir, hiperdopaminergia en proyecciones no solo del emocionales como motores. Las compulsiones y los hábitos
VTA sino quizás especialmente del medial. también se localizan teóricamente en el cuerpo estriado dorsal (discutido

Hiperdopaminergia Mesolímbica Clásica

dorsal dorsal
cuerpo estriado cuerpo estriado
4

ventral ventral
cuerpo estriado cuerpo estriado

número de serie número de serie

VTA VTA

normal esquizofrenia
sobreactivación
A

Nuevo concepto:
Hiperdopaminergia mesoestriatal del eje integrador
sensoriomotor sensoriomotor
de asociación de asociación

ventral ventral

NS(L) NS(L)
NS(M) NS(M)
VTA VTA

B
normal esquizofrenia

SN(L) sustancia negra lateral

SN(M) sustancia negra medial
Área tegmentaria ventral del ATV

Figura 4-16 Hiperdopaminergia mesoestriatal central integradora. (A) Una comprensión clásica del funcionamiento del cuerpo estriado ha sido
que el cuerpo estriado dorsal regula el movimiento motor y el cuerpo estriado ventral regula las emociones, con hiperactividad de dopamina en el
cuerpo estriado ventral asociado con los síntomas positivos de la esquizofrenia. (B) Los datos de neuroimagen en pacientes con esquizofrenia no
medicados sugieren que la actividad dopaminérgica puede estar inalterada en el cuerpo estriado ventral, pero en cambio puede ser hiperactiva en una
parte intermedia del cuerpo estriado llamada cuerpo estriado asociativo, que recibe información de la sustancia negra en lugar de la parte ventral. área tegmentaria (VTA).
En lugar de separar las proyecciones nigroestriatal y mesolímbica, una mejor concepción puede ser la de una vía mesoestriatal.

93
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Vía mesocortical clásica a DLPFC

normal

BAJO

(SUSPIRO)
A B

negativo síntomas
síntomas cognitivos
Figura 4-17 Vía mesocortical a la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC). La vía mesocortical de la dopamina se proyecta desde
el área tegmental ventral (VTA) hasta la corteza prefrontal. Las proyecciones específicamente a la DLPFC se asocian con el funcionamiento
cognitivo y ejecutivo (A), y clásicamente se cree que la hipoactividad en esta vía está involucrada en los síntomas cognitivos y algunos
negativos de la esquizofrenia (B).

Vía mesocortical clásica a VMPFC

normal

BAJO

(SUSPIRO)
A B

negativo afectivo
síntomas síntomas
Figura 4-18 Vía mesocortical a la corteza prefrontal ventromedial (VMPFC). La vía mesocortical de la dopamina se proyecta desde el área
tegmental ventral (VTA) hasta la corteza prefrontal. Las proyecciones específicamente a la VMPFC están asociadas con las emociones y el
afecto (A), y clásicamente se cree que la hipoactividad en esta vía está involucrada en los síntomas negativos y afectivos de la esquizofrenia (B).

en el Capítulo 13). Por lo tanto, ¡el estriado dorsal puede no ser La conclusión es que, en lugar de pensar en las proyecciones del
todo motor y solo el estriado de los neurólogos! También puede mesencéfalo al cuerpo estriado como vías paralelas con funciones
tener un papel importante en la regulación emocional. los separadas y distintas (como en la Figura

94
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La Hipótesis Clásica de la Dopamina Mesocortical de Cognitiva, Negativa,
y síntomas afectivos de la esquizofrenia
Figura 4-19 Hipótesis de la dopamina mesocortical. La hipoactividad de las neuronas dopaminérgicas en la vía dopaminérgica
mesocortical media teóricamente los síntomas cognitivos, negativos y afectivos de la esquizofrenia.
4-16A), la nueva noción de la neuroimagen es que el
complejo VTA-sustancia negra es, en cambio, un centro
integrador y sus vías pueden considerarse mesostriatales en
lugar de nigroestriatales/mesolimbicas (figura 4-16B).
La hiperdopaminergia de la esquizofrenia en este sentido
es mesoestriatal más que puramente mesolímbica.
Corolario de la hipótesis clásica de la dopamina
de la esquizofrenia: la hipodopaminergia mesocortical
y los síntomas cognitivos, negativos y afectivos de la
esquizofrenia
Otra vía DA que también surge de los cuerpos celulares
en el VTA pero que se proyecta a áreas de la corteza
prefrontal se conoce como vía DA mesocortical.
(Figuras 4-17 a 4-19). Se supone que las ramas de esta vía
hacia la corteza prefrontal dorsolateral regulan la cognición y
las funciones ejecutivas (figura 4-17), mientras que se supone
que las ramas de esta vía hacia las partes ventromediales de
la corteza prefrontal regulan las emociones y el afecto (figura
4-18). El papel exacto de la vía DA mesocortical en la mediación
de los síntomas de la esquizofrenia sigue siendo un tema de
debate, pero muchos investigadores creen que los síntomas
cognitivos y algunos negativos de la esquizofrenia pueden
deberse a un déficit de actividad DA en las proyecciones
mesocorticales hacia el
Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores
síntomas
cognitivos 4
(SUSPIRO)
negativo
síntomas
síntomas
afectivos
corteza prefrontal dorsolateral (figura 4-17), mientras que
los síntomas afectivos y otros negativos de la esquizofrenia
pueden deberse a un déficit de actividad DA en las proyecciones
mesocorticales a la corteza prefrontal ventromedial (figura
4-18). El estado de déficit conductual sugerido por los síntomas
negativos ciertamente implica actividad insuficiente o falta de
funcionamiento adecuado de las proyecciones mesocorticales
de DA, y una teoría importante es que esto es consecuencia
de anomalías del neurodesarrollo en el sistema de glutamato
N-metil-D aspartato (NMDA), como se describe en la siguiente
sección sobre glutamato.
LA HIPÓTESIS DEL GLUTAMATO
DE PSICOSIS Y
ESQUIZOFRENIA
La teoría del glutamato de la psicosis propone que el
subtipo de receptor de glutamato NMDA (N-metil-D-
aspartato) es hipofuncional en sinapsis críticas en la
corteza prefrontal (tabla 4-1 y figura 4-1). La interrupción del
funcionamiento del glutamato NMDA puede deberse
hipotéticamente a las anomalías del neurodesarrollo en la
esquizofrenia, a las anomalías neurodegenerativas en la
enfermedad de Alzheimer y otras demencias, y a las acciones de
bloqueo del receptor NMDA de fármacos como los anestésicos disociativos.
95
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
ketamina y fenciclidina (PCP) (Figura 4-1 y Cuadro 4-1). Para
comprender cómo la disfunción del glutamato podría conducir a los
síntomas cognitivos, positivos y negativos de la psicosis en varios
trastornos, y también cómo la disfunción del glutamato podría
causar la hiperdopaminergia posterior discutida en la sección
anterior, primero revisaremos el glutamato y sus receptores y vías. .
La red de neurotransmisores de glutamato
El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del
sistema nervioso central y, a veces, se considera que es el
"interruptor maestro" del cerebro, ya que puede excitar y activar
prácticamente todas las neuronas del sistema nervioso central. En
los últimos años, el glutamato ha alcanzado un papel teórico clave
en la fisiopatología hipotética de la esquizofrenia, de los síntomas
positivos de la psicosis en general y también en una serie de otros
trastornos psiquiátricos, incluida la depresión. Ahora también es un
objetivo clave de nuevos agentes psicofarmacológicos para el
tratamiento de la esquizofrenia y la depresión. La síntesis, el
metabolismo, la regulación de los receptores y las vías clave del
glutamato son, por lo tanto, fundamentales para el funcionamiento del
cerebro y se revisarán aquí.
Síntesis de glutamato
El glutamato, o ácido glutámico, es un neurotransmisor que
es un aminoácido. Su uso predominante no es como
El glutamato se recicla y se regenera: Parte 1
células gliales
2 glutamato
2
1
comer
GLU (glutamato)
96
neurotransmisor, sino como un bloque de construcción de aminoácidos
para la biosíntesis de proteínas. Cuando se usa como neurotransmisor,
se sintetiza a partir de la glutamina en la glía, que también ayuda en
el reciclaje y la regeneración de más glutamato luego de la liberación
de glutamato durante la neurotransmisión.
Cuando el glutamato se libera de las vesículas sinápticas de las
neuronas de glutamato, interactúa con los receptores en la
sinapsis y luego es transportado a la glía vecina por una bomba
de recaptación conocida como transportador de aminoácidos
excitatorios (EAAT) (Figura 4-20A). La neurona de glutamato
presináptica y el sitio postsináptico de la neurotransmisión de
glutamato también pueden tener EAAT (no se muestran en las
figuras), pero estas EAAT no parecen desempeñar un papel tan
importante en el reciclaje y la regeneración del glutamato como las
EAAT en la glía (Figura 4-20A) .
Después de la recaptación en la glía, el glutamato se
convierte en glutamina dentro de la glía mediante una enzima
conocida como glutamina sintetasa (flecha 3 en la figura 4-20B).
Es posible que el glutamato no se reutilice simplemente, sino
que se convierta en glutamina, para mantenerlo en un grupo para
el uso de neurotransmisores, en lugar de perderse en el grupo para
la síntesis de proteínas. La glutamina se libera de la glía por transporte
inverso a través de una bomba o transportador conocido como
transportador de aminoácidos neutros específicos (SNAT, flecha 4
en la figura 4-20C). La glutamina también puede ser transportada
fuera de la glía por un segundo transportador conocido como alanina glial.
transportador de serina-cisteína o ASC-T (no se muestra). Cuando
Figura 4-20A El glutamato se recicla y
regenera, parte 1. Después de la liberación de
glutamato de la neurona presináptica (1), se incorpora a
las células gliales a través del transportador de
aminoácidos excitatorios (EAAT) (2).
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El glutamato se recicla y se regenera: Parte 2
células gliales
glutamina
3
Y sintetasa
glutamato
El glutamato se recicla y se regenera: Parte 3
SNAT
glutamina
5
5
invertido
4 células gliales
SNAT
glutamina
Los SNAT y ASC-T gliales operan hacia adentro, transportan
glutamina y otros aminoácidos a la glía. Aquí, se invierten para
que la glutamina pueda salir de la glía y subirse a una neurona a
través de un tipo diferente de SNAT neuronal, que opera
internamente en forma de recaptación (flecha 5 en la figura 4-20C).
Una vez dentro de la neurona, la glutamina se vuelve a
convertir en glutamato para ser utilizada como neurotransmisor
por una enzima mitocondrial llamada glutaminasa (flecha 6 en
la figura 4-20D). Luego, el glutamato se transporta a las
vesículas sinápticas a través de un transportador de glutamato
vesicular (vGluT, flecha 7 en la figura 4-20D), donde se almacena
Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores
Figura 4-20B El glutamato se recicla y
regenera, parte 2. Una vez dentro de la célula glial,
el glutamato se convierte en glutamina mediante la
enzima glutamina sintetasa (3).
glutamina
4
Figura 4-20C El glutamato se recicla y
regenera, parte 3. La glutamina se libera de las células
gliales mediante un transportador de aminoácidos
neutros gliales (SNAT) específico a través del proceso
de transporte inverso (4), y luego es captada por SNAT
en las neuronas de glutamato ( 5).
para su posterior liberación durante la neurotransmisión.
Una vez liberado, las acciones del glutamato no se detienen
por descomposición enzimática, como en otros sistemas de
neurotransmisores, sino por la eliminación de EAAT en las neuronas
o la glía, y todo el ciclo se reinicia (Figuras 4-20A-D).
Síntesis de cotransmisores de glutamato Glicina y
D-Serina
Los sistemas de glutamato son curiosos porque uno de
los receptores clave para el glutamato requiere un
cotransmisor además del glutamato para poder funcionar.
Ese receptor es el receptor NMDA, descrito a continuación, y
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 4-20D El glutamato se recicla y se

El glutamato se recicla y se regenera: Parte 4 regenera, parte 4. La glutamina se convierte en
glutamato dentro de la neurona de glutamato
presináptica por la enzima glutaminasa (6) y se
incorpora a las vesículas sinápticas por el
glutamina transportador de glutamato vesicular (vGluT), donde
se almacena durante lanzamiento futuro.
6

glutaminasa células gliales

6 glutamato

vGluT
7

el cotransmisor es el aminoácido glicina (Figura 4-21) u otro principal mecanismo responsable de terminar la acción de la glicina

aminoácido, estrechamente relacionado con la glicina, conocido como sináptica (Figura 4-21). Es probable que los transportadores GlyT1

D-serina (Figura 4-22). también estén ubicados en la neurona de glutamato, pero cualquier

No se sabe que la glicina sea sintetizada por el glutamato. liberación o almacenamiento de la neurona de glutamato no está bien

neuronas, por lo que las neuronas de glutamato deben obtener la caracterizado (Figura 4-21). La glicina también se puede sintetizar a partir

glicina que necesitan para sus receptores NMDA, ya sea de las neuronas del aminoácido L-serina, derivado del espacio extracelular, el torrente

de glicina o de la glía (Figura 4-21). Las neuronas de glicina aportan solo sanguíneo y la dieta, transportado a la glía por un transportador de L-

una pequeña cantidad de glicina a las sinapsis de glutamato, ya que gran serina (L SER-T) y convertido de L-serina en glicina por el enzima glial

parte de la glicina que liberan es absorbida por esas neuronas por un tipo serina hidroximetil-transferasa (SHMT)

de bomba de recaptación de glicina conocida como transportador de

glicina tipo 2 (GlyT2). (Figura 4-21). Esta enzima funciona en ambas direcciones, ya sea

(Figura 4-21). convirtiendo la L-serina en glicina o la glicina en L-serina.

Por lo tanto, se cree que la glía vecina es la fuente de la mayor

parte de la glicina disponible para las sinapsis de glutamato. ¿Cómo se produce el cotransmisor D-serina? D-serina

La glicina misma puede ser absorbida por la glía así como por las es inusual en el sentido de que es un D-aminoácido, mientras que los

neuronas de glutamato desde la sinapsis por un transportador de glicina 20 aminoácidos esenciales conocidos son todos L-aminoácidos,

tipo 1 (GlyT1) (Figura 4-21). La glicina también puede ser captada en la incluido el aminoácido L-serina que es la imagen especular de la D-serina.

glía por un SNAT glial (transportador de aminoácidos neutros específicos). Da la casualidad de que la D-serina tiene una gran afinidad por el

No se sabe que la glicina se almacene dentro de las vesículas sinápticas sitio de la glicina en los receptores NMDA, y que la glía está equipada

de la glía, pero como aprenderemos más adelante, se cree que el con una enzima que puede convertir la L-serina regular en el

neurotransmisor D-serina acompañante posiblemente se almacene aminoácido neurotransmisor D-serina por medio de una enzima que puede

dentro de algún tipo de vesícula de almacenamiento dentro de la glía. retroceder. y adelante entre D- y L-serina conocida como D-serina racemasa

Sin embargo, la glicina en el citoplasma de la glía está disponible de (Figura 4-22). Por lo tanto, la D-serina puede derivarse de la glicina o de la

alguna manera para liberarse en las sinapsis, y escapa de las células L-serina, las cuales pueden ser transportadas a la glía por sus propios

gliales cabalgando fuera de ellas y hacia la sinapsis de glutamato en un transportadores y luego la glicina convertida en L-serina por la enzima

transportador GlyT1 invertido (Figura 4-21). Una vez fuera, la glicina puede SHMT, y finalmente la L-serina convertida en D-serina por la enzima D-

regresar directamente a la glía mediante un GlyT1 dirigido hacia el interior, serina racemasa (Figura 4-22). Curiosamente, la D-serina tan

que funciona como una bomba de recaptación y es el

98
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Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

Se produce glicina, cotransmisor del receptor NMDA

glutamato
neurona
L-serina
L

glicina L-SER-T
neurona células gliales

L
SHMT GlyT1
Y 4

SNAT

GlyT2
invertido
GlyT1 GlyT1
(liberar) (recaptación)

glicina

receptores NMDA

Figura 4-21 Se produce glicina, cotransmisor del receptor de NMDA. Las acciones del glutamato en los receptores NMDA dependen en parte de la presencia
de un cotransmisor, ya sea glicina o D-serina. La glicina puede derivarse directamente de los aminoácidos de la dieta y transportarse a las células gliales mediante
un transportador de glicina (GlyT1) o mediante un transportador de aminoácidos neutros específico (SNAT). La glicina también se puede producir tanto en las
neuronas de glicina como en las células gliales. Las neuronas de glicina proporcionan solo una pequeña cantidad de glicina en las sinapsis de glutamato, porque la
mayor parte de la glicina liberada por las neuronas de glicina se usa solo en las sinapsis de glicina y luego se vuelve a llevar a las neuronas de glicina presinápticas
a través del transportador de glicina 2 (GlyT2) antes de que pueda llegar mucha glicina. difunde a las sinapsis de glutamato. La glicina producida por las células
gliales juega un papel más importante en las sinapsis de glutamato. La glicina se produce en las células gliales cuando el aminoácido L-serina se absorbe en las
células gliales a través del transportador de L-serina (L-SER-T) y luego se convierte en glicina por la enzima serina hidroximetiltransferasa (SHMT). La glicina de las
células gliales se libera en la sinapsis de glutamato a través del transporte inverso por GlyT1. Luego, la glicina extracelular se transporta de regreso a las células
gliales a través de GlyT1.

producido puede almacenarse en algún tipo de vesícula en la glía de DAO, conocido como activador de la D-aminoácido oxidasa o
para su posterior liberación en un transportador de D-serina glial DAOA, como era de esperar.

invertido (D-SER-T) con fines de neurotransmisión en las sinapsis

Receptores de glutamato
de glutamato que contienen receptores NMDA.
Las acciones de la D-serina no solo terminan por la recaptación Hay varios tipos de receptores de glutamato (figura 4-23 y cuadro

sináptica a través de la D-SER-T glial que actúa internamente, sino 4-2), incluida la bomba de recaptación presináptica neuronal (EAAT)

también por una enzima D-aminoácido oxidasa (DAO) que convierte la y el transportador vesicular de glutamato en vesículas sinápticas

D-serina en hidroxipiruvato inactivo (Figura 4-22). (vGluT), los cuales son tipos de receptores. La farmacología general
A continuación, discutiremos cómo el cerebro produce un activador

99
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Se produce el cotransmisor del receptor NMDA D-serina

glutamato
neurona

GlyT1
SHMT

L SNAT

D-serina racemasa L-SER-T

L
L
D CUCHILLO

OH-piruvato
D D

glutamato invertido
D-SER-T glial D-SER-T glial
D D-serina (liberar)
D (recaptación)

L L-serina

glicina D

Figura 4-22 Se produce el cotransmisor D-serina del receptor NMDA. El glutamato requiere la presencia de glicina o D-serina en los
receptores NMDA para ejercer allí algunos de sus efectos. En las células gliales, la enzima serina racemasa convierte la L-serina en D-serina,
que luego se libera en la sinapsis de glutamato a través del transporte inverso en el transportador de D-serina glial (D-SER-T glial). La presencia
de L-serina en las células gliales es el resultado de su transporte allí a través del transportador de L-serina (L-SER-T) o de su conversión en L-
serina a partir de glicina a través de la enzima serina hidroximetiltransferasa (SHMT). Una vez que la D-serina se libera en la sinapsis, una bomba de
recaptación llamada D-SER-T la vuelve a llevar a la célula glial. El exceso de D-serina dentro de la célula glial puede ser destruido por la enzima D-
aminoácido oxidasa (DAO), que convierte la D-serina en hidroxipiruvato (OH-piruvato).

las propiedades de varios transportadores se analizan en el capítulo 2.
También se muestran en la neurona presináptica, así como en la
neurona postsináptica, los receptores metabotrópicos de glutamato
(figura 4-23). Los receptores de glutamato metabotrópicos son aquellos
receptores de glutamato que están vinculados a las proteínas G. Las
propiedades farmacológicas generales de los receptores ligados a
proteína G también se analizan en el Capítulo 2.
Hay al menos ocho subtipos de receptores metabotrópicos
de glutamato, organizados en tres grupos separados (tabla
4-2). La investigación sugiere que los receptores metabotrópicos
del Grupo II y del Grupo III pueden ocurrir
presinápticamente, donde funcionan como autorreceptores para
bloquear la liberación de glutamato (Figuras 4-23 y 4-24).
Los fármacos que estimulan estos autorreceptores presinápticos
como agonistas pueden, por lo tanto, reducir la liberación de
glutamato. Los receptores de glutamato metabotrópicos del grupo I,
por otro lado, pueden ubicarse predominantemente postsinápticamente,
donde hipotéticamente interactúan con otros receptores de glutamato
postsinápticos para facilitar y fortalecer las respuestas mediadas por
receptores de canales iónicos activados por ligando para glutamato
durante la neurotransmisión glutamatérgica excitatoria (Figura 4-23) .

100
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Receptores de glutamato
vGluT
comer
NMDA AMPA kainato
receptor receptor receptor
NMDA (N-metil-D-aspartato), AMPA (ÿ-amino
3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiónico) y los receptores de
kainato para glutamato, llamados así por los agonistas que se
unen selectivamente a ellos, son todos miembros de la familia de
receptores de canales iónicos controlados por ligandos (Figura 4-
23 y Tabla 4-2). Estos canales iónicos activados por ligando
también se conocen como receptores ionotrópicos y también
como receptores vinculados a canales iónicos. Las propiedades
farmacológicas generales de los canales iónicos controlados por
ligandos se analizan en el Capítulo 3. Tienden a ser postsinápticos
y trabajan juntos para modular la neurotransmisión postsináptica
excitatoria desencadenada por el glutamato. Específicamente, los
receptores de AMPA y kainato pueden mediar en la neurotransmisión
excitatoria rápida, lo que permite que el sodio ingrese a la neurona
para despolarizarla (Figura 4-25). Los receptores NMDA en estado
de reposo normalmente están bloqueados por magnesio,
Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores
Figura 4-23 Receptores de glutamato. Aquí se
muestran los receptores de glutamato que regulan
su neurotransmisión. El transportador de aminoácidos
excitatorios (EAAT) existe presinápticamente y es
responsable de eliminar el exceso de glutamato de la
sinapsis. El transportador vesicular de glutamato
(vGluT) transporta el glutamato a las vesículas
sinápticas, donde se almacena hasta que se utilice en
una futura neurotransmisión. Los receptores
metabotrópicos de glutamato (ligados a las proteínas
G) pueden ocurrir pre o postsinápticamente. Tres tipos
de receptores de glutamato postsinápticos están
vinculados a los canales iónicos y se conocen como
canales iónicos controlados por ligandos: receptores
de N-metil-D-aspartato (NMDA), ÿ-amino-3-hidroxi-5-
metil-4-
receptores de ácido isoxazol-propiónico (AMPA) y 4
presináptico receptores de kainato, todos llamados así por los
metabotrópico agonistas que se unen a ellos.
receptor
postsináptico
metabotrópico
receptor
que tapa su canal de calcio (Figura 4-26). Los receptores NMDA
son un tipo interesante de "detector de coincidencias" que puede
abrirse para permitir que el calcio ingrese a la neurona para
desencadenar acciones postsinápticas de la neurotransmisión del
glutamato solo cuando ocurren tres cosas al mismo tiempo (Figuras
4-26 y 4-27):
(1) el glutamato ocupa su sitio de unión en el receptor NMDA
(2) la glicina o D-serina se une a su sitio en el receptor NMDA
(3) se produce la despolarización, lo que permite retirar el tapón de
magnesio
Algunas de las muchas señales importantes de los receptores NMDA
que se activan cuando se abren los canales de calcio NMDA incluyen
la potenciación a largo plazo y la plasticidad sináptica, como se
explicará más adelante en este capítulo.
101
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Cuadro 4-2 Receptores de glutamato

metabotrópico

Grupo I mGluR1
mGluR5

Grupo II mGluR2

mGluR3

Grupo III mGluR4

mGluR6

mGluR7

mGluR8

Ionotrópico (canales iónicos controlados por ligandos; receptores vinculados a canales iónicos)

Clase funcional Familia de genes Agonistas Antagonistas

AMPA GluR1 Glutamato
GluR2 AMPA
GluR3 kainato
GluR4
kainato GluR5 Glutamato
GluR6 kainato
GluR7
KA1
KA2
NMDA NR1 Glutamato
NR2A aspartato
NR2B NMDA MK801
NR2C Ketamina
NR2D PCP (fenciclidina)

Vías clave del glutamato en el cerebro (a) Vías de glutamato cortico-tronco encefálico. un muy
El glutamato es un neurotransmisor excitador ubicuo que parece importantes proyectos de vías glutamatérgicas descendentes
ser capaz de excitar casi cualquier neurona del cerebro. Es por desde las neuronas piramidales corticales glutamatérgicas hasta
eso que a veces se le llama el "interruptor maestro". Sin embargo, los centros de neurotransmisores del tronco encefálico, incluido
hay alrededor de media docena de vías glutamatérgicas el rafe para la serotonina, el área tegmental ventral (VTA) y la
específicas que son de particular relevancia para la sustancia negra para la dopamina, y el locus coeruleus para la
psicofarmacología y especialmente para la fisiopatología de la norepinefrina (vía a en la figura 4-28). Esta vía es la vía del
esquizofrenia (Figura 4-28). Están: glutamato del tronco encefálico cortico, y es un regulador clave
(a) Cortico-tronco cerebral de la liberación de neurotransmisores. La inervación directa de
(b) Cortico-estriatal las neuronas monoaminérgicas en el tronco encefálico por estas
(c) Hippocampal-estriatal neuronas de glutamato cortico-troncoencefálicas excitatorias
(d) cámara-cortical estimula la liberación de neurotransmisores, mientras que la
(e) Cortico-talámico inervación indirecta de las neuronas monoaminérgicas por
(f) Cortico-cortical (directo)
(g) Cortico-cortical (indirecto)

102
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Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

Figura 4-24 Autorreceptores

metabotrópicos de glutamato. Los
receptores metabotrópicos de glutamato de
los grupos II y III pueden existir presinápticamente
como autorreceptores para regular la liberación
de glutamato. Cuando el glutamato se acumula
en la sinapsis (A), está disponible para unirse al
autorreceptor, que luego inhibe la liberación de glutamato (B).

mGluR tipo II/III

presináptico
autorreceptor

mGluR tipo II/III

autorreceptor
presináptico

103
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Na+ K+ cerrado &

desensibilizado

glutamato
prolongado
agonista
AMPA, kainato
agonista desensibilizado
receptores

descansando abierto
&
despolarizado

neurotransmisión excitatoria rápida

Figura 4-25 Glutamato en los receptores AMPA y kainato. Cuando el glutamato se une a los receptores AMPA y kainato, esto conduce
a una rápida neurotransmisión excitatoria y despolarización de la membrana. La unión sostenida del agonista glutamato conducirá a la
desensibilización del receptor, lo que hará que el canal se cierre y no responda transitoriamente al agonista.

Na+ CA ++

mg++
mg++

glutamato

NMDA glicina

receptores
co-agonistas despolarización
y otros mecanismos

descansando pero bloqueado por Mg++ los co-agonistas abren el canal, abierto
y
pero está bloqueado por Mg++
desbloqueado
- no despolarizado
Figura 4-26 Magnesio como modulador alostérico negativo. El magnesio es un modulador alostérico negativo en los receptores de
glutamato NMDA. La apertura de los receptores de glutamato NMDA requiere la presencia tanto de glutamato como de glicina, cada uno de
los cuales se une a un sitio diferente en el receptor. Cuando el magnesio también está unido y la membrana no está despolarizada, evita los efectos
del glutamato y la glicina y, por lo tanto, no permite que se abra el canal iónico. Para que el canal se abra, la despolarización debe eliminar el magnesio
mientras que tanto el glutamato como la glicina están unidos a sus sitios en el complejo del canal iónico activado por ligando.

estas neuronas excitatorias de cortico-glutamato a través ( c ) Vía del glutamato del hipocampo-accumbens.

de interneuronas de ácido ÿ-aminobutírico (GABA) en el tronco Otra vía clave del glutamato se proyecta desde el hipocampo
encefálico bloquean la liberación de neurotransmisores. hasta el núcleo accumbens y se conoce como la vía del

(b) Vías cortico-estriatales de glutamato. Una segunda salida glutamato del hipocampo-accumbens (c en la figura 4-28). Las

glutamatérgica descendente de las neuronas piramidales teorías específicas vinculan este camino particular a la esquizofrenia

corticales se proyecta al complejo estriado (vía b en la figura 4-28). (ver más abajo). Al igual que la vía del glutamato corticoestriatal (b

Esta vía se conoce como la vía del glutamato cortico-estriatal. en la figura 4-28), la proyección del glutamato del hipocampo hacia
el núcleo accumbens (c en la figura 4-28) también termina allí en las

Esta vía descendente de glutamato termina en las neuronas neuronas GABA que, a su vez, se proyectan hacia una estación de

GABA destinadas a una estación de relevo en otra parte del retransmisión en el globo pálido. .

complejo estriatal llamado globo pálido.

(d) Vía del glutamato tálamo-cortical. La vía del glutamato cortical del
tálamo (d en la figura 4-28) trae

104
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Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

Na+ mg++
K+

glicina

descansando
descansando pero bloqueado por Mg++

glutamato Na+
glutamato CA ++

descansando activado activado

activado
pero bloqueado por Mg++

despolarización
B C

a largo plazo
potenciación
Figura 4-27 Propagación de señales a través de receptores de glutamato. (A) A la izquierda hay un receptor AMPA con su canal de sodio
en estado de reposo, lo que permite que ingrese una cantidad mínima de sodio a la célula a cambio de potasio. A la derecha hay un receptor
NMDA en estado de reposo, con magnesio bloqueando el canal de calcio y glicina unida a su sitio. (B) Cuando llega el glutamato, se une al
receptor AMPA, lo que hace que se abra el canal de sodio, aumentando así el flujo de sodio hacia la dendrita y el potasio fuera de la dendrita.
Esto hace que la membrana se despolarice y desencadena un impulso nervioso postsináptico. (C) La despolarización de la membrana elimina
magnesio del canal de calcio. Esto, junto con la unión del glutamato al receptor NMDA en presencia de glicina, hace que el receptor NMDA se
abra y permita la entrada de calcio. La entrada de calcio a través de los receptores NMDA contribuye a la potenciación a largo plazo, un fenómeno
que puede estar involucrado en el aprendizaje a largo plazo, la sinaptogénesis y otras funciones neuronales.

información del tálamo de regreso a la corteza, a menudo

para procesar información sensorial.
(e) Vía cortico-talámica del glutamato. Una quinta vía del
glutamato, conocida como vía corticotalámica del glutamato,
se proyecta directamente hacia el tálamo, donde puede
dirigir la forma en que las neuronas reaccionan a la
información sensorial (vía e en la figura 4-28).
(f) Vías cortico-corticales directas de glutamato.
Por último, dentro de la corteza está presente un
complejo de muchas vías corticocorticales de glutamato
(figura 4-28, vías fyg). Por un lado, las neuronas
su propio neurotransmisor glutamato (f en la figura 4-28).
( g ) Vías de glutamato corticocorticales indirectas. Por
otra parte, una neurona piramidal puede inhibir a otra a
través de estímulos indirectos, es decir, a través de
interneuronas que liberan GABA (g en la figura 4-28).
La hipótesis de la hipofunción del glutamato de NMDA
de la psicosis: neurotransmisión defectuosa de NMDA
en las sinapsis de glutamato en las interneuronas GABA en
La corteza prefrontal

piramidales pueden excitarse entre sí dentro de la corteza Aunque los receptores NMDA y las sinapsis son omnipresentes
cerebral a través de la entrada sináptica directa de en todo el cerebro, la hipofunción del glutamato NMDA

105
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Vías clave del glutamato

d gramo

cuerpo estriado

b
núcleo
accumbens

y
tálamo

tronco encefálico
neurotransmisor
centros

Figura 4-28 Vías de glutamato en el cerebro. Aunque el glutamato puede tener acciones en prácticamente todas las neuronas del cerebro, existen
vías clave de glutamato particularmente relevantes para la esquizofrenia. (a) La proyección de glutamato cortico-tronco encefálico es una vía
descendente que se proyecta desde las neuronas piramidales corticales en la corteza prefrontal a los centros de neurotransmisores del tronco
encefálico (núcleo del rafe, locus coeruleus, área tegmental ventral, sustancia negra) y regula la liberación de neurotransmisores. (b) Otra vía
glutamatérgica descendente se proyecta desde la corteza prefrontal hasta el complejo estriado (vía corticoestriatal del glutamato). (c) También hay
una proyección glutamatérgica desde el hipocampo ventral hasta el núcleo accumbens. (d) Las vías de glutamato tálamo-corticales ascienden desde
el tálamo e inervan las neuronas piramidales en la corteza. (e) Las vías corticotalámicas del glutamato descienden desde la corteza prefrontal hasta el
tálamo. (f) Las neuronas piramidales intracorticales pueden comunicarse directamente entre sí a través del neurotransmisor glutamato; estas vías se
conocen como vías glutamatérgicas corticocorticales directas y son excitatorias. (g) Las neuronas piramidales intracorticales también pueden
comunicarse a través de interneuronas GABAérgicas; estas vías cortico-corticales indirectas de glutamato son, por lo tanto, inhibitorias.

La teoría de la psicosis sugiere que la psicosis puede ser causada
por una disfunción de las sinapsis de glutamato en un sitio
específico: a saber, en ciertas interneuronas GABA en la corteza
prefrontal (ver g en la figura 4-28 y las figuras 4-29A, 4-29B y
4-2) . 29C). La disfunción hipotéticamente puede ser causada por
problemas del neurodesarrollo en la esquizofrenia (Figura 4-29B,
cuadro 1A), por toxicidad de drogas en ketamina/
abuso de fenciclidina (Figura 4-29B, recuadro 1B), o por
problemas neurodegenerativos en la demencia (Figura 4-29C).
Primero, la interferencia con la neurotransmisión normal.
en estos sitios entre las neuronas de glutamato y GABA
podría hipotéticamente deberse a anomalías del desarrollo
neurológico programadas genética y ambientalmente en la
esquizofrenia (compare la figura 4-29A, recuadro 1 con la
figura 4-29B, recuadro 1A). La pérdida de la función de estas
interneuronas GABA inhibidoras (figura 4-29B, recuadro 2)
hace que las neuronas de glutamato que inervan río abajo se
“desinhiban” y, por lo tanto, se vuelvan hiperactivas (consulte
la figura 4-29B, recuadro 3). Otros problemas con estas
neuronas GABA en la esquizofrenia pueden ser que
también tienen deficiencias en la enzima que produce su
propio neurotransmisor GABA (es decir, disminución de la
actividad de GAD67 [ácido glutámico descarboxilasa]), lo que
provoca un aumento compensatorio en la cantidad postsináptica
de los receptores GABAA que contienen la subunidad ÿ2 en el
segmento inicial del axón postsináptico de las neuronas
piramidales que inervan (figura 4-29B, cuadro 2; compárese con
la figura 4-29A, cuadro 2).
Tanto la ketamina como la fenciclidina (PCP) pueden
causar psicosis con algunas de las mismas características
clínicas que la psicosis de la esquizofrenia (tabla 4-1). Ambos
agentes también bloquean los receptores NMDA como
antagonistas en un sitio dentro del canal iónico (Figura 4-30). Se
supone que el mecanismo de sus acciones psicotomiméticas es
el bloqueo de los receptores NMDA en los mismos sitios de las
interneuronas GABA que las anomalías del neurodesarrollo en la
esquizofrenia (compárese con la figura 4-29B, recuadros 1A y 1B).
En el caso de la esquizofrenia, se supone que la hipofunción de
NMDA es causada en el neurodesarrollo por factores genéticos y
ambientales.

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Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

1
Glú

2 FRENTE
GAD67
receptor un 2

NMDA GABA-R

Glú

GAT1

Figura 4-29A Sitio hipotético de disfunción del glutamato en la psicosis, parte 1. Aquí se muestra un primer plano de neuronas
piramidales intracorticales que se comunican a través de interneuronas GABAérgicas. (1) El glutamato se libera de una neurona piramidal
intracortical y se une a un receptor NMDA en una interneurona GABAérgica. (2) Luego, el GABA se libera de la interneurona y se une a los
receptores GABA del subtipo ÿ2 que se encuentran en el axón de otra neurona piramidal de glutamato. (3) Esto inhibe la neurona piramidal,
reduciendo así la liberación de glutamato cortical.

107
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1A
Glú

2
FRENTE
GAD67
a2
GABA-R

3
neurodesarrollo
Glú
NMDA hipofuncional
receptor y sinapsis
en la esquizofrenia

1B
GAT1
Glú

ketamina

NMDA hipofuncional
receptor y sinapsis
después de la ketamina

Figura 4-29B Sitio hipotético de la disfunción del glutamato en la psicosis, parte 2. Aquí se muestra un primer plano de neuronas
piramidales intracorticales que se comunican a través de interneuronas GABAérgicas en presencia de receptores NMDA hipofuncionales. (1) El
glutamato se libera de una neurona piramidal intracortical. Sin embargo, el receptor NMDA al que normalmente se uniría es hipofuncional, lo
que impide que el glutamato ejerza sus efectos en el receptor. Esto podría deberse a anomalías del neurodesarrollo (1A) o a la toxicidad del
fármaco resultante del abuso de ketamina o fenciclidina (1B). (2) Esto evita la liberación de GABA de la interneurona; por tanto, no se produce
la estimulación de los receptores GABA ÿ2 en el axón de otra neurona de glutamato. (3) Cuando GABA no se une a los receptores ÿ2 GABA en
su axón, la neurona piramidal ya no se inhibe. En cambio, está desinhibido e hiperactivo, liberando un exceso de glutamato en la corteza.

108
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Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

pérdida de neuronas corticales 4

de la neurodegeneración

3
Glú

cuerpo
placa enredo
carrera de Lewy

Figura 4-29C Sitio hipotético de disfunción del glutamato en la psicosis, parte 3. Aquí se muestra un primer plano de neuronas piramidales
intracorticales que se comunican a través de interneuronas GABAérgicas en presencia de neurodegeneración asociada con demencia. No todos los
pacientes con demencia desarrollan síntomas de psicosis. Puede ser que, en aquellos que lo hacen, la neurodegeneración asociada con la acumulación
de placas amiloides, ovillos de tau y/o cuerpos de Lewy, así como el daño causado por accidentes cerebrovasculares, destruya algunas neuronas
piramidales glutamatérgicas e interneuronas GABAérgicas y deje otras. intacto, al menos temporalmente. El resultado final puede ser una actividad
excesiva de glutamato en la corteza, como en la esquizofrenia (ver Figura 4-29B, recuadro 1A) o en el abuso de ketamina (ver Figura 4-29B, recuadro 1B).

(Figura 4-29B, recuadro 1A), mientras que en la psicosis por ketamina/ En los trastornos neurodegenerativos que causan la enfermedad de
PCP, se supone que la hipofunción de NMDA es causada por acciones Alzheimer y otros tipos de demencia, la acumulación de placas amiloides,
farmacológicas agudas y reversibles directamente en los receptores de ovillos de tau, cuerpos de Lewy y/o accidentes cerebrovasculares
NMDA (Figura 4-29B, recuadro 1B). destruyen progresivamente las neuronas a medida que la enfermedad

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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

progresa (Figura 4-29C). Hasta la mitad de los pacientes con de preservar estas neuronas de glutamato particulares se
demencia pueden experimentar psicosis en algún momento explica más adelante. Eliminar algunas neuronas y preservar
de su curso clínico (consulte el Capítulo 12 para una discusión otras podría explicar por qué solo ciertos pacientes desarrollan
más extensa sobre los síntomas conductuales de la psicosis a medida que avanza la neurodegeneración en la
demencia). ¿Por qué algunos pacientes con demencia demencia.
experimentan psicosis y otros no? Una hipótesis es que en
Vinculación de la hipótesis de la hipofunción
pacientes con psicosis relacionada con la demencia, la
del glutamato de NMDA de la psicosis con la hipótesis de
neurodegeneración ha progresado de tal manera que elimina
la psicosis de la dopamina
algunas neuronas piramidales glutamatérgicas e interneuronas
¿Cuáles son las consecuencias para la actividad de la
GABAérgicas en la corteza prefrontal mientras deja intactas
dopamina de la desconectividad hipotética de las neuronas
otras neuronas piramidales glutamatérgicas, al menos
piramidales glutamatérgicas con estas interneuronas
temporalmente (Figura 4- 29C). En teoría, esto crea la misma
GABAérgicas particulares en la esquizofrenia, la toxicidad por
desconectividad (Figura 4-29C), pero por un mecanismo
ketamina/PCP y la demencia (Figuras 4-29A, 4-29B y 4-29C)?
diferente, que ocurre tanto en la esquizofrenia (Figura 4-29B,
La respuesta breve es que teóricamente conduce a la misma
recuadro 1A) como en la ketamina/
hiperactividad de la dopamina que ya se discutió anteriormente
Psicosis PCP (Figura 4-29B, recuadro 1B). Hipotéticamente,
para la hipótesis de la dopamina de la psicosis.
esto ocurre solo en algunos pacientes con demencia y
Ciertas neuronas de glutamato inervan directamente VTA/
específicamente solo en aquellos cuyo patrón de degeneración
neuronas dopaminérgicas mesostriatales, y cuando pierden
neuronal deja intactas las neuronas de glutamato que impulsan
su inhibición de GABA por cualquier causa se vuelven
las neuronas de dopamina corriente abajo. El significado

Sitio de acción de PCP y ketamina: Unión a canal abierto

en el sitio PCP para bloquear el receptor NMDA

sitio del PCP

(en el ion ketamina

canal) o PCP

A B

Figura 4-30 Sitio de acción de PCP y ketamina. El anestésico ketamina se une como antagonista a la conformación de canal abierto del
receptor NMDA. Específicamente, se une a un sitio dentro del canal de calcio de este receptor, que a menudo se denomina sitio PCP porque
también es donde se une la fenciclidina (PCP) como antagonista.

110
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Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

hiperactivos y estimulan demasiada liberación de dopamina de las así como en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias, y a
proyecciones mesostriatales de esas neuronas dopaminérgicas fármacos como el LSD, la mescalina y la psilocibina (figura 4-1 y
(Figuras 4-31 a 4-34). Como se discutió en la sección anterior, las cuadro 4-1). Curiosamente, las psicosis asociadas con el desequilibrio
sinapsis NMDA deficientes en el desarrollo neurológico (Figura 4-29B, de la serotonina tienden a tener más efectos visuales.

recuadro 1A) causan hipotéticamente esta hiperactividad de glutamato

aguas abajo en la esquizofrenia (Figuras 4-31 y 4-32). En el abuso de
PCP/ketamina, la droga que actúa directamente en estas sinapsis
(Figura 4-29B, recuadro 1B) provoca la hiperactividad del glutamato
corriente abajo (Figura 4-33), y en la demencia, la neurodegeneración
elimina las neuronas corticales (Figura 4-29C) para causar esta
hiperactividad del glutamato (Figura 4-34). A su vez, la hiperactividad Y
neurona 4
del glutamato por cualquier causa (Figuras 4-31 a 4-34) teóricamente
produce hiperactividad de la dopamina y los síntomas positivos de la
psicosis.

La producción hiperactiva de glutamato de la corteza

prefrontal puede hipotéticamente no solo explicar los síntomas
positivos, sino también los síntomas negativos en el caso de la
A

esquizofrenia. Cuando la cascada de hipofunción de NMDA a

hiperactividad de glutamato aumenta
liberación de dopamina (Figura 4-31), hipotéticamente causa Psicosis en la esquizofrenia
síntomas positivos de psicosis; sin embargo, hipotéticamente
existe una segunda población de neuronas de glutamato que se
NMDA hipofuncional
proyectan a un conjunto diferente de neuronas VTA, a saber, sinapsis de glutamato normal

aquellas que son mesocorticales en lugar de mesoestriatales. en la esquizofrenia

mesolímbico (Figura 4-35). Este circuito en realidad inhibe ALTO

liberación de dopamina, debido a la presencia de una

interneurona GABA clave en VTA para las proyecciones mesocorticales
de dopamina a la corteza prefrontal que hipotéticamente falta para la
proyección mesoestriatal/mesolímbica al cuerpo estriado (compárense
las Figuras 4-31B y 4-35B). La hiperactividad de estas neuronas de
glutamato específicas que inervan las neuronas dopaminérgicas
mesocorticales de la figura 4-35B conduciría a los efectos opuestos de
los discutidos para la población de neuronas glutamatérgicas que
inervan las neuronas dopaminérgicas mesostriatales: a saber, liberación
reducida de dopamina, y esto hipotéticamente causa el efecto negativo,
cognitivo, y síntomas afectivos de psicosis (figura 4-35B).
inervación directa por lo que
B
causas excitatorias de glu positivo
hiperactividad DA síntomas

LA HIPÓTESIS DE LA SEROTONINA
sobreactivación

DE PSICOSIS Y
ESQUIZOFRENIA
La teoría serotoninérgica de la psicosis propone
que la hiperactividad/desequilibrio de la actividad
de la serotonina (5-hidroxitriptamina, 5HT), particularmente
en los receptores de serotonina 5HT2A , puede provocar psicosis
(cuadro 4-1 y figura 4-1). La interrupción del funcionamiento de la 5HT,
que conduce a síntomas positivos de psicosis, puede deberse
hipotéticamente a las anomalías del neurodesarrollo en la esquizofrenia,
a la neurodegeneración en la enfermedad de Parkinson.
Figura 4-31 Hipofunción del receptor NMDA y psicosis en la
esquizofrenia, parte 1. (A) La proyección de glutamato del tronco
encefálico cortical se comunica con la vía mesolímbica de la
dopamina en el área tegmental ventral (VTA) para regular la
liberación de dopamina en el núcleo accumbens. (B) Si los
receptores NMDA en las interneuronas GABA corticales son
hipoactivos, entonces se inhibe la liberación de GABA y la vía
cortical del tronco encefálico hacia el VTA se sobreactivará, lo que
provocará una liberación excesiva de glutamato en el VTA. Esto
conducirá a una estimulación excesiva de la vía dopaminérgica
mesolímbica y, por lo tanto, a una liberación excesiva de dopamina
en el núcleo accumbens. Esta es la base biológica teórica de la
hiperactividad dopaminérgica mesolímbica que se cree que está
asociada con los síntomas positivos de la psicosis.

111
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cuerpo estriado

globo terráqueo

pálido

núcleo
accumbens

VTA

ventral
hipocampo

Psicosis en la esquizofrenia

cuerpo estriado

globo terráqueo

pálido

núcleo
accumbens

VTA

ventral
B
sinapsis de glutamato del hipocampo
NMDA hipofuncional
Figura 4-32 Hipofunción del receptor NMDA y psicosis en la esquizofrenia, parte 2. Los receptores NMDA hipofuncionales en las sinapsis
glutamatérgicas en el hipocampo ventral también pueden contribuir a la hiperactividad dopaminérgica mesolímbica. (A) El glutamato liberado
en el hipocampo ventral se une a los receptores NMDA en una interneurona GABAérgica, estimulando la liberación de GABA. El GABA se une
a los receptores de una neurona de glutamato piramidal que se proyecta al núcleo accumbens; esto evita la liberación excesiva de glutamato
allí. La liberación normal de glutamato en el núcleo accumbens permite la activación normal de una neurona GABAérgica que se proyecta al
globo pálido, que a su vez permite la activación normal de una neurona GABAérgica que se proyecta al área tegmental ventral (VTA). Esto
conduce a la activación normal de la vía dopaminérgica mesolímbica desde el VTA hasta el núcleo accumbens. (B) Si los receptores NMDA en
las interneuronas GABA del hipocampo ventral son hipoactivos, la vía glutamatérgica hacia el núcleo accumbens se sobreactivará, lo que
provocará una liberación excesiva de glutamato en el núcleo accumbens. Esto conducirá a una estimulación excesiva de las neuronas
GABAérgicas que se proyectan al globo pálido, lo que a su vez inhibirá la liberación de GABA del globo pálido al VTA. Esto conducirá a la
desinhibición de la vía dopaminérgica mesolímbica y, por lo tanto, a una liberación excesiva de dopamina en el núcleo accumbens.

112
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Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

Y
Y
neurona
neurona

4
A
A

Psicosis en Ketamina/PCP

Psicosis en la demencia
Receptor de
normal
glutamato NMDA bloqueado por Neurodegeneración de
ketamina/PCP glutamato / GABA
normal
conexiones
Lewy
ALTO enredo de placa carrera cuerpo

ALTO
ketamina

delirios y
auditivo
alucinaciones
alucinaciones visuales

inervación directa por lo que

B
causas excitatorias de glu positivo
hiperactividad DA síntomas
B

sobreactivación
Figura 4-33 Bloqueo del receptor NMDA y psicosis en el
abuso de ketamina. (A) La proyección de glutamato del tronco
encefálico cortical se comunica con la vía dopaminérgica
mesolímbica en el área tegmental ventral (VTA) para regular la
liberación de dopamina en el núcleo accumbens. (B) Si la ketamina
bloquea los receptores NMDA en las interneuronas GABA corticales,
entonces se inhibe la liberación de GABA y la vía cortical del tronco
encefálico hacia el VTA se sobreactivará, lo que provocará una
liberación excesiva de glutamato en el VTA. Esto conducirá a una
estimulación excesiva de la vía dopaminérgica mesolímbica y, por lo
tanto, a una liberación excesiva de dopamina en el núcleo accumbens.
alucinaciones, mientras que los asociados principalmente a
sobreactivación positivo
síntomas
Figura 4-34 Neurodegeneración y psicosis en la
demencia. (A) La proyección de glutamato del tronco encefálico
cortical se comunica con la vía dopaminérgica mesolímbica en el área
tegmental ventral (VTA) para regular la liberación de dopamina en el
núcleo accumbens. (B) Si la neurodegeneración conduce a la
destrucción de algunas neuronas glutamatérgicas y algunas
interneuronas GABAérgicas, pero no de otras, esto podría conducir a
una liberación excesiva de glutamato en varias regiones del cerebro.
En el VTA, esto podría conducir a una estimulación excesiva de la vía
dopaminérgica mesolímbica y, por lo tanto, a una liberación excesiva
de dopamina en el núcleo accumbens, lo que daría lugar a delirios y
alucinaciones auditivas. En la corteza visual, la actividad glutamatérgica
excesiva podría provocar alucinaciones visuales.

la dopamina tienen más alucinaciones auditivas. Para

entender cómo la hiperactividad de la serotonina en 5HT2A La Red de Neurotransmisores de Serotonina
receptores podría conducir a los síntomas positivos de la La serotonina, más conocida como 5HT (5-hidroxitriptamina),
psicosis en varios trastornos, primero revisaremos la es un neurotransmisor monoamínico que regula una red
serotonina y su amplio conjunto de receptores y vías. cerebral que es una de las más atacadas por psicotrópicos.

113
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
Vía mesocortical
A vesículas sinápticas mediante un transportador vesicular de monoaminas
Negativo y Cognitivo
Síntomas en la esquizofrenia
NMDA hipofuncional
sinapsis de glutamato en la esquizofrenia
(SUSPIRO)
B Además, hay polimorfismos funcionales en el gen que codifica para
hiperactividad del glutamato
causa interneuronas GABA clave
para inhibir la liberación de DA negativo
síntomas
síntomas
afectivos
Figura 4-35 Hipofunción del receptor NMDA y síntomas
negativos de esquizofrenia. (A) La proyección de glutamato del
tronco encefálico cortical se comunica con la vía dopaminérgica
mesocortical en el área tegmental ventral (VTA) a través de las
interneuronas GABAérgicas, regulando así la liberación de dopamina
en la corteza prefrontal. (B) Si los receptores NMDA en las
interneuronas GABA corticales son hipoactivos, entonces la vía cortical
del tronco encefálico hacia el VTA se sobreactivará, lo que provocará una
liberación excesiva de glutamato en el VTA. Esto conducirá a una
estimulación excesiva de las interneuronas GABA del tronco encefálico,
lo que a su vez conduce a la inhibición de las neuronas dopaminérgicas
mesocorticales. Esto reduce la liberación de dopamina en la corteza
prefrontal y es la base biológica teórica de los síntomas negativos de la psicosis.
drogas Por ejemplo, muchos, si no la mayoría de los medicamentos
que tratan la psicosis y el estado de ánimo, se dirigen, de una forma
u otra, a la red de serotonina. Por lo tanto, una comprensión profunda de
114
La neurotransmisión de serotonina es fundamental para comprender
algunos de los principios más importantes en la amplitud de la
psicofarmacología, desde la psicosis hasta el estado de ánimo y más allá.
Síntesis de serotonina y terminación de la acción
La síntesis de 5HT comienza con el aminoácido triptófano, que se
transporta al cerebro desde el plasma para servir como precursor de
5HT (Figura 4-36). Luego, dos enzimas sintéticas convierten el
triptófano en serotonina: en primer lugar, la triptófano hidroxilasa (TRY-
OH) convierte el triptófano en 5-hidroxitriptófano (5HTP), y luego la
descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AAADC) convierte el 5HTP en
5HT (Figura 4-36). Después de la síntesis, la 5HT se incorpora a las
(VMAT2) y se almacena allí hasta que se utiliza durante la neurotransmisión.
La acción de la 5HT finaliza cuando la monoaminooxidasa
normal
(MAO) la destruye enzimáticamente y la convierte en un metabolito
inactivo (figura 4-37). Las propias neuronas serotoninérgicas contienen
BAJO
monoamino oxidasa B (MAO-B), pero tiene poca afinidad por la 5HT,
por lo que la 5HT solo se degrada enzimáticamente cuando sus
concentraciones intracelulares son altas. La neurona 5HT también tiene
una bomba de transporte presináptica para la serotonina llamada
transportador de serotonina (SERT) que es única para 5HT y que
finaliza las acciones de la serotonina bombeándola fuera de la sinapsis
y de regreso a la terminal nerviosa presináptica donde se puede
restaurar en vesículas sinápticas para uso posterior en otra
neurotransmisión (Figura 4-37). A diferencia de las neuronas de
dopamina, algunas de las cuales no contienen su transportador de
dopamina (DAT), se cree que todas las neuronas 5HT contienen SERT.
SERT, que se han vuelto de gran interés ya que alteran la cantidad de
serotonina sináptica y pueden ayudar a predecir qué pacientes tienen
síntomas
cognitivos menos probabilidades de responder y más probabilidades de tener
efectos secundarios cuando se les administra. medicamentos para la
depresión que bloquean SERT. Esto se discutirá con más detalle en el
Capítulo 7 sobre tratamientos para los trastornos del estado de ánimo.
Receptores 5HT: descripción general
La serotonina tiene más de una docena de receptores, y al menos la
mitad de ellos tienen relevancia clínica conocida (Figura 4-38).
Solo unos pocos receptores 5HT están ubicados en la neurona de
serotonina (5HT1A, 5HT1B/D, 5HT2B) (Figuras 4-38 ).
a 4-41), y su propósito es regular directamente la neurona
serotoninérgica presináptica, especialmente su activación y cómo libera
y almacena su propia serotonina. Solo para confundir, estos mismos
receptores también pueden ubicarse postsinápticamente, al igual que
todos los receptores 5HT conocidos. Primero, describimos cómo esos
receptores 5HT que son presinápticos
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Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

Se produce serotonina La serotonina se destruye

triptófano
transportador

AAADC
PRUEBA-OH serotonina
Y transportador
Y
(DIFÍCIL)
Y

5HTP
triptófano MAO-B destruye 5HT 4
en altas concentraciones
VMAT2

5HT (serotonina)

Figura 4-36 Se produce serotonina. La serotonina

Figura 4-37 Se termina la acción de la serotonina. La acción de
(5-hidroxitriptamina [5HT]) se produce a partir de enzimas después de
la serotonina (5HT) termina enzimáticamente por la monoamino
que el precursor del aminoácido triptófano se transporta a la neurona
oxidasa B (MAO-B) dentro de la neurona cuando está presente en
de serotonina. Una vez transportado a la neurona de serotonina, la
altas concentraciones. Estas enzimas convierten la serotonina en un
enzima triptófano hidroxilasa (TRY-OH) convierte el triptófano en 5-
metabolito inactivo. También hay una bomba de transporte presináptica
hidroxitriptófano (5HTP), que luego se convierte en 5HT por la enzima
selectiva para la serotonina, llamada transportador de serotonina (SERT),
aminoácido aromático descarboxilasa (AAADC). Luego, la serotonina se
que elimina la serotonina de la sinapsis y la devuelve a la neurona
incorpora a las vesículas sinápticas a través del transportador vesicular
presináptica.
de monoaminas (VMAT2), donde permanece hasta que se libera
mediante un impulso neuronal.

Subtipos de receptores de serotonina

1A
2B
+

7 +

6 +

4 + regular otros
3
neurotransmisores
+
1B/D en aguas abajo
2C + circuitos
2B +

2A +

1B/D

1A

Figura 4-38 Receptores de serotonina. Los receptores de serotonina presináptica (5HT) incluyen 5HT1A, 5HT1B/D y 5HT2B,
todos los cuales actúan como autorreceptores. También hay numerosos receptores de serotonina postsinápticos, que regulan
otros neurotransmisores en los circuitos aguas abajo.

(ubicados en la propia neurona de serotonina) regulan Receptores presinápticos: reguladores de serotonina

la serotonina, y luego analizamos cómo los receptores 5HT serotonina
postsinápticos regulan esencialmente todos los demás Como todas las neuronas de monoamina, la neurona de
neurotransmisores en una red de circuitos cerebrales aguas abajo. serotonina tiene receptores tanto en sus terminales de axón (axón

115
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

autorreceptores terminales) y en sus dendritas y soma considerado como presináptico. Mientras que la dopamina
(autorreceptores somatodendríticos), ambos para ayudar a (anteriormente en este capítulo y las Figuras 4-5 a 4-8) y
regular la liberación de serotonina (Figuras 4-38 a 4-41). Ambos son la norepinefrina (Capítulo 6 y Figuras 6-14

5HT1A
somatodendrítico
autorreceptor

1A

1A

Figura 4-39 Autorreceptores de serotonina (5HT) 1A. (A) Los receptores presinápticos 5HT1A son autorreceptores ubicados en el cuerpo celular y
las dendritas, por lo que se denominan autorreceptores somatodendríticos. (B) Cuando la serotonina se libera de forma somatodendrítica, se une a estos
receptores 5HT1A y provoca una interrupción del flujo de impulsos neuronales de 5HT, representado aquí como una disminución de la actividad eléctrica y
una reducción en la liberación de 5HT de la sinapsis de la derecha.

116
Machine Translated by Google
Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

a 6-16) las neuronas tienen los mismos receptores en ambos y 4-41) son diferentes de los receptores somatodendríticos
extremos, para la neurona serotoninérgica, los receptores del (con farmacología 5HT1A y 5HT2B )
axón terminal (con farmacología 5HT1B/D ) (Figuras 4-38 (Figuras 4-38 a 4-40).

5HT2B
somatodendrítico
autorreceptor

2B
4

2B

Figura 4-40 Autorreceptores 2B de serotonina (5HT). (A) Los receptores presinápticos 5HT2B son autorreceptores ubicados en el cuerpo
celular y las dendritas, por lo que se denominan autorreceptores somatodendríticos. (B) Cuando la 5HT se libera somatodendríticamente, se une a estas 5HT2B
y provoca un aumento del flujo de impulsos neuronales de 5HT, representado aquí como una mayor actividad eléctrica y una mayor liberación de 5HT
de la sinapsis de la derecha.

117
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Receptores presinápticos 5HT1A aún no se comprende completamente, pero parece ser un

Situados en las dendritas y cuerpos celulares de las neuronas proceso importante sobre cómo la neurona de serotonina regula

serotoninérgicas en el rafe del mesencéfalo (fig. 4-39A), estos la liberación en el extremo presináptico. Cuando la 5HT se libera

receptores somatodendríticos 5HT1A presinápticos detectan la somatodendríticamente, activa estas 5HT1A

serotonina liberada por las dendritas. Cómo se libera la serotonina autorreceptores y esto causa una desaceleración del flujo de

en el extremo opuesto de la neurona desde donde se encuentran impulsos neuronales a través de la neurona serotoninérgica y
una reducción de la liberación de serotonina desde su terminal axónica.
sus clásicas terminales nerviosas presinápticas es

5HT1B/D
terminal del axón
autorreceptor

5HT1B/D
terminal del axón
autorreceptor

Figura 4-41 Autorreceptores de serotonina (5HT) 1B/D. Los receptores presinápticos 5HT1B/D son autorreceptores ubicados en la terminal del
axón presináptico. Actúan detectando la presencia de 5HT en la sinapsis y provocando un cierre de la liberación adicional de 5HT. Cuando la 5HT se
acumula en la sinapsis (A), está disponible para unirse al autorreceptor, que luego inhibe la liberación de serotonina (B).

118
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(Figura 4-39B). Se cree que la regulación a la baja y la desensibilización
de estos autorreceptores somatodendríticos presinápticos 5HT1A son
fundamentales para las acciones antidepresivas de los fármacos que
bloquean la recaptación de serotonina (discutido en el capítulo 7 sobre
tratamientos para los trastornos del estado de ánimo).
Receptores presinápticos 5HT2B
Recientemente, se ha descubierto que el área somatodendrítica de las
neuronas 5HT está regulada por un segundo receptor, el receptor 5HT2B
(Figura 4-40), que actúa en oposición
al receptor 5HT1A. Es decir, los receptores 5HT2B se activan
la neurona de serotonina para causar un mayor flujo de impulsos y
una mayor liberación de serotonina de las terminales nerviosas
presinápticas. Por lo tanto, parece en este momento que los receptores
5HT2B son receptores de "retroalimentación directa" mientras que los
receptores 5HT1A son receptores de "retroalimentación negativa".
Todavía no está claro qué neuronas 5HT en el rafe del mesencéfalo
contienen receptores 5HT1A , cuáles contienen receptores 5HT2B y
cuáles contienen ambos. Claramente, aún queda mucho por aprender
sobre los receptores 5HT2B y los fármacos que actúan sobre ellos. Sin
embargo, ya parece probable que el equilibrio entre las acciones en los
receptores somatodendríticos presinápticos 5HT1A versus 5HT2B sea
importante para regular la cantidad de actividad de serotonina y la
liberación de serotonina que se produce en las terminales nerviosas
presinápticas de serotonina en todo el cerebro.
Receptores presinápticos 5HT1B/D
Los receptores presinápticos de 5HT en la terminal del axón tienen
el subtipo 5HT1B/D y actúan como autorreceptores de
retroalimentación negativa para detectar la presencia de 5HT, lo que
provoca una interrupción de la liberación adicional de 5HT y del flujo
de impulsos neuronales de 5HT (figura 4-41). Cuando los receptores
5HT presinápticos en las terminales de los axones detectan 5HT en la
sinapsis, ocurre a través de un receptor 5HT1B/D , que también se
denomina autorreceptor terminal (Figura 4-41). En el caso del autorreceptor
terminal 5HT1B/D , la ocupación de este receptor por 5HT provoca un
bloqueo de la liberación de 5HT (figura 4-41B).
La serotonina postsináptica regula otros
Neurotransmisores en circuitos cerebrales aguas abajo
Resulta que cada neurotransmisor no solo controla su propia síntesis y
liberación desde los sitios presinápticos; cada neurotransmisor también
controla las acciones de los otros neurotransmisores a través de
acciones postsinápticas y redes de circuitos cerebrales. Entonces, si
cada neurotransmisor regula a todos los demás neurotransmisores, ¡es
complicado!
Ya no podemos pensar en un neurotransmisor actuando solo
sinápticamente; Los neurotransmisores también actúan transsinápticamente
en circuitos cerebrales que controlan otros neurotransmisores y son
controlados por otros neurotransmisores. Así que cómo
Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores
¿Se supone que debemos averiguar cuál es el efecto neto de un
fármaco que actúa en un receptor si estos receptores están por todas
partes y si hacen cosas diferentes en sitios diferentes? Además, ¿cómo
podemos entender las enfermedades psiquiátricas que involucran a la
serotonina si este mismo neurotransmisor hace cosas muy diferentes
en diferentes circuitos y en diferentes sinapsis?
La respuesta en parte es dar un paso atrás y apreciar la
maravillosa complejidad de los sistemas de neurotransmisores del
cerebro, y que solo estamos comenzando a arañar la superficie de
cómo estos sistemas de neurotransmisores funcionan teóricamente
4
como sustratos de sentimientos y emociones normales, así como
los síntomas de enfermedades mentales. Aquí aventuraremos un
mero vistazo de cómo los neurotransmisores regulan la
neurotransmisión de los demás actuando a través de redes de
neuronas que se comunican entre sí, no solo con diferentes
neurotransmisores en diferentes nodos en el
varias redes neuronales, pero con diferentes subtipos de receptores
para los mismos neurotransmisores en los nodos o puntos de conexión
dentro de estas redes neuronales.
Hipotéticamente, cuando las redes neuronales experimentan un
procesamiento de información ineficiente (es decir, se podría decir que
están "desafinadas"), esto media en parte los síntomas de las
enfermedades mentales. Un corolario de esta noción es que cuando
nuestras drogas “sintonizan” estas redes neuronales mediante sus
acciones en subtipos de receptores específicos, tienen el potencial de
mejorar la eficiencia del procesamiento de la información en estas redes
neuronales, reduciendo así los síntomas de las enfermedades mentales.
Aunque simplificada en exceso y tal vez un poco ingenuamente
reduccionista en la presentación, esta discusión es el siguiente paso más
allá de la noción ahora anticuada de que las enfermedades mentales y los
medicamentos que las tratan son simplemente "desequilibrios químicos"
en las sinapsis. Al considerar la neurobiología moderna de las
enfermedades mentales y sus tratamientos, uno haría bien en ser humilde
acerca de lo que sabemos y tal vez recordar cómo The Devil's Dictionary
(de Ambrose Bierce) definió la mente en el siglo XIX:
MENTE, s. Una forma misteriosa de materia secretada por el
cerebro. Su principal actividad consiste en el esfuerzo por
determinar su propia naturaleza, debiéndose la futilidad del intento
al hecho de que no tiene nada más que a sí mismo para conocerse
a sí mismo.
Construyendo la Red 5HT
La serotonina, como todos los neurotransmisores, interactúa
corriente abajo con otras neuronas y los neurotransmisores
que liberan estas neuronas (Figuras 4-42).
y 4-43). Entonces, ¿qué sucede después de que se libera la serotonina?
119
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

depende no solo de con qué receptor interactúa (ver
nueve receptores de serotonina diferentes en la Figura
4-42), sino también de con qué neurona se comunica y del
neurotransmisor que libera la neurona (ver interacciones
con las neuronas de glutamato y GABA en la Figura 4 ). -42
y con glutamato, GABA, norepinefrina (NE), dopamina (DA),
histamina (HA) y acetilcolina (ACh) en la figura 4-43). Tenga
en cuenta todas las opciones que tiene la serotonina para
el control: puede excitar o inhibir dependiendo de la
subtipo de receptor de serotonina donde interactúa, y
de si la propia neurona postsináptica libera el
neurotransmisor excitatorio glutamato o el
neurotransmisor inhibitorio GABA. Cuando la serotonina
tiene neurotransmisión simultáneamente tanto en
situaciones excitatorias como inhibitorias, ¿cuál predomina?
La respuesta corta es que parece depender de si un
receptor específico se expresa en una ubicación específica;
la densidad de ese receptor, con una respuesta más probable con densamen

Los receptores 5HT regulan la liberación de glutamato

Directa e indirectamente a través de GABA
2C +
4 +
FRENTE
5 - 1A
-
6 + 2A + -
7 + +
3
DIFÍCIL
-
2A +
DIFÍCIL
FRENTE
PFC 1A
-
1B - -
PFC
5HT
Glú +
R
DIFÍCIL
2A
Glú
GRAMO

5HT Rafe

1A
1 - -
Rafe

1B -

Regulación de
Regulación de río abajo
aguas abajo
liberación de DA,
liberación de DA, NE, ACh, HA, 5HT
NE, ACh, HA, 5HT

- inhibidor no parvalbúmina positivo, parvalbúmina positivo,

picos regulares, picos GABA de adición rápida
+ excitatorio interneuronas
tardíos o estallidos
interneuronas GABA

Figura 4-42 La serotonina (5HT) regula directa e indirectamente la liberación de glutamato. La mayoría de los subtipos de receptores 5HT son
heterorreceptores postsinápticos y residen en las neuronas que liberan varios neurotransmisores; por lo tanto, la serotonina (como todos los neurotransmisores)
puede regular la liberación aguas abajo de numerosos neurotransmisores. Izquierda: la influencia directa de 5HT en las neuronas piramidales de glutamato puede ser
tanto excitadora (p. ej., en los receptores 5HT2A, 5HT2C, 5HT4, 5HT6 y 5HT7 ) como inhibitoria (en 5HT1A, 5HT5 y posiblemente 5HT1B postsináptica).
heterorreceptores). Las neuronas de glutamato, a su vez, hacen sinapsis con las neuronas de la mayoría de los otros neurotransmisores para regular su liberación
aguas abajo. Derecha: la producción de glutamato también puede ser controlada indirectamente por los receptores 5HT en las interneuronas inhibidoras GABAérgicas.
Con tantas formas de estimular e inhibir las neuronas de glutamato, y con algunos receptores de 5HT que tienen acciones opuestas sobre la liberación de glutamato
debido a su presencia tanto en las neuronas de glutamato como en las interneuronas de GABA (p. ej., 5HT2A), parece que las acciones coordinadas de 5HT en sus
diversos receptores pueden servir para "sintonizar" la producción de glutamato y mantenerlo en equilibrio. Los efectos netos de 5HT sobre la liberación de glutamato
dependen de los patrones de expresión regional y celular de los subtipos de receptores de 5HT, la densidad de los receptores de 5HT y la concentración local de 5HT.

120
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5HT interactúa en una red neuronal para regular
Todos los principales sistemas de neurotransmisores
= SIGUIENTE
Glú
5HT
ACh
BF
frente a receptores escasamente poblados; la sensibilidad de un
receptor a la serotonina; y la cantidad de liberación y la tasa de
activación de la neurona de serotonina, con algunos receptores más
sensibles a niveles bajos de serotonina que otros.
Finalmente, depende de si la interacción es directa (p. ej., la serotonina
actúa directamente en una neurona de glutamato, figura 4-42,
izquierda, o una neurona GABA, figura 4-42, derecha) o indirecta (p.
ej., la serotonina actúa indirectamente en una neurona de glutamato) .
neuronas a través de una neurona GABA que a su vez inerva una
neurona de glutamato ( Figura 4-42, derecha). La norepinefrina, la
dopamina, la histamina y la acetilcolina también pueden recibir
información directamente de las neuronas serotoninérgicas,
especialmente en sus cuerpos celulares, o indirectamente a través de
las neuronas de glutamato y/o GABA como intermediarios (Figura
4-43). Por lo tanto, se puede ver fácilmente que un fármaco que actúa
directamente sobre las neuronas de serotonina y sus receptores no
solo puede afectar a la serotonina en sí misma, sino que puede tener
efectos posteriores profundos en todos los demás neurotransmisores.
Cuáles están afectados, con qué prioridad y en qué sitios son
actualmente objeto de una intensa investigación. Sin embargo, estas
redes y cómo están organizadas pueden explicar por qué una droga que actúa de las neuronas de glutamato (ver Figura 4-42B). 5HT1A
Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores
Figura 4-43 La serotonina (5HT) interactúa
en una red neuronal para regular todos los
principales sistemas de neurotransmisores.
Los circuitos de 5HT surgen de núcleos
discretos del tronco encefálico, incluidos los
PFC núcleos del rafe dorsal y medio. Estos circuitos
se proyectan a una amplia gama de áreas
cerebrales corticales y subcorticales, incluida la
corteza prefrontal (PFC) y los loci para los cuerpos
celulares de las neuronas de otros
neurotransmisores, como el locus coeruleus (LC)
para la norepinefrina, el área tegmental ventral
( VTA) para la dopamina, el núcleo tuberomamilar
del hipotálamo (TMN) para la histamina y el
prosencéfalo basal (BF) para la acetilcolina.
A través de estas conexiones, la red 5HT
puede modularse a sí misma e influir 4
directa o indirectamente en prácticamente
todas las demás redes de neurotransmisores.
Por lo tanto, no sorprende que se piense que
la red 5HT regula una variedad de
comportamientos, incluidos el estado de ánimo,
el sueño y el apetito, o que la desregulación de la
red 5HT se haya implicado en muchos trastornos psiquiátricos.
HA
TMN
Y
VTA
nordeste
LC
primero y directamente en un receptor particular de un
neurotransmisor particular puede tener profundos efectos netos en
todo tipo de neurotransmisores. Comprender un poco acerca de las
redes neuronales también puede ser la base para comenzar a
comprender por qué la práctica frecuente de administrar medicamentos
con dos o más mecanismos de acción (o dos agentes diferentes con
dos o más acciones diferentes) puede tener efectos aditivos/sinérgicos
o de cancelación. /efectos antagónicos. Esto se refleja en los efectos
correspondientes sobre la eficacia del fármaco y los efectos secundarios.
Receptores 5HT1A
Los receptores 5HT1A pueden promover la liberación de
otros neurotransmisores (Figura 4-44). Los receptores 5HT1A
son siempre inhibidores, pero con mucha frecuencia se localizan
en las neuronas GABA postsinápticas, lo que significa que el efecto
neto aguas abajo en este caso es en realidad excitatorio (fig. 4-44).
Por ejemplo, los receptores 5HT1A están ubicados en las
interneuronas GABA en la corteza prefrontal y estas interneuronas
GABA, a su vez, actúan para inhibir la liberación de neurotransmisores
121
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 4-44 La estimulación con serotonina

GABA que inhibe la liberación de norepinefrina, (5HT) 1A aumenta indirectamente la liberación
dopamina y acetilcolina de otros neurotransmisores. (A) Los
heterorreceptores 5HT1A en las interneuronas GABA
en la corteza prefrontal pueden regular indirectamente
la liberación de norepinefrina (NE), dopamina (DA) y
acetilcolina (ACh). (B) La estimulación de los
1A La corteza prefrontal
receptores 5HT1A es inhibitoria; por lo tanto, la unión
FRENTE de serotonina en estos receptores podría reducir la
FRENTE producción de GABA y, a su vez, desinhibir la liberación
5HT
de norepinefrina, dopamina y acetilcolina.

Rafe 1A
nordeste
FRENTE
FRENTE

Y 1A

FRENTE
FRENTE

ACh
ACh

BF Y

VTA
nordeste

A
LC

La estimulación 5HT1A aumenta la liberación de

Noradrenalina, dopamina y acetilcolina

1A La corteza prefrontal

FRENTE
5HT
5HT

Rafe 1A

nordeste FRENTE
5HT

1A
Y FRENTE
5HT

ACh
ACh

BF Y

BF = prosencéfalo basal
VTA nordeste

VTA = Área tegmental ventral

B LC = Locus Coeruleus
LC

122
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Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

Figura 4-45 La estimulación de

Regulación presináptica 5HT1B de NE, DA, serotonina (5HT) 1B disminuye la
HA y ACh en la corteza prefrontal liberación de otros neurotransmisores. (A) Los
receptores 5HT1B en las terminales nerviosas
presinápticas de las neuronas de norepinefrina (NE),
Liberación de neurotransmisores de referencia dopamina (DA), acetilcolina (ACh) e histamina (HA)
pueden teóricamente regular la liberación de estos
neurotransmisores. (B) La estimulación de los
heterorreceptores 5HT1B en las neuronas ACh, HA,
La corteza prefrontal DA y NE es inhibitoria; por lo tanto, la unión de la
serotonina a estos receptores podría potencialmente
disminuir la liberación de estos neurotransmisores.

5HT
1B

Rafe 4
nordeste

1B

1B

HA

1B

ACh
A ACh
BF HA

TMN Y

VTA nordeste

LC

5HT1B inhibe la liberación de neurotransmisores

La corteza prefrontal

5HT
5HT
1B
1

Rafe
5HT

1B

5HT

1B

5HT

1B

BF = prosencéfalo basal
TMN = Núcleo Tuberomamilar ACh
VTA = Área tegmental ventral
LC = Locus Coeruleus BF HA

TMN Y

VTA nordeste

B
LC

123
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Figura 4-46 La estimulación con

Los receptores 5HT2A regulan la liberación de glutamato –
serotonina (5HT) 2A promueve e inhibe la
pero es complicado liberación de glutamato. Los receptores 5HT2A
son siempre excitatorios, pero dependiendo de su
localización pueden estimular o inhibir la liberación
FRENTE
de glutamato. (A) 5HT2A
2A Los receptores están ubicados en las
neuronas piramidales de glutamato y, a
través de la estimulación de estos receptores,
pueden aumentar la liberación de glutamato. (B)
2A + Sin embargo, los receptores 5HT2A también
están presentes en las interneuronas GABA
y, cuando se estimulan, provocan la inhibición
5HT
GABAérgica del glutamato. Por lo tanto, los
Glú La corteza prefrontal efectos netos de la estimulación de 5HT2A, o
del antagonismo de 5HT2A, sobre la
neurotransmisión del glutamato dependerán
de múltiples factores, incluida la densidad de
Rafe los receptores y la concentración local de 5HT.

Regulación de aguas abajo

liberación de DA, NE, ACh, HA
A

FRENTE

2A
+ -

2A

5HT
Glú La corteza prefrontal

Rafe

no parvalbúmina positivo,
picos regulares,
picos tardíos o estallidos Efecto opuesto en aguas abajo
interneuronas GABA liberación de DA, NE, ACh, HA

los receptores ubicados en otras interneuronas GABA también inhiben En la figura 4-44A se muestra la condición de línea de base en la
la liberación de neurotransmisores de las terminales presinápticas de que una liberación tónica baja de GABA permite solo una línea de
las neuronas de noradrenalina, dopamina y acetilcolina. base correspondientemente baja de norepinefrina, dopamina y

124
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liberación de acetilcolina. Sin embargo, cuando la serotonina se libera en
los receptores 5HT1A localizados en las interneuronas GABA (figura 4-44B),
esta acción del receptor inhibe las interneuronas GABA, lo que reduce su
liberación inhibidora de GABA y permite un aumento en la liberación de
norepinefrina, dopamina y acetilcolina corriente abajo. Por lo tanto, la acción
de la serotonina en estos receptores 5HT1A facilita la liberación de
norepinefrina, dopamina y acetilcolina aguas abajo. Como se explicará en
capítulos posteriores, muchos fármacos psicotrópicos que tratan la psicosis,
el estado de ánimo y la ansiedad son agonistas o agonistas parciales de
5HT1A.
Receptores 5HT1B
Los receptores 5HT1B son inhibitorios y pueden inhibir
específicamente la liberación de neurotransmisores de las neuronas de
norepinefrina, dopamina, histamina y acetilcolina cuando estos
receptores están localizados en las terminaciones nerviosas presinápticas
de estas neuronas (Figura 4-45). Cuando está presente un receptor
para un neurotransmisor diferente al que la neurona usa como su propio
neurotransmisor, se le llama “heterorreceptor” (literalmente, otro
receptor). En el caso de los receptores 5HT1B presentes en las
terminaciones nerviosas presinápticas no serotoninérgicas, son
inhibitorios y actúan para evitar la liberación de esos otros neurotransmisores
(Figura 4-45A). En la línea de base, se muestra que se libera cierta cantidad
de neurotransmisor desde cuatro neuronas diferentes en la corteza prefrontal:
norepinefrina, dopamina, histamina y acetilcolina (Figura 4-45A). Sin
embargo, cuando se libera serotonina en sus heterorreceptores inhibidores
presinápticos 5HT1B, esto reduce la liberación de estos cuatro
neurotransmisores (Figura 4-45B). Por lo tanto, la serotonina inhibe la
liberación de norepinefrina, dopamina, histamina y acetilcolina en los
receptores 5HT1B. Unos pocos agentes que se sabe que son antagonistas
de 5HT1B y que, por lo tanto, pueden aumentar la liberación de estos cuatro
neurotransmisores se usan para tratar la depresión y se analizan en el
capítulo 7 sobre tratamientos farmacológicos para los trastornos del estado
de ánimo.
Receptores 5HT2A
Los receptores 5HT2A pueden promover e inhibir la liberación de otros
neurotransmisores. Es decir, aunque 5HT2A
Los receptores son siempre excitatorios, la variabilidad de su
ubicación en el cerebro significa que estos receptores pueden tanto
facilitar como inhibir la liberación de varios neurotransmisores aguas
abajo. Por ejemplo, cuando los receptores 5HT2A se localizan en las
neuronas de glutamato, por lo general en las dendritas apicales de las
neuronas de glutamato, son excitatorios, lo que conduce a la liberación
de glutamato excitatorio en los objetivos aguas abajo (Figura 4-46A). Por
otro lado, cuando 5HT2A
Los receptores están localizados en las interneuronas GABA
que inervan las neuronas de glutamato, la entrada excitatoria de 5HT2A a
Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores
la interneurona GABA conduce a la liberación de GABA, y este GABA
inhibe la neurona de glutamato que inerva, con efectos opuestos en las
neuronas aguas abajo de las neuronas de glutamato (Figura 4-46B).
Muchos fármacos que tratan la psicosis y el estado de ánimo tienen
propiedades antagonistas de 5HT2A y se analizarán extensamente en el
Capítulo 5 sobre fármacos para la psicosis y en el Capítulo 7 sobre
fármacos para los trastornos del estado de ánimo. Además, la mayoría de
los alucinógenos tienen propiedades agonistas de 5HT2A y esto se discutirá
en el Capítulo 13 sobre el abuso de drogas.
Receptores 5HT2C
Los receptores 5HT2C generalmente inhiben la liberación de
4
neurotransmisores aguas abajo. Los receptores 5HT2C son excitadores,
postsinápticos y se encuentran principalmente en las interneuronas GABA
(figuras 4-47A y 4-47B). Esto significa que los receptores 5HT2C tienen
efectos inhibitorios netos dondequiera que vayan sus interneuronas GABA.
Por ejemplo, cuando esas interneuronas GABA con receptores 5HT2C en
ellas inervan neuronas de norepinefrina o dopamina corriente abajo, el
efecto neto de 5HT es inhibir la liberación de norepinefrina y dopamina
(compare los niveles de referencia de norepinefrina y dopamina en la corteza
prefrontal en la figura 4-47A con el niveles de norepinefrina y dopamina
después de la liberación de serotonina en los receptores 5HT2C en la figura
4-47B). Los agonistas de los receptores 5HT2C pueden tratar la obesidad y
los antagonistas de 5HT2C
Los receptores tratan la psicosis y los trastornos del estado de ánimo.
Receptores 5HT3
Los receptores 5HT3 ubicados en la zona de activación de los
quimiorreceptores del tronco encefálico fuera de la barrera
hematoencefálica son bien conocidos por su papel en las náuseas y los
vómitos de origen central. Sin embargo, en otras partes del sistema
nervioso central, especialmente en la corteza prefrontal, los receptores
5HT3 están localizados en un tipo particular de interneurona GABA
(específicamente en la que tiene la propiedad de no unirse a un colorante
de calcio llamado parvalbúmina, y también tiene una interneurona GABA
característica). patrón que es de picos regulares, picos tardíos o estallidos,
consulte la Figura 4-42, a la derecha). Al igual que los receptores 5HT2C ,
los receptores 5HT3 excitan las neuronas GABA que inervan, lo que significa
que los receptores 5HT3 también ejercen efectos inhibidores netos
dondequiera que vayan sus interneuronas GABA.
Los receptores 5HT3 inhiben específicamente la liberación
de acetilcolina y norepinefrina a nivel cortical (Figura 4-48). Es
decir, las interneuronas que contienen receptores 5HT3 terminan en
las terminaciones nerviosas de las neuronas presinápticas de
acetilcolina y noradrenalina para inhibirlas (véase el estado inicial con
un bajo nivel de liberación de GABA que permite un bajo nivel de
liberación de acetilcolina y noradrenalina en la figura 4-48A).
Se reduce la liberación de acetilcolina y norepinefrina.
125
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

liberación NE lanzamiento de AD

la corteza prefrontal

sobreactivación

Y
nordeste neurona
neurona locus coeruleus VTA
FRENTE
interneuronas

5HT2C
receptores

5HT
neurona
rafe

centros de neurotransmisores del tronco encefálico

A
Figura 4-47A Estimulación de serotonina (5HT) 2C, parte 1. Los receptores excitadores 5HT2C están presentes principalmente en las interneuronas
GABA. Cuando la serotonina está ausente, los receptores GABA no se estimulan y, por lo tanto, las neuronas posteriores, en este caso, las neuronas de
norepinefrina (NE) y dopamina (DA) que se proyectan a la corteza prefrontal, están activas.

cuando la liberación de GABA aumenta cuando la serotonina
excita la interneurona en los receptores 5HT3 excitadores
(figura 4-48B). Por lo tanto, la serotonina que actúa en los
receptores 5HT3 inhibe la liberación de acetilcolina y norepinefrina.
Se esperaría que los antagonistas de 5HT3 , incluidos
algunos fármacos que tratan la depresión, tuvieran el efecto
contrario, es decir, aumentaran la liberación de acetilcolina y
norepinefrina (discutido más adelante en el Capítulo 7).
Uno de los controles reguladores más importantes sobre la
salida de glutamato excitatorio de la corteza prefrontal es la
inhibición tónica por parte de las interneuronas GABA que reciben
entradas de 5HT sobre sus receptores 5HT3 (figura 4-49A). Cuando
aumenta la entrada de 5HT en estos receptores 5HT3, disminuye
la tasa de activación de la neurona piramidal glutamatérgica (figura
4-49B). Esto no solo reduce los efectos excitadores del glutamato
en una plétora de

126
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Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

la corteza prefrontal

sobreactivación
4

Y
nordeste neurona
neurona locus coeruleus VTA
FRENTE
interneuronas

5HT2C
receptores

5HT 5HT

5HT
neurona
rafe

centros de neurotransmisores del tronco encefálico

Figura 4-47B Estimulación de serotonina (5HT) 2C, parte 2. La unión de serotonina a los receptores 5HT2C
en las interneuronas GABA inhibe la liberación de norepinefrina (NE) y dopamina (DA) en la corteza prefrontal.

los sitios corriente abajo que inerva, también reduce
específicamente el ciclo de retroalimentación excitatorio del
glutamato sobre las neuronas de serotonina al nivel del rafe del
mesencéfalo (Figura 4-49B). Entonces, este circuito no solo
muestra que la serotonina regula el glutamato (es decir, reduce la
liberación de glutamato por las acciones del receptor 5HT3 en las
interneuronas GABA), sino que demuestra una forma en la que
el glutamato regula recíprocamente la serotonina (es decir, en un
circuito de retroalimentación que normalmente excita la liberación de
serotonina a partir de las acciones del glutamato sobre los cuerpos
celulares de serotonina en el rafe, pero ahora está disminuido debido
a la inhibición de la liberación de glutamato por parte de la serotonina).
Este es solo un ejemplo simple de regulaciones recíprocas de
neurotransmisores entre sí.

127
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Liberación de neurotransmisores de referencia Figura 4-48 La estimulación con serotonina

(5HT) 3 inhibe la liberación de norepinefrina y
acetilcolina. Los receptores excitadores 5HT3
ubicados en las terminales de las interneuronas
5HT
GABA en la corteza prefrontal pueden regular la
3 liberación de norepinefrina (NE) y acetilcolina (ACh).
+ (A) Al inicio del estudio, la liberación tónica de GABA
FRENTE
permite un nivel bajo de liberación de NE y ACh. (B)
FRENTE Cuando se libera 5HT, se une a los receptores 5HT3
5HT
en las neuronas GABAérgicas, provocando la
-
prefrontal liberación fásica de GABA en las neuronas
5HT Corteza noradrenérgicas y colinérgicas, reduciendo así la
Rafe
nordeste liberación de NE y ACh, respectivamente.
3
FRENTE

FRENTE

ACh
Basal
ACh
cerebro anterior

nordeste

Lugar
Coeruleus
A

Inhibición de los receptores 5HT3

Liberación de norepinefrina y acetilcolina

5HT

3
+
+ AG
FRENTE

5HT FRENTE

- prefrontal
5HT
Corteza
Rafe
3
+
FRENTE

FRENTE

Basal
ACh
cerebro anterior

no parvalbúmina positivo,
picos regulares, picos
tardíos o estallidos
interneuronas GABA

Receptor 3 5HT3 estimulado nordeste

Lugar
Coeruleus
B

128
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Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

Figura 4-49 La estimulación con

La serotonina y el glutamato se regulan entre sí serotonina (5HT) 3 inhibe la liberación
de serotonina. Los receptores excitadores
5HT3 ubicados en las terminales de las

FRENTE
interneuronas GABA en la corteza prefrontal
pueden regular la liberación de glutamato y
3+ - el glutamato, a su vez, puede regular la
liberación de serotonina.
(A) Al inicio del estudio, la liberación de
serotonina de bajo nivel estimula los receptores
5HT3 en las interneuronas GABA, que hacen
sinapsis con las neuronas piramidales de glutamato.
5HT La liberación de glutamato aguas abajo

Glú regula la liberación de dopamina (DA),

La corteza prefrontal
+ norepinefrina (NE), acetilcolina (ACh) e
histamina (HA) aguas abajo. El glutamato
también regula la liberación de 5HT en el 4
Rafe rafe.
(B) Cuando las concentraciones de 5HT
son más altas, la estimulación en 5HT3
Los receptores en las interneuronas GABA
aumentan la liberación de GABA. GABA, a
su vez, inhibe las neuronas piramidales de
glutamato, reduciendo la producción de glutamato.
La disminución de la liberación de
glutamato excitatorio significa que puede haber
una disminución resultante en la liberación de
neurotransmisores aguas abajo, incluida la
5HT.

no parvalbúmina positivo,
picos regulares,
Regulación de aguas abajo
picos tardíos o estallidos
interneuronas GABA liberación de DA, NE, ACh, HA
A

Acciones de la serotonina en los receptores 5HT3

Reduce su propia liberación
FRENTE

3+ -

5HT
Glú
La corteza prefrontal
+

Rafe

Receptor 3 5HT3 estimulado Regulación de aguas abajo

liberación de DA, NE, ACh, HA

129
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Receptores 5HT6 Las interneuronas GABA, los receptores 5HT7 generalmente inhiben la

Los receptores 5HT6 son postsinápticos y pueden ser liberación de neurotransmisores aguas abajo. Los receptores 5HT7 inhiben

reguladores clave de la liberación de acetilcolina y del control de los específicamente la liberación de glutamato a nivel cortical (Figura 4-50B).

procesos cognitivos. El bloqueo de este receptor mejora el aprendizaje Es decir, las interneuronas corticales que contienen receptores 5HT7

y la memoria en animales de experimentación, por lo que los antagonistas terminan en las dendritas apicales de las neuronas piramidales

de 5HT6 se han propuesto como nuevos agentes procognitivos para los glutamatérgicas (consulte el estado inicial con un nivel normal de liberación

síntomas cognitivos de la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer y otros de glutamato en ausencia de 5HT7).

trastornos. activación del receptor en la figura 4-50A). Cuando la serotonina se une a

Receptores 5HT7
Los receptores 5HT7 son postsinápticos, excitadores y con
frecuencia se localizan en las interneuronas inhibidoras GABA, al igual
que se discutió anteriormente para los receptores 5HT1A , 5HT2C y 5HT3 .
los receptores 5HT7 en estas interneuronas GABA corticales, inhibe la
producción de glutamato (Figura 4-50B).
Los receptores 5HT7 también regulan la liberación de serotonina a
nivel del rafe del tronco encefálico (Figuras 4-51A y 4-51B).
Es decir, una colateral recurrente de la neurona de serotonina retrocede

receptores Al igual que estos otros receptores localizados en para inervar una neurona GABA que

Liberación de glutamato de referencia Figura 4-50A La estimulación con

serotonina (5HT) 7 inhibe la liberación de glutamato,
parte 1. Los receptores 5HT7 están ubicados en las
interneuronas GABA que hacen sinapsis con las
neuronas piramidales de glutamato. En ausencia de
serotonina, la liberación tónica de GABA da como
resultado una liberación normal de glutamato corriente abajo.
piramidal
neurona

neurona GABA

5HT7
receptor

PFC
liberación
basal de glutamato

sobreactivación

5HT
neurona

rafe

130
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Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

5HT7 inhibe la liberación de glutamato Figura 4-50B La estimulación de

serotonina (5HT) 7 inhibe la liberación de
glutamato, parte 2. Cuando la serotonina se une a
los receptores 5HT7 en las interneuronas GABA, la
liberación fásica de GABA conduce a la inhibición de glutamato
liberar.
piramidal
neurona

neurona GABA

5HT7
4
receptor

PFC
reducido
liberación de glutamato

sobreactivación

5HT
neurona

rafe
B

inerva el cuerpo celular de serotonina. Al inicio del estudio, la liberación
de serotonina no se ve afectada por este sistema de retroalimentación
inhibitorio (Figura 4-51A). Sin embargo, cuando la liberación de
serotonina aumenta, esto activa la liberación de serotonina del colateral
recurrente, estimulando allí el receptor 5HT7 (Figura 4-51B). Esto activa
la liberación de GABA, que a su vez inhibe la liberación adicional de
serotonina por sus acciones inhibitorias en el cuerpo celular de la neurona
de serotonina (Figura 4-51B).
Los antagonistas de 5HT7 se usan para el tratamiento de la psicosis y
el estado de ánimo y se analizan con más detalle en el Capítulo 7.
La hipótesis de la hiperfunción de serotonina de la psicosis
Si el resplandor de la hipótesis de la dopamina nos cegó a algunos
de nosotros ante la posibilidad de explicaciones alternativas para la
psicosis, creó un dilema para los pacientes con
psicosis secundaria a la enfermedad de Parkinson o enfermedad de
Alzheimer, ya que el tratamiento con bloqueadores D2 causa daño a
estos pacientes, empeorando los movimientos en la enfermedad de
Parkinson y aumentando el riesgo de accidente cerebrovascular y
muerte en la enfermedad de Alzheimer. Hasta hace poco, el dogma
dictaba que todas las psicosis se debían a un exceso de dopamina
mesolímbica y todos los tratamientos necesarios para bloquear los receptores D2 allí.
Si bien esta caracterización funcionó bien para pacientes con
esquizofrenia, obviamente no era ideal para pacientes con psicosis en la
enfermedad de Parkinson o con demencia, ya que significaba que los
únicos medicamentos disponibles para la psicosis estaban relativamente
contraindicados para ellos.
Aunque los receptores de serotonina y las sinapsis son
omnipresente en todo el cerebro, la hipótesis de la
hiperfunción de serotonina de la psicosis sugiere que

131
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 4-51A La estimulación con

Liberación de serotonina de referencia serotonina (5HT) 7 inhibe la liberación de
serotonina, parte 1. Los receptores 5HT7
excitadores ubicados en las terminales de
las interneuronas GABA en el rafe pueden
regular la liberación de serotonina. Cuando los
receptores 5HT7 no están ocupados, la
serotonina se libera en la corteza prefrontal (PFC).

base
liberación 5HT

PFC

sobreactivación

5HT7
receptor

neurona GABA 5HT

neurona

rafe
A

La psicosis puede ser causada por un desequilibrio en la se sabe desde hace mucho tiempo que inducen psicosis,
estimulación excitatoria del receptor 5HT2A de las neuronas experiencias disociativas y especialmente alucinaciones visuales
piramidales de glutamato discutidas anteriormente, que inervan directamente el
al VTA/
sobreestimular la corteza prefrontal y visual 5HT2A
neuronas dopaminérgicas centrales integradas mesostriatales receptores (comparar la figura 4-52A y 4-52B; ver también la
y neuronas de la corteza visual (Figuras 4-52A-D y Figuras figura 4-53). Estos síntomas pueden ser bloqueados por 5HT2A
4-53 a 4-55). Los alucinógenos LSD, mescalina y psilocibina, que antagonistas, lo que demuestra que los alucinógenos causan
son poderosos agonistas de 5HT2A, psicosis por estimulación 5HT2A.

132
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5HT7 inhibe la liberación de serotonina
reducido
liberación 5HT
PFC
5HT7
receptor
neurona GABA 5HT
neurona
rafe
El siguiente eslabón en la hipótesis de la hiperfunción
de la serotonina de la sobreestimulación de 5HT2A que causa
psicosis proviene del trabajo en la psicosis de la enfermedad de
Parkinson (PDP), que afecta hasta a la mitad de los pacientes de
Parkinson, especialmente más tarde en la enfermedad. Los exámenes
post mortem, así como las neuroimágenes en pacientes vivos con PDP,
han demostrado no solo la pérdida de las terminales nerviosas de
dopamina en el cuerpo estriado motor de la vía nigroestriatal que causa
los síntomas motores clásicos de la enfermedad de Parkinson, sino
también la pérdida de las terminales nerviosas de serotonina en los
nervios prefrontal y visual. corteza (Figura 4-52C). Este
Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores
Figura 4-51B La estimulación con
serotonina (5HT) 7 inhibe la liberación de
serotonina, parte 2. Cuando la serotonina se une a 5HT7
receptores que inervan las neuronas GABA en
el núcleo del rafe, esto provoca la liberación de
GABA inhibidor, que luego desactiva la liberación
de serotonina.
4
sobreactivación
Estimulación de los Receptores 5HT7
en el Rafe Reduce
Liberación de serotonina
la pérdida de serotonina y de las terminaciones nerviosas de
serotonina conduce a una regulación al alza ya demasiados receptores
5HT2A en la corteza, quizás un intento inútil de superar la pérdida de
serotonina (figura 4-52C). La sobreabundancia de receptores 5HT2A
conduce a un desequilibrio en sus acciones excitatorias sobre las
dendritas de glutamato a partir de la serotonina restante en la corteza y,
en consecuencia, a los síntomas de la psicosis (Figuras 4-52C y 4-54).
Los fármacos con acciones antagonistas de 5HT2A pueden bloquear
estos síntomas de PDP, como se explicará con más detalle en el
Capítulo 5 sobre fármacos para la psicosis. Estas observaciones apoyan
la serotonina
133
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Base

PFC

5HT2A

5HT2A

5HT2A

Visual
corteza

cuerpo estriado

Número de serie de VTA Rafe

Figura 4-52A Receptores de serotonina (5HT) 2A y psicosis, línea base. Las neuronas piramidales glutamatérgicas en la corteza prefrontal (PFC) se
proyectan al área tegmental ventral (VTA) y a la corteza visual. La actividad de las neuronas piramidales glutamatérgicas está regulada por las neuronas
serotoninérgicas que se proyectan desde el núcleo del rafe, así como por las interneuronas GABA en la CPF. Al inicio del estudio, cuando los receptores
5HT2A excitadores no están estimulados y la neurotransmisión GABA es tónica, las neuronas glutamatérgicas no están activas.

hipótesis de hiperfunción de la psicosis al demostrar que la PDP
está relacionada con la hiperfunción de la serotonina en 5HT2A
receptores que resultan del mal funcionamiento y la regulación
positiva de los receptores 5HT2A por el proceso patológico de la
enfermedad de Parkinson.
Psicosis en la demencia y su relación con la serotonina
la hiperfunción en los receptores 5HT2A parece ser
diferente de lo que sucede con la psicosis por alucinógenos o
PDP, donde se postula una sobreestimulación de los receptores
5HT2A . en demencia

134
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Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

Psicosis alucinógena

PFC

alucinógeno
(LSD, psilocibina,
mescalina) estimular 4
receptores 5HT2A
y excitar el glutamato
5HT2A
receptores

5HT2A

5HT2A

Visual
alucinaciones visuales
corteza

delirios y
auditivo
alucinaciones
cuerpo estriado

sobreactivación Número de serie de VTA Rafe

2
5HT2A excitación de
glutamato por alucinógenos
causa DA mesolímbica
hiperactividad y psicosis

Figura 4-52B Receptores de serotonina (5HT) 2A y psicosis, alucinógenos. Los alucinógenos como el LSD, la psilocibina y la mescalina son
agonistas de 5HT2A. (1) Cuando estos agentes estimulan los receptores 5HT2A en las neuronas piramidales glutamatérgicas en la corteza
prefrontal (PFC), esto provoca una sobreactivación de la neurona glutamato. (2) La liberación resultante de glutamato en el área tegmental ventral
(VTA) provoca hiperactividad de la vía de la dopamina mesolímbica (DA), lo que provoca delirios y alucinaciones auditivas. La liberación excesiva de
glutamato en la corteza visual puede causar alucinaciones visuales.

psicosis relacionada, no hay evidencia consistente para placas, ovillos y cuerpos de Lewy, así como el daño de
la regulación al alza de los receptores 5HT2A como lo los accidentes cerebrovasculares, hipotéticamente noquea
hay en PDP. En cambio, en la demencia, la acumulación de las neuronas corticales y conduce a una falta de inhibición de

135
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Psicosis de la enfermedad de Parkinson

PFC

5HT2A
5HT2A
5HT2AA
3
5HT2AA
Normal o incluso bajo
5HT2A
Liberación de 5HT ahora
5HT2A
sobre estimula regulada al alza
receptores 5HT2A

Corteza
visual alucinaciones visuales

acinesia Pérdida
rigidez 2
de DA nigroestriatal
temblor
causas motoras Pérdida de rafe 5HT
síntomas causas reguladas al alza

1 receptores 5HT2A
delirios y
en PFC
cuerpo estriado
auditivo
alucinaciones

4
regulado al alza
receptores 5HT2A
provocar la excitación del glutamato,
DA mesolímbico
Número de serie de VTA Rafe

hiperactividad, y
psicosis

Figura 4-52C Receptores de serotonina (5HT) 2A y psicosis, psicosis de la enfermedad de Parkinson. (1) La pérdida de neuronas dopaminérgicas
nigroestriatales provoca los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson, como acinesia, rigidez y temblor. (2) La enfermedad de Parkinson también
provoca la pérdida de neuronas serotoninérgicas que se proyectan desde el rafe hasta la corteza prefrontal (CPF). (3) Esto conduce a la regulación al alza
de los receptores 5HT2A, en cuyo caso la liberación normal o incluso baja de serotonina puede sobreestimular estos receptores, provocando la
sobreactivación de la neurona piramidal glutamatérgica. (4) La liberación excesiva de glutamato en el área tegmental ventral (VTA) provoca hiperactividad
de la vía dopaminérgica mesolímbica, lo que provoca delirios y alucinaciones auditivas. La liberación excesiva de glutamato en la corteza visual puede causar
alucinaciones visuales.

las neuronas de glutamato supervivientes (Figura 4-29C y mesostriatum integrado y a la corteza visual, esta salida
Figura 4-52D). Si no hay suficiente inhibición de GABA para mejorada teóricamente causa psicosis en estos pacientes con
contrarrestar la estimulación normal de 5HT2A que llega a las demencia (Figura 4-52D y 4-55). Ahora se sabe que el
neuronas de glutamato supervivientes que se proyectan al VTA/ antagonismo selectivo de 5HT2A reduce

136
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Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

Psicosis en la demencia

cuerpo
placa enredo
carrera de Lewy

PFC

2 5HT2A sostenido
excitación ya no
equilibrado
por inhibición de GABA

5HT2A

5HT2A

5HT2A

1 pérdida de GABA normal

inhibición por
neurodegeneración

Visual
alucinaciones visuales
corteza

delirios y
auditivo
alucinaciones cuerpo estriado

3 desequilibrio entre la excitación 5HT2A

y causas de inhibición de GABA Número de serie de VTA Rafe
excitación de glutamato, mesolímbico
hiperactividad DA y psicosis

Figura 4-52D Receptores de serotonina (5HT) 2A y psicosis, demencia. (1) La acumulación de placas amiloides, ovillos de tau y/o cuerpos de Lewy,
así como el daño causado por accidentes cerebrovasculares, pueden destruir algunas neuronas piramidales glutamatérgicas e interneuronas
GABAérgicas y dejar otras intactas. La pérdida de la inhibición de GABA altera el equilibrio de control sobre las neuronas piramidales glutamatérgicas.
(2) Cuando los efectos de la estimulación de los receptores 5HT2A excitatorios no son contrarrestados por la inhibición de GABA, hay un aumento neto
en la neurotransmisión glutamatérgica. (3) La liberación excesiva de glutamato en el área tegmental ventral (VTA) provoca hiperactividad de la vía
dopaminérgica mesolímbica, lo que provoca delirios y alucinaciones auditivas. La liberación excesiva de glutamato en la corteza visual puede causar
alucinaciones visuales.

137
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

5HT2A Figura 4-53 Receptores de serotonina (5HT)

2A y psicosis, alucinógenos. (A) Aquí se
receptores muestra una vía glutamatérgica cortico-troncal
que se proyecta desde la corteza prefrontal hasta
el área tegmental ventral (VTA) y una vía
glutamatérgica corticocortical indirecta en la corteza
visual. La actividad de ambas vías está regulada
por neuronas serotoninérgicas que se proyectan
desde el núcleo del rafe, así como por interneuronas
GABA en la corteza prefrontal. Al inicio del estudio,
la estimulación normal de los receptores 5HT2A
excitatorios en las neuronas de glutamato se
equilibra con la estimulación tónica de los receptores
GABA en las mismas neuronas; el efecto neto es,
por tanto, la activación normal de las neuronas
glutamatérgicas.
(B) Los alucinógenos como el LSD, la psilocibina
y la mescalina son agonistas de 5HT2A. Cuando
neurona DA mesolímbica estos agentes estimulan los receptores 5HT2A
en las neuronas piramidales glutamatérgicas de
la corteza prefrontal, provocan una sobreactivación
de las neuronas glutamatérgicas. La liberación
excesiva de glutamato en el VTA provoca
hiperactividad de la vía dopaminérgica mesolímbica
(DA), lo que provoca delirios y alucinaciones
auditivas. La liberación excesiva de glutamato en
la corteza visual puede causar alucinaciones
visuales.

Psicosis alucinógena
estimulado
receptores 5HT2A normal
por alucinógeno

ALTO

delirios y
auditivo
alucinaciones
alucinaciones visuales

sobreactivación

138
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5HT2A
receptor

5HT2A
receptor

neurona DA nigroestriatal

neurona DA mesolímbica

Psicosis en la enfermedad de Parkinson

regulado al alza normal

receptores 5HT2A

ALTO

acinesia
rigidez
alucinaciones visuales degeneración de temblor
delirios y
DA nigroestriatal auditivo
neurona alucinaciones

degeneración de
neurona del rafe 5HT

sobreactivación

Figura 4-54 Receptores de serotonina (5HT) 2A y psicosis, psicosis de la enfermedad de Parkinson. (A) Aquí se muestra una vía
glutamatérgica cortico-troncal que se proyecta desde la corteza prefrontal hasta el área tegmental ventral (VTA) y una vía glutamatérgica
corticocortical indirecta en la corteza visual. La actividad de ambas vías está regulada por neuronas serotoninérgicas que se proyectan desde el núcleo
del rafe, así como por interneuronas GABA en la corteza prefrontal. Al inicio del estudio, la estimulación normal de los receptores 5HT2A excitatorios en
las neuronas de glutamato se equilibra con la estimulación tónica de los receptores GABA en las mismas neuronas; el efecto neto es, por tanto, la
activación normal de las neuronas glutamatérgicas. (B) La pérdida de neuronas dopaminérgicas nigroestriatales provoca los síntomas motores de la
enfermedad de Parkinson, como acinesia, rigidez y temblor. La enfermedad de Parkinson también provoca la pérdida de neuronas serotoninérgicas que
se proyectan desde el rafe hasta la corteza prefrontal y la corteza visual. Esto conduce a la regulación positiva de los receptores 5HT2A en las neuronas
piramidales glutamatérgicas en la corteza prefrontal, en cuyo caso la liberación normal o incluso baja de serotonina puede sobreestimular estos receptores.
La liberación excesiva de glutamato en el VTA provoca hiperactividad de la vía dopaminérgica mesolímbica (DA), lo que provoca delirios y alucinaciones
auditivas. La liberación excesiva de glutamato en la corteza visual puede causar alucinaciones visuales.

139
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5HT2A
receptor

neurona DA mesolímbica

Psicosis en la demencia

pérdida de la inhibición de GABA normal

excitación 5HT2A
normal
ahora fuera de balance
ALTO

delirios y
alucinaciones visuales
auditivo
alucinaciones

sobreactivación
B

Lewy
enredo de placa carrera cuerpo

Figura 4-55 Receptores de serotonina (5HT) 2A y psicosis, demencia. (A) Aquí se muestra una vía glutamatérgica cortico-troncal que se proyecta
desde la corteza prefrontal hasta el área tegmental ventral (VTA) y una vía glutamatérgica corticocortical indirecta en la corteza visual. La actividad de
ambas vías está regulada por neuronas serotoninérgicas que se proyectan desde el núcleo del rafe, así como por interneuronas GABA en la corteza
prefrontal. Al inicio del estudio, la estimulación normal de los receptores 5HT2A excitatorios en las neuronas de glutamato se equilibra con la estimulación
tónica de los receptores GABA en las mismas neuronas; el efecto neto es, por tanto, la activación normal de las neuronas glutamatérgicas. (B) La acumulación
de placas de amiloide, ovillos de tau y/o cuerpos de Lewy, así como el daño causado por accidentes cerebrovasculares, pueden destruir algunas neuronas
piramidales glutamatérgicas e interneuronas GABA y dejar otras intactas. Cuando los efectos de la estimulación de los receptores 5HT2A excitatorios no son
contrarrestados por la inhibición de GABA, hay un aumento neto en la neurotransmisión glutamatérgica. La liberación excesiva de glutamato en el VTA provoca
hiperactividad de la vía dopaminérgica mesolímbica, lo que provoca delirios y alucinaciones auditivas.
La liberación excesiva de glutamato en la corteza visual puede causar alucinaciones visuales.

140
Machine Translated by Google
la psicosis asociada a la demencia. Presumiblemente, esto se
debe a la disminución de la estimulación normal de 5HT2A en las
neuronas de glutamato supervivientes que han perdido su inhibición
de GABA por neurodegeneración. Esto hipotéticamente podría
reequilibrar la salida de las neuronas de glutamato supervivientes para
que el antagonismo de 5HT2A y su reducción de la estimulación
neuronal compense la pérdida de la inhibición de GABA. El tratamiento
con antagonistas de 5HT2A de la psicosis relacionada con la demencia
se discutirá con mayor detalle en el Capítulo 5 y en el Capítulo 12
sobre el tratamiento de los síntomas conductuales de la demencia.
Vinculación de la hipótesis de la psicosis de la
hiperfunción de la serotonina en los receptores 5HT2A
con la hipótesis de la dopamina de la psicosis
¿Cuáles son las consecuencias para la actividad de la dopamina de
la hipotética estimulación excesiva o desequilibrada de 5HT2A en las
neuronas piramidales glutamatérgicas? La respuesta corta es que
teóricamente conduce a la misma hiperactividad de la dopamina ya
discutida anteriormente para la hipótesis de la psicosis de la dopamina
y para la hipótesis de la psicosis de la hipofunción de NMDA (Figuras
4-52).
a 4-55).
Es decir, cuando esas neuronas de glutamato que directamente
Las neuronas dopaminérgicas del VTA pierden su entrada de
serotonina debido a la neurodegeneración de las neuronas
serotoninérgicas en la enfermedad de Parkinson o su inhibición de
GABA por la neurodegeneración de cualquier causa, se vuelven
hiperactivas y estimulan demasiada liberación de dopamina de las
proyecciones mesostriatales de esas neuronas dopaminérgicas
(Figura 4-52). al 4-55), al igual que sucede en la esquizofrenia.
Resumen y conclusiones sobre la dopamina,
NMDA y neurotransmisión de serotonina en psicosis
En resumen, hay tres vías interconectadas teóricamente
vinculadas a las alucinaciones y los delirios:
(1) Hiperactividad de la dopamina en los receptores D2 en el
vía mesolímbica/mesostriatal, que se extiende desde el eje
integrado VTA/mesostriatum hasta el cuerpo estriado ventral
(2) hipoactividad del receptor NMDA en GABAérgico
interneuronas con pérdida de inhibición GABAérgica en la corteza
prefrontal
(3) Hiperactividad/desequilibrio de serotonina en los receptores 5HT2A
en las neuronas de glutamato en la corteza cerebral
Las tres redes neuronales y los neurotransmisores están
vinculados entre sí, y las acciones de los receptores 5HT2A y NMDA
pueden dar lugar hipotéticamente a una hiperactividad de la vía de
dopamina mesolímbica corriente abajo. Orientación
Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores
en cualquier nodo de este circuito de psicosis disfuncional
teóricamente podría ser terapéutico para la psicosis de muchas causas.
LA ESQUIZOFRENIA COMO LA
PSICÓTICO PROTOTÍPICO
TRASTORNO
La esquizofrenia es el trastorno psicótico prototípico ya que es el más
común y conocido y expresa síntomas psicóticos prototípicos. La
esquizofrenia afecta aproximadamente al 1% de la población en
cualquier parte del mundo y es una de las enfermedades más
devastadoras en medicina. Su inicio durante la adolescencia y la 4
adultez temprana coincide con los años de vida que deberían ser más
dinámicos y formativos. En cambio, esta enfermedad tiene un curso
crónico, con discapacidad funcional marcada y de por vida, una
disminución de la esperanza de vida de 25 a 30 años y una tasa de
mortalidad alarmante que es de tres a cuatro veces la de la población
general.
Además de toda esta desgracia, está el hecho de que el 5% de
los pacientes con esquizofrenia se suicidan. Aunque los tratamientos
descritos en este libro mejoran los síntomas, no devuelven a la
mayoría de los pacientes su funcionamiento normal, ni necesariamente
reducen adecuadamente la angustia que sienten los pacientes y sus
familias por los estragos de esta enfermedad.
La esquizofrenia, por definición, es un trastorno que debe durar 6
meses o más, incluido al menos un mes de síntomas positivos (es
decir, delirios, alucinaciones, habla desorganizada, comportamiento
gravemente desorganizado o catatónico) o síntomas negativos.
Los síntomas positivos se enumeran en la Tabla 4-3 y se
muestran en la Figura 4-56. Estos síntomas de la esquizofrenia a
menudo se enfatizan ya que pueden ser dramáticos, pueden surgir
repentinamente cuando un paciente se descompensa en un episodio
psicótico (a menudo llamado “descanso” psicótico, como en ruptura
con la realidad), y son los síntomas que se tratan de manera más
efectiva con medicamentos. Los delirios son un tipo de síntoma
positivo, y generalmente implican una mala interpretación de las
percepciones o experiencias. El contenido más común de un delirio
en la esquizofrenia es persecutorio, pero puede incluir una variedad
de otros temas que incluyen referencial (es decir, pensar erróneamente
que algo se refiere a uno mismo), somático, religioso o grandioso.
Las alucinaciones también son un tipo de síntoma positivo
(tabla 4-3) y pueden ocurrir en cualquier modalidad sensorial (p. ej.,
auditiva, visual, olfativa, gustativa y táctil), pero las alucinaciones
auditivas son, con mucho, las alucinaciones más comunes y
características de la esquizofrenia. Los síntomas positivos
generalmente reflejan un exceso de las funciones normales y, además
de los delirios y las alucinaciones, pueden
141
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

también incluyen distorsiones o exageraciones en el lenguaje Cuadro 4-3 Síntomas positivos de psicosis y esquizofrenia
y la comunicación (habla desorganizada), así como en el control
Alucinaciones
del comportamiento (comportamiento gravemente desorganizado
alucinaciones
o catatónico o agitado). Los síntomas positivos son bien conocidos
porque son dramáticos, a menudo son la causa de que un paciente Distorsiones o exageraciones en el lenguaje y la
comunicación.
llame la atención de los profesionales médicos y las fuerzas del
orden, y son el objetivo principal de los tratamientos farmacológicos Discurso desorganizado
para la esquizofrenia.
comportamiento desorganizado
Los síntomas negativos de la esquizofrenia se enumeran
comportamiento catatónico
en las tablas 4-4 y 4-5 y se muestran en la figura 4-56.
Clásicamente, hay al menos cinco tipos de síntomas negativos Agitación

que comienzan con la letra A (Tabla 4-5):

alogia – disfunción de la comunicación; restricciones en la Cuadro 4-4 Síntomas negativos de la esquizofrenia
fluidez y productividad del pensamiento y el habla
Afecto embotado

embotamiento o aplanamiento afectivo: restricciones en el Retiro emocional

rango y la intensidad de la expresión emocional Mala relación

asocialidad: reducción del impulso social y la interacción
Pasividad
anhedonia – capacidad reducida para experimentar placer
avolición: deseo, motivación o persistencia reducidos; Retiro social apático

Restricciones en la iniciación de la conducta dirigida a un Dificultad en el pensamiento abstracto.

objetivo.
Falta de espontaneidad
Los síntomas negativos en la esquizofrenia comúnmente
pensamiento estereotipado
se consideran una reducción de las funciones normales, como
embotamiento afectivo, retraimiento emocional, mala relación, Alogia: restricciones en la fluidez y productividad del
pensamiento y el habla
pasividad y retraimiento social apático, dificultad en el
pensamiento abstracto, pensamiento estereotipado y falta de Avolición: restricciones en la iniciación del comportamiento dirigido
a un objetivo
espontaneidad. Los síntomas negativos en la esquizofrenia
están asociados con largos períodos de hospitalización y un Anhedonia: falta de placer
funcionamiento social deficiente. Como se discutirá más adelante, puede ser
Deterioro atencional

Esquizofrenia: el fenotipo Figura 4-56 Síntomas positivos y

negativos. El síndrome de
esquizofrenia consiste en una mezcla
de síntomas que comúnmente se dividen
en dos categorías principales, positivos y
negativos. Los síntomas positivos, como
los delirios y las alucinaciones, reflejan el
desarrollo de los síntomas de la psicosis;
pueden ser dramáticos y pueden reflejar
esquizofrenia la pérdida de contacto con la realidad.
deconstruir el síndrome... Los síntomas negativos reflejan la
pérdida de funciones y sentimientos
normales, como perder interés en las
cosas y no poder experimentar placer.

síntomas positivos
-alucinaciones
-alucinaciones
...en síntomas
síntomas negativos
-apatía
-anhedonia
-embotamiento cognitivo
-disforia neuroléptica

142
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Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

Cuadro 4-5 ¿Qué son los síntomas negativos?

Dominio Término descriptivo Traducción

Disfunción de Alogia Pobreza de palabra; por ejemplo, habla poco, usa pocas palabras
comunicación

Disfunción del afecto Afecto embotado Rango reducido de emociones (percepción, experiencia y
expresión); por ejemplo, se siente entumecido o vacío por dentro, recuerda pocas
experiencias emocionales, buenas o malas

Disfunción de la Asocialidad Reducción del impulso social y la interacción; ej., poco interés sexual, pocos amigos,
socialización poco interés en pasar tiempo con (o poco tiempo con) amigos

Disfunción de la anhedonia Capacidad reducida para experimentar placer; por ejemplo, encuentra pasatiempos o
4
capacidad de placer intereses anteriores desagradables

Disfunción de Avolición Reducción del deseo, la motivación, la persistencia; por ejemplo, capacidad
motivación reducida para emprender y completar tareas cotidianas; puede tener mala higiene
personal

bastante difícil diferenciar entre los síntomas negativos de la
esquizofrenia, los síntomas cognitivos de la esquizofrenia, los
síntomas afectivos/anímicos de la esquizofrenia, particularmente
la depresión, y los efectos secundarios de los fármacos que
tratan la psicosis (discutidos en el Capítulo 5). Aunque las escalas
de calificación formales se pueden usar para medir los síntomas
negativos frente a los síntomas cognitivos frente a los síntomas
afectivos para los estudios de investigación, en la práctica clínica
puede ser más práctico identificar y controlar la mayoría de los
síntomas negativos y hacerlo rápidamente solo mediante la
observación (Figura 4-57) o por un simple interrogatorio (Figura
4-58). Los síntomas negativos no son solo parte del síndrome de
esquizofrenia; también pueden ser parte de un “pródromo” que
criterios diagnósticos de esquizofrenia y ocurren antes del inicio
del síndrome completo de esquizofrenia. Los síntomas negativos
prodrómicos son importantes para detectar y monitorear a lo largo
del tiempo en pacientes de alto riesgo para que el tratamiento
pueda iniciarse ante los primeros signos de psicosis. Los síntomas
negativos también pueden persistir entre episodios psicóticos una
vez que ha comenzado la esquizofrenia y reducir el funcionamiento
social y laboral en ausencia de síntomas positivos.
Más allá de los síntomas positivos y negativos de
Esquizofrenia
Aunque no se reconoce formalmente como parte de

comienza con síntomas subsindrómicos que no cumplen con la los criterios diagnósticos de la esquizofrenia, numerosos

totalidad estudios subcategorizan los síntomas de esta enfermedad en cinco

Síntomas negativos clave identificados únicamente en la observación Figura 4-57 Síntomas negativos
identificados por observación.
Algunos síntomas negativos de la
esquizofrenia, como la reducción del
habla, el mal arreglo personal y el contacto
Habla reducida: el paciente tiene una cantidad de habla restringida, utiliza
visual limitado, pueden identificarse
pocas palabras y respuestas no verbales. También puede haber empobrecido el únicamente observando al paciente.
contenido del habla, cuando las palabras transmiten poco significado*
A

Aseo deficiente: el paciente tiene un aseo e higiene deficientes, la ropa está sucia o
manchada, o el sujeto tiene mal olor*

Contacto visual limitado: el paciente rara vez hace contacto visual con el
entrevistador*

C
*los síntomas se describen para pacientes en el extremo más grave del espectro

143
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 4-58 Síntomas negativos

Síntomas negativos clave identificados con algunas preguntas identificados por interrogatorio.
Otros síntomas negativos de la esquizofrenia
pueden identificarse mediante un simple
Capacidad de respuesta emocional reducida: el paciente exhibe interrogatorio. Por ejemplo, un breve
pocas emociones o cambios en la expresión facial, y cuando se le pregunta interrogatorio puede revelar el grado de
puede recordar pocas ocasiones de experiencia emocional* respuesta emocional, el nivel de interés en
A
pasatiempos o la búsqueda de metas en la
vida y el deseo de iniciar y mantener contactos sociales.

(SUSPIRO)

Interés reducido: Intereses y pasatiempos reducidos, poco o nada estimula el

interés, objetivos de vida limitados e incapacidad para continuar con ellos*

Impulso social reducido: el paciente tiene un deseo reducido de iniciar actividades sociales.

contactos y puede tener pocos o ningún amigo o relación cercana*

C
*los síntomas se describen para pacientes en el extremo más grave del espectro

Figura 4-59 Localización de dominios de

Haga coincidir cada síntoma con hipotéticamente síntomas. Los diferentes dominios de
Circuitos cerebrales que funcionan mal síntomas de la esquizofrenia se pueden
subcategorizar mejor en cinco dimensiones:
positivo, negativo, cognitivo, afectivo y
agresivo. Cada uno de estos dominios de
mesocortical/ síntomas puede hipotéticamente estar
mediado por regiones cerebrales únicas.
la corteza prefrontal
mesolímbico
núcleo accumbens
síntomas síntomas circuitos de recompensa

positivos negativos

afectivo agresivo
síntomas síntomas cognitivo
síntomas dorsolateral
la corteza prefrontal
ventromedial
la corteza prefrontal
orbitofrontal amígdala
corteza

dimensiones: no sólo síntomas positivos y negativos, sino también
síntomas cognitivos, síntomas afectivos y síntomas agresivos
(Figura 4-59). Esta es quizás una forma más sofisticada, aunque
complicada, de describir los síntomas de la esquizofrenia.
Los síntomas cognitivos de la esquizofrenia incluyen deterioro
atención y procesamiento de la información, que se manifiestan
como dificultades con la fluidez verbal (es decir, la capacidad de
producir un habla espontánea), problemas con el aprendizaje en serie
(de una lista de elementos o una secuencia de eventos) y deterioro en
la vigilancia del funcionamiento ejecutivo (es decir, problemas con el
mantenimiento y el enfoque de la atención, la concentración,
priorizando y modulando el comportamiento basado en señales
sociales). Los síntomas cognitivos importantes de la esquizofrenia
se enumeran en la tabla 4-6. Los síntomas cognitivos comienzan
antes del inicio de la primera enfermedad psicótica y se manifiestan
como puntuaciones de CI más bajas de lo esperado. El coeficiente
intelectual y la cognición luego empeoran durante el pródromo antes
del inicio de la psicosis en toda regla, y luego empeoran
progresivamente a lo largo del curso de la esquizofrenia. Los
síntomas cognitivos en la esquizofrenia no incluyen los mismos
síntomas que se observan comúnmente en la demencia, como la
alteración de la memoria a corto plazo; en cambio, los síntomas
cognitivos de la esquizofrenia enfatizan la "disfunción ejecutiva".

144
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Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

Cuadro 4-6 Síntomas cognitivos de la esquizofrenia
Problemas para representar y mantener objetivos.
Problemas para asignar recursos atencionales
Problemas para centrar la atención
esquizofrenia. Por lo tanto, siempre que sea posible, se debe considerar
el tratamiento de los síntomas afectivos de la esquizofrenia incluso si no
alcanzan los criterios completos para un trastorno del estado de ánimo o
de ansiedad comórbido. Aunque los síntomas afectivos en un paciente
con esquizofrenia pueden responder muy bien a los tratamientos

Problemas para mantener la atención. farmacológicos para la depresión o la ansiedad, estos mismos tratamientos
no son muy efectivos, si es que lo son, para los verdaderos síntomas
Problemas para evaluar funciones
negativos.
Problemas al monitorear el desempeño
Síntomas agresivos, como hostilidad abierta, agresividad
Priorización de problemas y abuso físico, violencia franca, conductas verbalmente abusivas, conductas

Problemas que modulan el comportamiento basado en social de conducta sexual, conductas autolesivas, incluido el suicidio, incendios
señales
4
provocados y otros daños a la propiedad, pueden ocurrir en la esquizofrenia.

Problemas con el aprendizaje en serie

La agresión es diferente de la agitación en que la agresión tiende a
Deterioro de la fluidez verbal
referirse al daño intencional, mientras que la agitación es un estado más
Dificultad para resolver problemas inespecífico y a menudo no dirigido de actividad psicomotora o verbal
intensificada, acompañada de un estado desagradable de tensión e
irritabilidad. En la esquizofrenia, ambos pueden ocurrir junto con síntomas
que incluye problemas para representar y mantener objetivos, asignar
positivos, particularmente cuando los síntomas positivos están fuera de
recursos de atención, evaluar y monitorear el desempeño y utilizar estas
control, y tanto la agitación como la agresión a menudo mejoran cuando los
habilidades para resolver problemas.
síntomas positivos se reducen con medicamentos que tratan la psicosis.

Los síntomas afectivos se asocian con frecuencia a la

esquizofrenia, pero esto no significa necesariamente que cumplan todos
Tanto la agitación como la agresión también pueden ocurrir en
los criterios diagnósticos de un trastorno afectivo o de ansiedad
pacientes con demencia, pero deben distinguirse de los síntomas
comórbido. Sin embargo, el estado de ánimo deprimido, el estado de
psicóticos positivos, ya que se están desarrollando nuevos tratamientos
ánimo ansioso, la culpa, la tensión, la irritabilidad y la preocupación
para la agitación en la demencia que difieren de los tratamientos para la
acompañan con frecuencia a la esquizofrenia. Estos diversos síntomas
psicosis en la demencia y estos también difieren de los tratamientos para
también son características destacadas del trastorno depresivo mayor,
la psicosis en la esquizofrenia.
numerosos trastornos de ansiedad, depresión psicótica, trastorno bipolar,
Los tratamientos de la agitación y la agresión se analizan con más
trastorno esquizoafectivo, demencias orgánicas, trastornos psicóticos infantiles
detalle en el Capítulo 5 sobre tratamientos para la psicosis y en el Capítulo
y casos resistentes al tratamiento de depresión, trastorno bipolar y
12 sobre tratamientos para los síntomas conductuales de la demencia.
esquizofrenia, entre muchos otros. Los síntomas afectivos de la esquizofrenia,
Los síntomas agresivos también pueden ocurrir en muchos otros
en particular los síntomas del estado de ánimo deprimido, la anhedonia, la
trastornos que muestran problemas con el control de los impulsos, como el
falta de motivación y la falta de placer, también pueden ser bastante difíciles
trastorno bipolar, la psicosis infantil, el trastorno límite de la personalidad, el
de distinguir de los síntomas negativos de la esquizofrenia y de un trastorno
trastorno de la personalidad antisocial, el abuso de drogas, el trastorno por
del estado de ánimo o de ansiedad comórbido.
déficit de atención con hiperactividad, los trastornos de conducta en los
niños y muchos otros.

Dondequiera que se encuentren, los síntomas afectivos necesitan

Para la esquizofrenia, el tema de la violencia, un tipo de
ser tratado. En el caso de la esquizofrenia, cuando los síntomas
agresión, es controvertido. El estereotipo de los pacientes con
afectivos no mejoran lo suficiente con los medicamentos tradicionales
esquizofrenia como perpetradores violentos frecuentes de tiroteos
para los síntomas positivos de la psicosis, se puede considerar agregar
masivos es una exageración desafortunada que contribuye al estigma de
medicamentos utilizados para tratar la ansiedad y/o la depresión (p. ej.,
esta enfermedad. De hecho, la mayoría de los pacientes con esquizofrenia
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, ISRS), no solo para
no son violentos, y es más probable que los pacientes sean víctimas de
aliviar los síntomas afectivos actuales, sino también para prevenir el suicidio,
la violencia que perpetradores. Sin embargo, algunos estudios sugieren
que lamentablemente es muy común en pacientes con esquizofrenia. No
que los pacientes con esquizofrenia cometen violencia con más frecuencia
existe un tratamiento farmacológico para el trastorno de la esquizofrenia en
que la población general, aunque el aumento de la tasa es
sí, solo para los síntomas de

145
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
no es grande, y la violencia a menudo está relacionada con la falta de
un tratamiento farmacológico adecuado, así como con el abuso concomitante
de sustancias.
No es sorprendente que los pacientes con esquizofrenia que cometen
la violencia a menudo se involucran en el sistema de justicia penal. Esto
puede ser un lamentable reflejo de la falta de un tratamiento ambulatorio
adecuado, así como de la falta de crisis a corto plazo y de camas para
pacientes hospitalizados en la comunidad para el tratamiento de pacientes
con esquizofrenia. Es un hecho impactante que en los Estados Unidos
hayamos “criminalizado” enfermedades mentales graves como la
esquizofrenia, ya que nuestras “instituciones de salud mental” más grandes
ahora son cárceles y prisiones. Por ejemplo, las torres gemelas de la cárcel
del condado de Los Ángeles, la cárcel de la ciudad de Nueva York en Rikers
Island y la cárcel del condado de Cook en Chicago son las instalaciones de
salud mental más grandes del país. Hasta una cuarta parte de los 2 millones
de reclusos en cárceles y prisiones de todo el país tienen enfermedades
mentales graves. Aunque los pacientes con esquizofrenia reciben tratamiento
en la cárcel y la prisión, se reconoce ampliamente que este tratamiento es
deficiente en los entornos correccionales y el entorno correccional en sí
mismo es inherentemente contraterapéutico. Además, cuando son liberados,
los pacientes a menudo no toman medicamentos, no tienen hogar y
eventualmente son arrestados nuevamente por otro delito violento. En
California, ha aumentado el número de pacientes con enfermedades
mentales graves que son arrestados por un delito grave y declarados
incompetentes para ser juzgados debido a su enfermedad y que han tenido
15 o más arrestos anteriores; la mitad de ellos no han accedido a servicios
de salud mental reembolsables
incluidos los medicamentos durante los seis meses anteriores a su
arresto y la mitad se encuentran en una condición de personas sin hogar sin hogar.
Afortunadamente, los programas de tratamiento innovadores inspirados
en un programa exitoso en Miami, Florida, buscan despenalizar el
tratamiento de la esquizofrenia mediante programas alternativos que envían a
los pacientes a tratamiento con alojamiento en lugar de cárcel y prisión.
Sin embargo, una vez enviado a la cárcel, prisión o forense estatal
hospitales, los pacientes con esquizofrenia frecuentemente pueden
experimentar y causar violencia. Parte de esto se debe al hecho de que las
instituciones tienen ambientes violentos y algunos
de esto se debe al hecho de que las personas con trastornos mentales graves
Las enfermedades que se encuentran en instituciones son un pequeño
subconjunto de todos los pacientes, específicamente aquellos que tienen
más probabilidades de cometer actos de violencia. Si la esquizofrenia es
aproximadamente el 1% de la población, se estima que hay 400.000
pacientes con esta enfermedad en el Estado de California, cuya población
es de unos 40 millones. Si hasta 200,000 personas están encarceladas en
California y quizás el 25% de ellas (o
146
aproximadamente 40,000 de ellos) tienen una enfermedad mental grave
que requiere tratamiento con medicamentos para la psicosis, esto
significaría que quizás el 10% de todos los pacientes con esquizofrenia
en California están en prisión o en la cárcel, nuevamente probablemente
aquellos que tienen más probabilidades de involucrarse en violencia
cuando sin medicación y/o abusando de las drogas.
Una subpoblación aún más pequeña de pacientes con
esquizofrenia son aquellos que cometen un delito grave violento y son
juzgados como incompetentes para ser juzgados o locos, y enviados a
uno de los cinco hospitales forenses estatales de California. Esta
población es solo unos pocos miles de pacientes, o quizás solo el 1%
de todos los pacientes con esquizofrenia en California.
Desafortunadamente, son el subconjunto más violento de pacientes con
esquizofrenia: no es sorprendente, ya que un delito grave violento los
puso en el hospital forense estatal en primer lugar. Los estudios
muestran que la violencia en este entorno en realidad está asociada
con el riesgo criminógeno, lo que sugiere que es el proceso de
criminalización de vivir en un entorno institucional, y no los síntomas
positivos de la psicosis, lo que impulsa gran parte de esta violencia. Una
vez en los hospitales forenses estatales, a menudo continúan cometiendo
actos violentos, incluso cuando reciben tratamiento y medicación. Pero
no todos los pacientes con esquizofrenia, incluso en los hospitales
forenses estatales, son violentos; solo alrededor de un tercio de ellos
comete un acto violento durante la hospitalización, generalmente un solo
evento dentro de los primeros 120 días. En realidad, alrededor del 3 % de
los pacientes forenses estatales (algunos cientos como máximo o menos
de 1 de cada 100 000 pacientes con esquizofrenia en California) cometen
alrededor del 40 % de la violencia dentro del hospital forense estatal,
aproximadamente la mitad contra el personal y aproximadamente la mitad
contra otros pacientes. . Por lo tanto, solo una pequeña fracción de los
pacientes con esquizofrenia cometen mucha violencia, y los medios de
comunicación exageran con frecuencia el número de pacientes con violencia.
Sin embargo, trabajar en un hospital forense estatal puede ser muy peligroso,
al igual que vivir como paciente en estos entornos. El tratamiento de la
violencia en pacientes con esquizofrenia puede ser muy importante en los
hospitales, cárceles y prisiones forenses estatales, al igual que la prevención
de la violencia en estos pacientes cuando salen de estos entornos.
En lugar de agrupar todas las formas de violencia, los expertos
analizan la violencia en pacientes institucionalizados con esquizofrenia en
tres tipos: impulsiva, depredadora y psicótica (Figura 4-60). La violencia
psicótica, asociada con síntomas positivos de psicosis, que típicamente
provocan alucinaciones y/o delirios, es en realidad el tipo de violencia menos
común en entornos institucionales, a pesar de que estos pacientes tienen
una enfermedad psicótica (Figura 4-60). esto es presumiblemente
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Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

Organizado - 29%

Comportamiento planificado que normalmente no se asocia con Psicótico - 17%

frustración o respuesta a una amenaza inmediata Asociado con síntomas positivos de psicosis.
Puede no ir acompañado de excitación autonómica – típicamente comanda alucinaciones y/o delirios
Planificado con metas claras en mente

También llamado depredador, instrumental, proactivo,

o agresión premeditada

Impulsivo - 54%

Caracterizado por altos niveles de excitación autonómica.

Precipitado por la provocación

Asociado con emociones negativas, como la ira o el miedo.

Suele representar una respuesta al estrés percibido.

También llamada agresión reactiva, afectiva u hostil.

Figura 4-60 Tres tipos de violencia. Hay al menos tres tipos diferentes de violencia: psicótica, impulsiva y
organizada/psicopática. La violencia psicótica se asocia con síntomas positivos de psicosis. La forma más común
de violencia es impulsiva; se asocia con la excitación autonómica y, a menudo, se precipita por el estrés, la ira o el miedo.
La violencia organizada o psicopática es planificada y no se acompaña de activación autónoma.

porque el tratamiento en entornos institucionales suele ser
eficaz para los síntomas positivos. Sin embargo, el
tratamiento de los síntomas positivos no elimina toda la violencia,
ya que la forma más común de violencia en entornos
institucionales es en realidad la violencia impulsiva, a menudo
precipitada por la provocación como respuesta al estrés y
asociada con emociones negativas como la ira o el miedo (Figura 4-60). ). pueden ser útiles para la violencia psicótica o impulsiva en
Por estas razones, la violencia impulsiva también se
denomina agresión reactiva, afectiva u hostil. La tercera
forma de violencia, también más común que la violencia
psicótica, es psicopática u organizada y es un comportamiento
planificado que normalmente no se asocia con la frustración
o la respuesta a una amenaza inmediata (Figura 4-60). Si la
violencia psicótica y la violencia impulsiva son de “sangre caliente”
con excitación emocional, la violencia organizada es de “sangre
fría” y no va acompañada de excitación autonómica como se
planifica con objetivos claros en mente (Figura 4-60).
La violencia organizada es la que comúnmente se observa en
pacientes con personalidades psicópatas o antisociales y se asocia
a conductas criminógenas más que a
síntomas psicóticos. Sin embargo, los pacientes psicóticos en
entornos institucionales también pueden tener tendencias
psicopáticas y cometer violencia organizada, lo que puede
requerir formas de confinamiento en lugar de drogas para poder
manejarlas. Ciertos tratamientos, como la clozapina o altas dosis
de medicamentos estándar para la esquizofrenia, también
pacientes con trastornos psicóticos subyacentes, pero las
intervenciones conductuales pueden ser particularmente útiles
para prevenir la violencia relacionada con la baja impulsividad
asociada con la violencia (es decir, , reduciendo las provocaciones
del entorno). La violencia impulsiva y organizada en la
esquizofrenia no está tan claramente relacionada con la
hiperactividad de la dopamina D2 como la violencia psicótica
cuando los síntomas positivos de la esquizofrenia están fuera de
control, especialmente en la pequeña población de agresores
frecuentes. En los hospitales forenses del estado de California,
estos agresores frecuentes que pueden ser tan difíciles de manejar
tienen una enfermedad psicótica subyacente, exhiben violencia
psicótica o impulsiva en lugar de violencia organizada, y

147
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

tienen una deficiencia cognitiva más allá de la normalmente asociada con
la esquizofrenia. La agresión y la violencia se analizan con más detalle
en el Capítulo 13 sobre impulsividad y compulsividad y también se
diferencian de la agitación y de los síntomas positivos o psicosis en la
demencia en el Capítulo 12.
¿Cuál es la causa de la esquizofrenia?
¿Qué causa la esquizofrenia: la naturaleza (es decir, la
genética) o la crianza (es decir, el medio ambiente o la epigenética)?
¿La esquizofrenia es neuroevolutiva o
neurodegenerativa? De hecho, la respuesta moderna puede ser "sí"
en parte a todo esto.
enfermedades mentales (Figura 4-61). Los genes no codifican
directamente las enfermedades mentales o los síntomas, comportamientos,
personalidades o temperamentos psiquiátricos. En cambio, los genes
codifican directamente proteínas y reguladores epigenéticos (véanse las
figuras 1-31 y 1-32). Se cree que las acciones de los genes deben
“conspirar” entre ellos (Figura 4-62, arriba a la izquierda) y entre los
factores de estrés ambientales (Figura 4-62, arriba a la derecha) para
producir una enfermedad mental (Figura 4-62, abajo a la derecha). ). Por
lo tanto, las teorías actuales afirman que heredar muchos genes de riesgo
para una enfermedad mental prepara el escenario para una enfermedad
mental, pero no la causa per se. Más correctamente, los individuos
heredan el riesgo de enfermedad mental, pero no heredan la enfermedad
mental. Si este riesgo evoluciona hacia un estado mental manifiesto

Genética y esquizofrenia
Se supone que el trastorno depende de lo que sucede en el entorno
Las teorías modernas de las enfermedades mentales han abandonado hace mucho
de un individuo que tiene genes de riesgo.
tiempo la noción de que los genes únicos causan cualquiera de los principales

Teoría clásica: Figura 4-61 Teoría clásica de la

enfermedad hereditaria. De acuerdo con
Los genes causan enfermedades mentales la teoría clásica de las enfermedades
hereditarias, un solo gen anormal también
puede causar una enfermedad mental. Es
decir, un gen anómalo produciría un producto
génico anómalo que, a su vez, conduciría a
un mal funcionamiento neuronal que
provocaría directamente una enfermedad mental.
Sin embargo, no se ha identificado tal
gen hipotético de la
gen, y ya no hay ninguna expectativa de que
enfermedad mental se pueda hacer tal descubrimiento. Esto se
indica con el signo rojo tachado sobre esta
teoría.

causas anormales
del producto genético
mal funcionamiento neuronal

enfermedad mental

148
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Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

Naturaleza Nutrir
virus o toxina
abusivo
marijuana
neurotoxicidad cognitiva de infancia
!! #
#@!!
@ traumático
neuroplasticidad psicosis
experiencia
obstétrico (por ejemplo, combate)
eventos
sinaptogénesis
estrés
unos pocos cientos
neurotransmisor vulnerabilidad
genes de riesgo vida multiple acoso
sistemas eventos
4

acumulativo
puntuación de riesgo poligénico ambiental
factores de estrés

anormal
competitivo
desconectividad eliminación de
sinapsis

LTP anormal
desregulación de
glutamato,
sináptica anormal sináptica
dopamina,
plasticidad y inadecuada
serotonina
conectividad fuerza

pensamiento
alucinaciones alucinaciones
trastorno

esquizofrenia

Figura 4-62 Naturaleza y crianza de la esquizofrenia. La esquizofrenia puede ocurrir como resultado de factores tanto genéticos (naturaleza) como
epigenéticos (crianza). Es decir, un individuo con múltiples factores de riesgo genéticos, combinados con múltiples factores estresantes que causan
cambios epigenéticos, puede tener un procesamiento de información anormal en forma de desconectividad, potenciación anormal a largo plazo (LTP),
plasticidad sináptica reducida, fuerza de sinapsis inadecuada, neurotransmisión desregulada, y eliminación competitiva anormal de sinapsis. El
resultado pueden ser síntomas psiquiátricos como alucinaciones, delirios y trastornos del pensamiento.

La evidencia reciente sugiere que una cartera de unos
pocos cientos de genes específicos, cada uno con una pequeña
contribución de menos del 1%, en conjunto pueden conferir riesgo
de esquizofrenia (Tabla 4-7). La función de todos estos genes de
riesgo no se conoce por completo, pero es posible que regule
aspectos clave del cerebro como los sistemas de neurotransmisores,
sinaptogénesis, neuroplasticidad, neurodesarrollo, cognición,
neurotoxicidad de la psicosis y vulnerabilidad al estrés, entre
otras funciones (Figura 4-62, arriba a la izquierda). Una forma
de lidiar con esta complejidad es sumar todos los genes anormales
que cualquier individuo tiene entre los pocos cientos de genes de
riesgo conocidos, y calcular cuál es

149
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

llamado "puntaje de riesgo poligénico" que sugiere cuánto riesgo
podría haber de desarrollar esquizofrenia. Incluso con esta
simplificación, la contribución conocida de todos los genes de riesgo
sumados solo confiere una parte del riesgo de esquizofrenia. ¿Qué
comprende el riesgo restante?
En la esquizofrenia, hay varios estresores ambientales,
específicamente, el consumo de cannabis, experiencias
emocionalmente traumáticas como la adversidad en la primera
infancia, el acoso escolar, los eventos obstétricos, la privación del
sueño, ser migrante y otros (Figura 4-62, arriba a la derecha). Por
ejemplo, se ha demostrado que la incidencia de psicosis es mayor
en ciudades con muchos inmigrantes; en una de esas ciudades,
Londres, la incidencia de psicosis se reduce en un tercio si se excluye
a los inmigrantes y sus hijos de la población estudiada.
Otros estudios muestran que existe una alta correlación entre
la frecuencia del consumo de cannabis y la tasa de psicosis en las
ciudades europeas, y que si nadie fumara cannabis de alta
potencia, se evitaría el 12 % de todos los casos de primer episodio
de psicosis en Europa.
sinaptogénesis (Figura 4-62, abajo). ¿Como puede ser?
¿Genes normales que causan enfermedades mentales?
Hipotéticamente, sí, cuando los factores estresantes ambientales
(Figura 4-62, arriba a la derecha) hacen que se expresen varios
genes normales críticos cuando deberían ser silenciados, o
silenciados cuando deberían expresarse, en un proceso llamado
epigenética (Figura 1-30). Algunas de las mejores pruebas de que
los factores estresantes ambientales y los genes normales también
están involucrados con los genes anormales en la causalidad de
la esquizofrenia es que solo la mitad de los gemelos idénticos de
pacientes con esquizofrenia también tienen esquizofrenia.
Por lo tanto, tener genes idénticos no es suficiente para causar
esquizofrenia y, en cambio, la epigenética también está en juego,
de modo que el gemelo afectado no solo expresa algunos genes
anormales que el co-gemelo no afectado podría no expresar, sino
que también expresa algunos genes normales en el momento
equivocado o silencia otros genes normales en el momento
equivocado; juntos, estos factores pueden causar esquizofrenia en
un co-gemelo pero no en el otro.

En ciudades particulares, la reducción estimada en el primer
episodio de psicosis sería del 32 % en Londres y del 50 % en
Ámsterdam.
¿Cómo desenmascara el entorno la esquizofrenia en quienes
tienen riesgo genético de padecerla? La respuesta es que,
hipotéticamente, el entorno ejerce una carga sobre los circuitos
neuronales donde se expresan los genes de riesgo y hace que estos
circuitos funcionen mal bajo presión (Figura 4-62, abajo). Además,
estos mismos factores estresantes pueden incluso hacer que los genes
normales funcionen mal y, en conjunto, todo esto provoca una
neuroplasticidad aberrante y
En resumen, las enfermedades mentales como la esquizofrenia
ahora se cree que se deben no solo a la acción biológica
sumada de genes anormales con ADN defectuoso que causa
fallas en la estructura y función de las proteínas y los reguladores que
codifican (Figura 4-62, parte superior izquierda), sino que también se
deben al medio ambiente , que juega con genes anormales y genes
normales que producen proteínas y reguladores de funcionamiento
normal, pero que se activan o silencian en los momentos equivocados
(Figura 4-62, arriba a la derecha). En otras palabras, la esquizofrenia
resulta tanto de la naturaleza como de la crianza (Figura 4-62, abajo).

Cuadro 4-7 Algunos genes de riesgo de susceptibilidad candidatos involucrados en funciones biológicas implicadas en la esquizofrenia

genes Descripción

Neurotransmisión de glutamato y plasticidad sináptica

GRIA1 Receptor de glutamato ionotrópico que media la neurotransmisión sináptica rápida
GRIN2A Proteína de canal iónico controlado por glutamato y mediador clave de la plasticidad sináptica
GRM3 Codifica el receptor metabotrópico de glutamato 3, uno de los principales receptores de neurotransmisores
excitatorios, ampliamente explorado como un posible objetivo farmacológico en la esquizofrenia.

Canal de calcio y señalización.

CACNA1C
Codifica una subunidad ÿ1 de los canales de calcio sensibles al voltaje
CACNB2 Uno de los canales de calcio sensibles al voltaje

neurogénesis

SOX2 Factor de transcripción esencial para la neurogénesis.

SATB2 Esencial para el desarrollo cognitivo e implicado en la plasticidad a largo plazo

150
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Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

Esquizofrenia: ¿problemas con el neurodesarrollo, zonas a lo largo de la vida. Después del nacimiento, la diferenciación y
la neurodegeneración o ambos? la mielinización de las neuronas, así como la sinaptogénesis, también

En el caso de la esquizofrenia, siempre surgen dos preguntas importantes: continúan durante toda la vida. A lo largo del camino, no solo

prenatalmente o incluso solo en la infancia, sino a lo largo de la vida adulta,

(1) ¿Cómo conducen las intrigas de la naturaleza y la crianza a la aparición la interrupción de este proceso de desarrollo neurológico (Figura 4-63) puede
completa de esta enfermedad alrededor de la época de la dar lugar hipotéticamente a diversos síntomas y enfermedades psiquiátricos.
adolescencia?

(2) ¿Qué tipo de procesos neurobiológicos subyacen a este trastorno de tal En el caso de la esquizofrenia, la sospecha es que el proceso de
manera que los resultados de la naturaleza y la crianza pueden parecer neurodesarrollo de la sinaptogénesis y la reestructuración del cerebro

ser del neurodesarrollo al inicio de la esquizofrenia pero se ha torcido. Las sinapsis normalmente se forman a un ritmo

neurodegenerativos a lo largo de la vida de esta enfermedad? vertiginoso entre el nacimiento y los 6 años (Figura 4-64). Aunque la
4
reestructuración del cerebro ocurre a lo largo de la vida, es más activa

durante la niñez tardía y la adolescencia en un proceso conocido como

A continuación se analizan las teorías del
eliminación competitiva (Figuras 4-63 y 4-64). La eliminación competitiva y la
neurodesarrollo y la neurodegenerativa de la esquizofrenia.
reestructuración de las sinapsis alcanzan su punto máximo durante la

pubertad y la adolescencia, normalmente dejando solo entre la mitad y dos

Neurodesarrollo y Esquizofrenia tercios de las sinapsis que estaban presentes en la infancia para sobrevivir

Los hallazgos de la investigación moderna sugieren fuertemente hasta la edad adulta (Figuras 4-63 y 4-64). Dado que el inicio de los síntomas

que algo anda mal en la forma en que el cerebro crea, retiene y revisa sus positivos de la psicosis ("descansos" psicóticos) sigue a este período crítico

conexiones sinápticas en la esquizofrenia, comenzando desde el nacimiento. del neurodesarrollo de máxima eliminación competitiva y reestructuración de

Los signos reveladores de esto incluyen los déficits cognitivos, la disminución las sinapsis, ha despertado sospechas sobre posibles anomalías en estos

del coeficiente intelectual, la rareza y los déficits sociales de los pacientes procesos que subyacen en parte al inicio de la esquizofrenia.

antes del inicio manifiesto de un brote psicótico que señala los criterios

diagnósticos completos de la esquizofrenia. Para comprender lo que podría

estar fallando en el neurodesarrollo de la esquizofrenia, es importante

comprender primero el neurodesarrollo normal. En la figura 4-63 se muestra Para comprender cómo la eliminación competitiva aberrante podría

una descripción general del neurodesarrollo normal . Después de la contribuir a la aparición y el empeoramiento de la esquizofrenia, es importante

concepción, las células madre se diferencian en neuronas inmaduras. Solo considerar cómo decide el cerebro qué sinapsis conservar y cuáles eliminar.

una minoría de las neuronas que se forman se seleccionan para su inclusión Normalmente, cuando las sinapsis de glutamato están activas, sus receptores

en el cerebro en desarrollo. Los otros mueren naturalmente en un proceso de N-metil-D-aspartato (NMDA) desencadenan un fenómeno eléctrico

llamado apoptosis. Sigue siendo un misterio por qué el cerebro produce conocido como potenciación a largo plazo (LTP) (que se muestra en la figura

muchas más neuronas de las que necesita, y cómo decide qué neuronas 4-65). Con la ayuda de productos genéticos que convergen en las sinapsis y

seleccionar para incluirlas en el cerebro en desarrollo, pero ciertamente es los receptores de glutamato, los canales iónicos y los procesos de

factible que las anomalías en el proceso de selección neuronal puedan ser un neuroplasticidad y sinaptogénesis, la LTP normalmente conduce a cambios

factor en el desarrollo neurológico. desde el autismo hasta la discapacidad estructurales y funcionales de la sinapsis que hacen que la neurotransmisión

intelectual (anteriormente conocida como retraso mental) hasta la esquizofrenia sea más eficiente, a veces llamado "fortalecimiento" de las sinapsis ( Figura

en el extremo grave del espectro, y el TDAH (trastorno por déficit de atención 4-65, arriba).

con hiperactividad) y la dislexia en el extremo leve a moderado del espectro.

En cualquier caso, las neuronas seleccionadas migran y luego se diferencian

en diferentes tipos de neuronas, después de lo cual ocurre la sinaptogénesis Esto incluye cambios en la estructura sináptica, como un aumento en el

(establecimiento de conexiones sinápticas) (Figura 4-63). número de receptores AMPA (ÿ-amino-3-hidroxi 5-metil-4-isoxazol-ácido

propiónico) para glutamato. Los receptores AMPA son importantes para

mediar la neurotransmisión excitatoria y la despolarización en las sinapsis de

glutamato. Por lo tanto, más receptores AMPA pueden significar una sinapsis

"fortalecida". Las conexiones sinápticas que se utilizan con frecuencia

desarrollan LTP frecuente y las consiguientes influencias neuroplásticas

La mayor parte de la neurogénesis (es decir, el nacimiento de nuevas robustas, fortaleciéndolas así de acuerdo con el viejo dicho "nervios".

neuronas), la selección neuronal y la migración neuronal ocurren antes del

nacimiento, aunque se siguen formando nuevas neuronas en algunos cerebros.

151
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Descripción general del neurodesarrollo

ErbB4 NRG
NRG
Disbinden
DISCO1 NRG
Disbinden
DISCO1

inmaduro
neuronas RGS4
ErbB4
eliminado DAOA
NRG
NRG
DISCO1 AMPA
DISCO1

célula madre

eliminado

diferenciación Competitivo
selección y Sinaptogénesis Sinaptogénesis eliminación de
neurogénesis migración
mielinización (presináptico; (postsináptico; sinapsis
axonal ramificado (pérdida de dendrita
crecimiento & arborización) arborización)
conexiones)

concepción nacimiento concepción de la muerte nacimiento concepción nacimiento muerte concepción nacimiento 6 dieciséis muerte
años años

Figura 4-63 Descripción general del neurodesarrollo. Aquí se muestra el proceso de desarrollo del cerebro. Después de la concepción, las células
madre se diferencian en neuronas inmaduras. Las que se seleccionan migran y luego se diferencian en diferentes tipos de neuronas, después de lo cual
ocurre la sinaptogénesis. La mayor parte de la neurogénesis, la selección neuronal y la migración neuronal ocurren antes del nacimiento, aunque se pueden
formar nuevas neuronas en algunas áreas del cerebro incluso en adultos. Después del nacimiento, la diferenciación y mielinización de las neuronas, así como la
sinaptogénesis, continúan durante toda la vida. La reestructuración del cerebro también ocurre a lo largo de la vida, pero es más activa durante la niñez y la
adolescencia en un proceso conocido como eliminación competitiva. Los genes clave involucrados en el proceso del neurodesarrollo incluyen DISC1 (alterado en la
esquizofrenia-1), ErbB4, neurregulina (NRG), disbindina, regulador de la señalización de proteína G 4 (RGS4), activador de oxidasa de D-aminoácido (DAOA) y
genes para el ácido ÿ-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiónico (AMPA).

Figura 4-64 Formación de sinapsis

por edad. Las sinapsis se forman a un
ritmo vertiginoso entre el nacimiento y
los 6 años. La eliminación competitiva y la
reestructuración de las sinapsis alcanzan
su punto máximo durante la pubertad y la
adolescencia, dejando entre la mitad y dos
tercios de las sinapsis presentes en la infancia
para sobrevivir hasta la edad adulta.

Nacimiento
6 años Edad 14-60

152
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Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

que disparan juntos se conectan entre sí” (Figura 4-65, arriba).
Sin embargo, si algo anda mal con los genes que regulan el
fortalecimiento sináptico, es posible que esto provoque un uso
menos efectivo de estas sinapsis, haga que los receptores NMDA
sean hipoactivos (Figura 4-29B) y provoque
a LTP ineficaz y menos receptores AMPA que se dirigen a la neurona
postsináptica (Figura 4-65, abajo).
Tal sinapsis sería "débil", causando teóricamente un procesamiento
de información ineficiente en su circuito y posiblemente también
causando síntomas de esquizofrenia.

Hipótesis del neurodesarrollo de la esquizofrenia: susceptibilidad clave

Genes que causan sinaptogénesis anormal

glutamato

Disbindina
la sinapsis sobrevive
NMDA
eliminación competitiva
receptor

DISC1 neurregulina

AMPA
receptores

normal
fortalecimiento sináptico

NMDA múltiples genes defectuosos epigenética/ambiente defectuoso

receptor

LTP

NMDA
receptor

AMPA
receptor

anormal
fortalecimiento sináptico sinapsis débil
y desconectividad eliminada competitivamente

Figura 4-65 Hipótesis del desarrollo neurológico de la esquizofrenia. La disbindina, DISC1 (alterada en la esquizofrenia-1) y la neurregulina
están involucradas en el "fortalecimiento" de las sinapsis de glutamato. En circunstancias normales, los receptores de N-metil-D-aspartato
(NMDA) en las sinapsis activas de glutamato activan la potenciación a largo plazo (LTP), lo que conduce a cambios estructurales y funcionales
de la sinapsis para hacerla más eficiente o "fortalecida". En particular, este proceso conduce a un mayor número de receptores de ácido
propiónico ÿ-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol (AMPA), que son importantes para mediar la neurotransmisión glutamatérgica. El fortalecimiento
sináptico normal significa que la sinapsis sobrevivirá durante la eliminación competitiva. Si los genes que regulan el fortalecimiento de las sinapsis
de glutamato son anormales, combinados con agresiones ambientales, esto podría causar un funcionamiento deficiente de los receptores NMDA,
con una disminución resultante en LTP y menos receptores AMPA. Este fortalecimiento sináptico anormal y la desconectividad conducirían a
sinapsis débiles que no sobrevivirían a la eliminación competitiva. En teoría, esto conduciría a un mayor riesgo de desarrollar esquizofrenia, y
estas sinapsis anormales podrían mediar en los síntomas de la esquizofrenia.

153
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
Otro aspecto importante de la fuerza sináptica es que
probablemente determina si una sinapsis determinada se elimina
o se mantiene. Específicamente, las sinapsis "fuertes" con
neurotransmisión NMDA eficiente y muchos receptores AMPA
sobreviven, mientras que las sinapsis "débiles" con pocos
receptores AMPA pueden ser objetivos para la eliminación (Figura
4-65). Esto normalmente da forma a los circuitos del cerebro para
que las sinapsis más críticas no solo se fortalezcan sino que también
sobrevivan al proceso de selección en curso, manteniendo las sinapsis
más eficientes y utilizadas con mayor frecuencia mientras elimina las
sinapsis ineficientes y raramente utilizadas. Sin embargo, si las sinapsis
críticas no se fortalecen adecuadamente en la esquizofrenia, podría
conducir a su eliminación indebida, provocando una desconectividad
que interrumpe el flujo de información de los circuitos ahora privados de
conexiones sinápticas donde la comunicación debe ser eficiente (Figura
4-65). La eliminación competitiva repentina y catastrófica de sinapsis
"débiles" pero críticas durante la adolescencia podría incluso explicar
por qué la esquizofrenia se inicia en este momento. Si las anomalías en
los genes que convergen en los procesos de neuroplasticidad y
sinaptogénesis conducen a la falta de fortalecimiento de las sinapsis
críticas, estas sinapsis críticas pueden eliminarse por error durante la
adolescencia, con consecuencias desastrosas, a saber, la aparición de
síntomas de esquizofrenia. Esto podría explicar por qué la desconectividad
programada genéticamente presente desde el nacimiento está
enmascarada por la presencia de muchas conexiones débiles adicionales
antes de la adolescencia, que actúan con exuberancia para compensar
la conectividad defectuosa, y cuando esa compensación es destruida
por la eliminación competitiva normal de las sinapsis en la adolescencia,
la esquizofrenia surge Por lo tanto, el neurodesarrollo aberrante de no
formar sinapsis adecuadas y de eliminar sinapsis críticas de manera
competitiva y errónea durante la adolescencia puede proporcionar
respuestas parciales a por qué la esquizofrenia tiene un inicio catastrófico
completo en esta etapa crítica del neurodesarrollo y por qué la
esquizofrenia tiene aspectos de un trastorno del neurodesarrollo,
especialmente alrededor del momento del inicio completo del trastorno.
Neurodegeneración y Esquizofrenia
Muchos pacientes con esquizofrenia tienen un curso progresivo
cuesta abajo, especialmente cuando los tratamientos disponibles
no se usan de manera constante y hay una psicosis de larga
duración sin tratar (Figura 4-66). Tales observaciones han llevado a
la noción de que esta enfermedad puede ser de naturaleza
neurodegenerativa. Si la esquizofrenia parece como si comenzara
como un neurodesarrollo aberrante,
154
aparentemente puede parecer que a medida que avanza, es
neurodegenerativo. En otras palabras, si la manera en que las
sinapsis se hacen y se revisan dramáticamente durante la
adolescencia explica potencialmente cómo el inicio completo de
la esquizofrenia puede conceptualizarse como neurodesarrollo,
entonces la manera en que las sinapsis se hacen y se revisan de una
manera más metódica a lo largo de la vida adulta podría potencialmente
explicar cómo el curso a largo plazo de la esquizofrenia puede
conceptualizarse como neurodegenerativo.
Como se indicó anteriormente, normalmente, casi la mitad de
las sinapsis del cerebro se eliminan en la adolescencia (Figura 4-64).
Sin embargo, lo que a menudo tampoco se aprecia es que, en la
edad adulta, puede perder (y reemplazar en otro lugar) ¡alrededor
del 7% de las sinapsis en su corteza cada semana!
Puede imaginarse que si este proceso en la edad adulta se
descontrola durante un largo período de tiempo, esto podría
tener consecuencias acumulativas generalizadas en el desarrollo
del cerebro adulto, o la falta del mismo, y manifestarse como un
curso clínico en declive progresivo e incluso atrofia cerebral (Figura
4-66). ). Es decir, el fortalecimiento o debilitamiento de las sinapsis
ocurre no solo cuando estas sinapsis se forman por primera vez,
sino que continúa a lo largo de la vida como una especie de
remodelación continua en respuesta a las experiencias que tiene
el individuo y, por lo tanto, con qué frecuencia se usa o se descuida
esa sinapsis. El fortalecimiento o debilitamiento de las sinapsis de
glutamato en particular es un ejemplo de regulación "dependiente
de la actividad" o "dependiente del uso" o "dependiente de la
experiencia" de los receptores NMDA y la funcionalidad en las
sinapsis de glutamato. El viejo dicho es, "úsalo o piérdelo". En la
esquizofrenia, es posible que la sinaptogénesis anormal impida que
las sinapsis normales se fortalezcan incluso si el paciente está “usando”
esa sinapsis.
También es posible que las sinapsis "incorrectas" se "utilicen" y
fortalezcan, mientras que las sinapsis críticas para el pleno
funcionamiento no se utilizan y, por lo tanto, se pierden junto con la
función que esas conexiones habrían proporcionado, lo que produce
un curso progresivo cuesta abajo. Se está acumulando evidencia
de que permitir que los síntomas positivos de la psicosis persistan
acelera la pérdida progresiva de tejido cerebral asociada con
episodios recurrentes de brotes psicóticos (generalmente con
hospitalizaciones repetidas) en la esquizofrenia (Figura 4-66).
Anomalías en estas dinámicas continuas en NMDA
los receptores y las sinapsis de glutamato en particular pueden
explicar por qué el curso de la esquizofrenia es progresivo y cambia
con el tiempo para la mayoría de los pacientes; es decir, de un
período asintomático a un pródromo (quizás debido al establecimiento
de sinapsis deficientes inicialmente en el
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Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores

Curso de la Enfermedad en la Esquizofrenia

Pródromo
100

90

80 Respuesta

70

60
Síntomas crónicos recurrentes/residuales
50
Primer episodio
40
Pérdida progresiva de tejido cerebral
30
Primero Segundo Tercero Cuatro
Resistencia al tratamiento 4
20 episodio episodio episodio episodio

10

0
20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40

Años de edad)
Figura 4-66 Curso de la enfermedad en la esquizofrenia. Aunque la esquizofrenia puede comenzar como un trastorno del neurodesarrollo, su
naturaleza progresiva sugiere que también puede ser un trastorno neurodegenerativo. El fortalecimiento y debilitamiento de las sinapsis se produce a
lo largo de la vida. En la esquizofrenia, es posible que la sinaptogénesis anormal impida que las sinapsis normales se fortalezcan, incluso si se “usan”,
y/o permite que las sinapsis “incorrectas” se fortalezcan y se conserven. Existe evidencia de que los episodios recurrentes de brotes psicóticos están
asociados con la pérdida progresiva de tejido cerebral en la esquizofrenia y la pérdida de la capacidad de respuesta al tratamiento.

cerebro joven) a una psicosis de primera ruptura (cuando la
remodelación sináptica se acelera dramáticamente y tal vez se
eliminen las sinapsis equivocadas) (Figura 4-66). Una poderosa
indicación de un curso cuesta abajo en la esquizofrenia es lo que sucede
con el tiempo en la respuesta al tratamiento y en la estructura del cerebro.
En el momento de una psicosis de primera aparición, a menudo hay una
respuesta sólida al tratamiento con medicamentos para la psicosis, y el
cerebro puede parecer muy normal (ver el cerebro del primer episodio en
la figura 4-66).
Sin embargo, a medida que aumenta el número de episodios
psicóticos, a menudo debido a la interrupción de la medicación, esto
a menudo puede ir acompañado de una disminución de la respuesta
al tratamiento con medicamentos para la psicosis y una pérdida
progresiva de tejido cerebral observable en las neuroimágenes
estructurales (consulte los episodios segundo, tercero y cuarto y los
episodios que lo acompañan). escáneres cerebrales en la Figura 4-66).
Finalmente, el paciente puede progresar con demasiada frecuencia a un
estado de síntomas negativos y cognitivos generalizados sin recuperación
y con relativa resistencia al tratamiento con medicamentos para la
psicosis y con signos aún más dramáticos de degeneración cerebral
observados con neuroimágenes.
La buena noticia es que existe evidencia de que reducir
el período de psicosis no tratada puede retrasar la progresión de
la esquizofrenia, e incluso existe la esperanza de que los tratamientos
presintomáticos o prodrómicos antes del inicio de los síntomas
psicóticos completos en la esquizofrenia puedan algún día prevenir o
retrasar el inicio. de la enfermedad
en total. De hecho, existe un concepto emergente en la
psicofarmacología en general de que los tratamientos que reducen
los síntomas también pueden modificar la enfermedad.
Sigue siendo especulación si los mismos agentes que tratan los
síntomas de la esquizofrenia también podrían prevenir la aparición de
la esquizofrenia cuando se administran a individuos de alto riesgo que
son presintomáticos o en un estado con síntomas prodrómicos leves.
Sin embargo, ya parece bastante claro que el tratamiento continuo de
pacientes con esquizofrenia una vez que ha comenzado es ahora el
estándar de atención en el tratamiento de la esquizofrenia para
maximizar las posibilidades de prevenir o retrasar un curso de deterioro,
pérdida de tejido cerebral, una triplicación de intentos de suicidio y
resistencia al tratamiento con recaídas repetitivas tras el primer episodio.
¿Es el inicio del desarrollo neurológico y la
progresión neurodegenerativa de la esquizofrenia el caso de
alguna enfermedad psicótica? Afortunadamente no. Como se
discutirá brevemente en la siguiente sección de este capítulo,
aunque la esquizofrenia es la enfermedad psicótica más común y
mejor conocida, no es sinónimo de psicosis, sino que es solo una de
las muchas causas de la psicosis y cada una tiene su propio comienzo
y curso únicos. enfermedad. La historia natural y el curso de la
enfermedad de la esquizofrenia generalmente no son los mismos para
cualquier otra enfermedad psicótica, aunque las formas graves de
psicosis bipolar a veces se agrupan junto con formas graves de

155
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

esquizofrenia y denominados en conjunto como “enfermedad mental Cuadro 4-8 Trastornos en los que la psicosis es una característica definitoria

grave” o SMI. Todas estas formas de psicosis pueden tener un

Esquizofrenia
resultado funcional sombrío, incluida la falta de vivienda, la muerte
Trastornos psicóticos inducidos por sustancias/medicamentos
prematura e incluso el confinamiento en el sistema de justicia penal.
La esquizofrenia afecta aproximadamente al 1% de la población y en Trastorno esquizofreniforme
los Estados Unidos se producen más de 300.000 episodios Trastorno esquizoafectivo
esquizofrénicos agudos al año. Desorden delirante
Entre el 25 % y el 50 % de los pacientes con esquizofrenia intentan
Trastorno psicótico breve
suicidarse y hasta el 10 % finalmente lo logran, lo que contribuye a
una tasa de mortalidad ocho veces mayor que la de la población Trastorno psicótico compartido
general. La esperanza de vida de un paciente con esquizofrenia Trastorno psicótico debido a otra condición médica
puede ser de 20 a 30 años más corta que la de la población general,
Trastorno psicótico infantil
no solo por el suicidio, sino también por una enfermedad
cardiovascular prematura. La mortalidad acelerada por enfermedad
cardiovascular prematura en pacientes con esquizofrenia es causada Cuadro 4-9 Trastornos en los que la psicosis es una característica asociada
por factores genéticos y de estilo de vida, como el tabaquismo, la
Manía
dieta poco saludable y la falta de ejercicio, que conducen a la
obesidad y la diabetes, pero también, lamentablemente, por el Depresión
tratamiento con algunos medicamentos antipsicóticos que en sí
Trastornos cognitivos
mismos causan un mayor incidencia de obesidad y diabetes y, por
Enfermedad de Alzheimer y otras demencias
lo tanto, mayor riesgo cardíaco. En los Estados Unidos, más del 20
enfermedad de Parkinson
% de todos los días de beneficios de la seguridad social se utilizan
para el cuidado de pacientes con esquizofrenia. Se estima que los
costos directos e indirectos de la esquizofrenia solo en los EE. UU.
otra afección médica y trastorno psicótico infantil (cuadro 4-8).
ascienden a decenas de miles de millones de dólares cada año.
Los trastornos que pueden o no tener síntomas psicóticos como
Muchos de estos costos en los EE. UU. corren a cargo del sistema
característica asociada incluyen trastornos del estado de ánimo
de justicia penal de tribunales, cárceles, prisiones y hospitales
(manía bipolar y muchos tipos de depresión), enfermedad de
estatales y forenses que brindan alojamiento y tratamiento a
Parkinson (conocida como psicosis de la enfermedad de Parkinson
pacientes con esquizofrenia debido a la falta de tratamiento
o PDP) y varios trastornos cognitivos como la enfermedad de
ambulatorio adecuado u hospitales a largo plazo, como ya ha sido
Alzheimer y otras formas. de demencia (cuadro 4-9).
discutido. Esto puede estar cambiando debido a los innovadores
programas de desvío para pacientes ambulatorios que están
Los síntomas de la esquizofrenia no son necesariamente
comenzando a desviar a los pacientes del sistema de justicia penal
exclusivos de la esquizofrenia. Es importante reconocer que varias
a la vivienda y el tratamiento comunitarios, que es mucho menos
enfermedades distintas de la esquizofrenia pueden compartir algunas
costoso y posiblemente más humano y efectivo que alternar la falta
de las mismas cinco dimensiones de síntomas descritas aquí para la
de vivienda y la falta de tratamiento con el encarcelamiento en un
esquizofrenia y que se muestran en la figura 4-59. Así, numerosos
sistema rotativo. puerta de moda.
trastornos además de la esquizofrenia pueden tener síntomas
positivos (delirios y alucinaciones), incluyendo la enfermedad de
OTRAS ENFERMEDADES PSICOTICAS
Parkinson, el trastorno bipolar, el trastorno esquizoafectivo, la
Los trastornos psicóticos tienen síntomas psicóticos como depresión psicótica, la enfermedad de Alzheimer y otras demencias
características definitorias, pero hay varios otros trastornos en orgánicas, las enfermedades psicóticas infantiles, las psicosis
los que los síntomas psicóticos pueden estar presentes pero no inducidas por fármacos y otras. Síntomas negativos
son necesarios para el diagnóstico. Los trastornos que requieren También puede ocurrir en trastornos distintos de la esquizofrenia,
la presencia de psicosis como característica definitoria del especialmente trastornos del estado de ánimo y demencias, en
diagnóstico incluyen la esquizofrenia, la los que puede ser difícil distinguir entre síntomas negativos
trastorno psicótico inducido por medicamentos (es decir, como habla reducida, contacto visual deficiente, capacidad de
inducido por drogas), trastorno esquizofreniforme, trastorno respuesta emocional disminuida, reducción del interés y
esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, reducción del impulso social y de los aspectos cognitivo y afectivo.
trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a síntomas que ocurren en estos otros trastornos.

156
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Ciertamente, la esquizofrenia no es el único trastorno con síntomas
cognitivos. El autismo, la demencia posterior a un accidente
cerebrovascular (vascular o multiinfarto), la enfermedad de Alzheimer y
muchas otras demencias orgánicas (demencia parkinsoniana/con cuerpos
de Lewy; demencia frontotemporal/de Pick, etc.) y los trastornos del estado
de ánimo, incluidas la depresión mayor y la depresión bipolar, también pueden
ser asociado con diversas formas de disfunción cognitiva.
Psicosis relacionada con el estado de ánimo, depresión
psicótica, manía psicótica
Los trastornos del estado de ánimo, desde la depresión unipolar hasta el
trastorno bipolar, pueden tener síntomas de psicosis que acompañan a los
síntomas del estado de ánimo. Ya hemos discutido cómo la esquizofrenia puede
tener síntomas de depresión, ansiedad, culpa, tensión, irritabilidad y preocupación.
Así, la esquizofrenia puede tener síntomas afectivos y los trastornos del
estado de ánimo pueden tener síntomas psicóticos. El punto es que, siempre
que se encuentren síntomas psicóticos, es necesario tratarlos, y siempre que
se encuentren síntomas afectivos, también es necesario tratarlos, no solo para
aliviar los síntomas afectivos actuales, sino para prevenir el suicidio, que
lamentablemente es común en los pacientes. con esquizofrenia.
Psicosis de la enfermedad de Parkinson
La enfermedad de Parkinson comienza, por supuesto, con síntomas
motores prominentes. Se cree que los síntomas motores son causados
por el depósito de cuerpos de Lewy que contienen ÿ-sinucleína en la
sustancia negra. Sin embargo, la enfermedad de Parkinson progresa en más
de la mitad de los casos, especialmente en aquellos con demencia concomitante,
a psicosis con delirios y alucinaciones, denominada psicosis de la enfermedad
de Parkinson (PDP). Se proponen varias causas para la PDP, siendo la teoría
más destacada la acumulación de cuerpos de Lewy en la corteza cerebral, así
como en los cuerpos celulares de serotonina en el rafe del mesencéfalo (Figuras
4-52C y 4-54).
La psicosis en la enfermedad de Parkinson es un gran factor de riesgo
para los ingresos hospitalarios, para la colocación en hogares de ancianos y para
la mortalidad, con una mortalidad después de 3 años de alrededor del 40% para
los pacientes de Parkinson después del inicio de la psicosis.
PDP no es simplemente esquizofrenia en un paciente de Parkinson.
Primero, las alucinaciones en PDP tienden a ser más visuales que auditivas (p.
ej., ver personas, animales).
En segundo lugar, las ideas delirantes tienden a ser un tipo particular de
creencia persecutoria (p. ej., la impresión de que alguien, en particular un
ser querido, está tratando de dañar, robar o engañar) o celos (p. ej., la
impresión de que su pareja lo está engañando). en ti). En tercer lugar, la
comprensión de la naturaleza falsa de estas alucinaciones y delirios es
inicialmente
Capítulo 4: Psicosis, esquizofrenia y redes de neurotransmisores
retenido, que no es característico de la psicosis en los trastornos
psiquiátricos. La PDP se conceptualiza como un desequilibrio en la
serotonina y la dopamina con regulación positiva de los receptores 5HT2A y
tratable con antagonistas de 5HT2A (Figura 4-52C y Figura 4-54).
Psicosis relacionada con demencia
A medida que la población mundial envejece, y sin un objetivo modificador
de la enfermedad conocido para prevenir la implacable marcha de la demencia,
los síntomas conductuales de la demencia obtienen cada vez más atención,
ya que los pacientes con demencia sobreviven más tiempo y su demencia
progresa.
4
La agitación y la psicosis son síntomas conductuales particularmente
importantes, comunes e incapacitantes de la demencia y pueden ser
difíciles de distinguir entre sí en la demencia. Sin embargo, es importante
hacerlo siempre que sea posible, ya que las vías neuronales para estos
diferentes comportamientos también son diferentes, al igual que sus
tratamientos en evolución. La agitación en la demencia se analiza en detalle
en el capítulo 12 sobre demencia. En este capítulo solo hemos cubierto
brevemente la psicosis en la demencia. Aunque hemos discutido cómo la psicosis
se define generalmente como la presencia de delirios y/o alucinaciones, son los
delirios los que a menudo son más comunes en muchas demencias,
especialmente en la enfermedad de Alzheimer, donde existe una prevalencia de
delirios de más de 50 años en un período de 5 años. %
Sin embargo, en la demencia con cuerpos de Lewy, los pacientes a menudo
tienen las mismas alucinaciones visuales y delirios característicos de la PDP, lo
que no sorprende, ya que se cree que el depósito de cuerpos de Lewy en la
corteza cerebral es una causa que contribuye a la psicosis en ambas afecciones.
Desde un punto de vista farmacológico, puede importar poco qué causa
la interrupción de las vías cerebrales que provocan los síntomas de la psicosis.
Puede importar mucho más dónde se interrumpen las vías y cuáles
los caminos están interrumpidos. Es decir, si una placa de amiloide, una
maraña de tau, un accidente cerebrovascular pequeño o un cuerpo de
Lewy interrumpen las conexiones glutamato-GABA o las conexiones
serotonina-glutamato en la corteza cerebral, puede no importar siempre que
la interrupción conduzca a la dopamina corriente abajo. hiperactividad y los
síntomas de delirios y alucinaciones (Figura 4-52D y 4-55).
Cuando esas mismas condiciones patológicas ocurren en otras vías,
presumiblemente esos pacientes no experimentan psicosis, pero tal vez los
otros síntomas de demencia, como trastornos de la memoria y agitación.
Los pacientes con demencia por enfermedad de Alzheimer pueden
tener un componente de serotonina en su psicosis, ya que se informa
serotonina en el presubículo de la corteza cerebral.
157
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
ser baja en pacientes con demencia psicótica en comparación
con los no psicóticos. Además, el alelo C102 del gen del receptor
5HT2A también puede estar asociado con la psicosis en la
enfermedad de Alzheimer. Además, los pacientes de Alzheimer
con psicosis tienen significativamente más placas y ovillos en el
área presubicular temporal medial y la corteza frontal media y
niveles cinco veces más altos de proteína tau de filamento
helicoidal emparejado anormal en las cortezas entorrinal y
temporal. Si estas lesiones interrumpen la regulación de los circuitos
de glutamato-GABA-serotonina-dopamina, se esperaría que fueran
la causa de la psicosis (figura 4-52D y 4-55).
RESUMEN
Este capítulo ha proporcionado una breve descripción de la psicosis
y una explicación extensa de las tres teorías principales de la
psicosis, a saber, las relacionadas con la dopamina, el glutamato y la
serotonina (5HT). Se han descrito las principales vías de dopamina,
glutamato y serotonina en el cerebro. La hiperactividad del sistema
dopaminérgico mesolímbico puede mediar en los síntomas positivos
de la psicosis y puede estar relacionada con el hipofuncionamiento
de los receptores de glutamato NMDA en las interneuronas GABA
que contienen parvalbúmina en la corteza prefrontal y el hipocampo
en algunos trastornos psicóticos como la esquizofrenia.
La hipoactividad del sistema de dopamina mesocortical puede
mediar los síntomas negativos, cognitivos y afectivos de la
esquizofrenia y también podría estar relacionado con
158
receptores NMDA hipofuncionantes en diferentes interneuronas
GABA. El desequilibrio en la neurotransmisión de la serotonina,
particularmente la actividad excesiva de los receptores 5HT2A en la
corteza, puede explicar la psicosis en la enfermedad de Parkinson.
El desequilibrio entre la neurotransmisión de serotonina y GABA en
las neuronas de glutamato en la corteza cerebral debido a procesos
neurodegenerativos que eliminan la inhibición de GABA puede
conducir a una excitación excesiva de las neuronas de glutamato por
acción de la serotonina en los receptores 5HT2A y que puede aliviarse
con antagonistas de 5HT2A.
En este capítulo se describen la síntesis, el metabolismo, la
recaptación y los receptores de dopamina, glutamato y serotonina.
Los receptores D2 son objetivos para los fármacos que tratan la
psicosis, al igual que los receptores 5HT2A específicamente para la
psicosis asociada con la enfermedad de Parkinson y las demencias.
Los receptores de glutamato NMDA requieren interacción no solo
con el neurotransmisor glutamato, sino también con los cotransmisores
glicina o D-serina.
Desconectividad de los receptores que contienen NMDA
sinapsis causadas por factores genéticos y ambientales/
Las influencias epigenéticas son una hipótesis importante para la
causa de la esquizofrenia, incluida su hiperactividad de glutamato
aguas arriba y la hipofunción del receptor NMDA, así como sus
aumentos aguas abajo en la dopamina mesolímbica pero
disminuciones en la dopamina mesocortical. Toda una serie de genes
de susceptibilidad que regulan la conectividad neuronal y la formación
de sinapsis pueden representar un defecto biológico central hipotético
en la esquizofrenia.
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Apuntando a la dopamina y la serotonina

Receptores para psicosis, estado de ánimo y
5Más allá: los llamados "antipsicóticos"

Dirigirse a la dopamina mesolímbica/mesostriatal D2 manía 195

Receptores Causas Acciones antipsicóticas 161 Acciones antidepresivas en bipolares y unipolares
Dirigirse a los receptores de dopamina D2 en mesolímbico/ depresión 195
Causas de las vías mesostriatal y mesocortical Acciones ansiolíticas 196
Síntomas negativos secundarios 162 Agitación en la Demencia 197
Síntomas negativos secundarios debido a la focalización Acciones sedantes hipnóticas y sedantes 197
Receptores mesolímbicos de dopamina D2 162 Acciones cardiometabólicas 198
Síntomas negativos secundarios debido a la focalización
Propiedades farmacológicas del individuo seleccionado
Receptores mesocorticales de dopamina D2 163
Antagonistas D2 de primera generación 201
Apuntando a la dopamina tuberoinfundibular D2
Clorpromazina 201
Receptores Causas Elevación de Prolactina 164
flufenazina 202
Dirigirse a los receptores de dopamina D2 nigroestriatales
Causas Motor Efectos secundarios 165 haloperidol 202
Sulpirida 202
Parkinsonismo inducido por fármacos 166
Amisulprida 203
Distonía aguda inducida por fármacos 169
Acatisia 169 Una descripción general de las propiedades
farmacológicas de los antagonistas individuales de 5HT2A/ D2 y D2/5HT1A
Síndrome Neuroléptico Maligno 169
Agonistas parciales: The Pines (Peens), Many Dones
Discinesia tardía 170 and a Rone, Two Pips and a Rip 204
Fármacos dirigidos a los receptores de dopamina Los Pinos (Pines) 222
D2 : los llamados “antipsicóticos” convencionales
Muchos dones y un rone 234
o de primera generación 179
Dos Pips y un Rip 239
Fármacos dirigidos a los receptores de serotonina
Antagonista selectivo de 5HT2A 240
2A con o sin tratamiento simultáneo de la dopamina D2
Los otros 240
Receptores 183
Tratamientos futuros para la esquizofrenia 241
Regulación del receptor 5HT2A de la liberación de dopamina en
tres vías posteriores 184 Roluperidona (MIN-101) 241

Fármacos dirigidos a los receptores de serotonina Antagonistas D3 241

1A y a los receptores de dopamina D2 como agonistas parciales 189 Agonistas del receptor de trazas de amina y SEP
363856 241
D2 Agonismo parcial 189
¿Cómo el agonismo parcial D2 causa menos efectos Agonistas colinérgicos 242
secundarios motores que el antagonismo D2 ? 192 Algunas otras ideas 242

5HT1A Agonismo parcial 193 Resumen 242

Vínculos entre las propiedades de unión al receptor
de los fármacos utilizados para tratar la psicosis y
otras acciones terapéuticas y efectos secundarios 195

Este capítulo explora los fármacos que actúan sobre los trastornos del estado de ánimo que para la psicosis, pero no se clasifican
receptores de dopamina, los receptores de serotonina o ambos, para el como “antidepresivos”. Como se mencionó anteriormente, a lo largo de
tratamiento de la psicosis, la manía y la depresión. También explora una este libro de texto nos esforzamos por utilizar la neurociencia moderna

miríada de receptores de neurotransmisores adicionales que estos agentes
activan. Los medicamentos tratados en este capítulo se han denominado
clásicamente "antipsicóticos", pero esta terminología ahora se considera
obsoleta y confusa, ya que estos mismos agentes se usan incluso con más
frecuencia para
nomenclatura basada, donde los medicamentos se nombran por su
mecanismo de acción farmacológico y no por su indicación clínica. Por
lo tanto, los fármacos discutidos en este capítulo tienen “acción
antipsicótica” pero no se denominan “antipsicóticos”; también tienen
“acción antidepresiva”

159
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

pero no se llaman “antidepresivos”. En cambio, este capítulo revisa
una de las clases de agentes psicotrópicos prescritos con mayor
frecuencia en la psiquiatría actual, a saber, aquellos que se dirigen
a los receptores de dopamina y serotonina, y que comenzaron
como fármacos para la psicosis, y luego extendieron su uso aún
más frecuentemente como fármacos para la manía. depresión
bipolar y depresión unipolar resistente al tratamiento. En el
horizonte está el uso de al menos algunos de estos agentes en el
PTSD (trastorno de estrés postraumático), la agitación en la
demencia y más allá. Discutimos cómo las propiedades
farmacológicas de estos agentes forman no solo una gran clase
única de muchos agentes, sino que, de muchas maneras, cada
agente individual tiene propiedades de unión que hacen que cada
agente sea único de todos los demás. Se remite al lector a los
manuales de referencia estándar y a los libros de texto para obtener
información práctica de prescripción porque este capítulo sobre
medicamentos para la psicosis y el estado de ánimo enfatiza los
conceptos farmacológicos básicos del mecanismo de acción y
no cuestiones prácticas como la forma de recetar estos
medicamentos (para obtener esa información, consulte, por
ejemplo, Essential Psychopharmacology: the Prescriber's Guide
de Stahl, que acompaña a este libro de texto).
Los conceptos farmacológicos desarrollados aquí
deben ayudar al lector a comprender la lógica de cómo usar
cada uno de los diferentes agentes, basándose principalmente
en sus interacciones con los sistemas receptores de dopamina y
serotonina y, en segundo lugar, con otros sistemas de
neurotransmisores. Tales interacciones a menudo pueden explicar
tanto las acciones terapéuticas como los efectos secundarios de
los diversos fármacos de este grupo. Comprender la gama
completa de interacciones del receptor para cada fármaco
individual también sienta las bases para diferenciar un fármaco de
otro y, por lo tanto, para adaptar la selección de un tratamiento
farmacológico haciendo coincidir los mecanismos farmacológicos
de un fármaco específico con las necesidades terapéuticas y de
tolerabilidad de un individuo. paciente.

Mecanismos Terapéuticos de las Drogas para la Psicosis

D2
antagonista D2

5HT2A 5HT2A
Pensilvania

5HT1A

D2
antagonista 5HT2A
D2
antagonista 5HT2A/D2
Pensilvania

Agonista parcial D2/5HT1A

Figura 5-1 Mecanismos terapéuticos de los fármacos para la psicosis. El primer mecanismo identificado para tratar la psicosis fue el antagonismo de
la dopamina-2 (D2) , y durante varias décadas todos los medicamentos disponibles para tratar la psicosis fueron antagonistas de la D2 . Hoy en día, hay
muchos agentes disponibles con mecanismos adicionales, incluido el antagonismo D2 combinado con el antagonismo de serotonina (5HT) 2A (5HT2A) ,
el agonismo parcial (PA) D2 combinado con el agonismo parcial de serotonina 1A (5HT1A) y el antagonismo 5HT2A solo.

160
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Capítulo 5: Objetivo de la psicosis

Vía mesolímbica/mesostriatal -
Esquizofrenia no tratada
normal

ALTO

positivo
síntomas
A

Vía mesolímbica/mesostriatal - 5
Antagonista D2/agonista parcial normal

terapéutico NORMAL

positivo reducido
síntomas

(SUSPIRO)

efecto secundario

sobreactivación
= antagonista D2/
agonista parcial negativo secundario
síntomas
B (apatía, anhedonia)

Figura 5-2 Vía dopaminérgica mesolímbica/mesostriatal y antagonistas D2 . (A) En la esquizofrenia no tratada, el mesolímbico/
Se supone que la vía de dopamina mesostriatal es hiperactiva, lo que se indica aquí por la vía que aparece roja, así como por el exceso de
dopamina en la sinapsis. Esto conduce a síntomas positivos como delirios y alucinaciones. (B) Administración de un D2
El antagonista o agonista parcial bloquea la unión de la dopamina al receptor D2 , lo que reduce la hiperactividad en esta vía y, por lo tanto, también
reduce los síntomas positivos. Sin embargo, debido a que la vía dopaminérgica mesolímbica/mesostriatal también juega un papel en la regulación de
la motivación y la recompensa, el bloqueo de los receptores D2 puede causar síntomas negativos secundarios como apatía y anhedonia.

OBJETIVO MESOLIMBICO/ descubierto por accidente en la década de 1950 cuando se observó

DOPAMINA MESOESTRIATAL
CAUSAS DE LOS RECEPTORES D2
ACCIONES ANTIPSICÓTICAS
¿Cómo funcionan los fármacos aprobados para tratar la psicosis,
especialmente en la esquizofrenia? Los primeros tratamientos efectivos
para la esquizofrenia y otras enfermedades psicóticas surgieron de
observaciones clínicas fortuitas hace aproximadamente 70 años, más
que del conocimiento científico de la base neurobiológica de la psicosis
o del mecanismo de acción de los fármacos efectivos que tratan
empíricamente la psicosis. Por lo tanto, los primeros medicamentos
verdaderamente efectivos para la psicosis además de los tranquilizantes
sedantes fueron
que un fármaco con propiedades antihistamínicas (clorpromazina) mejoraba
la psicosis cuando este supuesto antihistamínico se probó en pacientes con
esquizofrenia. De hecho, la clorpromazina tiene actividad antihistamínica,
pero sus acciones terapéuticas en la esquizofrenia no están mediadas por
esta propiedad. Una vez que se observó que la clorpromazina era un fármaco
eficaz para tratar la psicosis fuera de proporción con su capacidad para
causar sedación, se probó experimentalmente para descubrir su mecanismo
de acción antipsicótica, que se identificó como antagonismo del receptor de
dopamina D2 (Figuras 5-1 y 5- 2).
Al principio del proceso de prueba, la clorpromazina y otros
Se descubrió que todos los medicamentos para la psicosis de esta era
causaban "neurolepsis", conocida como una forma extrema de lentitud.

161
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
o ausencia de movimientos motores así como indiferencia
conductual en animales de experimentación. De hecho, los
medicamentos originales para la psicosis se descubrieron por primera
vez en gran medida por su capacidad para producir este efecto en
animales de experimentación y, por lo tanto, a veces los medicamentos
con propiedades antipsicóticas se denominan "neurolépticos". Estos
fármacos también causan una contraparte humana de la neurolepsis y
se caracteriza por un enlentecimiento psicomotor, un aquietamiento
emocional y una indiferencia afectiva, a veces también llamados síntomas
negativos "secundarios" porque imitan los síntomas negativos primarios
asociados con la enfermedad no tratada en sí (ver Figuras 4 ). -56 a 4-59
y Tablas 4-4 y 4-5).
Hoy sabemos que la neurolepsia y los síntomas negativos secundarios
probablemente sean causados, al menos en parte, por el bloqueo de D2
receptores que normalmente median la motivación y la recompensa
(Figura 5-2B) como un "costo de hacer negocios" no deseado para
bloquear simultáneamente los receptores D2 que se cree que median
los síntomas positivos de la psicosis debido a la liberación excesiva
de dopamina (ver Figura 5- 2A).
En la década de 1970 se reconoció ampliamente que la clave
La propiedad farmacológica de todos los "neurolépticos" con
propiedades antipsicóticas era su capacidad para bloquear D2
receptores (Figura 5-1 y Figura 5-2B), específicamente aquellos en la
vía dopaminérgica mesolímbica/ mesostriatal (Figura 5-2B; ver también
Figura 4-15). Esta propiedad farmacológica ha sido retenida por muchos
de los agentes más nuevos, algunos de los cuales agregan un
antagonismo de serotonina 2A (5HT2A) altamente potente y/o un
agonismo parcial de 5HT1A al antagonismo D2 , otros sustituyen el
antagonismo D2 por el agonismo parcial D2 y, más recientemente, , aún
otros que solo tienen 5HT2A
el antagonismo y dejar de apuntar D2 por completo (Figura 5-1).
Los efectos de la orientación del receptor de serotonina de los
agentes más nuevos y del agonismo parcial se analizan en detalle a
continuación. También se explica en las siguientes secciones cómo la
orientación de los receptores de serotonina y dopamina en varios circuitos
cerebrales media no solo los efectos terapéuticos en la psicosis y otras
afecciones, sino también los efectos secundarios. Estos medicamentos
se clasifican primero en varios grupos generales y luego se discute cada
medicamento individual.
DIRIGIRSE A LA DOPAMINA D2
RECEPTORES EN MESOLIMBICO/
MESOESTRIATAL Y
VÍAS MESOCORTICALES
CAUSAS SECUNDARIAS NEGATIVAS
SÍNTOMAS
Síntomas negativos secundarios debido a la focalización
Receptores mesolímbicos de dopamina D2
Se postula que los receptores de dopamina 2 (D2) en la vía dopaminérgica
mesolímbica/mesostriatal no solo median la
162
síntomas positivos de psicosis por liberación excesiva de dopamina
en la vía (véanse las Figuras 4-14, 4-15 y 5-2A), pero también
tiene un papel importante en la regulación de la motivación y la
recompensa (Figuras 4-14 y 5-2B ). De hecho, el núcleo accumbens,
un objetivo importante de mesolímbico /
neuronas de dopamina mesostriatales en el estriado emocional
ventral, se considera ampliamente como el "centro de placer" del
cerebro. La vía mesolímbica de la dopamina hacia el núcleo
accumbens a menudo se considera la vía común final de todas las
recompensas y refuerzos (incluso si esto es una simplificación
excesiva), que incluye no solo las recompensas normales (como el
placer de comer una buena comida, el orgasmo, escuchar música) pero
también la recompensa artificial del abuso de sustancias (ver la discusión
sobre las drogas de abuso en el Capítulo 13).
Si la estimulación normal del receptor mesolímbico D2 se
asocia con la experiencia de placer (Figura 4-14) y la estimulación
excesiva del receptor mesolímbico D2 se asocia con los síntomas
positivos de la psicosis (Figura 5-2A), el antagonismo D2 /agonismo
parcial puede no solo reducir la síntomas positivos de la esquizofrenia,
pero al mismo tiempo bloquean los mecanismos de recompensa
(ambos mostrados en la figura 5-2B). Cuando esto sucede, puede
hacer que los pacientes se sientan apáticos, anhedónicos y sin
motivación, interés o alegría en las interacciones sociales, un estado
muy similar al de los síntomas negativos de la esquizofrenia. Sin
embargo, estos síntomas negativos son causados por la droga, no por
la enfermedad y, por lo tanto, se denominan síntomas negativos
"secundarios". Cuando se administran bloqueadores D2 , como ya se
ha mencionado anteriormente, los antagonistas/agonistas parciales
D2 pueden producir simultáneamente un estado conductual adverso ,
a veces llamado "síndrome de déficit inducido por neurolépticos"
porque se parece mucho a los síntomas negativos producidos por
esquizofrenia en sí, y esto recuerda a la "neurolepsis" en los animales.
El casi cierre de la vía mesolímbica de la dopamina, a veces necesaria
para mejorar los síntomas positivos de la psicosis (Figura 5-2A), puede
exigir un alto "costo de hacer negocios" para el paciente al causar un
empeoramiento de la anhedonia, la apatía y la ansiedad. otros síntomas
negativos (Figura 5-2B). El empeoramiento de los síntomas negativos
con pérdida del placer causado por el tratamiento con fármacos para la
psicosis es una explicación parcial plausible de la alta incidencia de
tabaquismo y abuso de drogas en la esquizofrenia, ya que los pacientes
pueden intentar superar esta anhedonia y la falta de experiencias
placenteras. El aplanamiento emocional y el empeoramiento de los
síntomas negativos pueden contribuir a que los pacientes dejen de
tomar los bloqueadores D2 .
El tratamiento de los síntomas negativos incluye reducir la dosis del
bloqueador D2 o cambiar a un bloqueador D2 que se tolere mejor;
algunos medicamentos complementarios pueden ser útiles
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Capítulo 5: Objetivo de la psicosis

para reducir los síntomas negativos, incluidos los medicamentos que
tratan la depresión. Varios otros agentes se encuentran en diversas
etapas de desarrollo para los síntomas negativos e incluyen 5HT2A
antagonistas así como agonistas parciales de dopamina 3 (D3) , como
se analiza más adelante en la sección sobre agentes individuales.
Síntomas negativos secundarios debido a la orientación
de los receptores de dopamina D2 mesocorticales
Los síntomas negativos (Figura 5-3A) también pueden
empeorar por acciones antagonistas/agonistas parciales de D2 en
la vía dopaminérgica mesocortical (Figura 5-3B).

normal

Vía mesocortical -
Esquizofrenia no tratada BAJO

(SUSPIRO)
5

negativo
síntomas

síntomas
afectivos

normal
síntomas
Vía mesocortical - empeorar

Antagonista D2/agonista parcial BAJO

síntomas
cognitivos (SUSPIRO)

negativo
síntomas

síntomas
empeorar
afectivo
= antagonista D2/
agonista parcial síntomas

Figura 5-3 Vía dopaminérgica mesocortical y antagonistas D2 . (A) En la esquizofrenia no tratada, se supone que las vías mesocorticales
de dopamina a la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) y a la corteza prefrontal ventromedial (VMPFC) son hipoactivas, indicadas aquí
por los contornos punteados de la vía. Esta hipoactividad está relacionada con síntomas cognitivos (en la DLPFC), síntomas negativos (en
la DLPFC y VMPFC) y síntomas afectivos de esquizofrenia (en la VMPFC). (B) La administración de un antagonista D2 o un agonista parcial
podría reducir aún más la actividad en esta vía y, por lo tanto, empeorar potencialmente estos síntomas.

163
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Los fármacos para la psicosis también bloquean los

ORIENTACIÓN
receptores D2 que están presentes en la vía mesocortical
TUBEROINFUNDIBULAR
de la dopamina (figura 5-3B) donde la dopamina ya es
hipotéticamente deficiente en la esquizofrenia (véanse las figuras RECEPTORES DE DOPAMINA D2
4-17 a 4-19). Esto puede causar o empeorar no solo los síntomas
CAUSAS ELEVACIÓN DE
negativos de la esquizofrenia, sino también los síntomas cognitivos PROLACTINA
y afectivos relacionados con la acción de la dopamina en la vía Los receptores de dopamina 2 en la vía dopaminérgica
mesocortical de la dopamina, aunque solo haya una baja densidad tuberoinfundibular también se bloquean cuando D2
de receptores D2 en la corteza (Figura 5-3B). se administran antagonistas y esto hace que aumenten las
concentraciones de prolactina en plasma, una condición llamada

Vía tuberoinfundibular -
Esquizofrenia no tratada

normal

NORMAL

Vía tuberoinfundibular -
Antagonista D2

normal

BAJO

prolactina
niveles
= antagonista D2 puro elevar

Figura 5-4 Vía dopaminérgica tuberoinfundibular y antagonistas D2 . (A) La vía dopaminérgica tuberoinfundibular, que se proyecta desde
el hipotálamo hasta la hipófisis, es teóricamente “normal” en la esquizofrenia no tratada. (B) Los antagonistas D2 reducen la actividad en esta
vía al evitar que la dopamina se una a los receptores D2 . Esto hace que aumenten los niveles de prolactina, lo que se asocia con efectos
secundarios como galactorrea (secreciones mamarias) y amenorrea (períodos menstruales irregulares).

164
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Capítulo 5: Objetivo de la psicosis

hiperprolactinemia (Figura 5-4). Esto puede estar OBJETIVO NIGROESTRIATAL

asociado con una condición llamada ginecomastia, o
agrandamiento de los senos, tanto en hombres como en
mujeres, y otra condición llamada galactorrea (es decir,
secreciones mamarias) y amenorrea (es decir, períodos
menstruales irregulares o falta de) en mujeres.
Por lo tanto, la hiperprolactinemia puede interferir con la
fertilidad, especialmente en las mujeres. La hiperprolactinemia
podría conducir a una desmineralización más rápida de los
huesos, especialmente en mujeres posmenopáusicas que no
están tomando terapia de reemplazo de estrógenos. Otros
RECEPTORES DE DOPAMINA D2
CAUSAS EFECTOS SECUNDARIOS DEL MOTOR
Los efectos secundarios motores son causados por antagonistas
D2 /agonistas parciales que bloquean los receptores D2 en la vía
motora nigroestriatal (Figura 5-5). Cuando los receptores D2 se
bloquean de forma aguda en la vía nigroestriatal, la misma vía
que degenera en la enfermedad de Parkinson, esto puede causar
una afección conocida como parkinsonismo inducido por fármacos
(DIP) porque se parece a la enfermedad de Parkinson con

posibles problemas asociados con niveles elevados de prolactina temblor, rigidez muscular y enlentecimiento de (bradicinesia) o
pueden incluir disfunción sexual y aumento de peso, aunque no pérdida de movimiento (acinesia) (Figura 5-5B). Con frecuencia,
está claro el papel de la prolactina en la causa de tales problemas. cualquier síntoma motor anormal causado

Vía nigroestriatal: esquizofrenia no tratada 5

normal

NORMAL

Vía nigroestriatal: antagonista D2/agonista parcial

normal

BAJO

distonía
= antagonista D2/
agonista parcial

ADEREZO

inducido por drogas

parkinsonismo
acatisia
Figura 5-5 Vía dopaminérgica nigroestriatal y antagonistas D2 . (A) En teoría, la vía dopaminérgica nigroestriatal no se ve afectada en la
esquizofrenia no tratada. (B) El bloqueo de los receptores D2 evita que la dopamina se una allí y puede causar efectos secundarios motores,
como parkinsonismo inducido por fármacos (temblor, rigidez muscular, ralentización o pérdida de movimiento), acatisia (inquietud motora) y
distonía (torceduras y contracciones involuntarias). ).

165
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

por los bloqueadores de los receptores D2 se agrupan y se
denominan colectivamente síntomas extrapiramidales (EPS), pero
EPS es un término anticuado y relativamente impreciso para describir
los efectos secundarios motores de los antagonistas D2 .
agonistas parciales. Una consecuencia práctica de agrupar todos los
movimientos inducidos por los bloqueadores D2 como EPS es pasar
por alto el hecho de que diferentes síntomas motores pueden tener
diferentes manifestaciones clínicas y, lo que es más importante,
tales como masticación constante, protuberancias de la lengua,
muecas faciales, pero también movimientos de las extremidades
que pueden ser rápidos, espasmódicos o coreiformes (baile).
Desafortunadamente, DIP y TD a menudo se agrupan como EPS, lo
que hace que no se pueda diferenciar uno de otro a pesar de que
tienen farmacologías esencialmente opuestas y tratamientos muy
diferentes, como se analiza a continuación. Ahora que existen
tratamientos tanto para DIP como para TD, es más importante que

tratamientos muy diferentes. Términos más precisos que EPS
incluyen no solo DIP sino también acatisia (inquietud motora) y
distonía (torceduras y contracciones involuntarias), que también
pueden ser causadas por la administración aguda de antagonistas
D2 /agonistas parciales y se analizan a continuación.
nunca hacer esta diferenciación para que se pueda administrar el
tratamiento adecuado. El alivio inadecuado de los efectos secundarios
motores de los bloqueadores D2 es una de las principales razones por
las que los pacientes suspenden su medicación.
Parkinsonismo inducido por fármacos

Otro trastorno anormal del movimiento involuntario El efecto secundario más común de los medicamentos que se dirigen a D2

puede ser causado por el bloqueo crónico de los receptores D2 en receptores para la psicosis es el parkinsonismo inducido por

la vía de la dopamina nigroestriatal, a saber, la discinesia tardía fármacos, explicado anteriormente como la presencia de temblor,

(TD) ("tardía" porque, a diferencia de los otros síntomas motores rigidez muscular y enlentecimiento de los movimientos (bradicinesia)

causados por el bloqueo D2 , estos movimientos involuntarios o pérdida del movimiento (acinesia). El tratamiento clásico para DIP

anormales son tardíos y de aparición tardía, a menudo después de es el uso de "anticolinérgicos", es decir, fármacos que bloquean los

meses o años de tratamiento) (Figura 5-6). La DT surge solo después receptores colinérgicos muscarínicos, especialmente el receptor

del tratamiento crónico con bloqueadores D2 y puede ser irreversible. postsináptico M1 . Este enfoque aprovecha el equilibrio recíproco

Consiste en movimientos involuntarios continuos, a menudo sobre la normal entre la dopamina y la acetilcolina en el cuerpo estriado

cara y la lengua, (figura 5-7A). dopamina

crónico
tratamiento

A B

tardío
discinesia
Figura 5-6 Discinesia tardía. (A) La dopamina se une a los receptores D2 en la vía nigroestriatal. (B) El bloqueo crónico de los receptores D2 en la vía de la
dopamina nigroestriatal puede causar una regulación al alza de esos receptores, lo que puede conducir a una afección motora hipercinética conocida como
discinesia tardía, caracterizada por movimientos faciales y de la lengua (p. ej., protuberancias de la lengua, muecas faciales, masticación) así como movimientos
rápidos y espasmódicos de las extremidades.

166
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Capítulo 5: Objetivo de la psicosis

las neuronas de la vía motora nigroestriatal establecen conexiones
postsinápticas en las interneuronas colinérgicas (figura 5-7A). La
dopamina que actúa en los receptores D2 normalmente inhibe la
liberación de acetilcolina de las neuronas colinérgicas nigroestriatales
postsinápticas (figura 5-7A). Cuando se administran bloqueadores D2 , la
dopamina ya no puede suprimir la liberación de acetilcolina, lo que desinhibe
la liberación de acetilcolina de las neuronas colinérgicas (ver liberación de
acetilcolina aumentada en la figura 5-7B). Esto a su vez conduce a una
mayor excitación de los receptores colinérgicos muscarínicos postsinápticos
en las neuronas GABAérgicas espinosas medianas, lo que hipotéticamente
conduce en parte a la inhibición de los movimientos y a los síntomas de DIP
(acinesia, bradicinesia, rigidez y temblor). Sin embargo, cuando los
anticolinérgicos en los receptores colinérgicos muscarínicos bloquean la
liberación mejorada de acetilcolina aguas abajo, hipotéticamente se
restablece en parte el equilibrio normal entre la dopamina y la acetilcolina
en el cuerpo estriado, y se reduce la DIP (figura 5-7C).
Empíricamente, los anticolinérgicos funcionan en la práctica
clínica para reducir la DIP, especialmente la DIP causada por algunos de
los bloqueadores D2 más antiguos que carecen de acciones serotoninérgicas. En
por otro lado, hay muchos problemas potenciales con la administración
de anticolinérgicos (como la benzotropina de uso común); es decir,
efectos secundarios periféricos, como boca seca, visión borrosa, retención
urinaria y estreñimiento, así como efectos secundarios centrales que
incluyen somnolencia y disfunción cognitiva, como problemas con la
memoria, la concentración y la ralentización del procesamiento cognitivo
(Figura 5-8). ). Para complicar las cosas, muchos medicamentos para la
psicosis en sí mismos tienen propiedades anticolinérgicas, como se
discutirá más adelante para cada agente individual. Además, muchos
pacientes reciben medicamentos psicotrópicos y no psicotrópicos
concomitantes que tienen propiedades anticolinérgicas. Por lo tanto, el
médico debe estar alerta a la carga anticolinérgica total para un paciente
determinado y también debe tener cuidado con los efectos secundarios
que pueden interferir con el funcionamiento cognitivo normal y pueden
conducir a una disminución de la motilidad intestinal que amenaza la vida
llamada íleo paralítico. En general, hoy en día, muchos pacientes a los
5
que se les administran bloqueadores D2 están sobremedicados con una
carga anticolinérgica total. A menudo se deben buscar alternativas al uso
de estos agentes, como el uso de un fármaco diferente para la psicosis
que carezca de propiedades anticolinérgicas,

= acetilcolina (ACh)

= dopamina (DA)

receptor M1
interneurona
colinérgica

receptor D2

liberación de ACh
inhibido

inhibición de DA
liberación de ACh

neurona DA nigroestriatal cuerpo estriado

A

Figura 5-7A Relación recíproca de dopamina y acetilcolina. La dopamina y la acetilcolina tienen una relación recíproca en la vía
dopaminérgica nigroestriatal. Las neuronas de dopamina aquí hacen conexiones postsinápticas con la dendrita de una neurona colinérgica.
Normalmente, la unión de la dopamina en los receptores D2 suprime la actividad de la acetilcolina (no se libera acetilcolina del axón
colinérgico de la derecha).

167
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= antagonista D2/
agonista parcial

mejorado
liberación de ACh

bloqueador D2
revertir DA
inhibición cuerpo estriado
B

Figura 5-7B Dopamina, acetilcolina y antagonismo D2 . Dado que la dopamina normalmente suprime la actividad de la acetilcolina, la eliminación de
la inhibición de la dopamina provoca un aumento de la actividad de la acetilcolina. Como se muestra aquí, si los receptores D2 están bloqueados en la dendrita
colinérgica de la izquierda, entonces aumenta la liberación de acetilcolina del axón colinérgico de la derecha. Esto está asociado con la producción de
parkinsonismo inducido por fármacos.

= anticolinérgico

bloqueo de
acción mejorada de ACh
en los receptores M1

cuerpo estriado
C
Figura 5-7C Antagonismo D2 y agentes anticolinérgicos. Una compensación por la hiperactividad que ocurre cuando los receptores D2 están
bloqueados es bloquear los receptores colinérgicos muscarínicos con un agente anticolinérgico ( los receptores M1 están bloqueados por un anticolinérgico en
el extremo derecho). Esto, hipotéticamente, restaura en parte el equilibrio normal entre la dopamina y la acetilcolina y puede reducir los síntomas del
parkinsonismo inducido por fármacos.

168
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M1 insertado
neurona colinérgica
ACh
estreñimiento
M1
receptor
boca seca
Figura 5-8 Efectos secundarios del bloqueo de los receptores colinérgicos muscarínicos. El bloqueo de los receptores colinérgicos muscarínicos
puede reducir el parkinsonismo inducido por fármacos, pero también puede inducir efectos secundarios como estreñimiento, visión borrosa, boca seca,
somnolencia y disfunción cognitiva (problemas de memoria y concentración, procesamiento cognitivo lento).
o suspender los medicamentos anticolinérgicos, o el uso de
amantadina, que carece de propiedades anticolinérgicas pero puede
mitigar los síntomas de DIP.
Se cree que el mecanismo de acción de la amantadina es
antagonismo débil de los receptores de glutamato NMDA (N-metil-D-
aspartato), lo que posiblemente conduce a cambios posteriores en la
actividad de la dopamina en las vías motoras estriatales directas e
indirectas. Independientemente de su mecanismo de acción real, la
amantadina puede ser útil para mejorar la DIP y también tiene algunas
pruebas de ser útil en la DT y las discinesias inducidas por levodopa
causadas por el tratamiento con levodopa de la enfermedad de Parkinson.
Distonía aguda inducida por fármacos
Ocasionalmente, la exposición a los bloqueadores D2 , especialmente
aquellos que no tienen propiedades serotoninérgicas ni anticolinérgicas,
pueden causar una afección llamada distonía, a menudo tras la primera
exposición al bloqueador D2 . La distonía es una contracción involuntaria
espasmódica intermitente o sostenida de los músculos de la cara, el cuello,
el tronco, la pelvis, las extremidades o incluso los ojos. Las distonías
inducidas por fármacos pueden ser aterradoras y graves; afortunadamente,
la administración de una inyección intramuscular de un anticolinérgico casi
siempre es efectiva dentro de los 20 minutos. La causa y el tratamiento de
esta afección son otros ejemplos de la importancia clínica del equilibrio
entre dopamina y acetilcolina en el cuerpo estriado motor para la regulación
de los movimientos (Figuras 5-7A, 5-7B y 5-7C).
El tratamiento crónico con bloqueadores D2 también puede causar
distonía de inicio tardío como manifestación de discinesia
tardía, a veces también llamada distonía tardía. Esto requiere tratamiento
DT, ya que los anticolinérgicos rara vez funcionan para
Capítulo 5: Objetivo de la psicosis
LAXANTE
Y
EE.UU.
P
PPQQ Q
borroso
visión
cognitivo
disfunción
somnolencia
5
esta condición e incluso puede hacer que esta forma de distonía
peor.
Acatisia
La acatisia es un síndrome de inquietud motora que se observa
comúnmente después del tratamiento con bloqueadores D2 . La acatisia
tiene características tanto subjetivas como objetivas. Subjetivamente,
hay una sensación de inquietud interior, malestar mental o disforia.
Objetivamente, hay movimientos inquietos, siendo los más típicos los
movimientos de las extremidades inferiores, como balancearse de un pie
a otro, caminar o marchar en el mismo lugar cuando está de pie, o
caminar de un lado a otro. A veces, la acatisia inducida por fármacos
puede ser difícil de distinguir de la agitación y los movimientos inquietos
repetitivos que forman parte del trastorno psiquiátrico subyacente. La
acatisia no se trata de manera particularmente efectiva con medicamentos
anticolinérgicos, sino que a menudo se trata de manera más efectiva con
bloqueadores ÿ-adrenérgicos o benzodiazepinas.
Los antagonistas de la serotonina 2A también pueden ser útiles.
Síndrome neuroléptico maligno
Puede ocurrir una complicación rara pero potencialmente fatal con el
bloqueo del receptor D2 , posiblemente debido en parte al bloqueo del
receptor D2 específicamente en la vía motora nigroestriatal.
Esto se denomina “síndrome neuroléptico maligno”, asociado con
rigidez muscular extrema, fiebre alta, coma e incluso la muerte. Algunos
consideran que el síndrome neuroléptico maligno es la forma más
extrema de DIP; otros teorizan que se trata de una complicación tóxica
de los fármacos bloqueadores de D2 en las membranas celulares,
incluido el músculo. Constituye una emergencia médica que requiere la
retirada del bloqueador D2 , relajantes musculares como
169
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

como agonistas de dantroleno y dopamina, así como tratamiento médico esquizofrenia. Es decir, la administración crónica de levodopa en la enfermedad

intensivo de apoyo. de Parkinson puede conducir a discinesias inducidas por levodopa que se

parecen mucho a la DT y pueden compartir una fisiopatología similar de

Discinesia tardía plasticidad estriatal aberrante y "aprendizaje" neuronal anormal. ¡Quizás la
Fisiopatología lección aquí es no meterse con sus receptores de dopamina en el cuerpo

En general, alrededor del 5% de los pacientes mantenidos en D2 estriado motor o pueden surgir consecuencias!

los antagonistas que tienen poca o ninguna acción sobre los receptores

de serotonina desarrollarán TD cada año (es decir, alrededor del 25% de En las Figuras 5-9A, 5-9B y 5-9C se muestra una vista más detallada de

los pacientes a los 5 años), una perspectiva no muy alentadora para una los efectos del antagonista D2 /agonista parcial en el sistema dopaminérgico

enfermedad que comienza a principios de los 20 y requiere tratamiento nigroestriatal . Esta vista se presentó en el Capítulo 4 y se ilustra en las Figuras

de por vida. El riesgo de desarrollar DT en sujetos de edad avanzada puede 4-13B, 4-13C, 4-13D, 4-13E y 4-13F. Algunas fibras de la vía dopaminérgica

llegar al 25 % durante el primer año de exposición a los antagonistas D2 . nigroestriatal, en particular las que se proyectan medialmente al cuerpo estriado

Estimaciones para el nuevo D2 asociativo, pueden ser hiperactivas como parte del sistema límbico (emocional)

los medicamentos para la psicosis que tienen acción sobre los receptores y contribuir a los síntomas positivos de la psicosis (v . fig. 4-16B).

serotoninérgicos son más difíciles de obtener ya que muchos pacientes que los

toman también han tomado los medicamentos más antiguos en el pasado.

Sin embargo, para aquellos que probablemente hayan tomado sólo Otras proyecciones dopaminérgicas nigroestriatales, particularmente

antagonistas D2 /antagonistas 5HT2A o agonistas parciales D2/5HT1A más aquellas que se proyectan al estriado sensoriomotor, son parte del sistema

nuevos , la tasa de DT puede ser aproximadamente la mitad de la tasa de los nervioso extrapiramidal y controlan los movimientos motores y son las neuronas

medicamentos más antiguos. Estos agentes más nuevos también pueden dopaminérgicas nigroestriatales representadas en las figuras 5-9A, 5-9B y 5-9C.

mitigar la DIP mediante los mecanismos que se analizan en detalle a

continuación. Esos mecanismos son tanto el antagonismo de 5HT2A como el de 5HT1A. Normalmente, la dopamina actúa en los receptores D2 de la vía

agonismo parcial. Quizás estos mecanismos por los cuales mitigan DIP motora indirecta, que es el subtipo de receptor presente en esta vía. La

también sirvan para mitigar las posibilidades de contraer TD. llamada vía indirecta es también la vía para las acciones de “detención” (Figuras

4-13F y 5-9A). Dado que los receptores D2 son inhibidores, la dopamina

¿Quién de todos los que reciben medicamentos para la psicosis provoca la inhibición de la vía de parada; una manera elegante para que la

contraerá TD y cómo sucede esto? Cierta evidencia sugiere que aquellos dopamina diga "adelante" en esta vía (Figuras 4-13B y 5-9A).

que son más vulnerables a tener DIP con bloqueo agudo de D2 también

pueden ser los más vulnerables a contraer DT con bloqueo crónico de D2 . Por lo tanto, la dopamina en los receptores D2 en la vía indirecta desencadena

Una teoría es que los receptores D2 nigroestriatales más sensibles al bloqueo una señal de "ir".

desencadenan una forma de neuroplasticidad indeseable llamada ¿Qué sucede cuando se bloquea esta acción de la dopamina?

hipersensibilidad en reacción al bloqueo del receptor D2 (Figuras 5-6). Si D2 Cuando se administran antagonistas/agonistas parciales D2 agudos ,

esto bloquea la capacidad de la dopamina para decir "adelante" porque estos

medicamentos inhiben la acción de la dopamina en la vía de "parada". Otra

el bloqueo del receptor se elimina lo suficientemente temprano, TD forma de decir esto es que D2

puede revertirse. En teoría, esta reversión se debe a un "reinicio" de los los antagonistas dicen “detente” en la vía indirecta (Figura 5-9B). Si hay

receptores D2 supersensibles mediante un retorno apropiado a la normalidad demasiada "parada", esto puede resultar en DIP (Figura 5-9B). En términos

en el número o la sensibilidad de los receptores D2 en la vía nigroestriatal técnicos, cuando la acción de la dopamina en los receptores D2 en la vía

una vez que se elimina el fármaco antipsicótico que había estado bloqueando indirecta no inhibe la “detención” debido a la presencia de un bloqueador

estos receptores. Sin embargo, después de un tratamiento a largo plazo, a D2 , entonces los movimientos se “detienen”, a veces tanto que los movimientos

veces los receptores D2 aparentemente no pueden restablecerse a la lentos y rígidos de la DIP son producido (Figura 5-9B).

normalidad, incluso cuando D2

Se suspenden los fármacos bloqueantes. Esto conduce a una DT que es

irreversible y persiste ya sea que se administren o no bloqueadores D2 . Si se permite que esta situación persista, los receptores D2 en la vía

indirecta del cuerpo estriado motor reaccionarían hipotéticamente al bloqueo

Curiosamente, los receptores D2 en el estriado motor también agudo del receptor D2 que se muestra en la figura 5-9B “aprendiendo” a tener

parecen reaccionar de la misma manera a la estimulación crónica por TD cuando el bloqueo D2 se vuelve crónico (figura 5-9C) . El mecanismo teórico

levodopa en la enfermedad de Parkinson que al bloqueo crónico por para esto es una proliferación de números en exceso

antagonistas/agonistas parciales D2 en

170
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Capítulo 5: Objetivo de la psicosis

D2 Inhibición de la ruta de parada

Inhibición de parada
o “IR” normalmente

+ STN= núcleo subtalámico

pegamento
gramo

SN r= sustancia negra
SN C= substantia nigra compacta
Corteza GPy= exterior pálido
GP i= globo pálido interno
glu = glutamato 5
GABA = ácido ÿ-aminobutírico
DA = dopamina
D2 = receptor de dopamina 2
tálamo

FRENTE
GRAMO

STN
i
médico de cabecera / SNr

D2
y
médico de cabecera

D2
2
-
Y

cuerpo estriado
dopamina
inhibiendo el
Vía “STOP”
te hace "IR"
SNc normalmente

Figura 5-9A Inhibición del receptor D2 de la vía de parada. La dopamina liberada de la vía nigroestriatal se une a la D2 postsináptica
receptores en una neurona de ácido ÿ-aminobutírico (GABA) que se proyecta al globo pálido externo. Esto provoca la inhibición de la vía indirecta
(parada), por lo que le dice que "continúe".

de los receptores D2 en la vía motora indirecta (Figura es la supersensibilidad de la vía indirecta a la dopamina.
5-9C). Quizás el sistema de la dopamina se involucra en Ha sido difícil probarlo, pero los modelos animales y las
un intento inútil de superar el bloqueo inducido por las tomografías por emisión de positrones (PET) en pacientes
drogas al producir más receptores D2 (Figura 5-9C). El resultado con esquizofrenia sí sugieren que la D2 crónica

171
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

El bloqueador D2 activa la ruta "STOP"

y causa parkinsonismo inducido por fármacos

DETÉNGASE:

no te vayas

Corteza

FRENTE
GRAMO

tálamo

antagonista D2/
+
pegamento agonista parcial
STN
i
médico de cabecera / SNr

FRENTE

y
médico de cabecera

Bloques antagonistas D2
cuerpo estriado
DA de inhibir el
camino de "parada" -
te hace parar -
es decir, inmersión

SNc

Figura 5-9B El bloqueo del receptor D2 activa la vía de parada. La dopamina liberada de la vía nigroestriatal está bloqueada para que no se
una a los receptores D2 postsinápticos en una neurona de ácido ÿ-aminobutírico (GABA) que se proyecta al globo pálido externo. Esto evita la
inhibición de la vía indirecta (parada); en otras palabras, los antagonistas D2 activan la vía indirecta (de parada). Demasiada parada puede resultar
en parkinsonismo inducido por drogas.

el bloqueo en el cuerpo estriado motor provoca receptores Al ocurrir, conduce a la situación opuesta (Figura 5-9C) a
D2 hipersensibles y regulados al alza , y esto ocurre en lo que se acaba de describir para el bloqueo agudo de D2
mayor medida en pacientes con DT. Lo que sea receptores (Figura 5-9B). Es decir, en lugar de no ser suficiente

172
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Capítulo 5: Objetivo de la psicosis

El bloqueo crónico de D2 provoca una regulación positiva de los receptores D2,

Inhibición mejorada de la vía "STOP" y discinesia tardía

Mayor inhibición de la parada

o “IR” “IR” “IR”

+
pegamento

Corteza

tálamo

FRENTE antagonista D2/ supersensible regulado al alza

agonista parcial receptores D2
ST
STN
i
médico de cabecera / SNr

D2
y
médico de cabecera

D2

receptores D2 regulados al alza

-
Y del bloqueo crónico
cuerpo estriado
provocar una importante inhibición de
el camino de la "parada"
y discinesia tardía

SNc

Figura 5-9C Bloqueo crónico del receptor D2 y sobreinhibición de la vía de parada. La dopamina liberada de la vía nigroestriatal está bloqueada
para que no se una a los receptores D2 postsinápticos en una neurona de ácido ÿ-aminobutírico (GABA) que se proyecta al globo pálido externo. El
bloqueo crónico de estos receptores puede conducir a su regulación al alza; los receptores regulados al alza también pueden ser "supersensibles" a
la dopamina. La dopamina ahora puede ejercer sus efectos inhibitorios en la vía indirecta (parada) y, de hecho, causa tanta inhibición de la señal de
"parada" que la señal de "ir" es hiperactiva, lo que lleva a los movimientos involuntarios hipercinéticos de la discinesia tardía.

inhibición de las señales de parada del bloqueo D2 agudo ha pasado de movimientos rígidos lentos de DIP (Figura
(Figura 5-9B), ahora hay demasiada inhibición de las señales 5-9B) a movimientos involuntarios hipercinéticos rápidos de
de parada del bloqueo D2 crónico (Figura 5-9C). La situación TD (Figura 5-9C).

173
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
¿Cuál es el mecanismo que causa la indirecta?
camino para pasar de demasiada parada a demasiada marcha? La
respuesta puede ser una plasticidad neuronal anormal que provoque la
proliferación de demasiados receptores D2 y demasiado sensibles en
la vía indirecta (Figura 5-9C). Ahora, de repente, en lugar de que no
haya suficiente dopamina en los receptores D2 (Figura 5-9B), hay
demasiada dopamina en demasiados receptores D2 (Figura 5-9C). El
cuerpo estriado motor traduce esto en una inhibición excesiva de la señal
de “stop”; por lo tanto, "no hay suficiente parada" y "demasiado avance".
Por lo tanto, el tráfico de impulsos neuronales fuera del cuerpo estriado
ya no tiene un límite de velocidad forzado y, por lo tanto, surgen los
movimientos hipercinéticos involuntarios de TD.
La aparición de movimientos involuntarios anormales.
de DT debe ser monitoreado específicamente, utilizando un
examen neurológico y una escala de calificación como la AIMS
(escala de movimiento involuntario anormal) periódicamente. Las
mejores prácticas son monitorear los movimientos de cualquier
persona que tome cualquiera de estos medicamentos, aunque con
frecuencia no se hace, y especialmente no se hace en pacientes que
están siendo tratados por depresión, desafortunadamente. En todo
caso, los pacientes con trastornos del estado de ánimo pueden tener
un mayor riesgo de DT. Recuerde, estos son los mismos medicamentos
sin importar en quién se usen.
Tratamiento
Si el cerebro ha "aprendido" literalmente a tener TD en un
intento aberrante de compensar la D2 crónica
bloqueo y esto ha resultado en una sobreestimulación no deseada
de dopamina en la vía indirecta, entonces la TD parecería ser un
trastorno idealmente configurado para responder a intervenciones que
reducen la neurotransmisión de dopamina.
¿Cómo se puede hacer esto?
Una forma es aumentar la dosis del antagonista D2 para bloquear
esos numerosos D2 nuevos regulados al alza y supersensibles .
receptores Aunque esto podría funcionar a corto plazo en algunos
pacientes, se hace a expensas de los efectos secundarios más
inmediatos y las perspectivas de empeorar la DT en el futuro. Otra
posibilidad de tratamiento es detener al antagonista D2 infractor con la
esperanza de que el sistema motor se reajuste a la normalidad por sí
solo y que el trastorno del movimiento se revierta. Muchos pacientes
que no tienen un trastorno psicótico subyacente pueden tolerar la
suspensión de su antagonista D2 /
agonista parcial, pero es posible que la mayoría de los pacientes
con psicosis no puedan tolerar la suspensión del antagonista D2 /
agonista parcial. Además, no parece que el cerebro TD pueda "olvidar"
muy bien su aprendizaje neuroplástico aberrante, y solo algunos
pacientes, particularmente aquellos
174
que interrumpen el bloqueo D2 poco después del inicio de sus
movimientos TD, probablemente disfrutarán de la reversión de su TD. De
hecho, la mayoría de los pacientes experimentan un empeoramiento
inmediato de sus movimientos cuando se elimina el bloqueo D2 , debido
a las acciones completamente desbloqueadas de la dopamina en
ausencia de cualquier terapia antagonista D2 . Así, D2
la interrupción del fármaco antagonista a menudo no es una opción en
el tratamiento de la DT.
Desarrollos recientes muestran que la TD ahora puede
tratarse con éxito mediante la inhibición del transportador
vesicular de monoaminas tipo 2 (VMAT2). Los transportadores
presinápticos de los neurotransmisores liberados en la sinapsis se
analizaron en el Capítulo 2 (consulte la Tabla 2-3 ).
y Figuras 2-2A y 2-2B). Estos transportadores están localizados
en la terminal del axón presináptico y son bien conocidos como
“bombas de recaptación” a los que se dirigen muchos fármacos para la
depresión (figuras 2-2A y 2-2B; véase también el análisis de los
bloqueadores de la recaptación de monoaminas en el capítulo 6 sobre
fármacos para la depresión). También existen transportadores para
neurotransmisores que se encuentran dentro de las neuronas; estos
transportadores intraneuronales se encuentran en vesículas sinápticas y
se denominan transportadores vesiculares. Se han identificado varios
tipos de transportadores vesiculares, incluidos diferentes para GABA
(ácido ÿ-aminobutírico), glutamato, glicina, acetilcolina, monoaminas y
otros (ver Capítulo 2 ).
y Figuras 2-2A y 2-2B). El transportador específico conocido como
VMAT2 se encuentra en las vesículas sinápticas dentro de las
neuronas de dopamina, norepinefrina, serotonina e histamina.
VMAT2 actúa para almacenar neurotransmisores intraneuronales
hasta que se necesiten para su liberación durante la neurotransmisión
(Figura 5-10A). VMAT2 también puede transportar ciertas drogas
como sustratos "falsos", como la anfetamina y el "éxtasis" (MDMA;
3,4-metilendioximetanfetamina), y estos sustratos falsos pueden
competir con el neurotransmisor natural "verdadero" y bloquear su
transporte. Esto se analiza con mayor detalle en el Capítulo 11 sobre el
tratamiento con estimulantes para el trastorno por déficit de atención
con hiperactividad, y en el Capítulo 13 sobre el abuso de sustancias.
Las vesículas sinápticas crean un pH bajo en sus lúmenes (interiores)
con una bomba de protones que requiere energía allí (Capítulo 2 y
Figuras 2-2A y 2-2B).
El pH bajo, a su vez, sirve como fuerza impulsora para secuestrar el
neurotransmisor en las vesículas sinápticas.
En realidad, hay dos tipos de VMAT: VMAT1 localizado en
vesículas sinápticas de neuronas tanto en el sistema nervioso
periférico como central, y VMAT2, ubicado solo en vesículas
sinápticas dentro de neuronas del sistema nervioso central. También hay
dos tipos conocidos de inhibidores de VMAT: la reserpina, que inhibe de
forma irreversible
Machine Translated by Google
Almacenamiento de dopamina por VMAT2
Y Y
Y Y
VMAT2
VMAT2
VMAT2
lanzamiento de AD
Figura 5-10A Transportador de monoamina vesicular 2 (VMAT2) y
dopamina. El VMAT2 es un transportador intraneuronal ubicado en
vesículas sinápticas. VMAT2 lleva las monoaminas intraneuronales,
incluida la dopamina, a las vesículas sinápticas para que puedan
almacenarse hasta que se necesiten para su liberación durante la
neurotransmisión.
tanto VMAT1 como VMAT2; y fármacos relacionados con
tetrabenazina, que inhiben reversiblemente solo VMAT2. Es por
eso que la reserpina, pero no los medicamentos relacionados con la
tetrabenazina, se asocia con efectos secundarios periféricos frecuentes,
como hipotensión ortostática (la reserpina se usó una vez para la
hipertensión), congestión nasal, picazón y efectos secundarios
gastrointestinales. Aunque VMAT2 transporta múltiples
neurotransmisores a las vesículas sinápticas (dopamina, norepinefrina,
serotonina e histamina), la tetrabenazina afecta preferentemente el
transporte de dopamina en dosis clínicas (figura 5-10B). Cuando los
fármacos relacionados con la tetrabenazina bloquean el transporte de
dopamina a las vesículas presinápticas, la monoaminooxidasa (MAO)
degrada rápidamente la dopamina dentro de la neurona presináptica,
lo que lleva al agotamiento de la dopamina presináptica proporcional
al grado de inhibición de VMAT2 (figura 5-10B).
La tetrabenazina en sí misma es en realidad un profármaco
inactivo convertido en cuatro metabolitos dihidroactivos por la
enzima carbonil reductasa, y los cuatro son inactivados por CYP450
2D6 (figura 5-11A). La mayor parte de la inhibición de VMAT2 por
tetrabenazina se realiza en última instancia por el
Capítulo 5: Objetivo de la psicosis
Agotamiento de dopamina por inhibición de VMAT2
VMAT2
VMAT2
VMAT2
5
inhibidor de VMAT2
agotamiento de DA
Figura 5-10B Depleción de dopamina por
inhibición de VMAT2. La inhibición de VMAT2 evita que la dopamina
se absorba en las vesículas sinápticas. Por lo tanto, la dopamina
intraneuronal se metaboliza, lo que conduce al agotamiento de las reservas de dopamin
+ÿ-dihidro enantiómero porque tiene la mayor potencia para
VMAT2 de aquellos metabolitos que inhiben VMAT2 (Figura
5-11A). La tetrabenazina no está aprobada para el tratamiento de
la DT, pero sí para el tratamiento de un trastorno del movimiento
hipercinético relacionado, a saber, la corea de la enfermedad de
Huntington. Las desventajas de la tetrabenazina son su corta vida
media y, por lo tanto, la necesidad de dosificación tres veces al día;
sus efectos secundarios de dosis máxima, incluida la sedación y el
parkinsonismo inducido por fármacos; la necesidad de hacer pruebas
genéticas para metabolizadores lentos de CYP450 2D6 para ir a dosis
más altas; y el riesgo de depresión e incluso de suicidio cuando se
usa para tratar la enfermedad de Huntington.
Recientemente se ha descubierto un ingenioso truco llamado
deuteración que convierte un fármaco que es un buen sustrato
para CYP450 2D6 en un sustrato más pobre para CYP450 2D6;
esto permite una vida media más larga, dosificación menos
frecuente y niveles plasmáticos máximos más bajos. La deuteración
es el proceso de sustitución de algunos de los átomos de hidrógeno
en una droga con deuterio, también llamado hidrógeno pesado.
El deuterio es un isótopo estable de hidrógeno con un núcleo que
consta de un protón y un neutrón, que es el doble de la masa del
núcleo de hidrógeno ordinario que contiene un solo protón. Esta
sustitución hace que el fármaco sea un sustrato menos favorable
para CYP450 2D6,
175
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

dando como resultado el aumento de la vida media previsto, la tienen concentraciones sustanciales de los enantiómeros –ÿ-

disminución de la frecuencia de dosificación (dos veces en lugar de
tres veces al día) y la reducción de los efectos secundarios de la
dosis máxima, todos los problemas con la tetrabenazina no deuterada
mencionados anteriormente. Por consideraciones comerciales, la
deuteración también puede reiniciar la vida de la patente del fármaco
y –ÿ-dihidro, que llevan a cabo acciones de receptor adicionales,
especialmente antagonismo de los receptores 5HT7 y, en menor medida,
antagonismo de los receptores D2 (Figuras 5-11A
y 5-11B).
Otra forma de tetrabenazina se llama valbenazina,

no deuterado, creando incentivos para el desarrollo de fármacos. llamado así porque el aminoácido valina está unido al
Otras ventajas de la tetrabenazina deuterada, también llamada enantiómero +ÿ de la tetrabenazina. Cuando se ingiere, la

deutetrabenazina, son la aprobación regulatoria específica para el
tratamiento de la DT y la enfermedad de Huntington, ya que ya no es
necesario realizar pruebas genéticas para administrar el rango
completo de dosis y la falta de una advertencia de suicidio para el
tratamiento de TD. Las desventajas incluyen la necesidad de
administración dos veces al día y dosificación con alimentos.
Los metabolitos de la deutetrabenazina (Figura 5-11B)
son los mismos que los de la tetrabenazina no deuterada (Figura
5-11A). Además del enantiómero +ÿ-dihidro, tanto la tetrabenazina
como la deutetrabenazina
valbenazina se hidroliza en valina y +ÿ-tetrabenazina, que la
carbonil reductasa convierte rápidamente en el enantiómero +ÿ
dihidro de tetrabenazina, el inhibidor más selectivo y potente de
VMAT2 entre los cuatro enantiómeros activos (Figura 5-11C) . La
hidrólisis lenta de la valbenazina da como resultado una vida media
larga y una administración una vez al día. La valbenazina está
aprobada para el tratamiento de la DT, no necesita pruebas genéticas,
no necesita dosificación con alimentos, dosis una vez al día y no hay
advertencia de suicidio.

5HT7

VMAT2

-a

D2

VMAT2
+ß

tetrabenazina
Y Y
metabolitos inactivos
5HT7
c2D6
carbonilo
reductasa
tetrabenazina - -ß
VMAT2
profármaco inactivo
D2

+a
VMAT2

dihidro activo
metabolitos
Figura 5-11A Potencia de tetrabenazina. La tetrabenazina es un profármaco inactivo; su metabolismo por carbonil reductasa da como resultado cuatro
metabolitos dihidroactivos, todos los cuales se convierten en metabolitos inactivos por CYP450 2D6. De los cuatro metabolitos activos, el enantiómero +ÿ-
dihidro tiene la mayor potencia para VMAT2 y, por lo tanto, es responsable de la mayoría de los efectos terapéuticos de la tetrabenazina. Los otros
metabolitos activos tienen acciones de receptor adicionales, como se muestra.

176
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Capítulo 5: Objetivo de la psicosis

D 5HT7

VMAT2

Deu -ÿ

D2
D

VMAT2
D Diez +ß

Y D
deutetrabenazina
Y
metabolitos inactivos
5
5HT7 c2D6

carbonilo
D
D reductasa
deuterado Diez -ß VMAT2
tetrabenazina -
profármaco inactivo D
D2

Deu + ÿ
VMAT2
D

dihidro
deuterado
metabolitos activos
Figura 5-11B Potencia de deutetrabenazina. La deuteración es el proceso de sustitución de algunos de los átomos de hidrógeno en una droga con
deuterio. El deuterio tiene un protón y un neutrón y por lo tanto es el doble de la masa del hidrógeno. La sustitución de hidrógeno por deuterio lo convierte
en un sustrato menos favorable para CYP450 2D6 (se muestra con la enzima c2D6 más pequeña en comparación con la figura 5-11A). Esto permite una vida
media más larga, una menor frecuencia de dosificación y una reducción de los efectos secundarios de la dosis máxima.

valina VMAT2

+a Y Y +a Y inactivo
valina tetrabenazina dihidro
tetrabenazina
metabolitos

2D6
hidrólisis carbonilo
+a reductasa
tetrabenazina

Figura 5-11C Potencia de valbenazina. La valbenazina es tetrabenazina con el aminoácido valina unido al enantiómero +ÿ de tetrabenazina.
Cuando se ingiere, la valbenazina se hidroliza en valina y +ÿ tetrabenazina y luego la carbonil reductasa la convierte rápidamente en +ÿ-dihidrotetrabenazina.
La hidrólisis lenta da como resultado una vida media larga y una dosificación una vez al día.

En las Figuras se muestra una explicación más detallada caminos El estado de la condición de movimientos normales
del mecanismo de acción de la inhibición de VMAT2 sobre TD . se muestra en la Figura 5-12A, donde la dopamina en la
5-12A a 5-12D dentro de la directa e indirecta parte inferior izquierda está mejorando "ir" en la vía directa en

177
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Los receptores D1 y en la parte inferior derecha, donde la de tetrabenazina para bloquear VMAT2 con el fin de tratar la

dopamina inhibe, se “detienen” en la vía indirecta en los receptores D2 .
El cuerpo estriado regula los movimientos motores normales
al facilitar o disminuir la liberación de dopamina en las vías
directas e indirectas, ya que orquesta la ejecución suave de
movimientos y posturas que requieren que los músculos
avancen o se detengan, a menudo en secuencia y de formas
cambiantes con el tiempo (Figura 5- 12A).
La figura 5-12B muestra la situación cuando se desarrolla TD,
con la regulación al alza de los receptores D2 en la parte
inferior derecha de la vía indirecta que causa demasiada
inhibición de la parada y, por lo tanto, el mensaje "vaya, vaya,
vaya", con el resultado de los movimientos involuntarios
hipercinéticos de TD. Esto también se explicó anteriormente y se
muestra en la Figura 5-9C.
Las Figuras 5-12C y 5-12D muestran el mecanismo de
acción de la inhibición de VMAT2 en TD. No importa de qué forma
TD, parece que a menudo se requiere un alto grado, quizás
>90%, de inhibición de VMAT2 para lograr el mejor equilibrio
entre la eficacia para la TD y la tolerabilidad. La inhibición de
VMAT2 es un mecanismo que reduce la estimulación de la
dopamina sin bloquear los receptores D2 . Por lo tanto, esta
acción reduce la sobreestimulación de los receptores D2 en la vía
indirecta (abajo a la derecha en la figura 5-12C), lo que da como
resultado una menor inhibición de la señal de parada allí.
Sin embargo, también hay un beneficio de la inhibición de
VMAT2 en la vía directa, donde las señales de "ir" se
amplifican normalmente por la dopamina en los receptores D1
(Figura 5-12A). Aunque estos receptores D1 y esta vía
extrapiramidal directa (Figura 5-12A) pueden no ser el sitio de la
patología en la DT (véanse las Figuras 5-9C y 5-12B), sí generan
señales de "ir" para el movimiento normalmente (Figura 5). -12A),
y por lo tanto bajando la dopamina allí por

Regulación Normal de los Movimientos Motores por Dopamina: Figura 5-12A Regulación normal de
los movimientos motores por la
Mejora de "Go" en los receptores D1 en la vía directa dopamina. La dopamina regula los movimientos
y la inhibición de la "parada" en los receptores D2 en la vía indirecta motores a través de las vías directa (ir) e
indirecta (detener). En la vía directa (que se
muestra a la izquierda), la dopamina liberada
salida del motor en el cuerpo estriado se une a los receptores
D1 en las neuronas GABA.
Esto estimula la liberación de GABA, lo que
finalmente conduce a la liberación de
+ pegamento glutamato en la corteza y, por lo tanto, mejora
la producción motora. En la vía indirecta (que
Corteza se muestra a la derecha), la dopamina liberada
en el cuerpo estriado se une a los receptores
D2 en las neuronas GABA. Esto inhibe la
liberación de GABA, lo que inhibe la vía de
"detención" y, por lo tanto, también mejora la
- FRENTE producción motora.

tálamo

+ pegamento

FRENTE
FRENTE -
-

STN
i
médico de cabecera / SNr

FRENTE
-
vía directa vía indirecta
"Vamos" "deténgase"
y
médico de cabecera

D1 D2
+ -
Y Y

cuerpo estriado

mejorando inhibiendo
"Vamos" "deténgase"

SNc

178
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Capítulo 5: Objetivo de la psicosis

Figura 5-12B Regulación al alza de

Discinesia tardía: receptores D2 regulados al alza en el
los receptores de dopamina 2 en la vía
Vía indirecta y demasiado "GO" indirecta. Bloqueo crónico de D2
los receptores pueden conducir a su regulación
al alza; los receptores regulados al alza también
pueden ser hipersensibles a la dopamina. En la
salida del motor vía indirecta (parada), esto puede conducir a
una inhibición tan grande de la señal de "parada"
que la señal de "ir" es hiperactiva, lo que lleva a
los movimientos involuntarios hipercinéticos de
la discinesia tardía.
+ pegamento

Corteza

tálamo
5

FRENTE
FRENTE -
-

STN
i
médico de cabecera / SNr

D2

y
médico de cabecera

D1 D2
+ -
Y Y

cuerpo estriado
demasiada inhibición
de “dejar” de causar
discinesia tardía

SNc

Se esperaría que la inhibición de VMAT2 reduzca las señales de "ir" que sintomáticamente, debe determinarse mediante estudios a largo
surgen de la vía directa (Figura 5-12D). plazo de inhibición de VMAT2 en TD.

En combinación con más señales de "parada" de la vía indirecta

(Figura 5-12C), la salida del motor para impulsar movimientos hipercinéticos FÁRMACOS OBJETIVOS DE LA DOPAMINA
involuntarios anormales se ve fuertemente reducida por esta combinación de RECEPTORES D2 : SO
efectos del agotamiento de la dopamina en ambas vías (Figuras 5-12C y LLAMADA PRIMERA GENERACIÓN
5-12D). ).
O CONVENCIONAL
Por lo tanto, parece que la inhibición de VMAT2 "recorta" los impulsos
“ANTIPSICOTICOS”
de "ir" de la dopamina en las vías motoras directas e indirectas (Figuras
5-12C y 5-12D) para compensar el "aprendizaje" anormal solo en la vía En la tabla 5-1 se proporciona una lista de muchos de los

indirecta después de D2 crónica bloqueo del receptor (Figuras 5-9C y primeros agentes utilizados para tratar la psicosis . Varios de estos

5-12B). Si esto modificará la enfermedad a largo plazo y revertirá los permanecen en uso clínico en la actualidad. Aunque generalmente no

movimientos en lugar de solo tratarlos. se usan como primera línea, los antagonistas D2 convencionales todavía se
usan en pacientes que no responden a los medicamentos más nuevos para la psicosis y

179
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

La inhibición de VMAT2 en la vía indirecta causa menos Figura 5-12C Inhibición de VMAT2
en la vía indirecta (parada). La
D2 Inhibición de "Stop", por lo que se detienen los movimientos de TD inhibición de VMAT2 reduce la producción
dopaminérgica; por lo tanto, puede reducir la
sobreestimulación de los receptores
inhibidores D2 en la vía indirecta (parada).
salida del motor Esto desinhibe la vía indirecta (parada) y,
por lo tanto, puede reducir los movimientos
hipercinéticos de la discinesia tardía.

+ pegamento

Corteza

FRENTE
-

tálamo

+ glú
FRENTE
-
STN
i
médico de cabecera / SNr

FRENTE
-

y
médico de cabecera

D1
+
Y

cuerpo estriado

SNc Inhibición de VMAT2 en aberrante

vía indirecta reduce "ir"
en pacientes que requieren inyecciones, tanto de inicio inmediato
como de acción prolongada. Varios de los medicamentos de primera
generación para la psicosis están disponibles tanto por vía oral como
inyectables y muchos médicos todavía tienen experiencia con ellos,
incluso prefiriéndolos en casos difíciles y resistentes al tratamiento.
Aunque estos medicamentos originales para la psicosis (tabla 5-1) a
menudo se denominan antipsicóticos “convencionales”, “clásicos” o
de “primera generación”, continuaremos refiriéndonos a los
medicamentos como “que tienen acciones antipsicóticas” y no como
“antipsicóticos, ” para reducir la confusión, ya que muchos de estos
mismos agentes se usan para tratar muchas otras afecciones,
incluida la manía bipolar, la manía psicótica, la depresión psicótica,
el síndrome de Tourette,
e incluso para problemas gastrointestinales, incluido el
reflujo gastroesofágico, la gastroparesia por diabetes y para
prevenir/tratar las náuseas y los vómitos, incluso por la quimioterapia
contra el cáncer. Entonces, ¡no solo acciones antipsicóticas!
La nomenclatura moderna de los fármacos de este grupo de
agentes originales para la psicosis es " antagonistas D2" porque
este es el mecanismo farmacológico común para todos los usos,
no solo para las acciones antipsicóticas.
Los antagonistas D2 tienen otras propiedades farmacológicas,
incluido el antagonismo colinérgico muscarínico (discutido antes,
véase la figura 5-8), acciones antihistamínicas (antagonismo H1 ) y
antagonismo adrenérgico ÿ1 (figura 5-13). Estos farmacológicos
adicionales

180
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Capítulo 5: Objetivo de la psicosis

La inhibición de VMAT2 en la vía directa causa menos Figura 5-12D Inhibición de VMAT2 en la
vía directa (go). La inhibición de VMAT2
D1 Estimulación de "GO", por lo que se detienen los movimientos TD
reduce la producción dopaminérgica; por lo
tanto, puede reducir la activación de D1 excitatorio
receptores en la vía directa (go).
salida del motor Esto inhibe la vía directa (ir) y, por lo tanto,
puede reducir los movimientos hipercinéticos
de la discinesia tardía.

+ pegamento

Corteza

FRENTE
-

tálamo

+ glú FRENTE 5
FRENTE -
-
STN
i
médico de cabecera / SNr

FRENTE
-

y
médico de cabecera

VMAT2inhibido
D1
+
Y

cuerpo estriado

Inhibición de VMAT2 en condiciones normales SNc

vía directa también reduce "ir"

Las propiedades están mucho más relacionadas con los efectos es necesario en algunas situaciones clínicas, no siempre es
secundarios que con los efectos terapéuticos. El bloqueo de los deseable. Los antagonistas D2 convencionales (cuadro 5-1) difieren
receptores colinérgicos muscarínicos se relaciona con sequedad en cuanto a su capacidad para bloquear los receptores
de boca, visión borrosa y riesgo de íleo paralítico, como se muscarínicos, histamínicos y ÿ1-adrenérgicos. Por ejemplo, el
mencionó antes (figura 5-8); el bloqueo de los receptores de popular antipsicótico convencional haloperidol tiene relativamente
histamina H1 se relaciona con el aumento de peso y la sedación poca actividad de unión anticolinérgica o antihistamínica.
(figura 5-13A); y el bloqueo de los receptores adrenérgicos ÿ1 se Debido a esto, los antagonistas D2 convencionales difieren
relaciona con sedación y efectos secundarios cardiovasculares, algo en sus perfiles de efectos secundarios, incluso si no difieren
como hipotensión ortostática (figura 5-13B). Como muchos en general en sus perfiles terapéuticos. Es decir, algunos
antagonistas D2 tienen las tres acciones, anticolinérgico, bloqueadores D2 son más sedantes que otros; algunos tienen más
antihistamínico y antagonista ÿ1 , pueden combinarse para capacidad para causar efectos secundarios cardiovasculares que
contribuir a una gran sedación al bloquear simultáneamente varios otros, algunos tienen más capacidad para causar DIP y otros
de los neurotransmisores en la vía de excitación; a saber, trastornos del movimiento que otros. Los diferentes grados de
acetilcolina, histamina y norepinefrina (Figura 5-14). Los agentes bloqueo colinérgico muscarínico pueden explicar por qué algunos
con una unión particularmente fuerte a estos tres receptores antagonistas D2 tienen una menor propensión a producir DIP que
(como la clorpromazina) a veces se administran cuando se otros. Es decir, los antagonistas D2 que tienen más probabilidades
necesita sedación además de la acción antipsicótica. Sin embargo, de causar DIP son generalmente los agentes que solo tienen
incluso si la sedación propiedades anticolinérgicas débiles, mientras que los antagonistas D2

181
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 5-13 Bloqueo de la histamina 1 y

H1 insertado
los receptores adrenérgicos ÿ1. La
mayoría de los antagonistas D2 tienen
neurona de histamina propiedades farmacológicas adicionales; los
perfiles de receptores específicos difieren para
HA
cada agente y contribuyen a los perfiles de
efectos secundarios divergentes. Muchos de
los primeros antagonistas D2 también bloquean
250 los receptores H1 (A), que pueden contribuir al
aumento de peso y la somnolencia, y/o los
receptores adrenérgicos ÿ1 (B), que pueden
contribuir a los mareos, la somnolencia y la
disminución de la presión arterial.
aumento de peso somnolencia
H1
receptor

a 1 insertado

norepinefrina
neurona

nordeste

mareo

disminución
1 un
de la presión arterial
receptor

somnolencia

Figura 5-14 Neurotransmisores de excitación

Excitación cortical cortical. Los neurotransmisores acetilcolina (ACh),
histamina (HA) y norepinefrina (NE) están involucrados
en las vías de excitación que conectan los centros de
neurotransmisores con el tálamo (T), el hipotálamo (Hy),
el prosencéfalo basal (BF) y la corteza.
Por lo tanto, las acciones farmacológicas en sus receptores
podrían influir en la excitación. En particular, el antagonismo
de los receptores muscarínicos M1, histamínicos H1 y ÿ1-
adrenérgicos se relaciona con efectos sedantes.

HA BF
ACh

nordeste

Él

receptores alfa1
receptores M1
receptores H1

182
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Capítulo 5: Objetivo de la psicosis

Cuadro 5-1 Agentes más antiguos utilizados para tratar la psicosis

FÁRMACOS OBJETIVOS A LA SEROTONINA
Nombre genérico Nombre comercial Comentario RECEPTORES 2A CON O
Clorpromazina Torazina Baja potencia SIN SIMULTÁNEAMENTE
Ciamemazina Terciana Popular en Francia; DIRIGIRSE A LA DOPAMINA D2
no disponible en los RECEPTORES
EE. UU.
En un intento por mejorar la eficacia y la tolerabilidad de los fármacos
flupentixol depixol Deposito; no clásicos de primera generación para la psicosis con propiedades
disponible en los EE. UU.
antagonistas D2 , una nueva clase de fármacos con acción antipsicótica
flufenazina Prolixina Alta potencia; combina el antagonismo D2 con el antagonismo de la serotonina (5HT)
deposito 2A, los denominados antipsicóticos de segunda generación o antipsicóticos
haloperidol Haldol Alta potencia; atípicos.
deposito Nos referiremos a ellos como antagonistas 5HT2A/D2

loxapina loxitano antagonistas con propiedades antipsicóticas, y no como

“antipsicóticos” o “antipsicóticos atípicos”. Una clase aún más nueva
Mesoridazina sereno Baja potencia;
5
de fármacos con propiedades antipsicóticas son los agentes con
problemas de
antagonismo 5HT2A sin D2 .
QTc; interrumpido
antagonismo. Algunos estudios preclínicos sugieren que todos los
perfenazina Trilafono Alta potencia antagonistas 5HT2A conocidos pueden ser en realidad agonistas
pimozida Orap Alta potencia; inversos (consulte el Capítulo 2 y las Figuras 2-9 y 2-10) en lugar de
Síndrome de Tourette; antagonistas de los receptores 5HT2A (Figura 5-15). Dado que no está
problemas de QTc; segunda claro qué distinción clínica existe entre un agonista inverso (Capítulo 2 y
linea
Figuras 2-9 y 2-10) y un antagonista (Figuras 2-6 y 2-10) en 5HT2A
Pipotiazina Piportil Deposito; no
disponible en los EE. UU.
receptores, continuaremos refiriéndonos a estos agentes usando el

Sulpirida dolmátil No disponible en término más simple “antagonista”.

EE. UU. El antagonismo de los receptores de serotonina 5HT2A parece

tioridazina Mellaril Baja potencia; problemas mejorar tanto la eficacia como los efectos secundarios de D2
de QTc; antagonismo:
segunda linea Esquizofrenia. Los ensayos clínicos muestran que agregar

tiotixeno Navane antagonistas selectivos de 5HT2A a medicamentos con D2

Alta potencia
trifluoperazina estelazina Alta potencia
Zuclopentixol Clopixol Deposito; no
disponible en los EE. UU.
los bloqueadores que causan DIP con menos frecuencia son los
agentes que tienen propiedades anticolinérgicas más fuertes. Estos
últimos agentes tienen una especie de propiedad anticolinérgica
"incorporada" que acompaña a su propiedad antagonista D2 . Aunque la
DIP puede ocurrir con menos frecuencia con tales agentes, el riesgo de
estreñimiento y potencial de íleo paralítico potencialmente mortal es
mayor, especialmente cuando se combina con otros fármacos con
propiedades anticolinérgicas, y requiere una mayor vigilancia del estado
gastrointestinal y las deposiciones. Algunos agentes seleccionados de la
clase de primera generación de antagonistas D2 se analizan con más
detalle a continuación.
el antagonismo/agonismo parcial puede mejorar los síntomas
positivos de la psicosis en la esquizofrenia. Además, hay algunos
indicios de que cuanto más potente es un antagonista 5HT2A/
D2 para los receptores 5HT2A en comparación con la potencia
para los receptores D2 , menor es el grado de antagonismo D2
que puede ser necesario para tratar los síntomas positivos, y
también mejor tolerado podría ser el fármaco. ser. Se necesita
más investigación sobre esta posibilidad.
Psicosis y demencia de la enfermedad de Parkinson
psicosis relacionada. Antagonismo de la serotonina 5HT2A
los receptores solos parecen proporcionar suficiente
acción antipsicótica para ser útiles como monoterapia para
otras causas de psicosis, como la psicosis de la enfermedad
de Parkinson y la psicosis relacionada con la demencia, lo que
permite evitar por completo el antagonismo D2 y sus efectos
secundarios.

183
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

¿En qué parte del espectro agonista se encuentran los fármacos para la psicosis?

antagonista

parcial
agonista
Agonistas parciales D2
para la psicosis
antagonista D2

Agonistas parciales D2 antagonista 5HT2A

para la enfermedad de Parkinson agonista inverso

Agonistas parciales de 5HT1A

completo inverso
neurotransmisores
agonista agonista

Figura 5-15 Espectro agonista de fármacos para tratar la psicosis. Los medicamentos utilizados para tratar la psicosis pueden caer en un espectro, algunos tienen
acciones más cercanas a un antagonista silencioso y otros tienen acciones más cercanas a un agonista completo. Para la unión de dopamina 2 (D2) , los agentes con
demasiado agonismo pueden ser psicotomiméticos y, por lo tanto, no son ideales para tratar la psicosis, pero pueden ser útiles en la enfermedad de Parkinson. D2
Los agonistas parciales que están más cerca del extremo antagonista del espectro pueden preferirse para tratar la psicosis, al igual que los antagonistas D2 .
Muchos fármacos utilizados para tratar la psicosis son antagonistas de la serotonina 5HT2A, ya sea en combinación con la unión a D2 o sin unión a D2 . Algunos datos
preclínicos sugieren que en realidad pueden ser agonistas inversos, pero la importancia clínica de esta distinción no está clara. El agonismo parcial de 5HT1A también
es una propiedad común de muchos fármacos utilizados para tratar la psicosis, en particular muchos agonistas parciales D2 .

Síntomas negativos de la psicosis en la esquizofrenia. con una carga de efectos secundarios reducida es comprender

Los ensayos clínicos muestran que la administración de la farmacología de los receptores 5HT2A , dónde están ubicados y qué sucede

antagonistas selectivos de 5HT2A por sí mismos o la adición de con la dopamina cuando los receptores 5HT2A están bloqueados. Todos los

antagonistas selectivos de 5HT2A a fármacos con D2 receptores 5HT2A son postsinápticos y excitatorios. Los receptores 5HT2A
antagonismo/agonismo parcial, puede mejorar los síntomas negativos críticos para esta discusión son los que se encuentran en tres poblaciones
en la esquizofrenia. separadas de neuronas piramidales glutamatérgicas corticales que son

Efectos secundarios motores. Agregar acciones antagonistas de naturalmente estimuladas por la serotonina en sus receptores 5HT2A para

5HT2A al antagonismo D2 también ha demostrado disminuir los liberar glutamato aguas abajo. Estas tres poblaciones separadas de neuronas
efectos secundarios motores no deseados, como el parkinsonismo de glutamato descendentes regulan tres vías distintas de dopamina (Figura
inducido por fármacos. 5-16).

Hiperprolactinemia. Agregar antagonista 5HT2A

las acciones al antagonismo D2 disminuyen la elevación de la Una población de neuronas piramidales glutamatérgicas inerva

prolactina causada por el bloqueo del receptor D2 . directamente las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas/mesostriatales

¿Por qué la adición del antagonismo de 5HT2A mejoraría los efectos que se proyectan al estriado emocional que media los síntomas positivos

secundarios del bloqueo de D2 y mejoraría la eficacia antipsicótica de D2? de la psicosis (Figura 5-16A). Esta misma vía se discutió extensamente en

¿bloqueo? La respuesta corta puede ser que el antagonismo de 5HT2A se el Capítulo 4 y se ilustró en las Figuras 4-29A-C a 4-45. La neurona de

opone al antagonismo de D2 en algunas vías al provocar una mayor liberación glutamato representada en la figura 5-16A es la misma neurona de

de dopamina en estos sitios y, por lo tanto, revertir parte del antagonismo de glutamato en la vía final común de síntomas positivos de psicosis (figuras

D2 no deseado que causa efectos secundarios. 4-29B, 4-52C, 4-52D, 4-54 y 4-55). Específicamente, esta neurona es la

Por otro lado, debido a la diferente configuración de otros circuitos hipotética vía final común aguas abajo de todas las causas de los síntomas

cerebrales, el antagonismo de 5HT2A puede mejorar positivos de la psicosis, ya sea en la esquizofrenia por el hipofuncionamiento

la eficacia del antagonismo D2 en otro circuito y así mejorar los síntomas de los receptores de glutamato en las interneuronas GABA (Figura 4-29B),

positivos. Ahora expliquemos esto. en la psicosis relacionada con la demencia por la pérdida de estas mismas

interneuronas GABA ( Figura 4-29B). Figura 4-52D y Figura 4-55), en la

Regulación del receptor 5HT2A de la liberación de dopamina en enfermedad de Parkinson

Tres caminos aguas abajo
La clave para comprender por qué agregar el antagonismo de 5HT2A crea
clases completamente nuevas de medicamentos para tratar la psicosis

184
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Capítulo 5: Objetivo de la psicosis

5HT2A

5HT

PFC

Y
Glú
Lu

SNm/VTA estriado emocional alucinaciones

5HT2A

5HT
5
PFC

Glúen ABA
FRENTE
bajo DA

SNl motor estriado

ADEREZO

5HT2A bajo DA

5HT

PFC

embotamiento emocional,
aplanamiento del afecto
FRENTE
Glú

VTA

falta de agudeza mental

C

Figura 5-16 Regulación del receptor 5HT2A de la liberación de dopamina (DA) corriente abajo. Los receptores 5HT2A , que son postsinápticos y excitatorios, son
relevantes para el tratamiento de la psicosis debido a su presencia en tres poblaciones separadas de neuronas de glutamato descendentes.
(A) Los receptores 5HT2A están ubicados en las neuronas piramidales glutamatérgicas descendentes que inervan directamente las neuronas dopaminérgicas
mesolímbicas/mesostriatales que se proyectan al cuerpo estriado emocional. La actividad excesiva en esta vía puede conducir a los síntomas positivos de
la psicosis. (B) Los receptores 5HT2A están ubicados en las neuronas piramidales glutamatérgicas descendentes que inervan indirectamente las neuronas
dopaminérgicas nigroestriatales a través de una interneurona GABAérgica en la sustancia negra. La estimulación excesiva de estos receptores 5HT2A
conduce a una reducción de la liberación de dopamina en el estriado motor y puede provocar efectos secundarios como el parkinsonismo inducido por fármacos. (C)
Los receptores 5HT2A están ubicados en las neuronas piramidales glutamatérgicas descendentes que inervan indirectamente las neuronas dopaminérgicas
mesocorticales a través de una interneurona GABAérgica en el área tegmental ventral. La estimulación excesiva de estos receptores 5HT2A conduce a una
reducción en la liberación de dopamina en la corteza prefrontal (PFC), lo que podría conducir a una disfunción cognitiva, así como a síntomas negativos como
embotamiento emocional y afecto aplanado. SNm, sustancia negra medial; VTA, área tegmentaria ventral; SNl , sustancia negra lateral.

185
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

psicosis por acciones excesivas de la serotonina (Figura neuronas para causar los síntomas positivos de la psicosis
4-52C y Figura 4-54), o en la psicosis por alucinógenos por (Figura 5-16A).
estimulación excesiva de los receptores de serotonina (Figura El tratamiento más común, por supuesto, es bloquear la

4-52B y Figura 4-53). En todos los casos, cualquier cosa que liberación excesiva de dopamina al final de este circuito, es
aumente la actividad de esta población de neuronas de glutamato decir, en los receptores D2 en el cuerpo estriado emocional.
conducirá hipotéticamente a la liberación de dopamina corriente Sin embargo, también se puede reducir el tono excitatorio
abajo desde la dopamina mesolímbica/mesostriatal. de la serotonina en los receptores 5HT2A al comienzo de la

5HT2A

antagonista 5HT2A
antagonista 5HT2A PFC

SNm/VTA estriado emocional disminuido

A
positivo
síntomas

5HT2A

antagonista 5HT2A
PFC

SNl motor estriado

reducción de DIP

5HT2A

antagonista 5HT2A
PFC

embotamiento emocional,
aplanamiento del afecto

VTA

falta de agudeza mental

Figura 5-17 Antagonismo del receptor 5HT2A y liberación de dopamina corriente abajo. El antagonismo de 5HT2A puede modular la liberación de dopamina
aguas abajo a través de tres vías clave. (A) El antagonismo de 5HT2A reduce la producción glutamatérgica de una neurona descendente que inerva directamente
las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas/mesostriatales. Esto, a su vez, reduce la producción de dopamina en el cuerpo estriado emocional y, por lo tanto,
puede disminuir los síntomas positivos de la psicosis. (B) El antagonismo de 5HT2A reduce la producción glutamatérgica en la sustancia negra, lo que conduce a
una actividad reducida de la interneurona GABA y, por lo tanto, a la desinhibición de la vía dopaminérgica nigroestriatal. El aumento de la liberación de dopamina
en el estriado motor puede reducir los efectos secundarios motores causados por el antagonismo D2 porque hay más dopamina para competir con el D2.
antagonista. (C) El antagonismo de 5HT2A reduce la producción glutamatérgica en el área tegmental ventral, lo que conduce a una actividad reducida de la
interneurona GABA y, por lo tanto, a la desinhibición de la vía dopaminérgica mesocortical. El aumento de la liberación de dopamina en la corteza prefrontal
(PFC) puede reducir potencialmente los síntomas cognitivos y negativos de la psicosis. SNm, sustancia negra medial; VTA, área tegmentaria ventral; SNl ,
sustancia negra lateral.

186
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este circuito (Figura 5-17A, arriba a la izquierda) bloqueándolos aquí con
un antagonista 5HT2A, utilizando un agente que tenga propiedades
antagonistas de D2 y 5HT2A o un agente selectivo solo para las
propiedades antagonistas de 5HT2A (Figura 5-1). Cuando esto sucede
en las neuronas de glutamato específicas que se muestran en la figura
5-16A, esto teóricamente reduce la liberación de dopamina en el cuerpo
estriado emocional (figura 5-17A, derecha) y esto a su vez provoca una
acción antipsicótica mecánicamente independiente, diferente del bloqueo
directo del receptor D2 . .
En el caso de que la esquizofrenia se trate con agentes que
tienen un antagonismo combinado de 5HT2A/D2 , cualquier antagonismo
simultáneo de D2 teóricamente se volvería aún más eficaz en el tratamiento
de los síntomas positivos de la psicosis. Se están realizando ensayos clínicos
que agregan un antagonista selectivo de 5HT2A a los otros agentes con
propiedades antipsicóticas para determinar si el aumento gradual del
antagonismo de 5HT2A mejorará consistentemente los síntomas positivos de
la psicosis o si permitirá la reducción de la dosis, para disminuir el antagonismo
D2 , a fin de mejorar los efectos secundarios. efectos sin perder los efectos
terapéuticos. De hecho, hay sugerencias de que los medicamentos con un
antagonismo muy potente de 5HT2A podrían requerir menos antagonismo de
D2 para tratar los síntomas positivos de la psicosis (consulte la discusión
sobre lumateperona, clozapina, quetiapina y otros a continuación).
En el caso de la psicosis en la demencia o en la enfermedad de
Parkinson, donde el antagonismo D2 puede causar efectos secundarios
problemáticos o incluso ser peligroso, la acción del antagonista 5HT2A por sí
sola puede producir un efecto antipsicótico suficientemente fuerte incluso en
ausencia de cualquier antagonismo D2 .
Una segunda población de neuronas piramidales glutamatérgicas
inerva indirectamente las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales que se
proyectan al cuerpo estriado motor y median los efectos secundarios motores
del antagonismo D2 (figura 5-16B).
Esta es una vía paralela a la vía recién discutida en la figura 5-16A, e
involucra una población diferente de neuronas de glutamato que no solo
se proyectan a la sustancia negra sino al área tegmental ventral (VTA)/
mesostriatum/centro integrador, pero lo hacen indirectamente, es
decir, primero a una interneurona GABA en la sustancia negra y luego
a la vía motora de la dopamina nigrostriatal (compárese con la Figura
5-16A y B). Esto tiene el efecto de cambiar la polaridad de la liberación
de glutamato aguas arriba, de estimular la liberación de dopamina
(Figura 5-16A) a inhibir la liberación de dopamina aguas abajo (Figura
5-16B). Por lo tanto, el bloqueo de los receptores 5HT2A en las neuronas
de glutamato específicas que se muestran en la figura 5-16B
(arriba a la izquierda) conduce a la desinhibición (es decir, al
aumento) de la liberación de dopamina corriente abajo en el estriado motor
Capítulo 5: Objetivo de la psicosis
(Figura 5-17B, derecha). ¡Eso es precisamente lo que se necesita para
reducir los efectos secundarios motores! Es decir, hay más dopamina
disponible para competir con un antagonista D2 en el cuerpo estriado
motor que, de otro modo, provocaría efectos secundarios motores. Y eso
es exactamente lo que se observa con 5HT2A
fármacos antagonistas/antagonistas D2 : es decir, menos efectos
secundarios motores en comparación con los antagonistas D2 sin 5HT2A
antagonismo. De hecho, esto se ha observado repetidamente para los
antagonistas 5HT2A/D2 y ha reducido la necesidad de administrar
medicamentos anticolinérgicos para tratar los efectos secundarios motores
en comparación con los antagonistas D2 sin 5HT2A.
acciones antagonistas (vea la Figura 5-1 y compare los iconos de arriba
con los de abajo a la izquierda).
Una tercera población de neuronas piramidales glutamatérgicas
inerva indirectamente las neuronas dopaminérgicas mesocorticales que se
proyectan a la corteza prefrontal y median en parte los síntomas negativos,
5
cognitivos y afectivos de la esquizofrenia (fig. 5-16C). Esta es otra vía paralela
a las vías que acabamos de discutir, e involucra neuronas de glutamato
diferentes que se proyectan indirectamente a través de una interneurona
GABA a aquellas neuronas de dopamina en el VTA destinadas a inervar la
corteza prefrontal. Como se discutió anteriormente para la vía nigroestriatal
(Figura 5-16B), esta disposición en la Figura 5-16B también tiene el efecto de
la liberación de glutamato aguas arriba que conduce a la inhibición de la
liberación de dopamina aguas abajo (ver Figura 5-16C). Por lo tanto, el
bloqueo de los receptores 5HT2A en estas neuronas de glutamato específicas
(Figura 5-17C, arriba a la izquierda) conducirá a la desinhibición (es decir, al
aumento) de la liberación de dopamina en la corteza prefrontal (Figura 5-17C,
arriba a la derecha). Esto es justo lo que necesita para mejorar los síntomas
negativos de la esquizofrenia, y eso es lo que se ha observado en los ensayos
de 5HT2A
agentes selectivos, ya sea solos o aumentando otros D2
fármacos antagonistas y antagonistas de 5HT2A/D2 . El aumento de la
liberación de dopamina en la corteza prefrontal también tiene el potencial
de mejorar los síntomas cognitivos y afectivos/depresivos (Figura 5-17C).
Este efecto no es constante ni sólido en todos los fármacos antagonistas de
5HT2A/D2 que tratan la psicosis, en parte debido a las diferentes potencias
de 5HT2A.
antagonismo en comparación con el antagonismo D2 , y debido a la
presencia de propiedades farmacológicas de interferencia adicionales en
algunos agentes, como las acciones anticolinérgicas y antihistamínicas. En
última instancia, puede resultar que un mejor enfoque sea agregar un
antagonista 5HT2A selectivo a los fármacos con acción antagonista D2 .
¿Cómo reducen las acciones del antagonista
5HT2A la hiperprolactinemia?
El lactotrofo hipofisario es responsable de la secreción de prolactina y de
los receptores D2 y 5HT2A.
187
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

se encuentran en las membranas de estas células. La serotonina y la
dopamina tienen funciones recíprocas en la regulación de la secreción
de prolactina; la dopamina inhibe la liberación de prolactina mediante
la estimulación de los receptores D2 (figura 5-18A) y la serotonina
promueve la liberación de prolactina mediante la estimulación de los
receptores 5HT2A ( figura 5-18B). Por lo tanto, cuando los receptores D2
solos son bloqueados por el antagonismo D2 , la dopamina ya no puede
inhibir la liberación de prolactina, por lo que aumentan los niveles de
prolactina (Figura 5-18C). Sin embargo, en el caso de un fármaco que tiene
tanto en el antagonismo D2 como en el antagonismo 5HT2A ,
existe una inhibición simultánea de los receptores 5HT2A , por lo que la
serotonina ya no puede estimular la liberación de prolactina (Figura 5-18D).
Esto mitiga la hiperprolactinemia del bloqueo del receptor D2 .
Aunque esta es una farmacología teórica interesante, en la práctica,
no todos los antagonistas 5HT2A/D2 reducen la secreción de prolactina
en la misma medida, y otros no reducen en absoluto las elevaciones de
prolactina, posiblemente debido a otras propiedades del receptor fuera
del objetivo.

Figura 5-18A, B La dopamina y la

serotonina regulan la liberación de
5HT2A prolactina, parte 1. (A) La unión de la
receptor dopamina a los receptores inhibidores D2
(círculo rojo) evita la liberación de prolactina
de las células lactotrofas hipofisarias en la
pituitaria glándula pituitaria. (B) La unión de serotonina
lactotrofo (5HT) en los receptores 5HT2A excitatorios
(círculo rojo) estimula la liberación de prolactina
de las células lactotrofas pituitarias en la glándula
pituitaria. Por lo tanto, la dopamina y la serotonina
tienen una acción reguladora recíproca sobre la
prolactina liberación de prolactina.

receptor D2

dopamina

A serotonina

serotonina

5HT2A
receptor

pituitaria
lactotrofo

prolactina

188
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Capítulo 5: Objetivo de la psicosis

Figura 5-18C, D La dopamina y la

serotonina regulan la liberación de
prolactina, parte 2. (C) El antagonismo D2
(círculo rojo) bloquea el efecto inhibidor de la
dopamina sobre la secreción de prolactina de
los lactotrofos hipofisarios. Por lo tanto, estos
pituitaria medicamentos aumentan los niveles de prolactina.
lactotrofo
(D) Como la dopamina y la serotonina tienen
funciones reguladoras recíprocas en el control de
la secreción de prolactina, una cancela a la otra.
pags Por lo tanto, el antagonismo de 5HT2A invierte la
capacidad del antagonismo de D2 para aumentar la prolactina .
secreción.

antagonista D2 5

pituitaria
lactotrofo

antagonista 5HT2A/D2
D

Agonismo parcial D2
FÁRMACOS OBJETIVOS A LA SEROTONINA
Algunos antipsicóticos actúan para estabilizar la
RECEPTORES 1A Y DOPAMINA
neurotransmisión de dopamina en los receptores D2 en un estado
RECEPTORES D2 COMO PARCIALES entre el antagonismo silencioso completo (consulte el Capítulo 2, Figuras 2-6
AGONISTAS
y 2-10) y estimulación completa/acción agonista (Capítulo 2, Figuras
Otro intento de mejorar los fármacos de primera generación para la 2-5 y 2-10). Esta posición intermedia se ilustra aquí en las figuras
psicosis con propiedades antagonistas de D2 sustituye a D2 5-19 a 5-22 y se denomina agonismo parcial. Esto también fue discutido
agonismo parcial para el antagonismo D2 , y agrega agonismo e ilustrado en el Capítulo 2 (ver Figuras 2-7 y 2-10).
parcial de serotonina 5HT1A .

189
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

antagonista D2 completo:
prolactina deficiencia de agonista

muy frío
antipsicótico ADEREZO

estimulante de dopamina
exceso de agonista completo

demasiado caliente

psicosis

agonista parcial de dopamina

estabilizador de dopamina:
equilibrio entre acciones agonistas y antagonistas

solo bien

prolactina antipsicótico
ADEREZO

Figura 5-19 Espectro de neurotransmisión de dopamina. Explicación simplificada de las acciones sobre la dopamina. (A) Los antagonistas D2 completos
se unen al receptor D2 de una manera que es "demasiado fría"; es decir, tienen poderosas acciones antagonistas mientras previenen las acciones agonistas y,
por lo tanto, pueden reducir los síntomas positivos de la psicosis, pero también pueden causar parkinsonismo inducido por fármacos (DIP) y elevación de la
prolactina. (B) Los agonistas de los receptores D2 , como la propia dopamina, son "demasiado calientes" y, por lo tanto, pueden provocar síntomas positivos. (C)
Los agonistas parciales D2 se unen de manera intermediaria al receptor D2 y, por lo tanto, son "perfectos", con acciones antipsicóticas pero sin elevación de DIP o prolactina.

190
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Una explicación simplificada de la acción agonista parcial
en el receptor D2 se ilustra en la figura 5-19. Es decir, la acción
del antagonista D2 es “demasiado fría”, con acciones antipsicóticas
pero prolactina elevada y síntomas motores como DIP (figura
5-19A). Por otro lado, las acciones agonistas completas de
estimulación máxima de la propia dopamina (o anfetamina, que
libera dopamina) son "demasiado calientes" con síntomas positivos
de psicosis (Figura 5-19B).
En cambio, un agonista parcial se une de manera intermedia,
con suerte “justo”, con acciones antipsicóticas pero menor
DIP y menores elevaciones de prolactina (Figura 5-19C). Por
esta razón, los agonistas parciales a veces se denominan
drogas "Ricitos de oro" si logran el equilibrio "perfecto" entre el
agonismo total y el antagonismo total. Sin embargo, como veremos,
esta explicación es una simplificación excesiva; el balance es
ligeramente diferente para
D2R
Y poca o ninguna salida del receptor (centro). Sin embargo, D2
antagonista D2
Agonista parcial D2
Capítulo 5: Objetivo de la psicosis
cada fármaco en la clase de agonistas parciales D2 y no existe
una solución "Ricitos de oro" perfecta.
Una explicación más sofisticada es que los agonistas
parciales tienen la capacidad intrínseca de unirse a los
receptores de una manera que hace que la transducción de
señales desde el receptor sea intermedia entre la salida total y
la ausencia de salida (Figura 5-20). El neurotransmisor natural
generalmente funciona como un agonista completo y provoca la
máxima transducción de señales desde el receptor que ocupa
(volumen a todo volumen en la Figura 5-20, arriba), mientras que
los antagonistas esencialmente cierran toda la salida del receptor
que ocupan y los hacen "silenciosos". ” en términos de comunicación
con cascadas de transducción de señales aguas abajo (el volumen
está esencialmente apagado en la Figura 5-20, en el centro). Por el
contrario, los agonistas parciales (Figura 5-20, abajo) provocan una
salida del receptor que es más que
5
Figura 5-20 Salida del receptor de
dopamina. La dopamina (DA) en sí misma es un
salida del receptor agonista completo y provoca una salida completa
del receptor (arriba). Los antagonistas D2 permiten
los agonistas parciales pueden activar
parcialmente la salida del receptor de dopamina y
provocar un equilibrio estabilizador entre la
estimulación y el bloqueo de los receptores de
dopamina (abajo).
191
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

el antagonista silencioso (Figura 5-20, centro), pero menos que el agonista completo muy cerca del extremo agonista del espectro (Figura 5-15). Son agonistas

(Figura 5-20, arriba). Por tanto, son posibles muchos grados de agonismo parcial casi completos. Usar estos agentes en el extremo agonista completo del espectro

entre estos dos extremos. para el tratamiento de la psicosis empeoraría la psicosis, al igual que usar agentes

Los agonistas completos, los antagonistas silenciosos y los agonistas parciales en el otro extremo del espectro cerca del antagonista para el tratamiento de la

pueden causar diferentes cambios en la conformación del receptor que conducen a enfermedad de Parkinson haría

un rango correspondiente de salida de transducción de señales del receptor (Figura

5-21). sus movimientos motores empeoran. Por lo tanto, es importante no agrupar todos

¿En qué parte del espectro agonista se encuentran los agonistas parciales D2 ? los agonistas parciales y comprender en qué parte del espectro se encuentra un

por psicosis mentira? Esto se ilustra en la figura 5-15, que muestra que agente determinado para comprender su mecanismo de acción farmacológico

los agonistas parciales D2 discutidos aquí para el tratamiento de la psicosis porque los cambios muy pequeños en la cantidad de agonismo parcial y ubicación

están muy cerca del extremo antagonista del espectro, donde todos los D2 en este espectro (Figura 5 -15) puede tener profundos efectos clínicos.

Los antagonistas discutidos hasta ahora mienten (Figura 5-15). Esto se debe

a que estos agonistas parciales D2 para el tratamiento de la psicosis son "casi"

antagonistas con solo una pizca de actividad agonista intrínseca. Por el contrario, ¿Cómo el agonismo parcial D2 causa menos efectos
otros agonistas parciales de dopamina útiles para el tratamiento de la
secundarios motores que el antagonismo D2 ?
Parece que solo se necesita una cantidad muy pequeña de transducción de
enfermedad de Parkinson y clasificados como agonistas parciales de dopamina
señales a través de los receptores D2 en el cuerpo estriado en
se encuentran

antagonista Agonista parcial D2

agonista completo

Figura 5-21 Espectro agonista y conformación del receptor. Esta figura muestra la representación de un artista de los cambios en la conformación del
receptor en respuesta a agonistas completos frente a antagonistas frente a agonistas parciales. Con agonistas completos, la conformación del receptor es tal
que existe una transducción de señal robusta a través del sistema de segundo mensajero ligado a proteína G de los receptores D2 (izquierda). Los antagonistas,
por otro lado, se unen al receptor D2 de una manera que produce una conformación de receptor que no es capaz de transducir ninguna señal (centro).
Los agonistas parciales, como un agonista parcial de dopamina, provocan una conformación de receptor tal que hay una cantidad intermedia de transducción
de señal (derecha). Sin embargo, el agonista parcial no induce tanta transducción de señales (derecha) como un agonista completo (izquierda).

192
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para que un agonista parcial D2 tenga una propensión reducida a causar
efectos secundarios motores, especialmente parkinsonismo inducido
por fármacos. Por lo tanto, un grado muy leve de agonismo, a veces
llamado "actividad intrínseca", puede tener un conjunto muy diferente
de consecuencias clínicas en comparación con un receptor D2
completamente silencioso y completamente bloqueado , que es lo que
hacen los antagonistas D2 y los antagonistas 5HT2A/D2 . Los agonistas
parciales D2 capaces de tratar la psicosis se encuentran muy cerca de
los antagonistas en el espectro agonista (Figura 5-15), ya que lo que se
necesita para el tratamiento de la psicosis es más antagonismo
dopaminérgico que acción agonista.
Lo que es tan interesante es cómo los movimientos muy pequeños
arriba y abajo del espectro agonista parcial (Figura 5-15) puede
tener efectos profundos sobre las propiedades clínicas. Un poco
demasiado cerca de un agonista puro y tales agentes pueden tener
efectos secundarios motores reducidos y elevaciones de prolactina y
ser lo suficientemente activadores para mejorar los síntomas
negativos, pero ser demasiado activadores para que haya una menor
eficacia para los síntomas positivos, o incluso un empeoramiento de
los síntomas positivos, como así como náuseas y vómitos. Se han
realizado pruebas bastante extensas de varios agonistas parciales
D2 en la esquizofrenia y tres de ellos están aprobados. OPC4392
(estructural y farmacológicamente relacionado tanto con el aripiprazol
como con el brexpiprazol, que se probaron más tarde) resultó ser
demasiado agonista; tenía relativamente poca actividad intrínseca y
mejoraba los síntomas negativos de la esquizofrenia, con pocos efectos
secundarios motores, pero su actividad intrínseca era, sin embargo,
demasiado grande porque este fármaco también activaba y empeoraba
los síntomas positivos de la esquizofrenia, por lo que nunca se
comercializó. Otro agonista parcial D2 , bifeprunox, es menos agonista
que OPC4392 pero resultó ser demasiado agonista ya que causaba
náuseas y vómitos; aunque tuvo cierta eficacia para los síntomas
positivos y no causó efectos secundarios motores, fue menos sólido
para mejorar los síntomas positivos que otros agentes y también tuvo
más efectos secundarios gastrointestinales, por lo que la Administración
de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) no lo aprobó . Luego, los
investigadores lanzaron otro dardo más cerca del extremo antagonista
del espectro y aterrizó como aripiprazol (el "pepita" original, ver más
abajo). De hecho, este agente mejora los síntomas positivos sin efectos
secundarios motores graves, pero causa cierta acatisia y algunos médicos
cuestionan si es tan eficaz como los antagonistas D2 para los pacientes
psicóticos más graves, aunque esto nunca se ha probado.
Finalmente, se aprobaron dos agonistas parciales D2 más : un segundo
"pip" llamado brexpiprazol y un "rip" llamado cariprazina. Ambos son
similares en el agonista parcial D2
Capítulo 5: Objetivo de la psicosis
espectro al aripiprazol, tienen eficacia antipsicótica y efectos
secundarios motores bajos, pero algo de acatisia, y difieren principalmente
en las propiedades de unión secundaria de los receptores distintos del
receptor D2 , como se discutirá en detalle en la sección sobre
medicamentos individuales a continuación.
¿Cómo reduce la acción del agonista parcial
D2 la hiperprolactinemia?
Los receptores D2 de los lactotrofos hipofisarios han demostrado ser
más sensibles a la actividad intrínseca de los agonistas parciales D2
que las otras vías y objetivos de la dopamina.
Específicamente, los tres agonistas parciales en uso clínico en
realidad reducen los niveles de prolactina, en lugar de aumentarlos.
Se plantea la hipótesis de que esto se debe a que los receptores D2
de los lactotrofos detectan estos fármacos más como agonistas que
como antagonistas y, por lo tanto, estos fármacos bloquean la 5
secreción de prolactina en lugar de estimularla. De hecho, la
coadministración de uno de los agonistas parciales D2 a un paciente
que experimenta hiperprolactinemia mientras toma uno de los
antagonistas D2 puede revertir esa hiperprolactinemia.
Agonismo parcial 5HT1A
¿Por qué agregar el agonismo parcial 5HT1A al agonismo parcial D2
mejoraría los efectos secundarios y mejoraría la eficacia para los
síntomas afectivos y negativos en comparación con D2?
¿bloqueo? Hay una respuesta simple, fácil de entender si ha comprendido
la razón por la cual el antagonismo de 5HT2A hace lo mismo. Es decir, el
agonismo parcial de 5HT1A, en especial si se acerca más al agonismo
total que al antagonismo en el espectro de agonistas parciales (fig. 5-15),
tiene efectos similares a los del antagonismo de 5HT2A. Al igual que el
antagonismo de 5HT2A que se muestra en la figura 5-17, el agonismo
parcial/total de 5HT1A también se opone al antagonismo de D2 en las
vías de efectos secundarios al provocar una mayor liberación de dopamina
en estos sitios, revirtiendo algunos de los efectos no deseados de D2 .
antagonismo/agonismo parcial y mejora de los síntomas negativos y
afectivos (Figura 5-22).
¿Como sucedió esto? Los receptores 5HT1A siempre son
inhibidores y pueden ser tanto presinápticos en las neuronas
serotoninérgicas como postsinápticos en muchas neuronas, incluidas
las mismas neuronas piramidales glutamatérgicas que tienen receptores
5HT2A (compárense las neuronas de glutamato en la parte superior
izquierda de la figura 5-16A y 5-22A). Se puede pensar en la situación
como si la neurona piramidal tuviera un acelerador (receptores 5HT2A )
y un freno (receptores 5HT1A).
receptores). Quitar el pie del acelerador (5HT2A
antagonismo) debería tener un efecto similar a pisar el freno
( agonismo parcial 5HT1A), especialmente si se hacen al mismo
tiempo. Por lo tanto, el agonismo parcial de 5HT1A
193
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

agonista 5HT1A
5HT1A
PFC

número de serie
motor estriado reducción de DIP

negativo mejorado,
agonista 5HT1A Síntomas
PFC cognitivos y afectivos.

(SUSPIRO)

B
VTA

Figura 5-22 Agonismo parcial del receptor 5HT1A y liberación de dopamina corriente abajo. Los receptores 5HT1A son inhibitorios y pueden ubicarse
tanto presinápticamente en las neuronas serotoninérgicas como postsinápticamente en otras neuronas. (A) Los receptores 5HT1A están ubicados en las
neuronas piramidales glutamatérgicas descendentes que inervan indirectamente las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales a través de una interneurona
GABAérgica en la sustancia negra (SN). El agonismo parcial de estos receptores 5HT1A reduce la producción glutamatérgica en la sustancia negra, lo que conduce
a una actividad reducida de la interneurona GABA y, por lo tanto, a la desinhibición de la vía dopaminérgica nigroestriatal. El aumento de la liberación de dopamina
en el estriado motor puede reducir los efectos secundarios motores causados por el antagonismo/agonismo parcial de D2 porque hay más dopamina para competir
con los agentes de unión a D2 . (B) Los receptores 5HT1A están ubicados en las neuronas piramidales glutamatérgicas descendentes que inervan indirectamente
las neuronas dopaminérgicas mesocorticales a través de una interneurona GABAérgica en el área tegmental ventral (VTA). El agonismo parcial de 5HT1A reduce
la producción glutamatérgica en el VTA, lo que conduce a una actividad reducida de la interneurona GABA y, por lo tanto, a la desinhibición de la vía dopaminérgica
mesocortical. El aumento de la liberación de dopamina en la corteza prefrontal (PFC) puede reducir potencialmente los síntomas cognitivos, negativos y afectivos
de la psicosis.

tiene muchos de los mismos efectos sobre la liberación de dopamina que el agonismo parcial podría reducir potencialmente los efectos secundarios motores

el antagonismo 5HT2A. Como se discutirá más adelante, algunos y mejorar el estado de ánimo, los síntomas afectivos, negativos y cognitivos al

medicamentos que se usan para tratar la psicosis y el estado de ánimo tienen 5HT2A aumentar la liberación de dopamina aguas abajo.

propiedades antagonistas y agonistas parciales de 5HT1A, que teóricamente

El agonista parcial de 5HT1A tiene acciones en las neuronas
deberían mejorar las acciones sobre la dopamina aguas abajo aún más en
glutamatérgicas e inerva indirectamente las neuronas
comparación con cualquiera de estos mecanismos solos. Entonces, tal como
dopaminérgicas nigroestriatales que se proyectan hacia el cuerpo estriado motor (fig. 5-
se explicó anteriormente para el antagonismo de 5HT2A, el agonismo parcial
Recuerde que el bloqueo de los receptores 5HT2A en estas mismas
de 5HT1A se opone a D2
neuronas de glutamato desinhibe la liberación de dopamina para reducir
antagonismo/agonismo parcial en algunas vías provocando una mayor liberación
los efectos secundarios motores (Figura 5-17B). Eso es exactamente lo que
de dopamina en estos sitios y, por lo tanto, revirtiendo parte del antagonismo/
sucede con el agonismo parcial de 5HT1A en estas mismas neuronas, es decir,
agonismo parcial D2 no deseado que causa efectos secundarios motores. Hay
menos evidencia de que el agonismo parcial de 5HT1A pueda mejorar la eficacia la desinhibición de la liberación de dopamina y la mejora de los efectos

secundarios motores (Figura 5-22A). Como se explicó anteriormente, más

del antagonismo D2 /agonismo parcial para mejorar los síntomas positivos de la
liberación de dopamina compite con los agentes bloqueadores D2 por los
psicosis. Ahora expliquemos cómo 5HT1A
receptores en el cuerpo estriado motor.

194
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para revertir los efectos secundarios del motor. Dado que los agonistas
parciales D2 también son agonistas parciales 5HT1A, estas dos propiedades
pueden combinarse para reducir muchos efectos secundarios motores, aunque la
acatisia aún puede ocurrir comúnmente.
El agonista parcial 5HT1A también tiene acciones en las neuronas
glutamatérgicas que inervan indirectamente las neuronas
dopaminérgicas mesocorticales que se proyectan a la corteza prefrontal.
(Figura 5-22B).
Recuerde que el bloqueo de los receptores 5HT2A en estas neuronas de
glutamato específicas desinhibe la liberación de dopamina en la corteza
prefrontal (Figura 5-17C). Esto es justo lo que necesitas para mejorar los
aspectos negativos, cognitivos y afectivos.
sintomas depresivos. Eso es también lo que sucede con el agonismo parcial
de 5HT1A en estas mismas neuronas (Figura 5-22B). Estas acciones clínicas
pueden ser particularmente sólidas en la depresión bipolar y unipolar donde estos
niveles de serotonina/
Los agonistas parciales de dopamina se utilizan con frecuencia.
ENLACES ENTRE RECEPTOR
PROPIEDADES DE UNIÓN DE
FÁRMACOS UTILIZADOS PARA TRATAR
PSICOSIS Y OTRAS
ACCIONES TERAPÉUTICAS Y
EFECTOS SECUNDARIOS
Hasta ahora, en este capítulo hemos discutido los mecanismos antipsicóticos y los
efectos secundarios de los fármacos para la psicosis que hipotéticamente están
relacionados con las interacciones en los receptores de dopamina D2, serotonina
5HT2A y serotonina 5HT1A .
La realidad es que estos mismos medicamentos se unen a muchos otros
receptores de neurotransmisores y se usan para muchas otras aplicaciones
terapéuticas. De hecho, se prescriben muchas más recetas de bloqueadores D2
para indicaciones distintas a la psicosis que las que se prescriben para la psicosis,
una razón clave por la que no se denominan "antipsicóticos" aquí y en la nomenclatura
internacional. Estas acciones adicionales del receptor probablemente sean relevantes
para otras acciones terapéuticas y efectos secundarios (Figuras 5-23 a 5-26). La
panoplia completa conocida de receptores que se unen a los fármacos de esta clase
se analiza en las secciones siguientes.
Manía
Esencialmente, todos los fármacos con propiedades antagonistas/agonistas
parciales de D2 son eficaces en el tratamiento de la manía bipolar aguda y en la
prevención de recurrencias de la manía. Algunos agentes están mejor estudiados
que otros, y los efectos terapéuticos en la manía bipolar aguda están presentes ya
sea que la manía sea psicótica o no psicótica. Hay un viejo dicho sobre las drogas
que tratan la psicosis en la esquizofrenia: “usted
Capítulo 5: Objetivo de la psicosis
obtenga tratamiento para la manía gratis”. Es decir, esencialmente cualquier
medicamento que pueda tratar los síntomas positivos de la psicosis probablemente
también pueda tratar los síntomas de la manía. Esto podría deberse a que se cree
que la manía se debe a una liberación excesiva de dopamina de las neuronas
mesolímbicas/mesostriatales, al igual que los síntomas positivos de la esquizofrenia
(Figuras 4-15 y 4-16). Por lo tanto, no sorprende que los agentes que reducen la
hiperactividad de la dopamina en esta vía sean efectivos cuando el paciente está en
un estado maníaco así como en un estado psicótico. Más discusión sobre la manía
seguirá en el Capítulo 6.
y de tratamientos para la manía en el Capítulo 7.
Acciones antidepresivas en la depresión bipolar y
unipolar
El uso más común de los antagonistas 5HT2A/D2 y los agonistas
parciales D2/5HT1A no es el tratamiento de la psicosis en la esquizofrenia o 5
la manía en el trastorno bipolar.
Más bien, el tratamiento del trastorno depresivo mayor unipolar y la
depresión bipolar es donde estos agentes se prescriben más comúnmente y en
dosis más bajas, especialmente los agentes más nuevos con menos efectos
secundarios pero costos más altos.
Casi todos los medicamentos que tratan la psicosis deben dosificarse de modo
que aproximadamente el 80 % de los receptores D2 se bloqueen en el cuerpo
estriado emocional, mientras que las dosis de estos mismos medicamentos para la
depresión son más bajas y probablemente insuficientes para bloquear de manera
sólida los receptores D2 . Entonces, ¿cómo funcionan en la depresión?
Se cree que el antagonismo de 5HT2A y el agonismo parcial de 5HT1A, y el
aumento resultante en la liberación de dopamina en la corteza prefrontal, son
mecanismos antidepresivos potencialmente clave. Examinando la amplia gama
de acciones de los receptores de los fármacos individuales de esta clase (ver
discusión a continuación y las Figuras 5-27 a 5-62), uno puede ver fácilmente
muchos mecanismos antidepresivos potenciales adicionales.
Estos serán discutidos e ilustrados en detalle en los Capítulos 6 y 7
sobre trastornos del estado de ánimo y sus tratamientos; aquí solo mencionaremos
varios de esos mecanismos clave.
Las propiedades de unión que acompañan al bloqueo D2 que son candidatas
para explicar las acciones antidepresivas se muestran para todos los bloqueadores
D2 individuales en las muchas figuras de las secciones que siguen en este capítulo
e incluyen:
propiedades de bloqueo de la recaptación de monoaminas
antagonismo ÿ2
Agonismo parcial D3
Antagonismo 5HT2C
Antagonismo 5HT3
Antagonismo 5HT7
otros, incluido posiblemente el antagonismo de 5HT1B/D
No hay dos agentes en este grupo que tengan exactamente las mismas
características de unión y tal vez eso explique en parte
195
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 5-23 Monitoreo en la autopista

Donde en la Carretera Metabólica Debería
metabólica. El control de los efectos
¿Los psicofarmacólogos controlan los antipsicóticos? secundarios cardiometabólicos es necesario
para cualquier paciente que tome un
muerte prematura y medicamento para tratar la psicosis, aunque
pérdida de 20-30 el riesgo puede variar según el agente
años de normalidad ROTURA
individual. En primer lugar, el aumento del
esperanza de vida apetito y el aumento de peso pueden conducir
a un índice de masa corporal (IMC) elevado y,
en última instancia, a la obesidad. Por lo tanto,
el peso y el IMC deben controlarse aquí.
Segundo, algunos agentes pueden causar
resistencia a la insulina por un mecanismo
autopista desconocido; esto se puede detectar midiendo
metabólica diabetes eventos cardiovasculares los niveles de triglicéridos en plasma en ayunas.
>25 monitor Finalmente, la hiperinsulinemia puede progresar
acción a insuficiencia de las células ÿ pancreáticas, prediabetes,
antipsicótica y luego la diabetes. La diabetes aumenta el riesgo
de eventos cardiovasculares y muerte prematura.

azúcar

prediabetes

fallo de las células beta

insulina

músculo
adiposo hígado

resistencia a la insulina páncreas

hiperinsulinemia

monitor
antipsicótico O H
acción obesidad y C Y
O
aumentó CY
O
CY
IMC H

triglicéridos monitor
antipsicótico
acción
Apetito
incrementado

TENER CUIDADO:

riesgo cardiometabólico
por delante

aumento de peso

por qué algunos pacientes pueden tener una respuesta antidepresiva a desórdenes de ansiedad. Algunos estudios sugieren la eficacia

un agente de este grupo y no a otro. Consulte la discusión de de estos agentes como monoterapia para el trastorno de ansiedad

medicamentos individuales a continuación para conocer cuáles de estas generalizada y para complementar otros agentes para otros trastornos

acciones son parte de los mecanismos de esos medicamentos específicos. de ansiedad. Otro uso controvertido de estos agentes es para el trastorno
de estrés postraumático (TEPT). Es posible que las propiedades sedantes
antihistamínicas y anticolinérgicas de algunos de estos agentes sean
Acciones ansiolíticas calmantes en algunos pacientes y responsables de la acción ansiolítica/
Un uso un tanto controvertido de los medicamentos que anti-PTSD en ellos.
normalmente se usan para tratar la psicosis es para el tratamiento de varios Si es así, ¿por qué estos usos son controvertidos? Hay ambos

196
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Capítulo 5: Objetivo de la psicosis

Resistencia a la Insulina / Triglicéridos Elevados y Fármacos para la Psicosis:

¿Causado por acciones tisulares en un receptor desconocido?

X X

serotonina 5
dopamina A
bloqueador

insulina

adiposo

hígado

esquelético
músculo
X

X X
receptor X

Figura 5-24 Resistencia a la insulina y triglicéridos elevados: ¿causados por acciones tisulares en un receptor desconocido? Algunos fármacos
utilizados para tratar la psicosis pueden provocar resistencia a la insulina y triglicéridos elevados, independientemente del aumento de peso, aunque aún no se
ha establecido el mecanismo. Esta figura representa un mecanismo hipotético en el que un agente se une al receptor X en el tejido adiposo, el hígado y el
músculo esquelético para causar resistencia a la insulina.

estudios positivos y negativos de eficacia para indicaciones de ansiedad
y PTSD; además, dados los efectos secundarios de muchos agentes
utilizados para tratar la psicosis, la relación riesgo:beneficio no es
necesariamente favorable en comparación con los tratamientos alternativos
para la ansiedad y el PTSD. Una excepción prometedora puede ser un
estudio positivo de uno de estos agentes (brexpiprazol) en combinación con
un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), específicamente
sertralina. Esto también se menciona en el Capítulo 8 sobre ansiedad y
trastornos traumáticos.
Agitación en la demencia
El tratamiento de una condición problemática conocida como agitación
en pacientes con demencia es otro uso controvertido de medicamentos
para la psicosis porque no existe una eficacia clara
señal en la mayoría de los estudios, y también porque hay una
advertencia de seguridad para complicaciones cardiovasculares y
muertes en pacientes ancianos con demencia que toman estos medicamentos.
Aunque hay esperanza para los medicamentos que actúan por diferentes
mecanismos y actualmente en prueba (ver el Capítulo 12 sobre la
demencia), también hay resultados positivos para la agitación en la
demencia para un agente que pertenece a la clase de medicamentos para
la psicosis, a saber, el brexpiprazol, y puede sea que tenga un perfil
riesgo:beneficio satisfactorio. Esto se analiza con más detalle en el Capítulo
12 sobre demencia.
Acciones sedantes hipnóticas y sedantes
Existe un largo debate sobre si la sedación es una propiedad buena o mala
para la acción antipsicótica. la respuesta parece

197
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
ser que la sedación es tanto buena como mala en el tratamiento de la
psicosis. En algunos casos, particularmente para el tratamiento a corto
plazo, la sedación es un efecto terapéutico deseado, especialmente al
principio del tratamiento, durante la hospitalización y cuando los pacientes
están agresivos, agitados o necesitan inducción del sueño. En otros casos,
particularmente para el tratamiento a largo plazo, la sedación es
generalmente un efecto secundario que debe evitarse porque la disminución
de la excitación, la sedación y la somnolencia pueden conducir a un
deterioro cognitivo.
Cuando la cognición se deteriora, los resultados funcionales se ven
comprometidos. La farmacología de la sedación se analiza anteriormente y
se ilustra en las figuras 5-8, 5-13 y 5-14 para las acciones anticolinérgicas,
antihistamínicas y antagonistas ÿ1 .
Los hipnóticos sedantes se analizan en el Capítulo 10 sobre el sueño, y
la agresión y la violencia se analizan en el Capítulo 13.
sobre la impulsividad.
Acciones cardiometabólicas
Aunque todos los medicamentos D2/5HT2A/5HT1A para tratar
la psicosis comparten una advertencia de clase por causar aumento de
peso y riesgos de obesidad, dislipidemia e hiperglucemia/
diabetes mellitus, en realidad existe un espectro de riesgo entre los
diversos agentes:
alto riesgo metabólico: clozapina, olanzapina
riesgo metabólico moderado: risperidona, paliperidona, quetiapina,
asenapina, iloperidona
bajo riesgo metabólico: lurasidona, cariprazina,
lumateperona, ziprasidona, pimavanserina, aripiprazol,
brexpiprazol
La “carretera metabólica” que se muestra esquemáticamente
en la figura 5-23 pasa por el aumento de peso, la dislipidemia y la
hiperglucemia/diabetes mellitus y termina con el triste destino de la
muerte prematura. El punto de discutir la ruta metabólica es monitorear
al paciente a lo largo de su viaje de tomar uno de los agentes de riesgo
moderado o alto, e intervenir cuando sea posible para prevenir resultados
adversos predecibles. La vía de acceso a la autopista metabólica es el
aumento del apetito y el aumento de peso, con progresión a la obesidad,
resistencia a la insulina y dislipidemia con aumentos en los niveles de
triglicéridos en ayunas (Figura 5-23).
En última instancia, la hiperinsulinemia avanza hacia la insuficiencia de las
células ÿ pancreáticas, la prediabetes y luego la diabetes. Una vez que se
establece la diabetes, el riesgo de eventos cardiovasculares aumenta aún
más, al igual que el riesgo de muerte prematura (Figura 5-23).
Los mecanismos farmacológicos que impulsan a un paciente que
toma un fármaco con propiedades antipsicóticas a lo largo de la ruta
metabólica hacia estos riesgos y más allá apenas comienzan a
comprenderse. El aumento de peso asociado con algunos agentes puede
deberse a acciones en el
198
receptor de histamina H1 y el receptor de serotonina 5HT2C.
Cuando estos receptores están bloqueados, particularmente al mismo
tiempo, los pacientes pueden experimentar un aumento de peso. Dado
que el aumento de peso puede conducir a la obesidad, y la obesidad a
la diabetes, y la diabetes a la enfermedad cardíaca a lo largo de la ruta
metabólica (Figura 5-23), al principio parecía factible que el aumento de
peso podría explicar todas las demás complicaciones cardiometabólicas
asociadas con el tratamiento con esos medicamentos. se usa para la
psicosis que causa cantidades moderadas o altas de aumento de peso.
Esto puede ser cierto, pero solo en parte, y quizás principalmente para
aquellos agentes que tienen potentes propiedades antihistamínicas y
potentes 5HT2C.
propiedades antagonistas; en particular, clozapina, olanzapina y
quetiapina, así como el antidepresivo mirtazapina (discutido en el Capítulo
7).
Sin embargo, ahora parece que el riesgo cardiometabólico no
puede explicarse simplemente por el aumento del apetito y el aumento
de peso, ni por las acciones antagonistas en estos dos receptores,
aunque ciertamente representan los primeros pasos en la pendiente
resbaladiza hacia las complicaciones cardiometabólicas para algunos
de los más altos. -agentes de riesgo. Sin embargo, muchas drogas que
bloquean uno u otro de estos dos receptores no tienen mucho apetito o
aumento de peso asociado con el uso, y muchas otras drogas que causan
aumento de peso carecen de acción en estos dos receptores.
Parece que puede haber un segundo mecanismo que actúe para
causar aumento de peso, dislipidemia y diabetes; a saber, aumento
inmediato de la resistencia a la insulina.
Esto puede medirse en parte por la elevación de los niveles de
triglicéridos en ayunas y no puede explicarse solo por el aumento de peso,
porque esto ocurre antes de un aumento significativo de peso; es como si
hubiera una acción aguda mediada por receptores de estos fármacos sobre
la regulación de la insulina. Todavía no sabemos cuál podría ser ese
receptor, pero se supone que es el receptor “X” en el ícono de la droga en
la Figura 5-24.
Por lo tanto, parece haber un segundo mecanismo de
disfunción metabólica además del que provoca un aumento del
apetito y aumento de peso del mecanismo mediado por H1/5HT2C .
Este resultado fue inesperado cuando se desarrollaron todos estos
fármacos, y algunos fármacos parecen tener este segundo mecanismo
(agentes de riesgo alto y moderado) mientras que otros parecen
carecer de él (agentes de bajo riesgo). Hasta la fecha, el mecanismo de
este aumento de la resistencia a la insulina y la elevación de los
triglicéridos en ayunas se ha investigado enérgicamente, pero aún no
se ha identificado. La rápida elevación de los triglicéridos en ayunas tras
el inicio de algunos antagonistas D2/5HT2A , y la rápida caída de los
triglicéridos en ayunas tras la interrupción de dichos fármacos, es muy
sugestiva de que un desconocido
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Capítulo 5: Objetivo de la psicosis

mecanismo farmacológico causa estos cambios, aunque esto sigue

siendo especulativo. Las acciones hipotéticas de los agentes con esta
psicofarmacólogo
acción receptora postulada se muestran en la figura 5-24, donde el tejido Kit de herramientas de monitoreo metabólico
adiposo, el hígado y el músculo esquelético desarrollan resistencia a la
insulina en respuesta a la administración de ciertos fármacos (p. ”
medicamentos de bajo riesgo), al menos en ciertos pacientes. Cualquiera
que sea el mecanismo de este efecto, está claro que los triglicéridos
plasmáticos en ayunas y la resistencia a la insulina pueden elevarse
significativamente en algunos pacientes que toman ciertos antagonistas
D2/5HT2A , lo que aumenta el riesgo cardiometabólico y mueve a esos
pacientes a lo largo de la ruta metabólica (figura 5-23) , y que esto funciona
como un paso más en la pendiente resbaladiza hacia el destino diabólico de
los eventos cardiovasculares y la muerte prematura. Esto no ocurre en todos
los pacientes que toman cualquier antagonista D2/5HT2A , pero el desarrollo
250
de este problema puede detectarse mediante monitorización (Figura 5-25) y
+ tabla de IMC 5
puede controlarse cuando ocurre (Figura 5-26).

escala

Otra enfermedad cardiometabólica rara pero potencialmente mortal TG en ayunas + glu en ayunas
Se sabe que el problema está asociado con la serotonina/
agentes de dopamina que tratan la psicosis: concretamente, una
asociación con la aparición repentina de cetoacidosis diabética

(CAD) o la afección relacionada síndrome hiperosmolar

hiperglucémico (HHS). El mecanismo de esta complicación está bajo

intensa investigación y probablemente sea complejo y multifactorial.

En algunos casos, puede ser que los pacientes con resistencia a la insulina
no diagnosticada, prediabetes o diabetes, que se encuentran en un estado PA

de hiperinsulinemia compensada en la vía metabólica (Figura 5-23), cuando

DIAGRAMA DE FLUJO
se les administran ciertos niveles de serotonina/
Juan Pérez
antagonistas de la dopamina, se descompensan debido a alguna acción
farmacológica desconocida. Debido al riesgo de DKA/HHS, es importante base visita 1 visita 2

conocer la ubicación del paciente a lo largo de la ruta metabólica antes de peso/IMC

prescribir medicamentos para la psicosis, particularmente si el paciente TG en ayunas

tiene hiperinsulinemia, prediabetes o diabetes. Por lo tanto, es importante
monitorear (Figuras 5-23 y 5-25) y manejar (Figura 5-26) estos factores de
riesgo.
Específicamente, hay al menos tres paradas a lo largo de la ruta
metabólica donde un psicofarmacólogo debe monitorear a un paciente que
toma un medicamento para la psicosis (o que usa estos mismos medicamentos
para otras indicaciones, particularmente la depresión) y manejar sus riesgos
cardiometabólicos (Figura 5-23). Esto comienza con el control del peso, el
índice de masa corporal y la glucosa en ayunas para detectar el desarrollo
de diabetes (Figuras 5-23 y 5-25). También significa obtener una referencia
de los niveles de triglicéridos en ayunas y determinar si hay antecedentes
familiares de
glú en ayunas
PA
Figura 5-25 Juego de herramientas de monitoreo
metabólico. El kit de herramientas de monitoreo metabólico del
psicofarmacólogo incluye elementos para rastrear cuatro parámetros
principales: peso/índice de masa corporal (IMC), triglicéridos en ayunas (TG),
glucosa en ayunas (glu) y presión arterial (PA). Estos elementos son
simplemente un diagrama de flujo que puede aparecer al principio del historial
de un paciente, con entradas para cada visita.
diabetes. La segunda acción a monitorear es si
Estos medicamentos no causan dislipidemia y aumento de la resistencia
a la insulina al medir los niveles de triglicéridos en ayunas antes y después
de comenzar con un agente de serotonina/dopamina (Figura 5-25). Si índice
de masa corporal o triglicéridos en ayunas

199
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Resistencia a la Figura 5-26 Resistencia a la insulina: ¿qué puede

insulina: ¿Qué puede hacer un psicofarmacólogo?
a la insulina, algunos de los cuales son manejables
psicofarmacólogo
hacer un psicofarmacólogo? Varios factores
influyen en si un individuo desarrolla o no resistencia
por un psicofarmacólogo y otros no. Los factores
inmanejables incluyen la estructura genética y la edad,
mientras que los elementos que son moderadamente
manejables incluyen el estilo de vida (p. ej., dieta,
ejercicio, tabaquismo).
Los psicofarmacólogos ejercen su mayor influencia
en el manejo de la resistencia a la insulina a través
de la selección de tratamientos farmacológicos.
que causan o no resistencia a la insulina.

modesto la mayoría

sin opciones oportunidad opción

de manejable
éxito

genes/envejecimiento elección del

fármaco para
psicosis
estilo de vida/dieta

resistencia a la insulina

aumentar significativamente, se debe considerar un cambio a un fármaco monitoreado de una manera cuando se usa para la psicosis, con frecuencia en

diferente de esta clase, especialmente un fármaco de bajo riesgo metabólico. entornos de pacientes hospitalizados, y de otra manera, mucho menos rigurosa,

En pacientes obesos, con dislipidemia y en un estado prediabético o diabético, es cuando se usa para la depresión, a menudo en entornos de pacientes ambulatorios.

especialmente importante controlar la presión arterial, la glucosa en ayunas y la ¿Adivina qué? Estos son los mismos medicamentos sin importar dónde

circunferencia de la cintura antes y después de iniciar un agente de serotonina/ o en quién se usen.

dopamina. Las mejores prácticas son monitorear estos parámetros en cualquier En pacientes de alto riesgo, es especialmente importante estar

persona que tome cualquiera de estos medicamentos, aunque con frecuencia no atento a la CAD/HHS, y posiblemente reducir ese riesgo manteniendo al

se hace, especialmente en pacientes que están siendo tratados por depresión, paciente con un fármaco para la psicosis (o el estado de ánimo) con

desafortunadamente. Con demasiada frecuencia, estos mismos pacientes tampoco menor riesgo cardiometabólico.

son monitoreados por otros efectos secundarios de esta clase, como la discinesia En pacientes de alto riesgo, especialmente aquellos con falla de las células

tardía. ÿ pancreáticas inminente o real, manifestada por hiperinsulinemia,

prediabetes o diabetes, se puede monitorear la glucosa en ayunas y otros

Si hay una lección que aprender sobre el conocimiento de la farmacología parámetros químicos y clínicos para detectar signos tempranos de CAD/CAD

de las drogas es que el mecanismo dicta no solo la eficacia sino también la rara pero potencialmente fatal. HHS.

seguridad. Con demasiada frecuencia, estos medicamentos son

200
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Capítulo 5: Objetivo de la psicosis

El juego de herramientas metabólicas del psicofarmacólogo es bastante simple para discusión individual aquí. Para caracterizar todas las propiedades de

(Figura 5-25). Se trata de un diagrama de flujo que rastrea quizás tan solo cuatro unión al receptor de todos los diversos fármacos que tratan la psicosis,

parámetros a lo largo del tiempo, especialmente antes y después de los cambios de mostramos estas propiedades tanto mediante iconos simplificados como

un agente a otro, o a medida que evolucionan nuevos factores de riesgo. Estos mediante tiras de unión que representan todos los receptores conocidos a los

cuatro parámetros son el peso (como índice de masa corporal), los triglicéridos en que se une el fármaco como una caja por receptor, en orden de rango desde el

ayunas, la glucosa en ayunas y la presión arterial. más potente hasta el más potente. del extremo izquierdo al menos potente del

extremo derecho (véanse las Figuras 5-27 a 5-31 para algunos de los antagonistas

El manejo de pacientes con riesgo de enfermedad D2 originales , y véanse las figuras siguientes para los otros fármacos para tratar la

cardiometabólica también puede ser bastante simple, aunque los psicosis).

pacientes que ya han desarrollado dislipidemia, hipertensión, diabetes y Específicamente, las propiedades de unión farmacológicas de cada fármaco

enfermedades cardíacas probablemente requerirán el manejo de estos problemas se pueden representar como una fila de potencias de unión relativas

por parte de un médico especialista. Sin embargo, el psicofarmacólogo se queda semicuantitativas y de orden de rango en numerosos receptores de neurotransmisores.

con un conjunto muy simple de opciones para manejar a los pacientes con riesgo Estas cifras son conceptuales y no precisamente cuantitativas, pueden diferir de un

cardiometabólico a quienes se les prescribe uno de estos medicamentos con laboratorio a otro, de una especie a otra, de un método a otro, y los valores de

cualquier cantidad de riesgo metabólico (Figura 5-26). Los principales factores consenso para las propiedades de unión evolucionan con el tiempo. La unión más

que determinan si un paciente progresa a lo largo de la ruta metabólica hacia la potente (mayor afinidad) se muestra a la izquierda del valor del receptor D2 , que se
5
muerte prematura incluyen: indica mediante una línea de puntos vertical; la unión menos potente (menor afinidad)

se muestra a la derecha.

los que son inmanejables (composición genética y edad)

aquellos que son modestamente manejables (cambio en el estilo de Podría decirse que los fármacos utilizados para tratar la psicosis son los más

vida como dieta, ejercicio y dejar de fumar) medicamentos complicados en psicofarmacología, si no en toda la
medicina, y este método debería darle al lector una comprensión semicuantitativa

aquellos que son más manejables, a saber, la selección de medicamentos y tal rápida de las propiedades farmacológicas individuales de dos docenas de

vez cambiar de uno que está causando un mayor riesgo en un paciente en medicamentos diferentes utilizados para tratar la psicosis, y cómo se comparan con

particular, a uno que el monitoreo demuestra que reduce ese riesgo todos los demás medicamentos que tratan la psicosis, y hacerlo de un vistazo.

Los antagonistas/agonistas parciales de la dopamina 2 generalmente se

Otras opciones para controlar el síndrome metabólico y la dislipidemia en
dosifican para la acción antipsicótica de modo que al menos 60 a 80% de los
pacientes que toman antagonistas de la serotonina/dopamina es la prometedora
receptores D2 estén ocupados. Por lo tanto, todos los receptores a la izquierda de
posibilidad de que la terapia conjunta con otros agentes pueda prevenir el aumento
D2 en las diversas figuras de estos fármacos están ocupados al nivel del 60% o más
de peso y posiblemente la dislipidemia. Es decir, se ha demostrado en varios
en los niveles de dosificación de antipsicóticos.
estudios que el fármaco antidiabético metformina causa pérdida de peso después
Los receptores que se muestran a la derecha de D2 en estas figuras de fármacos
del aumento de peso inducido por el fármaco y, quizás de manera aún más
individuales están ocupados a un nivel de menos del 60 % en los niveles de
impresionante, reduce el aumento de peso al iniciar un fármaco de riesgo metabólico
dosificación de antipsicóticos. Solo aquellos receptores que se unen a un fármaco
alto o moderado. También se han informado resultados menos consistentes para el
dentro de un orden de magnitud de potencia de afinidad D2 es probable que tengan
anticonvulsivo topiramato. Un nuevo agente en el horizonte que puede reducir el

aumento de peso inducido por la olanzapina es la combinación del samidorfano, acciones clínicamente relevantes a dosis antipsicóticas, y tal vez no tengan acciones

relevantes a dosis más bajas, como las dosis que se usan para tratar la depresión.
antagonista de los opioides ÿ, con la olanzapina.

clorpromazina
Uno de los primeros agentes con propiedades antagonistas D2 utilizados para tratar
FARMACOLÓGICO
la psicosis es la clorpromazina, en la clase química de la fenotiazina. Originalmente
PROPIEDADES DE SELECCIONADOS
se denominó "Largactil", lo que significa que tenía una gran cantidad de acciones,
PRIMERA GENERACIÓN INDIVIDUAL pero no se sabía que ninguna de sus acciones estuviera vinculada a ningún receptor
ANTAGONISTAS D2 específico en ese momento. Esas "grandes acciones" se muestran en la figura 5-27

Los antagonistas D2 originales lanzados hace aproximadamente 70 años y, además del antagonismo terapéutico D2 , la clorpromazina tiene numerosas

todavía se usan para tratar la psicosis y se seleccionan algunos de los agentes acciones sobre los receptores.

prescritos con mayor frecuencia.

201
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

M1 M3
M4
5HT2A
M5

H1

a1

clorpromazina
5HT2C

D1

D2

D4 D3

A'1 D3 H1 D2
5HT2A D4 5HT2C 5HT6 5HT7 M5 M1 M3 M4 D1
+++ +++ +++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
5HT5A D5 H2 METRO 2 5HT1E 5HT1D A'2

+++++++

Figura 5-27 Perfil farmacológico y vinculante de la clorpromazina. Esta figura representa un consenso cualitativo del pensamiento actual
sobre las propiedades de unión de la clorpromazina. Además del receptor D2 , la clorpromazina se une potentemente a los receptores
adrenérgicos ÿ1, los receptores D3 y los receptores H1 , y también tiene acciones en muchos otros receptores, como se muestra. Al igual que
con todos los agentes discutidos en este capítulo, las propiedades de unión varían mucho con la técnica y de un laboratorio a otro; se revisan y
actualizan constantemente.

asociado con sedación (antagonismo muscarínico, ÿ1 e histamínico), así
como otros efectos secundarios (ver Figuras 5-8
y 5-13). La clorpromazina a menudo se prescribe para explotar su
sedación en pacientes que responden bien a la sedación, particularmente
por vía oral a corto plazo o como una inyección intramuscular de acción
formulaciones para uso conveniente, y es uno de los agentes para los que
puede ser útil monitorear los niveles de fármaco en plasma.
haloperidol
El haloperidol (Figura 5-29) es uno de los antagonistas D2 más

corta cuando es necesario para tratar la agitación o un empeoramiento potentes y menos sedante que otros. También tiene formulaciones de

repentino de la psicosis, a menudo administrado además de otro fármaco acción corta y prolongada para un uso conveniente y también es uno

en el misma clase que se da diariamente.
flufenazina
Este agente es otra fenotiazina, aunque más potente que la
clorpromazina y menos sedante (Figura 5-28). Tiene efectos tanto
de los agentes para los que puede ser útil monitorear los niveles de
medicamentos en plasma.
Sulpirida
La sulpirida (Figura 5-30) tiene propiedades antagonistas de D2 y,

de acción corta como de acción prolongada. como era de esperar, generalmente causa efectos secundarios motores.

202
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Capítulo 5: Objetivo de la psicosis

5HT2A

H1

a1

ÿ2B
flufenazina
ÿ2C

D1

5HT6 5
D2

D3
D5 D4

D2 D3
5HT7 A'1
++++ ++++ +++ +++
D5 5HT2A ÿ2C H1 5HT6 D4 D1 ÿ2B
ÿ2A 5HT1B 5HT1D M5 5HT1E 5 H2 HT1A 5HT2C
++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
++++++++

Figura 5-28 Perfil farmacológico y vinculante de la flufenazina. Esta figura representa un consenso cualitativo del pensamiento actual sobre
las propiedades de unión de la flufenazina. Junto con el antagonismo D2 , la flufenazina tiene acciones potentes en los receptores adrenérgicos
D3, 5HT7 y ÿ1, y también se une a muchos otros receptores. Al igual que con todos los agentes discutidos en este capítulo, las propiedades de
unión varían mucho con la técnica y de un laboratorio a otro; se revisan y actualizan constantemente.

y elevación de la prolactina a las dosis antipsicóticas habituales.
Sin embargo, particularmente en dosis más bajas, puede ser un
poco activador y tener eficacia para los síntomas negativos de la
esquizofrenia y para la depresión por razones poco claras.
Las acciones antagonistas/agonistas parciales de la dopamina
3 en la depresión se analizan en el capítulo 7 sobre tratamientos
para los trastornos del estado de ánimo, y esta es una posible explicación
(véase la figura 5-30). La sulpirida sigue siendo una opción popular para
tratar la psicosis en países fuera de los EE. UU., como el Reino Unido, ya
que puede tolerarse mejor que algunos de los otros agentes D2 originales.
amisulprida
La amisulprida (Figura 5-31) está estructuralmente relacionada
con la sulpirida (Figura 5-30) y fue desarrollada y comercializada
Fuera de los Estados Unidos. Algunos datos preclínicos iniciales
sugieren que podría ser más selectivo para los receptores de dopamina
mesolímbicos/mesostriatales que para los receptores de dopamina
nigroestriatales y, por lo tanto, podría tener una menor propensión a
los efectos secundarios motores en dosis antipsicóticas. Hay informes de
la eficacia de la amisulprida para los síntomas negativos de la esquizofrenia
y para la depresión en dosis más bajas que las utilizadas para tratar los
síntomas positivos de la psicosis.
La amisulprida tiene algunas acciones antagonistas de D3 y algunas
acciones antagonistas débiles de 5HT7 , lo que puede explicar algunos de
sus síntomas negativos y acciones antidepresivas (Figura 5-31). Las
acciones antidepresivas del antagonismo D3 /agonismo parcial y el
antagonismo 5HT7 se analizan en el Capítulo 7.
El isómero activo de amisulprida se encuentra en las primeras pruebas
clínicas para su posible desarrollo en los EE. UU.

203
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

5HT2A

a1

haloperidol D2

D4 D3

D2 ÿ D3 A'1
D4
+++ +++ +++ +++ ++
5HT2A D1 5HT1B ÿ2C ÿ2B M5 5HT7 ÿ2A

++++++++

Figura 5-29 Perfil farmacológico y de unión del haloperidol. Esta figura representa un consenso cualitativo del pensamiento actual sobre las
propiedades de unión del haloperidol. El haloperidol se une potentemente a los receptores D2 , así como a los receptores adrenérgicos omega, D3 y ÿ1.
Al igual que con todos los agentes discutidos en este capítulo, las propiedades de unión varían mucho con la técnica y de un laboratorio a otro; se
revisan y actualizan constantemente.

utilizado para tratar la psicosis. Las propiedades del antagonista de

UNA VISIÓN GENERAL DE LA
5HT2A y/o del agonista parcial de 5HT1A pueden ayudar a explicar la
FARMACOLÓGICO menor propensión a los efectos secundarios motores y la elevación de la
PROPIEDADES DE INDIVIDUO prolactina y la mejora terapéutica potencial de los síntomas positivos,

ANTAGONISTAS 5HT2A/D2 Y negativos, depresivos y cognitivos.

AGONISTAS PARCIALES D2/ 5HT1A: Sin embargo, las contribuciones de estas propiedades a cada agente

LOS PINOS (PEENS), MUCHOS individual utilizado para tratar la psicosis son bastante variables.
Como se mencionó anteriormente para los antagonistas D2 originales,
DONAS Y UNA RONA, DOS PIPAS
Y UN RIP también caracterizamos todas las propiedades de unión a receptores de los
fármacos D2/5HT2A/5HT1A mediante tiras de unión que representan todos
Hemos establecido que las propiedades del antagonista/agonista parcial
los receptores conocidos a los que se une cada fármaco como un cuadro por
D2 pueden explicar la eficacia antipsicótica para los síntomas positivos,
receptor, en orden de rango desde la mayoría potente en el extremo izquierdo
así como muchos efectos secundarios de los medicamentos.
al menos potente en el extremo derecho (consulte las Figuras 5-32

204
Machine Translated by Google

Figura 5-30 Perfil farmacológico y de unión de

la sulpirida. Esta figura representa un consenso
cualitativo del pensamiento actual sobre las propiedades
de unión de la sulpirida. A las dosis antipsicóticas
habituales, la sulpirida es un antagonista D2 y también
tiene acciones antagonistas/agonistas parciales de
D3 . Al igual que con todos los agentes discutidos en
este capítulo, las propiedades de unión varían mucho
con la técnica y de un laboratorio a otro; se revisan y
actualizan constantemente.

sulpirida

D2
D3

D3 D2
++ ++

Figura 5-31 Perfil farmacológico y de unión de

amisulprida. Esta figura representa un consenso
cualitativo del pensamiento actual sobre las propiedades
vinculantes de la amisulprida. Además de sus acciones
en los receptores D2 , la amisulprida tiene algunas
acciones antagonistas de D3 y algunas 5HT7 débiles.
acciones antagónicas. Al igual que con todos los agentes
discutidos en este capítulo, las propiedades de unión
varían mucho con la técnica y de un laboratorio a otro;
se revisan y actualizan constantemente.

amisulpride

D2
D3

D2 D3
5HT2B
+++ +++ ++
5HT7

205
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Unión 5HT2A por pinos Figura 5-32 Unión de 5HT2A

por fármacos utilizados para
5HT2A tratar la psicosis. Aquí se muestra
una representación visual de los perfiles
de unión de los fármacos utilizados para
clozapina 5HT2A tratar la psicosis. Cada cuadro de color
representa una propiedad de unión
diferente, y el tamaño y la posición del
olanzapina cuadro reflejan la potencia de unión de la
propiedad (es decir, el tamaño indica la
5HT2A
potencia en relación con una escala Ki
estándar , mientras que la posición refleja
la potencia en relación con las otras
quetiapina propiedades de unión de ese fármaco ). ).
5HT2A
La línea punteada vertical atraviesa el
cuadro de unión del receptor D2 , con
propiedades de unión que son más
asenapina potentes que D2 a la izquierda y menos
5HT2A potentes que D2 a la derecha.
Curiosamente, la unión a D2 no es la
propiedad más potente de ninguno de los
A zotepina agentes que se muestran aquí. (A) Los
"pinos" (es decir, clozapina, olanzapina,
Unión 5HT2A por dones y un rone
quetiapina, asenapina y zotepina) se unen
5HT2A con mucha más potencia al 5HT2A
receptor que lo hacen con el D2
receptor. (B) Los "dones" y "rone" (es decir,
risperidona, paliperidona, ziprasidona,
5HT2A risperidona
iloperidona, lurasidona y lumateperona)
también se unen más o con la misma
potencia al receptor 5HT2A que al receptor
paliperidona D2 .
5HT2A
(C) El aripiprazol y la cariprazina se
unen más potentemente a la D2
receptor que al receptor 5HT2A , mientras
ziprasidona que el brexpiprazol tiene una potencia
5HT2A similar en ambos receptores.

iloperidona
5HT2A

lurasidona
5HT2A

lumateperone
B

Unión 5HT2A por dos pips y una rasgadura

5HT2A

aripiprazol
5HT2A

brexpiprazol
5HT2A

cariprazina

C
más potente que D2 menos potente que D2

206
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Capítulo 5: Objetivo de la psicosis

Unión 5HT1A por pinos Figura 5-33 Unión de 5HT1A por

fármacos utilizados para tratar la
5HT1A psicosis. Aquí se muestra una
representación visual de los perfiles de
unión de los fármacos utilizados para tratar la psicosis.
clozapina (A) La clozapina y la quetiapina se unen más
potentemente al 5HT1A
receptor que lo hacen con el D2
olanzapina receptor, mientras que la asenapina y
la zotepina se unen con menor potencia al
5HT1A
receptor 5HT1A y la olanzapina no se une
a él en absoluto. (B) Todos los "dones" (es
decir, risperidona, paliperidona, ziprasidona,
quetiapina iloperidona y lurasidona) se unen al receptor
5HT1A
5HT1A con menos potencia que al receptor
D2 ; lumateperona no se une al receptor 5HT1A.
(C) El aripiprazol, el brexpiprazol y la cariprazina
asenapina tienen una potencia relativa similar para los
5HT1A receptores D2 y 5HT1A .

A zotepina
La unión de 5HT1A es en realidad la
5
Unión 5HT1A por dones y un rone
propiedad más potente del brexpiprazol.
Descripción del gráfico: cada cuadro
5HT1A
de color representa una propiedad de enlace
diferente, y el tamaño y la posición del cuadro
reflejan la potencia de enlace de la propiedad
risperidona
5HT1A (es decir, el tamaño indica la potencia en
relación con una escala Ki estándar , mientras
que la posición refleja la potencia en relación
paliperidona con el otro enlace ) propiedades de esa droga).
5HT1A

La línea punteada vertical atraviesa el cuadro

de unión del receptor D2 , con propiedades de
ziprasidona unión que son más potentes que D2 a la
izquierda y menos potentes que D2 a la
5HT1A
derecha. La unión a 5HT2A (consulte la Figura
5-32) se indica mediante un contorno naranja
iloperidona alrededor del recuadro.
5HT1A

lurasidona

lumateperone
B

Unión 5HT1A por dos pips y una rasgadura

5HT1A

aripiprazol
5HT1A

brexpiprazol
5HT1A

cariprazina

C
más potente que D2 menos potente que D2

207
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Inhibición de la recaptación de monoaminas por pinos Figura 5-34 Unión al

transportador de monoaminas por
fármacos utilizados para tratar la
psicosis. Aquí se muestra una
representación visual de los perfiles de
clozapina unión de los fármacos utilizados para tratar
la psicosis. (A) De los "pinos", la quetiapina
es la única con alguna inhibición relevante
olanzapina de la recaptación de monoaminas.
Específicamente, se une al transportador de
RED
norepinefrina (NET) con una potencia similar a
la del receptor 5HT2A y mayor potencia que al
receptor D2 .
quetiapina (B) La ziprasidona se une a NET y al
transportador de serotonina (SERT),
aunque con menos potencia que al receptor
D2 . La lumateperona se une a SERT con una
asenapina potencia similar a la del receptor D2 . (C) El
SERIE NETO
aripiprazol, el brexpiprazol y la cariprazina no
se unen a ninguno de los transportadores de
monoaminas. Descripción del gráfico: cada
A zotepina cuadro de color representa una propiedad de
enlace diferente, y el tamaño y la posición del
Inhibición de la recaptación de monoaminas por dones y un rone
cuadro reflejan la potencia de enlace de la
propiedad (es decir, el tamaño indica la potencia
en relación con una escala Ki estándar,
mientras que la posición refleja la potencia en
relación con el otro enlace) propiedades de esa
risperidona
droga). La línea punteada vertical atraviesa la
caja de unión del receptor de dopamina 2 (D2) ,
con propiedades de unión que son más potentes
paliperidona que D2 a la izquierda y menos potentes que D2
RED a la derecha.
DIFÍCIL

ziprasidona
La unión a 5HT2A (consulte la Figura 5-32)
se indica mediante un contorno naranja
alrededor del recuadro.

iloperidona

lurasidona
DIFÍCIL

lumateperone
B

Inhibición de la recaptación de monoamina por dos pips y una rasgadura

aripiprazol

brexpiprazol

cariprazina

C
más potente que D2 menos potente que D2

208
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Capítulo 5: Objetivo de la psicosis

Unión alfa2 por pinos Figura 5-35 Unión alfa-2 por

fármacos utilizados para tratar la
ÿ2C ÿ2B
ÿ2A psicosis. Aquí se muestra una
representación visual de los perfiles de
unión de los fármacos utilizados para tratar la psicosis. (A)
clozapina ÿ2C
Todos los "pinos" (es decir, clozapina,
ÿ2B ÿ2A
olanzapina, quetiapina, asenapina, zotepina)
se unen a los receptores ÿ2 en diversos
olanzapina grados. La clozapina y la quetiapina, en
particular, se unen a algunos subtipos de
ÿ2C ÿ2A ÿ2B
receptores ÿ2 con mayor potencia que al
receptor D2 . (B) Todos los "dones" (es
decir, risperidona, paliperidona, ziprasidona,
quetiapina iloperidona, lurasidona) se unen a los
ÿ2B ÿ2A ÿ2C
receptores ÿ2 en diversos grados. La
risperidona y la paliperidona se unen a la
ÿ2C
asenapina
A'2 receptor con potencia similar a la del
receptor D2 . La lumateperona no se une a
ningún receptor ÿ2 . (C)
A zotepina El aripiprazol se une a los receptores ÿ2
con menos potencia que al receptor D2 . El
5
Unión alfa2 por dones y un rone
brexpiprazol se une a los receptores ÿ2C y
ÿ2C
ÿ2B ÿ2A la cariprazina tiene cierta afinidad por los
receptores ÿ2A .
Descripción del gráfico: cada
cuadro de color representa una propiedad
risperidona ÿ2C ÿ2A ÿ2B
de enlace diferente, y el tamaño y la
posición del cuadro reflejan la potencia de
enlace de la propiedad (es decir, el tamaño
paliperidona indica la potencia en relación con una escala
ÿ2B ÿ2C
ÿ2A Ki estándar, mientras que la posición refleja
la potencia en relación con el otro enlace)
propiedades de esa droga). La línea punteada
ziprasidona vertical atraviesa la caja de unión del receptor
de dopamina 2 (D2) , con propiedades de
ÿ2C
ÿ2A ÿ2B unión que son más potentes que D2 a la
izquierda y menos potentes que D2 a la
iloperidona derecha. Unión en 5HT2A

ÿ2C ÿ2A
(consulte la Figura 5-32) se indica con un
contorno naranja alrededor del cuadro.
lurasidona

lumateperone
B

Enlace alfa2 por dos pips y una rasgadura

ÿ2C ÿ2A ÿ2B

aripiprazol
ÿ2C

brexpiprazol
ÿ2A

cariprazina

C
más potente que D2 menos potente que D2

209
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Encuadernación D3 por pinos Figura 5-36 Unión de D3 por fármacos

utilizados para tratar la psicosis. Aquí se
D3 muestra una representación visual de los
perfiles de unión de los fármacos utilizados
para tratar la psicosis. (A) Todos los "pinos"
clozapina se unen a los receptores D3 , pero con
D3
diversos grados de potencia. (B) Del mismo
modo, todos los "dones" se unen a los
olanzapina receptores D3 , nuevamente con diversos
grados de potencia. Sin embargo, la
D3
lumateperona no se une en absoluto a los
receptores D3 . (C) El agonismo parcial del
receptor D3 es en realidad la propiedad de
quetiapina unión más potente de la cariprazina.
D3
Aripiprazol y brexpiprazol también se unen a D3
receptores, con menos potencia que lo
hacen con los receptores D2 . Descripción
asenapina del gráfico: cada cuadro de color
D3
representa una propiedad de enlace
diferente, y el tamaño y la posición del
cuadro reflejan la potencia de enlace de
A zotepina la propiedad (es decir, el tamaño indica la
potencia en relación con una escala Ki
Encuadernación D3 por dones y un rone
estándar, mientras que la posición refleja la
D3 potencia en relación con el otro enlace)
propiedades de esa droga). La línea punteada
vertical atraviesa la caja de unión del receptor
de dopamina 2 (D2) , con propiedades de
D3 risperidona
unión que son más potentes que D2 a la
izquierda y menos potentes que D2 a la
derecha. Unión en 5HT2A
paliperidona
D3
(consulte la Figura 5-32) se indica con un
contorno naranja alrededor del cuadro.

ziprasidona
D3

iloperidona
D3

lurasidona

lumateperone
B

Unión D3 por dos pips y una rasgadura

D3

aripiprazol
D3

brexpiprazol
D3

cariprazina

C
más potente que D2 menos potente que D2

210
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Capítulo 5: Objetivo de la psicosis

Unión 5HT2C por pinos Figura 5-37 Unión de 5HT2C por

fármacos utilizados para tratar la
5HT2C psicosis. Aquí se muestra una
representación visual de los perfiles de unión
de los fármacos utilizados para tratar la psicosis. (A)
clozapina Todos los "pinos" (es decir, clozapina,
5HT2C
olanzapina, quetiapina, asenapina, zotepina)
se unen más potentemente al receptor 5HT2C
olanzapina que al receptor D2 . (B) Todos los "dones" (es
decir, risperidona, paliperidona, ziprasidona,
5HT2C iloperidona, lurasidona), así como la
lumateperona, tienen cierta afinidad por el
receptor 5HT2C, aunque solo la ziprasidona se
quetiapina une con una potencia comparable a la del
5HT2C
receptor D2 . (C) El aripiprazol, el brexpiprazol
y la cariprazina tienen una afinidad relativamente
débil por el receptor 5HT2C. Descripción del
asenapina gráfico: cada cuadro de color representa una
5HT2C
propiedad de enlace diferente, y el tamaño y la
posición del cuadro reflejan la potencia de
enlace de la propiedad (es decir, el tamaño
A zotepina indica la potencia en relación con una escala
Ki estándar, mientras que la posición refleja la
5
Unión 5HT2C por dones y un rone
potencia en relación con el otro enlace)
propiedades de esa droga). La línea punteada
5HT2C
vertical atraviesa la caja de unión del receptor
de dopamina 2 (D2) , con propiedades de unión
que son más potentes que D2 a la izquierda y
risperidona 5HT2C menos potentes que D2 a la derecha. Unión en
5HT2A

paliperidona
5HT2C

ziprasidona (consulte la Figura 5-32) se indica con un

contorno naranja alrededor del cuadro.
5HT2C

iloperidona
5HT2C

lurasidona
5HT2C

lumateperone
B

Unión 5HT2C por dos pips y una rasgadura

5HT2C

aripiprazol
5HT2C

brexpiprazol

5HT2C

cariprazina

C
más potente que D2 menos potente que D2

211
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Unión 5HT3 por pinos Figura 5-38 Unión de 5HT3 por fármacos
utilizados para tratar la psicosis. Aquí se
5HT3 muestra una representación visual de los
perfiles de unión de los fármacos utilizados
para tratar la psicosis. (A) Todos los "pinos"
clozapina se unen a 5HT3 con menos afinidad que la
5HT3
que tienen por D2
receptor. (B) Ninguno de los "dones" o
olanzapina "rone" tiene actividad de unión en los
receptores 5HT3. (C) El aripiprazol se une
5HT3 débilmente a los receptores 5HT3.
Descripción del gráfico: cada
cuadro de color representa una propiedad
quetiapina de enlace diferente, y el tamaño y la
5HT3 posición del cuadro reflejan la potencia de
enlace de la propiedad (es decir, el tamaño
indica la potencia en relación con una escala
asenapina Ki estándar, mientras que la posición refleja
5HT3 la potencia en relación con el otro enlace)
propiedades de esa droga). La línea punteada
vertical atraviesa la caja de unión del receptor
A zotepina de dopamina 2 (D2) , con propiedades de
unión que son más potentes que D2 a la
Unión 5HT3 por dones y un rone
izquierda y menos potentes que D2 a la
derecha. Unión en 5HT2A

(consulte la Figura 5-32) se indica con un

contorno naranja alrededor del cuadro.
risperidona

paliperidona

ziprasidona

iloperidona

lurasidona

lumateperone
B

Unión 5HT3 por dos pips y una rasgadura

5HT3

aripiprazol

brexpiprazol

cariprazina

C
más potente que D2 menos potente que D2

212
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Capítulo 5: Objetivo de la psicosis

Unión 5HT6 y 5HT7 por pinos Figura 5-39 5HT6 y 5HT7

unión por fármacos utilizados para
5HT6 5HT7 tratar la psicosis. Aquí se muestra una
representación visual de los perfiles de
unión de los fármacos utilizados para tratar la psicosis.
clozapina (A) Clozapina, quetiapina,
5HT6
5HT7
asenapina y zotepina tienen una
potencia mayor o similar para el receptor
olanzapina 5HT7 en comparación con el receptor D2 ,
mientras que clozapina, olanzapina, asenapina
5HT7 y zotepina tienen una potencia mayor o similar
5HT6

para el receptor 5HT6 en comparación con el

D2 receptor. (B) Risperidona, paliperidona,
quetiapina ziprasidona y lurasidona se unen potentemente
5HT7 5HT6
al receptor 5HT7. De hecho, la lurasidona tiene
mayor afinidad por el receptor 5HT7 que por el
receptor D2 . La ziprasidona y la iloperidona
asenapina también se unen al receptor 5HT6. (C) El
5HT6 5HT7 aripiprazol, el brexpiprazol y la cariprazina se
unen al receptor 5HT7, aunque ninguno con
más potencia que el receptor D2 . Descripción
A zotepina del gráfico: cada cuadro de color representa
una propiedad de enlace diferente, y el tamaño
5
Unión de 5HT6 y 5HT7 por dones y un rone
y la posición del cuadro reflejan la potencia de
5HT7 enlace de la propiedad (es decir, el tamaño
indica la potencia en relación con una escala Ki
estándar, mientras que la posición refleja la
potencia en relación con el otro enlace)
5HT7
risperidona
propiedades de esa droga). La línea punteada
vertical atraviesa la caja de unión del receptor
de dopamina 2 (D2) , con propiedades de unión
paliperidona que son más potentes que D2 a la izquierda y
5HT7 5HT6 menos potentes que D2 a la derecha.

ziprasidona
5HT6
5HT7

iloperidona La unión a 5HT2A (consulte la Figura 5-32)

5HT7 se indica mediante un contorno naranja
alrededor del recuadro.

lurasidona

lumateperone
B

Unión de 5HT6 y 5HT7 por dos pips y una rasgadura

5HT7 5HT6

aripiprazol
5HT7 5HT6

brexpiprazol
5HT7

cariprazina

C
más potente que D2 menos potente que D2

213
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

5HT1B/D unión por pinos Figura 5-40 Unión de 5HT1B/D por

fármacos utilizados para tratar la
5HT1B 5HT1D psicosis. Aquí se muestra una
representación visual de los perfiles de unión
de los fármacos utilizados para tratar la psicosis. (A)
clozapina La clozapina, la olanzapina, la asenapina y
5HT1B 5HT1D la zotepina se unen relativamente débilmente
a 5HT1B y 5HT1D .
olanzapina receptores, mientras que la quetiapina se
une relativamente débilmente solo al
5HT1D receptor 5HT1D . (B) Risperidona,
paliperidona, ziprasidona e iloperidona
tienen cierta afinidad por los receptores
quetiapina 5HT1B y 5HT1D .
5HT1B 5HT1D
En particular, ziprasidona se une con
una potencia similar a estos dos
receptores como lo hace con el receptor
asenapina D2 . La lurasidona y la lumateperona
5HT1B
5HT1D no se unen a los receptores 5HT1B/D .
(C) El aripiprazol y el brexpiprazol se unen
débilmente al receptor 5HT1B; aripiprazol
A zotepina también se une al receptor 5HT1D.

5HT1B/D vinculante por dones y un rone

La cariprazina no se une a 5HT1B/D
receptores Descripción del gráfico: cada
5HT1B 5HT1D
cuadro de color representa una propiedad
de enlace diferente, y el tamaño y la
posición del cuadro reflejan la potencia de
risperidona 5HT1B 5HT1D
enlace de la propiedad (es decir, el tamaño
indica la potencia en relación con una escala
Ki estándar, mientras que la posición refleja la
paliperidona potencia en relación con el otro enlace)
5HT1B 5HT1D propiedades de esa droga). La línea punteada
vertical atraviesa la caja de unión del receptor
de dopamina 2 (D2) , con propiedades de unión
ziprasidona que son más potentes que D2 a la izquierda y
menos potentes que D2 a la derecha.
5HT1D 5HT1B

iloperidona La unión a 5HT2A (consulte la Figura 5-32)

se indica mediante un contorno naranja
alrededor del recuadro.

lurasidona

lumateperone
B

5HT1 B/D vinculante por dos pips y una rasgadura

5HT1D 5HT1B

aripiprazol
5HT1B

brexpiprazol

cariprazina

C
más potente que D2 menos potente que D2

214
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Capítulo 5: Objetivo de la psicosis

Unión antihistamínica/anticolinérgica por pinos Figura 5-41 Unión de

antihistamínicos/anticolinérgicos por
M1 H1 M4 M3 M2 fármacos utilizados para tratar la psicosis.
Aquí se muestra una representación visual de
los perfiles de unión de los fármacos utilizados
clozapina H1
para tratar la psicosis. (A) La clozapina, la
M1 M3
M2 M4 olanzapina, la quetiapina y la zotepina tienen
una gran potencia para los receptores de
olanzapina histamina 1; la clozapina, la olanzapina y la
quetiapina también tienen una gran potencia
H1 M3 M1
M4 M2 para los receptores muscarínicos.
La asenapina tiene cierta afinidad por
los receptores de histamina H1 y una
quetiapina
afinidad débil por los receptores muscarínicos.
H1
M1 M2 (B) Ninguno de los “dones” o “rones” tiene
propiedades anticolinérgicas.
Risperidona, paliperidona,
asenapina ziprasidona e iloperidona tienen alguna
H1 M1
M2 H2 potencia para los receptores H1 .
(C) Aripiprazol, brexpiprazol y cariprazina
se unen en el H1
A zotepina
receptor con menos potencia que lo
Unión antihistamínica/anticolinérgica por dones y a rone hacen con el receptor D2 , y no se unen a
5
los receptores muscarínicos.
H1 Descripción del gráfico: cada cuadro
de color representa una propiedad de
enlace diferente, y el tamaño y la posición
risperidona del cuadro reflejan la potencia de enlace de
H1
la propiedad (es decir, el tamaño indica la
potencia en relación con una escala Ki
estándar, mientras que la posición refleja la
paliperidona
potencia en relación con el otro enlace)
H1
propiedades de esa droga). La línea punteada
vertical atraviesa la caja de unión del receptor
de dopamina 2 (D2) , con propiedades de
ziprasidona unión que son más potentes que D2 a la
H1
izquierda y menos potentes que D2 a la
derecha. Unión en 5HT2A

iloperidona (consulte la Figura 5-32) se indica con un

contorno naranja alrededor del cuadro.

lurasidona

lumateperone
B

Unión antihistamínica/anticolinérgica por dos pips y una rasgadura

H1

aripiprazol

H1

brexpiprazol
H1

cariprazina

C
más potente que D2 menos potente que D2

215
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Unión alfa1 por pinos Figura 5-42 Unión de alfa-1 por

fármacos utilizados para tratar la
ÿ1A ÿ1B
psicosis. Aquí se muestra una
representación visual de los perfiles de
unión de los fármacos utilizados para tratar la psicosis.
clozapina (A) La clozapina, la quetiapina y la
ÿ1A ÿ1B zotepina tienen mayor potencia para los
receptores ÿ1 que para los receptores D2 .
olanzapina receptor, mientras que la asenapina se une
con una potencia similar a los receptores ÿ2 y
ÿ1A ÿ1B
D2 . (B) Todos los "dones" (es decir, risperidona,
paliperidona, ziprasidona, iloperidona,
lurasidona), así como la lumateperona, se unen
quetiapina al receptor ÿ1 . En particular, la paliperidona y
ÿ1B ÿ1A
la iloperidona se unen con mayor potencia que
al receptor D2 . (C) El aripiprazol, el brexpiprazol
y la cariprazina tienen alguna potencia de unión
asenapina en ÿ1
A'1

receptores Descripción del gráfico: cada

A zotepina cuadro de color representa una propiedad
de enlace diferente, y el tamaño y la
Unión alfa1 por dones y un rone
posición del cuadro reflejan la potencia de
ÿ1A ÿ1B enlace de la propiedad (es decir, el tamaño
indica la potencia en relación con una escala
Ki estándar, mientras que la posición refleja la
potencia en relación con el otro enlace)
ÿ1B
ÿ1A
risperidona
propiedades de esa droga). La línea punteada
vertical atraviesa la caja de unión del receptor
de dopamina 2 (D2) , con propiedades de unión
paliperidona que son más potentes que D2 a la izquierda y
ÿ1B
ÿ1A menos potentes que D2 a la derecha.

ziprasidona La unión a 5HT2A (consulte la Figura 5-32)

A'1 se indica mediante un contorno naranja
alrededor del recuadro.

iloperidona
A'1

lurasidona
A'1

lumateperone
B

Enlace Alpha1 por dos pips y una rasgadura

ÿ1A ÿ1B

aripiprazol
ÿ1B ÿ1A
ÿ1D

brexpiprazol
ÿ1B ÿ1D ÿ1A

cariprazina

C
más potente que D2 menos potente que D2

216
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Capítulo 5: Objetivo de la psicosis

M1
M2 M3
M4
5HT2A
H1
a
1A
a
1B
5HT2B

clozapina a
2A
5HT2C
a
2B
a 5
2C

D2

D4

ÿ1A ÿ1B 5HT2B M1

H1 5HT2A 5HT6 5HT2C M4 ÿ2C ÿ2B D4 M3 5HT7
+++ +++ +++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
M2 ÿ2A 5HT1A D2 5HT3 D1 D3 5HT1B 5HT1E 5HT1D

++++++++++

Figura 5-43 Icono farmacológico y perfil de unión de la clozapina. Esta figura representa un consenso cualitativo del pensamiento actual
sobre las propiedades de unión de la clozapina. Además del antagonismo de 5HT2A/D2 , se han identificado muchas otras propiedades de unión
para la clozapina, la mayoría de las cuales son más potentes que su unión al receptor D2 . Se desconoce cuáles de estos contribuyen a la especial
eficacia de la clozapina oa sus efectos secundarios únicos. Al igual que con todos los agentes discutidos en este capítulo, las propiedades de unión
varían mucho con la técnica y de un laboratorio a otro; se revisan y actualizan constantemente.

a 5-63). Estas propiedades de unión farmacológicas se representan una vez le preguntaron si él y su hijo eran muy parecidos.

nuevamente como una fila de potencias de unión relativas semicuantitativas Hizo una pausa, reflexionó un poco y luego respondió: "Sí, pero

y de orden de rango en numerosos receptores de neurotransmisores, con nuestras similitudes son diferentes". Lo mismo podría decirse de todos

cada figura resaltando un receptor específico para que las potencias de estos fármacos utilizados para tratar la psicosis (y el estado de ánimo,

unión relativas de todos estos medicamentos puedan compararse de un véase el Capítulo 7). En algunos aspectos son muy parecidos, ¡pero en

vistazo. La unión más potente (mayor afinidad) se muestra a la izquierda muchos aspectos sus similitudes son diferentes!

del valor del receptor D2 , que a su vez se indica mediante una línea de Entonces, ¿en qué se parecen? Empezando por el relativo

puntos vertical; la unión menos potente (menor afinidad) se muestra a la potencias de cada uno de estos agentes para los receptores 5HT2A

derecha. en comparación con los receptores D2 , el lector puede ver de un

vistazo en la Figura 5-32 que casi todos los agentes muestran unión

Determinar si todos los medicamentos para la psicosis deben 5HT2A a la izquierda de la unión D2 , lo que significa que estos fármacos con 5HT2A

estar en una sola clase, o en un pequeño número de clases, o si a la izquierda, todos tienen mayor afinidad por los receptores 5HT2A

cada droga debe tratarse de manera única, es un poco como la que por los receptores D2 y se esperaría que se unan aún más a los

famosa cita del gran beisbolista Yogi Berra, cuando receptores 5HT2A que a los receptores D2 . los

217
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

M1
M3
5HT2A

H1

ÿ2C

5HT2B

5HT2C

olanzapina
D1

D2
D3
D4

H1 5HT2A
5HT6 5HT2B 5HT2C M1 D4 D2 D3 D1 M3 ÿ2C
+++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
ÿ1A ÿ2B 5HT3 M2 M4 5HT7 ÿ2A ÿ1B 5HT1B 5HT1D

+ +++++++++

Figura 5-44 Perfil farmacológico y de unión de la olanzapina. Esta figura representa un consenso cualitativo del pensamiento actual sobre las
propiedades de unión de la olanzapina. La olanzapina se une a varios receptores con más potencia que al receptor D2 ; de hecho, tiene la potencia
más fuerte para los receptores H1 y 5HT2A . Las propiedades antagonistas de 5HT2C de la olanzapina pueden contribuir a su eficacia para los
síntomas cognitivos y del estado de ánimo, aunque junto con sus propiedades antihistamínicas H1 también podrían contribuir a su propensión a
causar aumento de peso. Al igual que con todos los agentes discutidos en este capítulo, las propiedades de unión varían mucho con la técnica y de
un laboratorio a otro; se revisan y actualizan constantemente.

las excepciones son los agonistas parciales D2 , pero todos estos y 5-22). Sin embargo, no hay dos medicamentos exactamente iguales y se

fármacos muestran una potencia comparable para los receptores 5HT1A puede esperar que sus propiedades clínicas relacionadas con los receptores

y los receptores D2 ( figura 5-33). Sin embargo, los antagonistas D2 con 5HT2A y 5HT1A también difieran, aunque esencialmente todos los

potentes propiedades de 5HT2A generalmente no tienen una gran afinidad medicamentos enumerados tienen antagonismo 5HT2A, agonismo parcial

por los receptores 5HT1A (compare los fármacos de la Figura 5-32 con los 5HT1A o ambos, al menos hasta cierto punto. .

mismos fármacos de la Figura 5-33 por sus propiedades 5HT2A ). Un ejemplo de cómo los medicamentos que tienen todos potentes 5HT2A

frente a sus propiedades 5HT1A). Tal vez eso realmente no importa. Sin embargo, las propiedades antagonistas difieren entre sí es la observación

Recuerde que muchas de las mismas acciones aguas abajo del antagonismo de que cuanto mayor es la separación de 5HT2A

de 5HT2A también son causadas por 5HT1A unión de la unión D2 (es decir, cuanto más 5HT2A esté a la izquierda de

agonismo parcial (ver discusión anterior y Figuras 5-17 D2), menor será la ocupación del receptor D2 .

218
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Capítulo 5: Objetivo de la psicosis

M1
M3
M4
5HT2A
H1
a
1A
a
1B

quetiapina 5HT2B
a
2A
a
2C
5HT2C

RED
5HT1E
5
D1

D2

H1*
5HT2B* M3* ÿ1A M1 * ÿ1B 5HT2A* RED* 5HT7*
+++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
5HT1E* 5HT2C* D1* M4* ++ 5HT1A* ÿ2C ÿ2A * D2* 5HT1D* ÿ2B* 5HT3* 5HT6* M2* P3* 5HT5*

++ + + ++++ ++ + ++ + +

* Unión principalmente debida a la norquetiapina (un metabolito de la quetiapina)

Figura 5-45 Perfil farmacológico y de unión de la quetiapina. Esta figura representa un consenso cualitativo del pensamiento actual sobre las propiedades de unión
de la quetiapina. La quetiapina en realidad no tiene una unión particularmente potente en los receptores D2 . Las prominentes propiedades antagonistas de H1 de la
quetiapina probablemente contribuyen a su capacidad para mejorar el sueño, y esto también puede contribuir a su capacidad para mejorar los trastornos del sueño en
la depresión bipolar y unipolar, así como en los trastornos de ansiedad. Sin embargo, esta propiedad también puede contribuir a la sedación diurna, especialmente
combinada con propiedades antimuscarínicas M1 y antagonistas ÿ1-adrenérgicas. Un metabolito activo potencialmente importante de la quetiapina, la norquetiapina,
puede contribuir con acciones adicionales en los receptores, como se indica en el perfil de unión con un asterisco.
Las acciones agonistas parciales de 5HT1A, la inhibición del transportador de norepinefrina (NET) y las acciones antagonistas de 5HT2C, ÿ2 y 5HT7 pueden contribuir a
las propiedades de mejora del estado de ánimo de la quetiapina. Sin embargo, las acciones de los antagonistas de 5HT2C combinadas con las acciones de los
antagonistas de H1 pueden contribuir al aumento de peso. Al igual que con todos los agentes discutidos en este capítulo, las propiedades de unión varían mucho con la
técnica y de un laboratorio a otro; se revisan y actualizan constantemente.

necesario para un efecto antipsicótico, lo que explica por qué los
estudios muestran que aquellos con la separación más amplia (a
saber, lumateperona, quetiapina y clozapina) también tienen la
ocupación D2 más baja en dosis antipsicóticas, de hecho, inferior
al 60%. Tal vez toda esta discusión sea solo una forma elegante de
decir que los medicamentos para tratar la psicosis son todos iguales
pero sus similitudes son diferentes.
varios agentes tienen muchas, muchas propiedades
farmacológicas además de la unión a los receptores de
dopamina y serotonina, y estas propiedades farmacológicas
adicionales se muestran en las siguientes nueve figuras (Figuras
5-34 a 5-42). Los primeros siete de estos permiten comparaciones
visuales de los supuestos mecanismos antidepresivos
mencionados anteriormente y que se discutirán en detalle en el

Si lo que es igual acerca de estos fármacos es la unión a Capítulo 7. Por ejemplo, las diversas propiedades del receptor
D2 y cierto grado de unión a 5HT2A o 5HT1A vinculadas a las acciones antidepresivas postuladas se muestran
receptores, ahí es donde terminan las similitudes. Estas en las siguientes figuras:

219
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papá Oso

mamá oso

M1
M3
M4
5HT2A
H1
Bebe oso
M1
a M3
1A
M4
a 5HT2A
1B H1
a
a 1A
5HT2B 2A a
1B
a
2C a
5HT2C 5HT2B
a
2A
H1
RED 2C
5HT1E 5HT2C

RED
D1 5HT1E

D2 D1

D2

800 miligramos 300 miligramos 50 mg

antipsicótico antidepresivo hipnótico
Figura 5-46 Perfil de unión de quetiapina a diferentes dosis. Las propiedades de unión de la quetiapina varían según la dosis utilizada.
En dosis antipsicóticas (es decir, hasta 800 mg/día), la quetiapina tiene un perfil de unión relativamente amplio, con acciones en múltiples receptores
serotoninérgicos, muscarínicos y ÿ-adrenérgicos. El bloqueo del receptor de histamina 1 también está presente. A dosis antidepresivas (es decir,
aproximadamente 300 mg/día), el perfil de unión de quetiapina es más selectivo e incluye inhibición de la recaptación de norepinefrina, agonismo
parcial de 5HT1A y antagonismo de 5HT2A, ÿ2, 5HT2C y 5HT7 . A dosis hipnóticas sedantes (es decir, 50 mg/día), la propiedad farmacológica más
destacada de la quetiapina es el antagonismo H1 .

5HT2A

5HT1B H1 a
1A

a
5HT1D 1B

a
2A
5HT2B

a
2B
asenapina
5HT2C

D1

D2
D3

D4

5HT2C 5HT2A 5HT7

5HT6 D2 D3 D4 D1 ÿ1B 5HT5 ÿ1A 5HT1B H1 5HT2B ÿ2B ÿ2A 5HT1D

++++ ++++ ++++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++
ÿ2C 5HT1E 5HT1A
5HT3 M1 M2
++ ++ ++
+ + +

Figura 5-47 Perfil farmacológico y de unión de asenapina. Esta figura representa un consenso cualitativo del pensamiento actual sobre las
propiedades de unión de asenapina. Asenapina tiene un perfil de unión complejo, con unión potente a múltiples receptores serotoninérgicos y
dopaminérgicos, receptores ÿ1 y ÿ2 y receptores de histamina H1 . En particular, las propiedades antagonistas de 5HT2C pueden contribuir a su
eficacia para los síntomas cognitivos y del estado de ánimo, mientras que las propiedades antagonistas de 5HT7 pueden contribuir a su eficacia para
los síntomas cognitivos, del sueño y del estado de ánimo. Al igual que con todos los agentes discutidos en este capítulo, las propiedades de unión varían
mucho con la técnica y de un laboratorio a otro; se revisan y actualizan constantemente.
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Capítulo 5: Objetivo de la psicosis

M1

5HT2A

H1
a
1
5HT1B

zotepina
5HT2C

D1

D2

D4 D3

5HT2A H1 D3 5HT2C 5HT6 A'1 5HT7

D2 M1 D4 D1
+++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ ++ ++ ++
5HT1B5HT1D
++
M2 A'2 5HT1A 5HT3 H2 RED DIFÍCIL 5HT1E

+ ++ + + + + + +

Figura 5-48 Perfil farmacológico y de unión de la zotepina. Esta figura representa un consenso cualitativo del pensamiento actual sobre las
propiedades de unión de la zotepina. La zotepina es un antagonista de 5HT2C, un antagonista ÿ2 y un antagonista de 5HT7 , lo que sugiere
posibles efectos antidepresivos. Al igual que con todos los agentes discutidos en este capítulo, las propiedades de unión varían mucho con la
técnica y de un laboratorio a otro; se revisan y actualizan constantemente.

propiedades de bloqueo de la recaptación de monoamina (Figura Antagonismo ÿ1 (Figura 5-42).

5-34)
El objetivo de estas figuras que muestran todas estas propiedades
Antagonismo ÿ2 (Figura 5-35) de unión es poder ver las diferencias entre estos fármacos, así como las
D3 antagonismo parcial/agonismo parcial (Figura 5-36) similitudes. Los agentes individuales tienen mecanismos bastante
Antagonismo de 5HT2C (Figura 5-37) diferentes teóricamente vinculados a las acciones antidepresivas que
Antagonismo 5HT3 (Figura 5-38) pueden ayudar a explicar por qué algunos están indicados para la
Antagonismo 5HT6 y 5HT7 (Figura 5-39) depresión unipolar o bipolar y otros no, y también por qué la depresión de
Antagonismo 5HT1B/D (Figura 5-40) un paciente puede responder a un fármaco en este grupo pero no a otro.
Además, las diversas propiedades de unión al receptor teóricamente
relacionadas con los efectos secundarios se muestran en estas figuras: Otra forma de ayudar al lector a tomar este tour de force a través de
antihistamínico y anticolinérgico (Figura 5-41), dos docenas de drogas complicadas un poco más fácilmente,

221
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5HT2A

a
1A

a
1B

a
2C
risperidona

D2
D3
D4

5HT2A D2 5HT7 ÿ2C ÿ1A D3 D4 ÿ1B

H1 5HT2C 5HT1B 5HT2B 5HT1D ÿ2B ÿ2A
+++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
5HT5 D1 5HT1A

+++

Figura 5-49 Perfil farmacológico y de unión de la risperidona. Esta figura representa un consenso cualitativo del pensamiento actual sobre
las propiedades de unión de la risperidona. Las propiedades del antagonista alfa-2 pueden contribuir a la eficacia para la depresión, pero esto
puede verse disminuido por las propiedades simultáneas del antagonista ÿ1 , que también pueden contribuir a la hipotensión ortostática y la
sedación. Al igual que con todos los agentes discutidos en este capítulo, las propiedades de unión varían mucho con la técnica y de un laboratorio a
otro; se revisan y actualizan constantemente.

y por un poco de diversión, es organizarlos a todos en tres grupos caprichosos: El agente se agrupó en cada uno de estos tres grupos para intentar que el

aprendizaje de sus distinciones fuera más fácil y memorable.

los pinos (peens)

muchos dones y un rone Los Pinos (Peens)

dos pips y una rasgadura clozapina
Los miembros de cada uno de los tres grupos ya han sido organizados de Se reconoce ampliamente que la clozapina (Figura 5-43) es particularmente

esta manera en las Figuras 5-32 a 5-42 efectiva cuando fallan otros medicamentos para la psicosis y, por lo tanto,

y ahora proporcionamos una breve descripción de cada individuo es el "estándar de oro" para la eficacia en

222
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Capítulo 5: Objetivo de la psicosis

a
1A
a
5HT2A 1B

paliperidona
a
2C

D2

D3
5HT7

ÿ1B
5HT2A ÿ1A D3 5HT7 D2 ÿ2C
++++ H1 ÿ2A ÿ2B D1 5HT1B 5HT2C D4 5HT2B 5HT1D
+++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
5HT5 5HT1A

+ +

Figura 5-50 Perfil farmacológico y de unión de la paliperidona. Esta figura representa un consenso cualitativo del pensamiento actual sobre
las propiedades de unión de la paliperidona, el metabolito activo de la risperidona. La paliperidona comparte muchas propiedades farmacológicas
con la risperidona. Al igual que con todos los agentes discutidos en este capítulo, las propiedades de unión varían mucho con la técnica y de un
laboratorio a otro; se revisan y actualizan constantemente.

esquizofrenia. La clozapina también es el único antipsicótico
que se ha documentado que reduce el riesgo de suicidio en la
esquizofrenia y puede tener un nicho particular en el
tratamiento de la agresión y la violencia en pacientes psicóticos.
Se desconoce qué propiedad farmacológica explica esta mayor
eficacia estándar de la clozapina, pero es poco probable que sea
el antagonismo D2 ya que, en dosis terapéuticas, la clozapina
ocupa menos receptores D2 que los otros fármacos que tratan la
psicosis. Probablemente, funciona mediante un mecanismo
desconocido pero no D2. Los pacientes tratados con clozapina
pueden ocasionalmente experimentar un "despertar" (en el sentido
de Oliver Sachs), caracterizado por un retorno a un nivel casi
normal de habilidades cognitivas, interpersonales y vocacionales.
funcionamiento, y no solo una mejora significativa en los
síntomas positivos de la psicosis, pero lamentablemente esto es
raro. Sin embargo, el hecho de que se puedan observar
despertares da esperanza a la posibilidad de que algún día se
logre un estado de bienestar en la esquizofrenia mediante la
combinación correcta de mecanismos farmacológicos.
En términos de efectos secundarios, la clozapina causa
pocos síntomas motores, no parece causar discinesia tardía e
incluso puede ser eficaz en el tratamiento de la discinesia
tardía, y tampoco eleva la prolactina. Esa es la buena noticia.
La mala noticia es que la clozapina tiene algunos efectos
secundarios únicos (Tabla 5-2), y recetar clozapina de manera
efectiva significa tener la capacidad de controlar estos efectos secundarios .

223
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

5HT2A

ÿ1B
5HT1B

5HT1D

ziprasidona

5HT2C

D2

D3

5HT2A
ÿ1B
5HT1B 5HT2C D2 5HT1D 5HT7 D3
ÿ1A ÿ2B
++++ 5HT1A 5HT2B RED H1 5HT6 ÿ2C D1
+++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
ÿ2A D4 5HT5 SERIE 5HT1E

+ + + ++

Figura 5-51 Perfil farmacológico y de unión de ziprasidona. Esta figura representa un consenso cualitativo del pensamiento actual sobre las propiedades de unión
de ziprasidona. Este compuesto parece carecer de las acciones farmacológicas asociadas con el aumento de peso y el aumento del riesgo cardiometabólico, como el
aumento de los niveles de triglicéridos en plasma en ayunas o el aumento de la resistencia a la insulina. La ziprasidona también carece de muchas de las propiedades
farmacológicas asociadas con una sedación significativa. Al igual que con todos los agentes discutidos en este capítulo, las propiedades de unión varían mucho con la
técnica y de un laboratorio a otro; se revisan y actualizan constantemente.

si surgen. Una complicación potencialmente mortal y, en

ocasiones, mortal del tratamiento con clozapina es la neutropenia,
que requiere que se controle el hemograma de los pacientes
Cuadro 5-2 Efectos secundarios de la clozapina que requieren manejo experto
durante el tratamiento.
La clozapina también tiene un mayor riesgo de Neutropenia
convulsiones, especialmente en dosis altas (cuadro 5-2).
Estreñimiento/íleo paralítico
Puede ser muy sedante, tiene un mayor riesgo de miocarditis
Sedación, ortostasis, taquicardia
y se asocia con el mayor grado de aumento de peso y
posiblemente con el mayor riesgo cardiometabólico entre los sialorrea

fármacos para la psicosis. La clozapina también puede causar convulsiones

una salivación excesiva, que puede mitigarse con un tratamiento

procolinérgico o incluso con inyecciones de toxina botulínica
localizadas para casos graves. Por lo tanto, la clozapina puede
tener la mayor eficacia pero también la mayoría de los efectos
secundarios entre los antipsicóticos atípicos.
Aumento de peso, dislipidemia, hiperglucemia
Miocarditis, cardiomiopatía, nefritis intersticial
DRESS (reacción a medicamentos con eosinofilia y
síntomas sistémicos), serositis

224
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iloperidona
A'1
5HT2A D2
ÿ2C 5HT6 5HT1A 5HT1B
++++ D3 H1 D4 5HT1D
+++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
Debido a estos riesgos de efectos secundarios, la clozapina
no se considera un tratamiento de primera línea, pero se usa cuando
fallan otros antipsicóticos. Los mecanismos de la capacidad de la
clozapina para causar neutropenia y miocarditis son completamente
desconocidos; su aumento de peso puede estar parcialmente
asociado con su potente bloqueo de histamina H1 y 5HT2C
receptores (Figura 5-43). La sedación probablemente esté
relacionada con el potente antagonismo de la clozapina sobre los
receptores muscarínicos M1, H1 y ÿ1-adrenérgicos (Figuras 5-8, 5-14 y 5-43). ayuda para encontrar la dosis correcta de clozapina. Este medicamento
El bloqueo muscarínico profundo también puede causar salivación
excesiva, especialmente a dosis más altas, así como estreñimiento
severo que puede provocar obstrucción intestinal, especialmente si se
administra concomitantemente con otros agentes anticolinérgicos, como
la benztropina, u otros fármacos para la psicosis con potentes
propiedades anticolinérgicas, como como clorpromazina.
Debido a estos efectos secundarios y la molestia de
En cuanto a los hemogramas, el uso de clozapina es bajo en la
práctica clínica y probablemente demasiado bajo dado el gran
número de pacientes con respuestas inadecuadas a los otros
fármacos para la psicosis. Para reducir una barrera logística y
pragmática al uso de clozapina, un punto de
Capítulo 5: Objetivo de la psicosis
Figura 5-52 Perfil
farmacológico y de unión de
ÿ1A la iloperidona. Esta figura representa un
consenso cualitativo del pensamiento actual
sobre las propiedades de unión de la iloperidona.
Entre los medicamentos discutidos aquí, la
iloperidona tiene uno de los perfiles
farmacológicos más simples y se acerca
más a un antagonista de la dopamina de la
serotonina (SDA). Su otra propiedad
farmacológica destacada es la potente ÿ1
antagonismo, que puede ser responsable
del riesgo de hipotensión ortostática pero
también puede contribuir a su bajo riesgo
de parkinsonismo inducido por fármacos
(DIP). Al igual que con todos los agentes
discutidos en este capítulo, las propiedades
de unión varían mucho con la técnica y de
un laboratorio a otro; se revisan y actualizan
constantemente.
5
D2
5HT2C 5HT7 D1 ÿ2A ÿ2B
+ + ++ +
El sistema de monitoreo de conteo sanguíneo ahora está disponible
con una punción en el dedo en lugar de una extracción de sangre
y un análisis local en lugar de enviarlo a un laboratorio distante.
Es importante no perder el arte de cómo prescribir clozapina y
para quién, y cómo mitigar y controlar los efectos secundarios, ya
que la clozapina sigue siendo una intervención terapéutica poderosa y,
lamentablemente, infrautilizada para muchos pacientes. El control
terapéutico de los niveles de fármaco en plasma puede ser de gran
específico es un tema en sí mismo y por esta razón el autor ha coescrito
un manual sobre cómo usar la clozapina que el lector puede consultar
para obtener más detalles (Meyer y Stahl, The Clozapine Handbook).
Olanzapina
La olanzapina (Figura 5-44) es un antagonista de 5HT2A
y los receptores D2 , y aunque no se ha demostrado que sea tan
eficaz como la clozapina para la psicosis, se considera ampliamente
(por experiencia clínica más que por ensayos clínicos definitivos)
que es el siguiente agente más eficaz, con al menos un poco más
de eficacia que los demás en este clase excepto
225
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 5-53 Perfil

farmacológico y de unión de
lurasidona. Esta figura representa un
consenso cualitativo del pensamiento
actual sobre las propiedades de unión de la lurasidona.
La lurasidona tiene un perfil
farmacológico relativamente simple. Se
une más potentemente al receptor D4 ,
cuyos efectos no se conocen bien, y al
receptor 5HT7, lo que puede contribuir a
la eficacia para los síntomas del estado
de ánimo, cognitivos y del sueño. Al igual
que con todos los agentes discutidos en
este capítulo, las propiedades de unión
varían mucho con la técnica y de un
laboratorio a otro; se revisan y actualizan
constantemente.

lurasidona

D2

D4

D4 5HT7
D2 5HT2A 5HT1A
++++ ++++ ÿ2C D3 ÿ2A A'1
+++ +++ +++ ++ ++ ++ ++ 5HT2C

clozapina. También tiene un mayor riesgo de efectos secundarios
metabólicos. La olanzapina tiende a usarse en dosis más altas que las
originalmente estudiadas y aprobadas para su comercialización,
especialmente cuando se guía por los niveles plasmáticos del medicamento,
ya que el uso clínico sugiere que las dosis más altas pueden tener una
mayor eficacia, especialmente en pacientes que no han respondido a otros
medicamentos para la psicosis o para olanzapina a dosis más bajas.
La olanzapina está aprobada para la esquizofrenia y para mantener
la respuesta en la esquizofrenia (a partir de los 13 años), para la agitación
asociada con la esquizofrenia o con la manía bipolar (intramuscular), la
manía bipolar aguda/
manía mixta y mantenimiento (a partir de los 13 años), y en combinación
con fluoxetina tanto para la depresión bipolar como para la depresión
unipolar resistente al tratamiento (en los EE. UU.).
Quizás las propiedades antagonistas de 5HT2C , con propiedades
antagonistas ÿ2 más débiles (véanse las Figuras 5-35 y 5-37
y también la figura 5-44), especialmente cuando se combina con las
propiedades antagonistas de 5HT2C del antidepresivo fluoxetina (consulte
el Capítulo 7 sobre tratamientos para los trastornos del estado de ánimo),
puede explicar algunos aspectos de la aparente eficacia de la olanzapina
en la depresión unipolar y bipolar.
La olanzapina está disponible en forma de tabletas orales que se
desintegran, como inyección intramuscular aguda y como depósito
intramuscular de acción prolongada de 4 semanas. Una formulación inhalada
para uso de inicio rápido se encuentra en desarrollo clínico tardío. Como se
mencionó anteriormente, la olanzapina también se encuentra en la última
etapa de las pruebas clínicas con el samidorfano, un antagonista de los
opioides ÿ, para mitigar el aumento de peso y las alteraciones metabólicas.

226
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5HT2A
lumateperone
5HT2A
++++ D2 SERIE D1
++ ++ ++ ++
quetiapina
La quetiapina (fig. 5-45) es un antagonista tanto de los receptores
de serotonina 5HT2A como de dopamina D2 , pero tiene varias
propiedades farmacológicas diferenciadoras, especialmente a
diferentes dosis. Las acciones farmacológicas netas de la quetiapina
en realidad se deben a las acciones farmacológicas combinadas no
solo de la quetiapina en sí, sino también de su metabolito activo, la
norquetiapina (la figura 5-45 suma las acciones netas de la quetiapina
y la norquetiapina). La norquetiapina tiene propiedades farmacológicas
únicas en comparación con la quetiapina, especialmente la inhibición del
transportador de norepinefrina (NET) (es decir, inhibición de la recaptación
de norepinefrina) (Figura 5-34), pero también, combinado con el fármaco
original quetiapina, tiene 5HT7 (Figura 5-39), 5HT2C (Figura 5-37), y ÿ2
antagonismo (Figura 5-35) y acciones agonistas parciales de 5HT1A
(Figura 5-33), todo lo cual puede contribuir al perfil clínico general de
la quetiapina, especialmente a sus fuertes efectos antidepresivos.
Por lo tanto, la quetiapina tiene un conjunto general muy complejo de
propiedades de unión a muchos receptores de neurotransmisores,
muchos de los cuales tienen mayor potencia que el receptor D2 , y esto
puede explicar por qué este fármaco parece ser mucho más que un
simple
Capítulo 5: Objetivo de la psicosis
Figura 5-54 Perfil farmacológico
y vinculante de lumateperona.
Esta figura representa un consenso cualitativo
A'1
del pensamiento actual sobre las propiedades
de unión de la lumateperona.
La lumateperona tiene una afinidad muy
alta por el receptor 5HT2A y una afinidad
moderada por los receptores D2, D1 y ÿ1 .
También tiene una afinidad moderada
por el transportador de serotonina. Al igual
que con todos los agentes discutidos en este
capítulo, las propiedades de unión varían
mucho con la técnica y de un laboratorio a
otro; se revisan y actualizan constantemente.
DIFÍCIL
D1
5
D2
A'1
5HT2C
+
fármaco para la psicosis. De hecho, al igual que los otros en esta clase,
la quetiapina se prescribe con mucha más frecuencia para indicaciones
distintas a la psicosis, incluyendo frecuentemente como un hipnótico para
el insomnio, un fármaco para la depresión, para la ansiedad, para la
psicosis de la enfermedad de Parkinson, o como un complemento para la
psicosis con otros fármacos 5HT2A/5HT1A/D2 .
¿Fármaco diferente en dosis diferentes?
La historia de la dosificación de quetiapina se puede
contar como Ricitos de oro y los tres osos (Figura 5-46).
Para la psicosis, la quetiapina es un Papa Bear de 800 mg. Para la
depresión, la quetiapina es una Mama Bear de 300 mg. Para el
insomnio, la quetiapina es un Baby Bear de 50 mg. Comenzando con
Baby Bear, solo las propiedades de unión más potentes de la quetiapina
en el extremo izquierdo de la tira en la parte inferior de la Figura 5-45
son relevantes, especialmente las propiedades antihistamínicas H1 (ver
también la Figura 5-41). Las dosis de Baby Bear no están aprobadas
para su uso como hipnótico, y esta puede ser una opción con riesgos
metabólicos, por lo que no se considera una opción de primera línea para
dormir. A esta dosis, hipotéticamente, hay un número insuficiente de
receptores 5HT2C o NET bloqueados para la eficacia antidepresiva;
además, hay una ocupación insuficiente de los receptores D2 para la
eficacia antipsicótica.
227
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Normal Psicosis

D2

D2 D2 D2 D2 D2 D2 D2

A B

Antagonista Agonista presináptico D2 y

presináptico y postsináptico D2 antagonista postsináptico

presináptico D2
presináptico D2 agonista
antagonista

postsináptico D2
antagonista

postsináptico D2
antagonista

C D
Figura 5-55 Unión al receptor de dopamina 2 presináptico y postsináptico. (A) Los receptores D2 están presentes tanto antes como
postsinápticamente; la unión de dopamina a estos receptores es inhibitoria. (B) En la psicosis, la síntesis y liberación de dopamina aumentan, lo que
conduce a una estimulación excesiva de los receptores D2 postsinápticos . (C) La mayoría de los antagonistas D2 bloquean los receptores D2 presinápticos y
postsinápticos . El bloqueo de los receptores D2 presinápticos desinhibe la liberación de dopamina presináptica, lo que aumenta aún más la liberación de
dopamina. Sin embargo, el bloqueo total de los receptores D2 postsinápticos puede contrarrestar el efecto del bloqueo D2 presináptico. (D) Lumateperone es inusual entre D2
antagonistas porque parece ser un antagonista de los receptores D2 postsinápticos pero un agonista parcial de los receptores D2 presinápticos . Esto significaría
que sería necesario un menor antagonismo postsináptico D2 para lograr un efecto antipsicótico, porque la liberación de dopamina ya estaría disminuida.

228
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Capítulo 5: Objetivo de la psicosis

5HT2A
H1
a
1A
5HT1D
a
1B
a
5HT2B 2A
a
2C
5
aripiprazol

5HT2C

D2
D3

5HT2B
D2 5HT1A
++++ +++ +++
D3 5HT7 ÿ1A 5HT2C ÿ1B H1 ÿ2C 5HT2A5HT1D ÿ2A
ÿ2B D4 5HT6 5HT3 5HT1B
++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++++ +

Figura 5-56 Perfil farmacológico y vinculante del aripiprazol. Esta figura representa un consenso cualitativo del pensamiento actual sobre las
propiedades de unión del aripiprazol. El aripiprazol es un agonista parcial de los receptores D2 en lugar de un antagonista. Otras propiedades
farmacológicas importantes que pueden contribuir a su perfil clínico incluyen acciones antagonistas de 5HT2A , acciones agonistas parciales de 5HT1A,
acciones antagonistas de 5HT7 y acciones antagonistas de 5HT2C. El aripiprazol carece o tiene una potencia de unión débil en los receptores que
generalmente se asocian con una sedación significativa. El aripiprazol también parece carecer de las acciones farmacológicas asociadas con el aumento
de peso y el aumento del riesgo cardiometabólico, como aumentar los niveles de triglicéridos en plasma en ayunas o aumentar la resistencia a la insulina.
Al igual que con todos los agentes discutidos en este capítulo, las propiedades de unión varían mucho con la técnica y de un laboratorio a otro; se revisan
y actualizan constantemente.

inhibición de la recaptación, agonismo parcial de 5HT1A y

Mama Bear en el rango de 300 mg tiene fuertes
efectos antidepresivos en la depresión al combinar varios antagonismo de 5HT2A, ÿ2 y 5HT2C ) y liberación de

mecanismos antidepresivos simultáneos conocidos discutidos serotonina (por antagonismo de 5HT7 ) (consulte el Capítulo

anteriormente. Por lo tanto, la combinación de estos mecanismos 7 para obtener una explicación e ilustraciones de todos estos

antidepresivos aumentaría la liberación de dopamina y norepinefrina mecanismos antidepresivos). Especialmente cuando se combina con
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)/serotonina–
(a través de la norepinefrina).

229
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

5HT1A

5HT2A

a
1B

a
2C

brexpiprazol

D2

5HT1A ÿ1B D2 5HT2A ÿ2C

D3 5HT2B ÿ1D 5HT7 ÿ1A D4
++++ ++++ ++++ ++++ ++++ +++ +++ +++ +++ +++ +++
5HT2C H1 5HT1B 5HT6
D1
++ ++ ++ ++ +

Figura 5-57 Perfil farmacológico y vinculante de brexpiprazol. Esta figura representa un consenso cualitativo del pensamiento actual sobre las
propiedades de unión del brexpiprazol. El brexpiprazol es un agonista parcial de los receptores D2 en lugar de un antagonista y también se une
potentemente a los receptores 5HT2A, 5HT1A y ÿ1 . El brexpiprazol también parece carecer de acciones en los receptores generalmente asociados
con una sedación significativa, un aumento de peso y un aumento del riesgo cardiometabólico, aunque es demasiado pronto para evaluar el perfil
clínico de este medicamento. Al igual que con todos los agentes discutidos en este capítulo, las propiedades de unión varían mucho con la técnica
y de un laboratorio a otro; se revisan y actualizan constantemente.

inhibidores de la recaptación de norepinefrina (IRSN) habría
acciones monoaminérgicas triples de aumento de la serotonina,
así como de la norepinefrina y la dopamina, al mismo tiempo que
se tratarían los síntomas del insomnio y la ansiedad mediante la
acción antihistamínica (Figura 5-45).
La quetiapina está aprobada tanto para la depresión bipolar como para
aumentar los ISRS/IRSN en la depresión unipolar que no responde
suficientemente a esos agentes (en los EE. UU.).
Finalmente, Papa Bear es 800 mg de quetiapina, que
satura completamente los receptores de histamina H1 y 5HT2A de forma
continua en ambos casos, pero tiene una ocupación más inconsistente
por encima del 60 % para los receptores D2 , especialmente entre dosis.
La quetiapina está aprobada tanto para la esquizofrenia/
esquizofrenia de mantenimiento (a partir de los 13 años) y para
manía/manía mixta y mantenimiento (a partir de los 10 años). La
farmacología de la quetiapina sugiere por qué se usa con más
frecuencia en la depresión y el insomnio que en

230
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Capítulo 5: Objetivo de la psicosis

Figura 5-58 Perfil

farmacológico y de unión de la
cariprazina. Esta figura representa un
consenso cualitativo del pensamiento actual
sobre las propiedades de unión de la cariprazina.
a
1A La cariprazina tiene acciones potentes en
5HT2A
los receptores D3, 5HT2B, D2 y 5HT1A ,
a con una afinidad relativamente más débil
1B por los receptores 5HT2A y H1 . La
cariprazina en realidad tiene una mayor
a afinidad por el receptor D3 que la dopamina.
1D
Al igual que con todos los agentes discutidos
5HT2B
en este capítulo, las propiedades de unión
a
2A varían mucho con la técnica y de un
laboratorio a otro; se revisan y actualizan
constantemente.
cariprazina

D2 5
D3

D3
5HT2B D2
5HT1A ÿ1B ÿ2A ÿ1D ÿ1A
++++ ++++ ++++ 5HT2A H1
+++ +++ +++ +++ +++ 5HT7 5HT2C
++ ++
+ +

Figura 5-59 Perfil farmacológico

y de unión de pimavanserin.
Esta figura representa un consenso cualitativo
5HT2A del pensamiento actual sobre las propiedades
de unión de la pimavanserina.
La pimavanserina es el único fármaco
conocido con eficacia antipsicótica
comprobada que no se une a los receptores D2 .
En cambio, tiene un potente antagonismo de
5HT2A (a veces llamado agonismo inverso)
con acciones antagonistas menores de
5HT2C
5HT2C . Al igual que con todos los agentes
discutidos en este capítulo, las propiedades
de unión varían mucho con la técnica y de un
laboratorio a otro; se revisan y actualizan
pimavanserina constantemente.

5HT2A
5HT2C
++++ +++

231
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

5HT2A
A'1

sertindol

5HT2C

D2

5HT2A
5HT2C D2 5HT6 A'1
++++ D4 D1 5HT7 5HT1D 5HT1B
+++ +++ +++ +++ ++ ++ ++ ++ ++
CUAL 5HT1F 5HT1E ÿ2B ÿ2C 5HT1A M1 ÿ2A

+ + + +++ + +

Figura 5-60 Perfil farmacológico y vinculante de sertindol. Esta figura representa un consenso cualitativo del pensamiento actual sobre las
propiedades de unión del sertindol. Las potentes acciones antagonistas en los receptores ÿ1 pueden explicar algunos de los efectos secundarios
del sertindol. Al igual que con todos los agentes discutidos en este capítulo, las propiedades de unión varían mucho con la técnica y de un
laboratorio a otro; se revisan y actualizan constantemente.

psicosis. La quetiapina prácticamente no causa efectos secundarios motores subtipos adicionales de receptores de serotonina (Figura 5-47).

ni elevaciones de prolactina. Sin embargo, la quetiapina tiene al menos un Esto sugiere que la asenapina tendría acciones antidepresivas, pero solo

riesgo moderado de aumento de peso y alteraciones metabólicas.
asenapina
La asenapina (Figura 5-47) tiene una estructura química relacionada con el
antidepresivo mirtazapina y comparte varias de las propiedades de unión
farmacológica de la mirtazapina, especialmente el antagonismo 5HT2A,
5HT2C, H1 y ÿ2 , además de muchas otras propiedades que la mirtazapina
no tiene, especialmente el antagonismo D2 . así como acciones sobre
muchos
se han demostrado acciones antipsicóticas/antimaníacas. La asenapina
es inusual porque se administra como una formulación sublingual, porque
no se absorbe si se ingiere. El área de superficie de la cavidad oral para la
absorción limita el tamaño de la dosis, por lo que la asenapina generalmente
se toma dos veces al día a pesar de su larga vida media.
Dado que la asenapina se absorbe rápidamente por vía sublingual con
niveles máximos rápidos del fármaco, a diferencia de otras formulaciones
que simplemente se disuelven rápidamente en la boca pero se siguen

232
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Capítulo 5: Objetivo de la psicosis

Figura 5-61 Perfil farmacológico

y de unión de la perospirona.
Esta figura representa un consenso cualitativo
5HT1A del pensamiento actual sobre las propiedades
de unión de la perospirona.
Las acciones agonistas parciales de
5HT2A 5HT1A pueden contribuir a la eficacia
para los síntomas cognitivos y del estado de
ánimo. Al igual que con todos los agentes
discutidos en este capítulo, las propiedades
de unión varían mucho con la técnica y de un
laboratorio a otro; se revisan y actualizan
constantemente.

perospirona

D2

D4

D4 D2 5HT2A
5HT1A
D1
++++ ++++ ++++ A'1
+++ ++ ++
A'2

mediante absorción retardada (p. ej., preparaciones de olanzapina
que se disuelven por vía oral), la asenapina se puede utilizar como
antipsicótico PRN oral de acción rápida (según sea necesario) para
“rellenar” a los pacientes sin recurrir a una inyección. Un efecto
secundario de la administración sublingual en algunos pacientes es
la hipoestesia oral; Además, los pacientes no pueden comer ni beber
durante 10 minutos después de la administración sublingual para evitar
que el fármaco llegue al estómago, donde no se absorberá. La
asenapina puede ser sedante, especialmente en la primera dosis, y
tiene una propensión moderada al aumento de peso, alteraciones
metabólicas o efectos secundarios motores. Está aprobado para
esquizofrenia/mantenimiento en adultos y
en los EE. UU. para la manía bipolar (de 10 años o más). También
está disponible en una formulación transdérmica.
Zotepina
La zotepina (Figura 5-48) está disponible en Japón y Europa, pero
no en EE. UU. La zotepina tiene propiedades antagonistas de 5HT2A
y D2 y no es tan popular como otros medicamentos para la psicosis
porque debe administrarse tres veces al día. Puede haber un riesgo
elevado de convulsiones. La zotepina es un antagonista de 5HT2C, un
antagonista ÿ1 , un antagonista de 5HT7 y un agonista parcial débil de
los receptores 5HT1A, así como un inhibidor débil de la recaptación de
noradrenalina (NET).

233
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 5-62 Perfil

farmacológico y de unión de
Blonanserin. Esta figura
representa un consenso cualitativo
5HT2A del pensamiento actual sobre las
propiedades de unión de la blonanserina.
Blonanserin tiene una gran afinidad por
los receptores D3 ; de hecho, tiene mayor
afinidad por los receptores D3 que la propia
dopamina. Al igual que con todos los
agentes discutidos en este capítulo, las
propiedades de unión varían mucho con la
técnica y de un laboratorio a otro; se revisan
y actualizan constantemente.

Blonanserina

D2

D3

D3 D2 5HT2A
++++ ++++ ++++

lo que sugiere posibles efectos antidepresivos que aún no se han
establecido bien en los ensayos clínicos.
Muchos dones y un rone
risperidona
La risperidona (Figura 5-49) es el "hecho" original y tiene una
estructura química diferente y un perfil farmacológico diferente
al de los pinos (compare pinos y dones en la Figura 5-32). La
risperidona tiene usos preferidos en esquizofrenia/mantenimiento
(a partir de los 13 años) y manía/mantenimiento bipolar (a partir de
los 10 años).
Algunos prefieren este agente para niños y adolescentes en
particular donde también está aprobado para el tratamiento de
irritabilidad asociada con el trastorno autista, incluidos síntomas
de agresión hacia los demás, autolesiones deliberadas, rabietas
y cambios de humor rápidos (de 5 a 16 años). La risperidona en
dosis bajas se usa ocasionalmente "fuera de etiqueta" para el
tratamiento controvertido, debido a una advertencia de seguridad
de "recuadro negro", de la agitación y la psicosis asociadas con la
demencia. Esta práctica puede disminuir a medida que se aprueben
otros medicamentos en desarrollo para esta indicación. La
risperidona está disponible en formulaciones inyectables de
depósito a largo plazo que duran de 2 a 4 semanas y puede ser útil
para monitorear los niveles plasmáticos de risperidona y su metabolito
activo paliperidona, especialmente para guiar la dosificación para
pacientes que reciben tratamiento de depósito a largo plazo.

234
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5HT2A
ÿ 2
roluperidona
ÿ 2
++++
inyecciones y que son resistentes al tratamiento. También hay una
tableta que se desintegra por vía oral y una formulación líquida de
risperidona.
Aunque la risperidona tiene efectos secundarios motores algo
reducidos en dosis más bajas, eleva los niveles de prolactina incluso
en dosis bajas. La risperidona tiene un riesgo moderado de aumento
de peso y dislipidemia. El aumento de peso puede ser particularmente
un problema en los niños.
paliperidona
La paliperidona, el metabolito activo de la risperidona, también se
conoce como 9-hidroxi-risperidona y, al igual que la risperidona, tiene
antagonismo de los receptores 5HT2A y D2 (Figura 5-50).
Sin embargo, una diferencia farmacocinética entre la
risperidona y la paliperidona es que la paliperidona, a diferencia
de la risperidona, no se metaboliza en el hígado, pero su
eliminación se basa en la excreción urinaria y, por lo tanto, tiene
pocas interacciones farmacocinéticas con otros medicamentos.
Otra diferencia farmacocinética es que la forma oral de
paliperidona se proporciona en una formulación oral de liberación
sostenida, a diferencia de la risperidona, y esto en realidad cambia
algunas de las características clínicas de la paliperidona en
comparación con la risperidona, un hecho que no es
Capítulo 5: Objetivo de la psicosis
Figura 5-63 Perfil farmacológico
y de unión de la roluperidona.
Esta figura representa un consenso cualitativo
del pensamiento actual sobre las propiedades
de unión de la roluperidona.
Todavía en pruebas clínicas, la
roluperidona es un antagonista de
5HT2A con antagonismo ÿ2 adicional .
Al igual que con todos los agentes
discutidos en este capítulo, las propiedades
de unión varían mucho con la técnica y de
un laboratorio a otro; se revisan y actualizan
constantemente.
5
5HT2A
++++
siempre bien reconocido y puede conducir a una infradosificación
de paliperidona oral. La liberación oral sostenida significa que la
paliperidona solo debe administrarse una vez al día, mientras que
la risperidona, especialmente cuando se inicia el tratamiento, y
especialmente en niños o ancianos, puede necesitar administrarse
dos veces al día para evitar la sedación y la ortostasis. Los efectos
secundarios de la risperidona pueden estar relacionados en parte
con la rápida tasa de absorción y las dosis máximas más altas con
una mayor fluctuación del nivel del fármaco que conduce a una
duración de acción más corta, propiedades que se eliminan con la
formulación de liberación controlada de paliperidona.
A pesar de las características similares de unión al receptor
de la paliperidona y la risperidona, la paliperidona tiende a ser
más tolerable, con menos sedación, menos ortostasis y menos
efectos secundarios motores, aunque esto se basa en la experiencia
clínica anecdótica y no en estudios clínicos directos. La paliperidona
tiene un riesgo moderado de aumento de peso y problemas
metabólicos. La paliperidona está aprobada específicamente para la
esquizofrenia/mantenimiento (mayores de 12 años). La principal
ventaja de la paliperidona sobre la risperidona es que el inyectable de
acción prolongada para la paliperidona es más fácil de cargar, más
fácil de dosificar y tiene una duración de 1 y 3 meses. formulación de
6 meses, con estudios en curso para 6 meses
235
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
TAAR1
núcleo dorsal del rafe
pituitaria
amígdalahipocampo
área tegmental ventral
Figura 5-64 Localización de trazas del receptor asociado a amina tipo 1 (TAAR1). Un nuevo mecanismo potencial de acción antipsicótica
es el agonismo del receptor tipo 1 asociado a trazas de amina (TAAR1). TAAR1 se expresa ampliamente en todo el cerebro, incluso en los
centros del tronco encefálico de monoaminas (núcleo del rafe dorsal, área tegmental ventral) y en áreas de proyección de monoaminas.
formulación. Puede ser útil monitorear los niveles plasmáticos del fármaco
para guiar la dosificación, especialmente para pacientes que reciben
inyecciones de depósito a largo plazo y que son resistentes al tratamiento.
Ziprasidona
La ziprasidona (figura 5-51) es un antagonista de 5HT2A/D2 cuya
principal característica diferenciadora es que tiene poca o ninguna
propensión al aumento de peso o alteraciones metabólicas.
Sin embargo, es de acción corta, requiere más de una dosis al día y debe
tomarse con alimentos. Las preocupaciones anteriores sobre la peligrosa
prolongación del intervalo QTc por ziprasidona ahora parecen exageradas.
A diferencia de la iloperidona, la zotepina, el sertindol y la amisulprida, la
ziprasidona no provoca una prolongación del intervalo QTc dependiente
de la dosis y pocos fármacos tienen el potencial de aumentar los niveles
plasmáticos de ziprasidona.
Ziprasidona tiene una formulación de dosificación intramuscular para uso
rápido en circunstancias urgentes. La ziprasidona está aprobada en
esquizofrenia/mantenimiento y en manía bipolar/
mantenimiento.
iloperidona
La iloperidona (figura 5-52) también tiene propiedades antagonistas de
5HT2A/D2 . Sus propiedades clínicas más distintivas incluyen un nivel
muy bajo de efectos secundarios motores, un nivel bajo de dislipidemia y
un nivel moderado de aumento de peso asociado con su uso. Su propiedad
farmacológica más distintiva es su potente antagonismo ÿ1 (Figura 5-52).
Como se discutió anteriormente en este capítulo, ÿ1
El antagonismo se asocia generalmente con el potencial de
236
núcleo del lecho de la estría terminal
la corteza prefrontal
hipotálamo
hipotensión ortostática y sedación, especialmente si se dosifica rápidamente.
Aunque la iloperidona tiene una vida media de 18 a 33 horas que teóricamente
apoya la dosificación una vez al día, generalmente se dosifica dos veces al
día y se titula durante varios días cuando se inicia para evitar tanto la
ortostasis como la sedación. La dosificación lenta puede retrasar la aparición
de los efectos antipsicóticos, por lo que la iloperidona a menudo se usa como
agente de cambio en situaciones que no son urgentes. Está aprobado en los
EE. UU. para esquizofrenia/mantenimiento.
lurasidona
La lurasidona es un antagonista de 5HT2A/D2 (Figura 5-53)
aprobado para su uso en la esquizofrenia y mucho más popular
para su uso en la depresión bipolar. Este compuesto exhibe una alta
afinidad por los receptores 5HT7 (Figura 5-39) y los receptores 5HT2A
(Figura 5-32), una afinidad moderada por los receptores 5HT1A ( Figura
5-33) y ÿ2 (Figura 5-35), pero una afinidad mínima por H1 histamina y M1
receptores colinérgicos (Figura 5-41), propiedades que pueden explicar
parte del perfil antidepresivo de la lurasidona, con bajo riesgo de aumento
de peso o disfunción metabólica. El riesgo de efectos secundarios motores
o sedación se reduce si lurasidona
se dosifica por la noche. Debido quizás a la sinergia entre las
diversas propiedades antidepresivas potenciales acompañadas de una
buena tolerabilidad, especialmente la falta de aumento de peso, es un
agente altamente efectivo para la depresión bipolar (a partir de los 10
años) y uno de los agentes preferidos para este uso en los países donde
está aprobado para este uso, como en los EE. UU. La lurasidona está
aprobada
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Capítulo 5: Objetivo de la psicosis

TAAR1
agonista
TYR TYR
Y Y Y Y
TYR TYR
DOPA Y DOPA Y
TOH TOH

Soldado americano

TAAR1 TAAR1
Soldado americano

-arrestar -arrestar

D2 D2
receptor
dimerización

receptor
dimerización

D2 D2

-arrestar
Soldado americano
-arrestar
Soldado americano

TAAR1 TAAR1

GSK-3

sobreestimulación
y psicosis
A B

Figura 5-65 Agonismo de trazas del receptor asociado a amina tipo 1 (TAAR1). Las aminas traza se forman a partir de aminoácidos
cuando se omite el paso de tirosina hidroxilasa (TYR) o el paso de triptófano hidroxilasa (TOH) durante la producción de dopamina o serotonina,
respectivamente. (A) La dopamina se produce y empaqueta en vesículas sinápticas, luego se libera en la sinapsis. La unión de dopamina en los
receptores D2 presinápticos y postsinápticos puede desencadenar la cascada de transducción de señales de proteína G (Gi) inhibidora o la cascada
de transducción de señales de ÿ-arrestina 2. La cascada de ÿ-arrestina 2 conduce a la producción de glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK-3); demasiada
activación de GSK-3 puede estar asociada con manía o psicosis. (B) Cuando los receptores TAAR1 se unen a un agonista, se trasladan a la
membrana sináptica y se acoplan con los receptores D2 (heterodimerización). Esto sesga al receptor D2 hacia la activación de la cascada de
transducción de señales Gi en lugar de la cascada de arrestina ÿ. Presinápticamente, la amplificación de la vía Gi conduce a la inhibición de la
síntesis y liberación de dopamina, lo que sería beneficioso en casos de psicosis. A nivel postsináptico, la amplificación de la vía Gi puede conducir a
una producción reducida de GSK-3.

en todo el mundo para la esquizofrenia/mantenimiento (a partir
de los 10 años) y, debido a su buena tolerabilidad, a menudo se
prefiere para el tratamiento de niños.
Un modulador de glutamato D-cicloserina combinado
con lurasidona, llamado NRX101 (Cyclurad), combina el
antagonismo del sitio de glicina del receptor NMDA (ver Figuras
4-21, 4-22, 4-26, 4-27) con lurasidona, para el tratamiento
potencial de la ideación y el comportamiento suicidas agudos, así
como para la depresión bipolar, con resultados positivos tempranos.
Lumateperona
La lumateperona (figura 5-54) es un antagonista 5HT2A/D2
aprobado más recientemente para la esquizofrenia. Tiene una
afinidad muy alta por el receptor 5HT2A ( Figura 5-32)
y afinidad moderada por D2, D1 (Figura 5-54) y ÿ1
(Figura 5-42) y baja afinidad por los receptores de histamina
H1 ( Figura 5-41). En forma inusual, la lumateperona también
tiene una afinidad moderada por el transportador de serotonina
(Figura 5-34). La experiencia clínica inicial sugiere eficacia para
la esquizofrenia sin ajuste de dosis y buena tolerabilidad en
términos de poco o ningún aumento de peso o alteraciones
metabólicas. Dos puntos clave en su mecanismo de acción
incluyen una amplia separación entre su antagonista 5HT2A y
su unión al antagonista D2 , lo que quizás explique por qué tiene
acciones antipsicóticas a dosis que tienen una ocupación
relativamente baja de los receptores D2 , y quizás también por
qué hay niveles bajos de tipo D2. efectos secundarios (p. ej.,
poco o ningún parkinsonismo inducido por fármacos)

237
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 5-66 Perfil farmacológico

y de unión de SEP-363856. Esta
figura representa un consenso
cualitativo del pensamiento actual
sobre las propiedades vinculantes
de SEP-363856. Un nuevo
5HT1D mecanismo potencial de acción
antipsicótica es el agonismo del
receptor tipo 1 asociado a trazas de
amina (TAAR1). SEP 363856 es un
agonista de los receptores TAAR1;
también tiene propiedades de unión
a los receptores 5HT1D, 5HT1A y
SEP-363856 5HT7 . Al igual que con todos los
agentes discutidos en este capítulo,
las propiedades de unión varían
mucho con la técnica y de un
laboratorio a otro; se revisan y
actualizan constantemente.

TAAR1

TAAR1 5HT1D
5HT1A 5HT7

Figura 5-67 Perfil

farmacológico y vinculante de
Xanomeline. Esta figura representa
un consenso cualitativo del
5HT2A M1 pensamiento actual sobre las
propiedades de unión de la xanomelina.
La xanomelina se está estudiando
M3 por su uso potencial en la psicosis
debido a su agonismo en los
receptores colinérgicos muscarínicos
5HT1D M4 centrales; concretamente, el M4
y receptores M1 . Xanomeline
también se une a múltiples subtipos
de receptores de serotonina. Al igual
que con todos los agentes discutidos
en este capítulo, las propiedades de
5HT2B
unión varían mucho con la técnica y
de un laboratorio a otro; se revisan y
xanomelina actualizan constantemente.

5HT2C

5HT1D
M4 5HT2B M3 5HT2C 5HT1B 5HT1A M1
+++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
5HT2A 5HT7 M2 5HT4 5HT1E D3

+++ +++

238
Machine Translated by Google
Capítulo 5: Objetivo de la psicosis

o acatisia). La presencia de una afinidad moderada por la inhibición de Dos pips y una rasgadura
la recaptación de serotonina sugiere un potencial antidepresivo y, de hecho,
aripiprazol
los primeros estudios en la depresión bipolar muestran una eficacia prometedora.
El aripiprazol es el “pepita” original y es un agonista parcial D2/5HT1A (ver Figura

5-56). Debido a sus acciones agonistas parciales D2 , el aripiprazol tiene efectos

Aunque aún no se ha aclarado por completo, los estudios preclínicos
secundarios motores relativamente bajos, principalmente acatisia, y en realidad
la evidencia sugiere un nuevo mecanismo de acción de lumateperona
reduce la prolactina en lugar de elevarla. Solo tiene una afinidad moderada por
en los receptores D2 . Recuerde que los hallazgos de PET muestran una
5HT2A.
síntesis y liberación de dopamina presináptica mejoradas (Figuras 4-15 y
receptores (Figura 5-32), pero mayor afinidad por 5HT1A
4-16; también compare la Figura 5-55A y B). Los bloqueadores de dopamina
receptores (Figura 5-33). El aripiprazol es eficaz para tratar la esquizofrenia/
2 generalmente no discriminan entre los receptores D2 presinápticos y los
mantenimiento (a partir de los 13 años) y también la agitación (intramuscular) y la
receptores D2 postsinápticos (Figura 5-55C). Cuando se administran estos
manía bipolar/mantenimiento (a partir de los 10 años), y también está aprobado
bloqueadores D2 , bloquean el D2 presináptico
para su uso en varios otros grupos de niños y adolescentes, incluida la irritabilidad

relacionada con el autismo (de 5 a 17 años) y síndrome de Tourette (de 6 a 18

receptores, provocando la desinhibición de la liberación de dopamina
años). Está aprobado para el tratamiento adyuvante de los ISRS/IRSN para el
presináptica, ¡empeorando las cosas! Aunque eso podría ser lo último que
trastorno depresivo mayor, y este es, con mucho, su principal uso en la práctica
desea en el tratamiento de la psicosis de la esquizofrenia, la solución es bloquear
5
clínica en los EE. UU. No está aprobado para la depresión bipolar, pero se usa
completamente el D2
comúnmente fuera de etiqueta para eso. Por supuesto, se desconoce cómo
receptores postsinápticos que esta liberación extra de dopamina no
funciona el aripiprazol en la depresión en comparación con cómo funciona en la
importa (Figura 5-55C). Sin embargo, en el caso de lumateperona, la
esquizofrenia, pero su potente agonista parcial 5HT1A (Figura 5-33) y sus
evidencia preclínica sugiere que puede tener acciones agonistas presinápticas
propiedades antagonistas de 5HT2C y 5HT7 (Figuras 5-37 y 5-39) son
y acciones antagonistas postsinápticas, una combinación única de
explicaciones teóricas para posibles acciones antidepresivas, ya que estas serían
mecanismos. Los datos preclínicos que muestran acciones potencialmente
activas a las dosis bajas generalmente utilizadas para tratar la depresión. El
únicas para reducir la síntesis de dopamina por la tirosina hidroxilasa
aripiprazol carece de las propiedades farmacológicas normalmente asociadas
presináptica y otra fosforilación de proteínas presinápticas o cambios en las
con la sedación, a saber, colinérgico muscarínico y H1
corrientes iónicas mediadas por glutamato sugieren cómo esto puede ocurrir

como una acción que lo diferencia potencialmente de otros fármacos

bloqueadores D2 para la psicosis . 5-55D).

propiedades antagonistas de la histamina (Figura 5-41), por lo que generalmente

no es sedante. Una característica diferenciadora importante del aripiprazol es

Cualquiera que sea el mecanismo, si el agonismo presináptico D2 es
que, al igual que la ziprasidona y la lurasidona, tiene poca o ninguna propensión
causado por lumateperona en lugar del antagonismo presináptico
al aumento de peso, aunque el aumento de peso puede ser un problema para
característico de las otras drogas de esta clase, la lumateperona teóricamente
algunos, incluidos algunos niños y adolescentes.
desactivaría la síntesis de dopamina presinápticamente para reducir el exceso

de dopamina presente en las sinapsis de dopamina presinápticas en la psicosis

Una formulación de dosificación intramuscular de aripiprazol para uso a
(Figura 5- 55D). Eso significaría que sería necesario menos antagonismo D2
corto plazo está disponible como una tableta que se desintegra por vía oral y
postsináptico para tener un efecto antipsicótico porque la liberación de dopamina
una formulación líquida. Están disponibles un inyectable de acción prolongada
ya está disminuida. Si se puede demostrar que la lumateperona tiene tal
de 4 semanas y otro inyectable de acción prolongada de 4 a 6 a 8 semanas,
mecanismo de agonismo parcial presináptico de los receptores D2 , combinado
este último con una inyección de carga el primer día que no requiere una carga
con su antagonismo 5HT2A altamente potente bien establecido , esto podría
oral continua.
explicar por qué la lumateperona tiene eficacia antipsicótica en la esquizofrenia
Estas formulaciones son opciones comúnmente utilizadas para asegurar
con bajas cantidades de D2 postsináptico.
el cumplimiento, especialmente en la psicosis de inicio temprano donde el

perfil de tolerabilidad favorable del aripiprazol puede ser particularmente bien

recibido.

antagonismo en comparación con la mayoría de los otros fármacos de esta brexpiprazol

clase (y una baja cantidad de efectos secundarios motores y metabólicos). El segundo “pepita” es brexpiprazol (Figura 5-57). Tal como su nombre lo
Se necesitan más investigaciones para aclarar esta posible explicación. La indica, el brexpiprazol está relacionado química y farmacológicamente con
lumateperona también se encuentra en ensayos clínicos para la depresión el aripiprazol. Sin embargo, difiere farmacológicamente del aripiprazol en
bipolar. que

239
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
tiene un antagonismo 5HT2A más potente (Figura 5-32), agonismo
parcial 5HT1A (Figura 5-33) y antagonismo ÿ1 (Figura 5-42) en relación
con su agonismo parcial D2 (Figura 5-57) que aripiprazol (Figura 5- 56),
que teóricamente debería reducir su propensión a causar efectos
secundarios motores y acatisia. Hay algún indicio de que
puede haber una acatisia reducida con brexpiprazol en
comparación con aripiprazol, pero esto no se ha probado en ensayos
directos. Al igual que el aripiprazol, el brexpiprazol está aprobado para
el tratamiento de la esquizofrenia, pero a diferencia del aripiprazol, no
está indicado para el tratamiento de la manía bipolar aguda.
El brexpiprazol (Figura 5-57) tiene un agonista parcial de
5HT1A (Figura 5-33) y una potencia relativamente mayor para la
unión de ÿ1 (Figura 5-42) y ÿ2 (Figura 5-35) que el aripiprazol. En
teoría, estas propiedades podrían contribuir a las acciones
antidepresivas (mecanismos explicados e ilustrados con más detalle en
el Capítulo 7 sobre tratamientos para los trastornos del estado de ánimo).
En teoría, las acciones de alfa-1 en particular podrían ayudar a explicar la
eficacia que ha demostrado el brexpiprazol en algunas de sus posibles
indicaciones novedosas.
Específicamente, el brexpiprazol se encuentra en etapa
avanzada de desarrollo clínico con estudios positivos para el
tratamiento de la agitación en la demencia (discutido más adelante en el
Capítulo 12 sobre demencia). También hay datos preliminares
prometedores para el brexpiprazol cuando se combina con el ISRS
sertralina para el tratamiento del TEPT.
cariprazina
La cariprazina (fig. 5-58) es el “desgarro” de este grupo y es
otro agonista parcial D2/5HT1A aprobado para la esquizofrenia
y también para la manía bipolar aguda.
La cariprazina con sus potentes acciones agonistas parciales
de 5HT1A (fig. 5-33) a pesar del menor antagonismo de 5HT2A (fig.
5-32) muestra una baja incidencia de parkinsonismo inducido por
fármacos, pero algo de acatisia, que puede reducirse mucho mediante
una titulación de dosis lenta. La cariprazina tiene dos metabolitos activos
de larga a muy larga duración con un potencial novedoso e interesante
para el desarrollo como un "depósito oral" semanal, quincenal o incluso
mensual, que tarda más en alcanzar el estado estacionario pero tiene
una reducción menor en los niveles plasmáticos del fármaco como dosis.
se salta
La cariprazina ha demostrado ser un agente altamente eficaz
y bien tolerado para el tratamiento de la depresión bipolar en dosis
más bajas. Al igual que la lurasidona, que también está aprobada
para la depresión bipolar, la cariprazina tiene una propensión muy
baja al aumento de peso o al trastorno metabólico. Al igual que otros
fármacos de esta clase, la cariprazina tiene acciones tanto 5HT1A
como ÿ1 y ÿ2 , lo que sugiere eficacia antidepresiva, pero es la misma
240
potentes acciones agonistas parciales D3 que son quizás las
características farmacológicas más distintivas y novedosas. El papel
de los receptores D3 recién se está aclarando en humanos, ya que
los estudios preclínicos sugieren un potencial terapéutico del
agonismo parcial D3 para la cognición, el estado de ánimo, las
emociones y la recompensa/abuso de sustancias, así como los
síntomas negativos. De hecho, se ha demostrado que la cariprazina es
superior a la D2/5HT2A
tratamiento antagonista para la mejora de los síntomas negativos en la
esquizofrenia.
El mecanismo de acción del agonismo parcial D3 se ilustrará y
explicará con mayor detalle en el Capítulo 7 sobre tratamientos para los
trastornos del estado de ánimo. En resumen, antagonista D3 /
la acción agonista parcial puede bloquear la D3 postsináptica clave
receptores en áreas límbicas para reducir la hiperactividad de la dopamina
en el cuerpo estriado emocional y receptores D3 presinápticos
somatodendríticos clave en el área tegmental ventral/
centro mesostriatal/integrativo para aumentar la liberación de dopamina
en la corteza prefrontal y mejorar los síntomas negativos, afectivos y
cognitivos. Por esta razón, los ensayos clínicos y la experiencia clínica
sugieren una sólida eficacia de la cariprazina en todo el espectro de
trastornos del estado de ánimo para todas las combinaciones de manía y
depresión, como se ilustrará y describirá en el Capítulo 7.
Antagonista selectivo de 5HT2A
pimavanserina
La pimavanserina (Figura 5-59) es el único fármaco conocido
con eficacia antipsicótica comprobada que no tiene D2
acciones antagonistas/agonistas parciales. Este fármaco tiene un
potente antagonista de 5HT2A con acciones antagonistas menores de
5HT2C , a veces llamado agonismo inverso, como se explicó
anteriormente en este capítulo y como se ilustra en la figura 5-15. El
papel del antagonismo de 5HT2C en el tratamiento de la psicosis no
está claro, pero las acciones del antagonista de 5HT2C teóricamente
mejorarían la liberación de dopamina tanto en la depresión como en los
síntomas negativos de la esquizofrenia. De hecho, la pimavanserina se
está probando como agente potenciador de los ISRS/IRSN, con algunos
resultados preliminares positivos en el trastorno depresivo mayor, y como
agente potenciador de los agentes D2/5HT2A/5HT1A en los síntomas
negativos de la esquizofrenia, también con resultados positivos en los
primeros ensayos. .
Está aprobado para el tratamiento de la psicosis en la enfermedad de
Parkinson y en las últimas pruebas de psicosis en la demencia.
Los demás
sertindol
El sertindol (Figura 5-60) es un antagonista del receptor
5HT2A/D2 aprobado originalmente en algunos países
europeos, luego retirado para realizar más pruebas de su eficacia.
Machine Translated by Google
seguridad cardíaca y potencial de prolongación del QTc, y luego
reintroducido en ciertos países como una segunda línea
agente. Puede ser útil para algunos pacientes en los que han fallado
otros antipsicóticos, y que pueden tener un seguimiento estrecho de su
estado cardíaco y de las interacciones farmacológicas.
perospirona
La perospirona (Figura 5-61) es otro 5HT2A y D2
antagonista disponible en Asia para tratar la esquizofrenia.
Las acciones agonistas parciales de 5HT1A pueden contribuir a
su eficacia y/o tolerabilidad. Su capacidad para causar aumento de
peso, dislipidemia, resistencia a la insulina y diabetes no está bien
investigada. Generalmente se administra tres veces al día, existiendo
más experiencia en el tratamiento de la esquizofrenia que en el
tratamiento de la manía.
Blonanserina
Blonanserin (Figura 5-62) también es un antagonista de 5HT2A/D2 ,
disponible en Asia para tratar la esquizofrenia y se administra dos veces
al día. Blonanserin tiene la propiedad única de mayor afinidad por el
receptor D3 que la dopamina por el receptor D3 (como la cariprazina), lo
que sugiere una posible utilidad para los síntomas negativos de la
esquizofrenia y la depresión bipolar, pero aún no se ha estudiado bien en
estas indicaciones.
TRATAMIENTOS FUTUROS PARA
ESQUIZOFRENIA
Roluperidona (MIN-101)
La roluperidona (figura 5-63) es un antagonista de 5HT2A con acciones
adicionales de antagonista ÿ2 , que se encuentra en estudio para la
esquizofrenia. Los primeros estudios sugieren una posible eficacia para
los síntomas negativos y los ensayos están en curso.
Antagonistas D3
Además de la cariprazina y la blonanserina (las cuales son únicas
en su potente antagonista D3 /
propiedades agonistas parciales), otros antagonistas D3 /agonistas
parciales están en ensayos clínicos. Uno es F17464, que tiene una
mayor selectividad por los receptores D3 que por los receptores D2 o
5HT1A , y que ha demostrado eficacia en la esquizofrenia en los
primeros estudios.
Agonistas del receptor de trazas de amina y SEP-363856
Un nuevo y emocionante mecanismo potencial de acción antipsicótica
es el agonismo de trazas de amina que actúa específicamente en el
receptor tipo 1 asociado a trazas de amina (TAAR1). ¿Qué es una
amina traza y por qué la acción antipsicótica dirigida a sus receptores?
Hay cinco trazas principales
Capítulo 5: Objetivo de la psicosis
aminas en humanos y seis receptores humanos asociados con aminas
traza, pero el receptor más importante es TAAR1 (cuadro 5-3). Las trazas
de aminas se forman a partir de aminoácidos cuando se omite el paso de
tirosina hidroxilasa (ver Figura 4-2) o el paso de triptófano hidroxilasa (ver
Figura 4-36) . Las trazas de aminas han sido un misterio durante mucho
tiempo, ya que solo están presentes en cantidades mínimas, no se
almacenan en vesículas sinápticas y no se liberan al activarse los nervios.
El hecho de que los receptores TAAR1 estén localizados en los centros del
tronco encefálico de monoaminas y en
Las áreas de proyección de monoaminas (Figura 5-64) han hecho
pensar durante mucho tiempo a los psicofarmacólogos que las trazas
de aminas podrían estar implicadas en la regulación de la acción de
las monoaminas, aunque las trazas de aminas no son neurotransmisores
por derecho propio. En cambio, las trazas de aminas han sido llamadas
“el reóstato de la neurotransmisión dopaminérgica, glutamatérgica y
5
serotoninérgica”, manteniendo la neurotransmisión central dentro de
límites fisiológicos definidos.
El mecanismo hipotético actual de los antipsicóticos
La acción de los agonistas de TAAR1 es que actúan de manera
tónica tanto presináptica como postsinápticamente para prevenir la
hiperactividad dopaminérgica de la psicosis y la manía (Figuras 4-15 y
4-16). Por lo tanto, los agonistas de TAAR1 son potencialmente una nueva
forma de prevenir la hiperactividad de la dopamina en los receptores D2 .
¿Cómo lo hacen? Receptores TAAR1 teóricamente
previenen la hiperactividad de la dopamina después de la
ocupación por un agonista a través de la translocación a la
membrana sináptica, donde se acoplan con los receptores D2 (llamada
heterodimerización), lo que hace que el sistema del segundo mensajero
decida ir con la proteína inhibidora G (Gi)
Cuadro 5-3 Trazas de aminas y sus receptores
Cinco principales trazas de aminas en humanos
ÿ-feniletilamina (PEA)
p-tiramina
triptamina
p-Octopamina
p-sinefrina
Seis receptores humanos asociados a trazas de aminas (TAAR)
TAAR1 (TAAR principal en humanos)
TAAR2
TAAR5
TAAR6
TAAR8
TAAR9
241
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
cascada de transducción de señales en lugar de la vía de la arrestina
ÿ 2 (figura 5-65A, B). Se puede decir que los receptores TAAR1
“sesgan” a los receptores D2 alejándolos de la ÿ-arrestina 2 y
acercándolos al segundo mensajero regulado por la proteína Gi (Figura
5-65B).
¿Por qué importa esto? Cuando la heterodimerización
con TAAR1 sucede con los receptores D2 presinápticos , las
consecuencias aguas abajo de la vía Gi se amplifican y éstas
incluyen la inhibición de la síntesis y liberación de dopamina
(área presináptica de la figura 5-65B). Eso sería bueno si la
dopamina está en exceso presinápticamente, como parece ocurrir
en la psicosis y en la manía. Cuando la señalización postsináptica
del receptor D2 también se desvía de la vía de la ÿ-arrestina 2 a la
vía Gi por los receptores D2 postsinápticos "sesgados" y
heterodimerizados , esto teóricamente mitiga las consecuencias de
las señales excesivas a través de la ÿ-arrestina a un exceso de
GSK-3 (glucógeno sintasa). activación de la quinasa 3) que resulta
de la sobreestimulación del receptor D2 postsináptico (área
postsináptica de la figura 5-65B).
La conclusión de todo esto es que los agonistas de TAAR1 pueden
mejorar los autorreceptores D2 presinápticos (apagando así la
síntesis y liberación de dopamina) al mismo tiempo que reduce
algunas de las funciones posteriores no deseadas de los receptores
D2 postsinápticos excesivamente activos (mitigando así los efectos de
la liberación excesiva de dopamina en la psicosis y la manía). Además,
el agonismo de TAAR1 realiza acciones tanto presinápticas como
postsinápticas sin bloquear directamente farmacológicamente el
receptor D2 . (Figura 5-65B).
SEP-363856 (Figura 5-66) es un ejemplo de un agonista de
TAAR1 con afinidad débil por el receptor TAAR1 así como afinidades
más débiles por los receptores 5HT1D y 5HT7 como antagonista y por
el receptor 5HT1A como agonista. Sorprendentemente, este
medicamento mostró evidencia conductual preclínica de eficacia para
la psicosis, y solo entonces se descubrió su mecanismo de acción
farmacológico y molecular sobre los receptores TAAR1. Ya, un estudio
inicial en pacientes con esquizofrenia ha confirmado la acción
antipsicótica con pocos efectos secundarios, y los reguladores han
otorgado al fármaco un estatus de avance. Se están realizando más
ensayos.
Agonistas colinérgicos
La activación de los receptores colinérgicos muscarínicos centrales,
ya sea directamente o por modulación alostérica, está bajo
investigación como un nuevo mecanismo antipsicótico.
Los estudios preclínicos y post mortem en pacientes con
esquizofrenia sugieren que el receptor colinérgico central
242
alteraciones pueden ser clave para la fisiopatología de la
esquizofrenia. El agonismo del receptor M4 puede reducir
los síntomas psicóticos, mientras que el agonismo del receptor M1
puede ser más relevante para mejorar los déficits cognitivos de la
esquizofrenia. Xanomelina (Figura 5-67), como M4/M1
agonista central, disminuye la activación de las células
dopaminérgicas en el área tegmentaria ventral. Esto teóricamente
reduciría los síntomas psicóticos positivos. La xanomelina también
aumenta los niveles extracelulares de dopamina en la corteza
prefrontal, lo que teóricamente mejoraría los síntomas cognitivos,
negativos y afectivos. La xanomelina combinada con tropsium, un
anticolinérgico que no penetra en el cerebro y que bloquea los efectos
secundarios activados por M2 y M3 en la periferia, ha demostrado una
eficacia y tolerabilidad prometedoras para los síntomas psicóticos de
la esquizofrenia con efectos secundarios mejorados y está progresando
como un avance potencial en ensayos clínicos avanzados.
El perfil de unión conocido de la xanomelina en los receptores
colinérgicos muscarínicos y en los receptores de serotonina se
muestra en la figura 5-67.
Algunas otras ideas
Aunque se han estudiado varios agentes dirigidos a la
neurotransmisión del glutamato en la esquizofrenia, la
mayoría no ha tenido resultados consistentemente positivos o de
eficacia sólida. Una idea novedosa que aún se persigue es inhibir la
enzima DAO (D-aminoácido oxidasa) como una forma de estimular la
función del glutamato (ver Figura 4-22).
Otro enfoque novedoso para bloquear los efectos de la
dopamina hiperactiva es bloquear la acción de la enzima
fosfodiesterasa tipo 9/10; varios medicamentos potenciales están
en desarrollo clínico. Este mecanismo altera la cascada de
transducción de la señal del segundo mensajero de la dopamina en
los receptores D1 y D2 y puede tener efectos posteriores similares al
bloqueo de los receptores D2 , y hacerlo de manera más selectiva en
las neuronas de dopamina que se cree que son hiperactivas en la
esquizofrenia.
RESUMEN
Este capítulo revisa los fármacos utilizados para tratar la psicosis,
pero ha evitado el término “antipsicóticos”, ya que estos mismos
agentes se utilizan con más frecuencia para otras indicaciones,
como la depresión unipolar y bipolar. En cambio, se explora en
detalle el mecanismo hipotético de la “acción antipsicótica”.
Específicamente, este capítulo revisa la farmacología de los
fármacos que tratan la psicosis, incluidos aquellos con propiedades
predominantemente antagonistas D2 , aquellos
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con propiedades de antagonista de 5HT2A /antagonista de D2 ,
aquellos con propiedades de agonista parcial de D2/5HT1A y
aquellos con propiedades de antagonista selectivo de 5HT2A . Estos
agentes se comparan y contrastan entre estos diversos subtipos de
receptores de dopamina y serotonina y sus acciones de receptor se
vinculan con acciones terapéuticas hipotéticas, así como con efectos
secundarios. Múltiples propiedades adicionales de unión a receptores
en otros sitios de receptores de neurotransmisores que se supone
que están relacionados con clínicas adicionales.
Capítulo 5: Objetivo de la psicosis
Se presentan y discuten las acciones de estos agentes,
especialmente a sus acciones antidepresivas. También se presentan
otras acciones de los receptores hipotéticamente vinculadas a
efectos secundarios adicionales. Se analizan en detalle las
propiedades farmacológicas y clínicas de dos docenas de fármacos
específicos comercializados o en ensayos clínicos en etapa
avanzada, incluidos nuevos y emocionantes mecanismos de acción
potenciales en los receptores asociados con aminas traza y en los
receptores colinérgicos muscarínicos.
243
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Redes de neurotransmisores
Noradrenalina y ácido 6ÿ-aminobutírico (GABA)
Descripción de los trastornos del estado de ánimo 244
Espectro de estado de ánimo 244
Distinguir la depresión unipolar de la bipolar
depresión 249
Características mixtas: son trastornos del estado de ánimo
¿Progresivo? 251
Neurobiología de los trastornos del estado de ánimo 252
Neurotransmisores 252
En este capítulo se analizan los trastornos caracterizados por
anomalías del estado de ánimo: depresión, manía o mezclas de ambas.
Aquí se incluyen descripciones de una amplia variedad de trastornos del
estado de ánimo que ocurren en un amplio espectro clínico. Las descripciones
clínicas y los criterios sobre cómo diagnosticar los trastornos del estado de
ánimo solo se mencionarán de pasada. El lector debe consultar fuentes de
referencia estándar para este material. En este capítulo también se incluye un
análisis de cómo los sistemas de neurotransmisores de monoamina se han
vinculado hipotéticamente durante mucho tiempo con la base biológica de los
trastornos del estado de ánimo. También cubriremos los avances más recientes
en neurobiología que relacionan los trastornos del estado de ánimo con el
glutamato, el GABA (ácido ÿ-aminobutírico), los factores neurotróficos, la
neuroinflamación y el estrés.
Los trastornos del estado de ánimo tienen muchos
síntomas y abordarlos clínicamente implica primero construir un diagnóstico
a partir del perfil de síntomas de un paciente determinado, pero luego
deconstruir el trastorno del estado de ánimo de ese paciente en sus
síntomas componentes para que cada síntoma pueda ser tratado
individualmente de manera terapéutica. Discutiremos cómo combinar este
enfoque clínico para el diagnóstico con un enfoque neurobiológico para el
tratamiento, relacionando primero cada síntoma con su hipotéticamente mal
funcionamiento del circuito cerebral, regulado por uno o más neurotransmisores.
La siguiente estrategia es seleccionar medicamentos que se dirijan a los
neurotransmisores específicos en los circuitos cerebrales sintomáticos
específicos en un paciente determinado. El objetivo es mejorar la eficiencia del
procesamiento de la información en esos circuitos cerebrales y, por lo tanto,
reducir los síntomas. Cubrir la base neurobiológica de los trastornos del estado
de ánimo en este capítulo sienta las bases para comprender los mecanismos
de
244
La hipótesis de las monoaminas de la depresión 264
La hipótesis del receptor de monoamina y
Factores neurotróficos 264
Más allá de las monoaminas: la neuroplasticidad y
Hipótesis de la neuroprogresión de la depresión 266
Síntomas y circuitos en los trastornos del estado de ánimo 277
Selecciones de tratamiento basadas en síntomas 279
Resumen 282
acción y cómo seleccionar tratamientos farmacológicos específicos
en el Capítulo 7.
DESCRIPCIÓN DEL ÁNIMO
TRASTORNOS
Espectro de estado de ánimo
Los trastornos del estado de ánimo a menudo se denominan trastornos
afectivos, ya que el afecto es la manifestación externa del estado de ánimo,
una emoción que, sin embargo, se siente internamente y se denomina
estado de ánimo. Los trastornos del estado de ánimo no se tratan solo del
estado de ánimo. El diagnóstico de un episodio depresivo mayor requiere
la presencia de al menos cinco síntomas, de los cuales sólo uno es el
estado de ánimo deprimido (Figura 6-1). De manera similar, un episodio
maníaco requiere algo más que un estado de ánimo elevado, expansivo o
irritable; debe haber al menos tres o cuatro síntomas adicionales (Figura 6-2).
Clásicamente, los síntomas del estado de ánimo de la manía y
la depresión son “polos” opuestos (Figuras 6-3 a 6-6). Este concepto
ha generado los términos depresión “unipolar” (es decir, pacientes que
experimentan solo la depresión
o polo deprimido) (Figuras 6-3 y 6-4) y "bipolar" (es decir, pacientes que
en diferentes momentos experimentan la
o manía (Figuras 6-3 y 6-5) o hipomanía (Figuras 6-3 y 6-6) y el polo
hacia abajo, es decir, polo deprimido (Figuras 6-3, 6-5 y 6-6) . Los pacientes
bipolares I tienen episodios maníacos completos seguidos por lo general de
episodios depresivos (Figura 6-5). El trastorno bipolar II se caracteriza por al
menos un episodio hipomaníaco y un episodio depresivo mayor (figura 6-6).
La depresión y la manía pueden incluso ocurrir simultáneamente, lo cual es
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Capítulo 6: Trastornos del estado de ánimo

Dimensiones de los síntomas de un episodio depresivo mayor

estado de ánimo deprimido

apatía/
pérdida de interés

uno de estos requerido

trastornos del sueño psicomotor fatiga

250
250
peso/
apetito o

cambios
cuatro más
de estos
culpa requeridos

suicida
ideación

inutilidad disfunción ejecutiva 6

Figura 6-1 Síntomas del DSM-5 de un episodio depresivo mayor. De acuerdo con el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, quinta
edición (DSM-5), un episodio depresivo mayor consiste en un estado de ánimo deprimido o pérdida de interés y al menos cuatro de los siguientes: cambios en el
peso/apetito, insomnio o hipersomnia, trastornos psicomotores. agitación o retraso, fatiga, sentimientos de culpa o inutilidad, disfunción ejecutiva e ideación
suicida.

Dimensiones de los síntomas de un episodio maníaco

síntomas necesarios para

el diagnóstico

estado de ánimo elevado/ estado de ánimo irritable

expansivo

disminución de la necesidad de
aumento dirigido a objetivos
actividad o dormir
toma
autoestima agitación
inflada/ de riesgos más
tres o más
de
grandiosidad
estas
y luego fui allí y luego al siguiente lugar y así (cuatro si
sucesivamente y luego hasta allí
y luego el mercado y luego un perro ladraba el estado de ánimo es
y luego vi un gatito y luego
el perro comenzó a perseguir al gatito y
luego entré al mercado y
solamente
compró un poco de queso y algunos
ensalada y aderezo y
irritable)
distraible/
concentración
más hablador
vuelo de ideas/
discurso presionado pensamientos acelerados

Figura 6-2 Síntomas del DSM-5 de un episodio maníaco. Según el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, quinta edición (DSM-5), un
episodio maníaco consiste en un estado de ánimo elevado/expansivo o un estado de ánimo irritable. Además, deben estar presentes al menos tres de los
siguientes (cuatro si el estado de ánimo es irritable): autoestima/grandiosidad infladas, aumento de la actividad dirigida a un objetivo o agitación, toma de riesgos,
disminución de la necesidad de dormir, distracción, habla presionada y carreras pensamientos.

245
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

manía

hipomanía
HIPOMANIA caracteristicas mixtas
de manía
CARACTERÍSTICAS MIXTAS DE MANIA

CARACTERÍSTICAS MIXTAS DE LA DEPRESIÓN

caracteristicas mixtas
de la depresión

depresión

Figura 6-3 Episodios del estado de ánimo. Los síntomas del estado de ánimo existen a lo largo de un espectro, y los extremos polares son manía o hipomanía pura
(polo "arriba") y depresión pura (polo "abajo"). Los pacientes también pueden experimentar episodios de humor que incluyen síntomas de ambos polos; tales episodios
pueden describirse como manía/hipomanía con características mixtas de depresión o depresión con características mixtas de manía. Un paciente puede tener cualquier
combinación de estos episodios durante el curso de la enfermedad; Los episodios maníacos o depresivos subsindrómicos también ocurren durante el curso de la
enfermedad, en cuyo caso no hay suficientes síntomas o los síntomas no son lo suficientemente graves como para cumplir con los criterios de diagnóstico para uno de
estos episodios. Por lo tanto, la presentación de los trastornos del estado de ánimo puede variar ampliamente.

Trastorno depresivo mayor

Episodio único o monopolar recurrente

HIPOMANIA
CARACTERÍSTICAS MIXTAS DE MANIA

CARACTERÍSTICAS MIXTAS DE LA DEPRESIÓN

episodio único recurrente

Figura 6-4 Trastorno depresivo mayor. El trastorno depresivo mayor se define por la aparición de al menos un único episodio depresivo mayor, aunque la mayoría
de los pacientes experimentarán episodios recurrentes.

246
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Trastorno bipolar I
Episodio maníaco +/– Episodio depresivo mayor

HIPOMANIA
CARACTERÍSTICAS MIXTAS DE MANIA
maníaco maníaco con
mezclado
depresivo
caracteristicas
(después

CARACTERÍSTICAS MIXTAS DE LA DEPRESIÓN de maníaco

episodio)

Figura 6-5 Trastorno bipolar I. El trastorno bipolar I se define como la aparición de al menos un episodio maníaco. Los pacientes con trastorno
bipolar I suelen experimentar también episodios depresivos mayores, aunque esto no es necesario para el diagnóstico de trastorno bipolar I. También
es común que los pacientes experimenten episodios maníacos con características mixtas de depresión.

Trastorno Bipolar II
Episodios depresivos mayores e hipomaníacos

HIPOMANIA

Figura 6-6 Trastorno bipolar II. El trastorno bipolar II se define como un curso de enfermedad que consiste en uno o más episodios depresivos mayores
y al menos un episodio hipomaníaco.

247
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

llamado estado de ánimo “mixto” o, en el DSM-5, y hacia el concepto de que son extremos opuestos de un
“características mixtas” (Figura 6-7; Tabla 6-1). La espectro, con todos los grados de mezclas en el medio
introducción del modificador de características mixtas ha (Figura 6-7). Muchos pacientes reales no son ni puramente
alejado el campo de considerar la depresión y la manía como categorías
depresivos
distintas. ni puramente maníacos, sino una mezcla de ambos,

Cuadro 6-1 Características mixtas (DSM-5) de episodios maníacos, hipomaníacos y depresivos mayores

Episodio maníaco o hipomaníaco, con características mixtas

Criterios completos para episodio maníaco o hipomaníaco

Al menos tres de los siguientes síntomas de depresión:

Estado de ánimo deprimido

Pérdida de interés o placer.

Retraso psicomotor

Fatiga o pérdida de energía.

Sentimientos de inutilidad o culpa excesiva o inapropiada

Pensamientos recurrentes de muerte o ideación/acciones suicidas

Episodio depresivo, con rasgos mixtos

Criterios completos para un episodio depresivo mayor

Al menos tres de los siguientes síntomas maníacos/hipomaníacos:

Estado de ánimo elevado y expansivo (p. ej., sentirse exaltado, emocionado o hiperactivo)

Autoestima inflada o grandiosidad

Más hablador de lo habitual o sentirse presionado para seguir hablando

Fuga de ideas o experiencia subjetiva de que los pensamientos se aceleran

Aumento de la energía o actividad dirigida a objetivos

Mayor o excesiva participación en actividades que tienen un alto potencial de consecuencias dolorosas

Disminución de la necesidad de dormir.

(*No incluye: agitación psicomotora)

(*No incluye: irritabilidad)

(*No incluye: distracción)

Espectros de trastornos del estado de ánimo

depresión manía
con rasgos mixtos con características mixtas

Figura 6-7 Espectros de trastornos del estado de ánimo. Los síntomas depresivos y los síntomas maníacos pueden ocurrir como
parte del mismo episodio; esto se denomina “características mixtas” y puede definirse como depresión con características mixtas, en la
que dominan los síntomas depresivos, o como manía con características mixtas, en la que dominan los síntomas maníacos. Por lo tanto,
los trastornos del estado de ánimo se entienden mejor como un espectro, más que como diagnósticos categóricos discretos.

248
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Capítulo 6: Trastornos del estado de ánimo

con la combinación específica de síntomas cambiando a lo Distinguir la depresión unipolar de la depresión

largo del espectro del estado de ánimo a lo largo de la bipolar
enfermedad. Esto es similar a la evolución en la Además de los antecedentes de un episodio maníaco/hipomaníaco
conceptualización de la esquizofrenia frente al trastorno bipolar, previo, los pacientes con episodios depresivos unipolares (Figura 6-4)
donde el antiguo modelo dicotómico (Figura 6-8) ha sido se diagnostican utilizando los mismos criterios de síntomas (Figura
reemplazado en gran medida por un espectro de modelo de 6-1) que los pacientes con episodios depresivos bipolares (Figuras
enfermedad continuo, que va desde el trastorno psicótico puro 6-5 y 6- 6). A pesar de síntomas similares, los pacientes con
hasta el trastorno del estado de ánimo puro ( Figura 6-8). 9).

Figura 6-8 Esquizofrenia y trastorno

Esquizofrenia y Trastorno Bipolar bipolar: modelo de enfermedad dicotómico.
La esquizofrenia y el trastorno bipolar se han
Modelo de enfermedad dicotómico
conceptualizado como trastornos dicotómicos
y como pertenecientes a un continuo.

En el modelo de enfermedad dicotómica,

esquizoafectivo Bipolar la esquizofrenia consiste en una psicosis
Esquizofrenia Trastorno Trastorno crónica e incesante, con malos resultados
esperados. El trastorno bipolar consiste
• manía en manía cíclica y otros episodios del
• psicosis • psicosis
estado de ánimo y tiene mejores resultados
esperados que la esquizofrenia. Un tercer
• crónica, incesante • desorden de ánimo • desorden de ánimo trastorno distinto es el trastorno esquizoafectivo,
caracterizado tanto por psicosis como por un 6
trastorno del estado de ánimo.
•
resultado mediocre • cíclico

• “incluso un rastro de • buen resultado

esquizofrenia es
esquizofrenia” • “incluso un rastro de un
trastorno del estado de ánimo
es un trastorno del estado de ánimo”

Esquizofrenia y Trastorno Bipolar

Modelo de enfermedad continua

trastorno esquizoafectivo

evitativo
esquizoide

esquizotípico paranoico
ession
ultra
pródromo
depresión posparto
manía/depresión mixta
subsíndromede psicosis depresión catatónica
trastorno
psicótico
de alto riesgo melancolía
desorden compartido
delirante trastorno defectivo
Af estacional
trastorno ession
esquizofreniforme depresión atípica
trastorno psicótico breve depresión
esquizofrenia desorden de ánimo

Figura 6-9 Esquizofrenia y trastorno bipolar: modelo de enfermedad continua. La esquizofrenia y el trastorno bipolar se han conceptualizado
como trastornos dicotómicos y como pertenecientes a un continuo. En el modelo de enfermedad continua, la esquizofrenia y los trastornos del estado de
ánimo caen a lo largo de un continuo en el que la psicosis, los delirios y el comportamiento de evitación paranoide están en un extremo y la depresión y
otros síntomas del estado de ánimo están en el otro extremo. En el medio se encuentran la depresión psicótica y el trastorno esquizoafectivo.

249
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

la depresión unipolar versus la bipolar tienen diferentes resultados
a largo plazo y, en general, deben recibir tratamientos diferentes.
Desafortunadamente, el diagnóstico erróneo o el diagnóstico
tardío de la depresión bipolar es muy común.
Más de un tercio de los pacientes con depresión unipolar
finalmente son re-diagnosticados con trastorno bipolar y tal vez
hasta el 60% de los pacientes deprimidos con trastorno bipolar II son
inicialmente diagnosticados con depresión unipolar. En algunos
casos, esto se debe a que el paciente tuvo episodios depresivos
antes de tener episodios maníacos o hipomaníacos, y no se pudo
hacer un diagnóstico bipolar. En otros casos, se pasa por alto el
diagnóstico de un episodio maníaco o hipomaníaco pasado porque
los pacientes con trastorno bipolar a menudo se presentan en la fase
puede conducir a una peor calidad de vida debido a un tratamiento
inadecuado (para la depresión unipolar en lugar de para la
depresión bipolar) y esto puede ser ineficaz o incluso peligroso. Es
decir, la demora en el tratamiento apropiado en la depresión bipolar
puede aumentar el riesgo de cambios en el estado de ánimo,
recaídas y suicidio, e incluso disminuir las posibilidades de responder
a los tratamientos bipolares apropiados una vez que se administran
más tarde.
Por lo tanto, es importante distinguir la depresión unipolar
de la bipolar. ¿Hay alguna forma de hacer esto cuando el paciente
está en un estado depresivo que no sea encontrar un historial previo
de manía/hipomanía? La respuesta corta es no. La respuesta larga
es que hay ciertas características clínicas que favorecen la

de depresión y la hipomanía pasada suele ser agradable para los
pacientes y es posible que no se mencione.
¿Por qué quieres hacer un diagnóstico temprano y preciso?
del trastorno bipolar? Aunque la depresión unipolar de la bipolar
no se puede distinguir fácilmente sobre la base de la sintomatología
actual del paciente, hay algunos indicios que pueden hacer
sospechar un episodio depresivo bipolar en lugar de un episodio
depresivo unipolar (Figura 6-10). Perder el diagnóstico de depresión
bipolar temprano
probabilidad de un episodio depresivo bipolar en lugar de un episodio
depresivo unipolar, y estos factores pueden ser pistas para el
diagnóstico de un episodio depresivo bipolar cuando la historia
pasada de un episodio maníaco/hipomaníaco no está claro (Figura
6-10). Algunos consejos adicionales sobre cómo determinar si un
paciente deprimido es unipolar o bipolar podrían ser dos preguntas
(Tabla 6-2):
"¿Quien es tu papi?" y "¿Dónde está tu mamá?"

Identificar la depresión bipolar

DEPRESION BIPOLAR
Más:
Antecedentes familiares de trastorno bipolar
Antecedentes familiares de abuso de sustancias
Abuso de sustancias comórbidas
HIPOMANIA Intentos de suicidio
Edad temprana de inicio <25 años
Irritabilidad
Síntomas psicóticos
Reactividad del estado de ánimo

Inquietud
Agitación psicomotora (BPII)
Retraso psicomotor (BPI)
Episodios depresivos más cortos
Más episodios depresivos previos
Culpa
Melancolía

Figura 6-10 Identificación de la depresión bipolar. Aunque todos los síntomas de un episodio depresivo mayor pueden ocurrir tanto en la
depresión unipolar como en la bipolar, algunos factores pueden proporcionar indicios, si no certeza diagnóstica, de que el paciente tiene un
trastorno del espectro bipolar. Estos pueden incluir antecedentes familiares de trastorno bipolar, antecedentes familiares de abuso de sustancias,
abuso de sustancias comórbido, antecedentes de intentos de suicidio, edad de inicio más temprana y episodios depresivos más cortos pero más frecuentes.
Algunos síntomas también pueden ser más comunes como parte de una enfermedad bipolar, como irritabilidad, síntomas psicóticos, reactividad
del estado de ánimo, inquietud, agitación o retraso psicomotor, culpa y melancolía.

250
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Capítulo 6: Trastornos del estado de ánimo

Cuadro 6-2 ¿Es depresión unipolar o bipolar? Preguntas que hacer Por un lado, hay evidencia de que la depresión unipolar puede progresar
a características mixtas, las características mixtas pueden progresar a
¿Quien es tu papi?
trastorno bipolar y el trastorno bipolar puede progresar a resistencia al
¿Cuáles son sus antecedentes familiares de: tratamiento (Figura 6-11). La presencia de síntomas maníacos incluso por
•¿desorden de ánimo? debajo del umbral está fuertemente asociada con la conversión al trastorno
bipolar, y cada síntoma maníaco aumenta el riesgo en un 30%. No sabemos
•hospitalizaciones psiquiátricas?
si podemos detener esta marcha hacia un mal resultado, pero la mejor
•¿suicidio?
oportunidad puede ser el reconocimiento temprano y el tratamiento efectivo
•
cualquiera que haya tomado litio, estabilizadores del estado de ánimo, medicamentos que reduzca o elimine todos los síntomas, ya sean maníacos o depresivos,
para la psicosis o la depresión? y hacerlo lo antes posible en el curso de la enfermedad. como sea posible.
•
¿alguien que haya recibido TEC?
¿Cuántos pacientes deprimidos tienen rasgos mixtos?
Estos pueden ser indicios de un trastorno del espectro
unipolar o bipolar en los familiares. Las estimaciones son aproximadamente una cuarta parte de todos
los pacientes con depresión unipolar y un tercio de todos los pacientes
¿Dónde está tu mamá?
con depresión bipolar I o II tienen síntomas subsindrómicos de manía.
Necesito obtener un historial adicional sobre usted de Las estimaciones de características mixtas en la depresión unipolar en
alguien cercano a usted, como su madre o su
niños y adolescentes son aún más altas.
esposa.
En comparación con aquellos con depresión "pura", aquellos con
Los pacientes pueden carecer especialmente de conocimiento depresión más algunos síntomas maníacos pueden tener una enfermedad
sobre sus síntomas maníacos y no informarlos.
más compleja y un curso y resultado menos favorables.
6
Por ejemplo, las características mixtas pueden agravar el ya alto riesgo
de suicidio en pacientes deprimidos. Los síntomas maníacos no eufóricos
"¿Quien es tu papi?" significa más precisamente, "¿cuál es su
como la agitación psicomotora, la impulsividad, la irritabilidad y los
historia familiar?" ya que un familiar de primer grado con un trastorno del
pensamientos acelerados/amontonados combinados con los síntomas
espectro bipolar puede dar un fuerte indicio de que el paciente también
depresivos son una receta para el suicidio. Las tasas de suicidio son dos
tiene un trastorno del espectro bipolar en lugar de una depresión unipolar.
veces más altas en la depresión bipolar que en la unipolar y hasta 20
Aunque la mayoría de los pacientes con depresión bipolar no tienen
veces más altas en el trastorno bipolar en comparación con la población
antecedentes familiares de trastorno bipolar, cuando está presente, podría
general.
decirse que es el factor de riesgo más sólido y confiable para la depresión
Lamentablemente, hasta un tercio de los pacientes bipolares intentan
bipolar.
suicidarse al menos una vez en su vida, y entre el 10 y el 20 % lo logran.
Las personas con un familiar de primer grado con trastorno bipolar
¿Qué pasa con esos síntomas maníacos subsindrómicos y el
tienen un riesgo de 8 a 10 veces mayor de desarrollar trastorno bipolar
suicidio? En presencia de características mixtas, existe un riesgo cuatro
en comparación con la población general.
veces mayor de tendencias suicidas tanto en la depresión unipolar como
La segunda pregunta, "¿Dónde está tu mamá?", realmente significa
en la bipolar. Los estudios muestran específicamente una asociación
"Necesito obtener un historial adicional de alguien más cercano a ti",
preocupante de episodios mixtos con intentos de suicidio, por lo que no
ya que los pacientes tienden a subestimar sus síntomas maníacos. La
solo es importante identificar quién tiene características mixtas, sino también
perspicacia y las observaciones de un informante externo, como una
tratar adecuadamente. El tratamiento para las características mixtas se
madre o un cónyuge, que puede brindar un historial pasado, de hecho
analiza en el Capítulo 7 y, sorprendentemente, NO es el mismo que el
podría resultar bastante diferente del que informa el paciente y, por lo
tratamiento para la depresión unipolar sin características mixtas. Es decir, ni
tanto, ayudar a establecer un diagnóstico de espectro bipolar que los
la depresión unipolar ni la bipolar con características mixtas se tratan de
propios pacientes niegan o no perciben. .
primera línea con fármacos inhibidores de la recaptación de monoamina
estándar que se usan ampliamente en la depresión unipolar y se analizan
Características mixtas: ¿los trastornos del estado de ánimo son progresivos? en el Capítulo 7, sino más bien con antagonistas de serotonina/dopamina/

Además de la importancia de distinguir la depresión unipolar de la agonistas parciales que se usan ampliamente para el tratamiento de la

depresión bipolar, también es muy importante buscar características psicosis. y discutido en el Capítulo 5. Por lo tanto, no se puede enfatizar

mixtas en sus pacientes deprimidos, ya sea que tengan una enfermedad demasiado que los episodios depresivos mayores deben diagnosticarse

unipolar o bipolar. Esto se debe a que existen grandes diferencias en el correctamente como parte de una enfermedad unipolar o bipolar y que

resultado de los pacientes si se presentan características mixtas. tienen o carecen de características mixtas, y que

251
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

¿El trastorno depresivo mayor es progresivo?

HIPOMANIA
CARACTERÍSTICAS MIXTAS DE MANIA

CARACTERÍSTICAS MIXTAS DE LA DEPRESIÓN

unipolar recurrente manía o tratamiento

caracteristicas mixtas hipomanía resistencia
depresión

Figura 6-11 ¿Es progresivo el trastorno depresivo mayor? Existe evidencia de que los trastornos del estado de ánimo pueden ser progresivos. La
depresión unipolar con episodios recurrentes puede progresar a una depresión con características mixtas, que finalmente puede progresar a una
condición del espectro bipolar y finalmente a la resistencia al tratamiento.

se administre el tratamiento correcto (los detalles del tratamiento
de los trastornos del estado de ánimo se dan en el Capítulo 7). La
esperanza es que el reconocimiento y el tratamiento adecuado de la
depresión tanto unipolar como bipolar, ya sea que el episodio
Se supone que los trastornos del estado de ánimo implican la disfunción
de varias combinaciones de estos neurotransmisores y canales iónicos,
y todos los tratamientos conocidos para los trastornos del estado de
ánimo actúan sobre uno o más de ellos. Hemos discutido extensamente

depresivo tenga características mixtas o no, hará que todos los el sistema de dopamina (Capítulo 4; Figuras 4-2

síntomas remitan durante largos períodos de tiempo y que esto pueda a 4-13), el sistema de serotonina (Capítulo 4; Figuras 4-36 a 4-51),

evitar la progresión a estados más difíciles (Figura 6- 11). Esto no el sistema de glutamato (Capítulo 4; Figuras 4-20 a 4-28) y los

está probado, pero es una hipótesis importante en el campo en la canales iónicos (Capítulo 3; Figuras 3- 19 a 3-26). Aquí, agregamos

actualidad. otros dos sistemas de neurotransmisores: norepinefrina y GABA.

NEUROBIOLOGÍA DEL ÁNIMO
TRASTORNOS
neurotransmisores
La neurotransmisión disfuncional en varios circuitos
cerebrales está implicada tanto en la fisiopatología como en el
tratamiento de los trastornos del estado de ánimo. Clásicamente, esto
ha incluido los neurotransmisores de monoamina norepinefrina,
dopamina y serotonina, y más recientemente los neurotransmisores
glutamato y GABA (ácido ÿ-aminobutírico) y sus canales iónicos
asociados. Síntomas de
Antes de discutir cómo se cree que estos diversos
neurotransmisores y canales iónicos están involucrados en los
trastornos del estado de ánimo, comenzaremos con una discusión
general sobre la norepinefrina, el GABA y sus receptores y vías.
norepinefrina
La neurona noradrenérgica utiliza la norepinefrina (noradrenalina)
como su neurotransmisor.
La norepinefrina se sintetiza o produce a partir del aminoácido
precursor tirosina, que se transporta al sistema nervioso desde la
sangre por medio de

252
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Capítulo 6: Trastornos del estado de ánimo

una bomba de transporte activo (Figura 6-12). Una vez dentro
de la neurona, tres enzimas actúan sobre la tirosina en
secuencia: primero, la tirosina hidroxilasa (TOH), la enzima
limitante de la velocidad y más importante en la regulación de
la síntesis de norepinefrina (NE). La tirosina hidroxilasa convierte
el aminoácido tirosina en DOPA. Entonces actúa la segunda
enzima, a saber, la DOPA descarboxilasa (DDC), que convierte
enzima sintética, dopamina ÿ-hidroxilasa (DBH), convierte DA
en NE. Luego, la norepinefrina se almacena en paquetes
sinápticos llamados vesículas hasta que se libera por un impulso
nervioso (Figura 6-12).
La acción de la norepinefrina es terminada por dos principales
enzimas destructivas o catabólicas que convierten la NE
en metabolitos inactivos. La primera es la monoaminooxidasa

la DOPA en dopamina (DA). La propia dopamina es un
neurotransmisor en las neuronas DA, como se explica en el
capítulo 4 y se ilustra en la figura 4-2. Sin embargo, para las
neuronas NE, DA es solo un precursor de NE. De hecho, la tercera
y última NE
(MAO) A o B, que se encuentra en las mitocondrias de la
neurona presináptica y en otros lugares (figura 6-13). La
segunda es la catecol-O-metiltransferasa (COMT), que se cree
que se encuentra en gran parte fuera de la terminal nerviosa
presináptica (Figura 6-13). La acción de NE puede ser

Se produce norepinefrina
tirosina
transportador 6

DDC

Y
TYR
DOPA
Y
TOH

VMAT2 DAP

NE (norepinefrina)
Figura 6-12 Se produce norepinefrina. La tirosina (TYR), un precursor de la norepinefrina (NE), se incorpora a las terminaciones nerviosas NE a
través de un transportador de tirosina y se convierte en DOPA por la enzima tirosina hidroxilasa (TOH). Luego, la DOPA se convierte en dopamina
(DA) por la enzima DOPA descarboxilasa (DDC). Finalmente, la dopamina ÿ-hidroxilasa (DBH) convierte la DA en NE. Después de la síntesis, la NE
se empaqueta en vesículas sinápticas a través del transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2) y se almacena allí hasta su liberación en la
sinapsis durante la neurotransmisión.

253
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

terminada no sólo por enzimas que destruyen la NE, sino también
por una bomba de transporte de la NE que impide que actúe en la
sinapsis sin destruirla (fig. 6-14).
De hecho, dicha NE inactivada puede restaurarse para su
reutilización en un impulso nervioso neurotransmisor posterior. La
bomba de transporte que termina la acción sináptica de NE a veces
se denomina "transportador de NE" o "RED" y, a veces, "bomba de
recaptación de NE". Esta bomba de recaptación de NE está ubicada
en la terminal nerviosa noradrenérgica presináptica como parte de la
maquinaria presináptica de la neurona, donde actúa como una
aspiradora que saca el NE de la sinapsis, de los receptores sinápticos
y detiene sus acciones sinápticas.
Una vez dentro de la terminal nerviosa presináptica, la NE puede volver
a almacenarse para su posterior reutilización cuando llegue otro
impulso nervioso, o puede ser destruida por enzimas que destruyen la
NE (Figura 6-13).
La neurona noradrenérgica está regulada por una
multiplicidad de receptores para NE (figura 6-14). El
transportador de norepinefrina es un tipo de receptor, como
es el transportador de monoamina vesicular 2 (VMAT2), que
transporta NE en el citoplasma de la neurona presináptica hacia las
vesículas de almacenamiento (figura 6-14). El transportador VMAT2
se analizó extensamente en el Capítulo 5, ya que el transportador
VMAT2 en las terminaciones nerviosas de dopamina es el objetivo
de los tratamientos para la discinesia tardía (Figuras 5-10 a 5-12).
Otros receptores de NE se clasifican como ÿ1, ÿ2A, ÿ2B o ÿ2C, o
como ÿ1, ÿ2 o ÿ3 (figura 6-14).
Todos pueden ser postsinápticos, pero solo los receptores ÿ2
pueden actuar como autorreceptores presinápticos (figuras 6-14
a 6-16). Los receptores postsinápticos convierten su ocupación
por NE en funciones fisiológicas y, en última instancia, en cambios
en la transducción de señales y la expresión génica en la neurona
postsináptica (figura 6-14).
Los receptores presinápticos ÿ2 regulan la liberación de
NE, por lo que se denominan “autorreceptores” (Figuras 6-14 y 6-15).
Los autorreceptores ÿ2 presinápticos están ubicados tanto en la
terminal del axón (es decir, receptores ÿ2 terminales ; Figuras 6-14 y
6-15) como en el cuerpo celular (soma) y las dendritas cercanas;

Se termina la acción de la norepinefrina

MAO A o B

norepinefrina destructores NE

transportador
(RED)

COMT
nordeste destructores NE

Figura 6-13 Se termina la acción de la norepinefrina. La acción de la norepinefrina puede interrumpirse a través de múltiples mecanismos.
La norepinefrina se puede transportar fuera de la hendidura sináptica y regresar a la neurona presináptica a través del transportador de norepinefrina
(NET), donde se puede volver a empaquetar para uso futuro. Alternativamente, la norepinefrina se puede descomponer extracelularmente a través
de la enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT). Otras enzimas que descomponen la norepinefrina son la monoaminooxidasa A (MAO-A) y la
monoaminooxidasa B (MAO-B), que están presentes en las mitocondrias, tanto dentro de la neurona presináptica como en otras células, incluidas las
neuronas y la glía.

254
Machine Translated by Google
Capítulo 6: Trastornos del estado de ánimo

Receptores de norepinefrina

VMAT2

presináptico
alfa-2
autorreceptor
6

norepinefrina
transportador
(RED)

receptor postsináptico beta-1 beta-3

alfa-1 alfa-2B receptor receptor
receptor
postsináptico postsináptico beta-2
alfa-2A alfa-2C receptor
receptor receptor

Figura 6-14 Receptores de norepinefrina. Aquí se muestran los receptores de norepinefrina que regulan su neurotransmisión. El
transportador de norepinefrina (NET) existe presinápticamente y es responsable de eliminar el exceso de norepinefrina de la sinapsis. El
transportador vesicular de monoamina 2 (VMAT2) lleva la norepinefrina a las vesículas sinápticas y la almacena para futuras neurotransmisiones.
También hay un autorreceptor ÿ2 presináptico , que regula la liberación de norepinefrina de la neurona presináptica. Además, hay
varios receptores postsinápticos. Estos incluyen los receptores ÿ1, ÿ2A, ÿ2B, ÿ2C, ÿ1, ÿ2 y ÿ3 .

por tanto, estos últimos receptores presinápticos ÿ2 se
denominan receptores somatodendríticos ÿ2 (fig. 6-16). Los
receptores ÿ2 presinápticos son importantes porque tanto los
receptores ÿ2 terminales como los somatodendríticos son autorreceptores.
Es decir, cuando los receptores presinápticos ÿ2 reconocen la NE,
interrumpen la liberación adicional de NE (figuras 6-14 y 6-15).
Así, los autorreceptores presinápticos ÿ2 actúan como un freno
para la neurona NE y también provocan lo que se conoce como
una señal reguladora de retroalimentación negativa. Estimular este
receptor (es decir, pisar el freno) impide que la neurona se dispare.
Esto probablemente ocurre fisiológicamente para evitar el exceso
de activación de la neurona NE, ya que puede apagarse una vez
que la tasa de activación aumenta demasiado y el autorreceptor se
estimula. Vale la pena señalar que algunas drogas no solo pueden
imitar el funcionamiento natural de la neurona NE al
estimulando la neurona presináptica ÿ2 , pero otros fármacos
que antagonizan este mismo receptor tendrán el efecto de cortar
el cable de freno, aumentando así la liberación de NE.
GABA (ácido ÿ-aminobutírico)
GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio en el cerebro y
normalmente cumple un papel regulador importante en la reducción
de la actividad de muchas neuronas. Específicamente, el GABA
se produce o sintetiza a partir del aminoácido glutamato (ácido
glutámico) a través de las acciones de la enzima ácido glutámico
descarboxilasa (GAD) (Figura 6-17). Una vez formado en las
neuronas presinápticas, el GABA se transporta a las vesículas
sinápticas mediante transportadores vesiculares de aminoácidos
inhibidores (VIAAT), donde se almacena hasta que se libera en la
sinapsis durante la neurotransmisión inhibidora.

255
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

autorreceptor
presináptico
adrenérgico alfa-2

nordeste

NE que ocupa el autorreceptor

presináptico alfa-2 adrenérgico detiene
la liberación de NE
B

Figura 6-15 Receptores alfa-2 en la terminal del axón. Aquí se muestran los autorreceptores adrenérgicos ÿ2 presinápticos
ubicados en la terminal del axón de la neurona de norepinefrina (NE). Estos autorreceptores son "guardianes" de la norepinefrina. (A)
Cuando no están unidos por la norepinefrina, están abiertos, lo que permite la liberación de norepinefrina. (B) Cuando la norepinefrina se
une a los receptores de control, cierran la puerta molecular y evitan que se libere norepinefrina.

256
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Capítulo 6: Trastornos del estado de ánimo

alfa-2
somatodendrítico
adrenérgico
autorreceptor

NE ocupando somatodendrítico
El autorreceptor adrenérgico alfa-2 causa una
disminución en la descarga y una disminución en la liberación de NE

Figura 6-16 Receptores somatodendríticos ÿ2 . Aquí se muestran los autorreceptores adrenérgicos ÿ2 presinápticos ubicados en el área
somatodendrítica de la neurona de norepinefrina. (A) Cuando no están unidos por la norepinefrina, hay un flujo de impulso neuronal normal,
con la consiguiente liberación de norepinefrina. (B) Cuando la norepinefrina se une a estos receptores ÿ2 , cierra el flujo de impulsos neuronales
(ver pérdida de rayos en la neurona), y esto detiene la liberación de norepinefrina.

257
Machine Translated by Google
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

(Figura 6-17). Las acciones sinápticas de GABA son terminadas por Se produce GABA
el transportador presináptico de GABA (GAT), también conocido
como bomba de recaptación de GABA (Figura 6-18), análogo a
transportadores similares para otros neurotransmisores discutidos
a lo largo de este texto. La acción del GABA también puede ser glutamato

terminada por la enzima GABA transaminasa (GABA-T), que

convierte al GABA en una sustancia inactiva (Figura 6-18).

Hay tres tipos principales de receptores GABA y numerosos

subtipos de receptores GABA. Los tipos principales son los
receptores GABAA, GABAB y GABAC (figura 6-19).
Los receptores GABAA y GABAC son canales iónicos
FRENTE
controlados por ligandos, mientras que los receptores GABAB Y
están vinculados a proteínas G y no a canales iónicos (figura 6-19).

Subtipos de receptores GABAA GAD

La estructura molecular de los receptores GABAA se muestra
VIAAT
en la figura 6-20. Cada subunidad de un receptor GABAA tiene
cuatro regiones transmembrana (Figura 6-20A). Cuando cinco
subunidades se agrupan, forman un receptor GABAA intacto con
un canal de cloruro en el centro (Figura 6-20B). Hay muchos
subtipos diferentes de

FRENTE

La acción GABA ha terminado Figura 6-17 Se produce ácido gamma-aminobutírico

(GABA). El aminoácido glutamato, un precursor de GABA,
se convierte en GABA por la enzima ácido glutámico
descarboxilasa (GAD).
Después de la síntesis, el GABA se transporta a las vesículas
sinápticas a través de transportadores de aminoácidos
inhibidores vesiculares (VIAAT) y se almacena hasta su
liberación en la sinapsis durante la neurotransmisión.

GABA-T
destruye GABA
Y

Figura 6-18 Se termina la acción del ácido

gamma-aminobutírico (GABA). La acción de
GABA se puede terminar a través de múltiples
FRENTE mecanismos. El GABA se puede transportar fuera
de la hendidura sináptica y regresar a la neurona
transportador
presináptica a través del transportador GABA
(REVÓLVER)
(GAT), donde se puede volver a empaquetar para
uso futuro.
Alternativamente, una vez que el GABA ha
sido transportado de regreso a la célula, puede
convertirse en una sustancia inactiva a través de
la enzima GABA transaminasa (GABA-T).
FRENTE

258
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Receptores GABA
FRENTE
transportador
(REVÓLVER)
FRENTE
FRENTE B
FRENTE
A receptor
receptor
complejo
receptores GABAA , dependiendo de qué subunidades estén
presentes (Figura 6-20C). Las subunidades de los receptores GABAA
a veces también se denominan isoformas e incluyen ÿ (con seis
isoformas ÿ1 a ÿ6), ÿ (con tres isoformas ÿ1 a ÿ3), ÿ (con tres isoformas
ÿ1 a ÿ3), ÿ, ÿ, ÿ, ÿ, y ÿ (con tres isoformas ÿ1 a ÿ3) (Figura 6-20C). Lo
que es importante para esta discusión es que dependiendo de qué
subunidades estén presentes, las funciones de un receptor GABAA
pueden variar de manera significativa. Por lo tanto, los receptores GABAA
pueden clasificarse por las subunidades de isoformas específicas que
contienen.
Los receptores GABAA también se pueden clasificar en otros
subtipos: los que son sinápticos e hipotéticamente median la
neurotransmisión fásica, y los que son extrasinápticos e
hipotéticamente median la neurotransmisión tónica (Figura 6-21).
Otros sistemas de clasificación son si los receptores GABA son
sensibles a las bien conocidas benzodiazepinas o insensibles a
ellas.
Algunas de estas clasificaciones se superponen, ya que GABAA
Capítulo 6: Trastornos del estado de ánimo
Figura 6-19 Receptores de ácido
gamma-aminobutírico (GABA). Aquí se
muestran los receptores para GABA que regulan
su neurotransmisión. Estos incluyen el
transportador GABA (GAT), así como tres
tipos principales de receptores GABA
postsinápticos: GABAA, GABAB y GABAC.
Los receptores GABAA y GABAC son
canales iónicos controlados por ligandos;
forman parte de un complejo macromolecular
que forma un canal de cloruro inhibidor. GABAB
Los receptores son receptores ligados a
proteína G que pueden acoplarse con canales
de calcio o potasio.
6
FRENTE C
receptor
complejo
los receptores que contienen una subunidad ÿ tienden a ser sinápticos,
a mediar en la neurotransmisión fásica ya ser sensibles a las
benzodiazepinas. Por otro lado, los receptores GABAA que contienen
una subunidad ÿ tienden a ser extrasinápticos, a mediar en la
neurotransmisión tónica y a ser insensibles a las benzodiazepinas.
Los receptores GABAA sensibles a las benzodiazepinas
tienen varias características estructurales y funcionales que los
diferencian de los GABAA insensibles a las benzodiazepinas.
receptores Para que un receptor GABAA sea sensible a las
benzodiacepinas, debe haber dos unidades ÿ más una unidad ÿ del
subtipo ÿ2 o ÿ3 , más dos unidades ÿ del subtipo ÿ1 , ÿ2 o ÿ3 (figura
6-20C). Las benzodiazepinas parecen unirse a la región del receptor
entre la subunidad ÿ2/ÿ3 y la subunidad ÿ1/ÿ2/ÿ3 , una molécula de
benzodiazepina por complejo de receptor (Figura 6-20C). El propio
GABA se une con dos moléculas de GABA por complejo de receptor a
los sitios agonistas de GABA en el
259
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Estructura de los receptores

A GABA

cuatro regiones transmembrana componen una subunidad

amino extracelular
cadenas de ácido

transmembrana

región

A
bucle citoplasmático

el canal de cloruro
esta en el centro
cinco subestructuras forman el complejo receptor

B
inhibición

Principales subtipos de receptores

A GABA

FRENTE FRENTE
sitio de FRENTE
BZ BZ sitio de unión BZ sitio de unión
unión a GABA sitio de unión
sitio de unión sitio de unión sitio de unión

1 3 6

ß 1 2 2 2 ß 4
ß

neuroactivo
esteroides
-alcohol
-general
anestésicos

(1-6) (1-3) 2, 1 2, ( 2, 3 ) (4, 6)

( 1-3 o ) -sedante -inhibición tónica
-ansiolítico
-inhibición fásica -inhibición fásica -extrasináptico
-sináptico
C

Figura 6-20 Receptores del ácido gamma-aminobutírico A (GABAA) . (A) Aquí se muestran las cuatro regiones transmembrana que forman una
subunidad de un receptor GABAA . (B) Hay cinco copias de estas subunidades en un receptor GABAA completamente constituido, en cuyo centro hay un
canal de cloruro. (C) Diferentes tipos de subunidades (también llamadas isoformas o subtipos) pueden combinarse para formar un receptor GABAA . Estos
incluyen seis isoformas ÿ diferentes, tres isoformas ÿ diferentes, tres isoformas ÿ diferentes, ÿ, ÿ, ÿ, ÿ y tres isoformas ÿ diferentes. El tipo final y la función de
cada subtipo de receptor GABAA dependerán de las subunidades que contenga. Los receptores GABAA sensibles a las benzodiazepinas (BZ) (los dos del
medio) contienen dos unidades ÿ, más ÿ2 o ÿ3, más dos subunidades ÿ (ÿ1 a ÿ3) . Por lo general, median la inhibición fásica desencadenada por concentraciones
máximas de GABA liberado sinápticamente. Los receptores GABAA sensibles a las benzodiazepinas que contienen subunidades ÿ1 están involucrados en el
sueño (segundo desde la izquierda), mientras que los que contienen subunidades ÿ2 y/o ÿ3 están involucrados en la ansiedad (segundo desde la derecha). GABAA
los receptores que contienen subunidades ÿ4 , ÿ6 o ÿ (extremo derecho) son insensibles a las benzodiazepinas, están ubicados extrasinápticamente y
regulan la inhibición tónica. Se unen a los esteroides neuroactivos naturales y posiblemente al alcohol y algunos anestésicos generales.

260
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Capítulo 6: Trastornos del estado de ánimo

regiones del receptor entre las unidades ÿ y ÿ, a veces también
denominadas sitio ortostérico GABA
(Figuras 6-20C y 6-22).
Actuando solo, el GABA que actúa en sus sitios agonistas
puede aumentar la frecuencia de apertura del canal de cloruro formado
dentro de todas sus subunidades (ver Figura 6-20), pero solo de forma
limitada (comparar Figura 6-22A y 6-22B).
Dado que el sitio de las benzodiazepinas se encuentra en una
ubicación diferente de los sitios agonistas del GABA (consulte la
figura 6-20C y 6-22D), el sitio modulador a menudo se denomina
alostérico (literalmente, "otro sitio"), y los agentes que se unen allí "
moduladores alostéricos.” Dado que la modulación es "positiva" en el
sentido de que hace que el GABA sea más eficaz en los receptores
GABAA , aumentando la frecuencia de apertura de los canales de cloruro
inhibidores (Figura 6-22D), la acción se denomina "modulación alostérica
positiva" y las benzodiazepinas se denominan Moduladores alostéricos
positivos GABAA (PAM). Curiosamente, GABA debe estar presente para
que funcione el PAM (compare la figura 6-22C y 6-22D).
Las acciones de las benzodiazepinas en los receptores GABAA
sensibles a las benzodiazepinas son esencialmente las acciones
de un agonista en sus sitios alostéricos positivos, porque sus
acciones pueden ser revertidas por el antagonista neutral flumazenil
(Figura 6-23), que a veces se usa para revertir la anestesia con
benzodiazepinas o sobredosis de benzodiazepinas.
Como se mencionó anteriormente, los subtipos de receptores
GABAA sensibles a las benzodiazepinas (con subunidades ÿ y ÿ1 a ÿ3
subunidades) son postsinápticas y median un tipo de inhibición en la
neurona postsináptica que es fásica, que ocurre en ráfagas de inhibición
desencadenadas por concentraciones máximas de GABA liberado
sinápticamente (Figura 6-21). Teóricamente, las benzodiazepinas que
actúan en estos receptores, particularmente los subtipos ÿ2/3 agrupados
en los sitios GABA postsinápticos, deberían ejercer un efecto ansiolítico
debido al aumento de la inhibición postsináptica fásica. Sin embargo, no
todos los receptores GABAA sensibles a las benzodiazepinas son iguales.
En particular, por un lado, los receptores GABAA sensibles a las
benzodiazepinas con subunidades ÿ1 pueden ser los más importantes para
regular el sueño y son los supuestos objetivos de numerosos agentes
hipnóticos sedantes, incluidos tanto las benzodiazepinas como los
6

Figura 6-21 GABAA

Dos tipos de inhibición mediada por GABAA mediación de la inhibición
tónica y fásica. Los receptores GABAA
sensibles a las benzodiazepinas (aquellos
FRENTE que contienen subunidades ÿ y ÿ1 a ÿ3 )
son receptores postsinápticos que median
neurona la inhibición fásica, que ocurre en ráfagas
células gliales
desencadenadas por concentraciones
colesterol mitocondrias máximas de GABA liberado sinápticamente.
Los receptores GABAA insensibles a las
benzodiazepinas (los que contienen
subunidades ÿ y subunidades ÿ4 o ÿ6 ) son
pregnenolona extrasinápticos y capturan GABA que se
difunde fuera de la sinapsis, así como
esteroides neuroactivos que son sintetizados
FRENTE y liberados por la glía.
neuroactivo Estos receptores median la inhibición
esteroide que es tónica (es decir, mediada por los
niveles ambientales de GABA extracelular
que ha escapado de la sinapsis).

GABAA
FRENTE 4, 6) (
( 1, 3)

postsináptico extrasináptico

tónico
inhibición

fásico
inhibición

261
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
cloruro
canal GABA
A los receptores, como el que se muestra
sitio de unión
BZ
sitio de unión
A B
C D
= SIGUIENTE
= benzodiazepina
PAM no benzodiacepínicos del receptor GABAA ( figura
6-21C). El subtipo ÿ1 de los receptores GABAA y los fármacos
que se unen a él se analizan con más detalle en el capítulo 10
sobre trastornos del sueño. Algunos de estos fármacos (es decir,
algunos fármacos Z que también se unen a los receptores GABAA
sensibles a las benzodiazepinas ; véase el capítulo 10) son
selectivos sólo para el subtipo ÿ1 del receptor GABAA . Por otro
lado, los receptores GABAA sensibles a las benzodiazepinas con ÿ2 y/o
o las subunidades ÿ3 pueden ser más importantes para
regular la ansiedad y son los supuestos objetivos de los ansiolíticos y
262
Figura 6-22 Modulación alostérica
positiva de los receptores GABA-A. (A)
GABAA sensible a las benzodiazepinas (BZ)
aquí, constan de cinco subunidades con
un canal de cloruro central y tienen sitios
de unión no solo para GABA sino también
para moduladores alostéricos positivos (p.
ej., benzodiazepinas). (B) Cuando GABA
se une a sus sitios en GABAA
receptor, aumenta la frecuencia de
apertura del canal de cloruro y así
permite que pase más cloruro. (C) Cuando
un modulador alostérico positivo, como una
benzodiazepina, se une al receptor GABAA
en ausencia de GABA, no tiene efecto sobre
el canal de cloruro. (D) Cuando un modulador
alostérico positivo como una benzodiazepina
se une al GABAA
receptor en presencia de GABA, hace que
el canal se abra incluso con más frecuencia
que cuando GABA solo está presente.
benzodiazepinas hipnóticas sedantes (discutidas en el Capítulo 8
sobre ansiedad y en el Capítulo 10) (Figura 6-20C). Las
benzodiazepinas actualmente disponibles no son selectivas para GABAA
receptores con diferentes subunidades ÿ. La expresión anormal de
las subunidades ÿ2, ÿ2 o ÿ se ha asociado con diferentes tipos de
epilepsia. La expresión del subtipo de receptor puede cambiar en
respuesta a la administración y abstinencia crónicas de
benzodiazepinas y, teóricamente, podría estar alterada en pacientes
con diversos trastornos psiquiátricos, incluidas diferentes
subpoblaciones de depresión.
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flumazenil
= SIGUIENTE
= benzodiazepina
= flumazenil
Los receptores GABAA insensibles a las benzodiazepinas son
aquellos con subunidades ÿ4 , ÿ6 , ÿ1 o ÿ (Figura 6-20C).
Los receptores GABAA con una subunidad ÿ en lugar de una
subunidad ÿ, más las subunidades ÿ4 o ÿ6 , no se unen a las
benzodiazepinas. GABAA insensible a las benzodiazepinas
los receptores se unen en cambio a los esteroides neuroactivos
naturales y posiblemente al alcohol ya algunos anestésicos
generales (Figura 6-20C). El sitio de unión para estos moduladores
no benzodiazepínicos está ubicado entre las subunidades ÿ y ÿ, un
sitio por complejo receptor (Figura 6-20C). Dos moléculas de GABA se
unen por complejo receptor de receptores GABAA insensibles a las
benzodiazepinas en los sitios agonistas de GABA (ortostéricos)
ubicados entre las subunidades ÿ y ÿ (Figura 6-20C), tal como lo hacen
en los GABAA sensibles a las benzodiazepinas.
receptores
Como ya se mencionó, los subtipos de receptores GABAA
insensibles a las benzodiazepinas (con subunidades ÿ y ÿ4 o ÿ6
subunidades) se cree que se ubican extrasinápticamente, donde
capturan no solo GABA que se difunde fuera de la sinapsis, sino
también esteroides neuroactivos sintetizados y liberados por la
glía (Figura 6-21).
GABAA extrasináptico insensible a las benzodiazepinas
Se cree que los receptores median un tipo de inhibición en la
neurona postsináptica que es tónica, en contraste con el tipo de
inhibición fásica mediada por la neurona postsináptica.
Capítulo 6: Trastornos del estado de ánimo
Figura 6-23 Flumazenil. El
antagonista del receptor de benzodiazepina
flumazenil es capaz de revertir una
benzodiazepina agonista completa que
actúa en su sitio en el receptor GABAA .
Esto puede ser útil para revertir los efectos
sedantes de las benzodiazepinas agonistas
completos cuando se administran con fines
anestésicos o cuando un paciente las toma
en sobredosis.
6
receptores GABAA sensibles a las benzodiazepinas (figura
6-21). La inhibición tónica puede estar regulada por los niveles
ambientales de moléculas de GABA extracelulares que han escapado
a la recaptación presináptica y la destrucción enzimática y persisten
entre las neurotransmisiones y es potenciada por la modulación
alostérica en estos sitios.
Por lo tanto, se cree que la inhibición tónica establece el tono
general y la excitabilidad de la neurona postsináptica y que es
importante para ciertos eventos reguladores, como la frecuencia
de la descarga neuronal en respuesta a entradas excitatorias.
Dado que los esteroides neuroactivos tienen propiedades
antidepresivas (ver Capítulo 7), esto ha llevado a la propuesta de
que algunos pacientes deprimidos pueden tener una falta de
inhibición tónica normal y, por lo tanto, demasiada excitabilidad en
algunos circuitos cerebrales. Hipotéticamente, esto podría calmarse
con la administración de esteroides neuroactivos, lo que provocaría
una mayor eficiencia en el procesamiento de la información en esos
circuitos cerebrales y una reducción de los síntomas de la depresión.
Es posible que los esteroides neuroactivos también puedan tener
acciones ansiolíticas importantes. ¿Por qué una apertura más tónica
y supuestamente sostenida de los canales de cloruro sería algo
bueno para la depresión? En el caso de la depresión posparto, puede
ser potencialmente explicable sobre la base de que las mujeres
embarazadas tienen altos niveles circulantes y presumiblemente
cerebrales de esteroides neuroactivos. Cuando entregan, hay una
caída precipitada
263
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
en los niveles circulantes de esteroides neuroactivos, lo que
hipotéticamente desencadena la aparición repentina de un episodio
depresivo mayor cuando se pierde la inhibición tónica. Restaurar los
niveles de esteroides neuroactivos, y la inhibición tónica, durante 60
horas de infusión intravenosa puede ser suficiente para que la
paciente responda al revertir su depresión y luego tener algo de
tiempo adicional para adaptarse a los niveles más bajos de
esteroides neuroactivos posparto. Esta es una teoría razonable pero
aún no probada. Puede ser un poco más difícil entender por qué la
modulación alostérica positiva de un esteroide neuroactivo trataría
otras formas de depresión y las trataría rápidamente. Sin embargo,
los esteroides neuroactivos ejercen sus efectos antidepresivos,
claramente GABAA extrasináptico insensible a las benzodiazepinas.
Los sitios son los objetivos, porque las benzodiazepinas que
actúan en los sitios GABAA sensibles a las benzodiazepinas
sinápticas no tienen una acción antidepresiva robusta. Vale la
pena señalar que los esteroides neuroactivos en realidad
funcionan tanto en los receptores GABAA sensibles a las
benzodiazepinas como en los receptores GABAA insensibles a
las benzodiazepinas. Sin embargo, su acción única está en los
sitios insensibles a las benzodiazepinas y es esta acción la que es el foco deneurotransmisores
en cómo los esteroides neuroactivos median hipotéticamente sus
acciones antidepresivas.
La hipótesis de las monoaminas de la depresión
La teoría clásica sobre la etiología biológica de la depresión
plantea la hipótesis de que la depresión se debe a una
deficiencia de la neurotransmisión de monoaminas. La manía
puede ser lo contrario, debido a un exceso de neurotransmisión
de monoaminas. Esta conceptualización original era una
noción bastante simplista de "desequilibrio químico" que ahora
se considera relativamente poco sofisticada y se basa
principalmente en observaciones de que ciertos medicamentos
que reducen las monoaminas podrían inducir depresión, y que
todos los medicamentos efectivos para la depresión en el
pasado actuaban potenciando uno o más de tres
neurotransmisores monoamínicos: norepinefrina, serotonina o
dopamina. Por lo tanto, nació la idea de que la cantidad
"normal" de neurotransmisores de monoamina (Figura 6-24A)
de alguna manera se agotó por un proceso de enfermedad
desconocido, estrés o drogas (Figura 6-24B), lo que lleva a los
síntomas de depresión. La evidencia directa para la hipótesis de
las monoaminas aún falta en gran medida. Se dedicó una gran
cantidad de esfuerzos, especialmente en las décadas de 1970 y
1980, para identificar las deficiencias teóricamente previstas de
los neurotransmisores de monoamina en la depresión y el exceso
en la manía. Desafortunadamente, este esfuerzo hasta la fecha
ha arrojado resultados mixtos, lo que provocó una búsqueda de
mejores explicaciones de la etiología de los trastornos del estado de ánimo en
264
y del vínculo potencial entre las monoaminas y los trastornos del
estado de ánimo en particular.
La hipótesis del receptor de monoamina y
Factores neurotróficos
Debido a estas y otras dificultades con la hipótesis de
las monoaminas, el enfoque de las hipótesis para la etiología
de los trastornos del estado de ánimo pasó luego de los
neurotransmisores monoamínicos a sus receptores y luego a
los eventos moleculares aguas abajo que desencadenan estos
receptores, incluida la regulación de la expresión génica y la
producción de factores de crecimiento.
Actualmente, también hay un gran interés en la influencia de
la naturaleza (genes) y la crianza (ambiente y epigenética) en
los circuitos cerebrales regulados por monoaminas, especialmente
lo que sucede cuando los cambios epigenéticos de las experiencias
estresantes de la vida se combinan con la herencia de varios
genes de riesgo que pueden hacer un individuo vulnerable a esos
estresores ambientales.
La hipótesis del receptor de neurotransmisores de la
depresión postula que una anomalía en los receptores de los
mucho interés. de monoamina conduce a la depresión
(figura 6-24B). Por lo tanto, si el agotamiento de los
neurotransmisores de monoamina es el tema central de la
hipótesis de monoamina de la depresión (Figura 6-24B), la
hipótesis del receptor de neurotransmisor de la depresión lleva
este tema un paso más allá: a saber, que el agotamiento del
neurotransmisor provoca una regulación positiva compensatoria
del neurotransmisor postsináptico. receptores (Figura 6-24C). En
general, también falta evidencia directa para esta hipótesis. Sin
embargo, los estudios post mórtem muestran consistentemente un
aumento en el número de receptores de serotonina 2 en la corteza
frontal de los pacientes que mueren por suicidio. Además, algunos
estudios de neuroimagen han identificado anomalías en los
receptores de serotonina de pacientes deprimidos, pero este
enfoque aún no ha tenido éxito en la identificación de lesiones
moleculares consistentes y reproducibles en los receptores de
monoaminas en la depresión.
Por lo tanto, no hay pruebas claras y convincentes de que la
deficiencia de monoaminas explique la depresión: es decir,
no existe un déficit de monoaminas "real". Asimismo, no hay
pruebas claras y convincentes de que las anomalías en los
receptores de monoaminas sean responsables de la depresión,
aunque todos los fármacos clásicos para tratar la depresión
elevan los niveles de monoaminas. Aunque la hipótesis de las
monoaminas es obviamente una noción demasiado simplificada
sobre los trastornos del estado de ánimo, ha sido muy valiosa para
centrar la atención en los tres neurotransmisores monoamínicos, la
norepinefrina, la dopamina y la serotonina. Esto ha llevado a una
mejor
comprensión de la fisiología
general.
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Capítulo 6: Trastornos del estado de ánimo

Figura 6-24 Hipótesis del receptor de monoaminas

Hipótesis del receptor de monoamina de la depresión
de la depresión. (A) De acuerdo con la clásica
hipótesis de monoamina de la depresión, cuando
hay una cantidad "normal" de actividad de
neurotransmisores de monoamina, no hay depresión
presente. (B) La hipótesis de las monoaminas de la
nordeste
depresión postula que si la cantidad "normal" de
actividad de los neurotransmisores de monoamina se
reduce, se agota o es disfuncional por alguna razón,
5HT puede sobrevenir la depresión. (C) La hipótesis del
receptor de monoamina de la depresión amplía la
Y
hipótesis clásica de la monoamina de la depresión,
postulando que la actividad deficiente de los
neurotransmisores de monoamina provoca una
regulación positiva de los receptores de
neurotransmisores de monoamina postsinápticos, y que
esto conduce a la depresión.

estado normal - sin depresión

depresión - causada por la

deficiencia de monoaminas
B

los receptores aumentan

por falta de monoaminas
C

265
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

funcionamiento de estos tres neurotransmisores, y durante un tiempo condujo La administración de fármacos para la depresión incluye la síntesis

a más y más opciones de tratamiento farmacológico para la depresión, con posterior de factores de crecimiento como el BDNF (factor neurotrófico

muchas variantes terapéuticas sobre el tema de la focalización de monoaminas. derivado del cerebro) (Figura 6-27). Una hipótesis actual notable es que el

Estos muchos enfoques terapéuticos y medicamentos se analizan en detalle en estrés, la inflamación y otros factores genéticos y ambientales (como la

el Capítulo 7. adversidad en la vida temprana, el microbioma y las enfermedades médicas

crónicas) conducen a la pérdida de factores de crecimiento (Figura 6-28) y esto a

su vez conduce a la neuroprogresión . , comenzando con la falta de mantenimiento

Más allá de las monoaminas: la hipótesis de sináptico y luego la pérdida de sinapsis y la arborización dendrítica, y finalmente
neuroplasticidad y neuroprogresión de la depresión conduce a la pérdida de las propias neuronas (Figura 6-29, izquierda), momento

Uno de los indicios de que la depresión no se debe simplemente a la en el cual la neuroprogresión se vuelve irreversible. El efecto de la pérdida de

deficiencia de monoaminas y que los medicamentos para la depresión factores de crecimiento sobre el mantenimiento de la integridad y la conectividad

simplemente restauran esas monoaminas deficientes es la observación de sináptica se muestra en los insertos microscópicos de la figura 6-30 (ver a la

que los medicamentos clásicos para la depresión aumentan las monoaminas casi derecha la pérdida de espinas dendríticas que indica la pérdida de sinapsis). De

de inmediato, pero la mejoría clínica en la depresión se retrasa durante semanas manera ominosa, se pueden observar copiosos grados de pérdida sináptica y

(Figura 6). -25). Esto condujo a una búsqueda de eventos moleculares que se neuronal en los escáneres cerebrales de imágenes por resonancia magnética
correlacionaran en el tiempo con el inicio de los efectos antidepresivos clínicos. estructural (Figura 6-30). También se han informado estudios de neuroimagen

Algunos de los primeros hallazgos mostraron que la regulación a la baja tardía de funcional anormal de la conectividad de los circuitos cerebrales en la depresión.

los receptores de neurotransmisores después de la elevación inmediata de

monoaminas después de la administración de medicamentos para la depresión se

correlaciona en el tiempo con el inicio de los efectos clínicos antidepresivos (Figuras

6-25 y 6-26).

La neurobiología hipotética de la neuroprogresión en la depresión es

La regulación a la baja de los receptores de neurotransmisores también multifactorial (Figura 6-31). Además de la producción posiblemente deficiente de
se correlaciona en el tiempo con el inicio de la tolerancia a algunos de los factores de crecimiento (Figuras 6-27 a 6-29; 6-31), también existe la teoría de

efectos secundarios de los medicamentos utilizados para tratar la depresión. larga data de la desregulación del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPA)

Otros eventos moleculares que se correlacionan con el momento en la depresión, y también,

del inicio de los efectos antidepresivos clínicos después de

cantidad de NT

receptor
sensibilidad

efecto clinico

Medicamento introducido

Figura 6-25 Evolución temporal de los efectos de los fármacos para la depresión. Esta figura muestra los diferentes cursos de tiempo para tres efectos de la
mayoría de los medicamentos utilizados para tratar la depresión, a saber, cambios clínicos, cambios en los neurotransmisores (NT) y cambios en la sensibilidad del
receptor. Específicamente, la cantidad de neurotransmisores cambia con relativa rapidez después de introducir un fármaco para la depresión. Sin embargo, el efecto
clínico se retrasa, al igual que la desensibilización o regulación negativa de los receptores de neurotransmisores. Esta correlación temporal de los efectos clínicos con
los cambios en la sensibilidad del receptor ha dado lugar a la hipótesis de que los cambios en la sensibilidad del receptor de neurotransmisores pueden en realidad
mediar en los efectos clínicos de los fármacos utilizados para la depresión. Estos efectos clínicos incluyen no sólo acciones antidepresivas y ansiolíticas, sino también
el desarrollo de tolerancia a los efectos secundarios agudos.

266
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Capítulo 6: Trastornos del estado de ánimo

Hipótesis del receptor de

neurotransmisores de la acción antidepresiva

Y Y

A B

Figura 6-26 Hipótesis del receptor de neurotransmisores de la acción antidepresiva. Aunque los medicamentos para la depresión provocan un aumento inmediato de
las monoaminas, no tienen efectos terapéuticos inmediatos. Esto puede explicarse por la hipótesis del receptor de monoamina de la depresión, que establece que la depresión es
causada por la regulación al alza de los receptores de monoamina; por lo tanto, los efectos antidepresivos clínicos estarían relacionados con la regulación a la baja de esos
receptores, como se muestra aquí. (A) Cuando se bloquea la bomba de recaptación de monoaminas, se acumulan más neurotransmisores (en este caso, norepinefrina) en la
sinapsis. (B) La mayor disponibilidad de neurotransmisores finalmente hace que los receptores regulen a la baja. El curso temporal de la adaptación del receptor es consistente
tanto con los efectos clínicos retardados de los fármacos para la depresión como con el desarrollo de tolerancia a los efectos secundarios.

La señalización de monoamina aumenta la liberación de BDNF, que Figura 6-27 Señalización de monoaminas y liberación
del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). La
Modifica la inervación de monoamina
hipótesis de la neuroprogresión de la depresión establece que la
depresión puede ser causada por una síntesis reducida de
proteínas involucradas en la neurogénesis y la plasticidad sináptica.
monoamina BDNF promueve el crecimiento y desarrollo de neuronas inmaduras,
incluidas las neuronas monoaminérgicas, mejora la supervivencia
y la función de las neuronas adultas y ayuda a mantener las
conexiones sinápticas. Debido a que el BDNF es importante para
la supervivencia neuronal, la disminución de los niveles puede
contribuir a la atrofia celular. En algunos casos, los niveles bajos

GE de BDNF pueden incluso provocar la pérdida de células. Las

monoaminas pueden aumentar la disponibilidad de BDNF al iniciar
cascadas de transducción de señales que conducen a su liberación.
2
Por lo tanto, el aumento de la disponibilidad sináptica de las
monoaminas por parte de los inhibidores de la recaptación puede
conducir a un aumento posterior de los factores neurotróficos, un
sinaptogénesis
neuroplasticidad efecto molecular que se correlacionaría en el tiempo con los efectos
CaMK clínicos.
PKA

célula
BDNF supervivencia

CREB
neurogénesis

267
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clínico crónico Figura 6-28 Los factores genéticos y ambientales pueden

enfermedad conducir a la pérdida de factores neurotróficos. Los factores
inflamación neurotróficos como el factor neurotrófico derivado del cerebro
dormir (BDNF) desempeñan un papel en el crecimiento y mantenimiento
adecuados de las neuronas y las conexiones neuronales.
adversidad de la vida temprana
Múltiples factores ambientales, incluido el estrés crónico, la
estrés microbioma
inflamación, la enfermedad crónica, la adversidad en la vida temprana,
los cambios en el microbioma y la alteración del sueño podrían
contribuir a la neuroprogresión en la depresión al causar cambios
epigenéticos que desactivan los genes del BDNF, lo que podría
reducir su producción.
BDNF
gene

BDNF

Figura 6-29 Supresión de la producción

del factor neurotrófico derivado del
cerebro (BDNF). BDNF desempeña un papel
en el crecimiento y mantenimiento adecuados
de las neuronas y las conexiones neuronales (derecha).
Si se desactivan los genes del BDNF (izquierda), la
disminución resultante del BDNF podría comprometer
la capacidad del cerebro para crear y mantener las
BDNF BDNF neuronas y sus conexiones.
Esto podría conducir a la pérdida de sinapsis o incluso
de neuronas enteras por apoptosis.

apoptosis

268
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plano coronal plano coronal

normal depresión

Figura 6-30 Pérdida de espinas dendríticas en la depresión. La reducción de los factores neurotróficos compromete el mantenimiento de la integridad
y la conectividad sináptica y, en última instancia, puede conducir a la pérdida de sinapsis. Esto se ha demostrado en estudios de resonancia magnética
estructural del volumen del hipocampo, en los que los pacientes con depresión tienen menos espinas dendríticas.

Red cerebral sintomática neuroprogresión

Vulnerabilidad a la recaída
inflamación Resistencia al tratamiento

epigenético anomalías cerebrales funcionales

cambio
oxidativo
estrés

neurotrófico Daño a las sinapsis y las

desregulación neuronas
HPA
desregulación

anomalías cerebrales estructurales

Deterioro cognitivo
Figura 6-31 La neuroprogresión en la depresión es multifactorial. La neuroprogresión en la depresión puede estar relacionada con múltiples factores que
a su vez pueden interactuar. La inflamación, el estrés oxidativo y la desregulación del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPA) pueden contribuir a la
desregulación neurotrófica, lo que puede conducir a cambios epigenéticos, que pueden exacerbar aún más la inflamación, el estrés oxidativo y la disfunción
del eje HPA. Todos estos factores pueden contribuir en última instancia al daño de las sinapsis y las neuronas, lo que puede provocar anomalías cerebrales
tanto funcionales como estructurales.

269
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

puede contribuir a la neurodegeneración (Figuras 6-31,
6-32A y 6-32B). Las neuronas del área del hipocampo y la
amígdala normalmente suprimen el eje HPA (Figura 6-32A), por
lo que si el estrés hace que las neuronas del hipocampo y la
amígdala se atrofien, con pérdida de su entrada inhibidora al
hipotálamo, esto podría conducir a una hiperactividad del eje
HPA ( Figura 6-32B). En la depresión, se han informado durante
mucho tiempo anomalías del eje HPA, incluidos niveles elevados
de glucocorticoides e insensibilidad del eje HPA a la inhibición
por retroalimentación (figura 6-32B). Cierta evidencia sugiere
que los glucocorticoides en niveles altos podrían incluso ser
tóxicos para las neuronas y contribuir a su atrofia bajo estrés
crónico (Figura 6-32B). Se están probando nuevos tratamientos
antidepresivos que se dirigen a los receptores CRF (factor
liberador de corticotropina), receptores de vasopresina 1B y
receptores de glucocorticoides (Figura 6-32B), en un intento de
detener e incluso revertir estas anomalías del HPA en la
depresión y otras enfermedades psiquiátricas relacionadas con el estrés. .y
Otro factor que contribuye potencialmente a la
neurodegeneración en al menos un subgrupo de pacientes
con depresión es la neuroinflamación (Figura 6-33). Es decir,
una serie de condiciones y factores contribuyen a que la
inflamación invada el sistema nervioso central en una serie
de trastornos psiquiátricos, tal vez especialmente en la
depresión (Figura 6-33). Esos factores incluyen no solo el
estrés crónico, sino también la obesidad, la adversidad en los
primeros años de vida o en la niñez, la interrupción del
microbioma y numerosas enfermedades médicas inflamatorias crónicas (Figura 6-33A
En tales pacientes, se plantea la hipótesis de que estos
factores activan la microglía en el cerebro para liberar moléculas
proinflamatorias (Figura 6-33B), que a su vez atraen células
inmunitarias como monocitos y macrófagos al cerebro (Figura
6-33C) donde interrumpen la neurotransmisión . (Figura 6-33D),
causa estrés químico oxidativo, disfunción mitocondrial, disfunción
del eje HPA, reducción de la disponibilidad del factor neurotrófico

El eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA)

hipotálamo

liberación de
corticotropina
factor
glucocorticoides

amígdala
hipocampo

suprarrenal
ACTH pituitaria
glándula

Figura 6-32A Eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA). La respuesta normal al estrés implica la activación del hipotálamo y un
aumento resultante del factor liberador de corticotropina (CRF), que a su vez estimula la liberación de la hormona adrenocorticotrópica
(ACTH) de la hipófisis. La ACTH provoca la liberación de glucocorticoides de la glándula suprarrenal, que retroalimenta al hipotálamo e inhibe
la liberación de CRF, poniendo fin a la respuesta al estrés. La amígdala y el hipocampo también proporcionan información al hipotálamo para
suprimir la activación del eje HPA.

270
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Capítulo 6: Trastornos del estado de ánimo

Atrofia del hipocampo y HPA hiperactivo en la depresión

glucocorticoide FRC
antagonista antagonista

hipotálamo

liberación de
corticotropina
factor
glucocorticoides

amígdala
hipocampo 6
suprarrenal pituitaria
glándula
ACTH

vasopresina 1B
antagonista

Figura 6-32B Atrofia del hipocampo y eje HPA hiperactivo en la depresión. En situaciones de estrés crónico, la hiperactividad del eje HPA conduce a una
liberación excesiva de glucocorticoides, lo que eventualmente puede causar atrofia del hipocampo. Debido a que el hipocampo inhibe el eje HPA, la atrofia en esta
región puede provocar una activación crónica del eje HPA, lo que puede aumentar el riesgo de desarrollar una enfermedad psiquiátrica. Debido a que el eje HPA es
fundamental para el procesamiento del estrés, es posible que los nuevos objetivos para el tratamiento de los trastornos inducidos por el estrés se encuentren dentro
del eje. Los mecanismos que se están examinando incluyen el antagonismo de los receptores de glucocorticoides, los receptores del factor liberador de corticotropina
(CRF) y los receptores de vasopresina 1B.

cambios epigenéticos en la expresión de genes no deseados discutido anteriormente, y estos normalmente alcanzan su punto máximo en la noche.

(figura 6-31), lo que finalmente conduce a la pérdida de sinapsis y
muerte de neuronas (figura 6-31 y 6-33D).
Otra hipótesis para la base neurobiológica, al menos para
algunos pacientes con depresión, es que se trata de un trastorno
del ritmo circadiano que provoca un retraso de fase en el ciclo
de sueño-vigilia (Figura 6-34). El grado de este retraso de fase se
correlaciona con la gravedad de la depresión.
Numerosas mediciones fisiológicas de los ritmos circadianos
también se alteran en la depresión, desde el aplanamiento del
ciclo diario de la temperatura corporal, la elevación de la
secreción de cortisol durante el día y también la reducción de la
secreción de melatonina que normalmente también alcanza su
punto máximo en la noche y en la oscuridad (Figura 6-35). ). Las
elevaciones de la secreción de cortisol y las anomalías del eje HPA
en la depresión se analizan anteriormente (figuras 6-32A y B). Otros
ritmos circadianos que pueden alterarse en la depresión incluyen
una reducción del BDNF y la neurogénesis, también
La desincronización de los procesos biológicos puede ser tan
generalizada en la depresión que es posible caracterizar la
depresión fundamentalmente como una enfermedad circadiana.
Es posible, al menos para algunos pacientes, que la depresión se
deba a un reloj circadiano "roto". Numerosos genes operan de
manera circadiana, son sensibles a los ritmos de luz y oscuridad y
se denominan genes de reloj. Las anomalías en varios genes del
reloj se han relacionado con trastornos del estado de ánimo y para
estos pacientes con un trastorno del ritmo circadiano (Figura 6-34),
los tratamientos del ritmo circadiano como luz brillante (Figura
6-36A), melatonina (Figura 6-36B), fase El avance, el retraso de fase
e incluso la privación del sueño pueden tener efectos terapéuticos.
Todos estos diversos factores desencadenados por la
neuroinflamación, el estrés, la genética y el medio ambiente (Figuras
6-28, 6-30, 6-31 y 6-33) no solo contribuyen a la disfunción sináptica
y anomalías estructurales del cerebro con deterioro funcional,
teóricamente en última instancia

271
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Primeros años de vida

infancia
Estrés crónico microbioma adversidad

Sangre Cerebro

Crónico
enfermedad mental

monocito

descansando

Obesidad microglía

macrófago

Dormir genes

Sangre Cerebro

citoquinas

monocito

activado
microglía

macrófago

B
Figura 6-33 Neuroinflamación en la depresión. La neurodegeneración en la depresión podría estar relacionada con el desarrollo de
neuroinflamación en algunos pacientes. (A) El estrés crónico, la obesidad, la adversidad en la vida temprana, la interrupción del microbioma, los
problemas crónicos del sueño y las enfermedades inflamatorias crónicas pueden contribuir al desarrollo de la neuroinflamación. Aquí se muestran los
factores inmunitarios en la sangre y la microglía en reposo en el cerebro. (B) Si la microglía del cerebro se activa debido al estrés crónico, la obesidad,
etc., puede liberar citoquinas proinflamatorias.

llevar a por lo menos tres resultados clínicos muy no deseados en
la depresión:
deterioro cognitivo duradero
mayor vulnerabilidad para nuevos episodios de depresión
resistencia al tratamiento con monoaminas para la depresión
Los episodios depresivos mayores, por supuesto, reciben su
nombre por su síntoma anímico de tristeza y depresión y, de
hecho, el estado de ánimo triste tiene la asociación más fuerte
con el deterioro general del funcionamiento, pero la segunda
asociación más fuerte con el deterioro general del funcionamiento
son los síntomas cognitivos, quizás un poco sorprendente por algo.

272
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Capítulo 6: Trastornos del estado de ánimo

Sangre Cerebro

Sangre Cerebro 6

sináptico y
daño neuronal

Figura 6-33 (cont.) (C) Las citocinas proinflamatorias atraen células inmunitarias, como monocitos y macrófagos, al cerebro. (D)
Los monocitos y los macrófagos pueden interrumpir la neurotransmisión, causar estrés oxidativo y disfunción mitocondrial, afectar la
función del eje HPA, reducir la disponibilidad de factores neurotróficos y provocar cambios epigenéticos, que en última instancia pueden
provocar pérdida sináptica y muerte neuronal.

llamado "trastorno del estado de ánimo" y no un "trastorno cognitivo".
Los estudios de neuroimagen funcional sugieren que el deterioro
cognitivo puede manifestarse en la necesidad de un pensamiento
más esforzado porque los pacientes deprimidos muestran una mayor
activación de las regiones cerebrales involucradas en el control
cognitivo, como la corteza prefrontal dorsolateral y la corteza
cingulada anterior. La disminución del hipocampo en la depresión se
analiza anteriormente y se ilustra en la figura 6-30, y se correlaciona
con la duración de la depresión no tratada.
Los pacientes deprimidos con volúmenes de hipocampo más
pequeños tienen peores resultados. Una estadística desalentadora
es que la memoria en la depresión empeora en función del número
de episodios depresivos previos, como si dichos episodios estuvieran
dañando el cerebro y el daño fuera acumulativo.
Curiosamente, para apoyar esta inquietante posibilidad está la
observación de que la disfunción cognitiva en la depresión puede estar
relacionada con el número de episodios pasados de depresión y con la
duración de esos episodios, y no con el

273
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 6-34 La depresión puede

La depresión provoca un retraso de fase en los ritmos circadianos
provocar un retraso de fase en los
de los ciclos de sueño y vigilia ritmos circadianos de los ciclos de
sueño/vigilia. Los ritmos circadianos
describen eventos que ocurren en un ciclo
“retraso de fase” de 24 horas. Muchos sistemas biológicos
siguen un ritmo circadiano; en particular, los
ritmos circadianos son clave para la regulación
de los ciclos de sueño/vigilia. En pacientes
con depresión, el ritmo circadiano a menudo
Control Saludable se “retrasa en fase”, lo que significa que debido
a que no se promueve la vigilia por la mañana,
estos pacientes tienden a dormir más tarde.
También tienen problemas para conciliar el
sueño por la noche, lo que promueve aún más
Depresión
la sensación de somnolencia durante el día.

dormir dormir
7 a. m. 11 pm 7 a. m. 23:00 7 a. m.

Figura 6-35 Las mediciones

Mediciones fisiológicas de los ritmos circadianos fisiológicas de los ritmos circadianos
Están Alterados en la Depresión están alteradas en algunos pacientes
con depresión. Los ritmos circadianos son
evidentes en múltiples funciones biológicas,
( C)
37.2
incluida la temperatura corporal, los niveles

37.0
Control Saludable hormonales, la presión arterial, el metabolismo,
la regeneración celular, los ciclos de sueño/
Temperatura
corporal
36.8 vigilia y la transcripción y traducción del ADN.
36.6
Depresión La coordinación interna ordenada por el ritmo
36.4 circadiano es fundamental para una salud
óptima. En la depresión, hay mediciones
fisiológicas alteradas de los ritmos circadianos,
220
incluida una menor fluctuación de la temperatura
170 corporal en el transcurso de un ciclo de 24
horas, el mismo patrón pero niveles elevados
Cortisol
(ng/
ml)

120
de cortisol durante 24 horas y la ausencia de
70 un pico en los niveles de melatonina durante la
20 noche .

100

80
Melatonina
(pg/
ml)

60

40

20

6 a.m. mediodía
18:00 medianoche 6 am mediodía

severidad de los síntomas en un episodio actual, lo que
nuevamente sugiere daño pasado. Los síntomas cognitivos son
uno de los síntomas residuales más comunes, si no el más, entre
los episodios depresivos una vez que se recuperan la tristeza y
otros síntomas. Por lo tanto, los síntomas cognitivos pueden durar
más que los síntomas del estado de ánimo en el trastorno depresivo
mayor.
¿Qué tan grave es la disfunción cognitiva? Algunos
estiman que es aproximadamente el mismo grado de deterioro que
uno tiene después de una noche de privación del sueño, o después
de estar legalmente intoxicado con alcohol, o después de tomar
una dosis alta de una benzodiazepina o antihistamínico.
¿Te imaginas vivir todo el día, todos los días, con este grado de
deterioro cognitivo? La disfunción cognitiva de este grado no es
específica de los pacientes con depresión, pero es muy común
en muchos trastornos psiquiátricos, desde el trastorno unipolar
al bipolar, la esquizofrenia, los trastornos de ansiedad/
traumatismos/impulsivos, el TDAH (trastorno por déficit de
atención con hiperactividad) y más. Por lo tanto, abordar los
síntomas cognitivos con los tratamientos actuales en todos los
trastornos psiquiátricos es una estrategia terapéutica importante, y

274
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retinohipotalámico
tracto pineal
SCN
glándula

Figura 6-36A El establecimiento de los ritmos circadianos, parte 1. Aunque varios factores pueden afectar el establecimiento de los ritmos
circadianos, la luz es el sincronizador más poderoso. Cuando la luz entra a través del ojo, se traslada a través del tracto retinohipotalámico al núcleo
supraquiasmático (SCN) dentro del hipotálamo. El SCN, a su vez, le indica a la glándula pineal que apague la producción de melatonina. Para las
personas con depresión que tienen desregulación de los ritmos circadianos, la terapia de luz brillante temprano en la mañana puede ayudar a restablecer el ritmo circadiano.

Figura 6-36B Melatonina y

ritmos circadianos. Durante la
oscuridad, no hay entrada desde el
tracto retinohipotalámico al núcleo
supraquiasmático (SCN) dentro del
hipotálamo. Por lo tanto, la oscuridad le
indica a la glándula pineal que produzca
melatonina
melatonina. La melatonina, a su vez,
puede actuar sobre el SCN para
restablecer los ritmos circadianos. Para
las personas con depresión que tienen
ritmos circadianos desregulados, la
melatonina temprano en la noche puede
ayudar a restablecer el ritmo circadiano.

retinohipotalámico
tracto pineal
SCN
glándula

275
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

existe una necesidad crítica de mejores fármacos para la cognición.
Mientras tanto, quizás la mejor oportunidad para prevenir resultados
cognitivos y funcionales adversos en la depresión es tratarla de
manera temprana y completa, siempre que sea posible.
Los cambios en los resultados estructurales y funcionales en
la depresión, de hecho, pueden ser potencialmente reversibles
cuando se capturan en la etapa de pérdida de sinapsis sin pérdida
de neuronas, y eso es lo que prometen los medicamentos de
acción rápida para la depresión, que actúan sobre los sistemas de
glutamato y GABA. hacer: es decir, desencadenar la formación de
nuevas sinapsis. Estos fármacos se analizan en el Capítulo 7.
Aquí solo mencionaremos que la mejora posterior en la neuroplasticidad
puede ser posible para los medicamentos dirigidos a las monoaminas
cuando esos medicamentos son efectivos. Más recientemente se ha
descubierto que se pueden observar mejoras en modelos animales de
neuroplasticidad después de potenciar la neurotransmisión glutamatérgica
con nuevos fármacos para la depresión (Figura 6-37). Es posible que
esto
también puede estar ocurriendo con los nuevos fármacos GABAérgicos
que se están desarrollando actualmente. Si es así, estos agentes más
nuevos tienen el potencial de un inicio rápido de un efecto antidepresivo
ya que sus efectos moleculares (Figura 6-37) pueden revertir la pérdida
sináptica y mostrar una nueva formación de sinapsis en minutos a horas
(la reversión de la pérdida de sinapsis se muestra en la depresión en la
Figura 6-30; véase también el Capítulo 7). También es posible que los
agentes dirigidos al glutamato, GABA y otros objetivos no
monoaminérgicos sean prometedores para el tratamiento de pacientes
que no responden a la terapia monoaminérgica. La restauración de las
cascadas de transducción de señales relacionadas con los
neurotransmisores mediante fármacos de cualquier mecanismo que
pueda tratar con éxito la depresión también puede hipotéticamente
aumentar el BDNF y otros factores tróficos y, por lo tanto, restaurar
potencialmente las sinapsis perdidas.
En algunas áreas del cerebro, como el hipocampo, no solo se pueden
restaurar potencialmente las sinapsis, sino que es posible que algunas
neuronas perdidas puedan incluso ser reemplazadas por neurogénesis.

Figura 6-37 Efectos aguas abajo sobre la

Mejora aguas abajo en neuroplasticidad neuroplasticidad. En la depresión, puede
con nuevos medicamentos para la depresión haber una deficiencia en la transducción de
señales aguas abajo, lo que conduce a una
síntesis reducida de proteínas involucradas en
Glutamato la neurogénesis y la plasticidad sináptica,
monoamina FRENTE
como el factor neurotrófico derivado del cerebro
regulación regulación Y 5HT NE regulación (BDNF). El tratamiento con fármacos para la
depresión, tanto los tradicionales inhibidores
de la recaptación de monoamina como los
nuevos agentes que afectan al glutamato o al
Cascadas de señalización GABA, pueden estimular una variedad de
cascadas de señalización. Cada una de las
cascadas de señalización representadas es
capaz de activar la proteína de unión al
elemento de respuesta cAMP (CREB), que
puede provocar la expresión de numerosos
MAPK RSK acampar PKC Wnt/Frz GSK-3 CaMK
genes implicados en la neuroplasticidad,
incluido el BDNF. Otra forma de plasticidad
sináptica, la potenciación a largo plazo (LTP),
implica el fortalecimiento de las sinapsis a
través de la modulación de los receptores de
Activación del elemento de respuesta cAMP
glutamato. La activación de CREB aumenta la
proteína de unión (CREB) expresión de ÿ-amino-3-hidroxi-5-metil-4-

subunidades del receptor de ácido

isoxazol-propiónico (AMPA) y regula a la
baja los receptores de N-metil-D-aspartato
Genes encendidos BDNF BDNF (NMDA). La modificación de la proporción del
receptor AMPA:NMDA aumentando AMPA
BDNF BDNF
mientras reduce la entrada de NMDA puede
Aumentó Aumentó restaurar la homeostasis del glutamato y facilitar
regulación a la baja la neuroplasticidad en el cerebro deprimido.
expresión de de NMDA proteinas
AMPA receptor envuelto en
subunidades receptores
neuroplasticidad

Aumento de la neuroplasticidad y restauración de la neurotransmisión

276
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Capítulo 6: Trastornos del estado de ánimo

Desórdenes psiquiátricos. Esa estrategia también implica el uso

SÍNTOMAS Y CIRCUITOS EN
racional de los medicamentos disponibles que se sabe que se dirigen
TRASTORNOS DEL ESTADO DE ÁNIMO
a la regulación de esos mismos neurotransmisores y, por lo tanto, a
Actualmente, una hipótesis importante en psiquiatría es que la mejora de los síntomas que regulan esos neurotransmisores.
los síntomas psiquiátricos están relacionados con un
procesamiento de información ineficiente en circuitos cerebrales Ahora vamos a explicar cómo funciona esta estrategia. Cada
específicos, con diferentes circuitos que median diferentes síntomas uno de los nueve síntomas enumerados para el diagnóstico de
de acuerdo con una comprensión en evolución de la distribución un episodio depresivo mayor puede mapearse en circuitos
topográfica de diferentes funciones en diferentes regiones del cerebro,
cerebrales cuyo procesamiento de información ineficiente media
a veces llamados nodos, y a través de diferentes circuitos cerebrales, teóricamente estos síntomas (compárese la Figura 6-1 y la Figura
con conexiones que forman redes. Aunque posiblemente reduccionista 6-38). Cada uno de los síntomas enumerados para el diagnóstico
y simplificado en exceso, la noción teórica es asociar nodos específicos de un episodio maníaco se puede mapear de manera similar en
en la red con síntomas psiquiátricos específicos. Aquí discutiremos algunos de estos mismos circuitos cerebrales, pero también en
cómo podría aplicarse esta idea para hacer esto con los nueve algunos diferentes (compárese con las figuras 6-2 y 6-39).
síntomas de un episodio depresivo mayor (Figura 6-1) y los nueve Obsérvese la inervación de estas diversas áreas cerebrales por
síntomas de un episodio maníaco (Figura 6-2). los tres sistemas de neurotransmisores monoamínicos (figura 6-40).
El glutamato y el GABA son ubicuos en prácticamente
¿Por qué hacer esto si nuestra información aún es todas las áreas del cerebro. Este patrón de inervación de
incompleta y evoluciona sobre los dominios de la psicopatología y monoamina brinda la oportunidad de apuntar a varios
los circuitos subyacentes a ellos? Es porque nos ayuda a comprender neurotransmisores para mejorar la eficiencia del procesamiento de
6
mejor los síntomas que presentan nuestros pacientes, así como los la información en estas áreas del cerebro y, por lo tanto, reducir los
síntomas que persisten después del tratamiento. El objetivo de este síntomas. Cada nodo de las redes que regulan los síntomas
enfoque es tener una estrategia para aliviar todos los síntomas a fin psiquiátricos tiene neurotransmisores distribuidos en un patrón único,
de llegar a la remisión completa, y hacerlo de la manera más racional aunque parcialmente superpuesto, que regula cada región cerebral
posible en función de cómo se cree actualmente que esos circuitos específica que hipotéticamente funciona mal (véanse las figuras 6-38
específicos están regulados por neurotransmisores en funcionamiento a 6-40). Dirigirse a cada región con fármacos que actúen sobre
normal y en

Haga coincidir cada síntoma de diagnóstico para un depresivo mayor Figura 6-38 Asociación de síntomas
de depresión con circuitos. Las
Episodio de circuitos cerebrales hipotéticamente defectuosos alteraciones en la actividad neuronal y en la
eficiencia del procesamiento de la
fatiga información dentro de cada una de las
Placer psicomotora (física) regiones del cerebro que se muestran aquí
intereses pueden provocar síntomas de un episodio
concentración fatiga/ depresivo mayor. La funcionalidad en cada
interés/placer energía región del cerebro se asocia hipotéticamente
con una constelación diferente de síntomas.
psicomotor
fatiga (mental)
PFC, corteza prefrontal; BF, prosencéfalo
basal; S, cuerpo estriado; NA, núcleo
accumbens; T, tálamo; Hy, hipotálamo; A,
amígdala; H, hipocampo; NT, centros de
neurotransmisores del tronco encefálico; SC,
PFC médula espinal; C, cerebelo.
S T
N/A

BF
culpa Él
suicidalidad
inutilidad C
Nuevo Testamento

A
H psicomotor
estado animico
CAROLINA DEL SUR

culpa fatiga (física)

suicidalidad
inutilidad dormir
estado animico
apetito

277
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Haga coincidir cada síntoma de diagnóstico para un episodio maníacoFigura 6-39 Correspondencia de los
síntomas de la manía con los circuitos.
a circuitos cerebrales hipotéticamente defectuosos Las alteraciones en la neurotransmisión dentro
de cada una de las regiones del cerebro que se
pensamientos acelerados motor/agitación
muestran aquí pueden vincularse hipotéticamente
dirigido a objetivos
con los diversos síntomas de un episodio maníaco.
grandiosidad
disminución del sueño/despertar La funcionalidad en cada región del cerebro
pensamientos acelerados
grandiosidad
puede estar asociada con una constelación
distracción diferente de síntomas. PFC, corteza prefrontal;
discurso hablador/presionado BF, prosencéfalo basal; S, cuerpo estriado; NA,
núcleo accumbens; T, tálamo; Hy, hipotálamo; A,
amígdala; H, hipocampo; NT, centros de
neurotransmisores del tronco encefálico; SC,
médula espinal; C, cerebelo.

PFC
disminuido
S T
N/A
sueño/excitación
BF

Él

C
estado animico Nuevo Testamento

A
riesgos H
grandiosidad
CAROLINA DEL SUR

discurso hablador/presionado
estado animico
pensamientos acelerados

disminución del sueño/despertar

los neurotransmisores relevantes que regulan esas regiones del miedo, ansiedad, hostilidad, irritabilidad y soledad (Figura 6-41,
cerebro conducen potencialmente a la reducción de cada síntoma derecha). Mejorar la función de la serotonina, y posiblemente
individual. La idea es que siempre que el ajuste de la también la función de la norepinefrina, puede mejorar el
neurotransmisión mediada por neurotransmisores específicos procesamiento de la información en los circuitos que hipotéticamente
pueda mejorar la eficiencia del procesamiento de la información en median este grupo de síntomas. Para los pacientes con síntomas de
los circuitos hipotéticamente defectuosos para cada síntoma ambos grupos, pueden requerir tratamientos de triple acción que
específico, aliviará ese síntoma. Si tiene éxito, esta orientación de aumenten las tres monoaminas.

los neurotransmisores en áreas específicas del cerebro podría El mismo paradigma general de regulación por
incluso eliminar todos los síntomas y hacer que un episodio depresivo neurotransmisores de la eficiencia del procesamiento de la
mayor entre en remisión. información en circuitos cerebrales específicos puede aplicarse a
Muchos de los síntomas de la depresión relacionados con el estado de ánimo la manía ya los estados mixtos, así como a la depresión. Aunque
puede clasificarse como que tiene muy poco afecto positivo o una noción simplista es que el problema del circuito en la manía
demasiado afecto negativo (Figura 6-41). Esta idea está puede ser lo opuesto al de la depresión, es decir, demasiado en la
relacionada con el hecho de que existen conexiones anatómicas manía versus muy pocos neurotransmisores y actividad neuronal

difusas de monoaminas en todo el cerebro, con una disfunción en la depresión, la realidad es que puede tener síntomas maníacos
difusa de la dopamina en este sistema que conduce y depresivos al mismo tiempo. , y puede atravesar todo el espectro
predominantemente a la reducción del afecto positivo, una del estado de ánimo desde la depresión total, con cantidades
disfunción difusa de la serotonina que conduce predominantemente crecientes de manía, hasta llegar a la manía pura (Figura 6-7). Una
al aumento del afecto negativo y que está involucrada la disfunción noción más sofisticada y moderna del trastorno del estado de ánimo
de la norepinefrina. en ambos. Por lo tanto, el afecto positivo reducido es que la transmisión neuronal en circuitos cerebrales ineficientes

incluye síntomas como el estado de ánimo depresivo, pero también la puede ser caótica y no solo demasiado alta o demasiado baja. Las
pérdida de felicidad, alegría, interés, placer, estado de alerta, energía, ilustraciones dibujadas en este capítulo a veces implican que hay
entusiasmo y confianza en uno mismo (Figura 6-41, izquierda). una sola neurona que va de un nodo a otro en la red (ver, por
Mejorar la función de la dopamina y posiblemente también la función ejemplo , la Figura 6-40), pero la realidad es que cada nodo en la red
de la norepinefrina puede mejorar el procesamiento de la información está conectado por un gran conjunto de neuronas. , y no todos
en los circuitos que median este conjunto de síntomas. Por otro lado, funcionan hipotéticamente de la misma manera en un trastorno del
el aumento del afecto negativo incluye no solo un estado de ánimo estado de ánimo. algunos pueden tener
deprimido, sino también culpa, disgusto,

278
Machine Translated by Google
Capítulo 6: Trastornos del estado de ánimo

Figura 6-40 Principales proyecciones de monoaminas. (A) La dopamina

tiene proyecciones ascendentes generalizadas que se originan
predominantemente en el tronco del encéfalo (en particular, el área tegmental
ventral y la sustancia negra) y se extienden a través del hipotálamo hasta la
corteza prefrontal, el prosencéfalo basal, el cuerpo estriado, el núcleo accumbens
y otras regiones. La neurotransmisión dopaminérgica está asociada con el
movimiento, el placer y la recompensa, la cognición, la psicosis y otras funciones.
Además, existen proyecciones directas desde otros sitios hacia el tálamo, lo que
PFC
S T crea el “sistema dopaminérgico talámico”, que puede estar involucrado en la vigilia
N/A y el sueño. (B) La norepinefrina tiene proyecciones ascendentes y descendentes.
BF Las proyecciones noradrenérgicas ascendentes se originan principalmente en el
Él locus coeruleus del tronco encefálico; se extienden a múltiples regiones del
cerebro, como se muestra aquí, y regulan el estado de ánimo, la excitación, la
C
cognición y otras funciones.
A Las proyecciones noradrenérgicas descendentes se extienden por la médula
Nuevo Testamento

espinal y regulan las vías del dolor. (C) Al igual que la norepinefrina, la
H serotonina tiene proyecciones ascendentes y descendentes.
A
CAROLINA DEL SUR
Las proyecciones serotoninérgicas ascendentes se originan principalmente en
el núcleo del rafe en el tronco del encéfalo y se extienden a muchas de las
mismas regiones que las proyecciones noradrenérgicas. Estas proyecciones
ascendentes pueden regular el estado de ánimo, la ansiedad, el sueño y otras
funciones. Las proyecciones serotoninérgicas descendentes se extienden por el
tronco del encéfalo ya través de la médula espinal; pueden regular el dolor. PFC,
corteza prefrontal; BF, prosencéfalo basal; S, cuerpo estriado; NA, núcleo
accumbens; T, tálamo; Hy, hipotálamo; A, amígdala; H, hipocampo; NT, centros
de neurotransmisores del tronco encefálico; SC, médula espinal; C, cerebelo.

6
PFC
S T
N/A

BF

Él
siguiente, pero incluso dentro de un episodio a lo largo del tiempo. Esta
C
A situación presenta un desafío para encontrar tratamientos que puedan
Nuevo Testamento

estabilizar en lugar de simplemente aumentar o reducir la acción de los

H
neurotransmisores. Los tratamientos para los trastornos del estado de ánimo
CAROLINA DEL SUR

se analizan en detalle en el Capítulo 7.

B

Selecciones de tratamiento basadas en síntomas

El psicofarmacólogo neurobiológicamente informado puede optar por un
enfoque basado en los síntomas para seleccionar o combinar una serie de
fármacos para el tratamiento de la depresión, la manía y los estados mixtos
(Figuras 6-42 a 6-44).
Esta estrategia conduce a la construcción de un portafolio de múltiples
mecanismos psicofarmacológicos para tratar todos los síntomas residuales
PFC
S T
de un trastorno del estado de ánimo hasta que el paciente logre una
N/A

BF remisión sostenida. Los medicamentos específicos y las opciones de

Él tratamiento se analizan en el Capítulo 7. Aquí cubrimos la razón fundamental
C para pensar en términos neurobiológicos, es decir, la anatomía de los
A Nuevo Testamento

circuitos cerebrales que regulan síntomas específicos (Figuras 6-38 y 6-39)

H y los neurotransmisores que regulan los circuitos ( Figura 6-40).

CAROLINA DEL SUR

C
neurotransmisión que tal vez está arriba, otras abajo, otras normal, y
aún otras vacilando caóticamente de arriba a abajo en actividad. No es de
El propósito de este enfoque es aplicar la comprensión de cómo funciona
un fármaco determinado en los neurotransmisores, de modo que un médico
pueda tomar decisiones de tratamiento racionales. Usando este enfoque,
esas opciones de tratamiento se basan en abordar esos síntomas

extrañar que un paciente parezca tener diversos síntomas de manía específicos de un paciente determinado al enfocarse en la colección única
concomitante durante un episodio depresivo completo, no sólo de un episodio de circuitos cerebrales hipotéticamente defectuosos. Este enfoque "a la
a otro. medida"

279
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

normal
estado animico

afecto mayor
positivo reducido afecto negativo
-
+++ + - - -
-
+
nordeste

nordeste

estado de ánimo deprimido estado de ánimo deprimido

pérdida de la felicidad (alegría) culpa/asco
pérdida de interés/placer miedo/ansiedad
pérdida de energía/entusiasmo hostilidad
disminución del estado de alerta
irritabilidad
disminución de la confianza en sí mismo soledad

Y 5HT

disfunción 5HT

Figura 6-41 Afecto positivo y negativo. Los síntomas de depresión relacionados con el estado de ánimo se pueden caracterizar por su expresión afectiva,
es decir, si provocan una reducción del afecto positivo o un aumento del afecto negativo. Los síntomas relacionados con la reducción del afecto positivo
incluyen estado de ánimo deprimido; pérdida de felicidad, interés o placer; pérdida de energía o entusiasmo; disminución del estado de alerta; y disminución de
la confianza en uno mismo. El afecto positivo reducido puede estar hipotéticamente relacionado con la disfunción dopaminérgica, con un posible papel de la
disfunción noradrenérgica también. Los síntomas asociados con un aumento del afecto negativo incluyen estado de ánimo deprimido, culpa, asco, miedo,
ansiedad, hostilidad, irritabilidad y soledad. El aumento del afecto negativo puede estar relacionado hipotéticamente con la disfunción serotoninérgica y quizás
también con la disfunción noradrenérgica.

Figura 6-42 Algoritmo basado en

Algoritmo basado en síntomas para tratar la depresión, primera parte: síntomas para el tratamiento de la
Deconstruyendo los Síntomas Diagnósticos Residuales Más Comunes depresión, parte 1. Aquí se muestra el
diagnóstico de trastorno depresivo mayor
deconstruido en sus síntomas (tal como
se define en el Manual diagnóstico y
trastorno estadístico de los trastornos mentales, quinta
depresivo mayor
edición [DSM-5]). De estos, los trastornos del
sueño, los problemas de concentración y la
fatiga fatiga son los síntomas residuales más
comunes.
concentración
psicomotor

estado de ánimo
deprimido interés/
Placer culpa/
dormir inutilidad

suicidalidad apetito/
peso

280
Machine Translated by Google
Capítulo 6: Trastornos del estado de ánimo

intenta abordar las necesidades del paciente individual y, por lo
tanto, proporcionar alivio de los síntomas específicos de ese
paciente individual en lugar de tratar a todos los pacientes con un
diagnóstico dado de la misma manera.
¿Cómo se implementa este enfoque? En primer lugar, se
evalúan los síntomas y se construye un diagnóstico juntándolos todos,
pero luego ese diagnóstico se deconstruye en
una lista de síntomas específicos que experimenta el paciente
individual (Figura 6-42). Luego, estos síntomas se comparan
con los circuitos cerebrales que hipotéticamente median estos
síntomas (Figura 6-43) y luego con la regulación neurofarmacológica
conocida de estos circuitos por neurotransmisores (Figura 6-44).
Finalmente, las opciones de tratamiento disponibles que se dirigen
a estos neurofarmacológicos

Figura 6-43 Algoritmo basado en

Algoritmo basado en síntomas para síntomas para el tratamiento de la
Tratamiento de la depresión, segunda parte: depresión, parte 2. En esta figura, los
síntomas residuales más comunes de la
Haga coincidir los síntomas residuales más comunes con depresión mayor están relacionados con
Circuitos cerebrales hipotéticamente defectuosos circuitos cerebrales hipotéticamente defectuosos.
El insomnio puede estar relacionado con el
hipotálamo (Hy), los problemas de concentración
intereses fatiga (física) en la corteza prefrontal dorsolateral (PFC), la
fatiga/energía reducción del interés en la PFC y el núcleo
concentración accumbens (NA) y la fatiga en la PFC, el cuerpo
interés estriado (S), NA y la médula espinal ( CAROLINA
DEL SUR).

fatiga (mental)
6

PFC S
N/A

Él

CAROLINA DEL SUR

insomnio
fatiga (física)

Figura 6-44 Algoritmo basado en

Algoritmo basado en síntomas para tratar la depresión, tercera parte:
síntomas para el tratamiento de la
Neurotransmisores reguladores objetivo con mecanismos farmacológicos seleccionados depresión, parte 3. Los síntomas
residuales de la depresión se pueden
vincular a los neurotransmisores que los
regulan y luego, a su vez, a los mecanismos
fatiga farmacológicos. La fatiga y la concentración
están reguladas en gran parte por la
concentración NO SI norepinefrina (NE) y la dopamina (DA) y, por
lo tanto, pueden tratarse con agentes que
potencian la NE y/o
o DA. Los trastornos del sueño están
NO SI regulados por la serotonina (5HT), el ácido ÿ-
aminobutírico (GABA) y la histamina (HA) y
dormir se pueden tratar con agentes que aumentan
el GABA o bloquean la 5HT o la HA.
Impulsar NO o SÍ

5HT / GABA /
histamina

Impulsar GABA
Bloque 5HT, HA

281
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
Se eligen mecanismos para eliminar los síntomas uno por uno (Figura
6-44). Cuando los síntomas persisten a pesar del tratamiento, se agrega
o cambia otro tratamiento con un mecanismo diferente. No hay evidencia
que demuestre que este sea un enfoque superior, pero apela no solo a la
intuición clínica sino también al razonamiento neurobiológico, así como al
objetivo de individualizar el tratamiento psicofarmacológico en lugar de
tratar a todos los pacientes con el mismo diagnóstico de la misma manera
con la esperanza de que este conducirá a un mejor resultado.
Por ejemplo, para los síntomas de "problemas de
concentración" y "fatiga", este enfoque sugiere apuntar tanto a NE
como a DA (Figura 6-44). Esto también puede requerir la suspensión
del uso de un medicamento serotoninérgico si esto es parcialmente la
causa de estos síntomas. Por otro lado, para el “insomnio”, este síntoma
se asocia hipotéticamente con un circuito defectuoso completamente
diferente regulado por diferentes neurotransmisores (Figura 6-43); por lo
tanto, los tratamientos para este síntoma requieren un enfoque diferente,
a saber, el uso de agentes que actúen sobre el sistema GABA o que
funcionen para bloquear en lugar de estimular el sistema de serotonina o
histamina (Figura 6-44). Es posible que alguno de los síntomas que se
muestran en la Figura 6-44
respondería a cualquier fármaco que se administre, pero este
enfoque basado en los síntomas puede adaptar la cartera de
tratamiento a cada paciente individual, posiblemente encontrando una
forma más rápida de reducir los síntomas específicos con selecciones
de tratamiento más tolerables para ese paciente que un enfoque
puramente aleatorio.
El enfoque basado en los síntomas para la selección de tratamientos
para la depresión también se puede aplicar al tratamiento de los
síntomas asociados comunes de la depresión que no son
componentes de los criterios de diagnóstico formales, como la
ansiedad y el dolor. A veces se dice que para que un buen médico
haga que los pacientes entren en remisión, ¡debe enfocarse en al menos
una docena de los nueve síntomas de un trastorno del estado de ánimo!
Afortunadamente, los tratamientos farmacológicos
psiquiátricos no respetan los trastornos psiquiátricos. Los
tratamientos que se dirigen a mecanismos farmacológicos en circuitos
cerebrales específicos lo hacen sin importar qué trastorno psiquiátrico
esté asociado con el síntoma relacionado con ese circuito. Por lo tanto,
los síntomas de un trastorno psiquiátrico pueden tratarse con un agente
probado que se sabe que trata el mismo síntoma en otro trastorno
psiquiátrico. Por ejemplo, la ansiedad se puede reducir en pacientes con
depresión mayor que no tienen un trastorno de ansiedad de criterio
completo con los mismos mecanismos de serotonina y GABA que se ha
demostrado que funcionan en los trastornos de ansiedad (consulte el
Capítulo 8 sobre trastornos de ansiedad y sus tratamientos).
Los síntomas físicos dolorosos se pueden tratar con serotonina.
inhibidores de la recaptación de norepinefrina (IRSN) y otros
282
enfoques (ver el Capítulo 9 sobre el dolor crónico y su
tratamiento).
En conclusión, el algoritmo basado en síntomas para
seleccionar y combinar tratamientos de trastornos del estado de ánimo,
y usarlos para construir una cartera de mecanismos hasta que se
elimine cada síntoma de un trastorno del estado de ánimo, es el enfoque
del psicofarmacólogo moderno para las enfermedades mentales en
general y para los trastornos del estado de ánimo. En particular.
Este enfoque sigue las nociones contemporáneas de la
enfermedad neurobiológica y los mecanismos farmacológicos, con el
objetivo de que el tratamiento sea una remisión sostenida.
RESUMEN
Este capítulo ha descrito los trastornos del estado de ánimo en un
espectro que va desde la depresión hasta la manía, con muchos
estados mixtos intermedios. Por consideraciones de pronóstico y
tratamiento, es importante no solo distinguir la depresión unipolar de
la depresión bipolar, sino también detectar estados mixtos de manía
subsindrómica o depresión cuando existan. Aunque los trastornos del
estado de ánimo son de hecho trastornos del estado de ánimo, son
mucho más, y se requieren varios síntomas diferentes además de un
síntoma del estado de ánimo para hacer un diagnóstico de un episodio
depresivo mayor o un episodio maníaco. La clásica hipótesis de las
monoaminas de la depresión, que sugiere que la disfunción de una o más
de las tres monoaminas dopamina, norepinefrina o serotonina, o sus
receptores, puede estar relacionada con los síntomas de la depresión
mayor, se ha actualizado y ampliado para incluir la noción de anomalías
en la depresión. factores neurotróficos, sueño, ritmos circadianos,
neuroinflamación, estrés, genes y el medio ambiente en la compleja
etiología de los trastornos del estado de ánimo. También se discute la
noción preocupante de que los trastornos del estado de ánimo pueden ser
progresivos, especialmente si no se tratan adecuadamente. Finalmente,
cada síntoma de un trastorno del estado de ánimo puede relacionarse con
un circuito neuronal hipotéticamente defectuoso. Dirigirse a uno o más de
los neurotransmisores en regiones específicas del cerebro puede mejorar
la eficiencia del procesamiento de información allí y reducir los síntomas
causados por el mal funcionamiento de esa área. Otras áreas del cerebro
asociadas con los síntomas de un episodio maníaco pueden mapearse de
manera similar a varios circuitos cerebrales hipotéticamente defectuosos.
Comprender la localización de los síntomas en los circuitos, así como los
neurotransmisores que regulan estos circuitos en diferentes regiones del
cerebro, puede sentar las bases para elegir y combinar tratamientos para
cada síntoma individual de un trastorno del estado de ánimo, con el
objetivo de reducir todos los síntomas y provocar a la remisión
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Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo:
Los llamados “antidepresivos” y
7“Estado de ánimo Estabilizadores”
Definiciones de efectos clínicos del tratamiento en
depresión 284
¿Qué tan bien funcionan los bloqueadores clásicos
de la recaptación de monoaminas en la depresión unipolar? 285
Redefiniendo los “estabilizadores del estado de ánimo”: una etiqueta lábil 288
Fármacos para la depresión unipolar 289
Inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina (ISRS) 289
Inhibidores de la recaptación de agonistas parciales de
serotonina (SPARI) 296
Inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina
(IRSN) 298
Inhibidores de la recaptación de norepinefrina-dopamina
(NDRI): bupropión 303
agomelatina 306
Mirtazapina 308
Antagonista de serotonina/inhibidores de la recaptación
(IRAG) 311
Vortioxetina 315
Esteroides neuroactivos 320
Resistencia al tratamiento en Unipolar
depresión 323
En este capítulo, revisaremos los conceptos farmacológicos que
subyacen al uso de los fármacos utilizados para tratar los trastornos del
estado de ánimo, desde la depresión hasta los estados mixtos y la manía.
Estos agentes se han llamado clásicamente "antidepresivos" y "estabilizadores
del estado de ánimo", pero esta terminología ahora se considera obsoleta y
confusa, ya que no todos los medicamentos llamados clásicamente "antidepresivos" se
usan para tratar todas las formas de depresión, especialmente la depresión bipolar o la
depresión con depresión. características mixtas. Además, muchos de los llamados
"antidepresivos" clásicos también se usan para tratar una amplia gama de trastornos,
desde trastornos de ansiedad hasta trastornos alimentarios, trastornos traumáticos,
trastornos obsesivo-compulsivos e impulsivos, dolor y más. Finalmente, muchos de los
medicamentos utilizados para la psicosis y discutidos extensamente en el Capítulo 5 se
usan aún más comúnmente para tratar la depresión, la depresión unipolar, bipolar y
mixta, así como la manía, aunque generalmente no se clasifican como "antidepresivos".
Elección del tratamiento para la resistencia al tratamiento en
Depresión sobre la base de pruebas genéticas 323
Estrategias de aumento para Unipolar
depresión 325
Monoterapias de segunda línea utilizadas para el tratamiento
Depresión Resistente 333
Medicamentos para el Trastorno Bipolar Spectrum 338
Bloqueadores de serotonina/dopamina: no solo para
Psicosis y manía psicótica 338
Litio, el Clásico “Antimaníaco” y “Mood
Estabilizador” 345
Anticonvulsivos como “estabilizadores del estado de ánimo” 346
Anticonvulsivantes de Eficacia Probada en Bipolar
Desorden 347
Las combinaciones son el estándar para tratar el trastorno bipolar
Desorden 353
Tratamientos futuros para los trastornos del estado de ánimo 353
Dextrometorfano-bupropión y
Dextrometorfano–Quinidina 353
Dextrometadona 355
Psicoterapia asistida por alucinógenos 355
Resumen 358
aunque ciertamente son “medicamentos para la depresión”. Para eliminar la
confusión sobre cómo discutir las categorías de medicamentos, a lo largo de este
libro de texto nos esforzamos por utilizar una nomenclatura moderna basada en la
neurociencia, donde los medicamentos se nombran por su mecanismo de acción
farmacológico y no por su indicación clínica.
Por lo tanto, los medicamentos discutidos en este capítulo tienen
“acción antidepresiva”, pero no se denominan “antidepresivos”.
Otros medicamentos tienen acción estabilizadora del estado de ánimo y antimaníaca,
pero no se denominan “estabilizadores del estado de ánimo”.
¿Qué es un "estabilizador del estado de ánimo"? Originalmente, un estabilizador del
estado de ánimo era un fármaco que trataba la manía y prevenía la recurrencia de la
manía, "estabilizando" así el polo maníaco del trastorno bipolar. Otros usan este término
para un fármaco que trata la depresión y la recurrencia de la depresión en el trastorno
bipolar, estabilizando así el polo depresivo del trastorno bipolar. En lugar de usar el
término para estabilizar la manía o la depresión, aquí usaremos términos para describir
283
Machine Translated by Google
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

y clasificar los agentes que tratan el trastorno bipolar basándose
en el presunto mecanismo de acción terapéutica.
Este capítulo revisará algunas de las más extensamente
agentes psicotrópicos prescritos en psiquiatría hoy en día, a
saber, aquellos que se dirigen a los transportadores de
neurotransmisores, receptores y canales iónicos. El objetivo de este
capítulo es familiarizar al lector con las ideas actuales y en evolución
sobre cómo funcionan los diversos fármacos utilizados para tratar los
trastornos del estado de ánimo. Explicaremos los mecanismos de
acción de estos fármacos basándonos en conceptos farmacológicos
generales presentados en capítulos anteriores. También discutiremos
conceptos sobre cómo usar estos medicamentos en la práctica clínica,
incluidas las estrategias sobre qué hacer si fallan los tratamientos
iniciales y cómo combinar racionalmente un medicamento con otro.
Finalmente, presentaremos al lector varios agentes nuevos dirigidos a
los trastornos del estado de ánimo, que han sido aprobados
recientemente o están en desarrollo clínico.
Nuestro análisis de los fármacos para el tratamiento de los
trastornos del estado de ánimo en este capítulo es a nivel
conceptual y no a nivel pragmático. El lector debe consultar los
manuales estándar de medicamentos (como el manual complementario de Stahl).
Essential Psychopharmacology: the Prescriber's Guide) para
obtener detalles sobre las dosis, los efectos secundarios, las
interacciones entre medicamentos y otros temas relevantes para la
prescripción de estos medicamentos en la práctica clínica. Aquí
discutiremos la elaboración de una "cartera" de dos o más
mecanismos de acción, que a menudo requieren más de un fármaco,
como estrategia para los pacientes que no han respondido a un solo
mecanismo farmacológico. Esta estrategia de tratamiento para los
trastornos del estado de ánimo es muy diferente a la de la
esquizofrenia, discutida en el Capítulo 5, donde los fármacos
antipsicóticos únicos como tratamientos son la regla y la mejoría esperada en
la sintomatología puede ser sólo del 20% al 30% de reducción de
los síntomas, y pocos pacientes con esquizofrenia, si es que alguno,
se vuelven verdaderamente asintomáticos. Por el contrario, en los
trastornos del estado de ánimo existe una mayor probabilidad de
alcanzar un estado genuino de remisión sostenida y asintomática y
el desafío para quienes tratan a estos pacientes es ayudarlos a
lograr este mejor resultado siempre que sea posible. Esa es la razón
para aprender los mecanismos de acción de tantos medicamentos,
la lógica biológica compleja para combinar conjuntos específicos de
medicamentos y las tácticas prácticas para adaptar una cartera de
tratamiento de medicamentos única para satisfacer las necesidades
de un paciente individual.
DEFINICIONES DE CLÍNICA
EFECTOS DEL TRATAMIENTO EN
DEPRESIÓN
Para los pacientes que tienen un episodio depresivo mayor,
unipolar, bipolar o mixto, y que reciben tratamiento y mejoran hasta
un nivel de reducción del 50% de los síntomas o más, este
resultado se denomina respuesta (Figura 7-1).
Este solía ser el objetivo del tratamiento con medicamentos
para la depresión: a saber, reducir los síntomas sustancialmente y
en al menos un 50%. Sin embargo, el paradigma para el tratamiento
de la depresión ha cambiado drásticamente en los últimos años, de
modo que ahora el objetivo es la remisión completa de los síntomas
(Figura 7-2) y mantener ese nivel de mejora para que el episodio
depresivo mayor del paciente no recaiga poco después de la
remisión. ni el paciente tiene un episodio recurrente en el futuro
(Figura 7-3). Dados los límites conocidos de la eficacia de los
medicamentos disponibles para tratar la depresión, especialmente
cuando existen múltiples opciones de tratamiento.

Figura 7-1 Respuesta en

depresión. Cuando el tratamiento de
un episodio depresivo mayor da como
resultado una mejora de los síntomas de al
menos un 50 %, se denomina respuesta.
Tales pacientes están mejor pero no bien.
Anteriormente, esto se consideraba el objetivo
del tratamiento de la depresión.
HIPOMANIA
CARACTERÍSTICAS MIXTAS DE MANIA

respuesta
CARACTERÍSTICAS MIXTAS DE LA DEPRESIÓN
50% respuesta

tratamiento con medicamentos

284
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Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

Figura 7-2 Remisión en la

depresión. Cuando el tratamiento del
episodio depresivo mayor da como resultado
la eliminación de prácticamente todos los
síntomas, se denomina remisión durante los
primeros meses y luego recuperación si se
mantiene durante más de varios meses.
Dichos pacientes no solo están mejor, están
HIPOMANIA bien. Sin embargo, no se curan, ya que la
remisión recuperación depresión aún puede reaparecer. La remisión
CARACTERÍSTICAS MIXTAS DE MANIA y la recuperación son ahora los objetivos al
100% tratar a los pacientes con depresión.

CARACTERÍSTICAS MIXTAS DE LA DEPRESIÓN

tratamiento con agudo

mantenimiento
medicamentos 6-12 continuación
semanas 4-9 meses 1 o más años
tiempo

Figura 7-3 Recaída y recurrencia en la

depresión. Cuando la depresión regresa
antes de que haya una remisión total de los
síntomas o dentro de los primeros meses
posteriores a la remisión de los síntomas, se
denomina recaída. Cuando la depresión
regresa después de que un paciente se haya
recuperado, se le llama recurrencia.
HIPOMANIA 7
recaída recurrencia
CARACTERÍSTICAS MIXTAS DE MANIA

CARACTERÍSTICAS MIXTAS DE LA DEPRESIÓN

agudo
tratamiento con
6-12 continuación mantenimiento
medicamentos
semanas 4-9 meses 1 o más años
tiempo

no se implementan de manera agresiva y temprana en el curso de esta un tercio de los pacientes con depresión unipolar remiten en su primer tratamiento

enfermedad, el objetivo de una remisión sostenida puede ser difícil de con un fármaco de esta clase, e incluso después de aproximadamente un año de

alcanzar. Desafortunadamente, la remisión generalmente no se alcanza con el tratamiento total con una secuencia de cuatro fármacos diferentes para la depresión

primer agente elegido para tratar la depresión. unipolar, cada uno administrado durante 12 semanas, solo alrededor de dos tercios

de los pacientes con depresión unipolar alguna vez logran la remisión de sus

QUE BIEN HACER CLÁSICO síntomas (Figura 7-4).

LOS BLOQUEADORES DE LA
RECAPTACIÓN DE MONOAMINA FUNCIONAN EN UNIPOLARSi los pacientes no remiten completamente después del tratamiento, ¿qué
Cuáles son los síntomas más comunes que persisten? La respuesta se
¿DEPRESIÓN?
muestra en la figura 7-5, y los síntomas incluyen insomnio, fatiga, múltiples
El mecanismo de acción de los fármacos para la depresión unipolar
molestias físicas dolorosas (aunque no forman parte de los criterios
es predominantemente la inhibición de la recaptación de monoaminas, como se
diagnósticos formales de la depresión), problemas cognitivos, incluida la dificultad
explica en detalle en las siguientes secciones. Antes de abordar el mecanismo,
para concentrarse y falta de interés o motivación. . Los medicamentos para la
podemos preguntarnos, ¿qué tan bien funcionan? Los ensayos del mundo real
depresión unipolar a menudo aparecen
sugieren que sólo un

285
Machine Translated by Google
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
¿Qué proporción de episodios depresivos mayores unipolares remiten?
HIPOMANIA
CARACTERÍSTICAS MIXTAS DE MANIA
33% 20% 6-7% 6-7%
CARACTERÍSTICAS MIXTAS DE LA DEPRESIÓN
67% 47% 40%
3 meses 3 meses 3 meses
tratamiento #1 tratamiento #2 tratamiento #3 tratamiento #4
¿Cuáles son los síntomas residuales más comunes en los no remitentes? comunes. En pacientes que no logran
HIPOMANIA
CARACTERÍSTICAS MIXTAS DE MANIA
completo
remisión 33%
residual
CARACTERÍSTICAS MIXTAS DE LA DEPRESIÓN
síntomas 67%
el menos
común
la mayoría
común
tratamiento
funcionar mejor para mejorar el estado de ánimo deprimido, la
ideación suicida y el retraso psicomotor (Figura 7-5).
¿Por qué debería importarnos si un paciente está en remisión?
de depresión mayor o tiene sólo algunos síntomas
persistentes? Parte de la respuesta se puede encontrar en el
Capítulo 6 en la discusión de la neuroprogresión desde síntomas
persistentes hasta pérdida de sinapsis, pérdida de neuronas y
resistencia al tratamiento (Figuras 6-11, 6-28 a 6-33).
La otra parte de la respuesta se puede encontrar en la figura 7-6,
que ilustra la evolución de la resistencia al tratamiento a lo largo del
tiempo, principalmente porque los síntomas persisten o reaparecen.
Por un lado, la figura 7-6 muestra que si un fármaco para la depresión
unipolar hace que su paciente entre en remisión, ese paciente tiene
una tasa de recaídas significativamente menor que si no recibe tratamiento.
286
Figura 7-4 Tasas de remisión en la
depresión unipolar. Aproximadamente un
tercio de los pacientes con depresión unipolar
remitirá durante el tratamiento con cualquier
tratamiento inicial. Desafortunadamente, para
aquellos que no logran la remisión, la
probabilidad de remisión con otra monoterapia
disminuye con cada prueba sucesiva.
67% remisión Así, después de un año de tratamiento con
cuatro monoterapias secuenciales de 12
despues de las 4
semanas cada una, sólo dos tercios de los pacientes
tratos habrá alcanzado la remisión.
33% no remitentes
después de 4 tratamientos
Figura 7-5 Síntomas residuales
la remisión, los síntomas residuales más
comunes son insomnio, fatiga, molestias
físicas dolorosas, problemas de
concentración y falta de interés. Los
síntomas residuales menos frecuentes son
el estado de ánimo deprimido, la ideación
suicida y el retraso psicomotor.
estado de ánimo deprimido
ideación suicida
psicomotor
retraso
insomnio
fatiga/dolor
concentración/
interés
fue dado en absoluto. Por otro lado, la mala noticia es que todavía
hay recaídas muy frecuentes en los remitentes, y estas tasas de
recaída son más frecuentes y más rápidas cuanto más tratamientos
necesita el paciente para entrar en remisión (Figura 7-6).
Datos como estos han impulsado a investigadores y
médicos por igual a tratar a los pacientes hasta el punto de la remisión
de todos los síntomas siempre que sea posible, y a tratar de intervenir
lo antes posible en esta enfermedad de depresión mayor unipolar, no
solo para ser misericordiosos al tratar de aliviar la enfermedad actual.
que sufren todos los síntomas depresivos, sino también por la
posibilidad de que un tratamiento agresivo pueda prevenir la progresión
de la enfermedad (ver Capítulo 6 y Figuras 6-11, 6-28) .
a 6-33). El concepto de progresión de la enfermedad en
Machine Translated by Google
Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

¿Qué proporción de episodios depresivos mayores unipolares recaen?

después de 1 tratamiento después de 2 tratamientos

0% 0%

en remisión

33% en remisión

no no
en remisión 50%
en remisión
60%
67%

100% 100%

3 meses 6 meses 12 meses 3 meses 6 meses 12 meses

7
después de 3 tratamientos después de 4 tratamientos
0% 0%

en remisión
30%
en remisión
50% 50%
no
en remisión no
70% en remisión 70%

100% 100%

3 meses 6 meses 12 meses 3 meses 6 meses 12 meses

Figura 7-6 Tasas de recaída. La tasa de recaída de la depresión mayor es significativamente menor para los pacientes que logran la remisión. Sin embargo,
aún existe el riesgo de recaída incluso en remitentes, y la probabilidad aumenta con la cantidad de tratamientos necesarios para que el paciente remita. Por lo
tanto, la tasa de recaída para los pacientes que no remiten oscila entre el 60 % a los 12 meses después de un tratamiento y el 70 % a los 6 meses después de
cuatro tratamientos. Para aquellos que remiten, la tasa de recaída varía desde solo el 33 % a los 12 meses después de un tratamiento hasta el 70 % a los 6
meses después de cuatro tratamientos. En otras palabras, la naturaleza protectora de la remisión prácticamente desaparece una vez que se necesitan cuatro
tratamientos para lograr la remisión.

287
Machine Translated by Google
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

trastornos del estado de ánimo no está probado y es provocativo, pero intuitivamente tiene “Larga vida a los estabilizadores del estado de ánimo”.

mucho sentido para muchos médicos e investigadores. La idea es que la cronicidad de un – Prescriptores
trastorno del estado de ánimo, las recaídas de un trastorno del estado de ánimo y el desarrollo de
¿Qué es un "estabilizador del estado de ánimo"? Como se mencionó anteriormente,
resistencia al tratamiento podrían reducirse, con un mejor resultado general en pacientes con un
originalmente, un estabilizador del estado de ánimo era un fármaco que trataba la
tratamiento agresivo que lleva a la remisión de todos los síntomas, modificando así potencialmente
manía y prevenía la recurrencia de la manía, “estabilizando” así el polo maníaco del
el curso de la enfermedad. esta enfermedad
trastorno bipolar. Más recientemente, el concepto de estabilizador del estado de ánimo

se ha definido de una manera muy amplia, desde "algo que actúa como el litio" hasta "un

anticonvulsivo que se usa para tratar el trastorno bipolar", "un antipsicótico que se usa para

tratar el trastorno bipolar" y “estabilizar tanto la manía como la depresión en el trastorno bipolar”.
REDEFINIENDO EL “ESTILO DE ÁNIMO
En lugar de usar el término estabilizadores del estado de ánimo, las autoridades reguladoras
ESTABILIZADORES”: UNA ETIQUETA ETIQUETA
consideran que existen medicamentos que pueden tratar cualquiera o todas las cuatro fases

distintas
“No existe tal cosa como un estabilizador del estado de ánimo”.

– FDA de EE. UU.

¿Qué es un "estabilizador del estado de ánimo"?

Figura 7-7 Tratamientos de
mentalidad maníaca. Aunque el
Tratamientos de mente maníaca "estabilizador del estado de ánimo" ideal
tratar desde arriba trataría tanto la manía como la depresión
bipolar y, al mismo tiempo, evitaría los
episodios de cualquiera de los dos polos, en
realidad diferentes agentes pueden ser
eficaces para las distintas fases del trastorno
bipolar. Algunos agentes pueden tener “mentalidad
HIPOMANIA maníaca” y, por lo tanto, ser capaces de “tratar
estabilizar desde arriba desde arriba” y/o “estabilizar desde arriba”, en otras palabras, reducir y/o
CARACTERÍSTICAS MIXTAS DE MANIA o prevenir los síntomas de la manía.

CARACTERÍSTICAS MIXTAS DE LA DEPRESIÓN

¿Qué es un "estabilizador del estado de ánimo"?

Figura 7-8 Tratamientos para la
depresión mental. Aunque el
Tratamientos para la depresión "estabilizador del estado de ánimo" ideal
trataría tanto la manía como la depresión
bipolar y, al mismo tiempo, evitaría los
episodios de cualquiera de los dos polos, en
realidad diferentes agentes pueden ser
eficaces para las distintas fases del trastorno
bipolar. Algunos agentes pueden tener
HIPOMANIA “mentalidad depresiva” y, por lo tanto, ser
capaces de “tratar desde abajo” y/o “estabilizar
CARACTERÍSTICAS MIXTAS DE MANIA desde abajo”, en otras palabras, para reducir y/o
prevenir los síntomas de la depresión bipolar.

CARACTERÍSTICAS MIXTAS DE LA DEPRESIÓN

estabilizar desde abajo

tratar desde abajo

288
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de la enfermedad (Figuras 7-7 y 7-8). Por lo tanto, un fármaco
puede tener “mentalidad maníaca” y “tratarse desde arriba” para
reducir los síntomas de la manía y/o “estabilizarse desde arriba”
para prevenir la recaída y recurrencia de la manía (Figura 7-7).
Además, los medicamentos pueden ser "para la depresión" y "tratar
desde abajo" para reducir los síntomas de la depresión bipolar y/o
"estabilizar desde abajo" para prevenir la recaída y la recurrencia
de la depresión (Figura 7-8).
No todos los medicamentos que se ha comprobado que funcionan
en el trastorno bipolar tienen las cuatro acciones terapéuticas. En
este capítulo, analizaremos los agentes que tienen una o más de estas
acciones en el trastorno bipolar, pero no nos referiremos a ninguno de
estos agentes como "estabilizadores del estado de ánimo", sino a su
presunto mecanismo de acción farmacológico.
MEDICAMENTOS PARA UNIPOLARES
DEPRESIÓN
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
Rara vez una clase de fármacos ha transformado un campo
tan dramáticamente como los ISRS han transformado la
psicofarmacología clínica. Algunos estiman que las recetas de
SSRI solo en los EE. UU. ocurren a un ritmo de 7 recetas por
segundo: más de 225 millones al año.
Las indicaciones clínicas para el uso de los ISRS van mucho más
allá del trastorno depresivo mayor unipolar, a una serie de trastornos
de ansiedad, trastorno de estrés postraumático (TEPT), trastorno
obsesivo-compulsivo (TOC) y también al trastorno disfórico premenstrual,
trastornos alimentarios y
ISRS
DIFÍCIL
Figura 7-9 Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Aquí se
muestra un icono que representa la función principal de los inhibidores selectivos
de la recaptación de serotonina (ISRS), a saber, la inhibición de la recaptación de serotonina.
Aunque los agentes de esta clase tienen perfiles farmacológicos únicos, todos
comparten la propiedad común de la inhibición del transportador de serotonina
(SERT).
Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo
otros. Hay seis agentes principales en este grupo, que se
describen a continuación, y todos comparten la propiedad común de
inhibir la recaptación de serotonina; por lo tanto, todos pertenecen a la
misma clase de fármacos, conocidos como ISRS. Sin embargo, cada
uno de estos seis medicamentos también tiene propiedades
farmacológicas únicas adicionales que les permiten distinguirse entre sí.
Primero, discutiremos lo que estos seis medicamentos tienen en común,
y luego exploraremos sus propiedades individuales distintivas que
permiten a los prescriptores sofisticados relacionar perfiles de
medicamentos específicos con los perfiles de síntomas de pacientes
individuales.
Qué tienen en común los seis ISRS
Los seis ISRS tienen la misma característica farmacológica principal
en común: inhibición selectiva y potente de la recaptación de
serotonina, también conocida como inhibición del transportador de
serotonina (SERT). Este concepto simple se muestra en las Figuras
7-9 y 7-10. Aunque clásicamente se ha enfatizado la acción de los
ISRS en el terminal axónico presináptico (Figura 7-10), ahora parece
que los eventos que ocurren en el extremo somatodendrítico de la
neurona serotoninérgica (cerca del cuerpo celular) pueden ser más
importantes para explicar las acciones terapéuticas. de los ISRS
(Figuras 7-11 a 7-15). Es decir, en el
7
Acción ISRS
Figura 7-10 Acción de los ISRS. La porción del inhibidor de la recaptación de
serotonina (SRI, por sus siglas en inglés) de la molécula ISRS se muestra insertada
en la bomba de recaptación de serotonina (el transportador de serotonina, o SERT),
bloqueándola y provocando una mayor disponibilidad sináptica de la serotonina.
289
Machine Translated by Google
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

5HT1A Figura 7-11 Mecanismo de acción de los

1A inhibidores selectivos de la recaptación
autorreceptor
de serotonina (ISRS), parte 1. De acuerdo
5HT postsináptico con la hipótesis de las monoaminas de la
receptor depresión, existe una deficiencia relativa de
serotonina (5HT) (ver niveles de 5HT tanto en
DIFÍCIL
1A
la sinapsis cerca de la terminal del axón
1A 1A [derecha] y en áreas somatodendríticas [izquierda].
1A 1A De acuerdo con la hipótesis del receptor
1A
de neurotransmisores de la depresión, el
número de receptores 5HT aumenta,
incluidos los autorreceptores 5HT1A
1A Y presinápticos y los receptores 5HT
1A 1A
postsinápticos.

1A
1A

1A
1A

Estado deprimido: 5HT bajo, receptores regulados al alza, número bajo

de señales en la neurona para liberar más 5HT

5HT1A Figura 7-12 Mecanismo de acción de los

1A
autorreceptor
inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina (ISRS), parte 2. Cuando se
5HT postsináptico
administra un ISRS, bloquea inmediatamente
receptor
la bomba o transportador de recaptación de
DIFÍCIL
serotonina (SERT) (ver icono de un ISRS
1A bloqueando SERT). Sin embargo, esto hace
1A 1A
que la serotonina (5HT) aumente inicialmente
1A ISRS
1A
solo en el área somatodendrítica de la neurona
1A
5HT (izquierda) y no mucho en las áreas del
cerebro donde terminan los axones (derecha).
Y
Cuando los niveles de 5HT aumentan en el
área somatodendrítica, esto estimula los
1A
1A 1A
autorreceptores 5HT1A cercanos.

1A
1A

1A
1A

Acción antidepresiva: los ISRS bloquean la recaptación de 5HT

tanto en las dendritas como en el axón

estado depresivo, la hipótesis de las monoaminas de la depresión establece
que la serotonina puede ser deficiente, tanto en las áreas somatodendríticas
presinápticas cerca del cuerpo celular (Figura 7-11, izquierda) como en la
sinapsis misma, cerca de la terminal del axón (Figura 7-11, derecha) . La
hipótesis del receptor de neurotransmisores propone que los receptores de
monoaminas pueden aumentar, como se muestra en la figura 7-11, lo que
representa el estado de depresión antes del tratamiento. Tasas de activación
porque esta neurona también puede estar desregulada en la depresión,
lo que contribuye a anomalías regionales en el procesamiento de la
información y al desarrollo de síntomas específicos, según la región
afectada, como se analiza en el capítulo 6 y se muestra en la figura 6-38.
Cuando se administra un ISRS de forma aguda, es bien sabido que
la serotonina (5HT) aumenta debido al bloqueo de SERT. Lo que es

neuronal algo sorprendente, sin embargo, es que bloquear el

290
Machine Translated by Google
1A
1A
1A
1A
1A
El aumento de 5HT hace que los autorreceptores se desensibilicen/regulen a la baja
SERT presináptico no conduce inmediatamente a una gran cantidad
de serotonina en muchas sinapsis. De hecho, cuando se inicia el
tratamiento con ISRS, la 5HT aumenta inmediatamente en el área
somatodendrítica ubicada en el rafe del mesencéfalo (Figura 7-12,
izquierda) debido al bloqueo de los SERT allí, en lugar de en las áreas
del cerebro donde terminan los axones ( Figura 7-12, izquierda). 7-12,
derecha).
El área somatodendrítica de la neurona serotoninérgica.
por lo tanto, es donde 5HT aumenta primero (Figura 7-12,
izquierda). Los receptores de serotonina en esta área del cerebro tienen 5HT1A
farmacología, como se analiza en el capítulo 4 y se ilustra en la figura
4-39. Cuando los niveles de serotonina aumentan en el área
somatodendrítica, esto estimula el 5HT1A cercano.
autorreceptores (también a la izquierda en la figura 7-12). Estas
acciones farmacológicas inmediatas obviamente no pueden explicar
las acciones terapéuticas tardías de los ISRS.
Sin embargo, estas acciones inmediatas pueden explicar los
efectos secundarios inmediatos que causan los ISRS cuando se inicia el
tratamiento.
Con el tiempo, los niveles aumentados de 5HT que actúan en los
autorreceptores somatodendríticos 5HT1A hacen que se regulen a la
baja y se vuelvan insensibles (Figura 7-13, izquierda). Esta
desensibilización se produce porque el aumento de serotonina es
reconocido por estos receptores presinápticos 5HT1A , y esta información
se envía al núcleo celular de la neurona serotoninérgica. La reacción del
genoma a esta información es emitir instrucciones que hacen que estos
mismos receptores se desensibilicen con el tiempo. El curso temporal de
esta desensibilización se correlaciona con el inicio de las acciones
terapéuticas de los ISRS (Figura 6-25).
Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo
Figura 7-13 Mecanismo de acción de los
inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina (ISRS), parte 3. La
consecuencia del aumento de la unión
serotoninérgica en los autorreceptores
somatodendríticos 5HT1A es que se
desensibilizan o regulan a la baja (círculo rojo, compárese con la
Y
Una vez que los autorreceptores somatodendríticos 5HT1A se
desensibilizan, la 5HT ya no puede desactivar de manera efectiva su
propia liberación. Como la 5HT ya no inhibe su propia liberación, la
neurona serotoninérgica se desinhibe (Figura 7-14). Esto da como
resultado una ráfaga de liberación de 5HT de los axones y un aumento en
el flujo de impulsos neuronales (que se muestra como un relámpago en la 7
figura 7-14 y la liberación de serotonina de la terminal del axón a la
derecha). Esta es solo otra forma de decir que la liberación de serotonina
está "activada" en las terminales de los axones. La serotonina que ahora
sale de las diversas proyecciones de las vías de la serotonina en el cerebro
es lo que teóricamente media las diversas acciones terapéuticas de los
ISRS.
Mientras que el somatodendrítico presináptico 5HT1A
los autorreceptores se desensibilizan (figura 7-13), la 5HT se
acumula en las sinapsis (figura 7-14) y hace que los receptores
postsinápticos de 5HT también se desensibilicen (figura 7-15, derecha).
Estos diversos receptores 5HT postsinápticos, a su vez, envían
información al núcleo celular del receptor postsináptico.
neurona a la que se dirige la serotonina (en el extremo derecho de la figura
7-15). La reacción del genoma en la neurona postsináptica también es
emitir instrucciones para regular a la baja o desensibilizar algunos de estos
receptores. El curso temporal de esta desensibilización se correlaciona con
el inicio de la tolerancia a los efectos secundarios de los ISRS (Figura 7-15).
Esta teoría sugiere así una cascada farmacológica
mecanismo mediante el cual los ISRS ejercen sus acciones
terapéuticas: a saber, desinhibición potente pero retardada de la
liberación de serotonina en vías clave en todo el cerebro.
Además, los efectos secundarios hipotéticamente son causados por
las acciones agudas de la serotonina en los receptores indeseables en
291
Machine Translated by Google
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 7-14 Mecanismo de acción de los

inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina (ISRS), parte 4. Una vez que los
receptores somatodendríticos 5HT1A disminuyen,
ya no hay inhibición del flujo de impulsos en la
1A
1A
neurona de serotonina (5HT). Por lo tanto, se
activa el flujo de impulsos neuronales. La consecuencia
de esto es la liberación de 5HT en la terminal del axón
(círculo rojo). Este aumento se retrasa en comparación
Y con el aumento de 5HT en las áreas somatodendríticas
1A
de la neurona 5HT; el retraso es el resultado del tiempo
que tarda la 5HT somatodendrítica en regular a la baja
los autorreceptores 5HT1A y activar el flujo de impulso
neuronal en la neurona 5HT. Este retraso puede explicar
por qué los ISRS no alivian la depresión de inmediato.
También es la razón por la que el mecanismo de acción
1A
de los ISRS puede estar relacionado con el aumento
del flujo de impulsos neuronales en las neuronas 5HT,
con niveles de 5HT aumentando en las terminales de
los axones antes de que un ISRS pueda ejercer sus
efectos terapéuticos.
1A

La regulación a la baja de los autorreceptores hace que la neurona

liberar más 5HT en el axón

Figura 7-15 Mecanismo de acción de los

inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina (ISRS), parte 5. Finalmente, una vez que
los ISRS han bloqueado la bomba de recaptación (o
transportador de serotonina [SERT]), aumento de la
1A
1A
serotonina somatodendrítica (5HT), desensibilización de
la 5HT1A somatodendrítica
autorreceptores, activaron el flujo de impulsos
neuronales y aumentaron la liberación de 5HT
Y desde las terminales de los axones, el paso final
1A
puede ser la desensibilización de los receptores
postsinápticos de 5HT (círculo rojo).
Esta desensibilización puede mediar en la reducción
de los efectos secundarios de los ISRS a medida que
se desarrolla la tolerancia.

1A

1A

El aumento de 5HT en el axón hace que los receptores postsinápticos

desensibilizar/regular a la baja, reduciendo los efectos secundarios

caminos indeseables. Finalmente, los efectos secundarios pueden
atenuarse con el tiempo por la desensibilización de los mismos receptores
que los median.
Propiedades únicas de cada ISRS: el no tan selectivo
Inhibidores de la recaptación de serotonina
Aunque los seis ISRS claramente comparten el mismo mecanismo de acción,
los pacientes individuales a menudo reaccionan de manera muy diferente.
a un ISRS frente a otro. Esto generalmente no se observa en ensayos clínicos
grandes donde las diferencias medias de grupo entre dos ISRS, ya sea en
eficacia o efectos secundarios, son muy difíciles de documentar. Más bien,
tales diferencias las ven los prescriptores que tratan a los pacientes uno a la
vez, con algunos pacientes que experimentan una respuesta terapéutica a
un ISRS y no a otro, y otros pacientes que toleran un ISRS y no otro.

292
Machine Translated by Google
Si el bloqueo de SERT explica las acciones clínicas y farmacológicas
compartidas de los ISRS, ¿qué explica sus diferencias? Aunque no existe
una explicación generalmente aceptada que dé cuenta de los fenómenos
clínicos comúnmente observados de diferente eficacia y tolerabilidad de
varios ISRS en pacientes individuales, tiene sentido considerar aquellas
características farmacológicas únicas de los seis ISRS que no se comparten
entre sí como candidatos para explicar la amplia gama de reacciones
individuales de los pacientes a los diferentes ISRS (Figuras 7-16 a 7-21).
Cada ISRS tiene acciones farmacológicas secundarias además del bloqueo
de SERT, y no hay dos ISRS que tengan características farmacológicas
secundarias idénticas.
Queda por demostrar si estos perfiles de unión secundarios pueden explicar
las diferencias en eficacia y tolerabilidad en pacientes individuales. Sin
embargo, conduce a la generación de hipótesis provocativas y brinda una
base racional para que los psicofarmacólogos prueben más de uno de estos
agentes en lugar de pensar que "son todos iguales".
A veces, solo un ensayo empírico de diferentes ISRS conducirá a la
mejor combinación de fármaco para un paciente individual.
Fluoxetina: un ISRS con propiedades antagonistas de 5HT2C
Además de la inhibición de la recaptación de serotonina, la fluoxetina
también tiene acciones antagonistas de 5HT2C que pueden explicar
muchas de sus propiedades clínicas únicas (Figura 7-16).
El antagonismo de 5HT2C puede contribuir a sus acciones antidepresivas
y también a su eficacia en otros trastornos, especialmente en los
trastornos alimentarios. Otros medicamentos para monopolar
fluoxetina
5HT2C
RED
SESERTRT
Figura 7-16 Fluoxetina. Además de la inhibición de la recaptación de
serotonina, la fluoxetina tiene acciones inhibidoras de la recaptación de
norepinefrina (NRI) y antagonistas de la serotonina 2C (5HT2C). 5HT2C
el antagonismo puede conducir a la desinhibición de la norepinefrina y
la dopamina; esta acción puede ser responsable de los efectos
activadores de la fluoxetina. El NRI puede ser clínicamente relevante solo en
dosis muy altas.
Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo
la depresión con propiedades antagonistas de 5HT2C incluyen
trazodona, mirtazapina, agomelatina y algunos antidepresivos tricíclicos,
que se describirán a continuación.
Por último, dos antagonistas de la serotonina 2A/dopamina 2, la
quetiapina (fig. 5-45) y la olanzapina (fig. 5-44), también tienen potentes
propiedades antagonistas de 5HT2C. Ambos agentes se utilizan para
tratar la psicosis (véase el Capítulo 5), pero también están aprobados para
complementar otros fármacos para la depresión unipolar, la depresión
unipolar resistente al tratamiento y la depresión bipolar. El bloqueo de la
acción de la serotonina en los receptores 5HT2C desinhibe (es decir,
aumenta) la liberación tanto de noradrenalina como de dopamina, acciones
teóricamente beneficiosas para el tratamiento de la depresión (véase el
capítulo 6 y la figura 6-24B y también la discusión a continuación sobre la
agomelatina).
Las buenas noticias sobre el antagonismo de 5HT2C pueden ser
que en general es activadora, por lo que muchos pacientes,
incluso desde la primera dosis, detectan un efecto energizante y
antifatiga de la fluoxetina, mejorando también la concentración y la atención.
Este mecanismo quizás se corresponda mejor con pacientes deprimidos con
afecto positivo reducido (figura 6-41), hipersomnia, retraso psicomotor, apatía
y fatiga. La fluoxetina también está aprobada en algunos países en
combinación con olanzapina para la depresión unipolar resistente al
tratamiento y para la depresión bipolar. Dado que la olanzapina también tiene
7
acciones antagonistas de 5HT2C (Figura 5-44), es posible que la adición de
las acciones antagonistas de 5HT2C de la olanzapina a las de la fluoxetina
teóricamente podría conducir a una mayor liberación de dopamina y
norepinefrina en la corteza para mediar las acciones antidepresivas de esta
combinación. . El antagonismo de 5HT2C también puede contribuir al efecto
antibulimia de dosis más altas de fluoxetina, el único ISRS aprobado para el
tratamiento de este trastorno alimentario. La mala noticia podría ser que las
acciones antagonistas de 5HT2C de la fluoxetina pueden contribuir a que
este agente sea a veces menos adecuado para los pacientes con agitación,
insomnio y ansiedad, quienes pueden experimentar una activación no
deseada e incluso un ataque de pánico si se les administra un agente que los
active aún más.
La fluoxetina también tiene propiedades débiles de bloqueo de la
recaptación de norepinefrina (Figura 7-16), que pueden volverse
clínicamente relevantes en dosis muy altas. La fluoxetina tiene una vida
media larga (2 a 3 días) y su metabolito activo tiene una vida media aún
más larga (2 semanas). La vida media larga es ventajosa porque parece
reducir las reacciones de abstinencia que son características de la
interrupción repentina de algunos ISRS, pero también significa que se
necesita mucho tiempo para eliminar el fármaco y su sustancia activa.
293
Machine Translated by Google
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
metabolito después de suspender la fluoxetina y antes de
comenzar con otros agentes, como un inhibidor de la
monoaminooxidasa (MAO). La fluoxetina no solo está disponible
como una formulación de una vez al día, sino también como una
formulación de dosificación oral una vez a la semana.
Sertralina: un ISRS con transportador de dopamina (DAT)
Inhibición y Unión ÿ1
Este ISRS tiene dos mecanismos candidatos que lo
distinguen: la inhibición del transportador de dopamina (DAT) y la
unión al receptor ÿ1 (Figura 7-17). Las acciones inhibidoras de DAT
son controvertidas ya que son más débiles que las acciones
inhibidoras de SERT, lo que lleva a algunos expertos a sugerir que la
sertralina no ocupa suficiente DAT para ser clínicamente relevante.
Sin embargo, como se discutirá más adelante en la sección sobre
inhibidores de la recaptación de norepinefrina-dopamina (NDRI), no está
claro que los altos grados de ocupación de DAT sean necesarios o
incluso deseables para contribuir a las acciones antidepresivas. Es decir,
quizás solo una pequeña cantidad de inhibición de DAT sea suficiente
para provocar una mejora en la energía, la motivación y la concentración,
especialmente cuando se agrega a otra acción como la inhibición de
SERT. De hecho, la inhibición de DAT de alto impacto es propiedad de
los estimulantes reforzantes, incluidas la cocaína y la metanfetamina, y
generalmente no sería deseable en un fármaco para la depresión
(consulte la discusión de los inhibidores de DAT en el Capítulo 11 sobre
TDAH y el Capítulo 13 sobre impulsividad, compulsividad, y adicción).
sertralina
CUAL
SER T
Figura 7-17 Sertralina. La sertralina tiene inhibición del transportador
de dopamina (DAT) y unión al receptor ÿ1 además de inhibición de la
recaptación de serotonina (SRI). Se desconoce la relevancia clínica de
la inhibición de DAT de sertralina, aunque puede mejorar la energía, la
motivación y la concentración. Sus propiedades sigma pueden contribuir
a las acciones ansiolíticas y también pueden ser útiles en pacientes con
depresión psicótica.
294
Como anécdota, los médicos han observado las acciones
activadoras leves y deseables de la sertralina en algunos pacientes con
"depresión atípica", mejorando los síntomas de hipersomnia, baja
energía y reactividad del estado de ánimo. Una combinación favorita de
algunos médicos para pacientes deprimidos es agregar bupropión a
sertralina (es decir, Wellbutrin a Zoloft, a veces llamado "Well-oft"),
sumando las propiedades inhibidoras DAT débiles de cada agente. Los
médicos también han observado la sobreactivación de algunos pacientes
con trastorno de pánico por la sertralina, lo que requiere una titulación
de la dosis más lenta en algunos pacientes con síntomas de ansiedad.
Todas estas acciones de sertralina son consistentes con acciones
inhibitorias débiles de DAT que contribuyen a su cartera clínica de
acciones.
Las acciones ÿ1 de la sertralina no se comprenden bien,
pero podría contribuir a sus efectos ansiolíticos y
especialmente a sus efectos en la depresión psicótica y
delirante, donde la sertralina puede tener efectos terapéuticos
ventajosos en comparación con algunos otros ISRS.
Paroxetina: un ISRS con anticolinérgico muscarínico y
acciones inhibidoras del transportador de norepinefrina (NET)
Este ISRS tiende a ser más calmante, incluso sedante, al comienzo del
tratamiento en comparación con las acciones más activadoras de la
fluoxetina y la sertralina discutidas anteriormente. Tal vez las acciones
anticolinérgicas leves de la paroxetina contribuyan a este cuadro clínico
(Figura 7-18). La paroxetina también tiene propiedades inhibidoras
débiles del transportador de norepinefrina (NET), lo que podría contribuir
a su eficacia en la depresión, especialmente en dosis altas. Las ventajas
de
paroxetina
M1
RED
DIFÍCIL
T
A NOSOTROS
Figura 7-18 Paroxetina. Además de la inhibición de la recaptación
de serotonina, la paroxetina tiene acciones anticolinérgicas leves
(M1), que pueden ser calmantes o posiblemente sedantes;
inhibición débil del transportador de norepinefrina (NET), que
puede contribuir a otras acciones antidepresivas; e inhibición de la
enzima óxido nítrico sintasa (NOS), que puede contribuir a la disfunción
sexual.
Machine Translated by Google
Las propiedades inhibidoras de la recaptación dual de serotonina más
norepinefrina, o acciones de IRSN, se analizan más adelante en la
sección sobre IRSN. Es posible que la inhibición débil a moderada de
NET de paroxetina pueda contribuir de manera importante a sus acciones
antidepresivas.
La paroxetina también inhibe la enzima óxido nítrico
sintasa, que teóricamente podría contribuir a la disfunción sexual,
especialmente en los hombres. La paroxetina también es notoria
por causar reacciones de abstinencia tras una interrupción repentina,
con síntomas como acatisia, inquietud, síntomas gastrointestinales,
mareos y hormigueo, especialmente cuando se interrumpe
repentinamente un tratamiento prolongado con dosis altas. Esto
posiblemente se deba no solo a las propiedades de inhibición de SERT, ya
que todos los ISRS pueden causar reacciones de suspensión, sino también
al rebote anticolinérgico cuando la paroxetina se suspende rápidamente. La
paroxetina está disponible en una formulación de liberación controlada, que
puede mitigar algunos de sus efectos secundarios, incluida la interrupción
reacciones
Fluvoxamina: un ISRS con unión al receptor ÿ1
Propiedades
Este ISRS fue uno de los primeros que se lanzó para el tratamiento
de la depresión en todo el mundo, pero nunca se aprobó oficialmente
para la depresión en los EE. UU., por lo que se ha considerado más como
un agente para el tratamiento del TOC en los EE. UU. Al igual que la
sertralina, la fluvoxamina se une a los sitios ÿ1 , pero esta acción es más
potente para la fluvoxamina que para la sertralina (figura 7-19). La función
fisiológica de los sitios ÿ1 sigue siendo un misterio y, por lo tanto, a veces se
le llama el "enigma sigma", pero se ha relacionado tanto con la ansiedad
como con la psicosis. Los estudios preclínicos sugieren que la fluvoxamina
fluvoxamina
DIFÍCIL
Figura 7-19 Fluvoxamina. Las propiedades secundarias de la
fluvoxamina incluyen acciones en los receptores ÿ1 , que pueden ser
ansiolíticos y beneficiosos para la depresión psicótica.
Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo
puede ser un agonista en los receptores ÿ1 , y que esta propiedad puede
contribuir con una acción farmacológica adicional para ayudar a explicar
las conocidas propiedades ansiolíticas de la fluvoxamina. La fluvoxamina
también ha mostrado actividad terapéutica tanto en la depresión psicótica
como en la delirante, donde, al igual que la sertralina, puede tener ventajas
sobre otros ISRS.
La fluvoxamina ahora está disponible como una liberación controlada
formulación, que hace posible la administración una vez al día, a
diferencia de la fluvoxamina de liberación inmediata, cuya vida media
más corta a menudo requiere la administración de dos veces al día.
Además, ensayos recientes de fluvoxamina de liberación
controlada muestran tasas de remisión impresionantes tanto en el
TOC como en el trastorno de ansiedad social, así como posiblemente
menos sedación en dosis máximas.
Citalopram: un ISRS con un "bueno" y un "malo"
enantiómero
Este ISRS se compone de dos enantiómeros, R y S, que son
imágenes especulares entre sí (Figura 7-20).
La mezcla de estos enantiómeros se conoce como citalopram racémico,
o simplemente como citalopram, y tiene propiedades antihistamínicas
leves que residen en el enantiómero R. El citalopram racémico es
generalmente uno de los ISRS mejor tolerados y tiene hallazgos 7
favorables en el tratamiento de la depresión en los ancianos, pero tiene
una acción terapéutica algo inconsistente en la dosis más baja, lo que a
menudo requiere un aumento de la dosis para optimizar el tratamiento.
citalopram: R+S citalopram
citalopram
R H1
S citalopram
Figura 7-20 Citalopram. Citalopram consta de dos
enantiómeros, R y S. Cierta evidencia farmacológica sugiere que el
enantiómero R puede ser farmacológicamente activo en los SERT de
una manera que no inhibe los SERT pero que en realidad interfiere con
la capacidad del enantiómero S activo para inhibir los SERT. El
enantiómero R también tiene propiedades antihistamínicas débiles.
295
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
escitalopram
DIFÍCIL
S-citalopram
Figura 7-21 Escitalopram Los enantiómeros R y S del citalopram
son imágenes especulares entre sí pero tienen propiedades clínicas
ligeramente diferentes. El enantiómero R es el que tiene propiedades
antihistamínicas débiles; los enantiómeros R y S también pueden diferir en
sus efectos en el transportador de serotonina. El enantiómero S de
citalopram ha sido desarrollado y comercializado como escitalopram.
Sin embargo, el aumento de la dosis es limitado debido al potencial de
prolongación del intervalo QTc con dosis más altas. Todos estos hallazgos
sugieren que no es favorable que el citalopram contenga el enantiómero
R. De hecho, alguna evidencia farmacológica sugiere que el enantiómero R
puede ser farmacológicamente activo en los SERT de una manera que no
inhibe los SERT pero que en realidad interfiere con la capacidad del
enantiómero S activo para inhibir los SERT. Esto podría conducir a una
inhibición de SERT reducida, 5HT sináptica reducida y posiblemente acciones
terapéuticas netas reducidas, especialmente en dosis bajas.
Escitalopram: el ISRS por excelencia
La solución para mejorar las propiedades del citalopram racémico es
eliminar el enantiómero R no deseado.
El fármaco resultante se conoce como escitalopram, ya que se
compone únicamente del enantiómero S activo puro (Figura 7-21).
Esta maniobra parece eliminar las propiedades antihistamínicas y no
existen restricciones de dosis más altas para evitar la prolongación del
intervalo QTc. Además, la eliminación del enantiómero R potencialmente
interferente hace que la dosis más baja de escitalopram sea más
previsiblemente eficaz. Por lo tanto, el escitalopram es el ISRS para el que
es más probable que la inhibición pura de SERT explique casi todas sus
acciones farmacológicas. El escitalopram se considera quizás el ISRS
mejor tolerado, con la menor cantidad de interacciones farmacológicas
mediadas por el citocromo P450 (CYP450).
Inhibidores de la recaptación de agonistas parciales de serotonina (SPARI)
Vilazodone combina la inhibición de SERT con 5HT1A
agonismo parcial. Por esta razón, la vilazodona se llama
296
vilazodona
5HT1A
SER T
Figura 7-22 Vilazodona. La vilazodona es un agonista parcial del receptor
de serotonina 1A y también inhibe la recaptación de serotonina; por lo tanto, se
le conoce como inhibidor de la recaptación de agonistas parciales de serotonina
(SPARI).
un SPARI (inhibidor de la recaptación de agonista parcial de serotonina)
(Figura 7-22). Los médicos saben desde hace tiempo que la combinación
de la inhibición de la recaptación de serotonina con el agonismo parcial
de 5HT1A mejora las propiedades antidepresivas unipolares y la
tolerabilidad de los ISRS/IRSN en algunos pacientes (p. ej., agregando el
agonista parcial de 5HT1A buspirona [Capítulo 8 sobre la ansiedad]; /
agonistas parciales de dopamina 2 aripiprazol, brexpiprazol o cariprazina
[Capítulo 5]; o el antagonista de serotonina/dopamina con propiedades
agonistas parciales de 5HT1A, quetiapina). Con vilazodona, este
mecanismo de combinación se logra con un solo fármaco, evitando las
interacciones farmacológicas y diversas acciones del receptor fuera del
objetivo que pueden no ser deseadas con los otros fármacos enumerados.
En modelos animales, agregar el agonismo parcial de 5HT1A a los
ISRS provoca elevaciones más inmediatas y sólidas de los niveles de
5HT en el cerebro que los ISRS solos. Se cree que esto se debe al hecho
de que los agonistas parciales de 5HT1A son un tipo de "serotonina artificial",
selectiva especialmente para los autorreceptores 5HT1A somatodendríticos
presinápticos , y que 5HT1A
la acción agonista parcial se produce inmediatamente después de
administrar el fármaco (figura 7-23). Por lo tanto, las acciones agonistas
parciales inmediatas de 5HT1A son teóricamente aditivas o sinérgicas
con la inhibición simultánea de SERT (Figura 7-23), ya que esto conduce
a acciones más rápidas y sólidas en 5HT1A.
autorreceptores somatodendríticos (Figura 7-24) que con la inhibición
de SERT sola (Figura 7-12), incluida su regulación a la baja (Figura
7-25). esto hipotéticamente
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Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

Figura 7-23 Mecanismo de acción de los

5HT1A
1A inhibidores de la recaptación de agonistas
autorreceptor
parciales de serotonina (SPARI), parte 1.
Cuando se administra un SPARI,
DIFÍCIL
aproximadamente la mitad de los transportadores
de serotonina (SERT) y la mitad de los receptores
1A TIROTEO de serotonina 1A (5HT1A) se ocupan inmediatamente.
1A 1A

1A 1A
1A

1A
1A
Y
1A
1A 1A 1A
1A
1A
2A
2C
3
6
7
1A
1A

1A
1A

Acción de SPARI: en primer lugar, aproximadamente la mitad de los SERT y la mitad de los receptores 5HT1A son
ocupado inmediatamente

Figura 7-24 Mecanismo de acción de los

inhibidores de la recaptación de agonistas
parciales de serotonina (SPARI), parte 2. El
7
bloqueo del transportador de serotonina (SERT)
hace que la serotonina aumente inicialmente en el
área somatodendrítica de la neurona de serotonina
1A (izquierda).
1A 1A

1A 1A
1A

1A

Y
1A
1A
1A 1A 1A
1A
1A
2A
2C
3
6
7
1A
1A

1A
1A

Acción SPARI: segundo, 5HT aumenta en 5HT1A somatodendritic

receptores de la izquierda

provoca una elevación más rápida y robusta de la 5HT sináptica
(figura 7-26) de lo que es posible con los ISRS solos (figura 7-14).
Además, el agonismo parcial de 5HT1A con el mecanismo
SPARI de vilazodona ocurre inmediatamente en los receptores
postsinápticos 5HT1A ( Figura 7-26), con acciones en estos
receptores que son, por lo tanto, más rápidas y con un tipo diferente
de estimulación en comparación con las acciones agonistas completas retardadas
inhibición
de
la serotonina misma cuando aumenta por la inhibición de SERT sola
(Figura 7-14). Las acciones aguas abajo de los receptores 5HT1A que
conducen a una mayor liberación de dopamina (figura 7-27) pueden ser
hipotéticamente responsables de los efectos antidepresivos y
precognitivos mejorados (consulte el capítulo 5 y la figura 5-22).
La adición de acciones agonistas parciales de 5HT1A a la
de SERT también puede explicar la reducción observada

297
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 7-25 Mecanismo de acción de

los inhibidores de la recaptación de
agonistas parciales de serotonina
(SPARI), parte 3. La consecuencia del
aumento de serotonina en el área
somatodendrítica de la neurona
1A serotoninérgica (5HT) es que los
1A autorreceptores somatodendríticos 5HT1A se desensibilizan o regulan

1A

Y
1A
1A 1A
1A
1A
2A
2C
3
6
7

1A

1A

Acción SPARI: tercero, las acciones 5HT a la izquierda causan autorreceptores 5HT1A
desensibilizar/regular a la baja

Figura 7-26 Mecanismo de acción de

los inhibidores de la recaptación de
agonistas parciales de serotonina
(SPARI), parte 4. Una vez que los receptores
somatodendríticos disminuyen, ya no hay
inhibición del flujo de impulsos en la neurona
1A de serotonina (5HT). Por lo tanto, se activa el
1A
flujo de impulsos neuronales. La consecuencia
de esto es la liberación de 5HT en la terminal
del axón (círculo rojo).
1A

Y
1A
1A 1A
1A
1A
2A
2C
3
6
7

1A

1A

Acción de SPARI: cuarto, el disparo neuronal y la liberación de serotonina se desinhiben en

la sinapsis a la derecha

en la disfunción sexual y la relativa falta de ganancia de peso Teóricamente, debería haber alguna ventaja terapéutica al agregar
observada en pacientes tratados con vilazodona. la inhibición de NET a la inhibición de SERT, ya que un mecanismo
puede agregar eficacia al otro mecanismo al ampliar el alcance
Inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) de estos medicamentos a los sistemas de neurotransmisores de
Los SNRI combinan la inhibición sólida de SERT de los ISRS monoamina de serotonina y norepinefrina en más regiones del
con varios grados de inhibición del transportador de norepinefrina cerebro (consulte el Capítulo 6
(NET) (Figuras 7-28 a 7-32). y Figuras 6-38 y 6-40). Una indicación práctica de que

298
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Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

5HT1A Figura 7-27 Mecanismo de acción de

1A
autorreceptor los inhibidores de la recaptación de
agonistas parciales de serotonina (SPARI),
DIFÍCIL parte 5. Finalmente, una vez que los SPARI
bloquean el transportador de serotonina (SERT),
1A TIROTEO aumentan la serotonina somatodendrítica (5HT),
1A
desensibilizan la 5HT1A somatodendrítica.
autorreceptores, activaron el flujo de
impulsos neuronales y aumentaron la
liberación de 5HT desde las terminales de
1A
1A 1A los axones, el paso final (que se muestra
1A aquí, círculo rojo) puede ser la desensibilización
1A
2A de los receptores postsinápticos de 5HT. Este
2C
3 Y período de tiempo se correlaciona con la acción
6 antidepresiva. Además, la adición del agonismo
7
parcial de 5HT1A puede conducir a una mejora
1A
posterior de la liberación de dopamina (DA), lo
que puede mitigar la disfunción sexual.

1A

Acción SPARI: finalmente, comienzan las acciones antidepresivas y la mejora posterior

de la liberación de DA puede mitigar la disfunción sexual

DIFÍCIL
DIFÍCIL
venlafaxina
CYP
2D6 DIFÍCIL
DIFÍCIL
RED
desvenlafaxine 7

RED

Figura 7-28 Venlafaxina y desvenlafaxina. La venlafaxina inhibe tanto el transportador de serotonina (SERT) como el transportador de norepinefrina (NET),
combinando así dos mecanismos terapéuticos en un solo agente. Las acciones serotoninérgicas de la venlafaxina están presentes en dosis bajas, mientras
que sus acciones noradrenérgicas aumentan progresivamente a medida que aumenta la dosis. La venlafaxina se convierte en su metabolito activo,
desvenlafaxina, por CYP450 2D6. Al igual que la venlafaxina, la desvenlafaxina inhibe la recaptación de serotonina y norepinefrina, pero sus acciones NET son
mayores en relación con sus acciones SERT en comparación con la venlafaxina. La administración de venlafaxina generalmente da como resultado niveles
plasmáticos de venlafaxina que son aproximadamente la mitad de los de desvenlafaxina; sin embargo, esto puede variar según los polimorfismos genéticos de
CYP450 2D6 y si los pacientes están tomando medicamentos que son inhibidores o inductores de CYP450 2D6. Por lo tanto, el grado de inhibición de NET con la
administración de venlafaxina puede ser impredecible. La desvenlafaxina ahora se ha desarrollado como un fármaco separado. Tiene una inhibición de la recaptación
de norepinefrina relativamente mayor que la venlafaxina, pero aún es más potente en el SERT.

duloxetina Los mecanismos monoamínicos duales pueden conducir a una

mayor eficacia es el hallazgo de que el IRSN venlafaxina con
frecuencia parece tener una mayor eficacia antidepresiva unipolar a
medida que aumenta la dosis, teóricamente debido a que recluta
más y más inhibición de NET a medida que aumenta la dosis (es
decir, el "impulso" noradrenérgico ). Los médicos y expertos

DIFÍCIL actualmente debaten si las tasas de remisión son más altas con los
DIFÍCIL IRSN en comparación con los ISRS o si los IRSN son más útiles en
pacientes deprimidos que no responden a los ISRS que otras
opciones. Un área en la que los IRSN han demostrado una eficacia
clara, pero los ISRS no, es en el tratamiento del dolor.
RED
La inhibición de NET aumenta la dopamina en el prefrontal
Corteza
Figura 7-29 Duloxetina. La duloxetina inhibe tanto el transportador de
serotonina (SERT) como el transportador de norepinefrina (NET). Aunque los IRSN se denominan comúnmente agentes de
Sus acciones noradrenérgicas pueden contribuir a la eficacia de los
serotonina y norepinefrina de "acción dual", en realidad tienen
síntomas físicos dolorosos.

299
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

milnaciprán: R+S milnaciprán levomilnacipran: S-milnacipran

S-milnacipran DIFÍCIL
DIFÍCIL
(izquierda)
R-milnacipran
SER
T
SERT S-milnacipran DIFÍCIL

(izquierda) (a la derecha)
TNE
RED

RED

Figura 7-31 Levomilnacipran. Los enantiómeros R y S de

milnacipran son imágenes especulares entre sí; el enantiómero S es el
Figura 7-30 Milnacipran. Milnacipran inhibe tanto el transportador
enantiómero activo. El enantiómero S de milnacipran se ha desarrollado
de serotonina (SERT) como el transportador de norepinefrina (NET), pero
y comercializado como levomilnacipran.
es un inhibidor más potente de NET que SERT. Su fuerte inhibición de NET
puede contribuir a la eficacia de los síntomas físicos dolorosos. Milnacipran
consta de dos enantiómeros: S (levo) y R (dextro), con S como el
enantiómero más activo.

Acción del SNRI

Figura 7-32 Acciones de SNRI. Se muestran las acciones duales agudas de los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN).
Tanto la porción del inhibidor de la recaptación de serotonina de la molécula SNRI (panel izquierdo) como la porción del inhibidor de la recaptación de
noradrenalina de la molécula SNRI (panel derecho) se insertan en sus respectivas bombas de recaptación. En consecuencia, ambas bombas se bloquean y
aumentan la serotonina sináptica y la norepinefrina.

300
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Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

una tercera acción sobre la dopamina (DA) en la corteza Liberación normal de DA en PFC:
prefrontal, pero no en otras partes del cerebro. Por lo tanto, Sin DAT, se difunde a NET

no son agentes de triple acción “plenos” ya que no inhiben el

nordeste

transportador de DA (DAT) excepto en dosis más allá del neurona

rango clínico, pero tal vez se pueda considerar que los IRSN
tienen “acciones de dos y medio” y no solo dos. Es decir, los
IRSN no solo aumentan la serotonina y la norepinefrina (NE) en
RED
todo el cerebro (Figura 7-32), sino que también aumentan la DA
específicamente en la corteza prefrontal (Figura 7-33).
Este tercer mecanismo de potenciar la DA en un área importante
del cerebro asociada con varios síntomas de depresión debería Y
neurona
agregar otra ventaja teórica a la farmacología de los IRSN ya su "normal"
transmisión DA
eficacia en el tratamiento de la depresión mayor. A

NET bloqueado en PFC: "normal"

¿Cómo la inhibición de NET aumenta la DA en el prefrontal? transmisión NE
NE aumenta
¿corteza? La respuesta se ilustra en la figura 7-33. En la
corteza prefrontal, los SERT y NET están presentes en
abundancia en las terminaciones nerviosas de serotonina y
NE, respectivamente, pero hay muy pocas DAT en las
terminales nerviosas DA en esta parte del cerebro (Figura 7-33,
consulte también el Capítulo 4 y la Figura 4 ). -9A). La
bloque NETO
consecuencia de esta falta de DAT en la corteza prefrontal es
aumenta NE
que una vez que se libera DA allí, queda libre para alejarse de difusión
la sinapsis (Figura 7-33A). El radio de difusión de DA es, por lo
7
tanto, más ancho (Figura 7-33A) que el radio de difusión de NE
en la corteza prefrontal (Figura 7-33B) ya que hay NET en la
B
sinapsis NE (Figura 7-33B) pero no DAT en DA sinapsis (Figura
NET bloqueado en PFC:
7-33A). Este arreglo puede aumentar la importancia reguladora
DA aumenta
de la DA en el funcionamiento de la corteza prefrontal, ya que la
DA en esta parte del cerebro puede interactuar con los receptores nordeste

de DA no solo en su propia sinapsis, sino también a distancia, lo
que quizás mejore la capacidad de la DA para regular la cognición
en un área completa dentro de su radio de difusión, no solo en
una sola sinapsis.
Por lo tanto, la acción de la dopamina no termina con DAT en
la corteza prefrontal de manera significativa, sino mediante otros
dos mecanismos. Es decir, la DA se difunde alejándose de la
sinapsis DA hasta que encuentra la enzima COMT (catecol-O-
metiltransferasa), que la degrada (consulte el Capítulo 4 y la
Figura 4-3) o hasta que encuentra un NET, que la transporta al
Neurona NE (Figura 7-33A). Los NET, de hecho, tienen una
mayor afinidad por DA que por NE, por lo que bombearán DA y
NE a las terminales nerviosas NE, deteniendo la acción de
cualquiera.
Lo interesante es ver qué pasa cuando hay
es la inhibición de NET en la corteza prefrontal. Como era de
esperar, la inhibición de NET aumenta los niveles de NE sináptica
y aumenta el radio de difusión de NE (Figura 7-33B). Algo
sorprendente puede ser que la inhibición de NET también mejore
los niveles de DA y aumente el radio de difusión de DA (Figura
neurona
"normal"
transmisión DA
bloque NETO
Y aumenta
neurona
transmisión DA
C
Figura 7-33 Bloqueo del transportador de norepinefrina y
dopamina en la corteza prefrontal. (A) Aunque hay abundantes
transportadores de serotonina (SERT) y transportadores de norepinefrina
(NET) en la corteza prefrontal (PFC), hay muy pocos transportadores de
dopamina (DAT). Esto significa que la dopamina (DA) puede difundirse lejos
de la sinapsis y, por lo tanto, ejercer sus acciones dentro de un radio mayor.
Las acciones de la dopamina terminan en las terminales del axón de
norepinefrina (NE), porque las NET absorben la DA. (B) El bloqueo de NET en
la PFC conduce a un aumento de la NE sináptica, lo que aumenta el radio de
difusión de la NE. (C) Debido a que NET absorbe tanto DA como NE, el bloqueo
de NET también conduce a un aumento en DA sináptica, aumentando aún más
su radio de difusión.
Por lo tanto, los agentes que bloquean NET aumentan la NE en todo el
cerebro y tanto la NE como la DA en la PFC.

301
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
7-33C). La conclusión es que la inhibición de NET aumenta tanto NE
como DA en la corteza prefrontal. Por lo tanto, los SNRI tienen dos
mecanismos y medio: aumentar la serotonina en todo el cerebro,
aumentar la NE en todo el cerebro y aumentar la DA en la corteza
prefrontal (pero no en otras áreas de proyección de DA).
venlafaxina
Dependiendo de la dosis, la venlafaxina tiene diferentes grados
de inhibición de la recaptación de serotonina (más potente y robusta
incluso en dosis bajas) frente a la recaptación de NE (potencia
moderada y robusta solo en dosis más altas)
(Figura 7-28). Sin embargo, no hay acciones significativas sobre otros
receptores. Sigue siendo controvertido si la venlafaxina u otros IRSN
tienen mayor eficacia en la depresión mayor unipolar que los ISRS,
ya sea en términos de mejores tasas de remisión, remisión sostenida
más robusta durante el tratamiento a largo plazo o mayor eficacia
para la depresión unipolar resistente al tratamiento, pero esto parece
plausible dados dos mecanismos y el refuerzo de dos monoaminas. La
venlafaxina también está aprobada y se usa ampliamente para varios
trastornos de ansiedad. Agregar la inhibición de NET probablemente
explica dos efectos secundarios de la venlafaxina en algunos pacientes:
sudoración y presión arterial elevada.
La venlafaxina está disponible como una formulación de
liberación prolongada, que no solo permite la administración
una vez al día, sino que también reduce significativamente los
efectos secundarios, especialmente las náuseas. A diferencia de
varios otros fármacos psicotrópicos disponibles en formulaciones
de liberación controlada, la venlafaxina de liberación prolongada
es una mejora considerable con respecto a la formulación de
liberación inmediata, que se ha vuelto poco o nada utilizada debido a las
náuseas inaceptables y otros efectos secundarios, especialmente
cuando se administra de forma inmediata. liberación de venlafaxina se
inicia o cuando se detiene. Sin embargo, la venlafaxina, incluso en la
formulación de liberación controlada, puede causar reacciones de
abstinencia, a veces bastante molestas, especialmente después de la
interrupción repentina del tratamiento a largo plazo con dosis altas.
No obstante, la formulación de liberación controlada es muy preferida
debido a su tolerabilidad mejorada.
Desvenlafaxine
La venlafaxina es un sustrato de CYP450 2D6, que la convierte
en un metabolito activo, la desvenlafaxina (figura 7-28). La desvenlafaxina
tiene una mayor inhibición de NET en relación con la inhibición de SERT
en comparación con la venlafaxina. Normalmente, después de la
administración de venlafaxina, los niveles plasmáticos de venlafaxina
son aproximadamente la mitad de los de desvenlafaxina.
Sin embargo, esto es muy variable, dependiendo de si
302
el paciente está tomando otro fármaco que es un inhibidor de CYP450
2D6, que desplaza los niveles plasmáticos hacia más venlafaxina y
menos desvenlafaxina, lo que también reduce la cantidad relativa de
inhibición de NET. La variabilidad en los niveles plasmáticos de
venlafaxina versus desvenlafaxina también se debe a polimorfismos
genéticos para CYP450 2D6, de modo que los metabolizadores lentos
cambiarán la proporción de estos dos medicamentos hacia más
venlafaxina original y lejos del metabolito activo desvenlafaxina y, por
lo tanto, reducirán la cantidad relativa de NET. inhibición. como
resultado de estos
consideraciones, puede ser algo impredecible cuánta inhibición
de NET tendrá una dosis determinada de venlafaxina en un paciente
determinado en un momento dado, mientras que esto es más
predecible para la desvenlafaxina. Los médicos expertos han
aprendido a resolver este problema con una titulación de dosis experta
de venlafaxina, pero el desarrollo de desvenlafaxina como un fármaco
separado también puede resolver este problema, con menos necesidad
de titulación de dosis y una inhibición de NET más constante a una
dosis determinada en todos los pacientes.
Duloxetina
Este SNRI, caracterizado farmacológicamente por una inhibición de
SERT ligeramente más potente que de NET (Figura 7-29), ha
transformado nuestra forma de pensar sobre la depresión y el dolor.
La enseñanza clásica era que la depresión causaba un dolor psíquico
(como en "Siento tu dolor") y no somático (como en "ay"), y que el dolor
psíquico era secundario al sufrimiento emocional en la depresión; por lo
tanto, se pensó que cualquier cosa que mejorara la depresión mejoraría
el dolor psíquico de manera no específica. Por lo tanto, no se pensaba
que el dolor somático fuera causado por la depresión, aunque
supuestamente la depresión podría empeorarlo, y clásicamente el dolor
somático no se trataba con medicamentos para la depresión.
Los estudios con duloxetina han cambiado todo esto. Este
SNRI no solo alivia la depresión unipolar en ausencia de dolor, sino
que también alivia el dolor en ausencia de depresión. Este SNRI
mejora todo tipo de dolor, desde el dolor neuropático periférico
diabético hasta la fibromialgia, el dolor musculoesquelético crónico,
como el asociado con la osteoartritis y los problemas de la parte baja
de la espalda, y más. Estos hallazgos de la eficacia de la duloxetina
para los síndromes de dolor múltiple también validaron que los
síntomas físicos dolorosos (somáticos) son un conjunto legítimo de
síntomas que acompañan a la depresión y no son solo una forma de
dolor emocional.
El uso de IRSN como la duloxetina en los síndromes de dolor se
analiza en el Capítulo 9. Por lo tanto, la duloxetina ha demostrado su
eficacia no solo en la depresión unipolar y el dolor crónico, sino
también en pacientes con dolor físico crónico.
Machine Translated by Google
Síntomas de la depresión unipolar. Los síntomas físicos dolorosos
con frecuencia son ignorados o pasados por alto tanto por los pacientes
como por los médicos en el contexto de la depresión mayor unipolar y,
hasta hace poco, no se apreciaba bien el vínculo de estos síntomas con la
depresión mayor, en parte porque los síntomas físicos dolorosos no están
incluidos en la lista. de síntomas para los criterios diagnósticos formales de
depresión (ver Capítulo 6 y Figura 6-1).
Sin embargo, ahora se reconoce ampliamente que los síntomas físicos
dolorosos se asocian con frecuencia con un episodio depresivo mayor y
también son uno de los principales síntomas residuales después del
tratamiento inicial con medicamentos para la depresión (Figura 7-5). Parece
que las acciones duales de IRSN de la duloxetina y otros IRSN son
superiores a las acciones serotoninérgicas selectivas de los ISRS para el
tratamiento de afecciones como el dolor neuropático de la diabetes y los
síntomas físicos dolorosos crónicos asociados con la depresión. El papel de
la inhibición de NET parece ser crítico para el tratamiento no solo de
condiciones dolorosas sin depresión, sino también de síntomas físicos
dolorosos asociados con la depresión. La duloxetina también ha mostrado
eficacia en el tratamiento de los síntomas cognitivos de la depresión que son
prominentes en la depresión geriátrica, posiblemente aprovechando las
consecuencias pronoradrenérgicas y prodopaminérgicas de la inhibición de
NET en la corteza prefrontal (ver Figura 7-33).
La duloxetina se puede administrar una vez al día, pero generalmente
solo es una buena idea después de que el paciente haya tenido la
oportunidad de volverse tolerante después de iniciarlo con una dosis de
dos veces al día, especialmente durante la titulación a dosis más altas.
La duloxetina puede tener una menor incidencia de hipertensión y
reacciones de abstinencia más leves que la venlafaxina.
milnaciprán
Milnacipran es el primer SNRI comercializado en Japón y muchos países
europeos como Francia, donde actualmente se comercializa como medicamento
para la depresión unipolar. En los EE. UU., el milnacipran no está aprobado
para la depresión unipolar, pero sí para la fibromialgia. Curiosamente, en
Europa es al revés: el milnacipran está aprobado para la depresión unipolar
pero no para el tratamiento de la fibromialgia. Milnacipran es un poco diferente
de otros SNRI en que es un inhibidor de NET relativamente más potente que
SERT (Figura 7-30), mientras que los otros son inhibidores de SERT más
potentes que NET (Figuras 7-28 y 7-29). Este perfil farmacológico único puede
explicar el perfil clínico algo diferente de milnacipran en comparación con otros
IRSN. Dado que las acciones noradrenérgicas pueden ser igual o más
importantes para el tratamiento de las afecciones relacionadas con el dolor en
comparación con las acciones serotoninérgicas, la
Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo
La inhibición robusta de NET de milnacipran sugiere que puede ser
particularmente útil en afecciones relacionadas con el dolor crónico, no solo
en la fibromialgia donde está aprobado, sino posiblemente también para los
síntomas físicos dolorosos asociados con la depresión unipolar y el dolor
neuropático crónico.
La potente inhibición de NET de milnacipran también sugiere un
perfil farmacológico potencialmente favorable para el tratamiento de los
síntomas cognitivos, incluidos los síntomas cognitivos de la depresión
unipolar, así como los síntomas cognitivos frecuentemente asociados
con la fibromialgia, a veces llamados "fibroniebla". Otras observaciones
clínicas posiblemente relacionadas con la fuerte inhibición de NET de
milnacipran son que puede ser más energizante y activador que otros IRSN.
Los síntomas residuales comunes después del tratamiento con un ISRS
incluyen no solo síntomas cognitivos, sino también fatiga, falta de energía y
falta de interés, entre otros síntomas (Figura 7-5). La inhibición de NET puede
estar relacionada con las observaciones de que milnacipran puede causar
más sudoración y vacilación urinaria que algunos otros IRSN. Para los
pacientes con dificultad para orinar, generalmente debido teóricamente a
acciones pronoradrenérgicas sólidas en los receptores ÿ1 de la vejiga, un
antagonista ÿ1 puede reducir estos síntomas. Milnacipran generalmente debe
administrarse dos veces al día debido a su vida media más corta.
7
levomilnacipran
Milnacipran es en realidad una mezcla racémica de dos
enantiómeros (Figura 7-30). El enantiómero S o levo es el enantiómero
activo (fig. 7-31) y se ha desarrollado de forma independiente para el
trastorno depresivo mayor unipolar en los EE. UU., donde está disponible
principalmente. Al igual que el milnaciprán racémico, el levomilnaciprán
tiene una mayor inhibición de NET que la inhibición de SERT y puede
apuntar a la fatiga y la falta de energía como posibles ventajas clínicas.
Además, se dosifica en una formulación de liberación controlada, por lo
que, a diferencia del milnacipran racémico, solo se puede administrar una
vez al día.
Inhibidores de la recaptación de norepinefrina-
dopamina (NDRI): bupropión
Durante muchos años, el mecanismo de acción del bupropión no ha sido
claro y sigue siendo algo controvertido. El bupropión en sí solo tiene
propiedades débiles de bloqueo de la recaptación de dopamina (inhibición
de DAT) y de norepinefrina (inhibición de NET) (Figuras 7-34 ).
y 7-35). No se han identificado consistentemente otras acciones
farmacológicas específicas o potentes para este agente. Sin embargo, las
acciones del bupropión como fármaco para la depresión unipolar y sobre
la neurotransmisión de norepinefrina y dopamina siempre han parecido
ser más poderosas de lo que estas propiedades débiles podrían explicar.
303
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
INDR
CUAL
RED
Figura 7-34 Inhibidor de la recaptación de norepinefrina-dopamina
(NDRI). El prototipo de inhibidor de la recaptación de norepinefrina-
dopamina (NDRI, por sus siglas en inglés) es el bupropión. El bupropión
tiene propiedades bloqueantes débiles para el transportador de dopamina
(DAT) y para el transportador de norepinefrina (NET). Sus acciones
antidepresivas pueden explicarse en parte por las propiedades inhibidoras
más potentes de sus metabolitos.
Acción de la NDRI
Figura 7-35 Acciones del NDRI. La porción del inhibidor de la recaptación de norepinefrina de la molécula NDRI (panel izquierdo) y la porción del inhibidor de la
recaptación de dopamina de la molécula NDRI (panel derecho) se insertan en sus respectivas bombas de recaptación. En consecuencia, ambas bombas se
bloquean y aumentan la noradrenalina y la dopamina sinápticas.
304
lo que lleva a propuestas de que el bupropión actúa vagamente como
un modulador adrenérgico de algún tipo.
El bupropión se metaboliza en varios metabolitos activos,
algunos de los cuales no solo son inhibidores de NET más
potentes que el propio bupropión e inhibidores de DAT igualmente
potentes, sino que también se concentran en el cerebro. De alguna
manera, por lo tanto, el bupropión es tanto un fármaco activo como
un precursor de otros fármacos activos (es decir, un profármaco para
múltiples metabolitos activos). El más potente de estos es el
enantiómero + del metabolito 6-hidroxi de bupropión, también conocido
como radafaxina.
¿Pueden los efectos netos del bupropion en los TNE (Figura 7-36A
y 7-36B) y DAT (Figura 7-36C) explican sus acciones clínicas en
pacientes deprimidos en dosis terapéuticas? Si uno cree que se
requiere una ocupación del 90% del transportador de DAT y NET para
medicamentos para acciones antidepresivas, la respuesta sería "no".
Las tomografías por emisión de positrones (PET) humanas sugieren
que tan solo 10 a 15 % y tal vez no más de 20 a 30 % de los DAT
estriatales pueden estar ocupados con dosis terapéuticas de bupropión.
Se esperaría que la ocupación NETA esté en este mismo rango. ¿Es
esto suficiente para explicar las acciones antidepresivas del bupropión?
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Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

Acción de NDRI en la corteza prefrontal: el bloqueo de NET aumenta NE y DA

"normal"
transmisión NE

nordeste

neurona

RED bloqueada "normal"

aumenta NE transmisión DA
difusión
RED bloqueada
Y aumenta
neurona transmisión DA

A B

Acción del NDRI en el cuerpo estriado

Bloqueo de DAT aumenta DA

bloqueo de DAT
aumenta
transmisión DA 7
"normal"
transmisión DA

Y
neurona

CUAL C

Figura 7-36 Acciones del NDRI en la corteza prefrontal y el cuerpo estriado. Los inhibidores de la recaptación de norepinefrina-dopamina (NDRI)
bloquean los transportadores de norepinefrina (NET) y dopamina (DAT). (A) El bloqueo de NET en la corteza prefrontal conduce a un aumento de la
noradrenalina (NE) sináptica, lo que aumenta el radio de difusión de la NE. (B) Debido a que la corteza prefrontal carece de DAT y las NET transportan
dopamina (DA) además de NE, el bloqueo de NET también conduce a un aumento de la DA sináptica en la corteza prefrontal, lo que aumenta aún más el
radio de difusión de la DA. Por lo tanto, a pesar de la ausencia de DAT en la corteza prefrontal, los NDRI aún aumentan la DA allí. (C) DAT está presente
en el cuerpo estriado y, por lo tanto, la inhibición de DAT aumenta la difusión de DA allí.

Mientras que está claro a partir de muchos estudios de
investigación que los ISRS deben dosificarse para ocupar una fracción
sustancial de los SERT, tal vez hasta el 80% o el 90% de estos
transportadores, para que sean medicamentos efectivos para la depresión,
esto es mucho menos claro para NET o Ocupación de DAT, particularmente
en el caso de fármacos con un mecanismo farmacológico adicional que
puede ser sinérgico con la inhibición de NET o DAT.
Es decir, cuando la mayoría de los IRSN se administran en dosis que
ocupan del 80 al 90 % de los SERT, se ocupan sustancialmente menos
Además, parece haber algo como "demasiada ocupación de
DAT". Es decir, cuando el 50% o más de los DAT se ocupan rápida y
brevemente, esto puede conducir a acciones clínicas no deseadas,
como euforia y refuerzo (consulte la discusión de los misteriosos DAT
en el Capítulo 11 sobre el tratamiento del trastorno por déficit de
atención con hiperactividad [TDAH]). De hecho, los grados de
ocupación de DAT rápidos, de corta duración y altos son las
características farmacológicas de los estimulantes abusables como la
cocaína.

NET; sin embargo, hay evidencia tanto de acciones terapéuticas (discutido en el Capítulo 13 sobre abuso de drogas y recompensa).
adicionales como de efectos secundarios mediados por NE de estos Cuando el 50% o más de los DAT se ocupan más lentamente y de
agentes con quizás tan solo un 50 % ocupación NETA. manera más duradera, especialmente con
305
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

formulaciones de liberación controlada, los inhibidores DAT son
menos abusables y más útiles para el TDAH (consulte el Capítulo 11).
La cuestión a considerar aquí es si un bajo nivel de ocupación de
DAT de inicio lento y de larga duración es la solución deseable
para que el mecanismo de DAT sea útil como fármaco para la
depresión unipolar: por lo tanto, no inhibir demasiado o demasiado
rápido DAT y por lo tanto abusable; no muy poca inhibición de DAT
y por lo tanto ineficaz; pero suficiente inhibición de la DAT con un
inicio lo suficientemente lento y una duración de la acción lo
suficientemente prolongada como para convertirlo en un fármaco eficaz
para la depresión unipolar.
El hecho de que no se sepa que el bupropión sea
particularmente abusable, no es una sustancia catalogada, pero se
ha demostrado que es efectivo para tratar la adicción a la nicotina,
es consistente con la posibilidad de que esté ocupando los DAT en
el cuerpo estriado y el núcleo accumbens de una manera suficiente
para mitigar el deseo. pero no lo suficiente como para causar abuso
(Figura 7-36C). Este uso de bupropion para dejar de fumar se
analiza con más detalle en el Capítulo 13 sobre abuso de drogas y
recompensa. Quizás este bajo nivel de ocupación de DAT (Figura
síntomas de afecto positivo reducido después del tratamiento con
un ISRS o un IRSN, o que desarrollan estos síntomas como un efecto
secundario de un ISRS o un IRSN, con frecuencia se benefician de
cambiar a bupropión o de aumentar su tratamiento con ISRS o IRSN
con bupropión. La combinación de bupropión con un ISRS o un SNRI
tiene un fundamento teórico como estrategia para cubrir toda la cartera
de síntomas, desde síntomas de afecto positivo reducido hasta
síntomas de afecto negativo aumentado (Figura 6-41).
El bupropión combinado con el antagonista opioide ÿ
naltrexona está aprobado para el tratamiento de la obesidad y se
menciona en el Capítulo 13 sobre síndromes de impulsividad/
compulsividad. El bupropión combinado con el antagonista de
NMDA (N metil-D-aspartato) dextrometorfano se encuentra en
ensayos clínicos de etapa avanzada tanto para la depresión
(mencionada más adelante) como para la agitación en la enfermedad
de Alzheimer (discutida en el Capítulo 12 sobre demencia).
agomelatina
La agomelatina (Figura 7-37) está aprobada para tratar la depresión

7-36C) también es la forma en que el bupropión funciona en la unipolar en muchos países fuera de los EE. UU. Tiene acciones

depresión unipolar, combinado con una acción igualmente baja sobre agonistas en los receptores de melatonina 1 (MT1) y melatonina 2

los NET (Figura 7-36A y 7-36B). (MT2) y acciones antagonistas en 5HT2C

El bupropión se comercializó originalmente solo en los receptores (Figura 7-37). Como se discutió anteriormente en la sección

EE. UU. como una formulación de dosificación de liberación

inmediata para la administración tres veces al día como medicamento
para la depresión unipolar. El desarrollo de una formulación dos agomelatina
veces al día (bupropion SR) y luego una formulación una vez al día
(bupropion XL) no solo ha reducido la frecuencia de las convulsiones
en los niveles máximos del fármaco en plasma, sino que también
ha aumentado la comodidad y mejorado el cumplimiento.
Por lo tanto, el uso de bupropión de liberación inmediata casi se
5HT2C
abandona en favor de la administración una vez al día.
El bupropion generalmente es activador o incluso estimulante.
El bupropión no parece causar la molesta disfunción sexual que ocurre
con frecuencia con muchos fármacos para la depresión unipolar que
actúan mediante la inhibición de SERT, probablemente porque el
bupropión carece de un componente serotoninérgico importante en su
mecanismo de acción. Por lo tanto, el bupropión ha demostrado ser un
fármaco útil para la depresión unipolar, no solo para pacientes que no
pueden tolerar los efectos secundarios serotoninérgicos de los ISRS,
sino también para pacientes cuya depresión no responde al refuerzo MT1 MT2
serotoninérgico de los ISRS.
De acuerdo con su perfil farmacológico, el bupropión está Figura 7-37 Agomelatina. La melatonina endógena es secretada por
especialmente dirigido a los síntomas del "síndrome de deficiencia la glándula pineal y actúa principalmente en el núcleo supraquiasmático
para regular los ritmos circadianos. Hay tres tipos de receptores para
de dopamina" y "afecto positivo reducido" (ver Figura 6-41), incluida
la melatonina: 1 y 2 (MT1 y MT2), que están involucrados en el sueño,
la mejora en los síntomas de pérdida de felicidad, alegría, interés, y 3, que en realidad es la enzima NRH-quinina oxidorreductasa 2 y no
se cree que esté involucrada en la fisiología del sueño. La agomelatina
placer, energía, entusiasmo, alerta y confianza en uno mismo. Casi
no solo es un agonista de los receptores de melatonina 1 y 2, sino que
todos los médicos activos saben que los pacientes que tienen residuos también es un antagonista de los receptores 5HT2C y 5HT2B , y está
disponible para tratar la depresión en países fuera de los EE. UU.

306
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Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

La agomelatina libera norepinefrina y dopamina en la corteza frontal

250 350
agomelatina
vehículo 300

200 250

200
150
150

100 100

0 60 120 180 0 60 120 180

tiempo (min) tiempo (min)

liberación NE lanzamiento de AD

la corteza prefrontal

sobreactivación

Y
nordeste

neurona locus coeruleus VTA

neurona 7
interneuronas GABA

5HT2C

agomelatina agomelatina

5HT
neurona
rafe

centros de neurotransmisores del tronco encefálico

Figura 7-38 La agomelatina libera norepinefrina y dopamina en la corteza prefrontal. Normalmente, la serotonina se une a 5HT2C
Los receptores en las interneuronas del ácido ÿ-aminobutírico (GABA) en el tronco encefálico inhiben la liberación de norepinefrina (NE) y dopamina (DA)
en la corteza prefrontal. Cuando un antagonista de 5HT2C, como la agomelatina, se une a los receptores 5HT2C en las interneuronas GABA (círculo rojo
inferior), evita que la serotonina (5HT) se una allí y, por lo tanto, evita la inhibición de la liberación de NE y DA en la corteza prefrontal; en otras palabras,
desinhibe su liberación (círculos rojos superiores).

sobre la fluoxetina, las acciones antagonistas de 5HT2C son
una propiedad de varios fármacos utilizados para tratar la
depresión unipolar (agomelatina, fluoxetina, trazodona,
mirtazapina, algunos antidepresivos tricíclicos) y la depresión
bipolar (olanzapina y quetiapina). Los receptores 5HT2C están
ubicados en el rafe del mesencéfalo y la corteza prefrontal,
donde regulan la liberación de dopamina y norepinefrina, una
acción que se piensa que mejora los síntomas depresivos (ver
Figura 7-38). Los receptores 5HT2C también son
localizados en el núcleo supraquiasmático (SCN) del
hipotálamo, el "marcapasos" del cerebro, donde interactúan
con los receptores de melatonina que también se encuentran
allí (Figura 7-39). La retina detecta la luz durante el día y
esta información viaja al SCN a través del tracto
retinohipotalámico (Figura 7-39; véanse también el Capítulo 6
y las Figuras 6-36A y 6-36B), que normalmente sincroniza
muchos ritmos circadianos aguas abajo de el SCN. Por ejemplo,
tanto los receptores de melatonina como

307
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Los receptores 5HT2C fluctúan de manera circadiana en el SCN,
con una alta expresión de receptores en la noche/oscuridad y una
baja expresión de receptores en el día/luz. Eso tiene sentido ya que
la melatonina solo se secreta por la noche en la oscuridad (consulte
el Capítulo 6 y las Figuras 6-35 y 6-36B). Sin embargo, en algunos
pacientes con depresión unipolar, los ritmos circadianos están
además, parece resincronizar los ritmos circadianos, revertir el
retraso de fase de la depresión y, por lo tanto, ejercer un efecto
antidepresivo (Figura 7-39).
mirtazapina
La mirtazapina (fig. 7-40) se comercializa en todo el mundo y, a

"desincronizados", incluida la baja secreción de melatonina durante diferencia de casi todos los demás fármacos para la depresión

la noche, entre muchos otros cambios. Teóricamente, la agomelatina, unipolar, no bloquea ningún transportador de monoaminas. En

al estimular los receptores de melatonina en el SCN y al mismo cambio, la mirtazapina es un fármaco multifuncional con cinco

tiempo bloquear los receptores 5HT2C allí mecanismos principales de acción: 5HT2A, 5HT2C, 5HT3, ÿ2-adrenérgico,

nordeste

agomelatina
VTA LC
retinohipotalámico
tracto pineal
SCN
glándula

Control Saludable

Depresión

dormir dormir
7 a. m. 11 pm 7 a. m. 11 pm 7 am

Figura 7-39 La agomelatina puede resincronizar los ritmos circadianos. La agomelatina, que actúa como agonista en los receptores de melatonina 1 y 2,
puede resincronizar los ritmos circadianos al actuar como "melatonina sustituta". Por lo tanto, incluso en ausencia de producción de melatonina en la glándula
pineal, la agomelatina puede estimular los receptores de melatonina 1 y 2 en el núcleo supraquiasmático (SCN) para restablecer los ritmos circadianos.
Los receptores 5HT2C también están presentes en el SCN y son bloqueados por la agomelatina. Además, al bloquear los receptores 5HT2C en el
área tegmental ventral (VTA) y el locus coeruleus (LC), la agomelatina promueve la liberación de dopamina (DA) y norepinefrina (NE) en el área prefrontal.
corteza.

Figura 7-40 Mirtazapina y

a
a 1 a mianserina. La acción terapéutica
2A 2A principal de la mirtazapina es el antagonismo ÿ2 .
También bloquea tres receptores de
serotonina (5HT): 5HT2A, 5HT2C y 5HT3.
H1 H1 Finalmente, bloquea los receptores de
histamina 1 (H1) . La mianserina tiene
un perfil de unión similar al de la mirtazapina,
la única diferencia son los efectos adicionales en ÿ1
5HT2A mirtazapina 5HT2A receptores NaSSA: antidepresivo
mianserina
mianserina
(NaSSA) noradrenérgico y serotoninérgico específico.

5HT2C 5HT2C

308
Machine Translated by Google
y antagonismo de histamina H1 . Otros dos antagonistas ÿ2 se
comercializan como medicamentos para la depresión en algunos países
(pero no en los EE. UU.), a saber, mianserina (en todo el mundo excepto
en los EE. UU.) y setiptilina (Japón). A diferencia de la mirtazapina, la
mianserina también tiene potentes propiedades antagonistas de ÿ1 , que
tienden a mitigar su capacidad para mejorar la neurotransmisión
serotoninérgica, de modo que este fármaco mejora predominantemente la
neurotransmisión noradrenérgica, pero con propiedades antagonistas
asociadas de 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 y H1 (figura 7-40).
Las consecuencias clínicas del bloqueo de los receptores
H1 se analizan en el capítulo 5 y se ilustran en la figura 5-13A,
lo que muestra que las acciones de los antagonistas H1 se
relacionan con la sedación y el aumento de peso. Las propiedades
antagonistas de 5HT2A también se analizaron en el Capítulo 5 y se ilustraron
en las Figuras 5-16 y 5-17, que muestran aumentos en la liberación de
dopamina aguas abajo en la corteza prefrontal, potencialmente asociados
con acciones antidepresivas. 5HT2A
el antagonismo también mejora el sueño, especialmente el sueño de ondas
lentas, que puede ser útil en muchos pacientes deprimidos. 5HT2C
las acciones antagonistas se explicaron en la sección anterior y se
ilustraron en la figura 7-38, que muestra una mayor liberación de
norepinefrina y dopamina en la corteza prefrontal, lo que teóricamente
mejoraría la depresión.
Aquí explicamos las otras acciones de la mirtazapina, en particular las
acciones antagonistas ÿ2 y las acciones antagonistas 5HT3 . Algunos
otros medicamentos para la depresión unipolar también tienen potentes ÿ2
acciones antagonistas (Figura 5-35), incluyendo brexpiprazol (Figura
5-57) y quetiapina (Figura 5-45). Algunos otros fármacos para la
depresión bipolar también tienen acciones antagonistas ÿ2 , como la
quetiapina (figura 5-45) y la lurasidona (figura 5-53). Otro agente para el
tratamiento de la depresión unipolar que tiene potentes propiedades
antagonistas de 5HT3 es la vortioxetina, que se comenta más adelante.
Acción antagonista alfa-2
El antagonismo alfa-2 es otra forma de potenciar la liberación de
monoaminas y ejercer una acción antidepresiva en la depresión
unipolar. Recuerde que la norepinefrina desactiva su propia liberación al
interactuar con los autorreceptores ÿ2 presinápticos en las neuronas
noradrenérgicas (se analiza en el capítulo 6 y se ilustra en las figuras 6-14
a 6-16; véanse también las figuras 7-41A y B a la derecha). Por lo tanto,
cuando se administra un antagonista ÿ2 , la norepinefrina ya no puede
detener su propia liberación y, por lo tanto, las neuronas noradrenérgicas
se desinhiben de sus terminales axónicas, como las del rafe y la corteza,
como se muestra en la figura 7-41C a la derecha.
El principio general de la serotonina desactivando la
liberación de serotonina en los autorreceptores de serotonina
5HT1B (Figura 4-41 y Figura 7-41A en comparación con 7-41B en
Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo
la izquierda) ya se ha discutido y se ilustra nuevamente aquí. Sin
embargo, también hay receptores “hetero” ÿ2 en las neuronas de
serotonina (Figura 7-41A, B, C a la izquierda).
Hay muchos casos en los que la liberación de neurotransmisores está
controlada no solo por su "propio" autorreceptor, sino también por los
receptores presinápticos para "otro" neurotransmisor en los
heterorreceptores (Figura 7-41A; véase también la Figura 4-45 ).
y discusión de los heterorreceptores 5HT1B presinápticos en las neuronas
de norepinefrina, dopamina, histamina y acetilcolina). El mismo fenómeno
se muestra en la figura 7-41B, donde la serotonina no solo desactiva la
liberación de serotonina en su propio autorreceptor presináptico 5HT1B
en la parte izquierda de la neurona serotoninérgica, sino que también la
norepinefrina que migra desde una terminal de norepinefrina desactiva la
liberación de serotonina a través de un ÿ2
heterorreceptor presináptico en la parte derecha de la neurona
serotoninérgica. La norepinefrina también interrumpe su propia liberación
a través de un receptor presináptico ÿ2 (Figura 7-41B a la derecha en la
neurona de norepinefrina). Esto establece la situación en la que un
antagonista ÿ2 puede tener un efecto dual, facilitando la liberación tanto
de noradrenalina como de serotonina (figura 7-41C). El antagonismo ÿ2
no solo desinhibe la liberación de norepinefrina (Figura 7-41C a la
derecha), sino que también desinhibe la liberación de serotonina (Figura
7-41C
7
a la izquierda). Por lo tanto, el antagonismo ÿ2 provoca la acción dual
5HT-NE. Esto es algo así como el mismo resultado neto que un SNRI
pero por un mecanismo completamente diferente. En lugar de bloquear
los transportadores presinápticos de serotonina y norepinefrina, el
antagonismo ÿ2 “corta el freno” de la inhibición noradrenérgica (la NE pisa
el freno para evitar la liberación de 5HT y NE que se muestra en la figura
7-41B está bloqueada en la figura 7-41C).
Estos dos mecanismos, el transporte de monoaminas
el bloqueo y el antagonismo ÿ2 , son sinérgicos, de modo que
bloquearlos simultáneamente proporciona una señal
desinhibitoria mucho más poderosa a estos dos
neurotransmisores que si solo se bloquea un mecanismo.
Por esta razón, el antagonista ÿ2 mirtazapina a menudo se combina
con IRSN para el tratamiento de casos que no responden a un IRSN
solo. Esta combinación de mirtazapina con un IRSN a veces se
denomina “combustible para cohetes de California” debido a los
medicamentos potencialmente poderosos para la depresión que sacan al
paciente de las profundidades de la depresión.
Acción antagonista 5HT3
Los receptores 5HT3 mejor conocidos por los médicos son quizás los
localizados en la zona de activación de los quimiorreceptores del tronco
encefálico, donde median las náuseas y los vómitos, especialmente en
respuesta a la quimioterapia contra el cáncer, y
309
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neurona 5HT neurona NE

5HT1
B/D A'2
A'2

5HT1
B/D A'2
A'2

= antagonista ÿ2

5HT1
B/D A'2
A'2

Figura 7-41 El antagonismo alfa-2 aumenta la liberación de serotonina y norepinefrina en el rafe y la corteza. (A) A la izquierda, se muestra una
neurona serotoninérgica con autorreceptores 5HT1B/D y heterorreceptores adrenérgicos ÿ2. A la derecha, se muestra una neurona noradrenérgica con
autorreceptores ÿ2 presinápticos. (B) Los autorreceptores 5HT1B/D y los heterorreceptores adrenérgicos ÿ2 en las neuronas serotoninérgicas funcionan
como "frenos" para detener la liberación de serotonina cuando se unen a sus respectivos neurotransmisores (izquierda). Del mismo modo, cuando la
norepinefrina se une a los autorreceptores ÿ2 en la neurona de norepinefrina, detiene la liberación de norepinefrina (derecha). (C) Los antagonistas alfa-2
“cortan el freno de la serotonina” cuando bloquean los heterorreceptores presinápticos ÿ2 , lo que conduce a una mayor liberación de serotonina (izquierda).
Los antagonistas alfa-2 también “cortan el cable de freno de la norepinefrina” al bloquear los autorreceptores presinápticos ÿ2 , lo que conduce a una mayor
liberación de norepinefrina (derecha).
Machine Translated by Google
también las localizadas en el propio tracto gastrointestinal, donde
median náuseas, vómitos y diarrea/
motilidad intestinal cuando es estimulada por la serotonina, incluso
cuando es estimulada por la serotonina, que es un efecto secundario del
aumento periférico de la serotonina por los ISRS/IRSN.
Por lo tanto, el bloqueo de estos receptores 5HT3 puede proteger
contra las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia, así
como contra los efectos secundarios gastrointestinales inducidos por
la serotonina que pueden acompañar a los agentes que aumentan
la serotonina.
Más importante para el mecanismo de acción de la central
Los antagonistas de 5HT3 como la mirtazapina y la vortioxetina en el
tratamiento de la depresión unipolar son los 5HT3
receptores en el cerebro que regulan la liberación de varios
neurotransmisores corriente abajo en algunos circuitos cerebrales
que median los síntomas de la depresión. 5HT3
Los receptores en el cerebro generalmente se localizan en las
interneuronas GABA (ácido ÿ-aminobutírico) y siempre son excitatorios.
Esto significa que cuando la serotonina estimula un receptor 5HT3, hace
que el GABA inhiba cualquier neurona que se encuentre río abajo. Esto se
demostró para las interacciones 5HT3-GABA en las neuronas de glutamato
(Figura 4-49) y en las neuronas de acetilcolina y norepinefrina (Figura 4-48).
El antagonismo de 5HT3 es un desinhibidor poderoso de la liberación de
glutamato (Figura 7-42) y de acetilcolina y norepinefrina (Figura 7-43),
acciones que teóricamente liberan neurotransmisores corriente abajo para
tener acción antidepresiva.
Antagonistas de serotonina/inhibidores de la recaptación (IRAG)
El fármaco prototipo que bloquea los receptores de serotonina 2A y
2C, así como la recaptación de serotonina, es la trazodona,
clasificada como antagonista/inhibidor de la recaptación de serotonina
(SARI) (Figura 7-44). La nefazodona es otro SARI con acciones
antagonistas fuertes de 5HT2A y 5HT2C más débiles.
antagonismo e inhibición de SERT, pero ya no se usa
comúnmente debido a la rara toxicidad hepática (Figura 7-44). La
trazodona es un agente muy interesante, ya que actúa como dos
fármacos diferentes, dependiendo de la dosis y la formulación. Discutimos
una situación muy similar en el Capítulo 5 para la quetiapina (Figura 5-46).
A partir de estudios recientes ha surgido una imagen más
completa de las propiedades de unión de la trazodona (Figuras 7-44
y 7-45) y refleja que es un antagonista de la serotonina no solo en los
receptores 5HT2A y 5HT2C , sino también en los receptores 5HT1D,
5HT2B y 5HT7 . Además, la trazodona tiene potentes propiedades
antagonistas en ÿ1B, ÿ1A, ÿ2C y ÿ2B.
receptores, receptores de histamina H1 y acciones agonistas en los
receptores 5HT1A (Figura 7-45). Debido a estas diversas acciones
farmacológicas ocurren con diferentes potencias,
Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo
significa que la trazodona actuará predominantemente a través de
sus interacciones con los receptores de mayor afinidad en dosis bajas,
y reclutará sus acciones con los receptores de menor afinidad en dosis
más altas.
¿Fármaco diferente en dosis diferentes y en tasas de
administración diferentes?
La trazodona es famosa por su eficacia y utilidad en dosis bajas como
hipnótico (Figura 7-46). Es decir, las dosis de trazodona más bajas que
las efectivas para la acción antidepresiva se usan con bastante
frecuencia para el insomnio. Las dosis hipnóticas activan los receptores
por los que la trazodona tiene la mayor afinidad y, entre estos, el bloqueo
está relacionado hipotéticamente con acciones hipnóticas (es decir,
5HT2A, subtipos ÿ1 y H1). El bloqueo de los receptores 5HT2A mejora
el sueño de ondas lentas, y el bloqueo de los subtipos ÿ1 y los receptores
H1 interfiere con los mecanismos de activación de las monoaminas
(discutido en el capítulo 5 e ilustrado en las figuras 5-13 y 5-14). La
mejor manera de administrar un hipnótico es con una formulación oral
estándar que sea de inicio inmediato, alcance su punto máximo rápidamente
y esté fuera del sistema por la mañana.
Dado que el insomnio es uno de los síntomas residuales más
frecuentes de la depresión tras el tratamiento con un ISRS/
SNRI (discutido anteriormente en este capítulo e ilustrado en la figura 7
7-5), la adición de un hipnótico a menudo es necesaria en el tratamiento
de pacientes con un episodio depresivo mayor. La adición de un hipnótico
no solo puede aliviar potencialmente el insomnio en sí mismo, sino que
también puede aumentar las tasas de remisión debido a la mejora de
otros síntomas como la pérdida de energía y el estado de ánimo depresivo
(Figura 7-5). Por lo tanto, la capacidad de dosis bajas de trazodona para
mejorar el sueño en pacientes deprimidos ha llevado a su uso popular en
dosis bajas como opción de aumento para el insomnio residual que persiste
después del tratamiento con ISRS/IRSN.
La formulación oral original de trazodona utilizada para la depresión
fue de corta duración, requirió múltiples dosis diarias más altas que las
dosis hipnóticas (Figura 7-47) y se asoció con la sedación de la dosis
máxima después de las dosis diurnas, lo que no es un perfil ideal para un
fármaco para la depresión unipolar. .
Aunque las acciones antidepresivas de la trazodona a dosis más altas
son indiscutibles, así como su falta de disfunción sexual o aumento de
peso, la presencia de sedación durante el día dificulta el uso de trazodona
en dosis antidepresivas en la formulación oral estándar en la práctica
clínica. Sin embargo, una formulación de liberación controlada una vez
al día con dosis más altas de trazodona está disponible para su uso en
la depresión, lo que reduce los niveles máximos del fármaco en plasma
para reducir la sedación diurna. Estas dosis más altas reclutan acciones
adicionales conocidas de los receptores antidepresivos, incluida la
inhibición de la recaptación de serotonina (Figuras 7-10
311
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La serotonina en los receptores 5HT3 regula el glutamato

Neurotransmisores de liberación y corriente abajo

FRENTE

3 + -

5HT
Glú
La corteza prefrontal

Rafe

no parvalbúmina positivo,
enriquecimiento regular, tardío
pinchando o estallando
interneurona GABA

- inhibitorio

+ excitatorio Regulación de aguas abajo

liberación de DA, NE, ACh, HA
3 receptor 5HT3

Los antagonistas de 5HT3 desinhiben la liberación de glutamato y mejoran la liberación

de neurotransmisores aguas abajo para mejorar la depresión

FRENTE

3+ -

5HT3
antagonista

5HT
Glú
La corteza prefrontal

Rafe

Regulación de aguas abajo

liberación de DA, NE, ACh, HA

Figura 7-42 Los receptores 5HT3 regulan el glutamato y los neurotransmisores aguas abajo. La unión de serotonina (5HT) a los receptores 5HT3 en las
interneuronas GABA es estimulante; por lo tanto, aumenta la liberación de GABA. GABA, a su vez, inhibe las neuronas piramidales de glutamato, reduciendo
la producción de glutamato. La disminución de la liberación de glutamato excitatorio significa que puede haber una disminución resultante en la liberación de
neurotransmisores aguas abajo, ya que las neuronas piramidales hacen sinapsis con las neuronas de la mayoría de los otros neurotransmisores. El antagonismo en
el receptor 5HT3 elimina la inhibición de GABA y, por lo tanto, desinhibe las neuronas piramidales. El aumento de la neurotransmisión de glutamato puede, a su vez,
aumentar la liberación de neurotransmisores aguas abajo.
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Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

Los receptores 5HT3 provocan la inhibición de la norepinefrina y

Liberación de acetilcolina

5HT

3
+
FRENTE

GABA inhibe
5HT
liberación NE
- prefrontal
5HT
Corteza
Rafe inhibición de la liberación de NE
3
+
FRENTE

GABA inhibe
liberación de ACh

-
inhibición de la liberación de ACh
no positivo para parvalbúmina, Basal
aumento regular, aumento ACh cerebro anterior
tardío o estallido
interneurona GABA

- inhibitorio

+ excitatorio

3 receptor 5HT3 nordeste

Lugar
Coeruleus

7
Los antagonistas de 5HT3 mejoran la norepinefrina y
Liberación de acetilcolina

3
+
FRENTE

antagonista 5HT3
5HT

prefrontal
Corteza
Rafe
liberación NE
3
+
FRENTE

antagonista 5HT3

liberación de ACh
Basal
ACh cerebro anterior

nordeste

Lugar
Coeruleus

Figura 7-43 Los receptores 5HT3 regulan la liberación de noradrenalina y acetilcolina. Cuando se libera serotonina (5HT), se une
a los receptores 5HT3 en las neuronas GABAérgicas, que liberan GABA en las neuronas noradrenérgicas y colinérgicas, reduciendo así la
liberación de norepinefrina (NE) y acetilcolina (ACh), respectivamente. El antagonismo en el receptor 5HT3 elimina la inhibición de GABA y
desinhibe las neuronas noradrenérgicas y colinérgicas, lo que lleva a la liberación de norepinefrina y acetilcolina.

313
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

a a a
1 2 1

5HT2A H1 RED

5HT1D DIFÍCIL DIFÍCIL

trazodona
mianserina mianserina
nefazodona

5HT2B 5HT2A

5HT2C

Figura 7-44 Antagonistas de serotonina/inhibidores de la recaptación (IRAG). Aquí se muestran los iconos de dos antagonistas de la serotonina/inhibidores
de la recaptación (IRAG): trazodona y nefazodona. Estos agentes tienen una acción dual, pero los dos mecanismos son diferentes de la acción dual de los
inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (SNRI). Los SARI actúan mediante un potente bloqueo de los receptores de serotonina 2A (5HT2A) , así
como un bloqueo dependiente de la dosis de los receptores de serotonina 2C (5HT2C) y el transportador de serotonina (SERT). Los SARI también bloquean los
receptores adrenérgicos ÿ1. La trazodona tiene las propiedades únicas de antagonismo del receptor de histamina 1 (H1) y antagonismo en múltiples receptores de
serotonina adicionales.

1000
mayor afinidad menor afinidad

800

600

400

200

0
1B
DT1 H1 1A 2C 2B D3 (rata) D2 D1
5H DIFÍCIL 5HT7 HT1B
5HT2A
alfa 5HT1A 5HT2B
alfa 5HT2C 5
canal
Na
de
selectivo)
(no

sigma

Figura 7-45 Afinidad de la trazodona por diferentes receptores. La trazodona tiene afinidad de unión por numerosos subtipos de receptores, pero la potencia
varía. Por lo tanto, en dosis bajas, la trazodona puede actuar predominantemente a través de sus acciones de receptor de mayor afinidad, y otras propiedades se
vuelven relevantes solo en dosis más altas.

a 7-15) y acción antagonista en los receptores 5HT1D, 5HT2C, 5HT7 y niveles para actuar en todos los receptores de serotonina, estimulando 5HT1A

ÿ2 , así como acciones agonistas de 5HT1A. receptores para acciones terapéuticas mientras estimulan

La conclusión es que existen numerosos mecanismos potenciales para concomitantemente los receptores 5HT2A y los receptores 5HT2C que
causar la liberación de neurotransmisores de monoamina y acciones teóricamente causan los efectos secundarios de los ISRS que incluyen

antidepresivas en dosis más altas. disfunción sexual, insomnio y activación/ansiedad (Figura 7-48A). Sin

Además, con las acciones hipnóticas de la primera dosis, la trazodona puede embargo, la trazodona bloquea las acciones de la serotonina en los receptores

ejercer sus acciones antidepresivas con un inicio rápido y tolerabilidad mejorada 5HT2A y 5HT2C , lo que explica su perfil de ausencia de disfunción sexual y

para algunos efectos secundarios en comparación con los ISRS/IRSN. Es reducción de la ansiedad y el insomnio.
decir, los ISRS/IRSN elevan la serotonina

314
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Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

Trazodona para la depresión: Trazodona para el insomnio: Figura 7-46 Trazodona en diferentes dosis. (Izquierda)
Antagonista de la serotonina / Neurotransmisor multifuncional Se requieren dosis altas que recluten la saturación
Inhibidor de la recaptación (IRAG) Antagonista del transportador de serotonina (es decir, 150 a 600 mg)
para que la trazodona tenga acciones terapéuticas en la
a a depresión. A esta dosis alta, la trazodona es un agente
1 2
serotoninérgico multifuncional con acciones antagonistas
en los receptores 5HT2A y 5HT2C , así como en receptores
A'1 de serotonina adicionales. La trazodona también es un
5HT2A H1
H1 antagonista ÿ1 e histamina 1 (H1) a estas dosis. (Derecha) En
dosis más bajas de trazodona (es decir, 25 a 150 mg), no satura
5HT1D el transportador de serotonina; sin embargo, retiene acciones
trazodona SERT 5HT2A
mianserina antagonistas en los receptores 5HT2A, ÿ1 y H1 , con la
correspondiente eficacia para
5HT2B
insomnio.

dosis para la depresión dosis para el insomnio

(150-600 mg) (25-150 mg)

Trazodona IR vs. XR administrada una vez por noche Figura 7-47 Trazodona IR versus XR
administrada una vez por la noche. Aquí se
muestran estimaciones de estado estacionario de
2.2 los niveles de trazodona en plasma de la dosis hipnótica
2 de 50, 75 o 100 mg una vez por noche de trazodona de
liberación inmediata (IR). Las concentraciones máximas
del fármaco se alcanzan rápidamente con una caída
1.8
igualmente rápida durante la noche.
Los niveles mínimos estimados para las
1.6 7
acciones antidepresivas de la trazodona se alcanzan
1.4 transitoriamente, si es que se alcanzan, mediante la
dosificación hipnótica. Por el contrario, 300 mg de
1.2 300 mg XR qhs trazodona de liberación prolongada (XR) administrados
una vez por la noche genera niveles plasmáticos que
1 aumentan lentamente y nunca caen por debajo de las
100 mg IR qhs
mínimo concentraciones antidepresivas mínimas. Los niveles
0.8 antidepresivo máximos de trazodona XR a 300 mg son aproximadamente
concentración
los mismos que los niveles máximos de trazodona IR a
0,65 100 mg.
75 mg IR qhs
0.5

0.3 50 mg IR qhs
0.1

0
23:30 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 23:30

horas

vortioxetina acciones cognitivas, especialmente mejorando la velocidad de procesamiento.

La vortioxetina es un fármaco aprobado para el tratamiento de la La importancia de los síntomas cognitivos en la depresión unipolar se

depresión unipolar y que causa la inhibición de SERT además de tener analiza en el capítulo 6 como la posible consecuencia clínica de la

acciones antagonistas en los receptores 5HT3 y 5HT7 , con acciones pérdida de factores neurotróficos, sinapsis y neuronas (figuras 6-27 a

agonistas en los receptores 5HT1A y acciones agonistas parciales débiles 6-31).

a antagonistas en los receptores 5HT1B/D (Figura 7-49) . Esta combinación ¿Qué es la velocidad de procesamiento cognitivo y cuál podría ser el

única de acciones farmacológicas conduce a la liberación aguas abajo de mecanismo por el cual la vortioxetina la mejora más que otros

muchos neurotransmisores diferentes, como se explicará aquí, y estas antidepresivos? La "cognición" no es una función cerebral simple y única y

acciones hipotéticamente conducen a efectos antidepresivos en la depresión la "disfunción cognitiva" no es un síntoma simple y único. Deterioro cognitivo

unipolar, caracterizada por una robusta pro que puede medirse como parte del perfil de síntomas

315
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Acción ISRS Acción SARI en las sinapsis 5HT

SARI
ISRS

5HT2A 5HT1A 5HT2C 5HT2A 5HT1A 5HT2C

antidepresivo antidepresivo

disfunción sexual disfunción sexual

insomnio insomnio
ansiedad ansiedad

A B

Figura 7-48 ISRS frente a SARI. (A) La inhibición del transportador de serotonina (SERT) por un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina
(ISRS) en la neurona presináptica aumenta la serotonina en todos los receptores, con acciones antidepresivas mediadas por 5HT1A pero también disfunción
sexual mediada por 5HT2A y 5HT2C , insomnio y ansiedad . (B) La inhibición de SERT por un antagonista/inhibidor de la recaptación de serotonina 2A
(SARI) en la neurona presináptica aumenta la serotonina en los receptores 5HT1A, donde conduce a acciones antidepresivas. Sin embargo, la acción de SARI
también bloquea las acciones de la serotonina en los receptores 5HT2A y 5HT2C , por lo que no causa disfunción sexual, insomnio o ansiedad. De hecho,
estas acciones de bloqueo en los receptores 5HT2A y 5HT2C pueden mejorar el insomnio y la ansiedad y, en teoría, pueden ejercer sus propias acciones antidepresivas.

de un trastorno psiquiátrico, y que puede mejorarse con
tratamiento farmacológico, es el tipo de cognición más relevante
para la psicofarmacología.
Las deficiencias intelectuales medidas por el coeficiente intelectual
no son particularmente susceptibles de mejorar con el tratamiento
farmacológico y, aparte de la esquizofrenia, generalmente no se
asocian con trastornos psiquiátricos tratados en psicofarmacología. Por
otro lado, los “problemas de concentración” y la “dificultad para prestar
atención” se observan en muchos trastornos psiquiátricos y son tratables
en una variedad de condiciones, incluidos los trastornos del estado de
ánimo (Capítulo 6), los trastornos de ansiedad (Capítulo 8), la
esquizofrenia y los trastornos psicóticos ( Capítulo 4), TDAH (Capítulo 11),
trastornos del sueño (Capítulo 10) y más. Tales síntomas cognitivos son un
gran ejemplo de un dominio de la psicopatología que atraviesa muchos,
muchos trastornos psiquiátricos e implica que los mismos circuitos y redes
neuronales están dañados en todos estos diversos trastornos.
mejorar la cognición en todos estos diversos trastornos.
Las “dificultades de memoria” son el sello distintivo de la demencia
y se analizan en el Capítulo 12. Las “dificultades de memoria” en los
trastornos del estado de ánimo se analizan en el Capítulo 6 y pueden
ser un componente de la depresión crónica y el TEPT, cuando la pérdida
de sinapsis y neuronas en un nodo principal del se produce la red
neuronal de la memoria, a saber, el hipocampo. Si la pérdida temprana
de factores neurotróficos en los trastornos del estado de ánimo causa
hipotéticamente una pérdida de sinapsis potencialmente reversible, es
importante tratar los síntomas cognitivos en la depresión poco después de
que surjan para que los tratamientos efectivos para la depresión puedan
desencadenar la liberación de factores de crecimiento y restaurar la
sinaptogénesis (Figuras 6-27).
a 6-31), antes de que se pierdan las neuronas y los cambios se vuelvan
irreversibles. Por lo tanto, reconocer y abordar los síntomas cognitivos
se vuelve más importante a medida que surgen nuevos tratamientos.

Pero, ¿cómo podemos reconocer y monitorear

También implica que los mismos tratamientos pueden funcionar para síntomas en psicofarmacología? Un simple si

316
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Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

vortioxetina

5HT1B

5HT1D DIFÍCIL

5HT3

Figura 7-49 Vortioxetina. La vortioxetina es un inhibidor de la recaptación

de serotonina y también tiene acciones en varios receptores de serotonina,
incluidos 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT3 y 5HT7.

En la figura 7-50 se ilustra una forma un tanto caprichosa de

categorizar la disfunción cognitiva y de comprender el papel de
7
mejorar los dominios individuales de la cognición aplicables a la
psicofarmacología como los "Fab Four" de la cognición. ¿Recuerdas Figura 7-50 Los "cuatro fabulosos" de la cognición. La cognición
no es una función cerebral única y simple. Más bien, hay cuatro
a los Fab Four originales, los Beatles? Cada músico también puede dominios cognitivos principales, representados aquí por los cuatro
representar a uno de los Fab Four de la cognición. John, posiblemente miembros de los Beatles: atención o concentración (John), función
ejecutiva o resolución de problemas (Paul), memoria (George) y
el líder, quería toda la atención, por lo que representa "atención", a la
velocidad de procesamiento (Ringo). Los cuatro dominios trabajan en
que algunos también se refieren como concentración. Paul, quizás el conjunto para mantener la cognición funcionando al máximo; si alguno
de estos dominios funciona mal, entonces puede ocurrir un deterioro cognitivo.
cerebro de la operación y el escritor de muchas de las canciones, es
“función ejecutiva”, también llamada “resolución de problemas”. El
calibrar la disminución objetiva en el rendimiento cognitivo de los
tranquilo portador de la cultura del grupo, George, representa la
pacientes con quejas cognitivas subjetivas, y en el seguimiento de su
memoria, de la cual hay muchos tipos, a corto plazo, a largo plazo,
mejora en el tratamiento. La vortioxetina mejora la cognición mejor que
verbal y más. Y finalmente, el baterista, Ringo, representa la velocidad
otros antidepresivos en la depresión mayor unipolar, como lo demuestra
de procesamiento o el ritmo.
el rendimiento superior en la velocidad de procesamiento de medición
de DSST.
Puedes imaginarte que si alguno de estos cuatro no está sincronizado
con los otros tres, la música sería un desastre. Los cuatro pueden ¿Cómo funciona la vortioxetina como antidepresivo y específicamente
cómo ejerce sus efectos procognitivos superiores?
estar potencialmente comprometidos en los trastornos psiquiátricos.
Resulta que para la depresión, una prueba que mide un poco de todas
estas dimensiones de la cognición, pero posiblemente mida más
Inhibición de SERT y agonismo de 5HT1A
prominentemente la velocidad de procesamiento, es la DSST (prueba
Para empezar, la vortioxetina es un inhibidor de SERT y un 5HT1A
de sustitución de símbolos digitales). Cuando la velocidad de
agonista, combinando así las acciones ya discutidas para los ISRS
procesamiento se ralentiza, al igual que un baterista poco convencional
(Figuras 7-10 a 7-15) y para combinar la inhibición de SERT con
en una banda, el funcionamiento cognitivo general también puede
agonistas 5HT1A (ver Capítulo 5 y Figuras 7-23 a 7-27). Estos
parecer un desastre para un paciente deprimido, con un rendimiento
mecanismos por sí solos son suficientes para la acción antidepresiva,
cognitivo rezagado, con un esfuerzo mental que ahora se vuelve
ya que elevan tanto los niveles de serotonina (inhibición de SERT)
agotador y una productividad laboral muy reducida, todo lo cual causa
como los pro
una gran frustración. . Este DSST simple y rápido puede ser útil en

317
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
neurona 5HT
5HT1B/D
terminal del axón
autorreceptor
DIFÍCIL
A B
Figura 7-51 Inhibición de SERT y antagonismo presináptico de 5HT1B/D . (A) Los autorreceptores 5HT1B/D y los transportadores de serotonina (SERT) están
presentes en la terminal del axón de una neurona de serotonina (5HT). (B) Cuando se inhibe SERT, aumenta la disponibilidad sináptica de serotonina.
Sin embargo, la unión de la serotonina al receptor 5HT1B/D impide una mayor liberación de serotonina. (C) Cuando se bloquean tanto los SERT como los receptores
5HT1B/D , el aumento de la serotonina sináptica a través de la inhibición de SERT se combina con la liberación continua de serotonina a través del antagonismo de
5HT1B/D , lo que aumenta aún más la disponibilidad de serotonina en la sinapsis.
niveles de dopamina, acetilcolina y norepinefrina del
neurotransmisor cognitivo ( agonismo 5HT1A) (véase también la
discusión en el capítulo 4, figura 4-44).
Inhibición de SERT y antagonismo presináptico 5HT1B/D
Una acción adicional del receptor que teóricamente eleva
los niveles de serotonina aún más que la inhibición de SERT
sola es la inhibición del autorreceptor presináptico 5HT1B/D (Figura
7-51). Es decir, cuando se inhibe SERT, la cantidad de serotonina
sináptica que se acumula se reduce porque la acumulación de
serotonina estimula los autorreceptores 5HT1B/D presinápticos , y
esto desactiva la liberación adicional de serotonina (compare la Figura
7-51A y B). Sin embargo, cuando los autorreceptores presinápticos
5HT1B/D se inhiben simultáneamente, no puede ocurrir una
retroalimentación negativa a la liberación de serotonina, por lo que la
liberación de serotonina aumenta aún más (Figura 7-51C).
Agonismo /antagonismo parcial de 5HT1B
en heterorreceptores
Otro mecanismo putativo de las acciones antidepresivas y
procognitivas de la vortioxetina son las acciones antagonistas/
agonistas parciales sobre los receptores 5HT1B ubicados en las
terminaciones nerviosas presinápticas de las neuronas de acetilcolina,
dopamina, histamina y norepinefrina en la corteza prefrontal.
Estos receptores se analizaron anteriormente en el capítulo 4 y se
ilustraron en la figura 4-45, que muestra cómo la serotonina que
actúa en estos receptores inhibe la liberación de acetilcolina,
histamina, dopamina y norepinefrina. Estos receptores se muestran
de nuevo en la figura 7-52A y cuando son bloqueados por un
agonista/antagonista parcial de 5HT1B,
318
ISRS
5HT1B/D
antagonista
C
esto aumenta la liberación de los neurotransmisores antidepresivos
y procognitivos dopamina, norepinefrina, histamina y acetilcolina
(Figura 7-52B).
Inhibición de SERT y antagonismo de 5HT3
Otro mecanismo por el cual los antagonistas de 5HT3 aumentan la
liberación de los neurotransmisores procognitivos acetilcolina,
dopamina y norepinefrina se ilustra en la discusión anterior sobre el
antagonismo de 5HT3 (Figura 7-43) y es una de las acciones
farmacológicas más potentes de la vortioxetina.
Inhibición de SERT y antagonismo de 5HT7
La serotonina inhibe su propia liberación por acciones en 5HT7
receptores (compárense las figuras 7-53A y 7-53B). Por lo tanto,
el antagonismo en los receptores 5HT7 aumenta la liberación de
serotonina, especialmente en presencia de inhibición de SERT (figura
7-53C). El bloqueo de los receptores 5HT7 en las neuronas GABA en
el rafe del tronco del encéfalo evita la inhibición posterior de la
liberación de serotonina por parte del GABA, especialmente en
presencia de inhibición de SERT, y conduce, en cambio, a un aumento
de la liberación posterior de serotonina (figura 7-53C).
Los receptores 5HT7 también regulan la liberación de
glutamato aguas abajo en la corteza prefrontal (Figura 7-54A).
El bloqueo de estos receptores 5HT7 en las interneuronas GABA
aumenta la liberación de glutamato y de neurotransmisores de
monoamina corriente abajo (compárense las Figuras 7-54A
y 7-54B), que pueden tener acciones tanto antidepresivas como
procognitivas. De hecho, en animales de experimentación, los
antagonistas selectivos de 5HT7 tienen acciones procognitivas y
antidepresivas. Además, numerosos agentes con
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Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

Figura 7-52 Los heterorreceptores 5HT1B

Regulación del heterorreceptor 5HT1B de NE, DA, HA, regulan la liberación de neurotransmisores. (A)
y ACh en la corteza prefrontal Los receptores 5HT1B en las terminales
nerviosas presinápticas de las neuronas
de norepinefrina (NE), dopamina (DA),
Liberación de neurotransmisores de referencia
acetilcolina (ACh) e histamina (HA) pueden
teóricamente regular la liberación de estos
neurotransmisores. La serotonina (5HT) que
actúa sobre estos receptores sería inhibitoria.
La corteza prefrontal
(B) El antagonismo o agonismo parcial de
los heterorreceptores 5HT1B en las neuronas
ACh, HA, DA y NE evitaría que la serotonina
ejerza sus efectos inhibidores, lo que podría
5HT
aumentar la liberación de estos
1B neurotransmisores
Rafe
nordeste

1B

1B

HA

1B

ACh
A ACh
BF HA

TMN Y

VTA nordeste

LC 7
El antagonista/agonista parcial de 5HT1B mejora la liberación de neurotransmisores

La corteza prefrontal

5HT
1B
5HT1B
Rafe
antagonista/
agonista parcial

1B
5HT1B
antagonista/
agonista parcial
1B

5HT1B
antagonista/
agonista parcial

1B
5HT1B
BF = prosencéfalo basal
antagonista/
TMN = Núcleo Tuberomamilar ACh
agonista parcial
VTA = Área tegmental ventral
LC = Locus Coeruleus BF HA

TMN Y

VTA nordeste

B
LC

Los antagonistas de 5HT7 son fármacos efectivos para la Poniéndolo todo junto, la farmacología de la vortioxetina
depresión y posiblemente para mejorar la cognición, incluidos El mecanismo de acción es multimodal, con numerosos
no solo vortioxetina, sino también trazodona (Figuras 7-44 y mecanismos sinérgicos que no solo conducen a la liberación
7-45), quetiapina, brexpiprazol, aripiprazol y lurasidona de serotonina y potencian la liberación de serotonina (es decir,
(consulte el Capítulo 5 y la Figura 5-39) . a través de SERT, 5HT1B/D presináptico y bloqueo de 5HT7), sino

319
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 7-53A Los receptores 5HT7 regulan la

Liberación de serotonina de referencia liberación de serotonina, parte 1. 5HT7
Los receptores están ubicados en las
interneuronas GABA en el núcleo del rafe.
Al inicio del estudio, cuando estos receptores
no están unidos, la serotonina se libera en la
corteza prefrontal.

base
liberación 5HT

PFC

sobreactivación

5HT7
receptor

neurona GABA 5HT

neurona

rafe

también conduce a la liberación de otros cuatro Esteroides neuroactivos

neurotransmisores antidepresivos y procognitivos, a saber, Otro tratamiento del estado de ánimo de inicio rápido es el
dopamina, norepinefrina, acetilcolina e histamina (es decir, a esteroide neuroactivo brexanolona, una formulación intravenosa
través del agonismo 5HT1A, el agonismo parcial del heterorreceptor 5HT1B / de ciclodextrina del esteroide neuroactivo natural
a base
antagonismo y antagonismo 5HT3 ). Esta combinación alopregnanolona (Figura 7-55). Administrada mediante una
única de mecanismos puede explicar las acciones procognitivas infusión intravenosa de 60 horas para la depresión posparto,
únicas de la vortioxetina en la depresión mayor unipolar. la brexanolona tiene un efecto antidepresivo sostenido y de
inicio rápido. Como se mencionó brevemente en el capítulo 6,

320
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Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

Figura 7-53B Los receptores 5HT7

5HT7 inhibe la liberación de serotonina
regulan la liberación de serotonina,
parte 2. Cuando la serotonina se une a 5HT7
receptores en las interneuronas GABA en
el núcleo del rafe, esto estimula la liberación
de GABA. GABA a su vez inhibe
liberación de serotonina en el prefrontal
corteza.

reducido
liberación 5HT

PFC

sobreactivación

5HT7
receptor

Estimulación de los Receptores 5HT7

en el Rafe Reduce
neurona GABA 5HT Liberación de serotonina
neurona

rafe

las mujeres embarazadas tienen altos niveles circulantes y
presumiblemente cerebrales de alopregnanolona natural.
Después del nacimiento del bebé, hay una disminución precipitada
en los niveles circulantes y presumiblemente cerebrales de esteroides
neuroactivos, lo que hipotéticamente desencadena la aparición
repentina de un episodio depresivo mayor en mujeres vulnerables. La
rápida restauración de los niveles de esteroides neuroactivos durante
un período de 60 horas de infusión intravenosa continua con brexanolona
revierte rápidamente la depresión, y la duración de la administración de
60 horas parece brindar el tiempo necesario para que las pacientes
posparto se adapten a sus niveles más bajos
de esteroides neuroactivos sin recaídas, después de la infusión.
Los esteroides neuroactivos se unen a los receptores GABAA
en un sitio alostérico específico llamado sitio de esteroides
neuroactivos, lo que aumenta la acción inhibitoria del GABA en
los receptores GABAA ( figura 7-56; véase también la discusión
en el capítulo 6 y las figuras 6-20 y 6-21). Los esteroides
neuroactivos se dirigen al GABAA sensible a las benzodiazepinas
receptores, al igual que las benzodiazepinas (Figura 7-56A) ,
pero también el GABAA insensible a las benzodiazepinas
receptores, a diferencia de las benzodiazepinas (figura 7-56B).

321
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

El antagonista 5HT7 aumenta la liberación de serotonina Figura 7-53C Receptores 5HT7

regular la liberación de
serotonina, parte 3. El
antagonismo en los receptores
5HT7 en las interneuronas GABA
en el núcleo del rafe desactiva la liberación de GABA.
Esto previene la inhibición posterior
de la liberación de serotonina por
GABA, aumentando así la serotonina
en el prefrontal.
corteza.

aumentó
liberación 5HT

PFC

sobreactivación

5HT7
antagonista

neurona GABA 5HT

neurona

rafe

Ciertos anestésicos generales (p. ej., propofol, etomidato,

el tratamiento de la depresión proviene de las observaciones de que
alfaxolona, alfadalona) también se unen en los mismos sitios que
los niveles de GABA se reducen en el plasma, el líquido cefalorraquídeo
los esteroides neuroactivos, pero se dosifican mucho más. Dado
y el cerebro de los pacientes deprimidos; Las interneuronas GABA se
que las benzodiazepinas no tienen acciones antidepresivas, es el
reducen en cerebros de pacientes deprimidos; y los niveles de ARNm
objetivo del GABAA insensible a las benzodiazepinas.
para las subunidades específicas del receptor GABAA que codifican los
(Figura 7-56B) que se cree que es el principal mecanismo de acción
subtipos de receptor GABAA insensibles a las benzodiazepinas también
antidepresiva de los esteroides neuroactivos.
son deficientes en los cerebros de pacientes deprimidos que murieron
por suicidio. Quizás los esteroides neuroactivos compensen estos
Los receptores GABAA insensibles a las benzodiazepinas
defectos relacionados con GABA y así es como median sus acciones
son extrasinápticos y median la inhibición tónica (véase la
antidepresivas de inicio rápido.
discusión en el capítulo 6 y la figura 6-20). Se desconoce la forma
SAGE-217 (Figura 7-57) es un análogo sintético de
en que la participación de sus sitios de esteroides neuroactivos
alopregnanolona activo por vía oral en pruebas clínicas como
alostéricos da como resultado un tratamiento rápido y posiblemente
antidepresivo de inicio rápido para el trastorno depresivo mayor, con
duradero para la depresión mayor. Sugerencias sobre por qué
algunos resultados preliminares prometedores.
impulsar la acción de GABA puede ser efectivo para un enfoque novedoso para

322
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Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

Liberación de glutamato de referencia Figura 7-54A Los receptores 5HT7

regulan la liberación de glutamato,
parte 1. Los receptores 5HT7 están
ubicados en las interneuronas GABA en la
corteza prefrontal, que a su vez hacen
sinapsis con las neuronas de glutamato. Al
inicio del estudio, cuando estos receptores
piramidal no están unidos, se libera glutamato.
neurona

neurona GABA

5HT7
receptor

PFC
base
liberación de glutamato

sobreactivación

5HT
neurona

rafe

registros. Mientras tanto, es posible obtener de varios laboratorios

RESISTENCIA AL TRATAMIENTO EN
DEPRESIÓN UNIPOLAR
Elección del tratamiento para la resistencia al
tratamiento en la depresión sobre la base de pruebas genéticas
Las pruebas genéticas tienen el potencial de ayudar en la selección
del tratamiento con fármacos psicotrópicos para la depresión,
especialmente cuando varios tratamientos de primera línea no han
funcionado o no han sido tolerados. La genotipificación ya ha entrado
en otras especialidades de la medicina y está lista para entrar en la
práctica de la salud mental. En un futuro no muy lejano, los expertos
prevén que se ingresarán los genomas completos de la mayoría de los
pacientes como parte de su registro médico electrónico permanente.
variantes genéticas para una serie de genes que regulan el
metabolismo de los fármacos (genes farmacocinéticos) y que
hipotéticamente regulan la eficacia y los efectos secundarios de los
fármacos en la depresión (genes farmacodinámicos). Por ejemplo,
se pueden obtener varias formas genéticas de numerosas enzimas
metabolizadoras de fármacos del citocromo P450 (CYP450) para
predecir niveles altos o bajos del fármaco y, por lo tanto, falta de
eficacia (niveles bajos del fármaco) o efectos secundarios (niveles
altos del fármaco). Estos hallazgos también pueden combinarse con
la determinación del fenotipo, es decir, obtener el nivel real del fármaco
en plasma. Los genotipos de CYP450 y los niveles reales del fármaco
en plasma juntos pueden ayudar potencialmente a explicar los efectos
secundarios y la falta de efectos terapéuticos en algunos pacientes.

323
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 7-54B Los receptores 5HT7 regulan la

El antagonista 5HT7 mejora la liberación de glutamatoliberación de glutamato, parte 2. El
antagonismo en los receptores 5HT7 en las
interneuronas GABA en la corteza prefrontal
desactiva la liberación de GABA. Esto evita la
inhibición de la liberación de glutamato por
piramidal GABA, aumentando así el glutamato corriente abajo.
neurona

neurona GABA

5HT7
antagonista

PFC
mejorado
liberación de glutamato

sobreactivación

5HT
neurona

rafe

CH 2OH CH 2OH CH 2OH

H
O O O

H H
OH OH OH
O O
OH OH
HO
OH OH OH H

dextrinas alopregnanolona
Figura 7-55 Brexanolona. La brexanolona es una formulación intravenosa a base de ciclodextrina del esteroide neuroactivo natural alopregnanolona.

324
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Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

cloruro cloruro
sitio de canal FRENTE canal
unión a GABA sitio de unión

benzodiacepinas y esteroide neuroactivo

esteroide neuroactivo
sitio de unión
sitio de unión
a ß ÿ4,6 ß

a C ß
ß ÿ4,6

= SIGUIENTE

= benzodiazepina

= esteroide neuroactivo

A B

Figura 7-56 Sitio de unión de esteroides neuroactivos en neuronas GABAA. Los esteroides neuroactivos se unen a los receptores GABAA en un sitio
alostérico específico llamado sitio de esteroides neuroactivos para mejorar la acción inhibidora de GABA en estos receptores. Los esteroides neuroactivos se
unen a los receptores GABAA sensibles a las benzodiazepinas (A) e insensibles a las benzodiazepinas (B) .

Esteroide neuroactivo si el paciente está "sesgado" hacia responder o no, tolerar o no y,

junto con la respuesta al tratamiento anterior, ayudar al médico a
análogo de alopregnanolona
SABIO-217 hacer una recomendación de tratamiento futuro que tenga una
7
mayor probabilidad de éxito pero que no se garantice que sea
eficaz y tolerado. Algunos llaman a este proceso el "peso de la
evidencia" y otros "equipoise", donde la información genética
enriquecerá la decisión de prescripción, pero no dictará necesariamente
una única opción convincente. Las pruebas genéticas hacen que el
prescriptor piense y desarrolle hipótesis factibles con base
neurobiológica para las próximas opciones de tratamiento, en lugar
de una mera selección aleatoria entre tratamientos que aún no se han
intentado.

Estrategias de aumento para la depresión unipolar

Figura 7-57 SAGE-217. SAGE-217 es un análogo de alopregnanolona
sintético activo por vía oral en pruebas clínicas como antidepresivo de
inicio rápido para el trastorno depresivo mayor.
Las respuestas al tratamiento no son fenómenos de “todo o nada”,
y los marcadores genéticos en psicofarmacología explicarán,
con toda probabilidad, una mayor o menor probabilidad de
respuesta, falta de respuesta o efectos secundarios, pero no le
dirán al médico con certeza qué medicamento recetar para un
individuo específico para garantizar una respuesta clínica o evitar
una respuesta clínica. efecto secundario. Hasta ahora, y en el futuro
previsible, en la práctica de la psicofarmacología, la información
obtenida de la farmacogenómica probablemente dirá
Como se discutió anteriormente y se ilustra en las Figuras 7-4 y
7-6, hay rendimientos decrecientes de eficacia para la depresión
unipolar, cuantos más medicamentos para la depresión se prueban.
Esto ha llevado al uso más temprano de combinaciones de
antidepresivos para pacientes que no responden bien a un solo
agente, en un intento de sumar mecanismos sinérgicos que podrían
ayudar al paciente a lograr la remisión.
Serotonina/antagonistas de dopamina/agonistas parciales como
Agentes potenciadores para monopolares resistentes al tratamiento
Depresión
Los bloqueadores de serotonina/dopamina desarrollados originalmente
para la psicosis son ahora algunos de los tratamientos complementarios
más comunes para los ISRS/IRSN en pacientes con depresión unipolar
que no responden adecuadamente a uno de ellos.

325
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

o más ensayos de los diversos agentes de monoamina de primera línea
discutidos hasta ahora en este capítulo.
Combinación de olanzapina y fluoxetina
Las acciones antagonistas de la dopamina 2 (D2) probablemente
explican la aprobación de la olanzapina en la esquizofrenia, la manía
bipolar y el mantenimiento bipolar. Las acciones antagonistas de
5HT2A probablemente explican parte de la capacidad de la olanzapina
para mejorar los síntomas de la depresión ( las acciones de 5HT2A sobre
el estado de ánimo se analizan en el Capítulo 5 y se ilustran en la Figura 5-17C).
Sin embargo, el hecho de que la olanzapina funcione mucho mejor para
la depresión unipolar (o bipolar) cuando se combina con fluoxetina sugiere
que no solo las propiedades de bloqueo de la recaptación de serotonina
son un componente del efecto antidepresivo de la terapia combinada de
olanzapina-fluoxetina, sino también las acciones antagonistas de 5HT2C
(Figura 7). -38). Tanto la olanzapina como la fluoxetina son antagonistas
de 5HT2C y, en combinación, el antagonismo neto de 5HT2C es mayor
que con cualquiera de los dos fármacos por separado. Por lo tanto, esta
combinación de olanzapina y fluoxetina para la depresión podría
considerarse un potente inhibidor de SERT/5HT2C . Aunque es muy eficaz
para la depresión unipolar resistente al tratamiento (cuadro 7-1), la
combinación de olanzapina con fluoxetina a menudo se relaciona con
aumento de peso inaceptable y trastornos metabólicos. La combinación de
olanzapina y fluoxetina también está aprobada para la depresión bipolar y
se analiza en la sección sobre depresión bipolar a continuación.
quetiapina
La quetiapina (véase el capítulo 5 y la figura 5-45) está aprobada para la
esquizofrenia, la manía bipolar aguda y el mantenimiento bipolar,
probablemente debido a sus acciones antagonistas D2 .
Su eficacia como agente potenciador de los ISRS/IRSN para la
depresión probablemente esté relacionada con las acciones combinadas
de la quetiapina y su metabolito activo, la norquetiapina, tanto en los
receptores 5HT2C (Figura 7-38) como en el transportador de norepinefrina
(NET) (Figura 5-34; también descrito en el Capítulo 5 e ilustrado en la Figura
5-45). Además, la quetiapina actúa en otros receptores candidatos para la
eficacia antidepresiva, incluso como antagonista en 5HT2A (Capítulo 5
y Figura 5-17C), 5HT7 (Figura 7-53C) y receptores ÿ2A (Figura 5-35), así
como un agonista de los receptores 5HT1A (Capítulo 5 y Figura 5-22).
Todas estas acciones de los receptores se asocian hipotéticamente con la
eficacia antidepresiva y, sumadas, podrían formar una sinergia teóricamente
poderosa de los mecanismos antidepresivos (cuadro 7-1).
Sin embargo, la quetiapina puede causar una gran sedación y un
aumento de peso moderado y alteraciones metabólicas debido a sus otras
acciones sobre los receptores. La quetiapina también está aprobada para
la depresión bipolar y se analiza en la sección sobre depresión bipolar a
continuación.
aripiprazol
Este agonista parcial D2/5HT1A (Capítulo 5 y Figura 5-56) está
aprobado para la esquizofrenia, la manía bipolar aguda y el
mantenimiento bipolar y es uno de los agentes potenciadores de los
ISRS/
SNRI en la depresión mayor unipolar (en los EE. UU.) (Cuadro 7-1). Es
probable que actúe en la esquizofrenia y la manía bipolar como un
agonista parcial D2 , mientras que su prominente 5HT1A
las acciones agonistas parciales (capítulo 5 y figura 5-22)
probablemente contribuyan a sus acciones antidepresivas. Las propiedades
secundarias con acción antidepresiva potencial también pueden contribuir,
incluidos D3, 5HT7, 5HT2C y ÿ2

Cuadro 7-1 Bloqueadores de serotonina/dopamina para el espectro bipolar

Evidencia de Aprobado por la FDA Aprobado por la Aprobado por la Aprobado por la FDA
eficacia en para la depresión bipolar FDA para bipolar FDA para para el trastorno
características mixtas manía depresivo mayor
mantenimiento bipolar

aripiprazol Sí Sí Sí (adjunto)
asenapina Sí, MMX Sí Sí

brexpiprazol Sí (adjunto)
cariprazina Sí, MMX, DMX Sí Sí
lurasidona Sí, DMX* Sí

Olanzapina Sí, MMX Sí (con fluoxetina) Sí Sí Sí (con fluoxetina)

quetiapina Sí, MMX Sí Sí Sí Sí (adjunto)
risperidona Sí Sí

Ziprasidona Sí, MMX Sí Sí

MMX, manía con rasgos mixtos; DMX, depresión con características mixtas.
* depresión unipolar y bipolar.

326
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Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

acciones antagónicas. El aripiprazol generalmente se tolera bien
con poco aumento de peso, pero algunos pacientes experimentan
acatisia. El aripiprazol no está aprobado para el tratamiento de la
depresión bipolar.
brexpiprazol
Otro agonista parcial D2/5HT1A ( capítulo 5 y figura 5-57)
está aprobado para la esquizofrenia y también para el
tratamiento adyuvante en la depresión unipolar (cuadro 7-1).
El brexpiprazol no está aprobado para el tratamiento de la
depresión bipolar. Como se mencionó anteriormente en la
discusión del brexpiprazol para la psicosis en el Capítulo 5, hay
algunos indicios de reducción de la acatisia con brexpiprazol en
comparación con aripiprazol, pero esto no se ha probado en
ensayos directos. La acatisia reducida sería consistente con el
perfil de unión de 5HT2A mejorado
(Capítulo 5, Figura 5-17B), 5HT1A (Capítulo 5, Figura
5-22A) y unión ÿ1 (Figura 7-58A) de brexpiprazol en comparación
con aripiprazol (compare las tiras de unión de aripiprazol en la
Figura 5-56 y brexpiprazol en la Figura 5-57). Como puede verse
en estas figuras, el brexpiprazol también tiene un antagonista
ÿ2 , un antagonista 5HT7 y un agonista parcial D3 más potentes
que el aripiprazol. En teoría, estas diversas diferencias en los
perfiles de unión al receptor podrían contribuir a diferentes
mecanismos de acción terapéutica y efectos secundarios para el
brexpiprazol en comparación con el aripiprazol.
Las acciones de los antagonistas alfa-1 se analizaron
en el capítulo 5 y se ilustraron en la figura 5-13B, que
muestra cómo el antagonismo ÿ1 , en particular en el tálamo,
podría contribuir a la sedación cuando se combina con el
bloqueo simultáneo de los receptores colinérgicos muscarínicos
y de histamina en el sistema reticular de excitación activador .
Capítulo 5, Figuras 5-13A y 5-8). Sin embargo, particularmente

A'1 A'1
receptor antagonista

PFC
7

número de serie
motor estriado reducción de DIP

A'1
receptor ÿ1 antagonista
mejora del estado
de ánimo, síntomas
PFC afectivos y síntomas cognitivos

(SUSPIRO)

B
VTA

Figura 7-58 Antagonismo alfa-1 y liberación de dopamina corriente abajo. El antagonismo alfa-1 puede modular la liberación de dopamina aguas
abajo a través de dos vías clave. (A) El antagonismo alfa-1 disminuye la producción glutamatérgica en la sustancia negra (SN), lo que conduce a una
actividad reducida de la interneurona GABA y, por lo tanto, a la desinhibición de la vía dopaminérgica nigroestriatal. El aumento de la liberación de
dopamina en el estriado motor puede reducir los efectos secundarios motores causados por el antagonismo D2 porque hay más dopamina para competir
con el antagonista D2 . (B) El antagonismo alfa-1 reduce la producción glutamatérgica en el área tegmental ventral (VTA), lo que conduce a una actividad
reducida de la interneurona GABA y, por lo tanto, a la desinhibición de la vía dopaminérgica mesocortical. El aumento de la liberación de dopamina en la
corteza prefrontal (PFC) puede mejorar potencialmente el estado de ánimo y reducir los síntomas afectivos y cognitivos.

327
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
sin antagonismo muscarínico e histamínico simultáneo, la
acción del antagonista ÿ1 en la corteza prefrontal podría hipotéticamente
contribuir tanto a la reducción de los efectos secundarios motores
como a los efectos antidepresivos conocidos observados con
antagonistas ÿ1 potentes , particularmente aquellos con propiedades
antagonistas simultáneas de 5HT2A . Las acciones antagonistas alfa-1
del brexpiprazol también podrían contribuir potencialmente a su
evidencia de eficacia para la agitación en la enfermedad de Alzheimer
y en el PTSD (como potenciación de la sertralina).
¿Cómo sucede esto y qué circuitos regulan la acción del
antagonista ÿ1 ? La respuesta es que el lector ya está
familiarizado con el circuito para explicar las acciones de los
antagonistas ÿ1 , ya que es el mismo circuito ya discutido para los
receptores 5HT2A e ilustrado en el Capítulo 5 en las Figuras 5-16 y
5-17. Ahora se sabe que ÿ1
Los receptores (ilustrados aquí en la figura 7-58) se colocalizan en las
mismas neuronas piramidales con los receptores 5HT2A (discutidos
en el capítulo 5 e ilustrados en las figuras 5-16 ).
y 5-17). Dado que tanto los receptores ÿ1 como los receptores
5HT2A son excitadores y postsinápticos, la norepinefrina y la
serotonina, actuando juntas, ejercen un control excitatorio más
poderoso de la función de la corteza prefrontal a través de su acción
simultánea que cualquiera de los neurotransmisores actuando solo.
Además, las acciones de un antagonista ÿ1
Se espera que tenga los mismos efectos funcionales que un
antagonista de 5HT2A, actuando las dos acciones juntas para tener un
control inhibidor aguas abajo más poderoso de la salida de la corteza
prefrontal que el bloqueo de cualquiera de los receptores solo. La
figura 7-58A muestra los receptores ÿ1 en esas neuronas piramidales
específicas que se proyectan a la sustancia negra (las mismas
neuronas piramidales y circuitos que se muestran en el capítulo 5,
figura 5-17B). Cuando esta neurona glutamatérgica es inhibida por un
antagonista ÿ1 , su inervación de la sustancia negra reduce allí el tono
GABA, lo que permite la desinhibición de la liberación de dopamina en
el cuerpo estriado motor y la reducción del parkinsonismo inducido por
fármacos (Figura 7-58A; tal como se muestra en el Capítulo 5 ). y Figura
5-17B).
Por lo tanto, el parkinsonismo inducido por fármacos causado por los
bloqueadores D2 se reducirá al máximo con aquellos bloqueadores D2
que tienen acciones antagonistas de 5HT2A y ÿ1 . De hecho, la
frecuencia y gravedad más bajas del parkinsonismo inducido por
fármacos inducido por bloqueadores de dopamina es para aquellos
que también tienen acciones antagonistas potentes de ÿ1 y 5HT2A , a
saber, brexpiprazol, quetiapina, clozapina e iloperidona.
La sinergia del antagonismo ÿ1 con el antagonismo 5HT2A
teóricamente también puede potenciar la acción antidepresiva, esta
vez en el circuito de neuronas piramidales que inervan las neuronas
dopaminérgicas del área tegmental ventral que proyectan
328
a la corteza prefrontal (Figura 7-58B y Capítulo 5, Figura 5-17C).
Lo que esto significa es que los antagonistas ÿ1 teóricamente
tendrían el mismo efecto que el 5HT2A
antagonistas en este circuito, y los dos trabajando juntos ejercerían
un control más poderoso de la corteza prefrontal y sus proyecciones
aguas abajo, para facilitar aún más la liberación de dopamina en la
corteza prefrontal y provocar una acción antidepresiva. De hecho, es
probable que esta sinergia sea un componente importante del
mecanismo de acción antidepresivo para aquellos agentes que son
antagonistas tanto de ÿ1 como de 5HT2A , incluidos brexpiprazol,
quetiapina y trazodona. En teoría, la mejora de la liberación de
dopamina en la corteza prefrontal mediante el bloqueo simultáneo de
ÿ1 y 5HT2A también puede contribuir a mejorar el control "de arriba
hacia abajo" de la agitación en la enfermedad de Alzheimer y los
síntomas del TEPT, que se observan en estudios en curso con
brexpiprazol.
cariprazina
La carpirazina (Capítulo 5 y Figura 5-58) es un D3/D2/5HT1A
agonista parcial y antagonista 5HT2A/ÿ1/ÿ2 , aprobado para
el tratamiento de la manía bipolar aguda y la depresión bipolar;
también tiene evidencia de eficacia como complemento de los ISRS/
SNRI en la depresión unipolar (tabla 7-1). El mecanismo de acción
antidepresivo de la cariprazina se analiza más adelante en la sección
sobre el tratamiento de la depresión bipolar.
Ketamina
Las observaciones de que la infusión intravenosa de
dosis subanestésicas de ketamina podría mejorar rápidamente la
depresión en pacientes que no responden adecuadamente a los
medicamentos dirigidos a las monoaminas ha supuesto una pequeña
revolución en el tratamiento de la depresión. La ketamina es un
anestésico aprobado pero se usa fuera de etiqueta para la depresión
resistente al tratamiento. Mientras que los bloqueadores de
serotonina/dopamina tienden a usarse después de solo una o dos
fallas de un ISRS/IRSN, la ketamina tiende a administrarse a
pacientes con múltiples fallas en varios medicamentos para la depresión.
La ketamina intravenosa es una mezcla racémica de
ketamina R y S, cada una con propiedades de unión
superpuestas en el subtipo NMDA del receptor de
glutamato, su mecanismo putativo de acción antidepresiva y en el ÿ1
receptor (Figura 7-59). Se proponen acciones en otros sitios,
incluidos los ÿ-opioides y otros sitios de neurotransmisores, pero se
discuten, especialmente la posibilidad de que las acciones
antidepresivas de la ketamina puedan estar relacionadas de alguna
manera con la acción de los ÿ-opioides y NMDA. Por lo tanto, existe
un debate sobre cómo la ketamina ejerce sus efectos antidepresivos
de inicio rápido, pero el antagonismo de NMDA, específicamente en el
Machine Translated by Google
Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

ketamina: ketamina R+S

NMDA
NMDA

ÿ
ÿ S-ketamina R-ketamina

NMDA ÿ NMDA ÿ

++ ++ 7
Figura 7-59 Ketamina. La ketamina se usa fuera de etiqueta y se está estudiando por su posible utilidad terapéutica en la depresión resistente
al tratamiento. La ketamina es un antagonista del receptor NMDA (N-metil-D-aspartato), con acciones débiles adicionales en los receptores ÿ1 ,
el transportador de norepinefrina (NET), los receptores opioides ÿ y el transportador de serotonina (SERT). La ketamina consta de dos enantiómeros, R y S.

sitio de fenciclidina de canal abierto (PCP) (consulte la discusión en el
Capítulo 4 y la Figura 4-30) : es el principal objetivo hipotético para
explicar los efectos antidepresivos de la ketamina. Lo que es único
acerca de las infusiones de ketamina es el inicio rápido, casi inmediato,
de los efectos antidepresivos, a veces acompañados de efectos
específicos contra la ideación suicida, en pacientes que parecen tener
depresiones "no monoaminérgicas", ya que han fracasado en numerosas
terapias antidepresivas estándar dirigidas a las monoaminas.
Desafortunadamente, los efectos antidepresivos de la ketamina
generalmente no son duraderos, pero generalmente desaparecen en
se basa en la evidencia de que las deficiencias en factores
neurotróficos como BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) y
posiblemente otros factores de crecimiento como VEGF (factor de
crecimiento endotelial vascular) ocurren con el estrés crónico y la
depresión mayor y que cuando los medicamentos monoaminérgicos para
la depresión son efectivos, restauran estos factores de crecimiento, pero
con un retraso de semanas después de la administración del fármaco.
Por otro lado, cuando los fármacos monoaminérgicos para la depresión
no son efectivos, se supone que, por razones desconocidas, las
monoaminas no pueden restaurar los factores de crecimiento necesarios.

unos pocos días. En algunos casos, los efectos antidepresivos pueden
volver a desencadenarse con infusiones repetidas a lo largo del tiempo,
o potenciarse con tratamientos antidepresivos monoaminérgicos después
de las infusiones.
Quizás lo más interesante es la posibilidad de que la
ketamina provoque una mejora inmediata en la plasticidad neuronal
como su mecanismo posterior de mejora inmediata de la depresión. La
pérdida de factores neurotróficos en la depresión se analiza en el
Capítulo 6 y se ilustra en las Figuras 6-27 a 6-33). Recuerde que la
hipótesis neurotrófica de la depresión y la respuesta antidepresiva
La pérdida de BDNF y VEGF está relacionada con la atrofia neuronal en
regiones del cerebro como la corteza prefrontal y el hipocampo en
modelos de estrés crónico en animales, así como en el trastorno depresivo
mayor unipolar. También se cree que el estrés crónico y la depresión
disminuyen los receptores de BDNF y VEGF, a saber, TRKB (tirosina
quinasa 2) y FLK1 (hígado fetal quinasa 1), respectivamente. La ketamina
aumenta estos dos factores de crecimiento.
Entonces, ¿cómo induce la ketamina su acción antidepresiva rápida?
respuesta y reversión rápida de la atrofia sináptica en la
depresión? Se cree que esto ocurre porque la ketamina

329
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
1
Glú
2
Glú
NMDA
receptor y sinapsis
bloqueado por subanestésico
infusión de ketamina
provoca un estallido inmediato de liberación de glutamato
aguas abajo después de bloquear los receptores NMDA
(discutido en el capítulo 4 e ilustrado en la figura 4-33;
véase también la figura 7-60). Las acciones de la ketamina
en los receptores NMDA no difieren de lo que se supone
que ocurre debido a anomalías del neurodesarrollo en las
sinapsis NMDA en la esquizofrenia (también discutido en el
Capítulo 4 e ilustrado en las Figuras 4-29B y 4-31 a 4-33).
Esto no es sorprendente dado que la ketamina puede
producir un síndrome similar a la esquizofrenia en humanos,
especialmente en dosis altas y administración aguda de
drogas (Figura 4-33). Sin embargo, cuando se infunde con el
tiempo y en dosis subanestésicas en el estudio de pacientes
deprimidos, la ketamina no induce psicosis, pero se cree que
produce una liberación de glutamato aguas abajo (Figura
7-60). El glutamato que se libera en este estallido estimula
330
Figura 7-60 Mecanismo de acción de
ketamina Aquí se muestran dos neuronas
piramidales glutamatérgicas corticales y
una interneurona GABAérgica. (1) Si la
ketamina bloquea un receptor de N metil-D-
aspartato (NMDA) en una interneurona
GABAérgica, esto evita las acciones
excitatorias del glutamato (Glu). De este modo,
la neurona GABA está inactiva y no
libera GABA (indicado por el contorno
punteado de la neurona). (2)
La unión de GABA en la segunda
neurona piramidal glutamatérgica cortical
normalmente inhibe la liberación de
glutamato; por lo tanto, la ausencia de GABA
significa que la neurona está desinhibida y
aumenta la liberación de glutamato.
ráfaga de liberación de Glu
de NMDA aguas arriba
antagonismo
receptores AMPA mientras que la ketamina bloquea los
receptores NMDA (Figuras 7-61 y 7-62). Una hipótesis de
por qué la ketamina tiene acciones antidepresivas propone
que esta estimulación de los receptores AMPA activa primero
la cascada de transducción de señales ERK, AKT (Figuras 7-61A).
Esto luego desencadena la vía mTOR (objetivo de
rapamicina en mamíferos) (Figuras 7-61) y eso provoca la
expresión de proteínas sinápticas, lo que conduce a una mayor
densidad de espinas dendríticas (Figuras 7-61B). La
proliferación de las espinas dendríticas, que indica una nueva
sinaptogénesis, se puede observar de minutos a horas
después de la administración de ketamina en animales.
Hipotéticamente, es este aumento en las espinas dendríticas y la
sinaptogénesis lo que causa el efecto antidepresivo de inicio
rápido. Otra hipótesis de por qué la ketamina tiene acciones
antidepresivas propone que la estimulación de los receptores AMPA de la explosión
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Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

Figura 7-61 Ketamina, receptores

AMPA y mTOR. La actividad del
glutamato modula fuertemente la
potenciación sináptica; esto se modula
específicamente a través de NMDA (N-
metil-D-aspartato) y AMPA (ÿ-amino-3-
hidroxi-5-metil-4-
receptores de isoxazol-ácido propiónico).
La ketamina es un antagonista del
receptor NMDA; sin embargo, sus
ráfaga de liberación de Glu rápidos efectos antidepresivos también
Glú de NMDA aguas arriba pueden estar relacionados con efectos
antagonismo indirectos sobre la señalización del receptor
AMPA. (A) Una hipótesis es que el bloqueo del
receptor NMDA conduce a la activación rápida
AMPA de AMPA, lo que desencadena la cascada de
NMDA
receptor transducción de señales ERK, AKT, que luego
estimulado receptor
desencadena la vía del objetivo de rapamicina
bloqueado por
por Glu en mamíferos (mTOR). (B) Esto a su vez
ketamina
conduciría a una rápida potenciación sináptica
mediada por AMPA y un aumento en la
formación de espinas dendríticas.
Los antidepresivos tradicionales
también provocan potenciación sináptica; sin
ERK, AKT
embargo, lo hacen a través de cambios
posteriores en la señalización intracelular. Por
mTOR lo tanto, esto puede explicar la diferencia en
el inicio de la acción antidepresiva
A entre la ketamina y los antidepresivos
tradicionales.

Glú

AMPA
NMDA
receptor
receptor
bloqueado por
ketamina
espina dendrítica espina dendrítica
formación formación

ERK, AKT

mTOR

de liberación de glutamato (Figura 7-62A) activa otra vía de Escapar

transducción de señales, a saber, los canales de calcio
sensibles al voltaje, que permiten la entrada de calcio que a
su vez activa la liberación de BDNF y VEGF para inducir la
formación sináptica (Figura 7-62B). Por lo tanto, la ketamina
hipotéticamente revierte la atrofia causada por la depresión y lo
hace en cuestión de minutos.
El enantiómero S de la ketamina está aprobado para la
depresión resistente al tratamiento en una formulación intranasal
para administración y se llama esketamina (Figura 7-63).
La farmacología exacta de R- versus S-ketamina y sus
metabolitos activos aún se está determinando en términos de
acciones neurotróficas. Sin embargo, la esketamina es de hecho

331
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 7-62 Ketamina, receptores

AMPA y liberación de BDNF/VEGF. La
actividad del glutamato modula fuertemente la
potenciación sináptica; esto se modula
TRKB específicamente a través de NMDA (N-metil-D-
FLK1 aspartato) y AMPA (ÿ-amino-3-hidroxi-5-
vesícula con
VEGF receptores de metil-4-isoxazol-ácido
vesícula con propiónico). La ketamina es un antagonista
BDNF del receptor NMDA; sin embargo, sus rápidos
efectos antidepresivos también pueden estar
CA ++ relacionados con efectos indirectos sobre la
Glú
señalización del receptor AMPA. (A) Una
AMPA segunda hipótesis es que el bloqueo del
receptor NMDA conduce a una rápida activación
receptor de AMPA, que activa los canales de calcio
sensibles al voltaje (VSCC) para permitir la
VSCC
entrada de calcio. (B) Esto, a su vez, conduciría a la
activación del factor neurotrófico derivado del
NMDA
cerebro (BDNF) y la liberación de VEGF (factor de
receptor crecimiento endotelial vascular), que se unen a los
bloqueado por receptores TRKB y FLK1, respectivamente,
ketamina
A desencadenando cascadas que inducen la formación
de espinas dendríticas.

BDNF VEGF

ramificado
SOCIEDAD ANÓNIMA /PI3K columna vertebral

formación
akt

activo como un antidepresivo agudo de inicio rápido, y se administra (p. ej., litio, buspirona y tiroides), así como la muy popular ya

por vía intranasal y rápidamente, por lo que no son necesarias menudo eficaz estrategia de combinar dos fármacos monoamínicos,

infusiones intravenosas más prolongadas. Después de un inicio cada uno aprobado para la depresión unipolar, para crear una

dos veces por semana, la esketamina se puede administrar por vía sinergia farmacológica. Sin embargo, ninguna de estas estrategias

intranasal en dosis semanales o quincenales como agente está específicamente aprobada.

potenciador de los medicamentos estándar para la depresión. Un

Litio
estudio a largo plazo de hasta un año de esketamina en aerosol nasal
El litio se analiza a continuación como tratamiento para la manía, pero
más un cambio a un antidepresivo de monoamina oral que no se
también se ha utilizado para pacientes con depresión unipolar que no
había probado anteriormente, mostró mejoras sostenidas en la
responden al tratamiento. El aumento de litio de los inhibidores de la
depresión y una seguridad aceptable.
recaptación de monoaminas, en particular los antidepresivos tricíclicos

Otras combinaciones de medicamentos para pacientes resistentes al tratamiento
Depresión
Otras opciones para aumentar los tratamientos con monoaminas
para la depresión unipolar incluyen agentes que no tienen acciones
antidepresivas sólidas como las monoterapias pero que pueden
clásicos que también se analizan a continuación, se ha utilizado en el
pasado para aumentar la respuesta al tratamiento en la depresión
unipolar. Como refuerzo para la depresión unipolar resistente al
tratamiento, el litio se administra en dosis más bajas que las que se usan
para la manía, pero ha perdido popularidad en los últimos años.

mejorar la acción de los tratamientos con monoaminas

332
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Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

patinaje las capacidades conocidas para regular la organización neuronal,

la arborización y la formación de sinapsis pueden tener la

consecuencia posterior de impulsar los neurotransmisores de

monoamina, y esto puede explicar cómo las hormonas tiroideas mejoran la

NMDA acción antidepresiva en algunos pacientes.

La potenciación de los tratamientos para la depresión unipolar o bipolar con

hormonas tiroideas también ha caído en desgracia en los últimos años.

Combo de triple acción: SSRI / SNRI + NDRI

Si potenciar un neurotransmisor es bueno y dos es mejor, tal vez tres

ÿ S-ketamina neurotransmisores potenciados sean lo mejor (Figuras 7-64). Los

fármacos de triple acción (es decir, serotonina, dopamina y norepinefrina)

para el tratamiento de la depresión con modulación de las tres monoaminas

se predicen al combinar un ISRS con un NDRI o combinar un SNRI con un

NDRI, proporcionando aún más acción noradrenérgica y dopaminérgica.

(Figura 7-64).

Estas son quizás algunas de las combinaciones más populares de dos

medicamentos para la depresión que se utilizan en los Estados Unidos.

NMDA ÿ
California Rocket Fuel: SNRI más mirtazapina
++ Esta combinación potencialmente poderosa aprovecha la sinergia

farmacológica lograda al agregar la liberación mejorada de serotonina y 7

Figura 7-63 Esketamina. Los enantiómeros R y S de la
norepinefrina a partir de la inhibición de la recaptación de serotonina y
ketamina son imágenes especulares entre sí; aún se está
determinando la farmacología exacta de los enantiómeros R norepinefrina por un SNRI a la desinhibición de la liberación de serotonina y
y S y sus metabolitos activos. El enantiómero S de la ketamina
se ha desarrollado y comercializado como esketamina. norepinefrina por las acciones antagonistas ÿ2 de la mirtazapina (Figura 7-65) .

Incluso es posible que las acciones prodopaminérgicas adicionales resulten de

buspirona la combinación del bloqueo de la recaptación de norepinefrina en la corteza

La buspirona es un agonista parcial de 5HT1A, por lo que combinarla prefrontal debido a los IRSN con 5HT2C.

con un ISRS/SNRI es muy similar al uso de vilazodona (Figura 7-22 a Figura

7-27) o vortioxetina (Figura 7-49) discutido anteriormente. De hecho, la acciones de la mirtazapina desinhibiendo la liberación de dopamina. Esta

mayoría de los agentes serotoninérgicos/dopaminérgicos utilizados para combinación puede proporcionar una acción antidepresiva muy poderosa para

potenciar los antidepresivos monoamínicos tienen propiedades 5HT1A (p. ej., algunos pacientes con episodios depresivos mayores unipolares.

quetiapina, aripiprazol, brexpiprazol y cariprazina).

Combos de excitación

Las frecuentes quejas de fatiga residual; pérdida de energía,

La administración de medicamentos que tienen acciones agonistas de 5HT1A
motivación y deseo sexual; y los problemas de concentración/
es un enfoque preferido para aumentar los ISRS/IRSN, pero el uso de
problemas con el estado de alerta pueden abordarse combinando un
buspirona para esto es menos común en la actualidad que el uso de otros
estimulante (inhibidor del transporte de dopamina o inhibidor de DAT) con un
agentes con propiedades de 5HT1A.
SNRI, o modafinilo (otro inhibidor de DAT) con un SNRI (Figura 7-66), para

Hormonas tiroideas reclutar la acción triple de la monoamina y especialmente la mejora de la

Las hormonas tiroideas actúan uniéndose a los receptores de dopamina.

ligandos nucleares para formar un factor de transcripción activado por ligandos

nucleares. Las anomalías en los niveles de hormonas tiroideas se han

asociado durante mucho tiempo con la depresión, y durante muchos años se Monoterapias de segunda línea utilizadas para el tratamiento

han utilizado varias formas y dosis de hormonas tiroideas como agentes

Depresión Resistente

potenciadores de los medicamentos para la depresión, ya sea para aumentar Antidepresivos tricíclicos

su eficacia en pacientes con respuesta inadecuada o para acelerar la aparición Los antidepresivos tricíclicos (TCA) (cuadro 7-2;

de los mismos. acción. tiroides Figura 7-67) fueron llamados así porque su química

333
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Combos de triple acción

ISRS + INDR
= ISRS
5HT nordeste Y
= INDR

impulso único impulso único impulso único

DIFÍCIL RED CUAL

ISRS INDR INDR

A

SNRI + NDRI
= SNRI
5HT nordeste Y
= INDR

impulso único doble impulso impulso único

DIFÍCIL RED CUAL

SNRI INDR SNRI INDR

B

Figura 7-64 Combo de triple acción: SSRI/SNRI más NDRI. (A) Inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) más norepinefrina–
El inhibidor de la recaptación de dopamina (NDRI, por sus siglas en inglés) conduce a un impulso único de serotonina (5HT), norepinefrina (NE) y dopamina (DA). (B) Serotonina–
El inhibidor de la recaptación de norepinefrina (SNRI) más un inhibidor de la recaptación de norepinefrina-dopamina (NDRI) conduce a un refuerzo único de serotonina
(5HT), un refuerzo doble de norepinefrina (NE) y un refuerzo único de dopamina (DA).

Combustible para cohetes de California

IRSN + mirtazapina
= SNRI
5HT nordeste Y
= mirtazapina doble impulso
cuadruplicar cuadruplicar
5HT
impulsar impulsar 5HT
5HT 2C
2C
A'2 A'2 2A 5HT
2A
DIFÍCIL RED

mirtazapina
SNRI mirtazapina mirtazapina
SNRI

5HT 5HT
2A 2C

Figura 7-65 Combustible para cohetes de California: SNRI más mirtazapina. La combinación de un inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN)
con mirtazapina es una combinación que tiene un alto grado de sinergia teórica: la serotonina (5HT) se potencia cuatro veces (con bloqueo de la recaptación,
antagonismo ÿ2 , antagonismo 5HT2A y antagonismo 5HT2C ), norepinefrina ( NE) tiene un refuerzo cuádruple (con bloqueo de la recaptación, antagonismo ÿ2 ,
antagonismo 5HT2A y antagonismo 5HT2C ), e incluso puede haber un refuerzo doble de dopamina (DA) (con antagonismo 5HT2A y 5HT2C ).

334
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Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

Combos de excitación
IRSN + estimulante
= SNRI
5HT nordeste Y
= estimulante

impulso único doble impulso impulso único

DIFÍCIL RED CUAL

SNRI SNRI estimulante estimulante

A

IRSN + modafinilo
= SNRI
5HT nordeste Y
= modafinilo

impulso único impulso único impulso único

DIFÍCIL RED CUAL

7
SNRI SNRI modafinilo
B

Figura 7-66 Combinación de excitación: SNRI más estimulante/modafinilo. (A) La serotonina (5HT) y la dopamina (DA) tienen un refuerzo simple y la norepinefrina
(NE) tiene un refuerzo doble cuando se combina un inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina (SNRI) con un estimulante. (B)
La serotonina (5HT) y la norepinefrina (NE) están potenciadas de forma única por el inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina (SNRI), mientras que la dopamina (DA)
está potenciada de forma única por el modafinilo.

Cuadro 7-2 Algunos antidepresivos tricíclicos todavía en uso estructura contiene tres anillos. Los TCA se sintetizaron
casi al mismo tiempo que otras moléculas de fenotiazina de
Nombre generico Nombre comercial
tres anillos demostraron ser tranquilizantes efectivos para la
clomipramina Anafranil
esquizofrenia (es decir, los primeros fármacos antagonistas D2
imipramina Tofranil como la clorpromazina), pero fueron una decepción cuando se

amitriptilina Elavil; Fin; triptizol; probaron como fármacos para la psicosis.

laroxilo Sin embargo, durante las pruebas de esquizofrenia, se descubrió

por casualidad que eran efectivos en la depresión unipolar. Los
nortriptilina Pamelor; Aventil
antidepresivos tricíclicos no son simplemente medicamentos para la
protriptilina Vivactil
depresión, ya que uno de ellos (clomipramina) tiene un trastorno
maprotilina Ludiomil antiobsesivo-compulsivo; muchos de ellos tienen efectos antipánico a

amoxapina Asendín dosis antidepresivas y eficacia para el dolor lumbar y neuropático a

dosis bajas.
doxepina Sinequan, adapin
Mucho tiempo después de que se observaran sus
desipramina norpramina; pertofran propiedades antidepresivas, se descubrió que los ATC bloquean las
trimipramina Surmontil bombas de recaptación de norepinefrina (es decir, NET) o tanto de

Dothiepin Prótiaden norepinefrina como de serotonina (es decir, SERT) (véase la figura
7-67A). Algunos tricíclicos tienen una potencia igual o mayor para la
lofepramina deprimilo; Gamanil
inhibición de SERT (p. ej., clomipramina); otros son más selectivos
tianeptina coaxil; Establon
para la inhibición de NET (p. ej., desipramina, maprotilina,

335
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nortriptilina, protriptilina) (Figura 7-67B). La mayoría, sin embargo,

TCA bloquea hasta cierto punto la recaptación de serotonina y
noradrenalina (fig. 7-67A). Además, algunos TCA tienen acciones
canal de sodio
bloqueador antagonistas en los receptores 5HT2A y 5HT2C , lo que podría
H1
H1 Na+
contribuir al perfil terapéutico de los tricíclicos que tienen tales
A'1 acciones farmacológicas (Figura 7-67C).
La principal limitación de los TCA nunca ha sido su
eficacia: estos son agentes bastante efectivos. El problema con
DIFÍCIL
los fármacos de esta clase es el hecho de que todos ellos
comparten al menos otras cuatro acciones farmacológicas no
deseadas, a saber, el bloqueo de los receptores colinérgicos muscarínicos, H1
receptores de histamina, receptores adrenérgicos ÿ1 y canales de
M1 RED
sodio sensibles al voltaje (figura 7-67). Como ya se comentó, el
bloqueo de los receptores H1 produce sedación y puede causar

A aumento de peso ( capítulo 5 y figura 5-13A).

El bloqueo de los receptores colinérgicos muscarínicos, también
conocidos como acciones anticolinérgicas, causa sequedad de boca,

canal de sodio visión borrosa, retención urinaria y estreñimiento (Figura 5-8).

bloqueador El bloqueo de los receptores adrenérgicos ÿ1 puede ser terapéutico,
H1
H1 Na+
pero también causa hipotensión ortostática y mareos (figura
A'1 5-13B). Los antidepresivos tricíclicos también bloquean débilmente
los canales de sodio sensibles al voltaje en el corazón y el cerebro
en dosis terapéuticas; en caso de sobredosis, se cree que esta
acción es la causa de coma y convulsiones debido a acciones del
sistema nervioso central, y arritmias cardíacas y paro cardíaco y
muerte debido a acciones cardíacas periféricas (Figura 7-68). La

RED dosis letal de un TCA es solo un suministro de medicamento para

M1
30 días. Por esta razón, se ha dicho que cada vez que le está
dando al paciente una receta de 1 mes para un TCA, le está
B
entregando un arma cargada. Obviamente, a menudo esto no es una
buena idea en el tratamiento de un trastorno asociado con tanto

canal de sodio suicidio; por lo tanto, los TCA han caído en desgracia en gran medida,
bloqueador excepto para los pacientes que no responden a los diversos fármacos
H1
H1 Na+
de primera línea para la depresión que se analizan hasta este punto
A'1 de este capítulo.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)

5HT2A DIFÍCIL
Los primeros fármacos clínicamente efectivos para la depresión
jamás descubiertos fueron los inhibidores de la enzima
5HT2C monoaminooxidasa (MAO). Fueron encontrados por accidente
cuando se observó que un medicamento antituberculoso ayudaba
M1 RED
a la depresión que coexistía en algunos de los pacientes que
tenían tuberculosis. Este fármaco antituberculoso, la iproniazida,
finalmente se descubrió que funcionaba en la depresión al inhibir la
C
enzima MAO. Sin embargo, la inhibición de la MAO no estaba
Figura 7-67 Iconos de antidepresivos tricíclicos (TCA). Todos
relacionada con sus acciones antituberculosas. Aunque son más
los antidepresivos tricíclicos bloquean la recaptación de norepinefrina
y son antagonistas de los receptores de histamina 1 (H1), ÿ1- conocidos como potentes fármacos para tratar la depresión, los
adrenérgicos y colinérgicos muscarínicos; también bloquean los
inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) también son agentes
canales de sodio sensibles al voltaje (A, B y C). Algunos TCA también
son potentes inhibidores de la bomba de recaptación de serotonina terapéuticos muy eficaces para ciertos trastornos de ansiedad, como
(A, C), y algunos pueden ser además antagonistas de los receptores
el trastorno de pánico y el trastorno de ansiedad social. IMAO
de serotonina 2A y 2C (C).

336
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Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

Figura 7-68 Antidepresivos tricíclicos y

Sobredosis sobredosis. Los antidepresivos tricíclicos
bloquean los canales de sodio sensibles al
voltaje en el cerebro (arriba) y el corazón
(abajo). En caso de sobredosis, esta acción
puede provocar coma, convulsiones, arritmia
e incluso la muerte.

con el

H1

sodio
convulsiones
canal

arritmia
H1

sodio muerte
canal
7

apenas se prescriben más en la actualidad. Solo una de cada 3000 a 5000 inhibidores y, por lo tanto, la actividad enzimática regresa solo después de

recetas de un medicamento para tratar la depresión es un IMAO y solo unos que se sintetiza una nueva enzima alrededor de 2 a 3 semanas después.

pocos cientos de expertos recetan IMAO de los cientos de miles que recetan La anfetamina también es un IMAO débil pero reversible; algunos IMAO tienen

otros medicamentos para la depresión en los EE. UU. propiedades relacionadas con la anfetamina. Por ejemplo, la tranilcipromina

tiene una estructura química similar a la de la anfetamina y, por lo tanto, además

La prescripción de IMAO está comenzando a convertirse en un arte perdido de las propiedades de la IMAO, también tiene propiedades de liberación de

en psicofarmacología, ya que muchas personas familiarizadas con ellos dopamina similares a las de la anfetamina. La selegilina IMAO en sí misma no

aprendieron a usar IMAO antes de la década de 1990, cuando se introdujeron los tiene propiedades similares a las de la anfetamina, pero se metaboliza a L-

ISRS y reemplazaron en gran medida a los IMAO. La mayoría de estos anfetamina y L-metanfetamina. Por lo tanto, existe un estrecho vínculo mecánico

prescriptores de IMAO ahora se están retirando de la práctica. entre algunos IMAO y otras acciones liberadoras de dopamina similares a las de
las anfetaminas.
Sin embargo, los IMAO son una clase de fármaco muy poderosa para la

depresión unipolar y quienes los recetan han visto a muchos pacientes que no

responden a nada más mejorar con los IMAO. El lector que es un

Subtipos de MAO
psicofarmacólogo avanzado debe familiarizarse y adquirir experiencia con
La MAO existe en dos subtipos, A y B. La forma A metaboliza
estos agentes para que los pacientes que aún los necesitan puedan obtenerlos.
preferentemente las monoaminas más estrechamente relacionadas con la
Se remite al lector a revisiones específicas sobre los IMAO, incluidas algunas
depresión (es decir, la serotonina y la norepinefrina), mientras que la forma B
del autor, para ayudar a navegar por las restricciones dietéticas y las interacciones
metaboliza preferentemente trazas de aminas como la fenetilamina (consulte el
farmacológicas.
Capítulo 5 y las Figuras 5-64 a 5). 5-66 para una discusión más detallada sobre

trazas de aminas). Tanto MAO-A como MAO-B metabolizan

Los IMAO fenelzina, tranilcipromina, isocarboxazida y

selegilina son enzimas irreversibles.

337
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dopamina y tiramina, otra traza de amina. Tanto MAO-A como
MAO-B están en el cerebro. Se cree que las neuronas
noradrenérgicas (Figura 6-13) y las neuronas dopaminérgicas (Figura
4-3) contienen tanto MAO-A como MAO-B, con actividad predominante
de MAO-A, mientras que se cree que las neuronas serotoninérgicas
contienen solo MAO-B . Figura 4-37). MAO-A es la forma principal de
esta enzima fuera del cerebro, con la excepción de las plaquetas y los
linfocitos, que tienen MAO-B.
La MAO-A cerebral debe inhibirse sustancialmente para
que se produzca la eficacia antidepresiva (Figura 7-69).
Esto no es sorprendente, ya que esta es la forma de MAO
que metaboliza preferentemente la serotonina y la norepinefrina,
dos de las tres monoaminas vinculadas a la depresión y a las
acciones antidepresivas, las cuales muestran un aumento de los
niveles cerebrales después de la inhibición de la MAO-A (Figura
7-69) . La MAO-A, junto con la MAO-B, también metaboliza la
dopamina, pero la inhibición de la MAO-A por sí sola no parece dar
lugar a aumentos considerables de los niveles de dopamina en el
cerebro, ya que la MAO-B aún puede metabolizar la dopamina (fig.
7-69).
La inhibición de la MAO-B no es efectiva como
antidepresivo, ya que no tiene un efecto directo sobre el
metabolismo de la serotonina o la norepinefrina, y se acumula
poca o ninguna dopamina debido a la acción continua de la
MAO-A (Figura 7-70). ¿Cuál es, por tanto, el valor terapéutico de la
inhibición de la MAO-B? Cuando esta enzima se inhibe
selectivamente, puede potenciar la acción de la levodopa
administrada concomitantemente en la enfermedad de Parkinson y
reducir las fluctuaciones motoras on/off. Tres inhibidores de la MAO-
B, selegilina, rasagilina y safinamida, están aprobados para su uso en
pacientes con enfermedad de Parkinson, pero no son efectivos en dosis
selectivas de MAO-B para el tratamiento de la depresión.
Cuando la MAO-B se inhibe simultáneamente con la MAO-
A, hay una fuerte elevación de la dopamina, así como de la serotonina
y la norepinefrina (Figura 7-71). En teoría, esto proporcionaría la
eficacia antidepresiva más potente en toda la gama de síntomas
depresivos, desde la disminución del afecto positivo hasta el aumento
del afecto negativo (véase la figura 6-41). Por lo tanto, la inhibición de
MAO-A más MAO-B es una de las pocas estrategias terapéuticas
disponibles para aumentar la dopamina en la depresión y, por lo tanto,
para tratar los síntomas refractarios de disminución del afecto positivo.
La interacción de la tiramina en la dieta
Una de las mayores barreras para el uso de IMAO ha sido
tradicionalmente la preocupación de que un paciente que toma
un IMAO pueda desarrollar una crisis hipertensiva después de
ingerir tiramina en la dieta, clásicamente del queso.
338
Normalmente, la liberación de norepinefrina por la tiramina es
intrascendente porque MAO-A destruye de manera segura esta
norepinefrina liberada. Sin embargo, la tiramina en presencia de
inhibición de la MAO-A puede elevar la presión arterial porque la
norepinefrina no se destruye de forma segura. Todo prescriptor de IMAO
debe aconsejar a los pacientes que toman los IMAO clásicos sobre la
dieta y mantenerse al día con el contenido de tiramina de los alimentos
que sus pacientes desean comer.
Interacciones fármaco-fármaco para los IMAO
Si bien los IMAO son famosos por sus reacciones de tiramina, las
interacciones farmacológicas son potencialmente más importantes
desde el punto de vista clínico. Las interacciones farmacológicas no
solo pueden ser más comunes que las interacciones dietéticas con la
tiramina, sino que algunas interacciones farmacológicas pueden ser
peligrosas o incluso letales. Las interacciones de los medicamentos
con los IMAO a menudo son poco conocidas por muchos médicos. Dado
que la mayoría de los candidatos para el tratamiento con IMAO requerirán
tratamiento con muchos medicamentos concomitantes a lo largo del
tiempo, incluido el tratamiento para la tos y los resfriados y para el dolor,
esto puede evitar que los psicofarmacólogos receten un IMAO si no
saben qué medicamentos son seguros para administrar y cuáles deben
administrarse. evitado Hay dos tipos generales de interacciones
farmacológicas potencialmente peligrosas con los IMAO que un médico
debe comprender y evitar: aquellas que pueden elevar la presión arterial
por acciones simpaticomiméticas y aquellas que pueden causar un
síndrome serotoninérgico potencialmente fatal por inhibición de la
recaptación de serotonina. Todo prescriptor de IMAO debe asesorar a
los pacientes que toman los IMAO clásicos sobre las interacciones
medicamentosas y mantenerse actualizado con las últimas advertencias
sobre las interacciones medicamentosas de los IMAO con los
medicamentos que sus pacientes recetan concomitantemente. Se
encuentran disponibles varias reseñas sobre estos detalles, incluidas
algunas del autor, y se hace referencia al final del libro.
MEDICAMENTOS PARA EL TRASTORNO BIPOLAR
ESPECTRO
Bloqueadores de serotonina/dopamina: no solo para la psicosis y la
manía psicótica
Cuando se aprobaron los bloqueadores D2 para la esquizofrenia,
no fue sorprendente que estos agentes funcionaran para los
síntomas psicóticos asociados con la manía, ya que las acciones
de los antagonistas D2 predicen la eficacia para la psicosis en
general (discutido en el Capítulo 5). Sin embargo, fue algo
sorprendente cuando estos bloqueadores de dopamina/serotonina
demostraron ser efectivos para los síntomas centrales no psicóticos
de la manía (Figura 6-2) y para el tratamiento de mantenimiento
para prevenir la recurrencia de la manía. Estas últimas acciones son
similares a las acciones terapéuticas antimaníacas de
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Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

MAO-A está inhibido

Acción Antidepresiva
neurona 5HT neurona 5HT
5HT aumentado a
altas concentraciones

B B

MAO-B destruye solo 5HT MAO-B destruye solo 5HT

en altas concentraciones MAO-A en altas concentraciones

inhibición

A A

MAO-A
B destruye 5HT B
MAO-B MAO-B
destruye 5HT destruye 5HT
solo a altas solo a altas
concentraciones concentraciones
neurona NE neurona NE
NE impulsado a
altas concentraciones

A A

MAO-A 7
inhibición

A A

MAO-A MAO-A
B destruye NE B destruye NE
MAO-B MAO-B
destruye NE destruye 5HT
solo en altas solo en alta
concentraciones concentraciones

Y neurona Y neurona
DA potenciado
moderadamente

A A
MAO-A
MAO-A MAO-A
inhibición
destruye DA destruye DA

A A

MAO-A MAO-A
B destruye DA B destruye DA

MAO-B MAO-B
destruye DA destruye DA

Figura 7-69 Inhibición de la monoaminooxidasa A (MAO-A). La enzima MAO-A metaboliza la serotonina (5HT) y la noradrenalina (NE), así como la
dopamina (DA) (paneles de la izquierda). La monoamino oxidasa B (MAO-B) también metaboliza DA, pero metaboliza 5HT y NE solo en concentraciones
altas (paneles de la izquierda). Esto significa que la inhibición de MAO-A aumenta 5HT, NE y DA (paneles de la derecha), pero que el aumento de DA
no es tan grande como el de 5HT y NE porque MAO-B puede continuar destruyendo DA (panel inferior derecho). La inhibición de MAO-A es una
estrategia antidepresiva eficaz.

339
Machine Translated by Google
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

MAO-B está inhibido

Sin acción antidepresiva

neurona 5HT neurona 5HT

B B

MAO-B destruye solo 5HT

en altas concentraciones MAO-B

inhibición

A A

MAO-A MAO-A
B destruye 5HT B destruye 5HT
MAO-B inhibición
destruye 5HT de la MAO-B
solo en alta irrelevante
concentraciones

neurona NE neurona NE

A A

MAO-B

inhibición

A A

MAO-A MAO-A
B destruye NE B destruye NE

MAO-B inhibición
destruye NE de la MAO-B
solo en alta irrelevante
concentraciones

Y neurona Y neurona DA impulsado

moderadamente

A A
MAO-B
MAO-A
inhibición MAO-A
destruye DA
destruye DA

A A

MAO-A MAO-A
B destruye DA B destruye DA

MAO-B MAO-B
destruye DA destruye DA

Figura 7-70 Inhibición de la monoamino oxidasa B (MAO-B). Los inhibidores selectivos de la MAO-B no tienen eficacia antidepresiva. Esto se debe a
que MAO-B metaboliza la serotonina (5HT) y la norepinefrina (NE) solo en concentraciones altas (los dos paneles superiores izquierdos). Dado que el papel de
MAO-B en la destrucción de 5HT y NE es pequeño, es probable que su inhibición no sea relevante para las concentraciones de estos neurotransmisores (dos
paneles superiores a la derecha). La inhibición selectiva de MAO-B también tiene efectos algo limitados sobre las concentraciones de dopamina (DA), porque
MAO-A continúa destruyendo DA. Sin embargo, la inhibición de MAO-B aumenta la DA hasta cierto punto, lo que puede ser terapéutico en otros estados
patológicos, como la enfermedad de Parkinson.

340
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Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

MAO-A y MAO-B están inhibidos

Acción Antidepresiva Robusta

Incluyendo la acción de la dopamina
neurona 5HT neurona 5HT

5HT aumentado a muy

altas concentraciones
B B

MAO-B destruye solo 5HT

en altas concentraciones MAO-A+B
inhibición

A A

MAO-A
B destruye 5HT B
MAO-B
destruye 5HT
solo en altas
concentraciones
neurona NE neurona NE
NE potenciado a
concentraciones muy altas

A A

MAO-A+B 7
inhibición

A A

MAO-A
B destructores NE B
MAO-B
destruye NE
solo en altas
concentraciones

Y neurona Y neurona
DA aumentado a muy
altas concentraciones

A A
MAO-A+B
MAO-A
inhibición MAO-A
destruye DA
destruye DA

A A

MAO-A
B destruye DA B

MAO-B
destruye DA

Figura 7-71 Inhibición combinada de monoamino oxidasa A (MAO-A) y monoamino oxidasa B (MAO-B). La inhibición combinada de MAO-A y
MAO-B puede tener acciones antidepresivas sólidas debido a los aumentos no solo de la serotonina (5HT) y la norepinefrina (NE), sino también de la
dopamina (DA). La inhibición tanto de MAO-A, que metaboliza 5HT, NE y DA, como de MAO-B, que metaboliza principalmente DA (paneles de la izquierda),
conduce a aumentos mayores en cada uno de estos neurotransmisores que la inhibición de cualquiera de las enzimas sola (paneles de la derecha).

341
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

litio y varios bloqueadores de canales de iones anticonvulsivos que actúan bloqueadores aprobados para el tratamiento de la manía, pero esto no se

por mecanismos muy diferentes (descritos a continuación). hace para el tratamiento de la esquizofrenia, ya que el litio y el valproato no

Más sorprendente aún es que algunos de estos mismos niveles de serotonina/ aumentan claramente la eficacia de los bloqueadores de la serotonina/

Los antagonistas/agonistas parciales de la dopamina son efectivos para la dopamina en la esquizofrenia.

depresión bipolar, aunque probablemente por mecanismos distintos del

antagonismo/agonismo parcial D2 . Las preguntas que surgen son cómo Serotonina/antagonistas de dopamina/agonistas parciales
en todo el espectro de la depresión: depresión bipolar,
funcionan los antagonistas de la serotonina 2/dopamina 2 y los agonistas
depresión con características mixtas y como complementos
parciales de dopamina 2/serotonina 1A en los polos maníaco y depresivo
de los ISRS/IRSN en la depresión mayor unipolar
del trastorno bipolar.
Los antagonistas/agonistas parciales de la serotonina/dopamina han
Más recientemente, algunos de estos mismos medicamentos de serotonina/
demostrado ser tratamientos muy versátiles: desde la esquizofrenia
dopamina tienen evidencia de eficacia en la depresión unipolar como
hasta la manía y los complementos de los ISRS/IRSN en la depresión
agentes potenciadores de los ISRS/IRSN cuando hay una respuesta
unipolar, como hemos comentado hasta ahora en este capítulo. Aquí
inadecuada, como se discutió anteriormente. Además, algunos de estos
consideramos la extensión del uso terapéutico de al menos algunos de los
mismos medicamentos de serotonina/dopamina ahora tienen evidencia
agentes de esta clase para el tratamiento de la depresión bipolar y el estado
adicional de eficacia en la depresión unipolar y bipolar con características
estrechamente relacionado de los episodios depresivos mayores con
mixtas de manía. ¿Funcionan por los mismos mecanismos en todo el espectro
características mixtas de manía.
bipolar (Figura 6-7)? ¿Es este un efecto de clase de estos fármacos o funcionan
Se está produciendo un importante cambio de paradigma en el
fármacos específicos en algunas pero no en todas las partes del espectro
tratamiento de la depresión bipolar y la depresión con características mixtas.
bipolar?
Solíamos preguntar: "¿No tratamos todas las formas de depresión con los

llamados antidepresivos, medicamentos que inhiben la recaptación de

Mecanismo farmacológico putativo de la serotonina/ monoaminas?" Aunque la mayoría de los pacientes con depresión, incluidos

Antagonistas de la dopamina/agonistas parciales en la manía aquellos con depresión bipolar y depresión con características mixtas, reciben

La respuesta corta a la pregunta de cómo la serotonina/ fármacos inhibidores de la recaptación de monoaminas, la respuesta moderna

Los bloqueadores de dopamina funcionan en la manía es que a esta pregunta se está convirtiendo cada vez más en un rotundo "¡¡No!!"

realmente no lo sabemos. Por un lado, las exploraciones PET de Las pautas de práctica y las aprobaciones de la FDA de EE. UU. se están

pacientes con manía muestran los mismos niveles excesivos de alejando del tratamiento de la depresión bipolar o la depresión con

dopamina presináptica y la misma liberación en las neuronas características mixtas con los agentes inhibidores de la recaptación de

dopaminérgicas mesostriatales en la manía bipolar aguda que en la psicosis monoamina estándar que se usan tan comúnmente para el tratamiento de la

aguda en la esquizofrenia, descritos extensamente en el Capítulo 4 e depresión unipolar.

ilustrados en las Figuras 4-15, 4- 16 y Figura 5-2. Por lo tanto, el bloqueo del

exceso de dopamina en los receptores D2 debería tener tanto efecto Los inhibidores de la recaptación se reservan cada vez más para tratar

antimaníaco en la manía bipolar como tiene un efecto antipsicótico en la pacientes con depresión unipolar solo si no tienen características mixtas,

esquizofrenia. De hecho, la manía bipolar aguda se trata con bloqueadores y pacientes con depresión bipolar solo como agentes de segunda línea para

de serotonina/dopamina de la misma manera que se trata la psicosis aguda complementar otros agentes. Las mejores prácticas están evolucionando para

en la esquizofrenia, incluida la dosificación y el inicio esperado de la acción la depresión bipolar o la depresión con características mixtas, por lo que ahora
el tratamiento de primera línea es uno de los bloqueadores de serotonina/
en minutos u horas. Sin embargo, no todos los agentes de la clase de
bloqueadores de serotonina/dopamina aprobados para tratar la esquizofrenia dopamina aprobados específicamente, no un inhibidor de la recaptación de

también están aprobados para tratar la manía bipolar aguda, y no todos los monoamina. Sin embargo, existe mucha controversia sobre esta recomendación,

aprobados para la manía bipolar aguda están aprobados para el mantenimiento ya que muchos prescriptores y algunos expertos aún abogan por los inhibidores

bipolar (consulte la tabla 7-1). Las diferencias en los perfiles de unión al de la recaptación de monoaminas en algunos pacientes con depresión bipolar.

receptor podrían explicar por qué algunos agentes están aprobados en la Pero cada vez más estudios muestran que los fármacos inhibidores de la

manía y otros no; Las consideraciones comerciales también podrían explicar recaptación de monoaminas no funcionan de manera consistente en la

por qué algunos agentes no están aprobados en la manía. Para mejorar la depresión bipolar o en las características mixtas y, además, los inhibidores de

respuesta antimaníaca y prevenir la recaída en otro episodio de manía, el litio la recaptación de monoaminas pueden inducir efectos secundarios intolerables

y el valproato se usan comúnmente junto con los de dopamina/serotonina. e incluso episodios maníacos y tendencias suicidas en pacientes con depresión

bipolar/mixta. depresión. Otros estudios muestran

342
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algunos beneficios de los bloqueadores de la recaptación de
monoaminas en la depresión bipolar y, de hecho, la fluoxetina combinada
con olanzapina está aprobada para la depresión bipolar (cuadro 7-1). Sin
embargo, ningún agente está aprobado para la depresión con
características mixtas. Los estudios que existen sugieren respuestas
deficientes de características mixtas a los inhibidores de la recaptación
de monoamina bien conocidos y una base de evidencia en expansión
para el uso de ciertos bloqueadores de serotonina/dopamina, en particular
los que ya están aprobados para la depresión bipolar, como el tratamiento
preferido para las características mixtas como bien (ver Tabla 7-1).
No sabemos si alguna y todas las drogas con
las propiedades bloqueantes de la serotonina/dopamina que
normalmente se usan para tratar la psicosis serían efectivas para la
depresión bipolar, ya que algunas no se han estudiado y otras han
fallado en los ensayos clínicos; tampoco estamos seguros del
mecanismo de acción antidepresivo de los que están aprobados. Sin
embargo, cada uno de los agentes de serotonina/dopamina ahora
aprobados para tratar la depresión bipolar se desarrolló originalmente
para tratar la psicosis, y su mecanismo propuesto de acción terapéutica
antidepresiva en la depresión bipolar y la depresión con características
mixtas se presenta en las siguientes secciones.
Olanzapina–Fluoxetina
Como se mencionó antes, la combinación de olanzapina y
fluoxetina (figuras 5-44 y 7-16) está aprobada para la esquizofrenia,
la manía bipolar, la depresión unipolar resistente al tratamiento y la
depresión bipolar. Los análisis post hoc de la manía con características
mixtas de depresión también sugieren la eficacia de la olanzapina
para la manía con características mixtas de depresión, aunque la
contraparte de esta condición en el otro extremo del espectro, la depresión
con características mixtas de manía (Figuras 6-3 a 6 -7), no ha sido
estudiado (Tabla 7-1).
Acciones antagonistas de 5HT2A combinadas con 5HT2C
antagonismo son candidatos probables para vincularse con
la acción antidepresiva en la depresión bipolar ("tratamiento desde
abajo"; véase la figura 7-8). En teoría, el antagonismo D2 podría ayudar
a mantener el control del tratamiento desde abajo para que no se desborde
en activación y manía.
quetiapina
Como se mencionó antes, la quetiapina (figura 5-45) está aprobada
para la esquizofrenia, la manía bipolar y para potenciar los ISRS/
SNRI en la depresión unipolar resistente al tratamiento. También
está aprobado en la depresión bipolar. Al igual que la olanzapina,
los análisis post hoc de
Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo
El tratamiento con quetiapina de la manía con características mixtas
de depresión también sugiere eficacia, aunque no se ha estudiado la
depresión con características mixtas de manía (Tabla 7-1).
Acciones antagonistas de 5HT2A combinadas con 5HT2C y ÿ2
el antagonismo, así como las acciones agonistas en los receptores 5HT1A,
son candidatos probables para vincularse con la acción antidepresiva en
la depresión bipolar (tratamiento desde abajo).
Al igual que la olanzapina, el antagonismo D2 de la quetiapina
teóricamente podría ayudar a mantener el control sobre el tratamiento
desde abajo para que no se desborde hacia la activación y la manía.
lurasidona
Aunque se aprobó para el tratamiento de la esquizofrenia, la lurasidona
(Figura 5-53) nunca se probó ni aprobó para el tratamiento de la manía
(Tabla 7-1). La lurasidona tiene varias propiedades hipotéticas de unión
al receptor antidepresivo: bloqueo de 5HT2A (Figura 5-17C), 5HT7
(7-53C) y receptores ÿ2 (figura 7-41), con acciones agonistas en los
receptores 5HT1A (figura 5-22). Es uno de los únicos agentes que
muestra en el análisis post hoc de la depresión bipolar que aquellos
con depresión bipolar y características mixtas responden tan bien a la
lurasidona como los pacientes con depresión bipolar sin características
mixtas. Quizás lo más importante es que la lurasidona es el único agente
que se estudiará en un gran ensayo multicéntrico aleatorizado de depresión 7
unipolar con características mixtas y que demostrará una sólida eficacia
antidepresiva en este grupo sin inducir manía. La lurasidona se prescribe
para la depresión bipolar y para las características mixtas en dosis más
bajas que las que generalmente se usan para el tratamiento de la psicosis
en la esquizofrenia, y generalmente se tolera bien con poca propensión al
aumento de peso o alteraciones metabólicas y es uno de los agentes más
recetados para el trastorno bipolar. depresión.
cariprazina
La cariprazina (fig. 5-58) es un agonista parcial D3/D2/5HT1A
aprobado para el tratamiento de la manía bipolar aguda y la depresión
bipolar, con ensayos en curso como complemento de los ISRS/SNRI en la
depresión unipolar (cuadro 7-1).
La cariprazina tiene acciones agonistas parciales de 5HT1A, así como
acciones antagonistas de ÿ1 (figura 7-58) y ÿ2 (figura 7-41) , cada una
con mecanismos antidepresivos potenciales. Lo que diferencia a la
cariprazina de otros agentes en este grupo de antagonistas/agonistas
parciales de serotonina/dopamina es su acción única altamente potente
en los receptores de dopamina D3 como agonista parcial. La cariprazina
es el más potente de todos los agentes disponibles y mucho más potente
que la propia dopamina para el receptor D3 . ¿Cómo es el antagonismo/
parcial D3 ?
343
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Tres órdenes de dos ordenes de una orden de una orden de dos ordenes de Tres órdenes de
magnitud mayor magnitud mayor magnitud mayor magnitud inferior magnitud inferior magnitud inferior
afinidad que DA afinidad que DA afinidad que DA afinidad que DA afinidad que DA afinidad que DA

Y
Unión
afinidad por D3
(Ki = 60nm)

cariprazina Blonanserina brexpiprazol iloperidona clozapina

afinidad de unión afinidad de unión afinidad de unión afinidad de unión afinidad de unión
para D3 para D3 para D3 para D3 para D3
(0.09nM) (0.28nM) (1,1 nM) (10,5 nM) (304,6 nM)

asenapina lurasidona quetiapina

afinidad de unión afinidad de unión afinidad de unión
para D3 para D3 para D3
(1,8 nM) (15,7 nM) (800nM)

paliperidona aripiprazol
afinidad de unión afinidad de unión
para D3 para D3
(2,6 nM) (17,7 nM)

Ziprasidona Olanzapina
afinidad de unión afinidad de unión
para D3 para D3

(7,3 nM) (39,5 nM)

risperidona
afinidad de unión
para D3
(8,0 nM)

Figura 7-72 Afinidad de unión a dopamina 3: dopamina frente a serotonina/antagonistas de dopamina/agonistas parciales. El
antagonismo/agonismo parcial de la dopamina 3 puede conferir un beneficio terapéutico en la depresión bipolar con o sin características mixtas.
Aunque muchos agentes pueden unirse al receptor D3 , solo dos (cariprazina y blonanserina) tienen una afinidad superior en varios órdenes de magnitud por el receptor D3 .
receptor que la propia dopamina (DA), lo que les permite competir con éxito con la dopamina por la ocupación del receptor.

agonismo relacionado con la eficacia terapéutica en la
depresión bipolar con o sin características mixtas?
Hablamos extensamente de los fármacos que son antagonistas
o agonistas parciales de los receptores D2 en el Capítulo 5 y cómo
se usan para las enfermedades psicóticas. Los mismos agentes
también actúan en los receptores D3 , pero en dosis clínicas solo dos
de ellos, la cariprazina y la blonanserina (Capítulo 5, Figura 5-62),
pueden competir con gran éxito con la dopamina por el receptor D3
(Figura 7-72). Es decir, en el cerebro, las drogas compiten con la
propia dopamina por la D3
receptor y sólo aquellos fármacos con afinidad por el D3
receptor significativamente mayor que la afinidad de la dopamina
por el receptor D3 en realidad bloqueará el receptor D3 .
Varios agentes tienen una afinidad algo mayor por el D3
receptor que la dopamina, y puede tener algún efecto neto bloqueando
el receptor D3 , pero la cariprazina claramente tiene la acción más
potente en el receptor D3 y se esperaría que bloquee sustancialmente
los receptores D3 en la dosificación clínica (Figura 7-72).
¿Qué sucede cuando bloqueas un receptor D3 ? Recuerde que
la dopamina tiene cinco subtipos de receptores (consulte la discusión
en el Capítulo 4 y la Figura 4-5) en dos grupos diferentes (Figura 4-4).
Los receptores D3 pueden ser presinápticos y postsinápticos (Figuras
4-4 a 4-9). El bloqueo postsináptico de los receptores D3 en las
regiones límbicas puede contribuir a las acciones antipsicóticas, pero
son las acciones presinápticas del antagonismo/agonismo parcial de D3
en el área tegmental ventral (VTA) las que tienen mayor interés para
explicar las acciones antidepresivas de la cariprazina (fig. 7-73).
Entonces, ¿cuál es la consecuencia del bloqueo de los receptores
D3 en el VTA y por qué esto podría contribuir a las acciones
antidepresivas de la cariprazina? Recuerde también que se cree que
la entrada de dopamina a la corteza es deficiente en el estado de
ánimo, la motivación y los síntomas cognitivos de la depresión y
también en los síntomas negativos de la esquizofrenia, debido en
parte a la hipotéticamente deficiente liberación de dopamina de las
neuronas dopaminérgicas mesocorticales. Estas neuronas se
representan en la figura 7-73A y muestran D3 presináptica

344
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Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

Vía mesocortical de la dopamina

D1

antagonista D3 /
agonista parcial

D3 D1

(SUSPIRO) (SUSPIRO)

A negativo afectivo B negativo afectivo

síntomas síntomas síntomas síntomas
Figura 7-73 Antagonismo/agonismo parcial de la dopamina 3 en el área tegmental ventral (VTA). (A) Los receptores presinápticos D3 detectan la dopamina
e inhiben la liberación adicional de dopamina. Estos receptores están presentes en el VTA pero no en la corteza prefrontal. Hay, sin embargo, receptores D2
postsinápticos en la corteza prefrontal, que son estimulados por la dopamina. Aquí se muestra la vía mesocortical de la dopamina, con estimulación de los receptores
D3 que da como resultado una liberación reducida de dopamina en la corteza prefrontal. Se supone que los niveles bajos de dopamina en la corteza prefrontal
contribuyen al estado de ánimo depresivo, la reducción de la motivación y los síntomas cognitivos, todos los cuales ocurren en los trastornos del estado de ánimo, así como
en los síntomas negativos de la esquizofrenia. (B) El antagonismo/agonismo parcial de los receptores D3 en el VTA puede aumentar la liberación de dopamina en la corteza
prefrontal. Debido a que no hay receptores D3 en la corteza prefrontal, los antagonistas /
los agonistas parciales no tienen ningún efecto allí. La dopamina es libre para estimular los receptores D1 , lo que hipotéticamente mejora los síntomas de la depresión. 7

La cariprazina está aprobada para la manía bipolar aguda y

autorreceptores en el VTA en cuerpos celulares de dopamina
para una población de neuronas mesocorticales. La función de
estos receptores D3 es detectar dopamina e inhibir su posterior
liberación (Figura 7-73A). Sin embargo, estas mismas neuronas
que se proyectan a la corteza prefrontal no tienen autorreceptores
presinápticos en las terminales de sus axones (consulte la discusión
del capítulo 4 y la figura 4-9; consulte también la figura 7-73).
Los antagonistas D3 no tendrán efecto en la corteza prefrontal ya
que allí hay pocos receptores D3 . En el Capítulo 4 discutimos
cómo la mayoría de los receptores de dopamina en la corteza
prefrontal son postsinápticos y D1 (Figura 4-9). Lo que esto significa
es que cuando los antagonistas/agonistas parciales D3 actúan en el
VTA para bloquearlos, esto desinhibe las neuronas dopaminérgicas
que se proyectan a la corteza prefrontal y liberan dopamina en los
receptores D1 (Figura 7-73B). Esta acción hipotéticamente mejora
los síntomas de la depresión y es una explicación de por qué la
cariprazina tiene acciones antidepresivas y también por qué tiene
una mejoría más sólida de los síntomas negativos de la esquizofrenia
que otros medicamentos para la psicosis.
Se observan mejoras en la energía, la motivación y el “brillo”
después del antagonismo D3 en pacientes con trastornos del
estado de ánimo y esquizofrenia, y los modelos animales
demuestran acciones precognitivas y también mejoras en el abuso
de sustancias.
para la depresión bipolar aguda (cuadro 7-1). Los análisis post hoc
muestran una mejora clínica significativa tanto en la manía con
características mixtas de depresión como en la depresión bipolar con
características mixtas de manía. Los estudios como tratamiento
adyuvante para pacientes con depresión unipolar en ISRS/IRSN
tienen indicaciones tempranas de eficacia informadas.
Por lo tanto, la cariprazina tiene una de las eficacias más
sólidas y de mayor alcance conocidas en todo el espectro bipolar
(Figura 6-7).
Litio, el Clásico “Antimaníaco” y “Mood
Estabilizador"
La manía bipolar se ha tratado clásicamente con litio durante más
de 50 años. El litio es un ion cuyo mecanismo de acción no es
seguro. Los candidatos para su mecanismo de acción son varios
sitios de transducción de señales más allá de los receptores de
neurotransmisores (Figura 7-74). Esto incluye segundos mensajeros
como el sistema de fosfatidil inositol, donde el litio inhibe la enzima
inositol monofosfatasa; modulación de proteínas G; y, más
recientemente, la regulación de la expresión génica de los factores
de crecimiento y la plasticidad neuronal mediante la interacción con
las cascadas de transducción de señales aguas abajo, que incluyen

345
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Posible mecanismo de acción del litio en aguas abajo Figura 7-74 Mecanismo de acción del
litio. Aunque el litio es el tratamiento
Cascadas de transducción de señales más antiguo para el trastorno bipolar,
su mecanismo de acción aún no se
neurotrofina comprende bien. Existen varios
mecanismos posibles y se muestran
aquí. El litio puede funcionar al afectar
NT1 la transducción de señales, tal vez a
Nuevo Testamento

través de la inhibición de las enzimas

del segundo mensajero, como la inositol
monofosfatasa (derecha), mediante la
modulación de las proteínas G (centro), o
mediante la interacción en varios sitios
dentro de las cascadas de transducción de
señales aguas abajo, incluida la glucógeno

GE ++ ++
sintasa quinasa. 3 (GSK-3) (izquierda).

2
PAGS

GSK-3

promueve la neuroprotección plasticidad a

= litio
largo plazo
antimaníaco / estabilizador del estado de ánimo

inhibición de GSK-3 (glucógeno sintasa cinasa 3) y proteína cinasa C efectos adversos sobre la tiroides y el riñón. El litio tiene una ventana

(figura 7-74). terapéutica estrecha, lo que requiere el control de los niveles plasmáticos del
Sin embargo, el litio funciona, se ha demostrado que es eficaz en la manía fármaco.

episodios, y en el mantenimiento de la recurrencia, especialmente para los

Anticonvulsivos como “estabilizadores del estado de ánimo”
episodios maníacos y, quizás en menor medida, para los episodios

depresivos. El litio está bien establecido para ayudar a prevenir el suicidio Con base en las teorías de que la manía puede “encender” más episodios

en pacientes con trastornos del estado de ánimo. También se usa para de manía, se trazó un paralelo lógico con los trastornos convulsivos, ya que las

tratar episodios depresivos en el trastorno bipolar y como agente potenciador convulsiones pueden “encender” más convulsiones.

de medicamentos para la depresión en la depresión unipolar resistente al Varios anticonvulsivos (cuadro 7-3) se clasifican en función de si tienen

tratamiento, pero no está aprobado formalmente para estos usos. “mentalidad maníaca”, es decir, se tratan desde arriba y se estabilizan desde

arriba (figura 7-7); “mentalidad de depresión”, es decir, tratar desde abajo y

Varios factores han llevado a una desafortunada disminución en estabilizar desde abajo (Figura 7-8); o ambos. Debido a que los conocidos

el uso de litio en los últimos años, incluida la entrada de múltiples opciones anticonvulsivos carbamazepina y valproato demostraron ser efectivos en el

de tratamiento nuevas en el arsenal terapéutico para el trastorno bipolar, tratamiento de la fase maníaca del trastorno bipolar, esto ha llevado a la idea

los efectos secundarios del litio y la carga de monitoreo que es parte de de que cualquier anticonvulsivo sería un estabilizador del estado de ánimo,

la prescripción. litio. El uso moderno del litio por parte de los expertos se especialmente para la manía. Sin embargo, no se ha demostrado que este sea

aparta de su uso clásico como monoterapia de dosis alta para la manía el caso (cuadro 7-3) , ya que no todos los anticonvulsivos actúan mediante los

eufórica, y ahora el litio se utiliza a menudo como un miembro de una cartera mismos mecanismos farmacológicos, como se analiza a continuación. Estos

de tratamientos, que a menudo permite la administración una vez al día y en agentes para la manía o la depresión bipolar se clasifican mejor por su

dosis más bajas cuando se combina con otros estabilizadores del estado de mecanismo de acción farmacológico en los canales iónicos que como

ánimo. “estabilizadores del estado de ánimo” o “anticonvulsivos”. A continuación se

analizan numerosos estabilizadores del estado de ánimo que también son

Los efectos secundarios bien conocidos del litio incluyen anticonvulsivos, incluidos no sólo los que tienen eficacia demostrada en

síntomas gastrointestinales como dispepsia, náuseas, vómitos y diarrea, diferentes fases del trastorno bipolar, sino también los que tienen una eficacia

así como aumento de peso, pérdida de cabello, acné, temblores, dudosa en el trastorno bipolar (cuadro 7-3).

sedación, disminución de la cognición y falta de coordinación. También

hay posibilidades a largo plazo

346
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Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

Cuadro 7-3 Estabilizadores del estado de ánimo anticonvulsivos

Agente Acciones clínicas putativas

Mentalidad de epilepsia maníaca mentalidad depresiva

tratar desde Estabilizar Tratar desde Estabilizar desde
arriba desde arriba abajo abajo

Valproato ++++ ++++ ++ + +/ÿ

Carbamazepina ++++ ++++ ++ + +/ÿ

lamotrigina ++++ +/ÿ ++++ +++ ++++

Oxcarbazepina/licarbazepina ++++ ++ + +/ÿ +/ÿ

riluzol + + +/ÿ

topiramato ++++ +/ÿ +/ÿ

Gabapentina ++++ +/ÿ +/ÿ

pregabalina ++++ +/ÿ +/ÿ

Anticonvulsivos con Eficacia Probada en el Trastorno Bipolar

Ácido Valproico (Valproato, Valproato de Sodio)
Como para todos los anticonvulsivos, el mecanismo de acción
exacto del ácido valproico (también, valproato de sodio, valproato)
es incierto; sin embargo, es posible que se sepa incluso menos ácido valproico 7
sobre el mecanismo del valproato que sobre otros anticonvulsivos.
Varias hipótesis se discuten aquí y se resumen en las Figuras 7-75 a
7-78. Existen al menos tres posibilidades de cómo funciona el ácido
valproico: inhibir los canales de sodio sensibles al voltaje (Figura N/A
+

7-76), potenciar las acciones del neurotransmisor GABA (ácido ÿ-

++
aminobutírico) (Figura 7-77) y regular las cascadas de transducción Que
de señales corriente abajo . (Figura 7-78). No se sabe si estas
acciones explican las acciones estabilizadoras del estado de ánimo,
las acciones anticonvulsivas, las acciones antimigrañosas o los
efectos secundarios del ácido valproico. Obviamente, esta simple
molécula tiene efectos clínicos múltiples y complejos, y la investigación
está tratando de determinar cuál de las diversas posibilidades explica
los efectos antimaníacos "estabilizadores del estado de ánimo" del
ácido valproico para que se puedan desarrollar nuevos agentes con
más eficacia y menos efectos secundarios. apuntando al mecanismo
Glú
farmacológico relevante para el trastorno bipolar.
FRENTE
Una hipótesis para explicar los antimaníacos estabilizadores del estado de ánimo

acciones es la posibilidad de que el valproato actúe para disminuir

la neurotransmisión excesiva al disminuir el flujo de iones a través
de los canales de sodio sensibles al voltaje (VSSC)
los canales de sodio sensibles al voltaje, mejorando las acciones inhibidoras del ácido ÿ-
(Figura 7-76). Los VSSC se analizan en el Capítulo 3 y se
ilustran en las Figuras 3-19 a 3-21. No se ha identificado un
sitio de acción molecular específico para el valproato, pero es posible
que el valproato pueda cambiar la sensibilidad de los canales de sodio
Figura 7-75 Ácido valproico. Aquí se muestra un icono de las acciones
farmacológicas del ácido valproico, un anticonvulsivo utilizado en el tratamiento del
trastorno bipolar. El ácido valproico (también valproato) puede funcionar interfiriendo con
aminobutírico (GABA) y regulando las cascadas de transducción de señales aguas abajo,
aunque cuál de estas acciones puede estar relacionada con la estabilización del estado de
ánimo no lo está. claro. El valproato también puede interactuar con otros canales iónicos, como
los canales de calcio sensibles al voltaje, y también bloquear indirectamente las acciones del
glutamato (Glu).

al alterar la fosforilación de

347
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Posibles sitios de acción de valproato en VSSC

= valproato

2 2

Figura 7-76 Posibles sitios de acción del valproato en los canales de sodio sensibles al voltaje (VSSC). El valproato puede ejercer efectos
antimaníacos al cambiar la sensibilidad de las VSSC, tal vez al unirse directamente a las subunidades del canal o al inhibir las enzimas fosforilantes
que regulan la sensibilidad de estos canales iónicos. La inhibición de las VSSC conduciría a una entrada reducida de sodio y, a su vez, potencialmente
a una neurotransmisión excitatoria de glutamato reducida, que es un posible mecanismo para la eficacia de la manía.

Figura 7-77 Posibles sitios de acción del valproato

Posibles sitios de acción de valproato sobre GABA
sobre el ácido ÿ-aminobutírico (GABA). Los efectos antimaníacos
del valproato pueden deberse a la mejora de la neurotransmisión
de GABA, tal vez al inhibir la recaptación de GABA, aumentar la
neurona GABA liberación de GABA o interferir con el metabolismo de GABA por
= valproato GABA-T (GABA transaminasa).

? ?

inactivo

FRENTE-T sustancia
FRENTE

348
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Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

canales de sodio, ya sea uniéndose directamente al VSSC o sus unidades
reguladoras, o inhibiendo las enzimas fosforilantes (Figura 7-76). Si menos
sodio puede pasar a las neuronas, esto puede conducir a una menor
liberación de glutamato y, por lo tanto, a una menor neurotransmisión
excitatoria, pero esto es solo una teoría. Puede haber efectos adicionales del
valproato en otros canales iónicos sensibles al voltaje, pero estos están
pobremente caracterizados y pueden relacionarse con efectos secundarios
así como con efectos terapéuticos.
Otra idea es que el valproato potencia las acciones del GABA, ya
sea aumentando su liberación, disminuyendo su recaptación o
plasticidad como la cinasa ERK (cinasa regulada por señal
extracelular), BCL2 (gen de la proteína citoprotectora del linfoma de
células B/leucemia-2), GAP43 (proteína 43 asociada al crecimiento) y
otras (Figura 7-78). Los efectos de estas cascadas de transducción de
señales recién ahora se están aclarando, y aún no se comprenden cuáles
de estos posibles efectos del valproato podrían ser relevantes para las
acciones estabilizadoras del estado de ánimo.
Se ha demostrado que el valproato es eficaz para la fase maníaca aguda
del trastorno bipolar, y se usa comúnmente a largo plazo para prevenir la
recurrencia de la manía, aunque sus efectos profilácticos no han sido tan
bien establecidos como sus efectos agudos en la manía (cuadro 7-3). Las

ralentizando su inactivación metabólica (Figura 7-77). El sitio directo
de acción del valproato que causa la mejora de GABA sigue siendo
desconocido, pero hay buena evidencia de que el efecto posterior del
valproato en última instancia da como resultado una mayor actividad de
GABA y, por lo tanto, más neurotransmisión inhibitoria, lo que posiblemente
explique las acciones antimaníacas.
Finalmente, se han descrito una serie de acciones aguas abajo en
cascadas de transducción de señales complejas (Figura 7-78). Al igual
que el litio, el valproato puede inhibir la GSK-3, pero también puede actuar
sobre muchos otros sitios posteriores, desde el bloqueo de la fosfocinasa C
(PKC) y MARCKS (sustrato de cinasa C rica en alanina miristoilada), hasta la
activación de varias señales que promueven la neuroprotección y la término
acciones antidepresivas del valproato tampoco se han establecido bien, ni
se ha demostrado que se estabilice de manera convincente contra los
episodios depresivos recurrentes, pero puede haber cierta eficacia para la
fase depresiva del trastorno bipolar en algunos pacientes.
Algunos expertos creen que el ácido valproico es más efectivo que el litio
para ciclos rápidos y episodios mixtos de manía.
En realidad, tales episodios son muy difíciles de tratar, y las
combinaciones de dos o más estabilizadores del estado de ánimo, que
incluyen litio más valproato más bloqueadores de serotonina/dopamina,
suelen estar en orden. Para una eficacia óptima, puede ser ideal aumentar
la dosis de valproato, pero ningún fármaco funciona si el paciente se niega a
tomarlo, y el ácido valproico a menudo
7

Figura 7-78 Posibles sitios de acción del

Posibles sitios de acción del valproato aguas abajo valproato en las cascadas de transducción
Cascadas de transducción de señales de señales corriente abajo. Se ha
demostrado que el valproato tiene múltiples
efectos posteriores en las cascadas de
neurotrofina
transducción de señales, lo que puede estar
involucrado en sus efectos antimaníacos.
El valproato inhibe la glucógeno sintasa
NT1
cinasa 3 (GSK-3), la fosfocinasa C (PKC) y
el sustrato de cinasa C rico en alanina
miristoilada (MARCKS).
Además, el valproato activa señales
que promueven la neuroprotección y la
plasticidad a largo plazo, como la quinasa
regulada por señales extracelulares (ERK), el
GE gen de la proteína citoprotectora del linfoma
de células B/leucemia-2 (BCL2) y la proteína
Ras/Raf/MEK 43 asociada al crecimiento (GAP43).
2

PAGS
ERK
activación

GSK-3 PKC

promueve la neuroprotección
= valproato plasticidad a largo plazo
antimaníaco / estabilizador del estado de ánimo

MARCAS

BCL2 GAP43
activación activación

genoma neuronal
349
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
tiene efectos secundarios inaceptables como pérdida de cabello,
aumento de peso y sedación. Ciertos problemas se pueden evitar
al reducir la dosis, pero esto generalmente reducirá la eficacia y,
por lo tanto, puede ser necesario combinar el valproato con otros
estabilizadores del estado de ánimo, especialmente cuando el
valproato se administra en dosis más bajas. Algunos efectos
secundarios pueden estar más relacionados con la cronicidad de
la exposición que con la dosis y, por lo tanto, es posible que no se
puedan evitar reduciendo la dosis. Esto incluye advertencias sobre
toxicidades en la médula ósea, el hígado, el páncreas y el feto,
como defectos del tubo neural, así como preocupaciones sobre el
aumento de peso, complicaciones metabólicas y posible riesgo de
amenorrea y ovarios poliquísticos en mujeres en edad fértil. Un
síndrome de trastornos menstruales, ovarios poliquísticos,
hiperandrogenismo, obesidad y resistencia a la insulina puede estar
asociado con la terapia con ácido valproico en tales mujeres.
Carbamazepina
La carbamazepina (fig. 7-79) fue en realidad la primera en
mostrar su eficacia en la fase maníaca del trastorno bipolar, pero
no recibió la aprobación de la FDA de los EE. UU. hasta hace
poco como una formulación de liberación controlada una vez al día.
Aunque la carbamazepina y el valproato actúan
eficazmente en la fase maníaca del trastorno bipolar (Tabla
carbamazepina
Que
++
+
k del estado de ánimo” para indicaciones clínicas completamente
FRENTE
+
canal na
unidad
Figura 7-79 Carbamazepina. Aquí se muestra un icono de las
acciones farmacológicas de la carbamazepina, un anticonvulsivo
utilizado en el tratamiento del trastorno bipolar. La carbamazepina
puede funcionar al unirse a la subunidad ÿ de los canales de sodio
sensibles al voltaje (VSSC) y tal vez podría tener acciones en otros
canales iónicos para el calcio y el potasio. Al interferir con los canales
sensibles al voltaje, la carbamazepina puede potenciar las acciones
inhibidoras del ácido ÿ-aminobutírico (GABA).
350
7-3), parecen tener diferentes mecanismos farmacológicos de
acción, incluidos diferentes perfiles de efectos secundarios. Por
lo tanto, se supone que la carbamazepina actúa bloqueando los
canales de sodio sensibles al voltaje (VSSC)
(Figura 7-80), quizás en un sitio dentro del propio canal, también
conocido como la subunidad ÿ de VSSC. Como se mencionó
anteriormente, los VSSC se analizan en el Capítulo 3 y se ilustran
en las Figuras 3-19 a 3-21. La acción hipotética de la carbamazepina
sobre la subunidad ÿ de los VSSC (Figura 7-80) es diferente de las
acciones hipotéticas del valproato sobre estos canales de sodio
(Figura 7-76), pero puede ser similar a cómo actúan los
anticonvulsivos oxcarbazepina y su metabolito activo eslicarbazepina.
también actuar.
Aunque tanto la carbamazepina como el valproato son
anticonvulsivos y ambos tratan la manía desde arriba, existen
diferencias entre estos dos “anticonvulsivos” más allá de sus
presuntos mecanismos farmacológicos de acción terapéutica en la
manía. Por ejemplo, se ha demostrado que el valproato es eficaz
en la migraña, pero se ha demostrado que la carbamazepina es
eficaz en el dolor neuropático. Además, la carbamazepina tiene un
perfil de efectos secundarios diferente al del valproato, incluidos
efectos supresores inmediatos más profundos sobre la médula
ósea, lo que requiere un control inicial de los recuentos sanguíneos
(los recuentos sanguíneos, incluidas las plaquetas, también deben
controlarse periódicamente con valproato) y una inducción notable
del citocromo. P450 enzima 3A4. Tanto la carbamazepina como el
valproato son sedantes y pueden causar toxicidad fetal, como
defectos del tubo neural.
lamotrigina
La lamotrigina (fig. 7-81) está aprobada como “estabilizador
diferentes a las de los estabilizadores del estado de ánimo
anticonvulsivos valproato y carbamazepina, lo que indica que no
todos los anticonvulsivos tienen las mismas acciones terapéuticas
en el trastorno bipolar. La lamotrigina no está aprobada para tratar
la manía o la depresión en el trastorno bipolar, pero está aprobada
para prevenir la recurrencia tanto de la manía como de la depresión
en el trastorno bipolar. Hay muchas cosas curiosas sobre la
lamotrigina como “estabilizador del estado de ánimo”. En primer
lugar, la FDA de EE. UU. no ha aprobado su uso para la depresión
bipolar aguda; sin embargo, la mayoría de los expertos creen que
la lamotrigina es eficaz para la depresión bipolar. Un segundo
aspecto interesante de lamotrigina es que, aunque tiene algunas
acciones mecánicas superpuestas con la carbamazepina, es decir,
unirse a la conformación de canal abierto de las VSSC (figura 7-82),
la lamotrigina no está aprobada para la manía bipolar.
Quizás las acciones farmacológicas de lamotrigina no sean lo
suficientemente potentes en los canales de sodio, o quizás el largo
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Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

Figura 7-80 Sitio de unión de

carbamazepina. Se cree que la
carbamazepina se une a un sitio ubicado
dentro de la conformación de canal abierto
del canal de sodio sensible al voltaje
(VSSC) ÿ
subunidad

carbamazepina

lamotrigina
Que ++
Posibles sitios de acción de lamotrigina
+ sobre la liberación de glutamato
k
glutamato
neurona

+ na
canal
unidad
Glú lamotrigina

Figura 7-81 Lamotrigina. Aquí se muestra un icono de las acciones
farmacológicas de lamotrigina, un anticonvulsivo utilizado en el tratamiento del
trastorno bipolar. La lamotrigina puede funcionar al bloquear la subunidad alfa
de los canales de sodio sensibles al voltaje (VSSC) y quizás también podría
tener acciones en otros canales iónicos para el calcio y el potasio. También se cree
que lamotrigina reduce la liberación del neurotransmisor excitatorio glutamato.
lamotrigina
Figura 7-82 Posible sitio de acción de lamotrigina sobre la liberación de
glutamato. Es posible que lamotrigina reduzca la liberación de glutamato a través
de su bloqueo de los canales de sodio sensibles al voltaje (VSSC). Alternativamente,
lamotrigina puede tener este efecto a través de una acción sináptica adicional que
aún no se ha identificado.

351
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
El período de titulación requerido al comenzar con lamotrigina
hace que sea difícil demostrar una eficacia útil para la manía, que
generalmente requiere tratamiento con medicamentos que pueden
actuar rápidamente. Un tercer aspecto de la lamotrigina es que
generalmente se tolera bien, con una excepción evidente: una
propensión a causar erupciones cutáneas, incluido (raramente) el
síndrome de Stevens Johnson (necrólisis epidérmica tóxica) que pone
en peligro la vida. Las erupciones cutáneas causadas por lamotrigina
pueden minimizarse aumentando muy lentamente la titulación del
fármaco durante el inicio de la terapia, evitando o controlando las
interacciones farmacológicas, como aquellas con valproato que elevan
los niveles de lamotrigina, y comprendiendo cómo identificar y controlar
las erupciones cutáneas graves, incluida la capaz de distinguirlos de las
erupciones benignas (consulte la discusión sobre lamotrigina en la
Psicofarmacología esencial de Stahl: la Guía del prescriptor). Finalmente,
la lamotrigina parece tener algunos aspectos únicos en su mecanismo
de acción (Figura 7-82), a saber, reducir la liberación del neurotransmisor
excitatorio glutamato. No está claro si esta acción es secundaria al
bloqueo de la activación de VSSC (Figura 7-82) oa alguna acción
sináptica adicional.
La reducción de la neurotransmisión glutamatérgica excitatoria,
especialmente si es excesiva durante la depresión bipolar, puede ser
un mecanismo de acción único de lamotrigina y explicar por qué tiene un
perfil clínico tan diferente como tratamiento desde abajo y estabilizador
desde abajo para la depresión bipolar.
Anticonvulsivantes de eficacia incierta o dudosa en
Trastorno bipolar
Oxcarbazepina/Eslicarbazepina
La oxcarbazepina está relacionada estructuralmente con la
carbamazepina, pero no es un metabolito de la carbamazepina. La
oxcarbazepina en realidad no es la forma activa del fármaco, sino un
profármaco que se convierte inmediatamente en un derivado 10-hidroxi,
también llamado derivado monohidroxi, y más recientemente se ha
denominado licarbazepina. La forma activa de la licarbazepina es el
enantiómero S, conocido como eslicarbazepina. Por lo tanto, la
oxcarbazepina realmente funciona a través de la conversión a
eslicarbazepina, que ahora está disponible como anticonvulsivo.
La oxcarbazepina tiene un presunto mecanismo de acción
anticonvulsivante igual que el de la carbamazepina, es decir, se une a la
conformación de canal abierto del VSSC en un sitio dentro del propio
canal en la subunidad ÿ (como en la figura 7-80). Sin embargo, la
oxcarbazepina parece tener algunas diferencias importantes con la
carbamazepina, que incluyen ser menos sedante, tener menos toxicidad
en la médula ósea y también tener menos interacciones con CYP450 3A4.
352
haciéndolo un agente más tolerable que es más fácil de dosificar. Por
otro lado, nunca se ha demostrado que la oxcarbazepina funcione en la
manía o depresión bipolar aguda. Sin embargo, debido a un mecanismo
de acción postulado similar pero a un mejor perfil de tolerabilidad, muchos
médicos han utilizado la oxcarbazepina y, más recientemente, la
eslicarbazepina "fuera de etiqueta", especialmente para la fase maníaca
del trastorno bipolar.
topiramato
El topiramato es otro compuesto aprobado como anticonvulsivo
y para la migraña, y recientemente, en combinación con
bupropión, para adelgazar en la obesidad.
El topiramato se ha probado en el trastorno bipolar, pero con
resultados ambiguos (cuadro 7-3). Parece estar asociado con la
pérdida de peso y, a veces, se administra como complemento de
medicamentos para la psicosis o estabilizadores del estado de ánimo
que causan aumento de peso, pero puede causar una sedación
inaceptable en algunos pacientes. El topiramato también se está
probando en varios trastornos por abuso de sustancias, incluido el abuso
de estimulantes y el alcoholismo. Sin embargo, el topiramato no es
claramente eficaz como estabilizador del estado de ánimo, ya sea a partir
de ensayos controlados aleatorios basados en la evidencia (que no son
consistentemente positivos) o de la práctica clínica.
Gabapentina y Pregabalina
Estos anticonvulsivos parecen tener poca o ninguna acción como
estabilizadores del estado de ánimo, sin embargo, son tratamientos
robustos para varias condiciones de dolor, desde el dolor neuropático
hasta la fibromialgia, y para varios trastornos de ansiedad, y se analizan
con más detalle en el Capítulo 8 sobre ansiedad y el Capítulo 9 sobre
dolor . .
Bloqueadores de canales de calcio (tipo L)
Hay varios tipos de canales de calcio, no solo los canales N
o P/Q vinculados a la secreción de neurotransmisores,
dirigidos por ligandos ÿ2ÿ y discutidos en el Capítulo 3 (ver Figuras 3-23
y 3-24), sino también canales L localizados en músculo liso vascular y
que son el objetivo de varios fármacos antihipertensivos y antiarrítmicos,
comúnmente llamados "bloqueadores de los canales de calcio". Los
canales de tipo L están ubicados en neuronas donde su función aún se
debate, y algunas pruebas anecdóticas sugieren que los bloqueadores
de los canales de calcio, especialmente los bloqueadores de los canales
de calcio de tipo dihidropiridina, pueden ser útiles para algunos pacientes
con trastorno bipolar.
riluzol
Este agente tiene acciones anticonvulsivas en modelos
preclínicos, pero fue desarrollado para retrasar la progresión.
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Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

de esclerosis lateral amiotrófica (ELA, o enfermedad de Lou remisión de los síntomas: tratar desde arriba y estabilizar desde
Gehrig). Teóricamente, el riluzol se une a las VSSC e impide la arriba (Figura 7-7) y tratar desde abajo y estabilizar desde abajo
liberación de glutamato, en una acción similar a la postulada para (Figura 7-8).
la lamotrigina (ver Figura 7-82). La idea es que la disminución de la
liberación de glutamato en la ELA evitaría la excitotoxicidad postulada TRATAMIENTOS FUTUROS PARA
que puede estar causando la muerte de las neuronas motoras en la TRASTORNOS DEL ESTADO DE ÁNIMO
ELA. La actividad excesiva de glutamato puede estar ocurriendo no
Dextrometorfano-bupropión y
solo en la ELA, sino también en la depresión bipolar, aunque esto no
dextrometorfano-quinidina
es necesariamente tan grave como para causar una pérdida neuronal
Como se discutió anteriormente, uno de los desarrollos
generalizada.
más interesantes en el tratamiento de la depresión unipolar

Las combinaciones son el estándar para tratar el trastorno bipolar
Trastorno
Dado el decepcionante número de pacientes que logran una
respuesta satisfactoria en el trastorno bipolar con monoterapia,
resistente en los últimos años ha sido la observación de que las
infusiones de dosis subanestésicas de ketamina o la administración
intranasal de esketamina pueden ejercer un efecto antidepresivo
inmediato y, a menudo, pueden reducir inmediatamente los

es más la regla que la excepción que los pacientes bipolares pensamientos suicidas. Dado que los efectos a menudo no se

reciban tratamientos combinados. mantienen durante más de unos pocos días, los investigadores han

Aunque el tratamiento de primera línea puede ser uno de buscado agentes orales similares a la ketamina que puedan tener

los agentes de serotonina/dopamina, si esto no logra controlar un inicio rápido, eficacia sostenida, mayor facilidad de administración y

adecuadamente la manía, se puede agregar otro tratamiento para mejor tolerabilidad en pacientes con enfermedad resistente al tratamiento.

la manía, como valproato o litio (Figura 7-83). Por otra parte, si los Varias de estas posibilidades están en desarrollo, a saber,

fármacos serotoninérgicos/dopaminérgicos no logran controlar varios antagonistas de NMDA con propiedades farmacológicas

adecuadamente la depresión, se puede agregar lamotrigina o, lo que adicionales. Un agente combina el antagonista de NMDA dextrometorfano

es controvertido, un inhibidor de la recaptación de monoaminas (fig. con el inhibidor CYP450 2D6 y bupropión NDRI (también conocido 7
7-83). El objetivo es cuatro tratamientos para la máxima como AXS-05), y el otro

Figura 7-83 Combinaciones de

Combos para Trastorno Bipolar
Combinaciones bipolares basadas en evidencia para Mania
+
Bloqueador 5HT/DA-litio bloqueador 5HT/DA
combinación
trastornos bipolares. La mayoría de los
pacientes con trastorno bipolar requerirán
tratamiento con dos o más agentes.
Las combinaciones con mayor evidencia de
manía incluyen la adición de un antagonista de la
serotonina/dopamina al litio o al valproato.
Las combinaciones que no están bien
litio estudiadas en ensayos controlados pero que
tienen alguna evidencia basada en la práctica
para la depresión incluyen una combinación de serotonina/

+ antagonista dopaminérgico más lamotrigina.

Aunque controvertido, algunos médicos agregan un
bloqueador 5HT/DA valproato inhibidor de la recaptación de monoaminas a un
bloqueador 5HT/DA
combinación de valproato antagonista de la serotonina/dopamina para la
depresión bipolar.
Combos bipolares basados en la práctica para la depresión

+
bloqueador 5HT/DA- Lamictal/
combo lamictal bloqueador 5HT/DA
lamotrigina

Combo cuidadoso

+ +
bloqueador 5HT/DA- Lamictal/ recaptación de
combo lamictal bloqueador 5HT/DA
lamotrigina monoamina
bloqueador

353
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
combina dextrometorfano con el inhibidor CYP450 2D6
quinidina (Figura 7-84). Esta última combinación ya ha sido
aprobada para tratar la risa y el llanto patológicos en el afecto
pseudobulbar. Una versión más nueva de la última combinación
ha deuterado la molécula de dextrometorfano y alterado la dosis
de quinidina (Figura 7-85).
La deuteración prolonga la vida media de un compuesto y permite
volver a patentar para el desarrollo comercial (la deuteración de
tetrabenazina se analizó previamente en el Capítulo 5 en la sección
sobre el tratamiento de la discinesia tardía y se ilustró en la figura
5-11B). Aunque está claro que el dextrometorfano tiene una afinidad
clínicamente relevante por el receptor NMDA, otras propiedades de
unión están menos caracterizadas, como la unión al receptor ÿ1 , la
inhibición de SERT y la unión débil de opiáceos ÿ (fig. 7-84). En
cuanto a todos los antagonistas de los receptores de NMDA
estudiados para la depresión resistente al tratamiento, no está claro
qué subtipos de receptores de NMDA se involucran con el
dextrometorfano, cuáles son los más importantes, y cuál es el papel
de la unión de los opioides ÿ1 o ÿ en la rápida respuesta antidepresiva.
acción.
El dextrometorfano se metaboliza rápidamente por
CYP450 2D6, lo que dificulta alcanzar niveles terapéuticos en
sangre después de la administración oral sin
dextrometorfano
(DXM)
NMDA
ÿ1
DIFÍCIL
ÿ1 NMDA
++
++
+ +
bupropión
CUAL
2D6
RED
INDR
354
administración concomitante de un inhibidor de CYP450 2D6.
Cada producto combinado agrega un inhibidor 2D6 (Figura
7-84). La quinidina es un inhibidor de 2D6 en dosis inferiores
a sus acciones cardiovasculares, y el bupropión no solo es un
NDRI (figuras 7-34 y 7-35) , sino también un inhibidor de 2D6.
Para el bupropión, como se discutió anteriormente y se ilustra
en las Figuras 7-34 y 7-35, además de la inhibición de 2D6,
existe el mecanismo antidepresivo asociado a la monoamina de
los NRDI (Figura 7-84) con el potencial de sinergia con el
mecanismo antagonista de NMDA de dextrometorfano. Ambos
productos combinados se encuentran en ensayos para la
depresión resistente al tratamiento con algunos resultados
iniciales prometedores, especialmente para el dextrometorfano-
bupropión, al que la FDA de EE. UU. ha otorgado el estatus de
terapia innovadora para el trastorno depresivo mayor y la designación
de vía rápida para la depresión resistente al tratamiento. Ambos
productos combinados también se encuentran en ensayos para la
agitación en la enfermedad de Alzheimer y muestran algunos
resultados iniciales prometedores, especialmente para el
dextrometorfano-bupropión, que recibió la designación de vía rápida
por parte de la FDA.
El tratamiento de la agitación en la demencia con dextrometorfano-
bupropión se analiza con más detalle en el Capítulo 12 sobre demencia.
Figura 7-84 Dextrometorfano–
bupropión y dextrometorfano–
quinidina. El dextrometorfano es un
antagonista débil del receptor de N-
metil-D-aspartato (NMDA), con mayor
afinidad de unión por el transportador
de serotonina (SERT) y los receptores
ÿ1D
ÿ1 . Se metaboliza rápidamente por
CYP450 2D6, lo que dificulta alcanzar
niveles sanguíneos terapéuticos sin la
administración concomitante de un inhibidor
DIFÍCIL
de CYP450 2D6. El dextrometorfano se está
estudiando en combinación con el inhibidor
de la recaptación de norepinefrina-dopamina
(NDRI) bupropión, que también inhibe el
CYP450 2D6, y en combinación con el
inhibidor del CYP450 2D6 quinidina.
ÿ1D
+
quinidina
2D6
quinidina
Machine Translated by Google
dextrometorfano deuterado
(Doble DXM)
NMDA
ÿ1D
ÿ1
Dual-DXM
DIFÍCIL
ÿ 1 ÿ1D
NMDA
++
++ +
Dextrometadona
La metadona es una mezcla racémica de dextro y
levometadona y se administra por vía oral como un
agonista opioide ÿ para el tratamiento asistido por medicamentos
del trastorno por uso de opioides. La actividad del opioide ÿ reside
principalmente en el enantiómero levo, y el enantiómero dextro
tiene una actividad antagonista de NMDA relativamente más
potente, sin una actividad agonista del opioide ÿ tan potente. El
enantiómero dextro (Figura 7-86) está en desarrollo clínico como
un tratamiento de inicio rápido de la depresión mayor con algunos
resultados clínicos iniciales prometedores. Al igual que para todos
los antagonistas de NMDA para la depresión resistente al
tratamiento (es decir, ketamina, esketamina y dextrometorfano),
la importancia relativa del antagonismo de NMDA, los receptores
de NMDA específicos a los que se dirige y las consecuencias
posteriores del antagonismo de NMDA recién ahora se están
aclarando, incluido el diferencias potenciales entre estos diversos
antagonistas de NMDA. Además, las propiedades de unión
adicionales de cada uno de estos agentes, incluidos
Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo
Figura 7-85 Dextrometorfano deuterado. Se
está desarrollando una formulación deuterada de
dextrometorfano en combinación con quinidina.
La deuteración extiende la vida media del dextrometorfano,
lo que a su vez afecta la dosis requerida de quinidina.
DIFÍCIL
7
dextrometadona, están menos caracterizados, como ÿ1
unión al receptor, inhibición de SERT y unión débil de opiáceos
ÿ (fig. 7-86). Es posible que estos agentes no actúen
simplemente como antagonistas de NMDA, sino que algún grado
de actividad agonista de opioides ÿ pueda guiar a los dímeros de
NMDA y receptores ÿ al explotar sus acciones de oposición
naturales, para crear un mayor efecto de NMDA en presencia de
ÿ estimulación que en ausencia de ella.
Este es el tema de mucha más investigación a medida que el
campo intenta aclarar el mecanismo de la respuesta antidepresiva
rápida asociada con el antagonismo de NMDA, y qué cartera de
acciones del receptor es óptima.
Psicoterapia asistida por alucinógenos
La psicoterapia ha competido tradicionalmente con la
psicofarmacología. Más recientemente, la psicoterapia y la
psicofarmacología se han considerado complementarias y la
mayoría de los buenos prescriptores de salud mental también
practican la psicoterapia. Hace tiempo que se reconoce
355
Machine Translated by Google
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
dextrometadona
NMDA
ÿ DIFÍCIL
DIFÍCIL
µ d
µ 5HT
2A NMDA d DIFÍCIL ÿ
++
++ +++
Figura 7-86 Dextrometadona. La metadona consta de dos enantiómeros,
dextro y levo. El enantiómero levo es un potente agonista del receptor de
opioides ÿ, mientras que el enantiómero dextro tiene un agonismo de opioides ÿ
menos potente y también es un antagonista de los receptores de N-metil D-
aspartato (NMDA). El enantiómero dextro de la metadona, la dextrometadona,
está en desarrollo clínico como tratamiento de inicio rápido para el trastorno
depresivo mayor.
que el uso de psicoterapia y medicación puede ser sinérgico
para muchos pacientes en términos de eficacia terapéutica y
resultados favorables a largo plazo, tal vez compartiendo
algunos vínculos neurobiológicos comunes, ya que ambos
pueden cambiar los circuitos cerebrales. La investigación
preclínica documenta cada vez más la psicoterapia como una
forma de aprendizaje que puede inducir cambios epigenéticos
en los circuitos cerebrales, lo que puede mejorar la eficiencia
del procesamiento de la información en las neuronas que
funcionan mal para mejorar los síntomas en los trastornos
psiquiátricos, al igual que las drogas. Una explotación clínica
reciente de la combinación de psicoterapia con psicofarmacología es una
356
MDMA
3,4-metileno-dioximetanfetamina
VMAT
Figura 7-87 3,4-Metileno-dioximetanfetamina (MDMA). MDMA es
un derivado de la anfetamina. La anfetamina es un inhibidor de la recaptación
de norepinefrina-dopamina (NDRI) con una inhibición adicional de VMAT2 que
provoca una mayor liberación de dopamina. MDMA es un inhibidor de la
serotonina, con una inhibición adicional de VMAT2 que provoca una mayor
liberación de serotonina.
La MDMA es interesante para el TEPT, la ansiedad y la depresión resistente
al tratamiento.
resurrección en el uso de alucinógenos para inducir un
estado de disociación en el que el paciente puede estar más
dispuesto a la entrada psicoterapéutica. Una idea es proporcionar
más información y claridad a los recuerdos suprimidos subyacentes.
Otra idea es utilizar la reexperimentación de recuerdos guiada por
psicoterapia, junto con técnicas para interferir con la reconsolidación
de recuerdos traumáticos para que sean "olvidados". Los estudios
en animales muestran que los recuerdos se consolidan inicialmente
en archivos de memoria relativamente permanentes, pero se vuelven
lábiles cuando se reactivan y, si no se reconsolidan después de
tener o modificar ese recuerdo, teóricamente se pueden borrar. Ese
es el objetivo de algunos tipos de psicoterapias asistidas por
alucinógenos: prevenir la reconsolidación de recuerdos traumáticos
dolorosos. Se han probado numerosos agentes en este paradigma
de psicoterapia asistida por disociación, desde la ketamina hasta los
alucinógenos MDMA y psilocibina, que se describen a continuación.
3,4-metilen-dioximetanfetamina (MDMA)
3,4-metilen-dioximetanfetamina (MDMA)
(Figura 7-87) es un derivado de la anfetamina que
transforma la anfetamina misma de un predominantemente inhibidor
de la recaptación de norepinefrina-dopamina con
Machine Translated by Google
Capítulo 7: Tratamientos para los trastornos del estado de ánimo

psilocibina
4-fosforiloxi-N,N-dimetiltriptamina

5HT2B

5HT2A 5HT2B

+++ 5HT1E 5HT6 5HT7

Y desfosforilación
++
+ ++

psilocina
N,N-dimetiltriptamina DMT

5HT2B

5HT7 5HT2B
5HT2A
5HT
+++ +++ 5HT1D 1E 5HT2C 5HT6 5HT5 5HT1B 5HT1A
++
+ ++ ++++
Figura 7-88 Psilocibina. El alucinógeno psilocibina es predominantemente un agonista 5HT2A, con acciones en algunos receptores de serotonina
adicionales. Se convierte rápidamente por desfosforilación en su metabolito activo, la psilocina. La psilocibina se está estudiando en la depresión,
la ansiedad y el TEPT.

inhibición del transportador de monoamina vesicular 2 (VMAT2) que
provoca una mayor liberación de dopamina (consulte el Capítulo 11
y Figuras 11-30 a 11-32) en un inhibidor de la recaptación de serotonina
más potente con inhibición de VMAT2 que también provoca una mayor
liberación de serotonina. el liberado
la serotonina es libre de actuar en todos los receptores de
serotonina, pero parece tener acciones profundas en la estimulación del 5HT2A
receptor, no muy diferente de otros alucinógenos.
La razón por la que la MDMA puede ser útil en la psicoterapia es que
puede producir sentimientos de mayor energía, placer,

357
Machine Translated by Google
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
y calidez emocional, y puede promover la confianza y la cercanía,
pero causar distorsiones y alucinaciones de
Percepción sensorial y del tiempo. La MDMA, también conocida
como "Éxtasis" o "Molly" (la jerga de Molecular), alguna vez fue
popular en la escena de los clubes nocturnos y en las "raves" (fiestas
de baile que duran toda la noche). Sus acciones agonistas en los
receptores 5HT2A pueden ser responsables del aumento de la
temperatura corporal que puede ocurrir después de tomar MDMA,
con daño a los órganos e incluso la muerte, especialmente cuando
se baila toda la noche y cuando se está deshidratado. La MDMA que
se obtiene en la calle suele estar contaminada con “sales de
baño” (catinonas sintéticas), metanfetamina, dextrometorfano, ketamina y/o
o cocaína, y a menudo se toma junto con marihuana y alcohol. La
MDMA pura es obviamente lo que se estudia en la psicoterapia
asistida por alucinógenos. MDMA está en pruebas de TEPT, ansiedad
y angustia existencial en pacientes terminales, ansiedad social en el
autismo, depresión refractaria al tratamiento, abuso de sustancias y
más.
psilocibina
Psilocibina (4-fosforiloxi-N,N-dimetiltriptamina)
(Figura 7-88), también conocido como alucinógeno en “hongos
mágicos”, tiene una estructura similar a la LSD (dietilamida del ácido
lisérgico) y ha sido usado y abusado por su capacidad de causar
“viajes” alucinógenos, psicodélicos y eufóricos. La psilocibina se
convierte rápidamente en su metabolito activo psilocina (N,N-
dimetiltriptamina o DMT) por desfosforilación. Ambos agentes se unen
a varios subtipos de receptores de serotonina (5HT1A, 5HT2A, 5HT2C
y otros), pero las acciones alucinógenas de ambos agentes están más
estrechamente relacionadas con las acciones agonistas en 5HT2A.
358
(Figura 7-88), ya que los antagonistas de 5HT2A (pero no los
antagonistas de dopamina D2 selectivos ) revierten los efectos de la
psilocibina en humanos. La psicosis estimulada por 5HT2A mediada
por alucinógenos se analizó en el capítulo 4 como una de las tres
principales teorías de la psicosis y se ilustró en la figura 4-52B. La
psilocibina ha sido designada como una terapia innovadora por la FDA
de EE. UU. para el tratamiento de la depresión. La psilocibina también
se está investigando ampliamente para la ansiedad y la angustia
existencial en pacientes terminales, el abuso de sustancias, el TEPT
y varias otras afecciones.
RESUMEN
En este extenso capítulo, hemos resumido los mecanismos
farmacológicos de acción de muchos agentes utilizados para
tratar la depresión mayor unipolar, especialmente aquellos que actúan
sobre los sistemas de monoamina. Más recientemente se han
introducido agentes que trabajan fuera del sistema de monoaminas,
concretamente en la neurotransmisión de glutamato y GABA. También
se analiza la combinación de fármacos para la resistencia al
tratamiento en la depresión unipolar. No solo se presenta el
tratamiento de la depresión unipolar, sino que se compara y contrasta
con el tratamiento del trastorno bipolar, desde la manía hasta la
depresión bipolar y la depresión con características mixtas. Se
discuten los agentes específicos para estas condiciones, que en su
mayoría son diferentes de aquellos para el tratamiento de la depresión
unipolar. Muchos de estos mismos agentes se usan en el tratamiento
de la psicosis y ese uso se analiza en el Capítulo 5. También se
presenta una breve sinopsis de los tratamientos futuros para los
trastornos del estado de ánimo.
Machine Translated by Google
Ansiedad, Trauma, 8 y Tratamiento
Dimensiones de los síntomas en los trastornos de ansiedad 359
¿Cuándo es la ansiedad un trastorno de ansiedad? 359
Síntomas superpuestos de depresión mayor y trastornos de
ansiedad 360
Síntomas superpuestos de diferentes trastornos de
ansiedad 362
La amígdala y la neurobiología del miedo 364
Bucles cortico-estriados-tálamo-corticales (CSTC) y la
neurobiología de la preocupación 365
Benzodiacepinas como fármacos para la ansiedad 366
Ligandos alfa-2-delta como ansiolíticos 366
Este capítulo proporcionará una breve descripción de los trastornos
de ansiedad, los trastornos traumáticos y sus síntomas y tratamientos.
Aquí se incluyen descripciones de cómo los síntomas de los trastornos
de ansiedad se superponen entre sí, y también con los síntomas del
trastorno depresivo mayor y con los síntomas de los trastornos
relacionados con el trauma y el estrés. Las descripciones clínicas y los
criterios diagnósticos formales se mencionan aquí sólo de pasada.
El lector debe consultar fuentes de referencia estándar para este
material. La discusión aquí enfatizará cómo el funcionamiento de
varios circuitos cerebrales y neurotransmisores, especialmente
aquellos centrados en la amígdala, impactan nuestra comprensión
de los síntomas del miedo, la preocupación y los recuerdos traumáticos.
El objetivo de este capítulo es familiarizar al lector con ideas
sobre los aspectos clínicos y biológicos de la ansiedad/síntomas
traumáticos para comprender los mecanismos de acción de los
diversos tratamientos.
Muchos de los tratamientos psicofarmacológicos se analizan
extensamente en otros capítulos. Para detalles de los mecanismos
de los muchos agentes usados para tratar la ansiedad que también
se usan para tratar la depresión unipolar (inhibidores de la recaptación
de monoamina), se remite al lector al Capítulo 7 sobre trastornos del
estado de ánimo y sus tratamientos; para aquellos agentes que se usan
para tratar la ansiedad y los trastornos traumáticos que también se usan
para tratar el dolor crónico (es decir, ciertos anticonvulsivos que inhiben
los canales de iones), se remite al lector al Capítulo 9 sobre dolor crónico
Serotonina y ansiedad 368
Hiperactividad noradrenérgica en la ansiedad 370
Condicionamiento del miedo versus extinción del miedo 370
Enfoques novedosos para el tratamiento de la ansiedad
Trastornos 374
Tratamientos para subtipos de trastornos de ansiedad 377
Trastorno de ansiedad generalizada 377
Trastorno de pánico 377
Trastorno de ansiedad social 377
TEPT 377
Resumen 378
y su tratamiento. Aunque todos los trastornos psiquiátricos pueden
beneficiarse de la psicoterapia, los trastornos de ansiedad/traumáticos
pueden tratarse de forma especialmente eficaz con psicoterapia. En
muchos casos, la psicoterapia para los trastornos de ansiedad puede
ser incluso más eficaz que el tratamiento farmacológico o puede mejorar
la eficacia de los agentes ansiolíticos. Las psicoterapias novedosas
destinadas a prevenir o revertir el condicionamiento del miedo y la
reconsolidación del miedo se mencionan brevemente aquí, pero para
obtener más detalles de la psicoterapia para la ansiedad, se remite al
lector a los textos de psiquiatría general y psicología clínica, así como a
los libros del autor que cubren tanto la psicofarmacología como la
psicoterapia. (ver lista de referencias). La discusión sobre la ansiedad y
sus trastornos en este capítulo enfatiza la neurobiología de la ansiedad
y el mecanismo de acción de los fármacos para la ansiedad.
El lector debe consultar los manuales de medicamentos estándar
(como la Psicofarmacología esencial de Stahl: la Guía del prescriptor)
para obtener detalles sobre las dosis, los efectos secundarios, las
interacciones entre medicamentos y otros temas relevantes para la
prescripción de estos medicamentos en la práctica clínica.
SÍNTOMA DIMENSIONES EN
DESÓRDENES DE ANSIEDAD
¿Cuándo es la ansiedad un trastorno de ansiedad?
La ansiedad es una emoción normal en circunstancias de amenaza
y se cree que es parte de la "lucha" evolutiva.
359
Machine Translated by Google
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
o huida” reacción de supervivencia. Mientras que puede ser normal o
incluso adaptativo estar ansioso cuando un tigre dientes de sable (o su
equivalente moderno) está atacando, hay muchas circunstancias en las
que la presencia de ansiedad es desadaptativa o excesiva y constituye un
trastorno psiquiátrico. La idea de la ansiedad como un trastorno psiquiátrico
está evolucionando rápidamente y se caracteriza por el concepto de
síntomas centrales de temor y preocupación excesivos (síntomas en el
centro de los trastornos de ansiedad en la figura 8-1), en comparación
con la depresión mayor, que se caracteriza por síntomas centrales del
estado de ánimo deprimido o pérdida de interés (síntomas en el centro
del trastorno depresivo mayor en la figura 8-1). Algunos trastornos
asociados con los síntomas de ansiedad, como el trastorno obsesivo-
compulsivo (TOC), ya no se clasifican como trastornos de ansiedad en
algunos manuales de diagnóstico, y aquí el TOC se analiza en el Capítulo
13 sobre trastornos impulsivos y compulsivos. Otros trastornos asociados
con los síntomas de ansiedad, como el trastorno de estrés postraumático
(TEPT), ya no se clasifican como trastornos de ansiedad en ciertos
manuales de diagnóstico, pero se analizan aquí en este capítulo.
Los síntomas de los trastornos de ansiedad se superponen
considerablemente con la depresión mayor (véanse los síntomas
relacionados con las características centrales que se muestran en la
figura 8-1), en particular la alteración del sueño, los problemas de
concentración y la fatiga y los síntomas psicomotores/de excitación. Cada
trastorno de ansiedad también tiene una gran cantidad de síntomas que
se superponen con otros trastornos de ansiedad (Figuras 8-2
hasta 8-5; véase también la figura 13-30). Los trastornos de ansiedad
también son ampliamente comórbidos, no solo con la depresión mayor,
sino también entre sí, ya que muchos pacientes califican con el tiempo
para un segundo o incluso un tercer trastorno de ansiedad concomitante
(Figuras 8-2 a 8-5). Finalmente, los trastornos de ansiedad son
frecuentemente comórbidos con muchas otras condiciones tales como
abuso de sustancias,
Superposición del trastorno depresivo mayor y los trastornos de ansiedad
fatiga
concentración psicomotor concentración
deprimido
estado animico interés/
dormir
Placer culpa/
dormir
inutilidad
suicidalidad apetito/
peso
depresivo mayor
trastorno
360
trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), trastorno
bipolar, trastornos del dolor, trastornos del sueño y más.
Entonces, ¿qué es un trastorno de ansiedad? Todos estos
trastornos parecen mantener las características centrales de
alguna forma de ansiedad o miedo junto con alguna forma de
preocupación, pero su historia natural a lo largo del tiempo muestra
que se transforman de uno a otro, para evolucionar hacia un
síndrome de expresión completa de los síntomas del trastorno de
ansiedad ( Figura 8-1) y luego retroceder a niveles subsindrómicos de
síntomas, solo para reaparecer nuevamente como el trastorno de
ansiedad original, un trastorno de ansiedad diferente (Figuras 8-2 a 8-5)
o depresión mayor (Figura 8-1). Si todos los trastornos de ansiedad
comparten síntomas centrales de miedo y preocupación (Figuras 8-1 y
8-6) , y como veremos más adelante en este capítulo, todos se tratan
básicamente con los mismos medicamentos, incluidos muchos de los
mismos medicamentos que tratan los principales trastornos de ansiedad.
depresión – ahora surge la pregunta de cuál es la diferencia entre un
trastorno de ansiedad y otro.
Además, uno podría preguntarse cuál es la diferencia entre la depresión
mayor y los trastornos de ansiedad. ¿Son todas estas entidades
realmente diferentes trastornos o son más bien diferentes aspectos de la
misma enfermedad?
Síntomas superpuestos de depresión mayor y
trastornos de ansiedad
Aunque los síntomas centrales de la depresión mayor (estado
de ánimo deprimido o pérdida de interés) difieren de los síntomas
centrales de los trastornos de ansiedad (miedo y preocupación),
existe una gran superposición con los otros síntomas considerados
diagnósticos tanto para un episodio de depresión mayor como para
varios trastornos de ansiedad diferentes (Figura 8-1). Estos síntomas
superpuestos incluyen problemas con el sueño, la concentración y la
fatiga, así como trastornos psicomotores/
síntomas de excitación (Figura 8-1). Por lo tanto, es fácil ver cómo
la ganancia o la pérdida de unos pocos síntomas adicionales pueden
transformar un episodio depresivo mayor en un episodio de ansiedad.
Figura 8-1 Superposición del
trastorno depresivo mayor y los
trastornos de ansiedad. Aunque los
síntomas centrales de los trastornos
fatiga de ansiedad (ansiedad y preocupación)
excitación difieren de los síntomas centrales de la
depresión mayor (pérdida de interés y estado
de ánimo depresivo), existe una superposición
ansiedad considerable entre el resto de los síntomas
preocuparse
ataques de pánico
asociados con estos trastornos (compárese
fóbico
evitación los “trastornos de ansiedad” acertijo de la
derecha al acertijo del “trastorno depresivo
irritabilidad compulsiones
músculo mayor” de la izquierda). Por ejemplo, la fatiga,
tensión las dificultades para dormir, los problemas de
concentración y los síntomas psicomotores/de
excitación son comunes a ambos tipos de trastornos.
desórdenes de ansiedad
Machine Translated by Google
Capítulo 8: Ansiedad, trauma y tratamiento

Figura 8-2 Trastorno de ansiedad

generalizado generalizada. Los síntomas típicamente
ansiedad asociados con el trastorno de ansiedad
generalizada se muestran aquí. Éstos incluyen
trastorno
los síntomas centrales de ansiedad y
preocupación generalizadas, así como
aumento de la excitación, fatiga, dificultad para
concentrarse, problemas para dormir, irritabilidad
fatiga
y tensión muscular. Muchos de estos síntomas,
concentración incluidos los síntomas centrales, también están
excitación presentes en otros trastornos de ansiedad.

generalizado
ansiedad/ generalizado
miedo preocuparse

dormir

irritabilidad músculo
tensión

Figura 8-3 Trastorno de pánico. Los

síntomas característicos del trastorno
pánico de pánico se muestran aquí e incluyen los
trastorno síntomas centrales de la ansiedad
anticipatoria, así como la preocupación por
los ataques de pánico; Los síntomas
asociados son los propios ataques de pánico
inesperados y la evitación fóbica u otros
cambios de comportamiento asociados con
la preocupación por los ataques de pánico.

8
anticipado preocuparse inesperado
ansiedad/ sobre el pánico ataques de pánico
miedo ataques

fóbico
evitación/
conductual
cambio

(Figura 8-1) o un trastorno de ansiedad en otro (Figuras 8-2 a
8-5).
Desde un punto de vista terapéutico, puede que
importe poco cuál sea el diagnóstico específico en este espectro
de trastornos (Figuras 8-1 a 8-5). Es decir, los tratamientos
psicofarmacológicos pueden no ser muy diferentes para un
paciente que actualmente califica para un episodio depresivo
mayor más el síntoma de ansiedad (pero no un trastorno de
ansiedad) versus un paciente que actualmente califica para un
episodio depresivo mayor más un trastorno de ansiedad
comórbido. Si bien puede ser útil para realizar diagnósticos
específicos para el seguimiento de los pacientes a lo largo del
tiempo y para documentar la evolución de los síntomas,
el énfasis desde un punto de vista psicofarmacológico es
cada vez más adoptar una estrategia terapéutica basada
en síntomas para pacientes con cualquiera de estos
trastornos porque el cerebro no está organizado según el
DSM, sino según circuitos cerebrales con localización
topográfica de función. Es decir, los tratamientos específicos
se pueden adaptar al paciente individual al deconstruir
cualquier trastorno que tenga el paciente en una lista de los
síntomas específicos que experimenta un paciente determinado
(consulte las Figuras 8-2 a 8-5). Luego, estos síntomas se
comparan con circuitos cerebrales hipotéticamente defectuosos,
regulados por neurotransmisores específicos, con el fin de
seleccionar y procesar racionalmente.

361
Machine Translated by Google
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 8-4 Trastorno de ansiedad social.

Los síntomas del trastorno de ansiedad social,
ansiedad social que se muestran aquí, incluyen los síntomas
trastorno centrales de ansiedad o miedo sobre el
desempeño social más la preocupación por la
exposición social. Los síntomas asociados son
los ataques de pánico que son predecibles y
esperados en ciertas situaciones sociales, así
fatiga
como la evitación fóbica de esas situaciones.
situaciones
concentración
excitación

social/
actuación preocuparse esperado
ansiedad/ sobre ataques de pánico
miedo
exposición
dormir
fóbico
evitación/
conductual
cambio

Figura 8-5 Trastorno de estrés

postraumático (TEPT). Los síntomas
TEPT característicos del PTSD se muestran aquí.
Estos incluyen los síntomas centrales de
ansiedad mientras se vuelve a experimentar
el evento traumático, así como la preocupación
por tener otros síntomas de PTSD, como una
mayor excitación y respuestas de sobresalto,
dificultades para dormir, incluidas pesadillas, y
conductas de evitación. El PTSD ahora se
excitación clasifica como un trastorno relacionado con el
estrés en lugar de un trastorno de ansiedad, y
se considera un trastorno de hiperexcitación.
ansiedad/
re
experimentando preocuparse

dormir
evitación

combinar tratamientos psicofarmacológicos para eliminar
los síntomas al aumentar la eficiencia del procesamiento de
la información en los circuitos cerebrales que funcionan mal y,
por lo tanto, hacer que el paciente entre en remisión.
Esto se discutió extensamente en el Capítulo 6 sobre trastornos
del estado de ánimo y se ilustró en las Figuras 6-42 a 6-44.
Síntomas superpuestos de diferentes trastornos de ansiedad en el resto de este capítulo.
Aunque existen diferentes criterios de diagnóstico para
diferentes trastornos de ansiedad (Figuras 8-2 a 8-5), estos
cambian constantemente y muchos ya ni siquiera consideran
que el TOC o el TEPT sean trastornos de ansiedad (el TOC se
analiza en el Capítulo 13 sobre impulsividad). . Todos los trastornos
de ansiedad tienen síntomas superpuestos de ansiedad/
el miedo junto con la preocupación (Figura 8-6). Se ha
logrado un progreso notable en la comprensión del circuito
subyacente al síntoma central de ansiedad/miedo basado en una
explosión de investigación neurobiológica sobre la amígdala (Figuras
8-7 a 8-14). Los vínculos entre la amígdala, los circuitos del miedo
y los tratamientos para los síntomas de ansiedad/miedo en el
espectro de los trastornos de ansiedad, trauma y estrés se analizan
La preocupación es el segundo síntoma central compartido
en todo el espectro de los trastornos de ansiedad (Figura 8-7).
Este síntoma está hipotéticamente relacionado con el
funcionamiento de los bucles cortico-estriado-tálamo-cortical
(CSTC). Los vínculos entre los "bucles de preocupación" CSTC y los tratamientos

362
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Capítulo 8: Ansiedad, trauma y tratamiento

Ansiedad: el fenotipo Figura 8-6 Ansiedad: el fenotipo.

La ansiedad se puede deconstruir o descomponer
en los dos síntomas principales del miedo y la
preocupación. Estos síntomas están presentes
en todos los trastornos de ansiedad, aunque lo
que los desencadena puede diferir de uno
desorden al siguiente.

deconstruir el síndrome...
ansiedad

miedo
- pánico
- fobia

preocuparse
...en síntomas - miseria ansiosa
- expectativa
aprensiva
- obsesiones

Figura 8-7 Vinculación de los síntomas de

Asociar los síntomas de la ansiedad con las regiones del cerebro ansiedad a los circuitos. Los síntomas de
y circuitos que los regulan ansiedad y miedo (p. ej., pánico, fobias) están
regulados por un circuito centrado en la amígdala.
La preocupación, por otro lado, está regulada
centrado en la amígdala por un circuito cortico-estriado-tálamo-cortical
circuito
(CSTC). Estos circuitos pueden estar
involucrados en todos los trastornos de
8
miedo ansiedad, y los diferentes fenotipos no reflejan
un circuito único sino un mal funcionamiento
- pánico
divergente dentro de esos circuitos.
- fobia

preocuparse

- miseria ansiosa
- expectativa
aprensiva
- obsesiones
cortico-estriado
tálamo-cortical
circuito

para el síntoma de preocupación en todo el espectro de los
trastornos de ansiedad se analizan más adelante en este
capítulo (véanse también las figuras 8-15 a 8-20). Veremos
que lo que diferencia un trastorno de ansiedad de otro puede
no ser la localización anatómica o los neurotransmisores que
regulan el miedo y la preocupación en cada uno de estos trastornos
(Figuras 8-6 y 8-7), sino la naturaleza específica del mal
funcionamiento dentro de estos mismos circuitos. en diversos
trastornos de ansiedad. Es decir, en general
Trastorno de ansiedad, el mal funcionamiento en la amígdala y
los bucles de preocupación CSTC pueden ser hipotéticamente
persistentes e incesantes, pero no graves (Figura 8-2), mientras
que el mal funcionamiento puede ser teóricamente intermitente
pero catastrófico de una manera inesperada para el trastorno de
pánico (Figura 8-3) o de una manera esperada para la ansiedad
social (Figura 8-4). El mal funcionamiento del circuito puede tener
un origen traumático y estar condicionado en el PTSD (Figura 8-5).

363
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
LA AMÍGDALA Y LA
NEUROBIOLOGÍA DEL MIEDO
La amígdala, un centro cerebral con forma de almendra ubicado
cerca del hipocampo, tiene conexiones anatómicas importantes
que le permiten integrar información sensorial y cognitiva, y luego
determinar si habrá una respuesta de miedo. Específicamente, el
afecto o sentimiento de miedo puede regularse a través de las
conexiones recíprocas que comparte la amígdala con áreas clave de
la corteza prefrontal que regulan las emociones, a saber, la corteza
orbitofrontal y la corteza cingulada anterior (Figura 8-8). Sin embargo,
el miedo no es sólo un sentimiento. La respuesta de miedo también
puede incluir respuestas motoras. Según las circunstancias y el
temperamento de cada uno, esas respuestas motoras pueden ser
luchar, huir o quedarse quieto. Las respuestas motoras del miedo están
reguladas en parte por las conexiones entre la amígdala y el área gris
periacueductal del tronco encefálico (Figura 8-9).
También hay reacciones endocrinas que acompañan al miedo,
en parte debido a las conexiones entre la amígdala y el hipotálamo,
que provocan cambios en el eje HPA (hipotalámico-pituitario-
suprarrenal) y, por lo tanto, en los niveles de cortisol. Un aumento
rápido de cortisol puede mejorar la supervivencia cuando se
encuentra con un problema real, pero a corto plazo.
Afecto del miedo
CAC
DE C
amígdala
sobreactivación
miedo
Figura 8-8 Efecto del miedo. Los sentimientos de miedo están
regulados por conexiones recíprocas entre la amígdala y la corteza
cingulada anterior (ACC) y la amígdala y la corteza orbitofrontal (OFC).
Específicamente, puede ser que la sobreactivación de estos circuitos
produzca sentimientos de miedo.
364
amenaza. Sin embargo, la activación crónica y persistente de este
aspecto de la respuesta del miedo puede conducir a un aumento de
la comorbilidad médica, incluido un aumento de las tasas de
enfermedad de las arterias coronarias, diabetes tipo 2 y accidente
cerebrovascular (Figura 8-10), y también potencialmente a la atrofia
del hipocampo, como se discutió. en el Capítulo 6 y se muestra en la
Figura 6-30. La respiración también puede cambiar durante una
respuesta de miedo, regulada en parte por las conexiones entre la
amígdala y el núcleo parabraquial en el tronco encefálico (Figura 8-11).
Una respuesta adaptativa al miedo es acelerar la frecuencia respiratoria
cuando se tiene una reacción de lucha/huida para mejorar la
supervivencia, pero, en exceso, esto puede provocar síntomas no
deseados de dificultad para respirar, exacerbación del asma o una
falsa sensación de estar asfixiado (Figura 8-11), todos los síntomas
comunes durante la ansiedad, y especialmente durante los ataques de
ansiedad como los ataques de pánico.
El sistema nervioso autónomo está sintonizado con el miedo
y es capaz de desencadenar respuestas del sistema cardiovascular,
como aumento del pulso y la presión arterial para reacciones de
lucha/huida y supervivencia durante amenazas reales.
Estas respuestas autonómicas y cardiovasculares están
mediadas por conexiones entre la amígdala y el locus coeruleus,
hogar de los cuerpos celulares noradrenérgicos (Figura 8-12; las
neuronas noradrenérgicas se analizan en
Evitación
PAG
d
amígdala
respuesta de miedo
sobreactivación respuestas motoras
gris periacueductal
lucha de vuelo
o
congelar
Figura 8-9 Respuestas motoras de miedo. Los sentimientos de
miedo pueden expresarse a través de conductas como la evitación,
que en parte está regulada por conexiones recíprocas entre la amígdala
y la sustancia gris periacueductal (PAG). La evitación en este sentido
es una respuesta motora y puede ser análoga a congelarse bajo amenaza.
Otras respuestas motoras son luchar o huir (huir) para sobrevivir
a las amenazas del entorno.
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Salida endocrina del miedo
hipotálamo
d
amígdala
respuesta de miedo
sobreactivación endocrino
hipotálamo
cortisol
enfermedad de la arteria coronaria
diabetes tipo 2
carrera
Figura 8-10 Salida endocrina del miedo. La respuesta de miedo puede
caracterizarse en parte por efectos endocrinos, como aumentos en el
cortisol, que ocurren debido a la activación del eje hipotálamo-pituitario-
suprarrenal (HPA) por parte de la amígdala. La activación prolongada de
HPA y la liberación de cortisol pueden tener importantes implicaciones para
la salud, como un mayor riesgo de enfermedad arterial coronaria, diabetes
tipo 2 y accidente cerebrovascular.
El Capítulo 6 y las vías noradrenérgicas y las neuronas se
ilustran en las Figuras 6-12 a 6-16). Cuando las respuestas
autonómicas son repetitivas, inapropiadas o crónicas como
parte de un trastorno de ansiedad, esto puede conducir a
aumentos en la aterosclerosis, isquemia cardíaca, hipertensión,
infarto de miocardio e incluso muerte súbita (Figura 8-12). ¡“Muerte
de miedo” puede no ser siempre una exageración o una forma de
hablar! Finalmente, la ansiedad puede desencadenarse
internamente a partir de recuerdos traumáticos almacenados en el
hipocampo y activados por conexiones con la amígdala (Figura
8-13), especialmente en condiciones como el PTSD.
El procesamiento de la respuesta al miedo está
regulado por numerosas conexiones neuronales que entran
y salen de la amígdala. Cada conexión utiliza
neurotransmisores específicos que actúan en receptores
específicos (Figura 8-14). Lo que se sabe acerca de estas
conexiones no es solo que varios neurotransmisores están
involucrados en la producción de síntomas de ansiedad a nivel
de la amígdala, sino que numerosos fármacos ansiolíticos tienen
acciones sobre estos sistemas de neurotransmisores específicos
para aliviar los síntomas de ansiedad y miedo . 8-14).
Los reguladores neurobiológicos conocidos de la amígdala
Capítulo 8: Ansiedad, trauma y tratamiento
Salida de respiración
d
amígdala PBN
respuesta de miedo
sobreactivación respiratorio
núcleo parabraquial
la frecuencia respiratoria
dificultad para respirar
asma
Figura 8-11 Salida respiratoria. Pueden ocurrir cambios en la
respiración durante una respuesta de miedo; estos cambios están
regulados por la activación del núcleo parabraquial (PBN) a través de la amígdala.
La activación inapropiada o excesiva de la PBN puede conducir no solo a
aumentos en la tasa de respiración, sino también a síntomas como dificultad
para respirar, exacerbación del asma o sensación de estar asfixiado.
incluyen los neurotransmisores GABA, serotonina y 8
norepinefrina, y los canales de calcio dependientes de voltaje.
No es sorprendente que los ansiolíticos conocidos actúen
hipotéticamente sobre estos mismos neurotransmisores para
mediar en sus acciones terapéuticas.
CORTICO-RAYADO-TALAMO
BUCLES CORTICALES (CSTC)
Y LA NEUROBIOLOGÍA DE
PREOCUPARSE
El segundo síntoma central de los trastornos de ansiedad, a
saber, la preocupación, involucra hipotéticamente otro circuito
único (Figura 8-15). La preocupación, que puede incluir miseria
ansiosa, expectativas aprensivas, pensamiento catastrófico y
obsesiones, está hipotéticamente vinculada a los bucles de
retroalimentación CSTC de la corteza prefrontal (Figura 8-15 y
Figura 8-16). Algunos expertos teorizan que circuitos de
retroalimentación CSTC similares regulan los síntomas relacionados
de cavilaciones, obsesiones y delirios, siendo todos estos síntomas
tipos de pensamientos recurrentes. Se sabe que varios
neurotransmisores y reguladores modulan estos circuitos, incluidos
la serotonina, GABA, dopamina, norepinefrina,
365
Machine Translated by Google
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
Salida autonómica del miedo
LC
C
d
amígdala
respuesta de miedo
sobreactivación cardiovascular
locus coeruleus
aterosclerosis
isquemia cardiaca
PA
Variabilidad de recursos humanos
YO
la muerte súbita
Figura 8-12 Salida autonómica del miedo. Las respuestas autonómicas
se asocian típicamente con sentimientos de miedo. Estos incluyen
aumentos en la frecuencia cardíaca (FC) y la presión arterial (PA), que
están regulados por conexiones recíprocas entre la amígdala y el locus
coeruleus (LC). La activación a largo plazo de este circuito puede conducir
a un mayor riesgo de aterosclerosis, isquemia cardíaca, cambios en la PA,
disminución de la variabilidad de la frecuencia cardíaca, infarto de miocardio
(IM) o incluso muerte súbita.
glutamato y canales iónicos dependientes de voltaje (Figura
8-15), que se superponen en gran medida con muchos de
los mismos neurotransmisores y reguladores que se sabe que
modulan la amígdala (Figura 8-14).
BENZODIAZEPINAS COMO MEDICAMENTOS
PARA LA ANSIEDAD
En la figura 8-18 se muestra una noción simplificada de cómo
las benzodiazepinas pueden modular la salida excesiva de la
amígdala durante las respuestas de miedo en los trastornos de
ansiedad . La actividad excesiva de la amígdala (que se muestra
en las Figuras 8-8 a 8-12 y en la Figura 8-17A) se reduce
teóricamente con las benzodiazepinas. Estos agentes aumentan
la inhibición fásica de GABA (ácido ÿ-aminobutírico) mediante la
modulación alostérica positiva de los receptores GABAA
postsinápticos (consulte el Capítulo 6 para obtener una explicación
de la modulación alostérica positiva de las benzodiazepinas en los
receptores GABAA y las Figuras 6-20 a 6-23). Las acciones
ansiolíticas de las benzodiazepinas están hipotéticamente en los
receptores GABAA localizados dentro de la amígdala, donde
366
El hipocampo:
El traficante de miedo interno
amígdala
hipocampo
Figura 8-13 El hipocampo y la reexperimentación. La ansiedad puede
desencadenarse no solo por un estímulo externo sino también por los
recuerdos de un individuo. Los recuerdos traumáticos almacenados en
el hipocampo pueden activar la amígdala, haciendo que la amígdala, a su
vez, active otras regiones del cerebro y genere una respuesta de miedo.
Esto se denomina reexperimentación y es una característica particular del
trastorno de estrés postraumático.
las benzodiazepinas hipotéticamente mitigan las salidas
asociadas al miedo, reduciendo así el síntoma del miedo (Figura
8-17B). Las benzodiazepinas que interactúan en subtipos de
receptores GABAA se analizan en el Capítulo 6 y se ilustran en
las Figuras 6-19 a 6-23. En teoría, las benzodiacepinas también
modulan la salida excesiva de los bucles de preocupación (figura
8-18A) al potenciar las acciones de las interneuronas inhibitorias en
los circuitos CSTC (figura 8-18B), lo que reduce el síntoma de
preocupación.
LIGANDOS ALFA-2-DELTA COMO
ANXIOLITICOS
Hemos discutido los canales de calcio sensibles al voltaje
(VSCC) en el Capítulo 3 y hemos ilustrado los subtipos presinápticos
N y P/Q de VSCC y su papel en la liberación de neurotransmisores
excitatorios (véanse las Figuras 3-18 y 3-22) .
a 3-24). La gabapentina y la pregabalina, también conocidas
como ligandos ÿ2ÿ ya que se unen a la subunidad ÿ2ÿ de los
VSCC presinápticos N y P/Q, bloquean la liberación de
neurotransmisores excitadores como el glutamato que se produce
cuando la neurotransmisión es excesiva, como se postula en la
amígdala para causar miedo ( Figura 8-17A) y en circuitos CSTC para
causar preocupación (Figura 8-18A). Hipotéticamente, los ligandos
ÿ2ÿ se unen a VSCC demasiado activos y abiertos en la amígdala
(Figura 8-17C) para reducir el miedo, y en los circuitos CSTC (Figura
8-18C) para reducir la preocupación. Los ligandos ÿ2ÿ pregabalina y
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Capítulo 8: Ansiedad, trauma y tratamiento

Asociar los síntomas con regiones del cerebro, circuitosaFigura 8-14 Vinculación de los síntomas de ansiedad
ycircuitos
los de los neurotransmisores.

Neurotransmisores que los regulan Los síntomas de ansiedad/miedo están

asociados con el mal funcionamiento de los
circuitos centrados en la amígdala; los
5HT
neurotransmisores que regulan estos circuitos
FRENTE
incluyen la serotonina (5HT), el ácido ÿ-aminobutírico
(GABA), el glutamato, el factor liberador de corticotropina
glutamato (CRF) y la noradrenalina (NE), entre otros. Además, los
canales iónicos controlados por voltaje están involucrados
en la neurotransmisión dentro de estos circuitos.

centrado en la amígdala
FRC/HPA
circuito

miedo

- pánico
- fobia nordeste

controlado por voltaje

canales iónicos

Figura 8-15 Vinculación de los síntomas de

Asociar los síntomas con regiones del cerebro, circuitos y
preocupación a los circuitos de los neurotransmisores.

Neurotransmisores que los regulan Los síntomas de preocupación, como la miseria

ansiosa, las expectativas aprensivas, el
pensamiento catastrófico y las obsesiones, están
5HT asociados con el mal funcionamiento de los bucles
FRENTE
corticoestriados-tálamo-corticales, que están regulados
por la serotonina (5HT), el ácido ÿ-aminobutírico (GABA),
Y la dopamina (DA), norepinefrina (NE), glutamato y
canales iónicos dependientes de voltaje.

circuito tálamo-
nordeste
cortical cortico-estriado
"bucle de preocupación"

preocuparse 8
- miseria ansiosa
- expectativa glutamato
aprensiva
- obsesiones controlado por voltaje
canales iónicos
Afecto del miedo
Figura 8-16 Circuito de preocupaciones/
Preocupación/Obsesiones obsesiones. Aquí se muestra un bucle corticoestriado
ps tálamo-cortical que se origina y termina en la corteza
prefrontal dorsolateral (DLPFC). La sobreactivación
de este circuito puede generar preocupaciones u
obsesiones.
DLPFC
FC

preocuparse

tálamo cuerpo estriado

sobreactivación

367
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 8-17 Posibles acciones terapéuticas

Amígdala hiperactiva y miedo
de los medicamentos sobre la ansiedad/
miedo. (A) La ansiedad/miedo patológicos
pueden ser causados por la sobreactivación de
los circuitos de la amígdala. (B) Los agentes
PAG hipotálamo GABAérgicos como las benzodiazepinas pueden
CAC aliviar la ansiedad/miedo al mejorar las acciones
LC inhibitorias fásicas en los receptores GABAA
postsinápticos dentro de la amígdala.
DE C áreas de sobreactivación (C) Agentes que se unen a la subunidad ÿ2ÿ del
PBN d
amígdala voltaje presináptico N y P/Q
A Los canales de calcio sensibles pueden bloquear
MIEDO
la liberación excesiva de glutamato en la amígdala
Acciones terapéuticas de las benzodiazepinas Acciones terapéuticas de los ligandos alfa-2-delta y por lo tanto reducir los síntomas de ansiedad.
a 2d
acción (D) La amígdala recibe información de las neuronas
serotoninérgicas, que pueden tener un efecto
inhibitorio sobre algunas de sus salidas. Por lo tanto,
los agentes serotoninérgicos pueden aliviar la
ansiedad/miedo al aumentar la entrada de serotonina
en la amígdala.
Areas de
Areas de normalizado
normalizado activación
acción GABA
activación
FRENTE = 2 ligando
B neurona C MIEDO
MIEDO ÿ 2 acción ÿ

Acciones terapéuticas de los agentes serotoninérgicos

5HT
neurona
Areas de
normalizado
acción 5HT activación

MIEDO
D

La gabapentina ha demostrado acciones ansiolíticas en el trastorno de ansiedad han demostrado ser tratamientos efectivos para los trastornos de ansiedad.

social y el trastorno de pánico, está aprobada para el tratamiento de la ansiedad De hecho, los principales tratamientos

en algunos países y también ha demostrado ser eficaz para el tratamiento de la para los trastornos de ansiedad en la actualidad son cada vez más

epilepsia y ciertas afecciones dolorosas, incluido el dolor neuropático y la medicamentos desarrollados originalmente como medicamentos para la

fibromialgia. Las acciones de los ligandos ÿ2ÿ sobre los VSCC se analizan e depresión. La serotonina es un neurotransmisor clave que inerva la amígdala,

ilustran en el Capítulo 9 sobre el dolor. Alfa-2- así como todos los elementos de los circuitos CSTC, a saber, la corteza prefrontal,

el cuerpo estriado y el tálamo, y por lo tanto está preparada para regular los

Los ligandos delta claramente tienen diferentes mecanismos de acción en síntomas del miedo y la preocupación (las vías de la serotonina se analizan en

comparación con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina los capítulos 5 y 6 e ilustrado en la Figura 6-40). La mayoría de los medicamentos

(ISRS) o las benzodiazepinas y, por lo tanto, pueden ser útiles para los para la depresión que pueden aumentar la producción de serotonina mediante el

pacientes que no responden bien a los ISRS/IRSN (serotonina- bloqueo del transportador de serotonina (SERT) también son efectivos para

inhibidores de la recaptación de norepinefrina) o benzodiazepinas. reducir los síntomas de ansiedad y miedo en uno u otro de los trastornos de

Además, los ligandos ÿ2ÿ pueden ser útiles para combinar con ISRS/ ansiedad/trauma ilustrados en las Figuras 8-2 a 8-5. a saber, trastorno de

IRSN o benzodiazepinas en pacientes con respuesta parcial y que no ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad social y PTSD

están en remisión. (y también TOC en la figura 13-30).

SEROTONINA Y ANSIEDAD
Dado que los síntomas, circuitos y neurotransmisores relacionados con los
trastornos de ansiedad se superponen ampliamente con los del trastorno
depresivo mayor (Figura 8-1), no sorprende que muchos fármacos desarrollados
para la depresión
Dichos agentes incluyen los bien conocidos ISRS (en el Capítulo 7, con su
mecanismo de acción ilustrado en las Figuras 7-11 a 7-15), así como los
IRSN (serotonina-
inhibidores de la recaptación de norepinefrina; también discutidos en el
Capítulo 7, con su mecanismo de acción ilustrado en la Figura 7-32 y las
Figuras 7-11 a 7-15).

368
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Capítulo 8: Ansiedad, trauma y tratamiento

Circuitos CSTCAfecto
hiperactivos y preocupación
del miedo
preocuparse

Acciones Terapéuticas de Acciones Terapéuticas de

Benzodiazepinas Ligandos alfa-2-delta

preocuparse

preocuparse

FRENTE
neurona

B C
2 acción 8

Acciones Terapéuticas de
Agentes serotoninérgicos

preocuparse

D
5HT
neurona

Figura 8-18 Acciones terapéuticas potenciales de los medicamentos sobre la preocupación. (A) La preocupación patológica puede ser causada por la sobreactivación de los circuitos
córtico estriado-tálamo-cortical (CSTC). (B) Los agentes GABAérgicos como las benzodiazepinas pueden aliviar la preocupación al mejorar las acciones de las interneuronas GABA
inhibidoras dentro de la corteza prefrontal. (C) Los agentes que se unen a la subunidad ÿ2ÿ de los canales de calcio sensibles al voltaje N y P/Q presinápticos pueden bloquear la liberación
excesiva de glutamato en los circuitos CSTC y, por lo tanto, reducir los síntomas de preocupación. (D)
La corteza prefrontal, el cuerpo estriado y el tálamo reciben información de las neuronas serotoninérgicas, que pueden tener un efecto inhibitorio sobre la producción.
Por lo tanto, los agentes serotoninérgicos pueden aliviar la preocupación al mejorar la entrada de serotonina (5HT) dentro de los circuitos CSTC.

369
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
Un agonista parcial de la serotonina 1A (5HT1A) , la buspirona, se
reconoce como un fármaco para el trastorno de ansiedad generalizada,
pero no para el tratamiento de los otros subtipos de trastornos de ansiedad/
trauma. Los agonistas parciales de 5HT1A como agentes potenciadores de
los fármacos para la depresión también se mencionan en el Capítulo 7, al
igual que los fármacos para la depresión que combinan 5HT1A
agonismo parcial con inhibición de la recaptación de serotonina (es decir,
inhibidores de la recaptación de agonistas parciales de serotonina
[SPARI] y vilazodona, véanse las figuras 7-23 a 7-27), que teóricamente
deberían tener acciones ansiolíticas además de antidepresivas. Las
propiedades agonistas parciales de 5HT1A de numerosos fármacos para la
psicosis también se analizan en el capítulo 5 y se ilustran en las figuras 5-22
y 5-23, y las acciones posteriores de la estimulación del receptor 5HT1A se
analizan en el capítulo 4 y se ilustran en la figura 4-44.
En teoría, las posibles acciones ansiolíticas de la buspirona
podrían deberse a las acciones agonistas parciales de 5HT1A tanto
a nivel presináptico como postsináptico de 5HT1A.
receptores (Figuras 7-23 a 7-27), acciones en ambos sitios que dan
como resultado una mayor actividad serotoninérgica en proyecciones a
la amígdala (Figura 8-17D), corteza prefrontal, cuerpo estriado y tálamo
(Figura 8-18D), y así reducir miedo y preocupación, así como otros síntomas
tanto del trastorno de ansiedad generalizada como de la depresión mayor
(Figura 8-1). En teoría, los ISRS y los SNRI hacen lo mismo (Figuras 8-17D
y 8-18D). Dado que el inicio de la acción ansiolítica de la buspirona se
retrasa, al igual que ocurre con los fármacos para la depresión, esto ha
llevado a creer que los agonistas de 5HT1A ejercen sus efectos terapéuticos
en virtud de eventos neuronales adaptativos y eventos del receptor (Figuras
7-10 a 7- 15 y Figuras 7-23 a 7-27), en lugar de simplemente por la
ocupación aguda de los receptores 5HT1A.
De esta forma, el presunto mecanismo de acción de los agonistas
parciales de 5HT1A es análogo al uso de varios fármacos para la depresión,
incluidos los ISRS y los IRSN. Estas acciones difieren bastante en el
momento del uso de las benzodiazepinas para la ansiedad, ya que las
benzodiazepinas actúan de forma aguda por la ocupación de los receptores
de benzodiazepinas y no con un retraso debido a la adaptación de los
receptores.
NORADRENÉRGICO
HIPERACTIVIDAD EN LA ANSIEDAD
La norepinefrina es otro neurotransmisor con una entrada
reguladora importante para la amígdala (figura 8-19A) y para la
corteza prefrontal y el tálamo en los circuitos CSTC (figura 8-20A). La
producción excesiva de noradrenérgicos del locus coeruleus puede
resultar no solo en numerosas manifestaciones periféricas de
sobreestimulación autonómica, como se discutió anteriormente y como se
ilustra en
370
Figuras 8-8 a 8-12, pero también pueden desencadenar numerosos síntomas
centrales de ansiedad y miedo, como pesadillas, estados de hiperexcitación,
escenas retrospectivas y ataques de pánico (Figura 8-19A). La actividad
noradrenérgica excesiva también puede reducir la eficiencia del procesamiento
de la información en la corteza prefrontal y, por lo tanto, en los circuitos CSTC
y, en teoría, causar preocupación (Figura 8-20A). Hipotéticamente, estos
síntomas pueden estar mediados en parte por una entrada noradrenérgica
excesiva en los receptores postsinápticos adrenérgicos ÿ1 y ÿ1 en la amígdala
(figura 8-19A) o la corteza prefrontal (figura 8-20A). Los síntomas de
hiperexcitación, como las pesadillas, pueden reducirse en algunos pacientes
con bloqueadores adrenérgicos ÿ1 como la prazocina (Figura 8-19B), y los
síntomas de miedo (Figura 8-19C) y preocupación (Figura 8-20B) pueden
reducirse mediante la recaptación de norepinefrina. inhibidores (también
llamados inhibidores del transportador de norepinefrina [NET]). Los efectos
clínicos de los inhibidores de NET pueden ser confusos porque los síntomas
de ansiedad en realidad pueden empeorar transitoriamente inmediatamente
después del inicio de un SNRI o un inhibidor selectivo de NET, cuando la
actividad noradrenérgica aumenta inicialmente pero los receptores
postsinápticos aún no se han adaptado. Sin embargo, estas mismas acciones
inhibidoras de NET, si se mantienen con el tiempo, regularán a la baja y
desensibilizarán los receptores de noradrenalina postsinápticos, como los
receptores ÿ1 , e hipotéticamente conducirán a la reducción tardía de los
síntomas de miedo y preocupación a largo plazo (Figura 8-20B).
MIEDO CONDICIONAMIENTO VERSUS
EXTINCIÓN DEL MIEDO
El condicionamiento del miedo es un concepto tan antiguo como los perros
de Pavlov. Si un estímulo aversivo, como una sacudida en las patas, se
combina con un estímulo neutral, como una campana, el animal aprende a
asociar los dos y desarrollará miedo cuando escuche una campana. En los
seres humanos, el miedo se puede “aprender” durante las experiencias
estresantes asociadas con el trauma emocional, y está influenciado por la
predisposición genética de un individuo, así como por la exposición previa
de un individuo a factores estresantes ambientales que pueden causar la
sensibilización al estrés de los circuitos cerebrales (p. ej., abuso infantil; ver el
Capítulo 6 y las Figuras 6-28 y 6-33). A menudo, las situaciones de miedo se
manejan con éxito y luego se olvidan. Algunos miedos son cruciales para la
supervivencia, como temer apropiadamente situaciones peligrosas y, por lo
tanto, el mecanismo del miedo aprendido, llamado condicionamiento del
miedo, se ha conservado extremadamente bien en todas las especies,
incluidos los humanos. Sin embargo, otros miedos que son “aprendidos” y, si
no “olvidados”, pueden progresar hipotéticamente a trastornos de ansiedad o
un episodio depresivo mayor. Este es un gran problema ya que casi
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Capítulo 8: Ansiedad, trauma y tratamiento

Hiperactividad noradrenérgica en la ansiedad,

Miedo e hiperexcitación autonómica

locus
coeruleus
receptor ß1

nordeste

1 receptor
amígdala

miedo/ataques de pánico
temblor
sudoración
taquicardia
hiperexcitación
A pesadillas

Acciones terapéuticas de los antagonistas alfa-1 Acciones terapéuticas de los inhibidores de

sobre las pesadillas y la hiperexcitación NET sobre la ansiedad, el miedo y la hiperexcitación
inhibidor de NET

locus locus
receptores ß1
coeruleus coeruleus
receptor ß1 regulados a la baja

nordeste
nordeste

1 receptor 1 receptor
1 bloqueador amígdala

amígdala

ataques de pánico/miedo ataques de pánico/miedo

temblor temblor
sudoración sudoración
taquicardia taquicardia
hiperexcitación hiperexcitación
pesadillas pesadillas
B C

Figura 8-19 Hiperactividad noradrenérgica en la ansiedad/miedo. (A) La norepinefrina proporciona información no solo a la amígdala sino también a muchas
regiones a las que se proyecta la amígdala; por lo tanto, juega un papel importante en la respuesta al miedo. La hiperactivación noradrenérgica puede provocar
ansiedad, ataques de pánico, temblores, sudoración, taquicardia, hiperexcitación y pesadillas. Los receptores adrenérgicos alfa-1 y ÿ1 pueden estar
específicamente involucrados en estas reacciones. (B) La hiperactividad noradrenérgica puede bloquearse mediante la administración de antagonistas adrenérgicos
ÿ1, lo que puede conducir al alivio de la ansiedad y otros síntomas relacionados con el estrés. (C) La hiperactividad noradrenérgica también se puede bloquear
mediante la administración de un inhibidor del transportador de norepinefrina (NET), que puede tener el efecto aguas abajo de regular a la baja los receptores
adrenérgicos ÿ1. Por lo tanto, la estimulación reducida a través de los receptores adrenérgicos ÿ1 podría conducir al alivio de los síntomas relacionados con la ansiedad y el estrés.

371
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
Afecto del miedo
Circuitos CSTC hiperactivos y preocupación
preocuparse
A
Acciones terapéuticas retardadas de
Inhibidores de red
preocuparse
B
nordeste
lugar neurona
cerúleo
Figura 8-20 Hiperactividad noradrenérgica en la preocupación. (A)
La preocupación patológica puede ser causada por la sobreactivación de los
circuitos córtico estriado-tálamo-cortical (CSTC). Específicamente, la actividad
noradrenérgica excesiva dentro de estos circuitos puede reducir la eficiencia
del procesamiento de la información y, en teoría, causar preocupación. (B)
La hiperactividad noradrenérgica en los circuitos CSTC puede bloquearse
mediante la administración de un inhibidor del transportador de norepinefrina
(NET), que puede tener el efecto aguas abajo de la regulación negativa de
los receptores adrenérgicos ÿ1. Por lo tanto, la estimulación reducida a través
de los receptores adrenérgicos ÿ1 podría conducir al alivio de la preocupación.
El 30 % de la población desarrollará un trastorno de ansiedad,
debido en gran parte a entornos estresantes, incluida la exposición
a eventos aterradores durante las actividades normales en la
sociedad del siglo XXI, pero en particular durante los primeros
años de vida, si experimentó abuso o adversidad cuando era
niño. , y durante la guerra y los desastres naturales, y las
relaciones abusivas, como adulto.
Repetición de una experiencia sensorial asociada con una
exposición anterior a un evento aterrador, como escuchar
372
o ver una explosión, oler goma quemada, ver una imagen de un
civil herido, ver u oír inundaciones, puede desencadenar una
reexperimentación traumática e hiperexcitación y miedo
generalizados en pacientes emocionalmente traumatizados con
PTSD. El pánico asociado con situaciones sociales "enseñará" al
paciente a sentir pánico en situaciones sociales en el trastorno de
ansiedad social. El pánico asociado al azar con un ataque que
ocurre en una multitud, en un puente o en un centro comercial
también desencadenará otro ataque de pánico cuando se encuentre
el mismo entorno en el trastorno de pánico. Estos y otros síntomas
de los trastornos de ansiedad son formas de aprendizaje conocidas
como condicionamiento del miedo (Figura 8-21).
La amígdala teóricamente está involucrada en
"recordar" los diversos estímulos asociados con una situación
de miedo dada. Hipotéticamente, la amígdala hace esto al aumentar
la eficiencia de la neurotransmisión en las sinapsis glutamatérgicas
en la amígdala lateral a medida que la información sensorial sobre
esos estímulos proviene del tálamo o la corteza sensorial (Figura
8-21). Esta entrada luego se transmite a la amígdala central, donde
el condicionamiento del miedo también mejora la eficiencia de la
neurotransmisión en otra sinapsis de glutamato allí (Figura 8-21).
Ambas sinapsis se reestructuran hipotéticamente y los receptores
NMDA incorporan un aprendizaje potencialmente permanente en
este circuito, lo que activa la potenciación a largo plazo y la
plasticidad sináptica para que la entrada posterior de la corteza
sensorial y el tálamo se procese de manera muy eficiente para
desencadenar la misma respuesta de miedo causada por el original.
experiencia, ya que la salida se produce desde la amígdala central
cada vez que se vuelve a experimentar la misma entrada sensorial
asociada con el evento de miedo original (Figura 8-21; véanse
también las Figuras 8-8 a 8-13).
La entrada a la amígdala lateral es modulada por la
corteza prefrontal, especialmente la corteza prefrontal ventromedial
(VMPFC), y por el hipocampo. Si la VMPFC no puede suprimir la
respuesta de miedo antes de que llegue al nivel de la amígdala,
se cree que procede el condicionamiento del miedo. El hipocampo
hipotéticamente "recuerda" el contexto del condicionamiento del
miedo y se asegura de que el miedo se active cuando el estímulo
temeroso y todos sus estímulos asociados se encuentren
nuevamente.
La mayoría de los tratamientos psicofarmacológicos
contemporáneos para la ansiedad y el miedo actúan suprimiendo
la salida de miedo de la amígdala (ver Figura 8-17) y, por lo tanto,
no son curas, ya que el aprendizaje neuronal fundamental que
subyace al condicionamiento del miedo en estos pacientes
permanece. Por otro lado, los enfoques psicoterapéuticos tal vez
mejorados por drogas dirigidas al “desaprendizaje”
Machine Translated by Google
Capítulo 8: Ansiedad, trauma y tratamiento

Condicionamiento del miedo frente a extinción del miedo

VMPFC
VMPFC
hipocampo
hipocampo
corteza sensorial

tálamo

lateral
amígdala

intercalado
masa celular

central
amígdala

sin respuesta de miedo

= glutamato

= SIGUIENTE

condicionamiento del miedo

miedo
extinción

miedo a la extinción

renovación

sin respuesta de miedo

respuesta de miedo!!!

Figura 8-21 Condicionamiento del miedo versus extinción del miedo. Cuando una persona se encuentra con una experiencia estresante o
temerosa, la información sensorial se transmite a la amígdala, donde se integra con la información de la corteza prefrontal ventromedial (VMPFC) y el
hipocampo, de modo que se puede generar o suprimir una respuesta de miedo. La amígdala puede "recordar" los estímulos asociados con esa experiencia
al aumentar la eficiencia de la neurotransmisión del glutamato, de modo que en una exposición futura a los estímulos, se desencadene una respuesta de
miedo de manera más eficiente. Si esto no es contrarrestado por la entrada del VMPFC para suprimir la respuesta de miedo, procede el condicionamiento del
miedo. El condicionamiento del miedo no se revierte fácilmente, pero se puede inhibir mediante un nuevo aprendizaje. Este nuevo aprendizaje se denomina
extinción del miedo y es la reducción progresiva de la respuesta a un estímulo temido que se presenta repetidamente sin consecuencias adversas. Por lo
tanto, VMPFC y el hipocampo aprenden un nuevo contexto para el estímulo temido y envían información a la amígdala para suprimir la respuesta de miedo.
Sin embargo, el “recuerdo” del miedo condicionado sigue presente.

373
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
del condicionamiento del miedo brindan la esperanza de una solución
más duradera a los síntomas de ansiedad.
Enfoques novedosos para el tratamiento de la ansiedad
Trastornos
Una vez que se establece el condicionamiento del miedo,
puede ser muy difícil revertirlo. Sin embargo, puede haber dos formas
de neutralizar el condicionamiento del miedo: ya sea facilitando un
proceso llamado extinción o bloqueando un proceso llamado
reconsolidación. La investigación sobre la extinción y la reconsolidación
está abriendo el camino para encontrar tratamientos novedosos, más
robustos y más duraderos para los síntomas de ansiedad,
especialmente en pacientes que no responden al tratamiento estándar
con serotoninérgicos, benzodiazepinas y terapias con medicamentos
ÿ2ÿ o al tratamiento estándar. psicoterapias como el tratamiento de
exposición o la terapia cognitiva conductual. La prevención o
minimización del “estrés”, especialmente la adversidad en la vida
temprana de los niños pequeños y el estrés crónico y el estrés
catastrófico en los adultos, también se está investigando, pero es difícil
de implementar.
Miedo a la extinción
La extinción del miedo es la reducción progresiva de la
respuesta a un estímulo temido, y ocurre cuando el estímulo se
presenta repetidamente sin ninguna consecuencia adversa.
Cuando ocurre la extinción del miedo, parece que el
condicionamiento del miedo original no se “olvida” realmente, aunque la
respuesta al miedo puede reducirse profundamente con el tiempo por el
proceso activo de extinción del miedo. En lugar de revertir los cambios
sinápticos descritos anteriormente para el condicionamiento del miedo,
las principales teorías proponen que se produce una nueva forma de
aprendizaje con cambios sinápticos adicionales en la amígdala durante
la extinción del miedo. Estos cambios suprimen hipotéticamente los
síntomas de ansiedad y miedo al inhibir el aprendizaje original, pero no
al eliminarlo (Figura 8-21). Específicamente, si la activación de la
amígdala por parte de la VMPFC ocurre una y otra vez sin que se
desencadene ningún miedo, como durante la terapia de exposición, el
hipocampo hipotéticamente comienza a "recordar" este nuevo contexto
en el que el estímulo temido no tuvo consecuencias adversas y el miedo
ya no está activado (Figura 8-21). Con el tiempo, el estímulo original ya
no activa el miedo debido a este proceso de desensibilización progresiva
llamado extinción del miedo. Tal extinción del miedo ocurre
hipotéticamente cuando las entradas del VMPFC y el hipocampo ahora
"aprenden" a activar las neuronas glutamatérgicas en la amígdala lateral
que hacen sinapsis con las interneuronas inhibidoras GABAérgicas,
ubicadas dentro de la masa celular intercalada de la amígdala (Figura
8-21).
De acuerdo con esta teoría, tal acción establece una puerta
374
dentro de la amígdala central, con salida de miedo si predomina el
circuito de condicionamiento del miedo, y sin salida de miedo si
predomina el circuito de extinción del miedo.
Por lo tanto, la investigación moderna sugiere que la extinción
del miedo predomina teóricamente sobre el condicionamiento del miedo
cuando el fortalecimiento sináptico y la potenciación a largo plazo en el
nuevo circuito pueden producir un impulso GABAérgico inhibidor que
puede superar el impulso glutamatérgico excitador producido por el
circuito de condicionamiento del miedo preexistente ( Figura 8-21).
Cuando la extinción del miedo existe simultáneamente con el
condicionamiento del miedo, la memoria para ambos está presente, pero
el resultado depende hipotéticamente de qué sistema es "más fuerte" y
"mejor recordado", y cuál tiene la eficiencia sináptica más robusta.
Estos factores determinarán hipotéticamente qué puerta se abrirá, la
que tiene la respuesta de miedo o la que mantiene la respuesta de
miedo bajo control. Desafortunadamente, con el tiempo, el
condicionamiento del miedo en modelos experimentales y en la
práctica clínica puede tener ventaja sobre la extinción del miedo. La
extinción del miedo parece ser más lábil que el condicionamiento del
miedo y tiende a revertirse con el tiempo. Además, el condicionamiento
del miedo puede regresar si el antiguo miedo se presenta en un
contexto diferente al que se “aprendió” para suprimir el miedo durante
la extinción del miedo, un proceso denominado “renovación”.
Facilitación Terapéutica de la Extinción del Miedo
Un nuevo enfoque de tratamiento para reducir los síntomas
de ansiedad es facilitar la extinción del miedo con una
combinación de psicoterapia y medicamentos dirigidos a
facilitar la formación de sinapsis. Este enfoque contrasta con
la forma en que actúan los fármacos ansiolíticos efectivos actuales,
es decir, mediante la supresión farmacológica de la respuesta de
miedo (Figuras 8-17 a 8-20). Entre las psicoterapias actualmente
efectivas para la ansiedad que se usan en la práctica clínica actual,
las terapias cognitivas conductuales que emplean técnicas de
exposición y que requieren que el paciente enfrente los estímulos
que inducen el miedo en un ambiente seguro pueden ser las que
más se acercan a facilitar la extinción del miedo, hipotéticamente
porque cuando estas terapias son efectivas , son capaces de
desencadenar el aprendizaje de la extinción del miedo en la amígdala
(Figura 8-21). Desafortunadamente, debido a que el hipocampo
"recuerda" el contexto de esta extinción, dichas terapias a menudo son
específicas del contexto y no siempre se generalizan una vez que el
paciente está fuera del entorno terapéutico seguro de la oficina de un
terapeuta, y por lo tanto el miedo y la preocupación pueden "renovarse".
en el mundo real. La investigación actual en psicoterapia está
investigando cómo se pueden usar las señales contextuales para
fortalecer la extinción.
Machine Translated by Google
aprendizaje para que el aprendizaje terapéutico se generalice a
otros entornos. La investigación actual en psicofarmacología está
investigando cómo fármacos específicos también podrían fortalecer
el aprendizaje de extinción al fortalecer farmacológicamente las
sinapsis en el lado de la extinción del miedo de la puerta de la
amígdala de manera desproporcionada con respecto a las sinapsis
en el lado condicionado por el miedo de la puerta de la amígdala.
¿Como se puede hacer esto?
Basado en experimentos exitosos con animales de
aprendizaje de extinción, una idea que se muestra en la Figura 8-22
es potenciar farmacológicamente la activación del receptor de N-metil-
D-aspartato (NMDA) en el mismo momento en que un paciente recibe
una exposición sistemática a los estímulos temidos durante la terapia
cognitiva conductual. sesiones La idea es que a medida que avanza la
psicoterapia, se produce el aprendizaje, porque la psicoterapia provoca
la liberación de glutamato en la amígdala lateral y en la masa celular
intercalada en las neuronas inhibidoras GABA. Si los receptores NMDA
en estas dos sinapsis de glutamato pudieran potenciarse
farmacológicamente para desencadenar una potenciación a largo plazo
desproporcionadamente robusta y plasticidad sináptica, en el momento
exacto en que se lleva a cabo este aprendizaje y terapia y, por lo tanto,
exactamente cuando estas sinapsis se activan selectivamente, podría
teóricamente dan como resultado el predominio de la vía de extinción
sobre la vía condicionada. Animal
miedo a la extinción
glial
célula
Glú
glicina
mejorando NMDA
LTP
acción
sin respuesta de miedo
sin respuesta de miedo
Capítulo 8: Ansiedad, trauma y tratamiento
los estudios respaldan esta posibilidad y los primeros estudios clínicos
son alentadores, pero no siempre sólidos o consistentes, hasta la
fecha. Mientras tanto, los psicofarmacólogos prudentes están
aprovechando cada vez más su cartera actual de fármacos ansiolíticos
con psicoterapia concomitante, ya que muchos pacientes ya reciben
un mayor beneficio terapéutico de esta combinación.
Bloqueo del condicionamiento del miedo y los recuerdos del miedo
Bloquear la consolidación o la reconsolidación de los recuerdos del
miedo es otro enfoque para desarrollar nuevos tratamientos para
los síntomas de ansiedad. Cuando el miedo se condiciona por
primera vez, se dice que la memoria se "consolida" a través de un
proceso molecular que algunos han pensado que era esencialmente
permanente. Los indicios sobre el mecanismo de la consolidación
inicial del condicionamiento del miedo provienen de las
observaciones de que tanto los bloqueadores ÿ como los opioides
pueden mitigar potencialmente el condicionamiento del recuerdo
traumático original, incluso en humanos, y algunos estudios
muestran que estos agentes pueden reducir potencialmente las
posibilidades de padecer TEPT después de una lesión traumática (Figura 8-23).
Este enfoque terapéutico consiste en tratar al paciente expuesto de
forma aguda inmediatamente después de una experiencia traumática
para bloquear el miedo inicial y evitar que se condicione o consolide.
Figura 8-22 Facilitación de la
extinción del miedo con la 8
activación del receptor NMDA. El
fortalecimiento de las sinapsis involucradas
en la extinción del miedo podría ayudar a
mejorar el desarrollo del aprendizaje de la
extinción del miedo en la amígdala y reducir
los síntomas de los trastornos de ansiedad.
La administración de un agente que mejora
la acción del N-metil-D-aspartato (NMDA)
mientras un individuo recibe terapia de
exposición podría aumentar la eficiencia de
la neurotransmisión del glutamato (Glu) en
las sinapsis involucradas en la extinción del
miedo. Si esto conduce a la potenciación a
largo plazo (LTP) y la plasticidad sináptica
mientras las sinapsis se activan mediante la
terapia de exposición, podría provocar
cambios estructurales en la amígdala
asociados con la vía de extinción del miedo
y, por lo tanto, el predominio de la vía de
extinción sobre la vía condicionada. ruta.
375
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 8-23 Bloqueo del condicionamiento y

Los bloqueadores beta y los opiáceos previenen el condicionamiento reconsolidación del miedo. Cuando el miedo se
del miedo y la reconsolidación del miedo condiciona por primera vez, se dice que la memoria
para ser "consolidado" a través de un proceso
molecular que alguna vez se pensó que era
bloqueador ß1
traumático permanente. Sin embargo, hay algunas
investigaciones que sugieren que la administración
experiencia
de bloqueadores ÿ-adrenérgicos u opiáceos puede
VMPFC mitigar potencialmente el condicionamiento del
traumático recuerdo traumático original. Además, la
condicionamiento del miedo hipocampo experiencia investigación ahora también muestra que incluso
opiáceos recuperada cuando los recuerdos emocionales se han
consolidado
bloqueador ß1
como condicionamiento del miedo,
pueden cambiar cuando se recuperan.
La reconsolidación es el estado en el que la
reactivación de una memoria de miedo

bloqueador ß1 consolidada la vuelve lábil. Esto requiere la

síntesis de proteínas para mantener la memoria
intacta y, al igual que el condicionamiento del
reconsolidación miedo, también puede ser interrumpido por los bloqueadores ÿ.

sin respuesta de miedo

locus coeruleus

Aunque, clásicamente, los recuerdos emocionales que tienen Los experimentos sugieren, y pueden cambiar cuando se recuperan, la

Si bien se pensaba que ya habían sido "condicionados por el miedo" idea es utilizar enfoques tanto psicoterapéuticos como

para durar para siempre, los experimentos recientes con animales muestran psicofarmacológicos para bloquear la reconsolidación de la memoria
que los recuerdos emocionales pueden, de hecho, debilitarse o incluso del miedo. El bloqueo de la reconsolidación permitiría hipotéticamente

borrarse en el momento en que se vuelven a experimentar. Las teorías al paciente “olvidar” su memoria emocional.

actuales ahora sugieren que en el momento en que se reexperimentan los

recuerdos emocionales, estos se encuentran en un estado lábil capaz de Los primeros estudios de los bloqueadores ÿ sugieren que pueden

modificarse, y luego, una vez que se completa la reexperimentación de la también interrumpe la reconsolidación de los recuerdos del miedo,

emoción y cualquier modificación de la misma, la memoria se restaura o así como la formación del condicionamiento del miedo (Figura 8-23).

“reconsolidado” con esas modificaciones. La reconsolidación es el estado en Más recientemente, se han empleado alucinógenos, disociativos
el que y entactógenos como la psilocibina, la MDMA (3,4-metilendioximetanfetamina)

la reactivación de una memoria de miedo consolidada la vuelve lábil y la ketamina en un intento de bloquear la reconsolidación de los recuerdos

y requiere la síntesis de proteínas para mantener la memoria intacta. activados durante las sesiones de psicoterapia.

Si los recuerdos emocionales se consolidaron como miedo Estos se discuten con más detalle en el Capítulo 13 sobre abuso de

condicionamiento no son permanentes, como animal sustancias; Se discuten la psilocibina y la MDMA.

376
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brevemente en el Capítulo 7 e ilustrado en las Figuras 7-87 y 7-88.
La ketamina también se analiza más extensamente en el Capítulo 7 .
La investigación futura está tratando de determinar cómo utilizar la
psicoterapia para provocar recuerdos emocionales y reactivarlos
mediante la producción de un estado en el que se podría administrar
un agente farmacológico, como un alucinógeno que produce un estado
disociativo, incluida la ketamina, así como la psilocibina o MDMA, para
interrumpir la reconsolidación de estos recuerdos emocionales y, por
lo tanto, alivian los síntomas de ansiedad, trauma, reexperimentación y
otros recuerdos emocionales de PTSD y trastornos de ansiedad, y
angustia existencial en pacientes con enfermedades terminales.
Estos son los primeros días en términos de la aplicación de este
concepto en entornos clínicos, pero esta noción respalda la idea
creciente de que la psicoterapia y la psicofarmacología pueden ser
sinérgicas. Se necesita aprender mucho más sobre cómo explotar esta
sinergia teórica.
TRATAMIENTOS PARA LA ANSIEDAD
SUBTIPOS DE TRASTORNOS
Trastorno de ansiedad generalizada
Los tratamientos psicofarmacológicos para el trastorno de
ansiedad generalizada se superponen en gran medida con los de
otros trastornos de ansiedad y depresión e incluyen ISRS, SNRI,
benzodiazepinas, buspirona y ligandos ÿ2ÿ como pregabalina y
gabapentina. Si bien las benzodiazepinas no deben recetarse a
un paciente con trastorno de ansiedad generalizada que abusa de
otras sustancias, en particular del alcohol, las benzodiazepinas pueden
ser útiles en pacientes que no abusan de sustancias por períodos
breves cuando inician un ISRS o un IRSN, ya que estos agentes
serotoninérgicos a menudo activan , difíciles de tolerar al principio de
la dosificación y tienen un inicio de acción retardado. En otros pacientes,
las benzodiazepinas pueden ser útiles para “recargar” un ISRS o un
IRSN en pacientes que solo experimentaron un alivio parcial de los
síntomas y se estabilizaron con la terapia con ISRS/IRSN. Las
benzodiazepinas también pueden ser útiles para el uso intermitente
ocasional cuando los síntomas aumentan y se necesita un alivio
repentino. Alfa-2-
Los ligandos delta son una buena alternativa a las benzodiazepinas en
algunos pacientes. Estos ligandos están aprobados para el tratamiento
de la ansiedad en Europa y otros países, pero no en los EE. UU., pero
pueden ser útiles "fuera de etiqueta" como agentes potenciadores.
Otros tratamientos "fuera de etiqueta" para la ansiedad
pueden incluir mirtazapina, trazodona, vilazodona, antidepresivos
tricíclicos o incluso antihistamínicos sedantes como la hidroxizina.
Capítulo 8: Ansiedad, trauma y tratamiento
Trastorno de pánico
Los ataques de pánico ocurren en muchas condiciones, no solo en
el trastorno de pánico, y el trastorno de pánico es frecuentemente
comórbido con otros trastornos de ansiedad y depresión mayor.
Por lo tanto, no sorprende que los tratamientos contemporáneos
para el trastorno de pánico se superpongan significativamente con
los de otros trastornos de ansiedad y con los de la depresión mayor.
Los tratamientos incluyen ISRS e IRSN, así como benzodiazepinas
y ligandos ÿ2ÿ . Los tratamientos "fuera de etiqueta" de los ataques
de pánico en los trastornos de ansiedad también pueden incluir
mirtazapina y trazodona. Los inhibidores de la monoaminooxidasa
(IMAO), analizados en el capítulo 7, se descuidan mucho en
psicofarmacología en general y para el tratamiento del trastorno de
pánico resistente al tratamiento en particular. Sin embargo, los IMAO
pueden tener una gran eficacia en caso de pánico y deben considerarse
cuando fallan otros agentes. La psicoterapia cognitiva conductual es
tanto una alternativa como un aumento de los enfoques
psicofarmacológicos y puede ayudar a modificar las distorsiones
cognitivas y, a través de la exposición, disminuir los comportamientos de
evitación fóbica.
Desorden de ansiedad social
Las opciones de tratamiento para este trastorno de ansiedad
son muy similares a las del trastorno de pánico, con algunas
diferencias notables. Los ISRS, los IRSN y los ligandos ÿ2ÿ son
ciertamente tratamientos útiles, pero la utilidad de las
benzodiazepinas no es tan ampliamente aceptada como podría ser
8
para el trastorno de ansiedad generalizada y el trastorno de pánico.
También hay menos evidencia de la utilidad de los fármacos más
antiguos para la depresión para su uso en el trastorno de ansiedad
social. Los bloqueadores beta, a veces con benzodiazepinas, pueden
ser útiles para algunos pacientes con tipos muy discretos de ansiedad
social, como la ansiedad por el rendimiento. Una droga que es
(lamentablemente) bastante efectiva pero que obviamente no debe
usarse es el alcohol para el tratamiento de los síntomas de ansiedad
social. Por supuesto, muchos pacientes son conscientes de esto y
abusan del alcohol antes de buscar un tratamiento más seguro y eficaz.
La psicoterapia cognitiva conductual puede ser una intervención
poderosa, a veces mejor que los medicamentos para ciertos
pacientes y, a menudo, útil en combinación con medicamentos.
TEPT
Aunque algunos tratamientos, como ciertos ISRS, están aprobados
para el PTSD, los tratamientos psicofarmacológicos para el PTSD no
son tan efectivos como estos mismos tratamientos para los trastornos
de ansiedad. Además, el PTSD es tan altamente comórbido que muchos
de los tratamientos psicofarmacológicos están dirigidos más efectivamente
a comorbilidades como
377
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

depresión, insomnio, abuso de sustancias y dolor, que en los

RESUMEN
síntomas centrales del TEPT. Los ISRS a menudo dejan al paciente
con síntomas residuales, incluidos problemas para dormir. Por lo tanto, Los trastornos de ansiedad/trauma tienen características centrales

la mayoría de los pacientes con PTSD no toman monoterapia. de miedo y preocupación que abarcan todo el espectro de subtipos

Las benzodiazepinas se deben usar con precaución, no solo por la de trastornos de ansiedad, desde el trastorno de ansiedad
evidencia limitada de los ensayos clínicos para generalizada hasta el trastorno de pánico, el trastorno de ansiedad

eficacia en el PTSD, sino también porque muchos pacientes con social y el trastorno de estrés postraumático. La amígdala

PTSD abusan del alcohol y otras sustancias. Un tratamiento único hipotéticamente juega un papel central en la respuesta de miedo en
estas condiciones, y se cree que los circuitos cortico-estriado-tálamo-
para el PTSD es la administración de antagonistas ÿ1 por la noche
para prevenir las pesadillas. Se necesitan tratamientos con corticales (CSTC) juegan un papel clave en la mediación del síntoma

medicamentos mucho más efectivos para el PTSD. Gran parte del de preocupación. Numerosos neurotransmisores están involucrados en

avance en el tratamiento del PTSD ha sido en el uso de medicamentos la regulación de los circuitos que subyacen a los trastornos de ansiedad.

para tratar las comorbilidades y psicoterapias para tratar los síntomas La serotonina, la norepinefrina, los ligandos ÿ2ÿ y el GABA son

centrales. La terapia de exposición es quizás la más efectiva entre las moduladores clave de los hipotéticos circuitos de miedo y

psicoterapias, pero muchas formas de terapia cognitiva conductual preocupación. Todos los tratamientos farmacológicos efectivos

están siendo investigadas y utilizadas en la práctica clínica, según la conocidos se dirigen a estos neurotransmisores. El concepto de

capacitación del terapeuta y las necesidades específicas del individuo. acciones opuestas del condicionamiento del miedo frente a la extinción

El uso de técnicas para bloquear la reconsolidación de recuerdos del miedo dentro de los circuitos de la amígdala hipotéticamente está

emocionales con la combinación de psicoterapia y drogas relacionado con la producción y el mantenimiento de los síntomas en

(especialmente MDMA) se encuentra actualmente en pruebas para el el trastorno de ansiedad y proporciona un sustrato para posibles

PTSD. terapias novedosas que combinan psicoterapia y fármacos. El concepto

El brexpiprazol, discutido en el Capítulo 5 como un fármaco de interrupción de la reconsolidación de los recuerdos del miedo se

para la psicosis, se está probando junto con la sertralina ISRS para está probando en este momento como un enfoque terapéutico

el PTSD, con hallazgos iniciales prometedores. novedoso para los síntomas de ansiedad.

378
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Dolor Crónico y 9Su Tratamiento

¿Qué es el dolor? 379 Fibromialgia 387

El dolor “normal” y la activación de los nociceptivos ¿Disminución de la materia gris en los síndromes
Fibras Nerviosas 381 de dolor crónico? 387
Vía nociceptiva a la médula espinal 381 Sinapsis espinales descendentes en el asta dorsal y
Vía nociceptiva desde la médula espinal hasta el tratamiento del dolor crónico 390
Cerebro 382 Dirigirse a los circuitos sensibilizados en el dolor crónico
Dolor neuropático 382 Condiciones 395

Mecanismos periféricos en el dolor neuropático 382 Orientación de los síntomas auxiliares en

Mecanismos centrales en el dolor neuropático 382 Fibromialgia 399

El espectro de los trastornos del estado de ánimo y de ansiedad con Resumen 400
Trastornos del dolor 387

Este capítulo proporcionará una breve descripción de las condiciones de ¿QUÉ ES EL DOLOR?
dolor crónico asociadas con diferentes trastornos psiquiátricos y tratadas
con fármacos psicotrópicos. Aquí se incluyen discusiones sobre la Ninguna experiencia rivaliza con el dolor por su capacidad para captar

superposición sintomática y fisiopatológica entre los trastornos con dolor nuestra atención, enfocar nuestras acciones y causar sufrimiento

y muchos otros trastornos tratados en psicofarmacología, especialmente (consulte la Tabla 9-1 para obtener algunas definiciones útiles sobre el

la depresión y la ansiedad. Las descripciones clínicas y los criterios dolor). La poderosa experiencia del dolor, especialmente el dolor agudo,

formales sobre cómo diagnosticar condiciones dolorosas solo se puede cumplir una función vital: hacernos conscientes del daño a nuestros

mencionan aquí de pasada. El lector debe consultar fuentes de referencia cuerpos y descansar la parte lesionada hasta que se haya curado.

estándar para este material. La discusión aquí enfatizará cómo los Cuando el dolor agudo es de origen periférico (es decir, se origina fuera

descubrimientos sobre el funcionamiento de varios circuitos cerebrales y del sistema nervioso central) pero continúa como dolor crónico, puede

neurotransmisores, especialmente aquellos que actúan sobre el causar cambios en los mecanismos del dolor del sistema nervioso central

procesamiento central del dolor, han impactado nuestra comprensión de la que aumentan o perpetúan el dolor periférico original. Por ejemplo, la

fisiopatología y el tratamiento de muchas condiciones dolorosas que pueden osteoartritis, el dolor lumbar y el dolor neuropático periférico diabético
comienzan como dolor periférico, pero con el tiempo estas afecciones
ocurrir con o sin varios trastornos psiquiátricos. El objetivo de este capítulo
es familiarizar al lector con ideas sobre los aspectos clínicos y biológicos pueden desencadenar mecanismos de dolor central que amplifican el

del síntoma del dolor, cómo hipotéticamente puede ser causado por dolor periférico y generan dolor central adicional.

alteraciones del procesamiento del dolor dentro del sistema nervioso central,
cómo puede estar asociado con muchas de las síntomas de depresión y Esto puede explicar por qué la investigación ha demostrado recientemente

ansiedad y, finalmente, cómo puede tratarse con varios de los mismos que las condiciones de dolor crónico de origen periférico pueden ser

agentes que pueden tratar la depresión y la ansiedad. La discusión en este tratadas con éxito para aliviarlas con fármacos psicotrópicos que actúan
sobre los mecanismos centrales del dolor.
capítulo es a nivel conceptual, y no a nivel pragmático. El lector debe
consultar los manuales de medicamentos estándar (como la Muchas otras condiciones de dolor crónico pueden comenzar

Psicofarmacología esencial de Stahl: la Guía del prescriptor) para obtener centralmente y nunca tener una causa periférica para el dolor,

detalles sobre las dosis, los efectos secundarios, las interacciones entre especialmente las condiciones asociadas con múltiples síntomas

medicamentos y otros temas relevantes para la prescripción de estos físicos dolorosos inexplicables, como depresión, ansiedad y

medicamentos en la práctica clínica. fibromialgia. Debido a que estas condiciones de dolor centralmente
mediadas están asociadas con síntomas emocionales, ese tipo de
dolor a menudo no ha sido considerado “real” hasta hace poco, sino
más bien un resultado inespecífico de problemas psicológicos no
resueltos.

379
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Cuadro 9-1 Dolor: algunas definiciones útiles

Dolor Una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con daño tisular real o potencial, o descrita
en términos de dicho daño.

Dolor agudo Dolor que es de corta duración y se resuelve; generalmente directamente relacionado con la resolución o
curación del daño tisular

Dolor crónico Dolor que persiste por más tiempo de lo esperado; un umbral artificial para la cronicidad (por ejemplo, 1 mes) no
es apropiado

Dolor neuropático Dolor que surge por daño o disfunción de cualquier parte del sistema nervioso periférico o central

Nocicepción El proceso por el cual los estímulos nocivos producen actividad en las vías sensoriales que transmiten información
"dolorosa".

alodinia Dolor causado por un estímulo que normalmente no provoca dolor

hiperalgesia Una mayor respuesta a un estímulo que normalmente no es doloroso

Analgesia Cualquier proceso que reduzca la sensación de dolor, sin afectar el tacto normal
Anestesia local Bloqueo de toda sensación (inocua y dolorosa) de un área local
Estímulo nocivo Estímulo que inflige daño, o potencialmente infligiría daño, en los tejidos del cuerpo

Neurona aferente La primera neurona en la vía somatosensorial; detecta estímulos mecánicos, térmicos o químicos en sus
primaria (PAN) terminales periféricos y transmite potenciales de acción a sus terminales centrales en la médula espinal; todos los
PAN tienen un cuerpo celular en el ganglio de la raíz dorsal

nociceptor Una neurona aferente primaria (sensorial) que solo es activada por un estímulo nocivo

Nocicepción El proceso por el cual un nociceptor detecta un estímulo nocivo y genera una señal (potenciales de acción)
que se propaga hacia centros superiores en la vía nociceptiva.

Ganglio de la raíz dorsal Contiene los cuerpos celulares de los PAN; Las proteínas, incluidos los transmisores, los receptores y las proteínas
(GRD) estructurales, se sintetizan aquí y se transportan a las terminales periféricas y centrales.
interneurona Neurona con su cuerpo celular, axón y dendritas dentro de la médula espinal; puede ser excitatorio (p. ej., que
contiene glutamato) o inhibidor (p. ej., que contiene GABA)

neuronas de proyección Neurona en el asta dorsal que recibe información de PAN y/o interneuronas y se proyecta hacia arriba
por la médula espinal a centros de procesamiento superiores

Tracto espinotalámico Tracto de neuronas que se proyectan desde la médula espinal hasta el tálamo.

Tractos espinobulbares Varios tractos diferentes de neuronas que se proyectan desde la médula espinal hasta los núcleos del tronco encefálico

Corteza somatosensorial Región de la corteza cerebral que recibe información principalmente de los nervios sensoriales cutáneos; la corteza
está dispuesta topográficamente, con áreas adyacentes que reciben información de áreas corporales adyacentes;
la estimulación de la corteza somatosensorial crea sensaciones de la parte del cuerpo que se proyecta hacia ella

conflictos que mejorarían cuando mejorara la condición
psiquiátrica asociada y, por lo tanto, que este tipo de dolor no
necesitaba ser un objetivo específico para el tratamiento. Hoy en día,
sin embargo, muchas afecciones dolorosas sin lesiones periféricas
identificables que alguna vez estuvieron vinculadas solo a trastornos
psiquiátricos ahora se consideran formas de síndromes de dolor
neuropático crónico y pueden tratarse con los mismos agentes que tratan
con éxito los síndromes de dolor neuropático que no están asociados
con trastornos psiquiátricos. trastornos Estos tratamientos incluyen los
IRSN
(inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina, discutidos en
el Capítulo 7 sobre el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo
[Figuras 7-28 a 7-33]) y los ligandos ÿ2ÿ (anticonvulsivos que bloquean
los canales de calcio dependientes de voltaje o VSCC, discutidos en el
Capítulo 8 sobre los trastornos de ansiedad [Figuras 8-17 y 8-18]). Los
agentes psicotrópicos adicionales que actúan centralmente en varios
otros sitios también se usan para tratar una variedad de condiciones de
dolor crónico y se mencionarán a continuación. También se están
probando muchos medicamentos adicionales como posibles tratamientos
novedosos para el dolor.

380
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Dado que el dolor está claramente asociado con algunos trastornos psiquiátricos
y los fármacos psicotrópicos que tratan diversas afecciones
psiquiátricas también son efectivos para una amplia variedad
de afecciones dolorosas, la detección, cuantificación y tratamiento
del dolor se están convirtiendo rápidamente en partes estandarizadas
de una evaluación psiquiátrica. Los psicofarmacólogos modernos
consideran cada vez más que el dolor es un “signo vital” psiquiátrico,
por lo que requiere una evaluación de rutina y un tratamiento
sintomático. De hecho, la eliminación del dolor se reconoce cada vez
más como necesaria para tener una remisión sintomática completa no
solo de las condiciones de dolor crónico, sino también de muchos
trastornos psiquiátricos.
El dolor “normal” y la activación de los nociceptivos
Fibras nerviosas
La vía del dolor nociceptivo es la serie de neuronas que comienza
con la detección de un estímulo nocivo y finaliza con la percepción
subjetiva del dolor. Esta llamada “vía nociceptiva” parte de la periferia,
ingresa a la médula espinal y se proyecta hacia el cerebro (Figura 9-1).
Es importante comprender los procesos mediante los cuales se
puede modular la información entrante para aumentar o disminuir
la percepción del dolor asociado con un estímulo dado porque estos
procesos pueden explicar no solo por qué surgen estados de dolor
desadaptativos sino también por qué los medicamentos que funcionan
en condiciones psiquiátricas como la depresión y la ansiedad también
pueden ser eficaces para reducir el dolor.
Vía nociceptiva a la médula espinal
Las neuronas aferentes primarias detectan entradas
sensoriales, incluido el dolor (Figura 9-1). Tienen sus cuerpos
celulares en el ganglio de la raíz dorsal ubicado a lo largo de la
columna vertebral fuera del sistema nervioso central y, por lo tanto,
se consideran neuronas periféricas y no centrales.
aferente primario ganglio de la
periferia neuronas raíz dorsal
no nocivo
estímulo mecánico
comió fibra
nocivo
estímulo mecánico
NP
espina dorsal
calor nocivo proyección
fibra C neuronas
y estímulos químicos
materia gris
materia blanca
Capítulo 9: Dolor crónico y su tratamiento
(Figura 9-1). La nocicepción comienza con la transducción, el proceso
mediante el cual proteínas de membrana especializadas ubicadas en
las proyecciones periféricas de estas neuronas detectan un estímulo
y generan un cambio de voltaje en sus membranas neuronales
periféricas. Un estímulo suficientemente fuerte reducirá el voltaje en la
membrana (es decir, despolarizará la membrana) lo suficiente como
para activar los canales de sodio sensibles al voltaje (VSSC) y
desencadenar un potencial de acción que se propagará a lo largo del
axón hasta las terminales centrales del neurona en la médula espinal
(Figura 9-1).
Los VSSC se presentan en el Capítulo 3 y se ilustran en las
Figuras 3-19 y 3-20. El flujo de impulsos nociceptivos desde las
neuronas aferentes primarias hacia el sistema nervioso central puede
reducirse o detenerse cuando las VSSC se bloquean mediante
anestésicos locales administrados de forma periférica, como la
lidocaína.
Las características específicas de respuesta de la primaria
las neuronas aferentes están determinadas por los
receptores y canales específicos expresados por esa neurona en la
periferia (figura 9-1). Por ejemplo, las neuronas aferentes primarias
que expresan un canal iónico activado por estiramiento son
mecanosensibles; aquellos que expresan el canal iónico del receptor
1 de vainillinoide (VR1) son activados por la capsaicina, el ingrediente
picante de los chiles, y también por el calor nocivo, lo que lleva a la
sensación de ardor que evocan ambos estímulos. Estas propiedades
de respuesta funcional se utilizan para clasificar las neuronas aferentes
primarias en tres tipos: neuronas de fibra Aÿ, Aÿ y C (figura 9-1).
Las fibras Aÿ detectan pequeños movimientos, toques ligeros,
movimiento del cabello y vibraciones; Las terminales periféricas de
fibra C son terminaciones nerviosas desnudas que solo se activan
mediante estímulos mecánicos, térmicos o químicos nocivos; Las 9
fibras Aÿ se encuentran en algún punto intermedio, detectando
estímulos mecánicos nocivos y estímulos térmicos subnocivos (Figura 9-1).
Figura 9-1 Activación de fibras nerviosas
médula espinal nociceptivas. La detección de un estímulo nocivo
ocurre en las terminales periféricas de las
neuronas aferentes primarias y conduce a la generación
a los centros
superiores de potenciales de acción que se propagan a lo largo
del axón hacia las terminales centrales. Las fibras Aÿ
responden solo a estímulos no nocivos, las fibras Aÿ
dorsal
responden a estímulos mecánicos nocivos y a estímulos
bocina
térmicos subnocivos, y las fibras C responden solo a
estímulos mecánicos, térmicos y químicos nocivos. Las
neuronas aferentes primarias tienen sus cuerpos
celulares en el ganglio de la raíz dorsal y envían
terminales a ese segmento de la médula espinal,
además de enviar colaterales menos densos por la
médula espinal en una distancia corta.
Las neuronas aferentes primarias hacen sinapsis
con varias clases diferentes de neuronas de
proyección del asta dorsal (NP), que se proyectan
a través de diferentes tractos hacia los centros superiores.
381
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
Por lo tanto, la entrada nociceptiva y el dolor pueden ser
causados por la activación de las neuronas aferentes primarias en la
periferia, como por un esguince de tobillo o una extracción dental. Los
fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) pueden reducir la entrada
dolorosa de estas neuronas aferentes primarias, presumiblemente a través
de sus acciones periféricas. Los opiáceos también pueden reducir dicho
dolor, pero a partir de acciones centrales como se explica a continuación.
Vía nociceptiva desde la médula espinal hasta el cerebro
Las terminales centrales de las neuronas nociceptivas periféricas
hacen sinapsis en el asta dorsal de la médula espinal con las
siguientes células en la vía: las neuronas del asta dorsal, que
reciben información de muchas neuronas aferentes primarias y
luego se proyectan a los centros superiores (Figuras 9-2 y 9- 3). Por
esta razón, a veces también se les llama neuronas de proyección del
asta dorsal (PN en las figuras 9-1 a 9-3). Las neuronas del asta dorsal
son, por lo tanto, las primeras neuronas de la vía nociceptiva que se
ubican por completo dentro del sistema nervioso central y, por lo tanto,
un sitio clave para la modulación de la actividad neuronal nociceptiva
cuando ingresa al sistema nervioso central. Se ha identificado una gran
cantidad de neurotransmisores en el asta dorsal, algunos de los cuales
se muestran en la figura 9-2.
Los neurotransmisores en el asta dorsal se sintetizan
no sólo por las neuronas aferentes primarias, sino también por las
demás neuronas del asta dorsal, incluidas las neuronas descendentes
y varias interneuronas (figura 9-2). Algunos sistemas de neurotransmisores
en el asta dorsal son atacados con éxito por fármacos analgésicos
conocidos, especialmente opiáceos, IRSN que potencian la serotonina
y la norepinefrina, y ligandos ÿ2ÿ que actúan en los VSCC. Todos los
sistemas de neurotransmisores que actúan en el asta dorsal son objetivos
potenciales para nuevos fármacos analgésicos (Figura 9-2) y una plétora
de estos nuevos agentes se encuentra actualmente en desarrollo clínico y
preclínico.
Hay varias clases de neuronas del asta dorsal: algunas
reciben información directamente de las neuronas sensoriales
primarias, algunas son interneuronas y otras se proyectan por la
médula espinal hacia los centros superiores (Figura 9-3). Hay varios
tractos diferentes en los que estas neuronas de proyección pueden
ascender, que pueden dividirse crudamente en dos funciones: la vía
sensorial/discriminatoria y la emocional/
vía motivacional (Figura 9-3).
En la vía sensorial/discriminatoria, las neuronas del asta dorsal
ascienden en el tracto espinotalámico; luego, las neuronas talámicas se
proyectan hacia la corteza somatosensorial primaria (Figura 9-3). Se cree
que esta vía particular del dolor transmite la ubicación precisa del estímulo
nociceptivo
382
y su intensidad. En la vía emocional/motivacional, otras neuronas del
asta dorsal se proyectan hacia los núcleos del tronco encefálico y desde
allí hacia las regiones límbicas (Figura 9-3). Se cree que esta segunda
vía del dolor transmite el componente afectivo que evocan los estímulos
nociceptivos. Solo cuando estos dos aspectos de la discriminación
sensorial y las emociones se unen y se crea la percepción subjetiva final
del dolor, podemos usar la palabra "dolor" para describir la modalidad (ver
"ay" en la Figura 9-3). Antes de este punto, simplemente estamos
discutiendo la actividad en las vías neurales, que debe describirse como
actividad neuronal nociceptiva o nociva, pero no necesariamente como
dolor.
DOLOR NEUROPÁTICO
El término dolor neuropático describe el dolor que surge del daño o la
disfunción de cualquier parte del sistema nervioso periférico o central,
mientras que el dolor "normal" (el llamado dolor nociceptivo que se acaba
de analizar en la sección anterior) es causado por la activación de los
nervios nociceptivos. fibras nerviosas.
Mecanismos periféricos en el dolor neuropático
La transducción y la conducción normales en las neuronas
aferentes periféricas pueden ser secuestradas en ciertos estados de
dolor neuropático para mantener la señalización nociceptiva en ausencia
de un estímulo nocivo relevante. El daño neuronal por enfermedad o
trauma puede alterar la actividad eléctrica de las neuronas, permitir la
comunicación cruzada entre neuronas e iniciar procesos inflamatorios
para causar "sensibilización periférica". En este capítulo, no enfatizaremos
los trastornos y mecanismos de sensibilización periféricos, sino los
trastornos y mecanismos de sensibilización central.
Mecanismos centrales en el dolor neuropático
En cada punto de relevo importante en la vía del dolor
(Figura 9-3), la señal de dolor nociceptivo es susceptible de ser modulada
por procesos endógenos para amortiguar la señal o amplificarla. Esto
ocurre no sólo en la periferia de las neuronas aferentes primarias, como
se acaba de comentar, sino también en las neuronas centrales del asta
dorsal de la médula espinal, así como en numerosas regiones del cerebro.
Los eventos en el asta dorsal de la médula espinal se entienden mejor que
los que ocurren en las regiones cerebrales de las vías nociceptivas, pero
el procesamiento del dolor en el cerebro puede ser la clave para
comprender la generación y amplificación central del dolor en los trastornos
de dolor periférico crónico, como osteoartritis, lumbalgia y dolor neuropático
periférico diabético, así como síntomas físicos dolorosos en los trastornos
afectivos y de ansiedad y en la fibromialgia.
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Capítulo 9: Dolor crónico y su tratamiento

Múltiples neurotransmisores modulan el procesamiento del

dolor en la médula espinal
descendiendo
neuronas a mayor
neurona de
centros
proyección del asta dorsal

neurona aferente primaria

interneurona

5HT
opioide
opioide
5HT
nordeste

3
5HT
5HT
1/D/D
2
2
VIP vipr

somatosensorial RS
estatina

CGRP CGRP-R NP
Sub P
NKA NK1,2,3
NKB

FRENTE GABAA,B

pegamento AMPA-R

9
NMDA-
R

glicina
CCK NO

opioide

FRENTE

Figura 9-2 Múltiples neurotransmisores modulan el procesamiento del dolor en la médula espinal. Hay muchos neurotransmisores
y sus correspondientes receptores en el asta dorsal. Los neurotransmisores en el asta dorsal pueden ser liberados por neuronas aferentes
primarias, por neuronas reguladoras descendentes, por neuronas de proyección del asta dorsal (PN) y por interneuronas. Los neurotransmisores
presentes en el asta dorsal que se han estudiado mejor en términos de transmisión del dolor incluyen la sustancia P (receptores NK1, 2 y 3),
endorfinas (receptores opioides ÿ), noradrenalina ( adrenoceptores ÿ2) y serotonina (5HT1B/D y receptores 5HT3 ). También se representan
varios otros neurotransmisores, incluida la proteína inhibidora de vasopresina (VIP) y su receptor VIPR; somatostatina y su receptor SR; péptido
relacionado con calcitonina G (CGRP) y sus receptores CGRP-R; GABA y sus receptores GABAA y GABAB; glutamato y sus receptores AMPA-R (ÿ-amino-3-
receptor de ácido propiónico de hidroxi-5-metil-4-isoxazol) y NMDA-R (receptor de N-metil-D-aspartato); óxido nítrico (NO); colecistoquinina (CCK)
y sus receptores CCK-A y CCK-B; y glicina y su receptor NMDA-R.

383
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 9-3 De la nocicepción al

somatosensorial dolor. Las neuronas del asta dorsal
corteza en el tracto espinotalámico se
proyectan al tálamo y luego a la
corteza somatosensorial primaria.
Esta vía lleva información sobre la
tálamo
intensidad y la ubicación de los
experiencia
subjetivo estímulos dolorosos y se denomina
subjetiva vía sensorial/discriminatoria. Las
de dolor neuronas que ascienden en el tracto
espinobulbar se proyectan hacia los
¡AY! núcleos del tronco encefálico y luego
NP
límbico hacia el tálamo y las estructuras límbicas.
estructuras
Estas vías transmiten los
espinotalámico
aspectos emocionales y motivacionales
tronco encefálico
tracto de la experiencia del dolor. Sólo cuando
la información de los sentidos /
La combinación de vías
espinobulbar discriminatorias (talamocorticales)
tracto
y emocionales/motivacionales
(límbicas) es la experiencia subjetiva
humana del dolor formado ("ay").

La sensibilización central "segmentaria" es un proceso que se
cree que es causado cuando ocurren cambios plásticos en el asta
dorsal, clásicamente en condiciones como el dolor fantasma después
de la amputación de una extremidad. Específicamente, este tipo de
plasticidad neuronal en el asta dorsal se denomina dependiente de la
actividad o dependiente del uso porque requiere un disparo constante
de la vía del dolor en el asta dorsal. La consecuencia de esta entrada
constante de dolor es eventualmente causar respuestas exageradas
(hiperalgésicas) o prolongadas a cualquier entrada nociva, un fenómeno
que a veces se denomina "descarga", así como respuestas dolorosas a
entradas normalmente inocuas (llamadas alodinia). La fosforilación de
canales y receptores de membrana clave en el asta dorsal parece aumentar
la eficiencia sináptica y, por lo tanto, activa un interruptor maestro que abre
la puerta a la vía del dolor y activa la sensibilización central, que actúa para
amplificar o crear la percepción del dolor incluso si hay ninguna entrada de
dolor en realidad proviene de la periferia. La puerta también puede cerrarse,
como se conceptualiza en la clásica "teoría de la puerta" del dolor, para
explicar cómo una estimulación inocua (p. ej., acupuntura, vibración,
frotamiento) lejos del sitio de una lesión puede cerrar la puerta del dolor y
reducir la percepción. del dolor de la lesión.
En la sensibilización central segmentaria, una lesión
periférica definida (figura 9-4A) se combina con sensibilización
central en el segmento de la médula espinal que recibe información
nociceptiva del área dañada del cuerpo (figura 9-4B). Los síndromes de
sensibilización central segmentaria son, por lo tanto, estados "mixtos" en los
que la agresión de los cambios segmentarios centrales (Figura 9-4B) se
dolor neuropático y erupciones cutáneas dolorosas de herpes zoster
(culebrilla) (Figura 9-4A).
Se plantea la hipótesis de una sensibilización central “suprasegmentaria”
estar vinculado a cambios plásticos que ocurren en sitios del cerebro
dentro de la vía nociceptiva, especialmente el tálamo y la corteza, en
presencia de causas periféricas conocidas (Figura 9-5A) o incluso en
ausencia de eventos desencadenantes identificables (Figura 9-5B) . En
el caso de la sensibilización central suprasegmentaria activada periféricamente,
es como si el cerebro "aprendiera" de su experiencia del dolor y decidiera no
solo mantener el proceso en marcha, sino también potenciarlo y hacerlo
permanente. En el caso del dolor que se origina centralmente sin entrada
periférica, es como si el cerebro hubiera descubierto cómo activar
espontáneamente sus vías de dolor. Interrumpir este proceso de vías
cerebrales sensibilizadas para el dolor y hacer que el sistema nervioso central
“olvide” sus memorias moleculares puede ser una de las mayores
oportunidades terapéuticas en psicofarmacología hoy en día, no solo porque
puede ser una estrategia terapéutica para diversas condiciones de dolor
neuropático crónico como discutido aquí, sino también porque puede ser un
enfoque viable para tratar los cambios moleculares hipotéticos que pueden
ser la base de la progresión de la enfermedad en una amplia variedad de
trastornos, desde la esquizofrenia hasta la ansiedad y los trastornos afectivos
inducidos por el estrés y los trastornos adictivos. Las condiciones
hipotéticamente causadas por síndromes de sensibilización central
suprasegmentaria de dolor que se originan en el cerebro sin entrada de dolor
periférico incluyen fibromialgia, el síndrome de dolor crónico generalizado y
síntomas físicos dolorosos de depresión y trastornos de ansiedad,
especialmente trastorno de estrés postraumático (TEPT) (Figura 9 ). -5B).

agrega a las lesiones periféricas como el dolor lumbar, la diabetes periférica

384
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Capítulo 9: Dolor crónico y su tratamiento

Inicio del dolor agudo por condiciones periféricas dolorosas
¡AY!
articulación afectada por
osteoartritis
diabético periférico
dolor neuropático
Figura 9-4 Dolor agudo y
desarrollo de sensibilización central
segmentaria. (A) Cuando ocurre una
lesión periférica, el flujo de impulsos
nociceptivos de las neuronas aferentes primarias es
se transmite a través de las neuronas del
asta dorsal a los centros cerebrales
superiores, donde finalmente puede
interpretarse como dolor (representado por
el "ay"). (B) En algunos casos, la lesión o
enfermedad que afecta directamente al
sistema nervioso puede provocar cambios
plásticos que conducen a la sensibilización
dentro del sistema nervioso central, de modo
que la experiencia del dolor continúa incluso
después de que se resuelve el daño tisular. Los
impulsos pueden generarse en ubicaciones
anormales, ya sea espontáneamente o mediante fuerzas mecánica
A nivel de la médula espinal, este proceso
se denomina sensibilización central
segmentaria. Este mecanismo es la base de
condiciones como el dolor neuropático periférico
diabético y el herpes zóster.

lumbalgia

herpes

Desarrollo de sensibilización central segmentaria y aumento del dolor

¡AY!

articulación afectada por

osteoartritis

diabético periférico
dolor neuropático

central segmentaria
sensibilización

lumbalgia
B

herpes

385
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Dolor crónico con sensibilización central suprasegmentaria

por lesión periférica
¡AY!

sensibilización
central suprasegmentaria

articulación afectada
por la artrosis

dolor neuropático
periférico diabético

lumbalgia

A
herpes

Sensibilización central suprasegmentaria que se origina en el cerebro

¡AY!

fibromialgia

dolor crónico
generalizado

síntomas físicos dolorosos de

depresión/ansiedad
B

Figura 9-5 Sensibilización central suprasegmentaria. Los cambios plásticos en sitios del cerebro dentro de la vía nociceptiva, especialmente el tálamo y
la corteza, pueden causar sensibilización. Este proceso dentro del cerebro se denomina sensibilización central suprasegmentaria. Esto puede ocurrir
después de una lesión periférica (A) o incluso en ausencia de eventos desencadenantes identificables (B). Se cree que este mecanismo subyace en
condiciones como la fibromialgia, el dolor crónico generalizado y los síntomas dolorosos en la depresión y los trastornos de ansiedad.

386
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Capítulo 9: Dolor crónico y su tratamiento

El espectro de los trastornos del estado de ánimo y de ansiedad con fibromialgia

Trastornos del dolor
Un gran grupo de trastornos superpuestos puede
tener síntomas emocionales, síntomas físicos dolorosos
o ambos (Figura 9-6). Aunque el dolor en ausencia de
síntomas emocionales se ha visto durante mucho tiempo
como un trastorno neurológico, y el dolor en presencia
de síntomas emocionales como un trastorno psiquiátrico,
ahora está claro que el dolor es un síntoma que puede
asignarse a un procesamiento de información ineficiente
dentro del dolor. circuito, y se considera en gran medida el
mismo síntoma con los mismos tratamientos, ya sea que ocurra
por sí mismo o como parte de cualquier número de síndromes
(Figura 9-6). Así, el dolor (Figura 9-6, derecha) puede ocurrir no
sólo por sí mismo, sino también concomitantemente con
síntomas emocionales de depresión y ansiedad (Figura 9-6,
izquierda) y con síntomas físicos de fatiga, insomnio y problemas
para concentrarse (Figura 9-6, medio). No importa si el dolor
ocurre por sí solo o con síntomas emocionales o físicos
concomitantes adicionales, o en presencia de trastornos
psiquiátricos sindrómicos completos como el trastorno depresivo
mayor, el trastorno de ansiedad generalizada o el TEPT (Figura
9-6, izquierda), debe tratarse. y los tratamientos son los mismos
en todo el espectro (Figura 9-6), a saber, SNRI y ligandos ÿ2ÿ ,
como se explicará a continuación.
La fibromialgia ha surgido como un síndrome de dolor
diagnosticable y tratable, con sensibilidad pero sin patología
estructural en músculos, ligamentos o articulaciones. La
fibromialgia se reconoce como un síndrome de dolor crónico y
generalizado asociado con fatiga y sueño no reparador. Se
diagnostica con base en el número de áreas del cuerpo en las
que el paciente experimenta dolor (índice de dolor generalizado
o WPI) combinado con la gravedad de los síntomas asociados
(fatiga, despertar sin descanso, síntomas cognitivos y otros
síntomas somáticos) (Figura 9-7 ). Es el segundo diagnóstico
más frecuente en las consultas de reumatología y puede afectar
al 2-4% de la población general. Aunque los síntomas de la
fibromialgia son crónicos y debilitantes, no son necesariamente
progresivos. No hay causa conocida y no hay patología conocida
identificable en los músculos o articulaciones. Este síndrome
puede descomponerse en sus síntomas componentes (Figura
9-8) y luego combinarse con circuitos cerebrales hipotéticamente
defectuosos (Figura 9-9).
¿Disminución de la materia gris en los síndromes de dolor crónico?
Algunos informes preliminares muy preocupantes sugieren
que el dolor crónico puede incluso “encoger el cerebro” en la
DLPFC (corteza prefrontal dorsolateral) (Figura 9-9) y por lo tanto

El espectro desde los trastornos del estado de ánimo y de ansiedad hasta los crónicos
Síndromes de dolor neuropático

ansiedad y mezclado neuropático crónico

trastornos del estado de ánimo
síntomas físicos dolorosos 9
síndromes de dolor
de depresión/ansiedad
crónico generalizado
ansiedad dolor
trastorno ps
fibromialgia
subtipos fatiga
preocuparse
DE

dormir herpes
TEPT ZZ

diabético periférico
ansiedad dolor neuropático
generalizada
trastorno
osteoartritis
cognición

importante

depresivo
trastorno
lumbalgia

estado de ánimo/ansiedad dolor

Figura 9-6 El espectro desde los trastornos del estado de ánimo y de ansiedad hasta los síndromes de dolor neuropático crónico. El dolor, aunque
no es una característica diagnóstica formal de los trastornos de depresión o ansiedad, está presente con frecuencia en pacientes con estos trastornos. De
manera similar, el estado de ánimo deprimido, la ansiedad y otros síntomas identificados como parte de la depresión y los trastornos de ansiedad ahora se
reconocen como comunes en los trastornos del dolor.

387
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 9-7 Índice de dolor generalizado

Índice de dolor generalizado (WPI) (WPI). La fibromialgia es un síndrome de
dolor crónico generalizado, anteriormente
para el Diagnóstico de Fibromialgia diagnosticado según la cantidad de áreas
del cuerpo en las que el paciente
experimenta dolor (índice de dolor
generalizado o WPI) combinado con la
mandíbula

cuello gravedad de los síntomas asociados (fatiga,

despertar sin descanso, síntomas cognitivos
y otros síntomas somáticos). síntomas.
hombro
faja

superior de la espalda

superior cofre
brazo

más bajo abdomen

brazo

espalda baja

superior
pierna

cadera (nalga)

más bajo

pierna

Figura 9-8 Síntomas de la

fibromialgia. Además del dolor como
característica central de la fibromialgia,
fibromialgia muchos pacientes experimentan fatiga,
ansiedad, depresión, trastornos del sueño
y problemas de concentración.

fatiga
concentración

ansiedad
dolor

dormir

depresión

contribuyen a la disfunción cognitiva en ciertos estados de dolor
como la fibromialgia (Figura 9-8) y el dolor lumbar.
La atrofia cerebral se analiza en relación con los trastornos de
estrés y ansiedad en el capítulo 6 y se ilustra en la figura 6-30. No
sería sorprendente que las condiciones estresantes que causan
dolor, así como el dolor que causa angustia, puedan
todos están involucrados en causar atrofia cerebral y/o disfunción
cognitiva en la fibromialgia y otros estados de dolor crónico.
También se ha informado que el dolor de espalda crónico, por
ejemplo, se asocia con una densidad de materia gris prefrontal y
talámica disminuida (Figura 9-10). Algunos expertos han planteado
la hipótesis de que en la fibromialgia y otras enfermedades crónicas

388
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Capítulo 9: Dolor crónico y su tratamiento

Figura 9-9 Algoritmo basado en síntomas para

Haga coincidir cada síntoma de fibromialgia la fibromialgia. Un enfoque basado en los síntomas
a circuitos cerebrales hipotéticamente defectuosos para la selección del tratamiento para la fibromialgia
sigue la teoría de que cada uno de los síntomas de
psicomotor un paciente puede coincidir con un mal funcionamiento
fatiga (física)
circuitos cerebrales y neurotransmisores que
Placer
-“fibro-niebla” intereses hipotéticamente median esos síntomas; esta
- problemas de concentración dolor
fatiga/ información se utiliza luego para seleccionar un
- falta de interés/placer
energía mecanismo farmacológico correspondiente para
psicomotor
fatiga (mental) tratamiento. El dolor está relacionado con la
dolor transmisión de información a través del tálamo (T),
mientras que la fatiga física está relacionada con el
cuerpo estriado (S) y la médula espinal (SC).
Los problemas de concentración y la falta de
PFC interés (denominados "fibro-niebla"), así como
S T
N/A la fatiga mental, están relacionados con la
corteza prefrontal (CPF), específicamente la CPF
BF
dorsolateral. La fatiga, la falta de energía y la falta
Él
de interés también pueden estar relacionadas con
C el núcleo accumbens (NA).
A Nuevo Testamento

Las alteraciones en el sueño y el apetito están

asociadas con el hipotálamo (Hy), el estado de
H ánimo deprimido con la amígdala (A) y la corteza
CAROLINA DEL SUR
frontal orbital, y la ansiedad con la amígdala.
estado animico

fatiga (física)
estado de ánimo deprimido dormir dolor
ansiedad apetito

Figura 9-10 Pérdida de materia gris en el dolor

Pérdida de materia gris en el dolor crónico crónico. Las investigaciones sugieren que el dolor
crónico, como la ansiedad y los trastornos relacionados
con el estrés, pueden provocar atrofia cerebral.
Específicamente, hay datos que muestran pérdida de
materia gris en la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC),
el tálamo y la corteza temporal en pacientes con condiciones
de dolor crónico.

DLPFC

tálamo

temporal
corteza

síndromes de dolor neuropático, la percepción persistente del dolor del “freno” cortico-talámico en las vías nociceptivas.
podría conducir al uso excesivo de las neuronas DLPFC, muerte Tal resultado podría causar no solo una mayor percepción del
celular excitotóxica en esta región del cerebro y reducción dolor, sino también una disminución del funcionamiento ejecutivo,

389
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
a veces llamado "fibro-niebla" en la fibromialgia. En el Capítulo 6
discutimos cómo las anomalías del eje HPA (hipotalámico pituitario-
suprarrenal) relacionadas con el estrés en CRF-ACTH-
la regulación del cortisol puede estar relacionada con la atrofia del
hipocampo (ver Figura 6-32), posiblemente relacionada con la disponibilidad
reducida de factores de crecimiento (Figuras 6-27 y 6-29). Las alteraciones
en los factores de crecimiento pueden estar relacionadas con los informes
de reducción del volumen de materia gris en los síndromes de dolor
crónico (fibromialgia y dolor lumbar), pero en diferentes regiones del
cerebro (DLPFC, corteza temporal y tálamo)
(Figura 9-10) que lo informado para la depresión (Figura 6-30).
La materia gris en realidad puede aumentar en otras regiones del
cerebro en el dolor crónico.
Aunque aún son preliminares, estos hallazgos sugieren una
posible consecuencia estructural de la sensibilización central
suprasegmentaria (Figura 9-10), no muy diferente de la que se
sospecha para la depresión y el estrés (Figura 6-30).
El procesamiento anormal del dolor, las respuestas exageradas al dolor
y el dolor perpetuo podrían vincularse hipotéticamente con deficiencias
en el circuito DLPFC y su regulación por la dopamina, y proporcionar
una posible explicación de las dificultades cognitivas asociadas con el
dolor crónico, especialmente la fibroniebla en la fibromialgia (Figura 9).
-8).
Las anomalías talámicas podrían vincularse hipotéticamente con
problemas para dormir, así como con el sueño no reparador que se
observa en los síndromes de dolor crónico (Figura 9-8). Por lo tanto, los
síndromes de dolor crónico no solo causan dolor, sino también problemas
de fatiga, concentración mental, sueño, depresión y ansiedad (Figura
9-8). Las anomalías cerebrales estructurales asociadas con el
procesamiento de información ineficiente en las áreas del cerebro que
median estos síntomas (figura 9-9) pueden explicar por qué estos
diversos síntomas (figura 9-8) se asocian con frecuencia con síndromes
de dolor crónico.
SINAPSIS ESPINAL DESCENDENTE
EN EL CUERNO DORSAL Y EL
TRATAMIENTO DEL DOLOR CRÓNICO
La sustancia gris periacueductal es el sitio de origen y
regulación de gran parte de la inhibición descendente que se
proyecta por la médula espinal hasta el asta dorsal (Figura 9-2). La
sustancia gris periacueductal se analiza en relación con sus
conexiones con la amígdala y el componente motor de la respuesta
al miedo en el capítulo 8 y se ilustra en la figura 8-9. La sustancia
gris periacueductal también integra entradas de vías nociceptivas y
estructuras límbicas, como la amígdala y la corteza límbica, y envía
salidas a los núcleos del tronco encefálico y la médula
rostroventromedial para impulsar vías inhibitorias descendentes.
Algunas de estas vías descendentes
390
liberan endorfinas, que actúan sobre todo a través de los receptores
opioides ÿ presinápticos para inhibir la neurotransmisión de las
neuronas aferentes primarias nociceptivas (figura 9-2). Los receptores
opioides ÿ espinales son un objetivo de los analgésicos opioides; también
lo son los receptores opioides ÿ en la sustancia gris periacueductal misma
(fig. 9-11). Curiosamente, dado que las fibras Aÿ (figura 9-1) no expresan
receptores opioides ÿ, esto puede explicar por qué los analgésicos
opioides ahorran información sensorial normal.
Las encefalinas, que también actúan a través de los receptores
opioides ÿ, también son antinociceptivas, mientras que las dinorfinas,
que actúan en los receptores opioides ÿ, pueden ser anti o pronociceptivas.
También es interesante que los opiáceos en general no son más
efectivos para los estados de dolor neuropático crónico que los IRSN o
los ligandos ÿ2ÿ , pero en muchos casos, como en la fibromialgia, los
opiáceos no han demostrado ser efectivos en absoluto.
En la figura 9-2 también se muestran otras dos vías inhibitorias
descendentes importantes . Una es la vía espinal descendente de la
noradrenalina (fig. 9-12A), que se origina en el locus coeruleus y, en
especial, en los cuerpos celulares noradrenérgicos de las partes inferiores
(caudales) del centro neurotransmisor del tronco del encéfalo (sistema
celular tegmentario lateral de la noradrenalina). La otra vía descendente
importante es la vía serotoninérgica espinal descendente (fig. 9-13A), que
se origina en el núcleo del rafe magno del bulbo raquídeo rostroventromedial
y en especial en los núcleos serotoninérgicos inferiores (caudales) (rafe
magno, rafe pálido y rafe oscuro). Las neuronas noradrenérgicas
descendentes inhiben la liberación de neurotransmisores de los aferentes
primarios directamente a través de los adrenorreceptores ÿ2 inhibidores
( fig . 9-2), lo que explica por qué los agonistas ÿ2 de acción directa , como
la clonidina, pueden ser útiles para aliviar el dolor en algunos pacientes.
La serotonina inhibe las terminales aferentes primarias a través de los
receptores postsinápticos 5HT1B /D (figura 9-2). Estos receptores
inhibidores están acoplados a proteína G e influyen indirectamente en los
canales iónicos para hiperpolarizar la terminal nerviosa e inhibir la
liberación de neurotransmisores nociceptivos. Sin embargo, la serotonina
también es un transmisor importante en la facilitación descendente.
caminos hacia la médula espinal. La serotonina liberada en algunas
terminales neuronales aferentes primarias en ciertas áreas del asta dorsal
actúa predominantemente a través de 5HT3 excitatorio.
receptores para aumentar la liberación de neurotransmisores de estas
neuronas aferentes primarias (Figura 9-2). La combinación de acciones
inhibitorias y facilitadoras de la serotonina puede explicar por qué los
ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina), con
acciones que aumentan solo los niveles de serotonina, no son
consistentemente útiles en el tratamiento del dolor, mientras que los
IRSN, con acciones tanto sobre la serotonina como sobre la norepinefrina,
Ahora se ha demostrado que son efectivos en varios estados de dolor
neuropático, incluido el dolor neuropático periférico diabético y la
fibromialgia.
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Capítulo 9: Dolor crónico y su tratamiento

Dolor nociceptivo agudo

¡AY!

opioide
descendente
proyecciones

periacueductal esguince
gris hueso roto
extracción dental
A

Sitio anatómico de acción de los opioides

¡AY!

opioide

opioide esguince
hueso roto
extracción dental
B

Figura 9-11 Dolor nociceptivo agudo y opioides. La sustancia gris periacueductal integra entradas de vías nociceptivas y estructuras
límbicas y envía salidas para impulsar vías inhibidoras descendentes, incluidas las proyecciones opioides descendentes. (A) Aquí se muestra
la entrada nociceptiva de una lesión periférica que se transmite al cerebro y se interpreta como dolor. La proyección opioide descendente no se
activa y, por lo tanto, no inhibe la entrada nociceptiva. (B) La liberación de opioides endógenos en la proyección descendente de opioides, o la
administración exógena de un opioide, puede causar la inhibición de la neurotransmisión nociceptiva en el asta dorsal o en la sustancia gris
periacueductal y, por lo tanto, prevenir o reducir la experiencia del dolor.

391
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Descendente NE Inhibición del dolor

dolor de dolor de dolor

espalda estómago muscular/
articular

descendiendo

Proyecciones NE

normal
liberación NE

postura de la espalda

A movimiento muscular/articular
digestión

La inhibición deficiente de NE conduce al dolor

dolor de dolor de dolor

espalda estómago muscular/
articular

deficiente
liberación NE

postura de la espalda

movimiento muscular/articular
B digestión

Figura 9-12A, B Neuronas noradrenérgicas descendentes y dolor. (A) La vía espinal descendente de la norepinefrina (NE) se origina en el locus coeruleus.
Las neuronas descendentes del NE inhiben la liberación de neurotransmisores de las neuronas aferentes primarias a través de los receptores adrenérgicos ÿ2
presinápticos e inhiben la actividad de las neuronas del asta dorsal a través de los receptores adrenérgicos ÿ2 postsinápticos. Esto suprime la entrada del cuerpo
(p. ej., con respecto a los músculos/articulaciones o la digestión) para que no llegue al cerebro y, por lo tanto, evita que se interprete como doloroso. (B) Si la inhibición
de la NE descendente es deficiente, es posible que no sea suficiente para enmascarar la entrada nociceptiva irrelevante, lo que puede conducir a la percepción del
dolor de la entrada que normalmente se ignora. Esto puede ser un factor que contribuye a los síntomas somáticos dolorosos en la fibromialgia, la depresión, el síndrome
del intestino irritable y los trastornos de ansiedad.

392
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Capítulo 9: Dolor crónico y su tratamiento

La acción de SNRI aumenta la inhibición del dolor por NE

espalda estómago músculo/

dolor dolor articulación

dolor

descendiendo
nordeste

proyecciones

= SNRI

SNRI
aumenta NE

postura de la espalda

movimiento muscular/articular
C digestión

Figura 9-12C Aumento de la inhibición noradrenérgica descendente. Un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina
(SNRI) puede aumentar la neurotransmisión noradrenérgica en la vía espinal descendente hacia el asta dorsal y, por lo tanto, puede aumentar
la inhibición de la entrada corporal para que no llegue al cerebro y se interprete como dolor.

La inhibición descendente, principalmente a través de las vías
de la serotonina y la noradrenérgica, normalmente está activa en
reposo y se cree que actúa fisiológicamente para enmascarar la
percepción de información nociceptiva irrelevante (p. ej., de la
digestión, el movimiento de las articulaciones, etc.) (Figuras 9-12A y 9-13A) .
Una hipótesis de por qué los pacientes con depresión o fibromialgia
o trastornos de dolor crónico relacionados perciben dolor cuando no
hay signos evidentes de traumatismo periférico es que la inhibición
descendente puede no estar actuando adecuadamente para enmascarar
información nociceptiva irrelevante. Esto conduce a la percepción del
dolor de lo que en realidad es una entrada normal que normalmente se
ignora (Figuras 9-12B
y 9-13B). Si esta inhibición monoaminérgica descendente se potencia con
un IRSN, las entradas nociceptivas irrelevantes de las articulaciones, los
músculos y la espalda en la fibromialgia y la depresión, y de la digestión y
el tracto gastrointestinal en el síndrome del intestino irritable, la depresión
y los trastornos de ansiedad, se ignoran hipotéticamente una vez más. y
por lo tanto ya no se perciben como dolorosas (Figuras 9-12C
y 9-13C). Los IRSN incluyen duloxetina, milnaciprán, levomilnaciprán,
venlafaxina, desvenlafaxina y algunos antidepresivos tricíclicos (TCA).
Los SNRI y los TCA se analizan extensamente en el Capítulo 7.
La inhibición descendente también se activa durante una lesión
grave por la entrada de información nociceptiva y en situaciones
peligrosas de "conflicto" a través de las estructuras límbicas, lo que
provoca la liberación de péptidos opioides endógenos (Figura 9-11B),
serotonina (Figura 9-13A) y norepinefrina ( Figura 9-13A). 9-12A). 9
Cuando esto sucede, se reduce no solo la liberación de neurotransmisores
nociceptivos en el asta dorsal (Figura 9-2) , sino también la transmisión
de impulsos nociceptivos por la médula espinal hasta el cerebro (Figura
9-3), lo que reduce la percepción del dolor . embotándolo para permitir
escapar de la situación sin que la lesión comprometa el rendimiento físico
a corto plazo (reducción de "ay" en la figura 9-3). Al volver a la seguridad,
la facilitación del descenso reemplaza la inhibición para restablecer el
equilibrio, aumentar la conciencia de la lesión y forzar el descanso de la
parte lesionada (muchos "ay" en la figura 9-3).
El poder de este sistema se puede ver en humanos.
perseverando a través de lesiones graves en el campo deportivo
y en el campo de batalla. El efecto placebo también puede involucrar
la liberación de opioides endógenos de estas neuronas inhibidoras
descendentes (figura 9-11B), ya que la activación de una respuesta
placebo al dolor es reversible por el antagonista del opioide ÿ naloxona.
Estos son adaptativos

393
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Descendente 5HT Inhibición del dolor

dolor de dolor de dolor

espalda estómago muscular/
articular

descendiendo

Proyecciones 5HT

normal
liberación 5HT

postura de la espalda

A movimiento muscular/articular
digestión

La inhibición deficiente de 5HT conduce al dolor

dolor de dolor de dolor

espalda estómago muscular/
articular

deficiente
liberación 5HT

postura de la espalda

movimiento muscular/articular
B digestión

Figura 9-13A, B Neuronas serotoninérgicas descendentes y dolor. (A) La vía descendente de la serotonina espinal (5HT) se origina en el núcleo del rafe.
Las neuronas serotoninérgicas descendentes (5HT) inhiben directamente la actividad de las neuronas del asta dorsal, predominantemente a través de los
receptores 5HT1B/D . Esto suprime la entrada del cuerpo (p. ej., con respecto a los músculos/articulaciones o la digestión) para que no llegue al cerebro y, por lo
tanto, evita que se interprete como doloroso. (B) Si la inhibición descendente de 5HT es deficiente, puede que no sea suficiente para enmascarar la entrada
nociceptiva irrelevante, lo que puede conducir a la percepción del dolor de la entrada que normalmente se ignora. Esto puede ser un factor que contribuye a los
síntomas somáticos dolorosos en la fibromialgia, la depresión, el síndrome del intestino irritable y los trastornos de ansiedad.

394
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Capítulo 9: Dolor crónico y su tratamiento

La acción de SNRI aumenta la inhibición del dolor por 5HT

espalda estómago músculo/

dolor dolor articulación

dolor

descendiendo
5HT
proyecciones

= SNRI

SNRI
aumenta 5HT

postura de la espalda

movimiento muscular/articular
digestión
C

Figura 9-13C Aumento de la inhibición serotoninérgica descendente. Un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina (SNRI) puede
aumentar la neurotransmisión serotoninérgica en la vía espinal descendente hacia el asta dorsal y, por lo tanto, puede aumentar la inhibición de la entrada
corporal para que no llegue al cerebro y se interprete como dolor. Sin embargo, los efectos noradrenérgicos de los IRSN pueden ser más relevantes para
la supresión de la información nociceptiva.

cambios dentro de las vías del dolor que facilitan la supervivencia
y mejoran la función del individuo.
Sin embargo, los cambios de mala adaptación también pueden
secuestrar estos mismos mecanismos para mantener el dolor de
manera inapropiada sin una lesión tisular relevante, como puede ocurrir en
varias formas de dolor neuropático, que van desde la diabetes hasta la
fibromialgia y más.
canales de calcio sensibles al voltaje (VSCC; Figura 9-14), que a menudo
está acoplado a la liberación de glutamato, pero también a aspartato,
sustancia P (SP), péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP)
y otros neurotransmisores (Figura 9-2). 9
Cuando esto ocurre a niveles suprasegmentarios en el tálamo y la corteza,
es probable que esté relacionado con la liberación principalmente de
glutamato a través de los mismos VSCC de tipo N y tipo P/Q (Figuras 9-14 ).
y 9-15). La idea es que la baja liberación de neurotransmisores no crea

una respuesta de dolor porque no hay suficiente liberación de

ORIENTACIÓN SENSIBILIZADA
neurotransmisores para estimular los receptores postsinápticos (Figura
CIRCUITOS EN EL DOLOR CRÓNICO
9-14A). Sin embargo, las cantidades normales de liberación de
CONDICIONES
neurotransmisores provocan una respuesta de dolor nociceptivo completo
El dolor crónico perpetuado como marcador de un proceso de y dolor agudo (Figura 9-14B). Hipotéticamente, en estados de
sensibilización irreversible dentro del sistema nervioso central ya se ha sensibilización central, existe una actividad nociceptiva continua excesiva

discutido como un trastorno desencadenado por cambios moleculares e innecesaria que causa dolor neuropático (Figura 9-15A). El bloqueo de
progresivos debido a una actividad neuronal anormal dentro de la vía del los VSCC con los ligandos ÿ2ÿ gabapentina o pregabalina (Figuras 9-15B
dolor, a veces llamada sensibilización central. Cuando esto ocurre a nivel y 9-16) inhibe la liberación de varios neurotransmisores en el asta dorsal
espinal o segmentario, es probable que esté relacionado con los diferentes (Figuras 9-2, 9-15B y 9-17A) o en el tálamo y la corteza (Figuras 9-15B y

neurotransmisores que se liberan allí, y el mecanismo de liberación de 9-17B) y, de hecho, ha demostrado ser un tratamiento eficaz para varios
cada neurotransmisor requiere la despolarización presináptica y la trastornos que causan dolor neuropático. Gabapentina y pregabalina
activación del tipo N y tipo P/Q.

395
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Respuesta al dolor por debajo del umbral

norte

P/P
norte

P/P

A
sin dolor

Actividad nociceptiva completa

norte

P/P

B dolor agudo

Figura 9-14 Nocicepción dependiente de la actividad en las vías del dolor, parte 1: dolor agudo. El grado de actividad neuronal nociceptiva en las
vías del dolor determina si uno experimenta dolor agudo. Un potencial de acción en una neurona presináptica desencadena la entrada de sodio, que a su
vez conduce a la entrada de calcio y, en última instancia, a la liberación del neurotransmisor. (A) En algunos casos, el potencial de acción generado en la
neurona presináptica provoca una liberación mínima de neurotransmisores; por lo tanto, la neurona postsináptica no se estimula notablemente y la entrada
nociceptiva no llega al cerebro (es decir, no hay dolor). (B) En otros casos, un potencial de acción más fuerte en la neurona presináptica puede hacer que los
canales de calcio sensibles al voltaje (VSCC) permanezcan abiertos por más tiempo, lo que permite una mayor liberación de neurotransmisores y una mayor
estimulación de la neurona postsináptica. Por lo tanto, la entrada nociceptiva se transmite al cerebro y se produce un dolor agudo.

396
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Capítulo 9: Dolor crónico y su tratamiento

Sensibilización Central y
Actividad nociceptiva excesiva

norte

P/P

dolor neuropático
A asta dorsal, tálamo,
o corteza

Alivio del Dolor Nociceptivo Excesivo = alfa-2-

ligando delta
Actividad en Sensibilización Central

norte

P/P

B dolor neuropático

Figura 9-15 Nocicepción dependiente de la actividad en las vías del dolor, parte 2: dolor neuropático. El grado de actividad neuronal nociceptiva en
las vías del dolor determina si uno experimenta dolor agudo. Un potencial de acción en una neurona presináptica desencadena la entrada de sodio, que a
su vez conduce a la entrada de calcio y, en última instancia, a la liberación del neurotransmisor. (A) Los potenciales de acción fuertes o repetitivos pueden
causar una apertura prolongada de los canales de calcio, lo que puede provocar una liberación excesiva de neurotransmisores en la hendidura sináptica y,
en consecuencia, una estimulación excesiva de las neuronas postsinápticas. En última instancia, esto puede inducir cambios moleculares, sinápticos y
estructurales, incluido el brote, que son los sustratos teóricos de los síndromes de sensibilización central. En otras palabras, esto puede provocar dolor
neuropático. (B) Los ligandos alfa-2-delta, como la gabapentina o la pregabalina, se unen a la subunidad ÿ2ÿ de los canales de calcio sensibles al voltaje
(VSCC), cambiando su conformación para reducir la entrada de calcio y, por lo tanto, reducir la estimulación excesiva de los receptores postsinápticos.

397
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

gabapentina pregabalina Figura 9-16 Gabapentina y

pregabalina. Aquí se muestran iconos
de las acciones farmacológicas de la
gabapentina y la pregabalina. Estos
agentes se unen a la subunidad ÿ2ÿ
de los canales de calcio sensibles al
voltaje (VSCC).

VSCC VSCC
2 sitio 2 sitio

Figura 9-17 Acciones anatómicas de ÿ2ÿ

ligandos (A) Los ligandos alfa-2-delta
pueden unirse a los canales de calcio
sensibles al voltaje en el asta dorsal para
¡AY! reducir la neurotransmisión excitatoria y
aliviar el dolor. (B) Los ligandos alfa-2-delta
también pueden unirse a los canales de
calcio sensibles al voltaje en el tálamo y la
corteza para reducir la neurotransmisión
excitatoria y aliviar el dolor.

¡AY!

(Figura 9-16) puede unirse más selectivamente a la conformación de "canal (Figuras 9-17B y 9-18B). Esta acción molecular predice una mayor afinidad
abierto" de los VSCC (Figuras 9-17 y 9-18) y, por lo tanto, ser particularmente por los VSCC sensibilizados centralmente que conducen activamente
efectivo para bloquear aquellos canales que son los más activos, con un impulsos neuronales dentro de la vía del dolor.
"uso- forma dependiente” de inhibición Por lo tanto, tienen una acción selectiva sobre aquellos VSCC que causan

398
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Capítulo 9: Dolor crónico y su tratamiento

Acción molecular de los ligandos alfa-2-delta por adelantado, o al menos al principio del juego. La esperanza
es que el tratamiento temprano del dolor pueda interferir con
A. Conformación abierta de VSCC
el desarrollo de condiciones dolorosas persistentes crónicas al
dentro de la celda
bloquear la capacidad de las experiencias dolorosas de imprimirse
en el sistema nervioso central al no permitir que se desencadene
ß la sensibilización central. Por lo tanto, los mecanismos por los que
se alivia el sufrimiento sintomático del dolor neuropático crónico,
como con los IRSN o los ligandos ÿ2ÿ , también pueden ser los
norte

P/P mismos mecanismos que podrían prevenir la progresión de la

enfermedad a estados de dolor crónico persistente. Esta noción
requiere un tratamiento agresivo de los síntomas dolorosos en
fuera de la celda
estas condiciones que, en teoría, tienen su origen en el sistema
CA ++
nervioso central, "interceptando" así el proceso de sensibilización
central antes de que se imprima de manera duradera en los circuitos
B. Unión del ligando alfa-2-delta a la
conformación abierta e inhibición de VSCC enojados. Por lo tanto, la depresión mayor y los trastornos de
ansiedad y la fibromialgia pueden tratarse con IRSN y/o ligandos
ÿ2ÿ para eliminar los síntomas físicos dolorosos y, por lo tanto,
ß mejorar las posibilidades de alcanzar la remisión sintomática
completa. La oportunidad de prevenir los síndromes de dolor
permanente o el empeoramiento progresivo del dolor es una de las
norte
razones por las que el dolor se considera cada vez más como un
P/P
"signo vital" psiquiátrico que debe evaluarse de forma rutinaria en la
evaluación y el tratamiento de los trastornos psiquiátricos por parte
de los psicofarmacólogos. Se deben realizar pruebas futuras de
agentes capaces de reducir el dolor para determinar si la eliminación
temprana de los síntomas dolorosos en el curso de enfermedades
C. Conformación cerrada de VSCC
somáticas funcionales y psiquiátricas mejorará los resultados,
incluida la prevención de recaídas sintomáticas, el desarrollo de
resistencia al tratamiento o incluso la atrofia cerebral por estrés en
ß
estados de dolor. (Figura 9-9) y atrofia del hipocampo por estrés en
la ansiedad y los trastornos afectivos (Figura 6-30). El tratamiento
norte preventivo del dolor antes de que ocurra, o al menos el rescate del 9
P/P dolor mediado centralmente y la sensibilización al interceptarlo antes
de que se vuelva permanente, pueden ser algunas de las aplicaciones
2 terapéuticas más prometedoras de los inhibidores duales de la
recaptación y los ligandos ÿ2ÿ y merecen una evaluación clínica
cuidadosa.

Figura 9-18 Unión de ligandos ÿ2ÿ . (A) La entrada de calcio ocurre

cuando los canales de calcio sensibles al voltaje (VSCC) están en la
conformación de canal abierto. (B) Los ligandos alfa-2-delta, como la
gabapentina y la pregabalina, tienen la mayor afinidad por la
conformación del canal abierto y, por lo tanto, bloquean los canales
que son más activos. (C) Cuando los VSCC están en la conformación
cerrada , los ligandos ÿ2ÿ no se unen y, por lo tanto, no interrumpen la
neurotransmisión normal.
dolor neuropático, ignorando otros VSCC que no están abiertos y,
por lo tanto, sin interferir con la neurotransmisión normal en las
neuronas centrales no implicadas en la mediación del estado de
dolor patológico.
El tratamiento del dolor, incluidas las afecciones de
dolor neuropático, puede ser menos costoso cuando "paga" por él
OBJETIVO AUXILIAR
SÍNTOMAS EN LA FIBROMIALGIA
Hemos mencionado repetidamente la utilidad comprobada de
los ligandos ÿ2ÿ gabapentina y pregabalina y los IRSN
duloxetina, milnacipran, venlafaxina y desvenlafaxina para el
tratamiento de los síntomas dolorosos de la fibromialgia,
aunque estas dos clases no se han estudiado ampliamente en
combinación. Sin embargo, con frecuencia se usan juntos en la
práctica clínica de forma empírica y se ha demostrado
anecdóticamente que dan

399
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
mejora en el alivio del dolor. Cada clase de fármaco también puede
ayudar con diferentes síntomas auxiliares en la fibromialgia, por lo que
la combinación de ligandos ÿ2ÿ con IRSN puede conducir a un alivio de los
síntomas más amplio que el uso de cualquiera de ellos solo, aunque ambos
son efectivos para el dolor en la fibromialgia. Es decir, los ligandos ÿ2ÿ
pueden reducir los síntomas de ansiedad en la fibromialgia (consulte la
discusión sobre los ligandos ÿ2ÿ en la ansiedad en el Capítulo 8 e ilustrados
en las Figuras 8-17C y 8-18C) y para mejorar el trastorno del sueño de
ondas lentas de la fibromialgia (trastornos del sueño y su tratamiento se
discute en más
detalle en el Capítulo 10). Los IRSN pueden ser útiles para reducir los
síntomas de depresión y ansiedad en la fibromialgia (consulte el
Capítulo 7 sobre el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo)
y para tratar la fatiga y los síntomas cognitivos asociados con la
fibromialgia, a veces también llamados fibroniebla (consulte las Figuras 9-8
y 9 ). -9). Los problemas con el funcionamiento ejecutivo en una amplia
variedad de condiciones clínicas generalmente están relacionados con un
procesamiento de información ineficiente en la corteza prefrontal dorsolateral
(DLPFC), donde la neurotransmisión de dopamina es importante para
regular los circuitos cerebrales (ver el Capítulo 4 sobre la cognición en la
esquizofrenia y la Figura 4-17). Este concepto de regulación dopaminérgica
de la cognición en el DLPFC y el papel de impulsar la neurotransmisión de
dopamina para mejorar la disfunción ejecutiva también se analiza en el
Capítulo 11.
sobre el trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Dado que
los IRSN aumentan las concentraciones de dopamina en la DLPFC
(consulte la figura 7-33C), los agentes IRSN también pueden mejorar
potencialmente los síntomas de fibroniebla en pacientes con fibromialgia.
Esto puede ser particularmente cierto para los IRSN milnacipran y
levomilnacipran, que tienen potentes propiedades de unión a la recaptación
de norepinefrina en todas las dosis clínicamente eficaces (Figuras 7-30 y
7-31), o para dosis más altas de los IRSN duloxetina (Figura 7-29),
venlafaxina y desvenlafaxina (figura 7-28), que actúan para aumentar las
propiedades bloqueadoras de la recaptación de norepinefrina de estos
agentes y, por lo tanto, actúan para aumentar las concentraciones de
dopamina en el DLPFC (figura 7-33C). Otras estrategias para mejorar la
fibroniebla en pacientes con fibromialgia incluyen las mismas que se usan
para tratar la disfunción cognitiva en la depresión, e incluyen modafinilo,
armodafinilo, inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina (IRN)
como atomoxetina, norepinefrina–
inhibidores de la recaptación de dopamina (NDRI, por sus siglas en inglés)
como bupropión y, con precaución, estimulantes. Los IRSN, a veces
aumentados con modafinilo, estimulantes o bupropión, también pueden ser
útiles para los síntomas de fatiga física y fatiga mental en pacientes con
fibromialgia.
Los tratamientos de segunda línea para el dolor en la fibromialgia
pueden incluir medicamentos sedantes para la depresión, incluidos
400
mirtazapina y antidepresivos tricíclicos, así como el relajante muscular
tricíclico ciclobenzapina. Otros somníferos, como las benzodiazepinas,
los hipnóticos y la trazodona, pueden ser útiles para aliviar los
trastornos del sueño en la fibromialgia. También se está acumulando
evidencia de la eficacia del ÿ-hidroxibutirato (GHB u oxibato de sodio) en
la fibromialgia (usar con extrema precaución debido al potencial de
desviación y abuso). El GHB está aprobado para la narcolepsia, mejora el
sueño de ondas lentas y se analiza en el capítulo 10 sobre el sueño
(véanse las figuras 10-67 y 10-68). En casos heroicos, puede estar
justificado el uso de GHB por parte de expertos para el tratamiento de
casos de fibromialgia graves y resistentes al tratamiento. Varios
anticonvulsivos distintos de los ligandos ÿ2ÿ (figura 9-16) también se usan
como segunda línea para los estados de dolor neuropático crónico, incluida
la fibromialgia.
Se cree que estos agentes se dirigen a los canales de sodio dependientes
de voltaje en lugar de a los canales de calcio dependientes de voltaje y,
por lo tanto, parecen tener un mecanismo de acción diferente.
que los ligandos ÿ2ÿ y puede ser eficaz en pacientes con respuesta
inadecuada a los ligandos ÿ2ÿ .
RESUMEN
Este capítulo ha definido el dolor y ha explicado el procesamiento
de la actividad neuronal nociceptiva en la percepción del dolor por
vías que conducen a la médula espinal y luego suben por la médula
espinal hasta el cerebro.
El dolor neuropático se analiza extensamente, incluidos los
mecanismos periféricos y centrales, y el concepto de sensibilización
central. Se explica el papel clave de las vías inhibitorias descendentes
que reducen la actividad de las neuronas nociceptivas del dolor con la
liberación de serotonina y norepinefrina, y se demuestra que son la base
de las acciones de los inhibidores de la recaptación de serotonina-
norepinefrina (IRSN) como agentes que reducen la percepción de dolor en
condiciones que van desde depresión mayor hasta fibromialgia, dolor
neuropático periférico diabético, dolor lumbar, osteoartritis y condiciones
relacionadas. También se explica el papel fundamental de los canales de
calcio sensibles al voltaje (VSCC), proporcionando la base para las acciones
de los ligandos ÿ2ÿ como agentes que también reducen la percepción del
dolor en el dolor neuropático periférico diabético, la fibromialgia, los
síntomas físicos dolorosos de la depresión y los trastornos de ansiedad. ,
herpes zóster y otras condiciones de dolor neuropático. Finalmente, se
introduce el espectro de condiciones desde los trastornos afectivos hasta
los trastornos de dolor neuropático crónico, con énfasis en la condición de
fibromialgia y sus tratamientos psicofarmacológicos de nueva evolución.
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Trastornos del Sueño y
Vigilia y sus
Tratamiento: Neurotransmisor

Redes para Histamina 10 y Orexina

Neurobiología del sueño y la vigilia 402 Hipnóticos serotoninérgicos 424

El espectro de excitación 402 Antagonistas de histamina 1 como hipnóticos 425
Histamina 402 Anticonvulsivos como hipnóticos 426
Orexinas/hipocretinas 406 Acciones hipnóticas y farmacocinética: ¡Su sueño está a
Vías de excitación y sueño para el ciclo sueño/vigilia 408 merced de sus niveles de drogas! 426
Tratamientos conductuales del insomnio 430
Ciclos ultradianos 413 Somnolencia diurna excesiva 430
Neurotransmisores y el ciclo del sueño ultradiano ¿Qué es la somnolencia? 430
414 Causas de hipersomnia 431
¿Por qué dormimos? ¿No puedo dormir cuando muera? 414 Trastornos del ritmo circadiano 435
Insomnio 418 Agentes promotores de la vigilia y tratamiento
¿Qué es el insomnio? 418 de la somnolencia diurna excesiva 440
Diagnóstico y Comorbilidades 418 cafeína 440
Tratamiento del insomnio: medicamentos con hipnótico Anfetamina y metilfenidato 441
Acciones 421 Modafinilo / Armodafinilo 442
Benzodiazepinas (GABAA Positivo Alostérico Solriamfetol, un promotor de la vigilia NDRI 444
Moduladores) 421
Pitolisant, antagonista presináptico H3 444
Fármacos Z ( moduladores alostéricos positivos GABAA) 422 Oxibato de sodio y narcolepsia/cataplejía 446
Antagonistas duales del receptor de orexina (DORA) 423 Resumen 448

Este capítulo proporcionará una breve descripción de la signo”, lo que requiere una evaluación de rutina y un tratamiento sintomático

psicofarmacología de los trastornos del sueño y la vigilia. siempre que se encuentre. Esto es similar a la discusión anterior en el

Aquí se incluyen discusiones breves sobre los síntomas, los criterios de Capítulo 9, donde el dolor también se considera cada vez más como otro

diagnóstico y los tratamientos para los trastornos que causan insomnio, "signo vital" psiquiátrico. Es decir, los trastornos del sueño (y el dolor) son

somnolencia diurna excesiva o ambos. Las descripciones clínicas y los criterios tan importantes, tan generalizados y transversales a tantas afecciones

formales sobre cómo diagnosticar los trastornos del sueño se mencionan aquí psiquiátricas que la eliminación de estos síntomas, independientemente del

solo de pasada. El lector debe consultar fuentes de referencia estándar para trastorno psiquiátrico que pueda estar presente, se reconoce cada vez más
este material. como necesaria para lograr una recuperación completa. remisión sintomática y

La discusión aquí enfatizará los vínculos entre varios circuitos cerebrales funcional para el paciente.
y sus neurotransmisores con trastornos que causan insomnio o

somnolencia. El objetivo de este capítulo es familiarizar al lector con ideas Muchos de los tratamientos discutidos en este capítulo

sobre los aspectos clínicos y biológicos del sueño y la vigilia, cómo diversos se tratan en capítulos anteriores. Para obtener detalles sobre los

trastornos pueden alterar el sueño y la vigilia, y cuántos tratamientos nuevos mecanismos de los tratamientos para el insomnio que también se utilizan

y en evolución pueden resolver los síntomas del insomnio y la somnolencia. para el tratamiento de la depresión, se remite al lector al Capítulo 7; para

aquellos tratamientos para el insomnio que son benzodiazepinas, también

se remite al lector al Capítulo 7. Para varios tratamientos de hipersomnia,

La detección, evaluación y tratamiento del sueño/ especialmente estimulantes, se remite al lector al Capítulo 11 sobre el

los trastornos de la vigilia se están convirtiendo rápidamente en partes trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y al Capítulo 13

estandarizadas de una evaluación psiquiátrica. Los psicofarmacólogos modernos sobre impulsividad, compulsividad y adiccion

consideran cada vez más que el sueño es un “elemento vital” psiquiátrico.

401
Machine Translated by Google
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
para informacion adicional. La discusión en este capítulo es a nivel
conceptual, y no a nivel pragmático.
El lector debe consultar los manuales de medicamentos estándar
(como la Psicofarmacología esencial de Stahl: la Guía del prescriptor)
para obtener detalles sobre las dosis, los efectos secundarios, las
interacciones entre medicamentos y otros temas relevantes para la
prescripción de estos medicamentos en la práctica clínica.
NEUROBIOLOGÍA DEL SUEÑO Y
DESVELO
El espectro de excitación
Aunque muchos expertos abordan el insomnio y la somnolencia enfatizando
los trastornos separados y distintos que los causan, muchos psicofarmacólogos
pragmáticos abordan el insomnio o la somnolencia diurna excesiva como
síntomas importantes que atraviesan muchas condiciones y que ocurren a
lo largo de un espectro que va desde la activación deficiente hasta la
activación excesiva (Figura 10). -1). En esta conceptualización, una persona
despierta, alerta, creativa y resolutiva de problemas tiene el equilibrio
correcto entre demasiada y muy poca excitación (funcionamiento cerebral
de referencia en el medio del espectro en la figura 10-1). A medida que la
excitación aumenta más allá de lo normal, durante el día hay hipervigilancia
(Figura 10-1); si este aumento de la excitación ocurre por la noche, hay
insomnio (Figura 10-1, sobreactivación del cerebro). Desde la perspectiva
del tratamiento, el insomnio se puede conceptualizar como un trastorno de
excitación excesiva, con medicamentos que tienen acciones hipnóticas que
mueven al paciente de la excitación excesiva al sueño (medicamentos
específicos con acciones hipnóticas que se analizan más adelante).
Por otro lado, a medida que disminuye la excitación, los síntomas
van en aumento desde la mera falta de atención a formas más graves de
trastornos cognitivos hasta que el paciente tiene somnolencia diurna
excesiva con ataques de sueño (Figura 10-1, hipoactivación del cerebro).
Desde la perspectiva del tratamiento, la somnolencia se puede conceptualizar
como un trastorno de despertar deficiente, con agentes que promueven la
vigilia que mueven al paciente de muy poca activación a despertar con un
estado de alerta normal (los agentes que promueven la vigilia específicos se
analizan más adelante).
Obsérvese en la figura 10-1 que la alteración cognitiva es el
producto tanto de una excitación demasiado pequeña como de una
excesiva, lo que es coherente con la necesidad de que las neuronas
piramidales corticales estén "sintonizadas" de manera óptima, mientras
que el exceso de actividad las hace tan desafinadas como las demás.
demasiado poco. Nótese también en la figura 10-1 que el espectro de
excitación está relacionado con las acciones de varios neurotransmisores
que se explicarán en detalle en los siguientes párrafos (es decir, histamina,
orexina, dopamina, norepinefrina, serotonina, acetilcolina y ácido ÿ-
aminobutírico [ GABA]). Varios de estos circuitos de neurotransmisores
como grupo se denominan
402
el sistema de activación reticular ascendente, porque se sabe que
trabajan juntos para regular la excitación. Esto se discutió en el Capítulo
5 y se ilustró para histamina, dopamina y norepinefrina en la Figura 5-14.
Este mismo sistema de neurotransmisores ascendentes está bloqueado en
varios sitios por muchos agentes que causan sedación (ver Capítulo 5 ).
y Figuras 5-8 y 5-13). La figura 10-1 también muestra que la excitación
excesiva puede pasar del insomnio al pánico, las alucinaciones y llegar
hasta la psicosis franca (extremo derecho del espectro).
Histamina
La histamina es uno de los neurotransmisores clave que regulan la vigilia y
es el objetivo final de muchas drogas que promueven la vigilia (a través de
la mejora de la liberación de histamina) y drogas que promueven el sueño
(antihistamínicos que bloquean la histamina en los receptores H1 ). La
histamina se produce a partir del aminoácido histidina, que es captado por
las neuronas histamínicas y convertido en histamina por la enzima histidina
descarboxilasa (figura 10-2).
La acción de la histamina es terminada por dos enzimas que
trabajan en secuencia: la histamina N-metiltransferasa, que convierte
la histamina en N-metilhistamina, y la monoamino oxidasa B (MAO-B),
que convierte la N metilhistamina en N-MIAA (ácido N-metilindolacético),
un sustancia inactiva (Figura 10-3). Enzimas adicionales como la
diamino oxidasa también pueden terminar la acción de la histamina
fuera del cerebro. Tenga en cuenta que no hay una bomba de
recaptación aparente para la histamina. Por lo tanto, es probable que la
histamina se difunda ampliamente alejándose de su sinapsis, al igual que
lo hace la dopamina en la corteza prefrontal.
Hay varios receptores de histamina (figuras 10-4 a 10-7).
El receptor postsináptico de histamina 1 (H1) es el más conocido (figura
10-5) porque es el objetivo de los “antihistamínicos” (es decir, los
antagonistas H1 ) (véase más adelante). Cuando la histamina en sí misma
actúa en los receptores H1 , activa un sistema de segundo mensajero
ligado a la proteína G que activa el fosfatidilinositol y el factor de
transcripción cFOS, y produce vigilia, estado de alerta normal y acciones
procognitivas (figura 10-5). Cuando estos H1
los receptores están bloqueados en el cerebro, esto interfiere con las
acciones de promoción de la vigilia de la histamina y, por lo tanto, puede
causar sedación, somnolencia o sueño (ver más abajo).
Los receptores de histamina 2 (H2) , mejor conocidos por sus
acciones en la secreción de ácido gástrico y el objetivo de varios
fármacos antiulcerosos, también existen en el cerebro (Figura 10-6).
Estos receptores postsinápticos también activan un sistema de segundo
mensajero de proteína G con monofosfato de adenosina cíclico (cAMP),
fosfocinasa A (PKA) y el producto génico CREB. La función de H2
Machine Translated by Google
Capítulo 10: Trastornos del sueño y la vigilia y su tratamiento

Espectro de excitación del sueño y la vigilia

ps

despierto
alerta
inatento creativo hipervigilante/
resolución de problemas insomnio

disfunción congnitiva disfunción congnitiva

(subestimulación) (sobreestimulación)

diurno excesivo pánico/miedo

somnolencia/
somnolencia/
HA
sedación
Y
ACh
dormido 5HT alucinaciones/
nordeste psicosis

excitación deficiente excitación excesiva

sobreactivación
normal
base
10
hipoactivación

Figura 10-1 Espectro de activación del sueño y la vigilia. El estado de excitación de uno es más complicado que simplemente estar "despierto" o
"dormido". Más bien, la excitación existe como si estuviera en un regulador de intensidad, con muchas fases a lo largo del espectro. El lugar del espectro
en el que uno se encuentra está influenciado por varios neurotransmisores clave: histamina (HA), dopamina (DA), norepinefrina (NE), serotonina (5HT) y
acetilcolina (ACh) (todos mostrados), así como GABA (ÿ-aminobutírico). ácido) y orexina (no mostrada). Cuando hay un buen equilibrio entre demasiada y
muy poca excitación, representado por el color gris (línea de base) del cerebro, uno está despierto, alerta y puede funcionar bien. A medida que el dial se
desplaza hacia la derecha, hay demasiada excitación, lo que puede causar hipervigilancia y, en consecuencia, insomnio por la noche. A medida que
aumenta la excitación, esto puede causar disfunción cognitiva, pánico y, en casos extremos, incluso alucinaciones. Por otro lado, a medida que disminuye la
excitación, las personas pueden experimentar falta de atención, disfunción cognitiva, somnolencia y, en última instancia, sueño.

Los receptores en el cerebro aún se están aclarando, pero aparentemente no se une a estos receptores, interrumpe la liberación adicional de histamina

están relacionados directamente con la vigilia. (Figura 10-7B). Un enfoque novedoso para los nuevos fármacos
Un tercer receptor de histamina está presente en el cerebro, procognitivos y que promueven la vigilia es bloquear estos receptores, lo

a saber, el receptor H3 (Figura 10-7). Histamina H3 que facilita la liberación de histamina, lo que permite que la histamina actúe
los receptores son presinápticos (figura 10-7A) y funcionan como en los receptores H1 para producir los efectos deseados (ver más abajo).
autorreceptores (figura 10-7B). Es decir, cuando la histamina

403
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Se produce histamina La acción de la histamina ha terminado

histidina
transportador

N-MIAA
(inactivo)

Y MAO-B

HA HA Y

SU HDC Y
Yo
N-metilo
HA histamina
Yo
TNM

Figura 10-3 Se termina la acción de la histamina. La histamina

se puede descomponer intracelularmente por dos enzimas.
HA (histamina) La histamina N-metiltransferasa (HA NMT) convierte la histamina en N-
metilhistamina, que luego se convierte mediante la monoaminooxidasa
B (MAO-B) en la sustancia inactiva ácido N-metilindolacético (N-MIAA).
Figura 10-2 Se produce histamina. La histidina (HIS), un precursor de la
Tenga en cuenta que no hay un transportador de recaptación aparente
histamina, se incorpora a las terminales nerviosas histamínicas a través de
para la histamina; por tanto, la histamina que se libera en la sinapsis puede
un transportador de histidina y se convierte en histamina mediante la
difundirse ampliamente.
enzima histidina descarboxilasa (HDC). Después de la síntesis, la histamina
(HA) se empaqueta en vesículas sinápticas y se almacena hasta su
liberación en la sinapsis durante la neurotransmisión.

Receptores de histamina

H3
autorreceptor

HA pegamento

H1 H2
sitio de poliamina
NMDA (alostérico
receptor modulador
sitio)

Figura 10-4 Receptores de histamina. Aquí se muestran los receptores de histamina que regulan su neurotransmisión. Los receptores de histamina 1 e
histamina 2 son postsinápticos, mientras que los receptores de histamina 3 son autorreceptores presinápticos. También hay un sitio de unión para la histamina
en los receptores glutamatérgicos NMDA (N-metil-D-aspartato); puede actuar en el sitio de la poliamina, que es un sitio modulador alostérico.

404
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Capítulo 10: Trastornos del sueño y la vigilia y su tratamiento

HA HA

H1 H2
GE GE
cFOS CREB
acampar
Pi
PKA

otro
Acciones del SNC

Figura 10-6 Receptores de histamina 2. Los receptores de histamina 2 (H2)

están presentes tanto en el cuerpo como en el cerebro. Cuando la histamina
se une a los receptores H2 postsinápticos , activa un sistema de segundo
despierto mensajero vinculado a proteína G con monofosfato de adenosina cíclico
(cAMP), fosfocinasa A (PKA) y el producto génico CREB. La función de los
procognitivo
alerta receptores H2 en el cerebro aún no se aclara, pero no parece estar
directamente relacionada con la vigilia.

Figura 10-5 Receptores de histamina 1. Cuando la histamina se une a

los receptores postsinápticos de histamina 1 (H1) , activa un sistema de
segundo mensajero ligado a la proteína G que activa el fosfatidilinositol
(PI) y el factor de transcripción cFOS. Esto resulta en vigilia y estado de alerta
normal.

10

H3
autorreceptor Figura 10-7 Receptores de
histamina 3. Los receptores de histamina 3
(H3) son autorreceptores presinápticos y
funcionan como guardianes de la histamina.
Unión H3 por HA
HA inhibe la liberación de HA (A) Cuando los receptores H3 no están unidos
por la histamina, la puerta molecular está
abierta y permite la liberación de histamina.
(B) Cuando la histamina se une al H3
receptor, la puerta molecular se cierra y
A B evita que se libere histamina.

405
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
Hay un cuarto tipo de receptor de histamina, H4, pero no
se sabe que se produzcan en el cerebro. Finalmente, la histamina
también actúa en los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato)
(Figura 10-4). Curiosamente, cuando la histamina se difunde
desde su sinapsis hacia una sinapsis de glutamato que contiene
receptores NMDA, puede actuar en un sitio modulador alostérico
llamado sitio de poliamina, para alterar las acciones del glutamato
en los receptores NMDA (figura 10-4).
El papel de la histamina y la función de esta acción no son
bien aclarado.
Todas las neuronas histamínicas surgen de una pequeña área
única del hipotálamo conocida como núcleo tuberomamilar (NTM)
(figura 10-8), que regula la excitación.
Por lo tanto, la histamina juega un papel importante en la
excitación, la vigilia y el sueño. El TMN es un pequeño núcleo
bilateral que proporciona información histaminérgica a la mayoría
de las regiones del cerebro ya la médula espinal (Figura 10-8).
Orexinas/Hipocretinas
Estos son neurotransmisores peptídicos con dos nombres
porque dos grupos diferentes de científicos simultáneamente
El circuito de estela: histamina
tálamo
basal
cerebro anterior
VLPO IZQ
VTA
TMN
LC: locus coeruleus
LH: hipotálamo lateral
PPT/LDT: núcleos tegmentales pedunculopontino y laterodorsal
RN: núcleos del rafe
TMN: núcleo tuberomamilar
VLPO: área preóptica ventrolateral
VTA: área tegmentaria ventral
406
los descubrió, y los nombró de manera diferente. Un grupo
informó sobre el descubrimiento de neurotransmisores en el
hipotálamo lateral que eran extrañamente similares a la hormona
intestinal secretina, un miembro de la familia de las incretinas, por
lo que la llamaron "hipocretina" para representar a un miembro
hipotalámico de la familia de las incretinas. Al mismo tiempo, otro
grupo informó sobre el descubrimiento de las "orexinas" para reflejar
la actividad orexigénica (que simula el apetito) de estos péptidos
neurotransmisores. Pronto se descubrió que estos eran los mismos
neurotransmisores: neuropéptidos excitadores con aproximadamente
un 50% de identidad de secuencia producidos por la escisión de una
sola proteína precursora para formar orexina A con 33 aminoácidos y
orexina B con 28 aminoácidos.
Esta nomenclatura ciertamente puede ser confusa, pero muchos
ahora reconocen la historia del descubrimiento de la hipocretina
usando "hipocretina" para referirse al gen o los productos genéticos y
"orexinas" para referirse a los propios neurotransmisores peptídicos.
El uso de ambos términos sigue siendo una necesidad práctica porque
"HCRT" es el símbolo genético estándar en las bases de datos y "OX"
se usa para referirse a la farmacología del sistema peptídico por
sociedades internacionales.
Figura 10-8 Proyecciones de
histamina y vigilia. En el cerebro, la
histamina es producida únicamente por
las células del núcleo tuberomamilar
(TMN) del hipotálamo. Desde la TMN,
las neuronas histaminérgicas se
proyectan a la mayoría de las regiones
del cerebro; los relevantes para la vigilia
incluyen la corteza prefrontal, el
prosencéfalo basal, el tálamo y los centros
de neurotransmisores del tronco encefálico,
así como el área preóptica ventrolateral y
el hipotálamo lateral.
ppt/
LDT
enfermero
LC
histamina
Machine Translated by Google
Las neuronas de orexina/hipocretina se localizan exclusivamente
en ciertas áreas hipotalámicas (área hipotalámica lateral, área
perifornical e hipotálamo posterior)
(Figura 10-9). Estas neuronas hipotalámicas degeneran en una
condición llamada narcolepsia, caracterizada por la incapacidad de
estabilizar la vigilia y, por lo tanto, los ataques de sueño durante el día.
La pérdida de estas neuronas provoca la incapacidad de producir y liberar
orexina aguas abajo en los centros de neurotransmisores que promueven
la vigilia y, por lo tanto, la falta de estabilización de la vigilia. El tratamiento
de la narcolepsia se analiza a continuación.
Las neuronas de orexina/hipocretina en el hipotálamo producen dos
neurotransmisores: orexina A y orexina B, que se liberan de sus
proyecciones neuronales por todo el cerebro (Figuras 10-9 y 10-10), pero
especialmente en los centros de neurotransmisores de monoamina en el
tronco encefálico ( Figura 10-9).
Las acciones postsinápticas de las orexinas están mediadas por dos
receptores llamados orexina 1 y orexina 2 (Figura 10-11).
La orexina A es capaz de interactuar con ambos receptores, mientras
que el neurotransmisor orexina B se une selectivamente al receptor de
orexina 2 (figura 10-11). La unión de orexina A al receptor de orexina 1
conduce a un aumento del calcio intracelular así como a la activación del
intercambiador sodio/calcio (figura 10-11). La unión de orexina A o B
El circuito de estela: orexina
tálamo
basal
cerebro anterior
VLPO IZQ
VTA
TMN enfermero
LC
LC: locus coeruleus
LH: hipotálamo lateral
PPT/LDT: núcleos tegmentales pedunculopontino y laterodorsal
RN: núcleos del rafe
TMN: núcleo tuberomamilar
VLPO: área preóptica ventrolateral
VTA: área tegmentaria ventral
Capítulo 10: Trastornos del sueño y la vigilia y su tratamiento
a los receptores de orexina 2 conduce a una mayor expresión de los
receptores de glutamato N metil-D-aspartato (NMDA), así como a la
inactivación de los canales de potasio rectificadores internos regulados
por proteína G (GIRK) (Figura 10-11).
Además de su papel en la estabilización de la vigilia, también se
cree que las orexinas regulan el comportamiento alimentario, la
recompensa y otros comportamientos (Figura 10-12). Durante los
períodos de vigilia, las neuronas de orexina/hipocretina están activas
y disparan con una frecuencia tónica para mantener la excitación,
pero cuando se les presenta un estímulo, ya sea externo, como un
estresante evitable, o interno, como niveles elevados de CO2 en la
sangre, las neuronas de orexina exhiben una patrón de disparo de
ráfaga fásica más rápido (Figura 10-12).
Esta excitación de las neuronas de hipocretina/orexina conduce a
una mayor activación no solo de la orexina sino de todas las demás áreas
del cerebro que estimula la orexina, lo que hipotéticamente conduce a su
vez a la ejecución de respuestas conductuales apropiadas, como el logro
de una recompensa o la evitación de un peligro potencial. De esta manera,
el sistema de hipocretina/orexina no solo interviene en la vigilia, sino que
también permite la facilitación de comportamientos motivados y dirigidos a
objetivos, incluido el aumento de la ingesta de alimentos en respuesta al
hambre (Figura 10-12).
Los receptores de orexina 1 están altamente expresados
en el locus coeruleus noradrenérgico, mientras que la orexina 2
Figura 10-9 Proyecciones de
orexina/hipocretina y vigilia. El
neurotransmisor orexina (también
llamado hipocretina) es elaborado por
células ubicadas en el hipotálamo,
específicamente en el área hipotalámica
lateral, así como en el hipotálamo
perifornical y posterior. Desde el
hipotálamo, las neuronas orexinérgicas se
proyectan a varias áreas del cerebro,
incluido el núcleo tuberomamilar
hipotalámico (TMN), el prosencéfalo basal,
el tálamo y los centros de neurotransmisores del tronco en
10
ppt/
LDT
orexina/hipocretina
407
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 10-10 Las proyecciones de

Proyecciones de orexina/hipocretina orexina/hipocretina interactúan con los
neurotransmisores de excitación. La orexina/
hipocretina se libera ampliamente en el cerebro,
interactuando con todos los neurotransmisores de excitación para estabilizar
Desvelo Atención
vigilia y regular la atención.
Orexin también está involucrado en otros comportamientos,
serotonina incluida la alimentación, la motivación y la recompensa.
norepinefrina LH/PH, hipotálamo lateral/hipotálamo posterior;
PPT/LDT, núcleos tegmentales pedunculopontino y
rafe histamina laterodorsal; LC, locus coeruleus; TMN, núcleo
LC TMN tuberomamilar; PFC, corteza prefrontal; VTA, área
tegmentaria ventral; NAc, núcleo accumbens.

basal
PFC
cerebro anterior

glutamato
acetilcolina

PPT/LDT Contacto tálamo

orexina /
hipocretina

NAc VTA

cuerpo estriado dopamina

FRENTE

Alimentación Motivación Premio

Los receptores están altamente expresados en el núcleo Cuando los impulsos circadianos, los impulsos homeostáticos

tuberomamilar histaminérgico (TMN). Se cree que el efecto de la
orexina/hipocretinas sobre la vigilia está mediado en gran medida
por la activación de las neuronas histaminérgicas TMN que expresan
los receptores de orexina 2. Sin embargo, los receptores de orexina y
las proyecciones de orexina a todos los centros de neurotransmisores
de la excitación hacen que las orexinas estén idealmente situadas para
regular la vigilia indirectamente por los efectos sobre la multitud de
neurotransmisores de la excitación (véanse las Figuras 10-13 ).
a 10-16). Por lo tanto, las orexinas pueden no ser tanto neurotransmisores
de excitación en sí mismos para causar la vigilia, sino que sirven para
estabilizar la vigilia al interactuar con todos los neurotransmisores de
y la oscuridad actúan juntos al final del día y en la oscuridad, los
niveles de orexina son bajos, la vigilia ya no se estabiliza y el sueño
se promueve desde el área preóptica ventrolateral (VLPO) con GABA
(ÿ -ácido aminobutírico) aumenta la neurotransmisión (Figura 10-17),
inhibiendo así todos los centros de neurotransmisores que promueven
la vigilia (Figuras 10-8, 10-13 a 10-16).
Vías de excitación y sueño para el sueño/vigilia
Ciclo
Hemos indicado que una multitud de neurotransmisores están involucrados

excitación (Figuras 10-10 y 10-13 a 10-16). Por ejemplo, las acciones de
la orexina para mantener la vigilia y la atención pueden estar mediadas
por la estimulación de la acetilcolina del prosencéfalo basal y los núcleos
pedunculopontino y tegmental laterodorsal (PPT/LDT) (figura 10-13);
liberación de dopamina del área tegmental ventral (VTA) (Figura 10-14);
liberación de norepinefrina del locus coeruleus (LC)
en la regulación de la excitación y hemos ilustrado sus vías en las Figuras
10-8, 10-9 y 10-
13 a 10-17. Esta regulación da como resultado un ciclo diario de sueño y
vigilia mediado por dos impulsos opuestos: el impulso de sueño
homeostático y el impulso de vigilia circadiano (Figura 10-18). El impulso
de sueño homeostático se acumula a lo largo de los períodos de vigilia y
luz y se opone al impulso de vigilia circadiano.

(Figura 10-15); liberación de serotonina desde los núcleos del rafe Cuanto más tiempo está despierto un individuo, mayor es el
(RN) (figura 10-16) y liberación de histamina desde el núcleo impulso homeostático para dormir. El impulso homeostático del
tuberomamilar (TMN) (figura 10-8). ¡Guau! sueño depende de la acumulación de adenosina, que

408
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Capítulo 10: Trastornos del sueño y la vigilia y su tratamiento

Figura 10-11 Receptores de orexina/

del hipotálamo
hipocretina. Las neuronas de orexina/
(IZQ/PH) hipocretina producen dos neurotransmisores:
orexina A y orexina B. Neurotransmisión de orexina
está mediada por dos tipos de
receptores acoplados a proteína G
postsináptica, orexina 1 (OX1R) y orexina
2 (OX2R). La orexina A es capaz de
interactuar tanto con OX1R como con OX2R,
mientras que la orexina B se une
selectivamente a OX2R. Unión de orexina A a OX1R
B conduce a un aumento del calcio intracelular,
así como a la activación del sodio/
intercambiador de calcio Unión de orexina
A y B a OX2R conduce a un aumento
expresión de receptores de glutamato
NMDA (N-metil-D aspartato), así como la
inactivación de los canales de potasio
B
A rectificadores internos regulados por
A B proteína G (GIRK). Los OX1R se expresan
particularmente en el locus coeruleus
noradrenérgico, mientras que los OX2R se
expresan en gran medida en el núcleo
orexina A orexina B histaminérgico tuberomamilar (TMN).
A B

CA ++
Na+
A A B
OX1R OX2R OX2R GIRK

GGG _

CA ++ NMDA

10

despierto

aumenta a medida que la persona se cansa de fatiga a lo largo
del día y, en última instancia, conduce a la desinhibición del núcleo
preóptico ventrolateral (VLPO) y la liberación de GABA en el circuito
del sueño (Figura 10-17), lo que facilita el inicio del sueño.
El impulso de la estela circadiana, mediado por la acción de la luz
sobre el núcleo supraquiasmático, estimula la liberación de
vigilia al mejorar la liberación de varios otros neurotransmisores que
promueven la vigilia. Durante los períodos de luz, se libera histamina
desde el núcleo tuberomamilar hacia las neuronas a lo largo de la
corteza y en el área preóptica ventrolateral, lo que inhibe la liberación
de GABA (figura 10-8). La histamina del núcleo tuberomamilar también
estimula la liberación de orexina del hipotálamo lateral, así como del área
perifornical y

orexina como parte del circuito de vigilia para estabilizar

409
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Cocción tónica de Disparo de ráfaga fásica de Figura 10-12 Regulación de la conducta

adaptativa por orexina/hipocretina.
Hipocretina/Orexina Hipocretina/Orexina
Durante los períodos de vigilia, las
Neuronas para promover neuronas
neuronas de orexina/hipocretina se
Desvelo
disparan con una frecuencia tónica para
mantener la excitación. Cuando se les
presenta un estímulo, ya sea interno (p.
ej., hambre) o externo (p. ej., un estresante
evitable), las neuronas de orexina exhiben un
patrón fásico de disparo, lo que conduce no
solo a un aumento de la neurotransmisión de
ESTÍMULO COMPORTAMIENTO ADAPTATIVO orexina, sino también a una mayor activación
en las áreas del cerebro que la orexina estimula

Hambre Aumento de la ingesta de alimentos

Por lo tanto, la orexina no solo media la
vigilia sino que también permite la
facilitación de la actividad dirigida a un objetivo.
Despachador de drogas búsqueda de drogas comportamientos

Frío Termogénesis periférica

Elevado
Aumento de la respiración
CO en sangre2

Activación del eje suprarrenal

Estrés evitable hipotálamo-pituitario

Estímulo emocional/ Promoción de la atención,

motivacional cognición y aprendizaje

Figura 10-13 Proyecciones de

El circuito de estela: acetilcolina acetilcolina y vigilia. La liberación de acetilcolina
desde el prosencéfalo basal hacia las áreas
corticales y desde los núcleos tegmentales
pedunculopontino y laterodorsal (PPT/LDT) hacia el
tálamo se asocia con la vigilia. Por lo tanto, la
orexina/hipocretina puede estabilizar la vigilia a
través de su regulación de la acetilcolina (y otros
neurotransmisores de la excitación).

tálamo

basal
cerebro anterior

VLPO ppt/
VTA
LDT
TMN enfermero
LC

acetilcolina
LC: locus coeruleus
PPT/LDT: núcleos tegmentales pedunculopontino y laterodorsal
RN: núcleos del rafe
TMN: núcleo tuberomamilar
VLPO: área preóptica ventrolateral
VTA: área tegmentaria ventral

410
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Capítulo 10: Trastornos del sueño y la vigilia y su tratamiento

Figura 10-14 Proyecciones de dopamina

El circuito de vigilia: dopamina y vigilia. Liberación de dopamina desde el
área tegmental ventral (VTA)
en las áreas corticales se asocia con
desvelo. Por lo tanto, la orexina/hipocretina
puede estabilizar la vigilia a través de su
regulación de la dopamina (y otros
neurotransmisores de la excitación).

tálamo

basal
cerebro anterior

VLPO ppt/
VTA
LDT
TMN enfermero
LC

dopamina

LC: locus coeruleus

PPT/LDT: núcleos tegmentales pedunculopontino y laterodorsal
RN: núcleos del rafe
TMN: núcleo tuberomamilar
VLPO: área preóptica ventrolateral
VTA: área tegmentaria ventral

Figura 10-15 Proyecciones de

El circuito de despertar: norepinefrina norepinefrina y vigilia. La liberación de
norepinefrina desde el locus coeruleus (LC)
hacia las áreas corticales se asocia con la
vigilia.
Por lo tanto, la orexina/hipocretina puede
estabilizar la vigilia a través de su regulación
de la norepinefrina (y otros neurotransmisores
de la excitación).

10

tálamo

basal
cerebro anterior

VLPO ppt/
VTA
LDT
TMN enfermero
LC

norepinefrina
LC: locus coeruleus
PPT/LDT: núcleos tegmentales pedunculopontino y laterodorsal
RN: núcleos del rafe
TMN: núcleo tuberomamilar
VLPO: área preóptica ventrolateral
VTA: área tegmentaria ventral
411
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 10-16 Proyecciones de serotonina

El circuito de la vigilia: serotonina y vigilia. La liberación de serotonina desde el
núcleo del rafe (RN) hacia el prosencéfalo basal
y el tálamo se asocia con la vigilia.

Por lo tanto, la orexina/hipocretina puede

estabilizar la vigilia a través de su regulación
de la serotonina (y otros neurotransmisores
de la excitación).

tálamo

basal
cerebro anterior

VLPO ppt/
VTA
LDT
TMN enfermero
LC

serotonina
LC: locus coeruleus
PPT/LDT: núcleos tegmentales pedunculopontino y laterodorsal
RN: núcleos del rafe
TMN: núcleo tuberomamilar
VLPO: área preóptica ventrolateral
VTA: área tegmentaria ventral

Figura 10-17 Proyecciones GABA y sueño.

El circuito del sueño El GABA (ácido ÿ-aminobutírico) se libera
desde el núcleo preóptico ventrolateral (VLPO)
del hipotálamo hacia el núcleo tuberomamilar
(TMN), el hipotálamo lateral (LH), el prosencéfalo
basal y los centros de neurotransmisores. Al
inhibir la actividad en estas regiones del cerebro
que promueven la vigilia, el GABA puede inducir
el sueño.

tálamo
basal
f aburrido
VLPO ppt/
LH VTA
LDT
TMN enfermero
LC

LC: locus coeruleus FRENTE

LH: hipotálamo lateral
PPT/LDT: núcleos tegmentales pedunculopontino y laterodorsal
RN: núcleos del rafe
TMN: núcleo tuberomamilar
VLPO: área preóptica ventrolateral
VTA: área tegmentaria ventral
412
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Capítulo 10: Trastornos del sueño y la vigilia y su tratamiento

Procesos que regulan el sueño

despierto
movimiento rápido del ojo

ultradiano Nivel 1

(ciclo de sueño) Etapa 2

etapa 3
etapa 4

homeostático

(unidad de sueño)

circadiano

(unidad de vigilia)

dormir dormir
7 a. m. 11 pm 7 am 23:00 7 a. m.

Figura 10-18 Procesos que regulan el sueño. El ciclo sueño/vigilia está mediado por dos impulsos opuestos: el impulso homeostático del sueño y el
impulso circadiano de la vigilia. El impulso circadiano de la vigilia es el resultado de la entrada (luz, melatonina, actividad) al núcleo supraquiasmático del
hipotálamo, que estimula la liberación de orexina para estabilizar la vigilia. El impulso homeostático del sueño depende de la acumulación de adenosina, que
aumenta cuanto más tiempo se está despierto y disminuye con el sueño. La adenosina acumulada conduce a la desinhibición del núcleo preóptico
ventrolateral y, por lo tanto, a la liberación de GABA en el núcleo tuberomamilar para inhibir la vigilia.
A medida que avanza el día, el impulso de despertar circadiano disminuye y el impulso de sueño homeostático aumenta hasta que se alcanza un punto de
inflexión. El sueño en sí consta de múltiples fases que se repiten de manera cíclica; este proceso se conoce como ciclo ultradiano y se representa en la parte
superior de esta figura.

el hipotálamo posterior. Entonces, la orexina tiene una serie de efectos el descanso restaura el impulso homeostático del sueño y la luz
colaterales: inicia los neurotransmisores de la vigilia.

• La orexina induce la liberación de acetilcolina desde el

prosencéfalo basal en las áreas corticales y desde los
núcleos tegmentales pedunculopontino y laterodorsal hacia el
tálamo (Figura 10-13)
•La orexina también provoca la liberación de dopamina del
área tegmental ventral sobre áreas corticales (Figura 10-14)
•La orexina estimula la liberación de norepinefrina desde el locus
coeruleus hacia las áreas corticales (Figura 10-15)
•Finalmente, la orexina también instiga la liberación de serotonina
desde los núcleos del rafe hacia el prosencéfalo basal y el
tálamo (Figura 10-16)
Ciclos ultradianos
Además del ciclo diario de sueño/vigilia (Figura 10-18), también hay
un ciclo de sueño ultradiano (consulte el recuadro de la Figura
10-18; este ciclo ocurre más rápido [ultra] que un día [dian] y, por lo
tanto, se denomina ultradiano). ). Un ciclo de sueño ultradiano 10
completo (no REM [movimiento ocular rápido] y REM) dura
aproximadamente 90 minutos y ocurre de cuatro a cinco veces por
noche (Figura 10-18, recuadro). Las etapas 1 y 2 del sueño
constituyen el sueño no REM, mientras que las etapas 3 y 4 del ciclo
del sueño forman parte de un sueño más profundo de ondas lentas.

Luego, cuando la luz se desvanece, la norepinefrina del locus Durante el período de sueño normal, la duración del sueño no REM

coeruleus y la serotonina de los núcleos del rafe se acumulan se reduce gradualmente durante la noche, mientras que la duración

y se liberan en las neuronas del hipotálamo lateral, lo que del sueño REM aumenta. El sueño REM se caracteriza por una

provoca una retroalimentación negativa que inhibe la liberación actividad más rápida en un electroencefalograma (EEG), similar a la

de orexina. Sin orexina, la vigilia ya no se estabiliza y el VLPO y que se observa durante los períodos de vigilia, así como movimientos

el GABA se hacen cargo y suprimen todos los neurotransmisores oculares distintivos y parálisis de los músculos periféricos y pérdida

del despertar (Figura 10-17). Así, se facilita el sueño y se secreta del tono muscular llamada atonía. Es durante el sueño REM cuando

melatonina por la noche en la oscuridad. Entonces el ciclo se repite se sueña, y los estudios de tomografía por emisión de positrones

como (PET) han demostrado la activación de

413
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
el tálamo, la corteza visual y las regiones límbicas acompañadas
de un metabolismo reducido en otras regiones, como la corteza
prefrontal dorsolateral y la corteza parietal durante el sueño REM. Por
el contrario, hay una actividad cerebral reducida en general durante el
sueño no REM.
Neurotransmisores y el ciclo del sueño ultradiano
Los neurotransmisores (Figuras 10-8, 10-9 y 10-13 a 10-17) no solo
tienen un papel en la regulación del sueño diario/
ciclo de vigilia (Figura 10-18), sino también en la regulación de
las diversas fases del sueño con el ciclo de sueño ultradiano (ver
el recuadro de la Figura 10-18). Por lo tanto, los neurotransmisores
fluctúan no solo sobre una base circadiana (24 horas), sino también a
lo largo de las diversas fases del ciclo del sueño cada noche (Figuras
10-19 a 10-22). No es sorprendente que el GABA esté “encendido”
toda la noche, aumentando constantemente durante las primeras
horas de sueño, se estanca y luego disminuye de manera constante
antes de que uno se despierte (Figura 10-19). Además, como era de
esperar, el patrón de orexina es exactamente el opuesto: es decir, los
niveles de orexina disminuyen de manera constante durante las
primeras horas de sueño, se estabilizan y luego aumentan de manera
constante antes de que uno se despierte (Figura 10-20). El patrón de
los demás neurotransmisores depende de la fase del sueño (figuras
10-21 y 10-22). Es decir, los niveles de acetilcolina fluctúan a lo largo
del ciclo del sueño, alcanzando sus niveles más bajos durante la etapa
4 del sueño y alcanzando su punto máximo durante el sueño REM,
siguiendo los altibajos entre la etapa 4 y la REM en cada ciclo (Figura
10-21). Por otro lado, los niveles de dopamina, norepinefrina, serotonina
e histamina muestran una tendencia diferente. Todos ellos
Niveles de neurotransmisores en todo el
Ciclo de sueño: GABA
Despierto
movimiento rápido del ojo movimiento rápido del ojo
Nivel 1
Etapa 2
Etapa 3
Etapa 4
0 1 234567 8
Tiempo de sueño (horas)
414
actúan juntos para alcanzar su punto máximo durante la etapa 2 del sueño y están
en su punto más bajo durante el sueño REM (Figura 10-22).
¿Por qué dormimos? ¿No puedo dormir cuando muera?
Todavía hay mucho debate sobre el propósito del sueño.
Algunos proponen que el sueño es esencial para el crecimiento
sináptico, mientras que otros argumentan que el sueño es necesario
para la poda sináptica (Figura 10-23). Independientemente de qué
hipótesis, o alguna combinación de ambas, sea más precisa, se ha
vuelto cada vez más evidente que las alteraciones del ciclo sueño/
vigilia tienen un efecto perjudicial en una miríada de funciones
fisiológicas y psiquiátricas. Aparte de los costos económicos de los
trastornos del sueño/vigilia, el riesgo de enfermedades
cardiometabólicas, cáncer, enfermedades mentales y una peor calidad
de vida en general aumentan cuando se altera el ciclo sueño/vigilia
(Figura 10-23). Las alteraciones en el ciclo de sueño/vigilia pueden tener
efectos profundos en el funcionamiento cognitivo, incluidos deterioros
en la atención, déficits de memoria e incapacidad para procesar nueva
información (Figura 10-24). De hecho, 24 horas de privación del sueño
o una duración crónica del sueño breve (es decir, 4 a 5 horas por noche)
da como resultado deterioros cognitivos equivalentes a los que se
observan cuando se está legalmente intoxicado con alcohol. Tanto el
sueño REM como el no REM parecen ser esenciales para un
funcionamiento cognitivo óptimo; el sueño REM modula la consolidación
de la memoria afectiva y el sueño no REM es fundamental para la
memoria declarativa y procedimental. A nivel neurobiológico, existe
evidencia de que la interrupción del ciclo sueño/vigilia altera la
neurogénesis del hipocampo,
Figura 10-19 Niveles de GABA a lo largo del
ciclo del sueño. Los niveles de neurotransmisores
fluctúan a lo largo del ciclo del sueño. Los niveles
de GABA aumentan constantemente durante las
primeras horas de sueño, se estabilizan y luego
disminuyen constantemente antes de que uno se
despierte.
movimiento rápido del ojo movimiento rápido del ojo
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Capítulo 10: Trastornos del sueño y la vigilia y su tratamiento

Figura 10-20 Niveles de orexina/hipocretina a lo largo

Niveles de neurotransmisores en todo el del ciclo del sueño.
Los niveles de neurotransmisores fluctúan a lo
Ciclo de sueño: orexina/hipocretina largo del ciclo del sueño. orexina/
los niveles de hipocretina caen rápidamente durante la
Despierto primera hora de sueño, se estabilizan y luego aumentan
constantemente antes de que uno se despierte.

Nivel 1
movimiento rápido del ojo movimiento rápido del ojo movimiento rápido del ojo movimiento rápido del ojo

Etapa 2

Etapa 3

Etapa 4

0 1 234567 8

Tiempo de sueño (horas)

Figura 10-21 Niveles de acetilcolina a lo largo

Niveles de neurotransmisores en todo el del ciclo del sueño.
Los niveles de neurotransmisores fluctúan a lo
Ciclo de sueño: acetilcolina largo del ciclo del sueño.
Los niveles de acetilcolina dependen de la fase del
Despierto sueño: son más bajos durante la etapa 4 del sueño y
alcanzan su punto máximo durante el sueño de
movimientos oculares rápidos (REM).

Nivel 1
movimiento rápido del ojo movimiento rápido del ojo movimiento rápido del ojo movimiento rápido del ojo

Etapa 2

Etapa 3

10
Etapa 4

0 1 2 34567 8

Tiempo de sueño (horas)

lo que puede explicar en parte los efectos conductuales del sueño/ la hormona leptina y la hormona orexigénica (estimuladora del
Trastornos del ciclo de vigilia en la cognición. apetito) grelina (Figura 10-25). Estos cambios conducen a un
En los últimos años, se ha expresado mucho interés en la metabolismo disfuncional de la insulina, la glucosa y los lípidos; a su
relación entre el sueño y los problemas cardiometabólicos, como la vez, esto puede aumentar el riesgo de obesidad, diabetes tipo 2 y
diabetes tipo 2 y la obesidad (Figura 10-25). enfermedades cardiovasculares. Además, se ha demostrado que un
Aunque aún queda mucho por saber, una alteración del sueño/ ciclo alterado de sueño/vigilia perturba las fluctuaciones naturales de
Se ha demostrado que el ciclo de vigilia interrumpe los niveles la microbiota intestinal, lo que quizás promueva aún más la
circulantes tanto del anoréxico (inhibidor del apetito) intolerancia a la glucosa y la obesidad.

415
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 10-22 Niveles de monoamina a lo

Niveles de neurotransmisores a lo largo del ciclo del sueño:largo del ciclo del sueño.
Dopamina, norepinefrina, serotonina e histamina Los niveles de neurotransmisores fluctúan
a lo largo del ciclo del sueño.
Las monoaminas dopamina,
Despierto norepinefrina, serotonina e histamina
están en sus niveles más bajos durante el
sueño de movimientos oculares rápidos
(REM) y alcanzan su punto máximo durante
Nivel 1
movimiento rápido del ojo movimiento rápido del ojo movimiento rápido del ojo movimiento rápido del ojo

la etapa 2 del sueño.

Etapa 2

Etapa 3

Etapa 4

0 12345678

Tiempo de sueño (horas)

Figura 10-23 Costos de dormir/

Epidemiología y costos de los trastornos del sueño/vigilia trastornos de la vigilia. Las alteraciones
en el ciclo de sueño/vigilia pueden tener
profundas influencias en la salud física y
mental. Desde una perspectiva
neuropatológica, la interrupción del sueño
puede afectar la potenciación sináptica y/o
la poda sináptica. La alteración crónica del
sueño puede aumentar el riesgo de
Trastornos psiquiátricos, por ejemplo
enfermedades mentales, trastornos
Depresión Inmunidad cardiometabólicos y cáncer, así como
ansiedad Trastornos neurológicos, por ejemplo
enfermedad de Alzheimer
alterar la función inmunitaria y endocrina.
Eje HPA: eje hipotálamo-pituitario-
Dolor crónico suprarrenal.

El propósito del sueño

¿Potenciación sináptica o poda sináptica?

Ausencia por enfermedad

$Costos económicos, por ej.
Productividad perdida
Accidentes vehiculares/mecánicos

HPA
Trastornos
250
Eje
cardiometabólicos, p.
Diabetes
Enfermedad del corazón

Carrera
Cáncer disfunción endocrina

416
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Capítulo 10: Trastornos del sueño y la vigilia y su tratamiento

Figura 10-24 Sueño y

Sueño y cognición cognición. Alteraciones en el sueño/
Se ha demostrado que el ciclo de vigilia afecta
la neurogénesis del hipocampo, lo que puede
explicar parcialmente los profundos efectos de
la privación del sueño en el funcionamiento
cognitivo, incluidos los problemas de atención, los
déficits de memoria y la incapacidad para procesar
nueva información.

Ciclo sueño/vigilia
disturbio

Hipocampo deteriorado
neurogénesis

Disfunción congnitiva

Figura 10-25 Sueño y

Sueño y Obesidad obesidad. Las alteraciones en el ciclo de sueño/
vigilia pueden disminuir los niveles circulantes de
la hormona inhibidora del apetito leptina y aumentar
los niveles circulantes de la hormona estimuladora
L
del apetito grelina, además de contribuir a la
disbiosis de la microbiota intestinal.
Leptina disminuida
Estos cambios pueden conducir a un mayor riesgo
de obesidad, diabetes tipo 2 y enfermedades
cardiovasculares.

10
GGG

Aumento de grelina
Dañado
estela del sueño Mayor riesgo de obesidad,
ciclo diabetes tipo 2, y
enfermedad cardiovascular

microbiota intestinal
disbiosis

417
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
INSOMNIO
¿Qué es el insomnio?
Una forma de conceptualizar el insomnio es estar hiperexcitado por la
noche (Figura 10-26). No está bien establecido por qué algunas personas
con insomnio tienen hiperexcitación nocturna o cómo está mediada, pero
la evidencia más reciente de los estudios de neuroimagen en humanos
sugiere que en el insomnio no hay tanta incapacidad del cerebro para
activar las funciones relacionadas con el sueño. circuitos del VLPO (que
se muestra en la Figura 10-17) , pero en cambio, la incapacidad de apagar
los circuitos relacionados con la excitación (que se muestra en las Figuras
10-8, 10-9, 10-13
a 10-16). Algunos pacientes con insomnio por la noche también están
hiperactivados e incluso ansiosos durante el día y, a pesar de dormir
mal, no necesariamente sienten sueño durante el día. Cualquiera que
sea la causa de esta hiperexcitación, ya sea la hiperactividad cortical que
evita que los neurotransmisores que promueven la vigilia se apaguen
durante la noche, o incluso un exceso de orexina que estabiliza la vigilia
y los mantiene despiertos, todavía está bajo investigación activa.
Diagnóstico y Comorbilidades
Aproximadamente 40 millones de personas en los Estados Unidos
Los estados sufren de insomnio crónico, y otros 20
Insomnio: Excitación nocturna excesiva
despierto
alerta
creativo insomnio
resolución de problemas
excitación deficiente
418
millones sufren de insomnio episódico. Sin embargo, es posible que hasta
el 70 % de las personas con insomnio no se lo informen a su médico.
Muchas condiciones están asociadas con el insomnio, incluida la higiene
inadecuada del sueño; enfermedad medica; otros trastornos del sueño/
vigilia, incluidos los trastornos del ritmo circadiano, el síndrome de las
piernas inquietas y la apnea del sueño; efectos de medicamentos o
sustancias de abuso; y trastornos psiquiátricos (Figura 10-27). El insomnio
puede perpetuarse a sí mismo en el sentido de que los episodios repetidos
de vigilia en la cama pueden asociarse con ansiedad e insomnio. Varios
factores biológicos se han asociado con el insomnio, incluida una mayor
activación del sistema nervioso autónomo, metabolismo anormal de la
glucosa, disminución de los niveles de GABA, reducción de la secreción
nocturna de melatonina, inflamación sistémica y reducción del volumen
cerebral (Figura 10-28). También hay varios factores genéticos que se
han relacionado con un mayor riesgo de insomnio (Figura 10-28). El
insomnio puede ser un factor de riesgo o un síntoma prodrómico de
diversos trastornos psiquiátricos, como depresión, ansiedad y trastornos
por uso de sustancias (Figura 10-29). Además, es más probable que
persista el insomnio debido a una enfermedad psiquiátrica, especialmente
la depresión, que el insomnio debido a otras causas.
Por el contrario, los pacientes con depresión que se quejan
Figura 10-26 Insomnio: ¿excitación
nocturna excesiva? El insomnio se
conceptualiza como relacionado con la
hiperexcitación nocturna. Los datos
recientes de neuroimagen sugieren que el
insomnio es el resultado de la incapacidad
de desconectar los circuitos relacionados
con la excitación, en lugar de la incapacidad
de activar los circuitos relacionados con el
sueño. Algunos pacientes con insomnio también
experimentan hiperexcitación durante el día.
excitación excesiva
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Capítulo 10: Trastornos del sueño y la vigilia y su tratamiento

Figura 10-27 Condiciones asociadas con el

Condiciones asociadas con el insomnio insomnio. Numerosas condiciones están asociadas con el
insomnio, incluidas las condiciones médicas, los trastornos
Condiciones médicas Abuso de sustancias psiquiátricos, otros trastornos del sueño/vigilia y el uso de
sustancias. El insomnio también puede estar relacionado con los
efectos secundarios de los medicamentos.

Conductual/
Condiciones psiquiátricas Causas psicológicas

(SUSPIRO)

Efectos secundarios de los medicamentos Trastornos del sueño/vigilia

Figura 10-28 Biología del insomnio.

Biología del insomnio Numerosas anomalías
neuroanatómicas, neurobiológicas y
autonómicas se han asociado con el
insomnio. También hay varios factores
Anomalías neuroanatómicas
genéticos que se han relacionado con un
Reducción de materia gris en orbitofrontal izquierdo
mayor riesgo de insomnio.
corteza e hipocampo

FRENTE
Anomalías neurobiológicas
Disminución de los niveles de GABA en las cortezas cingulada anterior y occipital
Reducción de la secreción nocturna de melatonina

Aumento del metabolismo de la glucosa melatonina

Reducción atenuada relacionada con el sueño en el metabolismo de la glucosa

en las regiones que promueven la vigilia
BDNF 10
BDNF sérico disminuido

Anomalías del sistema nervioso autónomo

HPA
Elevaciones y variabilidad de la frecuencia cardíaca
Aumento de la tasa metabólica Eje

Aumento de la temperatura corporal

activación del eje HPA
NE aumentado

Inflamación Sistémica IL-6

Factores genéticos
Polimorfismos del gen CLOCK
Polimorfismos del gen del receptor GABA-A
Polimorfismos del gen del transportador de recaptación de serotonina (SERT)
Polimorfismos del gen del antígeno leucocitario humano (HLA)
Modificaciones epigenéticas que afectan a genes implicados en la
respuesta al estrés

419
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Insomnio y enfermedad psiquiátrica

3-5 años 2 veces más propensos a desarrollar ansiedad

JUNIO

Insomnio

4 veces más probabilidades de desarrollar depresión

7 veces más probabilidades de desarrollar

trastornos por consumo de sustancias

Figura 10-29 Insomnio y enfermedad psiquiátrica. Las personas con insomnio tienen un mayor riesgo de desarrollar ansiedad, depresión y
trastornos por uso de sustancias. Se desconoce si esto refleja el insomnio como un factor de riesgo o como un síntoma prodrómico.

de insomnio (aproximadamente el 70% de las personas con
depresión) muestran una peor respuesta al tratamiento, un
aumento de los episodios depresivos y un peor resultado general
a largo plazo.
El insomnio se ha categorizado tradicionalmente como
"secundario" (es decir, un síntoma de una enfermedad
psiquiátrica o médica) o "primario" (es decir, no asociado con
una enfermedad psiquiátrica o médica ni como resultado del
abuso o abstinencia de sustancias) (Figura 10- 30). Sin embargo,
ahora se comprende mejor que el insomnio es a menudo una
comorbilidad más que un síntoma de enfermedades psiquiátricas
y médicas.
Los criterios diagnósticos revisados más recientes del DSM-5
para el insomnio buscan eliminar los conceptos de insomnio
secundario y primario y, en cambio, reconocen la intrincada
relación bidireccional y perpetuadora entre el insomnio y las
afecciones psiquiátricas y médicas (Figura 10-30). Pacientes
con insomnio a menudo se quejan de mala calidad o duración
del sueño, dificultad para conciliar el sueño, despertares
nocturnos o despertares más temprano de lo deseado (Figura
10-31). Muchos pacientes también informan de una recuperación
deficiente de su sueño y, por lo tanto, fatiga diurna, deterioro
cognitivo y alteraciones del estado de ánimo.
La polisomnografía generalmente no está indicada para el
diagnóstico de insomnio, pero puede ser útil para descartar
narcolepsia, síndrome de piernas inquietas (RLS) o apnea
obstructiva del sueño (OSA). Aunque las medidas subjetivas de la
duración del sueño a menudo no se correlacionan con las medidas
objetivas, las evaluaciones subjetivas del sueño son importantes, ya
que las quejas de duración breve del sueño están fuertemente
asociadas con el insomnio persistente y pueden ser bastante difíciles
de tratar (Figura 10-31). Por lo tanto, el insomnio se puede tratar
como un síntoma subjetivo y como un trastorno objetivo de la
excitación para obtener los mejores resultados y la satisfacción del
paciente.

420
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Capítulo 10: Trastornos del sueño y la vigilia y su tratamiento

TRATAMIENTO DEL INSOMNIO: MEDICAMENTOS

Diagnóstico DSM-5 CON ACCIONES HIPNÓTICAS

Criterios para el insomnio Los agentes que tratan el insomnio se dividen en dos categorías.
Los primeros son fármacos que reducen la activación cerebral al
Antiguo Criterio Diagnóstico: “Insomnio Secundario”
aumentar el impulso del sueño a través de la activación de GABA en
el centro del sueño hipotalámico (VLPO ilustrado en la figura 10-17).
Todos los fármacos de esta categoría son moduladores alostéricos
positivos (PAM) de los receptores GABAA (GABAA PAM), es decir,
las benzodiazepinas y los “fármacos Z”.
enfermedad psiquiátrica insomnio Si el insomnio es demasiado impulso de excitación en lugar de no

suficiente impulso del sueño, uno se pregunta si mejorar el impulso

Nuevos criterios diagnósticos: el insomnio como comorbilidad
del sueño con las populares benzodiazepinas y las drogas Z es la
mejor manera de tratar el insomnio. Por lo tanto, también se puede
tratar el insomnio reduciendo la excitación; los medicamentos que
hacen esto forman la segunda categoría de agentes para el insomnio.
La excitación puede reducirse por muchos mecanismos con

enfermedad psiquiátrica fármacos de esta categoría: a saber, bloqueando las orexinas

(con antagonistas duales de los receptores de orexina o DORA),
bloqueando la histamina (con antagonistas H1 ), bloqueando la
serotonina (con antagonistas 5HT2A) y bloqueando la norepinefrina
(con antagonistas ÿ1 ). Independientemente de la estrategia que
se adopte para tratar el insomnio, la idea es cambiar el estado de
insomnio
excitación anormal e indeseado a la hora de acostarse de

Figura 10-30 Criterios del DSM-5 para el insomnio. El insomnio
ha sido previamente conceptualizado como primario (no relacionado
con otra condición) o secundario (un síntoma de otra condición). Sin
embargo, el insomnio puede ser más a menudo una comorbilidad que
un síntoma de otro trastorno, un concepto que se reconoce en el DSM-5.
Diagnóstico del insomnio
insomnio
Criterios sugeridos para definir el insomnio:
Latencia media del sueño > 30 min
Vigilia tras el inicio del sueño (WASO) > 30 min
Eficiencia del sueño < 85 %
Tiempo total de sueño < 6,5 horas
Figura 10-31 Criterios sugeridos para identificar el insomnio. Muy a
menudo, el insomnio se diagnostica utilizando medidas subjetivas. Esto
puede reflejar dificultad para conciliar el sueño (latencia del sueño), vigilia
después del inicio del sueño, mala calidad del sueño y reducción general de
la duración del sueño.
hiperactivo a dormido (Figura 10-32).
Benzodiazepinas ( moduladores alostéricos
positivos GABAA)
Hay al menos cinco benzodiazepinas aprobadas
específicamente para el insomnio en los EE . UU . (Figura
10-33), aunque hay varias otras aprobadas en diferentes países.
Varias benzodiazepinas aprobadas para el tratamiento de los
trastornos de ansiedad también se usan con frecuencia para tratar el
insomnio. El uso de benzodiazepinas para el tratamiento de la
ansiedad se analiza en el Capítulo 8 sobre trastornos de ansiedad.
El mecanismo de acción de las benzodiazepinas en GABAA 10
Los receptores como moduladores alostéricos positivos (PAM)
se analizan en el Capítulo 6 y se ilustran en las Figuras 6-17 .
hasta el 6-23. Se supone que estos fármacos actúan para
tratar el insomnio al facilitar la neurotransmisión GABA en los
circuitos inhibidores del sueño que surgen del VLPO hipotalámico
(fig. 10-17).
Las benzodiazepinas se unen solo a algunos receptores GABAA .
Los receptores GABAA se clasifican por las subunidades de
isoformas específicas que contienen, por su sensibilidad o
insensibilidad a las benzodiazepinas, por si median en la
neurotransmisión inhibidora tónica o fásica, y por si son sinápticos o
extrasinápticos (véase el Capítulo 6 ).
y Figuras 6-17 a 6-23). Benzodiazepinas,

421
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
promover el sueño
Para promover el sueño
Mejorar
FRENTE
Inhibir
hipocretina/orexina
acetilcolina
insomnio
dopamina
norepinefrina
serotonina
histamina
dormido
excitación deficiente
así como los fármacos Z relacionados que se analizan a
continuación, se dirigen a los receptores GABAA que contienen
una subunidad ÿ, se localizan en áreas postsinápticas y median
la neurotransmisión inhibitoria fásica. Para que un receptor
GABAA sea sensible a las benzodiazepinas o a un fármaco Z,
debe haber dos unidades ÿ más una unidad ÿ de ÿ2 o ÿ3.
subtipo, más dos unidades ÿ del subtipo ÿ1, ÿ2 o ÿ3 (consulte el
Capítulo 6 y la Figura 6-20C). Las benzodiazepinas y los fármacos Z
se unen a un sitio molecular en el GABAA
receptor que es diferente de donde se une el propio GABA (por lo
tanto, alostérico u "otro sitio"). Las benzodiazepinas disponibles
en la actualidad no son selectivas para los receptores GABAA con
diferentes subunidades ÿ (figura 10-33). Como se comenta en el
capítulo 6, los receptores GABAA que contienen una subunidad ÿ
son extrasinápticos, median la neurotransmisión tónica y son
insensibles a las benzodiazepinas y los fármacos Z.
Debido a que las benzodiazepinas pueden causar
problemas a largo plazo, como pérdida de eficacia con el tiempo
(tolerancia) y efectos de abstinencia, incluido el insomnio de rebote
en algunos pacientes que es peor que su insomnio original,
generalmente se consideran agentes de segunda línea para su uso
como fármacos hipnóticos. Sin embargo, cuando los agentes
hipnóticos de primera línea (ya sean fármacos Z o bloqueadores de
varios otros receptores de neurotransmisores) no funcionan, las
benzodiazepinas todavía tienen un lugar en el tratamiento del insomnio.
422
Figura 10-32 Promoción del sueño.
Para tratar el insomnio, se pueden
administrar medicamentos que mejoran
el impulso del sueño, como las
benzodiazepinas GABAérgicas o las drogas Z.
Alternativamente, se pueden
administrar medicamentos que
reducen la excitación al inhibir la
neurotransmisión involucrada en la
vigilia; en particular, con antagonistas de
los receptores de orexina, histamina, serotonina o norepinefrina.
excitación excesiva
particularmente para el insomnio severo y resistente al tratamiento
asociado con diversas enfermedades psiquiátricas y médicas.
Fármacos Z ( moduladores alostéricos positivos GABAA)
Otro grupo de fármacos moduladores alostéricos GABAA positivos,
a veces llamados “fármacos Z” (porque todos comienzan con la
letra Z: zaleplón, zolpidem, zopiclona), también se recetan por sus
efectos hipnóticos (Figura 10-
34). Existe un debate sobre si los fármacos Z se unen a un sitio
alostérico diferente al de las benzodiazepinas, o si se unen al
mismo sitio pero quizás de una manera molecular diferente que
podría producir menos tolerancia y dependencia. Ya sea que la
unión del fármaco Z difiera o no de la unión de la benzodiazepina
en el sitio alostérico de los llamados receptores GABAA sensibles
a las benzodiazepinas, algunos fármacos Z se unen
selectivamente a ÿ1
subunidades de los receptores GABAA sensibles a las
benzodiazepinas (p. ej., zaleplon y zolpidem) (figura 10-34). Por el
contrario, las benzodiazepinas (y la zopiclona/eszopiclona) se unen
a cuatro subunidades ÿ (ÿ1, ÿ2, ÿ3 y ÿ5) (figuras 10-33 y 10-34). La
importancia funcional de la selectividad ÿ1 aún no está probada, pero
puede contribuir a un menor riesgo de tolerancia y dependencia. Se
sabe que el subtipo ÿ1 es crítico para producir sedación y, por lo
tanto, es el objetivo de todos los hipnóticos GABAA PAM efectivos,
tanto las benzodiazepinas como las benzodiazepinas.
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Capítulo 10: Trastornos del sueño y la vigilia y su tratamiento

Benzo Hipnóticos pacientes que tienen insomnio medio. Para la zopiclona, existe una
mezcla racémica de zopiclona R y S, disponible fuera de los EE. UU., y
el enantiómero S único, eszopiclona, disponible en los EE . UU . (Figura
2-6 2-5
días días 10-34). Diferencias clínicamente significativas entre el enantiómero
activo y el
ÿ5 ÿ5
A'1 A'1 mezcla racémica se debaten.
A'2 ÿ3 A'2 ÿ3

Antagonistas duales del receptor de orexina (DORA)

flurazepam (Dalmane) Quazepam (Doral)
Las orexinas/hipocretinas, sus receptores y sus vías se han analizado
anteriormente y se ilustran en las figuras 10-9 a 10-12. El bloqueo
1-2 farmacológico de los receptores de orexina tiene acciones hipnóticas,
horas
pero no al aumentar la acción inhibidora del GABA en el centro
ÿ5 promotor del sueño (VLPO) como lo hacen las benzodiazepinas y los
A'1
fármacos Z (figura 10-17). En cambio, los antagonistas duales de los
A'2 ÿ3
receptores de orexina (DORA) (en los receptores de orexina 1 y 2)
triazolam (Halción) bloquean los efectos estabilizadores de las orexinas, especialmente
en los receptores de orexina 2 (Figuras 10-35, 10-36). Los DORA inhiben
la capacidad de las orexinas naturales para promover la liberación de
12-30 4-20
horas horas otros neurotransmisores que promueven la vigilia, como histamina,
acetilcolina, norepinefrina, dopamina y serotonina (como se muestra en
ÿ5 ÿ5
A'1 A'1 la figura 10-37).
A'2 ÿ3 A'2 ÿ3

Después de la administración de un DORA, la excitación ya no

estazolam (ProSom) temazepam (Restoril)
Figura 10-33 Hipnóticos de benzodiacepinas. Aquí se muestran cinco
benzodiazepinas que están aprobadas en los Estados Unidos para el
insomnio. Estos incluyen flurazepam y quazepam, que tienen semividas
ultralargas; triazolam, que tiene una vida media ultracorta; y estazolam y
temazepam, que tienen vidas medias moderadas.
Estas benzodiazepinas no son selectivas para los receptores GABAA
con diferentes subunidades ÿ.
aumenta y las orexinas ya no estabilizan la vigilia, y el paciente se
duerme. Tanto el suvorexant como el lemborexant (figura 10-35)
mejoran no solo el inicio sino también el mantenimiento del sueño y
lo hacen sin los efectos secundarios esperados de una
benzodiazepina o un fármaco hipnótico Z, a saber, falta de
dependencia, abstinencia, rebote, marcha inestable, caídas ,
confusión, amnesia o depresión respiratoria.

y drogas Z. El subtipo ÿ1 también está relacionado con la sedación
diurna, las acciones anticonvulsivas y posiblemente con la amnesia.
Se cree que las adaptaciones de este receptor con tratamientos
hipnóticos crónicos dirigidos a él conducen a la tolerancia y la
abstinencia. Los subtipos de receptor ÿ2 y ÿ3 están relacionados con
acciones ansiolíticas, relajantes musculares y potenciadoras del alcohol.
Tanto el suvorexant como el lemborexant (figura 10-35) son
inhibidores reversibles, lo que significa que a medida que las orexinas
endógenas se acumulan por la mañana, la acción inhibidora de los
DORA se invierte. Por lo tanto, por la noche, los DORA tienen más
efecto ya que hay una mayor proporción de fármaco a orexina. 10
A medida que comienza la luz del día, los niveles de orexina aumentan al igual

Finalmente, el subtipo ÿ5 , principalmente en el hipocampo, puede estar que los niveles de DORA disminuyen, y hay menos fármaco en relación con la

relacionado con la cognición y otras funciones. cantidad de orexina presente (es decir, menor proporción de fármaco a orexina).

Cuando ya no existe un umbral de bloqueo de los receptores de

Están disponibles múltiples versiones para uso clínico de dos
de los fármacos Z, zolpidem y zopiclona. Para el zolpidem, una
formulación de liberación controlada conocida como zolpidem CR (figura
10-34) extiende la duración de la acción del zolpidem de liberación
inmediata de aproximadamente 2 a 4 horas a una duración más
optimizada de 6 a 8 horas, lo que mejora el mantenimiento del sueño.
Una formulación de dosificación alternativa de zolpidem para
administración sublingual con un inicio de acción más rápido y
administrada en una fracción de la dosis nocturna habitual también está
disponible para administración a mitad de la noche para
orexina, el paciente se despierta. El suvorexant tiene una
afinidad comparable por los receptores de orexina 1 y orexina 2,
y el lemborexant tiene mayor afinidad por los receptores de orexina 2
que por los receptores de orexina 1 (fig. 10-35).
Según se informa, el lemborexant exhibe una cinética de asociación y
disociación mucho más rápida en los receptores de orexina 2 que el
suvorexant. La importancia clínica de esto es incierta, pero puede
implicar una reversibilidad más rápida del lemborexant que del
suvorexant por la mañana, ya que los niveles endógenos de orexina
aumentan para competir por la unión a los receptores de orexina.

423
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

GABAP
A AM - "Drogas Z"
Figura 10-34 Fármacos Z: moduladores
alostéricos positivos GABAA (PAM). Aquí se
muestran varios fármacos Z. Estos incluyen
zopiclona racémica (no disponible en los
Estados Unidos), eszopiclona, zaleplon,
zolpidem y zolpidem CR.
Zaleplon, zolpidem y zolpidem CR son
selectivos para los receptores GABAA que
contienen la subunidad ÿ1 ; sin embargo, no
12 12 12 parece que la zopiclona o la eszopiclona
9 3 9 3 9 3 tengan la misma selectividad.
6 6 6

ÿ5 ÿ5 ÿ5
A'1 A'1 A'1
ÿ2 ÿ3 ÿ2 ÿ3 ÿ2 ÿ3

R,S-zopiclona eszopiclona
(Stilnox - no en EE. UU.) (Lunesta)

12 12 12
9 3 9 3 9 3
6 6 6

A'1 A'1 A'1

zaleplón zolpidem zolpidem CR

(Sonata) (Ambien) (Ambién CR)

Figura 10-35 Antagonistas de los receptores de

OX1R OX1R orexina. Aquí se muestran los antagonistas duales de los
receptores de orexina suvorexant y lemborexant.
Suvorexant tiene una afinidad comparable por los receptores
de orexina 1 (OX1R) y orexina 2 (OX2R), mientras que
lemborexant tiene mayor afinidad por OX2R que por OX1R.

suvorexante lemborexante

OX2R OX2R

Otros DORA (como daridorexant) y también antagonistas
selectivos de orexina 2 y orexina 1 también están actualmente
en desarrollo. La competencia del neurotransmisor endógeno
con el fármaco por el mismo receptor es un concepto también
discutido en el Capítulo 7 con respecto a D3
antagonistas/agonistas parciales y la propia dopamina en el D3
receptor (ver Figura 7-72).
hipnóticos serotoninérgicos
Uno de los hipnóticos más populares es el 5HT2A/ ÿ1/H1
trazodona antagonista (Figura 7-46), aunque este agente no
está específicamente aprobado para el tratamiento de
insomnio (ver el Capítulo 7 para la discusión del uso de trazodona
en la depresión y las Figuras 7-45 a 7-47). La trazodona, al igual
que los DORA, es otro agente que funciona para reducir la
excitación en el insomnio en lugar de mejorar el impulso del sueño.
El mecanismo hipnótico de la trazodona es a través del
bloqueo de los neurotransmisores de excitación serotonina,
norepinefrina e histamina (Figura 7-46). El bloqueo de las vías
adrenérgicas ÿ1 e histaminérgicas H1 se analiza como un
efecto secundario de algunos fármacos para la psicosis en el
capítulo 5 y se ilustra en las figuras 5-13 y 5-14. De hecho, uno
no quiere el bloqueo de todos estos neurotransmisores de
excitación durante el día. Sin embargo, cuando se combina el bloqueo ÿ1

424
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Capítulo 10: Trastornos del sueño y la vigilia y su tratamiento

del hipotálamo sueño, que puede correlacionarse con un sueño reparador e incluso una
(IZQ/PH) mejora en el dolor y la fatiga durante el día.
La trazodona se estudió inicialmente para la depresión a altas
dosis que también bloquean la recaptación de serotonina (Figura
7-45) y se administran en una formulación de liberación inmediata de
acción corta dos o tres veces al día. Aunque eficaz como antidepresivo,
también provocaba sedación durante el día. Se descubrió por casualidad
B
que reducir la dosis de trazodona de liberación inmediata y administrarla
por la noche era un hipnótico muy efectivo, que desaparecía antes de
la mañana y, por lo tanto, nació un nuevo agente hipnótico y ha seguido

B siendo el agente recetado con más frecuencia para dormir en el mundo.

A
A B Para que la trazodona tenga una acción antidepresiva óptima, se debe
aumentar la dosis y, para que se tolere, se debe administrar en una
formulación de liberación controlada una vez al día que genere niveles
en sangre por encima de los necesarios para la acción antidepresiva
pero por debajo los necesarios para la acción hipnótica sedante (Figura
dora dora 7-47). La trazodona no se ha asociado con tolerancia, abstinencia,
dependencia o rebote.

OX1R OX2R GIRK

GG _
CA ++
NMDA
dormido
Figura 10-36 Bloqueo de los receptores de orexina. La
neurotransmisión de orexina está mediada por dos tipos de receptores
acoplados a proteína G postsináptica, orexina 1 (OX1R) y orexina 2
(OX2R). Los OX1R se expresan particularmente en el locus coeruleus
noradrenérgico, mientras que los OX2R se expresan en gran medida en
el núcleo histaminérgico tuberomamilar (TMN). El bloqueo de los
receptores de orexina por los antagonistas duales de los receptores de
orexina (DORA) previene los efectos excitadores de los neurotransmisores
de orexina. En particular, el bloqueo de OX2R conduce a una disminución
de la expresión de los receptores de glutamato NMDA (N-metil-D-
aspartato) y previene la inactivación de los canales de potasio
rectificadores internos regulados por proteína G (GIRK). LH/PH: hipotálamo lateral/
hipotálamo posterior.
Antagonistas de histamina 1 como hipnóticos
Es ampliamente apreciado que los antihistamínicos son sedantes.
Los antihistamínicos son populares como somníferos de venta libre
(especialmente los que contienen difenhidramina/Benadryl o doxilamina)
(Figura 10-38). Debido a que los antihistamínicos se han utilizado
ampliamente durante muchos años no solo como agentes hipnóticos sino
también para el tratamiento de alergias, existe la percepción errónea de
que las propiedades de los agentes clásicos como la difenhidramina se
aplican a cualquier fármaco con propiedades antihistamínicas. Esto
incluye la idea de que todos los antihistamínicos tienen efectos
secundarios “anticolinérgicos” como visión borrosa, estreñimiento,
problemas de memoria, boca seca; que causan efectos de resaca al día
siguiente cuando se usan como hipnóticos por la noche; que se desarrolla
tolerancia a sus acciones hipnóticas; y que provocan aumento de peso.
Ahora parece que algunas de estas ideas sobre los antihistamínicos se 10
deben al hecho de que la mayoría de los agentes con potentes
propiedades antihistamínicas también tienen acciones anticolinérgicas
(Figuras 10-38 y 10-39). Esto se aplica no solo a los antihistamínicos
utilizados para la alergia, sino también a los fármacos aprobados para su
uso en psicosis (p. ej., clorpromazina Figura 5-27 y quetiapina Figura
5-45) y depresión (como doxepina Figura 10-39 y otros antidepresivos
tricíclicos Figura 7 -67) , pero también se utiliza en dosis bajas como
agentes hipnóticos.

con el bloqueo de H1 (descrito a continuación e ilustrado en las

figuras 10-38 a 10-40), y estas acciones se combinan además con El antidepresivo tricíclico doxepina es un caso interesante debido
el antagonismo de 5HT2A, se produce un poderoso efecto hipnótico. a su gran afinidad por el receptor H1 .
Antagonismo 5HT2A (Figuras 7-45 En dosis bajas a muy bajas, mucho más bajas que las necesarias
y 7-46) mejora específicamente el sueño de ondas lentas/profundo para el tratamiento de la depresión, es un H1 relativamente selectivo.

425
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Acciones hipotéticas Figura 10-37 Acciones hipotéticas de los

antagonistas duales del receptor de
de DORA orexina (DORA). Al bloquear los receptores de
orexina, y en particular los receptores de orexina
2, los DORA evitan que la orexina promueva la
Desvelo liberación de otros receptores que promueven la vigilia.
= DORA neurotransmisores

serotonina
norepinefrina

rafe histamina
LC TMN

basal
PFC
cerebro anterior

glutamato
acetilcolina

PPT/LDT Contacto tálamo

¿Qué es la difenhidramina (Benadryl)? Los antagonistas H1 solo se han asociado anecdóticamente

¿Mecanismo como hipnótico? con la tolerancia, pero no con la abstinencia, la dependencia o el

rebote.

M1
H1
difenhidramina
Figura 10-38 Difenhidramina. La difenhidramina es un antagonista
de los receptores de histamina 1 (H1) comúnmente utilizado como
hipnótico. Sin embargo, este agente no es selectivo para los receptores H1
y, por lo tanto, también puede tener efectos adicionales. Específicamente, la
difenhidramina también es un antagonista del receptor muscarínico 1 (M1) y, por
lo tanto, puede tener efectos anticolinérgicos (visión borrosa, estreñimiento,
problemas de memoria, sequedad de boca).
antagonista (Figura 10-39), sin propiedades anticolinérgicas
no deseadas ni las propiedades bloqueadoras de la
recaptación de serotonina y norepinefrina que lo convierten en un
fármaco para la depresión en dosis altas (Figura 10-39). De hecho,
la doxepina es tan selectiva en dosis bajas que incluso se está
utilizando en dosis mínimas como ligando PET para marcar
selectivamente los receptores H1 del sistema nervioso central. En
dosis clínicas mucho más pequeñas que las necesarias para sus
acciones antidepresivas, la doxepina ocupa un número considerable
de receptores H1 del sistema nervioso central (figuras 10-39 y 10-40)
y tiene acciones hipnóticas comprobadas. El bloqueo de uno de los
neurotransmisores de excitación más importantes, la histamina, y
sus acciones en los receptores H1 es claramente una forma efectiva
de inducir el sueño.
Anticonvulsivos como hipnóticos
Los anticonvulsivos no están aprobados para el tratamiento del
insomnio, pero algunos se recetan de forma no autorizada para
promover el sueño, especialmente la gabapentina y la pregabalina.
El mecanismo de acción de estos agentes como inhibidores de
canales iónicos de canal abierto, N y P/Q dependientes de voltaje,
también llamados ligandos ÿ2ÿ , se explica en el capítulo 9 sobre
el dolor y se ilustra en las figuras 9-15 a 9-18. Estos ligandos ÿ2ÿ
están aprobados no solo para el dolor y la epilepsia, sino también
en algunos países para la ansiedad, y sus acciones ansiolíticas se
explican en el capítulo 8 sobre ansiedad y se ilustran en las figuras
8-17 y 8-18. Aunque no son particularmente sedantes, los ligandos
ÿ2ÿ pregabalina y gabapentina pueden mejorar el sueño de ondas
lentas, el sueño reparador y ayudar a mejorar el dolor.
Acciones hipnóticas y farmacocinética: ¡Su sueño está
a merced de sus niveles de drogas!
Hasta ahora en este capítulo, hemos discutido las
propiedades farmacodinámicas de los medicamentos para tratar el
insomnio; es decir, su mecanismo de acción farmacológico. Muchas
áreas de la psicofarmacología involucran fármacos clasificados por
sus acciones moleculares inmediatas, pero que tienen importantes
eventos moleculares retardados que están más claramente
relacionados con sus efectos terapéuticos, que también suelen ser
retardados. Esto no es así para las drogas con acciones hipnóticas.
Para los agentes inductores del sueño, su farmacología inmediata

426
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Capítulo 10: Trastornos del sueño y la vigilia y su tratamiento

Figura 10-39 Doxepina. La doxepina es

¿Cuál es el mecanismo de la doxepina como hipnótico?un antidepresivo tricíclico (TCA) que, en
dosis antidepresivas (150–
300 mg/día), inhibe la recaptación de
serotonina y norepinefrina y es un
antagonista de la histamina 1 (H1),
muscarínico 1 (M1) y ÿ1-
H1 receptores adrenérgicos. Sin embargo, en
dosis bajas (1 a 6 mg/día), la doxepina es
A'1 Na+ bastante selectiva para los receptores H1 y,
por lo tanto, puede usarse como hipnótico.

doxepina DIFÍCIL

RED
M1

dosis antidepresiva (150-300 mg) dosis hipnótica (1-6 mg)

Figura 10-40 Antagonismo de

histamina 1. (A) Cuando la histamina (HA)
se une a los receptores postsinápticos de
histamina 1 (H1) , activa un sistema de
segundo mensajero ligado a proteína G
que activa el fosfatidilinositol (PI) y el factor
de transcripción cFOS. Esto resulta en
vigilia y estado de alerta normal. (B) H1

los antagonistas previenen la activación

de este segundo mensajero y, por lo tanto,
pueden causar somnolencia.

HA H1 HA
antagonista

H1 H1

GE GE
cFOS cFOS
Pi Pi

A B 10

dormido

despierto

procognitivo
alerta

acción provoca sus acciones terapéuticas inmediatas. De hecho,
su inducción del sueño está teóricamente a "merced" de que su
medicamento esté por encima de un umbral crítico de ocupación
del receptor. Para los fármacos GABAA , ese umbral basado en
estudios preclínicos es de alrededor de 25 a 30% de ocupación del
receptor (Figura 10-41A). Para las DORA, ronda el 65 % (Gráfico
10-41A). Para los antagonistas de la serotonina y la histamina,
el umbral no está tan bien investigado, pero es probable que esté
alrededor del 80% para un solo receptor bloqueado, o menos si se
bloquea más de un receptor simultáneamente. Cualesquiera que
sean los umbrales exactos, el concepto es claro: tan pronto como
una droga hipnótica se eleva por encima de su umbral inductor del sueño,

427
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

te vas a dormir, y tan pronto como la droga cae por debajo de este
umbral, te despiertas. En la práctica, estos efectos pueden no ser
inmediatos y estar cerca del umbral puede significar somnolencia pero
no sueño. Sin embargo, este es un concepto importante porque no es
tanto la vida media farmacocinética lo que es importante para un fármaco
hipnótico (es decir, cuánto tiempo pasa hasta que se agota la mitad del
fármaco), sino su duración por encima del umbral del sueño. Estos
conceptos se ilustran en la figura 10-41A-D; el perfil ideal para un hipnótico
se muestra en la figura 10-41A: ni un tiempo demasiado corto por encima
del umbral ni demasiado largo, sino “perfecto”: la solución Goldilocks. En
la Figura 10-41B y 10-41C, el
Se muestra el concepto de una vida media demasiado larga, pero lo
que es más importante, demasiado tiempo por encima del umbral:
"demasiado caliente" y el resultado son efectos residuales al día
siguiente. Finalmente, se muestra el concepto de una vida media
demasiado corta, pero lo que es más importante, no lo suficientemente
larga por encima del umbral (Figura 10-41D): "demasiado frío" y el
resultado son despertares temprano en la mañana antes del tiempo
deseado para levantarse. Estos mismos conceptos de un fármaco que
necesita traspasar un umbral y mantener su nivel por encima de ese
umbral para ser eficaz, se aplican a otra área de la psicofarmacología: a
saber, el uso de estimulantes para el tratamiento del TDAH (trastorno por
déficit de atención con hiperactividad). Esto se discutirá en el Capítulo 11 sobre el TDAH.

La solución Ricitos de oro: Figura 10-41A, B Farmacocinética de

hipnóticos, parte 1. (A) Para GABAA
El agente hipnótico ideal
medicamentos, el umbral crítico de
ocupación del receptor para el inicio de
los efectos hipnóticos es del 25 al 30%,
5 para los antagonistas duales del receptor
de orexina (DORA) es del 65%, y para los
antagonistas de la serotonina y la histamina
4
mantenimiento del sueño se cree que es del 80%. Tanto el inicio
para alcanzar el umbral como la duración
concentración de drogas
3 dormir del tiempo por encima del umbral del sueño
comienzo sin resaca son importantes para la eficacia. El agente
hipnótico ideal tendría una duración por
2
encima del umbral de aproximadamente 8
antagonista de la histamina de la serotonina
umbral (80%) horas. (B) Los hipnóticos con vidas medias
1 ultralargas (más de 24 horas; por ejemplo,
Umbral DORA (65%) flurazepam y quazepam) pueden causar
acumulación de drogas con el uso crónico.
Umbral GABAA (25%) Esto puede resultar en un período de tiempo
0 24 48 72 96 120 144 demasiado largo por encima del umbral del
horas (tomado todas las noches) sueño y puede causar un deterioro que se
duración por encima del umbral: 8 horas ha asociado con un mayor riesgo de caídas,
A
ejemplos: eszopiclona (Lunesta)
zolpidem CR (Ambien CR) particularmente en los ancianos.
dosis baja de trazodona (Desyrel)
antihistamínicos de doxepina en dosis bajas
survorexant (Belsomra)
lemborexant (Dayvigo)

Demasiado caliente:
Lata de hipnóticos de vida media ultralarga
Causa Acumulación de Drogas (Toxicidad)

noche día
toxicidad

droga
concentración 3

2
umbral relevante

0 24 48 72 96 120 144
horas (tomadas todas las noches)
duración por encima del umbral: 24-150 horas
ejemplos: flurazepam (Dalmane)
B Quazepam (Doral)

428
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Capítulo 10: Trastornos del sueño y la vigilia y su tratamiento

Todavía demasiado caliente: Figura 10-41C, D Farmacocinética de los

hipnóticos, parte 2. (C) Para los hipnóticos con
Hipnóticos de vida media moderadamente larga
No se desgaste hasta después vidas medias moderadamente largas (15 a 30
horas), es posible que las ocupaciones de los
Hora de despertar (resaca) receptores por encima del umbral del sueño no
desaparezcan hasta después de que el individuo
necesite despertarse, lo que podría dando lugar a
5 efectos de “resaca” (sedación, problemas de memoria).
(D) Para los hipnóticos con vidas medias
ultracortas (1 a 3 horas), las ocupaciones de los
4 receptores por encima del umbral del sueño pueden
no durar lo suficiente, lo que provoca la pérdida del sueño.
droga mantenimiento.
concentración 3
resaca, niveles altos después
hora de despertar

2
umbral relevante

0 24 48 horas (tomado 72 96 120 144

todas las noches)
duración por encima del umbral: 15-30
C
horas ejemplos: estazolam (ProSom)
temazepam (Restoril)
la mayoría de los TCA

mirtazapina (Remeron)
clorpromazina (Torazina)

Muy frío:
Los hipnóticos de vida media corta desaparecen
Antes del Tiempo de Despertar
(Pérdida de Mantenimiento del Sueño)

droga
concentración 3
pérdida de mantenimiento del sueño
niveles bajos antes de la hora
de despertar
2
umbral relevante

10
0 24 48 72 96 120 144
horas (tomadas todas las noches) vidas medias: 1-3
horas ejemplos: triazolam (Halcion)
zaleplón (Sonata)
zolpidem (Ambien)
D melatonina
ramelteón (Rozerem)

La razón por la que estos conceptos son importantes por la noche, o no tomar con alimentos (los alimentos pueden
para el prescriptor no es tanto la precisión de las estimaciones retrasar la absorción de algunos agentes), o aumentar la dosis, o
de los umbrales, ya que estos pueden variar de un paciente a cambiar el mecanismo. Si el paciente no duerme lo suficiente
otro. En cambio, estos conceptos informan al prescriptor sobre (Figura 10-41D), en teoría, los niveles de umbral se pierden
qué hacer para obtener la solución Goldilocks para pacientes demasiado pronto, por lo tanto, aumente la dosis o cambie a un
individuales. Si el paciente no se duerme lo suficientemente fármaco con una acción de mayor duración por encima del umbral
rápido, teóricamente el paciente no alcanza el umbral lo (generalmente, estos serían fármacos con una semivida
suficientemente rápido, así que administre el medicamento antes en farmacocinética más prolongada; véanse las Figuras 10-41A y 10-41C). si el pacien

429
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
está aturdido por la mañana, teóricamente los niveles del fármaco
continúan cerca o por encima de los niveles de umbral cuando es hora
de levantarse, por lo tanto, reduzca la dosis, administre el fármaco más
temprano en la noche o cambie a un agente con una duración de acción
más corta (generalmente, estos serían fármacos con una semivida
farmacocinética más corta; véanse las Figuras 10-41A y 10-41D).
Una última palabra sobre cómo se aplica todo esto a las DORA.
Recuerde que la inhibición del receptor GABAA , el receptor de
serotonina, el receptor noradrenérgico y el receptor de histamina no son
competitivos de manera efectiva. No se conoce ningún ligando endógeno
relacionado con el ciclo de sueño/vigilia que actúe en el sitio GABA PAM
que pueda competir cíclicamente con los hipnóticos de drogas Z y las
benzodiazepinas. No es probable que los niveles endógenos de los
neurotransmisores serotonina, norepinefrina e histamina estén en el rango
para revertir la unión antagonista de los fármacos hipnóticos. Sin embargo,
la afinidad de la orexina A por los receptores de orexina 1 y 2 está en el
mismo rango que la afinidad de los DORA suvorexant y lemborexant por
estos mismos receptores. Lo que esto significa es que durante la noche,
cuando los niveles de orexina son bajos, una determinada concentración
de DORA tendrá un mayor bloqueo de los receptores de orexina que
durante la noche y la mañana, cuando los niveles de orexina aumentan y
compiten con los DORA por los receptores de orexina. y revertir su bloqueo
justo cuando los niveles de DORA están cayendo. La forma en que esto
se aplica en la práctica podría depender de si los niveles de orexina son
anormalmente altos en ciertos casos de insomnio o condiciones
comórbidas, en cuyo caso sería necesaria una dosis más alta de DORA.
Además, una dosis más alta de DORA posiblemente sería lo que se
necesita si el paciente experimenta despertares temprano en la mañana.
Por otro lado, es posible que se necesite una dosis más baja de DORA si
el paciente experimenta efectos persistentes a la mañana siguiente, algo
que se ha observado a veces en la práctica clínica. Dado que las variables
de los niveles de fármaco y los niveles de orexina determinan el bloqueo
neto del receptor y, por lo tanto, la duración del tiempo por encima del
umbral para el sueño, las semividas farmacocinéticas de los DORA no son
particularmente relevantes desde el punto de vista clínico. No hay estudios
directos para demostrar definitivamente las ventajas potenciales de
lemborexant versus suvorexant. Sin embargo, las características de unión
(afinidades por los receptores de orexina 1 y 2, cinética de asociación/
disociación, niveles plasmáticos del fármaco y, por lo tanto, bloqueo del
receptor de orexina durante las primeras 8 horas después de la ingestión,
y especialmente durante las primeras horas críticas de la mañana) son
suficientemente diferentes entre lemborexant y suvorexant para sugerir
que si un paciente determinado no
430
responder de manera óptima a uno de estos agentes, el otro podría ser
mejor. Ninguno de los agentes está asociado con tolerancia, abstinencia,
dependencia o rebote.
Tratamientos conductuales del insomnio
Una buena higiene del sueño (Figura 10-42) puede permitir que un
paciente con insomnio evite por completo el tratamiento con medicamentos.
Otros tratamientos para el insomnio que evitan el uso de
medicamentos incluyen el entrenamiento de relajación, la terapia de
control de estímulos, la terapia de restricción del sueño, el reentrenamiento
intensivo del sueño y la terapia cognitiva conductual (Figura 10-43). Se
ha demostrado que estas diversas intervenciones tienen efectos
beneficiosos sobre varios parámetros del sueño, incluida la eficiencia y la
calidad del sueño, y pueden ser muy eficaces y, por lo tanto, a menudo
deben considerarse antes del uso de agentes hipnóticos. Además, los
enfoques conductuales pueden ser tratamientos complementarios útiles
con agentes hipnóticos para pacientes que no responden adecuadamente
a los fármacos solos.
DÍA EXCESIVO
SOMNOLENCIA
¿Qué es la somnolencia?
La causa más común de somnolencia (Figura 10-44) es la privación del
sueño y el tratamiento es dormir. Sin embargo, también existen muchas
otras causas de somnolencia que requieren evaluación y tratamiento
específico. Estas otras causas de somnolencia diurna excesiva son
hipersomnias, incluida la narcolepsia (Figuras 10-45 a 10-48), diversos
trastornos médicos, incluida la apnea obstructiva del sueño (Figuras 10-45
y 10-49), trastornos del ritmo circadiano ( Figuras 10-45 y 10-49) . -50 a
10-55), y otros (Figura 10-45). Aunque la sociedad a menudo devalúa el
sueño y puede dar a entender que solo los débiles se quejan de
somnolencia, está claro que la somnolencia diurna excesiva no es benigna
y, de hecho, puede ser incluso letal. Es decir, la pérdida de sueño provoca
descensos en el rendimiento equivalentes a los niveles legales de
intoxicación por alcohol, y no en vano, por tanto, accidentes de tráfico y
muertes. Por lo tanto, es importante evaluar la somnolencia, aunque los
pacientes a menudo no se quejan cuando la tienen. La evaluación completa
de los pacientes con somnolencia requiere que se obtenga información
adicional de la pareja del paciente, en particular de su compañero de
cama. La mayoría de las condiciones pueden evaluarse mediante
entrevistas con el paciente y su pareja, pero a veces se pueden aumentar
con calificaciones subjetivas de somnolencia, como la escala de
somnolencia de Epworth, así como con evaluaciones objetivas de
somnolencia, como la somnolencia nocturna.
Machine Translated by Google
Capítulo 10: Trastornos del sueño y la vigilia y su tratamiento

Higiene del sueño Figura 10-42 Higiene del sueño.

Una buena higiene del sueño
implica utilizar la cama exclusivamente
para dormir y no para actividades como
hora de dormir hora de despertar
leer o ver la televisión; evitar estimulantes
como el alcohol, la cafeína y la nicotina,
así como el ejercicio extenuante antes
de acostarse; limitar el tiempo que se
pasa despierto en la cama (si no se
duerme en 20 minutos, uno debe
levantarse y volver a la cama cuando
tenga sueño); no mirar el reloj; adoptar
hábitos regulares de sueño; y evitando
la luz por la noche.
sin estimulantes
antes de acostarse

actividad

cuarto oscuro

ambiente fresco

luz brillante

sin molestias

Tratamientos no farmacológicos polisomnogramas, además de pruebas múltiples de latencia del

para el insomnio sueño al día siguiente y/o prueba de mantenimiento de la vigilia.

ENTRENAMIENTO DE RELAJACIÓN

Dirigido a reducir la tensión somática y los pensamientos intrusivos que interfieren Causas de la hipersomnia
con el sueño
La hipersomnia está presente en hasta un 6% de la
TERAPIA DE CONTROL DE ESTÍMULOS población. Hasta el 25% de las personas con hipersomnia
Levántese de la cama si no tiene sueño; use la cama solo para dormir; pueden tener un trastorno del estado de ánimo. Al tratar
sin siestas
diversas causas de hipersomnia, es importante eliminar y tratar
TERAPIA DE RESTRICCIÓN DEL SUEÑO
primero las causas secundarias de hipersomnia (Figura 10-45), 10
Limite el tiempo que pasa en la cama para producir una privación leve del sueño;
da como resultado un sueño más consolidado
como la apnea obstructiva del sueño (AOS).
(Figura 10-49), enfermedades psiquiátricas y efectos secundarios de
REENTRENAMIENTO INTENSIVO DEL
medicamentos. Esto se puede lograr realizando primero una
SUEÑO Período de privación de sueño de 25 horas en el que se le da al paciente
50 intentos de inicio del sueño, pero despertado después de 3 minutos de sueño entrevista clínica completa y recopilando datos de un diario de sueño/

TERAPIA DE CONDUCTA COGNITIVA

vigilia. Si es necesario, esta información se puede complementar con
Reducir las actitudes negativas y los conceptos erróneos sobre el sueño. 1 a 2 semanas de actigrafía, un polisomnograma (EEG del sueño) y
la administración de la prueba de latencia múltiple del sueño (MSLT).

Figura 10-43 Tratamientos no farmacológicos para el
insomnio. Las opciones de tratamiento no farmacológico para pacientes
con insomnio incluyen entrenamiento de relajación, terapia de control de
estímulos, terapia de restricción del sueño, reentrenamiento intensivo del
sueño y terapia cognitiva conductual.
Una de las causas secundarias más comunes de hipersomnia es la
AOS (Figura 10-49). Aproximadamente uno de cada 15 adultos sufre
de AOS moderada, y hasta el 75 % de las personas con insomnio
tienen un trastorno respiratorio relacionado con el sueño.

431
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 10-44 Somnolencia diurna

Somnolencia diurna excesiva: excesiva: ¿despertar diurno deficiente?
La somnolencia diurna excesiva
¿Excitación diurna deficiente? se conceptualiza como relacionada
con la hipoactivación durante el día y
es un síntoma no solo de privación del
sueño sino también de narcolepsia, apnea
obstructiva del sueño y trastornos del ritmo
circadiano.

despierto
alerta
creativo
diurno excesivo
resolución de problemas
somnolencia

excitación deficiente excitación excesiva

hipersomnia Por lo tanto, la AOS puede causar insomnio por la noche e hipersomnia
durante el día. Tener AOS puede casi duplicar los gastos médicos
Trastornos centrales de hipersomnolencia generales, principalmente debido a la asociación de AOS con
enfermedades cardiovasculares. Las características de la OSA incluyen
- Hipersomnia idiopática episodios de obstrucción completa (apnea) o parcial (hipopnea) de las
- Hipersomnia recurrente
vías respiratorias superiores que resultan en una disminución de la
- Narcolepsia con cataplexia
- Narcolepsia sin cataplejía saturación de oxígeno en la sangre; estos episodios terminan con la excitación.
También hay varios trastornos de hipersomnia que se cree
que surgen como una consecuencia primaria de la neuropatología
en el circuito de sueño/vigilia del cerebro (Figuras 10-45 a 10-47).
Otras causas de hipersomnia
Dichos trastornos se conocen como "trastornos centrales de
- Condiciones médicas
hipersomnia" e incluyen hipersomnia idiopática (Figura 10-46),
hipersomnia recurrente y narcolepsia ( Figura 10-46).

- Efectos secundarios de los medicamentos

47). Con la excepción de la narcolepsia con cataplejía debida a una
pérdida profunda de neuronas de orexina/hipocretina en el
hipotálamo lateral (fig. 10-48), la neuropatología subyacente de los
- Abuso de sustancias
trastornos centrales de hipersomnolencia se desconoce en gran
medida.

- Condiciones psiquiátricas depresión La hipersomnia idiopática (fig. 10-46) se caracteriza

Figura 10-45 Condiciones asociadas con hipersomnia. Los
trastornos centrales de hipersomnia incluyen hipersomnia idiopática,
hipersomnia recurrente y narcolepsia con o sin cataplejía. Otras causas
de hipersomnia pueden incluir condiciones médicas, efectos secundarios
de medicamentos, abuso de sustancias y condiciones psiquiátricas.
por una duración del sueño prolongada o normal, acompañada de
somnolencia diurna constante y excesiva, latencia breve al inicio del
sueño y síntomas de sueño no reparador. Los pacientes con
hipersomnia idiopática también pueden informar embriaguez del sueño
y somnolencia después del sueño, así como déficits de memoria y
atención.

432
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Capítulo 10: Trastornos del sueño y la vigilia y su tratamiento

Hipersomnia idiopática Figura 10-46 Hipersomnia idiopática.

La hipersomnia idiopática es un
trastorno central de la hipersomnia, es
decir, se cree que surge como consecuencia
*BOSTEZO*
de una neuropatología en el circuito de
sueño/vigilia del cerebro. Se caracteriza por
una duración del sueño prolongada o normal
acompañada de somnolencia diurna excesiva
y quejas de sueño no reparador.

Somnolencia diurna excesiva

Hipersomnia idiopática

Largo (>10 h) o
duración normal del sueño

Sueño no reparador

Figura 10-47 Narcolepsia.

narcolepsia La narcolepsia es un trastorno
central de la hipersomnolencia, es
*BOSTEZO* decir, se cree que surge como
consecuencia de una neuropatología en el sueño.
circuito de vigilia del cerebro.
Se caracteriza por somnolencia
diurna excesiva, intrusión del sueño
durante las horas de vigilia y
movimiento ocular rápido (REM)
anormal, incluidos los períodos REM
al inicio del sueño. La narcolepsia
puede ocurrir con o sin cataplejía
10
(pérdida del tono muscular provocada por la emoción).
Somnolencia diurna excesiva Con o sin cataplexia

narcolepsia

ZZZ

Manifestaciones anormales de REM

Intrusión del sueño durante los tiempos de vigilia

433
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 10-48 Neurobiología de la

Neurobiología de la Narcolepsia con Cataplejía narcolepsia con cataplejía. Además
de su papel en la vigilia y los
comportamientos motivados, la orexina
también participa en la estabilización de los
movimientos motores, lo que permite el
movimiento normal durante el día (cuando
los niveles de orexina son altos) y facilita la
inhibición de los movimientos motores
durante la noche (cuando los niveles de
orexina son bajos). Cuando los niveles de
orexina son bajos debido a la degeneración
de las neuronas de orexina, esto permite la
intrusión de la inhibición motora y la pérdida
del tono muscular durante la vigilia, una
condición conocida como cataplejía.

tálamo

basal
cerebro anterior

LH
VLPO
ppt/
LDT
TMN VTA

LC
enfermero

Apnea obstructiva del sueño

ZZZ

Características clínicas Fisiopatología

• •
ronquidos fuertes Colapso parcial/total de la vía aérea superior
• •
Obesidad El estrechamiento puede ocurrir en diferentes niveles.
• •
Hipertensión Tono muscular, reflejos de las vías respiratorias
• Mástil >17" • Alteraciones metabólicas en frontal
•
amígdalas agrandadas lóbulo sustancia blanca e hipocampo Figura 10-49 Apnea obstructiva del sueño. La apnea obstructiva
• Pérdida de interés
del sueño es una causa frecuente de hipersomnia. Se caracteriza
•
Somnolencia diurna excesiva por episodios de obstrucción completa (apnea) o parcial (hipopnea)
• de las vías respiratorias superiores que provoca una disminución
Fatiga
• de la saturación de oxígeno en la sangre.
Depresión

434
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problemas del sistema digestivo, depresión y ansiedad. El diagnóstico de
hipersomnia idiopática incluye somnolencia diurna excesiva que dura al
menos 3 meses; latencia corta del sueño y menos de dos períodos de REM
que ocurren al comienzo del sueño (SOREMP; períodos REM de inicio del
sueño) en la investigación polisomnográfica. Los niveles de histamina en el
líquido cefalorraquídeo (LCR) pueden ser bajos; sin embargo, los niveles de
orexina en LCR no suelen verse afectados.
La narcolepsia (figura 10-47) se caracteriza por somnolencia
diurna excesiva, la intrusión del sueño durante los períodos de
vigilia y sueño REM anormal, incluidos los SOREMP. También puede
haber cataplejía, o pérdida del tono muscular provocada por las emociones
(Figura 10-48). Las alucinaciones hipnagógicas, que están presentes al
despertar, también suelen estar presentes. Como se mencionó, se ha
identificado un sustrato neuropatológico claro para la narcolepsia con
cataplejía, a saber, la pérdida profunda de las neuronas de orexina en el
hipotálamo lateral. Hemos discutido ampliamente anteriormente cómo las
neuronas de orexina están involucradas en la estabilización de la vigilia a
través de la estimulación de la liberación de neurotransmisores que
promueven la vigilia (serotonina, norepinefrina, dopamina, acetilcolina e
histamina). Por lo tanto, no es sorprendente que cuando las neuronas de
orexina se pierden en la narcolepsia, la vigilia ya no se estabiliza y los
pacientes tienen una intrusión del sueño durante los períodos de vigilia.
La orexina también estabiliza los movimientos motores, lo que
permite el movimiento normal durante el día cuando los niveles de orexina
son altos y facilita la inhibición de los movimientos motores durante la noche,
especialmente durante el sueño REM, cuando los niveles de orexina son bajos.
Cuando los niveles de orexina son bajos durante el día debido a la pérdida
de neuronas de orexina (Figura 10-48), esto desestabiliza los movimientos
motores durante el día, lo que permite intrusiones de inhibición motora y
pérdida del tono muscular, lo que se conoce como cataplejía, durante los
períodos de vigilia.
Para los sospechosos de tener narcolepsia o narcolepsia
con cataplejía, un nivel de orexina en LCR de <110 pg/mL es
diagnóstico de narcolepsia; sin embargo, los niveles de orexina a
menudo se encuentran dentro del rango normal en la narcolepsia,
especialmente sin cataplejía, así como en la hipersomnia idiopática y
recurrente. Incluso en ausencia de niveles bajos de orexina, los pacientes
con narcolepsia con o sin cataplejía muestran ÿ2 SOREMP en la MSLT o
1 SOREMP en la investigación polisomnográfica, así como una latencia de
sueño corta (ÿ8 minutos) en la MSLT; por lo tanto, estas medidas también
se consideran diagnósticas de narcolepsia. Además, la mayoría (90 %) de
los pacientes con narcolepsia, particularmente aquellos con cataplejía, son
positivos para el polimorfismo HLA DQB1-0602 en comparación con solo el
20 % de la población general.
Capítulo 10: Trastornos del sueño y la vigilia y su tratamiento
Trastornos del ritmo circadiano
Los trastornos del ritmo circadiano (Figura 10-50) surgen cuando hay
una falta de sincronía entre su reloj circadiano interno y las señales
externas que señalan "durante el día" y "durante la noche". Esta
disincronía genera dificultad para mantener un ciclo de sueño/vigilia
dentro del período típico de 24 horas. Hay varios trastornos del ritmo
circadiano, incluido el trastorno del trabajo por turnos (Figura 10-51), el
trastorno de la fase avanzada del sueño (Figura 10-52), el trastorno de la fase
retrasada del sueño (Figura 10-53) y el trastorno del sueño y la vigilia que no
son de 24 horas. (Figura 10-54).
El trabajo por turnos se define como el trabajo que se realiza
entre las 6 p. m. y las 7 a. m. (fuera del horario normal de trabajo diurno).
Los trabajadores por turnos incluyen a aquellos que trabajan en turnos
de noche, turnos vespertinos o turnos rotativos, y constituyen
aproximadamente entre el 15 y el 25 % de la fuerza laboral en los Estados
Unidos. Los horarios de sueño/vigilia de los trabajadores por turnos a
menudo no están sincronizados con sus ritmos circadianos endógenos,
y muchas (pero no todas) las personas que trabajan en horarios no
estándar o rotativos desarrollan el trastorno del trabajo por turnos (SWD).
De hecho, se estima que entre el 10% y el 32% de los trabajadores por
turnos desarrollan SWD y hasta el 9,1% de los trabajadores por turnos
desarrollan una forma grave del trastorno. Una edad más joven y un reloj
biológico natural alineado más con la “vesperticidad” pueden brindar
cierta protección contra el desarrollo de SWD. Sin embargo, para aquellos
que desarrollan SWD, puede haber consecuencias físicas y psiquiátricas
que van mucho más allá del sueño/
trastornos de la vigilia, como somnolencia excesiva durante el turno de
trabajo e insomnio durante los períodos de sueño.
Las personas con SWD tienen un riesgo dramáticamente mayor de
problemas cardiometabólicos, cáncer, enfermedades gastrointestinales
y trastornos del estado de ánimo.
Trastorno avanzado de la fase del sueño (ASPD) (Figura 10-
52) los pacientes se acuestan más temprano y se despiertan antes de
lo deseado, a menudo 6 horas después del sueño típico/
10
ciclo de vigilia a pesar de que tienen un tiempo total de sueño y una
calidad de sueño adecuados. Polimorfismos en el PER2
gen (un componente esencial del reloj molecular) se han asociado con
ASPD; de hecho, existe una forma autosómica dominante del trastorno
llamado síndrome de la fase avanzada del sueño familiar (FASPS, por sus
siglas en inglés) en el que un PER2
la mutación está presente. Además de descartar otro sueño/
trastornos de la vigilia, como el insomnio, el diagnóstico de ASPD puede
incluir el uso de un diario de sueño y/o actigrafía durante al menos una
semana y la administración de Morningness–
Cuestionario de vesperticidad (MEQ). Las personas mayores
normales a menudo tienen una forma leve o moderada de ASPD.
En el trastorno de fase retrasada del sueño (DSPD) (Figura
10-53), las personas no pueden conciliar el sueño hasta temprano
435
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 10-50 Trastornos del ritmo

Trastornos del ritmo circadiano circadiano. Los trastornos del ritmo circadiano
ocurren cuando el reloj circadiano interno
no está sincronizado con las señales externas
que señalan el día y la noche. El trastorno del
trabajo por turnos, el trastorno de la fase avanzada
Trastornos del ritmo circadiano: del sueño, el trastorno de la fase retrasada del sueño
• Patrones persistentes o recurrentes de alteración del sueño y el trastorno del sueño y la vigilia que no son de 24
horas son todos trastornos del ritmo circadiano.
principalmente atribuido a la interrupción circadiana y
desalineación circadiana

• Interrupción del sueño relacionada con el ritmo circadiano que produce insomnio,
somnolencia diurna excesiva, o ambos

• Alteración del sueño que se asocia con deterioro en

sociales, ocupacionales u otras áreas de función

Sueño retrasado
Trastorno de fase Sueño avanzado
Trastorno de fase

Trastorno del trabajo por turnos

No-24

Trastorno del trabajo por turnos Figura 10-51 Trastorno del trabajo por turnos.
El trabajo por turnos se define como el trabajo que
ocurre entre las 6:00 p. m. y las 7:00 a. m.
Los horarios de sueño/vigilia de los trabajadores por
turnos a menudo no están sincronizados con sus
ritmos circadianos endógenos. Por lo tanto, algunos
trabajadores por turnos desarrollan el trastorno del
trabajo por turnos, en el que el insomnio o la
DE
somnolencia excesiva se asocian temporalmente con
ZZ
su horario de trabajo recurrente que se superpone con
el tiempo habitual para dormir.

• Insomnio o somnolencia excesiva asociada temporalmente a un trabajo recurrente

horario que se superpone con la hora habitual de dormir
• Los síntomas asociados con el horario de trabajo por turnos están presentes durante al menos 1 mes
• El registro del sueño o el monitoreo de actigrafía (con diarios de sueño) durante al menos 7 días demuestra
sueño alterado (insomnio) y desalineación circadiana y del tiempo de sueño
• La alteración del sueño no se debe a otro trastorno del sueño actual, trastorno médico, trastorno mental,
trastorno por uso de sustancias o uso de medicamentos

436
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Capítulo 10: Trastornos del sueño y la vigilia y su tratamiento

Figura 10-52 Trastorno de la fase

Trastorno de la fase avanzada del sueño avanzada del sueño. Los pacientes con
trastorno avanzado de la fase del sueño
Horario típico de sueño/vigilia Trastorno de la fase avanzada del sueño se vuelven somnolientos y, por lo tanto, se
acuestan antes de lo deseado y también se
despiertan antes de lo deseado. Estos
12 a. m. 12 a. m.
Hora de acostarse individuos tienen un tiempo total de sueño y
una calidad de sueño adecuados.
21:00 3 a.m. 21:00 3 a.m.

hora de despertar

hora de despertar Hora de acostarse

6pm 6 a.m. 6pm 6 a.m.

15:00 9 a.m. 15:00 9 a.m.

12:00 12:00

Figura 10-53 Trastorno de fase de

Trastorno de la fase de sueño retrasada sueño retrasada. Los pacientes con
trastorno de la fase de sueño retrasada no
Horario típico de sueño/vigilia Trastorno de la fase de sueño retrasada pueden conciliar el sueño hasta las primeras
horas de la mañana y tienen dificultad para
despertarse hasta las últimas horas de la
mañana o las primeras de la tarde. Estos
12 a. m. 12 a. m.
Hora de acostarse individuos tienen un tiempo total de sueño y
una calidad de sueño adecuados; sin embargo,
21:00 3 a.m. 21:00 3 a.m.
el horario de sueño cambiado a menudo
puede interferir con las actividades del
Hora de acostarse funcionamiento diario.
en un momento

6pm 6 a.m. 6pm 6 a.m.

15:00 9 a.m. 15:00 9 a.m.

hora de despertar
12:00 12:00

Figura 10-54 Trastorno del sueño-

Trastorno de sueño-vigilia que no es de 24 horas vigilia que no es de 24 horas. Las personas
con discapacidad visual no pueden
sincronizar el reloj circadiano interno con la
SCN luz que actúa sobre el núcleo
supraquiasmático (SCN) a través del tracto
retinohipotalámico. Este reloj interno que
funciona libremente puede causar un
trastorno de sueño-vigilia que no es de 24
horas, caracterizado por patrones irregulares
10
de sueño/vigilia y, potencialmente, tanto
insomnio como somnolencia diurna excesiva.

retinohipotalámico
tracto

437
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 10-55 Restablecimiento de los

Restablecimiento de los ritmos circadianos ritmos circadianos. Los tratamientos circadianos,
como la luz brillante y los agentes melatonérgicos,
Ritmo circadiano compensado en Ritmo circadiano compensado en se pueden utilizar para restablecer los ritmos
circadianos en los trastornos de la fase del sueño
Trastorno del sueño avanzado Trastorno del sueño retrasado
avanzados y retrasados. Para el trastorno
avanzado de la fase del sueño, la luz brillante de
12 a. m. 12 a. m.
la tarde y la melatonina de la mañana pueden ser
21:00 3 a.m. 21:00 3 a.m. útiles. Para el trastorno de la fase de sueño
hora de despertar
retrasada, la luz brillante de la mañana y la
Hora de acostarse
melatonina de la noche pueden ser útiles.
Hora de acostarse Ajuste usando
6pm 6 a.m. tratamiento 6pm 6 a.m.
farmacológico
y/o no
farmacológico
15:00 9 a.m. 15:00 9 a.m.

12:00 hora de despertar 12:00

Horario de sueño/vigilia deseado

Hora de acostarse 12 a. m.

21:00 3 a.m.

hora de despertar

6pm 6 a.m.

15:00 9 a.m.

12:00
horas de la mañana y despertar al final de la mañana o temprano
en la tarde. El DSPD es el más común de los trastornos del ritmo

Terapia de luz brillante circadiano y se ha asociado con polimorfismos en el gen CLOCK

(otro elemento esencial del reloj molecular). De manera similar al
trastorno de la fase avanzada del sueño (ASPD), la duración y la
calidad del sueño son normales; sin embargo, el cambio en el horario
de sueño/vigilia interfiere con el funcionamiento diario. Muchos
adolescentes normales tienen una forma leve a moderada de ASPD,
al igual que muchos pacientes con depresión.

El trastorno del sueño-vigilia que no es de 24 horas (fig. 10-54)

es un trastorno del ritmo circadiano que afecta principalmente a
personas ciegas. Las personas con discapacidad visual carecen
de la capacidad de sincronizar el reloj circadiano interno con la luz que
actúa sobre el núcleo supraquiasmático a través del tracto
retinohipotalámico. Este reloj interno que funciona libremente conduce a
patrones irregulares de sueño/vigilia que pueden causar tanto insomnio
como somnolencia diurna excesiva.

Tratamientos Circadianos

Los tratamientos circadianos pueden ser útiles para restablecer los

ritmos circadianos compensados tanto del trastorno de la fase avanzada

Figura 10-56 Terapia de luz brillante. La terapia de luz brillante es un
tratamiento circadiano. La luz brillante de la mañana se puede usar para
pacientes con trastornos de la fase de sueño retrasada y también puede ser
beneficiosa para pacientes con trastorno del sueño por turnos de trabajo. La
terapia de luz brillante también se usa como tratamiento para la depresión.
del sueño como del trastorno de la fase retrasada del sueño (Figura
10-55). Esto incluye tanto la luz brillante (Figura 10-56) como los agentes
melatonérgicos (Figura 10-57). Estos mismos tratamientos circadianos
se pueden usar junto con medicamentos para la depresión en el

438
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Capítulo 10: Trastornos del sueño y la vigilia y su tratamiento

tratamiento de trastornos del estado de ánimo o como complemento de modafinilo/ para los pacientes deprimidos, los que tienen un trastorno del sueño de fase
armodafinilo para el trastorno del trabajo por turnos. retardada y muchos adolescentes normales, pero también para muchos que

La luz de la mañana y la melatonina de la noche pueden ayudar experimentan el desfase horario debido a los cambios en los ritmos circadianos

con la depresión, el trastorno de la fase de sueño retrasada y el trastorno del inducidos por los viajes. En todos los casos, la melatonina puede facilitar el inicio del sueño.

trabajo por turnos. Por otro lado, la luz de la tarde y la melatonina de la mañana La melatonina actúa en tres sitios diferentes, no solo en los

pueden ayudar al trastorno avanzado de la fase del sueño. El trastorno de sueño- receptores de melatonina 1 (MT1) y melatonina 2 (MT2) , sino también en un

vigilia que no es de 24 horas se beneficia de la sincronización de los ritmos tercer sitio, a veces llamado sitio de melatonina 3, que ahora se conoce como la

circadianos por el poderoso agente melatonérgico tasimelteon (figura 10-57). Estos enzima NRH-quinona oxidorreductasa 2, y que probablemente no esté involucrado

diversos tratamientos circadianos también pueden ser beneficiosos en en la fisiología del sueño (Figura 10-57). La inhibición de las neuronas mediada

por MT1 en el núcleo supraquiasmático (SCN) podría ayudar a promover el sueño

restablecer el reloj biológico en personas mayores normales (melatonina al disminuir las acciones promotoras de la vigilia del "reloj" circadiano o "marcapasos"

matutina y luz vespertina) y adolescentes normales (luz matutina y melatonina que funciona allí, tal vez al atenuar las señales de alerta del SCN, permitiendo que

vespertina). Los padres han reconocido durante mucho tiempo los beneficios de las señales del sueño a predominar, y así inducir el sueño. Se cree que los efectos

dejar entrar la luz del sol temprano en la mañana al abrir las persianas para que del cambio de fase y del ritmo circadiano del ciclo normal de sueño/vigilia están

los adolescentes que hibernan se levanten y lleguen a tiempo a la escuela. mediados principalmente por los receptores MT2, que arrastran estas señales en el

SCN.

Hipnóticos melatonérgicos
La melatonina es el neurotransmisor secretado por la glándula pineal y actúa

especialmente en el núcleo supraquiasmático para regular los ritmos circadianos
(discutido en el Capítulo 6 ).
e ilustrado en las Figuras 6-34 a 6-36). La melatonina cambia los ritmos
circadianos, especialmente en aquellos con retraso de fase cuando se toma a
la hora adecuada deseada para acostarse, no solo
Ramelteon es un agonista MT1/MT2 comercializado para el
insomnio, y tasimelteon, otro agonista MT1/MT2 , se comercializa para el
trastorno del sueño y la vigilia que no son de 24 horas (figura 10-57). Estos
agentes mejoran el inicio del sueño, a veces mejor cuando se usan durante
varios días seguidos.

Figura 10-57 Agentes

Agentes melatonérgicos melatonérgicos. La melatonina endógena
es secretada por la glándula pineal y
actúa principalmente en el núcleo
supraquiasmático para regular los ritmos
circadianos. Hay tres tipos de receptores
para la melatonina: MT1
y MT2, que están involucradas en el
sueño, y MT3, que en realidad es la
ramelteon enzima NRH-quinina oxidorreductasa 2
melatonina
tasimelteon y no se cree que esté involucrada en la
fisiología del sueño.
Hay varios agentes diferentes que actúan
MT3
en los receptores de melatonina.
La melatonina en sí, disponible sin
receta, actúa en MT1 y MT2
10
receptores, así como en el sitio MT3.
MT1 MT2 MT1 MT2 Tanto el ramelteon como el tasimelteon
son agonistas de los receptores MT1 y
MT2 y parecen ayudar a iniciar el sueño,
aunque no necesariamente a mantenerlo.
La agomelatina no solo es un agonista de
los receptores MT1 y MT2 , sino que
también es un antagonista de los receptores
5HT2B de serotonina 5HT2C y 5HT2B y está
disponible como antidepresivo fuera de los
agomelatina EE. UU.
5HT2C

MT1 MT2

439
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
No se sabe que ayuden a mantener el sueño, pero inducirán el sueño
natural en aquellos sujetos que sufren principalmente de insomnio inicial.
Las acciones de tasimelteon en MT2
Se cree que los receptores son la base de su eficacia para volver
a entrenar el reloj circadiano.
AGENTES PROMOTORES
Y TRATAMIENTO DE EXCESO
SOMNOLENCIA DIURNA
¿Por qué tratar la somnolencia? Si la causa más común de
somnolencia es la falta de sueño, ¿no podemos tratar la somnolencia
con sueño y no con medicamentos? La respuesta corta es
lamentablemente no. Aquí discutiremos el tratamiento de la
somnolencia diurna excesiva con varios agentes promotores de la
vigilia como cafeína, estimulantes, modafinilo/
armodafinil y otros, así como algunos agentes más nuevos, incluido
un NDRI (inhibidor de la recaptación de norepinefrina-dopamina) y un
antagonista H3 . También se presentan tratamientos no farmacológicos.
Si los trastornos caracterizados por somnolencia diurna
excesiva pueden conceptualizarse como despertar diurno deficiente
(figura 10-44), los tratamientos que promueven la vigilia pueden verse
como agentes que aumentan la activación y el despertar cerebrales
(figura 10-58). Hay varias maneras de hacer esto, pero la mayoría
implican mejorar la liberación de neurotransmisores que promueven la
vigilia, especialmente la dopamina y la histamina.
Promoción de la vigilia
Para promover la vigilia
despierto
alerta
creativa
resolución de problemas
diurno excesivo
somnolencia
excitación deficiente
440
Cafeína
La cafeína es la droga psicoactiva más consumida en el
mundo. ¿Como funciona? La respuesta es que es un antagonista del
neurotransmisor adenosina (Figura 10-59). La adenosina se mencionó
por primera vez en este capítulo como la sustancia química conocida por
estar relacionada con el impulso homeostático del sueño (ilustrado en la
Figura 10-
18). Dado que la adenosina se acumula a medida que se cansa,
esencialmente tiene en cuenta su impulso homeostático y algunos
dicen que la adenosina actúa como el "contador" o "contador de frijoles"
de la fatiga, documentando y cuantificando el impulso homeostático para
dormir. Curiosamente, una forma de hacer un depósito en esta cuenta
homeostática para reducir este impulso y disminuir la fatiga es con un
grano de café. Es decir, la cafeína, del café o de otras fuentes, promueve
la vigilia, reduce la fatiga y disminuye el impulso homeostático del sueño.
¿Como hace esto? La cafeína es un antagonista de la adenosina y, por
lo tanto, puede bloquear algunos de los efectos de la acumulación de
adenosina, tanto molecular como conductualmente (Figura 10-59).
Los receptores nativos de dopamina 2 (D2) se unen a la
dopamina con alta afinidad (Figura 10-59A), pero en presencia de
adenosina, los receptores D2 pueden acoplarse (es decir,
heterodimerizarse) con los receptores de adenosina, lo que reduce la afinidad de los receptores
receptor de dopamina (figura 10-59B). Sin embargo, la cafeína bloquea la
unión de la adenosina al receptor de adenosina y restaura la afinidad del
receptor D2 por la dopamina incluso
Figura 10-58 Promoción
de la vigilia. Para tratar la
somnolencia diurna excesiva, se pueden
administrar medicamentos que promuevan
la excitación mejorando la neurotransmisión
involucrada en la vigilia; más notablemente,
Inhibir al mejorar la neurotransmisión de dopamina
FRENTE e histamina.
Mejorar
hipocretina/orexina
acetilcolina
dopamina
norepinefrina
serotonina
histamina
excitación excesiva
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Capítulo 10: Trastornos del sueño y la vigilia y su tratamiento

Figura 10-59 Cafeína. La cafeína es un

Mecanismo de acción de la cafeína:
Acciones de DA en los receptores D2
Adenosina y endógena
Las purinas reducen la unión de DA
antagonista de los receptores de purina y,
en particular, de los receptores de adenosina.
(A) Estos receptores están acoplados
funcionalmente con ciertos receptores de
dopamina (DA) postsinápticos, como los
receptores de dopamina D2 , a los que se
une la dopamina y tiene un efecto
estimulante. (B) Cuando la adenosina se une
a sus receptores, reduce la sensibilidad de los
receptores D2 . (C)
El antagonismo de los receptores de
adenosina por la cafeína evita que la
adenosina se una allí y, por lo tanto, puede
mejorar las acciones dopaminérgicas.

adenosina

D2 purina
receptor receptor

+
A B

La cafeína antagoniza la unión de adenosina

y mejora las acciones de DA

cafeína

C
+
+

+ 10

en presencia de adenosina (figura 10-59C). Cuando la cafeína inhibidores de la recaptación de norepinefrina-dopamina y, en el

hace esto, se potencia la acción de la dopamina y esto promueve
la vigilia y reduce la fatiga (Figura 10-59C).
Anfetamina y metilfenidato
La promoción de la vigilia a partir de la potenciación de los
neurotransmisores dopamina y norepinefrina que promueven la
vigilia se realiza clásicamente con anfetaminas y metilfenidato
(Figura 10-60). Debido a que esto es activador, promueve la vigilia
y reduce la fatiga, los efectos de las anfetaminas y el metilfenidato
son estimulantes, y estas drogas se han denominado clásicamente
estimulantes.
Aquí nos referiremos a estos agentes por sus propiedades como
caso de las anfetaminas, también como liberadores de dopamina e
inhibidores competitivos de VMAT2. La inhibición de VMAT2 se
analizó en el Capítulo 5 y se ilustró en las Figuras 5-10A y 5-10B.
La inhibición de la recaptación de norepinefrina-dopamina como
mecanismo antidepresivo se analizó en el capítulo 7 y se ilustró en
las figuras 7-34 a 7-36.
La D-anfetamina, la DL-anfetamina y el metilfenidato están aprobados
para su uso específico como agentes que promueven la vigilia en el
tratamiento de la narcolepsia, pero no en la apnea obstructiva del
sueño o el trastorno del trabajo por turnos, aunque a menudo se
usan "fuera de etiqueta" para estas indicaciones. Muchas
formulaciones de anfetamina y metilfenidato

441
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Anfetamina y metilfenidato

anfetamina

metilfenidato

Figura 10-60 Anfetamina y metilfenidato. La anfetamina y el metilfenidato son inhibidores de la recaptación de norepinefrina (izquierda) y
dopamina (derecha); la anfetamina tiene la propiedad adicional de inhibir el transportador de monoamina vesicular 2 (VMAT2), que puede conducir
a la liberación de dopamina. Mejorar estos neurotransmisores en los circuitos de sueño/vigilia (extremo derecho) puede promover la vigilia y reducir
la fatiga; por lo tanto, ambos están aprobados para la somnolencia diurna excesiva en la narcolepsia y se usan de forma no autorizada en otras
afecciones asociadas con la hipersomnia.

ahora están disponibles para el tratamiento del TDAH y se
revisan en detalle en el Capítulo 11 (ver Figuras 11-9, 11-10, 11-33,
11-35 y 11-36) y en el Capítulo 13 sobre abuso de sustancias (ver
Figura 13-8).
La anfetamina y el metilfenidato se pueden dosificar para
tratar la somnolencia en la narcolepsia para mejorar la
disponibilidad sináptica de los neurotransmisores dopamina y
norepinefrina que promueven la vigilia y la excitación y, por lo
tanto, mejoran la vigilia en la narcolepsia sin causar un refuerzo
significativo (Figura 10-60).
Sin embargo, la anfetamina y el metilfenidato son sustancias
controladas debido a su alto potencial de abuso y desviación,
así como a la posibilidad de inducir psicosis, manía, presión arterial
alta y otros efectos secundarios, especialmente en dosis más altas
que las que se usan para tratar la somnolencia o el TDAH (discutido
en los capítulos 11 y 13).
Sin embargo, son agentes altamente efectivos para promover
la vigilia en la narcolepsia.
Modafinilo / Armodafinilo
Mecanismo de acción
Modafinilo racémico y su enantiómero R armodafinilo
(Figura 10-61) son agentes promotores de la vigilia no sólo
aprobado para el tratamiento de la narcolepsia, pero también
como tratamientos complementarios para la apnea obstructiva
del sueño y para el trastorno del trabajo por turnos. Se piensa que
estos agentes actúan predominantemente como inhibidores del
transportador de dopamina (DAT) o de la bomba de recaptación de
dopamina (DA) (figura 10-62). Aunque el modafinilo es un inhibidor
débil de la DAT, las concentraciones del fármaco alcanzadas
después de la dosificación oral son bastante altas y suficientes para
tener acciones sustanciales sobre las DAT. De hecho, la
farmacocinética del modafinilo sugiere que este fármaco actúa a
través de un aumento lento de los niveles plasmáticos, niveles
plasmáticos sostenidos durante 6 a 8 horas y ocupación incompleta
de DAT, todas propiedades que podrían ser ideales para mejorar la
actividad tónica de la dopamina para promover la vigilia ( Figura
10-63) en lugar de actividad dopaminérgica fásica para promover el
refuerzo y el abuso (consulte el Capítulo 11 sobre el TDAH y las
Figuras 11-9, 11-10, 11-33, 11-35 y 11-36 , así como el Capítulo 13
sobre la sustancia ). abuso y Figura 13-8). Una vez que el modafinilo
activa la liberación de dopamina y se despierta la corteza, esto
aparentemente puede conducir a la liberación de histamina corriente
abajo desde el núcleo tuberomamilar (TMN) y luego a una mayor
activación del hipotálamo lateral con liberación de orexina para
estabilizar la vigilia (Figura 10-63) .

442
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CUAL
CUAL
R modafinilo
Sin embargo, la activación del hipotálamo lateral y la liberación
de orexina no parecen ser necesarias para la acción del modafinilo,
ya que el modafinilo todavía promueve la vigilia en pacientes que
tienen pérdida de las neuronas de orexina hipotalámicas en la
narcolepsia. La activación de la TMN y las neuronas hipotalámicas
laterales pueden ser acciones secundarias y posteriores que resultan
de los efectos del modafinilo en las neuronas dopaminérgicas.
Un agente promotor de la vigilia relacionado es el enantiómero R
de modafinilo, llamado armodafinilo (Figura 10-61).
El armodafinilo tiene un tiempo más tardío para alcanzar los niveles
máximos, una vida media más larga y niveles plasmáticos más altos del
fármaco 6 a 14 horas después de la administración oral que el modafinilo racémico.
En teoría, las propiedades farmacocinéticas del armodafinilo
podrían mejorar el perfil clínico del modafinilo, con una mayor
activación de la dopamina fásica, eliminando posiblemente la
necesidad de una segunda dosis diaria, como suele ser necesaria
con el modafinilo racémico.
narcolepsia
El modafinilo/armodafinilo son tratamientos efectivos para la
somnolencia en la narcolepsia, aunque posiblemente no
sean tan poderosos como la anfetamina y el metilfenidato.
Sin embargo, no se han realizado ensayos directos.
Además, el potencial de abuso de modafinilo/
El armodafinilo es mucho más reducido en comparación con la
anfetamina y el metilfenidato, y los efectos secundarios no son tan
graves. Además, tanto el modafinilo como el armodafinilo están
aprobados para el tratamiento de dos trastornos adicionales
Capítulo 10: Trastornos del sueño y la vigilia y su tratamiento
Figura 10-61 Modafinilo y
armodafinilo. Modafinil consta de dos
enantiómeros, R y S; el enantiómero R se
ha desarrollado y comercializado como
armodafinilo. Se cree que tanto el modafinilo
como el armodafinilo actúan
predominantemente como inhibidores del
transportador de dopamina (DAT).
S modafinilo
para los cuales la anfetamina y el metilfenidato no están
aprobados, a saber, para el trastorno del trabajo por turnos y
como tratamiento adyuvante para la apnea obstructiva del sueño (AOS).
Apnea obstructiva del sueño
El tratamiento de primera línea para la AOS (Figura 10-49) es la
presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP) (Figura
10-64). Aunque el tratamiento con CPAP es bastante efectivo y se ha
demostrado que reduce las tasas de hospitalización y los costos de
atención médica, las tasas de cumplimiento son bajas (54 %). Para los
pacientes que consideran que la CPAP es intolerable, existen otras
opciones de tratamiento que se pueden considerar, incluida la presión
positiva en las vías respiratorias (BPAP) de dos niveles, la presión
positiva en las vías respiratorias con ajuste automático (APAP),
aparatos orales diseñados para estabilizar la mandíbula y/o la lengua 10
durante el sueño, y varias cirugías destinadas a corregir los atributos
físicos que pueden contribuir a la AOS. Además, varias intervenciones
conductuales pueden ser útiles para mejorar la AOS; estos incluyen
pérdida de peso (a un IMC <25), ejercicio, evitar el alcohol y los
sedantes a la hora de acostarse y la terapia posicional (es decir, el uso
de una mochila u otro objeto que impida que el paciente duerma boca
arriba). El modafinilo y el armodafinilo están aprobados específicamente
como complementos del tratamiento estándar de la obstrucción
subyacente de las vías respiratorias, que con frecuencia es inadecuado
para tratar la hipersomnia asociada con la AOS. Dadas las bajas tasas
de adherencia a la CPAP, el modafinilo/armodafinilo a veces se usan
“fuera de etiqueta” para la AOS como monoterapias para pacientes
que no toleran la CPAP.
443
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Mecanismo de acción de cuando necesita funcionar durante el día cuando tiene sueño. La
exposición a la luz altera los ritmos circadianos y suprime la liberación
Modafinilo / Armodafinilo de melatonina. El tratamiento con luz azul brillante de 10 000 lux durante
30 minutos al día puede usarse para restablecer los ritmos circadianos
(Figura 10-56). Es importante señalar que la administración de la terapia
con luz brillante debe programarse adecuadamente de acuerdo con la
fase circadiana de secreción de melatonina del paciente, y la administración
de luz debe ocurrir aproximadamente 8 horas después de la secreción
vespertina de melatonina (posiblemente amplificada por la dosificación
oral con un agente de melatonina, Figura 10-57) o de acuerdo con una
recaptación de DA curva de respuesta de fase de luz brillante predeterminada. Una forma de
bomba
terapia de luz brillante, la terapia de simulación del amanecer, aplica una
señal de luz lenta e incremental al final del ciclo de sueño. Los datos
muestran que el rendimiento, el estado de alerta y el estado de ánimo
durante el turno de noche se pueden mejorar en los trabajadores por
Y
modafinilo turnos mediante el reinicio de los ritmos circadianos con luz brillante.

Solriamfetol, un NDRI que promueve la vigilia

+ Solriamfetol es un agente recientemente aprobado para la
somnolencia diurna, tanto en pacientes con narcolepsia como
+
adyuvante de los tratamientos mecánicos para la obstrucción de las
+ vías respiratorias en pacientes con AOS. Actúa mediante la inhibición
de la recaptación de norepinefrina y dopamina (v. cap. 7 y figuras 7-34
+
a 7-36), y parece ser más potente que el bupropión en este aspecto, y
menos potente pero más tolerable y menos abusable que las anfetaminas
o el metilfenidato.
aumento de la descarga tónica,
aumento aguas abajo en HA Su vida media corta es consistente con la dosificación matutina que
y la activación de los relacionados con la vigilia
desaparece a la hora de dormir.
circuitos

Figura 10-62 Mecanismo de acción de modafinilo/ Pitolisant, antagonista presináptico H3

armodafinilo. El modafinilo y el armodafinilo se unen con poca afinidad
Pitolisant (Figura 10-65) es un fármaco con un mecanismo
al transportador de dopamina (DAT); sin embargo, sus niveles plasmáticos
son altos y esto compensa la baja unión. novedoso para mejorar la vigilia en la narcolepsia al bloquear la acción
El aumento de la dopamina sináptica (DA) después del bloqueo de DAT
normal del H3 presináptico.
conduce a un aumento de la activación tónica y efectos posteriores
sobre los neurotransmisores involucrados en la vigilia, incluida la autorreceptores (Figura 10-66A,B) para inhibir la liberación de
histamina (HA) y la orexina/hipocretina.
histamina. La inhibición del receptor presináptico H3 provoca la
desinhibición (es decir, la liberación) de histamina presináptica (figura
Trastorno del trabajo por turnos
10-66C), y esto promueve la vigilia.

El trastorno del trabajo por turnos (Figura 10-51) puede ser difícil El pitolisant, un antagonista del autorreceptor H3 presináptico

de tratar, especialmente si el paciente tiene un horario de trabajo por (figuras 10-65 y 10-66C), está aprobado para el tratamiento de la narcolepsia

turnos inestable y en constante evolución. Baste decir que los trabajadores y existen observaciones anecdóticas de que también puede ser eficaz en la

por turnos suelen tener sueño, pero aun así deben trabajar, conducir y cataplejía. Pitolisant no es una sustancia controlada y no tiene potencial de
funcionar. El modafinilo/armodafinilo puede marcar una gran diferencia abuso conocido y está en pruebas para mejorar la somnolencia diurna

en la capacidad de una persona para funcionar en estado de alerta excesiva en la AOS. Pitolisant puede ser demasiado activador, causando

cuando sufre del trastorno del trabajo por turnos. ansiedad o insomnio. Los estudios sugieren que puede ser tan efectivo como

Suele ser útil complementar modafinilo/armodafinilo con terapia el modafinilo pero quizás no tan efectivo como la anfetamina/metilfenidato

adyuvante del ritmo circadiano (Figura 10-55). Esto incluye tratar de para mejorar la somnolencia diurna excesiva.

restablecer el reloj biológico con la luz de la mañana (Figura 10-56),

especialmente

444
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Capítulo 10: Trastornos del sueño y la vigilia y su tratamiento

Figura 10-63 Modafinilo/armodafinilo en

Modafinilo / Armodafinilo circuitos de vigilia. El bloqueo del transportador
de dopamina (DAT) por modafinilo/armodafinilo
conduce a un aumento de la activación
dopaminérgica tónica y efectos posteriores
sobre los neurotransmisores que promueven la
vigilia.
Específicamente, aumenta la liberación
cortical de neurotransmisores que promueven
la vigilia, lo que conduce a la liberación de
histamina aguas abajo del núcleo tuberomamilar
(TMN) y una mayor activación del hipotálamo
lateral (LH), con la correspondiente liberación de
orexina que estabiliza la vigilia.

tálamo
basal
cerebro anterior

VLPO ppt/
LH
VTA LDT
TMN
LC
enfermero

FRENTE

modafinilo / armodafinilo hipocretina/orexina

acetilcolina
dopamina
norepinefrina
histamina

Figura 10-64 Tratamiento de la apnea

Tratamiento de la apnea obstructiva del sueño obstructiva del sueño. El tratamiento de
primera línea para la apnea obstructiva del
sueño (AOS) es la presión positiva continua
Aparatos orales en las vías respiratorias (CPAP). También hay
otras opciones de tratamiento disponibles, que
incluyen aparatos orales e intervenciones quirúrgicas.
CPAP Se pueden usar medicamentos como
complementos para tratar la somnolencia diurna
excesiva asociada con la AOS.
flujo de aire
máscara de nariz

de expiración
resistencia 10

Intervención quirúrgica

boca es
despejado

445
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Oxibato de sodio y narcolepsia/cataplejía
El oxibato de sodio (Figura 10-67) también se conoce
como ÿ-hidroxibutirato (GHB) y actúa como un agonista total
en los receptores de GHB y un agonista parcial en GABAB.
receptores (Figura 10-68). Como agonista parcial de GABAB, el
oxibato de sodio actúa como antagonista cuando los niveles de
GABA están elevados y como agonista cuando GABA
los niveles son bajos. El GHB es en realidad un producto
natural presente en el cerebro con sus propios receptores
de GHB sobre los que actúa (Figura 10-68). El GHB se
forma a partir del neurotransmisor GABA. Se plantea la hipótesis
de que el oxibato de sodio aumenta el sueño de ondas lentas y
mejora la cataplexia a través de estas acciones en GABAB
receptores

Figura 10-65 Pitolisant. Figura 10-67 Oxibato de

Pitolisant es un antagonista de H sodio. El oxibato de sodio,
los autorreceptores B también conocido como ÿ-
presinápticos de histamina 3 (H3) . hidroxibutirato (GHB), actúa
H3 Está aprobado para el como agonista total de los
tratamiento de la receptores de GHB y como
somnolencia diurna agonista parcial de GABAB.
excesiva en pacientes con narcolepsia. receptores Está aprobado
para su uso tanto en la
lamentable gama cataplejía como en la
somnolencia excesiva, y
hidroxibutirato parece mejorar el sueño de
ondas lentas.

H3
autorreceptor

HA

Figura 10-66 Mecanismo de acción de

pitolisant. Los receptores de histamina 3 (H3)
son autorreceptores presinápticos y funcionan
H3 como guardianes de la histamina (HA). (A)
Cuando los receptores H3 no están unidos por
autorreceptor
la histamina, la puerta molecular está abierta y
permite la liberación de histamina.
(B) Cuando la histamina se une al H3
receptor, la puerta molecular se cierra y
lamentable
desinhibe HA evita que se libere histamina. (C) Cuando
liberar el pitolisant bloquea el receptor H3 , desinhibe o
activa la liberación de histamina.
B C

446
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Capítulo 10: Trastornos del sueño y la vigilia y su tratamiento

Mecanismo de acción de Figura 10-68 Mecanismo de

acción del oxibato de sodio. El oxibato
de sodio se une como agonista total a los
receptores de ÿ-hidroxibutirato (GHB) y como
Oxibato de sodio (Xyrem, GHB) agonista parcial a los receptores GABAB .
Se presume que sus acciones en los
receptores GABAB son responsables de
sus efectos clínicos de mejorar el sueño de
ondas lentas y reducir la cataplexia. Como
agonista parcial, el oxibato de sodio provoca
menos estimulación de los receptores GABAB
que el propio GABA, pero más que en ausencia
de GABA. Por lo tanto, puede reducir la
estimulación de GABAB cuando los niveles de
GABA son altos y aumentarla cuando los
niveles de GABA son bajos.

GHB
(sodio
FRENTE oxibato)

FRENTEB GHB
FRENTE
A receptor receptor
receptor
complejo
10

cataplexia
sueño de ondas lentas
somnolencia diurna excesiva

El oxibato de sodio está aprobado para su uso tanto en la
cataplejía como en la somnolencia excesiva, y parece mejorar el
sueño de ondas lentas y reducir las alucinaciones hipnagógicas y la
parálisis del sueño. Por lo tanto, en lugar de mejorar los
neurotransmisores que promueven la vigilia como lo hace cualquier
otro tratamiento para la somnolencia diurna excesiva, el oxibato de
sodio supuestamente lo hace dormir tan bien por la noche con la
restauración del sueño de onda lenta que no tiene sueño durante el día.
Debido a su potencial de abuso y su colorido historial, está
catalogado como una sustancia controlada y sus suministros están
estrictamente regulados a través de una farmacia central en los EE.
UU. La prensa la ha etiquetado como una droga de "violación en citas",
ya que puede usarse con alcohol para este propósito, "noquear a
alguien" y causar amnesia durante el tiempo mientras está intoxicado
involuntariamente. Porque aumenta profundamente el sueño de ondas
lentas y la hormona del crecimiento

447
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
oleada que acompaña al sueño de ondas lentas, también fue
utilizada (abusada) por los atletas como una droga para mejorar
el rendimiento, especialmente en la década de 1980 cuando se
vendía sin receta en las tiendas naturistas. El GHB se usa en
algunos países europeos como tratamiento para el alcoholismo.
Debido a la mejora observada del sueño de ondas lentas, el GHB
se ha probado con éxito en la fibromialgia (consulte el Capítulo 9
para una discusión de los síndromes de dolor como la fibromialgia)
y ocasionalmente se usa "fuera de etiqueta" para tratar casos
refractarios.
RESUMEN
La neurobiología de la vigilia está vinculada a un sistema de
activación que utiliza los cinco neurotransmisores histamina,
dopamina, norepinefrina, acetilcolina y serotonina y los
neurotransmisores orexinas estabilizadores de la vigilia como
componentes del sistema de activación reticular ascendente. El
sueño y la vigilia también están regulados por un
448
interruptor hipotalámico sueño/vigilia, con neuronas promotoras
de la vigilia en el núcleo tuberomamilar que utilizan histamina
como neurotransmisor, y neuronas promotoras del sueño en el
núcleo preóptico ventolateral que utilizan GABA como
neurotransmisor. En este capítulo se revisan la síntesis, el
metabolismo, los receptores y las vías de los neurotransmisores
histamina y orexina.
Se revisan el insomnio y sus tratamientos, así como los
mecanismos de acción de varios agentes hipnóticos clásicos,
incluidas las benzodiazepinas y las populares "drogas Z", que
actúan como moduladores alostéricos positivos (PAM) para los
receptores GABAA . Otros hipnóticos revisados incluyen trazodona,
hipnóticos melatonérgicos y antihistamínicos, así como los nuevos
antagonistas duales del receptor de orexina (DORA). También se
describe la somnolencia diurna excesiva, así como los mecanismos
de acción de los fármacos estimulantes modafinilo, cafeína y
estimulantes. También se revisan las acciones del ÿ-hidroxibutirato
(GHB), además de una serie de nuevos fármacos que promueven
el sueño y la vigilia.
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11 Déficit de Atención con Hiperactividad
Trastorno y su tratamiento
Síntomas y circuitos: el TDAH como trastorno del
Corteza prefrontal 449
TDAH como un Trastorno de “Afinación”
Ineficiente de la Corteza Prefrontal por Dopamina y
Norepinefrina 454
Neurodesarrollo y TDAH 463
El trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH)
no es solo un trastorno de "atención", ni tiene que incluir la
"hiperactividad". Los cambios de paradigma están alterando el
panorama de las opciones de tratamiento en toda la gama de
síntomas del TDAH, desde la falta de atención hasta la impulsividad
y la hiperactividad, así como durante todas las horas de vigilia y
durante toda la vida, desde los niños pequeños hasta la edad
adulta. Este capítulo brindará una descripción general de la
psicofarmacología del TDAH, que incluye solo breves discusiones
sobre los síntomas del TDAH. Se enfatizará el mecanismo de
acción de los tratamientos clásicamente denominados estimulantes
y no estimulantes para el TDAH.
La información sobre las descripciones clínicas completas y los
criterios formales sobre cómo diagnosticar y calificar el TDAH y
sus síntomas debe obtenerse consultando fuentes de referencia
estándar. La discusión aquí enfatizará los vínculos entre varios
circuitos cerebrales y sus neurotransmisores con los diversos
síntomas y comorbilidades del TDAH y cómo estos están
relacionados con
tratamientos psicofarmacológicos efectivos. El objetivo de este
capítulo es familiarizar al lector con ideas sobre los aspectos clínicos
y biológicos de la atención, la impulsividad y la hiperactividad. Para
obtener detalles sobre las dosis, los efectos secundarios, las
interacciones entre medicamentos y otros temas relevantes para la
prescripción de medicamentos para el TDAH en la práctica clínica, el
lector debe consultar los manuales estándar de medicamentos (como
la Psicofarmacología esencial de Stahl: la Guía del prescriptor).
SÍNTOMAS Y CIRCUITOS:
TDAH COMO UN TRASTORNO DEL
LA CORTEZA PREFRONTAL
El TDAH se caracteriza por un trío de síntomas: falta de
atención, hiperactividad e impulsividad (Figura 11-1).
Actualmente se plantea la hipótesis de que todos estos síntomas surgen
Tratamientos para el TDAH 466
¿Qué síntomas deben tratarse primero? 466
Tratamiento estimulante del TDAH 467
Tratamiento noradrenérgico del TDAH 480
Tratamientos futuros para el TDAH 484
Resumen 485
del procesamiento de información ineficiente en varios
circuitos que involucran la corteza prefrontal (Figuras 11-2
a 11-8). Específicamente, el síntoma prominente de "falta de
atención" en el TDAH también se puede describir con mayor
precisión como "disfunción ejecutiva" y la incapacidad de
mantener la atención el tiempo suficiente para resolver problemas.
La disfunción ejecutiva está relacionada hipotéticamente
con un procesamiento de información ineficiente en la corteza
prefrontal dorsolateral (DLPFC) (Figuras 11-2, 11-3 y 11-7). La
DLPFC se activa mediante una tarea cognitiva conocida como
prueba n-back que se puede monitorear en pacientes vivos que la
realizan mientras están en un escáner cerebral funcional (que se
muestra en la Figura 11-3). Tener dificultad para activar de manera
eficiente esta parte del cerebro afecta a muchos trastornos
psiquiátricos que comparten el síntoma de la disfunción ejecutiva, no
solo el TDAH, sino también la esquizofrenia (discutida en el Capítulo
4), la depresión mayor (discutida en el Capítulo 6), la manía (discutida
en el Capítulo 6). 6), ansiedad (discutida en el Capítulo 8), dolor
(Capítulo 9) y trastornos del sueño y la vigilia (discutidos en el
Capítulo 10).
Uno puede ver cómo el procesamiento de información
ineficiente en este circuito DLPFC en particular, especialmente
cuando se somete a una "carga" cognitiva, puede asociarse
con el mismo síntoma de disfunción ejecutiva y dificultad para
mantener la atención y resolver problemas en muchos trastornos
psiquiátricos diferentes. Esta es la razón por la cual el diagnóstico
en psiquiatría ahora se está moviendo progresivamente desde la
descripción de síndromes categóricos que combinan muchos
síntomas para hacer un diagnóstico (como en el DSM y el ICD), hacia
la caracterización de dimensiones o dominios de un solo síntoma.
como la disfunción ejecutiva que atraviesa muchos trastornos
psiquiátricos. El énfasis en los síntomas en lugar del diagnóstico es
la tendencia en gran parte de la investigación neurobiológica, con el
objetivo de encontrar mejores correlatos con neuroimágenes,
biomarcadores y genética.
449
Machine Translated by Google
PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 11-1 Síntomas del TDAH.

TDAH: Deconstruya el Síndrome en Síntomas de Diagnóstico Hay tres categorías principales de
síntomas asociados con el trastorno
por déficit de atención con hiperactividad
(TDAH): falta de atención, hiperactividad
TDAH e impulsividad. La falta de atención en
sí misma se puede dividir en dificultad
con la atención selectiva y dificultad

con atención sostenida y resolución

de problemas.
síntomas de falta de atención
selectivo atencion sostenida
atención resolución de problemas

síntomas hiperactivos síntomas impulsivos

Figura 11-2 Asociación de los

TDAH: Síntomas centrales hipotéticamente vinculados a síntomas del TDAH con los circuitos. Se
cree que los problemas con la atención
Corteza prefrontal que funciona mal selectiva están relacionados con un
procesamiento ineficiente de la información
DACC DLPFC en la corteza cingulada anterior dorsal (dACC),
mientras que los problemas con la atención
sostenida están relacionados con un procesamiento
ineficiente de la información en la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC).
La hiperactividad puede ser modulada por la
corteza motora prefrontal y la impulsividad por la
selectivo atencion sostenida corteza frontal orbital.
atención resolución de problemas

síntomas hiperactivos síntomas impulsivos

motor prefrontal orbitofrontal

corteza corteza

Otra dimensión de la disfunción ejecutiva en el TDAH
es la falta de atención selectiva, o no poder concentrarse, y por lo
tanto difiere de los problemas para mantener la atención descritos
anteriormente. El síntoma de problemas de enfoque/
la falta de atención selectiva está hipotéticamente relacionada con el
procesamiento ineficiente de la información en un área diferente del
cerebro, a saber, la corteza cingulada anterior dorsal (dACC) (Figuras
11-2, 11-4 y 11-7). El dACC puede activarse mediante
pruebas de atención selectiva, como la prueba de Stroop
(explicada en la figura 11-4). Los pacientes con TDAH pueden fallar
al activar el dACC cuando deberían estar enfocando su atención, o
pueden activar esta parte del cerebro de manera muy ineficiente y solo
con un gran esfuerzo y fatigabilidad fácil.

450
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Capítulo 11: Trastorno por déficit de atención con hiperactividad y su tratamiento

Figura 11-3 Atención sostenida y

Evaluación de la atención sostenida y la resolución de problemas
resolución de problemas: la prueba n
con la prueba N-Back back. La atención sostenida está
hipotéticamente modulada por un bucle
prueba N-back
cortico-estriado-tálamo-cortical que involucra
1 la proyección de la corteza prefrontal dorsolateral
2 3 1

4
2
32
1
31
(DLPFC) al complejo estriatal. La activación
4
4
2 3
ineficiente de la DLPFC puede provocar
4
dificultades para seguir o terminar tareas,
desorganización y problemas para mantener el
inatento esfuerzo mental. Las tareas como la prueba n-
back se utilizan para medir la atención sostenida
y las habilidades para resolver problemas.

En la variante 0-back de la prueba n-back, un

participante mira un número en la pantalla y
presiona un botón para indicar qué número es.
En la variante de 1 vuelta, un participante solo
mira el primer número; cuando aparece el
segundo número, se supone que el participante
debe presionar un botón correspondiente al
primer número. Los valores más altos de "n" se
correlacionan con una mayor dificultad en

la prueba.

sobreactivación
normal
base
hipoactivación

Evaluación de la atención selectiva con la tarea Stroop Figura 11-4 Atención selectiva: la tarea de
Stroop. La atención selectiva está
hipotéticamente modulada por un bucle
los corticoestriado-tálamo-cortical que surge de la
Tarea Stroop corteza cingulada anterior dorsal (dACC) y se
proyecta al complejo estriado, luego al tálamo y
Azul de regreso al dACC. La activación ineficiente de
dACC puede provocar síntomas como prestar
poca atención a los detalles, cometer errores por
Rojo descuido, no escuchar, perder cosas, distraerse
Naranja y olvidar cosas. Un ejemplo de una prueba que
inatento
Rojo involucra atención selectiva y, por lo tanto, debe
activar el dACC, es la tarea Stroop. La tarea de
Verde Stroop requiere que los participantes nombren el
Verde color en el que está escrita una palabra, en lugar
de decir la palabra en sí. Por ejemplo, si la palabra
"azul" está escrita en naranja, entonces la
respuesta correcta es "naranja", mientras que
"azul" es la opción incorrecta.
11

sobreactivación
normal
base
hipoactivación

451
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

La impulsividad es modulada por la corteza orbitofrontal Figura 11-5 Impulsividad. Impulsividadse asocia con un bucle cortico-
estriado tálamo-cortical que involucra la
¡Lo sé!
corteza frontal orbital (OFC), el complejo
estriado y el tálamo. Los ejemplos de
síntomas impulsivos en el TDAH incluyen
hablar en exceso, soltar cosas, no esperar
su turno e interrumpir.

impulsividad

sobreactivación
normal
base
hipoactivación

Figura 11-6 Hiperactividad. La

La hiperactividad motora es modulada por la corteza prefrontal
actividad motora, como la hiperactividad
y la agitación o el retraso psicomotores,
puede ser modulada por un bucle
corticoestriado-tálamo-cortical desde la
corteza motora prefrontal hasta el putamen
(cuerpo estriado lateral), el tálamo y de
regreso a la corteza motora prefrontal.
Los síntomas comunes de hiperactividad
hiperactividad en niños con TDAH incluyen inquietud,
levantarse del asiento, correr/trepar, estar
constantemente en movimiento y tener
problemas para jugar en silencio.

sobreactivación
normal
base
hipoactivación

452
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Capítulo 11: Trastorno por déficit de atención con hiperactividad y su tratamiento

Figura 11-7 Síntomas centrales del

Síntomas básicos del TDAH:
Problemas Regionales de PFC “Tuning”
DE C
TDAH: problemas regionales de ajuste
de PFC. Los síntomas del TDAH pueden
ocurrir porque los pacientes no activan
adecuadamente las áreas corticales
prefrontales en respuesta a las tareas
cognitivas. Se supone que las alteraciones
dentro de la corteza frontal orbital (OFC)
conducen a problemas de impulsividad o
hiperactividad. La sintonización inadecuada
DLPFC DACC de la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC)
o la corteza cingulada anterior dorsal (dACC)
puede conducir, respectivamente, a síntomas
de atención sostenida o selectiva.

límbico motor cognitivo

interrumpir no termina no escucha

agitarse
dejar escapar desestructurado distraído
dejar asiento
sin esperar turno evita el esfuerzo sostenido olvidadizo
subida
descuidado

impulsividad hiperactividad problemas de problemas de

atencion sostenida atención selectiva
y resolución de problemas

Figura 11-8 TDAH y síntomas

Síntomas comórbidos del TDAH: comórbidos. El ajuste inadecuado de la
Problemas adicionales en el PFC corteza prefrontal ventromedial (VMPFC)
puede estar asociado con síntomas comórbidos
que a menudo se observan en pacientes con
TDAH, como síntomas de trastorno de
conducta o trastorno negativista desafiante,
así como inestabilidad del estado de ánimo y
ansiedad.

VMPFC

límbico

11

robar un coche berrinche

inestabilidad del estado de ánimo
crueldad manía discutidor
busca pelea desobediente
ansiedad
agresivo

desorden de conducta bipolar/ansiedad trastorno de

espectro oposición desafiante

453
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Otras áreas de la corteza prefrontal que hipotéticamente funcionan trastornos psiquiátricos que incluyen abuso de sustancias,
de manera ineficiente en el TDAH son la corteza frontal orbital (OFC), trastornos alimentarios, trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) y
vinculada a los síntomas de impulsividad (Figuras 11-2, 11-5 y 11-7), otros.

y el área motora suplementaria, vinculada a síntomas de hiperactividad

motora (figuras 11-2, 11-6 y 11-7). El OFC está hipotéticamente TDAH COMO UN TRASTORNO DE
relacionado con una amplia variedad de síntomas que atraviesan “TUNING” INEFICIENTE
varias condiciones psiquiátricas, incluida la impulsividad en el TDAH DEL PREFRONTAL
(Figuras 11-2, 11-5 y 11-7), la impulsividad y la violencia en la CORTEZA POR DOPAMINA Y
esquizofrenia (discutido en el Capítulo 4), suicidalidad en la depresión
norepinefrina
(discutida en el Capítulo 6), impulsividad en la manía (discutida en el
Capítulo 6) e impulsividad/ Hipotéticamente, los pacientes con TDAH no activan adecuadamente
las áreas de la corteza prefrontal en respuesta a tareas cognitivas de

compulsividad en el abuso de sustancias y trastornos relacionados atención y resolución de problemas (funcionamiento ejecutivo)

(discutido en el Capítulo 13). Los síntomas impulsivos en otras (Figuras 11-7 a 11-21). Esto podría deberse a los retrasos en el

condiciones psiquiátricas comúnmente comórbidas con el TDAH desarrollo neurológico observados en las conexiones sinápticas

también se relacionan hipotéticamente con la OFC, como el corticales prefrontales en el TDAH (véanse las Figuras 11-22 y 11-23),

trastorno de conducta, el trastorno negativista desafiante y el lo que provoca un "ajuste" ineficiente del procesamiento de la

trastorno bipolar (Figura 11-8). Consulte el Capítulo 13 para una información en los circuitos prefrontales regulados por la norepinefrina
(NE)
discusión más detallada sobre la impulsividad y la compulsividad en una variedad dey la dopamina (DA).

Figura 11-9 Descarga tónica de

La activación neuronal basal NE y DA es tónica norepinefrina y dopamina de referencia. La
modulación de la función cortical prefrontal y,
PFC por lo tanto, la regulación de la atención y el
comportamiento, se basan en la liberación
nordeste Y óptima de norepinefrina (NE) y dopamina
neurona neurona (DA). En condiciones normales, la NE y la DA
en la corteza prefrontal (PFC) estimulan
algunos receptores en las neuronas
postsinápticas, lo que permite una transmisión
de señales y un disparo neuronal óptimos. A
VMAT2 VMAT2 niveles modestos, la NE puede mejorar el
funcionamiento cortical prefrontal al estimular
los receptores ÿ2A postsinápticos . De manera
similar, niveles modestos de DA estimularán
los receptores de dopamina 1 y 3 (D1 y D3) y
serán beneficiosos para el funcionamiento de
la corteza prefrontal. En el caso de los
sistemas NE y DA, la moderación es
RED ciertamente clave.
nordeste
Y

a ÿ 2B 2C ÿ ÿ 2A 1 D1 D1 D1 D1

+ + D3 + + D3
D3 D3
+ + + +

+ + + +

NO SI
disparo

cocción tónica

454
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Salience Provoca DA Neuronal Fásico
Despido en Centros de Recompensa
Núcleo accumbens
Y
neurona
VMAT2
D1 D2 D2 D1
D3 ++ ++ D3
D3 D3
+ ++ + ++
++++
NO SI
disparo
cocción tónica con ráfaga de cocción fásica
Figura 11-10 Activación de dopamina fásica provocada por
prominencia. Mientras que la activación tónica, como se ve en la
corteza prefrontal, a menudo se prefiere en los sistemas neuronales, un
poco de activación fásica de las neuronas de dopamina (DA) en el núcleo
accumbens puede ser algo bueno. La activación fásica dará lugar a ráfagas
de liberación de DA y, cuando esto sucede de manera controlada, puede
reforzar el aprendizaje y recompensar el condicionamiento, lo que puede
proporcionar la motivación para buscar experiencias naturalmente
gratificantes (por ejemplo, educación, desarrollo profesional, etc.). Sin
embargo, cuando este sistema está fuera de los límites, puede inducir una
activación descontrolada de DA que refuerza la recompensa de tomar
drogas de abuso, por ejemplo, en cuyo caso el circuito de recompensa
puede ser secuestrado y los impulsos son seguidos por el desarrollo de
compulsiones incontroladas para buscar drogas.
neurotransmisión (Figura 11-9 y Figura 11-10).
Esta es la misma red de excitación que se discutió en el Capítulo
10 sobre el sueño y se ilustró en las Figuras 10-1 y 10-44.
Si el disparo de las neuronas NE que inervan el prefrontal
la corteza es demasiado baja en el TDAH (Figuras 11-11 y 11-12),
habría una estimulación de NE "tónica" inadecuada que establecería
el "tono" de referencia de la neurotransmisión noradrenérgica
Capítulo 11: Trastorno por déficit de atención con hiperactividad y su tratamiento
demasiado baja. El tono NE bajo hipotéticamente contribuye
a la disfunción cognitiva en el TDAH (Figura 11-
11) y estimula preferentemente los receptores noradrenérgicos
más sensibles en las neuronas postsinápticas (Figura 11-12).
El aumento modesto de los niveles de NE mejoraría
hipotéticamente la función cortical prefrontal al estimular los
receptores ÿ2A postsinápticos más sensibles (Figura 11-12) , pero
aumentaría demasiado la NE, como puede ocurrir en situaciones
estresantes o en diversas condiciones comórbidas, como ansiedad,
abuso de sustancias y manía. – podría provocar un deterioro de la
memoria de trabajo cuando también se reclutan los receptores ÿ1 y
ÿ1 menos sensibles (Figuras 11-13 a 11-15). Por lo tanto, la
neurotransmisión NE debe ocurrir dentro de un "punto dulce" de ni
demasiado alto ni demasiado bajo (Figura 11-15) para optimizar el
funcionamiento cognitivo.
De manera similar, si la activación de las neuronas DA que
inervan la corteza prefrontal también es demasiado baja en el
TDAH, hipotéticamente habría una estimulación DA "tónica"
inadecuada, lo que establecería el "tono" de referencia de la
sinapsis DA demasiado bajo en reposo (Figuras 11-11 y 11-12). La
baja liberación de DA estimula preferentemente los receptores DA
más sensibles en las neuronas postsinápticas (es decir, los
receptores D3 ; Figura 11-9; consulte también el Capítulo 4 y la
Figura 4-9) , pero estimula de manera inadecuada los receptores D1
menos sensibles (Figuras 11-11, 11 ). -12, 11-15 y 11-16), y esto
provocaría una señalización neuronal descendente inadecuada y una
disfunción cognitiva. El aumento modesto de los niveles de DA
hipotéticamente mejoraría la función cortical prefrontal en parte al
aumentar primero la señalización tónica en los receptores D3 , luego
en los receptores D2 moderadamente sensibles y finalmente en los
receptores D1 menos sensibles (Figuras 11-9, 11-11 a 11-13, 11-15 y
11-16; consulte también el Capítulo 4 y la Figura 4-9).
Las neuronas de dopamina también exhiben ráfagas de descargas llamadas
estimulación fásica de DA (figura 11-10), con una ráfaga de
liberación de dopamina que recluta los tres subtipos de receptores
de DA. Se cree que la liberación fásica de DA refuerza el
aprendizaje y recompensa el condicionamiento, proporcionando
la motivación para buscar experiencias naturalmente gratificantes. 11
El sistema DA está programado de manera adaptativa para
activarse de manera fásica cuando hay entradas sensoriales
pertinentes y notables, como las asociadas con la educación,
el reconocimiento, el desarrollo profesional, las conexiones
sociales y familiares enriquecedoras, etc. Mejorar modestamente
la señalización fásica DA para que las tareas cognitivas puedan
realizarse de manera eficiente es hipotéticamente el objetivo
terapéutico en el tratamiento del TDAH. Sin embargo, cuando el
sistema DA fsico se activa excesivamente por el estrs o comorbilidad
455
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Función cognitiva en el TDAH:

¿Es deficiente?

¡Lo sé!

inatento
impulsivo

ps

hiperactivo

alerta
despierto
inatento creativo hipervigilante/
resolución de problemas insomnio

disfunción congnitiva disfunción congnitiva

(subestimulación) (sobreestimulación)

diurno excesivo pánico/miedo

somnolencia/
somnolencia/
sedación HA

Y
ACh
dormido alucinaciones/
5HT
nordeste
psicosis

excitación deficiente excitación excesiva

sobreactivación
normal
base
hipoactivación
NO SI
disparo

cocción tónica baja

Figura 11-11 Función cognitiva en el TDAH: ¿es deficiente? La excitación existe como si estuviera en un regulador de intensidad, con muchas
fases a lo largo del espectro. El lugar del espectro en el que uno se encuentra está influenciado por varios neurotransmisores clave que promueven la vigilia,
como la histamina (HA), la dopamina (DA), la norepinefrina (NE), la serotonina (5HT) y la acetilcolina (ACh). Cuando la neurotransmisión está equilibrada,
uno está despierto, alerta y puede funcionar bien. Las alteraciones en el funcionamiento de estos neurotransmisores clave, ya sea demasiado o muy poco,
pueden causar disfunción cognitiva. La disfunción cognitiva en el TDAH puede ser el resultado de una activación noradrenérgica y dopaminérgica tónica baja.

condiciones como la ansiedad, el abuso de sustancias o la
manía, empeora el funcionamiento cognitivo con demasiada
excitación (Figuras 11-13 a 11-16). El sistema de DA fásico puede
incluso ser secuestrado por las drogas e inducir la activación
descontrolada de DA, reforzando la recompensa de las drogas, lo
que lleva al abuso compulsivo de drogas (discutido extensamente
en el Capítulo 13). Por lo tanto, niveles moderados, pero no altos o bajos, de D1
la estimulación del receptor es lo que se cree que es beneficioso
para establecer el tono óptimo y optimizar el funcionamiento cortical
prefrontal (Figuras 11-15 y 11-16). Postsináptico D1
los receptores predominan en la corteza prefrontal y el mejor
resultado funcional es cuando están "sintonizados" y ni
subestimulados ni sobreestimulados (Figuras 11-15 y 11-16).

456
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TDAH y excitación deficiente:
Señales NE y DA débiles
PFC
nordeste
neurona
VMAT2
RED
nordeste
a ÿ 2B 2C ÿ ÿ 2A 1
+
En la corteza prefrontal, los receptores ÿ2A y D1 están
a menudo se encuentra en las espinas de las neuronas
piramidales corticales y, por lo tanto, puede bloquear las señales
entrantes (Figuras 11-17 a 11-21). Los receptores alfa-2A están unidos
a la molécula monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) a través de la
proteína G inhibidora (Gi) (Figura 11-17). D1
los receptores, por otro lado, están vinculados al sistema de
señalización de cAMP a través de la proteína G estimuladora (Gs)
(Figura 11-17). En cualquier caso, la molécula de AMPc une los
receptores a los canales catiónicos activados por nucleótidos cíclicos
(HCN) activados por hiperpolarización. Un canal abierto conducirá a una
baja resistencia de la membrana, desviando así las entradas de la
columna vertebral. En presencia de un canal abierto, la señal se escapa
y por lo tanto se pierde. Sin embargo, cuando estos canales se cierran,
la señal entrante sobrevive y se puede dirigir hacia la neurona para
fortalecer la conectividad de la red de neuronas similares y generar la
señal y la respuesta adecuadas.
Cuando NE, o un agonista noradrenérgico, se une a un ÿ2A
receptor, el sistema ligado a Gi activado inhibe el cAMP, cerrando
así el canal HCN (Figura 11-18). El cierre del canal permite que la
señal pase por la columna vertebral
Capítulo 11: Trastorno por déficit de atención con hiperactividad y su tratamiento
Figura 11-12 TDAH y activación
deficiente. Además de ser un actor clave en
las vías de excitación, la corteza prefrontal
(PFC) también es el área principal del cerebro
donde hipotéticamente ocurren desequilibrios
en los sistemas de norepinefrina (NE) y
Y dopamina (DA) en el TDAH. La señalización
deficiente en las vías de NE y DA de la corteza
neurona
prefrontal se refleja en una estimulación
reducida de los receptores postsinápticos.
Específicamente, los receptores D1 , que
son relevantes para el funcionamiento
cognitivo, no son muy sensibles a la
VMAT2 dopamina; por lo tanto, no se estimulan
cuando los niveles de DA son bajos. El
aumento de los niveles de NE y DA
hipotéticamente mejoraría el funcionamiento
cortical prefrontal a través de una mayor
estimulación de los receptores ÿ2A postsinápticos
y una mayor estimulación de los receptores D1 .
Y
D1 D1 D1 D1
+
y desciende por la neurona, fortaleciendo así la conectividad de la
red con neuronas similares (Figura 11-18). Entonces, en general,
en la corteza prefrontal, la estimulación de ÿ2A
receptores fortalece una señal entrante.
Por el contrario, la estimulación de los receptores D1
conduce al debilitamiento de la señal (Figura 11-19). Es decir,
cuando DA, o un agonista de DA, se une a un receptor D1 , el sistema
ligado a Gs activado conducirá a una mayor estimulación, o apertura,
de los canales de HCN. La apertura de los canales HCN, especialmente
si es excesiva, provocará una fuga de la señal, lo que desviará
cualquier entrada de la columna vertebral.
Por lo tanto, la estimulación excesiva de los receptores D1 , en
contraste con la estimulación de los receptores ÿ2A , dará como 11
resultado la disipación y/o el debilitamiento de una señal. El mecanismo
de acción de los receptores ÿ2A (Figura 11-18) y D1 (Figura 11-19)
explica en general por qué se prefiere la estimulación moderada de
ambos tipos de receptores (Figura 11-17) para fortalecer la relación
señal-ruido. proporción en las neuronas corticales prefrontales (ver
Figura 11-20).
¿Qué sucede después de la estimulación simultánea de los
receptores ÿ2A y D1 por NE y DA, respectivamente (figura 11-20)?
Mientras que la localización exacta y la densidad de ÿ2A
y los receptores D1 dentro de varias áreas corticales todavía están
457
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Función cognitiva en el TDAH:

¿Es excesivo?

sustancia
ps abuso

bipolar
ps

despierto
alerta
inatento creativo hipervigilante/
insomnio
resolución de problemas ansiedad

disfunción congnitiva disfunción congnitiva

(subestimulación) (sobreestimulación)

diurno excesivo pánico/miedo

somnolencia/
somnolencia/
HA
sedación
Y
ACh
dormido 5HT alucinaciones/
nordeste psicosis

excitación deficiente excitación excesiva

sobreactivación
normal
base
hipoactivación
Figura 11-13 Función cognitiva en el TDAH: ¿es excesiva? La excitación existe como si estuviera en un regulador de intensidad, con muchas
fases a lo largo del espectro. El lugar del espectro en el que uno se encuentra está influenciado por varios neurotransmisores clave que promueven la
vigilia, como la histamina (HA), la dopamina (DA), la norepinefrina (NE), la serotonina (5HT) y la acetilcolina (ACh). Cuando la neurotransmisión está
equilibrada, uno está despierto, alerta y puede funcionar bien. Las alteraciones en el funcionamiento de estos neurotransmisores clave, ya sea demasiado
o muy poco, pueden causar disfunción cognitiva. Aumentar demasiado la norepinefrina o la dopamina podría conducir a una estimulación excesiva de los
receptores postsinápticos y causar disfunción cognitiva.

bajo una intensa investigación, es posible imaginar la misma
neurona piramidal recibiendo entrada NE del locus coeruleus
(LC) en una columna y entrada DA del área tegmental ventral
(VTA) en otra columna vertebral. Si los sistemas están
“sintonizados” correctamente, la estimulación del receptor D1
en adecuada atención guiada (Figuras 11-15, 11-16), foco
en una tarea específica, y adecuado control de emociones e
impulsos.
Sin embargo, ¿qué sucede cuando hay poca liberación
tanto de DA como de NE y, por lo tanto, baja estimulación

puede reducir el ruido y la estimulación del receptor ÿ2A puede de los receptores D1 y ÿ2A en las espinas de estas neuronas
aumentar la señal para lograr un funcionamiento adecuado de la piramidales (figura 11-21)? La entrada DA y NE deficiente
corteza prefrontal (Figura 11-20). Teóricamente, esto resultará conducirá teóricamente a un aumento del ruido y una disminución

458
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Capítulo 11: Trastorno por déficit de atención con hiperactividad y su tratamiento

TDAH y excitación excesiva: Figura 11-14 TDAH y excitación excesiva. Cuando la

neurotransmisión de norepinefrina (NE) y dopamina (DA) en la corteza
Impacto del estrés y las comorbilidades
prefrontal (PFC) se ajusta de manera óptima, la estimulación modesta de los
receptores ÿ2A postsinápticos y los receptores D1 permite un funcionamiento
PFC cognitivo eficiente. Si la neurotransmisión NE o DA es excesiva, como en
situaciones de estrés o condiciones comórbidas como la ansiedad o el abuso
nordeste Y
neurona neurona de sustancias, esto puede conducir a una sobreestimulación de los receptores
postsinápticos y, en consecuencia, a una disfunción cognitiva, así como a
otros síntomas. Específicamente, la neurotransmisión noradrenérgica
estrés
excesiva puede provocar un deterioro de la memoria de trabajo debido a la
estimulación de los receptores ÿ1 (y ÿ1) . La neurotransmisión dopaminérgica
excesiva puede provocar una sobreestimulación de los receptores D1 en la
corteza prefrontal.

ÿ ÿ 2B 2C ÿ ÿ 2A 1 D1 D1 D1 D1

+ + + +

+ + + +

+ + + +

+ + + +

inatención/
abuso de alcohol/ ansiedad de
problemas excitación excesiva
impulsividad
concentrando
de la excitación excesiva

Figura 11-15 TDAH y relaciones señal/ruido

Ajuste de las neuronas piramidales corticales en el TDAH
desadaptativas. Para que la corteza prefrontal
funcione correctamente, la estimulación moderada
de los receptores ÿ2A por la norepinefrina (NE) y
de D1
Se requieren receptores de dopamina
(DA). En teoría, la función de NE es aumentar
la señal entrante al permitir una mayor
conectividad de las redes prefrontales,
mientras que la función de DA es disminuir el
ruido al evitar que se produzcan conexiones
inapropiadas. En la parte superior de la curva en
forma de U invertida que se muestra aquí, la
estimulación de ÿ2A y D1

los receptores es moderado y la función de las

11
a D1, 2A
actividad óptima células piramidales es óptima. Si la estimulación
en los receptores ÿ2A y D1 es demasiado baja
(lado izquierdo), todas las señales entrantes son
iguales, lo que dificulta que una persona se
concentre en una sola tarea (atención no guiada).
Si la estimulación es demasiado alta (lado
derecho), las señales entrantes se confunden
a medida que se reclutan receptores
adicionales, lo que provoca una desviación de la atención.
a demasiado bajo
D1, 2A a demasiado alto;
D1, 2A
a 1 estímulo reclutado

459
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Producción funcional de dopamina cortical

actividad
óptimo

dopamina D1, ÿ2A

D1, ÿ2A dopamina
receptor receptor síntomas cognitivos
actividad también actividad también
bajo alto

Niveles de neurotransmisores (PFC)

Figura 11-16 Producción funcional de dopamina cortical. Para que la corteza prefrontal (CPF) funcione correctamente y se optimice el rendimiento
cognitivo, se requiere una estimulación moderada de los receptores ÿ2A por parte de la norepinefrina (NE) y de los receptores D1 por parte de la dopamina
(DA). Si la estimulación de los receptores ÿ2A y D1 es demasiado baja o demasiado alta, puede producirse una disfunción cognitiva.

Figura 11-17 Distribución de señales

Distribución de señales en una columna dendrítica en una espina dendrítica. La ubicación de ÿ2A
y los receptores D1 en las espinas
dendríticas de las neuronas piramidales
corticales en la corteza prefrontal les permite
controlar las señales entrantes. Ambos ÿ2A y D1
Los receptores están unidos a la molécula
monofosfato de adenosina cíclico (cAMP).
Los efectos sobre el cAMP de la unión de
la norepinefrina (NE) y la dopamina (DA)
señal perdida/
fugarse
en sus respectivos receptores son opuestos
nordeste
(inhibidor en el caso de NE y excitatorio
en el caso de DA). En cualquier caso, la
molécula de AMPc une los receptores a
los canales catiónicos activados por
nucleótidos cíclicos (HCN) activados por
acampar hiperpolarización. Cuando los canales HCN
ÿ 2A están abiertos, las señales entrantes se
filtran antes de que puedan transmitirse. Sin
embargo, cuando estos canales están
entrante cerrados, la señal entrante sobrevive y puede
información
dirigirse hacia la neurona.
D1

acampar

señal perdida/
fugarse Y
sobreviviente
señal
fuerza

460
Machine Translated by Google
Figura 11-18 Las acciones de la
Las acciones de NE en los receptores Alpha -2A fortalecen la señal
norepinefrina en los receptores ÿ2A
fortalecen la señal entrante. Los
receptores alfa-2A están vinculados al
monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) a
través de una proteína G inhibidora (Gi). Cuando
la NE ocupa estos receptores ÿ2A , el sistema
activado vinculado a Gi inhibe el AMPc y el
canal activado por nucleótido cíclico (HCN)
activado por hiperpolarización se cierra, lo que
evita la pérdida de la señal entrante.
nordeste

acampar

ÿ2A

entrante
información

acampar

fortificado
señal

Figura 11-19 Las acciones de la

Las acciones de DA en los receptores D1 debilitan la señal
acampar
dopamina en los receptores D1 debilitan
la señal entrante. Los receptores D1 están
vinculados al monofosfato de adenosina cíclico
(cAMP) a través de una proteína G estimulante
(Gs). Cuando la dopamina (DA) ocupa estos D1
receptores, el sistema ligado a Gs
activado activa cAMP que conduce a la
apertura de canales activados por nucleótidos
cíclicos (HCN) activados por hiperpolarización.
La apertura de los canales HCN,
especialmente si es excesiva, provocará la
pérdida de la señal entrante antes de que
pueda transmitirse.

entrante
información

D1 11

acampar

debilitado o
Sin señal

461
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 11-20 La dopamina y la

Cómo DA y NE hipotéticamente "sintonizan" el PFC: norepinefrina “sintonizan” la corteza
Señal aumentada y ruido reducido prefrontal (PFC). La misma neurona piramidal
puede recibir entrada de norepinefrina (NE)
del locus coeruleus (LC) en una columna y
entrada de dopamina (DA) del área tegmental
ventral (VTA) en otra columna. Cuando se
“ajusta” correctamente, la estimulación del
receptor D1 reducirá el ruido, mientras que la
estimulación del receptor ÿ2A aumentará la
señal, lo que dará como resultado un
funcionamiento cortical prefrontal adecuado,
atención guiada, concentración en una tarea
específica y control de las emociones y los
ruido impulsos.
normal QUÉ
liberar LC
AD normales
liberar
señal
VTA

ruido reducido señal aumentada

Figura 11-21 La dopamina y la

Cómo DA y NE hipotéticamente "sintonizan" el PFC: norepinefrina “sintonizan” incorrectamente
NE bajo y DA bajo: TDAH con señales la corteza prefrontal (PFC) en el TDAH. La
Reducido y ruido aumentado misma neurona piramidal puede recibir entrada
de norepinefrina (NE) del locus coeruleus (LC)
en una columna y entrada de dopamina (DA)
del área tegmental ventral (VTA) en otra
columna.
Una entrada DA deficiente teóricamente
conducirá a un aumento del ruido, mientras que
una entrada NE deficiente provocará una
disminución en la señal entrante. Hipotéticamente,
este ajuste inadecuado del PFC por parte de DA
y NE puede provocar hiperactividad, falta de
atención o ambas.
ruido
NE bajo
liberar LC
bajo DA
liberar
señal
VTA

ruido aumentado señal reducida

462
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señal, respectivamente, impidiendo así que se envíe una señal coherente
(Figura 11-21). Hipotéticamente, esto podría causar hiperactividad, falta de
atención, impulsividad o alguna combinación de síntomas, según la
localización de la neurona piramidal mal sintonizada en la corteza prefrontal
(véanse las figuras 11-3 a 11-8).
Además, si un neurotransmisor está bajo mientras que el otro está alto,
entonces una persona podría estar mostrando un conjunto de síntomas
completamente diferente. Al conocer tanto los niveles de neurotransmisión DA
y NE como el área específica de las posibles alteraciones, algún día será posible
predecir el grado y el tipo de síntomas que padece un paciente. Con esto en
mente, las Figuras 11-7 y 11-8
muestran cómo las neuronas piramidales en diferentes áreas del cerebro pueden
ser responsables de las diferentes presentaciones de síntomas en el TDAH.
NEURODESARROLLO Y
TDAH
Tradicionalmente, el TDAH se considera un trastorno de la infancia, pero el
concepto de TDAH ha evolucionado hasta considerarse un inicio infantil,
pero a menudo persiste hasta la edad adulta. De hecho, la mayoría de los
trastornos psiquiátricos comienzan en la niñez y en la adultez temprana y luego
persisten en la edad adulta (Figuras 11-22 y 11-23). La razón de esto puede ser
que el desarrollo de la niñez y de los adultos jóvenes es cuando el cerebro está
experimentando una maduración crítica (Figura 11-22A y 11-23).
El desarrollo del cerebro está dirigido tanto por factores genéticos como
influencias ambientales (discutidas para los trastornos psicóticos en el
Capítulo 4 e ilustradas en las Figuras 4-61)
y 4-62). El TDAH tiene uno de los componentes genéticos más fuertes
en psiquiatría con alrededor del 75 %. Múltiples genes están implicados en el
TDAH y la causalidad genética es compleja y multifactorial, como lo es en
cualquier trastorno mental. Una formulación unificadora del TDAH es que es
causada por un retraso en la maduración del circuito de la corteza prefrontal
que se manifiesta en los síntomas del TDAH al menos a los 12 años. Las
sinapsis aumentan rápidamente en la corteza prefrontal a los 6 años y luego
hasta la mitad de ellas se eliminan rápidamente por adolescencia (figura
11-22A; véase también el capítulo 4 y las figuras 4-63 y 4-64). El momento de
inicio del TDAH sugiere que la formación de sinapsis y, quizás lo que es más
importante, la selección de sinapsis para su eliminación en la corteza prefrontal
durante la infancia puede contribuir al inicio y la fisiopatología de por vida de
esta afección (Figuras 11-22 y 11-23 ). ). los que
Capítulo 11: Trastorno por déficit de atención con hiperactividad y su tratamiento
son capaces de compensar estas anomalías corticales prefrontales
mediante la formación de nuevas sinapsis después de los 12 años y en la edad
adulta temprana pueden ser los que "superan su TDAH" y por qué la prevalencia
de TDAH en adultos es solo la mitad que en niños y adolescentes.
¿Qué provoca estos problemas en los circuitos de la corteza prefrontal
en el TDAH? Actualmente, las principales hipótesis proponen que las anomalías
del neurodesarrollo ocurren en los circuitos de la corteza prefrontal en el TDAH
(Figuras 11-2 a 11-8). Muchas de las ideas sobre la base del neurodesarrollo de
la esquizofrenia, como la formación anormal de sinapsis y la neurotransmisión
sináptica anormal, también sirven como marco conceptual y modelo neurobiológico
para el TDAH, y se analizan en el Capítulo 4. El impacto del neurodesarrollo en
los patrones de síntomas específicos del TDAH se muestra en la figura 11-24. Los
síntomas de falta de atención pueden existir pero no se identifican fácilmente en
los niños en edad preescolar con TDAH, quizás porque no tienen una corteza
prefrontal suficientemente madura para manifestar este síntoma de una manera
anormal en comparación con el desarrollo normal. El TDAH preescolar y su
tratamiento son un concepto controvertido actual en el campo porque la mayoría
de los estudios de estimulantes involucran a niños mayores de 6 años. Una vez
que la falta de atención se convierte en un síntoma prominente del TDAH,
permanece así durante el ciclo de vida (Figura 11-24).
Sin embargo, la impulsividad y la hiperactividad disminuyen notablemente en
la adolescencia y la edad adulta temprana, mientras que la frecuencia de las
comorbilidades reconocidas se dispara a medida que los pacientes con TDAH
entran en la edad adulta (Figura 11-24).
Los criterios de diagnóstico cambiaron más recientemente de
requiriendo el inicio antes de los 7 años en los esquemas de diagnóstico
anteriores del DSM-IV, ahora para el inicio antes de los 12 años en el DSM 5.
Incluso hay debate sobre si existe o no tal
algo como TDAH de inicio en adultos (o al menos reconocido primero como un
adulto con inicio incierto). La prevalencia del TDAH en adultos puede ser solo
alrededor de la mitad de la de los niños, pero no se reconoce tan a menudo como
en los niños, posiblemente porque es mucho más difícil de diagnosticar y sus
síntomas a menudo no se tratan. Mientras que se cree que la mitad de todos los
niños o adolescentes con TDAH son diagnosticados y tratados, se cree que 11
menos de uno de cada cinco adultos con TDAH es diagnosticado y tratado. Las
razones de esto son múltiples, comenzando con el requisito de diagnóstico de
que los síntomas del TDAH deben comenzar a los 12 años.
Los adultos a menudo tienen dificultades para hacer diagnósticos retrospectivos
precisos, especialmente si no se identificó la afección.
463
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Sinaptogénesis en la Corteza Prefrontal y el Desarrollo

de Funciones Ejecutivas

edad a la que
inatento
síntomas de
el TDAH se convierte
6 años perceptible

Edad 14-60
surgen habilidades de planificación;
capacidad de sostener
atención en uno
tarea pero no
perseverar;
Nacimiento
memoria de reconocimiento;
formación de
conceptos abstractos
sinapsis
número
PFC
en
de

ejecutivo
marcha
laboral emerge expansión rápida
memoria de funciones
emerge ejecutivas

atendiendo a una tarea

preescolar: poca habilidad
para mantener la atención
En tarea; fácilmente
distraído por
estímulos irrelevantes
mientras ignoraba
estímulos irrelevantes
flexibilidad cognitiva e
inhibición; verbal
rendimiento de la memoria

recién nacido 1 5 10 15 20 40 60 80 100

años
A

La mayoría de los trastornos psiquiátricos comienzan en

Años del niño y del adulto joven durante el desarrollo cortical

14

12

10
ciento
por

0-3 7-9 1 3-15 25-27

B
edad de inicio (años)

Figura 11-22 Desarrollo cortical y TDAH. La sinaptogénesis en la corteza prefrontal (PFC) podría ser responsable de las conexiones alteradas
que podrían preparar al cerebro para el TDAH. Específicamente, la función ejecutiva se desarrolla a lo largo de la adolescencia. (A) Al año de edad,
emerge la memoria de trabajo. Alrededor de los 3 o 4 años de edad, los niños aún no tienen la capacidad de mantener la atención durante largos
períodos de tiempo y pueden distraerse fácilmente. A los 6 o 7 años, esto cambia; se puede mantener la atención y se puede llevar a cabo la planificación.
Esta edad también se caracteriza por la "poda sináptica", un proceso durante el cual se "eliminan" las sinapsis sobreproducidas o "débiles", lo que permite
que madure la inteligencia cognitiva del niño. Los errores en este proceso podrían hipotéticamente afectar el desarrollo posterior de la función ejecutiva y
ser una de las causas del TDAH. Esta línea de tiempo también representa el momento en que los síntomas del TDAH a menudo se vuelven notorios, que
es alrededor de los 6 años. (B) La mayoría de los trastornos psiquiátricos comienzan en la niñez y en la edad adulta joven y luego persisten en la edad
adulta, coincidiendo con el desarrollo cortical crítico.

464
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Capítulo 11: Trastorno por déficit de atención con hiperactividad y su tratamiento

Curso de desarrollo de maduración cerebral

Corteza sensoriomotora

Amígdala

cuerpo estriado

Hipocampo

La corteza prefrontal

0 5 10 15 20 25
años de edad)

Edad mediana de inicio de los trastornos psiquiátricos

A través del desarrollo

Ansiedad
Trastornos

Esquizofrenia
Estado animico

Trastornos
TDAH/
Conducta Sustancia
Abuso

0 5 10 15 20 25
años de edad)

Figura 11-23 Curso de desarrollo de la maduración cerebral y aparición de trastornos psiquiátricos. El curso del desarrollo del cerebro 11
es tal que la corteza sensoriomotora y las regiones límbicas del cerebro se desarrollan primero y la corteza prefrontal se desarrolla después. En
el TDAH se observa este mismo patrón; sin embargo, el desarrollo cortical se retrasa. Esto puede explicar el inicio del TDAH en la niñez y por qué,
aunque el TDAH puede continuar en la edad adulta, su inicio no ocurre en la edad adulta. Por el contrario, otros trastornos también pueden comenzar
en la niñez, pero por lo general se diagnostican más tarde que el TDAH y el inicio continúa hasta la edad adulta.

y tratado como un niño. Además, muchos expertos ahora se
preguntan si es apropiado excluir del diagnóstico de TDAH a
aquellos adultos cuyos síntomas de TDAH comenzaron después
de los 12 años, el llamado TDAH de inicio tardío. Algunos casos
incluso pueden comenzar hasta los 45 años. ¿Estos
pacientes tienen TDAH? ¿O es su disfunción ejecutiva un
síntoma de un trastorno comórbido como depresión,
ansiedad o trastorno del sueño? El objetivo es detectar
síntomas cognitivos y tratarlos, ya sea como parte de un
trastorno de TDAH o comorbilidad.

465
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Impacto del desarrollo en el TDAH Figura 11-24 Impacto del desarrollo

sobre el TDAH. De acuerdo con nuestra
comprensión del neurodesarrollo, la evolución de
inatención los síntomas en el TDAH muestra que la falta de
atención generalmente no se identifica en el
preescolar, pero se vuelve frecuente a medida
que el paciente envejece y continúa hasta la edad
adulta. La hiperactividad y la impulsividad son
síntomas clave en la infancia, pero es menos
probable que se manifiesten abiertamente en la
edad adulta, aunque es posible que simplemente se
expresen de manera diferente. Las tasas de
impulsividad comorbilidades aumentan con el tiempo; esto podría
deberse al hecho de que las comorbilidades se
pasaron por alto en los niños con TDAH o que
realmente se desarrollan más tarde, en consonancia
subumbral con los datos que muestran una aparición más
hiperactividad
comorbilidad reconocida tardía de otros trastornos psiquiátricos en
comparación con el TDAH.

preescolar edad escolar adolescencia edad universitaria edad adulta

- conductual - conductual - académico - académico - ocupacional

disturbios disturbios problemas falla falla
- académico - dificultad con - ocupacional - autoestima
problemas interacciones sociales dificultades problemas

- dificultad con - problemas de autoestima - autoestima - relación

interacciones sociales - Cuestiones problemas
problemas
- problemas de autoestima - abuso de sustancias - lesiones/accidentes
legales, tabaquismo y lesiones.
- lesiones/accidentes - abuso de sustancias

difíciles de tratar el abuso de sustancias, los trastornos del estado

TRATAMIENTOS PARA EL TDAH
¿Qué síntomas deben tratarse primero?
Puede ser útil en el manejo del TDAH priorizar qué síntomas
abordar primero con tratamientos psicofarmacológicos, incluso a
expensas de retrasar el tratamiento por un tiempo para algunas
afecciones, o incluso hacer que algunas de estas afecciones
comórbidas empeoren transitoriamente si otros síntomas se tratan
de mejorar primero. (Figura 11-25). Aunque no hay estudios
definitivos sobre este enfoque, la experiencia clínica de muchos
expertos sugiere que, en casos complejos, puede ser muy difícil
lograr algún progreso terapéutico si el paciente continúa abusando
del alcohol o los estimulantes; por lo tanto, los problemas de abuso
de sustancias a menudo deben manejarse desde arriba (Figura
11-25). El tratamiento del TDAH también puede tener que esperar
una mejoría de los tratamientos para los trastornos del estado de
ánimo y de ansiedad, y los síntomas cognitivos del TDAH se
consideran más como un ajuste fino a la cartera general de síntomas
del paciente (Figura 11-25).
Sin embargo, existen problemas con este enfoque de
establecer prioridades sobre qué síntomas y trastornos tratar
primero. Por ejemplo, muchos niños son tratados primero por su
TDAH y sin evaluar adecuadamente las posibles comorbilidades
hasta que los pacientes no responden de manera sólida al
tratamiento con estimulantes. En adultos, puede ser así.
de ánimo y los trastornos de ansiedad que el enfoque de la atención
terapéutica nunca llega al TDAH, y ciertamente no a la dependencia
de la nicotina. Es decir, el TDAH puede considerarse una mera
ocurrencia tardía en adultos que debe abordarse si los síntomas
cognitivos no remiten una vez que se trata el foco principal de la
intervención terapéutica, es decir, el trastorno del estado de ánimo
o de ansiedad. Es interesante que el TDAH no suele ser el foco de
tratamiento en adultos a menos que se presente sin condiciones
comórbidas. Dado que la falta de comorbilidad en adultos con
TDAH es rara, esto puede explicar por qué la mayoría de los
adultos con TDAH no reciben tratamiento.
El psicofarmacólogo moderno y sofisticado.
mantiene un alto índice de sospecha para la presencia de
TDAH en los trastornos del estado de ánimo, ansiedad y abuso de
sustancias, especialmente en adultos, buscando siempre la remisión
sintomática completa en los pacientes en tratamiento.
En la práctica, esto significa explorar el uso de los
tratamientos para el TDAH como agentes potenciadores de los
tratamientos de primera línea de los trastornos del estado de ánimo,
la ansiedad y el abuso de sustancias, y no al revés. También
significa que el manejo a largo plazo del TDAH eventualmente
abordará el tratamiento de la dependencia de la nicotina en el TDAH
una vez que los síntomas cognitivos estén bajo control (Figura 11-25).
Los adultos y adolescentes con TDAH fuman con tanta frecuencia

466
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alcohol/estimulante/
abuso de sustancias
estado animico
trastornos
ansiedad
trastornos
orden de tratamiento
TDAH
tratamiento en
adultos a menudo
termina aquí
como adultos y adolescentes con esquizofrenia, aproximadamente el
doble de la tasa de la población normal en los EE. UU. Esto puede
deberse al hecho de que la nicotina mejora subjetivamente los síntomas
del TDAH, especialmente en pacientes que no reciben tratamiento para
su TDAH. La nicotina aumenta la liberación de dopamina y aumenta la
excitación, por lo que no sorprende que pueda ser subjetivamente eficaz
para los síntomas del TDAH. La dependencia de la nicotina y los
tratamientos psicofarmacológicos para dejar de fumar se analizan con
más detalle en el Capítulo 13 sobre impulsividad, compulsividad y adicción.
Tratamiento estimulante del TDAH
Principios generales
Como se discutió anteriormente y como se ilustra en las Figuras 11-11 y
11-12, cuando tanto DA como NE son demasiado bajos, la intensidad de
la salida de la señal en la corteza prefrontal también es demasiado baja,
lo que conduce a una señal reducida y un aumento del ruido (Figura 11).
-26A; véanse también las Figuras 11-15, 11-16 y 11-21).
Desde el punto de vista del comportamiento, esto podría traducirse en
que una persona no pueda sentarse en su asiento y concentrarse, y que
se inquiete y desvíe la atención, respectivamente (Figura 11-26A). Para
tratar estos síntomas, es necesario aumentar la potencia de la señal
aumentando la liberación tanto de DA como de NE hasta que alcancen
los niveles óptimos (Figura 11-26B). Esto puede
Capítulo 11: Trastorno por déficit de atención con hiperactividad y su tratamiento
Figura 11-25 TDAH y
comorbilidades: lo que debe tratarse
¿primero? En un paciente con TDAH
y trastornos comórbidos, es imperativo
tratar todos los trastornos adecuadamente
y en términos del mayor grado de
deterioro. Esto podría significar que en
un paciente es necesario estabilizar
primero el abuso de alcohol, mientras
que en otro paciente los síntomas del
TDAH pueden ser más perjudiciales que
el trastorno de ansiedad subyacente.
Además, algunos medicamentos
utilizados para tratar estos trastornos
podrían exacerbar la enfermedad comórbida.
Por lo tanto, se debe tener cuidado al
elegir el tratamiento adecuado. Se debe
establecer un plan de tratamiento
individualizado para cada paciente en función
de su cartera sintomática.
nicotina
dependencia
tratamiento en
niños/adolescentes
a menudo comienza aquí
ser realizado tanto por estimulantes bloqueadores de la recaptación de
norepinefrina y dopamina como por algunos agentes noradrenérgicos,
como se analiza a continuación. Se supone que el fortalecimiento de la
salida cortical prefrontal es beneficioso para restaurar la capacidad del
paciente para distinguir las señales importantes de las que no lo son y
para lograr sentarse quieto y concentrarse.
¿Qué pasa si las señales NE y DA son excesivas? La activación
excesiva o deficiente de NE y DA en la corteza prefrontal puede conducir
al TDAH, como se mencionó anteriormente, principalmente al aumentar
el ruido y disminuir la señal (véanse las Figuras 11-13 a 11-16). La teoría
es que al principio, y en algunos pacientes, el estrés adicional de sufrir
TDAH más otros factores estresantes del entorno pueden aumentar aún
más el ruido y reducir la señal, lo que al principio da como resultado una
liberación alta de NE y DA, lo que provoca señales reducidas. y 11
procesamiento de información ineficiente (Figura 11-27A). Sin embargo,
a medida que el estrés se vuelve crónico, los niveles de NE y DA
finalmente caen en picado debido al agotamiento con el tiempo, pero sin
alivio en términos de salida de señal deficiente (Figura 11-27B). En última
instancia, el tratamiento apropiado es aumentar las concentraciones de
NE y DA para permitir la normalización del comportamiento (Figura
11-27C, se reduce el ruido y aumenta la señal).
467
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 11-26 La importancia de los

Importancia de los niveles de NE y DA en PFC en TDAH niveles de norepinefrina y dopamina en la
corteza prefrontal en el TDAH. (A)
TDAH: señales hipotéticamente bajas Cuando tanto la norepinefrina (NE) como la
dopamina (DA) son demasiado bajas (en el
y/o alto ruido en PFC
lado izquierdo de la curva en forma de U
invertida), la fuerza de salida en la corteza
prefrontal (PFC) es demasiado baja, lo que
lleva a una señal reducida y un aumento del
PFC
ruido. . La incapacidad para quedarse quieto y
concentrarse, junto con la inquietud y el cambio
de atención, a menudo son manifestaciones
clínicas de esta relación señal-ruido desequilibrada. (B)
ruido señal Para tratar estos síntomas, es necesario
concentración NE concentración de DA
aumentar la producción de fuerza aumentando
las concentraciones de NE y DA hasta que
alcancen la dosis óptima (parte superior de la
inquieto / sentarse en el asiento /
NE bajo - señal reducida
cambiar la atención
curva en forma de U invertida).
enfoque DA bajo - ruido aumentado
A

Tratamiento: Aumentar NE, Aumentar DA

PFC

ruido señal
concentración NE concentración de DA

inquieto / sentarse en el asiento /

cambiar la atención enfoque
NE optimizado - señal aumentada
DA optimizado - ruido reducido
B

Los médicos experimentados son muy conscientes de que
los pacientes con demasiado DA y NE (representados en la
figura 11-27A), muy pocos DA y NE (representados en la figura
11-27B), o una combinación de estos en diferentes vías, pueden
ser muy difíciles. para tratar. Por ejemplo, en los niños, la combinación
Por lo tanto, las condiciones asociadas con la activación
hipotéticamente excesiva de la DA sugieren el tratamiento con agentes
bloqueantes de la dopamina (véase el Capítulo 5), pero el TDAH
comórbido sugiere el tratamiento con un estimulante. ¿Se pueden
combinar bloqueadores de dopamina y estimulantes? De hecho, en

de tics que generalmente representan una activación hipotéticamente casos heroicos, los estimulantes pueden combinarse con serotonina.

excesiva de DA en el cuerpo estriado motor y que requieren bloqueo
de DA para el tratamiento, puede ser muy difícil de manejar
simultáneamente en pacientes con TDAH que tienen hipotéticamente
deficiencia de DA.
Activación de DA en la corteza, lo que requiere estimulantes
potenciadores de DA. Los estimulantes pueden ayudar con los
síntomas del TDAH pero empeoran los tics. Niños y adolescentes que
tienen trastorno de conducta, trastornos oposicionales, trastorno
explosivo intermitente, trastorno conductual disruptivo, trastornos
psicóticos y/o manía bipolar, o condiciones mixtas (teóricamente
antagonistas de la dopamina La justificación de esta combinación
explota el hecho de que los bloqueadores de serotonina-dopamina
hipotéticamente liberan DA en la corteza prefrontal, para estimular allí
los receptores postsinápticos D1 (ver Figura 5-17C), al mismo tiempo
que bloquean los receptores D2 en las áreas límbicas, para reducir la
actividad de DA en D2 . receptores allí.
Tal enfoque es controvertido y es mejor dejarlo en manos de expertos
para pacientes difíciles que no logran mejorar adecuadamente con
monoterapias. Este mecanismo de acción de la dopamina–
Los bloqueadores de serotonina y sus acciones en diferentes áreas

asociadas con activación excesiva de DA en algunos circuitos
prefrontales) (Figura 11-8), que tienen la mala suerte de tener TDAH
comórbido (teóricamente asociado con una activación deficiente de
DA en diferentes circuitos prefrontales) (Figura 11-7), se encuentran
entre los pacientes más desafiantes para los médicos.
del cerebro se analizan en detalle en el Capítulo 5.
Para los pacientes con TDAH y ansiedad, puede ser difícil
o incluso contraproducente para tratar de mejorar el TDAH con
un tratamiento estimulante, solo para provocar que la ansiedad
empeore. Para los pacientes con TDAH y abuso de sustancias, tiene
poco sentido dar estimulantes a los drogadictos en

468
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Capítulo 11: Trastorno por déficit de atención con hiperactividad y su tratamiento

Figura 11-27 Estrés crónico en el

Efectos del estrés crónico en el TDAH TDAH. La activación excesiva de
norepinefrina (NE) y dopamina (DA) en
TDAH y estrés: hipotéticamente bajo la corteza prefrontal (PFC) puede provocar
Señales y/o Alto Ruido en PFC TDAH al aumentar el ruido y disminuir la
Al principio, alto NE y DA señal. (A) Al principio, el estrés adicional
de sufrir el trastorno puede aumentar aún
PFC más el ruido y reducir la señal (alta
concentración de NE y DA que conduce a
una disminución de la salida). (B) A medida
ruido señal que se establece el estrés crónico, los niveles
de NE y DA caen en picado (la baja
concentración NE concentración de DA concentración de NE y DA también conduce
a una disminución de la salida), pero sin
inquieto / sentarse en el asiento / NE alto - señal reducida alivio en términos de salida de señal. (C) Tratamientos
cambiar la atención enfoque
DA alto - ruido aumentado
que aumentan las concentraciones de NE y
A
DA pueden reducir los síntomas al aumentar
la producción de fuerza (se reduce el ruido y
Estrés crónico aumenta la señal).
Eventualmente, agotamiento de NE y DA

PFC

ruido señal

concentración NE concentración de DA

inquieto / sentarse en el asiento /

NE bajo - señal reducida
B cambiar la atención enfoque DA bajo - ruido aumentado

Tratamiento: Aumentar NE, Aumentar DA

PFC

ruido señal
concentración NE concentración de DA

NE optimizado - señal aumentada

C inquieto / sentarse en el asiento /
cambiar la atención enfoque
DA optimizado - ruido reducido

para tratar su TDAH. En estos casos, aumentar las terapias los transportadores tanto para NE como para DA (NET y DAT,

antidepresivas o ansiolíticas con un activador tónico de los respectivamente) (Figuras 11-28 y 11-29A-C). Normalmente, la DA

sistemas DA y/o NE, como un inhibidor del transporte de se libera (flecha 1 en la figura 11-29A) y luego se vuelve a llevar a

norepinefrina (NET) de larga duración o un agonista adrenérgico la neurona dopaminérgica mediante DAT (flecha 2 en la figura

ÿ2A, en lugar de un estimulante, puede ser un tratamiento eficaz a 11-29A), y finalmente se almacena en la vesícula sináptica

largo plazo. enfoque a largo plazo para la ansiedad, la depresión o mediante VMAT (flecha 3 en la figura 11-29A).

el abuso de sustancias comórbidas con el TDAH. Algunos estudios El metilfenidato bloquea DAT y NET alostéricamente, deteniendo 11
de inhibidores de NET informan una mejoría tanto en el TDAH la recaptación de DA a través de DAT (Figura 11-29B) y NE a

como en los síntomas de ansiedad, y otros estudios informan una través de NET (Figura 11-29C), sin acciones en VMAT2 (Figuras

mejoría tanto en el TDAH como en el consumo excesivo de alcohol.
Metilfenidato
El mecanismo de acción de los llamados estimulantes, quizás
mejor designados como bloqueadores de la recaptación de
11-29B y 11-29C). El metilfenidato bloquea los NET y los DAT de la
misma manera que los bloqueadores de la recaptación que se usan
para tratar la depresión (consulte la discusión en el Capítulo 7 y la
Figura 7-36), es decir, al unirse a los NET y los DAT en sitios distintos
de donde las monoaminas se unen a los NET y los DAT, es decir,

norepinefrina y dopamina, se muestra en las Figuras 11-28 . alostéricamente. Por lo tanto, el metilfenidato detiene las bombas de
a través de la Figura 11-37. Administración oral de dosis recaptación para que no se
clínicamente aprobadas de los bloques estimulantes de metilfenidato

469
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

transportado a la neurona presináptica (Figura 11-29B
y 11-29C).
El metilfenidato tiene un isómero D y uno L (Figura
11-28), siendo el isómero D mucho más potente que el
isómero L tanto en la unión de NET como de DAT.
El metilfenidato también está disponible como el enantiómero
único D-metilfenidato, tanto en preparaciones de liberación
inmediata como de liberación controlada. En la Tabla 11 se
muestra una lista de la amplia gama de preparaciones de D,L-metilfenidato.
1 y las del D-metilfenidato que se muestran en el cuadro 11-2.

Cuadro 11-1 Formulaciones de D,L-metilfenidato

Formulación Nombres de marca Duración dosificación Aprobación

Tableta de liberación Ritalín Pico temprano, duración Segunda dosis en el De 6 a 12 años y adultos
inmediata de 3 a 4 horas almuerzo

Solución oral de liberación Metilina Pico temprano, duración Segunda dosis en el De 6 a 12 años
inmediata de 3 a 4 horas almuerzo

Tableta de liberación Ritalin SR Pico temprano, duración Puede ser necesaria A partir de 6 años
prolongada metilina ER de 3 a 8 horas la dosificación del almuerzo
Metadatos ER

Tableta de liberación Concierto Pequeño pico temprano, duración Una vez al día por la A partir de 6 años
prolongada de 12 horas mañana

Tableta masticable de QuilliChew Urgencias Pico a las 5 h, 8 h de duración Una vez al día por la mañana A partir de 6 años
liberación prolongada

Liberación prolongada CD de metadatos Fuerte pico temprano, Una vez al día por la 6 a 17 años
cápsula 8 horas de duración mañana

Cápsula de liberación Ritalin LA Dos picos fuertes (temprano y a Una vez al día por la 6 a 12 años
prolongada las 4 h), de 6 a 8 h de duración mañana

Liberación prolongada Aptensio XR Hasta 12 horas de duración Una vez al día por la A partir de 6 años
cápsula mañana

Suspensión oral de liberación Quillivant XR Pico a las 5 h, duración Una vez al día por la A partir de 6 años
prolongada de 12 h mañana

Parche transdérmico de Daytrana Un pico a las 7–10 horas, 12- Una vez al día por la 6 a 17 años
liberación prolongada hora de duración mañana

Tableta de desintegración Cotempla XR-ODT 12 horas de duración Una vez al día por la 6 a 17 años
oral mañana

Liberación prolongada Jornay PM Absorción inicial retrasada 10 Una vez al día por la A partir de 6 años
cápsula horas, pico único a las 14 horas noche

Cápsula de liberación Adhansia XR Dos picos (a las 1,5 y 12 horas) Una vez al día por la A partir de 6 años
prolongada mañana

Cuadro 11-2 Formulaciones de D-metilfenidato

Formulación Nombres de marca Duración dosificación Aprobación

Tableta de liberación focalina Pico temprano, duración Segunda dosis en el almuerzo De 6 a 17 años
inmediata de 4 a 6 horas

Liberación prolongada Focalina XR Dos picos (después de 1,5 y 6,5 Una vez al día por la De 6 a 17 años y
cápsula horas), duración de 8 a 10 horas mañana adultos

470
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Capítulo 11: Trastorno por déficit de atención con hiperactividad y su tratamiento

Figura 11-28 D,L-metilfenidato. El metilfenidato consta de dos

D,L-metilfenidato enantiómeros, D y L; tanto el D,L-metilfenidato racémico como el D-
metilfenidato están disponibles como opciones terapéuticas.
Tanto el D,L-metilfenidato como el D-metilfenidato bloquean el
transportador de norepinefrina (NET) y el transportador de dopamina
(DAT). El D-metilfenidato tiene mayor potencia para ambos transportadores
que el enantiómero L.

TNE
RED

CUAL
SÍ

D-metilfenidato L-metilfenidato

Figura 11-29A Regulación del

Reglamento del Transporte y transporte y disponibilidad de dopamina
Disponibilidad de Synaptic DA sináptica. La regulación de la dopamina
sináptica (DA) depende del funcionamiento
adecuado de dos transportadores, a saber,
el transportador de dopamina (DAT) y el
transportador de monoamina vesicular
(VMAT). Después de que se libera DA (1),
puede actuar en los receptores postsinápticos
o puede transportarse de regreso a la terminal
a través de DAT (2). Una vez dentro de la
terminal, el DA se “encapsula” en vesículas a
través de VMAT (3). Estas vesículas llenas
de DA pueden fusionarse con la membrana y
provocar una mayor liberación de DA. Esta
3 maquinaria finamente afinada asegura que
VMAT los niveles de DA nunca alcancen niveles
tóxicos en la sinapsis o en la terminal de DA.
Al "engullir" DA en vesículas, es posible que
la neurona DA asegure la viabilidad de DA.
3

11
2
1

dopamina (DA) 2

1 = liberación de DA
2 = transporte DAT de DA
3 = transporte VMAT de DA
A

471
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
Mecanismo de acción del metilfenidato
Y neurona
metilfenidato
B
Figura 11-29B Mecanismo de acción del metilfenidato en las
neuronas dopaminérgicas. El metilfenidato bloquea la recaptación
de dopamina (DA) en la terminal uniéndose a un sitio alostérico (es
decir, diferente al sitio de unión de DA). El metilfenidato básicamente
detiene el transportador, lo que impide la recaptación de DA y, por lo
tanto, aumenta la disponibilidad sináptica de DA.
Anfetamina
La administración oral de dosis clínicamente aprobadas del
estimulante anfetamina, como el metilfenidato, también bloquea los
transportadores de NE y DA (NET y DAT), pero de manera diferente
(Figuras 11-30 ).
a 11-32). A diferencia del metilfenidato y los bloqueadores de la
recaptación que se usan para la depresión, la anfetamina es un
inhibidor competitivo y un seudosustrato para los NET y los DAT
(Figura 11-32, arriba a la izquierda), que se une al mismo tiempo.
sitio en el que las monoaminas se unen a los transportadores, lo que
inhibe la recaptación de NE y DA (Figura 11-32, arriba a la izquierda).
A las dosis de anfetamina utilizadas para el tratamiento del TDAH,
las diferencias clínicas entre las acciones de la anfetamina frente al
metilfenidato pueden ser relativamente pequeñas. Sin embargo, a las
altas dosis de anfetamina utilizadas por los adictos a los estimulantes,
se desencadenan acciones farmacológicas adicionales de la
anfetamina. Después de la inhibición competitiva de las DAT (Figura
11-32, arriba a la izquierda), la anfetamina en realidad se transporta
como un autoestopista hacia la terminal DA presináptica, una acción
que no comparten el metilfenidato o los fármacos bloqueadores de la
recaptación que se usan para la depresión (Figura 11-32, arriba a la
izquierda ). ). Una vez allí en cantidades suficientes, como ocurre con
las dosis que se toman para el abuso, la anfetamina también es un
inhibidor competitivo de
472
Mecanismo de acción del metilfenidato
neurona NE
C metilfenidato
Figura 11-29C Mecanismo de acción del metilfenidato en las
neuronas noradrenalinas. El metilfenidato bloquea la recaptación
de norepinefrina (NE) en la terminal uniéndose a un sitio alostérico
(es decir, diferente al sitio de unión de NE).
El metilfenidato básicamente detiene el transportador, lo que impide la
recaptación de NE y, por lo tanto, aumenta la disponibilidad sináptica de
NE.
el transportador vesicular (VMAT2) tanto para DA como para NE
(Figura 11-32, arriba a la derecha). Una vez que el enganche de
anfetamina realiza otro viaje hacia las vesículas sinápticas, desplaza
la DA allí, provocando una inundación de liberación de DA (Figura
11-32, abajo a la izquierda). A medida que la DA se acumula en el
citoplasma de la neurona presináptica, hace que las DAT cambien de
dirección, derramando DA intracelular en la sinapsis y también
abriendo canales presinápticos para liberar más DA en una inundación
en la sinapsis (Figura 11-
32, abajo a la derecha). Estas acciones farmacológicas de la
anfetamina en dosis altas no están vinculadas a la acción
terapéutica en el TDAH sino al refuerzo, la recompensa y la euforia
en el abuso de la anfetamina. Las acciones de dosis altas de
anfetamina, metanfetamina y cocaína (otro inhibidor de DAT),
administradas por vía oral en formulaciones de liberación inmediata,
o por vía intranasal, intravenosa o fumada, se analizan con más
detalle en el Capítulo 13 sobre abuso de drogas.
La anfetamina tiene un isómero D y uno L (figura 11-30).
El isómero D de la anfetamina es más potente que el isómero L
para la unión de DAT, pero los isómeros de anfetamina D y L son
más igualmente potentes en sus acciones sobre la unión de NET.
Por lo tanto, las preparaciones de D-anfetamina tendrán
relativamente más acción sobre los DAT.
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Capítulo 11: Trastorno por déficit de atención con hiperactividad y su tratamiento

D,L-anfetamina a dosis terapéuticas más bajas utilizadas para el tratamiento del

TDAH. La D-anfetamina también viene en una formulación
vinculada al aminoácido lisina (lisdexanfetamina; Figura 11-31) que no
se absorbe hasta que se escinde lentamente en D-anfetamina activa
en el estómago y se absorbe lentamente, en lugar de rápidamente.
Una lista de la amplia gama de D,L
las preparaciones de anfetamina se muestran en el cuadro 11-3, y
TNE las de D-anfetamina se muestran en el cuadro 11-4.
RED

SÍ El DAT misterioso
CUAL

Apuntar al transportador de dopamina (DAT) no es como apuntar

VM
LA
EN
VMAT
a cualquier otro sitio en psicofarmacología. Hay al menos tres
partes para resolver el misterio de por qué hay tantos resultados

D-anfetamina L-anfetamina diferentes al apuntar al mismo DAT, simplemente dependiendo de

Figura 11-30 D,L-anfetamina. La anfetamina consta de dos
enantiómeros, D y L; tanto la D,L-anfetamina racémica como la D-
anfetamina están disponibles como opciones terapéuticas.
Tanto la D,L-anfetamina como la D-anfetamina son inhibidores
competitivos de los transportadores de norepinefrina (NET), los
transportadores de dopamina (DAT) y los transportadores de
monoamina vesicular (VMAT). La D-anfetamina tiene mayor potencia
para unirse a DAT que el enantiómero L, mientras que los enantiómeros
D y L son equipotentes para unirse a NET.
lisdexanfetamina
RED
VMAT
CUAL
lisina
D-anfetamina
Figura 11-31 Lisdexanfetamina. La lisdexanfetamina es el
profármaco de la D-anfetamina, ligado al aminoácido lisina. Solo es
centralmente activo como D-anfetamina una vez que se ha escindido en
el estómago en los compuestos activos D-anfetamina más L-lisina libre.
que las redes; las sales mixtas de D- y L-anfetamina tendrán
relativamente más acción sobre los NET que la D anfetamina, pero
en general aún más acción sobre los DAT que sobre los NET (Figura
11-33). Estos mecanismos farmacológicos de acción de los estimulantes
entran en juego particularmente
cómo se concentre en él. Dirigirse a los DAT puede resultar en
acciones terapéuticas inmediatas (en TDAH y somnolencia diurna),
acciones terapéuticas tardías (en depresión), abuso inmediato
(euforia, euforia) y adicción tardía, todo dependiendo de cómo se
active el DAT: qué tan rápido, cuánto tiempo. , y cuánto. Comprender
la neurobiología de los DAT y la dopamina no solo desentrañará
este misterio y resolverá el enigma de las curiosas propiedades de
este sitio, sino que permitirá al prescriptor comprometerse mejor con
este objetivo para obtener los mejores resultados para cualquier
aplicación clínica prevista.
Primero, hemos discutido cómo la monoamina atractiva
transportadores de neurotransmisores conduce a
acciones terapéuticas tardías en la depresión hipotéticamente
vinculadas a eventos moleculares aguas abajo como la producción
de factor neurotrófico (discutido en el Capítulo 6 e ilustrado en la
Figura 6-27 y en el Capítulo 7 y la Figura 7-62). El aumento inmediato
de los niveles de dopamina (a menudo acompañado de un aumento
de los niveles de norepinefrina por el bloqueo simultáneo del NET) no
está relacionado con los efectos antidepresivos. En cambio, los DAT
(y los NET) deben activarse a niveles terapéuticos de forma más o
menos continua, las 24 horas del día, de modo que los niveles
sinápticos de neurotransmisores sean lo suficientemente sólidos y
sostenidos para desencadenar eventos moleculares posteriores
retrasados, que generalmente demoran algunas semanas.
Probablemente, estas acciones terapéuticas pueden estar relacionadas 11
con la mejora de la neurotransmisión dopaminérgica tónica que
teóricamente es deficiente en la depresión.
En segundo lugar, utilizar este mismo DAT puede
producir un inicio inmediato de efectos terapéuticos en el TDAH
y en la somnolencia diurna al alcanzar niveles de ocupación por
encima de un umbral crítico, con una acción terapéutica que finaliza
inmediatamente tan pronto como la ocupación del DAT cae por
debajo de este umbral (Figura 11-34A) . Esta noción de un umbral
para el inicio inmediato de la acción terapéutica y

473
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Mecanismo de acción de la anfetamina:

El Yin y el Yang

3 VMAT

2
3

2
1 = inhibición competitiva
2 = transporte DAT o 3 = transporte VMAT de
anfetamina anfetamina
1

4
4
6
4
4
4 4 5

5 = alta DA abre canal

4 = anfetamina y se derrama 5 6
desplazamiento 6 = alta DA inversa
de dopamina transporta DA fuera

Figura 11-32 Mecanismo de acción de la anfetamina en las neuronas dopaminérgicas (DA). La anfetamina es un inhibidor competitivo
en el transportador de dopamina (DAT), lo que bloquea la unión de DA (1). Esto es diferente a las acciones del metilfenidato en DAT y NET, que
no son competitivos. Además, dado que la anfetamina también es un inhibidor competitivo de VMAT (una propiedad de la que carece el
metilfenidato), en realidad se lleva a la terminal DA a través de DAT (2), donde luego se puede empaquetar en vesículas (3). A niveles altos, la
anfetamina conducirá al desplazamiento de DA desde las vesículas hacia la terminal (4). Además, una vez que se ha alcanzado un umbral crítico de
DA, la DA será expulsada de la terminal a través de dos mecanismos: la apertura de canales para permitir un vertido masivo de DA en la sinapsis (5)
y la inversión de DAT (6). Esta liberación rápida de DA conducirá al efecto eufórico que se experimenta después del consumo de anfetaminas. La
anfetamina tiene estas mismas acciones en las neuronas noradrenérgicas.

la compensación también se ve en otra área de la
psicofarmacología, a saber, para los tratamientos del insomnio
analizados en el capítulo 10 e ilustrados en la figura 10-41A. Aquí
se ilustra una idea similar, con un umbral mínimo para la acción
terapéutica del TDAH, probablemente alrededor del 50-60% de
ocupación DAT (Figura 11-34).
Esta propiedad de la focalización DAT para el TDAH por
encima de un umbral crítico es tan prominente que ha
generado toda una industria de tecnologías en un intento de
capturar la mejor manera de alcanzar, mantener y descender
por debajo del umbral exactamente de la manera deseada. Hay
más de dos docenas de versiones de las dos moléculas
estimulantes metilfenidato y anfetamina ahora disponibles para
uso clínico (Tablas 11-1 a 11-4) y varias más en desarrollo. Cada
versión trata de capturar la administración de fármacos ideal
para la ocupación DAT ideal para un tipo de paciente dado (p.
ej., Figura 11-34B). Eso generalmente toma la forma de superar
rápidamente los niveles de umbral.

474
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Capítulo 11: Trastorno por déficit de atención con hiperactividad y su tratamiento

Cuadro 11-3 Formulaciones de D,L-anfetamina

Formulación Nombres de marca Duración dosificación Aprobación

Tableta de liberación Adderall 4–6 horas Segunda dosis en el A partir de 3 años

inmediata almuerzo

Tableta de liberación Evekeo 6 horas Segunda dosis en el A partir de 3 años

inmediata almuerzo

Liberación prolongada Adzenys XR-ODT 8–12 horas, pico a las Una vez al día por la A partir de 6 años
tabletas de desintegración 5 horas mañana
oral

Liberación prolongada Dyanavel XR 10–12 horas, pico a las 4 Una vez al día por la 6 a 17 años
suspensión oral horas mañana

Liberación prolongada Adderall XR 8–12 horas, pico a las Una vez al día por la A partir de 6 años
cápsula 6–8 horas mañana

Cápsula de liberación Mi dia es hasta las 16 horas Una vez al día por la Mayores de 13 años
prolongada mañana

Suspensión oral de Adzenys ER No publicado Una vez al día por la A partir de 6 años
liberación prolongada mañana

Cuadro 11-4 Formulaciones de D-anfetamina

Formulación Nombres de marca Duración dosificación Aprobación

Tableta de liberación Zenzedi 4–5 horas Segunda dosis en el almuerzo De 3 a 16 años

inmediata

Solución oral de liberación ProCentra (anteriormente 4–6 horas Segunda dosis en el almuerzo De 3 a 16 años
inmediata líquido)

Liberación prolongada dexedrina 6–8 horas Una vez al día por la De 6 a 16 años
cápsula mañana

Cápsula de dimesilato de Vyvanse Hasta 12 h, pico a las 3,5 h Una vez al día por la De 6 a 17 años y adultos
lisdexanfetamina mañana

al despertarse por la mañana, permanecer en este nivel de
ocupación DAT durante el tiempo que sea necesario para un día
productivo, pero estar por debajo de los niveles de umbral a la hora de acostarse. tecnología que sea ideal para todos los pacientes. Por esa razón,
Y para ello con la dosificación una vez al día. Hacer esto demasiado
tarde significa síntomas matutinos (Figura 11-34B); que dure demasiado
poco significa síntomas al final de la tarde y al anochecer (Figura
11-34B); si esto dura demasiado tiempo, significa efectos secundarios al
final de la tarde y al anochecer e insomnio (Figura 11-34C). También
hay un fenómeno de rebote, en el que los niveles séricos vespertinos
descienden demasiado pronto y se produce hiperactividad e insomnio.
Tal como se discutió para las acciones hipnóticas, el objetivo no es
"demasiado caliente" (demasiado largo, demasiado alto, demasiado
rápido), ni "demasiado frío" (demasiado bajo, demasiado corto) sino
"perfecto" (Figura 11-34A) , la solución ideal “Ricitos de oro”, más un
objetivo que una realidad perfectamente ejecutada.
No existe un perfil de administración de estimulantes de "talla
única" que se adapte a todos los pacientes todos los días ni una sola
puede ser prudente buscar entre las muchas opciones disponibles la
que mejor se adapte a un paciente individual (consulte las Tablas 11-1
a 11-4). ¿Quieres que el efecto dure 6 horas o 16 horas? ¿Quieres 11
mayor o menor efecto en las horas de la tarde antes de acostarte? La
mañana puede ser difícil para muchas personas con TDAH, así que,
¿quieres un inicio matutino rápido o incluso despertarte con el
medicamento por encima del umbral? Todos estos son alcanzables
actualmente a partir de formulaciones disponibles (Tablas 11-1 a 11-4).
Diferentes pacientes tienen diferentes respuestas, y el mismo
paciente puede desear diferentes respuestas en diferentes días para
adaptarse a un estilo de vida flexible. Y todo ello por la misteriosa DAT
y su umbral de eficacia terapéutica

475
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Los estimulantes de “dosis lenta” amplifican las señales tónicas de NE y DA

PFC núcleo accumbens

nordeste Y Y
neurona neurona neurona

VMAT2 VMAT2
VMAT2

RED

CUAL
D >> L metilfenidato Y
Y D >> L metilfenidato
nordeste
D = L anfetamina
D > L anfetamina

ÿ2A D1 D1 D2

+ + + +

+ +
+ +

+
+ + +

+ + + +

estimulantes de dosis lenta

OROS - metilfenidato, LA - metilfenidato, XR - D-metilfenidato, metilfenidato transdérmico

Espátulas de D-anfetamina, XR - D, L sales mixtas de anfetamina, profármaco D-anfetamina (lisdexanfetamina)
Figura 11-33 Los estimulantes de dosis lenta amplifican las señales tónicas de norepinefrina (NE) y dopamina (DA). Hipotéticamente, si una droga
tiene potencial de abuso depende de cómo afecta la vía DA. En otras palabras, las propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas de los estimulantes
afectan sus perfiles terapéuticos y de abuso potencial. Las formulaciones de liberación prolongada de estimulantes orales, el parche transdérmico de
metilfenidato y el profármaco lisdexanfetamina se consideran estimulantes de "dosis lenta" y pueden amplificar las señales tónicas de NE y DA, que se supone
que son bajas en el TDAH. Estos agentes bloquean los transportadores de norepinefrina (NET) en la corteza prefrontal y los transportadores de DA (DAT) en el
núcleo accumbens. Hipotéticamente, los estimulantes de "dosis lenta" ocupan NET en la corteza prefrontal (PFC) con un inicio lo suficientemente lento y durante
un tiempo suficiente para mejorar la señalización tónica de NE y DA a través de ÿ2A y D1
receptores postsinápticos, respectivamente, pero no ocupan los DAT con la suficiente rapidez o extensión en el núcleo accumbens para aumentar la
señalización fásica a través de los receptores D2 . Esto último sugiere hipotéticamente un potencial de abuso reducido.

en TDAH (y somnolencia diurna excesiva). Es probable que y Figura 13-7). De hecho, cuanto más rápida y completamente se
estas acciones terapéuticas puedan estar relacionadas con bloqueen las DAT, más reforzante y abusable será una droga. Esto
una mejora juiciosa y controlada de la neurotransmisión de se aplica no solo al metilfenidato, el modafinilo y la anfetamina como
dopamina fásica, junto con un aumento de la neurotransmisión de bloqueadores de DAT, sino también a la metanfetamina y la cocaína
dopamina tónica, que teóricamente pueden ser algo deficientes en que también son bloqueadores de DAT. La ingestión oral puede
el TDAH y la somnolencia. llevar un inhibidor de DAT al cerebro, pero no tan rápido como inhalar
Una última pieza del rompecabezas. ¿Cómo puede el objetivo por vía nasal, ni tan rápido como por vía intravenosa, y ciertamente
DAT que es terapéutico inmediatamente para el TDAH y la no tan rápido como fumar. La dosificación alta, especialmente por
somnolencia y con un retraso para la depresión conducir a un estas otras vías de administración, proporciona un bloqueo completo,
abuso de drogas problemático en lugar de un uso terapéutico? Esto catastrófico y repentino de las DAT. La rápida acumulación de
solo tiene sentido si es consciente de que el DAT funciona de dopamina sináptica (Figura 11-35) no se parece en nada a lo que se
manera muy diferente dependiendo de qué tan rápido, qué tan observa con niveles de ocupación de DAT más graduales, sostenidos
completamente y cuánto tiempo lo active (compare las Figuras y más bajos (Figura 11-33). De hecho, los niveles de dopamina
11-35 , acción pulsátil con la Figura 11-33 , acción sostenida). Es pueden aumentar tanto que los DAT pueden invertirse para
decir, los grados altos y rápidos de ocupación de DAT causan transportar la dopamina fuera de la terminal presináptica para
euforia y conducen al abuso y la adicción (Figura 11-35; consulte también el agregarla
Capítulo 13
al ).

476
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Capítulo 11: Trastorno por déficit de atención con hiperactividad y su tratamiento

rápido Figura 11-34 Niveles de ocupación del transportador de

compensado
Mañana dopamina (DAT) y efectos terapéuticos. Los efectos
comienzo en el tiempo para dormir
terapéuticos del bloqueo de DAT dependen de alcanzar
niveles de ocupación por encima de un umbral terapéutico
crítico, y la acción terapéutica finaliza tan pronto como la
umbral para
ocupación cae por debajo de este umbral. El umbral crítico de
TDAH terapéutico
efecto ocupación del receptor para el inicio de las acciones
droga
terapéuticas en el TDAH es probablemente entre 50% y 60%.
concentración
Tanto el inicio para alcanzar el umbral como la duración del
tiempo por encima del umbral son importantes para la eficacia
y la tolerabilidad. (A) Idealmente, el inicio de lograr la
ocupación terapéutica de DAT sería inmediatamente al
despertar, con niveles mantenidos dentro del umbral crítico
durante todo el día y cayendo por debajo del umbral a la hora
de dormir. (B) El inicio tardío del bloqueo DAT en el umbral
crítico puede provocar síntomas matutinos, mientras que la
duración inadecuada del bloqueo DAT puede causar síntomas
vespertinos. (C) Si el bloqueo de DAT permanece dentro del
umbral crítico durante demasiado tiempo, esto puede provocar
A efectos secundarios nocturnos, en particular, insomnio.
0 24 48 72

horas (tomadas diariamente)

demorado
compensado demasiado pronto; al final de la tarde
Síntomas
matutinos de y síntomas vespertinos

inicio matutino.

umbral para
TDAH terapéutico
droga
efecto

concentración

0 24 48 72

horas (tomadas diariamente)

demasiado compensado; tarde,

insomnio

umbral para
TDAH terapéutico
droga
efecto

11
concentración

0 24 48 72

horas (tomadas diariamente)

477
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Los estimulantes pulsátiles amplifican el tónico

y Señales Fásicas NE y DA
PFC núcleo accumbens
nordeste Y Y
neurona anfetamina neurona neurona anfetamina

RED CUAL

metilfenidato Y
nordeste metilfenidato

ÿ1 ÿ2A ÿ2A ÿ1 D1 D1 D1 D1 D1 D2 D1 D2 D1 D2
+ + ++++ ++
+ + + +
++ ++ ++
++ + ++ ++ ++ ++
++ ++ ++ + +
+ +
+ +
+ ++++ ++ ++
++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
++ + + ++ ++ + +
+ +
+ ++++ ++ ++
++ ++ ++ + + ++ ++ ++ ++
+ + ++ + + ++ ++
+

estimulantes pulsátiles

oral de liberación inmediata, intravenoso, intranasal, fumado, D-anfetamina,

Sales de D,L anfetamina, metilfenidato, D-metilfenidato, cocaína,
metanfetamina
Figura 11-35 Los estimulantes pulsátiles amplifican las señales tónicas y fásicas de norepinefrina (NE) y dopamina (DA). Hipotéticamente,
si una droga tiene potencial de abuso depende de cómo afecta la vía DA. En otras palabras, las propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas
de los estimulantes afectan sus perfiles terapéuticos y de abuso potencial. Los estimulantes orales de liberación inmediata, de manera similar a
los estimulantes intravenosos, fumados o inhalados (que se consideran estimulantes pulsátiles), conducen a un rápido aumento en los niveles de
NE y DA a través del bloqueo de los transportadores de norepinefrina (NET) en la corteza prefrontal (PFC) y los transportadores de DA (DAT) en el
núcleo accumbens. La amplificación rápida de la descarga neuronal fásica de DA en el núcleo accumbens se asocia con euforia y abuso. El
potencial de abuso de las formulaciones de liberación inmediata de metilfenidato y anfetamina puede deberse al aumento de la señalización de DA
tanto fásica como tónica.

liberación masiva de dopamina a partir del bloqueo DAT
repentino, completo y catastrófico (discutido anteriormente en este
capítulo e ilustrado en la figura 11-32, abajo a la derecha).
Por lo tanto, comprender cómo una administración más
suave y prudente de la inhibición de DAT puede ser terapéutica
mientras que el mismo fármaco puede ser desastroso puede
permitir la mejor administración juiciosa de un inhibidor de DAT.
¡Tenga cuidado y no se meta incorrectamente con su DAT!
Misterio resuelto.
Estimulantes de liberación lenta versus de liberación rápida
Ahora que hemos resuelto el misterio de la DAT, muchos sistemas
de administración de fármacos no solo están diseñados para
controlar cuánta inhibición de la DAT hay y cómo
tiempo, sino también qué tan rápido se inhibe el DAT, todo para
maximizar los efectos terapéuticos en el TDAH y minimizar el
abuso y los efectos secundarios (Figura 11-36 y Tablas 11-
1 a 11-4). El objetivo es mejorar la neurotransmisión DA
fásica con administración continua de fármacos de baja a
moderada (Figura 11-36, arriba), tratando de aumentar
principalmente la activación tónica de DA y solo juiciosamente
aumentar la activación fásica de DA, reconociendo que esto
puede estar jugando un poco con fuego. Para no quemarse, como
sucede con la administración pulsátil de fármacos en situaciones
de abuso de drogas (ver Figura 11-36, abajo), para lograr una
mejora prudente y terapéutica de la neurotransmisión tónica y DA
fásica sin aumentos desastrosos en la neurotransmisión DA
fásica, lo que lleva al abuso y

478
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Entrega de fármacos pulsátil frente a lenta/sostenida:
Implicaciones para los estimulantes
droga
concentración
dosis
Y circunstancias, el patrón de disparo de DA será
disparo
A
droga
concentración
dosis dosis dosis
Y
disparo
B
adicción, la entrega sostenida es lo que se quiere. Por lo tanto, las
preparaciones de liberación controlada para estimulantes dan como
resultado niveles del fármaco en estado estacionario, constantes y
que aumentan lentamente (Figuras 11-33, 11-34A; 11-35, arriba). En
esas circunstancias, el patrón de disparo de DA será teóricamente
mayormente tónico, regular y no estará a merced de niveles fluctuantes
de DA. Algunos disparos pulsátiles están bien, especialmente cuando se
trata de reforzar el aprendizaje y la prominencia (Figura 11-10). Sin
embargo, como se ve en las Figuras 11-15 y 11-16, la estimulación con
DA sigue una curva en forma de U invertida, de modo que un exceso de
DA imitará las acciones de DA en situaciones de estrés (Figura 11-14)
y, en dosis mucho más altas, imitar el abuso de drogas (Figura 11-36B).
Por lo tanto, la administración pulsátil de fármacos que causa la liberación
inmediata de DA, a diferencia de las preparaciones de liberación
controlada, podría conducir potencialmente a los efectos placenteros
altamente reforzadores del abuso de drogas, especialmente en dosis
suficientemente altas y una administración suficientemente rápida.
Por este motivo, cada vez se evita más el uso de estimulantes de
liberación inmediata, especialmente en adolescentes y adultos.
Lo que es igualmente importante, los estimulantes de "dosis
lenta", que se muestran en la figura 11-33, optimizan la velocidad, la
cantidad y el tiempo que un estimulante ocupa no solo DAT para uso
terapéutico en el TDAH, sino que también aprovecha la lentitud. ocupación
de dosis de NETs para acciones terapéuticas en TDAH. Mejor uso
farmacológico de estimulantes en
Capítulo 11: Trastorno por déficit de atención con hiperactividad y su tratamiento
Figura 11-36 Administración de fármacos
pulsátil versus lenta y sostenida. La diferencia
entre estimulantes como tratamientos y
estimulantes como drogas de abuso radica
menos en su mecanismo de acción y más en la
vía de administración y la dosis, y por lo tanto el
inicio y la duración del bloqueo del transportador
de dopamina (DAT).
tiempo (A) Cuando se usan estimulantes para tratar
a un paciente, puede ser preferible obtener un
nivel de fármaco en estado estacionario,
constante y de aumento lento. En esas
tónico, regular y no estará a merced de niveles
fluctuantes de DA. (B) Si bien algunos disparos
tiempo pulsátiles pueden ser beneficiosos, especialmente
cuando están involucrados en el refuerzo del
aprendizaje y la prominencia, las dosis más altas
de DA imitarán las acciones de DA en el estrés e
imitarán el abuso de drogas en las dosis más
altas. A diferencia de una administración constante
de DA, la administración pulsátil de DA puede
conducir a los efectos placenteros altamente
tiempo
dosis reforzadores de las drogas de abuso y conducir
al uso compulsivo y la adicción.
tiempo
El TDAH (y la somnolencia) se dirige tanto a los NET como a los
DAT en lugar de aumentar la dosis para obtener predominantemente
efectos DAT, muchos de los cuales no serán deseados. La optimización
para el TDAH significa no solo apuntar a los DAT, sino también a los
NET para ocupar suficientes de estos NET en la corteza prefrontal con
un inicio lo suficientemente lento y una duración de acción lo
suficientemente larga para mejorar la señalización tónica de NE allí a
través de los receptores ÿ2A (consulte la discusión en el Capítulo 7 ). y la
Figura 7-33 para ver cómo la inhibición de NET conduce a una acción de
NE mejorada). La inhibición de NET también puede aumentar la
señalización tónica de DA en la corteza prefrontal a través de los
receptores D1 , como se explica en el capítulo 7 y se ilustra en la figura 7-33.
Esto permite buenos efectos terapéuticos en el TDAH mientras se
ocupa cuidadosamente un número menor de dianas DAT misteriosas,
especialmente en el núcleo accumbens, para no aumentar la señalización
fásica allí a través de los receptores D2 (Figuras 11-35 y 11-36).
11
En resumen, parece que los pacientes con TDAH tienen su
mejora terapéutica mediante estimulantes a merced de la rapidez,
la cantidad y el tiempo que ocupan los estimulantes NET y DAT.
Cuando esto se hace de manera ideal con niveles de bloqueo del
transportador de inicio lento, robustos pero subsaturados, junto con
una acción de larga duración antes de disminuir y desaparecer, el
paciente idealmente se beneficia con síntomas de TDAH mejorados,
horas de alivio y sin euforia. (Figuras 11-34 y 11-36).
479
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Tratamiento noradrenérgico del TDAH
atomoxetina
La atomoxetina (fig. 11-37) es un inhibidor selectivo de la recaptación de
norepinefrina (NRI). A veces llamados inhibidores de NET, los NRI
selectivos tienen propiedades antidepresivas conocidas (discutidas en el
Capítulo 7). En términos de su mecanismo de acción terapéutica en el
TDAH, es el mismo que se acaba de analizar para los estimulantes que
actúan en los NET aquí en el Capítulo 11, y como se analizó previamente
para los medicamentos utilizados para tratar la depresión en el Capítulo 7
y se ilustra en la Figura 7-33. El bloqueo de NET en la corteza prefrontal
aumenta
Comparación de las acciones moleculares de
Atomoxetina y Bupropion
tanto DA como NE en la corteza prefrontal (Figura 11-38) y es por eso
que se cree que los inhibidores de NET funcionan en el TDAH.
Sin embargo, dado que hay pocas neuronas NE y NET en el núcleo
accumbens, la inhibición de NET no conduce a un aumento de NE o
DA allí (Figura 11-38) y es por eso que se cree que los inhibidores de
NET no tienen efectos de refuerzo, abuso o adicción. potencial.
El bupropión es un NRI débil y también un inhibidor DAT
débil conocido como inhibidor de la recaptación de norepinefrina-dopamina
(NDRI), y se analizó anteriormente como tratamiento para la depresión en
el Capítulo 7 y se ilustró en las Figuras 7-34 a 7-36; véase también la
figura 11-37).
Varios antidepresivos tricíclicos (TCA) tienen acciones NRI notables,
como la desipramina y la nortriptilina. Todos estos agentes con propiedades
NRI se han utilizado en el tratamiento del TDAH, con éxito variable, pero
solo la atomoxetina está bien investigada y aprobada para este uso en
niños y adultos.

CUAL
Acciones hipotéticas de la atomoxetina en pacientes con TDAH

NDRI con estados de estrés y comorbilidad, presumiblemente relacionados

RED
con la liberación excesiva y fásica de DA y NE, se muestran
conceptualmente al comparar los estados no tratados en las Figuras 11-11
y 11-12 con los cambios que teóricamente siguen al tratamiento crónico
con atomoxetina en la Figura 11-39. Es decir, el TDAH relacionado con
condiciones asociadas con estrés crónico y comorbilidades es causado
nordeste Y
neurona neurona teóricamente por circuitos NE y DA demasiado activos en la corteza
prefrontal, lo que resulta en un exceso de actividad fásica de NE y DA
(Figura 11-13). Cuando se produce una inhibición de NET de inicio lento,
larga duración y esencialmente perpetua en la corteza prefrontal debido a
la atomoxetina, esto teóricamente restaura la señalización tónica
postsináptica D1 y ÿ2A-adrenérgica, regula a la baja las acciones fásicas
de NE y DA, y desensibiliza los receptores postsinápticos de NE y DA
(Figura 11). -39). La posible consecuencia de esto es reducir el estrés a
medida que se mejoran los síntomas del TDAH. Si es así, la disminución
de los síntomas del TDAH podría ir acompañada de una disminución de la
ansiedad, la depresión y el consumo excesivo de alcohol.

A diferencia del uso de estimulantes, donde las acciones terapéuticas

están a merced de los niveles de fármaco en plasma y NET/
NRI
Las ocupaciones de DAT, las acciones de las acciones de NRI a largo
RED
plazo brindan un alivio de los síntomas de 24 horas, de la misma manera
que lo hacen los ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de
Figura 11-37 Comparación de las acciones moleculares de atomoxetina y
bupropión. La atomoxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina) y los IRSN (inhibidores de la recaptación de serotonina y
norepinefrina (NRI, por sus siglas en inglés), mientras que el bupropión es una norepinefrina.norepinefrina) para el tratamiento de la depresión y la ansiedad. Los NRI
inhibidor de la recaptación de dopamina (NDRI). Ambos agentes bloquean
los transportadores de norepinefrina (NET) en la corteza prefrontal, lo que selectivos generalmente tienen tamaños de efecto más pequeños para
conduce a un aumento tanto de la norepinefrina (NE) como de la dopamina reducir los síntomas del TDAH que los estimulantes en ensayos a corto
(DA) allí (porque los NET también transportan dopamina).
plazo, especialmente en pacientes sin comorbilidad. Sin embargo, los
Los NDRI también bloquean los transportadores de dopamina (DAT), que
no están presentes en la corteza prefrontal pero sí en el núcleo accumbens. NRI no son necesariamente inferiores en pacientes con TDAH que

480
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Figura 11-38 Atomoxetina en el

Atomoxetina en TDAH con Débil TDAH con señales prefrontales
Señales prefrontales NE y DA débiles de norepinefrina (NE) y
dopamina (DA). A través de su bloqueo
núcleo accumbens - sin acción de los transportadores de norepinefrina
la corteza prefrontal (NET), la atomoxetina hace que los niveles
nordeste Y Y
neurona neurona neurona
de NE y DA aumenten en la corteza
prefrontal, donde la inactivación de estos
dos neurotransmisores se debe en gran
VMAT2 VMAT2 VMAT2 parte a los NET (a la izquierda). Al mismo
tiempo, la falta relativa de NET en el núcleo
accumbens evita que la atomoxetina
RED aumente los niveles de NE o DA en esa
área del cerebro, lo que reduce el riesgo de
atomoxetina
CUAL abuso (a la derecha). Se esperaría que otros
Y Y
nordeste inhibidores de NET tuvieran los mismos efectos.

ÿ2A D1 D1 D2

+ + +
+
+
+
+
+
+

inhibidores de NET

atomoxetina (NRI), reboxetina (NRI), bupropión (NDRI), venlafaxina (SNRI),

duloxetina (SNRI), desvenlafaxina (SNRI), milnacipran (SNRI),
desipramina (TCA), nortriptilina (TCA)

Tratamiento crónico con atomoxetina en el TDAH no han sido tratados previamente con estimulantes, ni en pacientes

con excesivas señales prefrontales NE y DA con TDAH que hayan sido tratados a largo plazo (más de 8-11
semanas). En realidad, los NRI pueden preferirse a los estimulantes
la corteza prefrontal en pacientes con comorbilidades complejas, efectos secundarios
señales NE y DA excesivas
o falta de respuesta a los estimulantes.
estrés estrés

Sustancia para la ansiedad del TDAH

abuso
Agonistas alfa-2A-adrenérgicos
Los receptores de norepinefrina se analizan en el Capítulo 6.
tratamiento crónico con atomoxetina
e ilustrado en las Figuras 6-14 a 6-16. Existen numerosos
nordeste Y subtipos de receptores ÿ-adrenérgicos, desde los autorreceptores
neurona neurona
presinápticos, generalmente del subtipo ÿ2A (Figura 6-14) hasta
los postsinápticos ÿ2A, ÿ2B, ÿ2C y ÿ1 .
VMAT2
VMAT2 subtipos ÿ1A, ÿ1B y ÿ1D (Figuras 6-14 a 6-16).
Los receptores alfa-2A están ampliamente distribuidos por todo el
RED
sistema nervioso central, con altos niveles en la corteza y el locus
atomoxetina
Y
coeruleus. Se cree que estos receptores son los principales
nordeste

mediadores de los efectos de la NE en la corteza prefrontal,

regulando los síntomas de falta de atención, hiperactividad e
ÿ2A D1 impulsividad en el TDAH. Los receptores alfa-2B están en altas
+ +
concentraciones en el tálamo y pueden ser importantes en la
11
+
+ mediación de las acciones sedantes de la NE, mientras que los
+
+
receptores ÿ2C son más densos en el cuerpo estriado. Los
+
+
receptores alfa-1 generalmente tienen acciones opuestas a los

RESPUESTA receptores ÿ2 , predominando los mecanismos ÿ2 cuando la

liberación de NE es baja o moderada (es decir, para atención
Figura 11-39 Tratamiento crónico con atomoxetina en TDAH
con señales excesivas. El TDAH vinculado a condiciones que normal), pero predominando los mecanismos ÿ1 en las sinapsis de
están asociadas con el estrés crónico y las comorbilidades teóricamente
NE cuando la liberación de NE es alta (p. ej., asociada con el
es causado por circuitos NE y DA demasiado activos. El bloqueo
continuo de los NET podría restaurar la señalización adrenérgica estrés ). y comorbilidad) y contribuyendo al deterioro cognitivo. Por
postsináptica D1 y ÿ2A tónica , regular a la baja las acciones fásicas de lo tanto, los NRI selectivos en dosis bajas primero aumentarán la actividad en ÿ2A
NE y DA y desensibilizar los receptores postsinápticos de NE y DA.

481
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
receptores postsinápticos para mejorar el rendimiento cognitivo, pero
en dosis altas puede inundar la sinapsis con demasiado NE y causar
sedación, deterioro cognitivo o ambos. Los pacientes con estas
respuestas a los NRI selectivos pueden beneficiarse al reducir la
dosis. Los receptores alfa-2-adrenérgicos están presentes en altas
concentraciones en la corteza prefrontal, pero solo en bajas
concentraciones en el núcleo accumbens.
Hay dos agonistas de acción directa para los receptores ÿ2
utilizado para tratar ADHD, guanfacina (Figura 11-40) y
clonidina (Figura 11-41). La guanfacina es relativamente más
selectiva para los receptores ÿ2A (figura 11-40). Se ha
formulado en un producto de liberación controlada, guanfacina
ER, que permite la administración una vez al día y efectos
secundarios de dosis máxima más bajos que la guanfacina de
liberación inmediata. Solo la versión de liberación controlada de
guanfacina está aprobada para el tratamiento del TDAH. La clonidina
es un agonista relativamente no selectivo de los receptores ÿ2 , con
acciones sobre los receptores ÿ2A, ÿ2B y ÿ2C (fig. 11-41). Además,
la clonidina tiene acciones sobre los receptores de imidazolina, que
se cree que son responsables de algunas de las acciones sedantes
e hipotensoras de la clonidina (fig. 11-41). Aunque las acciones de la
clonidina en los receptores ÿ2A muestran un potencial terapéutico
para el TDAH, sus acciones en otros receptores pueden aumentar
los efectos secundarios. La clonidina está aprobada para el
tratamiento de la hipertensión, pero solo la versión de liberación
controlada de la clonidina está aprobada para el tratamiento de
guanfacina
ÿ2A
Figura 11-40 Guanfacina. La guanfacina es un ÿ2A selectivo
agonista de receptores Específicamente, la guanfacina es de 15 a 60 veces
más selectiva para los receptores ÿ2A que para los receptores ÿ2B y ÿ2C .
482
TDAH. Tanto la clonidina como la guanfacina, especialmente en
las formulaciones de liberación controlada, se usan "fuera de
etiqueta" para el tratamiento del trastorno de conducta, el trastorno
de oposición desafiante y el síndrome de Tourette. A diferencia de
la clonidina, la guanfacina es 15 a 60 veces más selectiva para los
receptores ÿ2A que para los receptores ÿ2B y ÿ2C . Además, la
guanfacina es 10 veces más débil que la clonidina para inducir la
sedación y reducir la presión arterial, pero es 25 veces más potente
para mejorar la función cortical prefrontal. Los beneficios terapéuticos
tanto de la clonidina como de la guanfacina están hipotéticamente
relacionados con los efectos directos sobre los receptores
postsinápticos en la corteza prefrontal, que conducen al fortalecimiento
de las entradas de la red y a mejoras conductuales, como se ve en
las figuras 11-42 y 11-43.
¿Quiénes son los mejores candidatos para la monoterapia
con un agonista ÿ2 ? Hipotéticamente, los síntomas del TDAH
podrían ser causados en algunos pacientes por niveles bajos de
NE en la corteza prefrontal, sin alteraciones adicionales en la
neurotransmisión DA (Figura 11-43A). Esto daría lugar a señales
codificadas que se perderían en el ruido de fondo, lo que podría
verse conductualmente como hiperactividad, impulsividad y falta de
atención (Figura 11-43A). En este caso, el tratamiento con un
agonista ÿ2A selectivo conduciría a un aumento de la señal a través
de la estimulación directa de
clonidina
a 2A a 2B
a 2C
imidazolina
Figura 11-41 Clonidina. La clonidina es un agonista del receptor ÿ2 .
No es selectivo y, por lo tanto, se une a los receptores ÿ2A, ÿ2B y ÿ2C .
La clonidina también se une a los receptores de imidazolina, lo que contribuye a
sus efectos sedantes e hipotensores.
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Capítulo 11: Trastorno por déficit de atención con hiperactividad y su tratamiento

El mecanismo de acción de la clonidina y la guanfacina Figura 11-42 Mecanismo de acción de la

clonidina y la guanfacina. Los receptores alfa
y cómo afectan a los tres receptores alfa-2 2-adrenérgicos están presentes en altas
concentraciones en la corteza prefrontal, pero solo
en bajas concentraciones en el núcleo accumbens.
la corteza prefrontal
Existen
nordeste Y tres tipos de receptores ÿ2 : ÿ2A, ÿ2B y ÿ2C. El
neurona neurona subtipo más prevalente en la corteza prefrontal es el
receptor ÿ2A .
Los receptores alfa-2B se encuentran principalmente
en el tálamo y están asociados con
sedación efectos sedantes. Los receptores alfa-2C están
ÿ2B ubicados en el locus coeruleus, con pocos en la
hipotensión
RED
sedación corteza prefrontal. Además de estar asociados con
ÿ2C efectos hipotensores, también tienen acciones
sedantes.
Y
En el TDAH, la clonidina y la guanfacina, al estimular
clonidina guanfacina los receptores postsinápticos, pueden aumentar la
señalización de NE a niveles normales.
La falta de acción en los receptores DA
ÿ2A ÿ2A D1 D2
postsinápticos es paralela a su falta de potencial
sedación + + + de abuso.

hipotensión imidazolina
receptor +
+
+

Efectos de un agonista alfa-2A en el TDAH Figura 11-43 Efectos de un ÿ2A

agonista en el TDAH. (A) Los síntomas del TDAH
hipotéticamente podrían deberse a niveles bajos
TDAH: señales hipotéticamente bajas de norepinefrina (NE) en la corteza prefrontal
Debido a NE bajo (PFC), sin alteraciones adicionales en la
neurotransmisión de dopamina (DA).

Las señales codificadas resultantes pueden

manifestarse como hiperactividad, impulsividad y
falta de atención. (B) El tratamiento con un
agonista ÿ2A selectivo conduciría a un aumento
VMPFC
de la señal a través de la estimulación directa de
los receptores postsinápticos, lo que daría como
resultado una mayor capacidad para quedarse quieto y concentrarse.
ruido señal concentración NE concentración de DA
VMPFC: corteza prefrontal ventromedial.

NE bajo - señal reducida

siéntate quieto DA optimizado - ruido reducido
hiperactividad comportarse
impulsividad
presta atención
inatención
A

Tratamiento con agonista alfa-2A

11
VMPFC

ruido señal
concentración NE concentración de DA

hiperactividad
siéntate quieto

comportarse
NE optimizado - señal mejorada
impulsividad DA optimizado - ruido reducido
presta atención
inatención

483
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

receptores postsinápticos, y esto se traduciría en que el paciente sea
capaz de concentrarse, sentarse quieto y comportarse adecuadamente
(Figura 11-43B). Actualmente no hay forma de identificar a estos pacientes
por adelantado, aparte de un ensayo empírico de guanfacina ER.
Los pacientes que padecen TDAH y síntomas de oposición
pueden ser discutidores, desobedientes, agresivos y exhibir rabietas
(Figuras 11-8 y 11-44A).
Estos comportamientos están hipotéticamente vinculados a niveles
muy bajos de NE y niveles bajos de DA en la región ventromedial.
corteza prefrontal (VMPFC), lo que conduce a una señal muy
reducida y un aumento del ruido (Figura 11-44A).
Si bien el tratamiento con un estimulante mejorará la situación al
Potenciar un estimulante con un agonista ÿ2A (Figura 11-44C)
hipotéticamente podría resolver el problema al optimizar los niveles
de NE, mejorando así la señal, en presencia de una salida de DA ya
optimizada.
Desde el punto de vista del comportamiento, esto podría dar como
resultado hipotéticamente que un paciente coopere y se comporte de
manera apropiada. Guanfacine ER ha sido aprobado como un agente
potenciador para pacientes que no responden adecuadamente a los
estimulantes y puede ser especialmente útil en pacientes con síntomas
de oposición.
Tratamientos futuros para el TDAH
Hay nuevas tecnologías en constante evolución para la

reducir el ruido, no resolverá ninguna deficiencia hipotética fuerte administración de fármacos de anfetamina y metilfenidato y más de ellas

de NE (Figura 11- están en desarrollo, en parte porque permiten personalizar la duración de

44B), por lo tanto solo mejora parcialmente el comportamiento. la terapia deseada.

Figura 11-44 Cómo tratar el TDAH y los

Cómo tratar el TDAH y los síntomas de oposición síntomas de oposición. Los comportamientos
argumentativos, desobedientes y agresivos
TDAH y síntomas de oposición: se observan a menudo en pacientes que
padecen TDAH y síntomas de oposición. (A)
Señales hipotéticamente muy bajas en VMPFC En teoría, estos comportamientos podrían
deberse a niveles muy bajos de norepinefrina
VMPFC (NE) y niveles bajos de dopamina (DA) en
la corteza prefrontal ventromedial (VMPFC),
lo que lleva a una señal muy reducida y un
ruido señal aumento del ruido. (B) Si bien el tratamiento
con un estimulante puede reducir el ruido,
concentración NE concentración de DA no resolverá las fuertes deficiencias de NE,
comportarse por lo tanto, solo mejorará parcialmente el
berrinche
discutidor cooperar NE muy bajo - señal muy reducida comportamiento. (C) El aumento de un
desobediente DA bajo - ruido aumentado estimulante con un agonista ÿ2A podría
A agresivo optimizar los niveles de NE, mejorando así
la señal en presencia de una salida de DA
ya optimizada.
Tratamiento: Estimulante
VMPFC

ruido señal

concentración NE concentración de DA
comportarse
berrinche
discutidor cooperar NE aún bajo - señal aún reducida
desobediente
DA optimizado - ruido reducido
agresivo
B

Tratamiento: Aumento
Estimulante con agonista alfa-2A
VMPFC

ruido señal

concentración NE concentración de DA
comportarse
berrinche
discutidor cooperar NE optimizado - señal aumentada
desobediente
DA optimizado - ruido reducido
agresivo
C

484
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Viloxazina ER
5HT2B
RED
5HT2C
Figura 11-45 Viloxazina ER. La viloxazina es un inhibidor del
transportador de norepinefrina (NET) y también tiene acciones en los
receptores de serotonina 2B (5HT2B) y 5HT2C . Una formulación de
liberación controlada se encuentra en etapa avanzada de desarrollo clínico para el TDAH.
acción, y en parte porque son patentables y comercializables. Un
aspecto más nuevo de las formulaciones de liberación controlada es la
posibilidad de fabricarlas en una matriz que resista los intentos de
pulverizarse para inhalar, inhalar, fumar o inyectar.
Un NRI selectivo llamado viloxazina (Figura 11-45), una vez
comercializado en el extranjero para el tratamiento de la depresión
pero nunca comercializado en los EE. UU., ha sido reutilizado en una
formulación de liberación controlada para su uso en el TDAH, y ahora
se encuentra en la última etapa de desarrollo clínico. para el TDAH.
Capítulo 11: Trastorno por déficit de atención con hiperactividad y su tratamiento
El inhibidor de DAT mazindol, una vez aprobado para la
supresión del apetito, está en prueba y también es un triple (5HT–
NO – SÍ) inhibidor de la recaptación centanafadina.
RESUMEN
El TDAH tiene síntomas centrales de falta de atención, impulsividad e
hiperactividad, vinculados teóricamente a circuitos neuronales defectuosos
específicos en la corteza prefrontal. El TDAH también se puede
conceptualizar como un trastorno de desregulación de la norepinefrina y
la dopamina en la corteza prefrontal, incluidos algunos pacientes con
deficiencia de norepinefrina y dopamina y otros con exceso de
norepinefrina y dopamina. En teoría, los tratamientos devuelven a los
pacientes la eficiencia normal del procesamiento de la información en los
circuitos prefrontales. Existen diferencias entre niños y adultos con TDAH,
y existen consideraciones especiales sobre cómo tratar a estas dos
poblaciones. Los mecanismos de acción, tanto en términos de
farmacodinámica como de farmacocinética, para los tratamientos
estimulantes del TDAH se discuten en detalle. El objetivo es amplificar
las acciones tónicas, pero no fásicas, de la norepinefrina y la dopamina
en el TDAH mediante el control de la tasa de administración del fármaco
estimulante, el grado de ocupación del transportador y la duración de la
ocupación del transportador. Se discuten los mecanismos teóricos de
acción de los inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina
como la atomoxetina y sus posibles ventajas en adultos con estrés
crónico y comorbilidades. También se presentan las acciones de los
agonistas adrenérgicos ÿ2A .
11
485
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Demencia: Causas,
Tratamientos sintomáticos,
y el Neurotransmisor 12
Red Acetilcolina
Demencia: diagnóstico y causas 487
¿Qué es la demencia? 487
¿Qué es el deterioro cognitivo leve (DCL)? 487
Cuatro causas principales de demencia 488
Búsqueda de terapias modificadoras de la enfermedad
dirigidas a Aÿ en la enfermedad de Alzheimer 496
La hipótesis de la cascada amiloide 496
Estado actual de la hipótesis de la cascada amiloide y
tratamientos dirigidos a Aÿ 499
Diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer antes de que sea
demasiado tarde 499
Etapa presintomática 1 499
MCI Etapa 2 500
Demencia Etapa 3 502
Descripción general de los tratamientos sintomáticos para
demencia 503
Dirigirse a la acetilcolina para los sintomáticos
Tratamiento de la memoria y la cognición en el Alzheimer
Enfermedad 505
Acetilcolina: Síntesis, Metabolismo, Receptores y
Caminos 505
Tratamiento sintomático de la memoria y
Cognición en la enfermedad de Alzheimer por inhibición
Acetilcolinesterasa 509
Este capítulo proporcionará una breve descripción de las diversas
causas de demencia y sus patologías, incluidos los criterios
diagnósticos más recientes, y cómo los biomarcadores comienzan a
integrarse en la práctica clínica, especialmente para la enfermedad de
Alzheimer (EA). Las descripciones clínicas y patológicas completas y los
criterios formales sobre cómo diagnosticar las numerosas demencias
conocidas deben obtenerse consultando fuentes de referencia estándar.
La discusión aquí enfatizará cómo varios mecanismos patológicos en
diferentes demencias interrumpen los circuitos cerebrales y sus
neurotransmisores. También mostraremos cómo la interrupción de estos
circuitos cerebrales está relacionada con varios síntomas de demencia,
y cómo las drogas dirigidas a estos circuitos cerebrales y sus
neurotransmisores conducen a una mejoría sintomática, enfatizando la
memoria, la psicosis y la agitación. El objetivo de este capítulo es
familiarizar a los
486
Orientación del glutamato para el tratamiento sintomático de
la memoria y la cognición en la enfermedad de Alzheimer 515
Memantina 516
Abordar los síntomas conductuales de la demencia 521
Definición de agitación y psicosis en el Alzheimer
Enfermedad 521
Tratamiento farmacológico de la psicosis y la agitación en la
demencia 523
Orientación de la serotonina para el tratamiento sintomático de
la psicosis relacionada con la demencia 524
Redes Neuronales de Agitación en el Alzheimer
Enfermedad 528
Apuntando a los neurotransmisores multimodales
(Norepinefrina, Serotonina y Dopamina) para el
Tratamiento sintomático de la agitación en el Alzheimer
Enfermedad 530
Orientación del glutamato para el tratamiento sintomático de la
agitación en la enfermedad de Alzheimer 533
Tratamiento de la depresión en la demencia 534
Afecto pseudobulbar (risa patológica y
llorando) 535
Apatía 536
Otros tratamientos para los síntomas conductuales de
demencia 537
Resumen 537
lector con ideas sobre los aspectos clínicos y biológicos de la demencia
y su manejo actual con varios medicamentos aprobados, así como
nuevos agentes en el horizonte.
Aunque se han desvanecido las esperanzas en el desarrollo temprano
de tratamientos modificadores de la enfermedad que podrían retardar,
detener o revertir los procesos patológicos subyacentes a la demencia,
varios tratamientos nuevos mejoran los síntomas conductuales de la
demencia, como la psicosis y la agitación, que se están volviendo más
problemáticos a medida que aumenta el número de pacientes. los
pacientes con demencia explota. Por lo tanto, el énfasis aquí está en
la base biológica de los síntomas de la demencia y de su alivio por
agentes psicofarmacológicos, así como el mecanismo de acción de los
fármacos que tratan estos síntomas.
Para detalles de dosis, efectos secundarios, interacciones
medicamentosas y otros temas relevantes para la prescripción
de estos medicamentos en la práctica clínica, el lector debe consultar
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Capítulo 12: Demencia: causas, tratamientos sintomáticos y la red de neurotransmisores Acetilcolina
manuales estándar de medicamentos (como la
Psicofarmacología esencial de Stahl: la Guía del prescriptor).
DEMENCIA: DIAGNÓSTICO Y
CAUSAS
¿Qué es la demencia?
El término "demencia" describe síntomas cognitivos
y neuropsiquiátricos lo suficientemente graves como para
interferir con la capacidad de realizar las actividades habituales,
lo que provoca una disminución definitiva de los niveles previos de
funcionamiento (cuadro 12-1). Estos síntomas incluyen disfunción
cognitiva, pérdida de memoria, deterioro del razonamiento,
deterioro visual espacial, problemas de lenguaje y comunicación y
síntomas conductuales como psicosis y agitación (Tabla 12-1).
¿Qué es el deterioro cognitivo leve (DCL)?
El deterioro cognitivo leve (MCI) a menudo se confunde
con la demencia y suele ser un precursor de la demencia, pero
el MCI en sí no es demencia (Figura 12-1 y Tabla 12-2).
Defecto cognitivo leve
15-20% de
personas mayores de 65 años
tener DCL
JUNIO
El 35% de las
3 años
personas con MCI desarrollan AD
En cambio, MCI representa solo un deterioro cognitivo leve
que (todavía) no afecta significativamente la capacidad
para realizar actividades de la vida diaria. No todos los
pacientes con DCL desarrollarán demencia. De hecho, existe
un gran debate sobre qué es MCI versus “envejecimiento normal”.
Cuadro 12-1 Diagnóstico de demencia por todas las causas
Demencia por todas las causas
•Síntomas cognitivos/neuropsiquiátricos que
interfieren con la capacidad para realizar las actividades habituales
• Disminución de los niveles anteriores de funcionamiento
•No atribuible a delirio o a un trastorno psiquiátrico mayor
trastorno
•Deterioro cognitivo diagnosticado a través de
prueba neuropsicológica o informante del paciente
•El deterioro cognitivo implica dos de los siguientes:
o Deterioro de la capacidad para adquirir/retener nueva información
o Deterioro del razonamiento
o Deterioro visuoespacial
o Cambios en la personalidad o el comportamiento
Figura 12-1 Deterioro cognitivo leve (DCL). Muchos
adultos mayores tienen quejas subjetivas de memoria.
Un subconjunto de esos adultos tiene un deterioro
cognitivo leve (MCI, por sus siglas en inglés), que denota
la presencia de un deterioro cognitivo leve que no afecta
significativamente la capacidad para realizar las
actividades de la vida diaria y no alcanza el umbral para
la demencia. Aunque el DCL es evidente en las primeras
etapas prodrómicas de la enfermedad de Alzheimer (EA),
no todos los pacientes con DCL desarrollarán AD. De
hecho, muchas personas con deterioro cognitivo pueden
tener un trastorno psiquiátrico (p. ej., depresión) o un
trastorno del sueño. Dentro de los 3 años, aproximadamente
el 35% de las personas con MCI desarrollan AD.
12
487
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Con suerte, el estudio de biomarcadores y neuroimagen podrá de MCI debe perseguirse enérgicamente, diagnosticarse correctamente
resolver esto en el futuro. Desde una perspectiva puramente y tratarse siempre que sea posible.
clínica, más de la mitad de los residentes mayores que viven en la
comunidad tienen cuatro quejas subjetivas de memoria (SMC, por Cuatro causas principales de demencia

sus siglas en inglés) comunes. En comparación con su funcionamiento Más de 35 millones de personas en todo el mundo tienen algún

de hace 5 o 10 años, experimentan una capacidad disminuida (1)
para recordar nombres, (2) para encontrar la palabra correcta, (3)
para recordar dónde se encuentran los objetos y (4) para concentrarse.
Cuando tales quejas ocurren en ausencia de demencia manifiesta,
depresión, trastorno de ansiedad, sueño/
trastorno de la vigilia, trastorno del dolor o TDAH (trastorno por
déficit de atención con hiperactividad), muchos expertos los
denominan DCL. Otros reservan el término MCI solo para aquellos
en las primeras etapas de AD ("predemencia AD", "DCL debido a
AD" o "AD prodrómica"), pero en este momento no es posible
tipo de demencia y este número está creciendo rápidamente. Hay
numerosas causas de demencia con muchos orígenes patológicos
diferentes, pero todas tienen características clínicas superpuestas
y distintivas (cuadro 12-2) y hallazgos de neuroimagen (cuadro
12-3). Las cuatro causas principales son la EA, la demencia
vascular, las demencias con cuerpos de Lewy (LBD) y la demencia
frontotemporal (FTD) (cuadro 12-2 ).
y Tabla 12-3).
Enfermedad de Alzheimer (EA)

determinar aquellos con SMC que están destinados para progresar
a AD y los que no. Por lo tanto, MCI tiende a usarse como un
término general que abarca todas las causas de quejas subjetivas
de memoria. Se están haciendo intentos para usar biomarcadores
para distinguir a aquellos con envejecimiento normal de aquellos
con condiciones reversibles como depresión, de aquellos destinados
a progresar a EA u otra demencia. Solo por motivos clínicos y sin
biomarcadores, los estudios muestran que entre el 6 % y el 15 % de
los pacientes con deterioro cognitivo leve se convierten en un
diagnóstico de demencia cada año; después de 5 años,
aproximadamente la mitad cumple los criterios de demencia;
después de 10 años o de la autopsia, hasta el 80% demostrará
tener DA. Por lo tanto, DCL no siempre es un pródromo de demencia,
pero a menudo lo es. Causas reversibles y tratables
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de
demencia y posiblemente el trastorno relacionado con la edad más
devastador, con profundas consecuencias para los pacientes, los
familiares, los cuidadores y la economía. Se estima que 5.4 millones
de estadounidenses actualmente tienen EA y, en ausencia de
cualquier tratamiento modificador de la enfermedad, los casos se
duplicarán con creces a 14 millones para 2050. Las tres características
patológicas de EA que se observan en el cerebro en la autopsia son:
(1) amiloide- beta (Aÿ), agregados en placas; (2) marañas
neurofibrilares compuestas de proteína tau hiperfosforilada; y (3)
pérdida sustancial de células neuronales (Figura 12-2). La pérdida de
neuronas suele ser tan profunda que puede verse a simple vista en el
examen post mortem del cerebro (Figura 12-3).

Cuadro 12-2 Diagnóstico diferencial: presentación clínica

Deterioro cognitivo enfermedad de Alzheimer Demencia vascular Demencias con cuerpos Degeneración
leve (DCL) (ANUNCIO) de Lewy (DCL) frontotemporal (FTD)

Reducción de la Pérdida de la Deterioro de la abstracción, alucinaciones visuales Cambios

velocidad de memoria a corto plazo la flexibilidad mental, la Parkinsonismo progresivos de
procesamiento mental y reacción de elección.
Deterioro de la función velocidad de procesamiento espontáneo comportamiento y
veces ejecutiva y la memoria de trabajo Fluctuaciones cognitivas personalidad que deterioran
Olvido Dificultad con las La memoria verbal se Los déficits visoespaciales, de la conducta social (apatía,
benigno que es leve, actividades de la vida conserva mejor. atención y de funciones desinhibición, etc.)
inconsistente y no diaria Deterioro cognitivo ejecutivas son peores Trastorno del
asociado con funcional Desorientación más lento El deterioro de la memoria no lenguaje
temporal y espacial La demencia se produce es tan grave Memoria episódica
discapacidad Deterioro del dentro de varios meses de un Presentación más posiblemente conservada
lenguaje, accidente cerebrovascular temprana de psicosis y
cambios de cambios de personalidad.
personalidad. Movimiento rápido de ojos
(REM) trastornos
del sueño

488
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Capítulo 12: Demencia: causas, tratamientos sintomáticos y la red de neurotransmisores Acetilcolina

Cuadro 12-3 Diagnóstico diferencial: imágenes neurales

Enfermedad Demencia vascular Demencias Degeneración

de Alzheimer (EA) con cuerpos de Lewy (DCL) frontotemporal (FTD)

resonancia magnética
Atrofia del lóbulo Atrofia del lóbulo temporal medial; Atrofia del lóbulo temporal Atrofia del lóbulo
temporal medial anomalías de la sustancia blanca medial temporal medial

FDG PET cortezas temporo-parietales Redes fronto-subcorticales Cortezas parieto-occipital y Cortezas

temporo-parietal frontotemporales

Figura 12-2 Patología de la

Patología de la enfermedad de Alzheimer enfermedad de Alzheimer. Dos de las principales
características patológicas observadas en el
cerebro con enfermedad de Alzheimer en la autopsia
son placas compuestas de Aÿ y ovillos neurofibrilares
compuestos de proteína tau hiperfosforilada.

placa

enredo

Figura 12-3 Patología de la

Patología de la enfermedad de Alzheimer : enfermedad de Alzheimer: muerte neuronal.
muerte neuronal El tercer sello patológico principal observado
en el cerebro con enfermedad de Alzheimer
Cerebro sano AD cerebro (EA) en la autopsia es la pérdida de células
neuronales; a menudo es tan profundo que se
puede ver a simple vista en un examen post-mortem.
La pérdida de neuronas ocurre en regiones
límbicas y corticales y afecta profundamente a
las neuronas colinérgicas, aunque también se
ven afectados otros sistemas de
neurotransmisores.

12

489
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

ANIMAL DOMÉSTICO FDG

decreciente
glucosa
metabolismo

normal ICM enfermedad de Alzheimer

Figura 12-4 PET FDG. En cerebros vivos, la pérdida neuronal en la enfermedad de Alzheimer se puede detectar mediante tomografía por emisión de positrones (FDG
PET) con 18F-2-fluoro-2-desoxi-D-glucosa, que mide el metabolismo de la glucosa en el cerebro. En el cerebro normal, el metabolismo de la glucosa es robusto. En el deterioro
cognitivo leve (DCL), las reducciones en el metabolismo de la glucosa son evidentes en las regiones cerebrales más posteriores, como la corteza temporo-parietal.
En la enfermedad de Alzheimer (EA), el hipometabolismo de la glucosa en regiones posteriores se hace aún más evidente. Se cree que las anomalías de la PET con FDG
observadas en pacientes con EA reflejan una neurodegeneración acumulada. Los resultados de la PET con FDG pueden ser informativos, pero no son diagnósticos de EA.

Imagen de resonancia magnética Figura 12-5 Imágenes por resonancia

magnética. En los cerebros vivos, la pérdida
neuronal en la enfermedad de Alzheimer (EA)
puede detectarse utilizando imágenes por
resonancia magnética (MRI), particularmente en los
lóbulos temporales mediales; los cambios que se
han observado incluyen atrofia del hipocampo (A),
agrandamiento ventricular (B) y pérdida de grosor
cortical (C). Los resultados de la resonancia
magnética pueden ser informativos, pero no son
diagnósticos para la EA.

A B

atrofia del hipocampo agrandamiento ventricular

pérdida de espesor cortical

La pérdida neuronal en la DA puede detectarse en en el metabolismo de la glucosa cerebral en regiones cerebrales

pacientes vivos midiendo la utilización de glucosa en el cerebro
mediante tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa
(FDG PET) (figura 12-4). Los cerebros de los controles normales y
sanos muestran un metabolismo sólido de la glucosa en todo el cerebro,
pero en el deterioro cognitivo leve (DCL) puede haber una reducción
más posteriores, como la corteza témporo-parietal (Figura 12-4).
A medida que la enfermedad progresa a una AD completa, el
hipometabolismo de la glucosa cerebral en las áreas posteriores se
vuelve cada vez más evidente en la FDG PET (Figura 12-4). Se cree
que el empeoramiento del metabolismo de la glucosa con la progresión de la EA

490
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Capítulo 12: Demencia: causas, tratamientos sintomáticos y la red de neurotransmisores Acetilcolina

para reflejar la acumulación de neurodegeneración, especialmente en áreas agrandamiento (Figura 12-5). En el momento en que un paciente comienza a

clave del cerebro como las cortezas temporo-parietales. mostrar incluso signos leves de demencia debido a la EA, el daño al cerebro ya

La resonancia magnética nuclear (RMN) también puede detectar la pérdida puede ser extenso e irreversible.

de neuronas en pacientes vivos con AD, particularmente en los lóbulos

temporales mediales (Figura 12-5). Incluso los pacientes con EA leve pueden
Demencia vascular
La demencia vascular es la segunda forma más común de demencia y
tener una pérdida del 20% al 30% del volumen de la corteza entorrinal, una pérdida
representa alrededor del 20% de los casos de demencia (Figura 12-6). La
del 15% al 25% del volumen del hipocampo, así como también del volumen ventricular.
demencia vascular es esencialmente una

Demencia vascular

ANIMAL DOMÉSTICO FDG

Vascular Alzhéimer
alzheimer
decreciente
Demencia Enfermedad
glucosa
metabolismo

resonancia magnética

12

Aumento
aliviar
de la
la gravedad
gravedad de
de las
las hiperintensidades
hiperintensidades de
de la
la sustancia
sustancia blanca
blanca en
en la
la demencia
demencia vascular
vascular Demencia ascular

Figura 12-6 Demencia vascular. La demencia vascular es una manifestación neurológica de la enfermedad cardiovascular, con disminución del flujo
sanguíneo cerebral atribuible a innumerables patologías que incluyen aterosclerosis, arteriosclerosis, infartos, cambios en la sustancia blanca y
microhemorragias, así como la deposición de Aÿ en los vasos sanguíneos cerebrales. La demencia vascular y la enfermedad de Alzheimer (EA) se
superponen con frecuencia. En la demencia vascular “pura”, el patrón de hipoperfusión en la PET con FDG es diferente al de la EA, con hipometabolismo en
las áreas sensitivomotoras y subcorticales y una preservación relativa de la corteza de asociación. En la resonancia magnética, los pacientes con demencia
vascular muestran hiperintensidades de la sustancia blanca en gravedad creciente.

491
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 12-7 Comorbilidad enfermedad de Alzheimer/

Comorbilidad de la enfermedad de Alzheimer/demencia vascular
demencia vascular. Una gran parte de las personas con enfermedad
de Alzheimer tienen patología de demencia vascular comórbida. Se
supone que esto ocurre debido a una relación dinámica entre el
metabolismo de Aÿ y la integridad de la vasculatura cerebral.
Es decir, el depósito de Aÿ en los vasos sanguíneos cerebrales
aumenta hipotéticamente el riesgo de demencia vascular; por el
contrario, la pérdida de integridad y el aumento de la permeabilidad
de la barrera hematoencefálica aumentan hipotéticamente la producción
o disminuyen la eliminación de Aÿ.

Producción aumentada/disminuida
liquidación de A

Pérdida de cerebro
integridad de los vasos sanguíneos

Cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy

manifestación neurológica de enfermedad cardiovascular, con

disminución del flujo sanguíneo cerebral atribuible a aterosclerosis, cuerpos de Lewy neuritas de Lewy

infartos, cambios en la sustancia blanca y microhemorragias, así

como depósito de Aÿ en los vasos sanguíneos cerebrales (fig. 12-6). De
hecho, aproximadamente el 30% de las personas mayores que sufren un
accidente cerebrovascular experimentarán deterioro cognitivo y/o demencia
después del accidente cerebrovascular. Muchos de los factores de riesgo
asociados con la enfermedad cardiovascular periférica (p. ej., hipertensión,
tabaquismo, enfermedad cardíaca, colesterol alto, diabetes) también están
relacionados con la demencia vascular.

La demencia vascular y la EA se superponen con frecuencia.

Los casos de demencia vascular relativamente “pura” muestran un patrón
diferente de hipoperfusión (disminución del flujo sanguíneo) en la PET con
FDG que en la AD (figura 12-6). En la demencia vascular, la FDG-PET indica
hipometabolismo en las áreas sensoriomotoras y subcorticales, con una
preservación relativa de la corteza de asociación, mientras que, como se Figura 12-8 Cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy. La patología tanto de
mencionó anteriormente, en la EA, las exploraciones con FDG-PET muestran la demencia con cuerpos de Lewy (DLB) como de la demencia por
enfermedad de Parkinson (PDD) incluye la acumulación anormal de una
una reducción del metabolismo de la glucosa cerebral en regiones cerebrales proteína llamada ÿ-sinucleína. Estos agregados forman cuerpos de Lewy y
más posteriores, como el cerebro temporal. corteza parietal (Figuras 12-4 y neuritas de Lewy, que son observables en la tinción histopatológica. Además
de la ÿ-sinucleína, los cuerpos de Lewy y las neuritas de Lewy también
12-6). pueden contener otras proteínas, como neurofilamentos, parkina y ubiquitina.
Sin embargo, una gran parte de las personas con AD también
tienen patología de demencia vascular comórbida, y esta superposición
puede ocurrir en parte debido a una relación dinámica entre el metabolismo Demencias con cuerpos de Lewy (DCL)

de Aÿ y la integridad de la vasculatura cerebral (Figura 12-7). Es decir, el La demencia con cuerpos de Lewy (DLB) y la demencia relacionada
depósito de Aÿ en los vasos sanguíneos cerebrales aumenta con la enfermedad de Parkinson (PDD) se conocen colectivamente
hipotéticamente el riesgo de demencia vascular y, por el contrario, la como demencias con cuerpos de Lewy (LBD) y representan
pérdida de integridad y el aumento de la permeabilidad de la barrera aproximadamente el 10-15% de todos los casos de demencia. Sin

hematoencefálica hipotéticamente aumenta la producción o reduce la embargo, solo un 20% estimado de los pacientes con LBD tienen LBD
eliminación de Aÿ del cerebro (figura 12-7). . "pura" ya que aproximadamente el 80% de los pacientes con LBD también
tendrán características patológicas de otras demencias, especialmente EA.

492
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Capítulo 12: Demencia: causas, tratamientos sintomáticos y la red de neurotransmisores Acetilcolina

Cuadro 12-4 Demencia con cuerpos de Lewy (DLB): diagnóstico patología. DLB y PDD comparten vínculos patológicos con la
acumulación anormal de una proteína llamada ÿ-sinucleína y, por lo
Presencia de demencia
tanto, ambos también se denominan "sinucleinopatías". En LBD, por
características principales
razones desconocidas, las proteínas ÿ-sinucleína se agregan para
• Atención y concentración fluctuantes
formar oligómeros, convirtiéndose eventualmente en “cuerpos de
•Alucinaciones visuales bien formadas recurrentes
Lewy” y neuritas de Lewy, a medida que las neuronas degeneran (Figura 12-8).
•Parkinsonismo espontáneo
Los criterios diagnósticos para el diagnóstico de probable
características clínicas sugestivas
DLB y para DLB posible se dan en la Tabla 12-4.
•Trastorno del comportamiento del sueño con movimientos oculares rápidos (REM, por sus siglas en inglés)
En términos de PDD, la mayoría (~80 %) de los pacientes
•Sensibilidad neuroléptica grave
•Baja captación de transportadores de dopamina en los
con enfermedad de Parkinson (EP) desarrollarán disfunción

ganglios basales en SPECT o PET cognitiva por una causa u otra a medida que la enfermedad

características clínicas de apoyo

progresa, siendo el tiempo promedio desde el diagnóstico de la EP

• Caídas repetidas
hasta el inicio de la demencia de 10 años. PDD se asocia con una
•Pérdida transitoria de la conciencia mayor morbilidad y muerte que finalmente ocurre, en promedio, 4 años
•Alucinaciones en otras modalidades sensoriales después del inicio de PDD. Al igual que con la EA, el precursor de la
•Disfunción autonómica grave demencia en la EP suele ser el deterioro cognitivo leve. Los síntomas
•Depresión de PDD incluyen deficiencias en la memoria (incluido el reconocimiento),
•Alucinaciones
disfunción ejecutiva, déficit de atención y percepción visual alterada.
•Síncope
Se supone que la base patológica de la PDD es la degeneración y
factores que hacen que el diagnóstico de dlb sea menos probable
atrofia neuronal que se produce en el tálamo, el núcleo caudado y el
•Presencia de enfermedad cerebrovascular
hipocampo, a medida que se acumulan allí los cuerpos de Lewy y las
•Presencia de cualquier otra enfermedad física o cerebral
neuritas de Lewy (fig. 12-9). La patología de cuerpos de Lewy también
trastorno que puede explicar en parte o en su totalidad el cuadro
se encuentra a menudo en áreas neocorticales; sin embargo, el
clínico
•El parkinsonismo aparece por primera vez en una etapa de
demencia severa

Figura 12-9 Demencia por enfermedad de Parkinson. Se

Demencia de la enfermedad de Parkinson supone que la base patológica de la demencia por enfermedad
de Parkinson (PDD) es la degeneración y atrofia neuronal que
se produce en el tálamo, el núcleo caudado y el hipocampo.

La patología de cuerpos de Lewy también se encuentra

a menudo en áreas neocorticales; sin embargo, la
gravedad de la demencia en la enfermedad de Parkinson se
neocorteza correlaciona con la gravedad de la patología de la ÿ-sinucleína
núcleo caudado (así como amiloide y tau) en las regiones límbicas.

12

tálamo

hipocampo
493
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
la severidad de la patología de ÿ-sinucleína (así como amiloide y
tau) en las regiones límbicas se correlaciona con la severidad de la
demencia en PDD. Hay mucho debate sobre si DLB y PDD son en
realidad la misma enfermedad con una expresión clínica y progresión
ligeramente diferentes, o dos enfermedades distintas (Figura 12-10).
Ciertamente, PDD y DLB comparten muchas características
fisiopatológicas y clínicas, y el diagnóstico diferencial entre DLB y PDD
se basa principalmente en el inicio de los síntomas motores frente al
inicio de la demencia.
Es decir, si los síntomas motores preceden a la demencia por 1 año o
más, el diagnóstico es PDD; sin embargo, si la demencia ocurre al mismo
tiempo o precede al inicio del parkinsonismo, el diagnóstico es DCL.
Muchos argumentan que esta "regla de 1 año" es arbitraria y ofrece poco
en términos de orientación del tratamiento.
Aunque AD y PD históricamente han sido vistos como
dos entidades distintas, la superposición entre los trastornos se ha
reconocido cada vez más. Hasta el 70% de los pacientes con AD
eventualmente muestran síntomas extrapiramidales y parkinsonianos,
y se observan cuerpos de Lewy en ~30% de los pacientes con AD.
Del mismo modo, ~50% de los pacientes con EP desarrollan
demencia y, a menudo, tienen demencia tipo Alzheimer.
Diagnóstico diferencial: demencia con Lewy
Cuerpos contra la demencia de la enfermedad de Parkinson
Los síntomas motores preceden a la demencia.
por al menos 1 año
DPD
La demencia ocurre al mismo tiempo
o precede a los síntomas motores hasta por
1 año
DCL
Figura 12-10 Demencia con cuerpos de Lewy frente a demencia por
enfermedad de Parkinson. La demencia con cuerpos de Lewy (DLB) y
la demencia por enfermedad de Parkinson (PDD) comparten muchas
características fisiopatológicas y clínicas. El diagnóstico diferencial se basa
principalmente en la aparición de síntomas motores frente a la aparición de
demencia. Si los síntomas motores preceden a la demencia por 1 año o más,
el diagnóstico es PDD. Si la demencia ocurre al mismo tiempo o precede al
inicio del parkinsonismo, el diagnóstico es DCL. Muchos argumentan que esta
"regla de 1 año" es arbitraria y ofrece poco en términos de orientación del tratamiento.
494
patología. DLB comparte muchas características neuropsiquiátricas
con AD así como muchas características motoras (aunque a menudo
menos severas) con PD. Debido a esta superposición en la patología y
la presentación clínica, algunos ahora proponen que AD y PD pueden
estar en extremos opuestos de un espectro, con DLB en algún lugar
entre AD y PD (Figura 12-11). Se ha propuesto que la presentación
clínica neuropsiquiátrica y física de un individuo puede ser el resultado
de la combinación única de proteínas patológicas presentes en el cerebro,
así como las regiones cerebrales particulares más afectadas (es decir,
más o menos patología de EA más más o menos patología de EP).
combinado con una abundancia de patología cortical versus subcortical
determina dónde aterrizan en el espectro).
Demencia frontotemporal
La demencia frontotemporal (FTD, por sus siglas en inglés) es casi tan
común como la LBD, con una prevalencia mundial del 3 al 26 % en
personas de 65 años o más y una edad promedio de aparición de 50 a 50 años.
65 años La FTD (figura 12-12) se divide en cuatro subtipos: una variante
conductual (bvFTD) (tabla 12-5) y tres variantes primarias de afasia
progresiva (figura 12-12). La variante conductual, bvFTD, el más común
de los subtipos de FTD, generalmente se presenta con cambios de
personalidad graduales y progresivos (como desinhibición, apatía y
pérdida de simpatía y empatía), hiperoralidad, comportamientos
perseverantes o compulsivos y, eventualmente, déficits cognitivos. con un
ahorro general de habilidades visuoespaciales. Los pacientes con bvFTD
a menudo no son conscientes de sus comportamientos inapropiados y, a
diferencia de los pacientes con EA, no suelen tener una pérdida de
memoria rápida y pueden desempeñarse bastante bien en las tareas de
memoria si se les brindan pistas. Desde el punto de vista patológico, la
DFTvc se caracteriza por atrofia de la corteza temporal anterior y frontal,
en particular de la corteza prefrontal, la ínsula, el cíngulo anterior, el
cuerpo estriado y el tálamo, y el hemisferio no dominante suele verse más
afectado. El diagnóstico de FTD puede ser algo complejo, ya que la
presentación clínica y la patología a menudo se superponen con las de
otras demencias, y muchos pacientes muestran características similares
a las de parkinson. FTD a menudo se puede diferenciar de AD por la
ausencia de biomarcadores de AD.
La degeneración del lóbulo frontotemporal (FTLD, por sus
siglas en inglés) es un término general que describe un grupo de
diferentes trastornos con diferentes presentaciones clínicas, genética
y fisiopatología. Ya hemos mencionado que la agregación de tau
fosforilada en ovillos neurofibrilares es una característica distintiva de
la EA (figura 12-2).
Las mutaciones en el gen que codifica la proteína tau
(proteína tau asociada a microtúbulos; MAPT) en realidad no se
asocian con la EA sino con varias formas de FTLD que pueden tener
agregación y progresión de la patología tau (Figura 12-13).
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Capítulo 12: Demencia: causas, tratamientos sintomáticos y la red de neurotransmisores Acetilcolina

Figura 12-11 Enfermedad de Parkinson:

Enfermedad de Parkinson-Enfermedad de Alzheimer Hipótesis del espectro de la
enfermedad de Alzheimer. Existen
Hipótesis del espectro superposiciones clínicas y patológicas
entre la enfermedad de Parkinson (EP) y la
enfermedad de Alzheimer (EA). Hasta el 70% de
ANUNCIO DCL PD los pacientes con EA finalmente muestran síntomas
extrapiramidales y parkinsonianos, y se observan
cuerpos de Lewy en aproximadamente el 30% de
los pacientes con EA. Asimismo, aproximadamente
la mitad de los pacientes con EP desarrollan
demencia y con frecuencia presentan patología
tipo Alzheimer.
La demencia con cuerpos de Lewy (DLB)
comparte muchas características neuropsiquiátricas
con la EA, así como muchas características
motoras (aunque a menudo menos graves) con la
EP. Debido a esta superposición en la patología y
la presentación clínica, ahora algunos proponen
Patología de cuerpos de Lewy y disfunción motora
que la EA y la PD pueden estar en extremos
opuestos de un espectro, con DLB cayendo.
en algún lugar entre AD y PD. Se ha
propuesto que la presentación clínica de un
A /Patología Tau y Déficit de Memoria individuo puede ser el resultado de la combinación
única de proteínas patológicas presentes en el
cerebro, así como de las regiones cerebrales
particulares más afectadas.

A Cuerpo de Lewy NFT

enredo neurofibrilar

Demencia frontotemporal
Cuadro 12-5 Variante conductual de la demencia frontotemporal (bvFTD)

DFT Presentación clínica

Cambios progresivos de personalidad:

•desinhibición
•apatía
bvFTD Afasias progresivas primarias
•pérdida de simpatía/empatía
Hiperoralidad
Comportamientos perseverantes/compulsivos
Deficits cognitivos
svPPA nfvPPA IvPPA Memoria con claves y habilidades visuoespaciales preservadas

presentación patológica
Figura 12-12 Demencia frontotemporal. La demencia frontotemporal
Atrofia en:
(FTD) se divide en cuatro subtipos: variante conductual de FTD (bvFTD) y tres
afasias progresivas primarias (afasia progresiva primaria variante semántica •la corteza prefrontal
[svPPA], afasia progresiva primaria variante no fluida [nfvPPA]) y afasia progresiva •ínsula
primaria variante logopénica. [lvPPA]); bvFTD es el subtipo más común. El
•cíngulo anterior
diagnóstico de FTD puede ser algo complejo ya que la presentación clínica y la
•cuerpo estriado
patología a menudo se superponen con las de otras demencias. La FTD a menudo
se puede diferenciar de la enfermedad de Alzheimer (EA) por la ausencia de •tálamo 12
biomarcadores de la EA.
Hemisferio no dominante más afectado

Demencia mixta práctica clínica (Figura 12-14). De hecho, los análisis post mortem

Como se puede ver en nuestra discusión hasta ahora, revelan que la mayoría de los pacientes con demencia presentan una

muchas personas presentan las características clínicas, de patología mixta, que comprende varias combinaciones de agregados

neuroimagen y patológicas de más de una demencia (es decir, de proteínas anormales más cambios vasculares (figura 12-14).

"demencia mixta"), lo que hace que las distinciones entre las diversas Si cada demencia no fuera lo suficientemente complicada,

causas de demencia a menudo sean muy difíciles en combinaciones de demencia en un solo individuo

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agravan la complejidad del diagnóstico y eventualmente
agravarán la complejidad del tratamiento. Por ejemplo, en un
estudio de adultos que vivían en la comunidad, al 56 % de los
pacientes con demencia se les diagnosticó múltiples
Proteína Tau asociada a microtúbulos (MAPT)
patologías subyacentes (AD en combinación con LBD, lesiones
cerebrovasculares o ambas). Después de ajustar por edad, se
consideró que las personas con múltiples diagnósticos tenían casi
tres veces más probabilidades de desarrollar demencia que aquellas
con una sola patología subyacente. En otro estudio, entre el 59 y el
68 % de los pacientes con neuropatología de EA también
presentaban patología con cuerpos de Lewy o lesión cerebral vascular.
El diagnóstico diferencial de las diversas demencias a lo largo de la

Mutaciones en el gen MAPT

vida se volverá más importante cuando se disponga de tratamientos
específicos para formas específicas de demencia. Sin embargo, la
mayoría de los pacientes tendrán más de una causa de demencia
Proporción alterada de las isoformas 3R y 4R de tau
y, en última instancia, pueden requerir más de un tipo de tratamiento.

3R tau (tres dominios de unión

a microtúbulos)
4R tau (horno
dominios de
unión a microtúbulos)
microtúbulo
Figura 12-13 Proteína tau asociada a microtúbulos. Las mutaciones
en el gen que codifica la proteína tau (proteína tau asociada a
microtúbulos; MAPT) están asociadas con varias formas de
degeneración del lóbulo frontotemporal. Por lo general, estas
mutaciones cambian la proporción de las isoformas 3R y 4R de tau, lo
que lleva a una acumulación de tau patológica.
BÚSQUEDA DE LA ENFERMEDAD
TERAPIAS MODIFICADORAS POR
ATE OBJETIVO EN ALZHEIMER
ENFERMEDAD
La hipótesis de la cascada amiloide
De acuerdo con esta hipótesis, la enfermedad de Alzheimer (EA)
es causada por la acumulación de Aÿ tóxico, que forma placas,
hiperfosforilación de tau, formación de ovillos neurofibrilares,
disfunción sináptica y, en última instancia, pérdida de neuronas
con pérdida de memoria y demencia (Figura 12-
15). Esta noción es algo análoga a cómo se piensa que la deposición
anormal de colesterol en los vasos sanguíneos causa aterosclerosis.
Un corolario de la cascada amiloide

Figura 12-14 Demencia mixta. Las demencias

Demencia mixta con un solo tipo de patología son probablemente
la excepción y no la regla. Los análisis patológicos
post mortem revelan que la mayoría de los pacientes
Sin patología Solo patología no AD con demencia tienen una patología mixta, que
Solo patología de EA Sólo patología vascular comprende varias combinaciones de agregados de
proteínas anormales y cambios vasculares.
EA + Patología no EA No AD + Patología vascular
EA + Patología vascular AD + No AD + Patología vascular

1%1% 3%

5%
8%

8%

47%

27%

496
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Capítulo 12: Demencia: causas, tratamientos sintomáticos y la red de neurotransmisores Acetilcolina

La hipótesis es que si se pudiera bloquear la cascada y evitar Cuadro 12-6 Posibles tratamientos modificadores de la enfermedad para
enfermedad de Alzheimer
que Aÿ forme, agregue y cree placas y ovillos, se evitaría,
detendría o incluso revertiría la DA. Agentes dirigidos a la patología Aß

Anticuerpos anti-amiloide
Aÿ se forma cuando una proteína precursora (amiloide Inmunización activa Aÿ
proteína precursora o APP) es cortado por enzimas en inhibidores de la ß-secretasa

péptidos más pequeños (Figuras 12-16 y 12-17). Hay dos inhibidores de la ÿ-secretasa

rutas de escisión enzimática por las que se puede procesar promotores de la ÿ-secretasa

APP: las rutas no amiloidogénicas y amiloidogénicas. En la vía Inhibidores de la agregación Aÿ

no amiloidogénica, la enzima ÿ-secretasa escinde APP Agentes dirigidos a la patología tau

directamente en la porción de APP donde se encuentra Aÿ; por Anticuerpos anti-tau
lo tanto, el procesamiento de APP por la ÿ-secretasa impide la Inmunización activa tau
producción de Aÿ. En la vía amiloidogénica, la APP es escindida Inhibidores de la agregación tau
primero por la ÿ-secretasa y luego por la ÿ-secretasa (figura Estabilizadores de microtúbulos

12-16). La gamma-secretasa corta la APP en varios péptidos Aÿ, Inhibidores de la fosforilación de tau

que varían de 38 a 43 aminoácidos de longitud (Figura 12-17). La

isoforma Aÿ40 es la forma más común; sin embargo, la isoforma Las mutaciones en varios genes asociados con la EA

Aÿ42 es más propensa a la agregación en oligómeros y se considera conducen a un mayor procesamiento de APP a través de la vía

la forma más tóxica de los péptidos Aÿ. La isoforma Aÿ43 es amiloidogénica, lo que respalda la hipótesis de la cascada amiloide.

relativamente rara, pero se cree que es incluso más propensa a la Otro factor genético relacionado con el procesamiento de Aÿ

agregación que Aÿ42. Las enzimas de procesamiento de Aÿ ÿ-, ÿ- y que está relacionado con la EA es el gen (llamado APOE) de

ÿ-secretasa han sido el objetivo de nuevos tratamientos potenciales una proteína llamada apolipoproteína E (ApoE), que transporta

para la EA con la esperanza de que al evitar el procesamiento de el colesterol que necesitan las neuronas para el desarrollo de

APP en péptidos amiloidogénicos, esto prevendría la EA (cuadro sinapsis, la formación de dendritas, la potenciación a largo plazo

12-6) . Desafortunadamente, hasta la fecha, estos enfoques y el control axonal. guía. También se plantea la hipótesis de que

terapéuticos han sido ineficaces, inseguros o ambos. la proteína ApoE tiene una relación compleja con el metabolismo,
la agregación y el depósito de Aÿ en el cerebro. Hay varias formas
del gen APOE (Figura 12-18). La herencia de incluso una copia
del gen APOE4 da como resultado un aumento de tres veces en

Figura 12-15 Importancia de la detección

La importancia de la detección temprana temprana. Se supone que la enfermedad de
Alzheimer es causada por una producción aumentada y/
o degradación reducida de Aÿ que conduce a la
sináptico formación de placa, hiperfosforilación de tau y formación
aumentó
disfunción de ovillos neurofibrilares (NFT), disfunción sináptica y,
producción/ y neurona en última instancia, pérdida de células neuronales que
reducido hiperfosforilación pérdida se presenta con pérdida de memoria y déficits cognitivos .
degradación de de tau
beta amiloide PAGS

PAGS

PAGS PAGS

PAGS
La intervención en la etapa de pérdida de memoria
PAGS PAGS
PAGS
PAGS PAGS evidente y deterioro cognitivo puede ser demasiado
PAGS
PAGS tarde, ya que ya se ha producido la neurodegeneración.
Si la intervención fuera posible mucho antes, quizás se
podría evitar la cascada de eventos tóxicos. 12
placa
formación formación de NFT
pérdida de memoria/
deficits cognitivos

¿Intervenir aquí? demasiado tarde para

intervención

497
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 12-16 Proteína precursora

Proteína precursora de amiloide de amiloide. El péptido Aÿ se corta de
una proteína más grande llamada
proteína precursora de amiloide (APP).
NH2 COOH Hay dos rutas de escisión por las que se
puede procesar APP: las rutas no
amiloidogénicas y amiloidogénicas. En la
vía no amiloidogénica, la APP es escindida
por una enzima llamada ÿ-secretasa
directamente en la porción de APP donde Aÿ
se sienta; el procesamiento de APP por la
ÿ-secretasa impide así la producción de
Aÿ. En la vía amiloidogénica, la APP es
Vía no amiloidogénica
escindida primero por la ÿ-secretasa en el
borde amino (NH2) de Aÿ y luego por la ÿ-secretasa.

NH2 COOH

-secretasa

vía amiloidogénica

COOH
NH2
-secretasa
-secretasa

Figura 12-17 Isoformas de Aÿ. La gamma-secretasa

Isoformas Beta Amiloide corta la APP en varios péptidos Aÿ, con una longitud de
38 a 43 aminoácidos. La isoforma Aÿ40 es la forma más
común; sin embargo, la isoforma Aÿ42 es más propensa
a la agregación en oligómeros. La isoforma Aÿ43 es
relativamente rara, pero se cree que es aún más
propensa a la agregación que la isoforma Aÿ42.

-secretasa

Isoforma más común

40
Menos propenso a la agregación

Isoforma menos común

42 Más propenso a la agregación

isoforma rara
43 Más propensos a la agregación

498
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Capítulo 12: Demencia: causas, tratamientos sintomáticos y la red de neurotransmisores Acetilcolina
el riesgo de desarrollar EA; la herencia de dos copias de APOE4
aumenta diez veces el riesgo de EA. Por el contrario, el gen
APOE2 parece ofrecer cierta protección contra la EA, mientras que el
gen APOE3 (la forma más común del gen APOE) transmite un riesgo
que se encuentra entre APOE2 y APOE4. Aproximadamente el 15%
de los individuos de la población general portan el alelo APOE4
(Figura 12-18). Sin embargo, entre las personas con AD, el 44 %
portan el alelo APOE4.
Estado actual de la hipótesis de la cascada
amiloide y tratamientos dirigidos a Aß
La hipótesis de la cascada amiloide ha dominado el pensamiento
sobre la patogénesis de la EA durante más de 30 años y ha llevado
a una búsqueda de tratamientos de varias décadas dirigidos a Aÿ
con la esperanza de que esto prevendría, detendría o incluso
revertiría la EA. Aunque se han desarrollado numerosos fármacos
que atacan con éxito objetivos relacionados con Aÿ, ninguno
(todavía) ha demostrado tener un beneficio terapéutico en
Apolipoproteína E
8% 15%
77%
Figura 12-18 Apolipoproteína E. De los factores genéticos que
contribuyen al riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer (EA),
el gen de la apolipoproteína E (ApoE) parece tener la mayor influencia.
ApoE es una proteína que transporta el colesterol que necesitan las
neuronas para el desarrollo de sinapsis, la formación de dendritas, la
potenciación a largo plazo y la guía axonal. También se supone que
ApoE afecta el metabolismo, la agregación y el depósito de Aÿ en el
cerebro. La herencia de incluso una copia del alelo APOE4 da como
resultado un aumento de tres veces en el riesgo de desarrollar AD; la
herencia de dos copias de APOE4 aumenta diez veces el riesgo de
desarrollar EA. Aproximadamente el 15 % de las personas de la
población general son portadoras del APOE4
alelo; sin embargo, entre las personas con AD, el 44 % portan
el alelo APOE4. Por el contrario, el alelo APOE2 parece ofrecer
cierta protección contra la EA, mientras que el alelo APOE3 (la forma
más común del gen APOE) transmite un riesgo que se encuentra
entre APOE2 y APOE4.
DA (Cuadro 12-6). Dados los muchos fracasos de los tratamientos
que se dirigen a Aÿ en la EA, no todos los expertos están
convencidos de que la hipótesis de la cascada amiloide sea
correcta. Una teoría alternativa es que la formación de Aÿ es un
epifenómeno en la EA que ocurre simultáneamente con la
neurodegeneración y, por lo tanto, es solo una "lápida" que sirve como
marcador de muerte neuronal, pero no es la causa de la
neurodegeneración. Así como la eliminación de todas las lápidas no
evitará que las personas mueran, la eliminación de Aÿ no evitará
necesariamente que las neuronas se degeneren en la EA.
Por otro lado, los defensores restantes de la hipótesis de
la cascada amiloide afirman que los ensayos clínicos previos anti-
Aÿ han fallado no porque la hipótesis sea incorrecta, sino porque
los sujetos inscritos en dichos ensayos han progresado demasiado
en términos de daño irreversible al cerebro ( Figura 12-15). Los
muchos ensayos negativos de las terapias dirigidas a Aÿ han
inscrito a pacientes con EA o DCL clínicamente diagnosticables y
los partidarios de la hipótesis de la cascada amiloide teorizan que
una vez que la cascada amiloide se pone en marcha, los efectos
perjudiciales (incluido el estrés oxidativo, la inflamación, la formación
de ovillos neurofibrilares y disfunción sináptica) pueden convertirse
en un ciclo de destrucción que se perpetúa a sí mismo, por lo que la
acumulación adicional de Aÿ se vuelve irrelevante (Figura 12-15). En
consecuencia, estos defensores creen que las terapias anti-Aÿ deben
iniciarse ante el signo más temprano posible de acumulación de Aÿ,
antes de que la cascada amiloide se ponga en marcha de manera
irreversible y, en consecuencia, antes de que sean evidentes los
signos clínicos de EA o incluso DCL. Por lo tanto, para un tratamiento
futuro exitoso, existe la necesidad de poder diagnosticar la EA en la
etapa asintomática. Con ese fin, una gran cantidad de investigación
se ha centrado en diagnosticar la EA no solo mucho antes de la
muerte, sino también mucho antes de que se produzca la
neurodegeneración. Por lo tanto, ahora se conceptualiza que la EA
ocurre en tres etapas: presintomática, DCL y demencia (Figura 12- 19).
DIAGNÓSTICO DE ALZHEIMER
ENFERMEDAD ANTES DE QUE SEA TARDE
Etapa presintomática 1
La etapa presintomática 1 de la EA (figura 12-19) también se 12
denomina amiloidosis asintomática. El proceso neurodegenerativo
en la EA parece comenzar en silencio a medida que se acumula Aÿ en
el cerebro. El Aÿ es detectable en la etapa presintomática de la EA
mediante exploraciones por PET y trazadores radiactivos de
neuroimagen que marcan las placas de Aÿ (figura 12-20). Rara vez se
detecta en el cerebro de personas menores de 50 años y, aunque la
mayoría de las personas mayores saludables cognitivamente normales no muestran
499
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Tres etapas de la enfermedad de Alzheimer

PET amiloide

LCR Aÿ

asintomático ANIMAL DOMÉSTICO FDG

amilosis
100%

1. presintomático

número de LCR

resonancia magnética

neurodegeneración

2. DCL memoria episódica

no dementia

3. demencia
0%

enfermedad real diagnóstico actual

inicio (amiloidosis) neurodegeneración aparente hecho y
y real sintomático
inicio de los síntomas tratamientos dados
Figura 12-19 Las tres etapas de la enfermedad de Alzheimer. La etapa 1 de la enfermedad de Alzheimer (EA) se denomina amiloidosis presintomática o
asintomática. Durante la etapa 1, la cognición está intacta a pesar de los niveles elevados de Aÿ en el cerebro, como lo demuestran tanto la tomografía por emisión
de positrones (PET) Aÿ positiva como los niveles reducidos de péptidos tóxicos Aÿ en el líquido cefalorraquídeo (LCR). En la segunda etapa, comienzan a
manifestarse signos clínicos de deterioro cognitivo en forma de déficits de memoria episódica. El inicio de los síntomas clínicos en la etapa 2 parece estar relacionado
con la neurodegeneración, como lo demuestran los niveles elevados de tau en el LCR, el hipometabolismo de la glucosa cerebral en las tomografías por emisión de
positrones con fluorodesoxiglucosa (FDG PET) y la pérdida de volumen en regiones clave del cerebro en las imágenes por resonancia magnética (IRM) escaneos
Durante la etapa 3 de la EA (demencia), los déficits cognitivos pueden ser graves. Actualmente, el tratamiento de los síntomas de la EA normalmente no comienza hasta
la etapa 3, mucho después del inicio real de la enfermedad.

los niveles de Aÿ en el líquido (LCR) también son bajos en esta

evidencia de depósito de Aÿ (figura 12-20A), alrededor de una cuarta parte
de los controles de edad avanzada cognitivamente normales son positivos
para Aÿ (figura 12-20B y figura 12-21) y, por lo tanto, se considera que
tienen AD presintomática. Ver Aÿ en una tomografía por emisión de
positrones puede significar que la mecha ya está encendida para el
desarrollo de la EA, incluso si todavía no hay síntomas. cerebroespinal
etapa de la enfermedad porque el Aÿ se deposita en el cerebro en lugar de
salir del cerebro (Figura 12-19).
DCL Etapa 2
La segunda etapa de la EA se llama “AD de predemencia”, o “DCL
debido a la EA”, o incluso “EA prodrómica”. estos pacientes

500
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Capítulo 12: Demencia: causas, tratamientos sintomáticos y la red de neurotransmisores Acetilcolina

A. Controles normales, sin amiloide B. Controles normales, amiloide moderadamente positivo

Figura 12-20 Imágenes PET de Aÿ . La tomografía por emisión
de positrones (PET) que usa trazadores de Aÿ puede usarse
para detectar la presencia de Aÿ durante la progresión de la
enfermedad de Alzheimer (EA). (A) En la mayoría de los
controles cognitivamente normales, las imágenes PET de Aÿ
muestran la ausencia de Aÿ. (B) Los individuos que son
cognitivamente normales pero que tienen una acumulación
moderada de Aÿ probablemente se encuentren en la primera
etapa presintomática de la EA. (C) Aunque el deterioro cognitivo
leve (DCL) a menudo está presente en la segunda etapa
prodrómica de la EA, no todos los pacientes con DCL tienen depósito
creciente
amiloide de Aÿ en el cerebro. En tales casos, la presencia clínica de alteraciones
cognitivas es probablemente atribuible a una causa distinta a la EA.
(D) Desafortunadamente, MCI es a menudo un presagio de AD inminente. En estos caso
el depósito acompaña a los deterioros cognitivos. (E) Tanto la
acumulación de Aÿ como los síntomas clínicos de DCL empeoran a
medida que avanza la EA. (F) En la tercera y última etapa de la EA,
cuando la demencia en toda regla es clínicamente evidente, se puede
ver fácilmente una gran acumulación de Aÿ en el cerebro.

C. Amiloide MCI negativo D. MCI amiloide moderadamente positivo

creciente
amiloide

E. DCL más grave F. Enfermedad de Alzheimer

creciente
amiloide

12

501
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

han progresado de amiloidosis asintomática y EA en estadio 1 a EA en (Figura 12-20C), y presumiblemente tienen una causa de sus síntomas

estadio 2 al manifestar tanto los síntomas clínicos de DCL como los signos de cognitivos leves distinta de la EA, incluida la depresión u otro trastorno que

neurodegeneración. causa demencia (Tabla 12-2). De hecho, la otra mitad de los pacientes con

La neurodegeneración se demuestra por la presencia de niveles elevados de DCL muestran un depósito de Aÿ moderado (Figura 12-20D) o grave (Figura

proteína tau en el LCR, por atrofia en la MRI o por la presencia de 12-20E) y casi el 100 % de los pacientes con EA clínicamente probable (EA

neurofilamento ligero (NfL) en el LCR o posiblemente en el plasma. Tau es en estadio 3 con demencia) muestran un depósito abundante de Aÿ ( Figura

una proteína de unión asociada a microtúbulos y, en su forma no patológica, 12-20E). 12-20F). Aproximadamente la mitad de los pacientes con MCI Aÿ

se une y estabiliza los microtúbulos dentro de las proyecciones axónicas positivo progresan a la demencia dentro de un año, y el 80% puede progresar
(figura 12-22A). Las vesículas sinápticas que transportan neurotransmisores a la demencia dentro de los 3 años. Sin embargo, en realidad es la

normalmente se transportan a lo largo de estos microtúbulos hasta la sinapsis neurodegeneración y no la amiloidosis lo que se cree que lleva la EA de la

(figura 12-22A). Cuando está hiperfosforilada, tau ya no puede unirse a los etapa 1 a la etapa 2 con síntomas de deterioro cognitivo leve, así como también

microtúbulos, por lo que estos se desestabilizan y se produce una disfunción lleva la EA de la etapa 2 a la demencia de la etapa 3.

sináptica (figura 12-22B).

La tau hiperfosforilada también forma filamentos helicoidales

Demencia Etapa 3
emparejados que se agregan en ovillos neurofibrilares (NFT), una de las La etapa final de la EA es la demencia (Figura 12-19). Para diagnosticar

características de la EA (figura 12-22C). la EA probable según los criterios clínicos, el paciente primero debe

A medida que avanza la neurodegeneración y la pérdida neuronal, los cumplir los criterios diagnósticos de demencia por todas las causas (v .

niveles de tau aumentan en el LCR. Las neuroimágenes también pueden tabla 12-1). Además, el paciente debe tener una demencia de inicio insidioso

mostrar neurodegeneración en MRI (Figura 12-5) o FDG PET (Figura 12-4). con un empeoramiento de la cognición claramente demostrado con el tiempo,

La FDG PET hipometabólica en pacientes con deterioro cognitivo leve predice y una presentación amnésica (problemas con el aprendizaje y la memoria) o

una progresión a la demencia de hasta un 80 a 90 % en 1 a 1,5 años. no amnésica (disfunción del lenguaje, visoespacial o ejecutiva). La EA probable

con evidencia del proceso fisiopatológico de Alzheimer incluye evidencia de

La EA en etapa 2 ahora es sintomática con MCI, pero no todos biomarcadores claramente positivos de depósito de Aÿ/amiloidosis cerebral

Los pacientes con DCL tienen amiloidosis medible (Figura 12- (figura 12-20) o de degeneración neuronal corriente abajo (figuras 12-4 y 12-5).

20C, D y E). Por lo tanto, se presume que todos los pacientes con deterioro

cognitivo leve no están en una trayectoria hacia la EA. De hecho,

aproximadamente la mitad de los pacientes con MCI no muestran evidencia de depósito de Aÿ.

¿La presencia de Alzheimer significa Figura 12-21 Aÿ y riesgo de enfermedad de

Alzheimer. No todas las personas con Aÿ
¿La enfermedad es inevitable? detectables en el cerebro tienen la enfermedad
de Alzheimer. Aunque la presencia de Aÿ se
ha asociado con un desempeño cognitivo
levemente más bajo, aproximadamente 25 a
35% de las personas con acumulación de Aÿ
en el cerebro se desempeñan dentro de los
Edad 50-60 Edad 60-70 Edad 70-80 Edad 80-90 límites normales en las pruebas de cognición.
Algunos plantean la hipótesis de que tales
individuos pueden estar en las fases preclínica
o prodrómica de la demencia e inevitablemente
desarrollarán demencia si viven lo suficiente.

<5% 10% 25% >50%

Porcentaje de individuos con en el cerebro

502
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Capítulo 12: Demencia: causas, tratamientos sintomáticos y la red de neurotransmisores Acetilcolina
NFT
DESCRIPCIÓN GENERAL DE SINTOMÁTICOS
TRATAMIENTOS PARA LA DEMENCIA
Los primeros tratamientos aprobados para la EA se
enfocan en los síntomas del deterioro cognitivo y de la memoria,
pero no detienen la marcha implacable de la neurodegeneración.
Son tratamientos sintomáticos, pero no modificadores de la
enfermedad. A medida que se desvanecen las esperanzas de un
desarrollo temprano de tratamientos que puedan prevenir, detener
o revertir la EA, el desarrollo de nuevos medicamentos ha vuelto al
tratamiento de los síntomas de la demencia para mejorar el
sufrimiento de los pacientes y reducir la carga de sus cuidadores,
ya que la cantidad de personas que tener demencia explota.
Estos tratamientos se dirigen a los neurotransmisores en
diferentes circuitos cerebrales que hipotéticamente regulan los
diferentes síntomas de la demencia (Figura 12-23). Este enfoque
de tratamiento se basa en la noción de que diferentes síntomas
en la demencia surgen de diferentes sitios anatómicos de
neurodegeneración sin importar cuál sea la causa de esa
neurodegeneración (Figura 12-23). Este es el mismo concepto
desarrollado a lo largo de este libro que el comportamiento
Figura 12-22 Patología de la
enfermedad de Alzheimer: enredos. Tau es
una proteína de unión asociada a microtúbulos.
(A) En su forma no patológica, se une y estabiliza
los microtúbulos dentro de las proyecciones
axonales. Es a lo largo de estos microtúbulos
que las vesículas sinápticas que transportan
neurotransmisores se transportan a la sinapsis.
(B) Cuando tau está hiperfosforilada, ya no puede
unirse a los microtúbulos, lo que provoca la
desestabilización de los microtúbulos y conduce
a una disfunción sináptica. (C)
La tau hiperfosforilada también forma filamentos
helicoidales emparejados, que luego se agregan
en ovillos neurofibrilares (NFT).
Los síntomas en los trastornos psiquiátricos se localizan
topográficamente en circuitos cerebrales hipotéticamente defectuosos,
ya sea en psicosis, depresión, manía, ansiedad, sueño, dolor, TDAH
o demencia. Además, este punto de vista incorpora la posibilidad de
que el mismo síntoma pueda aparecer en muchos trastornos
diferentes si el mismo circuito funciona mal. Así, por ejemplo, los
síntomas psicóticos pueden aparecer tanto en la demencia como en
la esquizofrenia, hipotéticamente porque el mismo circuito funciona
mal en ambas condiciones. Específicamente, los síntomas psicóticos
parecen estar relacionados con la patología en la neocorteza y,
como todos los síntomas de la demencia (p. ej., alucinaciones
visuales versus auditivas, delirios, alteraciones en la memoria y la
cognición, agitación; Figura 12-23) , es probable que cada uno refleje
un daño en áreas corticales. 12
Las estrategias de tratamiento para los síntomas de la
demencia también surgen de esta noción de que cada
síntoma está hipotéticamente regulado por una red o circuito
único de neuronas. Cada red conecta neuronas específicas
de glutamato, GABA (ácido ÿ-aminobutírico), serotonina y dopamina
en los nodos (sinapsis) entre estos
503
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Circuitos de Síntomas Tratables en Demencia

red de memoria red de psicosis red de agitación

dextrometorfano+
bupropión
pimavanserina
Dolor

corteza corteza corteza brexpiprazol

memantina

salida de memoria salida de psicosis salida de agitación

A B C

Inhibidores de la acetilcolinesterasa antagonista 5HT2A Antagonista de NMDA DXM

y antagonista de NMDA pimavanserina para y multifuncional
memantina para psicosis 1, 2, D2, 5HT1A, 5HT2A
memoria brexpiprazol para
agitación

placa enredo
carrera

Figura 12-23 Circuitos de síntomas tratables en demencia. Actualmente, el tratamiento de la demencia es sintomático en lugar de modificador de la enfermedad.
Hay tres síntomas tratables principales en la demencia: problemas de memoria, psicosis y agitación. Las estrategias de tratamiento para cada uno de estos
síntomas surgen de la noción de que cada síntoma está hipotéticamente regulado por una red o circuito único de neuronas. Cada red conecta neuronas
específicas de glutamato, GABA (ácido ÿ-aminobutírico), serotonina y dopamina en los nodos (sinapsis) entre estas diferentes neuronas que pueden influir no
solo en la neurona que está inervada directamente sino en toda la red, a través de los efectos aguas abajo que se ponen en marcha en el nodo (A) La acetilcolina
y el glutamato pueden ser el objetivo de los inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE) y el antagonista de NMDA (N-metil-D-aspartato) memantina,
respectivamente, para mejorar la cognición en la red de memoria. (B) La psicosis puede dirigirse al nodo de serotonina así como al nodo de dopamina de la red
de psicosis. En particular, el antagonista 5HT2A pimavanserina está aprobado para tratar la psicosis en la enfermedad de Parkinson. (C) Los neurotransmisores
multimodales (norepinefrina, serotonina, dopamina y glutamato) pueden ser el objetivo de la red de agitación para mejorar los síntomas de agitación en la
demencia. El antagonista de NMDA dextrometorfano (DXM) en combinación con bupropión y el agente multimodal brexpiprazol están siendo estudiados para su
uso en la agitación asociada con la demencia.

diferentes neuronas que pueden influir no solo en la neurona

directamente inervada sino en toda la red, a través de efectos puede dirigirse a diferentes nodos para mejorar la cognición en
aguas abajo que se ponen en marcha en el nodo. Los nódulos la red de memoria (Figura 12-23A). De manera similar, ahora
son los sitios de acción terapéutica potencial al dirigirse a ellos sabemos que la psicosis puede dirigirse terapéuticamente tanto
con fármacos que actúan sobre los neurotransmisores que al nódulo de serotonina como al nódulo de dopamina de la red
normalmente funcionan en ese nódulo. Así, la acetilcolina y el glutamato de psicosis, ya que ambos se relacionan mutuamente.

504
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Capítulo 12: Demencia: causas, tratamientos sintomáticos y la red de neurotransmisores Acetilcolina
conectados en la misma red neuronal (ver discusión en el Capítulo 4
y la Figura 12-23B). Finalmente, los neurotransmisores multimodales
(norepinefrina, serotonina, dopamina y glutamato) pueden ser el
objetivo de la red de agitación para mejorar el síntoma de agitación en
la demencia (figura 12-23C). Esta estrategia explica por qué el
tratamiento de los síntomas conductuales de la demencia, en particular
la psicosis y la agitación, han logrado avances notables recientemente,
con varios fármacos nuevos en el horizonte.
ORIENTACIÓN A LA ACETILCOLINA
PARA LOS SINTOMÁTICOS
TRATAMIENTO DE LA MEMORIA Y
COGNICIÓN EN ALZHEIMER
ENFERMEDAD
Se cree que la degeneración de las neuronas colinérgicas
subyace en parte a algunos de los síntomas más tempranos
de la alteración de la memoria a medida que el deterioro cognitivo
leve avanza hacia la demencia en la EA. Antes de analizar cómo
abordar esta deficiencia hipotética en la neurotransmisión de
acetilcolina subyace a la mejora sintomática en la memoria y la
cognición por varios medicamentos aprobados para la EA, es
importante comprender la neurotransmisión de acetilcolina, los
receptores y los circuitos cerebrales.
Acetilcolina: síntesis, metabolismo, receptores y vías
La acetilcolina se forma en las neuronas colinérgicas a partir de
dos precursores: colina y acetil coenzima A (AcCoA)
(Figura 12-24). La colina se deriva de fuentes dietéticas e
intraneuronales, y AcCoA se produce a partir de glucosa en la
mitocondria de la neurona. Estos dos sustratos interactúan con
la enzima sintética colina acetiltransferasa (ChAT) para producir
el neurotransmisor acetilcolina (ACh). Las acciones de ACh son
terminadas por una de dos enzimas, ya sea acetilcolinesterasa (AChE)
o butirilcolinesterasa (BuChE), a veces también llamada
"pseudocolinesterasa" o "colinesterasa no específica".
(Figura 12-25). Ambas enzimas convierten la ACh en colina, que
luego se transporta de regreso a la neurona colinérgica presináptica
para la resíntesis en ACh (figura 12-25). Aunque tanto la AChE
como la BuChE pueden metabolizar la ACh, son bastante diferentes
en el sentido de que están codificadas por genes separados y tienen
diferentes distribuciones tisulares y patrones de sustrato. También
puede haber diferentes efectos clínicos al inhibir estas dos enzimas.
Altos niveles de AChE están presentes en el cerebro, especialmente
en las neuronas que reciben entrada de ACh (Figura 12-25). BuChE
también está presente en el cerebro, especialmente en las células
gliales (Figura 12-
25). Como se discutirá más adelante, algunos inhibidores de la
colinesterasa inhiben específicamente la AChE, mientras que
otros inhiben ambas enzimas. Se cree que la AChE es la enzima
clave para inactivar la ACh en las sinapsis colinérgicas (fig. 12-25),
aunque la BuChE puede asumir esta actividad si la ACh se difunde a
la glía cercana. La AChE también está presente en el intestino, el
músculo esquelético, los glóbulos rojos, los linfocitos y las plaquetas.
BuChE también está presente en el intestino, el plasma, el músculo
esquelético, la placenta y el hígado. BuChE puede estar presente en
algunas neuronas específicas y también puede estar presente en
placas de Aÿ.
La ACh liberada por las neuronas del sistema nervioso central
es destruida demasiado rápida y completamente por la AChE como
para estar disponible para el transporte de regreso a la neurona
presináptica; sin embargo, la colina que se forma por la
descomposición de la ACh se transporta fácilmente de regreso a la
terminal nerviosa colinérgica presináptica por un transportador
similar a los transportadores de otros neurotransmisores ya discutidos
anteriormente en relación con las neuronas de noradrenalina,
dopamina y serotonina. Una vez de vuelta en la terminal nerviosa
presináptica, se puede reciclar en nuevos
Se produce acetilcolina
glucosa Charlar
colina
AcCoA
ACh
12
ACh (acetilcolina)
Figura 12-24 Se produce acetilcolina. La acetilcolina (ACh)
se forma cuando dos precursores, la colina y la acetil coenzima
A (AcCoA), interactúan con la enzima colina acetiltransferasa
(ChAT). La colina se deriva de fuentes dietéticas e
intraneuronales y AcCoA se obtiene de la glucosa en las
mitocondrias de la neurona.
505
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 12-25 Se termina la acción de la

Se termina la acción de la acetilcolina acetilcolina. La acción de la acetilcolina puede
ser terminada por dos enzimas diferentes: la
acetilcolinesterasa (AChE), que está presente
tanto intra como extracelularmente, y la
butirilcolinesterasa (BuChE), que está
particularmente presente en las células gliales.
Ambas enzimas convierten la acetilcolina en
colina, que luego se transporta fuera de la
células gliales
hendidura sináptica y regresa a la neurona
presináptica a través del transportador de colina.
Una vez dentro de la neurona presináptica, la
inactivo
colina puede reciclarse en acetilcolina y luego
empaquetarse en vesículas mediante el
transportador vesicular de acetilcolina (VAChT).

Dolor
Abrigo

colina
transportador
Haya

ACh
Receptores muscarínicos de acetilcolina
en las sinapsis colinérgicas
Dolor

colina

Síntesis de ACh (v . fig. 12-25). Una vez sintetizada en la

neurona presináptica, la ACh se almacena en vesículas
sinápticas después de ser transportada a estas vesículas por el
transportador vesicular de ACh (VAChT), análogo a los
transportadores vesiculares de monoaminas y otros.
neurotransmisores

Hay numerosos receptores para ACh (Figuras 12-26

al 12-29). Los principales subtipos son los subtipos nicotínico
y muscarínico de receptores colinérgicos. Clásicamente, los presináptico M2 presináptico M4
receptor receptor
receptores muscarínicos son estimulados por el alcaloide del
hongo muscarina y los receptores nicotínicos por el alcaloide del
tabaco nicotina. Los receptores nicotínicos son todos canales
iónicos excitatorios, activados por ligandos y de inicio rápido M3 M5 M4
M1
bloqueados por el curare. Los receptores muscarínicos, por el receptor
+ + +
contrario, están ligados a la proteína G, pueden ser excitadores o
inhibidores, y muchos son bloqueados por la atropina, la
escopolamina y otros conocidos "anticolinérgicos" que se analizan
a lo largo de este texto. Tanto los receptores nicotínicos como los Figura 12-26 Receptores de acetilcolina muscarínicos. Los receptores
muscarínicos se han subdividido en numerosos subtipos de receptores. muscarínicos de acetilcolina están ligados a la proteína G y pueden ser tanto
excitadores como inhibidores. Los receptores M1, M3 y M5 son receptores
Los receptores muscarínicos tienen cinco subtipos, M1, M2, M3,
postsinápticos excitadores y estimulan la segunda transmisión de mensajes
M4 y M5 (Figura 12-26). Los receptores M1, M3 y M5 estimulan aguas abajo. Los receptores M2 y M4 son autorreceptores presinápticos
inhibidores, que evitan una mayor liberación de acetilcolina. M4
la transmisión de segundos mensajeros aguas abajo y también
También se cree que los receptores existen como receptores postsinápticos
son postsinápticos en las sinapsis colinérgicas. inhibitorios.

506
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Capítulo 12: Demencia: causas, tratamientos sintomáticos y la red de neurotransmisores Acetilcolina

(Figura 12-26). Los receptores M2 y M4 inhiben la transmisión
de segundos mensajeros aguas abajo y son presinápticos,
sirviendo como autorreceptores, inhibiendo la liberación adicional
de acetilcolina una vez que se acumula en la sinapsis (Figura
12-26). Se cree que los receptores M4 también son postsinápticos
en algunas áreas del cerebro (Figura 12-26).
Se cree que el receptor M1 es clave para la función de
la memoria en el hipocampo y la neocorteza, donde puede
facilitar la liberación de dopamina, mientras que se cree que el
receptor M4 está involucrado en la regulación de las neuronas
dopaminérgicas del tegmento ventral para inhibir la liberación de
dopamina en la vía mesolímbica y reducir psicosis. En el Capítulo
5, mencionamos brevemente que los estudios preclínicos y post
mortem en pacientes con esquizofrenia sugieren que las alteraciones
colinérgicas centrales pueden ser clave para la fisiopatología tanto
de la cognición como de los síntomas positivos de la esquizofrenia
con el agonismo del receptor M4 reduciendo la psicosis y con el
agonismo del receptor M1 mejorando la cognición. La xanomelina
(véase el capítulo 5 y la figura 5-67), como agonista M4/M1 , reduce
la activación de las células dopaminérgicas en el área tegmental
ventral en estudios preclínicos y mejora los síntomas positivos de
psicosis en estudios clínicos iniciales de esquizofrenia. Este mismo
fármaco u otros que actúen por mecanismos similares podrían
reduce teóricamente los síntomas psicóticos y cognitivos en la
EA. Los receptores muscarínicos M2 y M4 también pueden
estar presentes en neuronas no colinérgicas que liberan otros
neurotransmisores como GABA y glutamato (Figura 12-27).
Cuando la ACh se difunde fuera de su sinapsis para ocupar
estos heterorreceptores presinápticos, puede bloquear la
liberación del neurotransmisor allí (p. ej., GABA o glutamato) (v .
fig. 12-27).
También existen varios subtipos de receptores nicotínicos en
el cerebro, con diferentes subtipos fuera del cerebro en el músculo
esquelético y los ganglios. Dos de los receptores colinérgicos
nicotínicos más importantes del sistema nervioso central son el
subtipo con todas las subunidades ÿ7 y el subtipo con las
subunidades ÿ4 y ÿ2 (Figura 12-28). El subtipo ÿ4ÿ2 es postsináptico
y juega un papel importante en la regulación de la liberación de
dopamina en el núcleo accumbens. Se cree que es un objetivo
principal de la nicotina en los cigarrillos y que contribuye a las
propiedades de refuerzo y adicción del tabaco. Los subtipos ÿ4ÿ2
de receptores colinérgicos nicotínicos se analizan con mayor detalle
en el capítulo 13 sobre abuso de drogas.
Los receptores colinérgicos nicotínicos alfa-7 pueden ser
presinápticos o postsinápticos (figuras 12-28 y 12-29).
Cuando son postsinápticos, pueden ser importantes

Inhibición de los heterorreceptores muscarínicos presinápticos

Liberación de GABA y Glutamato

FRENTE ACh Glú

neurona neurona neurona

M4 12
M2 M2

ACh
Figura 12-27 Heterorreceptores muscarínicos presinápticos. Los receptores M2 y M4 también pueden estar presentes presinápticamente
en neuronas no colinérgicas como las neuronas GABA (ácido ÿ-aminobutírico) y glutamato (Glu). Cuando la acetilcolina (ACh) se difunde fuera
de la sinapsis y ocupa estos receptores, puede bloquear la liberación del neurotransmisor allí.

507
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Figura 12-28 Receptores nicotínicos de acetilcolina. La neurotransmisión

Receptores nicotínicos de acetilcolina de acetilcolina puede regularse mediante canales de iones excitatorios
en las sinapsis colinérgicas activados por ligando conocidos como receptores nicotínicos de acetilcolina,
que se muestran aquí. Existen múltiples subtipos de estos receptores,
definidos por las subunidades que contienen. Dos de los más importantes son
los que contienen todas las subunidades ÿ7 y los que contienen las subunidades ÿ4 y ÿ2 .
Los receptores alfa-7 pueden existir presinápticamente, donde facilitan la
liberación de acetilcolina, o postsinápticamente, donde son importantes para
regular la función cognitiva en la corteza prefrontal. El ÿ4ÿ2
Los receptores son postsinápticos y regulan la liberación de dopamina en el
núcleo accumbens.

ACh

7
4ß2

Los heterorreceptores nicotínicos presinápticos facilitan

Liberación de dopamina y glutamato

Y ACh Glú
neurona neurona neurona

7 7

Y
ACh Glú

Figura 12-29 Heterorreceptores nicotínicos presinápticos. La acetilcolina (ACh) que se difunde lejos de la sinapsis puede unirse a los receptores nicotínicos
ÿ7 presinápticos en las neuronas de dopamina (DA) y glutamato (Glu), donde estimula la liberación de estos neurotransmisores.
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Capítulo 12: Demencia: causas, tratamientos sintomáticos y la red de neurotransmisores Acetilcolina

mediadores del funcionamiento cognitivo en la corteza prefrontal. Modulación alostérica de los receptores nicotínicos
Cuando son presinápticos y en las neuronas colinérgicas, parecen
mediar en un proceso de liberación de “alimentación hacia adelante” CA ++

donde la ACh puede facilitar su propia liberación al ocupar los receptores

nicotínicos ÿ7 presinápticos (Figura 12-28). Además, los receptores

nicotínicos ÿ7 están presentes en las neuronas que liberan otros
neurotransmisores, como las neuronas de dopamina y glutamato (figura

12-29). Cuando la ACh se difunde fuera de su sinapsis para ocupar estos

heterorreceptores presinápticos, facilita la liberación del neurotransmisor allí
(p. ej., dopamina o glutamato) (v . fig. 12-29).

ACh
Tal como se describe en capítulos anteriores para otros ligandos

canales iónicos activados como el receptor GABAA (en el Capítulo 6

sobre trastornos del estado de ánimo; véanse las Figuras 6-20 y 6-21; véase
también el Capítulo 7 , fármacos para la depresión; Figura 7-56) y el NMDA
(N-metil-D-aspartato ) (véase el capítulo 4 sobre psicosis y la figura 4-30; y el
capítulo 10 sobre el sueño y la figura 10-4), parece que los receptores
colinérgicos nicotínicos activados por ligando también están regulados por
moduladores alostéricos (figura 12-30). Los receptores muscarínicos también
pueden ser modulados por moduladores alostéricos positivos (no mostrados).
Los moduladores alostéricos positivos (PAM) han sido bien caracterizados
para los receptores nicotínicos en el cerebro; de hecho, el inhibidor de la

colinesterasa galantamina utilizado en la EA tiene un segundo mecanismo

terapéutico como PAM para los receptores nicotínicos, como se describe a

continuación para este agente.
modulador
alostérico

Las principales vías colinérgicas se ilustran en las figuras 12-31 y

12-32. Los cuerpos celulares de algunas vías colinérgicas surgen del tronco
del encéfalo y se proyectan a muchas regiones del cerebro, incluida la corteza
prefrontal, el prosencéfalo basal, el tálamo, el hipotálamo, la amígdala y el
hipocampo (fig. 12-31). Otras vías colinérgicas tienen sus cuerpos celulares
en el prosencéfalo basal, se proyectan hacia la corteza prefrontal, la amígdala
y el hipocampo, y se cree que son especialmente importantes para la memoria
(fig. 12-32). No se ilustran fibras colinérgicas adicionales en los ganglios
basales.
Figura 12-30 Modulación alostérica de los
receptores nicotínicos. Los receptores nicotínicos pueden ser
regulados por moduladores alostéricos. Estos canales iónicos
controlados por ligandos controlan el flujo de calcio hacia la
neurona (panel superior). Cuando la acetilcolina se une a estos
receptores, permite que el calcio pase a la neurona (panel central).
Un modulador alostérico positivo unido en presencia de acetilcolina
aumenta la frecuencia de apertura del canal y, por lo tanto, puede
permitir que pase más calcio a la neurona (panel inferior).

Tratamiento sintomático de la memoria y la cognición en la Los receptores colinérgicos al aumentar los niveles de ACh con la
enfermedad de Alzheimer mediante la inhibición de la acetilcolinesterasa
inhibición de la acetilcolinesterasa pueden restaurar hipotéticamente parte de
Está bien establecido que la disfunción colinérgica acompaña al la función perdida de las neuronas colinérgicas degeneradas (figura 12-33C;
deterioro cognitivo relacionado con la edad, hipotéticamente debido a la
12
tratamiento colinérgico eficaz de la cognición en la EA temprana). Este modelo
pérdida temprana de neuronas colinérgicas del núcleo basal (compárese la es análogo al tratamiento de la enfermedad de Parkinson con levodopa que
figura 12-33A con cognición normal y 12-33B con deterioro cognitivo leve). restaura parte de la función perdida de las neuronas dopaminérgicas
degeneradas. Sin embargo, a medida que la EA progresa de MCI y demencia
En esta etapa temprana del declive de la memoria, se pierde la temprana a etapas posteriores de demencia, hay una pérdida progresiva de
inervación colinérgica, pero permanecen los objetivos colinérgicos neuronas neocorticales e hipocampales. En el
postsinápticos (Figura 12-33B), por lo que la estimulación de los estímulos postsinápticos

509
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Proyecciones colinérgicas del tronco encefálico funcionando al detener la destrucción de ACh. Esto se puede
lograr fácilmente mediante la inhibición de la enzima
acetilcolinesterasa (Figura 12-23A y Figura 12-25).
La inhibición de la acetilcolinesterasa provoca la acumulación de ACh
porque la acción de la ACh ya no se puede terminar de manera tan
eficiente. Se ha comprobado que la disponibilidad mejorada de ACh
afecta los síntomas cognitivos y de memoria en pacientes con EA, a
veces mejorando la memoria, pero más a menudo ayudando a retener
PFC
S los niveles actuales de función de la memoria y, por lo tanto,
T
N/A ralentizando el deterioro de la memoria.
BF

Él
donepezilo
C
El donepezilo es un inhibidor selectivo, reversible y de acción
A Nuevo Testamento

prolongada de la AChE sin inhibición de la BuChE (fig. 12-34).

H
El donepezilo inhibe la AChE en las neuronas colinérgicas
CAROLINA DEL SUR

presinápticas y postsinápticas y en otras áreas del sistema

Figura 12-31 Proyecciones colinérgicas del tronco encefálico. Los
cuerpos celulares de algunas neuronas colinérgicas se encuentran en el
tronco encefálico y se proyectan a muchas regiones cerebrales diferentes,
incluido el prosencéfalo basal (BF), la corteza prefrontal (PFC), el tálamo
(T), el hipotálamo (Hy), la amígdala (A) y hipocampo (H).
Proyecciones colinérgicas del cerebro anterior basal
nervioso central fuera de las neuronas colinérgicas donde esta
enzima está muy extendida (figura 12-34A). Sus acciones en el
sistema nervioso central aumentan la disponibilidad de ACh en los
sitios restantes normalmente inervados por neuronas colinérgicas,
pero que ahora sufren una deficiencia de ACh a medida que mueren las
neuronas colinérgicas presinápticas (Figuras 12-33B y 12-33C). El
donepezilo también inhibe la AChE en la periferia, donde sus acciones
en el tracto gastrointestinal (GI) pueden producir efectos secundarios GI
(Figura 12-34B).
El donepezil es fácil de dosificar, tiene principalmente efectos secundarios gastrointestinales

y estos son en su mayoría transitorios.

rivastigmina
PFC
S T La rivastigmina es “pseudoirreversible” (lo que significa que se
N/A
BF revierte en horas), de acción intermedia, no solo selectiva para AChE
Él sobre BuChE, sino quizás para AChE en la corteza y el hipocampo
C sobre AChE en otras áreas del cerebro (Figura 12-35A). La
A Nuevo Testamento

rivastigmina también inhibe la BuChE dentro de la glía, lo que puede

H contribuir en cierta medida a la mejora de las concentraciones de
CAROLINA DEL SUR
ACh en el sistema nervioso central (fig. 12-35A). La inhibición de

BuChE dentro de la glía puede ser incluso más importante en

Figura 12-32 Proyecciones colinérgicas del prosencéfalo
basal. Los cuerpos celulares de algunas neuronas colinérgicas se
encuentran en el prosencéfalo basal (BF) y se proyectan hacia la
corteza prefrontal (PFC), la amígdala (A) y el hipocampo (H). Estas
proyecciones pueden ser particularmente importantes para la memoria.
proceso, también se pierden los objetivos de los receptores de
las terapias colinérgicas y el tratamiento procolinérgico sintomático
con inhibidores de la acetilcolinesterasa comienza a perder su
eficacia (Figura 12-33D; progresión de la DA y pérdida de la eficacia
del tratamiento colinérgico).
No obstante, el enfoque más exitoso para el tratamiento
a medio plazo de los síntomas cognitivos y de la memoria en
la EA es potenciar la acción colinérgica
pacientes con DA, ya que desarrollan gliosis cuando mueren las
neuronas corticales, porque estas glías contienen BuChE, y la
inhibición de esta actividad enzimática aumentada puede tener una
acción favorable para aumentar la disponibilidad de ACh para los
colinérgicos restantes. receptores a través de este segundo mecanismo
(Figura 12-35B). La rivastigmina parece tener una seguridad y eficacia
comparables a las del donepezil, aunque puede tener más efectos
secundarios gastrointestinales cuando se administra por vía oral,
quizás debido a su perfil farmacocinético y quizás a la inhibición tanto
de AChE como de BuChE en la periferia (figura 12-35C).
Sin embargo, ahora hay disponible una formulación transdérmica
de rivastigmina que reduce en gran medida la

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Capítulo 12: Demencia: causas, tratamientos sintomáticos y la red de neurotransmisores Acetilcolina

12

Figura 12-33A, B Degeneración de las proyecciones colinérgicas del prosencéfalo basal: impacto en la memoria. (A) Se cree que las
proyecciones colinérgicas del prosencéfalo basal al neocórtex y al hipocampo son particularmente importantes para la memoria. (B) La acumulación de
placas y ovillos en el cerebro puede provocar una neurodegeneración que puede afectar particularmente a estas proyecciones colinérgicas y, por lo tanto,
conducir a la pérdida de la memoria. En etapas tempranas, aunque se pierde la inervación colinérgica, permanecen objetivos colinérgicos postsinápticos.

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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 12-33C, D Degeneración de las proyecciones colinérgicas del prosencéfalo basal: impacto del tratamiento colinérgico. (C) En las
primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer, aunque se pierde la inervación colinérgica del prosencéfalo basal, quedan objetivos colinérgicos postsinápticos.
Por lo tanto, es posible mejorar potencialmente la memoria aumentando los niveles de acetilcolina en el hipocampo y la neocorteza. Esto se puede lograr
con agentes que bloquean el metabolismo de la acetilcolina, como los inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE). (D) A medida que avanza la
enfermedad de Alzheimer, la pérdida de neuronas en el neocórtex y el hipocampo significa que también se pierden los objetivos del receptor para la
acetilcolina y, por lo tanto, los inhibidores de la AChE pierden su eficacia.

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Capítulo 12: Demencia: causas, tratamientos sintomáticos y la red de neurotransmisores Acetilcolina

Figura 12-34 Acciones de donepezilo. El donepezilo es

Acciones de donepezilo: SNC un inhibidor reversible de la enzima acetilcolinesterasa (AChE),
que está presente tanto en el sistema nervioso central (SNC)
como en la periferia. (A) Las neuronas colinérgicas centrales son
importantes para la regulación de la memoria; por lo tanto, en el
central SNC, el aumento de acetilcolina (ACh) causado por el bloqueo
acetilcolina de AChE contribuye a mejorar el funcionamiento cognitivo. (B)
neurona Las neuronas colinérgicas periféricas en el intestino están
involucradas en los efectos gastrointestinales; por lo tanto, el
células gliales
aumento de la acetilcolina periférica causado por el bloqueo de la
AChE puede contribuir a los efectos secundarios gastrointestinales.
donepezilo

D
Dolor

Haya

ACh
donepezilo

D
Dolor

!
A

Acciones de donepezilo: periférico

periférico
acetilcolina
neurona

donepezilo

D
Dolor

donepezilo

12
ACh
D
Haya Dolor

B
intestino
D

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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

efectos secundarios de la rivastigmina oral, probablemente al optimizar la la inhibición de AChE (figura 12-36A) podría aumentar cuando se une a la

administración del fármaco y reducir las concentraciones máximas del fármaco. segunda acción de la galantamina en los receptores nicotínicos (figura

12-36B). Por tanto, el aumento de las concentraciones de ACh en los

galantamina
¡La galantamina es un inhibidor de la colinesterasa muy
interesante que se encuentra en campanillas y narcisos! Tiene un mecanismo
de acción dual, combinando la inhibición de AChE (figura 12-36A) con
modulación alostérica positiva de los receptores colinérgicos nicotínicos
(figura 12-36B). Teóricamente, el
receptores colinérgicos nicotínicos mediante la inhibición de la AChE podría
verse potenciado por las acciones moduladoras alostéricas positivas de la
galantamina (fig. 12-36B). Sin embargo, no se ha demostrado que esta segunda
acción teóricamente ventajosa como modulador alostérico positivo nicotínico
(PAM) se traduzca en ventajas clínicas.

Figura 12-35A Acciones de la

Rivastigmina Acciones: SNC rivastigmina, primera parte. La
rivastigmina es un inhibidor pseudoirreversible
(se revierte en horas) de las enzimas
acetilcolinesterasa (AChE) y
butirilcolinesterasa (BuChE), presentes
tanto en el sistema nervioso central (SNC)
central como en la periferia. Las neuronas
colinérgicas centrales son importantes para
acetilcolina la regulación de la memoria; por lo tanto,
en el SNC, el aumento de acetilcolina
neurona causado por el bloqueo de AChE contribuye
a mejorar el funcionamiento cognitivo. En
células gliales particular, la rivastigmina parece ser algo
selectiva para la AChE en la corteza y el
R hipocampo, dos regiones importantes para
la memoria, sobre otras áreas del cerebro.
El bloqueo de BuChE en la glía por parte de
R la rivastigmina también puede contribuir a
aumentar los niveles de acetilcolina.

R
Dolor rivastigmina
R
Haya

R
ACh

R
Dolor rivastigmina

514
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Capítulo 12: Demencia: causas, tratamientos sintomáticos y la red de neurotransmisores Acetilcolina

Figura 12-35B Acciones de la rivastigmina,

Acciones de la rivastigmina: Gliosis segunda parte. La rivastigmina inhibe las
enzimas acetilcolinesterasa (AChE) y
butirilcolinesterasa (BuChE), que están presentes
tanto en el sistema nervioso central (SNC) como
en la periferia.
central La inhibición de BuChE puede ser más
acetilcolina importante en etapas posteriores de la
neurona enfermedad, porque a medida que mueren más
neuronas colinérgicas y se produce gliosis,
células gliales células gliales aumenta la actividad de BuChE.
R

R R

R
Dolor rivastigmina
R R
Haya Haya

gliosis R
Dolor rivastigmina

R R

R R
Haya Haya

células gliales células gliales

OBJETIVO DE GLUTAMATO PARA

EL TRATAMIENTO SINTOMÁTICO
DE MEMORIA Y COGNICIÓN
EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
La disfunción colinérgica, por supuesto, no es el
único problema en la EA, y existe una
neurodegeneración progresiva de los circuitos
colinérgicos y glutamatérgicos a medida que los pacientes pasan
de DCL a EA. Se ha planteado la hipótesis de que el glutamato se
libera en exceso una vez que se desarrolla la EA (consulte la
Figura 4-52D y la discusión en el Capítulo 4; consulte también la
Figura 12-23A, a la izquierda), quizás en parte provocado por placas neurotóxicas de Aÿ
y ovillos neurofibrilares que liberan glutamato a partir de la inhibición
normal por GABA a medida que las interneuronas GABA degeneran
(véase el capítulo 4 y la figura 4-52D y también compare las figuras
12-37A, 12-37B y 12-37C). Es decir, en estado de reposo, el
glutamato normalmente está inactivo y el receptor NMDA está
12
fisiológicamente bloqueado por iones de magnesio (Figura 12-37A).
Cuando llega la neurotransmisión excitatoria normal, se libera una
ráfaga de glutamato (Figura 12-37B). El receptor NMDA
postsináptico es un "detector de coincidencias" y permite la entrada
de iones si suceden tres cosas al mismo tiempo: despolarización
neuronal, a menudo por activación

515
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Rivastigmina Acciones: Periférica activación de la neurotransmisión del glutamato y, por lo tanto,

interfiere con la fisiopatología de la EA, mejora la función
cognitiva y ralentiza la tasa de deterioro con el tiempo (Figura
periférico 12-23A y Figura 12-37D). El bloqueo crónico de los receptores
acetilcolina NMDA interferiría hipotéticamente con la formación de la
neurona
memoria y la neuroplasticidad.
R
Entonces, ¿qué hace para disminuir el nivel excesivo y
sostenido pero bajo de activación excitotóxica de los

receptores NMDA, sin interferir con el aprendizaje, la

memoria y la neuroplasticidad, y sin inducir un estado similar a
R la esquizofrenia?
Dolor rivastigmina
La respuesta parece ser que usted interfiere con la
neurotransmisión glutamatérgica mediada por NMDA con un
R antagonista de NMDA débil (de baja afinidad) que funciona en el
R mismo sitio, taponando el canal iónico donde el ion magnesio
normalmente bloquea este canal en reposo (Figura 12-37D). ).
Es decir, la memantina es un antagonista del receptor NMDA
ACh
de canal abierto no competitivo con afinidad de baja a moderada,
R R
Haya
dependencia del voltaje y cinética de bloqueo y desbloqueo rápidos.
Dolor
Esa es una forma elegante de decir que solo bloquea el canal de
R R
iones del receptor NMDA cuando está abierto.
Por eso se le llama antagonista de canal abierto y por eso
intestino
depende del voltaje: es decir, para abrir el canal. También es
R R
una forma elegante de decir que la memantina bloquea
Figura 12-35C Acciones de la rivastigmina, tercera parte. La rápidamente el canal abierto, pero es fácil y rápidamente reversible
rivastigmina inhibe las enzimas acetilcolinesterasa (AChE) y
butirilcolinesterasa (BuChE), que están presentes tanto en el sistema si se presenta una descarga de glutamato de la neurotransmisión
nervioso central (SNC) como en la periferia. Las neuronas colinérgicas normal (Figura 12-37E).
periféricas del intestino están implicadas en los efectos gastrointestinales;
por lo tanto, el aumento de la acetilcolina periférica causado por el Este concepto se ilustra en las Figuras 12-37C, 12-37D y
bloqueo de AChE y BuChE puede contribuir a los efectos secundarios 12-37E. Primero, el estado hipotético de la neurona de glutamato
gastrointestinales.
durante la excitotoxicidad de Alzheimer se ilustra en la figura
12-37C. Aquí, se liberan continuamente cantidades constantes,
de los receptores AMPA (ÿ-amino-3-hidroxi-5-metil 4-
tónicas y excesivas de glutamato de una manera que interfiere con
isoxazol-ácido propiónico) cercanos; glutamato ocupando
el estado de reposo normal de la neurona de glutamato (Figura
su sitio de unión en el receptor NMDA; y el cotransmisor
12-37C), y de una manera que interfiere con las funciones de
glicina ocupa su sitio en el receptor NMDA (figura 12-37B). Si las
memoria establecidas, el nuevo aprendizaje y plasticidad neuronal
placas y los ovillos provocan una “fuga” constante de glutamato
normal en la EA.
(consulte el Capítulo 4 y la Figura 4-52D), esto teóricamente
Eventualmente, esto conduce a la activación de enzimas
interferiría con el ajuste fino de la neurotransmisión del glutamato
intracelulares que producen radicales libres tóxicos que dañan
y posiblemente interferiría con la memoria y el aprendizaje, pero
las membranas de la dendrita postsináptica y finalmente
no necesariamente sería perjudicial para la salud . neuronas
destruyen toda la neurona (Figura 12-37C).
(Figura 12-37C).
Cuando se administra memantina, bloquea esta liberación tónica
Hipotéticamente, a medida que avanza la EA, la liberación de
de glutamato para que no tenga efectos posteriores, hipotéticamente
glutamato podría aumentar hasta un nivel que bombardea
devolviendo la neurona de glutamato a un nuevo estado de reposo,
tónicamente al receptor postsináptico, acabando eventualmente con
a pesar de la liberación continua de glutamato (Figura 12-
las dendritas y luego con las neuronas completas debido a la muerte
37D). Teóricamente, esto evita que el exceso de glutamato
celular excitotóxica (Figura 12-23A y Figura 12-37C).
interfiera con la actividad fisiológica de la neurona de glutamato
memantina en reposo, mejorando así la memoria; también teóricamente

El fundamento para el uso de memantina (Figura 12-38), un tipo evita que el exceso de glutamato cause neurotoxicidad, por lo

de antagonista de NMDA, es reducir la tanto, disminuye la tasa de

516
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Capítulo 12: Demencia: causas, tratamientos sintomáticos y la red de neurotransmisores Acetilcolina

Figura 12-36A Acciones de la

Acciones de galantamina galantamina, primera parte. La
galantamina es un inhibidor de la enzima
acetilcolinesterasa (AChE). Las neuronas
colinérgicas centrales son importantes para
la regulación de la memoria y, por lo tanto,
central en el sistema nervioso central, el aumento de
acetilcolina causado por el bloqueo de AChE
acetilcolina contribuye a mejorar el funcionamiento cognitivo.
neurona
células gliales

GRAMO

Dolor galantamina

Haya

CA ++

ACh
GRAMO

Dolor galantamina

!
12

muerte neuronal y también el deterioro cognitivo asociado que causa
la progresión en la EA (Figura 12-37D).
Sin embargo, al mismo tiempo, la memantina no es un
bloqueador tan poderoso de los receptores NMDA como para
detener toda la neurotransmisión en las sinapsis de glutamato (Figura
12-37E). Es decir, cuando se libera transitoriamente un
estallido fásico de glutamato durante la neurotransmisión
glutamatérgica normal, esto provoca una despolarización que es
capaz de revertir el bloqueo de memantina, hasta que la
despolarización desaparece (Figura 12-37E). Para esto

517
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Figura 12-36B Acciones de la galantamina,

Acciones de galantamina: segunda parte. La galantamina es única entre
Modulación alostérica nicotínica los inhibidores de la colinesterasa porque
también es un modulador alostérico positivo
(PAM) en los receptores colinérgicos nicotínicos,
lo que significa que puede potenciar los efectos
central de la acetilcolina en estos receptores.
acetilcolina La segunda acción de la galantamina como
neurona PAM en los receptores nicotínicos teóricamente
podría mejorar su acción principal como inhibidor
células gliales de la colinesterasa.

GRAMO

Dolor galantamina

Haya

CA ++
ACh
alostérico positivo GRAMO

modulación
Dolor galantamina

Por esta razón, la memantina no tiene las acciones
psicotomiméticas de otros antagonistas de NMDA más potentes,
como la fenciclidina (PCP) y la ketamina, y no bloquea el
aprendizaje nuevo ni la capacidad de que ocurra la
neurotransmisión normal cuando sea necesario (Figura 12-37E).
El bloqueo de los receptores NMDA por la memantina puede verse
sistema de glutamato no está completamente cerrado. Algo así
como tener tu pastel y comértelo también.
La memantina también tiene propiedades de unión a ÿ y
propiedades antagonistas débiles de 5HT3 (fig. 12-38), pero no
está claro qué contribuyen a las acciones de este fármaco en la
EA. Dado que su mecanismo de acción en la EA es tan diferente

como una especie de "magnesio artificial", más eficaz que el de la inhibición de la colinesterasa, la memantina generalmente
bloqueo fisiológico por el magnesio, que se ve superado por la se administra junto con un inhibidor de la colinesterasa para
liberación de glutamato excitotóxico, pero menos eficaz que el PCP aprovechar el potencial de ambos enfoques y obtener resultados
o la ketamina, de modo que el aditivos en los pacientes.

518
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Capítulo 12: Demencia: causas, tratamientos sintomáticos y la red de neurotransmisores Acetilcolina

Figura 12-37A Neurotransmisión

Neurotransmisión glutamatérgica en la EA: glutamatérgica en la enfermedad de
Parte 1 - Estado de reposo Alzheimer, parte 1. En el estado de reposo
(ausencia de unión de glutamato), el
magnesio bloquea el receptor NMDA (N
metil-D-aspartato).

glutamato
neurona

Glú

++ CA ++
magnesio

NMDA
receptor

Figura 12-37B Neurotransmisión

Neurotransmisión glutamatérgica en la EA:
glutamatérgica en la enfermedad de
Parte 2 - Neurotransmisión normal Alzheimer, parte 2. Con una
glutamato
neurona
neurotransmisión normal, se libera glutamato
y se une al receptor NMDA (N-metil-D-aspartato).
Si la neurona se despolariza y la glicina se
une simultáneamente al receptor NMDA,
el canal se abre y permite la entrada de iones.
Esto resulta en una potenciación a largo plazo.

CA ++

Glú
glicina
despolarización
12

la potenciación a largo plazo

memoria neuroplasticidad
de aprendizaje

519
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Neurotransmisión glutamatérgica en la EA: Figura 12-37C Neurotransmisión

glutamatérgica en la enfermedad de
Parte 3 - Excitotoxicidad de Alzheimer Alzheimer, parte 3. La neurodegeneración
causada por placas y ovillos podría causar una
fuga constante de glutamato y dar como
resultado una entrada excesiva de calcio en las
glúteos neuronas postsinápticas, lo que a corto plazo
compañero
puede causar problemas de memoria y a largo
neurona plazo puede causar la acumulación de radicales
libres y por lo tanto la destrucción de las neuronas.

problemas de memoria

radicales libres

Figura 12-37D Neurotransmisión

Neurotransmisión glutamatérgica en la EA: glutamatérgica en la enfermedad de
Parte 4 - Memantina y nuevo estado de reposo en Alzheimer, parte 4. La memantina es un
Enfermedad de Alzheimer antagonista del receptor NMDA (N-metil-D
aspartato) no competitivo y de baja afinidad
que se une al sitio del magnesio cuando el
canal está abierto. Por lo tanto, la memantina
glutamato bloquea los efectos posteriores de la liberación
neurona excesiva de glutamato tónico al "tapar" el canal
de iones NMDA, lo que puede mejorar la
memoria y prevenir la muerte neuronal debido
a la excitotoxicidad del glutamato.

memantina

problemas de memoria

radicales libres
520
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Capítulo 12: Demencia: causas, tratamientos sintomáticos y la red de neurotransmisores Acetilcolina

Figura 12-37E Neurotransmisión

Neurotransmisión glutamatérgica en la EA:
Parte 5 - Neurotransmisión normal
glutamatérgica en la enfermedad de
Alzheimer, parte 5. Debido a que la
memantina tiene baja afinidad, cuando hay
un estallido fásico de glutamato y se produce
despolarización, esto es suficiente para
eliminar la memantina del canal iónico y
permitir así una neurotransmisión normal.
Esto significa que la memantina no tiene
efectos psicotomiméticos o interferir con el
glutamato nuevo aprendizaje normal.
neurona

la potenciación a largo plazo

aprendizaje neuroplasticidad
memoria

ENFOCANDO EL COMPORTAMIENTO
SÍNTOMAS DE LA DEMENCIA
La demencia a menudo se considera fundamentalmente un
trastorno de la memoria y la cognición, pero también hay muchos
síntomas conductuales importantes asociados con la demencia
(Figura 12-39), cada uno potencialmente regulado por redes
neuronales separadas (Figura 12-23). En el cuadro 12-7 se
muestra la prevalencia de síntomas conductuales específicos de
demencia agrupados a partir de un gran número de estudios sobre la EA . medicamentos, rechazo de ayuda con las actividades de la vida
Aquí se analiza el tratamiento de la psicosis, la agitación, la
depresión y la apatía relacionadas con la demencia.
Definición de agitación y psicosis en la enfermedad de Alzheimer
Tal vez ningún síntoma de demencia genere tanta alarma como la
agitación, especialmente cuando se convierte en agresión física con
comportamientos como dar portazos, arrojar objetos, patear, gritar, 12
empujar, arañar, morder, deambular, inmiscuirse en los demás,
inquietud, inquietud, caminar de un lado a otro , rechazo de
diaria y conducta sexualmente inapropiada (Tabla 12-8).

521
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Cuadro 12-7 Prevalencia de síntomas conductuales y

memantina psicológicos específicos de la demencia (BPSD)

Síntoma Porcentaje

Apatía 49

Depresión 42

Agresión 40

Desorden del sueño 39

Ansiedad 39

Irritabilidad 36

trastorno del apetito 34

Comportamiento motor aberrante 32

mg++
Alucinaciones 31

Desinhibición 17
5HT3
alucinaciones dieciséis

Figura 12-38 Memantina. La memantina es un antagonista del receptor Euforia 7

NMDA (N-metil-D-aspartato) no competitivo y de baja afinidad que se une
al sitio de magnesio cuando el canal está abierto. También tiene
propiedades de unión a ÿ y propiedades antagonistas débiles de 5HT3.
Las estimaciones de prevalencia se combinan a partir de 48 estudios de BPSD en la
enfermedad de Alzheimer, utilizando el Inventario Neuropsiquiátrico.
Los datos son de Zhao et al. 2016.

(SUSPIRO)
#*@! • manifestar actividad motora excesiva, agresión verbal o agresión

física

• evidenciar comportamientos que causan una discapacidad excesiva y no son

atribuibles únicamente a otro trastorno

apatía desinhibición
En contraste, la psicosis relacionada con la demencia, como se discutió

anteriormente, se define por

• delirios o alucinaciones que ocurren después del inicio del deterioro cognitivo
ansiedad

•persistente durante al menos un mes

• no se explica mejor por el delirio o algún otro trastorno mental

dormir enfermedad

Mientras que la psicosis y la agitación pueden tratarse con bastante facilidad

A diferencia de la disminución de la memoria en la EA, la agitación y la

depresión psicosis pueden confundirse fácilmente entre sí.

Sin embargo, estos dos dominios de síntomas de agitación y psicosis surgen

psicosis hipotéticamente de redes neuronales disfuncionales completamente separadas

agitación/
agresión
Figura 12-39 Síntomas conductuales en la demencia. Los pacientes
con demencia pueden presentar muchos síntomas además del deterioro
cognitivo y de la memoria, cada uno de los cuales está potencialmente
regulado por redes neuronales separadas.
en la demencia (compárese con la figura 12-23B, C) y están dando lugar a
tratamientos completamente separados. Dado que los nuevos tratamientos en el
horizonte para la psicosis y la agitación tienen distintos mecanismos que se
dirigen a estas redes neuronales de forma individual y diferente, es más importante
que nunca poder distinguir la agitación de la psicosis en la demencia.

La agitación se define con fines clínicos y de investigación por

el Grupo de Trabajo de Definición de Agitación de la Además, los síntomas psicóticos, como las alucinaciones intrusivas y/o
Asociación Internacional de Psicogeriatría como: los delirios paranoides, pueden precipitar la agitación o conducir a un
•que ocurre en pacientes con deterioro cognitivo o síndrome de demencia comportamiento agresivo. Por lo tanto, algunos pacientes con demencia tendrán

tanto agitación como psicosis y requerirán tratamiento para ambos.

• exhibir un comportamiento consistente con la angustia emocional

522
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Capítulo 12: Demencia: causas, tratamientos sintomáticos y la red de neurotransmisores Acetilcolina

Tabla 12-8 Evaluación de la agitación

Inventario de agitación de Cohen-Mansfield (CMAI)

Físico/agresivo Físico/no agresivo

Golpear Paseando, deambulando sin rumbo

patadas Vestimenta/desvestirse inapropiados

agarrando Tratando de llegar a un lugar diferente

Emprendedor caída intencional

tirar cosas Comer/beber sustancias inapropiadas

Mordiendo Manejar las cosas de manera inapropiada

rascarse escondiendo cosas

escupir acaparando cosas

Dañarse a sí mismo o a otros Realizar gestos repetitivos

Destruyendo propiedad Inquietud general

Hacer avances sexuales físicos

Verbal/agresivo Verbal/no agresivo

Gritando Oraciones o preguntas repetitivas.

Hacer avances sexuales verbales Ruidos extraños

Maldecir o agresión verbal Quejumbroso

Negativismo

Solicitud constante de atención injustificada

Antes de usar medicamentos para tratar la agitación o la Agentes bloqueadores de los receptores de dopamina
psicosis en la demencia, los desencadenantes reversibles, en particular normalmente utilizados para tratar la esquizofrenia. Ningún tema en el
de la agitación, deben manejarse de forma no farmacológica. cuidado de los síntomas conductuales de la demencia ha sido más polémico que
(Cuadro 12-9):
•dolor Cuadro 12-9 Opciones no farmacológicas para los síntomas
conductuales en la demencia
• abstinencia de nicotina
• efectos secundarios de los medicamentos
•Abordar necesidades insatisfechas (hambre, dolor, sed, aburrimiento)
•enfermedades médicas y neurológicas no diagnosticadas •Identificar/modificar estresores ambientales
•ambientes provocativos que son demasiado estimulantes •Identificar/modificar los factores estresantes de la rutina diaria
•Apoyo/capacitación para cuidadores
o no lo suficientemente estimulantes
•Modificación de comportamiento
•Terapia de grupo/individual
FARMACOLÓGICO •Resolución de problemas
TRATAMIENTO DE LA PSICOSIS •Distracción

Y AGITACIÓN EN LA DEMENCIA •Proporcionar salidas para la energía acumulada (ejercicio,

actividades)
Aún no se ha aprobado ningún tratamiento farmacológico •Evitar desencadenantes de comportamiento 12
para la psicosis o la agitación en la demencia, aunque varios agentes •Aumentar el compromiso social
se encuentran en las últimas etapas de los ensayos. Hasta ahora, la •Técnicas de relajación

psicosis y la agitación en la demencia no se han diferenciado •Terapia de reminiscencia

•Terapia musical
particularmente bien clínicamente porque permanecieron sin tratamiento
•Aromaterapia
o fueron tratadas de manera inespecífica y bastante controvertida con
•Terapia para mascotas
medicamentos no aprobados.

523
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

el manejo actual de la agitación y la psicosis en la demencia,
especialmente cuando se trata del uso de fármacos bloqueadores
del receptor D2 de dopamina.
¿Por qué son controvertidos los fármacos bloqueadores de los
receptores de dopamina D2 ? Esto se debe a muchos factores, incluido
Apuntando a la serotonina para el tratamiento sintomático de
la psicosis relacionada con la demencia
Las estimaciones de prevalencia de la psicosis oscilan entre 10%
para FTD y 75% para demencia con cuerpos de Lewy (cuadro 12-10).
En los EE. UU., se estima que más de 2 millones de personas sufren

el potencial de estos medicamentos para actuar como “camisas de psicosis relacionada con la demencia. Las alucinaciones visuales son
fuerza químicas” y tranquilizar en exceso a los pacientes. También una característica destacada de la psicosis en todas las formas de
existen importantes preocupaciones de seguridad y una advertencia demencia, especialmente en la demencia con cuerpos de Lewy y la
de "recuadro negro", específicamente sobre eventos cardiovasculares demencia por enfermedad de Parkinson (cuadro 12-10 y figuras 12-40 y

como accidentes cerebrovasculares y muerte por el uso de estos
medicamentos. Los riesgos de mortalidad pueden deberse a accidentes
cerebrovasculares, tromboembolismo, caídas, complicaciones cardíacas
de prolongaciones del intervalo QT y neumonía, especialmente cuando se
está sedado con fármacos que aumentan el riesgo de aspiración (p. ej.,
anticolinérgicos, hipnóticos sedantes, benzodiazepinas, opioides y alcohol).
Por otro lado, la eficacia de algunos bloqueadores de los
receptores de dopamina que provienen de ensayos pequeños u
observaciones anecdóticas de la práctica clínica a menudo encuentran una
mayor eficacia que la informada en ensayos controlados que tienen altas
tasas de respuesta al placebo. Otra consideración en el mundo real es que
también existen riesgos de no recibir tratamiento.
12-41). Las ideas delirantes también se observan en todas las formas de
demencia, especialmente en la EA (figura 12-40), siendo las ideas delirantes
más comunes la paranoia (p. ej., robo o infidelidad conyugal) y las
identificaciones erróneas, aunque esta última a veces se considera un tipo de
déficit de memoria más bien que la psicosis. La psicosis en la enfermedad de
Parkinson a menudo anuncia la aparición de la demencia y viceversa. Hasta
50 a 70% de los pacientes con demencia por enfermedad de Parkinson
informan alucinaciones en comparación con solo 10% de los pacientes con
enfermedad de Parkinson pero sin demencia (figura 12-41 y cuadro 12-10).
Aproximadamente el 85% de los pacientes con psicosis de la enfermedad de
Parkinson

de agitación, agresión y psicosis en la demencia, incluidos los riesgos

de la institucionalización temprana y los peligros de tales comportamientos Psicosis en AD vs LBD
para el paciente y quienes lo rodean. Por lo tanto, después de una
cuidadosa consideración de los riesgos y los beneficios para un paciente
individual con demencia, algunos se tratan con cautela "fuera de etiqueta"

con medicamentos bloqueadores de la dopamina, especialmente

risperidona, olanzapina y aripiprazol, así como también haloperidol, pero
no quetiapina u otros ( ver el Capítulo 5 para una discusión extensa de los
medicamentos para la psicosis, así como cada uno de estos medicamentos

individuales).

El dilema provocado por la necesidad de tratar y la presencia de

Delirios más comunes
una “caja negra” de advertencia de seguridad contra el uso de
(especialmente persecutoria
Enfermedad de Alzheimer
bloqueadores de dopamina ha desencadenado la búsqueda de fármacos e identificación errónea)

de eficacia probada para el tratamiento de la psicosis y la agitación, que

tengan un perfil de seguridad adecuado. Se están realizando ensayos
clínicos con varios agentes terapéuticos nuevos en el horizonte que se
dirigen por separado y más específicamente a la red de psicosis (p. ej., con
el 5HT2A
antagonista pimavanserina) o la red de agitación (con glutamato multimodal
y agentes monoamínicos como brexpiprazol y dextrometorfano-bupropión). Alucinaciones más comunes
Por lo tanto, es más importante que nunca distinguir la agitación de la psicosis (especialmente visuales)
porque los tratamientos están dirigidos a redes cerebrales completamente Demencias con cuerpos de Lewy

diferentes, y no se ha demostrado que los tratamientos novedosos para la
psicosis sean efectivos para la agitación y el vicio.
viceversa
Figura 12-40 Psicosis en la enfermedad de Alzheimer frente a
demencias con cuerpos de Lewy. En la enfermedad de Alzheimer
(EA), los delirios son más frecuentes que las alucinaciones, y en particular
los delirios de persecución o desinformación. En las demencias con
cuerpos de Lewy (LBD), las alucinaciones son más comunes,
particularmente las alucinaciones visuales.

524
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Capítulo 12: Demencia: causas, tratamientos sintomáticos y la red de neurotransmisores Acetilcolina

Cuadro 12-10 Rangos de prevalencia (%) de psicosis, delirios y alucinaciones en la enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia
con cuerpos de Lewy, demencia por enfermedad de Parkinson y demencia frontotemporal

enfermedad Demencia demencia con demencia de la Demencia

de Alzheimer vascular cuerpos de Lewy enfermedad de Parkinson frontotemporal

Prevalencia global de 30 15 75 50 10
psicosis

Prevalencia de delirios 10–39 14–27 40–57 28–50 2.3–6

Prevalencia de alucinaciones 11-17 5–14 55–78 32–63 1.2–13

Tipo de alucinaciones observadas en

Pacientes con EP Psicosis

visuales 62,5%

Auditivo 45%

PD sin Táctil 22,5%

psicosis
alucinaciones Olfativo 2,5%

Menor* 45%

Visual + Auditivo + Táctil + Olfativo 2,5%

alucinaciones

alucinaciones * Las alucinaciones menores incluyen pasaje

+ delirios alucinaciones y sensación de presencia

Figura 12-41 Psicosis en la enfermedad de Parkinson. La psicosis se asocia comúnmente con la enfermedad de Parkinson (EP), y la presencia
de psicosis a menudo anuncia la aparición de la demencia (y viceversa). Las alucinaciones informadas por los pacientes con EP suelen ser
visuales; sin embargo, también se pueden experimentar otros tipos de alucinaciones.

experimentan alucinaciones solamente, con un 7,5%
experimentando alucinaciones y delirios y un 7,5% experimentando
solo delirios (Figura 12-41). La gravedad de la psicosis y los
síntomas específicos que se manifiestan también varían a lo largo
del espectro de las demencias (Figuras 12-40 y 12-41).
La frecuencia de la psicosis también varía a lo largo del tiempo
y la historia natural de la demencia, y la psicosis se observa con
mayor frecuencia en pacientes con demencia más avanzada.
Los síntomas psicóticos en cualquier forma de demencia parecen
estar relacionados con la patología en la neocorteza y, como
todos los síntomas de la demencia, es probable que síntomas
específicos como alucinaciones auditivas versus visuales versus
delirios reflejen daño en áreas corticales específicas (Figuras
12-23B). y 12-42A a 12-
42C). La psicosis relacionada con la demencia se ha asociado
sistemáticamente con una mayor carga para el cuidador y una
progresión más rápida hacia la demencia grave, la institucionalización
y la muerte. Algunas preguntas que surgen al comprender la
psicosis relacionada con la demencia incluyen: ¿Cómo es posible
que tantas formas diferentes de demencia tengan psicosis (Tabla 12-
10) cuando sus causas son tan diferentes? Además, ¿por qué no 12
todos los pacientes con demencia tienen psicosis?
Las respuestas a estas preguntas se pueden encontrar
mediante la comprensión de los circuitos cerebrales hipotéticos
que median la psicosis en la demencia (Figuras 12-23B y
12-42B; véase también la discusión sobre psicosis en el Capítulo
4 e ilustrada en las Figuras 4-34, 4- 52D y 4-55). La psicosis es
teóricamente un síntoma derivado

525
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
del procesamiento de información ineficiente en un circuito
cerebral diferente del que teóricamente procesa la memoria
(compárense las figuras 12-23A y 12-42A). Cuando el proceso
destructivo de cualquier demencia dada invade la red de psicosis
que regula el pensamiento racional y el procesamiento de la
información sensorial (Figura 12-42A), el resultado es hipotéticamente
una psicosis (Figura 12-42B; véanse también el Capítulo 4 y las
Figuras 4-34, 4 ). -52D, y 4-55). Por lo que sabemos sobre la red de
psicosis, los delirios y las alucinaciones parecen estar regulados por
una red neuronal que conecta neuronas de glutamato, GABA,
serotonina y dopamina (compárense las figuras 12-42A y 12-42B).
Los sitios de conexiones/sinapsis entre estas diferentes neuronas se
consideran "nodos" en esta red, donde sus neurotransmisores actúan
para regular todo el circuito cerebral interconectado de la psicosis
(Figura 12-42A). En la demencia, la acumulación de placas de Aÿ,
ovillos de tau, cuerpos de Lewy y/o accidentes cerebrovasculares en el
nódulo cortical que conecta el GABA y el glutamato, hipotéticamente
puede anular neuronas reguladoras críticas, especialmente las
interneuronas inhibidoras del GABA, causando hiperactividad del
glutamato y la consiguiente hiperactividad de la dopamina aguas abajo
y psicosis (figura 12-42B).
La Red de Psicosis: Serotonina,
Nodos de glutamato y dopamina
serotonina
nodo
receptor 5HT2A
la corteza prefrontal
dopamina
nodo
cuerpo estriado
glutamato
nodo
rafe VTA
526
¿Por qué algunos pacientes con demencia experimentan psicosis?
y no otros? Una hipótesis es que en los pacientes con psicosis
relacionada con la demencia, la neurodegeneración ha progresado
de tal manera que ha eliminado las neuronas reguladoras, no solo
en la vía de la memoria (Figura 12-33B) sino también en la vía de
la psicosis (Figura 12-
42B). En otros pacientes con demencia sin psicosis, la
neurodegeneración no ha eliminado (todavía) las neuronas que regulan
la red de psicosis.
Aunque cualquier nodo en la red de psicosis es un sitio
teórico para la acción terapéutica, en la actualidad no existe una
forma efectiva de atacar la red de psicosis con agentes GABA o
glutamato. Aunque el bloqueo de los receptores de dopamina a
menudo tiene efectos antipsicóticos en pacientes con psicosis
relacionada con la demencia, estos agentes aumentan los
accidentes cerebrovasculares y la muerte, por lo que no están
aprobados para el tratamiento de la psicosis relacionada con la
demencia.
Entonces, ¿cómo podemos sofocar la hiperactividad en la
red de psicosis en la demencia? La respuesta es bloquear la entrada
excitadora normal de serotonina en esta red en los receptores 5HT2A
con el agente selectivo pimavanserina (Figura 12-42C; consulte el
Capítulo 5 para una discusión más detallada de
Figura 12-42A La red de psicosis en la
línea base. Los síntomas de la psicosis
parecen estar mediados por la comunicación
en las sinapsis (nodos) entre las neuronas de
glutamato, ácido ÿ-aminobutírico (GABA),
serotonina y dopamina. Las neuronas de
glutamato en la corteza prefrontal se proyectan
al área tegmental ventral (VTA) donde se
conectan con las neuronas de dopamina
(nódulo de glutamato). Esas neuronas de
dopamina luego se proyectan al cuerpo
glutamato estriado. Las neuronas de serotonina en el
nodo núcleo del rafe se proyectan a la corteza
prefrontal, donde se conectan con las neuronas
de glutamato (nódulo de serotonina). Las
neuronas de glutamato se proyectan desde la
corteza prefrontal a la corteza visual donde se
corteza visual conectan con otras neuronas de glutamato
(nódulo de glutamato).
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Capítulo 12: Demencia: causas, tratamientos sintomáticos y la red de neurotransmisores Acetilcolina

Figura 12-42B La red de psicosis en la

demencia. (1) La acumulación de placas de
Aÿ, ovillos de tau y/o cuerpos de Lewy, así
como el daño causado por accidentes
cerebrovasculares, pueden destruir algunas
neuronas piramidales glutamatérgicas e
interneuronas GABAérgicas y dejar otras
intactas. La pérdida de la inhibición de GABA
altera el equilibrio de control sobre las neuronas
piramidales glutamatérgicas, al menos
temporalmente. Cuando los efectos de la
estimulación de 5HT2A excitatoria
los receptores no son contrarrestados por la
inhibición de GABA, hay un aumento neto en
la neurotransmisión glutamatérgica. (2)
La liberación excesiva de glutamato en la
corteza visual puede causar alucinaciones visuales.
(3) La liberación excesiva de glutamato en
el área tegmental ventral (VTA) provoca
hiperactividad de la vía dopaminérgica
mesolímbica, lo que provoca delirios y
alucinaciones auditivas.

Tratamiento de la psicosis relacionada con la demencia Figura 12-42C La red de psicosis en la

demencia con tratamiento. (1)
La acumulación de placas de Aÿ,
ovillos tau y/o cuerpos de Lewy, así como
1 el daño causado por accidentes
pimavanserina cerebrovasculares, pueden destruir algunas
neuronas piramidales glutamatérgicas e
interneuronas GABAérgicas y dejar otras
2
intactas. La pérdida de la inhibición de GABA
3 altera el equilibrio de control sobre las
neuronas piramidales glutamatérgicas, al
menos temporalmente. (2) Cuando el
antagonista 5HT2A pimavanserina se une a
la corteza prefrontal corteza visual los receptores 5HT2A en las neuronas de
glutamato en la corteza prefrontal, esto
compensa la pérdida de inhibición de GABA
debido a la neurodegeneración de las neuronas de glutamato y G
pimavanserina (3) La normalización de la
neurotransmisión del glutamato aguas
5
abajo en la corteza visual conduce a la
reducción de las alucinaciones visuales. (4)
La normalización de la neurotransmisión de
cuerpo estriado
glutamato aguas abajo en el área tegmental
ventral (VTA) conduce a (5) la normalización
de la neurotransmisión de dopamina y la
reducción de los delirios y las alucinaciones
auditivas.

rafe VTA 4

pimavanserina en psicosis y Figuras 5-16, 5-17 y 5-59). En la
psicosis relacionada con la demencia, la pimavanserina
hipotéticamente reduce la hiperactividad en la red de la psicosis
causada por placas, ovillos, cuerpos de Lewy o accidentes
cerebrovasculares, presumiblemente al reducir el 5HT2A normal.
estimulación de las neuronas de glutamato supervivientes que
han perdido su inhibición de GABA por neurodegeneración. Este
12
hipotéticamente reequilibra la salida de las neuronas de
glutamato supervivientes de modo que el antagonismo de
5HT2A y su reducción de la estimulación neuronal compense
la pérdida de la inhibición de GABA. El antagonista de 5HT2A
pimavanserina está aprobado para el tratamiento de la psicosis de la
enfermedad de Parkinson y hay ensayos positivos de este agente en
la psicosis relacionada con la demencia de todas las causas.

527
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Redes Neuronales de Agitación en la Enfermedad de Alzheimer respuesta (Figura 12-45A). De manera similar, la inhibición cortical

Un modelo simple para el circuito de agitación en la EA es que de arriba hacia abajo intacta también filtra la entrada emocional para que

existe un desequilibrio en la inhibición cortical "de arriba hacia no genere una respuesta emocional (Figura 12-46A).

abajo" con los impulsos límbicos y emocionales "de abajo hacia En los pacientes con EA, las áreas sensoriales, emocionales y

arriba" (Figuras 12-43 y 12-44). De hecho, este modelo simple se ha motoras de la corteza tienden a sobrevivir mientras que las neuronas

implicado en una amplia gama de síntomas relacionados en múltiples neocorticales inhibidoras de arriba hacia abajo degeneran, lo que

trastornos, como la agitación psicomotora de la psicosis (discutida en el mantiene intacta la capacidad de expresar la salida motora y emocional,

Capítulo 4), la manía y las características mixtas (discutidas en el Capítulo pero no la capacidad de inhibirla (Figuras 12-45B y 12 ). -46B). Por lo

6), los trastornos de impulsividad como el TDAH (discutido en el Capítulo tanto, cuando se destruye el impulso inhibitorio de arriba hacia abajo,

10) y muchos síndromes impulsivo-compulsivos como el trastorno La entrada es capaz de salir del tálamo y entrar en la corteza y

obsesivo-compulsivo (TOC), el juego, el abuso de sustancias e incluso la provocar reacciones motoras reflexivas irreflexivas.

violencia (discutido en el Capítulo 13). En la EA, la neurodegeneración agitación (Figura 12-45B). Sin un impulso inhibitorio de arriba hacia

destruye las neuronas responsables de la inhibición de arriba hacia abajo abajo, la entrada emocional también desencadena muchos problemas

y esto es lo que se cree que permite que los impulsos de abajo hacia de abajo hacia arriba del instigador límbico, la amígdala (Figura 12-46B).

arriba continúen sin cesar y, por lo tanto, permiten las manifestaciones Es decir, cuando la entrada emocional no es filtrada por el tálamo,

manifiestas de agitación. puede activar la amígdala para generar un fervor límbico de abajo hacia
arriba (Figura 12-46B). Específicamente, la salida de la amígdala al
área tegmental ventral activa la liberación de dopamina en la vía

Un modelo más sofisticado de agitación en la EA plantea mesolímbica, empeorando el filtro talámico y provocando emociones

la hipótesis de una deficiencia en el filtrado talámico de la entrada (Figura 12-

sensorial debido a la pérdida de la inhibición cortical de arriba hacia 46B). La salida de la amígdala al locus coeruleus provoca la

abajo que da como resultado las salidas motoras y emocionales de la liberación de norepinefrina en la corteza movilizando la excitación y las

agitación (Figuras 12-45A, 12-45B, 12-46A, y 12-46B). La inhibición emociones (Figura 12-46B). Finalmente, la salida de la amígdala

cortical normal de arriba hacia abajo filtra la información sensorial para directamente a la corteza desencadena una agitación emocional y

que no genere un motor reflexivo e irreflexivo. afectiva (Figura 12-46B).

Figura 12-43 Agitación en la enfermedad de

De arriba hacia abajo Alzheimer. (A) La inhibición cortical "de arriba
freno de
hacia abajo" y el impulso límbico "de abajo hacia
áreas corticales
arriba" están en equilibrio. (B) La activación normal
de los circuitos de arriba hacia abajo inhibe el impulso
de abajo hacia arriba más impulsivo de las regiones
DETÉNGASE límbicas, lo que previene los síntomas de conducta
De arriba hacia abajo inapropiada. (C) En la enfermedad de Alzheimer, la
freno de
neurodegeneración puede conducir a una inhibición
áreas corticales
de arriba hacia abajo insuficiente del impulso límbico
VAMOS de abajo hacia arriba, con los síntomas conductuales
DETÉNGASE resultantes.

de abajo hacia arriba

Conduce desde
áreas límbicas
B
VAMOS De arriba hacia abajo
freno de
áreas corticales

de abajo hacia arriba

Conduce desde
áreas límbicas DETÉNGASE

VAMOS

de abajo hacia arriba

Conduce desde
áreas límbicas
A C

528
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Capítulo 12: Demencia: causas, tratamientos sintomáticos y la red de neurotransmisores Acetilcolina

Figura 12-44 Red de agitación/

La red de agitación/impulsividad: frenos de arriba hacia abajo impulsividad. La información sensorial y
emocional ascendente de la amígdala, el
Equilibrar los impulsos sensoriales y emocionales de abajo hacia arriba
tálamo y el cuerpo estriado se transmite a la
corteza. La inhibición cortical de arriba hacia
abajo equilibra la entrada de abajo hacia arriba,
corteza lo que da como resultado una salida motora y
emocional adecuada.
motor y
emocional
producción

VAMOS DETÉNGASE
DETÉNGASE VAMOS
DETÉNGASE

motor y
VAMOS
emocional
producción

amígdala cuerpo estriado

tálamo

Figura 12-45A La inhibición de arriba

La inhibición de arriba hacia abajo previene la sobreestimulaciónhacia
delabajo evita la sobreestimulación de
Red de agitación: salida del motor la red de agitación: salida motora. (1) La
inhibición cortical de arriba hacia abajo ocurre
cuando las neuronas de glutamato en la
corteza liberan glutamato en el cuerpo estriado. (2)
Esto estimula la liberación de GABA en el
tálamo, que filtra la información sensorial.
inhibición de arriba hacia abajo
(3) Por lo tanto, la salida talámica directamente
a la corteza y (4) a través de la amígdala no
genera una respuesta motora refleja.

agitación

corteza

4 3

1
12
+ ++

amígdala 2
cuerpo estriado

tálamo información sensorial

529
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
Neurodegeneración en Compromisos de Demencia
Inhibición descendente: salida del motor
inhibición de arriba hacia abajo
agitación
4 3
amígdala
+
+
+
tálamo
Hasta el momento, los tratamientos de la agitación en la EA no
han sido particularmente efectivos, incluidos los bloqueadores de los
receptores de dopamina ya mencionados. En ausencia de agentes
aprobados, muchos expertos consideran que el tratamiento
farmacológico de primera línea de la agitación y la agresión en la
demencia es una terapia con inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina (ISRS) y serotonina.
inhibidores de la recaptación de norepinefrina (IRSN), que pueden
ayudar a algunos pacientes. Los tratamientos de segunda línea que
pueden ayudar a evitar el uso de bloqueadores de los receptores de
dopamina incluyen bloqueadores ÿ, carbamazepina y quizás gabapentina
y pregabalina, pero no valproato, topiramato, oxcarbazepina o
benzodiazepinas. Desafortunadamente, además de no causar una
eficacia sólida, muchos de estos agentes están asociados con efectos
secundarios significativos que incluyen sedación, marcha inestable,
diarrea y debilidad. La carbamazepina quizás haya mostrado la mayor
eficacia entre los medicamentos no aprobados hasta el momento en el
tratamiento de los síntomas neuropsiquiátricos de la demencia, pero tiene
riesgos significativos de efectos secundarios y puede interactuar con
otros medicamentos comúnmente recetados a pacientes de edad
avanzada. Los inhibidores de la colinesterasa tienen poco o ningún
beneficio para la mayoría de los síntomas conductuales de la demencia,
excepto en pacientes con demencia con cuerpos de Lewy.
530
Figura 12-45B La neurodegeneración en la
demencia compromete la inhibición de arriba
hacia abajo: producción motora. (1)
La acumulación de placas de Aÿ y ovillos de tau
destruye las neuronas de glutamato que se
proyectan hacia el cuerpo estriado y, por lo
tanto, reduce la inhibición cortical de arriba hacia abajo.
(2) la entrada de GABA en el tálamo es
insuficiente y la entrada sensorial no se filtra
adecuadamente. (3) la salida talámica excesiva
directamente a la corteza y (4) a través de la
amígdala genera una respuesta motora refleja.
corteza
cuerpo estriado
información sensorial
Apuntando a los neurotransmisores multimodales
(Norepinefrina, Serotonina y Dopamina) para el
Tratamiento sintomático de la agitación en el Alzheimer
Enfermedad
El brexpiprazol es un antagonista/agonista parcial de la serotonina, la
dopamina y la norepinefrina que se analiza en el Capítulo 5 como uno
de los fármacos aprobados para tratar la psicosis (Figura 5-57) y en el
Capítulo 7 como uno de los fármacos que aumentan los ISRS/IRSN
para tratar la depresión mayor unipolar. . Este agente combina varios
mecanismos simultáneos para sofocar la actividad excesiva de la red
de agitación en la EA: a saber, por sus bien conocidas acciones de
agonista parcial de dopamina D2 combinadas con acciones de agonista
parcial de 5HT1A y antagonista de 5HT2A , así como por sus acciones
adicionales relativamente únicas que bloquean ambos ÿ1- y ÿ2-
receptores adrenérgicos (Figura 5-57 y Figura 12-47).
A pesar de que el brexpiprazol tiene una advertencia sobre el
aumento de la mortalidad en la psicosis relacionada con la demencia,
el uso de este agente para la agitación en la EA y en dosis más bajas
que las que generalmente se usan para tratar la psicosis en la
esquizofrenia puede proporcionar un mayor margen de seguridad,
especialmente porque es la sinergia hipotética de su cinco acciones
que conducen a la eficacia terapéutica en la agitación de la DA (Figura 12-47).
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Capítulo 12: Demencia: causas, tratamientos sintomáticos y la red de neurotransmisores Acetilcolina

Figura 12-46A La inhibición de arriba hacia

La inhibición de arriba hacia abajo previene la sobreestimulación de la agitación
abajo evita la sobreestimulación de la red
Red: Salida Emocional de agitación: salida emocional. (1)
La inhibición cortical de arriba hacia abajo
ocurre cuando las neuronas de glutamato en la
corteza liberan glutamato en el cuerpo estriado. (2)
Esto estimula la liberación de GABA en el
+ inhibición de arriba hacia abajo
tálamo, que filtra la información emocional. (3)
+
Por lo tanto, la salida talámica a la amígdala
conduce a (4) la salida controlada al locus
coeruleus (LC) y la corteza y no genera una
respuesta emocional refleja. La salida
controlada al área tegmental ventral (VTA) también
agitación conduce a (5) la salida controlada de dopamina del
VTA al
corteza
cuerpo estriado

1
4

4 4 + 5 + ++
+
LC VTA

amígdala cuerpo estriado

2

+
3
+

tálamo emocional
aporte

Figura 12-46B La neurodegeneración en la

Neurodegeneración en Compromisos de Demencia
demencia compromete la inhibición de
Inhibición de arriba hacia abajo: salida emocional arriba hacia abajo: salida emocional. (1)
La acumulación de placas de Aÿ y ovillos de
tau destruye las neuronas de glutamato que se
proyectan hacia el cuerpo estriado y, por lo tanto,
+ inhibición de arriba hacia abajo reduce la inhibición cortical de arriba hacia abajo. (2) la
+ entrada de GABA en el tálamo es insuficiente y la
entrada emocional no se filtra adecuadamente. (3) La
salida talámica excesiva a la amígdala conduce a (4) la
salida excesiva al locus coeruleus (LC), la corteza y el
área tegmental ventral (VTA). (5)

agitación La dopamina se libera desde el VTA hacia el

cuerpo estriado, lo que reduce aún más el filtro talámico
corteza
y contribuye a una respuesta emocional refleja. (6) La
norepinefrina se libera del LC a la corteza, lo que
contribuye a una respuesta emocional refleja.
6 1
4

4 4 5
+
+ 12
LC VTA

amígdala 2 cuerpo estriado

+
3
+

tálamo emocional
aporte

531
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Específicamente, al reducir la producción de dopamina del Además, las acciones multimodales del brexpiprazol
área tegmental ventral (VTA) provocada por la activación tienen varios puntos de interacción para sofocar la producción
de la amígdala, esto llevaría a mejorar el filtrado talámico de cortical excesiva de las neuronas piramidales supervivientes
la entrada emocional (que se muestra en la figura 12-46B). que impulsan la agitación motora y emocional (fig. 12-47). Bloqueo

Tratamiento multimodal con monoaminas

Reduce la agitación en la enfermedad de Alzheimer

5HT1A
Vía NE 5HT2A
de LC NMDA
2
1B

brexpiprazol 2C
Vía Glu 2
de la amígdala NMDA

Vía Glu 1
del tálamo D2
Vía NE
de LC
Vía NE
5HT2A de LC

vía 5HT
de rafe

agitación
= 2 antagonismo

5HT1A = 1 antagonismo

+ = antagonismo 5HT2A

vía 5HT + = agonismo parcial 5HT1A

de rafe

agitación

Figura 12-47 Tratamiento multimodal con monoaminas para agitación. El brexpiprazol tiene múltiples mecanismos farmacológicos que hipotéticamente
pueden funcionar de forma sinérgica para reducir la agitación. El bloqueo de la activación por la norepinefrina (NE) de la salida del locus coeruleus (LC) en los
receptores postsinápticos ÿ2c y ÿ1 en las dendritas de las neuronas piramidales debería reducir la excitación y las respuestas emocionales. El bloqueo de la excitación
normal de la serotonina mediante acciones antagonistas en los receptores 5HT2A y el aumento de la inhibición normal de la serotonina mediante acciones agonistas
parciales en los receptores 5HT1A también deben combinarse para reducir los impulsos límbicos a salidas motoras y emocionales de agitación.

532
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Capítulo 12: Demencia: causas, tratamientos sintomáticos y la red de neurotransmisores Acetilcolina
la activación por la norepinefrina de la salida del locus coeruleus
en los receptores postsinápticos ÿ2c y ÿ1 en las dendritas de las
neuronas piramidales debería reducir la excitación y las respuestas
emocionales (figura 12-47); bloqueando la excitación normal de
serotonina por acciones antagonistas en 5HT2A
Los receptores límbicos y el aumento de la inhibición normal de la
serotonina mediante acciones agonistas parciales en los receptores
5HT1A también deben combinarse para reducir los impulsos límbicos a
salidas motoras y emocionales de agitación (Figura 12-47). El brexpiprazol
está aprobado para su uso en la esquizofrenia y la depresión, y se
encuentra en las últimas pruebas clínicas para la agitación en la EA.
Apuntando al glutamato para el tratamiento sintomático
de la agitación en la enfermedad de Alzheimer
Ya se ha discutido la producción excesiva de glutamato en los
circuitos de memoria (Figuras 12-37A, 12-37B y 12-
37C; ver también la Figura 4-52D y la discusión en el Capítulo 4).
Aunque la memantina, antagonista del glutamato de NMDA, ha
demostrado ser eficaz en el tratamiento sintomático de la cognición/
memoria en la EA, no se ha probado sistemáticamente en la agitación
de la EA. Además, el uso generalizado de memantina no sugiere
ninguna evidencia anecdótica de eficacia en la agitación, quizás porque
es un bloqueador relativamente débil de los receptores NMDA, con
baja potencia.
El antagonismo de NMDA reduce la agitación en la enfermedad de Alzheimer
inhibición de arriba hacia abajo
agitación
LC VTA
amígdala
DXM
=
Antagonismo NMDA
tálamo sensorial y
emocional
INDR
aporte
El dextrometorfano logra un bloqueo más fuerte de los
receptores NMDA, que se analiza en el capítulo 7 sobre fármacos
para la depresión y se ilustra en la figura 7-84. Como se mencionó
en el Capítulo 7 , existen múltiples formas de dextrometorfano en las
pruebas, incluido un derivado deuterado, así como combinaciones de
dextrometorfano con uno u otro de dos inhibidores diferentes de CYP450
2D6, ya sea bupropión o quinidina.
La formulación de dextrometorfano con el inhibidor CYP450 2D6 y el
inhibidor de la recaptación de norepinefrina-dopamina (NDRI) bupropión
(también conocido como AXS-05; Figura 7-84) tiene resultados
prometedores en el trastorno depresivo mayor y la depresión resistente
al tratamiento (discutido en el Capítulo 7 sobre tratamiento de los
trastornos del estado de ánimo) y en la agitación de la EA (mencionado
aquí e ilustrado en la figura 12-48). Aunque existen varios mecanismos
terapéuticos potenciales de las combinaciones de dextrometorfano, es
probable que la acción del antagonista de NMDA sea la forma en que
este fármaco actúa para sofocar la agitación en la EA.
Hipotéticamente, el dextrometorfano-bupropión bloquea la salida
excesiva de glutamato excitatorio de la red de agitación que conduce
a la agitación motora (Figura 12-45B) y emocional (Figura 12-46B) al
bloquear los receptores NMDA en la corteza, el tálamo, la amígdala,
el área tegmental ventral y el locus. coeruleus (Figura 12-48).
Figura 12-48 Tratamiento con
antagonista de NMDA para la
agitación. El antagonista de NMDA
dextrometorfano (DXM), en combinación con
el bupropión, inhibidor de la recaptación de
noradrenalina y dopamina (NDRI), se está
probando como tratamiento para la agitación.
Hipotéticamente, el dextrometorfano-
bupropión bloquea la producción excesiva
de glutamato excitatorio de la red de
agitación que conduce a la agitación motora
y emocional al bloquear los receptores
NMDA en la corteza, el tálamo, la amígdala,
el área tegmental ventral (VTA) y el locus
coeruleus (LC).
corteza
12
cuerpo estriado
533
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
El dextrometorfano combinado con quinidina está
aprobado para el tratamiento del afecto pseudobulbar, y el
dextrometorfano y sus derivados combinados con bupropión o
quinidina se encuentran en pruebas de última etapa para el
trastorno depresivo mayor, para la depresión resistente al
tratamiento y para la agitación en la EA.
Tratamiento de la depresión en la demencia
Existe una asociación bien establecida entre la depresión y la
demencia; sin embargo, la naturaleza exacta de esta intrincada
relación no se comprende por completo (Figura 12-49). Las
personas con trastorno depresivo mayor a menudo se quejan de
problemas de memoria (la llamada pseudodemencia cuando
ocurre en los ancianos), que a veces se puede revertir con un
tratamiento antidepresivo, pero la depresión también puede ser un
síntoma prodrómico intratable o un factor de riesgo de demencia
inevitable. (Figura 12-49). De hecho, una historia de trastorno
depresivo mayor se asocia con un aumento del doble en el riesgo
de desarrollar demencia, en particular demencia vascular, mientras
que un trastorno depresivo mayor con un inicio en una edad
avanzada puede significar un signo prodrómico de EA. Además, los
síntomas de depresión se observan en al menos el 50 % de las
personas diagnosticadas con demencia y deben abordarse siempre
que sea posible.
¿La depresión como Depresión
factor de riesgo de demencia?
Depresión
Deterioro cognitivo como
¿una característica de la depresión?
Demencia
La depresión como prodrómica depresión demencia
síntoma de demencia?
La depresión como reacción. Demencia
al deterioro cognitivo?
Depresión y demencia
compartir factores de riesgo comunes/ Factores de riesgo
bases neurobiológicas?
534
Dado que los síntomas de la depresión pueden
impacto en la calidad de vida de los pacientes con demencia
y, de hecho, puede exacerbar el deterioro cognitivo, el
tratamiento de los síntomas depresivos con medios no
farmacológicos (tabla 12-9) y/o farmacológicos (figura 12-50)
debe ser una prioridad. Siempre vale la pena probar las
intervenciones psicosociales como tratamientos para la depresión
en la demencia, pero los medicamentos usuales para la depresión
discutidos en el Capítulo 7 a menudo no son efectivos en la
depresión asociada con la demencia, quizás porque los circuitos
neuronales sobre los que actúan estos medicamentos pueden
haberse degenerado. Para complicar aún más el tratamiento de la
depresión en la demencia están los posibles efectos que exacerban
la depresión de los medicamentos para dolencias somáticas
comunes en la población anciana, así como las posibles interacciones
de dichos medicamentos con los antidepresivos estándar. En
términos de tratamiento farmacológico del trastorno depresivo mayor
en pacientes con demencia, los ISRS, incluidos sertralina, citalopram,
escitalopram y fluoxetina, han mostrado una eficacia limitada
(consulte el Capítulo 7 para una discusión sobre estos y otros
medicamentos para la depresión). En general, el tratamiento
antidepresivo a largo plazo se ha asociado con un menor riesgo de
demencia, mejor cognición y una tasa más lenta de deterioro en
pacientes ancianos con demencia. Los datos son algo
Figura 12-49 Asociaciones hipotéticas
entre depresión y demencia. Está bien
establecido que existe una asociación
Demencia
entre depresión y demencia; sin embargo,
la naturaleza exacta de esta intrincada
relación no se comprende completamente.
Depresión
Depresión
Demencia
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Capítulo 12: Demencia: causas, tratamientos sintomáticos y la red de neurotransmisores Acetilcolina

no concluyentes en cuanto a su eficacia en el tratamiento del trastorno (6 a 8 horas), si se administra solo una vez al día por la noche, particularmente

depresivo mayor en la demencia; sin embargo, los ISRS (p. ej., citalopram en dosis bajas, puede mejorar el sueño sin tener efectos durante el día. La utilidad

pero prolonga el intervalo QT; el escitalopram puede tener una eficacia similar de la trazodona en el tratamiento de los síntomas conductuales secundarios en

sin prolongar el intervalo QT) pueden tener alguna aplicabilidad adicional para pacientes con demencia puede radicar más en su capacidad para mejorar el

mejorar la agitación y los comportamientos inapropiados en pacientes con sueño que en la depresión.

demencia. Aunque se consideran relativamente tolerables, los ISRS pueden La trazodona también puede mejorar otros síntomas conductuales de la

estar asociados con un aumento de las caídas y la osteoporosis, y pueden tener demencia, especialmente en la FTD pero no particularmente en la EA.

interacciones con otros medicamentos. La vortioxetina (capítulo 7 y figura 7-49) en particular puede mejorar la

función cognitiva en la depresión, especialmente la velocidad de procesamiento

Además, los ISRS pueden empeorar algunos síntomas de la enfermedad (figura 7-50) , al igual que algunos IRSN como la duloxetina (figura 7-29) en

de Parkinson, como el síndrome de piernas inquietas, los movimientos periódicos ancianos con depresión.

de las extremidades y los trastornos del comportamiento del sueño REM. Sin embargo, estos efectos procognitivos no se han demostrado

Por lo tanto, si se considera necesaria una prueba con un ISRS (o cualquier otro específicamente en pacientes con demencia que tienen depresión.

medicamento antidepresivo), se debe usar la dosis efectiva más baja y se debe

realizar un control continuo.

Afecto pseudobulbar (risa y llanto patológicos)

Otro agente para el tratamiento de la depresión en la demencia es la

trazodona, que bloquea el transportador de serotonina a dosis antidepresivas El afecto pseudobulbar (PBA) es un trastorno de expresión emocional,

(véanse el Capítulo 7 y las Figuras 7-44) . caracterizado por llanto o risa incontrolados que pueden ser desproporcionados

y 7-45). La trazodona también tiene serotonina 2A y 2C, histamina H1 y o inapropiados para el contexto social. A menudo se confunde con un trastorno

propiedades antagonistas adrenérgicas ÿ1 (Figuras 7-44 y 7-45), lo que del estado de ánimo, pero en realidad es un trastorno de la expresión del

puede hacerla muy sedante. afecto, que es incoherente o desproporcionado con respecto al estado de

En dosis bajas, la trazodona no bloquea adecuadamente la recaptación ánimo.

de serotonina pero conserva sus otras propiedades (Figura 7-46). Debido a que PBA puede acompañar a una variedad de enfermedades

la trazodona tiene una vida media relativamente corta neurodegenerativas como la EA y varias otras demencias,

Figura 12-50 Tratamiento de la depresión

Tratamiento de la depresión en pacientes con demencia. El tratamiento
de la depresión en pacientes ancianos con
demencia puede complicarse por el hecho de
que los circuitos neuronales sobre los que
actúan las intervenciones farmacológicas para
la depresión pueden haberse degenerado.
Puede ser ineficaz porque... Aunque las intervenciones psicosociales
son una opción adecuada, pueden ser difíciles
de implementar para las personas con deterioro
cognitivo.

Farmacológico actuando sobre los circuitos neuronales que

Intervenciones puede estar degenerado

12
tratando de cambiar la cognición
Psicosocial funcionando cognitivamente
Intervenciones individuo discapacitado

535
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, así como lesión cerebral síntomas del estado de ánimo, ha habido desafíos para definir la apatía, ya

traumática y otras hipotéticamente debidas a la interrupción de las redes de que no es solo un síntoma de demencia, sino también un síntoma de
expresión emocional (inhibición de arriba hacia abajo; véanse las figuras 12-44 esquizofrenia (ver el Capítulo 4 sobre esquizofrenia para una discusión

y 12-46B). La PBA se puede tratar con la combinación de dextrometorfano y sobre los síntomas negativos) y de episodios depresivos mayores, tanto
quinidina (v. fig. 7-84), presumiblemente debido a las acciones sobre el unipolares como bipolares. (ver el Capítulo 6 sobre la depresión para la

glutamato NMDA y los receptores ÿ. El dextrometorfano combinado con discusión de la falta de motivación y falta de interés).

quinidina o bupropión se analiza como un posible tratamiento para la depresión

resistente en el Capítulo 7 (Figuras 7-84 y 7-85), y más arriba, en este capítulo, El modelo de apatía ABC (Afectivo/emocional, Conductual, Cognitivo)
como un posible tratamiento para la agitación en la DA (Figura 12-48). ). clasifica tres tipos de apatía, que hipotéticamente pueden estar relacionados

con déficits en diferentes regiones del cerebro, así como sus conexiones con

los centros de recompensa en los ganglios basales (Figura 12-51) . Otro

Los agentes serotoninérgicos, como los ISRS, también se pueden usar "fuera subtipo es:

de etiqueta" para los síntomas de PBA en algunos pacientes. •falta de iniciativa

•falta de interés

Apatía • embotamiento emocional

La apatía, caracterizada por la disminución de la motivación y la Pero no importa cuán caracterizado, hay un consenso

reducción del comportamiento dirigido a objetivos, acompañada de esa falta de motivación está en el centro de la apatía. La falta de

una disminución de la capacidad de respuesta emocional, afecta motivación está asociada con

aproximadamente al 90 % de los pacientes con demencia a lo largo del curso de la enfermedad.

• falta de comportamiento dirigido a un objetivo (ya sea espontáneo o en

La apatía es, de hecho, uno de los síntomas conductuales secundarios más reacción al entorno)

persistentes y frecuentes de la demencia y se ha demostrado que predice el •falta de actividad cognitiva dirigida a un objetivo, con frecuencia

empeoramiento de la enfermedad y aumenta enormemente la carga del manifiesta como pérdida de interés

cuidador. Dado el estado conceptual actual de la apatía como una mezcla •falta de expresión emocional espontánea o reactiva, a menudo caracterizada

de factores cognitivos y como embotamiento emocional

Neurocircuitos hipotéticos y Figura 12-51 Neurocircuitos

hipotéticos y tratamiento de la
Tratamiento de la apatía apatía. El modelo de apatía ABC (Afectivo/
emocional, Conductual, Cognitivo) clasifica
tres tipos de apatía, que hipotéticamente
pueden estar relacionados con déficits en
Apatía cognitiva Apatía conductual diferentes regiones del cerebro, así como sus
• Disfunción en DLPFC • Disfunción en áreas motoras y DMPFC conexiones con los centros de recompensa en
• Pérdida de motivación para participar en • Déficit en el inicio y mantenimiento los ganglios basales. DLPFC, corteza prefrontal
comportamientos dirigidos a objetivos movimiento motor dorsolateral; DMPFC, corteza prefrontal
• Pérdida de interés en los eventos dorsomedial; VMPFC, corteza prefrontal
• Dificultad para planificar y ejecutar comportamientos ventromedial; OFC, orbital frontal
corteza.

Ganglios basales

(SUSPIRO)

Apatía afectiva
• Disfunción en VMPFC y OFC
• Incapacidad para usar el contexto emocional para guiar el comportamiento
• embotamiento emocional
• Interacciones sociales alteradas

536
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Capítulo 12: Demencia: causas, tratamientos sintomáticos y la red de neurotransmisores Acetilcolina
Todas estas diversas descripciones integran la noción de falta
de comportamientos y emociones espontáneos con una menor
reactividad al entorno, a menudo lo contrario de lo que se observa
en la agitación (ver Tabla 12-8).
La presentación clínica de la apatía a menudo difiere entre
varios tipos de demencias; por ejemplo, la apatía afectiva es más
común en la variante conductual de FTD en comparación con AD.
Tanto los sistemas de neurotransmisores dopaminérgicos como
colinérgicos parecen estar involucrados en los diversos tipos de apatía;
Por lo tanto, los tratamientos potenciales incluyen agonistas de la
dopamina como bupropión, levodopa y estimulantes, así como
inhibidores de la colinesterasa, pero ninguno está aprobado para este
uso y ninguno tiene una eficacia particularmente robusta.
Una de las principales razones por las que los fármacos
utilizados para la depresión no funcionan bien en la apatía de la
demencia es que la apatía no es depresión. Es decir, la culpa, la
inutilidad y la desesperanza, los síntomas característicos de la
depresión (ver el Capítulo 6 y la Figura 6-1), por lo general no son
presente en pacientes con apatía en la demencia. Cuando se
necesita el uso de medicamentos para la apatía en la demencia,
los inhibidores de la colinesterasa pueden ser efectivos en
algunos pacientes y son una consideración de primera línea en la
EA, pero pueden funcionar mejor para la prevención de estos síntomas
que para su tratamiento una vez que han aparecido. Además, es más
probable que los pacientes con FTD se beneficien de los ISRS (p. ej.,
citalopram o escitalopram) o los IRSN.
Otros tratamientos para los síntomas conductuales de
Demencia
Como se mencionó anteriormente y se muestra en el
cuadro 12-9, existen varias opciones no farmacológicas para
tratar los síntomas neuropsiquiátricos en pacientes con demencia
y, dados los riesgos asociados con muchos tratamientos
farmacológicos, la falta de aprobación de muchos agentes y su
relativa falta de eficacia. eficacia, las intervenciones no
farmacológicas siempre deben considerarse de primera línea.
Este también será el caso incluso si la pimavanserina está
aprobada para la psicosis en la demencia por cualquier causa y si
el brexpiprazol y el dextrometorfano–
bupropion están aprobados para agitación en AD.
Es particularmente importante tener en cuenta que
el dolor físico, la infección o la irritación local pueden ser
la causa subyacente de muchos síntomas conductuales
secundarios en pacientes con demencia. Al igual que con las
mascotas domésticas o los niños pequeños, es posible que un paciente
con demencia no pueda expresar o describir el dolor físico que está
experimentando; por lo tanto, depende de los médicos y cuidadores
astutos identificar y tratar las causas del dolor que pueden estar
provocando síntomas neuropsiquiátricos, como agitación y depresión,
en pacientes con demencia. Si el dolor contribuye a los síntomas
conductuales, los medicamentos psicotrópicos pueden tener poco efecto,
mientras que aliviar la fuente del dolor puede ser bastante efectivo. Por
ejemplo, el tratamiento con paracetamol simple a veces puede mejorar
la agitación. De manera similar, deben reconocerse y abordarse otras
fuentes modificables de síntomas conductuales (p. ej., aburrimiento,
exceso de estimulación, etc.).
RESUMEN
La demencia más común es la enfermedad de Alzheimer (EA), y la
principal teoría de su etiología es la hipótesis de la cascada amiloide.
También se analizan otras demencias, como la demencia vascular, la
demencia con cuerpos de Lewy, la demencia por enfermedad de
Parkinson y la demencia frontotemporal, así como sus diferentes
patologías, presentaciones clínicas y hallazgos de neuroimagen.
Nuevos criterios diagnósticos definen tres etapas de la EA:
asintomática, deterioro cognitivo leve y demencia. Los
principales esfuerzos de investigación se han alejado recientemente
de intentar encontrar tratamientos modificadores de la enfermedad
que puedan detener o incluso revertir el curso de esta enfermedad al
interferir con la acumulación de Aÿ en el cerebro porque muchos de
estos tratamientos han fallado en los últimos 30 años. Los principales
tratamientos para la EA en la actualidad incluyen el tratamiento
sintomático de la memoria y la cognición con inhibidores de la
colinesterasa, basados en la hipótesis colinérgica de la amnesia, y
memantina, un antagonista de NMDA, basado en la hipótesis del
deterioro cognitivo del glutamato. Nuevos tratamientos en el umbral de
aprobación incluyen el 5HT2A
el antagonista pimavanserina para el tratamiento sintomático de la
psicosis relacionada con la demencia, y tanto el brexpiprazol como el
dextrometorfano-bupropión para el tratamiento sintomático de la 12
agitación en la EA.
537
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1 Impulsividad, Compulsividad, 13 y Adicción
¿Qué son la impulsividad y la compulsividad? 538
Neurocircuitos y los trastornos impulsivo-
compulsivos 539
La teoría de la adicción a la dopamina: la
Circuito de dopamina mesolímbico como común final
Camino de la recompensa 542
Adicciones a sustancias 544
estimulantes 544
Nicotina 547
Alcohol 553
Hipnóticos sedantes 556
Gamma-hidroxibutirato (GHB) 559
¿Opiáceos u opioides? 559
La impulsividad y la compulsividad son síntomas transversales a
muchos trastornos psiquiátricos. Ya se han comentado algunos
trastornos en los que la impulsividad es un rasgo destacado, como
la manía (capítulo 4); trastorno por déficit de atención con hiperactividad
(TDAH; Capítulo 11) y agitación en la demencia (Capítulo 12). En este
capítulo se analizan varios otros trastornos en los que la impulsividad
y/o la compulsividad son características centrales. Las descripciones
clínicas completas y los criterios formales sobre cómo diagnosticar las
numerosas entidades diagnósticas conocidas discutidas aquí deben
obtenerse consultando fuentes estándar de diagnóstico y referencia.
Aquí enfatizamos lo que se sabe o se supone sobre los circuitos
cerebrales y los neurotransmisores que median la impulsividad y la
compulsividad, y cómo involucrar a los neurotransmisores en varios
nodos en las redes de impulsividad/compulsividad puede resultar en
tratamientos psicofarmacológicos exitosos.
¿QUÉ SON LA IMPULSIVIDAD Y LA
COMPULSIVIDAD?
La impulsividad puede definirse como una predisposición a
reacciones rápidas e imprevistas ante estímulos internos o externos,
con una menor consideración por las consecuencias negativas de
estas reacciones. Por el contrario, la compulsividad se define como la
realización de un comportamiento repetitivo y disfuncionalmente
perjudicial que no tiene una función adaptativa. Compulsivo
538
Cannabis 563
Alucinógenos 567
Empatógenos 569
Disociativos 569
Abuso de su camino a la abstinencia? 571
¿Disociación “terapéutica”, alucinaciones y empatía?
574
Adicciones conductuales 575
Trastorno por atracón 575
Otras adicciones conductuales 575
Trastornos obsesivo-compulsivos y relacionados 576
Trastornos del control de impulsos 577
Resumen 578
el comportamiento se realiza de manera habitual o estereotipada, ya sea
de acuerdo con reglas rígidas o como un medio para evitar las
consecuencias negativas percibidas. Estos dos constructos de síntomas
quizás se puedan diferenciar mejor por la forma en que ambos fallan en
controlar las respuestas: la impulsividad como la incapacidad para dejar
de iniciar acciones y la compulsividad como la incapacidad para terminar
las acciones en curso. Estos constructos han sido vistos históricamente
como diametralmente opuestos, asociándose la impulsividad con la
búsqueda del riesgo y la compulsividad con la evitación del daño.
Actualmente el énfasis está en el hecho de que ambos comparten
diferentes formas de rigidez cognitiva que conducen a un profundo
sentimiento de falta de control.
Más precisamente, la impulsividad es acción sin
previsión; la falta de reflexión sobre las consecuencias del propio
comportamiento; la incapacidad de posponer la recompensa con
preferencia por la recompensa inmediata sobre la recompensa más
beneficiosa pero tardía; una falla de la inhibición motora, a menudo
eligiendo un comportamiento arriesgado; o (menos científicamente)
carecer de la fuerza de voluntad para no ceder a las tentaciones y
estímulos provocadores del entorno. Por otro lado, la compulsividad es
una acción inapropiada a la situación pero que, sin embargo, persiste y
que a menudo tiene consecuencias indeseables. De hecho, las
compulsiones se caracterizan por la curiosa incapacidad para adaptar el
comportamiento después de una retroalimentación negativa.
Los hábitos son un tipo de compulsión y pueden verse como
respuestas desencadenadas por estímulos ambientales, independientemente
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Capítulo 13: Impulsividad, compulsividad y adicción

de la deseabilidad actual de las consecuencias de esa respuesta. se cree que se debe principalmente a la neurodegeneración de los
Mientras que el comportamiento dirigido a un objetivo está mediado por controles de arriba hacia abajo (véanse el capítulo 12 y las figuras
el conocimiento y el deseo de sus consecuencias, los hábitos están 12-45B y 12-46B). En el TDAH, se cree que la impulsividad,
controlados por estímulos externos a través de asociaciones de estímulo- especialmente la impulsividad motora, se debe a un retraso en el
respuesta que se estampan en los circuitos cerebrales a través de la desarrollo neurológico o ausencia de arriba hacia abajo.
repetición del comportamiento y se forman después de un entrenamiento
considerable, pueden activarse automáticamente por estímulos y se
Cuadro 13-1 Trastornos impulsivo-compulsivos
definen por su insensibilidad a sus resultados.
Dado que las acciones dirigidas a objetivos son relativamente exigentes adicciones a sustancias
Canabis
desde el punto de vista cognitivo, para las rutinas diarias, puede ser
Nicotina
adaptativo confiar en hábitos que se pueden realizar con una conciencia
Alcohol
mínima. Sin embargo, los hábitos también pueden representar una
opioides
perseverancia gravemente desadaptativa de las conductas como estimulantes
componentes de diversos trastornos impulsivo-compulsivos (v . tabla 13-1).
alucinógenos
¡Otra forma de ver la adicción es como un hábito muy parecido empatógenos
al comportamiento de un perro pavloviano! Es decir, los comportamientos disociativos

de búsqueda y consumo de drogas pueden verse como respuestas Adicciones conductuales

condicionadas a los estímulos condicionados de estar cerca de personas, Trastorno por atracón
lugares o elementos asociados con las drogas, o tener ansia y trastorno del juego
abstinencia. Cuando son adictos, la búsqueda y el consumo de drogas Trastorno de los juegos de Internet
son respuestas automáticas, irreflexivas y condicionadas que ocurren Trastornos obsesivo-compulsivos relacionados
de una manera casi refleja a los estímulos condicionados, al igual que Desorden obsesivo compulsivo
los perros de Pavlov desarrollaron apetitos en respuesta a una campana Desórden dismórfico del cuerpo
asociada con la comida. Cuando tal condicionamiento de estímulo- tricotilomanía

respuesta se vuelve loco en la adicción, no cumple un propósito pellizcar la piel

Acaparamiento
adaptativo de ahorrar esfuerzos cognitivos para realizar tareas rutinarias.
Compras
En cambio, el “hábito” de la adicción a las drogas se ha convertido en
hipocondriasis
una forma perversa de aprendizaje, ¡casi como si uno hubiera aprendido somatización
a tener un trastorno psiquiátrico!
Trastornos del control de impulsos
Agitación en la enfermedad de Alzheimer
Impulsividad motora y conductual en el TDAH
NEUROCIRCUITO Y EL Trastornos del estado de ánimo

IMPULSIVO-COMPULSIVO Comportamientos provocativos en la manía

TRASTORNOS Trastorno de desregulación disruptiva del estado de ánimo

Piromanía
Se cree que la impulsividad y la compulsividad están mediadas por Cleptomanía
componentes del circuito corticosubcortical neuroanatómica y parafilias
neuroquímicamente distintos, pero en muchos sentidos paralelos trastorno hipersexual
(figuras 13-1 y 13-2). Cuando estas redes son disfuncionales, Desórdenes del espectro autista
hipotéticamente dan como resultado una "falta de control" de Síndrome de Tourette y trastornos de tics

pensamientos y comportamientos. En pocas palabras, la impulsividad y Trastornos del movimiento estereotipado

Trastorno límite de la personalidad
la compulsividad son síntomas que resultan de que el cerebro tiene
Autolesiones y conductas parasuicidas
dificultades para decir "no". Desorden de conducta
¿Por qué no se pueden detener los impulsos y las
Desorden de personalidad antisocial
compulsiones en varios trastornos psiquiátricos? Una explicación Trastorno de oposición desafiante
demasiado simplificada se discutió en el Capítulo 12 y se ilustró en las Trastorno explosivo intermitente
Figuras 12-43 y 12-44, mostrando demasiado impulso emocional Agresión y violencia:
límbico "de abajo hacia arriba" o muy poca inhibición cortical "de arriba impulsivo
13
hacia abajo" de estos impulsos. En la enfermedad de Alzheimer, por psicópata
psicopático
ejemplo, la impulsividad que resulta en agitación

539
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
Impulsividad y recompensa
ventral
Figura 13-1 Circuito de impulsividad y recompensa. El circuito de
“abajo hacia arriba” que impulsa la impulsividad es un bucle con
proyecciones desde el estriado ventral hasta el tálamo, desde el tálamo
hasta la corteza prefrontal ventromedial (VMPFC) y la corteza cingulada
anterior (ACC), y desde la VMPFC/ACC de vuelta a el cuerpo estriado
ventral. Este circuito suele ser modulado “de arriba hacia abajo” desde la
corteza prefrontal. Si este sistema de inhibición de la respuesta de arriba
hacia abajo es inadecuado o es superado por la actividad del cuerpo
estriado ventral, pueden producirse comportamientos impulsivos.
controles corticales (ver Capítulo 11 y Figuras 11-17
al 11-21). En una amplia variedad de otros trastornos que se
analizan a continuación, el problema puede estar en cualquier lugar
dentro de dos circuitos corticoestriatales paralelos, es decir, en dos
nódulos estriatales (uno impulsivo y otro compulsivo), que impulsan estos
comportamientos, o en dos nódulos corticales prefrontales correspondientes.
que los restringen (Figuras 13-1 y 13-2). Existe una superposición entre
estas dos redes paralelas, de modo que un problema en el circuito
impulsivo puede terminar como un problema en el circuito compulsivo y
viceversa, lo que lleva al concepto de "impulsivo".
trastornos compulsivos”, todos los cuales tienen este dominio de
síntomas como una de sus características centrales. Tales condiciones
psiquiátricas incorporan una amplia gama de trastornos, desde el
trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) hasta las adicciones y mucho más
(Tabla 13-1). Aunque hay muchos otros dominios de síntomas importantes
en estas diversas condiciones que se distinguen unos de otros, todos
pueden estar asociados con impulsividad y/o compulsividad desordenada,
y este es el dominio compartido de su psicopatología que se discute aquí.
Desde el punto de vista neuroanatómico, la impulsividad se
considera regulada por un sistema de aprendizaje dependiente
ventralmente de acción-resultado (Figura 13-1), mientras que la compulsividad
540
Compulsividad e inhibición de la respuesta motora
dorsal
Figura 13-2 Circuito de compulsividad e inhibición de la respuesta
motora. El circuito de "abajo hacia arriba" que impulsa la compulsividad
es un bucle con proyecciones desde el cuerpo estriado dorsal hasta el
tálamo, desde el tálamo hasta la corteza orbitofrontal (OFC) y desde el
OFC de regreso al cuerpo estriado dorsal. Este circuito de hábito se puede
modular “de arriba hacia abajo” desde la OFC. Si este sistema de inhibición
de la respuesta de arriba hacia abajo es inadecuado o es superado por la
actividad del estriado dorsal, pueden producirse comportamientos
compulsivos.
se supone que está controlado por un sistema de hábito que es
dorsal (Figura 13-2). Es decir, muchos comportamientos comienzan
como impulsos mediados por el bucle ventral, que reacciona a la
recompensa y la motivación (Figura 13-
1). Con el tiempo, sin embargo, el lugar de control de estos
comportamientos migra dorsalmente (Figura 13-2) debido a una
cascada de neuroadaptaciones y neuroplasticidad que involucran un
"sistema de hábitos" dorsal por medio del cual un acto impulsivo
eventualmente se vuelve compulsivo (Figuras 13-2). 2 y 13-3). Este
proceso que ocurre naturalmente puede tener un valor adaptativo en la
vida cotidiana, liberando al cerebro para gastar sus esfuerzos en
actividades novedosas y cognitivamente exigentes. Sin embargo, cuando
hipotéticamente se vuelve loco en una miríada de trastornos psiquiátricos
(Tabla 13-1), el objetivo es detener o revertir esta espiral de información
desde el bucle neuronal impulsivo hasta el bucle del "hábito" compulsivo.
Desafortunadamente, existen relativamente pocos tratamientos
altamente efectivos para los trastornos impulsivos-compulsivos en la actualidad.
Hemos discutido tratamientos efectivos para ADHD en el Capítulo 11
y para la agitación en la enfermedad de Alzheimer en el Capítulo 12.
Aquí revisamos la neurobiología hipotéticamente compartida de muchos
otros trastornos impulsivos-compulsivos y discutimos qué tratamientos
están disponibles para algunas de estas condiciones.
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Capítulo 13: Impulsividad, compulsividad y adicción

manía
TDAH

violencia
intermitente
impulsiva
trastorno
explosivo

estriado trastorno
CAC
VMPFC ventral límite de la
cleptomanía personalidad

piromanía tálamo comportamiento antisocial

IMPULSIVIDAD

drogadicción

juego

obesidad/
autismo
atracones
espectro COMPULSIVIDAD

Síndrome hipersexual
de Tourette
cuerpo
DE C
estriado dorsal

desórden parafilias
dismórfico del cuerpo

Internet

pellizcar la piel
tálamo

tricotilomanía juego

TOC compra
somatización compulsiva
hipocondría

Figura 13-3 Concepto de trastorno impulsivo-compulsivo. La impulsividad y la compulsividad se observan en una amplia variedad de trastornos psiquiátricos.
La impulsividad se puede considerar como la incapacidad para detener el inicio de acciones e involucra un circuito cerebral centrado en el cuerpo estriado
ventral y vinculado al tálamo, a la corteza prefrontal ventromedial (VMPFC) y a la corteza cingulada anterior (ACC). Se puede pensar en la compulsividad
como la incapacidad de terminar acciones en curso e hipotéticamente involucra un circuito cerebral centrado en el cuerpo estriado dorsal y vinculado al
tálamo y la corteza orbitofrontal (OFC). Actos impulsivos como el uso de drogas, el juego y comer en exceso pueden eventualmente volverse compulsivos
debido a los cambios neuroplásticos que involucran el sistema del hábito dorsal y, en teoría, hacen que los impulsos en el bucle ventral migren al bucle dorsal.
13

541
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

La teoría de la dopamina de la adicción: el mesolímbico
Circuito de dopamina como vía final común de
Premio
Una de las principales teorías de la adicción durante más
de 40 años ha sido la teoría de la dopamina, que propone
que la vía final común de refuerzo y recompensa en el
cerebro por cualquier cosa placentera es la vía mesolímbica
de la dopamina (Figura 13-4). Esta teoría es un poco
simplificada y quizás más aplicable a las drogas que causan
los mayores efectos sobre la liberación de dopamina,
especialmente los estimulantes y la nicotina, pero menos para
la marihuana y los opioides. La vía de la dopamina mesolímbica
es familiar para los lectores, ya que es el mismo cerebro
circuito discutido en el Capítulo 4 sobre psicosis y con
la hipótesis de que es demasiado activo en la psicosis, mediando
los síntomas positivos de la esquizofrenia y también la
motivación y la recompensa (véanse las Figuras 4-14 a 4-16).
Algunos incluso consideran que la vía dopaminérgica
mesolímbica es la “vía del placer hedónico” del cerebro y que
la dopamina es el “neurotransmisor del placer hedónico”. De
acuerdo con esta noción, hay muchas formas naturales de
activar las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas para liberar
dopamina, que van desde logros intelectuales hasta victorias
atléticas, disfrutar de una buena sinfonía y experimentar un
orgasmo. Estos a veces se denominan “colocones
naturales” (Figura 13-4).

Recompensa: vía mesolímbica DA

núcleo
accumbens

VTA

¡SÍ!
¡SÍ!

Subidones naturales Subidones inducidos por sustancias

Subidones inducidos por el comportamiento

Figura 13-4 La dopamina es fundamental para la recompensa. La dopamina (DA), y específicamente la vía mesolímbica desde el área tegmental ventral
(VTA) hasta el núcleo accumbens, ha sido reconocida durante mucho tiempo como un actor importante en la regulación del refuerzo y la recompensa. Las
actividades naturalmente gratificantes, como lograr logros importantes, pueden causar aumentos rápidos y sólidos en la DA en la vía mesolímbica.
Las drogas de abuso también provocan la liberación de DA en la vía mesolímbica y, a menudo, pueden aumentar la DA de una manera que es más
explosiva y placentera que la que ocurre naturalmente.

542
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Capítulo 13: Impulsividad, compulsividad y adicción

Las entradas a la vía mesolímbica que median estos
subidones naturales incluyen una “farmacia” increíble de
sustancias naturales, que van desde la propia morfina/heroína
del cerebro (endorfinas), hasta la propia marihuana del cerebro
(anandamida), y la propia nicotina del cerebro ( acetilcolina), a
la propia cocaína del cerebro y
anfetamina (la propia dopamina) (Figura 13-5). Por lo tanto,
se formó la idea de que todas las drogas de abuso, así como
muchos comportamientos desadaptativos como el juego, los
atracones, el uso de Internet, tienen una vía final común para
causar placer. Esto sucede al provocar la liberación de
dopamina en la vía mesolímbica de una manera a menudo

Regulación de neurotransmisores de la recompensa mesolímbica

núcleo
accumbens

endocannabinoide

FRENTE

PFC Y
5HT endorfina
amígdala
hipocampo

rafe
PPT/LDT

arqueado
núcleo

VTA

endocannabinoide
Glú
5HT ACh
FRENTE
FRENTE
endocannabinoide
endocannabinoide

Figura 13-5 Regulación por neurotransmisores de la recompensa mesolímbica. La vía mesolímbica de la dopamina está modulada por muchas
sustancias naturales en el cerebro para brindar un refuerzo normal a los comportamientos adaptativos (como comer, beber, sexo) y, por lo tanto, producir
"euforias naturales", como sentimientos de alegría o logro. Estas entradas de neurotransmisores al sistema de recompensa incluyen la propia morfina/
heroína del cerebro (endorfinas), el propio cannabis/marihuana del cerebro (endocannabinoides como la anandamida), la propia nicotina del cerebro
(acetilcolina [ACh]) y la propia cocaína/anfetamina del cerebro ( la propia dopamina [DA]), entre otros. Las numerosas drogas psicotrópicas de abuso que
ocurren en la naturaleza pasan por alto los propios neurotransmisores del cerebro y estimulan directamente los receptores del cerebro en el sistema de
13
recompensa, lo que provoca la liberación de dopamina y la consiguiente "euforia artificial". Así, el alcohol, los opiáceos, los estimulantes, la marihuana,
las benzodiazepinas, los hipnóticos sedantes, los alucinógenos y la nicotina afectan a este sistema dopaminérgico mesolímbico.

543
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
más explosivo y placentero que el que ocurre naturalmente. En
esta formulación, las drogas pasan por alto los propios
neurotransmisores del cerebro y estimulan directamente los
propios receptores del cerebro para estas mismas drogas, lo que
hace que se libere dopamina. Dado que el cerebro ya usa
neurotransmisores que se asemejan a las drogas de abuso, no es
necesario obtener su recompensa de forma natural, ya que puede
obtener una recompensa mucho más intensa a corto plazo y bajo
demanda de una droga de abuso que la que puede obtener de un
subidón natural con el sistema natural del cerebro. Sin embargo, a
diferencia de un subidón natural, una recompensa inducida por
drogas puede iniciar la cascada diabólica de neuroadaptación hacia
la formación de hábitos.
ADICCIONES A SUSTANCIAS
La adicción es una enfermedad horrible. Lo que comienza como
diversión y una mayor liberación de dopamina en el estriado ventral
con una mayor actividad y recompensa de la corteza cingulada
anterior (ACC) termina con el locus de control en el circuito del hábito
como un impulso compulsivo sin sentido, automático y poderoso para
obtener drogas que es básicamente irresistible. Dado que actualmente
no se sabe qué mecanismos de tratamiento podrían suprimir el circuito
del hábito perverso que se ha apoderado del control del comportamiento
en el adicto, los tratamientos para la adicción son pocos y distantes
entre sí y, a menudo, no muy efectivos. Lo que se necesita son
tratamientos capaces de arrebatarle el control al circuito del hábito y
devolverlo al control voluntario, tal vez mediante la neuroplasticidad,
migrando el control de la espalda dorsal a la ventral, donde las cosas
comenzaron antes de que la adicción estuviera presente.
Una vez adicto, el cerebro ya no es recompensado
principalmente por la droga en sí, sino también por la anticipación.
de la droga y su recompensa. Esto genera comportamientos
compulsivos de búsqueda de drogas que son en sí mismos gratificantes.
Es decir, algunos estudios sugieren que las neuronas
dopaminérgicas que terminan en el cuerpo estriado ventral (Figura
13-1) en realidad dejan de responder al reforzador primario (es decir,
tomar la droga, comer, jugar) y, en cambio, las neuronas
dopaminérgicas que terminan en el núcleo dorsal. estriado (Figura
13-2) comienzan a responder a los estímulos condicionados
(es decir, manejar la jeringuilla de heroína, sentir la pipa de crack
en la mano, entrar al casino) ¡antes de que se tome la droga! Dado
que la búsqueda y el consumo de drogas se convierten en los
principales impulsos motivacionales cuando hay adicción, esto explica
por qué el sujeto adicto se excita y motiva cuando busca obtener
drogas, pero se muestra retraído y apático cuando se expone a
actividades no relacionadas con las drogas. Cuando el abuso de
drogas alcanza esta etapa de compulsividad, es claramente un
544
perseverancia desadaptativa del comportamiento: un hábito y
una respuesta condicionada pavloviana, y ya no ser simplemente
travieso o ceder a la tentación.
estimulantes
Los estimulantes como agentes terapéuticos se han discutido en
el Capítulo 11 que cubre el tratamiento del TDAH. Para optimizar
el tratamiento del TDAH, la dosificación de estimulantes se
controla cuidadosamente para proporcionar niveles constantes
de fármaco dentro de un rango terapéutico definido (consulte el
Capítulo 11 y la Figura 11-34). Teóricamente, esto amplifica la
liberación tónica de dopamina (Figura 11-33) para optimizar los
efectos terapéuticos procognitivos del TDAH. Por otro lado, estos
mismos estimulantes también pueden usarse como drogas de
abuso cambiando la dosis y la vía de administración para amplificar
la estimulación fásica de la dopamina y, por lo tanto, sus efectos de
refuerzo (Figura 11-35). Aunque terapéutico
Se cree que las acciones de los estimulantes están dirigidas a la
corteza prefrontal para mejorar allí la neurotransmisión de
norepinefrina y dopamina, a niveles moderados de ocupación del
transportador de dopamina (DAT) y del transportador de
norepinefrina (NET) (Figura 11-26), los efectos de refuerzo y el
abuso de Los estimulantes ocurren cuando los DAT en el circuito
de recompensa mesolímbico se disparan repentinamente y se
bloquean masivamente (Figura 13-6).
La velocidad con la que un estimulante entra en el cerebro
dicta el grado de "subidón" subjetivo (Figura 13-
7). Esto también se discutió en el Capítulo 11 como una de las
propiedades del "DAT misterioso". Esta sensibilidad de la DAT a
la forma en que se activa probablemente explica por qué los
estimulantes, cuando se abusa de ellos, a menudo no se ingieren por
vía oral, sino que se fuman, inhalan, inhalan o inyectan para que
puedan ingresar al cerebro de una manera repentina y explosiva, para
maximizar su efecto. naturaleza reforzante. La absorción oral reduce
las propiedades de refuerzo de los estimulantes porque la velocidad
de entrada al cerebro se ve considerablemente disminuida por el
proceso de absorción gastrointestinal. La cocaína ni siquiera es activa
por vía oral, por lo que los usuarios han aprendido a lo largo de los
años a tomarla por vía intranasal para que la droga ingrese rápidamente
al cerebro directamente, sin pasar por el hígado y, por lo tanto, puede
tener un inicio más rápido que incluso con la administración
intravenosa. La forma más rápida y sólida de administrar fármacos al
cerebro es fumar aquellos que sean compatibles con esta vía de
administración, ya que esto evita el metabolismo de primer paso a
través del hígado y es algo similar a administrar el fármaco por vía
intraarterial/intravenosa. bolo carotídeo a través de la absorción
inmediata a través de la superficie masiva del pulmón.
Cuanto más rápido entra la droga en el cerebro, más fuertes son sus
efectos de refuerzo (Figura 13-7), probablemente porque esto
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Capítulo 13: Impulsividad, compulsividad y adicción

Acciones estimulantes en el circuito dopaminérgico mesolímbico

núcleo
accumbens

endocannabinoide

¡SÍ!

FRENTE

PFC Y
amígdala 5HT endorfina
hipocampo inducido por sustancias
estimulantes
alto

rafe
PPT/LDT

arqueado
núcleo

VTA

endocannabinoide
Glú
5HT ACh
FRENTE
FRENTE
endocannabinoide
endocannabinoide

Figura 13-6 Acciones estimulantes en el circuito dopaminérgico mesolímbico. Los efectos de refuerzo y el potencial de abuso de los estimulantes se
producen cuando se bloquean los transportadores de dopamina (DAT) en el circuito de recompensa mesolímbico, lo que provoca un aumento fásico de la
dopamina (DA) en el núcleo accumbens.

forma de administración del fármaco desencadena descargas de
dopamina fásicas, el tipo asociado con la recompensa (véase el
capítulo 11 para la discusión y la figura 11-35).
La anfetamina, la metanfetamina y la cocaína son todas
inhibidores de la DAT y la NET. La cocaína también inhibe
el transportador de serotonina (SERT) y también es un anestésico
local, que el propio Freud explotó para ayudar a aliviar el dolor de su
comportamiento estereotipado. En dosis repetitivas aún más altas, los
estimulantes pueden inducir paranoia y alucinaciones parecidas a la
esquizofrenia (ver el Capítulo 4 y las Figuras 4-14 a 4-16) , así como
hipertensión, taquicardia, irritabilidad ventricular, hipertermia y depresión
respiratoria. En sobredosis, los estimulantes pueden causar insuficiencia
cardíaca aguda, accidente cerebrovascular y convulsiones. Con el
tiempo, el abuso de estimulantes puede ser progresivo (Figura 13-8). Las

cáncer de lengua. También puede haber explotado la segunda propiedad
de la droga, que es producir euforia, reducir la fatiga y crear una sensación
de agudeza mental debido a la inhibición de la recaptación de dopamina
en el DAT, al menos por un tiempo, hasta que la recompensa inducida por
la droga sea reemplazada por la compulsividad inducida por drogas.
Altas dosis de estimulantes pueden causar temblores,
labilidad, inquietud, irritabilidad, pánico y repetitivo,
dosis iniciales de estimulantes que provocan una activación fásica
placentera de dopamina (figura 13-8A) permiten el condicionamiento de
recompensa
y adicción con el uso crónico, que causa ansia entre las dosis de
estimulantes y disparos de dopamina tónicos residuales con falta de
disparos de dopamina fásicos placenteros (Figura 13-
13
8B). Ahora, los adictos necesitan dosis cada vez mayores de estimulantes
para alcanzar los placenteros placeres de la

545
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Dopamina, farmacocinética y efectos de refuerzo

Cocaína (IV)

120

bloqueo de DAT

100 Alto autoinformado

80

60

40

20

0
0 10 20 30 40 50 60

Tiempo (minutos)

Figura 13-7 Dopamina, farmacocinética y efectos de refuerzo. El consumo agudo de drogas provoca la liberación de dopamina en el cuerpo estriado. Sin
embargo, los efectos de refuerzo de la droga están determinados en gran medida no solo por la presencia de dopamina, sino también por la velocidad a la que
aumenta la dopamina en el cerebro, que a su vez está dictada por la velocidad a la que la droga entra y sale del cerebro. Es probable que esto se deba a que los
aumentos abruptos y grandes de la dopamina (como los causados por las drogas de abuso) imitan la activación fásica de la dopamina asociada con la transmisión de
información sobre la recompensa y la prominencia. Como se muestra aquí, el nivel alto autoinformado asociado con el consumo de cocaína por vía intravenosa (IV)
se correlaciona tanto con la tasa como con el alcance del bloqueo del transportador de dopamina (DAT). La velocidad de absorción del fármaco está sujeta a la vía
de administración, siendo la administración intravenosa y la inhalación las que producen la absorción más rápida del fármaco, seguidas por la inhalación. Además,
diferentes drogas de abuso tienen diferentes "valores de recompensa" (es decir, diferentes tasas a las que aumentan la dopamina) en función de sus mecanismos de
acción individuales.

activación de dopamina fásica (figura 13-8C). Desafortunadamente, estimulantes atípicos

cuanto más alto es el subidón, más bajo es el bajo y entre las dosis
de estimulantes, el individuo experimenta no sólo la ausencia del
subidón, sino también síntomas de abstinencia como somnolencia y
anhedonia (Figura 13-8D). El esfuerzo por combatir la abstinencia junto
con la formación de hábitos conduce al uso compulsivo y, en última
instancia, a un comportamiento peligroso para asegurar el suministro
de drogas (Figura 13-8E). Por último, puede haber cambios duraderos,
si no irreversibles, en las neuronas dopaminérgicas, incluidas
depleciones duraderas de los niveles de dopamina y degeneración
axonal, un estado que desde el punto de vista clínico y patológico se
denomina apropiadamente “agotamiento” (figura 13-8F).
Las “sales de baño” son una forma de estimulante. Su nombre se
deriva de los esfuerzos por disfrazar estos estimulantes abusables
como sales de Epsom comunes que se usan en los baños, con un
empaque similar como polvos blancos o coloridos, gránulos o formas
de cristal, ¡pero químicamente bastante diferentes! Las sales de baño
a menudo se etiquetan como "no para consumo humano" en un nuevo
intento de confundirlas con las sales de Epsom y, por lo tanto, eludir
las leyes de prohibición de drogas.
Las sales de baño, sin embargo, no son para bañarse, sino
que son estimulantes sintéticos que comúnmente incluyen el
ingrediente activo metilendioxipirovalerona (MDPV) y también
pueden contener mefedrona o metilona. Están

546
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Capítulo 13: Impulsividad, compulsividad y adicción

Progresión del abuso de estimulantes

anfetamina
cocaina anfetamina cocaina anfetamina

cocaína

postsináptico
A B C D Y F

divertida
antojo reverso anhedonia compulsivo duradero
tolerancia/ somnolencia usar pérdida cognitiva
"Donde esta mi adicto retiro maratón de sexo "quemado"
¿dopamina? "lavado de cerebro" paranoia
VIH
violencia

Y
disparo

tiempo

Figura 13-8 Progresión del abuso de estimulantes. (A) Las dosis iniciales de estimulantes como la metanfetamina y la cocaína provocan una descarga
placentera de dopamina fásica. (B) Con el uso crónico, el condicionamiento de recompensa provoca ansias entre las dosis de estimulantes y la descarga de
dopamina tónica residual con una falta de descarga de dopamina fásica placentera. (C) En este estado de adicción, se necesitan dosis cada vez más altas
de estimulantes para alcanzar los máximos placenteros de la activación fásica de dopamina. (D) Desafortunadamente, cuanto más alto es el subidón, más
bajo es el bajo, y entre dosis estimulantes, el individuo experimenta no solo la ausencia del subidón, sino también síntomas de abstinencia como somnolencia
y anhedonia. (E) El esfuerzo por combatir la abstinencia puede llevar al uso compulsivo y al comportamiento impulsivo y peligroso para asegurar el
estimulante. (F) Por último, puede haber cambios duraderos, si no irreversibles, en las neuronas dopaminérgicas, incluidos agotamientos duraderos de los
niveles de dopamina y degeneración axonal, un estado que clínica y patológicamente se denomina apropiadamente "agotamiento".

también llamado “alimento vegetal” y al igual que otros estimulantes Tratamiento de la adicción a los estimulantes

puede tener efectos de refuerzo pero también causar agitación, paranoia,
alucinaciones, tendencias suicidas y dolor en el pecho.
Algunos considerarían los inhalantes como tipos atípicos de
estimulantes, ya que se cree que son liberadores directos de dopamina
en el núcleo accumbens. La inhalación de vapores, llamados
"resoplidos", de sustancias como el tolueno que se encuentra en el
diluyente de pintura, los rotuladores, el pegamento, varios aerosoles e
incluso el freón que se encuentra en los acondicionadores de aire puede
Desafortunadamente, actualmente no existen tratamientos
farmacológicos aprobados para los adictos a los estimulantes, ya
que muchas terapias relacionadas con la dopamina y la serotonina han
fracasado. En el futuro, puede haber una vacuna contra la cocaína que
elimine la droga antes de que llegue al cerebro para que no haya más
efectos de refuerzo que acompañan a la ingestión de drogas.
Nicotina

causar una sensación similar a la intoxicación por alcohol, con mareos
y aturdimiento. , y desinhibición; también puede causar deterioro del
juicio y posiblemente alucinaciones.
El resoplido a largo plazo puede causar depresión, pérdida de peso
y daño cerebral. El resoplido también puede ser peligroso a corto plazo,
ya que puede provocar la muerte súbita por paro cardíaco, aspiración o
asfixia. Freón en particular puede causar estos efectos y también puede
congelar los pulmones, haciéndolo extremadamente peligroso. Las
sustancias que se inhalan no aparecen en las pruebas de detección de
drogas.
¿Qué tan común es el tabaquismo en las prácticas clínicas de
psicofarmacología? Algunas estimaciones son que más de la mitad de
todos los cigarrillos son consumidos por pacientes con un trastorno
psiquiátrico concurrente, y que fumar es la comorbilidad más común entre
los pacientes con enfermedades mentales graves. Otras estimaciones son
que alrededor del 16 al 20 % de la población general (en los EE. UU.)
fuma, alrededor del 25 % de las personas que visitan regularmente a los
médicos generales fuman, pero que el 40 al 50 % de los pacientes en una
práctica de psicofarmacología fuman, incluidos 60 a 85 % de pacientes 13

547
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
con TDAH, esquizofrenia y trastorno bipolar.
Desafortunadamente, los antecedentes de tabaquismo actual a menudo
no se toman o registran cuidadosamente como uno de los diagnósticos
para los fumadores en las prácticas de salud mental y solo alrededor del
10% de los fumadores informan que los psicofarmacólogos y otros médicos
les ofrecen tratamiento de manera proactiva, a pesar de que hay tratamientos
algo efectivos disponibles. .
La nicotina actúa directamente sobre los colinérgicos nicotínicos.
receptores en los circuitos de recompensa mesolímbicos para
liberar dopamina (Figura 13-9). Las neuronas colinérgicas y el
neurotransmisor acetilcolina (ACh) se analizan en el capítulo 12 y se
ilustran en las figuras 12-24 a 12-32. Los receptores nicotínicos se
ilustran específicamente en la figura 12-28. Hay varios subtipos de
receptores nicotínicos presentes en el cerebro. El receptor nicotínico ÿ7
en las neuronas de la corteza prefrontal postsináptica puede estar
relacionado con las acciones procognitivas y de alerta mental de la
nicotina, pero no con las acciones adictivas. es el ÿ4ÿ2
subtipo discutido aquí e ilustrado en la Figura 13-9
que se cree que es más relevante para el tabaquismo y la adicción
a la nicotina. Es decir, las acciones de la nicotina en ÿ4ÿ2
los receptores postsinápticos nicotínicos directamente en las neuronas
de dopamina en el área tegmental ventral (VTA) son los que teóricamente
están relacionados con la adicción (Figura 13-9).
La nicotina también activa indirectamente la liberación de dopamina del
VTA al activar los receptores presinápticos nicotínicos en las neuronas de
glutamato, lo que provoca la liberación de glutamato, que a su vez provoca
la liberación de dopamina (figura 13-9). La nicotina también parece
desensibilizar los receptores postsinápticos ÿ4ÿ2 en las interneuronas
GABAérgicas inhibitorias en el VTA, lo que conduce indirectamente a la
liberación de dopamina en el núcleo accumbens al desinhibir las neuronas
mesolímbicas dopaminérgicas (figura 13-9).
Los receptores nicotínicos ÿ4ÿ2 se adaptan al suministro pulsátil
intermitente crónico de nicotina de una manera que conduce a la
adicción (Figura 13-10). Inicialmente, estos receptores en el estado
de reposo se abren mediante el suministro de nicotina, que a su vez
conduce a la liberación y refuerzo de dopamina, placer y recompensa
(Figura 13-10A). Cuando termina el cigarrillo, estos receptores se vuelven
insensibles, de modo que no pueden funcionar temporalmente y, por lo
tanto, no pueden reaccionar ni a la acetilcolina ni a la nicotina (Figura
13-10A). En términos de obtener más recompensas, también podría dejar
de fumar en este punto. Una pregunta interesante que hacer es: ¿cuánto
tiempo tardan los receptores nicotínicos en desensibilizarse? La respuesta
parece ser: aproximadamente el tiempo que lleva inhalar todas las
bocanadas de un cigarrillo estándar y quemarlo hasta convertirlo en una
colilla. Por lo tanto, probablemente no sea un accidente que los cigarrillos
tengan la longitud
548
Que ellos son. Más corto no maximiza el placer.
Más tiempo es un desperdicio ya que para entonces todos los receptores
están desensibilizados de todos modos (Figura 13-10A).
El problema para el fumador es que cuando los receptores
se vuelven a sensibilizar a su estado de reposo, esto inicia el ansia y la
abstinencia debido a la falta de liberación de más dopamina (Figura
13-10A). Otra pregunta interesante es: ¿cuánto tiempo se tarda en volver
a sensibilizar a los receptores nicotínicos? La respuesta parece ser: sobre
el tiempo que tardan los fumadores entre cigarrillos. Para el fumador
promedio de un paquete por día, despierto durante 16 horas, eso sería
alrededor de 45 minutos, lo que posiblemente explique por qué hay 20
cigarrillos en un paquete (es decir, suficiente para que un fumador promedio
mantenga completamente sus receptores nicotínicos). insensibilizado todo
el día).
Poner fuera de servicio a los receptores nicotínicos al
desensibilizarlos hace que las neuronas intenten superar esta
falta de receptores funcionales aumentando el número de
receptores (Figura 13-10B).
Eso, sin embargo, es inútil, ya que la nicotina simplemente los
insensibiliza a todos la próxima vez que se fuma un cigarrillo (Figura
13-10C). Además, esta regulación al alza es contraproducente porque
sirve para amplificar el ansia que se produce cuando los receptores
adicionales se vuelven a sensibilizar a su estado de reposo (Figura 13-10C).
Desde el punto de vista de los receptores, al principio el
objetivo de fumar es desensibilizar todos los receptores nicotínicos ÿ4ÿ2
y obtener la máxima liberación de dopamina. Eventualmente, sin embargo,
el objetivo es principalmente prevenir el ansia. Las tomografías por
emisión de positrones (PET) de los receptores nicotínicos ÿ4ÿ2 en
fumadores humanos confirman que los receptores nicotínicos están
expuestos a la nicotina suficiente durante el tiempo suficiente de cada
cigarrillo para lograr esto. El deseo parece iniciarse ante el primer signo
de resensibilización del receptor nicotínico. Por lo tanto, lo malo de la
resensibilización del receptor es el ansia. Lo bueno desde el punto de
vista de un fumador adicto es que a medida que los receptores se vuelven
a sensibilizar, están disponibles para liberar más dopamina y causar placer
o suprimir las ansias y la abstinencia nuevamente.
Tratamiento de la adicción a la nicotina
Tratar la dependencia de la nicotina no es fácil. Existe evidencia
de que la adicción a la nicotina comienza con el primer cigarrillo, y la
primera dosis muestra signos de duración de un mes en animales de
experimentación (p. ej., activación de la corteza cingulada anterior
durante este tiempo después de una sola dosis). El antojo comienza
dentro de un mes de administración repetida. Quizás aún más
problemático es el hallazgo de que el "aprendizaje diabólico" de dorsal
a ventral
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Capítulo 13: Impulsividad, compulsividad y adicción

Detalle de las acciones de la nicotina

PFC PPT/LDT
neurona glu neurona ACh

VTA

nicotina
indirectamente
activa la
liberación de DA

nicotina
nicotina directamente desensibiliza
activa DA
liberar

VTA
Y neurona FRENTE
interneurona

a 4 ß2 a7

Glú Y
FRENTE

ACh
nicotina

Figura 13-9 Acciones de la nicotina. La nicotina provoca directamente la liberación de dopamina (DA) en el núcleo accumbens al unirse a los receptores
postsinápticos nicotínicos ÿ4ÿ2 en las neuronas de dopamina en el área tegmental ventral (VTA). Además, la nicotina se une a los receptores presinápticos
nicotínicos ÿ7 en las neuronas de glutamato (Glu) en el VTA, estimulando la liberación de glutamato que a su vez conduce a la liberación de dopamina en el
núcleo accumbens. La nicotina también parece desensibilizar los receptores postsinápticos ÿ4ÿ2 en las interneuronas GABA en el VTA; la reducción de la
neurotransmisión GABA desinhibe las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas y, por lo tanto, es un tercer mecanismo para mejorar la liberación de dopamina 13
en el núcleo accumbens.

549
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Refuerzo y ÿ4ß2 Receptores nicotínicos

cigarrillo
cigarrillo acabado

descansando abierto desensibilizado

- Lanzamientos de DA

iniciación del deseo

A

Adaptación de ÿ4ß2 Receptores nicotínicos

regulado al alza

crónicamente
desensibilizado

Adicción y ÿ4ß2

cigarrillo cigarrillo
acabado

regulado al alza, abierto, desensibilizado

descansando lanzamiento de AD

C
antojo mejorado
comportamiento de búsqueda de drogas
elecciones impulsivas
sensibilidad a la recompensa

Figura 13-10 Reforzamiento y receptores nicotínicos ÿ4ÿ2 . (A) En estado de reposo, los receptores nicotínicos ÿ4ÿ2 están cerrados (izquierda). La
administración de nicotina, como al fumar un cigarrillo, hace que el receptor se abra, lo que a su vez conduce a la liberación de dopamina (centro). La
estimulación a largo plazo de estos receptores conduce a su desensibilización, de modo que temporalmente ya no pueden reaccionar a la nicotina (oa la
acetilcolina); esto ocurre en aproximadamente el mismo tiempo que se tarda en terminar un solo cigarrillo (derecha). A medida que los receptores se vuelven
a sensibilizar (regresan al estado de reposo), inician el deseo y la abstinencia debido a la falta de liberación de más dopamina. (B) Con la desensibilización
crónica, los receptores ÿ4ÿ2 aumentan para compensar. (C) Sin embargo, si uno continúa fumando, la administración repetida de nicotina continúa provocando
la desensibilización de todos estos receptores ÿ4ÿ2 y, por lo tanto, la regulación al alza no sirve de nada. De hecho, la regulación al alza puede conducir a un
ansia amplificada a medida que los receptores adicionales se vuelven a sensibilizar a su estado de reposo.

550
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la migración del control de los circuitos impulsivos a los
compulsivos puede ser muy, muy duradera una vez que se detiene
la exposición a la nicotina. Cierta evidencia incluso sugiere que
estos cambios duran toda la vida, con una forma de "memoria
molecular" a la nicotina, incluso en ex fumadores abstinentes a largo
plazo. Uno de los primeros agentes exitosos que ha demostrado ser
efectivo para tratar la adicción a la nicotina es la nicotina misma,
pero en una vía de administración distinta al tabaquismo: gomas de
mascar, pastillas, aerosoles nasales, inhaladores y parches
transdérmicos. La administración de nicotina por estas otras vías no
alcanza los altos niveles ni las ráfagas pulsátiles que se administran
al cerebro al fumar, por lo que no son muy reforzantes, tal como se
discutió anteriormente para la administración de estimulantes y se
ilustra en la figura 13-7. Sin embargo, estas formas alternativas de
suministro de nicotina pueden ayudar a reducir el ansia debido a que
se administra una cantidad constante de nicotina y, presumiblemente,
desensibilizar una cantidad importante de receptores nicotínicos
resensibilizadores y ansiosos.
Otro tratamiento para la dependencia de la nicotina es
la vareniclina, un agonista parcial selectivo del receptor
nicotínico de acetilcolina ÿ4ÿ2 (figuras 13-11 y 13-12).
La figura 13-11 contrasta los efectos de los agonistas parciales
nicotínicos (NPA) con los agonistas completos nicotínicos y
con los antagonistas nicotínicos en el canal catiónico asociado
con los receptores colinérgicos nicotínicos. Los agonistas
completos nicotínicos incluyen la acetilcolina, que es de acción muy
corta, y la nicotina, que es de acción muy prolongada. Abren el canal
por completo y con frecuencia (Figura 13-11, izquierda). Por el
contrario, los antagonistas nicotínicos estabilizan el conducto en
estado cerrado, pero no desensibilizan estos receptores (figura 13-11,
derecha). Los NPA estabilizan los receptores nicotínicos en
Figura 13-11 Acciones moleculares de
Acciones moleculares de un agonista parcial nicotínico (NPA)un agonista parcial nicotínico (NPA). Los
nicotínico
acetilcolina
agonista parcial
Agonista completo nicotínico: Agonista parcial nicotínico (NPA):
canal frecuentemente abierto estabiliza el canal en menos
frecuentemente estado abierto,
no insensibilizado
Capítulo 13: Impulsividad, compulsividad y adicción
un estado intermedio que no está desensibilizado y donde el canal
se abre con menos frecuencia que con un agonista completo, pero
con más frecuencia que con un antagonista (Figura 13-
11, medio).
¿Qué tan adictivo es el tabaco y qué tan bien funcionan
los NPA para lograr dejar de fumar? Alrededor de dos tercios de
los fumadores quieren dejar de fumar, un tercio lo intenta, pero
solo el 2-3% lo logra a largo plazo. De todas las sustancias de
abuso, algunas encuestas muestran que el tabaco tiene la mayor
probabilidad de volverte dependiente cuando has probado una
sustancia al menos una vez. Podría argumentarse, por lo tanto,
que la nicotina podría ser la sustancia más adictiva que se conoce.
La buena noticia es que la vareniclina NPA triplica o cuadriplica las
tasas de abandono de 1 mes, 6 meses y 1 año en comparación con
el placebo; la mala noticia es que esto significa que solo alrededor
del 10 % de los fumadores que han tomado vareniclina siguen
abstinentes un año después. A muchos de estos pacientes se les
receta vareniclina durante solo 12 semanas, lo que podría ser un
período de tiempo demasiado corto para lograr la máxima eficacia.
Otro enfoque para el tratamiento para dejar de fumar es
tratar de reducir el ansia que se produce durante la
abstinencia aumentando la dopamina con el inhibidor de la
recaptación de norepinefrina-dopamina (NDRI) bupropión
(consulte el Capítulo 7 y las Figuras 7-34 a 7-36). La idea es
devolver parte de la dopamina aguas abajo a los anhelantes
receptores postsinápticos D2 en el núcleo accumbens mientras
se reajustan a la falta de su "dosis" de dopamina por la reciente
abstinencia de nicotina (Figura 13-13). Por lo tanto, mientras
fuma, la dopamina se libera felizmente en el núcleo accumbens
debido a las acciones de la nicotina en ÿ4ÿ2.
agonistas completos de los receptores
ÿ4ÿ2 , como la acetilcolina y la nicotina,
antagonista nicotínico
hacen que los canales se abran con
frecuencia (izquierda). Por el contrario, los
antagonistas de estos receptores los estabilizan
en un estado cerrado, de modo que no se
desensibilizan (derecha). Los agonistas
parciales nicotínicos (NPA) estabilizan los
canales en un estado intermedio, lo que hace
que se abran con menos frecuencia que un
agonista total pero con más frecuencia que un
antagonista (medio).
antagonista nicotínico:
estabiliza el canal en cerrado
estado, no insensibilizado 13
551
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Acciones de vareniclina en circuitos de recompensa

PFC PPT/LDT
neurona glu neurona ACh

VTA

vareniclina vareniclina

VTA
Y neurona FRENTE
interneurona

a 4 ß2 a7

Glú Y
FRENTE

ACh
vareniclina

Figura 13-12 Acciones de la vareniclina en los circuitos de recompensa. La vareniclina es un agonista parcial nicotínico (NPA) selectivo para el
subtipo de receptor ÿ4ÿ2 . Cuando la vareniclina se une a los receptores nicotínicos ÿ4ÿ2 , ubicados en las neuronas de dopamina (DA), las neuronas de
glutamato (Glu) y las interneuronas GABA en el área tegmental ventral (VTA), estabiliza los canales en un estado intermedio, con una apertura menos
frecuente de lo que ocurriría. si la nicotina estuviera ligada, pero más frecuente que si estuviera ligado un antagonista nicotínico. Por lo tanto, puede reducir
la recompensa dopaminérgica que ocurriría si un paciente fumara (al competir con la nicotina), pero también puede reducir los síntomas de abstinencia al
estimular al menos algo de neurotransmisión.

552
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Capítulo 13: Impulsividad, compulsividad y adicción

receptores en la neurona de dopamina VTA (que se muestra Alcohol

en la figura 13-13A). Durante el abandono del hábito de fumar, los
receptores nicotínicos resensibilizados que ya no reciben nicotina
tienen ansia debido a la ausencia de liberación de dopamina en el
núcleo accumbens (¿dónde está mi dopamina?) (Figura 13-13B).
Cuando se administra el bupropión NDRI, teóricamente ahora se
libera un poco de dopamina en el núcleo accumbens, lo que hace
que el deseo sea menor, pero por lo general no lo elimina (Figura
13-13C). ¿Qué tan efectivo es el bupropión para dejar de fumar?
Las tasas de abandono del bupropión son aproximadamente la mitad
de las de la vareniclina NPA. Las tasas de abandono de la nicotina
en vías de administración alternativas, como los parches
transdérmicos, son similares a las del bupropión.
Nuevos enfoques para tratar la adicción a la nicotina incluyen la
investigación de vacunas de nicotina y otros agentes colinérgicos
nicotínicos de acción directa.
Según los informes, el famoso artista Vincent van Gogh bebió
ruinosamente, algunos especularon que se automedicó su
trastorno bipolar de esta manera, una noción reforzada por su
explicación: "Si la tormenta interna se vuelve demasiado fuerte,
tomo un vaso demasiado para aturdirme". El alcohol puede aturdir,
pero no trata los trastornos psiquiátricos de forma adaptativa a
largo plazo. Desafortunadamente, muchos alcohólicos que tienen
trastornos psiquiátricos comórbidos continúan automedicándose
con alcohol en lugar de buscar tratamiento con un agente
psicofarmacológico más apropiado.
Además de la frecuente comorbilidad con trastornos psiquiátricos,
se estima que el 85% de los alcohólicos también fuman. Muchos
alcohólicos también abusan de otras drogas, incluidas las
benzodiazepinas, la marihuana, los opioides y otras.

Mecanismo de acción del bupropión en el abandono del hábito tabáquico Figura 13-13 Mecanismo de acción del
bupropión para dejar de fumar. (A)
Un fumador regular entrega nicotina
confiable (círculo), liberando dopamina
ACh
neurona (DA) en el área límbica a intervalos
frecuentes, lo que es gratificante para
los receptores D2 de dopamina límbicos
ACh a la derecha. (B) Sin embargo, durante
Y Y
los intentos de dejar de fumar, la
neurona dopamina se cortará cuando la nicotina
nicotina ya no la libere de las neuronas
mesolímbicas. Esto altera los receptores
límbicos postsinápticos D2 y conduce al
ansia y lo que algunos llaman un "ataque
A de nicotina". (C) Un enfoque terapéutico
para disminuir las ansias durante las
primeras etapas de dejar de fumar es
administrar un poco de dopamina al
bloquear la recaptación de dopamina
ACh
neurona directamente en la terminal nerviosa con bupropión.
Aunque no es tan potente como la
nicotina, alivia el efecto y puede hacer que
la abstinencia sea más tolerable.
Y donde esta
neurona mi dopamina??

ACh
neurona

Y
neurona
INDR

13
C

553
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Aunque todavía estamos luchando por comprender cómo el alcohol
ejerce realmente sus acciones psicotrópicas, una visión demasiado
simplificada del mecanismo de acción del alcohol es que aumenta la
inhibición en las sinapsis GABA (ácido ÿ-aminobutírico) y reduce la
excitación en las sinapsis de glutamato.
Las acciones del alcohol en las sinapsis GABA hipotéticamente
mejoran la liberación de GABA mediante el bloqueo de GABAB presináptico
y también mediante la modulación alostérica positiva de los receptores
GABAA postsinápticos , especialmente aquellos que contienen subunidades
ÿ que responden a los esteroides neuroactivos pero no a las benzodiazepinas
(Figuras 13-14 y
13-15). Los receptores GABAA no sensibles a las benzodiazepinas que
contienen subunidades ÿ se analizan en el capítulo 7 y se ilustran en la
figura 7-56. El alcohol también actúa hipotéticamente en los receptores
metabotrópicos de glutamato presinápticos (mGluR) y en los canales de
calcio sensibles al voltaje presinápticos (VSCC) para inhibir la liberación
de glutamato (figura 13-15). Los mGluR se presentan en el Capítulo 4 y se
ilustran en las Figuras 4-23 y 4-24. Los VSCC y su papel en la liberación
de glutamato se presentan en el Capítulo 3 y se ilustran en las Figuras
3-22 a 3-24. El alcohol también puede reducir las acciones del glutamato en
el NMDA postsináptico

Figura 13-14 Sitios de unión para

Posibles sitios de unión para fármacos hipnóticos sedantes fármacos hipnóticos sedantes. (A)
Las benzodiazepinas y los barbitúricos
cloruro actúan como moduladores alostéricos
sitio de canal positivos en los receptores GABAA ,
unión a GABA pero en sitios de unión diferentes entre
sí. Las benzodiazepinas no actúan en
todos los receptores GABAA ; más bien,
son selectivos para ÿ1, ÿ2, ÿ3 y ÿ5
benzodiazepina subtipos de receptores que también contienen
sitio de unión
a ß subunidades ÿ pero no ÿ. (B) Los anestésicos
generales, el alcohol y los esteroides
a C neuroactivos pueden unirse a otros tipos de
ß
receptores GABAA , en particular a los que
barbitúrico contienen subunidades ÿ.
sitio de unión

A receptores de benzodiacepinas: Subtipos ÿ1, ÿ2, ÿ3, ÿ5

cloruro
sitio de canal
unión a GABA

sitio de unión de esteroides neuroactivos

? sitio de unión del alcohol
anestésicos generales
ÿ4,6 ß

ß ÿ4,6

B
receptores de benzodiacepinas: subtipos (ÿ4, ÿ6)

554
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Capítulo 13: Impulsividad, compulsividad y adicción

Detalle de Acciones de Alcohol en el VTA

arqueado
PFC
núcleo
neurona glú
opioide
neurona

VTA

alcohol

alcohol
alcohol

VTA
Y neurona
FRENTE
interneurona

ß endorfina receptor GABAA m -receptor de opioides

Glú Receptor GABAB

VSCC
FRENTE receptor NMDA
alcohol
Y receptor mGluR

Figura 13-15 Acciones del alcohol en el área tegmental ventral (VTA). El alcohol aumenta hipotéticamente la inhibición en las sinapsis GABA al
unirse a los receptores GABAA y GABAB , e hipotéticamente reduce la excitación en las sinapsis de glutamato al actuar en los receptores metabotrópicos
de glutamato postsinápticos (mGluR) y los canales de calcio sensibles al voltaje presinápticos (VSCC). El alcohol también puede reducir las acciones del
glutamato en los receptores NMDA postsinápticos y los receptores mGluR postsinápticos. Además, los efectos de refuerzo del alcohol pueden estar 13
mediados por acciones en las sinapsis de opioides dentro del VTA. La estimulación de los receptores opioides ÿ provoca la liberación de dopamina en el
núcleo accumbens. El alcohol puede actuar directamente sobre los receptores ÿ o provocar la liberación de opioides endógenos como la encefalina.

555
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
(N-metil-D-aspartato) y en los receptores postsinápticos mGluR (figura
13-15).
Los efectos de refuerzo del alcohol están mediados teóricamente
no sólo por sus efectos en las sinapsis de GABA y glutamato, que provocan
la liberación de dopamina aguas abajo en la vía mesolímbica, sino también
por sus acciones en las sinapsis de opioides dentro del circuito de recompensa
mesolímbico (fig. 13-15). Las neuronas opioides surgen en el núcleo arqueado
y se proyectan al VTA, haciendo sinapsis con las neuronas de glutamato y
GABA.
Se cree que el resultado neto de las acciones del alcohol sobre las
sinapsis de los opioides es la liberación de dopamina en el núcleo
accumbens (fig. 13-15). El alcohol puede hacer esto actuando directamente
sobre los receptores opioides ÿ o liberando opioides endógenos como la
endorfina ÿ.
Tratamiento del Alcoholismo
Las acciones del alcohol sobre las sinapsis de opioides crean la base
para bloquear los receptores opioides ÿ con antagonistas como la naltrexona
o el nalmefeno (figura 13-16).
La naltrexona y el nalmefeno (aprobados fuera de los EE. UU.) son
antagonistas de opioides ÿ que hipotéticamente bloquean la euforia y el
“subidón” del consumo excesivo de alcohol. Esta teoría está respaldada
por ensayos clínicos que muestran que la naltrexona administrada por
vía oral o mediante una inyección de 30 días de duración reduce los días
de consumo excesivo de alcohol (definido como cinco o más tragos por
día para un hombre y cuatro o más para una mujer) y también aumenta las
posibilidades de lograr la abstinencia total del alcohol. Si bebe cuando toma
un antagonista de los opioides, los opioides liberados por el alcohol no
producen placer, entonces, ¿por qué molestarse en beber? Algunos
pacientes también pueden decir, por qué molestarse en tomar el antagonista
opioide, por supuesto, y volver a beber alcohol.
Por lo tanto, una inyección de acción prolongada puede ser preferible
pero, desafortunadamente, casi no se prescribe nada de esto.
El acamprosato es un derivado del aminoácido taurina e
interactúa con el sistema glutamato para inhibirlo y con el sistema
GABA para potenciarlo, un poco como una forma de “alcohol
artificial” (compare la Figura 13-15 con la Figura 13-17 ). Por lo tanto,
cuando el alcohol se toma crónicamente y luego se retira, los cambios
adaptativos que causa hipotéticamente tanto en el sistema de glutamato
como en el sistema GABA crean un estado de sobreexcitación de
glutamato e incluso excitotoxicidad, así como una deficiencia de GABA. En
la medida en que el acamprosato puede sustituir al alcohol en pacientes
durante la abstinencia, las acciones del acamprosato mitigan la hiperactividad
del glutamato y la deficiencia de GABA (Figura 13-17). Esto ocurre porque
el acamprosato parece tener acciones de bloqueo directo sobre ciertos
receptores de glutamato, particularmente los receptores mGluR.
556
(específicamente mGlu5 y quizás mGlu2). De una forma u otra, el
acamprosato aparentemente reduce la liberación de glutamato asociada
con la abstinencia de alcohol (Figura 13-
17). Las acciones, si las hay, en los receptores NMDA pueden ser indirectas,
al igual que las acciones en los sistemas GABA, los cuales pueden ser
efectos secundarios posteriores de las acciones del acamprosato en los
receptores mGluR (Figura 13-17). Aunque está aprobado, el acamprosato no
se receta con mucha frecuencia.
El disulfiram es el fármaco clásico para tratar el alcoholismo.
Es un inhibidor irreversible de la enzima hepática aldehído deshidrogenasa
que normalmente metaboliza el alcohol.
Cuando se ingiere alcohol en presencia de disulfiram, se inhibe el
metabolismo del alcohol y el resultado es la acumulación de niveles
tóxicos de acetaldehído. Esto crea una experiencia aversiva con sofocos,
náuseas, vómitos e hipotensión, lo que con suerte condiciona al paciente
a una respuesta negativa en lugar de positiva a la bebida.
Obviamente, el cumplimiento es un problema con este agente, y sus
reacciones aversivas son ocasionalmente peligrosas. El uso de disulfiram
era mayor en el pasado y hoy en día no se receta con mucha frecuencia.
Los agentes no aprobados que pueden ser efectivos en el tratamiento
del alcoholismo incluyen el anticonvulsivo topiramato y el antagonista
5HT3 ondansetrón. Varios otros agentes se usan "fuera de etiqueta",
especialmente en Europa. El tema de cómo tratar el abuso y la dependencia
del alcohol es obviamente complejo, y cualquier tratamiento
psicofarmacológico para el alcoholismo es más eficaz cuando se integra
con el tratamiento psicofarmacológico adecuado de los trastornos
psiquiátricos comórbidos, así como con terapias estructuradas como los
programas de 12 pasos, tema que está más allá del alcance de este texto.
Hipnóticos sedantes
Los hipnóticos sedantes incluyen barbitúricos y agentes relacionados como
etclorvinol y etinamato, hidrato de cloral y derivados, y derivados de
piperidinodiona como glutetimida y metiprilona. Los expertos a menudo
incluyen el alcohol, las benzodiazepinas (discutidas en el Capítulo 8) y los
hipnóticos de drogas Z (discutidos en el Capítulo 10) también en esta clase.
Se cree que el mecanismo de acción de los hipnóticos sedantes es
básicamente el mismo que se describe en el Capítulo 7 (sobre medicamentos
para la depresión), el Capítulo 8 (sobre medicamentos para la ansiedad) y el
Capítulo 10 (sobre medicamentos para el insomnio) y se ilustra en la Figura
13. -14, es decir, como moduladores alostéricos positivos (PAM) de los
receptores GABAA sensibles a las benzodiazepinas (figura 13-14A) o
insensibles a las benzodiazepinas (figura 13-14B) , o ambos. Los barbitúricos
son mucho menos seguros en caso de sobredosis que las benzodiazepinas,
porque
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Capítulo 13: Impulsividad, compulsividad y adicción

Acciones de los antagonistas de los opioides ÿ

que reducen la recompensa de beber

núcleo
PFC
arqueado
neurona glú
opioide
neurona

VTA

nalmefeno/
naltrexona

nalmefeno/
naltrexona

VTA
Y neurona
interneurona GABA

ßendorfina receptor GABAA ÿ -receptor opioide

Glú Receptor GABAB

VSCC
FRENTE receptor NMDA
antagonista opioide ÿ
Y receptor mGluR

Figura 13-16 Acciones de los antagonistas de opioides ÿ en el área tegmental ventral (VTA). Las neuronas opioides forman sinapsis en el VTA
con interneuronas GABAérgicas y con terminales nerviosas presinápticas de neuronas de glutamato (Glu). El alcohol actúa directamente sobre los 13
receptores opioides ÿ o provoca la liberación de opioides endógenos como la encefalina; en cualquier caso, el resultado es una mayor liberación de
dopamina (DA) al núcleo accumbens. Los antagonistas de los receptores opioides mu, como la naltrexona o el nalmefeno, bloquean los efectos
placenteros del alcohol mediados por los receptores opioides ÿ.

557
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Acciones del acamprosato: reducción de la liberación excesiva de

glutamato para aliviar la abstinencia de alcohol

arqueado
PFC
núcleo
neurona glu
opioide
neurona

VTA

acamprosato
VTA
Y neurona
FRENTE
interneurona

ß endorfina receptor GABAA m -receptor de opioides

Glú Receptor GABAB

VSCC
FRENTE receptor NMDA
acamprosato
Y receptor mGluR

Figura 13-17 Acciones del acamprosato en el área tegmental ventral (VTA). Cuando el alcohol se toma de forma crónica y luego se retira, los
cambios adaptativos que provoca tanto en el sistema de glutamato como en el sistema GABA crean un estado de sobreexcitación de glutamato, así
como una deficiencia de GABA. El acamprosato parece reducir la liberación de glutamato asociada con la abstinencia de alcohol, presumiblemente al
bloquear los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR).

558
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dependencia con mayor frecuencia, se abusa de ellos con más
frecuencia y producen reacciones de abstinencia mucho más peligrosas.
Debido a esto, hoy en día rara vez se prescriben como
sedantes, hipnóticos o ansiolíticos.
Gamma-hidroxibutirato (GHB)
Este agente se analiza en el Capítulo 10 como tratamiento
para la narcolepsia/cataplejía. A veces también es abusado
por individuos que quieren drogarse o por depredadores para
intoxicar a sus citas (GHB es una de las drogas de “violación
en citas”; vea más discusión en el Capítulo 10). El mecanismo
de acción del GHB es como agonista de sus propios receptores
de GHB y de los receptores GABAB (ilustrado en la figura 10-68).
¿Opiáceos u opioides?
Si bien es sutil, la distinción entre opioides y opiáceos es
significativa. Un opiáceo es una droga derivada naturalmente de la
flor de la planta de adormidera. Los ejemplos de opiáceos incluyen
la heroína y sus derivados, la morfina y la codeína.
Por otro lado, el término opioide es un término más amplio que
incluye opiáceos y se refiere a cualquier sustancia, natural o
sintética, que se une a los receptores opioides del cerebro, las
partes del cerebro responsables de controlar el dolor, la recompensa
y las conductas adictivas. Algunos ejemplos de opioides sintéticos
incluyen los analgésicos recetados hidrocodona (Vicodin) y oxicodona
(OxyContin), así como también fentanilo y metadona.
Sistema de neurotransmisores opioides endógenos
Hay tres sistemas opioides paralelos, cada uno con su propio
neurotransmisor y receptor. Las neuronas que liberan ÿ-endorfina,
a veces denominadas "las propias del cerebro".
Neurotransmisores opioides endógenos
Y Y
POMC
proencefalina
prodinorfina
encefalina
ß-endorfina
m d
Capítulo 13: Impulsividad, compulsividad y adicción
morfina”: hace sinapsis con sitios postsinápticos que contienen
receptores opioides ÿ; las neuronas que liberan encefalina hacen
sinapsis con los receptores opioides ÿ postsinápticos; las neuronas
que liberan dinorfina hacen sinapsis con los receptores opioides
ÿ postsinápticos (fig. 13-18). Los tres péptidos opioides se derivan
de proteínas precursoras denominadas proopiomelanocortina
(POMC), proencefalina y prodinorfina, respectivamente (fig.
13-18). Partes de estas proteínas precursoras se escinden para
formar endorfinas, encefalinas o dinorfinas, luego se almacenan en
las neuronas opioides, para ser liberadas durante la neurotransmisión
para mediar en las acciones de los opioides endógenos.
Adicción a los opioides
Aunque los opiáceos ilícitos derivados de las amapolas se
conocen por sus propiedades adictivas desde hace siglos, ha sido
necesaria una reciente epidemia aleccionadora de abuso de
opiáceos con efectos devastadores en la vida y la sociedad
contemporáneas para que reconozcamos el poderoso potencial
destructivo de los opiáceos orales prescritos legalmente para el
alivio del dolor. . Encuestas recientes sugieren que EE. UU.
consume el 85 % del suministro mundial legal e ilegal de opioides.
En los EE. UU. cada año, más de 60 millones de personas obtienen
al menos una receta de un opioide, el 20 % de ellos usa sus
opioides de una manera que no fue recetada, otro 20 % informa
compartir pastillas y más de 2 millones se vuelven adictos iatrogénicamente.
A medida que la necesidad de dosis cada vez mayores supera
las píldoras que se pueden obtener de los prescriptores o de la
calle, muchos pacientes recurren a la heroína callejera más
asequible inhalada o inyectada para “cazar al dragón” de la adicción
a los opiáceos. Los suministros callejeros de heroína están cada
vez más mezclados con fentanilo, que es 100 veces más potente
que la morfina. Derivados del fentanilo como el elefante
Figura 13-18 Neurotransmisores
opioides endógenos. Los opioides
endógenos son péptidos derivados de
proteínas precursoras llamadas POMC
(pro opiomelanocortina), proencefalina y
prodinorfina. Partes de estas proteínas
precursoras se escinden para formar
Y
endorfinas, encefalinas o dinorfina, que luego
se almacenan en las neuronas opioides y se
dinorfina
liberan durante la neurotransmisión para
mediar el refuerzo y el placer.
Las neuronas que liberan endorfinas
hacen sinapsis con sitios que
contienen receptores opioides ÿ, las que
liberan encefalina hacen sinapsis con sitios
que contienen receptores opioides ÿ y las
a que liberan dinorfina hacen sinapsis con
sitios que contienen receptores opioides ÿ.
13
559
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
tranquilizante carfentanilo son 10.000 veces más potentes que la
morfina. De hecho, el fentanilo y sus derivados son tan poderosos
que no pueden ser revertidos por los antagonistas de los opioides
como la naloxona y, por lo tanto, aproximadamente un tercio de las
60 000 muertes anuales por sobredosis de opioides en los EE. UU.
son causadas por el fentanilo y sus derivados. Un resultado muy
triste de lo que pudo haber comenzado como un tratamiento legítimo
del dolor agudo.
Esta reciente epidemia de adicción a los opiáceos también
ha desmentido la falacia de que las formulaciones orales de
liberación controlada reducen el riesgo de adicción. El contagio
continuo y generalizado desencadenado por los opioides orales de
todo tipo para aliviar el dolor nos ha enseñado, de manera un tanto
sorprendente, que los opioides pueden no ser analgésicos muy
efectivos a largo plazo, sino solo a corto plazo, perdiendo su
efectividad analgésica en días o semanas como la tolerancia, la
dependencia y la adicción se afianzan.
Por lo tanto, los opioides recetados se limitan cada vez más en cantidad
y tiempo, tanto para reducir la dependencia en pacientes con dolor como
para evitar el desvío de sus opioides a otros.
En y por encima de las dosis analgésicas, los opioides inducen
euforia, una poderosa propiedad de refuerzo. Hay menos liberación
de dopamina con los opiáceos que con los estimulantes en el centro de
placer mesolímbico, pero ciertamente no menos placer, por lo que no
está del todo claro cómo se media completamente el "subidón" de los
opiáceos. Probablemente, el circuito ventral impulsivo comienza su trabajo
de refuerzo placentero temprano en el uso de un opioide. Los opiáceos
inducen una euforia muy intensa pero breve, a veces llamada "subidón",
seguida de una profunda sensación de tranquilidad, que puede durar
varias horas, seguida a su vez por somnolencia ("asentir con la cabeza"),
cambios de humor, nubosidad mental, apatía y movimientos motores
lentos. En sobredosis, estos mismos opioides actúan como depresores
de la respiración y también pueden inducir el coma. Las acciones agudas
de los opiáceos distintos del fentanilo y sus derivados pueden revertirse
con antagonistas de opiáceos sintéticos, como la naloxona, que compiten
como antagonistas en los receptores de opiáceos ÿ si se administran lo
antes posible y en dosis suficientes. Los antagonistas de opioides también
pueden precipitar un síndrome de abstinencia en personas dependientes
de opioides.
Cuando se toman de forma crónica, los opioides provocan
fácilmente tanto tolerancia como dependencia porque la adaptación
de los receptores opioides se produce con bastante facilidad. Esta
adaptación se correlaciona hipotéticamente con la migración del control
conductual de los circuitos ventrales a los circuitos del hábito dorsal.
El primer signo de esto es la necesidad del paciente de tomar una
dosis cada vez mayor de opioide para aliviar el dolor o inducir la euforia
deseada. Eventualmente, puede haber
560
Queda poco margen entre la dosis que provoca euforia y la que
produce los efectos tóxicos de una sobredosis.
Otra señal de que se ha producido dependencia y que los
receptores de opioides se han adaptado es el desarrollo de un
síndrome de abstinencia una vez que desaparece el efecto del opioide
administrado de forma crónica. El síndrome de abstinencia de opioides
se caracteriza por que el paciente siente disforia, anhela otra dosis de
opioides, está irritable y presenta signos de hiperactividad autonómica
como taquicardia, temblor y sudoración. La piloerección ("piel de
gallina") a menudo se asocia con la abstinencia de opiáceos,
especialmente cuando el fármaco se suspende repentinamente ("de
golpe"). Esto es tan subjetivamente horrible que el abusador de opioides
a menudo no se detendrá ante nada para obtener otra dosis de opioides
para aliviar los síntomas de abstinencia. Por lo tanto, lo que pudo haber
comenzado como una búsqueda de alivio del dolor o euforia puede
terminar como una búsqueda para evitar la abstinencia.
Tratamiento de la adicción a los opioides
El tratamiento de la adicción a los opioides comienza con el manejo
de la abstinencia. Quedarse sin dinero y suministro de drogas, así
como estar encarcelado, pueden ser formas de abstinencia forzada,
pero una versión más suave es reducir o incluso evitar los síntomas
de abstinencia. Una forma de hacerlo es sustituir un opioide
recetado a una dosis conocida y evitar la administración intravenosa.
Hay dos opciones: metadona o buprenorfina. La metadona es un
agonista completo de los receptores opioides ÿ y puede suprimir los
síntomas de abstinencia por completo si se administra por vía oral
y, por lo general, se administra a diario en una clínica. La
buprenorfina es un agonista parcial de opioides ÿ que tiene efectos
agonistas menos potentes, pero puede suprimir los síntomas de
abstinencia, especialmente cuando ya ha comenzado una abstinencia
leve después de suspender los opioides abusados. La buprenorfina se
administra por vía sublingual ya que no se absorbe bien si se ingiere.
También se puede recetar en un suministro de varios días y tomarse
como paciente ambulatorio en lugar de regresar diariamente a una
clínica.
La buprenorfina generalmente se combina con naloxona.
La naloxona no se absorbe por vía oral o sublingual, pero evita
el abuso por vía intravenosa, ya que la naloxona es activa por
inyección. La inyección de la combinación de buprenorfina y
naloxona no provoca un efecto elevado e incluso puede precipitar
la abstinencia, por lo que evita la desviación para el abuso intravenoso
de la preparación sublingual.
La buprenorfina también se puede administrar como una
formulación implantable de 6 meses o como una inyección de depósito
de 1 mes.
Aunque la reducción gradual de la metadona o la buprenorfina
directamente a un estado de abstinencia de opiáceos es teóricamente
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posible, rara vez tiene éxito a largo plazo. De los adictos a los
opiáceos que ingresan a la rehabilitación y el tratamiento residencial
durante 30 a 90 días libres de todas las drogas, algunos análisis
sugieren una recaída en el abuso de los opiáceos hasta en un 60 a 80
% en un mes y en un 90 a 95 % a los 3 meses.
El impulso de reinstituir los opioides callejeros provenientes del circuito
de hábito del adicto, especialmente si se vuelve a exponer a las
señales ambientales vinculadas al abuso previo de opioides, como las
personas, los lugares y la parafernalia asociada con el abuso previo de
opioides, es similar a ponerse uno mismo en la situación. donde las
campanas de los perros de Pavlov suenan fuerte y claro. Los impulsos
de hábito involuntarios, sin sentido y poderosos toman el control de
manera refleja, pasando por alto la fuerza de voluntad voluntaria, ya que
ya no pueden suprimir la búsqueda de drogas y el consumo de drogas.
Este resultado resulta si el adicto a los opiáceos está tratando de dejar
la metadona, la buprenorfina o los opiáceos de la calle.
¿Cómo se puede evitar este triste resultado? Primero de
En general, es importante reconocer que la intensidad y la duración
de la abstinencia de la mayoría de las drogas, incluidos los opioides,
están relacionadas con la vida media de la droga, y los agonistas
completos de vida media corta, como la morfina o la heroína,
producen síntomas de abstinencia mucho más intensos y de corta
duración. que la metadona de acción prolongada, que tiene una
abstinencia menos intensa pero mucho más prolongada, o la
buprenorfina, cuya abstinencia es menos intensa y más breve (Figura
13-19). En segundo lugar, el
Gravedad y duración comparativas
de abstinencia de opioides
morfina
buprenorfina
0 5 10
Días desde el opioide
Capítulo 13: Impulsividad, compulsividad y adicción
la intensidad pero no la duración de la abstinencia de metadona
(Figura 13-20) y buprenorfina (Figura 13-21) puede reducirse
mediante la adición de un agonista ÿ2A .
Tanto la clonidina como la lofexidina son agonistas adrenérgicos ÿ2 que
reducen los signos de hiperactividad autonómica durante la abstinencia
y ayudan en el proceso de desintoxicación. Y finalmente, en un intento
por mejorar la abstinencia exitosa a largo plazo, los adictos a los
opiáceos pueden pasar no a la abstinencia sino al mantenimiento con
un antagonista opiáceo inyectable de acción prolongada como la
naltrexona. A corto plazo, la naltrexona acorta el tiempo de retiro de un
ÿ2
agonista administrado con metadona (Figura 13-20) o con
buprenorfina (Figura 13-21). Las ventajas de administrar naltrexona
a largo plazo son tener el fármaco presente a niveles terapéuticos
durante todo el día, en contraste con la administración de naltrexona
por vía oral (Figura 13-
22). Además, con las inyecciones mensuales de naltrexona, la
persona abstinente de opiáceos ahora solo tiene que tomar la
decisión de tomar la medicación una vez cada 30 días en lugar de 30
veces en 30 días. Aún mejor, un paciente impulsivo no puede dejar
fácilmente su naltrexona inyectable para recaer.
Los tratamientos de sustitución de agonistas como la
metadona o la buprenorfina, a menudo denominada terapia asistida
por medicamentos (MAT), tienen más éxito en el marco de un
programa de tratamiento de mantenimiento estructurado que
incluye pruebas de detección aleatorias de drogas en la orina y análisis intensivo.
Figura 13-19 Gravedad y duración
comparativas de la abstinencia de opioides.
Después de una interrupción abrupta, el
tiempo hasta el inicio de los síntomas máximos
de abstinencia y la duración de los síntomas
dependen de la vida media del fármaco en
cuestión. Con la abstinencia de morfina (y
heroína), los síntomas alcanzan su punto
máximo dentro de las 36 a 72 horas y duran
de 7 a 10 días. Con la abstinencia de metadona,
los síntomas son menos graves y alcanzan su
punto máximo entre las 72 y las 96 horas, pero
pueden durar 14 días o más. Con la abstinencia
de buprenorfina, los síntomas alcanzan su punto
máximo después de unos días y son menos
graves que con la morfina/heroína; la duración de
los síntomas es similar a la morfina/heroína.
metadona
15 13
561
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
Gravedad y duración de la abstinencia
Después de la interrupción de la metadona
lofexidina sola
lofexidina+
naltrexona
0 5
Días desde la última dosis de metadona
Gravedad y duración de la abstinencia
Después de la interrupción de la buprenorfina
lofexidina sola
lofexidina+
naltrexona
0 3
Días desde la última dosis de buprenorfina
servicios psicológicos, médicos y vocacionales. Lo mismo es cierto
para aquellos que reciben inyecciones de naltrexona de acción
prolongada. Desafortunadamente, solo una minoría de los adictos
a los opioides ingresan en tratamiento, solo una minoría de los que
están en tratamiento reciben MAT y casi ninguno de ellos
562
Figura 13-20 Gravedad y duración de la
abstinencia después de suspender la
metadona. Con la interrupción abrupta de la
metadona, los síntomas de abstinencia
alcanzan su punto máximo entre las 72 y las
96 horas, pero pueden durar 14 días o más.
La intensidad, pero no la duración, de los
síntomas de abstinencia se puede reducir
agregando un agonista adrenérgico ÿ2 como
lofexidina o clonidina.
Específicamente, estos agentes pueden
aliviar los síntomas autonómicos. Agregar un
agonista adrenérgico ÿ2 y un antagonista del
receptor opioide ÿ, como la naltrexona, puede
reducir la gravedad y la duración de los síntomas
de abstinencia.
abrupto
discontinuación
de metadona
10 15
Figura 13-21 Gravedad y duración de la
abstinencia después de suspender la
buprenorfina. Con la interrupción abrupta de
la buprenorfina, los síntomas de abstinencia
alcanzan su punto máximo alrededor de las 72
horas y duran aproximadamente una semana.
La intensidad, pero no la duración, de los
síntomas de abstinencia se puede reducir
agregando un agonista adrenérgico ÿ2 como
lofexidina o clonidina.
Específicamente, estos agentes pueden
aliviar los síntomas autonómicos. Agregar un
agonista adrenérgico ÿ2 y un antagonista del
receptor opioide ÿ, como la naltrexona, puede
reducir la gravedad y la duración de los síntomas
interrupción abrupta de abstinencia.
de buprenorfina
5 7
recibir naltrexona inyectable. Se desconoce si esto se debe a las
diferencias filosóficas de los diversos centros de tratamiento, los
incentivos económicos o el nihilismo terapéutico, pero parece que los
mejores tratamientos disponibles en la actualidad no se prescriben lo
suficiente.
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Naltrexona: oral versus inyectable de acción prolongada
30
25
20
15
10
0
0 5 10 15 20
Tiempo (días)
Canabis
De hecho, ¡puede colocarse sin inhalar (vea los
endocannabinoides liberados en la Figura 13-5)! El cerebro
produce sus propios neurotransmisores similares al cannabis:
anandamida y 2-araquidonoilglicerol (2-AG)
(Figuras 13-23 y 13-24). El cuerpo también. Estos
neurotransmisores y sus receptores cannabinoides 1 y 2
(CB1 y CB2) forman el sistema "endocannabinoide": el sistema
cannabinoide endógeno (Figura 13-23). En el cerebro, la
liberación de neurotransmisores clásicos puede estimular la
síntesis de endocannabinoides a partir de precursores
almacenados en las membranas lipídicas postsinápticas (Figura
13-24A). Tras la liberación de estos endocannabinoides en la
sinapsis, viajan retrógrados a los receptores CB1 presinápticos y
"responden" a la neurona presináptica donde pueden inhibir la
liberación del neurotransmisor clásico (Figura 13-24B). La
neurotransmisión retrógrada se introdujo en el Capítulo 1 y se
ilustró en la figura 1-5. Tanto los receptores CB1 como los
receptores CB2 están localizados en el cerebro, con los receptores
CB1 presentes en mayor densidad. Ambos receptores se unen a
ambos endocannabinoides, 2-AG con alta eficacia y anandamida
con baja eficacia (Figura 13-23). Los receptores CB2 también se
encuentran en la periferia, principalmente en las células inmunitarias,
y también se unen a los mismos dos endocannabinoides (Figura
13-23).
El cannabis es una mezcla de cientos de productos químicos
y más de 100 cannabinoides alcaloides. Los más importantes son
el tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol (CBD) (Figura
13-25). El THC interactúa con los receptores CB1 y CB2 y tiene
propiedades psicoactivas. CBD es un isómero de THC y
relativamente inactivo en CB1
Capítulo 13: Impulsividad, compulsividad y adicción
Figura 13-22 Formulaciones de naltrexona.
El antagonista del receptor opioide ÿ,
naltrexona, está disponible en forma oral
formulación y como una inyección
naltrexona 380 mg intramuscular (IM) una vez al mes. Con
inyección IM la naltrexona oral, se experimentan
concentraciones plasmáticas fluctuantes
naltrexona oral 50 mg y dependientes de la dosis. Además, se
debe decidir diariamente si continuar o no
con el tratamiento. Con la inyección mensual,
uno experimenta concentraciones plasmáticas
aumentadas y consistentes y solo tiene que
tomar la decisión de tomar el medicamento
una vez cada 30 días.
25 30
y receptores CB2 (figura 13-25). El CBD no tiene propiedades
psicoactivas y su mecanismo de acción es realmente
desconocido (Figura 13-25). El cannabis viene en varias mezclas
de THC y CBD (Figura 13-26).
Un mayor contenido de CBD tiene un menor riesgo de
alucinaciones, delirios y deterioro de la memoria (Figura 13-26).
El CBD puro podría incluso ser antipsicótico y ansiolítico (Figura
13-26). Con el tiempo, el cannabis se ha vuelto más potente en
términos de más THC y menos CBD, lo que resulta en un mayor
riesgo de alucinaciones, delirios, ansiedad y deterioro de la
memoria (Figura 13-26). Actualmente no es posible identificar
de antemano a los vulnerables a la psicosis oa la precipitación
de la esquizofrenia por el cannabis. Sin embargo, un influyente
estudio reciente concluyó que si nadie fumara cannabis de alta
potencia, se evitaría el 12 % de todos los casos de primer episodio
de psicosis en toda Europa, llegando al 32 % en Londres y al 50
% en Ámsterdam. El cannabis también puede exacerbar la
psicosis en pacientes que ya tienen una enfermedad psicótica.
En las dosis embriagantes habituales para la mayoría
de las personas sin riesgo de psicosis, el cannabis produce una
sensación de bienestar, relajación, una sensación de amistad,
pérdida de la conciencia temporal, incluida la confusión del
pasado con el presente, ralentización de los procesos de
pensamiento, deterioro de memoria a largo plazo, y una
sensación de lograr percepciones especiales. En dosis altas, el
cannabis puede provocar pánico, delirio tóxico y psicosis,
especialmente en las personas vulnerables. Una complicación
del consumo de cannabis a largo plazo es el "síndrome
13
amotivacional" en los usuarios frecuentes. Este síndrome se
observa predominantemente en grandes consumidores diarios de cannabis y se ca
563
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

El sistema endocannabinoide: receptores y ligandos

central y periferico
terminales neuronales células inmunes

CB1 CB1 CB2 CB2

2-AG: anandamida: 2-AG: anandamida:

de alta eficacia baja eficacia de alta eficacia muy baja eficacia

agonista agonista agonista agonista

CB = cannabinoide
2-AG = 2-araquidonoilglicerol

anandamida

Figura 13-23 El sistema endocannabinoide: receptores y ligandos. Hay dos tipos principales de receptores de cannabinoides (CB).
Los receptores CB1 son los más abundantes y están presentes en las terminales neuronales de todo el sistema nervioso central y periférico.
Los receptores CB2 no se expresan tan ampliamente en el cerebro, aunque están presentes en las células gliales y en el tronco encefálico. En cambio,
los receptores CB2 se encuentran principalmente en las células inmunitarias, donde modulan la migración celular y la liberación de citoquinas. De los
múltiples cannabinoides endógenos, los mejor conocidos son la anandamida y el 2-araquidonoilglicerol (2-AG). La anandamida es un agonista de baja
eficacia en los receptores CB1 y un agonista de muy baja eficacia en los receptores CB2. 2-AG es un agonista de alta eficacia en los receptores CB1 y CB2.

por la aparición de una disminución del impulso y la ambición, por
lo tanto, "desmotivacional". También se asocia con otros síntomas
de deterioro social y ocupacional, que incluyen un período de
atención más corto, falta de juicio, facilidad para distraerse,
habilidades de comunicación deterioradas, introversión y disminución
de la efectividad en situaciones interpersonales. Los hábitos
personales pueden deteriorarse y puede haber una pérdida de
percepción e incluso sentimientos de despersonalización.
Los últimos años han llevado a la búsqueda de posibles
usos terapéuticos del cannabis en general y del THC y el CBD
en particular. El problema con la “marihuana medicinal” es que
no es una opción de prescripción que pueda desarrollarse de acuerdo
con los estándares de medicamentos de prescripción. Esos estándares
requieren una formulación química consistente, pura y bien definida
del producto terapéutico.
mientras que la marihuana medicinal es una planta sin procesar
que contiene 500 sustancias químicas con más de 100 cannabinoides.
Los medicamentos recetados requieren un perfil farmacocinético
consistente y bien definido, y datos de seguridad y eficacia de
ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con
placebo, así como advertencias sobre todos los posibles efectos
secundarios. Sin embargo, la marihuana medicinal contiene compuestos
que varían de una planta a otra, con impurezas residuales como
pesticidas y hongos contaminantes, y una dosificación que no está bien
regulada. Aun así, ha habido una miríada de estudios sobre la marihuana
medicinal, y estos han sido revisados recientemente por un panel de
expertos que informan varios beneficios y riesgos para los cuales existe
una variedad de evidencia, desde evidencia sustancial, evidencia
moderada, hasta evidencia limitada. evidencia (Tabla 13-2), a evidencia
insuficiente (Tabla 13-3).

564
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Capítulo 13: Impulsividad, compulsividad y adicción

El sistema endocannabinoide: neurotransmisión retrógrada

CB1 CB1
endocannabinoide retrógrado
liberado neurotransmisión
clásico
neurotransmisión

A B

Figura 13-24 El sistema endocannabinoide: neurotransmisión retrógrada. (A) Los precursores de los endocannabinoides se almacenan
en la membrana lipídica de la neurona postsináptica. Cuando esa neurona se activa, ya sea por despolarización o por la presencia de un
neurotransmisor que se une a un receptor acoplado a proteína G, se desencadena una reacción enzimática para formar y liberar el endocannabinoide.
(B) El endocannabinoide luego se une a un receptor cannabinoide presináptico, lo que provoca la inhibición de la liberación del neurotransmisor. Esta
forma de neurotransmisión se conoce como neurotransmisión retrógrada.

Figura 13-25
Tetrahidrocannabinol (THC) frente a cannabidiol (CBD) Tetrahidrocannabinol
(THC) frente a
THC CDB cannabidiol (CBD). Hay
dos cannabinoides exógenos
bien conocidos y
relativamente bien
estudiados: (1)
tetrahidrocannabinol (THC),
O
H O H isómero de THC
que se considera psicoactivo
H y se une como agonista
H parcial en los receptores CB1
y CB2, lo que provoca la
H inhibición de la liberación de
neurotransmisores; y (2)
O cannabidiol (CBD), que no se
O
considera psicoactivo y para
H
el cual la unión a los
receptores CB no está del
psicoactiva NO psicoactivo todo clara, aunque parece
interactuar con otros sistemas
ansiogénica ansiolítico de neurotransmisores, como
anticonvulsivo
el sistema de la serotonina.

¿Posibles propiedades terapéuticas? ¿Posibles propiedades terapéuticas?

• Antiinflamatorio • Alivio del dolor neuropático • 13
• Euforia Antiinflamatorio
• “Alivio del dolor de tipo opiáceo” • Específico del paciente

565
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Tabla 13-2 Áreas donde existe una variedad de beneficios y riesgos del cannabis

Asociado con beneficios para: Asociado con riesgo de:

Evidencia Dolor crónico Síntomas respiratorios

sustancial Náuseas inducidas por quimioterapia Choques de vehículos de motor

Espasticidad en la esclerosis múltiple Bajo peso al nacer

(informada por el paciente) Psicosis

Evidencia moderada
Sueño en apnea obstructiva del
sueño, fibromialgia, dolor crónico y
esclerosis múltiple
Dinámica de las vías respiratorias
Capacidad vital forzada
Cognición en la psicosis
Lesiones por sobredosis en población pediátrica
Deterioro del aprendizaje, la memoria y la atención.
Aumento de la (hipo)manía en el trastorno bipolar
Trastornos depresivos
Suicidio y consumación del suicidio
Desorden de ansiedad social
Desarrollo de trastorno por uso de sustancias por otras sustancias

Evidencia limitada Aumento del apetito/disminución de la pérdida Cancer testicular

de peso en personas con VIH/SIDA Infarto agudo del miocardio

Espasticidad en la esclerosis múltiple Accidente cerebrovascular isquémico de hemorragia subaracnoidea
(informada por un médico) Prediabetes

Síndrome de Tourette Afección pulmonar obstructiva crónica

Ansiedad Complicaciones del embarazo
TEPT Ingreso infantil a cuidados intensivos neonatales
Deterioro del rendimiento académico
Aumento del desempleo
Deterioro del funcionamiento social
Aumento de los síntomas positivos en la esquizofrenia
Trastorno bipolar
Trastornos de ansiedad (aparte del trastorno de ansiedad social)
Aumento de la gravedad de los síntomas del TEPT

THC vs. CBD: efectos psiquiátricos

Cannabis con Cannabis con CDB solo

Bajo contenido de CBD Alto contenido de CBD

Síntomas de psicosis Mayor riesgo de alucinaciones y Menor riesgo de alucinaciones y Posibles efectos
delirios delirios antipsicóticos

Desorden psicotico Edad de inicio más temprana Edad de inicio tardía

Cognición Mayor riesgo de Menor riesgo de

deterioro agudo de la memoria deterioro agudo de la memoria

Ansiedad ansiogénico ansiolítico

Aumento de la actividad de la amígdala Actividad amigdalar reducida

Figura 13-26 THC frente a CBD: efectos psiquiátricos. Cada variedad de cannabis puede contener una combinación diferente de los 60 a 100
cannabinoides conocidos. El cannabis con THC y bajo contenido de CBD puede conllevar un mayor riesgo de síntomas psicóticos, deterioro de la memoria y ansiedad.
El cannabis con THC y alto contenido de CBD puede tener un menor riesgo de síntomas psicóticos, deterioro de la memoria y ansiedad. Pure CBD ha sido
estudiado por su uso potencial como agente antipsicótico o ansiolítico.

566
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Capítulo 13: Impulsividad, compulsividad y adicción

Tabla 13-3 Áreas donde no hay pruebas suficientes de los beneficios o riesgos del cannabis

Asociado con beneficios para: Asociado con el riesgo de:

Evidencia insuficiente Demencia Cánceres de pulmón, cabeza y cuello

Presión intraocular asociada con glaucoma Cáncer de esófago
Cáncer de próstata y de cuello uterino

Depresión en dolor crónico o esclerosis Ciertas leucemias

múltiple Asma
Cáncer Fibrosis hepática o enfermedad hepática en personas con hepatitis
Anorexia nerviosa C
Síndrome del intestino irritable Respuesta adversa de las células inmunitarias
Epilepsia Efectos adversos sobre el estado inmunitario en el VIH

Espasticidad en lesión de la médula espinal Virus del papiloma humano oral

La esclerosis lateral amiotrófica Mortalidad por cualquier causa

enfermedad de Huntington Accidentes/lesiones laborales

enfermedad de Parkinson Muerte por sobredosis
distonía Resultados posteriores para la descendencia (p. ej., síndrome
Adiccion de muerte súbita del lactante, rendimiento académico, abuso
Psicosis de sustancias más tarde)
Empeoramiento de los síntomas negativos en la esquizofrenia

Tabla 13-4 Usos aprobados para THC y CBD

Formulación de ingrediente activo Aprobaciones Calendario

Dronabinol THC sintético Cápsula o solución Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia tercero

oral (A NOSOTROS)

Aumento del apetito en el síndrome de

emaciación por SIDA (EE. UU.)

nabilona Análogo de THC Cápsula oral Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia II (debido a su
sintético (A NOSOTROS) potencia)

Nabiximoles Purificado ~1:1 THC Rociar Espasticidad causada por esclerosis múltiple N/A
y CBD (Reino Unido, Canadá, Europa, Australia, Nueva
Zelanda, Israel)
Dolor en la esclerosis múltiple y en el cáncer
(Canadá, Israel)

Epidiolex CBD purificado de Solucion Oral Convulsiones asociadas con dos formas raras y No es una sustancia

marihuana graves de epilepsia, Lennox– controlada

Síndrome de Gastaut y síndrome de

Dravet, en pacientes a partir de los 2 años (EE.
UU.)

Sin embargo, tanto el THC puro como el CBD puro han sido alucinógenos
aprobados por la FDA de acuerdo con los estándares de Puede ser un desafío categorizar las diversas sustancias
medicamentos tradicionales para varias indicaciones (Tabla 13-4). que causan no solo alucinaciones ocasionales, sino,
Actualmente se está investigando si algunas de esas áreas en las más comúnmente, estados psicológicos no ordinarios y estados
que se ha descrito algún grado de beneficio y seguridad para el alterados de conciencia.
cannabis (consulte la Tabla 13-2) eventualmente conducirán a la La terminología de estas sustancias está en constante evolución y
aprobación formal de la FDA de compuestos puros para cualquiera es más descriptiva que científica. Aquí usaremos la categoría
13
de esas indicaciones. alucinógeno para implicar tres clases de

567
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

agentes que actúan, al menos en parte, como agonistas en 5HT2A

receptores (Figura 13-27). Estos son:
Mecanismo de los alucinógenos
•triptaminas (como la psilocibina) en los receptores 5HT2A
•ergolinas (como la dietilamida del ácido lisérgico [LSD])
•fenetilaminas (como la mescalina)
neurona 5HT
Los alucinógenos no son selectivos para los receptores 5HT2A
solos, y sus acciones en otros subtipos de receptores de
serotonina pueden contribuir a sus estados de alteración de la
mente (consulte el Capítulo 7 y la Figura 7-88). La psilocibina
(4-difosforiloxi-N,N-dimetiltriptamina) es un alucinógeno
prototípico que se deriva de los hongos alucinógenos. Es a la
vez una droga activa y un profármaco de otro alucinógeno
llamado psilocina (N,N-dimetiltriptamina o DMT). Juntas, la
psilocibina, la psilocina y las demás triptaminas, ergolinas y fenetilaminas
de esta categoría actúan no solo en 5HT2A

pero también en 5HT2B, 5HT7, 5HT1D, 5HT1E, 5HT2C, 5HT6 e

incluso más subtipos de receptores de serotonina (ver Figura 7-88).
Cierta evidencia sugiere que 5HT2A
Los antagonistas, pero no los antagonistas de la dopamina D2 , pueden
revertir la acción de los alucinógenos en humanos, lo que respalda el
psilocibina
mecanismo de acción predominante de los alucinógenos como agonistas
de los receptores 5HT2A (figura 13-27).
LSD
mescalina
Los alucinógenos pueden producir una tolerancia increíble,
a veces después de una sola dosis. Se supone que la
desensibilización de los receptores 5HT2A es la base de esta
5HT2A 5HT2A 5HT2A
rápida tolerancia clínica y farmacológica. Otra dimensión única del
consumo de alucinógenos es la producción de "flashbacks", es decir,
la recurrencia espontánea de algunos de los síntomas de intoxicación
que duran desde unos pocos segundos hasta varias horas, pero en
ausencia de una administración reciente del alucinógeno, en su
Figura 13-27 Mecanismo de alucinógenos en 5HT2A
mayoría informados con LSD. Esto ocurre días o meses después de receptores La acción principal de las drogas alucinógenas como la
psilocibina, la dietilamida del ácido lisérgico (LSD) y la mescalina es el
la última experiencia con la droga y aparentemente puede precipitarse agonismo en los receptores 5HT2A . Estos alucinógenos pueden tener
por una serie de estímulos ambientales. Se desconoce el mecanismo acciones adicionales en otros receptores de serotonina.

psicofarmacológico que subyace a los flashbacks, pero su

fenomenología sugiere la posibilidad de una adaptación neuroquímica
del sistema serotoninérgico y sus receptores, relacionada con una
tolerancia inversa increíblemente duradera. Alternativamente, los
flashbacks podrían ser una forma de condicionamiento emocional
incrustado en la amígdala y luego desencadenarse cuando una
experiencia emocional posterior que uno tiene cuando no está tomando
un alucinógeno, sin embargo, le recuerda a uno las experiencias que
ocurrieron cuando estaba intoxicado con un alucinógeno. Esto podría
precipitar toda una cascada de sentimientos que ocurrieron mientras
estaba intoxicado con un alucinógeno. Esto es análogo a los tipos de
flashbacks de reexperimentación que ocurren sin medicamentos en
pacientes con trastorno de estrés postraumático.
(PTSD) y es por eso que las drogas alucinógenas y empatógenas
ahora se usan con cautela con fines terapéuticos en el PTSD (ver
más abajo).
El estado de intoxicación alucinógena, a veces
llamado "viaje", se asocia con cambios en las experiencias
sensoriales, incluidas las ilusiones visuales y, a veces, las
alucinaciones. En realidad, los alucinógenos a menudo no causan
alucinaciones (la percepción aparente de algo que en realidad no está
presente), pero es mucho más probable que causen ilusiones
(distorsiones de las experiencias sensoriales que están presentes).
Estas experiencias se producen con un nivel claro de conciencia y
falta de confusión y pueden ser tanto psicodélicas como

psicotomiméticas.
Psicodélico es el término para la experiencia subjetiva que,

568
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debido a una mayor conciencia sensorial, la mente de uno se está
expandiendo o que uno está en unión con la humanidad o el universo y
tiene algún tipo de experiencia religiosa.
Psicotomimético significa que la experiencia imita un estado de
psicosis, pero el parecido entre un viaje y la psicosis es superficial en el
mejor de los casos. Los estimulantes cocaína y anfetamina (ver discusión
en el Capítulo 4 y también la discusión anterior sobre estimulantes en este
capítulo) y la droga de club fenciclidina (PCP; discutida en el Capítulo 4 y
también más adelante) imitan mucho más genuinamente la psicosis que los
alucinógenos. En cambio, la intoxicación por alucinógenos incluye ilusiones
visuales; "senderos" visuales, donde la imagen se difumina en rayas de su
imagen a medida que se mueve a través de un rastro visual; macropsia y
micropsia; labilidad emocional y anímica; ralentización subjetiva del tiempo;
el sentido de que se escuchan los colores y se ven los sonidos; intensificación
de la percepción del sonido; despersonalización y desrealización; sin
embargo, conservando un estado de vigilia y alerta total.
Otros cambios pueden incluir deterioro del juicio, miedo a perder la
cabeza, ansiedad, náuseas, taquicardia, aumento de la presión arterial y
aumento de la temperatura corporal. No es sorprendente que la intoxicación
por alucinógenos pueda causar lo que se percibe como un ataque de
pánico, a menudo llamado “mal viaje”.
A medida que aumenta la intoxicación, uno puede experimentar un
estado de confusión agudo llamado delirio, en el que el abusador está
desorientado y agitado. Esto puede evolucionar más raramente hacia
una psicosis franca con delirios y paranoia.
empatógenos
Otra categoría de droga psicoactiva se llama empatógeno o
entactógeno. Los empatógenos producen un estado alterado
de conciencia descrito como experiencias de comunión emocional,
unidad, relación, apertura emocional, es decir, empatía o simpatía.
El prototipo de empatógeno es MDMA (3,4-metilendioximetanfetamina).
La MDMA es un derivado sintético de la anfetamina que actúa de
manera más selectiva sobre los transportadores de serotonina
(SERT) que sobre los transportadores de dopamina (DAT) y los
transportadores de norepinefrina (NET), mientras que la anfetamina
actúa de manera más selectiva sobre los DAT y NET que sobre los SERT.
Las acciones principales de la anfetamina sobre las sinapsis de dopamina
y norepinefrina se explican en el capítulo 11 y se ilustran en la figura 11-32.
Por sus acciones más importantes de serotonina, MDMA
se dirige al SERT como un inhibidor competitivo y
pseudosustrato (Figura 13-28, parte superior izquierda), uniéndose en el
mismo sitio donde la serotonina se une a este transportador, por lo tanto
Capítulo 13: Impulsividad, compulsividad y adicción
inhibiendo la recaptación de serotonina (Figura 13-28, parte superior izquierda).
En dosis psicoactivas, luego de la inhibición competitiva del SERT
(Figura 13-28, parte superior izquierda), la MDMA es transportada como
un autoestopista hacia la terminal de serotonina presináptica. Una vez allí,
en cantidades suficientes, la MDMA también es un inhibidor competitivo
del transportador vesicular de monoaminas (VMAT) para la serotonina
(Figura 12-28, arriba a la derecha). Una vez que la MDMA hace autostop
en las vesículas sinápticas, desplaza la serotonina allí, lo que provoca la
liberación de serotonina desde las vesículas sinápticas hacia el citoplasma
presinápticamente (Figura 12-28, abajo a la izquierda) y luego desde el
citoplasma presináptico hacia la sinapsis para actuar en los receptores de
serotonina. (Figura 12-28, abajo a la derecha). Una vez en la sinapsis, la
serotonina puede actuar sobre cualquier receptor de serotonina que esté
allí, pero la evidencia sugiere que esto ocurre principalmente sobre los
receptores 5HT2A , al igual que los alucinógenos. Sin embargo, dado que
el estado clínico después de la MDMA difiere un poco del estado clínico
después de los alucinógenos, es probable que el patrón de acción en los
receptores de serotonina difiera un poco.
Tanto los estudios en humanos como en animales muestran que los
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) pueden
bloquear las acciones de la MDMA, lo que respalda la idea de que la
MDMA ingresa a la neurona presináptica para liberar serotonina a bordo del SERT.
Aunque ciertamente existe una superposición entre las
experiencias del llamado alucinógeno psilocibina y el llamado MDMA
empatógeno, algunas de las diferencias están más vinculadas a la
cultura que a la ciencia.
Los efectos subjetivos de la MDMA enfatizados por los usuarios
incluyen una sensación de bienestar, estado de ánimo elevado, euforia,
un sentimiento de cercanía con los demás y mayor sociabilidad. La
MDMA puede producir un estado subjetivo complejo, a veces
denominado "éxtasis", que también es como los usuarios llaman a la
propia MDMA. También se le llama "Molly", presumiblemente en jerga
para "molecular". La MDMA fue inicialmente popular en la escena de los
clubes nocturnos y en las fiestas nocturnas ("raves"), donde la
deshidratación y el sobrecalentamiento por bailar demasiado en espacios
cerrados provocaron algunas muertes por hipertermia. Algunos usuarios
de MDMA informan haber experimentado alucinaciones visuales,
pseudoalucinaciones/ilusiones, sinestesia, recuerdos o imaginación
facilitados y percepción alterada del tiempo y el espacio. Otros que
toman MDMA pueden tener experiencias desagradables parecidas a una
manía, desrealización ansiosa, trastornos del pensamiento o temores de
perder el control del pensamiento y del cuerpo.
disociativos
Los disociativos son los antagonistas del receptor NMDA (N-metil-D- 13
aspartato) fenciclidina (PCP) y ketamina.
569
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Mecanismo de MDMA en las sinapsis de serotonina

serotonina

MDMA

3 VMAT

2
3

2
1 = inhibición competitiva
2 = transporte SERT de 3 = transporte VMAT de
MDMA MDMA
1

4
4
6
4
4
4 4 5

5 = alto 5HT abre canal

4 = MDMA y se derrama 5 6
desplazamiento 6 = alta 5HT inversa
de serotonina transporta 5HT fuera

Figura 13-28 Mecanismo de MDMA en las sinapsis de serotonina. La MDMA es un derivado sintético de la anfetamina que actúa de forma
más selectiva sobre el transportador de serotonina (SERT) que sobre el transportador de dopamina (DAT). La MDMA es un inhibidor competitivo y
un pseudosustrato en los SERT, por lo que bloquea la unión de la serotonina (1) y se incorpora a la terminal de serotonina a través de los SERT
(2). La MDMA también es un inhibidor competitivo de los transportadores vesiculares de monoaminas (VMAT) y puede empaquetarse en vesículas
(3). A niveles altos, la MDMA provocará el desplazamiento de la serotonina desde las vesículas hacia la terminal (4). Además, una vez que se alcanza
un umbral crítico de serotonina, la serotonina será expulsada de la terminal a través de dos mecanismos: la apertura de canales para permitir una
descarga masiva de serotonina en la sinapsis (5) y la inversión de SERT (6).

Ambos actúan en el mismo sitio sobre los receptores NMDA
(discutido en el Capítulo 4 e ilustrado en las Figuras 4-1,
4-29B, 4-30 a 4-33 y la Tabla 4-1). Ambos agentes se
desarrollaron originalmente como anestésicos porque provocan
un estado disociativo caracterizado por catalepsia, amnesia y
analgesia. En este estado, los pacientes experimentan
percepciones distorsionadas de la vista y el sonido, y
sentimientos de desapego, disociación, de su entorno. Las
señales del cerebro a la mente consciente y al cuerpo parecen
estar bloqueadas. Si es lo suficientemente profundo para la cirugía
o procedimientos dolorosos, esto se considera una
forma de anestesia llamada anestesia disociativa en la
que el paciente no necesariamente pierde el conocimiento.
El paciente, sin embargo, experimenta una sensación de
disociación consciente en la que está desconectado del
entorno y de su cuerpo y experimenta una falta de
continuidad entre pensamientos, recuerdos, entorno,
acciones e identidad. Este estado disociativo puede asociarse
con alucinaciones, sentimientos de privación sensorial y un
estado de ensueño o trance.

570
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Capítulo 13: Impulsividad, compulsividad y adicción

En dosis más altas, la PCP y la ketamina tienen efectos depresores Figuras 7-59 a 7-63. Estos agentes también se encuentran en ensayos

generales y producen sedación, depresión respiratoria, analgesia, para eliminar rápidamente los pensamientos suicidas y también han

anestesia y ataxia, así como deterioro cognitivo y de la memoria y comenzado a aparecer algunos estudios que combinan ketamina/esketamina

amnesia. con sesiones de psicoterapia para diversas afecciones.

La PCP demostró ser totalmente inaceptable para su uso como Los sentimientos de disociación se pueden utilizar hipotéticamente para dar

anestésico porque induce una experiencia psicotomimética/alucinatoria forma a los resultados psicoterapéuticos, como se analiza a continuación.

poderosa y única muy similar a la esquizofrenia, a menudo al emerger de un

estado de anestesia (consulte el Capítulo 4 y las Figuras 4-1, 4-30 a 4 ). -33,

Abuso de su camino a la abstinencia?

y Tabla 4-1). Esencialmente, todos nuestros tratamientos actuales para la adicción a

sustancias se enfocan en el "gusto" y el "deseo" de las drogas, es decir, la

La hipoactividad del receptor NMDA que es causada primera fase de la adicción impulsada por la búsqueda impulsiva de

por PCP se ha convertido así en un modelo para las mismas recompensas (Figura 13-29A). Todos lo hacen bloqueando las acciones agudas

anomalías de los neurotransmisores que se postula que subyacen a la de los receptores (es decir, de la nicotina, el alcohol o los opioides; no existen

esquizofrenia. La PCP también causa analgesia intensa, amnesia, delirio, tratamientos aprobados para los estimulantes).

acciones estimulantes y depresivas, marcha tambaleante, dificultad para Sin embargo, ninguno de los tratamientos actualmente aprobados para el

hablar y una forma única de nistagmo (es decir, nistagmo vertical). Grados abuso de sustancias puede bloquear la migración del control de ventral a dorsal

más altos de intoxicación por PCP pueden causar catatonia (excitación que (Figuras 13-1 y 13-2) y de impulsividad a compulsividad (Figura 13-29A). Esto

alterna con estupor y catalepsia), alucinaciones, delirios, paranoia, se debe a que no conocemos el mecanismo de esta adaptación neuronal, por lo
que (todavía) no podemos bloquearla.
desorientación y falta de juicio. La sobredosis puede incluir coma,

temperatura extremadamente alta, convulsiones y degradación muscular

(rabdomiolisis). Aún más importante, los pacientes adictos a menudo no son tratados

durante la fase de impulsividad cuando todavía están desarrollando la

adicción y cuando las acciones de bloqueo de los receptores de las

PCP relacionados estructuralmente y relacionados con el mecanismo drogas pueden ser más útiles para prevenir el condicionamiento de

El análogo de la ketamina todavía se usa como anestésico estímulo-respuesta. En cambio, las personas con adicción a sustancias

disociativo, especialmente en niños, y causa mucha menos experiencia casi siempre buscan tratamiento durante la fase compulsiva de su

psicotomimética/alucinatoria que la observada después de la administración enfermedad, una vez que ya se ha producido el condicionamiento de
de PCP. También se utiliza en medicina veterinaria como tranquilizante estímulo-respuesta y el circuito del hábito está firmemente bajo control.

animal. Algunas personas abusan de la ketamina, una de las "drogas de Desafortunadamente, actualmente no podemos revertir este fenómeno

club" que a veces se denomina "K especial". En dosis subanestésicas, los farmacológicamente, sino solo mediante la abstinencia a largo plazo, con la

disociativos alteran muchos de los mismos procesos cognitivos y de esperanza de revertir el condicionamiento de estímulo-respuesta con el

percepción afectados por otras drogas alucinógenas como la mescalina, el tiempo. Permanecer abstinente el tiempo suficiente para que esto ocurra

LSD y la psilocibina; de ahí que también se consideren alucinógenos y mientras se está en las garras de la adicción es el problema para cualquier

psicodélicos. tratamiento efectivo, por supuesto.

Sin embargo, las alucinaciones son mucho menos comunes con Por otro lado, hay informes anecdóticos de que la combinación de
ketamina en las dosis subanestésicas utilizadas para tratar la tratamientos psicofarmacológicos que pueden bloquear la droga de abuso

depresión, y en estas dosis las diferencias subjetivas más significativas con la extinción de la recompensa al seguir abusando de esa droga puede

entre los disociativos y los alucinógenos (como el LSD, la psilocibina y facilitar la reversión del hábito de la droga. ¿¿Qué?? ¿Cómo puede un mayor

la mescalina) son los efectos disociativos de la ketamina, que incluyen: abuso de una droga conducir a que no se abuse de la droga? Este concepto

despersonalización, la sensación de ser irreal , desconectado de uno mismo, novedoso proviene de las observaciones de que cuando los pacientes adictos

o incapaz de controlar sus acciones; y desrealización, la sensación de que el se vuelven abstinentes, a menudo tienen "deslices" y "trampas" en el camino.

mundo exterior es irreal o de que uno está soñando. Se “caen del vagón”, o cualquier otra expresión para reutilizarlos nuevamente,

porque la naturaleza de la recuperación es recaer. Si eres un jinete,

probablemente estés familiarizado con la expresión “no eres un jinete hasta que

Administrada como una infusión subanestésica o como un aerosol nasal, te hayas caído siete veces de un caballo”. Eso es porque la naturaleza de
la ketamina y su enantiómero esketamina se analizan como nuevas terapias montar a caballo, desafortunadamente, es caer,

innovadoras de inicio rápido para la depresión resistente al tratamiento en el 13

Capítulo 7 y se ilustran en

571
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL

Las malas adaptaciones del camino de la recompensa pueden cambiar

Comportamiento de normal a impulsivo a compulsivo

Normal Impulsividad compulsividad

Estímulo destacado Estímulo destacado Estímulo

Favorable
Salir Salir

Recompensa placentera Recompensa placentera Recompensa placentera

Aprendizaje
saber y
Borrachera
anticipando
Hábitos

Ausencia
"Gusto" "Falto"

opioides dopamina
Anticipación

Figura 13-29A Malas adaptaciones de la vía de la recompensa. Izquierda: en condiciones normales, si un estímulo destacado provoca un resultado
favorable, este comportamiento se codificará como una recompensa placentera. El aprendizaje de esta recompensa placentera se llama "me gusta" y es un
proceso dependiente de opioides. El conocimiento y la anticipación de esta recompensa placentera se llama "querer" y es un proceso dependiente de la
dopamina. Centro: se cree que un aumento en el "querer" subyace a la impulsividad, de modo que el impulso por la recompensa placentera pesa más que el
resultado y el comportamiento se repite sin previsión. La repetición del comportamiento impulsivo no ocurre todo el tiempo, y la ausencia del comportamiento
puede conducir a un deseo más fuerte, o anticipación, por la recompensa. Es este ciclo de atracones-abstinencia-anticipación lo que puede conducir a la
compulsividad. Derecha: cuando una conducta se vuelve compulsiva, la recompensa ya no importa y la conducta está estrictamente impulsada por el estímulo.
Es a través de este mecanismo que se desarrollan los hábitos.

Revertir el aprendizaje de hábitos y el potencial de

Naltrexona inyectable de acción prolongada

Normal Impulsividad compulsividad

Estímulo destacado Estímulo destacado Estímulo

Favorable
Salir Salir Administración de la acción prolongada
la naltrexona inyectable puede, de hecho,
potenciar este proceso de extinción del hábito
Recompensa placentera Recompensa placentera

Aprendizaje
saber y
Borrachera
anticipando
Hábitos

Ausencia
"Gusto" "Falto"

opioides dopamina
Anticipación

Figura 13-29B Inversión del aprendizaje de hábitos. Dado que el abuso de drogas es una forma de conducta aprendida, es teóricamente
posible inducir la extinción farmacológica. En el caso de la dependencia del alcohol o de los opiáceos, en teoría esto se puede lograr mediante la
administración de un antagonista de los opiáceos ÿ al mismo tiempo que se produce el consumo de alcohol o de opiáceos (en lugar de durante la abstinencia).
Esto evita cualquier disfrute o euforia asociada con el consumo de la sustancia. Si este enfoque tiene éxito a corto plazo y se repite una y otra vez, comienza
el proceso de extinción o inversión del hábito. Eventualmente, la respuesta condicionada de consumir alcohol o tomar un opioide en respuesta a estímulos
condicionados (señales ambientales y de abstinencia) se extingue. Teóricamente, el cerebro está "reaprendiendo" a disociar el consumo de alcohol u
opioides de los desencadenantes anteriores y controlar los retornos a los circuitos de acciones voluntarias y lejos de los circuitos de hábitos involuntarios.

572
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especialmente cuando estás aprendiendo. De manera similar, la
naturaleza de la recuperación es recaer y, de hecho, tal vez siete veces
o más antes de volverse verdaderamente abstinente. El nuevo concepto
explicado aquí aprovecha esta inevitabilidad de múltiples recaídas para
revertir el circuito del hábito al aprender que la recaída ya no es
gratificante.
Bebe tu camino hacia la sobriedad
Esta idea utiliza los propios mecanismos cerebrales de
neuroplasticidad, aprendizaje y migración de control en el
circuito impulsivo-compulsivo para inducir la extinción
farmacológica. Dado que el abuso de drogas es una forma de
conducta aprendida, los pacientes con alcoholismo experimentan un
mayor refuerzo (a través del sistema opioide) cuando beben (discutido
anteriormente e ilustrado en las Figuras 13-
15 y 13-16 ). Contrariamente a las creencias anteriores, la
desintoxicación y la privación de alcohol no detienen las ansias de
alcohol, sino que aumentan el consumo de alcohol posterior. Los
alcohólicos recuperados a menudo mencionan que muchos años
después de su último trago todavía tienen un estallido de ansias
simplemente pasando por su bar favorito, un vestigio de su hábito de
alcohol incompletamente extinguido.
Entonces, la idea es darle alcohol a un alcohólico activo y hacer
que el paciente experimente la falta de placer, la falta de euforia y la
pérdida del ansia que produce beber normalmente y que produce beber
en exceso en particular. El programa consiste en tomar un antagonista
opioide oral (p. ej., naltrexona o nalmefeno) aproximadamente 1 hora
antes de consumir alcohol. Cuando el alcohol ya no produce los efectos
deseados debido al antagonista opioide, el alcohol ya no es reforzante.
Si este enfoque tiene éxito a corto plazo y se repite una y otra vez,
comienza el proceso de extinción. El paciente aprende lentamente
que no puede "beber más" de su antagonista opioide y beber ya no es
gratificante.
O, al menos, la recompensa se debilita en gran medida y el hábito del
consumo de alcohol eventualmente se extingue al menos parcialmente,
lo que hace que la abstinencia final sea más fácil de lograr, al menos en
teoría. El bloqueo de las propiedades de refuerzo del alcohol debilita las
respuestas automáticas sin sentido a las señales en el entorno para
beber. La teoría dice que si la bebida no refuerza, la bebida disminuirá.
Algo así como el perro pavloviano condicionado al que se le hace agua
la boca con el sonido de la campana, pero cuando la comida ya no está
asociada con la campana, tarde o temprano el apetito involuntario se
extingue y la campana ya no hace que se le haga agua la boca.
A veces llamado el método Sinclair y defendido al
principio en Escandinavia, esta intervención terapéutica para el
alcoholismo ha sido probada en muchos
Capítulo 13: Impulsividad, compulsividad y adicción
estudios clínicos con buen éxito informado. Aquí es interesante la
observación de que los antagonistas de los opioides son
particularmente efectivos cuando se combinan con la bebida, pero
relativamente ineficaces cuando se administran durante la abstinencia.
Esto encaja con la noción de que para revertir el "hábito" de beber,
el aprendizaje de la extinción debe tener lugar donde la recompensa
de abusar del alcohol no se combina con el consumo de alcohol (Figura
13-29B). Esto también se puede hacer al intentar (y fallar) "beber" una
inyección de naltrexona de acción prolongada. Desafortunadamente, se
prescribe muy poca terapia con antagonistas de opioides para el
trastorno por consumo de alcohol. Una razón para esto podría ser que
el tratamiento con antagonistas de los opioides es más efectivo para
reducir el consumo excesivo de alcohol y no necesariamente tan efectivo
para promover la abstinencia completa.
Inyecte su camino hacia la abstinencia de heroína
Los investigadores escandinavos y otros también han observado
que las personas con trastorno por consumo de opioides actúan de
manera similar a las personas con trastorno por consumo de alcohol
en respuesta al tratamiento con antagonistas de opioides. Es decir,
las personas dependientes de los opioides que intentan "inyectarse"
naltrexona de acción prolongada con un opioide ilegal de la calle
descubren que el opioide ya no es reforzante. Cuantas más veces uno
intenta drogarse pero falla, más rápido desarrolla la extinción de su
hábito, aprendiendo que las inyecciones están asociadas con la
recompensa (Figura 13-29B). El comportamiento aprendido de refuerzo
de los opioides ahora se revierte lentamente ya que el acto de inyectar
un opioide no es gratificante. Eventualmente, la respuesta condicionada
de tomar un opioide en respuesta a estímulos condicionados (señales
ambientales y de abstinencia) se extingue (Figura 13-29B). Teóricamente,
el cerebro está "reaprendiendo" a disociar el uso de opioides de los
desencadenantes anteriores y controlar los retornos a los circuitos de
acciones voluntarias y lejos de los circuitos de hábitos involuntarios.
Desafortunadamente, se prescribe muy poco tratamiento con antagonistas
de los opioides para los adictos a los opioides.
Fuma tu manera de dejar de fumar
Este mismo fenómeno de "hacer trampa" que ayuda al desarrollo
de la abstinencia debido a la extinción farmacológica y
conductual se ha observado también en el tratamiento para dejar
de fumar. Muchos fumadores que toman tratamientos para dejar de
fumar fuman sin embargo simultáneamente. Por lo tanto, estos
pacientes "fuman encima" de su parche de nicotina o bupropión y
pueden calmar el deseo y permitir que su hábito se perpetúe frente al
tratamiento.
Sin embargo, con el agonista parcial nicotínico vareniclina, no pueden
“fumar” este tratamiento ya que tiene mayor afinidad por los 13
receptores nicotínicos que la nicotina misma y el resultado es una falta
de refuerzo por parte de la trampa.
573
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
mientras toma vareniclina. Si fumar con vareniclina ya no es
reforzante y esto se repite una y otra vez, como ocurre con el alcohol
y los opiáceos, el tabaquismo se extingue como una respuesta
condicionada a medida que el cerebro “desaprende” el hábito de
fumar (Figura 13-29B).
¿Disociación “terapéutica”, alucinaciones y
empatía?
La capacidad de los agentes disociativos, alucinógenos y
empatógenos para producir experiencias místicas se ha utilizado
en las culturas antiguas y las poblaciones indígenas con fines
religiosos y curativos durante siglos. En la era moderna, estos
mismos agentes están comenzando a usarse en un proceso
llamado "psicoterapia asistida por disociación" para producir
estas mismas experiencias en un entorno controlado con un
psicoterapeuta.
La idea es que los estados místicos con sentimientos de
inmensidad oceánica, unidad interna, unidad externa, sacralidad,
percepciones "noéticas", trascendencia del tiempo y el espacio,
estado de ánimo positivo profundamente sentido e inefabilidad
pueden guiarse con psicoterapia para "curar" potencialmente algunos
de los trastornos más resistentes al tratamiento en psiquiatría.
Estos son los primeros días de este enfoque, y aún se
están definiendo los parámetros que podrían conducir a un resultado
exitoso. Algunas de las variables son "set", "setting" y "cast". Es
decir, cuál es el “mind-set” del paciente; cuál es el “escenario” o
entorno, incluidos los sonidos de la habitación donde ocurre esta
experiencia; y quiénes son el "elenco", incluido el terapeuta y
cualquier otra persona que esté presente. Las variables de
preparación que deben aclararse incluyen haber establecido una
relación de confianza entre el paciente y el terapeuta de antemano,
explicarle al paciente qué esperar y seleccionar el fármaco, la dosis
y la psicoterapia acompañante. Pocas de estas variables están bien
establecidas todavía. La mayoría de estos enfoques hasta la fecha
han utilizado ketamina, psilocibina o MDMA para inducir el estado
psicológico disociativo o místico en el consultorio de un terapeuta,
mientras se realiza la psicoterapia durante varias horas. Las
psicoterapias estudiadas incluyen la falta de dirección/autodirección,
la modificación del comportamiento basada en la atención plena, la
terapia de mejora de la motivación y otras.
Psicoterapia asistida por ketamina
El uso de ketamina y esketamina sin psicoterapia para la depresión
resistente al tratamiento se analizó en el Capítulo 7 y se ilustra en
las Figuras 7-59 a 7-62.
Los investigadores ahora están evaluando las infusiones
subanestésicas de ketamina para tratar el ansia y el abuso de una
amplia gama de sustancias, incluidas la cocaína, la nicotina y
574
alcohol, con cierto éxito. Una de las ideas detrás del uso de la
ketamina es promover la plasticidad neuronal prefrontal (consulte
las Figuras 7-61 y 7-62) para revertir la migración del control
neuronal de ventral a dorsal relacionada con las drogas, discutida
ampliamente en este capítulo (consulte la Figura 13-29A). , y facilitar
esto con la guía de un psicoterapeuta.
Psicoterapia asistida por psilocibina
Utilizado originalmente para el tratamiento de la ansiedad
relacionada con el cáncer en etapa avanzada, el uso de
psilocibina se ha ampliado al tratamiento de otros trastornos de
ansiedad resistentes y, en particular, a la depresión resistente al
tratamiento, con algunos resultados preliminares prometedores.
La psilocibina también está bajo investigación en TOC, dolor,
diversas adicciones, disfunción sexual, dolores de cabeza en
racimo, lesión cerebral traumática leve y muchas otras afecciones.
No se sabe si el estado psicológico inducido por la psilocibina o la
farmacología de la psilocibina es responsable de los efectos
terapéuticos, o si las diferencias entre estas variables y las
inducidas por la ketamina o la MDMA juegan un papel en qué
pacientes, con qué trastornos, podrían responder. Queda por
determinar cualquier papel de los receptores 5HT2A en el
desencadenamiento de cambios neuroplásticos potencialmente
favorables análogos a los observados con la ketamina.
Psicoterapia asistida por MDMA
La idea aquí es que un estado empático inducido por MDMA
puede ser incluso mejor que un estado místico inducido por
psilocibina o un estado disociativo inducido por ketamina, ya que
hace que el paciente esté más dispuesto a explorar recuerdos
dolorosos. La MDMA se ha estudiado principalmente en el PTSD,
intentando reducir los recuerdos traumáticos y los síntomas que
desencadenan. El tratamiento de primera línea del PTSD es la
terapia de exposición (extinción del miedo), pero hay muchos
pacientes para quienes la exposición repetida a la memoria
traumática no tiene éxito o es demasiado dolorosa. La extinción de
los recuerdos temerosos se discutió en el Capítulo 8 sobre trastornos
de ansiedad y se ilustró en las Figuras 8-21 y 8-22.
La MDMA puede proporcionar potencialmente un estado psicológico
seguro donde puede haber una exploración autodirigida de
recuerdos traumáticos dolorosos en presencia de un terapeuta,
para contextualizarlos y así reducirlos. En el Capítulo 8, el proceso
de reconsolidación de recuerdos traumáticos también se discutió e
ilustró en la Figura 8-21 y 8-22. En esta formulación, se cree que
los recuerdos emocionales se pueden debilitar o incluso borrar en
el momento en que se vuelven a experimentar. La noción es que
revivir la memoria traumática en un estado psicológico seguro
inducido por MDMA, y acompañado
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por un terapeuta experimentado y de confianza, puede facilitar el
bloqueo o debilitamiento de la reconsolidación de recuerdos emocionales
dolorosos.
ADICCIONES CONDUCTUALES
Trastorno por atracón
¿Se puede volver adicto a la comida? ¿Tus circuitos cerebrales
pueden hacer que te lo comas? Aunque la "adicción a la comida" aún no
se acepta como un diagnóstico formal, el trastorno por atracón (BED, por
sus siglas en inglés) ahora es un diagnóstico formal del DSM. Cuando los
estímulos externos son desencadenantes de hábitos alimentarios
desadaptativos que se realizan a pesar de la aparente saciedad y las
consecuencias adversas para la salud, esto define una compulsión y un
hábito, con la formación de conductas alimentarias aberrantes de forma
paralela a la adicción a las drogas. La alimentación compulsiva en BED y
la bulimia puede reflejarse en el rechazo compulsivo de alimentos como
en la anorexia nerviosa. BED se caracteriza por la pérdida de control para
comer, al igual que el abuso de sustancias tiene pérdida de control sobre
la búsqueda y el consumo de una sustancia. Para conocer los criterios de
diagnóstico formales y las descripciones clínicas de BED, así como la
diferenciación del trastorno relacionado con la bulimia nerviosa, se remite
al lector a los libros de referencia estándar. Aquí, abordamos la construcción
de BED como perteneciente a la categoría de un trastorno impulsivo-
compulsivo.
Brevemente, BED se define como tener episodios recurrentes
de atracones, con atracones que se comen en un período discreto
de tiempo, una cantidad de alimentos mayor que la que la mayoría de las
personas comerían en una cantidad de tiempo similar en circunstancias
similares. Lo que alguna vez fue comer placer para satisfacer el hambre y
el apetito ahora se ha convertido en una alimentación compulsiva y sin
sentido, fuera de control y asociada con una angustia marcada. No todas
las personas con BED son obesas y no todas las personas con obesidad
tienen BED, aunque aproximadamente la mitad de las personas con BED
son obesas. BED es el trastorno alimentario más común, pero comúnmente
no se diagnostica. Muchos médicos no preguntan sobre esto incluso si el
paciente es obeso, tal vez por temor a que el paciente tome la pregunta
como algo ofensivo. Es una realidad que la mayoría de los pacientes con
BED que acuden a un profesional de la salud tienen una afección
psiquiátrica comórbida y, por lo general, buscan tratamiento para eso en
lugar de para los atracones. De hecho, el 80 % de los pacientes con BED
cumplen los criterios para un trastorno del estado de ánimo, un trastorno
de ansiedad, otro trastorno por abuso de sustancias o TDAH. Una cosa
que un médico debe recordar es preguntar acerca de los atracones en
pacientes con cualquiera de estas condiciones porque hay tratamiento
disponible y las complicaciones a largo plazo de la obesidad son graves
(discutidas en el Capítulo 5 sobre medicamentos para la psicosis). De
hecho, la D-anfetamina
Capítulo 13: Impulsividad, compulsividad y adicción
el precursor lisdexanfetamina discutido en el Capítulo 11 sobre ADHD
e ilustrado en la Figura 11-31 es el único tratamiento aprobado actualmente
para BED.
Varios agentes con eficacia limitada y efectos secundarios que se
usan de forma no autorizada incluyen topiramato, varios medicamentos
que se usan para tratar la depresión y naltrexona. BED es otra
condición que pertenece al grupo de trastornos adictivos y entre los
trastornos impulsivos-compulsivos, ya que también se supone que está
relacionado con anomalías en el circuito cortical estriatal donde la
impulsividad (Figura 13-1) conduce a la compulsividad (Figura 13-2 ). El
mecanismo de la D-anfetamina que revierte los síntomas de los atracones
puede no deberse a la supresión del apetito, ya que el apetito ya no
impulsa realmente el trastorno por atracones cuando se vuelve
compulsivo. En cambio, se sabe que los estimulantes inducen
neuroplasticidad particularmente en el cuerpo estriado.
Hipotéticamente, la promoción de la neuroplasticidad del cuerpo
estriado podría ayudar a revertir los comportamientos relacionados
con los alimentos cuyo control migró del control ventral al dorsal cuando
la alimentación impulsiva se volvió compulsiva. En cuanto a la mayoría
de los trastornos impulsivos-compulsivos, la mayoría de los estudios
que agregan varias psicoterapias al tratamiento farmacológico del BED
informan una mejora de la eficacia.
Otras adicciones conductuales
Aunque comportamientos como el juego y el exceso de juegos
en Internet tienen muchos paralelismos con el BED y los
trastornos por abuso de sustancias, por lo general aún no se
reconocen formalmente como "adicciones" conductuales. La adicción
a Internet puede implicar una incapacidad para detener el
comportamiento, tolerancia, retraimiento y alivio al reiniciar el
comportamiento. Muchos expertos creen que el trastorno del juego
debe clasificarse junto con la adicción a las drogas y el BED como un
trastorno de adicción del comportamiento/abuso de sustancias. El
trastorno del juego se caracteriza por repetidos esfuerzos infructuosos
para dejar de jugar a pesar de las consecuencias adversas, tolerancia
(jugar cantidades de dinero cada vez más altas), retraimiento psicológico
cuando no se juega y alivio cuando se reinicia el juego. Se ha observado
juego después del tratamiento con agonistas de dopamina y agonistas
parciales, lo que sugiere que estimular el sistema de recompensa de
dopamina mesolímbico puede inducir el juego en algunos pacientes. La
neurobiología y el tratamiento de otros trastornos del comportamiento
enumerados en el cuadro 13-1 están todos bajo investigación como
posibles cambios impulsivos a compulsivos y, por lo tanto, ventrales a
dorsales del control del comportamiento anormal o no deseado. La
esperanza es que las terapias útiles para uno de los trastornos impulsivo-
compulsivos puedan ser útiles en el espectro de otros trastornos de este
grupo. 13
575
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
OBSESIVO-COMPULSIVO Y
TRASTORNOS RELACIONADOS
El trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) se clasificó alguna
vez como un trastorno de ansiedad (figura 13-30) , pero ahora algunos
sistemas diagnósticos, como el DSM-5, lo colocan en su propia
categoría. En el TOC, muchos pacientes experimentan una necesidad
intensa de realizar actos estereotípicos y rituales a pesar de tener una
idea completa de cuán absurdos y excesivos son estos comportamientos,
y no tener un deseo real por el resultado de estas acciones. Los tipos
más comunes de compulsiones son el control y la limpieza. Para el
TOC, una propensión general hacia el hábito puede expresarse
únicamente como evitación, derivada de la ansiedad comórbida
informada. En el contexto de una gran ansiedad, las respuestas de
evitación supersticiosas pueden ofrecer alivio, lo que refuerza el
comportamiento. El estrés y la ansiedad pueden potenciar la formación
de hábitos, ya sea por motivos positivos o negativos.
Sin embargo, a medida que el hábito se vuelve progresivamente
compulsivo, la experiencia de alivio puede dejar de ser la fuerza
impulsora y, en cambio, el comportamiento queda bajo control externo
como una respuesta condicionada. A menudo se piensa que los
comportamientos inflexibles excesivos se llevan a cabo para neutralizar
la ansiedad o la angustia evocada por obsesiones particulares.
Paradójicamente, aunque los pacientes con TOC se sienten
obligados a realizar estos comportamientos, a menudo son
conscientes de que son más perjudiciales que útiles. Entonces, ¿por
qué los hacen? En lugar de conceptualizar los comportamientos
compulsivos como dirigidos a un objetivo para reducir la ansiedad
(Figura 13-30), estos rituales podrían entenderse mejor como hábitos
provocados sin pensar por un estímulo en el entorno. Esto es
TOC
ansiedad/
miedo sobre
obsesiones/
compulsiones preocuparse/
obsesión
compulsiones
576
por qué algunos sistemas de diagnóstico ya no clasifican el TOC
como un trastorno de ansiedad.
Los hábitos compulsivos provocados por el ambiente
los estímulos en el TOC son hipotéticamente el mismo
fenómeno dentro de los mismos neurocircuitos que se
describen a lo largo de este capítulo para la adicción. Entonces, ¿los
pacientes con TOC son adictos a sus obsesiones y compulsiones?
Ciertamente, esa es una forma de ver los síntomas del TOC. Los
pacientes con TOC han demostrado falta de procesamiento de
información eficiente en su corteza orbitofrontal (Figura 13-2) y falta
de flexibilidad cognitiva, y por lo tanto no pueden inhibir sus respuestas/
hábitos compulsivos.
Igual que los drogadictos. Dicho aprendizaje de hábitos hipotéticos en
el TOC, llamado adicción cuando se aplica a las drogas, el juego y los
atracones, puede reducirse o revertirse en el TOC con la exposición y
la prevención de la respuesta, lo que implica una exposición graduada
a los estímulos que provocan ansiedad.
situaciones y la prevención de las compulsiones de evitación
asociadas. Se cree que este tipo de terapia cognitivo-conductual tiene
su efecto terapéutico al romper el patrón de evitación compulsiva que
confiere un control dominante al entorno externo (tal que la vista de
una puerta provoca que se compruebe) y también mantiene una
ansiedad inapropiada. En lugar de considerar las compulsiones como
reacciones conductuales a obsesiones anormales, lo contrario puede
ser cierto: las obsesiones en el TOC pueden ser, de hecho,
racionalizaciones post hoc de impulsos compulsivos que de otro modo
serían inexplicables. Desafortunadamente, este mismo tipo de terapia
conductual cognitiva a menudo ha demostrado ser menos eficaz en
las adicciones conductuales y de drogas.
Si tiene éxito, la terapia cognitiva conductual revierte
Figura 13-30 Trastorno obsesivo-
compulsivo (TOC). Los síntomas
típicamente asociados con el TOC se
muestran aquí e incluyen obsesiones que
son intrusivas y no deseadas y que causan
ansiedad o angustia marcadas, así como
compulsiones que tienen como objetivo
prevenir o suprimir la angustia relacionada
con los pensamientos obsesivos. Las
compulsiones pueden ser comportamientos
repetitivos (p. ej., lavarse las manos,
comprobar) o actos mentales (p. ej., rezar,
contar).
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Capítulo 13: Impulsividad, compulsividad y adicción

hábitos en el TOC, ya que ayuda terapéuticamente a migrar el neurocircuito

TRASTORNOS DEL CONTROL DE IMPULSOS
de control de los comportamientos del TOC desde la parte dorsal
Una gran variedad de trastornos que tienen falta de control de la
de vuelta a ventral, donde pertenece. Alguna otra forma de hacer lo mismo
impulsividad se enumeran en la tabla 13-1. Queda por demostrar
puede ser la clave para desarrollar tratamientos sólidos para las adicciones,
la mayoría de los cuales tienen pocos o ningún medicamento o intervención cuántos de estos trastornos pueden conceptualizarse dentro del

espectro impulsivo-compulsivo, con anomalías del circuito corticoestriatal,

terapéutica altamente efectiva.
pero los paralelos descriptivos entre los síntomas impulsivos de estas

diversas y diversas afecciones dan validez aparente a esta noción. Dado que
El tratamiento farmacológico de primera línea del TOC en la
la impulsividad de ninguna de estas condiciones tiene un tratamiento aprobado,
actualidad es uno de los ISRS, aunque su eficacia es modesta y la mitad
nos queda la esperanza de que las intervenciones que funcionen en uno de
de los pacientes tratados con estos agentes muestran respuestas deficientes.
los trastornos impulsivo-compulsivos puedan ser efectivas en todo el espectro
Los tratamientos conductuales, como la terapia de exposición con
de trastornos que comparten esta misma dimensión de psicopatología. Sin
prevención de respuesta, a menudo tienen mayor eficacia que los
embargo, esto queda por demostrar y se corre el riesgo de simplificar en
tratamientos serotoninérgicos. Parece como si las terapias
exceso algunos trastornos muy complejos y muy diferentes (tabla 13-1). Un
serotoninérgicas suprimieran los neurocircuitos anormales, mientras
principio general que se está probando y que puede aplicarse a lo largo de la
que la terapia de exposición en realidad puede revertir los neurocircuitos
línea de costa de estos muchos y variados trastornos es que las intervenciones
anormales porque los síntomas continúan mejorando después de
que pueden detener la repetición frecuente de comportamientos impulsivos
suspender la terapia de exposición, pero no después de suspender los
gratificantes a corto plazo pueden actuar para evitar convertirlos en hábitos a
ISRS. Aunque los tratamientos de segunda línea con uno de los
largo plazo que conducen a malos resultados. resultados funcionales.
antidepresivos tricíclicos con propiedades serotoninérgicas, la clomipramina,
con inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina (IRSN) o con

inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) son dignos de consideración, la

mejor opción farmacológica para un paciente que ha fracasado varios ISRS es

a menudo considerar dosis muy altas con un ISRS o el aumento de un ISRS

La agresión y la violencia han sido controvertidas durante mucho tiempo.
con un bloqueador de serotonina-dopamina. Los mecanismos de acción de
problemas en psiquiatría. Los expertos clasifican la violencia como
todos estos agentes se tratan en detalle en el Capítulo 5.
psicótica, impulsiva o psicopática, siendo la más común la impulsiva

(Figura 13-31). Quizás algo sorprendente, el tipo de acto violento menos

frecuente es el debido a una psicopatía fría y calculada.

y 7. También se puede considerar la potenciación de un ISRS con una
benzodiazepina, litio o buspirona. La estimulación magnética transcraneal
La violencia psicopática parece ser la más letal y la que menos responde
repetitiva (rTMS) es un tratamiento aprobado para el TOC. Los tratamientos
experimentales para el TOC incluyen la estimulación cerebral profunda, o al tratamiento. Aproximadamente el 20% de los actos violentos son de la

incluso la ablación estereotáctica de las vías impulsivo-compulsivas que se variedad psicótica y requieren un tratamiento estándar, si no agresivo,

para la enfermedad psicótica subyacente. El tipo de acto violento más

muestran en las figuras 13-1 y 13-2, para los casos más resistentes.
frecuente es el impulsivo, especialmente en entornos institucionales y

especialmente en pacientes con enfermedades psicóticas subyacentes

Las condiciones relacionadas con el TOC pueden responder un poco
(Figura 13-31).
a los ISRS, incluidos el acaparamiento, las compras compulsivas, el

rascado de la piel y el trastorno dismórfico corporal, pero no

Cada tipo de agresión puede atribuirse a una disfunción en
especialmente la tricotilomanía (arrancamiento compulsivo del cabello).
distintos circuitos neuronales, y la violencia impulsiva está relacionada
Ningún agente está oficialmente aprobado para ninguna de
con los mismos problemas de equilibrar la inhibición de arriba hacia abajo
estas condiciones (Tabla 13-1). El trastorno dismórfico corporal, por
con los impulsos emocionales de abajo hacia arriba, como se analiza en el
ejemplo, es la preocupación por defectos percibidos o fallas en la apariencia

que causan comportamientos repetitivos como mirarse en el espejo, Capítulo 12 sobre la agitación en la demencia y se ilustra en las Figuras 12.

-43 y 12-44. La violencia impulsiva puede ocurrir en trastornos psicóticos de

arreglarse, buscar tranquilidad.
muchos tipos, incluida la psicosis inducida por fármacos, la esquizofrenia y la
La preocupación por la salud, la función corporal y el dolor existen en la
manía bipolar, así como en el trastorno límite de la personalidad y otros
hipocondría y los trastornos de somatización y algunos expertos consideran
trastornos impulsivo-compulsivos (cuadro 13-1). Tratamiento de la condición
este tipo de obsesiones. Está claro que se necesitan tratamientos más robustos
con un mecanismo de acción diferente para el grupo de trastornos obsesivo- subyacente, a menudo con medicamentos para la psicosis (discutido en el

compulsivos relacionados.
Capítulo 5), 13

577
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PSICOFARMACOLOGÍA ESENCIAL DE STAHL
La heterogeneidad de la violencia
Psicótico - 20%
Psicopático - 17%
Impulsivo - 63%
Figura 13-31 Heterogeneidad de la violencia. La
violencia se clasifica como psicótica, impulsiva o psicopática.
La forma más común es impulsiva y la menos común es
psicopática. Aproximadamente el 20% de los actos violentos
son de la variedad psicótica.
puede ser útil La agresión y la violencia en tales trastornos pueden
considerarse ejemplos del desequilibrio entre las señales de "parar"
de arriba hacia abajo y los impulsos de abajo hacia arriba y las
señales de "ir", como ya se discutió en la demencia (Figuras 12-43).
y 12-44) y en varios otros trastornos impulsivo-compulsivos
(cuadro 13-1). La agresión impulsiva puede considerarse un tipo
de conducta adictiva cuando se vuelve cada vez más compulsiva,
en lugar de manipuladora y planificada, y un hábito que debe
extinguirse con intervenciones conductuales más que con enfoques
puramente psicofarmacológicos.
RESUMEN
Hemos discutido la conceptualización actual de impulsividad
y compulsividad como dimensiones de la psicopatología
que atraviesan muchos trastornos psiquiátricos. Los
comportamientos gratificantes y la adicción a las drogas comparten
hipotéticamente el mismo circuito subyacente. Estas
578
Los trastornos se caracterizan al principio por la impulsividad,
definida como comportamientos que son difíciles de prevenir porque
se elige la recompensa a corto plazo sobre la ganancia a largo plazo.
Tal impulsividad se mapea hipotéticamente en un circuito de
recompensa del cuerpo estriado ventral prefrontal. La impulsividad
puede pasar a la compulsividad, definida como un comportamiento
originalmente gratificante que se convierte en un hábito que es difícil
de detener porque reduce la tensión y los efectos de abstinencia. La
compulsividad se mapea hipotéticamente en un circuito de inhibición
de la respuesta motora dorsal prefrontal. La falla del equilibrio entre la
inhibición de arriba hacia abajo y los impulsos de abajo hacia arriba
es el mecanismo neurobiológico subyacente común de la impulsividad
y su transición a la compulsividad.
Tanto las drogas como los comportamientos pueden estar asociados con
impulsividad/compulsividad y son dimensiones de la
psicopatología para una amplia gama de adicciones a las
drogas y trastornos psiquiátricos. El capítulo analiza la
psicofarmacología de la recompensa y el circuito cerebral que
regula la recompensa. Hemos intentado explicar los mecanismos
de acción psicofarmacológicos de diversas drogas de abuso,
desde la nicotina hasta el alcohol, pasando por los opiáceos, los
estimulantes, los hipnóticos sedantes, el cannabis, los alucinógenos,
los empatógenos y las drogas disociativas.
En el caso de la nicotina y el alcohol, se analizan varios
tratamientos psicofarmacológicos novedosos, incluido el
agonista parcial de nicotina (NPA) selectivo ÿ4ÿ2 vareniclina para
dejar de fumar, las terapias de reemplazo de opiáceos para la adicción
a los opiáceos y los antagonistas de los opiáceos para la adicción al
alcohol y a los opiáceos. Se explora el uso de la extinción del hábito
en el tratamiento de la adicción, así como el uso en evolución de la
psicoterapia disociativa/asistida por alucinógenos para afecciones
resistentes al tratamiento. El trastorno por atracón se analiza como la
adicción conductual prototípica y su tratamiento con estimulantes. La
violencia impulsiva también se menciona como una posible forma de
trastorno impulsivo-compulsivo.
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Lecturas sugeridas y referencias seleccionadas
Referencias Generales: Especialidad
libros de texto
Brunton LL (ed.) (2018) Goodman and Gilman's The
Bases farmacológicas de la terapéutica, 13ª edición. Nueva York, NY: McGraw
Medical.
Schatzberg AF, Nemeroff CB (eds.) (2017) Libro de texto de
psicofarmacología, 5.ª edición. Washington, DC: Publicaciones
psiquiátricas estadounidenses.
Referencias generales: Libros de texto en
Stahl's Essential
Serie Psicofarmacología
Cummings M, Stahl SM (2021) Manejo de trastornos psiquiátricos complejos
resistentes al tratamiento. Cambridge: Prensa de la Universidad de
Cambridge.
Goldberg J, Stahl SM (2021) Psicofarmacología práctica.
Cambridge: Prensa de la Universidad de Cambridge.
Kalali A, Kwentus J, Preskorn S, Stahl SM (eds.) (2012)
Desarrollo de fármacos esenciales para el SNC. Cambridge: Prensa de la
Universidad de Cambridge.
Marazzitti D, Stahl SM (2019) Mal, terrorismo y psiquiatría.
Cambridge: Prensa de la Universidad de Cambridge.
Moutier C, Pisani A, Stahl SM (2021) Manuales de Stahl: Manual de
prevención del suicidio. Cambridge: Prensa de la Universidad de
Cambridge.
Pappagallo M, Smith H, Stahl SM (2012) Farmacología esencial del dolor:
la guía para prescriptores. Cambridge: Prensa de la Universidad de
Cambridge.
Reis de Oliveira I, Schwartz T, Stahl SM. (2014) Integrando Psicoterapia y
Psicofarmacología. Nueva York, NY: Routledge Press.
Silberstein SD, Marmura MJ, Hsiangkuo Y, Stahl SM
(2016) Neurofarmacología esencial: la guía del prescriptor, 2.ª edición.
Cambridge: Universidad de Cambridge
Prensa.
Stahl SM (2009) Stahl's Illustrated: Antidepresivos.
Cambridge: Prensa de la Universidad de Cambridge.
Stahl SM (2009) Stahl's Ilustrated: Mood Stabilizers.
Cambridge: Prensa de la Universidad de Cambridge.
Stahl SM (2009) Stahl's Illustrated: dolor crónico y
Fibromialgia. Cambridge: Prensa de la Universidad de Cambridge.
Stahl SM, Mignon L (2009) Stahl's Illustrated: Trastorno por déficit de atención con
hiperactividad. Cambridge: Prensa de la Universidad de Cambridge.
Stahl SM, Mignon L (2010) Stahl's Illustrated: Antipsychotics, 2.ª edición.
Cambridge: Prensa de la Universidad de Cambridge.
Stahl SM, Grady MM (2010) Stahl's Illustrated: Anxiety and PTSD. Cambridge:
Prensa de la Universidad de Cambridge.
Stahl SM (2011) Estudios de casos de psicofarmacología esencial.
Cambridge: Prensa de la Universidad de Cambridge.
Stahl SM (2018) Psicofarmacología esencial de Stahl: la guía del prescriptor
para niños y adolescentes. Cambridge: Prensa de la Universidad de
Cambridge.
Stahl SM (2019) Examen de autoevaluación de Stahl en
Psiquiatría: preguntas de opción múltiple para médicos, 3.ª edición.
Cambridge: Prensa de la Universidad de Cambridge.
Stahl SM (2021) Psicofarmacología esencial de Stahl: la guía para prescriptores,
7.ª edición. Cambridge: Prensa de la Universidad de Cambridge.
Stahl SM, Davis RL (2011) Mejores prácticas para educadores médicos, 2.ª edición.
Cambridge: Prensa de la Universidad de Cambridge.
Stahl SM, Grady MM (2012) Stahl's Illustrated: Uso de sustancias
y Trastornos Impulsivos. Cambridge: Universidad de Cambridge
Prensa.
Stahl SM, Moore BA (eds.) (2013) Trastornos de ansiedad: un
Guía Concisa y Libro de Casos para la Integración de Psicofarmacología y
Psicoterapia. Nueva York, NY: Routledge Press.
Stahl SM, Morrissette DA (2014) Stahl's Illustrated: Violencia: circuitos neuronales,
genética y tratamiento. Cambridge: Prensa de la Universidad de Cambridge.
Stahl SM, Morrissette DA (2016) Stahl's Illustrated: Sleep and Wake Disorders,
Cambridge: Cambridge University Press.
Stahl SM, Morrissette DA (2018) Stahl's Illustrated: Dementia.
Cambridge: Prensa de la Universidad de Cambridge.
Stahl SM, Schwartz T (2016) Estudios de casos: Psicofarmacología esencial
de Stahl, Volumen 2. Cambridge: Cambridge University Press.
Stein DJ, Lerer B, Stahl SM (eds.) (2012) Psicofarmacología basada en la
evidencia esencial, 2.ª edición. Cambridge: Prensa de la Universidad de
Cambridge.
Warburton KD, Stahl SM (2016) Violencia en psiquiatría.
Cambridge: Prensa de la Universidad de Cambridge.
Warburton KD, Stahl SM (2021) Despenalización de las enfermedades
mentales. Cambridge: Prensa de la Universidad de Cambridge.
579
Machine Translated by Google
Lecturas sugeridas y referencias seleccionadas
Capítulos 1 a 3 (Neurociencia básica):
libros de texto
Byrne JH, Roberts JL (eds.) (2004) De las moléculas a
Networds: una introducción a celular y molecular
Neurociencia. Nueva York, NY: Elsevier.
Charney DS, Buxbaum JD, Sklar P, Nestler EJ (2018) Charney and Nestler's
Neurobiology of Mental Illness, 5.ª edición. Nueva York, NY: Oxford
University Press.
Iversen LL, Iversen SD, Bloom FE, Roth RH (2009)
Introducción a la Neuropsicofarmacología. Nueva York, NY: Oxford
University Press.
Meyer JS, Quenzer LF (2019) Psicofarmacología: drogas, cerebro y
comportamiento, 3.ª edición. Nueva York, NY: Sinauer Associates,
Oxford University Press.
Nestler EJ, Kenny PJ, Russo SJ, Schaefer A (2020) Neurofarmacología
molecular: una base para la neurociencia clínica, 4.ª edición. Nueva
York, NY: McGraw Medical.
Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al. (2018)
Neurociencia, 6ª edición. Nueva York, NY: Sinauer
Associates, Oxford University Press.
Squire LR, Berg D, Bloom FE, et al. (eds.) (2012) Neurociencia fundamental,
4ª edición. San Diego, CA: Prensa Académica.
Capítulos 4 (Psicosis,
la esquizofrenia y la
Redes de neurotransmisores
dopamina, serotonina y
glutamato) y 5 (Dirigido
Receptores de dopamina y serotonina
para la psicosis, el estado de ánimo y más:
Los llamados “antipsicóticos”)
Redes neuronales: serotonina, dopamina y
glutamato: referencias seleccionadas
Alex KD, Pehak EA (2007) Mecanismos farmacológicos de la regulación
serotoninérgica de la neurotransmisión de dopamina.
Pharmacol Ther 113: 296–320.
Amargos-Bosch M, Bortolozzi A, Buig MV, et al. (2004)
Coexpresión e interacción in vivo de los receptores de serotonina 1A y
serotonina 2A en neuronas piramidales de la corteza prefrontal. Corteza
cerebral 14: 281–99.
Baez MV, Cercata MC, Jerusalinsky DA (2018) Las subunidades del receptor
NMDA cambian después de la inducción de plasticidad sináptica y el
aprendizaje y la adquisición de memoria. Neural Plast, doi.
org/10,1155/2018/5093048.
580
Beaulier JM, Gainetdinov RR (2011) La fisiología, señalización y farmacología
de los receptores de dopamina. Farmacol Rev
63: 182–217.
Belmer A, Quentin E, Díaz SL, et al. (2018) Regulación positiva de las
neuronas de serotonina del rafe por los receptores de serotonina 2B.
Neuropsicofarmacología 42: 1623–32.
Calabresi P, Picconi B, Tozzi A, Ghiglieri V, Di Fillippo M (2014) Vías
directas e indirectas de los ganglios basales: una reevaluación
crítica. Naturaleza Neurosci 17: 1022–30.
Cathala A, Devroye C, Drutel G, et al. (2019) Los receptores de
serotonina 2B en el núcleo del rafe dorsal de rata ejercen un control
inhibidor tónico mediado por GABA en las neuronas de serotonina. Exp.
Neurol 311: 57–66.
De Bartolomeis A, Fiore G, Iasevoli F (2005) Dopamina
interacción del glutamato y mecanismo de acción de los antipsicóticos:
implicación para nuevas estrategias farmacológicas en la psicosis.
Curr Pharmaceut Design 11: 3561–94.
DeLong MR, Wichmann T (2007) Circuitos y circuito
Trastornos de los ganglios basales. Arco Neurol 64: 20–4.
Fink KB, Gothert M (2007) Regulación del receptor 5HT de
liberación de neurotransmisores. Pharmacol Rev 59: 360–417.
Hansen KB, Yi F, Perszyk RE, et al (2018) Estructura, función y modulación
alostérica de los receptores NMDA. J Gen Physiol 150: 1081–105.
Homayoun H, Moghaddam B (2007) Receptor NMDA
la hipofunción produce efectos opuestos en las interneuronas de
la corteza prefrontal y las neuronas piramidales. J. Neurosci 27: 11496–
500.
Nicoll RA (2017) Una breve historia de la potenciación a largo plazo.
Neurona 93: 281–99.
Paoletti P, Neyton J (2007) Subunidades del receptor NMDA: función y
farmacología. Curr Opin Pharmacol 7: 39–47.
Scheefhals N, MacGillavry HD (2018) Organización funcional de los receptores
de glutamato postsinápticos. Mol Cell Neurosci 91: 82–94.
Sokoloff P, Le Foil B (2017) El receptor de dopamina D3 : un cuarto
de siglo después. Eur J Neurosci 45: 2–19.
Stahl SM (2017) Deslumbrados por los dominios de la dopamina:
funciones clínicas de los receptores D3, D2 y D1 . Espectros del SNC
22: 305–11.
Dopamina, Serotonina y Glutamato
Teorías de la psicosis, incluyendo
Esquizofrenia, Enfermedad de Parkinson
Psicosis y psicosis relacionada con demencia
Aghajanian GK, Marek GJ (2000) Modelo de serotonina de
esquizofrenia: papel emergente de los mecanismos del glutamato.
Cerebro Res Rev 31: 302-12.
Machine Translated by Google
Bloomfield MAP, Morgan CJA, Egerton A, et al. (2014)
Función dopaminérgica en consumidores de cannabis y su
relación con los síntomas psicóticos inducidos por cannabis. Psiquiatría
biológica 75: 470–8.
Brugger SP, Anelescu I, Abi-Dargham A, et al. (2020)
Heterogeneidad y función dopaminérgica estriatal en la
esquizofrenia: metanálisis de varianza. Psiquiatría biológica
67: 215–24.
Bubenikova-Valesova V, Horacek J, Vrajova M, et al. (2008)
Modelos de esquizofrenia en humanos y animales basados en la inhibición
de los receptores NMDA. Neurosci Biobehav Rev 32: 1014–23.
Demjaha A, Murray RM, McGuire PK (2012) Capacidad de síntesis de
dopamina en pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento.
Am J Psiquiatría 169: 1203–10.
Driesen N, McCarthy G, Bhagwagar Z, et al (2013) El
impacto del bloqueo del receptor NMDA en la función prefrontal y la
conectividad relacionadas con la memoria de trabajo humana.
Neuropsicofarmaco 38: 2613–22.
Egerton A, Chaddock CA, Winton-Brown TT, et al. (2013)
Disfunción dopaminérgica presináptica del cuerpo estriado en
personas con riesgo ultraalto de psicosis: hallazgos en una segunda cohorte.
Psiquiatría biológica 74: 106–12.
Gellings Lowe N, Rapagnani MP, Mattei C, Stahl SM
(2012) La psicofarmacología de las alucinaciones: ideas irónicas sobre
los mecanismos de acción. En La neurociencia de las alucinaciones, Jardri
R, Thomas P, Cachia A y Pins D. (eds.), Berlín: Springer, 471–92.
Howes OD, Bose SK, Turkheimer F, et al. (2011) Capacidad de síntesis
de dopamina antes del inicio de la psicosis: un estudio prospectivo de
imágenes PET con 18F-DOPA. Am J Psiquiatría 169:
1311–17.
Howes OD, Montgomery AJ, Asselin MC, et al. (2009)
Función de dopamina estriatal elevada vinculada a signos
prodrómicos de esquizofrenia. Arch Gen Psychiatry 66: 13–20.
Juahar S, Nour MM, Veronese M, et al. (2017) Una prueba de
la hipótesis de la dopamina transdiagnóstica de la psicosis utilizando
imágenes tomográficas por emisión de positrones en el trastorno
afectivo bipolar y la esquizofrenia. Psiquiatría JAMA 74: 1206–13.
Lodge DJ, Grace AA (2011) Desregulación del hipocampo de la función
del sistema de dopamina y la fisiopatología de la esquizofrenia.
Tendencias Pharmacol Sci 32: 507–13.
McCutcheon RA, Abi-Dargham A, Howes OD (2019)
Esquizofrenia, dopamina y cuerpo estriado: de la biología a los síntomas.
Tendencias Neurosci 42: 205–20.
Mizrahi R, Kenk M, Suridjan I, et al (2014) Respuesta de dopamina
inducida por el estrés en sujetos con alto riesgo clínico de
esquizofrenia con y sin consumo concurrente de cannabis.
Neuropsicofarmacología 39: 1479–89.
Lecturas sugeridas y referencias seleccionadas
Paz RD, Tardito S, Atzori M (2008) Disfunción glutamatérgica en la
esquizofrenia: de la neurociencia básica a la psicofarmacología clínica.
Eur Neuropsychopharmacol 18: 773–86.
Stahl SM (2016) La psicosis de la enfermedad de Parkinson como serotonina.
Síndrome de desequilibrio de dopamina. Espectros del SNC 21: 355–9.
Stahl SM (2018) Más allá de la hipótesis de la dopamina de
esquizofrenia a tres redes neuronales de psicosis: dopamina,
serotonina y glutamato. Espectros del SNC 23: 187–91.
Weinstein JJ, Chohan MO, Slifstein M, et al. (2017) Anomalías de dopamina
específicas de la vía en la esquizofrenia. Psiquiatría biológica 81: 31–
42.
Esquizofrenia general: referencias
seleccionadas y recientes
Alphs LD, Summerfelt A, Lann H, Muller RJ (1989) La evaluación de
síntomas negativos: un nuevo instrumento para evaluar los
síntomas negativos de la esquizofrenia.
Psychopharmacol Bull 25: 159–63.
Arango C, Rapado-Castro M, Reig S, et al. (2012) Cambios cerebrales
progresivos en niños y adolescentes con primer episodio de psicosis.
Arch Gen Psiquiatría 69: 16–26.
Cruz DA, Weawver CL, Lovallo EM, Melchitzky DS, Lewis DA. (2009)
Alteraciones selectivas en marcadores postsinápticos de entradas de
células de araña a neuronas piramidales corticales en sujetos con
esquizofrenia. Neuropsicofarmacología 34: 2112–24.
Dragt S, Nieman DH, Schultze-Lutter F, et al. (2012)
Consumo de cannabis y edad de inicio de los síntomas en sujetos con
alto riesgo clínico de psicosis. Acta Psychiatr Scand 125:
45–53.
Eisenberg DP, Berman KF (2010) Función ejecutiva, circuitos neuronales y
mecanismos genéticos en la esquizofrenia.
Neuropsicofarmacología 35: 258–77.
Foti DJ, Kotov R, Guey LT, Bromet EJ (2010) Consumo de cannabis y
evolución de la esquizofrenia: seguimiento de 10 años después de la
primera hospitalización. Am J Psiquiatría 167: 987–93.
Fusar-Poli P, Bonoldi I, Yung AR, et al. (2012) Predicting
psicosis: metanálisis de los resultados de la transición en personas con
alto riesgo clínico. Arch Gen Psychiatry 69: 220–9.
Goff DC, Zeng B, Ardelani BA, et al. (2018) Asociación de
atrofia del hipocampo con la duración de la psicosis no tratada y
biomarcadores moleculares durante el tratamiento antipsicótico inicial del
primer episodio de psicosis. JAMA Psiquiatría 75: 370–8.
Henry LP, Amminger GP, Harris MG, et al. (2010) El
Estudio de seguimiento EPPIC del primer episodio de psicosis:
resultado clínico y funcional a más largo plazo 7 años después del
ingreso índice. J Clin Psiquiatría 71: 716–28.
581
Machine Translated by Google
Lecturas sugeridas y referencias seleccionadas

Kane JM, Robinson DG, Schooler NR, et al. (2016)
Atención comunitaria integral versus habitual para el primer
episodio de psicosis: resultados a 2 años del programa de tratamiento
Citrome L (2017) Deutetrabenazina para la discinesia tardía: una revisión
temprano NIMH RAISE. Am J Psiquiatría 173: 362–72.
Kendler KS, Ohlsson H, Sundquist J, et al. (2019) Predicción del inicio del
trastorno psicótico inducido por sustancias y su progresión a
esquizofrenia en una muestra nacional sueca. Am J Psiquiatría 176:
711–19.
ser ayudado o perjudicado? Práctica interna J Clin, doi.org 10.1111/
ijcp.12964.
sistemática del perfil de eficacia y seguridad de este nuevo medicamento
recientemente aprobado: ¿cuál es el número necesario para tratar, el
número necesario para dañar y la probabilidad de ser ayudado o dañado?
Práctica interna J Clin, doi.org 10.1111/
ijcp.13030.

Gran M, Sharma S, Compton MT, Slade T, Nielssen O (2011) Jacobsen FM (2015) Antipsicóticos de segunda generación y síndromes
Consumo de cannabis y aparición más temprana de psicosis. Arch tardíos en enfermedades afectivas: un problema de salud pública
Gen Psychiatry 68: 555–61. con consecuencias neuropsiquiátricas. Am J Public Health 105: e10–16.

Lieberman JA, Small SA, Girgis RR (2019) Detección temprana e intervención

preventiva en esquizofrenia: de la fantasía a la realidad. Am J Psiquiatría
176: 794–810.
Mechelli A, Riecher-Rossler A, Meisenzahl EM, et al. (2011)
Anomalías neuroanatómicas anteriores al inicio de la psicosis. Arch
Gen Psychiatry 68: 489–95.
Morrissette DA, Stahl SM (2014) Tratamiento del paciente violento con
psicosis o impulsividad utilizando polifarmacia antipsicótica y
monoterapia de dosis alta. Espectros del SNC
19: 439–48.
Stahl SM (2014) Deconstruyendo la violencia como medicina
síndrome: asignación de subtipos psicóticos, impulsivos y depredadores
a circuitos cerebrales que funcionan mal. Espectros del SNC
19: 357–65.
Stahl SM (2015) ¿Es la violencia impulsiva una adicción? La hipótesis del
hábito. Espectros del SNC 20: 165–9.
Stahl SM, Morrissette DA, Cummings M (2014) Directrices para la
evaluación y el tratamiento de la violencia en los hospitales del
estado de California (Cal VAT). Espectros del SNC 19: 449–65.
Wykes T, Huddy V, Cellard C, McGurk SR, Czobar P (2011) Un metanálisis
de la remediación cognitiva para la esquizofrenia: metodología y
tamaños del efecto. Am J Psiquiatría 168: 472–85.
Niemann N, Jankovic J (2018) Tratamiento de la discinesia tardía: una
descripción general centrada en los inhibidores del transportador vesicular
de monoamina 2. Drogas 78: 525–41.
Stahl SM (2017) Señales de tráfico neuronal en la discinesia tardía: no hay
suficiente "parada" en el estriado motor. Espectros del SNC
22: 427–34.
Stahl SM (2018) Mecanismo de acción de los inhibidores del transportador de
monoamina vesicular 2 (VMAT2) en la discinesia tardía: la reducción de
la dopamina conduce a menos "ir" y más "parar" del estriado motor para
lograr efectos terapéuticos sólidos. Espectros del SNC 23: 1–6.
Stahl SM (2018) Comparación del mecanismo de acción farmacológico
de los inhibidores del transportador vesicular de monoamina 2
(VMAT2) valbenazina y deutetrabenazina en el tratamiento de la
discinesia tardía: ¿tiene uno ventajas sobre el otro? Espectros del SNC
23: 239–47.
Woods SW, Morgenstern H, Saksa JR, et al. (2010) Incidencia de discinesia
tardía con medicamentos antipsicóticos atípicos versus convencionales:
un estudio de cohorte prospectivo. J Clin Psiquiatría 71: 463–74.
Inyectables de acción prolongada

Discinesia tardía y tratamientos Brissos S, Veguilla MR, Taylor D, et al. (2014) El papel de los antipsicóticos
inyectables de acción prolongada en la esquizofrenia: una evaluación
Artukoglu BB, Li F, Szejko N, et al. (2020) Tratamiento farmacológico
crítica. Ther Adv Psychopharmacol 4: 198–219.
de la discinesia tardía: un metanálisis y una revisión sistemática. J
Kishimoto T, Nitto M, Borenstein M, et al. (2013) Antipsicóticos inyectables
Clin Psiquiatría 81: e1–11.
versus orales de acción prolongada en la esquizofrenia: una revisión
Bhidayasin R, Jitkretsandakul O, Friedman JH (2018)
sistemática y metanálisis de estudios de imagen especular. J Clin
Actualización de las recomendaciones para el tratamiento de los
Psiquiatría 74: 957–65.
síndromes tardíos: una revisión sistemática de nueva evidencia y
MacEwan JP, Kamat SA, Duffy RA, et al. (2016) Tasas de reingreso
algoritmo de tratamiento práctico. J Neurol Sci 389: 67–75.
hospitalario entre pacientes con esquizofrenia tratados con
Carbono M, Kane JM, Leucht S, et al. (2018) Riesgo de discinesia tardía con
inyectables de acción prolongada o antipsicóticos orales.
antipsicóticos de primera y segunda generación en ensayos controlados
Psiquiatra Serv 67: 1183–8.
aleatorios comparativos: un metanálisis.
Meyer JM (2013) Comprender los antipsicóticos de depósito: una guía
Psiquiatría mundial 173: 330–40.
ilustrada de cinética. Espectros del SNC 18: 58–68.
Citrome L (2017) Valbenazina para la discinesia tardía: una
Meyer JM (2017) Conversión de antipsicóticos orales a inyectables de
revisión sistemática del perfil de eficacia y seguridad de este nuevo
acción prolongada: una guía para perplejos. Espectros del SNC
medicamento recientemente aprobado: cuál es el número necesario
22: 17–27.
para tratar, el número necesario para dañar y la probabilidad de

582
Machine Translated by Google
Stahl SM (2014) Antipsicóticos inyectables de acción prolongada: ¿los
últimos serán los primeros? Espectros del SNC 19: 3–5.
Tiihonen J, Haukka J, Taylor M, et al. (2011) Un estudio de cohorte a nivel
nacional de antipsicóticos orales y de depósito después de la primera
hospitalización por esquizofrenia. Am J Psiquiatría 168:
603–9.
Medicamentos de serotonina y dopamina para la psicosis y el
estado de ánimo: actualizaciones y medicamentos más nuevos
Berry MD, Gainetdinov RR, Hoener MC, et al. (2017)
Farmacología de los receptores asociados a aminas traza humanas:
oportunidades y desafíos terapéuticos. Pharmacol Ther
180: 161–80.
Brannan S (2020) KarXT (un nuevo mecanismo antipsicótico basado en
xanomelina) es superior al placebo en pacientes con esquizofrenia:
resultados de ensayos clínicos de fase 2. Resumen, Reunión Anual de la
Sociedad Estadounidense de Psicofarmacología Clínica.
Citrome L (2015) Brexpiprazol para la esquizofrenia y como
adyuvante para el trastorno depresivo mayor: una revisión sistemática del
perfil de eficacia y seguridad para el antipsicótico recientemente aprobado:
¿cuál es el número necesario para tratar, el número necesario para dañar
y la probabilidad de ser ayudado o dañado? Int J Clin Pract 69: 978–97.
Correll CU, Davis RE, Weingart M, et al. (2020)
Eficacia y seguridad de lumateperona para el tratamiento de la
esquizofrenia: un ensayo clínico aleatorizado. Psiquiatría JAMA 77:
349–58.
Dedic N, Jones PG, Hopkins SC, et al. (2019) SEP363856: un nuevo
agente psicotrópico con un mecanismo de acción único sin receptor
D2 . J Pharmacol Exp Ther 371: 1–14.
Earley W, Burgess MV, Rekeda L, et al. (2019) Tratamiento con
cariprazina de la depresión bipolar: un estudio de fase 3 aleatorizado,
doble ciego, controlado con placebo, Am J Psychiatry
176: 439–48.
Gainetdinov RR, Hoener MC, Berry MD (2018) Trazas de aminas y sus
receptores. Pharmacol Rev 70: 549–620.
Koblan KS, Kent J, Hopkins SC, Krystal JH, et al. (2020)
Fármaco que no se une al receptor D2 para el tratamiento de la
esquizofrenia. New Engl J Med 382: 1407–506.
TD y su tratamiento
Lieberman JA, Davis RE, Correll CU, et al. (2016) ITI 007 para el
tratamiento de la esquizofrenia: un ensayo controlado,
aleatorizado, doble ciego, de 4 semanas. Psiquiatría biológica 79:
952–6.
Loebel A, Cucchiaro J, Silva R, et al. (2014) Lurasidone
monoterapia en el tratamiento de la depresión bipolar I: una
Lecturas sugeridas y referencias seleccionadas
estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Am J Psiquiatría
171: 160–8.
Loebel A, Cucchiaro J, Silva R, et al. (2014) Lurasidona como terapia
adyuvante con litio o valproato para el tratamiento de la depresión
bipolar I: un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.
Am J Psiquiatría 171: 169–77.
Marder SR, Davis JM, Couinard G (1997) Los efectos de la risperidona
en las cinco dimensiones de la esquizofrenia derivadas del análisis
factorial: resultados combinados de los ensayos norteamericanos. J
Clin Psiquiatría 58: 538–46.
McIntyre RS, Suppes T, Early W, Patel M, Stahl SM (2020)
Eficacia de la cariprazina en la depresión bipolar I con y sin
síntomas maníacos concurrentes: análisis post hoc de tres estudios
aleatorizados controlados con placebo. Espectros del SNC 25: 502–
10.
Meyer JM, Cummings MA, Proctor G, Stahl SM (2016)
Psicofarmacología de la violencia y la agresión persistentes.
Psiquiatra Clin N Am 39: 541–56.
Meyer JM, Stahl SM (2020) Manuales de Stahl: el
Manual de clozapina. Cambridge: Prensa de la Universidad de
Cambridge.
Nemeth G, Laszlovszky I, Czoboar P, et al. (2017) Cariprazina versus
monoterapia con risperidona para el tratamiento de los síntomas negativos
predominantes en pacientes con esquizofrenia: un ensayo controlado
aleatorio doble ciego.
Lanceta 389: 1103–13.
Pei Y, Asif-Malik A, Canales JJ (2016) Trazas de aminas y el receptor
1 asociado a trazas de aminas: farmacología, neuroquímica e
implicaciones clínicas. Neurociencia frontal
10: 148.
Perkins DO, Gu H, Boteva K, Lieberman JA (2005)
Relación entre la duración de la psicosis no tratada y el resultado en
el primer episodio de esquizofrenia: una revisión crítica y un metanálisis.
Am J Psiquiatría 162: 1785–804.
Roth BL. Determinaciones de Ki, perfiles de unión a receptores,
Los datos funcionales de agonistas y/o antagonistas, datos de HERG,
datos de MDR1, etc., según corresponda, fueron proporcionados
generosamente por el Programa de detección de drogas psicoactivas
del Instituto Nacional de Salud Mental, contrato n.° HHSN-271–2008-
00025-C (NIMH PDSP). El NIMH PDSP está dirigido por Bryan L.
Roth MD, PhD en la Universidad de Carolina del Norte en Chapel
Hill y el oficial de proyectos Jamie Driscol en NIMH, Bethesda MD, EE.
UU. Para obtener detalles experimentales, consulte el sitio web de PDSP
http://pdsp.med.unc.edu/
Schwartz MD, Canales JJ, Zucci R, et al. (2018) Trazas de amina
receptor 1 asociado: una diana terapéutica multimodal para enfermedades
neuropsiquiátricas. Expert Opin Ther Targets 22: 513–26.
583
Machine Translated by Google
Lecturas sugeridas y referencias seleccionadas
Shekar A, Potter WZ, Lightfoot J, et al. (2008) El agonista selectivo de
los receptores muscarínicos xanomelina como un nuevo enfoque
de tratamiento para la esquizofrenia. Am J Psiquiatría 165: 1033–9.
Snyder GL, Vanover KE, Zhu H, et al. (2014) Perfil funcional de un nuevo
modulador de la neurotransmisión de serotonina, dopamina y glutamato.
Psicofarmacología 232: 605–21.
Stahl SM (2013) Clasificación de fármacos psicotrópicos por modo de
acción y no por trastorno objetivo. Espectros del SNC 18: 113–17.
Stahl SM (2013) Papel del antagonismo adrenérgico ÿ1 en el
mecanismo de acción de la iloperidona: reducción de los síntomas
extrapiramidales. Espectros del SNC 18: 285–8.
Stahl SM (2014) Clozapina: ¿ha llegado el momento de que más médicos adopten
a este huérfano? Espectros del SNC 19: 279–81.
Stahl SM (2016) Mecanismo de acción de brexpiprazol:
comparación con aripiprazol. Espectros del SNC 21: 1–6.
Stahl SM (2016) Mecanismo de acción de la cariprazina. Espectros del SNC
21: 123–7.
Stahl SM (2016) Mecanismo de acción de pimavanserina en
Psicosis de la enfermedad de Parkinson: apuntando a la serotonina 5HT2A
y receptores 5HT2C . CNS Spectums 21: 271–5.
Stahl SM (2017) Fármacos para la psicosis y el estado de ánimo: únicos
acciones en los subtipos de receptores de dopamina D3, D2 y D1 . Espectros
del SNC 22: 375–84.
Stahl SM, Cucchiaro J, Sinonelli D, et al. (2013) Eficacia de lurasidona para
pacientes con esquizofrenia después de 6 semanas de tratamiento agudo
con lurasidona, olanazapina o placebo: un estudio abierto de 6 meses. J Clin
Psiquiatría 74: 507–15.
Stahl SM, Laredo SA, Morrissette DA (2020) Cariprazina como tratamiento en
todo el espectro bipolar I desde la depresión hasta la manía: mecanismo de
acción y revisión de datos clínicos.
Ther Adv Psychopharmacol 10: 1–11.
Stahl SM, Morrissette DA, Citrome L, et al. (2013) “Metadirectrices” para el
manejo de pacientes con esquizofrenia. Espectros del SNC 18: 150–
62.
Suppes T, Silva R, Cuccharino J, et al. (2016) Lurasidona para el tratamiento
del trastorno depresivo mayor con características mixtas: un estudio
aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Am J Psiquiatría 173:
400–7.
Tarazi F, Stahl SM (2012) Iloperidona, asenapina y
lurasidona: una introducción a su estado actual. Opinión de experto
Pharmacother 13: 1911–22.
Thase ME, Youakim JM, Skuban A, et al. (2015) Eficacia y seguridad del
brexpiprazol adyuvante 2 mg en el trastorno depresivo mayor. J Clin Psiquiatría
76: 1224–31.
Zhang L, Hendrick JP (2018) El parcial presináptico D2
El agonista lumateperona actúa como un antagonista postsináptico D2.
Asuntos: doi: 10.19185/asuntos.201712000006.
584
Capítulos 6 (Trastornos del estado de ánimo) y
7 (Tratamiento de los trastornos del estado de
ánimo), que incluye norepinefrina y GABA
Redes Neuronales – Norepinefrina,
GABA y esteroides neuroactivos: seleccionados
Referencias
Alvarez LD, Pecci A, Estrin DA (2019) En búsqueda de los sitios de unión a
neuroesteroides del receptor GABA A. J Med Chem 62: 5250–60.
Belelli D, Hogenkamp D, Gee KW, et al. (2020) Al darse cuenta del potencial
terapéutico de los moduladores de esteroides neuroactivos del receptor
GABA A. Neurobiol Estrés 12: 100207.
Botella GM, Salitur FG, Harrison BL, et al. (2017) Esteroides neuroactivos. 2. 3ÿ-
hidroxi-3ÿ-metil-21-(4-ciano-1H pirazol-1ÿ-il)-19-nor-5ÿ-pregnan-20-ona (SAGE
217): un modulador alostérico positivo de esteroide neuroactivo clínico de
próxima generación del receptor GABA A. J Med Chem
60: 7810-19.
Chen ZW, Bracomonies JR, Budelier MM, et al. (2019)
Múltiples sitios de unión de neuroesteroides funcionales en los receptores
GABA A. PLOS Biol 17: e3000157; doi.org/10.137/journal.
pbio.3000157.
Gordon JL, Girdler SS, Meltzer-Brody SE, et al. (2015)
Fluctuación de la hormona ovárica, neuroesteroides y desregulación
del eje HPA en la depresión perimenopáusica: un nuevo modelo heurístico.
Am J Psiquiatría 172: 227–36.
Gunduz-Bruce H, Silber C, Kaul I, et al. (2019) Ensayo de SAGE 217 en
pacientes con trastorno depresivo mayor. New Engl J Med 381: 903–11.
Luscher B, Mohler H (2019) La brexanolona, un antidepresivo neuroesteroide,
reivindica la hipótesis del déficit GABAérgico de la depresión y puede
fomentar la dependencia.
F1000Investigación 8: 751.
Marek GJ, Aghajanian GK (1996) Adrenoceptor alfa 1B
excitación mediada por interneuronas corticales piriformes. Eur J Pharmacol
305: 95–100.
Marek GJ, Aghajanian GK (1999) Receptor 5HT2A o alfa
La activación del adrenoceptor 1 induce corrientes postsinápticas excitatorias
en las células piramidales de la capa V de la corteza prefrontal medial. Eur J
Pharmacol 367: 197–206.
Meltzer-Brody S, Kanes SJ (2020) Alopregnanolona en la depresión
posparto: papel en la fisiopatología y el tratamiento. Neurobiol Estrés
12: 100212.
Pieribone VA, Nicholas AP, Dagerlind A, et al. (1994)
Distribución de adrenoceptores alfa 1 en cerebro de rata revelada por
experimentos de hibridación in situ utilizando sondas específicas de subtipo.
J Neurosci 14: 4252–68.
Machine Translated by Google
Price DT, Lefkowitz RJ, Caron MG, et al. (1994) Localización de ARNm para
tres tipos distintos de receptores adrenérgicos alfa1 en tejidos humanos:
implicaciones para la fisiología adrenérgica alfa humana. Mol Pharmacol
45: 171–5.
Ramos BP, Arnsten AFT (2007) Farmacología y cognición adrenérgica: enfoque
en la corteza prefrontal. Pharmacol Ther
113: 523–36.
Santana N, Mengod G, Artigas F (2013) Expresión de receptores
adrenérgicos alfa1 en la corteza prefrontal de rata: colocalización
celular con receptores 5HT2A . Int J Neuropsychopharmacol 16:
1139–51.
Zorumski CF, Paul SM, Covey DF, et al. (2019) Neuroesteroides
como nuevos antidepresivos y ansiolíticos: receptores GABA A y más allá.
Neurobiol Estrés 11: 100196.
Trastornos del estado de ánimo: depresión, bipolar
Trastorno: referencias seleccionadas y recientes
Bergink V, Bouvy PF, Vervoort JSP, et al. (2012) Prevención de la psicosis
posparto y la manía en mujeres de alto riesgo.
Am J Psiquiatría 169: 609–16.
Bogdan R, Williamson DE, Hariri AR. (2012)
El genotipo del receptor de mineralocorticoides Iso/Val (rs5522)
modera la asociación entre el abandono emocional de la infancia anterior
y la reactividad de la amígdala. Am J Psiquiatría
169: 515–22.
Brites D, Fernandes A (2015) Neuroinflamación y
depresión: actividad de la microglía, microvesículas extracelulares y
desregulación del micro ARN. Front Cell Neurosci 9: 476.
Fiedorowicz JG, Endicott J, Leon AC, et al. (2011)
Síntomas hipomaníacos por debajo del umbral en la progresión de la
depresión mayor unipolar al trastorno bipolar. Soy J Psiquiatría 168: 40–8.
Goldberg JF, Perlis RH, Bowden CL, et al. (2009) Maníaco
síntomas durante episodios depresivos en 1.380 pacientes con trastorno
bipolar: hallazgos del STEP-BD. Am J Psiquiatría 166: 173–81.
McIntyre RS, Anderson N, Baune BT, et al. (2019) Consenso de expertos
sobre la evaluación de detección de la cognición en psiquiatría.
Espectros del SNC 24: 154–62.
Price JL, Drevets WC (2010) Neurocircuitos de los trastornos del
estado de ánimo. Neuropsicofarmacología 35: 192–216.
Rao U, Chen LA, Bidesi AS, et al. (2010) Cambios en el hipocampo asociados
con la adversidad en la vida temprana y la vulnerabilidad a la depresión.
Psiquiatría biológica 67: 357–64.
Roiser JP, Elliott R, Sahakian BJ (2012) Mecanismos cognitivos de tratamiento
en la depresión. Neuropsicofarmacología 37:
117–36.
Roiser JP, Sahakian BJ (2013) Cognición caliente y fría en la depresión.
Espectros del SNC 18: 139–49.
Lecturas sugeridas y referencias seleccionadas
Roy A, Gorodetsky E, Yuan Q, Goldman D, Enoch MA
(2010) La interacción de FKBP5, un gen relacionado con el estrés, con
el trauma infantil aumenta el riesgo de intento de suicidio.
Neuropsicofarmacología 35: 1674–83.
Semkovska M, Quinlivan L, Ogrady T, et al. (2019) Función cognitiva después
de un episodio depresivo mayor: una revisión sistemática y un metanálisis.
Lancet Psiquiatría 6: 851–61.
Stahl SM (2017) Farmacogenómica psiquiátrica: cómo integrarse en la
práctica clínica. Espectros del SNC 22: 1–4.
Stahl SM (2017) Confundido sobre cómo diagnosticar y
tratar las características mixtas en los episodios depresivos mayores.
Espectros del SNC 22: 111–15.
Stahl SM, Morrissette DA (2017) Tiene un “olfateo” de manía
en un episodio depresivo mayor cambiar el tratamiento de un
antidepresivo clásico a un antipsicótico atípico/de segunda generación?
Trastorno bipolar 19: 595–6.
Stahl SM, Morrissette DA (2019) Estados de ánimo mixtos: desconcertado,
desconcertado, aturdido y desconcertado. Bipolar Disord 21: 560–1.
Stahl SM, Morrissette DA, Faedda G, et al. (2017) Pautas para el reconocimiento
y manejo de la depresión mixta.
Espectros del SNC 22: 203–19.
Yatham LN, Liddle PF, Sossi V, et al. (2012) Estudio de tomografía por emisión
de positrones de los efectos del agotamiento del triptófano en los receptores
cerebrales de serotonina2 en sujetos que remitieron recientemente de una
depresión mayor. Arch Gen Psiquiatría 69: 601–9.
Serotonina Dopamina Medicamentos para
Estado animico
Consulte las referencias anteriores para los capítulos 4 y 5
Antagonistas de ketamina/esketamina y NMDA
(Dextrometorfano, Dextrometadona)
Aan het Rot M, Collins KA, Murrough JW, et al. (2010) Seguridad y eficacia de
dosis repetidas de ketamina intravenosa para la depresión resistente al
tratamiento. Psiquiatría biológica 67: 139–45.
Abdallah CG, DeFeyter HM, Averill LA, et al. (2018)
Los efectos de la ketamina en la neurotransmisión de glutamato
prefrontal en sujetos sanos y deprimidos.
Neuropsicofarmacología 43: 2154–60.
Anderson A, Iosifescu DV, Macobsen M, et al. (2019) Eficacia y seguridad de
AXS-05, un antagonista oral del receptor NMDA con actividad multimodal,
en el trastorno depresivo mayor: resultados de un ensayo controlado activo
doble ciego de fase 2.
Resumen, Reunión Anual de la Sociedad Estadounidense de Psicofarmacología
Clínica.
Deyama S, Bang E, Wohleb ES, et al. (2019) Papel de la señalización neuronal de
VEGF en la corteza prefrontal en los rápidos efectos antidepresivos de la
ketamina. Am J Psiquiatría 176: 388-400.
585
Machine Translated by Google
Lecturas sugeridas y referencias seleccionadas
DiazGranados N, Ibrahim LA, Brutsche NE, et al. (2010)
Resolución rápida de la ideación suicida después de una infusión única de
un antagonista de N-metil-D-aspartato en pacientes con trastorno depresivo
resistente al tratamiento. J Clin Psiquiatría
71: 1605–11.
Duman RS, Voleti B (2012) Vías de señalización subyacentes a la
fisiopatología y el tratamiento de la depresión: nuevos mecanismos para
agentes de acción rápida. Tendencias Neurosci 35: 47–56.
Dwyer JM, Duman RS (2013) Activación del objetivo de rapamicina y
sinaptogénesis en mamíferos: papel en las acciones de los antidepresivos
de acción rápida. Psiquiatría biológica 73: 1189–98.
Fu DJ, Ionescu DF, Li X, et al. (2020) Aerosol nasal de esketamina
para la reducción rápida de los síntomas del trastorno depresivo mayor en
pacientes con ideación suicida activa con intención: estudio aleatorizado
doble ciego (ASPIRE K). J Clin Psiquiatría 61: doi.org/10.4088/JCP.19m13191.
Hanania T, Manfredi P, Inturrisi C, et al. (2020) El antagonista de NMDA
dextrometadona mejora de forma aguda el comportamiento depresivo en
el rendimiento de la prueba de natación forzada de ratas.
AA Rev. Salud Pública 34: 119–38.
Hasler G (2020) Hacia formas específicas de combinar ketamina y
psicoterapia en el tratamiento de la depresión. Espectros del SNC
25: 445–7.
Ibrahim L, Diaz Granados N, Franco-Chaves J (2012) Curso de mejora de los
síntomas depresivos a una sola infusión intravenosa de ketamina vs.
riluzol adicional:
resultados de un estudio de 4 semanas, doble ciego, controlado con
placebo. Neuropsicofarmacología 37: 1526–33.
Li N, Lee, Lin RJ, et al. (2010) sinapsis dependiente de mTor
La formación subyace a los rápidos efectos antidepresivos de los
antagonistas de NMDA. Ciencia 329: 959–64.
Monteggia LM, Gideons E, Kavalali EG (2013) El papel de la quinasa
del factor 2 de elongación eucariota en la acción antidepresiva
rápida de la ketamina. Psiquiatría biológica 73: 1199–203.
Mosa-Sava RN, Murdock MH, Parekh PK, et al. (2019)
Rescate sostenido de la disfunción del circuito prefrontal mediante
la formación de la columna vertebral inducida por antidepresivos. Ciencia
364: doi: 10.1126/Science.aat80732019.
Murrough JW, Pérez AM, Pillemer S, et al. (2013) Efectos antidepresivos
rápidos y a largo plazo de infusiones repetidas de ketamina en la
depresión mayor resistente al tratamiento. Psiquiatría biológica 74: 250–
6.
O'Gorman C, Iosifescu DV, Jones A, et al. (2018) Clínica
desarrollo de AXS-05 para la depresión resistente al tratamiento y la
agitación asociada con la enfermedad de Alzheimer. Resumen, Reunión
Anual de la Sociedad Estadounidense de Psicofarmacología Clínica.
O'Gorman C, Jones A, Iosifescu DV, et al. (2020) Eficacia
y seguridad de AXS-05, un antagonista oral del receptor NMDA
586
con actividad multimodal en el trastorno depresivo mayor: resultados
del ensayo doble ciego controlado con placebo de fase 3 GEMINI.
Resumen, Reunión Anual de la Sociedad Estadounidense de
Psicofarmacología Clínica.
Phillips JL, Norris S, Talbot J, et al. (2019) Infusiones de ketamina únicas,
repetidas y de mantenimiento para pacientes resistentes al tratamiento.
depresión: un ensayo controlado aleatorio. Am J Psiquiatría
176: 401–9.
Price RB, Nock MK, Charney DS, Mathew SJ (2009) Efectos
de ketamina intravenosa en medidas explícitas e implícitas de tendencias
suicidas en la depresión resistente al tratamiento. Psiquiatría biológica 66:
522–6.
Salvadore G, Cornwell BR, Sambataro F, et al.
(2010) La desincronización del cíngulo anterior y la conectividad
funcional con la amígdala durante una tarea de memoria de trabajo
predicen una respuesta antidepresiva rápida a la ketamina.
Neuropsicofarmacología 35: 1415–22.
Stahl SM (2013) Mecanismo de acción de la ketamina. Espectros del
SNC 18: 171–4.
Stahl SM (2013) Mecanismo de acción del dextrometorfano/
quinidina: comparación con ketamina. Espectros del SNC 18: 225–7.
Stahl SM (2016) Dextrometorfano-quinidina sensible
Afecto pseudobulbar (PBA): ¿modelo psicofarmacológico para trastornos
de amplio alcance de la expresión emocional? Espectros del SNC 21: 419–
23.
Stahl SM (2019) Mecanismo de acción del dextrometorfano/
bupropión: un nuevo antagonista de NMDA con actividad multimodal.
Espectros del SNC 24: 461–6.
Wajs E, Aluisio L, Holder R, et al. (2020) Aerosol nasal de esketamina más
antidepresivo oral en pacientes con depresión resistente al tratamiento:
evaluación de la seguridad a largo plazo en un estudio abierto de fase 3
(SUSTAIN2). J Clin Psiquiatría 81: 19m12891.
Williams NR, Heifets B, Blasey C, et al. (2018) Atenuación de los efectos
antidepresivos de la ketamina por el antagonismo del receptor opioide.
Am J Psiquiatría 175: 1205–15
Zarate Jr. CA, Brutsche NE, Ibrahim L (2012) Replicación de la eficacia
antidepresiva de la ketamina en la depresión bipolar: un ensayo
complementario controlado aleatorio. Psiquiatría biológica 71: 939–46.
Tratamientos de trastornos del estado de ánimo: actualizaciones y
Otras drogas más nuevas
Álvarez E, Pérez V, Dragheim M, Loft H, Artigas F (2012)
Un estudio de referencia activo, doble ciego, aleatorizado, controlado
con placebo de Lu AA21004 en pacientes con trastorno depresivo
mayor. Int J Neuropsychopharmacol 15: 589–600.
Machine Translated by Google
Investigadores y colaboradores de BALANCE, et al. (2010)
Terapia combinada de litio más valproato versus monoterapia
para la prevención de recaídas en el trastorno bipolar I (BALANCE): un
ensayo aleatorizado de etiqueta abierta. Lanceta 375: 385–95.
Baldessarini RJ, Tondo L, Vazquez GH (2019) Tratamiento farmacológico del
trastorno bipolar del adulto. Mol Psiquiatría 24:
198–217.
Bang-Andersen B, Ruhland T, Jorgensen M, et al. (2011)
Descubrimiento de 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil] piperazina
(LuAA21004): un nuevo compuesto multimodal para el tratamiento del
trastorno depresivo mayor. J Med Chem
54: 3206–21.
Carhart-Harris RL, Bolstridge M, Day CMG, et al.
(2018) Psilocibina con apoyo psicológico para la depresión
resistente al tratamiento: seis meses de seguimiento.
Psicofarmacología 235: 399–408.
Carhart-Harris RL, Bolstridge M, Rucker J, et al. (2016)
Psilocibina con apoyo psicológico para la depresión resistente al
tratamiento: un estudio de viabilidad de etiqueta abierta. Lancet Psiquiatría
3: 619–27.
Carhart-Harris RL, Goodwin GM (2017) El potencial terapéutico de las
drogas psicodélicas: pasado, presente y futuro, Neuropsicofarmacología
42: 2105–13.
Carhart-Harris RL, Leech R, Williams TM, et al. (2012)
Implicaciones para la psicoterapia asistida por psicodélicos: un
estudio de imágenes de resonancia magnética funcional con
psilocibina. Br J Psiquiatría: doi:10.1192/bjp.
pb.111.103309.
Chiu CT, Chuan DM (2010) Acciones moleculares y potencial terapéutico del
litio en estudios preclínicos y clínicos de trastornos del SNC. Pharmacol
Ther 128: 281–304.
Cipriani A, Pretty H, Hawton K, Geddes JR (2005) Litio en la prevención del
comportamiento suicida y la mortalidad por todas las causas en pacientes
con trastornos del estado de ánimo: una revisión sistemática de ensayos
aleatorios. Am J Psiquiatría 162: 1805–19.
Frye MA, Grunze H, Suppes T, et al. (2007) Una evaluación
controlada con placebo de modafinilo adyuvante en el tratamiento
de la depresión bipolar. Am J Psiquiatría 164: 1242–9.
Grady M, Stahl SM (2012) Guía práctica para prescribir IMAO: Desmentir
mitos y eliminar barreras. Espectros del SNC 17: 2–10.
Mork A, Pehrson A, Brennum LT, et al. (2012)
Efectos farmacológicos de Lu AA21004: un nuevo compuesto
multimodal para el tratamiento del trastorno depresivo mayor. J
Pharmacol Exp Ther 340: 666–75.
Pasquali L, Busceti CL, Fulceri F, Paparelli A, Fornai F (2010)
Vías intracelulares subyacentes a los efectos del litio.
Comportamiento Pharmacol 21: 473–92.
Lecturas sugeridas y referencias seleccionadas
Perlis RH, Ostacher MJ, Goldberg JF, et al. (2010) Transición a la manía
durante el tratamiento de la depresión bipolar.
Neuropsicofarmacología 35: 2545–52.
Pompili M, Vazquez GH, Forte A, Morrissette DA, Stahl SM (2020)
Tratamiento farmacológico de estados mixtos. Psychiatr Clin N Am
43: 157–86. doi:10.1016/j.
psc.2019.10.015
Schwartz TL, Siddiqui US, Stahl SM (2011) Vilazodona: una
breve revisión farmacológica y clínica de la novela SPARI (agonista parcial
de serotonina e inhibidor de la recaptación). Ther Adv Psychopharmacol 1:
81–7.
Settimo L, Taylor D (2018) Evaluación del mecanismo de acción
dependiente de la dosis de trazodona mediante la estimación de
ocupaciones para diferentes objetivos de neurotransmisores cerebrales. J
Psychopharmacol 32: 960104.
Stahl SM (2009) Mecanismo de acción de la trazodona: un fármaco
multifuncional. Espectros del SNC 14: 536–46.
Stahl SM (2012) La psicoterapia como una "droga" epigenética: la
terapia psiquiátrica se dirige a los síntomas relacionados con el
mal funcionamiento de los circuitos cerebrales con psicoterapia y con
drogas. J Clin Pharm Ther 37: 249–53.
Stahl SM (2014) Mecanismo de acción del SPARI
vilazodona: (inhibidor de la recaptación de agonista parcial de serotonina).
Espectros del SNC 19: 105–9.
Stahl SM (2014) Mecanismo de acción de la agomelatina: un nuevo
antidepresivo que explota la sinergia entre las propiedades
monoaminérgicas y melatonérgicas. Espectros del SNC 19: 207–
12.
Stahl SM (2015) Los modos y nodos explican el mecanismo de acción de
la vortioxetina, un agente multimodal (MMA): mejora la liberación de
serotonina al combinar la inhibición del transportador de serotonina
(5HT) con acciones en los receptores 5HT (receptores 5HT1A, 5HT1B,
5HT1D, 5HT7 ). Espectros del SNC
20: 93–7.
Stahl SM (2015) Los modos y nodos explican el mecanismo de acción de la
vortioxetina, agente multimodal (MMA): las acciones en los receptores de
serotonina pueden mejorar la liberación aguas abajo de cuatro
neurotransmisores procognitivos. Espectros del SNC 20:
515–19.
Stahl SM, Fava M, Trivedi M (2010) Agomelatina en el tratamiento del
trastorno depresivo mayor: un ensayo de 8 semanas, multicéntrico,
aleatorizado y controlado con placebo. J Clin Psiquiatría 71: 616–26.
Undurraga J, Baldessarini RJ, Valenti M, et al. (2012) Depresión bipolar:
correlatos clínicos de recibir antidepresivos.
J Affect Disord 139: 89–93.
Zajecka J, Schatzberg A, Stahl SM, et al. (2010) Eficacia y seguridad de la
agomelatina en el tratamiento del trastorno depresivo mayor: un ensayo
multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. J Clin
Psychopharmacol 30: 135–44.
587
Machine Translated by Google
Lecturas sugeridas y referencias seleccionadas
Capítulo 8 (Ansiedad y Trauma)
Trastornos de Ansiedad: Psicofarmacología y Psicoterapia
Batelaan NM, Van Balkom AJLM, Stein DJ (2010) Evidencia
farmacoterapia basada en el trastorno de pánico: una actualización. Int J
Neuropsychopharmacol 15: 403–15.
De Oliveira IR, Schwartz T, Stahl SM (eds.) (2014) Integrando Psicoterapia y
Psicofarmacología. Nueva York, NY: Routledge Press.
Etkin A, Prater KE, Hoeft F, et al. (2010) Fallo en la activación del cíngulo
anterior y la conectividad con la amígdala durante la regulación implícita
del procesamiento emocional en el trastorno de ansiedad generalizada.
Am J Psiquiatría 167: 545–54.
Monk S, Nelson EE, McClure EB, et al. (2006) Activación de la corteza
prefrontal ventrolateral y sesgo atencional en respuesta a rostros
enojados en adolescentes con trastorno de ansiedad generalizada. Am
J Psiquiatría 163: 1091–7.
Otto MW, Basden SL, Leiro TM, McHugh K, Hofmann
SG (2007) Perspectivas clínicas sobre la combinación de D-cicloserina
y terapia cognitiva conductual para el tratamiento de los trastornos de
ansiedad. Espectros del SNC 12: 59–61.
Otto MW, Tolin DF, Simon NM, et al. (2010) Eficacia de D
cicloserina para mejorar la respuesta a la terapia cognitivo-conductual
para el trastorno de pánico. Psiquiatría biológica 67: 365–70.
Stahl SM (2010) Stahl's Illustrated: Ansiedad y PTSD.
Cambridge: Prensa de la Universidad de Cambridge.
Stahl SM (2012) La psicoterapia como una "droga" epigenética: la
terapia psiquiátrica se dirige a los síntomas relacionados con el mal
funcionamiento de los circuitos cerebrales con psicoterapia y con drogas.
J Clin Pharm Ther 37: 249–53.
Stahl SM, Moore BA (eds.) (2013) Trastornos de ansiedad: una guía para
integrar la psicofarmacología y la psicoterapia.
Nueva York, NY: Routledge Press.
Estrés/adversidad en la vida temprana
Chen Y, Baram TZ (2016) Hacia la comprensión de cómo el estrés de la vida
temprana reprograma las redes cerebrales cognitivas y emocionales.
Neuropsychopharm Rev 41: 187–296.
Hanson JL, Nacewicz BM, Suggerer MJ, et al. (2015)
Problemas de comportamiento después del estrés de la vida temprana:
contribuciones del hipocampo y la amígdala. Psiquiatría biológica 77:
314–23.
Kundakavic M, Champagne FA (2015) Vida temprana
experiencia, la epigenética y el cerebro en desarrollo.
Neuropsicofarmaco Rev 40: 141–53.
Marusak HA, Martin K, Etkin A, et al. (2015) La exposición al trauma infantil
interrumpe la regulación automática del procesamiento emocional.
Neuropsicofarmacología 40: 1250–8.
588
McEwen BS, Nasca C, Gray JD (2016) Efectos del estrés en
estructura neuronal: hipocampo, amígdala y corteza prefrontal.
Neuropsychopharm Rev 41: 3–23.
McLaughlin KA, Sheridan MA, Gold AL, et al. (2016)
Exposición al maltrato, estructura cerebral y
condicionamiento del miedo en niños y adolescentes.
Neuropsicofarmacología 41: 1956–65.
Teicher MH, Anderson CM, Ohashi K, et al. (2014) Maltrato infantil: centralidad
alterada de la red del precúneo cingulado, polo temporal e ínsula. Psiquiatría
biológica 76: 297–305.
Tyrka AR, Burgers DE, Philip NS (2013) Los correlatos neurobiológicos de la
adversidad infantil y las implicaciones para el tratamiento. Acta Psychiatr
Scand 138: 434–47.
Zhang JY, Liu TH, He Y, et al. (2019) El estrés crónico remodela las sinapsis
de una manera específica del circuito de la amígdala. Psiquiatría biológica
85: 189–201.
Condicionamiento del miedo/Extinción del miedo/
Reconsolidación/Circuito
Anderson KC, Insel TR (2006) La promesa de la extinción de la
investigación para la prevención y el tratamiento de los trastornos de
ansiedad. Psiquiatría biológica 60: 319–21.
Barad M, Gean PW, Lutz B. (2006) El papel de la amígdala en la extinción
del miedo condicionado. Psiquiatría biológica 60: 322–8.
Bonin RP, De Koninck Y (2015) Reconsolidación y la
regulación de la plasticidad: ir más allá de la memoria. Tendencias
Neurosci 38: 336–44.
Dejean C, Courtin J, Rozeaske RR, et al. (2015) Neural
Circuitos para la expresión y recuperación del miedo: avances recientes y
posibles estrategias terapéuticas. Psiquiatría biológica 78: 298–306.
Feduccia AA, Mithoefer MC (2018) asistida por MDMA
psicoterapia para el PTSD: son mecanismos subyacentes de
reconsolidación de la memoria y extinción del miedo. Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 84: 221–8.
Fox AS, Oler JA, Tromp DPM, et al. (2015) Extendiendo la
amígdala en las teorías del procesamiento de amenazas. Tendencias Neurociencia
38: 319–29.
Giustino RF, Seemann JR, Acca GM, et al. (2017) Beta
el bloqueo de adrenoceptores en la amígdala basolateral, pero no en la
corteza prefrontal medial, rescata el déficit de extinción inmediata.
Neuropsicofarmaco 42: 2537–44.
Graham BM, Milad MR (2011) El estudio de la extinción del miedo:
implicaciones para el trastorno de ansiedad. Am J Psiquiatría 168:
1255–65.
Hartley CA, Phelps EA (2010) Cambiando el miedo: el
neurocircuito de la regulación emocional.
Neuropsicofarmaco Rev 35: 136–46.
Machine Translated by Google
Lecturas sugeridas y referencias seleccionadas

Haubrich J, Crestani AP, Cassini LF, et al. (2015)
La reconsolidación permite que la memoria del miedo se actualice a un
nivel menos aversivo mediante la incorporación de información apetitiva.
Neuropsicofarmacología 40: 315–26.
Hermans D, Craske MG, Mineka S, Lovibond PF (2006)
Ressler KJ (2020) Traduciendo a través de circuitos y genética
hacia el progreso en los trastornos relacionados con el miedo y la ansiedad.
Am J Psiquiatría 177: 214–22.
Sandkuher J, Lee J (2013) Cómo borrar las huellas de dolor y miedo en la memoria.
Tendencias Neurosci 36: 343–52.

La extinción en el condicionamiento del miedo humano. Psiquiatría biológica

Schwabe L, Nader K, Pruessner JC (2011) Reconsolidación de la memoria
60: 361–8.
humana: mecanismos cerebrales y relevancia clínica.
Holbrook TL, Galarneau ME, Dye JL, et al. (2010) Uso de morfina después de Psiquiatría biológica 76: 274–80.
lesiones de combate en Irak y trastorno de estrés postraumático. New Engl
Schwabe L, Nader K, Wold OT (2012) Firma neuronal de
J Med 362: 110–17.
deficiencias de reconsolidación por propranolol en humanos.
Keding TJ, Herringa RJ (2015) Estructura anormal del circuito del miedo en el Psiquiatría biológica 71: 380–6.
trastorno de estrés postraumático pediátrico.
Shin LM, Liberzon I (2010) El neurocircuito de los trastornos de miedo, estrés y
Neuropsicofarmacología 40: 537–45.
ansiedad. Neuropsicofarmaco Rev 35:
Krabbe S, Grundemann J, Luthi A (2018) Los circuitos inhibidores de la amígdala 169–91.

regulan el condicionamiento del miedo asociativo. Psiquiatría biológica 83: 800–

Soeter M, Kindt M (2012) La estimulación del sistema noradrenérgico durante
9.
la formación de la memoria perjudica el aprendizaje de extinción pero no la
Kroes MCW, Tona KD, den Ouden HEM y otros (2016) interrupción de la reconsolidación.
Cómo la administración del bloqueador beta propranolol antes de la Neuropsicofarmacología 37: 1204–15.
extinción puede prevenir el regreso del miedo.
Stern CAJ, Gazarini L, Takahashi RN, et al. (2012)
Neuropsicofarmacología 41: 1569–78.
Sobre la interrupción de la memoria del miedo por el bloqueo de
Kwapis JL, Wood MA (2014) Mecanismos epigenéticos en el condicionamiento reconsolidación: evidencia del tratamiento con cannabidiol.

del miedo: implicaciones para el tratamiento del trastorno de estrés Neuropsicofarmacología 37: 2132–42.
postraumático. Tendencias Neurosci 37: 706–19.
Tamminga CA (2006) La anatomía de la extinción del miedo. Am J Psiquiatría
Lin HC, Mao SC, Su CL, et al. (2010) Alteraciones de la transmisión excitatoria en 163: 961.
la amígdala lateral durante la expresión y extinción de la memoria del miedo. Int
Tronson NC, Corcoran KA, Jovasevic V, et al. (2011) Condicionamiento y
J Neuropsychopharmacol 13: 335–45.
extinción del miedo: estados emocionales codificados por distintas vías de
señalización. Tendencias Neurosci 35: 145–55.
Linnman C, Zeidan MA, Furtak SC, et al. (2012) La amígdala en reposo y el
metabolismo prefrontal medial predicen la activación funcional del
circuito de extinción del miedo. Am J Psiquiatría 169: 415–23.
TEPT
Aupperle RL, Allard CB, Grimes EM, et al. (2012) Activación de la corteza prefrontal
Mahan AL, Ressler KJ (2012) Miedo acondicionado, plasticidad sináptica y
dorsolateral durante la anticipación emocional y el rendimiento neuropsicológico
la amígdala: implicaciones para el trastorno de estrés postraumático.
Tendencias Neurosci 35: 24–35. en el trastorno de estrés postraumático. Arch Gen Psychiatry 69: 360–71.

Mithoefer MC, Wagner MT, Mithoefer AT, et al. (2011) La

Bonne O, Vythilingam M, Inagaki M, et al. (2008) Volumen hipocampal posterior
seguridad y eficacia de {+/-} psicoterapia asistida por
reducido en el trastorno de estrés postraumático. J Clin Psiquiatría 69:
3,4-metilendioximetanfetamina en sujetos con trastorno de
1087–91.
estrés postraumático crónico resistente al tratamiento: el primer estudio piloto
controlado aleatorio. J Psychopharmacol 25: 439–52. De Kleine RA, Hendriks GJ, Kusters WJC, Broekman TG,

van Minnen A (2012) Un ensayo aleatorio controlado con placebo de D-

cicloserina para mejorar la terapia de exposición para el trastorno de estrés
Myers KM, Carlezon WA Jr. (2012) Efectos de la D-cicloserina en la extinción de
postraumático. Psiquiatría biológica 71: 962–8.
respuestas condicionadas a señales relacionadas con las drogas.
Psiquiatría biológica 71: 947–55.
Feduccia AA, Mithoefer MC (2018) asistida por MDMA
Onur OA, Schlaepfer TE, Kukolja J, et al. (2010) El coagonista del receptor de N-
psicoterapia para el PTSD: son mecanismos subyacentes de
metil D-aspartato D-cicloserina facilita el aprendizaje declarativo y la actividad
reconsolidación de la memoria y extinción del miedo. programa
del hipocampo en humanos.
Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 84: 221–8.
Psiquiatría biológica 67: 1205–11.

Ipser JC, Stein DJ (2012) Farmacoterapia basada en la evidencia del trastorno

Otis JM, Werner CR, Muelier D (2015) Regulación noradrenérgica del
de estrés postraumático (TEPT). Int J Neuropsychopharmacol 15: 825–40.
miedo y reconsolidación de la memoria asociada a las drogas.
Neuropsicofarmacología 40: 793–803.

589
Machine Translated by Google
Lecturas sugeridas y referencias seleccionadas
Jovanovic T, Ressler KJ (2010) Cómo el neurocircuito y
la genética de la inhibición del miedo puede informar nuestra comprensión
del TEPT. Am J Psiquiatría 167: 648–62.
Mercer KB, Orcutt HK, Quinn JF, et al. (2012) Aguda y
Síntomas de estrés postraumático en un estudio prospectivo del entorno
del gen X de un tiroteo en un campus universitario. Arch Gen Psychiatry
69: 89–97.
Mithoefer MC, Wagner MT, Mithoefer AT, et al. (2011) La
seguridad y eficacia de {+/-} psicoterapia asistida por
3,4-metilendioximetanfetamina en sujetos con trastorno de
estrés postraumático crónico resistente al tratamiento: el primer estudio piloto
controlado aleatorio. J Psychopharmacol 25: 439–52.
Orr SP, Milad MR, Metzger LJ (2006) Efectos del bloqueo beta, diagnóstico de
TEPT y amenaza explícita sobre la extinción y retención de una respuesta
condicionada aversiva. Biol Psychol 732: 262–71.
Perusini JN, Meyer EM, Long VA, et al. (2016) Inducción y expresión de la
sensibilización al miedo provocada por el estrés traumático agudo.
Neuropsychopharm Rev 41: 45–57.
Raskind MA, Peskind ER, Hoff DJ (2007) Un paralelo
Estudio grupal controlado con placebo de prazosin para pesadillas
traumáticas y trastornos del sueño en veteranos de combate con trastorno
de estrés postraumático. Psiquiatría biológica 61: 928–34.
Rauch SL, Shin LM, Phelps EA. (2006) Modelos de neurocircuitos de trastorno
de estrés postraumático y extinción: investigación de neuroimagen humana:
pasado, presente y futuro. Psiquiatría biológica 60: 376–82.
Reist C, Streja E, Tang CC, et al. (2020) Prazocin para el tratamiento del trastorno
de estrés postraumático: una revisión sistemática y un análisis met. Espectros
del SNC: doi.org/10.1017/
S1092852920001121.
Sandweiss DA, Slymen DJ, Leardmann CA, et al. (2011)
Estado psiquiátrico previo a la lesión, gravedad de la lesión y
trastorno de estrés postraumático posterior al despliegue. Arch Gen
Psiquiatría 68: 496–504.
Sauve W, Stahl SM (2019) Psicofarmacológica y
Tratamiento de neuromodulación del TEPT. En Treating PTSD in Military
Personnel, 2.ª edición, Moore BA y Penk WE (eds.), Guilford Press: 155–72.
Shin LM, Bush G, Milad MR, et al. (2011) activación exagerada de la
corteza cingulada anterior dorsal durante la interferencia cognitiva:
un estudio de gemelos monocigóticos del trastorno de estrés
postraumático. Am J Psiquiatría 168: 979–85.
Stein MB, McAllister TW (2009) Explorando la convergencia del trastorno de
estrés postraumático y la lesión cerebral traumática leve. Am J Psiquiatría
166: 768–76.
Vaiva G, Ducrocq F, Jezequel K, et al. (2003) Inmediato
el tratamiento con propranolol disminuye el trastorno de estrés postraumático
dos meses después del trauma. Biol Psiquiatría 54:
947–9.
590
van Zuiden M, Geuze E, Willemen HLD y otros (2011) Antes
número alto existente de receptores de glucocorticoides que predice el
desarrollo de síntomas de estrés postraumático después del despliegue
militar. Am J Psiquiatría 168: 89–96.
Capítulo 9 (Dolor)
Apkarian AV, Sosa Y, Sonty S, et al. (2004) El dolor de espalda crónico se
asocia con una disminución de la densidad de la materia gris prefrontal y
talámica. J Neurosci 24: 10410–15.
Bar KJ, Wagner G, Koschke M, et al. (2007) Aumento
activación prefrontal durante la percepción del dolor en la depresión
mayor. Psiquiatría biológica 62: 1281–7.
Benarroch EE (2007) Canales de sodio y dolor. Neurología
68: 233–6.
Brandt MR, Beyer CE, Stahl SM (2012) Antagonistas de TRPV1 y dolor
crónico: más allá de la percepción térmica.
Productos farmacéuticos 5: 114–32.
Davies A, Hendrich J, Van Minh AT, et al. (2007) Biología funcional de las
subunidades alfa 2 beta de los canales de calcio dependientes de voltaje.
Tendencias Pharmacol Sci 28: 220–8.
Descalzi G, Ikegami D, Ushijima T, et al. (2015) Mecanismos epigenéticos
del dolor crónico Trends Neurosci 38: 237–46.
Dooley DJ, Taylor CP, Donevan S, Feltner D (2007) Ca2+
Ligandos del canal alfa 2 beta: nuevos moduladores de la
neurotransmisión. Tendencias Pharmacol Sci 28: 75–82.
Farrar JT (2006) Canales iónicos como dianas terapéuticas en el dolor
neuropático. J Pain 7 (suplemento 1): S38–47.
Gellings-Lowe N, Stahl SM (2012) Antidepresivos en el dolor, la ansiedad y la
depresión. En Comorbilidades del dolor, Giamberardino MA y Jensen TS
(eds.), Washington, DC: IASP Press, 409–23.
Gracely RH, Petzke F, Wolf JM, Clauw DJ (2002) Evidencia de imágenes de
resonancia magnética funcional del procesamiento del dolor aumentado en
la fibromialgia. Artritis Rheum 46: 1222–343.
Khoutorsky A, Price TJ (2018) Control traslacional
mecanismo en el dolor persistente. Tendencias Neuosci 41: 100–14.
Luo C, Kuner T, Kuner R (2014) Plasticidad sináptica en el dolor
patológico. Tendencias Neurosci 37: 343–55.
McLean SA, Williams DA, Stein PK, et al. (2006) La concentración del factor
liberador de corticotropina en el líquido cefalorraquídeo se asocia con dolor
pero no con síntomas de fatiga en pacientes con fibromialgia.
Neuropsicofarmacología 31: 2776–82.
Nickel FT, Seifert F, Lanz S, Maihofner C (2012) Mecanismos del dolor
neuropático. Eur Neuropsychopharmacol 22: 81–91.
Norman E, Potvin S, Gaumond I, et al. (2011) La inhibición del dolor es deficiente
en el dolor crónico generalizado pero normal en el trastorno depresivo
mayor. J Clin Psiquiatría 72: 219–24.
Ogawa K, Tateno A, Arakawa R, et al. (2014) Ocupación del transportador
de serotonina por tramadol: un positrón
Machine Translated by Google
estudio de tomografía por emisión con 11C-DSDB. Int J
Neuropsychopharmacol 17: 845–50.
Stahl SM (2009) Fibromialgia: vías y neurotransmisores.
Hum Psicofármaco 24: S11–17.
Stahl SM, Eisenach JC, Taylor CP, et al. (2013) Las diversas acciones
terapéuticas de la pregabalina: es un mecanismo único responsable de
varias actividades farmacológicas. Tendencias Pharmacol Sci 34: 332–
9.
Wall PD, Melzack R (eds.) (1999) Textbook of Pain, 4ª edición.
Londres: Harcourt Publishers Limited.
Williams DA, Gracely RH (2006) Magnético funcional
hallazgos de resonancia magnética en la fibromialgia. Arthritis Res Ther
8: 224–32.
Capítulo 10 (Trastornos del sueño/
vigilia y su tratamiento, incluidos
histamina y orexina)
Histamina
Broderick M, Masri T (2011) Receptor de histamina H3 ( H3R)
antagonistas y agonistas inversos en el tratamiento de los trastornos del
sueño. Curr Pharm Design 17: 1426–9.
Kotanska M, Kuker KJ, Szcaepanska K, et al. (2018) El
El agonista inverso del receptor de histamina H3 , pitolisant, reduce el
peso corporal en ratones obesos. Arco Pharmacol 391: 875–81.
Nomura H, Mizuta H, Norimoto H, et al. (2019) Centro
la histamina aumenta la actividad de la corteza perirrinal y restaura los
recuerdos de objetos olvidados. Psiquiatría biológica 86: 230–9.
Romig A, Vitran G, Giudice TL, et al. (2018) Perfil de pitolisant en el
manejo de la narcolepsia: diseño, desarrollo y lugar en la terapia.
Droga Des Devel Ther 12: 2665–75.
Schwartz JC (2011) El receptor de histamina H3 : desde el descubrimiento hasta
los ensayos clínicos con pitolisant. Br J Pharmacol 163: 713–21.
Szakacs Z, Dauvilliers Y, Mikhaulov V, et al. (2017) Seguridad y eficacia
de pitolisant en cataplexia en pacientes con narcolepsia: un ensayo
aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Lancet Neurol 16: 200–7.
orexina
Bennett T, Bray D, Neville MW (2014) Suvorexant, un antagonista dual
del receptor de orexina para el tratamiento del insomnio. PT 39: 264–
6.
Bettica P, Squassante L, Groeger JA, et al. (2012) Diferencial
efectos de un antagonista dual del receptor de orexina (SB-649868) y
zolpidem en la iniciación y consolidación del sueño, SWS, sueño REM y
espectros de potencia EEG en un modelo de insomnio situacional.
Neuropsicofarmacología 37: 1224–33.
Lecturas sugeridas y referencias seleccionadas
Beuckmann CT, Suzuki M, Ueno T, et al. (2017) Caracterización in vitro e in
silico de lemborexant (E2006), un nuevo antagonista dual del receptor de
orexina. J Pharmacol Exp Ther 362: 287–95.
Beuckmann CT, Ueno T, Nakagawa M, et al. (2019) Caracterización preclínica
in vivo de lemborexant (E2006), un nuevo antagonista dual del receptor de
orexina para la regulación del sueño/vigilia.
Dormir: doi 10.1093/dormir/zsz076.
Bonnavion P, de Lecea L (2010) Hipocretinas en el control del sueño y la
vigilia. Curr Neurol Neurosci Rep 10: 174–9.
Bourgin P, Zeitzer JM, Mignot E (2008) Evaluación de hipocretina-1 en
LCR en trastornos del sueño y neurológicos. Lancet Neurol 7: 649–62.
Brisbare-Roch C, Dingemanse J, Koberstein R, et al. (2007)
Promoción del sueño al enfocarse en el sistema de orexina en ratas,
perros y humanos. Nat Med 13: 150–5.
Cao M, Guilleminault C (2011) Hipocretina y su emergente
papel como diana para el tratamiento de los trastornos del sueño. Curr
Neurol Neurosci Rep 11: 227–34.
Citrome L (2014) Suvorexant para el insomnio: una revisión sistemática
del perfil de eficacia y seguridad de este hipnótico recientemente
aprobado: ¿cuál es el número necesario para tratar, el número necesario
para dañar y la probabilidad de ser ayudado o dañado? Int J Clin Pract
68: 1429–41.
Coleman PJ, Schreier JD, Cox CD, et al. (2012) Descubrimiento de
[(2R, 5R)-5-{[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]metil}-2-
metilpiperidin-1-il] [5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil]
metanona (MK-6096): un antagonista dual del receptor de orexina con
potentes propiedades que promueven el sueño. Chem Med 7, 415–24.
Dauvilliers Y, Abril B, Mas E, et al. (2009) Normalización de hipocretina-1
en narcolepsia después del tratamiento con inmunoglobulina
intravenosa. Neurología 73: 1333–4.
de Lecea L, Huerta R (2015) Regulación de la hipocretina (orexina) de las
transiciones de sueño a vigilia. Front Pharmacol 5: 1–7.
DiFabio R, Pellacani A, Faedo S (2011) Proceso de descubrimiento y
caracterización farmacológica de un nuevo antagonista dual de los
receptores de orexina 1 y orexina 2 útil para el tratamiento de los
trastornos del sueño. Bioorg Med Chem Lett 21: 5562–7.
Dubey AK, Handu SS, Mediratta PK (2015) Suvorexant:
el primer antagonista del receptor de orexina para tratar el insomnio.
J Pharmacol Pharmacother 6: 118–21.
Equihua AC, De la Herran-Arita AK, Drucker-Colin R (2013)
Antagonistas de los receptores de orexina como agentes
terapéuticos para el insomnio. Front Pharmacol 4: 1–10.
Gentile TA, Simmons SJ, Watson MN, et al. (2018) Efectos de suvorexant,
un antagonista dual del receptor de hipocretina de orexina en el
comportamiento impulsivo asociado con la cocaína.
Neuropsicofarmacología 43: 1001–9.
591
Machine Translated by Google
Lecturas sugeridas y referencias seleccionadas
Gotter AL, Winrow CJ, Brunner J, et al. (2013) La duración de la eficacia
promotora del sueño por parte de los antagonistas duales de los
receptores de orexina depende del umbral de ocupación del receptor.
BMC Neurosci 14: 90.
Griebel G, Decobert M, Jacquet A, et al. (2012) Despertar propiedades de
H3 altamente selectivo recientemente descubierto
antagonistas de los receptores en ratas. Behav Brain Res 232:
416–20.
Herring WJ, Connor KM, Ivgy-May N, et al. (2016) Suvorexant en pacientes con
insomnio: resultados de dos ensayos clínicos controlados aleatorios de 3
meses. Psiquiatría biológica 79: 136–48.
Hoever P, Dorffner G, Benes H, et al. (2012) Antagonismo del receptor de
orexina, un nuevo paradigma que permite dormir: un ensayo clínico de
prueba de concepto. Clin Pharmacol Ther 91: 975–85.
Hoyer D, Jacobson LH (2013) Orexina en el sueño, adicción y más: ¿está a
mano el fármaco perfecto para el insomnio? neuropéptidos
47: 477–88.
Jones BE, Hassani OK (2013) El papel de Hcrt/Orx y
Neuronas MCH en la regulación del estado de sueño-vigilia. Sueño 36:
1769-1772.
Krystal AD, Benca RM, Kilduff TS (2013) Comprensión del ciclo sueño-vigilia:
sueño, insomnio y el sistema de orexina. J Clin Psychiatry 74 (Suplemento
1): 3–20.
Mahler SV, Moorman DE, Smith RJ, et al. (2014) Activación motivacional: una
hipótesis unificadora de la función de orexina/hipocretina. Nat Neurosci
17: 1298–303.
Michelson D, Snyder E, Paradis E, et al. (2014) Seguridad y
eficacia de suvorexant durante el tratamiento de 1 año del insomnio con la
posterior interrupción abrupta del tratamiento: un ensayo aleatorizado,
doble ciego, controlado con placebo de fase 3.
Lancet Neurol 13: 461–71.
Nixon JP, Mavanji V, Butterick TA, et al. (2015) Sueño
trastornos, la obesidad y el envejecimiento: el papel de la orexina. Envejecimiento
Res Rev 20: 63–73.
Rosenberg R, Murphy P, Zammit G, et al. (2019) Comparación de lemborexant
con placebo y tartrato de zolpidem de liberación prolongada para el
tratamiento de adultos mayores con trastorno de insomnio: un ensayo
clínico aleatorizado de fase 3.
Red JAMA abierta 2: e1918254
Ruoff C, Cao M, Guilleminault C (2011) Hipocretina
antagonistas en el tratamiento del insomnio y más allá. Curr Pharm
Design 17: 1476–82.
Sakurai T, Mieda M (2011) Conectómica de la orexina
neuronas productoras: interfaz de sistemas de emoción,
homeostasis energética y excitación. Tendencias Pharmacol Sci 32:
451–62.
Scammel TE, Winrow CJ (2011) Receptores de orexina:
farmacología y oportunidades terapéuticas. Annu Rev Pharmacol
Toxicol 51: 243–66.
592
Stahl SM (2016) Mecanismo de acción de suvorexant. Espectros del
SNC 21: 215–18.
Steiner MA, Lecourt H, Strasser DS, Brisbare-Roch C, Jenck F (2011)
Efectos diferenciales del antagonista dual del receptor de orexina
almorexant y el modulador del receptor GABAA-ÿ1 zolpidem, solo o
combinado con etanol, sobre el rendimiento motor en la rata.
Neuropsicofarmacología
36: 848–56.
Vermeeren A, Jongen S, Murphy P, et al. (2019) Rendimiento de
conducción en carretera la mañana después de la administración
de lemborexant a la hora de acostarse en adultos sanos y voluntarios de
edad avanzada. Sueño: doi: 10.1093.sleep/zsy260.
Willie JT, Chemelli RM, Sinton CM, et al. (2003) Distinto
Síndromes de narcolepsia en ratones receptores de orexina 2 y nulos de
orexina: disección genética molecular de los procesos reguladores del
sueño no REM y REM. Neurona 38: 715–30.
Winrow CJ, Gotter AL, Cox CD, et al. (2012) Caracterización farmacológica
de MK-6096: un antagonista dual del receptor de orexina para el insomnio.
Neurofarmacología 62: 978–87.
Yeoh JW, Campbell EJ, James MH, et al. (2014) Orexina
antagonistas para la enfermedad neuropsiquiátrica: progreso y
peligros potenciales. Front Neurosci 8: 1–12.
Sueño/General/Trastornos/Insomnio/Inquieto
Piernas
Abadie P, Rioux P, Scatton B, et al. (1996) Centro
ocupación del receptor de benzodiazepina por zolpidem en el cerebro
humano según lo evaluado por tomografía por emisión de positrones.
Ciencia 295: 35–44.
Allen RP, Burchell BJ, MacDonald B, et al. (2009) Validación del cuestionario
Cambridge-Hopkins autocompletado (CH-RLSq) para la determinación
del síndrome de piernas inquietas (SPI) en una encuesta de población.
Sleep Med 10: 1079–100.
Bastien CH, Vallieres A, Morin CM (2001) Validación de
el Insomnia Severity Index como una medida de resultado para la
investigación del insomnio. Sleep Med 2: 297–307.
Bonnet MH, Burton GG, Arand DL (2014) Hallazgos fisiológicos y médicos
en el insomnio: implicaciones para el diagnóstico y la atención. Sleep
Med Rev 18: 95–8.
Burke RA, Faulkner MA (2011) Gabapentina enacarbil para el tratamiento del
síndrome de piernas inquietas (SPI). Opinión de experto Pharmacother
12: 2905–14.
Buysse DJ, Reynolds CF III, Monk TH, et al. (1989) El índice de
calidad del sueño de Pittsburgh: un nuevo instrumento para la
práctica y la investigación psiquiátrica. Psiquiatría Res 28: 193–213.
Hood FP, D'Elia L, Strazzullo P, et al. (2010) Sueño
duración y mortalidad por todas las causas: una revisión sistemática y
metanálisis de estudios prospectivos. Sueño 33: 585–92.
Machine Translated by Google
Chahine LM, Chemali ZN (2006) Síndrome de piernas inquietas: una
revisión. Espectros del SNC 11: 511–20.
Dawson GR, Collinson N, Atack JR (2005) Desarrollo de moduladores
GABAA selectivos de subtipo . Espectros del SNC 10: 21–7.
De Lecea L, Winkelman JW (2020) Sueño y enfermedad neuropsiquiátrica.
Neuropsicofarmaco Rev 45: 1–216.
Drover DR (2004) Farmacocinética comparativa y
farmacodinámica de hipnosedantes de acción corta: zaleplon,
zolpidem y zopiclone. Clin Pharmacokinet 43: 227–38.
Durmer JS, Dinges DF (2005) Consecuencias neurocognitivas de la privación del
sueño. Semin Neurol 25: 117–29.
España RA, Scammell TE (2011) Neurobiología del sueño desde una
perspectiva clínica. Sueño 34: 845–58.
Fava M, McCall WV, Krystal A, et al. (2006) Eszopiclona
coadministrado con fluoxetina en pacientes con insomnio coexistente con
trastorno depresivo mayor. Psiquiatría biológica
59: 1052–60.
Freedom T (2011) Trastornos del movimiento relacionados con el sueño. Dis lun
57: 438-47.
Frenette E (2011) Síndrome de piernas inquietas en niños: revisión y
actualización de las opciones farmacológicas. Curr Pharm Design 17: 1436–
42.
García-Borreguero D, Allen R, Kohnen R, et al. (2010) Pérdida de respuesta
durante el tratamiento a largo plazo del síndrome de las piernas
inquietas: directrices aprobadas por el Grupo de Estudio Internacional
del Síndrome de las Piernas Inquietas para su uso en ensayos clínicos.
Sleep Med 11: 956–9.
Green CB, Takahashi JS, Bass J (2008) El medidor del
metabolismo. Celda 134: 728–42.
Harris J, Lack L, Kemo K, et al. (2012) Un aleatorizado
ensayo controlado de reentrenamiento intensivo del sueño (ISR): un
breve tratamiento de acondicionamiento para el insomnio crónico. Sueño
35: 49–60.
Hening W, Walters AS, Allen RP, et al. (2004) Impacto,
diagnóstico y tratamiento del síndrome de las piernas inquietas (SPI) en
una población de atención primaria: el estudio de atención primaria REST
(Epidemiología, síntomas y tratamiento del SPI). Sueño Med
5: 237–46.
Koffel EA, Koffel JB, Gehrman PR (2015) Un metanálisis de
Terapia cognitiva conductual grupal para el insomnio. Sleep Med Rev 19: 6–
16.
Krystal AD, Walsh JK, Laska E, et al. (2003) Eficacia sostenida de eszopiclona
durante 6 meses de tratamiento nocturno: resultados de un estudio
aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en adultos con insomnio
crónico. Sueño 26: 793–9.
Morin CM, Benca R (2012) Insomnio crónico. Lanceta 379:
1129–41.
Lecturas sugeridas y referencias seleccionadas
Nofzinger EA, Buysse DJ, Germain A, et al. (2004) Evidencia de neuroimagen
funcional para la hiperexcitación en el insomnio. Am J Psiquiatría 161: 2126–
9.
Nutt D, Stahl SM (2010) En busca del sueño perfecto: el
continua evolución de los moduladores del receptor GABAA como
hipnóticos. J Psychopharmacol 24: 1601–2.
Orzel-Gryglewska J (2010) Consecuencias de la privación del sueño.
Int J Occup Med Environ Health 23: 95–114.
Palma JA, Urrestarazu E, Iriarte J (2013) La pérdida de sueño como factor
de riesgo de trastornos neurológicos: una revisión. Sleep Med 14: 229–
36.
Parthasarathy S, Vásquez MM, Halonen M, et al. (2015)
El insomnio persistente se asocia con riesgo de mortalidad. Am J Med 128:
268–75.
Pinto Jr LR, Alves RC, Caixeta E, et al. (2010) Nuevo
Pautas para el diagnóstico y tratamiento del insomnio. Arq Neuropsiquiatr
68: 666–75.
Plante DT (2017) Propensión al sueño en psiquiátricos
hipersomnolencia: una revisión sistemática y metanálisis de múltiples
hallazgos de latencia del sueño. Sleep Med Rev 31: 48–57.
Reeve K, Bailes B. (2010) Insomnio en adultos: etiología y
administración. JNP 6: 53–60.
Richey SM, Krystal AD (2011) Avances farmacológicos en
el tratamiento del insomnio. Curr Pharm Design 17: 1471–5.
Roth T, Roehrs T (2000) Organización y regulación del sueño.
Neurología 54 (suplemento 1): S2–7.
Sahar S, Sassone-Corsi P (2009) Metabolismo y cáncer: la conexión del reloj
circadiano. Naturaleza 9: 886–96.
Schutte-Rodin S, Broch L, Buysse D y otros (2008) Clínica
guía para la evaluación y manejo del insomnio crónico en adultos. J Clin
Sleep Med 4: 487–504.
Sehgal A, Mignot E (2011) Genética del sueño y del sueño
trastornos Celda 146: 194–207.
Tafti M (2009) Aspectos genéticos del sueño normal y perturbado.
Sleep Med 10: S17–21.
Thorpe AJ, Clair A, Hochman S, et al. (2011) Posibles sitios de acción
terapéutica en el síndrome de piernas inquietas: enfoque en la dopamina
y los ligandos ÿ2ÿ. Eur Neurol 66: 18–29.
Vgontzas AN, Fernadez-Mendoza J, Bixler EO, et al. (2012)
Insomnio persistente: el papel de la corta duración objetiva del
sueño. Sueño 35: 61–8.
Wu JC, Gillin JC, Buchsbaum MS, et al. (2006) Las disminuciones
metabólicas del lóbulo frontal con la privación del sueño no se revierten
totalmente con el sueño de recuperación. Neuropsicofarmacología 31:
2783–92.
Zeitzer JM, Morales-Villagran A, Maidment NT (2006)
Adenosina extracelular en el cerebro humano durante el sueño y la
privación del sueño: un estudio de microdiálisis in vivo. Dormir
29: 455–61.
593
Machine Translated by Google
Lecturas sugeridas y referencias seleccionadas
Trastornos de la vigilia/Somnolencia/OSA/
Narcolepsia/Circadiana/Trabajo por turnos
Abad VC, Guilleminault C (2011) Tratamiento farmacológico de la apnea
obstructiva del sueño. Curr Pharm Design 17: 1418–25.
Adenuga O, Attarian H (2014) Tratamiento de los trastornos de
hipersomnolencia. Opciones de tratamiento actual Neurol 16: 302.
Ahmed I, Thorpy M (2010) Características clínicas, diagnóstico y tratamiento de
la narcolepsia. Clin Chest Med 31: 371–81.
Aloia MS, Arnedt JT, Davis JD, Riggs RL, Byrd D (2004)
Secuelas neuropsicológicas de la apnea obstructiva del sueño–
síndrome de hipopnea: una revisión crítica. J Int Neuropsychol Soc 10: 772–
85.
Arallanes-Licea E, Caldelas I, De Ita-Perez D, et al. (2014)
El sistema de tiempo circadiano: una adición reciente en los mecanismos
fisiológicos subyacentes a los procesos patológicos y de envejecimiento.
Enfermedad del envejecimiento 5: 406–18.
Artioli P, Lorenzi C, Priovano A, et al. (2007) ¿Cómo ejercen los genes
su función? Variantes del gen del período 3 y posibles influencias
en los fenotipos de los trastornos del estado de ánimo. Eur
Neuropsychopharmacol 17: 587–94.
Aurora RN, Chowdhuri S, Ramar K, et al. (2012) The
tratamiento de los síndromes de apnea central del sueño en adultos:
parámetros de práctica con una revisión de la literatura basada en
evidencia y metanálisis. Sueño 35: 17–40.
Banerjee S, Wang Y, Solt LA, et al. (2014) La orientación farmacológica del
reloj de los mamíferos regula la arquitectura del sueño y el comportamiento
emocional. Nat Commun 5: 5759.
Barger LK, Ogeil RP, Drake CL, et al. (2012) Validación de un cuestionario para
detectar el trastorno del trabajo por turnos. Sueño 35:
1693–703.
Benedetti F, Serretti A, Colombo C, et al. (2003) Influencia de los polimorfismos
del gen CLOCK en la fluctuación del estado de ánimo circadiano y la
recurrencia de la enfermedad en la depresión bipolar.
Am J Med Genet B, Neuropsychiatr Genet 123 : 23–6.
Black JE, Hull SG, Tiller J, et al. (2010) El largo plazo
tolerabilidad y eficacia de armodafinilo en pacientes con somnolencia
excesiva asociada con apnea obstructiva del sueño tratada, trastorno del
trabajo por turnos o narcolepsia: un estudio de extensión de etiqueta
abierta. J Clin Sleep Med 6: 458–66.
Bogan RK (2010) armodafinilo en el tratamiento de la somnolencia excesiva.
Opinión de experto Pharmacother 11: 993–1002.
Bonacci JM, Venci JV, Gandhi MA (2015) Tasimelteon
(HetliozTM): un nuevo agonista del receptor de melatonina para el
tratamiento del trastorno del sueño y la vigilia no 24 horas. Práctica farmacéutica J
28: 473–8.
Brancaccio M, Enoki R, Mazuki CN, et al. (2014) Network
codificación mediada del tiempo circadiano: el núcleo supraquiasmático (SCN)
de los genes a las neuronas a los circuitos, y viceversa.
J Neurosci 34: 15192–9.
594
Carocci A, Catalano A, Sinicropi MS (2014) Melatonergico
fármacos en desarrollo. Aplicaciones Clin Pharmacol Adv 6: 127–37.
Cauter EV, Plat L, Scharf MB, et al. (1997) Estimulación simultánea del
sueño de ondas lentas y la secreción de la hormona del crecimiento
por gamma-hidroxibutirato en hombres jóvenes normales. J Clin Invest
100: 745–53.
Cermakian N, Lange T, Golombek D, et al. (2013) Diafonía entre los circuitos
del reloj circadiano y el sistema inmunológico. Cronobiol Int 30: 870–88.
Cirelli C (2009) La regulación genética y molecular del sueño: de las moscas de la
fruta a los humanos. Nat Rev Neurosci 10: 549–60.
Colwell CS (2011) Vinculación de la actividad neuronal y los osciladores
moleculares en el SCN. Nat Rev Neurosci 12: 553–69.
Cook H et al. (2003) Un estudio multicéntrico abierto de 12 meses
ensayo de extensión de oxibato de sodio administrado por vía oral para el
tratamiento de la narcolepsia. Sueño 26: 31–5.
Crowley SJ, Lee C, Tseng CY, et al. (2004) El reinicio circadiano completo o
parcial mejora el rendimiento, el estado de alerta y el estado de ánimo durante
el trabajo nocturno. Sueño 27: 1077–87.
Czeisler CA, Walsh JK, Roth T, et al. (2005) Modafinilo para la somnolencia
excesiva asociada con el trastorno del sueño por turnos de trabajo. New
Engl J Med 353: 476–86.
Dallaspezia S, Benedetti F (2011) Terapia cronobiológica para los trastornos del
estado de ánimo. Experto Rev Neurother 11: 961–70.
Darwish M, Bond M, Ezzet F (2012) Armodafinilo en pacientes con somnolencia
excesiva asociada con el trastorno del trabajo por turnos: un modelo
farmacocinético/farmacodinámico para predecir y comparar sus relaciones
concentración-efecto. J Clin Pharmacol 52: 1328–42.
Darwish M, Kirby M, D'Andrea DM, et al. (2010)
Farmacocinética de armodafinilo y modafinilo después de dosis únicas
y múltiples en pacientes con somnolencia excesiva asociada con apnea
obstructiva del sueño tratada: un estudio cruzado, aleatorizado y abierto. Clin
Ther 32: 2074–87.
Dauvilliers Y, Tafti M (2006) Genética molecular y tratamiento de la narcolepsia. Ann
Med 38: 252–62.
De la Herran-Arita AK, Garcia-Garcia F (2014) La narcolepsia como enfermedad
inmunomediada. Trastorno del sueño 2014: 792687.
Dinges DF, Weaver TE (2003) Efectos del modafinilo en
rendimiento de la atención sostenida y calidad de vida en pacientes con AOS
con somnolencia residual en tratamiento con CPAP. Sleep Med 4: 393–402.
Dresler M, Spoormaker VI, Beitinger P, et al. (2014)
Descubrimiento y desarrollo de terapias del sueño impulsado por la
neurociencia. Pharmacol Ther 141: 300–34.
Eckel-Mahan KL, Patel VR, de Mateo S, et al. (2013)
Reprogramación del reloj circadiano por desafío nutricional. Celda 155:
1464–78.
Machine Translated by Google
Ellis CM, Monk C, Simmons A, et al. (1999) Estudios de neuroactivación
de imágenes de resonancia magnética funcional en sujetos normales
y sujetos con síndrome narcoléptico. Acciones del modafinilo. J Sleep
Res 8: 85–93.
Epstein LJ, Kristo D, Strollo PJ, et al. (2009) Guía clínica para la evaluación,
manejo y atención a largo plazo de la apnea obstructiva del sueño en
adultos. J Clin Sleep Med 5: 263–76.
Erman MK, Seiden DJ, Yang R, et al. (2011) Eficacia y tolerabilidad del
armodafinilo: efecto sobre el estado clínico al final del turno y el
funcionamiento general de los pacientes con somnolencia excesiva
asociada con el trastorno del trabajo por turnos.
J Occup Environ Med 53: 1460–5.
Froy O (2010) Metabolismo y ritmos circadianos: implicaciones
para la obesidad. Endocr Rev 31: 1–24.
Golombek DA, Casiraghi LP, Agostino PV, et al. (2013) Los tiempos están
cambiando: efectos de la desincronización circadiana en la fisiología y la
enfermedad. J Physiol París 107: 310–22.
Guo X, Zheng L, Wang J, y otros (2013) Epidemiológica
evidencia del vínculo entre la duración del sueño y la presión arterial
alta: una revisión sistemática y un metanálisis.
Sleep Med 14: 324–32.
Hampp G, Ripperger JA, Houben T, et al. (2008) La regulación de la
monoaminooxidasa A por componentes del reloj circadiano implica una
influencia en el estado de ánimo. Curr Biol 18: 678–83.
Harrison EM, Gorman MR (2012) Cambiando la forma de onda
de los ritmos circadianos: consideraciones para el trabajo por turnos. Front
Neurol 3: 1–7.
Hart CL, Haney M, Vosburg SK, et al. (2006) Modafinil atenúa las interrupciones en
el rendimiento cognitivo durante el trabajo de turno nocturno simulado.
Neuropsicofarmacología 31: 1526–36.
Él B, Peng H, Zhao Y, et al. (2011) Tratamiento con modafinilo
previene el deterioro de la función cerebral inducida por la privación del
sueño REM al aumentar la expresión de MMP-9. Res del cerebro
1426: 38–42.
Hirai N, Nishino S (2011) Avances recientes en el tratamiento de la narcolepsia.
Curr Treat Options Neurol 13: 437–57.
Horne JA, Ostberg O (1976) Un cuestionario de autoevaluación para determinar
el matutino-vespertino en los ritmos circadianos humanos. Int J Chronobiol
4: 97–100.
Johansson C, Willeit M, Smedh C, et al. (2003) Polimorfismos relacionados
con el reloj circadiano en el trastorno afectivo estacional y su relevancia
para la preferencia diurna.
Neuropsicofarmacología 28: 734–9.
Khalsa SB, Jewett ME, Cajochen C, et al. (2003) Una curva de respuesta
de fase a pulsos de luz brillantes individuales en sujetos humanos. J
Physiol 549 (parte 3): 945–52.
Knudsen S, Biering-Sorensen B, Kornum BR, et al. (2012)
El tratamiento temprano con IgIV no tiene efecto sobre el fenotipo
de narcolepsia posterior a H1N1 o la deficiencia de hipocretina. Neurología
79: 102–3.
Lecturas sugeridas y referencias seleccionadas
Krakow B, Ulibarri VA (2013) Prevalencia de la respiración durante el sueño
quejas informadas por pacientes con trastorno de insomnio crónico que buscan
tratamiento al presentarse en un centro médico del sueño: un informe preliminar.
Sleep Breath 17: 317–22.
Kripke DE, Nievergelt CM, Joo E, et al. (2009) Polimorfismos circadianos
asociados con trastornos afectivos. J Ritmos circadianos 27: 2.
Krystal AD, Harsh JR, Yang R et al. (2010) Un estudio doble ciego controlado
con placebo de armodafinilo para la somnolencia excesiva en pacientes
con apnea obstructiva del sueño tratada y depresión comórbida. J Clin
Psiquiatría 71: 32–40.
Lallukka T, Kaikkonen R, Harkanen T, et al. (2014) Sueño y ausencia por
enfermedad: un estudio de seguimiento basado en un registro representativo a
nivel nacional. Sueño 37: 1413–25.
Landrigan CP, Rothschild JM, Cronin JW, et al. (2004) Efecto de la reducción de las
horas de trabajo de los internos en errores médicos graves en unidades de
cuidados intensivos. New Engl J Med 351: 1838–48.
Larson-Prior LJ, Ju Y, Galvin JE (2014) Interacciones córtico-subcorticales en
los trastornos de hipersomnia: mecanismos subyacentes a los aspectos
cognitivos y conductuales del sueño.
ciclo de vigilia. Front Neurol 5: 1–13.
Laudon M, Frydman-Marom A (2014) Efectos terapéuticos de los agonistas
de los receptores de melatonina sobre el sueño y los trastornos
comórbidos. Int J Mol Sci 15: 15924–50.
Liira J, Verbeek JH, Costa G, et al. (2014) Farmacológico
intervenciones para la somnolencia y los trastornos del sueño causados por
el trabajo por turnos. Sistema de base de datos Cochrane Rev 8: CD009776.
Lim DC, Veasey SC (2010) Lesión neural en la apnea del sueño. actual
Neurol Neurosci Rep 10: 47–52.
Liu Y, Wheaton AG, Chapman DP, et al. (2013) Duración del sueño y enfermedades
crónicas entre adultos estadounidenses mayores de 45 años: evidencia del
sistema de vigilancia de factores de riesgo conductuales de 2010. Sueño 36:
1421–7.
Madras BK, Xie Z, Lin Z, et al. (2006) El modafinilo ocupa los transportadores
de dopamina y norepinefrina in vivo y modula los transportadores y la
actividad de las aminas traza in vitro. J Pharmacol Exp Ther 319: 561–9.
Makris AP, Rush CR, Frederich RC, Kelly TH (2004) Agentes promotores de
la vigilia con diferentes mecanismos de acción: comparación de los
efectos del modafinilo y la anfetamina en la ingesta de alimentos y la
actividad cardiovascular. Apetito 42: 185–95.
Mansour HA, Wood J, Logue T, et al. (2006) Asociación de ocho genes
circadianos con trastorno bipolar I, trastorno esquizoafectivo y
esquizofrenia. Genes Brain Behav 5: 150–7.
Martin JL, Hakim AD (2011) Actigrafía de muñeca. Cofre 139:
1514–27.
Masri S, Kinouchi K, Sassone-Corsi P (2015) Relojes circadianos, epigenética y
cáncer. Curr Opin Oncol 27: 50–6.
595
Machine Translated by Google
Lecturas sugeridas y referencias seleccionadas
Mignot EJM (2012) Una guía práctica para la terapia de
Síndromes de narcolepsia e hipersomnia. neuroterapéuticos
9: 739–52.
Miletic V, Relja M (2011) Síndrome de piernas inquietas. Coll Antrópol
35: 1339-1347.
Morgenthaler TI, Kapur VK, Brown T, et al. (2007) Parámetros prácticos para
el tratamiento de la narcolepsia y otras hipersomnias de origen central.
Sueño 30: 1705–11.
Morgenthaler TI, Lee-Chiong T, Alessi C, et al. (2007) Parámetros de práctica
para la evaluación clínica y el tratamiento de los trastornos del sueño del
ritmo circadiano. Sueño 30: 1445–59.
Morrissette DA (2013) Torciendo la noche: una revisión de la neurobiología, la
genética, el diagnóstico y el tratamiento del trastorno del trabajo por turnos.
CNS Spectrums 18 (suplemento 1): 45–53.
Niervergelt CM, Kripke DF, Barrett TB, et al. (2006) Evidencia sugestiva de
asociación de genes circadianos PERIOD3
y ARNTL con trastorno bipolar. Am J Med Genet B, Neuropsychiatr
Genet 141: 234–41.
Norman D, Haberman PB, Valladares EM (2012) Medical
Consecuencias y asociaciones con trastornos respiratorios relacionados con
el sueño no tratados y resultados de los tratamientos. J. Calif Dent Assoc 40:
141–9.
O'Donoghue FJ, Wellard RM, Rochford PD, et al. (2012)
Espectroscopía de resonancia magnética y disfunción neurocognitiva
en la apnea obstructiva del sueño antes y después del tratamiento con
CPAP. Sueño 35: 41–8.
Ohayon MM (2012) Determinación del nivel de somnolencia en la población
estadounidense y sus correlatos. J Psychiatr Res 46: 422–7.
Oosterman JE, Kalsbeek A, la Fleur SE, et al. (2015) Impacto de la nutrición
en el ritmo circadiano. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 308: R337–
50.
Pail G, Huf W, Pjrek E, et al. (2011) Terapia de luz brillante en
el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo. Neuropsicobiología
64: 152–62.
Palagini L, Biber K, Riemann D (2014) La genética de
insomnio: ¿evidencia de mecanismos epigenéticos? Sleep Med Rev 18: 225–
35.
Partonen T, Treutlein J, Alpman A, et al. (2007) Tres
Los genes del reloj circadiano Per2, Arntl y Npas2 contribuyen a la depresión
invernal. Ann Med 39: 229–38.
Pigeon WR, Pinquart M, Conner K (2012) Metanálisis de trastornos del sueño
y pensamientos y comportamientos suicidas. J Clin Psiquiatría 73: e1160–
7.
Qureshi IA, Mehler MF (2014) Epigenética del sueño y cronobiología.
Curr Neurol Neurosci Rep 14: 432.
Rogers RR (2012) Uso pasado, presente y futuro de la comunicación oral
terapias con aparatos en los trastornos respiratorios relacionados con el
sueño. J. Calif Dent Assoc 40: 151–7.
596
Sangal RB, Thomas L, Mitler MM (1992) Prueba de mantenimiento de
la vigilia y prueba de latencia múltiple del sueño.
Medición de diferentes habilidades en pacientes con trastornos del sueño.
Cofre 101: 898–902.
Saper CB, Lu J, Chou TC, Gooley J (2005) El hipotálamo
integrador de ritmos circadianos. Tendencias Neurosci 3: 152–7.
Saper CB, Scammell TE, Lu J (2005) Regulación hipotalámica del sueño y los
ritmos circadianos. Naturaleza 437: 1257–63.
Schwartz JRL, Nelson MT, Schwartz ER, Hughes RJ (2004)
Efectos del modafinilo sobre la vigilia y la función ejecutiva en
pacientes con narcolepsia que experimentan somnolencia nocturna. Clin
Neuropharmacol 27: 74–9.
Severino G, Manchia M, Contú P, et al. (2009) Estudio de asociación en una
muestra de Cerdeña entre el trastorno bipolar y el gen del receptor nuclear
REV-ERBalpha, un componente crítico del sistema del reloj circadiano.
Trastorno bipolar 11: 215–20.
Soria V, Martinez-Amoros Y, Escaramis G, et al. (2010)
Asociación diferencial de genes circadianos con trastornos del estado
de ánimo: CRY1 y NPAS2 se asocian con depresión mayor unipolar y
CLOCK y VIP con trastorno bipolar. Neuropsicofarmacología 35: 1279–89.
Stahl SM (2014) Mecanismo de acción de tasimelteon en no
24 Síndrome de sueño-vigilia: tratamiento de un trastorno del ritmo circadiano
en pacientes ciegos. Espectros del SNC 19: 475–87.
Stippig A, Hubers U, Emerich M (2015) Aplicaciones en medicina del
sueño. Sleep Breath 19: 411–17.
Tafti M, Dauvilliers Y, Overeem S (2007) Narcolepsia y síndrome familiar
avanzado de la fase del sueño: genética molecular de los trastornos
del sueño. Curr Opin Genet Dev 17: 222–7.
Tahara Y, Shibata S (2014) Crono-biología, crono
farmacología y crononutrición. J Pharmacol Sci 124:
320–35.
Takahashi S, Hong HK, McDearmon EL (2008) La genética del orden y el
trastorno circadiano de los mamíferos: implicaciones para la fisiología y la
enfermedad. Nat Rev. Genet 9: 764–75.
Takao T, Tachikawa H, Kawanishi Y, y otros (2007) RELOJ
El polimorfismo del gen T3111C está asociado con los
esquizofrénicos japoneses: un estudio preliminar. Eur
Neuropsychopharmacol 17: 273–6.
Tarasiuk A, Reuveni H (2013) El impacto económico de la apnea
obstructiva del sueño. Opinión actual Pulm Med 19:
639–44.
Thaiss CA, Zeevi D, Levy M, et al. (2014) El control transkingdom de las
oscilaciones diurnas de la microbiota promueve la homeostasis
metabólica. Celda 159: 514–29.
Thomas RJ, Kwong K (2006) Modafinil activa cortical
y sitios subcorticales en el estado de privación de sueño. Sueño 29: 1471–
81.
Machine Translated by Google
Thomas RJ, Rosen BR, Stern CE, Weiss JW, Kwong KK (2005)
Imágenes funcionales de la memoria de trabajo en la respiración
obstructiva del sueño. J Appl Physiol 98: 2226–34.
Thorpy MJ, Dauvilliers Y (2015) Consideración clínica y práctica en
el manejo farmacológico de la narcolepsia. Sueño Med 16: 9–18.
Trotti LM, Saini P, Bliwise DL, et al. (2015) Claritromicina en la
hipersomnolencia relacionada con el ácido gamma-aminobutírico: un
ensayo cruzado aleatorizado. Ann Neurol 78: 454–65.
Trotti LM, Saini P, Freeman AA, et al. (2013) Mejora de la somnolencia
diurna con claritromicina en pacientes con hipersomnia relacionada
con GABA: experiencia clínica. J Psychopharmacol 28: 697–702.
Van Someren EJ, Riemersma-Van Der Lek RF (2007) Vive al ritmo,
esclava del ritmo. Sueño Med Rev 11:
465–84.
Wulff K, Gatti S, Wettstein JG, Foster RG (2010) Alteración del
ritmo circadiano y del sueño en enfermedades psiquiátricas y
neurodegenerativas. Nat Rev Neurosci 11: 589–99.
Zaharna M, Dimitriu A, Guilleminault C (2010) Experto
opinión sobre la farmacoterapia de la narcolepsia. Opinión de experto
Pharmacother 11: 1633–45.
Zawilska JB, Skene DJ, Arendt J. (2009) Fisiología y farmacología
de la melatonina en relación con los ritmos biológicos. Pharmacol
Rep 61: 383–410.
Capítulo 11 (Déficit de atención
Desorden de hiperactividad)
Arnsten AFT (2006) Fundamentos del déficit de atención/
trastorno de hiperactividad: circuitos y vías. J Clin Psychiatry 67
(Suplemento 8): 7–12.
Arnsten AFT (2006) Estimulantes: acciones terapéuticas en el TDAH.
Neuropsicofarmacología 31: 2376–83.
Arnsten AFT (2009) Estrés vías de señalización que deterioran
Estructura y función de la corteza prefrontal. Nat Rev Neurosci
10: 410–22.
Arnsten AFT, Li BM (2005) Neurobiología del ejecutivo
funciones: influencias de las catecolaminas en las funciones corticales
prefrontales. Psiquiatría biológica 57: 1377–84.
Avery RA, Franowicz JS, Phil M, et al. (2000) El agonista del adrenoceptor
alfa 2a, guanfacina, aumenta el flujo sanguíneo cerebral regional en
la corteza prefrontal dorsolateral de monos que realizan una tarea de
memoria de trabajo espacial.
Neuropsicofarmacología 23: 240–9.
Berridge CW, Devilbiss DM, Andrzejewski ME, et al. (2006)
El metilfenidato aumenta preferentemente la neurotransmisión de
catecolaminas dentro de la corteza prefrontal en dosis bajas que
mejoran la función cognitiva. Psiquiatría biológica 60: 1111–20.
Lecturas sugeridas y referencias seleccionadas
Berridge CW, Shumsky JS, Andrzejewski ME, et al. (2012)
Sensibilidad diferencial a los psicoestimulantes en las tareas
cognitivas prefrontales: participación diferencial de los receptores
noradrenérgicos ÿ1 y ÿ2. Psiquiatría biológica 71: 467–73.
Biederman J (2004) Impacto de la comorbilidad en adultos con
desorden hiperactivo y deficit de atencion. J Clin Psychiatry 65 (Suplemento
3): 3–7.
Biederman J, Petty CR, Fried R, et al. (2007) Estabilidad de los déficits
de la función ejecutiva en la edad adulta joven: un estudio
prospectivo de seguimiento longitudinal de hombres adultos con
TDAH. Acta Psychiatr Scand 116: 129–36.
Clerkin SM, Schulz KP, Halperin JM (2009) Guanfacina
potencia la activación de la corteza prefrontal evocada por señales de
advertencia. Psiquiatría biológica 66: 307–12.
Cortese S, Adamo N, Del Giovane C, et al. (2018) Eficacia comparativa y
tolerabilidad de los medicamentos para el trastorno por déficit de atención
con hiperactividad en niños, adolescentes y adultos: una revisión
sistemática y un metanálisis en red. Lancet Psiquiatría 5: 727–38.
Easton N, Shah YB, Marshall FH, Fone KC, Marsden CA
(2006) La guanfacina produce efectos diferenciales en la corteza frontal
en comparación con el cuerpo estriado: evaluado mediante contraste
phMRI BOLD. Psicofarmacología 189: 369–85.
Faraone SV, Biederman J, Spencer T (2006) Diagnóstico del trastorno por
déficit de atención con hiperactividad en adultos: ¿son válidos los
diagnósticos de inicio tardío y subumbral? Am J Psiquiatría 163: 1720–9.
Franke B, Nucgekubu G, Asherson P, et al. (2018) Vive rápido,
¿morir joven? Una revisión de las trayectorias de desarrollo del TDAH
a lo largo de la vida. Eur Neuropsicofarmaco 28:
1059–88.
Fusar-Poli P, Rubia K, Rossi G, Sartori G, Balottin U (2012)
Alteraciones del transportador de dopamina estriatal en el TDAH:
¿fisiopatología o adaptación a los psicoestimulantes? un metanálisis.
Am J Psiquiatría 169: 264–72.
Grady M, Stahl SM (2012) Un caballo de otro color: cómo
la formulación influye en los efectos de la medicación. Espectros del SNC
17: 63–9.
Hannestad J, Gallezot JD, Planeta-Wilson B, et al. (2010)
Las dosis clínicamente relevantes de metilfenidato ocupan
significativamente los transportadores de norepinefrina en humanos in vivo.
Psiquiatría biológica 68: 854–60.
Jakala P, Riekkinen M, Sirvio J, et al. (1999) La guanfacina, pero no la
clonidina, mejora la planificación y el rendimiento de la memoria de
trabajo en humanos. Neuropsicofarmacología 20: 460–70.
Johnson K, Liranso T, Saylor K, et al. (2020) Un estudio de fase II doble ciego
controlado con placebo de eficacia y seguridad de SPN 812 (vilaxazina
de liberación prolongada) en niños con TDAH. J Atten Disord 24: 348–58.
597
Machine Translated by Google
Lecturas sugeridas y referencias seleccionadas
Kessler RC, Adler L, Barkley R (2006) La prevalencia y los correlatos del
TDAH en adultos en los Estados Unidos: resultados de la Replicación
de la Encuesta Nacional de Comorbilidad. Am J Psiquiatría 163: 716–23.
Kessler RC, Green JG, Adler LA, et al. (2010) Estructura y
diagnóstico de trastorno por déficit de atención/hiperactividad en adultos.
Arch Gen Psiquiatría 67: 1168–78.
Kollins SH, McClernon JM, Fuemmeler BF (2005) Asociación entre el
tabaquismo y los síntomas del trastorno por déficit de atención/
hiperactividad en una muestra poblacional de adultos jóvenes. Arch Gen
Psiquiatría 62: 1142–7.
Madras BK, Miller GM, Fischman AJ (2005) El transportador de dopamina
y el trastorno por déficit de atención/hiperactividad.
Psiquiatría biológica 57: 1397–409.
Matthijssen AFM, Dietrich A, Bierens M y otros (2019)
Beneficios continuos del metilfenidato en el TDAH después de 2 años
en la práctica clínica: un estudio de interrupción aleatorizado controlado
con placebo. Am J Psiquiatría 176: 754–62.
Mattingly G, Anderson RH (2016) Optimización de los resultados del
tratamiento del TDAH: desde objetivos clínicos hasta nuevos sistemas
de administración. Espectros del SNC 21: 48–58.
Pinder RM, Brogden RN, Speight TM, et al. (1977) Voloxazina: una revisión de
sus propiedades farmacológicas y eficacia terapéutica en la enfermedad
depresiva. Drogas 13: 401–21.
Pingault JB, Tremblay RE, Vitaro F, et al. (2011) Infancia
trayectorias de falta de atención e hiperactividad y predicción del logro
educativo en la edad adulta temprana: un estudio poblacional longitudinal
de 16 años. Am J Psiquiatría 168: 1164–70.
Seidman LJ, Valera EM, Makris N, et al. (2006) Anomalías volumétricas de
la corteza cingulada anterior y prefrontal dorsolateral en adultos con
trastorno por déficit de atención/hiperactividad identificados por imágenes
de resonancia magnética. Psiquiatría biológica 60: 1071–80.
Shaw P, Stringaris A, Nigg J, et al. (2014) Emoción
desregulación en el trastorno por déficit de atención con hiperactividad.
Am J Psiquiatría 171: 276–93.
Spencer TJ, Biederman J, Madras BK, et al. (2005) En vivo
imágenes de neurorreceptores en el trastorno por déficit de atención/
hiperactividad: un enfoque en el transportador de dopamina. Psiquiatría
biológica 57: 1293–300.
Spencer TJ, Bonab AA, Dougherty DD, et al. (2012)
Comprensión de la farmacocinética central del dexmetilfenidato del sistema
de absorción oral de fármacos esferoidal (SODAS): un estudio de tomografía
por emisión de positrones de la ocupación del receptor del transportador
de dopamina medido con altropano C-11. J Clin Psiquiatría 73: 346–52.
Stahl SM (2009) La corteza prefrontal está desafinada en
desorden hiperactivo y deficit de atencion. J Clin Psiquiatría
70: 950–1.
598
Stahl SM (2009) La norepinefrina y la dopamina regulan
señales y ruido en la corteza prefrontal. J Clin Psiquiatría
70: 617–18.
Stahl SM (2010) Mecanismo de acción de los estimulantes en
desorden hiperactivo y deficit de atencion. J Clin Psiquiatría
71: 12–13.
Stahl SM (2010) Mecanismo de acción de ÿ2A-adrenérgico
agonistas en el trastorno por déficit de atención/hiperactividad con o
sin síntomas de oposición. J Clin Psiquiatría 71: 223–24.
Steere JC, Arnsten AFT (1997) La guanfacina, agonista del receptor
noradrenérgico alfa 2A, mejora el rendimiento de la reversión de la
discriminación de objetos visuales en monos rhesus de edad avanzada.
Behav Neurosci 111: 883–91.
Surman CBH, Biederman J, Spencer T (2011) Autorregulación
emocional deficiente y trastorno por déficit de atención con
hiperactividad en adultos: un análisis de riesgo familiar. Am J
Psiquiatría 168: 617–23.
Swanson J, Baler RD, Volkow ND (2011) Comprender los efectos de
los medicamentos estimulantes sobre la cognición en personas
con trastorno por déficit de atención con hiperactividad: una década de
progreso. Neuropsicofarmacología 36: 207–26.
Turgay A, Goodman DW, Asherson P, et al. (2012) Persistencia de la vida
útil del TDAH: el modelo de transición de elevación y su aplicación. J
Clin Psiquiatría 73: 192–201.
Turner DC, Clark L, Dowson J, Robbins TW, Sahakian BJ (2004) El
modafinilo mejora la cognición y la inhibición de la respuesta en el
trastorno por déficit de atención/hiperactividad en adultos.
Psiquiatría biológica 55: 1031–40.
Turner DC, Robbins TW, Clark L, et al. (2003) Efectos de mejora
cognitiva del modafinilo en voluntarios sanos.
Psicofarmacología 165: 260–9.
Vaughan BS, March JS, Kratochvil CJ (2012) La evidencia
tratamiento farmacológico basado en el TDAH pediátrico. Int J
Neuropsychopharmacol 15: 27–39.
Volkow ND, Wong GJ, Kollins SH, et al. (2009) Evaluación
vía de recompensa de la dopamina en el TDAH: implicaciones clínicas.
JAMA 302: 1084–91.
Wang M, Ramos BP, Paspalas CD, et al. (2007) ÿ2A
Los adrenoceptores fortalecen las redes de memoria de trabajo al
inhibir la señalización del canal cAMP-HCN en la corteza prefrontal.
Celda 129: 397–410.
Wigal T, Brams M, Gasior M, et al. (2010) Randomized,
Estudio cruzado, doble ciego, controlado con placebo, de la eficacia y
seguridad del dimesilato de lisdexanfetamina en adultos con trastorno
por déficit de atención/hiperactividad: hallazgos novedosos utilizando un
diseño de ambiente laboral adulto simulado. Behav Brain Funct 6: 34–48.
Wilens TE (2007) Lisdexanfetamina para el TDAH. Curr Psiquiatría
6: 96–105.
Machine Translated by Google
Yang L, Cao Q, Shuai L (2012) Estudio comparativo de
OROS-MPH y atomoxetina en la mejora de la función ejecutiva en
el TDAH: un ensayo controlado aleatorio. Int J Neuropsychopharmacol 15:
15–16.
Zang YF, Jin Z, Weng XC, et al. (2005) Resonancia magnética funcional
en el trastorno por déficit de atención con hiperactividad: evidencia
de hipofrontalidad. Brain Dev 27: 544–50.
Zuvekas SH, Vitiello B (2012) Uso de medicamentos estimulantes en
niños: una perspectiva de 12 años. Am J Psiquiatría 169: 160–6.
Capítulo 12 (Demencia) y
acetilcolina
Redes Neuronales: Acetilcolina
Bacher I, Rabin R, Woznica A, Sacvco KA, George TP (2010)
Mecanismos de receptores nicotínicos en trastornos neuropsiquiátricos:
implicaciones terapéuticas. Prim Psiquiatría 17: 35–41.
Freidora AD, Christopoulos A, Nathanson NM (eds.) (2012)
Receptores muscarínicos. Berlín: Springer-Verlag.
Geldmacher DS, Provenano G, McRae T, et al. (2003)
El donepezilo está asociado con el retraso en la internación en un
asilo de ancianos en pacientes con la enfermedad de Alzheimer. J
Am Geriatr Soc 51: 937–44.
Grothe M, Heinsen H, Teipel SF (2012) Atrofia de la
prosencéfalo basal colinérgico en el rango de edad adulta y en estados
tempranos de la enfermedad de Alzheimer. Psiquiatría biológica 71: 805–13.
Hasselmo ME, Sarter M (2011) Nodos y modelos de
neuromodulación colinérgica del cerebro anterior de la cognición.
Neuropsicofarmacología 36: 52–73.
Lane RM, Potkin SG, Enz A (2006)
acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa en la demencia. Int J
Neuropsychopharmacol 9: 101–24.
Ohta Y, Darwish M, Hishikawa N, et al. (2017) Efectos terapéuticos del
cambio de fármacos entre inhibidores de la acetilcolinesterasa en
pacientes con enfermedad de Alzheimer. Geriatr Gerontol Int 17: 1843–
8.
Pepeu G, Giovannini M (2017) El destino del cerebro
neuronas colinérgicas en enfermedades neurodegenerativas. Cerebro
Res 1670: 173–84.
Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT, et al. (2004) Tratamiento con memantina
en pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave que ya
reciben donepezilo. JAMA 291: 317–24.
Dieta/Ejercicio/Genética/Envejecimiento
Anastasiou CA, Yannakoulia M, Kosmidis MH, et al. (2017)
Dieta mediterránea y salud cognitiva: resultados iniciales de la
investigación longitudinal helénica sobre el envejecimiento y la dieta. PLOS
UNO 12: e0182048.
Lecturas sugeridas y referencias seleccionadas
Aridi YS, Walker JL, Wright ORL (2017) La asociación
entre el patrón dietético mediterráneo y la salud cognitiva: una revisión
sistemática. Nutrientes 9: E674.
Ballard C, Khan Z, Clack H, et al. (2011) Tratamiento no farmacológico de la
enfermedad de Alzheimer. Can J Psiquiatría 56:
589–95.
Buchman AS, Boyle PA, Yu L, et al. (2012) Actividad física diaria total y riesgo
de EA y deterioro cognitivo en adultos mayores. Neurología 78: 1323–9.
Burmester B, Leathem J, Merrick P (2016) Quejas cognitivas subjetivas y función
cognitiva objetiva en el envejecimiento: una revisión sistemática y metanálisis
de hallazgos transversales recientes. Neuropsychol Rev 26: 376–93.
Cederholm T (2017) Consumo de pescado y suplementos de ácidos grasos
omega-3 para la prevención o el tratamiento del deterioro cognitivo, la
demencia o la enfermedad de Alzheimer en adultos mayores: ¿alguna
noticia? Curr Opin Clin Nutr Metab Care 20: 104–9.
Cepoiu-Martin M, Tam-Tham H, Patten S, et al. (2016)
Predictores de la colocación de cuidados a largo plazo en personas
con demencia: una revisión sistemática y metaanálisis. Int J Geriatr
Psiquiatría 31: 1151–71.
Ercoli L, Siddarth P, Huang SC, et al. (2006) Pérdida percibida de la capacidad
de memoria y deterioro metabólico cerebral en personas con el riesgo
genético de apolipoproteína E-IV para la enfermedad de Alzheimer. Arch
Gen Psychiatry 63: 442–8.
Gu Y, Brickman AM, Stern Y, et al. (2015) Dieta mediterránea y estructura
cerebral en una cohorte multiétnica de ancianos.
Neurología 85: 1744–51.
Hardman RJ, Kennedy G, Macpherson H, et al. (2016) Adherencia a una dieta
de estilo mediterráneo y efectos sobre la cognición en adultos: una evaluación
cualitativa y una revisión sistemática de ensayos longitudinales y prospectivos.
Tuerca delantera 3: 1–13.
Hinz FI, Geschwind DH (2017) Genética molecular de
demencias neurodegenerativas. Cold Spring Harb Perspect Biol 9:
a023705.
Knight A, Bryan J, Murphy K (2016) ¿Es la dieta mediterránea un enfoque
factible para preservar la función cognitiva y reducir el riesgo de
demencia para los adultos mayores en los países occidentales? Nuevos
conocimientos y direcciones futuras. Envejecimiento Res Rev 25: 85–101.
Kullmann S, Heni M, Hallschmid M, et al. (2016) Resistencia a la insulina cerebral
en la encrucijada de los trastornos metabólicos y cognitivos en humanos.
Physiol Rev 96: 1169–209.
Larson EB, Wang L, Bowen JD, et al. (2006) El ejercicio es
asociado con un riesgo reducido de demencia incidente entre personas de
65 años de edad y mayores. Ann Intern Med 144:
73–81.
Lee HS, Park SW, Park YJ (2016) Efectos de los programas de actividad
física en la mejora de los síntomas de demencia: un metanálisis. Biomed
Res Int 2016: 2920146.
599
Machine Translated by Google
Lecturas sugeridas y referencias seleccionadas
Lee SH, Zabolotny JM, Huang H, et al. (2016) Insulina en el sistema nervioso y
la mente: funciones en el metabolismo, la memoria y el estado de ánimo.
Mol Metab 5: 589–601.
Li Y, Sekine T, Funayama M, et al. (2014) Estudio clinicogenético de mutaciones
GBA en pacientes con enfermedad de Parkinson familiar. Neurobiol
Envejecimiento 35: 935.e3–8.
Lim SY, Kim EJ, Kim A, et al. (2016) Factores nutricionales que afectan la
salud mental. Clin Nutr Res 5: 143–52.
Marcason W (2015) ¿Cuáles son los componentes de la MENTE?
¿dieta? J Acad Nutr Diet 115: 1744.
Matsuzaki T, Sasaki K, Tanizaki Y y otros (2010) Insulina
la resistencia está asociada con la patología de la enfermedad de Alzheimer.
Neurología 75: 764–70.
Ngandu T, Lehtisalo J, Solomon A, et al. (2015) Una intervención
multidominio de 2 años de dieta, ejercicio, entrenamiento cognitivo y
monitoreo del riesgo vascular versus control para prevenir el deterioro
cognitivo en personas mayores en riesgo (FINGER): un ensayo controlado
aleatorio. Lanceta 385: 2255–63.
O'Donnell CA, Browne S, Pierce M, et al. (2015) Reducir
riesgo de demencia al enfocarse en factores de riesgo modificables en la
mediana edad: protocolo de estudio para el ensayo de factibilidad controlado
aleatorizado Innovative Midlife Intervention for Dementia Deterrence (In-
MINDD). Perno piloto de factibilidad 1: 40.
Olszewska DA, Lonergan R, Fallon EM, et al. (2016) Genética de la demencia
frontotemporal. Curr Neurol Neurosci Rep 16: 107.
Petersson SD, Philippou E (2016) Dieta mediterránea,
función cognitiva y demencia: una revisión sistemática de la evidencia. Adv
Nutr 7: 889–904.
Qosa H, Mohamed LA, Batarseh YS, et al. (2015) El aceite de oliva virgen extra
atenúa las patologías amiloide-ÿ y tau en el cerebro de ratones TgSwD1. J
Nutr Biochem 26: 1479–90.
Rigacci S (2015) Los fenoles del aceite de oliva como multipropósito
agentes dirigidos contra la enfermedad de Alzheimer. Adv Exp Med Biol 863:
1–20.
Rosenberg RN, Lambracht-Washington D, Yu G, et al. (2016)
Genómica de la enfermedad de Alzheimer: una revisión. JAMA Neurol 73: 867–
74.
Schellenberg GD, Montine TJ (2012) La genética y
neuropatología de la enfermedad de Alzheimer. Acta neuropatol
124: 305–23.
Valenzuela MJ, Matthews FE, Brayne C, et al. para el Estudio de Función Cognitiva
y Envejecimiento del Consejo de Investigación Médica (2012) Múltiples vías
biológicas vinculan el estilo de vida cognitivo con la protección contra la
demencia. Psiquiatría biológica 71: 783–91.
Yang T, Sun Y, Lu Z, et al. (2017) El impacto del envejecimiento
cerebrovascular en el deterioro cognitivo vascular y la demencia.
Envejecimiento Res Rev 34: 15–29.
Zillox LA, Chadrasekaran K, Kwan JY, et al. (2016) Diabetes y deterioro cognitivo.
Curr Diab Rep 16: 1–11.
600
Enfermedad de Alzheimer/Demencia Vascular/
Demencia con cuerpos de Lewy/Parkinson
Enfermedad Demencia/Frontotemporal
Demencia/Otras demencias/General
Demencia
Annus A, Csati A, Vecsei L (2016) Enfermedades priónicas: nuevas
consideraciones. Clin Neurol Neurocirugía 150: 125–32.
Arai T (2014) Importancia y limitación de la clasificación patológica de la
proteinopatía TDP-43. Neuropatología 34: 578–88.
Arendt T, Steiler JT, Holzer M (2016) Tau y tauopatías.
Cerebro Res Bull 126: 238–92.
Asken BM, Sullan MJ, Snyder AR, et al. (2016) Factores que influyen en
los correlatos clínicos de la encefalopatía traumática crónica (CTE):
una revisión. Neuropsychol Rev 26:
340–63.
Atri A (2016) Imágenes de neurodegenerativas cognitivas y
trastornos del comportamiento: consideraciones prácticas para la práctica clínica
de la demencia. Handb Clin Neurol 136: 971–84.
Azizi SA, Azizi SA (2018) Sinucleinopatías en enfermedades
neurodegenerativas: cómplices, trabajo interno y vulnerabilidad selectiva.
Neurosci Lett 672: 150–2.
Ballard C, Mobley W, Hardy J, Williams G, Corbett A (2016)
Demencia en el síndrome de Down. Lancet Neurol 15: 622–36.
Ballard C, Ziabreva I, Perry R, et al. (2006) Diferencias en las características
neuropatológicas a través del espectro de demencia con cuerpos de
Lewy. Neurología 67: 1931–4.
Benskey MJ, Pérez RG, Manfredsson FP (2016) El
contribución de la alfa sinucleína a la supervivencia y función neuronal:
implicaciones para la enfermedad de Parkinson. J Neuroquímica 137:
331–59.
Bonifacio G, Zamboni G (2016) Imágenes cerebrales en la demencia.
Posgrado Med J 92: 333–40.
Boxer AL, Yu JT, Golbe LI, et al. (2017) Advances in
parálisis supranuclear progresiva: nuevos criterios de diagnóstico,
biomarcadores y enfoques terapéuticos. Neurol de lanceta
166: 552–63.
Braak H, Del Tredici K, Rub U y otros (2003) Estadificación del cerebro
patología relacionada con la enfermedad de Parkinson esporádica. Neurobiol
Envejecimiento 24: 197–211.
Burchell JT, Panegyres PK (2016) Enfermedades priónicas:
inmunoobjetivos y terapia. ImmunoTargets Ther 5: 57–68.
Cheung CY, Ikram MK, Chen C, et al. (2017) Imágenes de la retina para estudiar la
demencia y el accidente cerebrovascular. Prog Brain Retinal Eye Res 57: 89–
107.
Chutinet A, Rost NS (2014) Enfermedad de la sustancia blanca como
biomarcador para la enfermedad cerebrovascular a largo plazo y la
demencia. Opciones de tratamiento actual Cardiovasc Med 16: 292.
Machine Translated by Google
Lecturas sugeridas y referencias seleccionadas

Dugger BN, Dickson DW (2017) Patología de las Ince PG, Perry EK, Morris CM (1998) Demencia con cuerpos de Lewy: ¿un
enfermedades neurodegenerativas. Cold Springs Harb Perspect Biol 9: síndrome distinto de demencia no-Alzheimer?
a028035. Brain Pathol 8: 299–324.

Eddy CM, Parkinson EG, Rickards HE (2016) Cambios en Jellinger KA (2018) Demencia con cuerpos de Lewy y
Estado mental y comportamiento en la enfermedad de Huntington. Lancet Enfermedad de Parkinson-demencia: conceptos actuales y
Psiquiatría 3: 1079–86. controversias. J Neural Transm 125: 615–50.

Emre M (2007) Tratamiento de la demencia asociada con Jena A, Renjen PN, Taneja S, et al. (2015) Integrado (18)
Enfermedad de Parkinson. Trastorno relacionado con el parkinsonismo 13 Tomografía por emisión de positrones con F-fluorodesoxiglucosa
(suplemento 3): S457–61. Imágenes por resonancia magnética ([18]F-FDG PET/MRI), un enfoque
multimodal para la evaluación integral de los pacientes con demencia:
Eusebio A, Koric L, Felician O, et al. (2016) Parálisis supranuclear
un ensayo pictórico. Imágenes de Indian J Radiol 25: 342–52.
progresiva y degeneración corticobasal: desafíos diagnósticos y
consideraciones clinicopatológicas. Rev Neurol (París) 172: 488–
502. Jennings LA, Palimaru A, Corona MG, et al. (2017) Objetivos del paciente y
del cuidador para el cuidado de la demencia. Qual Life Res 26: 685–93.
Foo H, Mak E, Yong TT (2017) Progresión de la atrofia subcortical en la
enfermedad de Parkinson leve y su impacto en la cognición. Eur J
Neurol 24: 341–8. Johnson BP, Westlake KP (2018) Vínculo entre Parkinson
enfermedad y trastorno del comportamiento del sueño de movimiento
Ford AH (2016) Prevención del delirio en la demencia: gestión
factores de riesgo. Maturitas 92: 35–40. ocular rápido con representación de sueños: posibles implicaciones para
la rehabilitación temprana. Arch Phys Med Rehab 99: 410–15.
Galvin JE (2015) Mejorando la detección clínica de Lewy
Kapasi A, DeCarli C, Schneider JA (2017) Impacto de múltiples patologías en
demencia corporal con el Lewy Body Composite Risk Score.
el umbral de demencia clínicamente manifiesta.
Demencia de Alzheimer (Amst) 1: 316–24.
Acta Neuropathol 134: 171–86.
Giri M, Zhang M, Lu Y (2016) Genes asociados con
La enfermedad de Alzheimer: una visión general y estado actual. clin Karantzoulis S, Galvin JE (2011) Distinguir la enfermedad de Alzheimer de
otras formas principales de demencia. Experto Rev Neurother 11: 1579–
Interv Envejecimiento 11: 665–81.
91.
Goetz CG, Emre M, Dubois B (2008) Demencia por enfermedad de
Kertesz A, Muñoz DG (2002) Demencia frontotemporal. Med Clin North Am 86:
Parkinson: definiciones, pautas y perspectivas de investigación en el
501–18.
diagnóstico. Ann Neurol 64 (suplemento 2): S81–92.
Knopman DS, Kramer JH, Boeve BF, et al. (2008) Desarrollo de metodología
para la realización de ensayos clínicos en degeneración lobular frontotemporal.
Goodman RA, Lochner KA, Thambisetty M, et al. (2017)
Cerebro 131 (Pt 11): 2957–68.
Prevalencia de los subtipos de demencia en los beneficiarios de pago por
servicio de Medicare de los Estados Unidos, 2011-2013. Alzheimers Dement
13: 28–37. Kobylecki C, Jones M, Thompson JC, et al. (2015) Las características
conductuales cognitivas del síndrome de parálisis supranuclear
Gordon E, Rohrer JD, Fox NC (2016) Avances en
progresiva se superponen con la demencia frontotemporal. J Neurol
Neuroimagen en la demencia frontotemporal. J neuroquímica
262: 916–22.
138 (Suplemento 1): 193–210.
Kolb HC, Andres JI (2017) Imágenes de tomografía por emisión de positrones
Gray SL, Hanlon JT (2016) Uso de medicamentos anticolinérgicos y
Tau. Cold Spring Harb Perspect Biol 9: a023721.
demencia: evidencia más reciente e implicaciones clínicas.
Ther Adv Drug Saf 7: 217–24. Koronyo Y, Biggs D, Barron E, et al. (2017) Patología del amiloide retiniano
y ensayo de imágenes de prueba de concepto en la enfermedad de
Harper L, Barkhof F, Scheltens P, et al. (2014) Un enfoque algorítmico de
Alzheimer. Información de JCI 2: 93621.
imágenes estructurales en la demencia. J Neurol Neurosurg Psiquiatría
85: 692–8. Landin-Romero R, Tan R, Hodges HR, et al. (2016) Una actualización sobre la
demencia semántica: genética, imágenes y patología.
Hasegawa M, Nonaka T, Masuda-Suzukake M (2017) Mecanismos similares
Alz Res Ther 8:52.
a priones y objetivos terapéuticos potenciales en trastornos
neurodegenerativos. Pharmacol Ther 172: 22–33. Levy RH, Collins C (2007) Riesgo y previsibilidad de
Interacciones medicamentosas en el anciano. Int Rev Neurobiol 81:
Hithersay R, Hamburg S, Knight B, et al. (2017) Deterioro cognitivo y
235–51.
demencia en el síndrome de Down. Curr Opin Psiquiatría 30: 102–7.
Ling H (2016) Enfoque clínico de la parálisis supranuclear progresiva. J Mov
Disord 9: 3–13.
Huey ED, Putnam KT, Grafman J (2006) Una sistemática
revisión de los déficits de neurotransmisores y tratamientos en Lippmann S, Perugula ML (2016) ¿Delirio o demencia?
demencia frontotemporal. Neurología 66: 17–22. Innov Clin Neurosci 13: 56–7.

601
Machine Translated by Google
Lecturas sugeridas y referencias seleccionadas

Liscic RM, Srulijes K, Groger A, et al. (2013) Diferenciación de la parálisis Enfermedad de Parkinson con demencia. Trastornos del movimiento

supranuclear progresiva: herramientas clínicas, de imagen y de 19: 60–7.

laboratorio. Acta Neurol Scand 127: 361–70.

Pandya SY, Clem MA, Silva LM, et al. (2016) ¿Leve
Llorens F, Karch A, Golanska E, et al. (2017) Diagnóstico basado en deterioro cognitivo siempre conducen a la demencia? Una revisión. J Neurol
biomarcadores de líquido cefalorraquídeo de Creutzfeldt esporádico– Sci 369: 58–62.

Enfermedad de Jakob: un estudio de validación para puntos de corte

Paoli RA, Botturi A, Ciammola A, et al. (2017) Carga neuropsiquiátrica en la
previamente establecidos. Dement Geriatr Cogn Disord 43: 71–80.
enfermedad de Huntington. Ciencia del cerebro 7:67.
Mackenzie IR, Neumann M (2016) Neuropatología molecular de la demencia
Park HK, Park KH, Yoon B, et al. (2017) Características clínicas del parkinsonismo
frontotemporal: información sobre los mecanismos de la enfermedad a
en la demencia frontotemporal según subtipos. J Neurol Sci 372: 51–6.
partir de estudios post mórtem. J Neurochem 138 (suplemento 1): 54–70.

Purandare N, Burns A, Morris J, et al. (2012) Asociación de embolia cerebral

Mackenzie IR, Muñoz DG, Kusaka H, et al. (2011) Distintos subtipos de
con deterioro cognitivo acelerado en la enfermedad de Alzheimer y
FTLD-FUS. Acta Neuropathol 121: 207–18. demencia vascular. soy j
Maloney B, Lahiri DK (2016) Epigenética de la demencia: Psiquiatría 169: 300–8.
entendiendo la enfermedad como una transformación más que como un
Ransohoff RM (2016) Cómo contribuye la neuroinflamación a
estado. Lancet Neurol 15: 760–74.
neurodegeneración. Ciencia 353: 777–83.
McCarter S, St Louis EK, Boeve BF (2016) Trastornos del sueño en la demencia
Raz L, Knoefel J, Bhaskar K (2016) La neuropatología y los mecanismos
frontotemporal. Curr Neurol Neurosci Rep 16: 85. cerebrovasculares de la demencia. J Cereb Blood Flow Metab 36: 179–
McCleery J, Cohen DA, Sharpley AL (2016) 86.

Farmacoterapias para los trastornos del sueño en la demencia

Roalf D, Moberg MJ, Turetsky BI, et al. (2017) Un metanálisis cuantitativo de la
(revisión). Sistema de base de datos Cochrane Rev 11: CD009178.
disfunción olfativa en el deterioro cognitivo leve.
McGirt MJ, Woodworth G, Coon AL, et al. (2005) Diagnóstico, tratamiento y J Neurol Neurosurg Psiquiatría 88: 226–32.
análisis de resultados a largo plazo en hidrocefalia de presión normal
Sachdeva A, Chandra M, Choudhary M, et al. (2016) Demencia relacionada
idiopática. Neurocirugía
con el alcohol y deterioro neurocognitivo: un estudio de revisión. Int J High
57: 699–705.
Risk Behav Addict 5: e27976.
McKeith IG, Dickson DW, Lowe J, et al. (2005) Diagnóstico y
Sarro L, Tosakulwong N, Schwarz CG, et al. (2017) Un
manejo de la demencia con cuerpos de Lewy: tercer informe del consorcio
investigación de las lesiones cerebrovasculares en la demencia con
DLB. Neurología 65: 1863–72.
cuerpos de Lewy en comparación con la enfermedad de Alzheimer.
Meyer PT, Frings L, Rucker G, et al. (2017) 18F-FDG PET en parkinsonismo: Alzheimers Dement 13: 257–66.

diagnóstico diferencial y evaluación del deterioro cognitivo. J Nucl Med

Schott JM, Warren JD, Barhof F, et al. (2011) Sospecha de demencia
58: 1888–98. temprana. BMJ 343: d5568.
Michel JP (2016) ¿Es posible retrasar o prevenir el deterioro cognitivo
Schroek JL, Ford J, Conway EL, et al. (2016) Revisión de la seguridad y
relacionado con la edad? Coreano J Fam Med 37: 263–6.
eficacia de los medicamentos para dormir en adultos mayores. clin ther
Mioshi E, Flanagan E, Knopman D (2017) Detección de cambios con el CDR- 38: 2340–72.
FTLD: diferencias entre FTLD y demencia por EA. Int J Geriatr Psychiatry
Schwartz M, Deczkowska A (2016) Enfermedad neurológica como una falla
32: 977–82.
de la diafonía cerebral-inmune: las múltiples caras de la neuroinflamación.
Mioshi E, Hsieh S, Savage S, et al. (2010) Estadificación clínica y progresión Tendencias Immunol 37: 668–79.

de la enfermedad en la demencia frontotemporal. Neurología

Stahl SM (2017) ¿El tratamiento de la pérdida auditiva previene o retrasa
74: 1591–7.
el progreso de la demencia? Oír no está todo en los oídos, pero ¿quién está
Montenigro PH, Baugh CM, Daneshvar DH, et al. (2014) escuchando? Espectros del SNC 22: 247–50.
Subtipos clínicos de encefalopatía traumática crónica: revisión de la
Takada LT, Kim MO, Cleveland RW, et al. (2017) Enfermedad priónica
literatura y criterios diagnósticos de investigación propuestos para el
genética: experiencia de un centro de demencia rápidamente
síndrome de encefalopatía traumática. Alz Res Ther 6: 68. progresiva en los Estados Unidos y una revisión de la literatura. Am J

Nalbandian A, Donkervoort S, Dec E, y otros (2011) El Med Genet B Neuropsychiatr Genet 174: 36–69.
múltiples caras de enfermedades asociadas a proteínas que contienen
valosina: miopatía de cuerpos de inclusión con enfermedad ósea de
Tartaglia MC, Rosen JH, Miller BL (2011) Neuroimagen en la demencia.
Paget, demencia frontotemporal y esclerosis lateral amiotrófica. J Mol
Neuroterapéutica 8: 82–92.
Neurosci 45: 522–31.
Thomas AJ, Attems J, Colloby SJ, et al. (2017) Autopsia
Noe E, Marder K, Bell KL, et al. (2004) Comparación de
validación de neuroimagen dopaminérgica 123I-FP-CIT para el diagnóstico
demencia con cuerpos de Lewy a la enfermedad de Alzheimer y
de DLB. Neurología 88: 1–8.

602
Machine Translated by Google
Thomas AJ, Taylor JP, McKeith I, et al. (2017) Desarrollo de kits de herramientas
de evaluación para mejorar el diagnóstico de las demencias con cuerpos
de Lewy: estudio de viabilidad dentro del estudio DIAMOND Lewy. Int J
Geriatr Psiquiatría 32: 1280–304.
Todd TW, Petrucelli L (2016) Información sobre los mecanismos patógenos
de las expansiones repetidas del marco de lectura abierto 72 (C9orf72)
del cromosoma 9. J Neurochem 138 (suplemento 1): 145–62.
Togo T, Isojima D, Akatsu H, et al. (2005) Características clínicas de la
enfermedad de los granos argirofílicos: una encuesta retrospectiva de
casos con síntomas neuropsiquiátricos. Am J Geriatr Psiquiatría
13: 1083–91.
Tsai RM, Boxer AL (2016) Terapia y ensayos clínicos en demencia
frontotemporal: pasado, presente y futuro. J Neurochem 138
(suplemento 1): 211–21.
Tyebi S, Hannan AJ (2017) Mecanismos sinaptopáticos de
neurodegeneración y demencia: conocimientos de la enfermedad
de Huntington. Prog. Neurobiol 153: 18–45.
Weishaupt JH, Hyman T, Dikic I (2016) Común
vías moleculares en la esclerosis lateral amiotrófica y la demencia
frontotemporal. Tendencias Mol Med 22: 769–83.
Wenning GK, Tison F, Seppi K, et al. (2004) Desarrollo y validación de la Escala
Unificada de Valoración de Atrofia Multisistémica (UMSARS). Mov Disord
19: 1391–402.
Williams DR, Holton JL, Strand C, et al. (2007) La carga y distribución
patológicas de tau distinguen la parálisis supranuclear progresiva-
parkinsonismo del síndrome de Richardson. Cerebro 130 (Pt 6): 1566–
76.
Wimo A, Guerchet M, Ali GC, et al. (2017) Los costos mundiales de la
demencia 2015 y comparaciones con 2010.
Alzheimer Dement 13: 1–7.
Xu Y, Yang J, Shang H (2016) Metanálisis de los factores de riesgo de la
demencia por enfermedad de Parkinson. Transl Neurodegen 5: 1–8.
Yang L, Yan J, Jin X, et al. (2016) Detección de demencia en adultos
mayores: comparación de Mini-Mental State Examination, Min-Cog,
Clock Drawing Test y AD8.
PLOS UNO 11: e0168949.
Yang W, Yu S (2017) Sinucleinopatías: características comunes y manifestaciones
del hipocampo. Cell Mol Life Sci 74: 8466–80.
Demencia/Memoria/Cognición/Amiloidea/
Alzhéimer
Albert MS, DeKosky ST, Dickson D, et al. (2011) El diagnóstico de deterioro
cognitivo leve debido a la enfermedad de Alzheimer: recomendaciones del
Grupo de trabajo del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento y la
Asociación de Alzheimer. Alzheimer
Demente 7: 270–9.
Arbor SC, LaFontaine M, Cumbay M (2016) Objetivos de Alzheimer beta
amiloide: procesamiento de proteínas, balsas lipídicas y poros beta
amiloide. Yale J Biol Med 89: 5–21.
Lecturas sugeridas y referencias seleccionadas
Bronzuoli MR, Iacomino A, Steardo L, et al. (2016) Apuntando a la
neuroinflamación en la enfermedad de Alzheimer. J Inflamm Res
9: 199–208.
Cardenas-Aguayo M. del C, Silva-Lucero, M. del C, Cortes
Ortíz M, et al. (2014) Papel fisiológico de la beta amiloide en las células
neurales: la actividad trófica celular. En Neuroquímica, Heinbockel T (ed.)
InTech Open Access Publisher, doi:10.5772/57398.
Chakraborty A, The White NM, van der Flier WM, et al. (2017)
La barrera hematoencefálica en la enfermedad de Alzheimer. Vasc
Pharmacol 89: 12–18.
Chetelat G, Villemagne VL, Villain N, et al. (2012) Atrofia cortical acelerada en
ancianos cognitivamente normales con alta deposición de ÿ-amiloide.
Neurología 78: 477–84.
Citron M (2004) Inhibición de la ÿ-secretasa para el tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer: promesa y desafío. Trends Pharmacol
Services 25: 92–7.
Clark CM, Schneider JA, Bedell BJ, et al. (2011) Uso de
florbetapir-PET para obtener imágenes de la patología ÿ-amiloide. JAMA
305: 275–83.
Cummings JL (2011) Biomarcadores en el desarrollo de fármacos para la
enfermedad de Alzheimer. Demencia de Alzheimer 7: e13–44.
Cummings J (2011) Enfermedad de Alzheimer: ensayos clínicos y la hipótesis
amiloide. Ann Acad Med Singapur 40: 304–6.
Deutsch SI, Rosse RB, Deutsch LH (2006) La regulación defectuosa de la
fosforilación de tau por la vía de transducción de señales de reelina es
un mecanismo potencial de patogénesis y objetivo terapéutico en la
enfermedad de Alzheimer. Eur Neuropsychopharmacol 16: 547–51.
Dickerson BC, Stoub TR, Shah RC, et al. (2011) El biomarcador de resonancia
magnética de la firma de Alzheimer predice la demencia por enfermedad de
Alzheimer en adultos cognitivamente normales. Neurología 76: 1395–402.
Ewers M, Sperling RA, Klunk WE, Weiner MW, Hampel H
(2011) Marcadores de neuroimagen para la predicción y el diagnóstico
precoz de la demencia por enfermedad de Alzheimer. Tendencias Neurociencia
34: 430–42.
Fajardo VA, Fajardo VA, LeBlanc PJ, et al. (2018)
Examinar la relación entre las trazas de litio en el agua potable y las
tasas crecientes de mortalidad por enfermedad de Alzheimer ajustada
por edad en Texas. J Enfermedad de Alzheimer
61: 425–34.
Fleisher AS, Chen K, Liu X, et al. (2011) Uso de tomografía por emisión
de positrones y florbetapir F 18 para obtener imágenes de amiloide
en pacientes con deterioro cognitivo leve o demencia debido a la
enfermedad de Alzheimer. Arco Neurol 68:
1404–11.
Forster S, Grimmer T, Miederer I, et al. (2012) La expansión regional
del hipometabolismo en la enfermedad de Alzheimer sigue al
depósito de amiloide con retraso temporal. Psiquiatría biológica 71:
792–7.
603
Machine Translated by Google
Lecturas sugeridas y referencias seleccionadas

Gehres SW, Rocha A, Leuzy A, et al. (2016) Cognitivo Lieberman A, Deep A, Shi J, et al. (2018) El desplazamiento de los dedos hacia
intervención como estrategia no farmacológica temprana en la enfermedad abajo distingue la demencia de la enfermedad de Parkinson de la
de Alzheimer: una perspectiva traslacional. Front Aging Neurosci 8: 1–4. enfermedad de Alzheimer. Int J Neurosci 128: 151–4.

Lim JK, Li QX, He Z, et al. (2016) El ojo como biomarcador de la enfermedad de

Gitlin LN, Hodgson NA (2016) ¿Quién debe evaluar las necesidades? Alzheimer. Frente Neurosci 10: 1–14.

y cuidado del cuidador de un paciente con demencia? AMA J Ética

MacLeod R, Hillert EK, Cameron RT, et al. (2015) El papel y la orientación
18: 1171–81.
terapéutica de las secretasas ÿ, ÿ y ÿ en la enfermedad de Alzheimer.
Godyn J, Jonczyk J, Panek D, et al. (2016) Estrategias terapéuticas Ciencia futura OA 1: FS011.

para la enfermedad de Alzheimer en ensayos clínicos.

Mallik A, Drzezga A, Minoshima S (2017) Imágenes clínicas de amiloide. Semin
Pharmacol Rep 68: 127–38.
Nucl Med 47: 31–43.
Gomar JJ, Bobes-Bascaran MT, Conejero-Goldberg C, et al.
Marciani DJ (2015) Desarrollo de vacunas contra la enfermedad de Alzheimer: una
(2011) Utilidad de combinaciones de biomarcadores, marcadores
nueva estrategia centrada en la modulación inmunitaria. J Neuroinmunol 287:
cognitivos y factores de riesgo para predecir la conversión de deterioro 54–63.
cognitivo leve a enfermedad de Alzheimer en pacientes en la Iniciativa de
McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H (2011) El diagnóstico de
neuroimagen de la enfermedad de Alzheimer. Arch Gen Psychiatry 68: 961–9.
demencia debido a la enfermedad de Alzheimer: recomendaciones
del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento y el Grupo de trabajo de la
Grimmer T, Tholen S, Yousefi BH, et al (2010) Progresión de
Asociación de Alzheimer. Alzheimers Dement 7: 263–9.
la carga de amiloide cerebral está asociada con el genotipo de apolipoproteína
E ÿ4 en la enfermedad de Alzheimer. Psiquiatría biológica 68: 879–84.
Mendiola-Precoma J, Berumen LC, Padilla K, et al. (2016)
Gurnani AS, Gavett BE (2017) Los efectos diferenciales de
Terapias para la prevención y el tratamiento de la enfermedad de
Enfermedad de Alzheimer y patología de cuerpos de Lewy en el rendimiento Alzheimer. BioMed Res Int 2016: 2589276.
cognitivo: un metanálisis. Neuropsychol Rev 27: 1–17.
Panza F, Solfrizzi V, Seripa D, et al. (2016) Objetivos y fármacos
Harrison JR, Owen MJ (2016) Enfermedad de Alzheimer: la hipótesis amiloide a
taucéntricos en desarrollo clínico para el tratamiento de la enfermedad
prueba. Br J Psiquiatría 208: 1–3. de Alzheimer. BioMed Res Int 2016:

Herukka SK, Simonsen AH, Andreasen N, et al. (2017) 3245935.

Recomendaciones para biomarcadores de AD en LCR en la evaluación

Pascoal TA, Mathotaarachchi S, Shin M, et al. (2017)
diagnóstica de MCI. Alzheimers Dement 13: 285–95.
La interacción sinérgica entre amiloide y tau predice la progresión a la
Jack CR Jr., Albsert MS, Knopman DS, et al. (2011) demencia. Alzheimers Dement 13: 644–53.
Introducción a las recomendaciones del Instituto Nacional sobre el

Envejecimiento y el Grupo de trabajo de la Asociación de Alzheimer sobre

Rabinovici GD, Rosen HJ, Alkalay A, et al. (2011) amiloide vs.
pautas de diagnóstico para la enfermedad de Alzheimer. Alzheimers Dement
FDG-PET en el diagnóstico diferencial de AD y FTLD.
7: 257–62.
Neurología 77: 2034–42.
Jack CR Jr., Lowe VJ, Weigand SD, et al. (2009) PIB Serial y
Rapp MA, Schnaider-Beeri M, Grossman HT, et al. (2006)
Resonancia magnética en deterioro cognitivo normal, leve y enfermedad de
Aumento de placas y ovillos en el hipocampo en pacientes con enfermedad
Alzheimer: implicaciones para la secuencia de eventos patológicos en la
de Alzheimer con antecedentes de depresión mayor durante toda su vida.
enfermedad de Alzheimer. Cerebro 132: 1355–65.
Arch Gen Psychiatry 63: 161–7.
Jonsson T, Atwal JK, Steinberg S, et al. (2012) Una mutación en APP protege
Reisberg B, Doody R, Stöffle A, et al. (2003) Memantina en la enfermedad de
contra la enfermedad de Alzheimer y el deterioro cognitivo relacionado con
Alzheimer de moderada a grave. Nuevo Inglés J Med
la edad. Naturaleza 488: 96–9. 348: 1333–41.

Kokjohn TA, Maarouf CL, Roher AE (2012) ¿Es la amiloidosis de la enfermedad

Ritter AR, Leger GC, Miller JB, et al. (2017)
de Alzheimer el resultado de un mecanismo de reparación que se ha
Pruebas neuropsicológicas en la enfermedad de Alzheimer verificada
extraviado? Alzheimers Dement 8: 574–83.
patológicamente y la demencia frontotemporal.
Kovari E, Herrmann FR, Hof PR, et al. (2013) La relación entre la angiopatía Alzheimer Dis Assoc Disord 31: 187–91.

amiloide cerebral y los microinfartos corticales en el envejecimiento cerebral y

Rodrigue KM, Kennedy KM, Devous MD Sr., et al. (2012)
la enfermedad de Alzheimer.
Carga de ÿ-amiloide en el envejecimiento saludable. Distribución regional y
Neuropathol Appl Neurobiol 39: 498–509.
consecuencias cognitivas. Neurología 78: 387–95.
Li Y, Li Y, Li X, et al. (2017) El traumatismo craneoencefálico como factor de riesgo de
Ruthirakuhan M, Herrmann N, Seuridjan I, et al. (2016)
demencia y enfermedad de Alzheimer: una revisión sistemática y metanálisis
Más allá de la inmunoterapia: nuevos enfoques para los tratamientos
de 32 estudios observacionales. PLOS UNO 12: e0169650.
modificadores de la enfermedad para la enfermedad de Alzheimer temprana.
Opinión de experto Pharmacother 17: 2417–29.

604
Machine Translated by Google
Sabbagh MN, Schauble B, Anand K, et al. (2017) Histopatología y PET con
florbetaben en pacientes con diagnóstico incorrecto de enfermedad de
Alzheimer. J Alzheimers Dis 56: 441–6.
Scheinin NM, Aalto S, Kaprio J, et al. (2011) Detección precoz de la enfermedad de
Alzheimer. Neurología 77: 453–60.
Sharma N, Singh AN (2016) Explorando biomarcadores para la
enfermedad de Alzheimer. J Clin Diag Res 10: KE01–06.
Simonsen AH, Herukka SK, Andreasen N, et al. (2017)
Recomendaciones para biomarcadores de AD en LCR en el
evaluación diagnóstica de la demencia. Alzheimers Dement 13: 285–95.
Sperling RA, Aisen PS, Beckett LA, et al. (2011) Hacia la definición de las
etapas preclínicas de la enfermedad de Alzheimer: recomendaciones
del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento y el Grupo de trabajo de la
Asociación de Alzheimer. Alzheimer
Demente 7: 280–92.
Spies PE, Claasen JA, Peer PG, et al. (2013) Una predicción
modelo para calcular la probabilidad de enfermedad de Alzheimer utilizando
biomarcadores de líquido cefalorraquídeo. Alzheimers Dement 9: 262–8.
Spies PE, Verbeek MM, van Groen T, et al. (2012) Revisión de las razones de
la disminución de la concentración de Abeta42 en LCR en la enfermedad
de Alzheimer. Front Biosci (edición histórica) 17: 2024–34.
Spira AP, Gottesman RF (2017) Alteración del sueño: un
oportunidad emergente para la prevención de la enfermedad de Alzheimer?
Int Psychogeriatr 29: 529–31.
Tarawneh R, Holtzman DM (2012) El problema clínico de la enfermedad
de Alzheimer sintomática y el deterioro cognitivo leve. Cold Spring
Harbor Perspect Med 2: a006148.
Tariot PN, Aisen PS (2009) ¿Puede el litio o el valproato desatar
enredos en la enfermedad de Alzheimer? J Clin Psiquiatría 70: 919–21.
Uzun S, Kozumplik O, Folnegovic-Smalc V (2011) Demencia por Alzheimer: revisión
de datos actuales. Coll Anthropol 35: 1333–7.
Venkataraman A, Kalk N, Sewell G, et al. (2017) El alcohol y la enfermedad de
Alzheimer: ¿la dependencia del alcohol contribuye al depósito de beta-
amiloide, la neuroinflamación y la neurodegeneración en la enfermedad de
Alzheimer? Alcohol Alcoholismo 52: 151–8.
Villemagne VL, Doré V, Bourgeat P, et al. (2017) Imágenes de Aÿ-amiloide y tau
en la demencia. Semin Nucl Med 47: 75–88.
Wagner M, Wolf S, Reischies FM, et al. (2012) Validación de biomarcadores
de un déficit de memoria de recuerdo con claves en la enfermedad de
Alzheimer prodrómica. Neurología 78: 379–86.
Weintraub S, Wicklund AH, Salmón DP (2012) El
perfil neuropsicológico de la enfermedad de Alzheimer. Cold Spring
Harb Perspect Med 2 :a006171.
Williams MM, Xiong C, Morris JC, Galvin JE (2006) Diferencias de supervivencia
y mortalidad entre la demencia con cuerpos de Lewy y la enfermedad de
Alzheimer. Neurología 67: 1935–41.
Lecturas sugeridas y referencias seleccionadas
Wishart HA, Saykin AJ, McAllister TW, et al. (2006) Atrofia cerebral regional en
adultos cognitivamente intactos con un solo alelo APOE ÿ4. Neurología 67:
1221–4.
Wolk DA, Grachev ID, Buckley C, et al. (2011) Asociación entre imágenes de
tomografía por emisión de positrones amiloide flutemetamol marcada con
flúor 18 in vivo e histopatología cortical cerebral in vivo. Arco Neurol 68:
1398–403.
Yaffe K, Tocco M, Petersen RC, et al. (2012) La epidemiología de la enfermedad
de Alzheimer: sentar las bases para el diseño de fármacos, la realización y el
análisis de ensayos clínicos. Alzheimers Dement 8: 237–42.
Yan R (2016) Un paso más cerca del tratamiento de pacientes con enfermedad
de Alzheimer con medicamentos inhibidores de BACE1. Transl Neurodegen
5: 13.
Yeh HL, Tsai SJ (2008) El litio puede ser útil en el
prevención de la enfermedad de Alzheimer en individuos con riesgo de
enfermedad de Alzheimer familiar presenil. Hipótesis Med 71: 948–51.
Síntomas conductuales de la demencia
Alexopoulos GS (2003) Papel de la función ejecutiva en la depresión de la vejez.
J Clin Psychiatry 64 (Suplemento 14): 18–23.
Ballard C, Oyebode F (1995) Síntomas psicóticos en pacientes con demencia. Int
J Geriatr Psiquiatría 10: 743–52.
Ballard C, Neill D, O'Brien J, et al. (2000) Ansiedad, depresión y psicosis en la
demencia vascular: prevalencia y asociaciones. J Affect Disord 59: 97–106.
Bao AM, Meynen G, Swaab DF (2008) El sistema de estrés en la depresión y
la neurodegeneración: enfoque en el hipotálamo humano. Cerebro Res
Rev 57: 531–53.
Barnes DE, Yaffe K, Byers AL, et al. (2012) Síntomas depresivos de la mediana
edad frente a los de la vejez y riesgo de demencia. Arch Gen Psiquiatría 6:
493–8.
Bassetti CL, Bargiotas P (2018) Trastorno de conducta del sueño REM.
Front Neurol Neurosci 41: 104–16.
Bennett S, Thomas AJ (2014) Depresión y demencia: ¿causa, consecuencia o
coincidencia? Maturita 79:184–90.
Buoli M, Serati M, Caldiroli A, et al. (2017) Manejo farmacológico de los síntomas
psiquiátricos en la demencia frontotemporal: una revisión sistemática. J
Geriatr Psiquiatría 30:
162–9.
Burns A, Jacoby R, Levy R (1990) Fenómenos psiquiátricos en la enfermedad
de Alzheimer. II: trastornos de la percepción. Br J Psiquiatría 157: 76–
81, 92–4.
Canevelli M, Valleta M, Trebbastoni A, et al. (2016)
Sundowning en la demencia: relevancia clínica,
determinantes fisiopatológicos y enfoques terapéuticos. Front Med
(Lausana) 3:73.
605
Machine Translated by Google
Lecturas sugeridas y referencias seleccionadas
Caraci F, Copani A, Nicoletti F, et al. (2010) Depresión y enfermedad de
Alzheimer: vínculos neurobiológicos y objetivos farmacológicos comunes.
Eur J Pharmacol 626: 64–71.
Cohen-Mansfield J, Billig N (1986) Comportamientos agitados en el
anciano. I. Una revisión conceptual. J Am Geriatr Soc 34: 711–21.
Corcoran C, Wong ML, O'Keane V (2004) Bupropión en el tratamiento de la
apatía. J Psychopharm 18: 133–5.
Cummings J, Kohegyi E, Mergel V, et al. (2018) Eficacia y seguridad del
brexpiprazol en dosis flexibles para el tratamiento de la agitación en la
demencia tipo Alzheimer: un ensayo clínico global aleatorizado, doble
ciego, de dosis fija, de 12 semanas, controlado con placebo. Resumen para
la Asociación Estadounidense de Psiquiatría Geriátrica, Honolulu, Hawaii.
Cummings JL, Lyketsos CG, Peskind ER, et al. (2015) Efecto de dextrometorfano-
quinidina sobre la agitación en pacientes con demencia por enfermedad de
Alzheimer: un ensayo clínico aleatorizado.
JAMA 314: 1242–54.
Dennis M, Shine L, John A, et al. (2017) Riesgo de resultados adversos
para las personas mayores con demencia a las que se les receta
medicación antipsicótica: un estudio de cohorte electrónico basado en
la población. Neurol Ther 6: 57–77.
Ducharme S, Price BH, Dickerson BC (2018) Apatía: una
modelo de neurocircuitos basado en la demencia frontotemporal. J Neural
Neurosurg Psychiatry 89: 389–96.
Evan C, Weintraub D (2010) Caso a favor y en contra de la especificidad de la
depresión en la enfermedad de Alzheimer. Psiquiatría Clin Neurosci
64: 358–66.
Farina N, Morrell L, Banerjee S (2017) ¿Cuál es el valor terapéutico de los
antidepresivos en la demencia? Una revisión narrativa.
Psiquiatría Geriatría 32: 32–49.
Fernandez-Matarrubia M, Matias-Guiu JA, Cabrera-Martin
MN, et al. (2018) Diferentes perfiles clínicos de apatía y correlatos neurales
en la variante conductual de la demencia frontotemporal y la enfermedad de
Alzheimer. Int J Geriatr Psiquiatría 33: 141–50.
Fernández-Matarrubia M, Matias-Guiu JA, Moreno-Ramos T, et al. (2016)
Validación de la escala de calificación de apatía de Lille en demencia muy
leve a moderada. Am J Geriatr Psiquiatría
24: 517–27.
Ford AH, Almeida OP (2017) Manejo de la depresión en pacientes con
demencia: ¿se justifica el tratamiento farmacológico? Drogas
Envejecimiento 34: 89–95.
Fraker J, Kales HC, Blazek M (2014) El papel del terapeuta
ocupacional en el manejo de los síntomas neuropsiquiátricos
de la demencia en entornos clínicos. Occup Ther Health Care 28:
4–20.
Frakey LL, Salloway S, Buelow M, Malloy P (2012) A
Ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de modafinilo
para el tratamiento de la apatía en personas con enfermedad de Alzheimer
de leve a moderada. J Clin Psiquiatría 73: 796–801.
606
Garay RP, Grossberg GT (2017) AVP-786 para el tratamiento de la agitación en
la demencia tipo Alzheimer. Expert Opin Invest Drugs 26: 121–32.
Geerlings MI, den Hijer T, Koudstaal PJ, et al. (2008) Historia de depresión,
síntomas depresivos y atrofia del lóbulo temporal medial y riesgo de
enfermedad de Alzheimer. Neurología
70: 1258–64.
Gessing LV, Sondergard L, Forman JL, et al. (2009)
Antidepresivos y demencia. J Affect Disord 117: 24–9.
Goldman JG, Holden S (2014) Tratamiento de la psicosis y
demencia en la enfermedad de Parkinson. Opciones de tratamiento actual Neurol
16: 281.
Goodarzi Z, Mele B, Guo S, et al. (2016) Directrices para
demencia o enfermedad de Parkinson con depresión o ansiedad: una revisión
sistemática. BMC Neurol 16(1): 244.
Grossberg G, Kohegyi E, Amatniek J, et al. (2018) Eficacia y seguridad de
la dosis fija de brexpiprazol para el tratamiento de la agitación en la
demencia de tipo Alzheimer: un ensayo clínico global aleatorizado, doble
ciego, de dosis fija, de 12 semanas, controlado con placebo. Resumen para
la Asociación Americana de
Psiquiatría Geriátrica, Honolulu, Hawaii.
Hacksell U, Burstein ES, McFarland K, et al. (2014) Sobre el
descubrimiento y desarrollo de pimavanserina: un nuevo candidato a
fármaco para la enfermedad de Parkinson. Neurochem Res 39: 2008–17.
Hongiston K, Hallikainen I, Seldander T, et al. (2018) Calidad de vida en relación
con los síntomas neuropsiquiátricos en la enfermedad de Alzheimer: estudio
de cohorte prospectivo ALSOVA de 5 años. Int J Geriatr Psiquiatría 33: 47–
57.
Jack Jr. CR, Wiste HJ, Weigland SD, et al. (2017) Definición del punto de
corte de biomarcadores de imágenes para el envejecimiento cerebral
y la enfermedad de Alzheimer. Alzheimers Dement 13: 205–16.
Johnson DK, Watts AS, Chapin BA, et al. (2011)
Perfiles neuropsiquiátricos en demencia. Alzheimer Dis Assoc Disord 25: 326–
32.
Kales, HC, Kim HM, Zivin K, et al. (2012) Riesgo de mortalidad
entre los antipsicóticos individuales en pacientes con demencia.
Am J Psiquiatría 169: 71–9.
Kales HC, Lyketsos CG, Miller EM, et al. (2019) Manejo de los síntomas
conductuales y psicológicos en personas con enfermedad de Alzheimer: un
consenso internacional de Delphi. Int Psychogeriatr 31: 83–90.
Kok RM, Reynolds CF (2017) Manejo de la depresión en adultos mayores:
una revisión. JAMA 317: 2114–22.
Kong EH (2005) Agitación en la demencia: clarificación del concepto. j
Adv Nurs 52: 526–36.
Kumfor F, Zhen A, Hodges JR, et al. (2018) Apatía en la enfermedad
de Alzheimer y demencia frontotemporal: distintos perfiles clínicos
y correlatos neurales. Corteza 103: 350–9.
Machine Translated by Google
Lecturas sugeridas y referencias seleccionadas

Lanctot KL, Amatniek J, Ancoli-Israel S, et al. (2017)
Signos y síntomas neuropsiquiátricos de la enfermedad de Alzheimer:
nuevos paradigmas de tratamiento. Demencia de Alzheimer (NY) 3: 440–
9.
Lee GJ, Lu PH, Hua X, et al. (2012) Síntomas depresivos
en el deterioro cognitivo leve predicen una mayor atrofia en las regiones
relacionadas con la enfermedad de Alzheimer. Psiquiatría Biol 71:
814–21.
Leroi I, Voulgari A, Breitner JC, et al. (2003) La epidemiología de la psicosis en la
demencia. Am J Geriatr Psiquiatría 11: 83–91.
Lochhead JD, Nelson MA, Maguire GA (2016) El tratamiento de los trastornos
O'Gorman C (2020) Avance 1 ensayo de fase 2/3 de AXS-05 en la agitación
de la enfermedad de Alzheimer, comunicación personal.
Porsteinsson AP, Antonsdottir IM (2017) Una actualización sobre el
avances en el tratamiento de la agitación en la enfermedad de Alzheimer.
Opinión de experto Pharmacother 18: 611–20.
Preuss UW, Wong JW, Koller G (2016) Tratamiento de los síntomas conductuales
y psicológicos de la demencia: una revisión sistemática. Psychiatr Pol 50: 679–
715.
Rosenberg PB, Nowrangi MA, Lyketsos CG (2015)
Síntomas neuropsiquiátricos en la enfermedad de Alzheimer: ¿cuáles
podrían ser los circuitos cerebrales asociados? Mol Aspectos Med 43–44: 25–
37.

del comportamiento y la psicosis asociados con la demencia. Psychiatr Pol

Sadowsky CH, Galvin JE (2012) Directrices para la
50: 311–22.
manejo de los problemas cognitivos y conductuales en la demencia. J
López OL, Becker JT, Sweet RA, et al. (2003) Psiquiátrico Am Board Fam Med 25: 350–66.

los síntomas varían con la gravedad de la demencia en la probable

Schneider LS, Dagerman KS, Insel P (2005) Riesgo de muerte con tratamiento
enfermedad de Alzheimer. J Neuropsiquiatría Clin Neurosci 15:
antipsicótico atípico para la demencia. JAMA
346–53.
294: 1935-1943.

Lyketsos CG, Carillo MC, Ryan JM, et al. (2011)

Siever LJ (2008) Neurobiología de la agresión y la violencia. Am J Psiquiatría 165:
Síntomas neuropsiquiátricos en la enfermedad de Alzheimer.
429–42.
Alzheimers Dement 7: 532–9.
Sink KM, Holden KF, Yaffe K (2005) Farmacológico
Lyketsos CG, López O, Jones B, et al. (2002) Prevalencia de síntomas
tratamiento de los síntomas neuropsiquiátricos de la demencia.
neuropsiquiátricos en demencia y deterioro cognitivo leve: resultados JAMA 293: 596–608.
del estudio de salud cardiovascular. JAMA 288: 1475–83.
Stahl SM (2016) La psicosis de la enfermedad de Parkinson como un síndrome
de desequilibrio de serotonina y dopamina. Espectros del SNC 21: 271–5.
Lyketsos CG, Steinberg M, Tschanz JT, et al. (2000) Trastornos mentales y
Stahl SM (2016) Mecanismo de acción de pimavanserina en
conductuales en la demencia: resultados del estudio del condado de Cache
Psicosis de la enfermedad de Parkinson: apuntando a la serotonina 5HT2A
sobre la memoria en el envejecimiento. Am J Psiquiatría
157: 704–7. y receptores 5HT2C . Espectros del SNC 21: 271–5.

Stahl SM (2018) Nueva esperanza para la demencia de Alzheimer a

Macfarlane S, O'Connor D (2016) Manejo del comportamiento
medida que se desvanecen las perspectivas de modificación de la
y síntomas psicológicos en la demencia. Aust Prescr 39: 123–5.
enfermedad: tratamientos sintomáticos para la agitación y la psicosis. Espectros
del SNC 23: 291–7.
Marin RS, Fogel BS, Hawkins J, et al. (1995) Apatía: un síntoma
Stahl SM, Morrissette DA, Cummings M, et al. (2014)
tratable. J Neuropsiquiatría 7: 23–30.
Pautas de evaluación y tratamiento de la violencia del Hospital Estatal de
Maust DT, Kim HM, Seyfried LS, et al. (2015) Antipsicóticos, otros psicotrópicos
California (Cal-VAT). Espectros del SNC 19: 449–65.
y el riesgo de muerte en pacientes con demencia: número necesario para
Torrisi M, Cacciola A, Marra A, et al. (2017) Inapropiado
dañar. Psiquiatría JAMA 72: 438–45.
comportamientos e hipersexualidad en individuos con demencia: una visión
general de un tema descuidado. Geriatr Gerontol Int 17:
Moraros J, Nwankwo C, Patten SB, et al. (2017) El 865–74.
asociación del uso de fármacos antidepresivos con deterioro cognitivo o
Tsuno N, Homma A (2009) ¿Cuál es la asociación entre la depresión y la
demencia, incluida la enfermedad de Alzheimer: una revisión sistemática y
enfermedad de Alzheimer? Exp Rev Neurother 9: 1667–76.
metanálisis. Deprimir la ansiedad 34: 217–26.

Mossello E, Boncinelli M, Caleri V, et al. (2008) ¿El tratamiento
antidepresivo está asociado con un deterioro cognitivo reducido en la
enfermedad de Alzheimer? Dement Geriatr Cogn Disord 25: 372–9.
Van der Linde RM, Dening T, Stephan BC, et al. (2016)
Curso longitudinal de los síntomas conductuales y psicológicos de la
demencia: revisión sistemática. Br J Psiquiatría
209: 366–77.

Van der Spek K, Gerritsen DL, Smallbrugge M y otros (2016)

Norgaard A, Jensen-Dahm C, Gasse C, et al. (2017)
Solo el 10% del uso de fármacos psicotrópicos para los síntomas
Polifarmacia psicotrópica en pacientes con demencia: prevalencia y
neuropsiquiátricos en pacientes con demencia es completamente apropiado:
predictores. J Alz Dis 56: 707–16.
el estudio PROPER I. Int Psychogeriatr 28: 1589–95.

607
Machine Translated by Google
Lecturas sugeridas y referencias seleccionadas
Vigen CLP, Mack WJ, Keefe RSE, et al. (2011) Cognitivo
efectos de medicamentos antipsicóticos atípicos en pacientes con
enfermedad de Alzheimer: resultados del CATIE-AD. Am J Psiquiatría 168:
831–9.
Volicer L, Citrome L, Volavka J (2017) Medición de
agitación y agresión en pacientes neuropsiquiátricos adultos y ancianos:
revisión de definiciones y escalas de medición de uso frecuente. Espectros
del SNC 22: 407–14.
Wisniewski T, Drummond E (2016) Desarrollo de vacunas terapéuticas
contra la enfermedad de Alzheimer. Expert Rev Vacunas
15: 401–15.
Wuwongse S, Chang RC, Law AC (2010) Los vínculos
neurodegenerativos putativos entre la depresión y la enfermedad
de Alzheimer. Prog Neurobiol 92: 362–75.
Zhang Y, Cai J, An L, et al. (2017) ¿La musicoterapia mejora la función
conductual y cognitiva en pacientes ancianos con demencia? Una revisión
sistemática y metaanálisis.Ageing Res
Apocalipsis 35: 1–11.
Capítulo 13 (Impulsividad,
compulsividad y adicción)
TOC
Bloch MH, Wasylink S, Landeros A, et al. (2012) Efectos de la ketamina en
el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo refractario. Psiquiatría
biológica 72: 964–70.
Chamberlain SR, Menzies L, Hampshire A, et al. (2008)
Disfunción orbitofrontal en pacientes con trastorno obsesivo
compulsivo y sus familiares no afectados. Ciencias
321: 421–2.
Dougherty DD, Brennan BP, Stewart SE, et al. (2018)
Formulación informada neurocientíficamente y planificación del
tratamiento para pacientes con trastorno obsesivo compulsivo: una revisión.
Psiquiatría JAMA 75: 1081–7.
Fineberg NA, Potenza MN, Chamberlain SR, et al. (2010)
Sondeo de comportamientos compulsivos e impulsivos, desde
modelos animales hasta endofenotipos: una revisión narrativa.
Neuropsicofarmacología 35: 591–604.
Gillan CM, Papmeyer M, Morein-Zamir S, et al. (2011)
Alteración del equilibrio entre la conducta dirigida a objetivos y el
aprendizaje de hábitos en el trastorno obsesivo-compulsivo. Am J Psiquiatría
168: 719–26.
Greenberg BD, Malone DA, Friehs GM, et al. (2006) Resultados de tres años en
la estimulación cerebral profunda para el trastorno obsesivo-compulsivo
altamente resistente. Neuropsicofarmacología
31: 2384-93.
Greenberg BD, Rauch SL, Haber SN (2010) Circuitos invasivos
neuroterapéuticos de base: ablación estereotáctica y estimulación cerebral
profunda para el TOC. Neuropsicofarmacología 35: 317–36.
608
Greeven A, furgoneta Balkom AJLM, furgoneta Rood YR, furgoneta
Oppen P, Spinhoven P (2006) El límite entre la hipocondriasis y el
trastorno obsesivo-compulsivo: un estudio transversal de los Países
Bajos. J Clin Psiquiatría 67: 1682–9.
Kisely S, Hall K, Siskind D, et al. (2014) Estimulación cerebral profunda para el
trastorno obsesivo compulsivo: una revisión sistemática y un metanálisis.
Psychol Med 44: 3533–42.
Menzies L, Chamberlain SR, Laird AR, et al. (2008) Integración de evidencia de
estudios de neuroimagen y neuropsicológicos del trastorno obsesivo-
compulsivo: revisión del modelo orbito fronto-estriatal. Neurosci Biobehav
Rev 32:
525–49.
Milad MR, Rauch SL (2012) Trastorno obsesivo-compulsivo: más allá de las
vías cortico-estriatales segregadas. Tendencias Cog Sci 16: 43–51.
Rasmussen SA, Noren G, Greenberg BD (2018) Gama
capsulotomía ventral en el trastorno obsesivo-compulsivo intratable.
Psiquiatría biológica 84: 355–64.
Richter MA, de Jesús DR, Hoppenbrouwers S, et al.
(2012) Evidencia de disfunción cortical inhibitoria y excitatoria en el
trastorno obsesivo compulsivo.
Neuropsicofarmacología 37: 1144–51.
Wilhelm S, Buhlmann U, Tolin DF (2008) Aumento de la terapia
conductual con D-cicloserina para el trastorno obsesivo compulsivo.
Am J Psiquiatría 165: 335–41.
Yin D, Zhang C, Lv Q, et al. (2018) Conectividad frontoestriatal disociable:
mecanismo y predictor de la eficacia clínica de la capsulotomía en el
trastorno obsesivo compulsivo.
Psiquiatría biológica 84: 926–36.
Abuso de sustancias: general
Bedi G (2018) 3, 4-Metilendioximetanfetamina como tratamiento psiquiátrico.
Psiquiatría JAMA 75: 419–20.
Clark L, Robbins TW, Ersche KD, Sahakian BJ (2006)
Impulsividad de reflexión en usuarios actuales y anteriores de
sustancias. Psiquiatría biológica 60: 515–22.
Dalley JW, Everitt BJ (2009) Receptores de dopamina en el
circuitos de aprendizaje, memoria y recompensa de drogas. Semin Cell
Dev Biol 20: 403–10.
Ersche KD, Turton AJ, Pradhan S, Bullmore ET, Robbins TW (2010)
Endofenotipos de adicción a las drogas: rasgos de personalidad impulsivos
versus buscadores de sensaciones. Psiquiatría biológica 68: 770–3.
Field M, Marhe R, Franken I (2014) La relevancia clínica del sesgo atencional
en los trastornos por uso de sustancias. Espectros del SNC
19: 225–30.
Haber SN, Knutson B (2010) El circuito de recompensa:
vinculando la anatomía de los primates y las imágenes humanas.
Neuropsicofarmacología 35: 4–26.
Machine Translated by Google
Koob GF, Le Moal M (2008) La adicción y el sistema antirrecompensa
del cerebro. Ann Rev Psychol 59: 29–53.
Koob GF, Volkow ND (2010) Neurocircuitos de la adicción.
Neuropsicofarmacología 35: 217–38.
Mandyam CD, Koob GF (2012) El cerebro adicto anhela
Nuevas neuronas: papel putativo de los progenitores nacidos en adultos en
la promoción de la recuperación. Tendencias Neurosci 35: 250–60.
Nestler EJ (2005) ¿Existe una vía molecular común para la adicción? Nat
Neurosci 11: 1445–9.
Nutt DJ, Hughes AL, Erritzoe D, et al. (2015) La teoría de la dopamina de la
adicción: 40 años de altibajos. Nat. Rev.
Neurosci 16: 305–22.
Schneider S, Peters J, Bromberg U, et al. (2012) Asunción de riesgos y el
sistema de recompensas de los adolescentes: un posible vínculo común
con el abuso de sustancias. Am J Psiquiatría 169: 39–46.
Solway A, Gu X, Montague PR (2017) Olvidar ser
adicto: reconsolidación y desconexión de cosas pasadas. Psiquiatría biológica
82: 774–5
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Telang F (2011)
Adicción: más allá del circuito de recompensa de dopamina. Proc Natl Acad
Sci USA 108: 15037–42.
Abuso de sustancias: alcohol
Anton RF, O'Malley SS, Ciraulo DA, et al. (2006) Farmacoterapias combinadas
e intervenciones conductuales para la dependencia del alcohol. El estudio
combinado: un ensayo controlado aleatorio. JAMA 295: 2003–17.
Anton RF, Pettinati H, Zweben A, et al. (2004) Un estudio de rango de dosis
en múltiples sitios de nalmefeno en el tratamiento de la dependencia del
alcohol. J Clin Psychopharmacol 24: 421–8.
Braus DH, Schumann G, Machulla HJ, Bares R, Mann K (2005)
Correlación de elevaciones estables en la disponibilidad del receptor opioide
ÿ estriatal en pacientes alcohólicos desintoxicados con ansias de alcohol. Un
estudio de tomografía por emisión de positrones utilizando carfentanilo marcado
con carbono 11. Arch Gen Psychiatry 62: 57–64.
Crevecoeur D, primos SJ, Denering L, et al. (2018)
Eficacia de la naltrexona de liberación prolongada para reducir
ansias de alcohol y comportamientos de uso durante el tratamiento y en el
seguimiento. J Subst Abuse Treat 85: 105–8.
Dahchour A, DeWitte P (2003) Efectos del acamprosato en
aminoácidos excitatorios durante múltiples períodos de retiro de etanol. Alcohol
Clin Exp Res 3: 465–70.
Dakwar E, Levin F, Hart CL, et al. (2020) Una sola infusión de ketamina combinada
con una mejora de la motivación
terapia para el trastorno por consumo de alcohol: un estudio
piloto aleatorizado controlado con midazolam. Am J Psiquiatría 172: 125–33.
DeWitte P (2004) El desequilibrio entre los aminoácidos neuroexcitatorios y
neuroinhibitorios provoca el ansia de etanol.
Comportamiento adicto 29: 1325–39.
Lecturas sugeridas y referencias seleccionadas
DeWitte P, Littleton J, Parot P, Koob G (2005) Efectos neuroprotectores y promotores
de la abstinencia del acamprosato.
Elucidar el mecanismo de acción. Drogas del SNC 6: 517–37.
Garbutt JC, Kranzler HR, O'Malley SS, et al. (2005) Eficacia y tolerabilidad de la
naltrexona inyectable de acción prolongada para la dependencia del alcohol.
Un ensayo controlado aleatorio. JAMA
293: 1617–25.
Kiefer F, Wiedemann K (2004) Terapia combinada: ¿qué nos dice la combinación
de acamprosato y naltrexona? Alcohol Alcohol 39: 542–7.
Kiefer F, Jahn H, Tarnaske T, et al. (2003) Comparación y combinación de
naltrexona y acamprosato en la prevención de recaídas del alcoholismo.
Arch Gen Psychiatry 60: 92–9.
Mann K, Bladstrom A, Torup T, et al. (2013) Ampliación de las opciones de
tratamiento en la dependencia del alcohol: un estudio controlado aleatorio
de nalmefeno según sea necesario. Psiquiatría biológica
73: 706–13.
Martínez D, Gil R, Slifstein M, et al. (2005) La dependencia del alcohol
se asocia con una transmisión de dopamina atenuada en el cuerpo
estriado ventral. Psiquiatría biológica 58: 779–86.
Mason BJ (2003) Tratamiento con acamprosato y naltrexona
para la dependencia del alcohol: una evaluación de riesgos y beneficios
basada en la evidencia. Eur Neuropsychopharmacol 13: 469–75.
Mason BJ (2005) Acamprosato en el tratamiento de la dependencia del
alcohol. Opinión de experto Pharmacother 6: 2103–15.
Mason BJ, Goodman AM, Chabac S, Lehert P (2006) Efecto del acamprosato oral
sobre la abstinencia en pacientes con dependencia del alcohol en un ensayo
doble ciego controlado con placebo: el papel de la motivación del paciente. J
Psychiatr Res 40: 382–92.
Netzeband JG, Gruol DL (1995) Efectos moduladores del etanol agudo en las
respuestas de glutamato metabotrópico en neuronas de Purkinje cultivadas.
Cerebro Res 688: 105–13.
O'Brien CO (2015) En el tratamiento de los trastornos por consumo de alcohol, ¿por qué
no utilizar un tratamiento basado en la evidencia? Am J Psiquiatría 172: 305–
7.
Palpacuer C, Duprez R, Huneau A, et al. (2017)
Consumo de alcohol controlado farmacológicamente en el tratamiento de
la dependencia del alcohol o los trastornos por consumo de alcohol: una
revisión sistemática con metanálisis directos y de red sobre nalmefeno,
naltrexona, acamprosato, baclofeno y topiramato. Adicción 113: 220–37.
Petrakis IL, Poling J, Levinson C (2005) Naltrexona y disulfiram en
pacientes con dependencia del alcohol y trastornos psiquiátricos
comórbidos. Psiquiatría Biol 57:
1128–37.
Pettinati HM, O'Brien CP, Rabinowitz AR (2006) El estado de la naltrexona en el
tratamiento de la dependencia del alcohol.
Efectos específicos sobre el consumo excesivo de alcohol. J Clin Psicofármaco
26: 610–25.
609
Machine Translated by Google
Lecturas sugeridas y referencias seleccionadas

Roozen HG, de Waart R, van der Windt DAW, et al. (2005) Una revisión Nugent SM, Morasco BJ, O'Neil ME, et al. (2017) Los efectos del cannabis entre
sistemática de la eficacia de la naltrexona en el tratamiento de mantenimiento adultos con dolor crónico y una descripción general de los daños generales: una
de la dependencia de opioides y alcohol. revisión sistemática. Ann Intern Med 167: 319–31.
Eur Neuropsychopharmacol 16: 311–23.

Smith-Bernardin S, Rowe C, Behar E, et al. (2018) Bajo

Umbral de naltrexona de liberación prolongada para usuarios elevados de
servicios públicos con trastorno grave por consumo de alcohol: un estudio
piloto. J Subst Abuse Treat 85: 109–15.
Soyka M (2014) Nalmefeno para el tratamiento del alcohol
dependencia: una actualización actual. Int J Neuropsicofarmaco
17: 675–84.
Van Amsterdam J, van den Brink W (2013) Riesgo reducido
beber como un objetivo de tratamiento viable en el consumo problemático de
alcohol y la dependencia del alcohol. J Psychopharmacol 27: 987–97.
Wiers CE, Stelzel C, Gladwin TE y otros (2015) Efectos de
Entrenamiento de modificación del sesgo cognitivo sobre la reactividad de la
señal de alcohol neuronal en la dependencia del alcohol. Am J Psiquiatría 172:
334–43.
Abuso de sustancias: nicotina
Akkus F, Ametamey SM, Treyer V, et al. (2013) Reducción global del mercado en
la unión del receptor mGlutR5 en fumadores y ex fumadores determinada por
tomografía por emisión de positrones 11C-ABP688. Proc Natl Acad Sci USA
10: 737–42.
Akkus F, Treyer V, Johayem A, et al. (2016) Asociación de
abstinencia de nicotina a largo plazo con unión normal al receptor
metabotrópico de glutamato 5. Psiquiatría biológica 79: 474–80.
Crunelle CL, Miller ML, Booij J, van den Rink W (2010) El agonista parcial del
receptor nicotínico de acetilcolina vareniclina y el tratamiento de la dependencia
de drogas: una revisión. Eur Neuropsychopharmacol 20: 69–79.
Culbertson CS, Bramen J, Cohen MS (2011) Efecto del tratamiento con bupropión
en la activación cerebral inducida por señales relacionadas con el cigarrillo en
fumadores. Arch Gen Psiquiatría 68: 505–15.

Abuso de sustancias: Cannabis Evins AE, Culhane MA, Alpert JE, et al. (2008) Un ensayo controlado de
bupropión agregado al parche de nicotina y terapia conductual para dejar de
Black N, Medias E, Campbell G, et al. (2019) Cannabinoides para el tratamiento
fumar en adultos con trastornos depresivos unipolares. J Clin Psychopharmacol
de trastornos mentales y síntomas de trastornos mentales: revisión sistemática
28: 660–6.
y metanálisis.
Lancet Psiquiatría 6: 995–1010. Franklin T, Wang Z, Suh JJ, et al. (2011) Efectos de la vareniclina en las
respuestas neurales y de ansia desencadenadas por señales de fumar.
Haney M, Hill MN (2018) Cannabis y cannabinoides: de la sinapsis a la
Arch Gen Psychiatry 68: 516–26.
sociedad. Neuropsychopharm Rev 43: 1–212.
King DP, Paciga S, Pickering E, et al. (2012) Farmacogenética para
dejar de fumar: análisis de vareniclina y bupropión en ensayos
Hindley G, Beck K, Borgan B (2020) Síntomas psiquiátricos causados por los
clínicos controlados con placebo.
componentes del cannabis: una revisión sistemática y un metanálisis. Lancet
Neuropsicofarmacología 37: 641–50.
Psiquiatría 7: 344–53.
Lotipour S, Mandelkern M, Alvarez-Estrada M, Brody AL (2012) Una sola
Hines LA, Freeman TP, Gage SH, et al. (2020) Asociación del consumo de
administración de dosis baja de vareniclina satura los receptores
cannabis de alta potencia con el consumo mental y de sustancias en la
nicotínicos de acetilcolina ÿ4ÿ2* en el cerebro humano.
adolescencia. Psiquiatría JAMA 77: 1044–51.
Neuropsicofarmacología 37: 1738–48.
Hurd YL, Spriggs S, Alishayev J, et al. (2019) Cannabidiol para la reducción del
Steinberg MB, Greenhaus S, Schmelzer AC, et al. (2009)
ansia y la ansiedad inducidas por señales en personas abstinentes de drogas
con trastorno por consumo de heroína: un doble Farmacoterapia de combinación triple para fumadores médicamente
enfermos. Un ensayo aleatorio. Ann Intern Med 150: 447–54.
Ensayo aleatorizado ciego controlado con placebo. Am J Psiquiatría
176: 911–22.

James S (2020) Una guía para médicos sobre la ciencia de los cannabinoides.
Cambridge: Prensa de la Universidad de Cambridge.
Kovacs FE, Knop T, Urbanski MJ, et al. (2012) Los cannabinoides exógenos
y endógenos suprimen la neurotransmisión inhibitoria en la neocorteza
humana.
Neuropsicofarmacología 37: 1104–14.
Abuso de sustancias: opioides
Bell J, Strang J (2020) Tratamiento con medicamentos del trastorno por uso
de opioides. Psiquiatría biológica 87: 82–8.
Chutuape MA, Jasinski DR, Finerhood MI, Stitzer ML (2001)
Resultados a uno, tres y seis meses después de una breve desintoxicación de
opioides para pacientes hospitalizados. Am J Drug Alcohol Abuse 27: 19–44.

Mason BJ, Crean R, Goodell V, et al. (2012) Un estudio controlado aleatorizado de
prueba de concepto de la gabapentina: efectos sobre el consumo de cannabis,
la abstinencia y los déficits de la función ejecutiva en adultos dependientes del
cannabis. Neuropsicofarmacología
37: 1689–98.
Davids E, Gastpar M (2004) Buprenorfina en el tratamiento de la dependencia de
opiáceos. Eur Neuropsychopharmacol 14: 209–16.
Elkader A, Sproule B (2005) Buprenorfina: clínica
farmacocinética en el tratamiento de la dependencia de opiáceos.
Clin Pharmacokinet 44: 661–80.

610
Machine Translated by Google
Han B, Compton WM, Blanco C, et al. (2017) Uso, uso indebido y trastornos
por uso de opioides recetados en adultos de EE. UU.: Encuesta nacional
de 2015 sobre el uso de drogas y la salud. Ann Intern Med
167: 293–301.
Johansson J, Hirvonen J, Lovro Z, et al. (2019) La naloxona intranasal ocupa
rápidamente los receptores opioides mu del cerebro en sujetos humanos.
Neuropsicofarmacología 44: 1667–73.
Kowalczyk WJ, Phillips KA, Jobes ML, et al. (2015) El mantenimiento con
clonidina prolonga la abstinencia de opiáceos y desvincula el estrés del
ansia en la vida diaria: un ensayo controlado aleatorio con evaluación
ecológica momentánea. Am J Psiquiatría 172: 760–7.
Krupitsky E, Nunes EV, Ling W, et al. (2011) Inyectable
Naltrexona de liberación prolongada para la dependencia de opiáceos:
un ensayo aleatorizado multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo.
Lanceta 377: 1506–13.
Lee JD, Nunes EV, Novo P, et al. (2018) Comparativa
eficacia de la naltrexona de liberación prolongada versus
buprenorfina-naloxona para la prevención de recaídas de opioides (X:
BOT): un ensayo controlado aleatorio multicéntrico, abierto. Lanceta 391:
309–18.
Marquet P (2002) Farmacología de dosis altas
buprenorfina. En Buprenorphine Therapy of Opiate Addiction, Kintz P
y Marquet P (eds.), Totawa, NJ: Humana Press, 1–11.
Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas. Drogas, cerebros y comportamiento.
www.drugabuse.gov/sites/default/files/soa_2014.pdf.
Consultado en enero de 2018.
Patel B, Koston TR (2019) Mantenerse al día con los avances clínicos: trastorno
por uso de opioides. Espectros del SNC 24: 17–23.
Saanijoki T, Tuominen L, Tuulari JJ et al. (2018) Liberación de opioides
después del entrenamiento de intervalos de alta intensidad en sujetos
humanos sanos. Neuropsicofarmacología 43: 246–54.
Smyth BP, Barry J, Keenan E, Ducray K (2010) Lapso y
recaída después de un tratamiento hospitalario por dependencia de opiáceos.
Ir Med J 103: 176–9.
Spanish PA, Kimes A, Schwandt ML, et al. (2019)
Liberación de dopamina estriatal en respuesta a la morfina: un
estudio de tomografía por emisión de positrones con 11C-racloprida
en hombres sanos. Psiquiatría biológica 86: 356–64.
Stahl SM (2018) El tratamiento con antagonistas es tan efectivo como
terapia de reemplazo para la adición de opiáceos, pero ninguno se usa con
suficiente frecuencia. Espectros del SNC 23: 113–16.
Administración de Servicios de Abuso de Sustancias y Salud Mental.
Indicadores clave de uso de sustancias y salud mental en los Estados
Unidos: resultados de la Encuesta nacional sobre uso de drogas y
salud de 2016. www.samhsa.gov/data/sites/
predeterminado/archivos/NSDUH-FFR1-2016/NSDUH-FFR1-2016.
htm#opioid1. Consultado en enero de 2018.
Lecturas sugeridas y referencias seleccionadas
Sullivan MA, Bisage A, Bavlicova M, et al. (2019) A
ensayo aleatorizado que compara la suspensión inyectable de liberación
prolongada y la naltrexona oral, ambos combinados con terapia
conductual, para el tratamiento del trastorno por consumo de opioides.
Am J Psiquiatría 176: 129–37.
Tanum L, Solli KK, Latif ZE, et al. (2017) Eficacia de la naltrexona
inyectable de liberación prolongada frente a la buprenorfina-
naloxona diaria para la dependencia de opioides: un ensayo clínico
aleatorizado de no inferioridad. JAMA Psiquiatría
74: 1197–205.
Tiihonen J, Krupitsky E, Verbitskaya E, et al. (2012)
Implante de naltrexona para el tratamiento de la polidependencia:
un ensayo controlado aleatorio. Am J Psiquiatría 169: 531–6.
Volkow ND (2014) La adicción de Estados Unidos a los opioides: abuso de
heroína y medicamentos recetados. Presentado en el Caucus del Senado
sobre Control Internacional de Narcóticos. https://archivos.
drugabuse.gov/testimonies/2014/americas-addiction-to opioids-heroin-
prescription-drug-abuse.
Volkow ND, Frieden TR, Hyde PS, Cha SS (2014) Terapias asistidas por
medicamentos: abordar la epidemia de sobredosis de opioides.
N Engl J Med 370: 2063–6.
Organización Mundial de la Salud (2009) Directrices para la
Tratamiento farmacológico asistido psicosocialmente de la
dependencia de opiáceos. Ginebra: Organización Mundial de la Salud.
Abuso de sustancias: estimulantes
Bauman MH, Ayestas MA Jr., Partilla JS, et al. (2012) Los análogos de la
metcatinona de diseño, la mefedrona y la metilona, son sustratos para
los transportadores de monoaminas en el tejido cerebral.
Neuropsicofarmacología 37, 1192–203.
Bradberry CW (2002) Efecto dependiente de la dosis del etanol sobre la
dopamina extracelular en el cuerpo estriado mesolímbico de monos
rhesus despiertos: comparación con la cocaína entre individuos.
Psicofarmacología 165: 67–76.
Collins GT, Narasimhan D, Cunningham AR, et al. (2012)
Efectos duraderos de una esterasa de cocaína mutante pegilada (CocE)
sobre los efectos de estímulo discriminatorio y de refuerzo de la cocaína en
ratas. Neuropsicofarmacología 37: 1092–103.
Dakwar E, Nunes EV, Hart CL, et al. (2019) Una sola infusión de ketamina
combinada con comportamiento basado en la atención plena
modificación para tratar la dependencia de la cocaína: un ensayo clínico
aleatorizado. Am J Psiquiatría 176: 923–30.
Ersche KD, Bullmore ET, Craig KJ, et al. (2010) Influencia de la compulsividad
del abuso de drogas en la modulación dopaminérgica del sesgo atencional
en la dependencia de estimulantes. Arch Gen Psychiatry 67: 632–44.
Ersche KD, Jones PS, Williams GB, et al. (2012) Estructura cerebral
anormal implicada en la adicción a las drogas estimulantes.
Ciencia 335: 601–4.
611
Machine Translated by Google
Lecturas sugeridas y referencias seleccionadas

Ferris MJ, Calipari ES, Mateo Y, et al. (2012) La autoadministración Selzer J (2006) Buprenorfina: reflexiones de un psiquiatra de adicciones. J
de cocaína produce tolerancia farmacodinámica: efectos Clin Psiquiatría 67: 1466–7.
diferenciales sobre la potencia de los bloqueadores, liberadores y
Spencer TJ, Biederman J, Ciccone PE, et al. (2006) Medicamentos
metilfenidato del transportador de dopamina.
estimulantes: ¿cómo minimizar sus efectos de refuerzo?
Neuropsicofarmacología 37: 1708–16.
Am J Psiquiatría 163: 359–61.
Hart CL, Marvin CB, Silver R, Smith EE (2012) ¿Está deteriorado el
Wee S, Hicks MJ, De BP, et al. (2012) La nueva vacuna contra la cocaína
funcionamiento cognitivo en los consumidores de metanfetamina? Una
vinculada a un vector de transferencia de genes de adenovirus alterado
revisión crítica. Neuropsicofarmacología 37: 586–608.
bloquea los efectos psicoestimulantes y de refuerzo de la cocaína.
Heinz A, Reimold M, Wrase J, et al. (2005) Acciones estimulantes en roedores: Neuropsicofarmacología 37: 1083–91.
implicaciones para el tratamiento del trastorno por déficit de atención/
hiperactividad y posible abuso de sustancias. Psiquiatría biológica 57: 1391–
Abuso de sustancias: alucinógenos,
6.

Leyton M, Boileau I, Benkelfat C, et al. (2002) Anfetamina

aumentos inducidos en la dopamina extracelular, deseo de drogas y búsqueda
de novedades: un estudio PET/[11 C]racloprida en hombres sanos.
Neuropsicofarmacología 27: 1027–35.
Lindsey KP, Wilcox KM, Votaw JR, et al. (2004) Efecto de los
inhibidores del transportador de dopamina en la autoadministración
de cocaína en monos rhesus: relación con la ocupación del
transportador determinada por neuroimagen de tomografía por emisión
de positrones. J Pharmacol Exp Ther 309:
959–69.
Little KY, Krolewski DM, Zhang L, Cassin BJ (2003) Pérdida de
proteína transportadora de monoamina vesicular estriatal (VMAT2) en
usuarios humanos de cocaína. Am J Psiquiatría 160: 47–55.
Livni E, Parasrampuria DA, Fischman AJ (2006) Estudio PET
examinar la farmacocinética, la detección y la simpatía, y la ocupación del
receptor del transportador de dopamina del metilfenidato oral de acción corta
y prolongada. Am J Psiquiatría 163: 387–95.
Entactógenos, Disociativos
Brawley P, Dufield JC (1972) La farmacología de los alucinógenos.
Pharmacol Rev 34: 31–66.
Carhart-Harris RL, Goodwin GM (2017) El potencial terapéutico de las
drogas psicodélicas: pasado, presente y futuro.
Neuropsicofarmacología 42: 2105–13.
Carhart-Harris RL, Bolstridge M, Day CMG, et al.
(2018) Psilocibina con apoyo psicológico para la depresión
resistente al tratamiento: seis meses de seguimiento.
Psicofarmacología 235: 399–408.
Carhart-Harris RL, Bolstridge M, Rucker J, et al. (2016)
Psilocibina con apoyo psicológico para la depresión resistente al
tratamiento: un estudio de viabilidad de etiqueta abierta. Lancet Psiquiatría
3: 619–27.
Carhart-Harris RL, Erritzoe D, Williams T, et al. (2012)
Correlatos neurales del estado psicodélico según lo determinado por
estudios de fMRI con psilocibina. Proc Natl Acad Sci EE. UU.
109: 2138–43.

Martinez D, Narendran R, Foltin RW, et al. (2007)

Carhart-Harris RL, Leech R, Williams TM, et al. (2012)
Liberación de dopamina inducida por anfetaminas: marcadamente
Implicaciones para la psicoterapia asistida por psicodélicos: un
atenuada en la dependencia de la cocaína y predictiva de la elección de
estudio de imágenes de resonancia magnética funcional con
autoadministrarse cocaína. Am J Psiquiatría 164: 622–9.
psilocibina. Br J Psiquiatría 200: 238–44.
Narendran R, Lopresti BJ, Martinez D, et al. (2012) In vivo DiIorio CR, Watkins TJ, Dietrich MS (2012) Evidencia de función de
evidencia de baja disponibilidad del transportador de monoamina vesicular
serotonina crónicamente alterada en la corteza cerebral de usuarias
2 (VMAT2) del cuerpo estriado en consumidores de cocaína. Am J Psiquiatría
de polidrogas de 3,4-metilendioximetanfetamina. Arch Gen Psiquiatría
169: 55–63.
69: 399–409.
Overtoom CCE, Bekker EM, van der Molen MW y otros (2009)
Erritzoe D, Frokjaer VG, Holst KK, et al. (2011) Imágenes in vivo
El metilfenidato restablece el vínculo entre el impacto sensorial de la señal
del transportador de serotonina cerebral y la unión del receptor
de alto y la detención exitosa en adultos con trastorno por déficit de atención/
de serotonina 2a en usuarios de 3,4-metilendioximetanfetamina
hiperactividad. Psiquiatría biológica 65: 614–19.
(MDMA o "Éxtasis") y alucinógenos. Psiquiatría Arch Gen
Peng, XO, Xi ZX, Li X, et al. (2010) ¿El bloqueo del transporte de monoaminas
de acción prolongada y de inicio lento a la cocaína es como la metadona 68: 562–76.

a la heroína? Implicación para los medicamentos contra la adicción.

Fantegrossi WE, Murnane KS, Reissig CJ (2008) El
Neuropsicofarmacología 35: 2564–78.
farmacología conductual de los alucinógenos. Biochem Pharmacol
Santos MD, Salery M, Forget B, et al. (2017) Rapid 25: 17–33.

la sinaptogénesis en el núcleo accumbens es inducida por una sola Feduccia AA, Mithoefer MC (2018) asistida por MDMA
administración de cocaína y estabilizada por la proteína quinasa activada
psicoterapia para el PTSD: son mecanismos subyacentes de
por mitógeno que interactúa con la actividad quinasa-1. Psiquiatría biológica
reconsolidación de la memoria y extinción del miedo. Prog
82: 806–18.
Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 84: 221–8.

612
Machine Translated by Google
Lecturas sugeridas y referencias seleccionadas

Liechti ME (2017) Investigación clínica moderna sobre LSD. Lawrence AJ, Luty J, Bogdan NA, Sahakian BJ, Clark L (2009)
Neuropsicofarmacología 42: 2114–27. Impulsividad e inhibición de la respuesta en la dependencia del alcohol

Madsen MK, Fisher PM, Burmester D, et al. (2019) y el juego problemático. Psicofarmacología 207: 163–72.

Los efectos psicodélicos de la psilocibina se correlacionan con la ocupación
del receptor de serotonina 2A y los niveles de psilocina en plasma.
Neuropsicofarmacología 44: 1328–34.
Mithoefer MC, Wagner MT, Mithoefer AT, et al. (2011)
La seguridad y eficacia de {+/-} psicoterapia
asistida por 3,4-metilendioximetanfetamina en sujetos
con trastorno de estrés postraumático crónico resistente al
tratamiento: el primer estudio piloto controlado aleatorio. J
Psychopharmacol 25: 439–52.
Lobo DSS, Kennedy JL (2006) La genética del juego y las adicciones
conductuales. Espectros del SNC 11: 931–9.
McElroy SL, Hudson JI, Capece JA, et al. (2007) Topiramato para el
tratamiento del trastorno por atracón asociado con la obesidad: un
estudio controlado con placebo. Psiquiatría biológica 61: 1039–48.
Miedl SF, Peters J, Buchel C (2012) Representaciones alteradas de
la recompensa neuronal en jugadores patológicos reveladas por
retraso y descuento de probabilidad. Arch Gen Psychiatry 69: 177–86.

Passion T, Halpern JH, Stichtenoth DO, y otros (2008) El

Salamone JD, Correa M, Mingote S, Weber SM (2002) Nucleus accumbens
farmacología de la dietilamida del ácido lisérgico: una revisión. SNC
dopamina y la regulación del esfuerzo en el comportamiento de
Neurosci Ther 14: 295–314.
búsqueda de alimentos: implicaciones para los estudios de motivación
Pitts EG, Minerva AR, Chandler EB, et al. (2017) natural, psiquiatría y abuso de drogas. J Pharmacol Exp Ther 305: 1–
La 3,4-metilendioximetanfetamina aumenta los comportamientos de 8.

afiliación en las ardillas de una manera dependiente del receptor de Van Holst RJ, Veltman DJ, Buchel C, van den Brink W,
serotonina 2A. Neuropsicofarmacología 42: 1962–71.
Goudriaan AE. (2012) Codificación de expectativa distorsionada
en el juego problemático: ¿es lo adictivo en la anticipación? Psiquiatría
Quednow BB, Komeer M, Geyer MA, et al. (2012) Los déficits inducidos biológica 71: 741–8.
por la psilocibina en la inhibición autonómica y controlada son
Zack M, Poulos CX (2007) Un antagonista D1 mejora la
atenuados por la ketanserina en voluntarios humanos sanos.
efectos gratificantes y preparativos de un episodio de juego en
Neuropsicofarmacología 37: 630–40.
jugadores patológicos. Neuropsicofarmacología 32: 1678–86.
Schmid Y, Enzler F, Gasser P, et al. (2015) Efectos agudos
de dietilamina del ácido lisérgico en sujetos sanos. Psiquiatría
biológica 78: 544–53.
Impulsividad/Compulsividad
Titeler M, Lyon RA, Gleenon RA (1988) La evidencia de unión de
Berlin HA, Rolls ET, Iversen SD (2005) Trastorno límite de la personalidad,
radioligando implica al receptor 5HT2 del cerebro como un sitio de
impulsividad y la corteza orbitofrontal. Am J Psiquiatría 162: 2360–73.
acción para los alucinógenos LSD y fenilisopropilamina.
Psicofarmacología 94: 213–16.
Chamberlain SR, del Campo N, Dowson J, et al. (2007)
Urban NBL, Girgis RR, Talbot PS, et al. (2012) sostenido
La atomoxetina mejoró la inhibición de la respuesta en adultos con
el uso recreativo de éxtasis se asocia con marcadores pre y
trastorno por déficit de atención/hiperactividad. Psiquiatría biológica
postsinápticos alterados de transmisión de serotonina en áreas
62: 977–84.
neocorticales: un estudio PET con [11C]DASB y [11C]
MDL 100907. Neuropsicofarmacología 37: 1465–73. Chamberlain SR, Muller U, Blackwell AD, et al. (2006)
Modulación neuroquímica de la inhibición de la respuesta y
aprendizaje probabilístico en humanos. Ciencia 311: 861–3.
Atracones/Apuestas
Chamberlain SR, Robbins TW, Winder-Rhodes S, et al. (2011)
Balodis IM, Kober H, Worhunsky PD, et al. (2012) Disminución de la
Enfoques traslacionales de la disfunción frontoestriatal en el
actividad frontoestriatal durante el procesamiento de recompensas y
trastorno por déficit de atención/hiperactividad utilizando una
pérdidas monetarias en el juego patológico. Psiquiatría biológica 71:
batería neuropsicológica computarizada. Psiquiatría biológica
749–57. 69: 1192–203.
Gearhardt AN, Yokum S, Orr PT, et al. (2011) Neural
Dalley JW, Everitt BJ, Robbins TW (2011) Impulsividad,
correlatos de la adicción a la comida. Arch Gen Psychiatry 68:
compulsividad y control cognitivo de arriba hacia abajo. Neurona 69:
808–16.
680–94.
Grant JE, Kim SW, Hartman BK (2008) Un estudio doble ciego
Dalley JW, Mar AC, Economidou D, Robbins TW (2008)
controlado con placebo del antagonista opiáceo naltrexona
Mecanismos neuroconductuales de la impulsividad: sistemas
en el tratamiento de los impulsos patológicos de juego.
frontoestriatales y neuroquímica funcional. Pharmacol Biochem Behav
J Clin Psiquiatría 69: 783–9. 90: 250–60.

613
Machine Translated by Google
Lecturas sugeridas y referencias seleccionadas

Fineberg NA, Chamberlain SR, Goudriaan AR (2014) Shaw P, Gilliam M, Liverpool M, et al. (2011) Desarrollo cortical en
Nuevos desarrollos en la neurocognición humana: correlatos clínicos, niños con desarrollo típico con síntomas de hiperactividad e
genéticos y de imágenes cerebrales de impulsividad y compulsividad. impulsividad: apoyo para una visión dimensional del trastorno por
Espectros del SNC 19: 69–89. déficit de atención con hiperactividad. Am J Psiquiatría 168: 143–51.

Lodge DJ, Grace AA (2006) El hipocampo modula

respuesta de las neuronas de dopamina mediante la regulación de la Sugam JA, Day JJ, Wightman RM, Carelki RM (2012) La dopamina del
intensidad de la activación de las neuronas fásicas. Neuropsicofarmacología núcleo fásico accumbens codifica el comportamiento de toma de
31: 1356–61. decisiones basado en el riesgo. Psiquiatría biológica 71: 199–205.

Robbins TW, Gillan CM, Smith DG, Blanco S, Ersche KD Weathers JD, Stringaris AR, Deveney CM, et al. (2012) Un estudio de
(2012) Endofenotipos neurocognitivos de impulsividad y compulsividad: desarrollo de los circuitos neuronales que median la inhibición motora
hacia la psiquiatría dimensional. Tendencias Cog Sci 16: 81–91. en el trastorno bipolar. Am J Psiquiatría 16: 633–41.

614
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Índice
5HT. ver serotonina
Modelo ABC de apatía, 536
abstinencia, 571–4 acamprosato,
556 acetil coenzima A, 505
acetilcolina, 5, 505–10 dopamina
y, 166 acetilcolinesterasa, 505
inhibición de acetilcolinesterasa,
509–18 potencial de acción, 67,
73 sitio activo, 45, 46 dolor agudo, 379, 380
adicción, 476, 539 conductual, 575 teoría de la
dopamina, 542–3 adicciones a sustancias, 544–75
adenosina, 440 TDAH (trastorno por déficit de
atención con hiperactividad), 34, 449, 485, 539
comorbilidades, 466, 480 neurodesarrollo, 463–
5 síntomas oposicionales, 484 sintonización de
la corteza prefrontal, 454–63 síntomas y
circuitos, 449–53 tratamientos, futuros, 484
tratamientos, inhibidores de NET, 480–4
tratamientos, estimulantes, 467–79
tratamientos, síntomas y, 466 –7 trastorno
avanzado de la fase del sueño, 435, 437
embotamiento afectivo, 142 trastornos afectivos,
244 síntomas afectivos, 95 positivos y negativos,
278, 280, 306 esquizofrenia, 145 agresión,
145–7, 521, 577–8 agitación, 145, 521 –3
demencia, 145, 157, 197 objetivo de glutamato,
533 redes neuronales de, 528–30 tratamiento,
523– 4 tratamiento, monoamina multimodal,
530–2 agomelatina, 306–8 espectro agonista, 37,
43, 45, 56–62, 184, 192 agonistas, 57, 58 completo,
37–41, 56, 192 inverso, 42, 44– 5, 61, 62, 240 sin
agonista, 37 parcial. Ver agonistas parciales
AIMS (escala de movimiento involuntario anormal),
174 acatisia, 166, 169 alcohol, 377, 553–6
abstinencia, 573 coadicciones , 553 tratamiento del
alcoholismo, 556 abuso de alcohol, 378 alodinia, 380
alopregnanolona, 320, 322 modulación alostérica,
64 –6, 261, 262 alogia, 142 antagonismo alfa-1,
216, 225, 236, 327–8 alfa-2 agonistas
adrenérgicos, 481–4 antagonismo alfa-2, 309 alfa-2
autorreceptores, 254, 256, 258 alfa- ligandos 2-delta,
366, 377, 380 alivio del dolor, 398
combinaciones SNRI, 399 alfa
poro, 69, 70 alfa-sinucleína, 493,
494 empalme alternativo, 26
enfermedad de Alzheimer, 487–90, véase también
demencia
agitación en, 521–4, 528–33 delirios
en, 157 demencia etapa 3, 502
detección temprana, importancia
de, 497 impulsividad, 539
MCI etapa 2, 500–2
tratamiento de memoria y cognición, 509–18
Comorbilidad de la enfermedad de Parkinson,
494 patología, 488 etapa presintomática, 499–
501 psicosis en, 521–4 amiloide dirigido, 496–
9 demencia vascular comorbilidad, 492
amantadina, 169 amisulprida, 205 síndrome
amotivacional, 563 receptores AMPA, 101, 104,
330, 331 anfetamina, 337, 356, 441–2, 472–6, 569
TDAH, 484 formulaciones, 475 isómeros, 472
amígdala, miedo y, 364–5, 372, 374 hipótesis de
la cascada amiloide, 496–9 placas amiloides.
Véase proteína precursora de amiloide beta-
amiloide , 497–8
esclerosis lateral amiotrófica, 353 analgesia,
380 base anatómica de la neurotransmisión,
1–5 anestesia, disociativa, 570 anhedonia, 142,
162 antagonistas, 41–3, 57, 58, 60, 62
alfa-1, 216, 225, 236, 327 –8 alfa-2, 309 silenciosos,
41, 42, 45, 192 anticolinérgicos, 166, 168, 215,
294 anticonvulsivos dudosa eficacia en trastorno
bipolar, 352–3 tratamiento del insomnio, 426
estabilizadores del estado de ánimo, 346
eficacia probada en trastorno bipolar, 347 –51
acciones antidepresivas, 195–234, 267, 283
antihistamínicos, 161, 215, 295, 425–6 acciones
antipsicóticas, 161–2, 242 antipsicóticos. Ver
orientación a medicamentos
receptores de serotonina, fármacos dirigidos
a los receptores de dopamina D2 ansiedad ,
78, 145, 359
TOC y, 576
trastornos de ansiedad, 196, 378
TDAH y, 468
comorbilidad, 360
síntomas centrales, 360
definición, 360 depresión
mayor y, 360–2
IMAO, 336
hiperactividad noradrenérgica en, 370–2
síntomas superpuestos de diferentes, 362–3
trastornos del dolor y, 387 psicoterapia, 359
serotonina y, 368–70 tratamiento de, 377–8, 421
fenotipo de ansiedad, 363
acciones ansiolíticas, 196, 366
apatía, 78, 536–7
Gen APOE4, 497
aripiprazol, 192, 229, 239, 326
armodafinilo, 442–4 excitación, 457,
459 espectro de excitación, 402
asenapina, 220, 232 asocialidad, 142
amiloidosis asintomática, 499–501
615
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Índice
atomoxetina, 480–1
alucinaciones auditivas, 113
autorreceptores alfa-2, 254, 256,
258 monoamina, 8 abulia, 142
sinapsis axoaxónicas, 1, 3
sinapsis axodendríticas, 1, 3
sinapsis axosomáticas, 1, 3
barbitúricos, 556
sales de baño, 546
BDNF (factor neurotrófico derivado del
cerebro), 266, 268, 329 adicciones
conductuales, 575 FTD variante conductual,
494 receptores GABAA insensibles a las
benzodiazepinas, 263–4 benzodiazepinas,
321, 366, 377 precaución con, 378
tratamiento del insomnio, 421–2
benzodiazepina -receptores GABAA
sensibles , 259–62 beta-amiloide, 488,
496–8, 502 detección, 499, 501 bloqueadores
beta, 375, 376 subunidades beta, 68
bifeprunox, 192 trastorno por atracón, 575
depresión bipolar, 244
tratamiento farmacológico,
236, 240 antecedentes
familiares de, 250 tratamiento
de primera línea, 342
identificación, 250 diagnóstico perdido o
tardío, 250 esquizofrenia y, 249 tasas
de suicidio, 251 versus monopolar, 249–
51 trastorno bipolar anticonvulsivos con
eficacia comprobada, 347–51 anticonvulsivos
con incertidumbre
eficacia, 352–3
bipolar I, 247 bipolar
II, 244, 247 tratamientos
combinados, 353 tratamiento
farmacológico, 338–58 bloqueando
el condicionamiento del miedo, 375–7
blonanserina , 234, 241 brexanolona, 320
brexpiprazol, 192, 197, 230, 239, 327–8,
378, 530–2 terapia de luz brillante, 438, 440, 444
buprenorfina, 560, 561, 562 bupropión,
306–8, 353–4, 480, 533 adicción a la nicotina, 551
combinación de sertralina, 294
616
buspirona, 333, 370
butirilcolinesterasa, 505, 510
cafeína, 440–1
bloqueadores de los canales de calcio (tipo L),
352 cannabidiol (CBD), 563, 565, 567 cannabis,
150, 563–7
beneficios y riesgos, 564
efectos secundarios, 563
usos terapéuticos, 564
carbamazepina, 350, 530
riesgo cardiometabólico, 196, 224
cardiometabolismo, 198–201, 415
enfermedad cardiovascular, 156, 415, 432,
492, 524 carfentanilo, 560 cariprazina,
192, 231, 240, 328, 343–5 cataplejía, 434,
435, 446 catecol-O-metiltransferasa, 253
trastornos centrales de hipersomnolencia, 432
dolor central, 379 sensibilización central, 395
neurotransmisión química, 1, 28 anatómico versus,
1–5 epigenética , 23–6 canales iónicos y, 73–6
trastornos del estado de ánimo, 252–64 principios
de, 5–9 cascadas de transducción de señales, 9–
23, 28, 53 expresión génica desencadenante,
18 ciclo de sueño ultradiano, 414–16
quimioterapia, efectos secundarios , 309 abuso
infantil, 370 clorpromazina, 161, 181, 201, 202
colina, 505 agonistas colinérgicos, 242 vías
colinérgicas, 509 cromatina, 23 dolor de espalda
crónico, 388 dolor crónico, 379–400
disminución de la materia gris, 387–90
tratamiento con duloxetina, 302–3 tratamiento
con milnacipran, 303 dirigido a circuitos
sensibilizados, 395–9 tratamiento, 390–400
trastornos del ritmo circadiano, 430, 435–8
depresión, 271–5 ritmos circadianos, 307,
308 establecimiento de, 275 tratamientos
circadianos, 438–40 impulso de despertar
circadiano, 409, 412 citalopram, 295–6
neurotransmisión clásica, 6 genes reloj, 271
clomipramina, 335 clonidina, 390, 482–3, 561
estado cerrado,
63 clozapina, 217, 222–5
cocaína, 544, 545 codeína,
559 cognición, Fab Four
of, 317 terapia cognitiva
conductual, 374, 377, 576 disfunción cognitiva
TDAH, 455, 456, 458
enfermedad de Alzheimer, 509–
18 dolor crónico, 388 depresión,
273 fibromialgia, 390, 400
enfermedad de Parkinson,
493 trastornos del sueño,
402 trastornos del sueño y, 414, 417
tratamiento con vortioxetina, 315–17
síntomas cognitivos, esquizofrenia, 95, 144, 157
eliminación competitiva, 151, 154
compulsividad, 538–9, 571, 578
trastornos impulsivos-compulsivos, 539–
43, 575
TOC, 295, 360, 576–7
desorganización conceptual, 78
respuestas condicionadas, 539
estímulos condicionados, 539, 544
consolidación, 375 actividad
constitutiva, 37, 57 presión positiva
continua en las vías respiratorias, 443 sustancia
controlada, 447 vías de glutamato cortico-tronco
encefálico, 102 cortico -vías del glutamato cortical,
105 vías del glutamato cortico -estriatal, 104 bucles
cortico-estriados-tálamo-corticales (CSTC), 87, 362,
365–9 vía del glutamato cortico-talámico, 105
sistema CREB, 15
comportamiento criminógeno, 146, 147
citocromo P450 (CYP450), 49–50, 323
daridorexant,
transportador 424 DAT. Consulte los
transportadores de dopamina
(DAT) en las drogas de violación, 447,
559 trastorno de la fase de sueño retrasada,
435, 437 delirio, 569 delirios, 77, 141, 524
enfermedad de Alzheimer,
157 demencia, 521
enfermedad de Parkinson psicosis, 157
demencia, 486, 537, Ver también enfermedad
de Alzheimer agitación en, 145, 157, 197
apatía en, 536–7 síntomas conductuales de,
521, 537 definición, 487 depresión en, 534–5
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causas principales de, 488–96
psicosis en, 110, 134, 157, 521–3 psicosis
en, tratamiento, 523–7 tratamientos
sintomáticos, 503–5 dendritas, 2 depresión,
145, Ver también bipolar
depresión, depresión unipolar
síntomas afectivos, 278, 280 trastorno
del ritmo circadiano en, 271–5 efectos clínicos
del tratamiento, 284–5 demencia y, 534–5
efectos secundarios de fármacos, 200 tratamiento
farmacológico, 229, 239 insomnio y, 418 trastorno
depresivo mayor. Ver trastorno depresivo mayor
episodio depresivo mayor. Ver características
mixtas del episodio depresivo mayor de, 251
hipótesis de monoamina de, 264–5, 290
hipótesis de receptor de monoamina de, 264–6,
267, 290 tratamiento estabilizador del estado
de ánimo, 288 hipótesis de neuroplasticidad y
neuroprogresión de, 266–76 bloqueadores de
serotonina o dopamina en, 342 algoritmo de
tratamiento basado en síntomas,
280
curso temporal de los efectos de las drogas,
266 depresión con características mixtas, 248, 342
psicosis depresiva, 78, 157 vía espinal descendente
de la norepinefrina, 390, 392 vía serotoninérgica
espinal descendente, 390, 394 desensibilización,
63, 64 desvenlafaxina, 299, 302 deuteración, 175, 177,
354 dextrometadona, 355–8 dextrometorfano,
306, 353–4, 533, 536 diabetes, 198, 199, 415
cetoacidosis diabética, 199, 200
Manual Diagnóstico y Estadístico de
Trastornos mentales (DSM-5)
TDAH, 463
insomnio, 420
episodio depresivo mayor, 245 episodio
maníaco, 245 características mixtas,
248 interacción con la tiramina dietética,
338 difenhidramina, 426 vía directa (ir) de la
dopamina, 89, 90 psicosis desorganizada/
excitada, 78 desorientación, 78 psicoterapia
asistida por disociación , 574 anestesia disociativa,
570 disociativas, 569–71 disulfiram, 556
Metilación del ADN, 24
donepezilo, 510
DOPA descarboxilasa, 253
dopamina, 5 acetilcolina y, 166
conversión a norepinefrina,
253 aumento en la corteza prefrontal, 299–
302 ajuste ineficiente de PFC por, 454–63
proyecciones, 279 liberación, regulación de 5HT2A,
184–8 síntesis, 79, 80 volumen neurotransmisión,
8 tuberoinfundibular, 164 fármacos dirigidos a los
dopamina ÿ-hidroxilasa, 253
bloqueadores de dopamina, 468 efectos
adversos, 524 espectro del trastorno
bipolar, 338–45 receptores de dopamina D1
fármacos dirigidos, 204–41
receptores de dopamina D2 . Ver también fármacos
dirigidos a los receptores de dopamina D2
presinápticos y postsinápticos, 228 receptores
de dopamina D3 , 343–5 fármacos dirigidos, 210,
240, 241 síndrome de deficiencia de dopamina,
306 hipótesis de psicosis de la dopamina , 79–95 ,
110–14, 141 red de neurotransmisores de
dopamina , 79–91 vías clásicas y regiones
cerebrales clave, 84 vía mesolímbica, 89, 542–3
vía nigroestriatal, 87–9 vía talámica, 85 vía
tuberoinfundibular, 85 receptores de dopamina,
81–5 teoría de la adicción a la dopamina,
542–3 transportadores de dopamina (DAT), 31,
80 tratamiento del TDAH, 473–9 inhibición,
294, 333 neuronas dopaminérgicas, 79 corteza
cingulada anterior dorsal (dACC), 450, 451
neuronas del asta dorsal, 382–4 asta dorsal,
sinapsis espinal descendente en, 390– 5 ganglios
de la raíz dorsal, 380, 381 corteza prefrontal
dorsolateral, 387, 400, 449 doxepina, 425, 427
abuso de drogas, 447, 539 ocupación de DAT
y, 476, 479 inversión del hábito, 571–4 estimulantes,
544–7 inducida por drogas distonía, 166, 169
parkinsonismo inducido por fármacos, 165,
166–9, 181
fármacos dirigidos a los receptores de dopamina D1 ,
204–41
Índice
fármacos dirigidos a los receptores de dopamina D2 ,
159, 242 agitación en la demencia, 197
acciones antidepresivas, 195–234 acciones
ansiolíticas, 196 acciones cardiometabólicas,
198–201 primera generación, 179–82, 201–3
propiedades individuales, 204–41 mesocortical,
163 mesolímbico /mesostriatal, 161–3
nigroestriatal, 165–81 agonistas parciales, 189–
92, 204–41 serotonina 2A y, 182–8
receptores de dopamina D3 , 210, 240, 241
fármacos dirigidos a los receptores de serotonina, 159,
243
Receptores 1A, 192–5, 207
receptores 1B y 1D, 214
receptores 2A, 182–8
Receptor 2C, 211
Receptor 3, 212
Receptores 6 y 7, 213
agitación en la demencia, 197
acciones antidepresivas, 195–234 acciones
ansiolíticas, 196 acciones cardiometabólicas,
198–201 propiedades individuales, 204–41
DSST (prueba de sustitución de símbolo digital), 317
antagonistas duales del receptor de orexina
(DORA), 423–4, 430
duloxetina, 299, 302–3, 535
dinorfinas, 390 dislipidemia, 198
distonía, inducida por fármacos, 166,
169
trastornos alimentarios, 293, 575
Éxtasis, 358, 569 empatógenos,
569 endocannabinoides, 6, 563,
564 encefalinas, 390 entactógenos, 569
inhibidores enzimáticos, 45 irreversible,
46 reversible, 47 enzimas, 45–50
actividad, 45 epigenética, 23–6 Escala
de somnolencia de Epworth, 430
escitalopram, 296 esketamina, 331,
353, 571 eslicarbazepina, 352 euforia,
560 somnolencia diurna excesiva.
Véase hipersomnia acoplamiento
excitación-secreción, 6, 8–9, 73, 75
617
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Índice
transportador de aminoácidos excitatorios, 96,
99 excitación, 78 disfunción ejecutiva, 144, 449–
50 terapia de exposición, 374, 378, 574, 576,
577 miedo a la extinción, 373, 374–5, 574
farmacológica, 573 síntomas extrapiramidales,
166
F17464, 241
FDG PET, 490, 492, 502
miedo, 363–6 neurobiología
de, 364–5 hiperactividad
noradrenérgica, 371 condicionamiento
del miedo, 370–4 bloqueo, 375–7 extinción
del miedo, 373, 374–5, 574 fentanilo,
559 fibro-niebla , 390, 400 fibromialgia,
303, 387–9 disfunción cognitiva, 388, 400
tratamiento de síntomas secundarios,
399–400 tratamiento, 448 respuesta de
lucha o huida, 359, 364 primeros
mensajeros, 11, 13 flashbacks, 568
flumazenil, 263 fluoxetina, 293 –4
combinación de olanzapina, 293, 326,
343
flufenazina, 202, 203
fluvoxamina, 295 hospitales
forenses, 146, 147, 156 demencias
frontotemporales, 494–6 degeneración
del lóbulo frontotemporal, 494 agonistas
completos, 37–41, 56, 192
proteína G, 14
Receptores ligados a proteína G, 36–45, 50
espectro agonista, 37, 43, 45 agonistas,
37–41 antagonistas, 41–3 agonistas
inversos, 42, 44–5 sin agonista, 37
agonistas parciales, 41, 43–4 estructura
y función, 36
Sistemas ligados a proteína G, 11, 12, 13
GABA (ácido ÿ-aminobutírico), 5, 257–64, 349
terminación de acción, 258 síntesis, 255
interneuronas GABA
Receptores 5HT activados, 121, 125,
130 corteza prefrontal, 105–10
receptores GABA, 258–64
GABAA, 321, 366, 421–3
Subtipos de receptores GABAA , 258–61
618
GABAA, insensible a las benzodiazepinas,
263–4 GABAA, sensible a las
benzodiazepinas, 259–62 GABA
transaminasa (GABA-T), 258
transportador GABA (GAT), 34, 258 Fármacos
GABAérgicos, 276 gabapentina, 352, 366,
395, 426 galantamina , 514 ludopatía, 575
gamma-hidroxibutirato (GHB), 400, 446–8, 559
activación génica, 18, 19, 24, 25 expresión
génica epigenética, 23–6 mecanismo molecular,
18–23 activación de neurotransmisión, 18
cascadas de activación de fosfoproteínas ,
15–18 silenciamiento de genes, 24, 25
trastorno de ansiedad generalizada, 361, 377
pruebas genéticas, 323–5 genética TDAH,
463 esquizofrenia, 148–50 genotipado, 50
grelina, 415 metabolismo de la glucosa,
490 glutamato, 5, 96 agitación en el
Alzheimer enfermedad, 533 objetivo de
la enfermedad de Alzheimer, 515–18 vías
clave en el cerebro, 102 síntesis, 96–7 síntesis
de GABA a partir de, 255 hipótesis del
glutamato de la psicosis, 95–114 red de
neurotransmisores de glutamato, 96–106
receptores de glutamato, 99–105
ionotrópico , 54 metabotrópicos, 100, 103
NMDA. Ver receptores de glutamato NMDA
transportadores de glutamato, 34 ácido
glutámico descarboxilasa, 255 transportadores
de glicina, 34 glicina, síntesis, 97–9 solución
Goldilocks, 43, 60, 191, 227, 428 expansión
grandiosa, 78 materia gris, dolor crónico,
387–90 GSK -3 (glucógeno sintasa
quinasa), 48 guanfacina, 482–3
circuito habito, 544, 561, 571, 572
habitos, 538, 539, 576 alucinaciones,
77, 113, 141, 435, 568 demencia, 521
enfermedad de Parkinson psicosis, 157
visual, 113, 524 psicoterapia asistida por
alucinógenos, 355–8, 376 alucinógenos,
135, 138, 567–9 haloperidol, 181,
202, 204 heroína, 559, 561, 573
heterorreceptores, 125 hippocampal-
accumbens glutamato vía, 104 hipocampo,
372, 374 histamina, 35, 402–6, 409
antagonismo de histamina 1, 425–6, 427
receptores de histamina, 406 histonas,
metilación, 23 impulso homeostático del
sueño, 408, 412 sistemas ligados a
hormonas, 11, 12 beligerancia hostil, 78
Eje HPA (hipotalámico-pituitario-suprarrenal),
266, 270 genoma humano, 18
enfermedad de Huntington, 28,
175 hidrocodona (Vicodin), 559
hiperactividad, 452, 454, 463
hiperalgesia, 380 hiperactivación,
418 hiperdopaminergia, 90, 92, 93
síndrome hiperosmolar
hiperglucémico, 199, 200 hiperprolactinemia,
165, 187, 192 hipersomnia, 402 430–40
causas de, 431–5 tratamiento de, 440–8
hipervigilancia, 402
acciones hipnóticas, 311
tratamiento del insomnio, 421–30
hipnóticos, sedantes, 556 hipocretinas,
406–11 hipodopaminergia, 95
hipomanía, 248 neuronas
hipotalámicas, 407
hipersomnia idiopática, 432, 433
ilusiones, 568 iloperidona, 225, 236
genes tempranos inmediatos, 19, 20
trastornos del control de impulsos, 577–
8 trastornos impulsivo-compulsivos, 539
atracones, 575 neurocircuitos de, 539–43
violencia impulsiva, 147, 577 impulsividad,
452, 454, 463, 538–9, 571, 578 estado
de inactivación, 61, 63 falta de atención,
449, 450, 451, 463 vía indirecta (detención) de la
dopamina, 89, 90 inhalantes, 547 enfermedad
hereditaria, teoría clásica de, 148 insomnio, 311,
402, 418–20
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tratamientos conductuales, 430
diagnóstico y comorbilidades, 418–20
tratamiento, 421–31 resistencia a la insulina,
197, 198, 200 adicción a internet, 575 interneuronas,
380 agonistas inversos, 42, 44–5, 61, 62, 240
ligado a canales iónicos sistemas, 11, 12 canales
iónicos, 76 activados por ligando. Véase
neurotransmisión de canales iónicos controlados
por ligandos y, 73–6 sensibles al voltaje. Ver
canales iónicos sensibles al voltaje receptores
ionotrópicos de glutamato, 54 iproniazida,
336 inhibidores enzimáticos irreversibles, 46
receptores de kainato, 101, 104
ketamina, 106, 328–32, 353, 376, 569–71
psicoterapia asistida por ketamina, 574 quinasa,
tercer mensajero, 14, 16
lamotrigina, 350–1
genes tardíos, 20, 22
lemborexant, 423
leptina, 415 cremalleras
de leucina, 19, 20, 21 levodopa,
170 levomilnacipran, 300, 303
cuerpos de Lewy, 157
Demencias con cuerpos de Lewy,
492–5 licarbazepina, 352 canales
iónicos activados por ligando, 51–66, 76
espectro agonista, 56–62 modulación
alostérica, 64–6 estados diferentes de, 61–
4 guardián, 52 subtipos pentaméricos, 53
estructura y función , 53 subtipos
tetraméricos, 54–5 lisdexanfetamina, 473,
575 litio, 48, 332, 345–6 anestesia local,
380 lofexidina, 561 potenciación a largo
plazo, 151
LSD, 358, 568
lumateperona, 227, 237–9
lurasidona, 226, 236, 343
hongos mágicos, 358
magnesio, 104 resonancia
magnética, 491 trastorno depresivo mayor,
246, 252 trastorno de ansiedad y, 360–2
síntomas centrales, 360 episodio
depresivo mayor, 248, 277 síntomas y
circuitos, 277
manía
tratamiento anticonvulsivo, 346
tratamiento con carbamazepina, 350
tratamiento farmacológico, 195
tratamiento con litio, 345 características
mixtas de, 248, 251 tratamiento con
estabilizadores del estado de ánimo,
288 bloqueadores de serotonina y dopamina,
338, 342 tratamiento con valproato, 349
episodios maníacos, 245, 277, 278 IMAO. Ver
inhibidores de la monoaminooxidasa mazindol,
485 MDMA, 356, 376, 378, 569–71 psicoterapia
asistida, 574 MDPV, 546 terapia asistida
por medicamentos, 561 agentes melatonérgicos,
439, 440 melatonina, 275, 439, 440 receptores de
melatonina, 306 memantina, 520, 521–4, 533
dificultades de memoria, 316
enfermedad de Alzheimer, 509–
18 memoria, traumática, 356, 366, 375, 574
vía dopaminérgica mesocortical, 95
hipodopaminergia mesocortical, 95 vía
dopaminérgica mesolímbica, 89, 542–3
hiperdopaminergia mesolímbica, 90
hiperdopaminergia mesoestriatal, 93
ARN mensajero (ARNm), 26 carretera
metabólica, 198, 199, 201 monitoreo
metabólico, 196, 199 conjunto de herramientas
metabólicas, 201 receptores metabotrópicos
de glutamato, 100, 103 metformina, 201
metadona, 355, 559, 560, 561, 562 metilación,
23, 24 metilfenidato, 441–2, 469–72, 484
formulaciones, 470 mianserina, 309
microARN (miARN), 27 migrantes, 150 deterioro
cognitivo leve, 487, 490, 493, 500–2 milnacipran,
300, 303 mirtazapina, 232, 308–13, 333 demencia
mixta, 495 características mixtas, 248, 251–2
modafinilo, 333, 442–4
Molly, 358, 569
autorreceptores de monoamina, 8
hipótesis de monoamina de la depresión, 264–
5, 290 monoamino oxidasa (MAO), 253
Índice
inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), 336–
7, 377 depresión bipolar, 342 interacción de
la tiramina dietética, 338 interacciones
farmacológicas, 338 subtipos, 337–41
proyecciones de monoamina, 279 hipótesis del
receptor de monoamina de la depresión, 264–6,
267, 290 monoamina transportadores, 30, 31–4,
208 depresión unipolar, 285–8 trastornos del estado
de ánimo, 244, 282, véase también manía,
depresión descripción de, 244–52 tratamientos
futuros para, 353–8 características mixtas de,
248, 251–2 neurobiología de, 252–76 trastornos del
dolor y, 387 tratamientos basados en síntomas,
279–82 síntomas y circuitos en, 277–82 episodios
del estado de ánimo, 246 psicosis relacionada
con el estado de ánimo, 157 espectro del estado
de ánimo, 244–9 estabilizadores del estado de
ánimo, 288, 345–6 acción estabilizadora del
estado de ánimo, 283 morfina, 559, 561
motivación, falta de, 536 trastornos motores, 78
efectos secundarios motores, 165–81 agonistas
parciales, 192 receptores opioides mu, 390, 556
monoaminas multimodales, 530–2
Prueba de latencia múltiple del sueño,
431 receptores muscarínicos, 506–7
nalmefeno, 556, 573
naloxona, 560 naltrexona,
306, 556, 561, 563, 573, 575 NAM (moduladores
alostéricos negativos), 64–6 narcolepsia, 407,
430, 433, 435, 443, 444, 446 náuseas y
vómitos, 309 n-back test, 449, 451 nefazodona,
311 afecto negativo, 278, 280 señal
reguladora de retroalimentación negativa, 255
síntomas negativos, 95, 142–4, 156 secundarios,
162–3 transportadores NET. Ver transportadores
de norepinefrina (NET) esteroides neuroactivos,
320–5 neurobiología trastornos del estado de
ánimo, 252–76 sueño y vigilia, 402–15
neurodesarrollo, 151, 152
TDAH, 463–5
esquizofrenia, 151–3
619
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Índice
ovillos neurofibrilares, 488, 502, 503
neuroinflamación, 270 síndrome deficitario
inducido por neurolépticos, 162 síndrome
neuroléptico maligno, 169 neurolépticos,
162 pérdida de células neuronales, 488, 490, 491
neuronas, 1, 2 estructura general, 2
dolor neuropático, 380, 382–90, Véase también
fibromialgia mecanismos centrales, 382–6
mecanismos periféricos, 382 síndromes de dolor
neuropático, 380 neuropéptidos, 35
neuroplasticidad y neuroprogresión hipótesis de la
depresión, 266–76 neurotransmisión, 1, véase
también neurotransmisión química base anatómica
de, 1–5
neurotransmisores, 5–6
enzimas como. Ver enzimas vías
de psicosis, 79 transportadores.
Ver transportadores factores
neurotróficos, pérdida de, 266, 268 sistemas
ligados a neurotrofinas, 11, 12 neutropenia, 224
NGF (factor de crecimiento nervioso), 6 nicotina,
63, 466, 547–53 formas alternativas de
administración, 551 tratamiento de la adicción,
548 –53 receptores nicotínicos, 506, 507–9,
548 vía dopaminérgica nigroestriatal, 87–9
óxido nítrico, 6 óxido nítrico sintasa, 295
antagonismo de NMDA, 328, 330, 355 Hipofunción
de glutamato de NMDA
hipótesis de la psicosis, 105–14
Receptores de glutamato NMDA, 97–101, 104 histamina
en, 406 hipofunción, 111, 114
activación del receptor NMDA, 375
nocicepción, 380, 381 vías del dolor, 396
fibras nerviosas nociceptivas, activación, 381 vía
nociceptiva, 381 desde la médula espinal al cerebro,
382–4 a la médula espinal, 381–2 trastorno del
sueño-vigilia que no es de 24 horas, 437, 438
sueño no REM, 413, 414 noradrenalina. Ver
hiperactividad noradrenérgica de norepinefrina , 370–
2 norepinefrina, 5, 252–6, 370 terminación de
la acción, 253 sintonización ineficiente de la corteza
prefrontal por, 454–63
620
proyecciones, 279
síntesis, 252
inhibidores de la recaptación de norepinefrina-
dopamina (NDRI), 303–6, 333 receptores
de norepinefrina, 254–6, 258 transportadores de
norepinefrina (NET), 31, 254 inhibición del
transportador de norepinefrina (NET), 294,
298–303, 370
TDAH, 480–4
norquetiapina, 227
NRX101, 237
AINE (medicamentos antiinflamatorios no esteroideos),
382 nucleosomas, 23 núcleo accumbens, 162
obesidad, 198, 415, 575
trastorno obsesivo compulsivo (TOC), 295, 360,
576–7 apnea obstructiva del sueño, 430,
431, 434, 443 olanzapina, 218, 225 combinación de
fluoxetina, 293, 326, 343 ondansetrón, 556
OPC4392, 193
estado abierto, 63
opiáceos, 559
trastorno por consumo de
opioides, 355 opioides, 375, 390,
556, 559 abstinencia, 573
adicción, 559–60 adicción,
tratamiento de, 560–2 sistema de
neurotransmisores endógenos,
559
corteza frontal orbital, 454 orexina,
409, 435 antagonistas duales de
los receptores de orexina, 423–4, 430
receptores de orexina, 407 orexinas,
406–11 oxcarbazepina, 352 oxicodona
(OxyContin), 559
dolor, 379–84, Ver también definición de dolor
crónico , 380 en demencia, 537 trastornos
del estado de ánimo y ansiedad y, 387
paliperidona, 223, 235
PAM (moduladores alostéricos positivos), 64–6,
421–3 ataques de pánico, 361, 377, 569
trastorno de pánico, 361, 372, 377 íleo paralítico,
167, 183 psicosis paranoide, 78 parkinsonismo
inducido por fármacos, 165, 166– 9,
181
enfermedad de Parkinson, 338 ;
Comorbilidad enfermedad de Alzheimer, 494
Disfunción cognitiva, 493
Demencia por enfermedad de Parkinson, 492–5
Psicosis de la enfermedad de Parkinson, 78, 133,
136, 139, 157, 524 paroxetina, 294, 295
agonistas parciales, 41, 43–4, 57–61, 189–95, 204–
41
Perros de Pavlov, 370
canales iónicos activados por ligandos pentaméricos,
53 distorsiones perceptivas, 78 sustancia gris
periacueductal, 390 dolor periférico, 379 perospirona,
233, 241
PET explora
beta-amiloide, 499, 501
PET FDG, 490, 492, 502
farmacodinámica, 49
farmacocinética, 49 acciones
hipnóticas, 426–30 extinción
farmacológica, 573 sistema de dopamina
fásico, 455 inhibición fásica, 259 fenciclidina,
106, 569–71 fosfatasa, tercer mensajero,
15, 16 cascadas de fosfoproteína, 15–18
mensajero de fosfoproteína, 13 –15 pimavanserina,
231, 240, 526 pitolisant, 444 transportadores de
membrana plasmática, 30 puntuación de riesgo
poligénico, 150 polisomnografía, 420, 431 afecto
positivo, 278, 280, 306 síntomas positivos, 90,
141, 156 psicosis, 92–3 dopamina postsináptica
receptores, 81 trastorno de estrés postraumático
(TEPT), 360, 362 tratamiento farmacológico, 196
condicionamiento del miedo, 372 tratamientos
para, 377, 568, 574 prazocina, 370 predemencia
AD, 500–2 trastorno de la corteza prefrontal
de la, 449–53, 463 dopamina neurotransmisión,
8 dorsolateral, 387, 400, 449
interneuronas GABA, 105–10 aumento
de dopamina en, 299–302 sintonización
ineficiente de, 454–63 ventromedial, 372,
374 pregabalina, 352, 366, 395, 426 etapa
presintomática de la enfermedad de Alzheimer,
499–501 receptores de dopamina presinápticos,
81, 82 neuronas aferentes primarias,
380, 381 transcripción primaria, 26 prisiones, 146,
156
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velocidad de procesamiento,
317 síntomas negativos prodrómicos, 143
moléculas proinflamatorias, 270 neuronas de
proyección, 380 niveles de prolactina, 164,
187, 193 afecto pseudobulbar, 535 psilocina,
568 psilocibina, 358, 376, 568, 569
psicoterapia asistida, experiencia psicodélica,
568 vital psiquiátrico signo, 381, 399, 401
dolor psíquico, 302 retraso psicomotor,
78 violencia psicopática, 147, 577 psicosis,
77, 158, Ver también esquizofrenia cannabis
y, 563 demencia, prevalencia en, 521
relacionada con demencia, 110, 134, 157,
521–3 relacionado con la demencia,
tratamiento de, 523–7 depresivo, 78, 157 hipótesis
de dopamina de, 79–95 , 110–14, 141 tratamiento
farmacológico. Ver orientación a medicamentos
receptores de serotonina, fármacos dirigidos
a los receptores de dopamina D2 hipótesis
del glutamato, 95–114 relacionadas con el estado
de ánimo, 157 vías de neurotransmisores, 79
otros trastornos psicóticos, 156–8 paranoide, 78
enfermedad de Parkinson. Ver Parkinson
enfermedad psicosis
síntomas positivos de, 90, 92–3
hiperfunción de la serotonina hipótesis de,
131–41 hipótesis de la serotonina de, 111–
41 síntomas de, 77–8 psicoterapia trastornos
de ansiedad, 359 terapia cognitiva conductual,
374, 377, 576 disociación asistida, 574 asistida
por alucinógenos, 355–8, 376 asistida por
ketamina, 574
asistida por MDMA, 574
asistida por psilocibina, 574
PTSD, 378
violencia psicótica, 146, 577
experiencia psicotomimética, 569 enzimas
de fármacos psicotrópicos como objetivos
de, 45–50
Receptores ligados a proteína G como objetivos,
36–45, 50 canales iónicos como objetivos
de, 51–76 objetivos moleculares, 29
nomenclatura, 29 transportadores como
objetivos, 29–35, 50
TEPT. Ver trastorno de estrés postraumático
(TEPT)
quetiapina, 219, 220, 227–32, 326, 343 quinidina,
353–4, 534, 536
radafaxina, 304
ramelteon, 439
rasagilina, 338
erupciones, 352
receptores de tirosina quinasas, 48
reconsolidación, 374, 375, 376, 574
recurrencia en depresión, 284 afecto positivo
reducido, 280, 306 recaída, 571 en
depresión, 284, 286
Sueño REM, 413, 414, 435
remisión en depresión, 284, 286
estimulación magnética transcraneal
repetitiva (rTMS), 577 reserpina,
174 respuesta en depresión, 284 estado
de reposo, 57, 61, 63 neurotransmisión
retrógrada, 6–7 bombas de recaptación,
174 , Véase también transportadores
inhibidores de enzimas reversibles, 47
recompensa, 542, 544 condicionamiento
de la recompensa, 545 vía de la recompensa,
572 analogía del reóstato, 43 ARN ribosómico
(ARNr), 27 riluzol, 352 risperidona, 222, 234,
235 rivastigmina, 510–16
ARN, 26–7
ARN de interferencia, 26
roluperidona, 235, 241
safinamida, 338
SAGE-217, 322
salivación excesiva, 224
samidorfano, 201 trastorno
esquizoafectivo, 249 esquizofrenia,
141, 156, Véase también psicosis
síntomas afectivos, 95, 145
síntomas agresivos, 145–7 trastorno
bipolar y, 249 síntomas cognitivos, 95,
144, 157 hipótesis de la dopamina de
la psicosis en,
92–5
tratamiento de drogas Ver orientación a medicamentos
receptores de serotonina, fármacos dirigidos
a los receptores de dopamina D2 tratamiento
farmacológico futuro, 241–2 genética y, 148–50
esperanza de vida, 156
Índice
naturaleza y crianza de, 149
síntomas negativos, 95, 142–4, 156
neurodegeneración y, 154–6 neurodesarrollo
y, 151–3
hipofunción del receptor NMDA, 111, 114
síntomas positivos, 141, 156 síntomas positivos
de psicosis en, 92–3 formación de segundos
mensajeros, 11–14 a cascadas de fosfoproteínas,
15–18 a mensajeros de fosfoproteínas, 13–15
síntomas negativos secundarios, 162–3
sedación, 197, 202 hipnóticos sedantes, 556
sensibilización central segmentaria, 384
selegilina, 337, 338
SEP-363856, 242
serina, síntesis, 97–9
enfermedad mental grave (SMI), 156
hipnóticos serotoninérgicos, 424–5
serotonina, 5, 113 ansiedad y, 368–70
psicosis relacionada con demencia,
524–7 red neuronal, 121 proyecciones , 279
síntesis y terminación de la acción, 114–15
antagonistas de la serotonina/inhibidores de
la recaptación
(IRAG), 311–16
bloqueadores de serotonina
espectro del trastorno bipolar, 338–45
hipótesis de la hiperfunción de la serotonina de
la psicosis, 131–41 hipótesis de la psicosis
de la serotonina, 111–41 red de la serotonina,
113–33 construcción, 119–21 inhibidor de
la recaptación del agonista parcial de la
serotonina (SPARI), 296–9 receptores de la
serotonina. Ver también fármacos dirigidos a los
receptores de serotonina 5HT1A, 116,
118, 121, 296–9, 317 5HT1B, 125, 318 5HT1B/
D, 118, 119, 318 5HT2A, 125 5HT2A,
regulación de la liberación de dopamina, 184–
8 5HT2A, hiperactividad/desequilibrio , 111–
41 5HT2B, 117, 119 5HT2C, 125, 293–4
5HT3, 125–9, 309–13, 318 5HT6, 130 5HT7,
130–3, 318–24 resumen, 114 transportadores
de serotonina (SERT), 31, 33 inhibición
de, 289, 296, 317, 318–24 sertindol, 232, 240
621
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Índice
sertralina, 294, 378
setiptilina, 309 trastorno
del trabajo por turnos, 435, 436, 444 unión
sigma-1, 294, 295 propagación de señales,
74 cascadas de transducción de señales,
9–23, 28,
53
cuatro tipos importantes de, 11, 12
segundo mensajero, formación, 11–14
segundo mensajero, a cascadas de
fosfoproteínas, 15–18 segundo mensajero,
a mensajero de fosfoproteína, 13–15 curso
temporal, 11
antagonistas silenciosos, 41, 42, 45, 192
método Sinclair, 573
Familia de genes SLC1, 31, 35
Familia de genes SLC17, 31, 35
Familia de genes SLC18, 31, 35
Familia de genes SLC32, 31, 35
Familia de genes SLC6, 30, 31–5
Neurobiología del sueño de, 402–
15 Propósito de, 414–15
REM y no REM, 413, 414, 435
somnolencia, 430–4
ciclo sueño/vigilia, 412–13
perturbación de, 414, 416 ARN
pequeño de interferencia (siRNA), 27 ARN
nuclear pequeño (snRNA), 27 fumar, 476,
Véase también cese de la nicotina , 306,
573 proteínas trampa, 73
IRSN (inhibidores de la recaptación de
serotonina y norepinefrina), 298–303
combinaciones de ligandos ÿ2ÿ , 399
trastornos de ansiedad, 368
combinación de excitación, 333
combinación de mirtazapina, 333
tratamiento del dolor, 380 combinación
de triple acción, 333 trastorno de
ansiedad social, 362, 372, 377 oxibato de
sodio, 446–8 ATPasa de sodio y potasio
(bomba de sodio), 32 , 33 valproato de sodio,
347–50 solriamfetol, 444 soma, 2 dolor
somático, 302 corteza somatosensorial, 380
transportadores de aminoácidos neutros
específicos
(SNAT), 96
tractos espinobulbares, 380
tracto espinotalámico, 380
ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina), 289–96 trastornos de
ansiedad, 368
622
usos clínicos de, 289
características comunes de seis fármacos, 289–
92 depresión en la demencia, 534 TOC, 577
combo de triple acción, 333 propiedades únicas
de seis fármacos, 292–3 estabilizadores. Ver
esteroides agonistas parciales , neuroactivos,
320–5 Síndrome de Stevens Johnson, 352 estigma,
145 estimulantes, 467–79, 544–7 atípicos, 546
liberación lenta versus liberación rápida, 478–9
dirigidos a DAT, 473–8 tratamiento de la adicción,
547 condicionamiento de estímulo-respuesta, 571
fortalecimiento, sinapsis, 151, 154 estrés, TDAH,
467, 469, 480 accidente cerebrovascular, 492,
524 Prueba de Stroop, 450, 451 quejas de
memoria subjetiva, 487, 488 formulación
sublingual, 232 adicciones a sustancias, 544– 75
sustratos, 45, 46 suicidio, 145, 156 tratamiento con
clozapina, 223 pacientes deprimidos, 251 pacientes
con rasgos mixtos, 251 prevención, 346 inhibidores
suicidas, 46 sulpirida, 202, 205 supersensibilidad,
170, 171 núcleo supraquiasmático, 275, 307
sensibilización central suprasegmental , 384, 390
suvorexant, 423 sinapsis, 1, 3 agrandadas, 5
neurotransmisión sináptica, 4 sinaptogénesis, 151,
154
discinesia tardía (TD), 166
fisiopatología, 170–4 tratamiento,
174–81 tasimelteón, 439 proteína
tau, 488, 494, 502, 503 tetrabenazina,
175–6 tetrahidrocannabinol (THC),
563, 565, 567 ion tetramérico activado
por ligando canales, 54–5 vía talámica de la
dopamina, 85 vía del glutamato tálamo-
cortical, 104 quinasa del tercer mensajero, 14, 16
fosfatasa del tercer mensajero, 15, 16
tiroides, 333 inhibición tónica, 259, 263
topiramato, 201, 352, 556, 575 trazas
de aminas, 241–38 tradozona, 311–
15, 424–5 transducción , 381 ARN de
transferencia (ARNt), 27 transportadores,
29–35, 50 clasificación y estructura,
29–31 histamina y neuropéptidos, 35
monoamina, 30, 31–4, 208
Familia de genes SLC1,
31 vesicular, 32, 35
tranilcipromina, 337 recuerdos
traumáticos, 356, 366, 375, 574 trazodona, 535
respuesta al tratamiento, 155 antidepresivos
tricíclicos (TCA), 333–7 niveles de triglicéridos,
197, 198, 199 triptófano, 114 vía dopaminérgica
tuberoinfundibular,
85
núcleo tuberomamilar, 406, 408 diabetes tipo
2, 415 tiramina, 338 tirosina, 80, 252 tirosina
hidroxilasa, 253
ciclo de sueño ultradiano, 413–16
depresión unipolar, 34, 244 estrategias
de aumento para, 325–35 fármacos para,
289–325 bloqueadores de la recaptación
de monoamina, 285–8 o bipolar, 249–51
monoterapias de segunda línea, 333–8
resistencia al tratamiento en , 323–38
valbenazina, 177
ácido valproico (valproato), 347–50
vareniclina, 551, 552, 573 demencia
vascular, 491–2, 534
VEGF (factor de crecimiento endotelial
vascular), 329 venlafaxina, 299, 302
corteza prefrontal ventromedial, 372, 374
transportador vesicular de glutamato, 99
transportadores vesiculares, 31, 32, 35
VIAAT (transportadores de aminoácidos inhibidores
vesiculares), 255 vilazodona, 296–9
viloxazina, 485 violencia, 145–7, 575, 577–8
alucinaciones visuales, 113, 524 signos vitales, 381,
399, 401
VMAT1, 174
Inhibición de VMAT2, 174–81
transportador VMAT2, 31, 81, 254
VMAT (transportadores vesiculares de
monoamina), 35
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Índice

canales de calcio sensibles al voltaje agentes promotores de la vigilia, xanomelina, 242

(VSCC), 70–3, 366, 395 440–8 vigilia, neurobiología de, 402–15
canales iónicos sensibles al voltaje, 66–73, 76 aumento de peso, 198, 224 índice de dolor Fármacos Z,
estructura y función, 66 canales de sodio generalizado (WPI), 387 síndrome de 425–6 ziprasidona, 224,
sensibles al voltaje abstinencia, 546, 560 preocupación, 362, 236 zolpidem, 423
(VSSC), 67–70, 347, 350, 351, 381 363 neurobiología de, 365–9 hiperactividad zopiclona, 423 zotepina,
neurotransmisión de volumen, 6–9 vortioxetina, noradrenérgica, 372 221, 233
311, 315–20, 535

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