Mediadores químicos de la inflamación

Los mediadores se pueden originar en el plasma o en las células. Los originados

en el plasma están presentes en formas precursoras que deben activarse para
adquirir sus propiedades biológicas. Los mediadores derivados de células están
en gránulos intracelulares que necesitan segregarse o sintetizarse de nuevo.
La producción de mediadores activos está desencadenada por productos
microbianos o proteínas del huésped que a su vez son activadas por microbios y
tejidos dañados.
La mayoría de los mediadores lleva a cabo su actividad biológica por la unión
inicial con receptores específicos sobre su célula diana. Un mediador puede
estimular la liberación de otros mediadores por las mismas células dianas, que
proporcionan mecanismos de amplificación o de contrarresto de la acción inicial
del mediador.
Una vez que se activan y se liberan de la célula, la mayoría de estos mediadores
tienen una vida corta, tienen diversos blancos, efectos diferentes en distintos tipos
de células y tienen capacidad de producir efectos dañinos.

Aminas vasoactivas

Histamina

La histamina está distribuida por todo el organismo, principalmente en los

mastocitos. Está presente en gránulos intracelulares, y se libera por
desgranulación de éstos ante respuestas a diferentes estímulos como agresión
física, reacciones de hipersensibilidad anafilotoxinas, proteínas liberadores de
histamina, neuropéptidos o citocinas.
En los humanos produce dilatación de las arteriolas y aumenta la permeabilidad
de las vénulas, pero contrae las grandes arterias. Actúa sobre la microvasculatura
uniéndose a receptores H1 en las células endoteliales.

Serotonina

Es un mediador vasoactivo preformado con acciones similares a la histamina,

presente en plaquetas y células enterocromafines; no existe en los mastocitos
humanos. Su liberación de las plaquetas se estimula cuando éstas se agregan tras
contactar con el colágeno, la trombina, ADP y complejo AT-Ac.

Proteínas plasmáticas

Sistema de complemento

El sistema de complemento consta de 20 proteínas que se encuentran en su

mayor concentración en el plasma. Funcionan en la inmunidad innata y en la
adquirida. Se presentan en formas inactivas en el plasma y se enumeran desde
C1 a C9. Muchas de ellas se activan y se convierten en enzimas proteolíticas que
degradan otras proteínas del complemento, formando así una cascada capaz de
generar una amplificación enzimática. El paso crítico en la elaboración de las
funciones biológicas del complemento es la activación del componente C3.
Cualquiera que sea la vía implicada en los primeros pasos de la activación del
complemento, conducen a la formación de una enzima llamada C3 convertasa,
que escinde el C3 en dos fragmentos, C3a que se libera y C3b que se une a la
célula donde a la molécula donde se está activando el complemento; después C3b
se une a los fragmentos generados previamente para formar C5a convertasa, que
escinde C5 para liberar C5a y el C5b se une a los últimos componentes, siguiendo
este camino hasta culminar en el complejo de ataque de la membrana CAM.
Entre los componentes del complemento C5 y C3 son los mediadores
inflamatorios más importantes. Pueden éstos activarse por varias enzimas
presentes en el exudado inflamatorio. La activación del complemento está
controlada por proteínas reguladoras en las células y en la circulación. Los
factores derivados del complemento median los fenómenos vasculares, la
adhesión, quimiotaxis, activación de leucocitos y por último la fagocitosis.

Sistema cinina

La activación del sistema cinina da lugar a la liberación de bradicinina, que

aumenta la permeabilidad vascular y contrae el músculo liso, dilata los vasos
sanguíneos y es la responsable del dolor cuando se inyecta en la piel. La cascada
que produce cinina se activa por el factor Hageman ante el contacto con
superficies con carga negativa como colágeno y MB. Se produce un fragmento del
factor XII y esto convierte la precalicreína plasmática en su forma activa calicreína,
que escinde al precursor proteolítico cininógeno de alto peso molecular para
producir bradicinina.
La calicreína es un activador potente del factor Hageman permitiendo la
amplificación autocatalítica del estímulo inicial. Tiene actividad quimiotáctica y
puede convertir el C5 a C5a.
Sistema de coagulación

El sistema de coagulación se divide en dos vías que convergen. La vía intrínseca

de la coagulación consiste en proteínas plasmáticas que pueden activarse por el
factor Hageman, después este experimenta un cambio comformacional
transformándose en Factor XIIa exponiendo un centro de serina activa que
escinde los sustratos de proteínas.
La proteasa trombina suministra el principal eslabón entre el sistema de
coagulación y la coagulación. La trombina es la enzima que escinde el fibrinógeno
soluble circulante para producir un coágulo insoluble de fibrina, siendo la proteasa
más importante de la coagulación. Se une a receptores activos de proteasa PAR
porque fijan múltiples serina proteasas de tipo tripsina. El engarce del PAR con
trombina desencadena la inflamación. Al mismo tiempo que el factor XIIa induce la
coagulación, se activa el sistema fibrinolítico que escinde la fibrina, solubilizando el
coágulo, y también contribuye al fenómeno vascular de la inflamación.
Metabolitos de ácido araquidónico: prostaglandinas, leucotrienos
y lipoxinas

El ácido araquidónico es un ácido graso poliinsaturado que se deriva de diversas

fuentes, se esterifica normalmente en los fosfolípidos de membrana; se libera de
éstos mediante fosfolipasas celulares, y se puede activar por mediadores
químicos. Los eicosanoides se sintetizan a través de ciclooxigenasa y
lipoxigenasa. Éstos se unen a los receptores de proteínas G y median cada uno
de los pasos de la inflamación.
La vía ciclooxigenasa da lugar a la generación de prostaglandinas, que se dividen
en base a su número de dobles enlaces en el compuesto. La prostaciclina que es
una de las más importantes tiene función vasodilatadora, inhibe la agregación
plaquetaria y potencia el aumento de permeabilidad y efectos quimiotácticos de
otros mediadores.
Las prostaglandinas están implicadas en la patogenia del dolor y la fiebre durante
la inflamación, sobre todo PGE2 que hace la piel hipersensible a estímulos
dolorosos; PGE2 es el metabolito mayor de la vía ciclooxigenasa que produce
vasodilatación y aumenta permeabilidad en venas poscapilares.
COX-1 es responsable de la producción de prostaglandinas implicadas en la
inflamación pero también sirve como función homeostática. En contraste, COX-2
estimula la producción de prostaglandinas implicadas en la reacción inflamatoria.
El productos principal de la vía de la lipoxigenasa es el 5-HETE que es un
quimiotáctico para los neutrófilos y al final se diferencia a leucotrienos, siendo
LTB4 el más importante al ser un agente quimiotáctico potente y activador de la
respuesta funcional de los neutrófilos, generación de radicales libres del oxígeno y
liberación de enzimas lisosomales; todos los demás leucotrienos importantes
producen vasoconstricción interna, broncoespasmo y aumento de la permeabilidad
vascular. Los leucotrienos son más potentes que la histamina en cuanto a
aumentar la permeabilidad vascular y producir broncoespasmo.
Las principales acciones de las lipoxinas son la inhibición del reclutamiento
leucocitario y los componentes celulares de la inflamación. Por ende pueden ser
reguladores endógenas negativas de la acción del leucotrieno y desempeñan un
papel en la resolución de la inflamación.
Los inhibidores de ciclooxigenasa como AINE y ácido acetilsalicílico actúan
inhibiendo la síntesis de prostaglandinas, acetilisando irreversiblemente la
ciclooxigenasa. Los inhibidores de COX-2 se utilizan ampliamente como fármacos
antiinflamatorios y con menor toxicidad que los inhibidores de COX-1. Los
inhibidores de leucotrienos son importantes en general para la patología del asma,
los AINE no funcionan con éstos. Los inhibidores de amplio espectro son
glucocorticoides que actúan disminuyendo la expresión de genes específicos
diana como los que codifican para COX-2, fosfolipasa A, citocinas proinflamatorias
y óxido nítrico sintasa, y a la vez aumentando la expresión de genes que codifican
para proteínas antiinflamatorias potentes como lipocortina. Los ácidos grasos del
aceite de pescado sirven como malos sustratos para la conversión de metabolitos
activos en la vía ciclooxigenasa y lipoxigenasa.
Factor activador de plaquetas PAF

El PAF es un mediador activo derivado de fosfolípidos que media sus efectos

mediante un receptor acoplado a una proteína G. Muchos linajes celulares
incluyendo leucocitos y plaquetas pueden elaborar PAF en las formas secretadas.
El PAF tiene efectos de vasoconstricción y broncoconstricción, pero cuando su
concentración es muy baja induce vasodilatación y aumento de la permeabilidad
venular; aumenta la adhesión de leucocitos al endotelio, la quimiotaxis,
desgranulación y el estallido oxidativo. También potencia la síntesis de otros
mediadores eicosanoideos, leucocitarios.

Citocinas y quimiocinas

La citocinas son proteínas producidas por linfocitos y macrófagos, además de

células endoteliales, epiteliales y del tejido conectivo, que modulan acciones de
otros tipos celulares.

Factor de necrosis tumoral e interleucina-1

El TNF e IL-1 son las dos citocinas principales que median la inflamación. La
secreción de ambas puede estimularse por endotoxinas y otros productos
microbianos, inmunocomplejos, agresión física y varios estímulos inflamatorios. En
el endotelio inducen un espectro de cambios como síntesis de moléculas de
adhesión endotelial y mediadores químicos, producción de enzimas asociadas con
la remodelación de la matriz y aumento en la trombogenicidad superficial del
endotelio.
La IL-1, IL-6 y el TNF inducen respuestas agudas sistémicas que incluyen fiebre,
pérdida del apetito, sueño de ondas lentas, liberación de neutrófilos a circulación,
liberación de corticotropina. TNF induce efectos hemodinámicos del shock séptico,
regula la masa corporal favoreciendo la movilización de lípidos y suprime el
apetito; por tanto, su producción mantenida induce caquexia.