Fisiopatología del Dengue

Dr. José Brea Del Castillo

Pediatra Infectólogo
Asesor Viceministerio Salud Colectiva
Factores de riesgo determinantes de
la transmisión del dengue

MICROFACTORES. MACROFACTORES
• Huésped. • Ambientales
• Agente. • Económicos.
• Políticos.
• Vector.
• Sociales
 Dengue
Una sola enfermedad

Sistémica y Graves y no
dinámica graves

Febril
PI: 4-10 días Critica
Recuperación
 Factores individuales del huésped

• Género y Edad
• Susceptibilidad innata a la infección
• Nivel inmunitario
• Enfermedad premorbida existente
• Estado nutricional
• Antecedentes de infecciones previas a
otros serotipos del dengue
 MACROFACTORES CAUSANTES DEL
DENGUE
- Crecimiento poblacional sin precedentes
- Urbanización no controlada ni planificada
- Aumento de la pobreza
- Inadecuado ordenamiento ambiental
- Movimiento poblacional (migración, turismo)
-Cambio Climático

Población mundial en millones de habitantes por país

Andersen: el nuevo traje del rey

• 1960 Asia: segunda infección mas

severa: Halstead=infección
secuencial-facilitación
inmunológica.
• 1971 Tahití epidemia solo DEV2
circuló y no epidemias anteriores
??
Niños menores: choque
1927 Atenas: primaria con DEV1 !
• Enfermedad no es un contínuo ??
• Tahití: 34% casos severos (6
mortales) sin extravasación, 15%
infección primaria !
• Muchas series muestran fuga
capilar en primo-infecciones
 Fisiopatogenia Dengue
• Sequencia:
– Día 1 : Picadura A aegypti.
– Día 5-8 : Incubación.
– Día 6-9 : Fiebre + viremia
(>10
/cc).
– Día 7-12 : Rash maculopapular.

– Dengue clásico estado endemia.

» Hospedales CJ: West Indian Med J 39:59,1990.

 Fisiopatogenia Dengue

• Tesis de Rosen:
– Severidad de la enfermedad depende de la
infectividad y la virulencia del virus
dependiendo de la variante antigénica que
circula en la población.
– Soporte: datos de la epidemia Cuba 1981.

– Trans R Soc Trop Med Hyg 81:821, 1987.

 Fisiopatogenia Dengue

• Tesis de Halstead:
– Mediada inmunológicamente.
– Estado inmune del receptor es crítico.
– Inmunidad activa previa al momento de la
infección actual.
– Anticuerpos adquiridos activos o pasivos
(transplacentarios <6 meses).

– Science 239:476-479, 1988.

 Fisiopatogenia Dengue

• Combinación ambas tesis:

– Virulencia del virus. Ej.: DEN-2.
– Bajos niveles anticuerpos neutralizantes = > #
de celulas infectadas.
– Replicación en mononucleares:
• > # monocitos infectados = > severidad.
– Liberación de mediadores vasoactivos.
– Necesaria infección previa por virus DEN.
 Hipótesis sobre la patogénesis
del DH (Parte 1)

• Las personas que han

experimentado una infección de
dengue desarrollan anticuerpos en
el suero que pueden neutralizar el
virus del dengue del mismo serotipo
(homólogo).
Los anticuerpos homólogos forman
complejos no infecciosos

Virus Dengue 1
Anticuerpo neutralizante al virus Dengue 1
Anticuerpo no neutralizante
Complejo formado por anticuerpo
neutralizante y virus
 Hipótesis sobre la patogénesis
del DH (Parte 2)

• En una infección subsiguiente, los

anticuerpo preexistentes
(heterólogos) forman complejos con
el nuevo serotipo del virus
infectante, pero no neutralizan el
nuevo virus
Los anticuerpos heterólogos forman
complejos infecciosos

Virus Dengue 2
Anticuerpo no neutralizante
Complejo formado por anticuerpo
no neutralizante y virus Dengue 2
 Hipótesis sobre la patogénesis
del DH (Parte 3)

• La estimulación dependiente de los

anticuerpos es el proceso en el que ciertas
cepas del virus del dengue, formando
complejos con anticuerpos no
neutralizantes, pueden ingresar en una
mayor proporción de células
mononucleares, aumentando de este
modo la producción del virus.
Los complejos heterólogos ingresan en
más monocitos, donde el virus se replica

Virus Dengue 2

Anticuerpo no neutralizante
Complejo formado por
anticuerpo no neutralizante y
virus Dengue 2
 Hipótesis sobre la patogénesis
del DH (Parte 4)

• Los monocitos infectados liberan

mediadores vasoactivos, produciendo
un aumento en la permeabilidad
vascular y manifestaciones
hemorrágicas que caracterizan el DH y
el síndrome de choque del dengue
 Fisiopatogenia DS/SSD

• Rol agentes vasoactivos:

– Factor citotoxico monocitos + C3a + C5a.
– ↑ Receptores Fc gamma = ↑complejos inmunes
circulantes = daño endotelio.
– ↑ permeabilidad capilar.
– Hemoconcentración + edema + ↓ T/A.
– Shock.

– Inf Dis Clin of N Am; Marzo 1994.

 Fisiopatogenia DS/SSD

• Médula Osea:
– Virus induce destrucción y/o inhibición de
progenitores celulares linaje mieloide.
– Anticuerpos no afectan linaje
hematopoyético.
– 1ra. Sem. ⇒ hipocelularidad mieloide MO.
– Resultado = Leucopenia.
 Fisiopatogenia DS/SSD
• Trombocitopenia:
– Signo mayor de alarma en DH.
– Mecanismo incierto, varias tesis:
• Infección directa de megacariocitos ⇒ daño
celular y ↓ vida media plaquetas.
• ↑ destrucción plaquetas por MØ/monocitos
mediado por Ag virales de superficie en
trombocitos.
•↓ producción megacariocitos
(inmunológicamente).
 Fisiopatogenia DS/SSD

• Hemorragia:
– ↓ plaquetas + ↓ actividad plaquetaria.
– Activación fibrinógeno ⇒ ↑ degradación.
– ↑ productos degradación fibrinógeno.
– Lesión endotelio ⇒ hemorragia capilar:
• Petequias, equimosis.
– Sindrome CID ⇒ sangrado.
 Factores de riesgo viral
para la patogénesis del DH
• Cepa del virus (genotipo)
– Potencial epidémico: nivel de viremia,
capacidad de infección
• Serotipo del virus
– El riesgo de DH es máximo para DEN-2,
seguido de DEN-3, DEN-4 y DEN-1
 • Cada serotipo predomina por 2-4 años.

• Cada serotipo posee una distinción filogenética que lo vuelve como si fuera un virus
distinto in vivo.

• Hay diferencias antigénicas entre genotipos del mismo serotipo que pueden explicar
una mayor virulencia

• Secreción de factores de virulencia solubles (TGF-131/sVCAM-1) se relacionan

directamente con severidad dengue sin importar si primoinfección.

Brien JD, et al. Genotype-specific neutralization and protection by antibodies against dengue
vir type 3. J Virol 2010;84.Oct (20):10630

Wahala W et al. Natural strain variation and antibody neutralization of dengue serotype3
viruses. PLoS Pathog 2010;6(March (3).
Linfoc T
Citotox
 Dengue es sistémico
• Esta determinado por la respuesta del
hospedero

• De la interacción del virus-hospedero se

generan diversos mecanismos que actuan de
manera conjunta en un sujeto, que a la vez,
tiene particularidades genéticas especificas
 Dengue es sistémico
-liberación de citoquinas (Avila Agüero, 2004; Perez et al,
2010),

-diversas respuestas inmunopatologicas

(Matthews y Rothman, 2008),

-inducción de apoptosis (Brown, 2009)

-y la aparición de fenómenos transitorios de
autoinmunidad (Dejnirattisai et al, 2010)
FISIOPATOLOGIA
LOS ACTORES
factores virales y del huésped

LOS MECANISMOS
inmunidad innata
inmunopatologia de celulas T
apoptosis
autoimmunidad

LOS EFECTOS
extravasacion plasmatica – sangrados
afectacion de organos
 Tree Topology
Consistent with
Previously Published
Studies & Forms
Nicaraguan
Distinct Clade

ML Den2 only consensus tree shown

Caribbean
“Asian American”

Asian

“American” 29
 Two Genetically
Distinct Populations of Nica
Group 1
Nicaraguan DEN 2005
Genomes Correlate with
Disease Severity

Fisher’s exact: p=0.02 Nica

Group 2
2006/7

Asian-
American

Asian

American

DENV1
30
 Signos y Síntomas en pacientes con Dengue
según serotipo. Estudio Clínico. 2005 – 2008.
Signos y síntomas DEN 1 DEN 2 DEN 3 OR, p value
Sensibilidad abdominal 13 (39.4) 69 (46.3) 36 (32.1) 1.69, 0.019

Exantema 35 (97.2) 113 (73.9) 106 (94.6) 4.9, 0.000

Malestar general 15 (41.7) 83 (54.2) 28 (25) 2.89, 0.000

Cefalea 14 (38.9) 103 (67.3) 39 (34.8) 3.69, 0.000

Dolor ocular 13 (36.1) 73 (47.7) 18 (16.1) 3.44, 0.000

Manifestaciones severas 21 (58.3) 120 (78.4) 60 (53.6) 3.01, 0.000

Dengue atípico 5 (13.9) 9 (5.9) 1 (0.9) 4.11, 0.023

Dificultad respiratoria 2 (5.6) 20 (13.1) 6 (5.4) 2.63, 0.017

31
 Serotipo 5 dengue!!!!
Science 25 October 2013: Vol. 342 no. 6157 p.
415 DOI: 10.1126/science.342.6157.415
· NEWS & ANALYSIS TROPICAL MEDICINE
Surprising New Dengue Virus Throws a Spanner
in Disease Control Efforts
 Serotipo 5 Dengue
• Nikos Vasilakis, PhD of the University of Texas
Medical Branch in Galveston announced the
findings at a recent conference in Bangkok.
Scientists collected samples during a 2007 dengue
outbreak in Malaysia.
• Vasilakis states that this particular serotype is
responsible for only one outbreak in humans,
thus far
• This is the first dengue serotype to have been
discovered in fifty years
La fuga plasmática en el
Dengue y Dengue Grave está
asociada con niveles elevados de
citoquinas en plasma.
Alteraciones principales
EXTRAVASACION DE PLASMA

AFECTACION DE ORGANOS:
hígado, cerebro, corazón, riñón, pulmón…. otros

SANGRADOS
AFECTACION A LINFOCITOS T
• FNTα producido por linfos T, monocitos
infectados rel con viremia.
• FNTα activa ICAM 1/IL 8.
• C3a/C5a relacionados con severidad dengue.
• Ox Nitrico/ Ac araq/ Il= vasodilatación
• FNTα/IL 1B/NO= Falla Cardiaca
• FACTOR INHIB MIGRAC NEUTROS: Aumento
daño cuando sobreinfecciones
Respuesta Hemodinámica al Shock
PERDIDA MECANS COMPENSAT

Resistencia
140  Pres pulso Vascular
Porciento del Control

100 HIPOTENSION

60 ADRENALINA
DOPAMINA
H. ANTIDIUR
VASOPRESINA Gasto Presión
CORTISOL
20 GLUCAGON Cardíaco Arterial

Shock Shock
Compensado Descompensado
37
(temprano) (Tardío)
 CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA DEL CHOQUE

Obstrucción
Hipovolémico Cardiogénico Extracardiaca Distributivo

Ej. Ej. Ej. Ej.

Hemorragia IMA Taponamiento Sepsis
Anafilaxia

SCD SCD
 SIGNOS CHOQUE
SIGNOS TEMPRANOS (COMPENSADO)
↑ Frecuencia Cardiaca
Perfusión sistémica pobre
↓Gasto urinario

SIGNOS TARDÍOS
(DESCOMPENSADO)
INSUF
Pulsos centrales débiles
CARDIO-RESPIRATORIA
Alteración del estado de conciencia
Bradicardia
Hipotensión
Resp. agónicas
Cianosis
Coma
 Resumen
• Respuesta inmune humoral
• Respuesta inmune mediada células
• Determinantes virales (2 y 3, 4 y 1)
• Determinantes genéticos del huesped
• Otros (edades extremas, sexo femenino,etnia,
comorbilidad como diabetes e hipertensión
 ESTRECHAMIENTO DE TENSION ARTERIAL

• Entre los signos de choque, el primero es el

estrechamiento de la presión del pulso, o sea la tensión
arterial diferencial menor de 20 mm hg. Este dato
clínico puede preceder a otros como la frialdad de los
segmentos distales del cuerpo, el enlentecimiento del
llenado capilar o la cianosis. Posteriormente, el cuadro
clínico de choque será más fácil de diagnosticar, y la
hipotensión arterial, taquicardia, taquisfigmia y
taquipnea serán evidentes, pero entonces se habrá
perdido un tiempo precioso para el tratamiento
 DENGUE
GUIDELINES FOR DIAGNOSIS,
TREATMENT, PREVENTION AND CONTROL NEW EDITION 2009

• CHAPTER 2. CLINICAL MANAGEMENT AND DELIVERY OF

CLINICAL SERVICES
The patient is considered to have shock if the pulse
pressure (i.e. the difference between the systolic and
diastolic pressures) is ≤ 20 mm Hg in children or he/she
has signs of poor capillary perfusion (cold extremities,
delayed capillary refill, or rapid pulse
rate). In adults, the pulse pressure of ≤ 20 mm Hg may
indicate a more severe shock.
Hypotension is usually associated with prolonged shock
which is often complicated by
major bleeding. (pagina 40)