14/2/2021 Lesión gastrointestinal y hepática asociada a COVID-19: características clínicas y mecanismos potenciales

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ARTÍCULO DE REVISIÓNABIERTO

Lesión gastrointestinal y hepática asociada a COVID-19: clínica

características y mecanismos potenciales
Peijie Zhong 1,2,3,4 , Jing Xu 5 , Dong Yang 6 , Yue Shen 7 , Lu Wang 6 , Yun Feng 8 , Chunling Du 9 , Yuanlin Song 6 , Chaomin Wu 6,9 ,
Xianglin Hu 1 , 2,6,10 y Yangbai Sun 1,2

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) es causada por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2). La infeccion es
se está extendiendo a nivel mundial y representa una gran amenaza para la salud humana. Además de los síntomas respiratorios comunes, algunos pacientes con COVID-19
experimenta síntomas gastrointestinales, como diarrea, náuseas, vómitos y pérdida del apetito. El SARS-CoV-2 podría infectar el
tracto gastrointestinal a través de su receptor viral enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) y existe una creciente evidencia de
posible vía de transmisión fecal-oral. Además, existen múltiples anomalías en las enzimas hepáticas. Lesión hepática relacionada con COVID-19
puede deberse a una lesión hepática inducida por fármacos, una reacción inflamatoria sistémica y una lesión por reperfusión por hipoxia-isquemia. El tóxico directo
El ataque de SARS-CoV-2 en el hígado todavía es cuestionable. Esta revisión destaca las manifestaciones y posibles mecanismos de
Lesiones gastrointestinales y hepáticas en COVID-19 para crear conciencia sobre las lesiones del sistema digestivo en COVID-19.

Transducción de señales y terapia dirigida (2020) 5: 256 ; https://doi.org/10.1038/s41392-020-00373-7

890 ();,:

1234567

INTRODUCCIÓN (Proteína S). La proteína S contiene dos subunidades funcionales S1 y

La enfermedad por coronavirus-2019 (COVID-19) es causada por una enfermedad aguda S2. La subunidad S1 es responsable de unirse a los receptores de la célula huésped,
síndrome respiratorio coronavirus 2 (SARS-CoV-2) y ha evolucionado mientras que la subunidad S2 es responsable de la fusión de virus y

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en una pandemia. A nivel mundial, al 4 de octubre de 2020, se han
34,804,348 casos confirmados de COVID-19, incluidos 1,030,738
muertes, reportadas por la Organización Mundial de la Salud. 1 Además de común
síntomas respiratorios, algunos pacientes con COVID-19 experimentan gastro-
síntomas intestinales como diarrea, náuseas y vómitos.2 anal
muestras de hisopos de pacientes con COVID-19 dieron positivo para SARS-
El ácido nucleico CoV-2 y el SARS-CoV-2 podrían aislarse del
muestras de heces de pacientes con COVID-19,3, 4 indica la posibilidad de
transmisión fecal-oral. Además, una función hepática elevada es
común en pacientes con COVID-19, con aumentos más significativos
en alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa
(AST) elevaciones en COVID-19 severo que en COVID leve / moderado-
19. 5 Por tanto, existe una estrecha relación entre el sistema digestivo
lesión e infección por SARS-CoV-2. Esta revisión resumió el
manifestaciones y posibles mecanismos de las enfermedades gastrointestinales y
Lesiones hepáticas en COVID-19. Nuestro objetivo era dar a conocer
lesión del sistema digestivo en COVID-19 y proporcionar información para
manejo gastrointestinal y hepático en COVID-19.
MECANISMO DE LA INFECCIÓN POR SARS-COV-2
El requisito previo para la infección por SARS-CoV-2 es la entrada al huésped
células, que depende de la proteína de pico glicosilada densa
membranas celulares.6 La proteína S es iniciada por la serina proteasa
TMPRSS2, que es esencial para que el SARS-CoV-2 ingrese a las células.
escinde la proteína S en los sitios S1 / S2 y S2. 7 La proteína S del SARS-
CoV-2 existe como un trímero, y cada monómero contiene aproximadamente
1300 aminoácidos, de los cuales> 300 aminoácidos constituyen la
dominio de unión al receptor (RBD). En particular, el RBD del S
El dominio de la proteína está directamente involucrado en el reconocimiento del huésped.
receptores (Fig. 1 ). 8- 10 Zhou y col. 11 demostraron que la infección
de células HeLa por SARS-CoV-2 depende de la combinación
entre la proteína S y ACE2. Muros y compañeros 12 además
identificó la enzima convertidora de angiotensina humana 2 (ACE2) como un
receptor funcional para el SARS-CoV-2. Si la proteína S del SARS-CoV-2
se considera clave, ACE2 en el cuerpo humano es como un candado que puede
ser desbloqueado por la proteína S. Más significativamente, según los resultados
del análisis de resonancia de plasma superficial, la proteína S del SARS-
CoV-2 tiene de 10 a 20 veces la afinidad de ACE2 que la de SARS-CoV, 8
lo que puede explicar por qué el SARS-CoV-2 es tan contagioso.
Otros receptores de la célula huésped también pueden mediar en el SARS-CoV-2
infección. Uso de perfiles de receptores genómicos con SARS-CoV-2 S
proteína como objetivo, Gu et al.13 identificaron 12 receptores de superficie de
SARS-CoV-2, incluido ACE2. Entre ellos, ASGR1 y KREMEN1
puede mediar directamente la infección por SARS-CoV-2 independientemente de ACE2,
por tanto, pueden ser receptores específicos de la infección por SARS-CoV-2. Estos

1 Departamento de Cirugía Musculoesquelética, Centro de Cáncer de Shanghai de la Universidad de Fudan, 200032 Shanghai, China; 2 Departamento de Oncología, Shanghai Medical College, Fudan
Universidad, 200032 Shanghai, China; 3 Departamento de Gastroenterología y Hepatología, Hospital Huaihe de la Universidad de Henan, 475000 Kaifeng, China; 4 Facultad de Medicina Clínica,
Universidad Médica del Suroeste, 646000 Luzhou, China; 5 Departamento de Endocrinología y Metabolismo, Hospital Zhongshan, Universidad de Fudan, 200032 Shanghai, China;
6 Departamento de Medicina Pulmonar y de Cuidados Intensivos, Hospital Zhongshan, Universidad de Fudan, 200032 Shanghai, China; 7 Departamento de Gastroenterología y Hepatología,

Hospital Zhongshan, Universidad Fudan, 200032 Shanghai, China; 8 Departamento de Gastroenterología y Hepatología, Hospital General de Shanghai, Universidad Jiao Tong de Shanghai
Facultad de Medicina, 200080 Shanghai, China; 9 Departamento de Medicina Pulmonar y Cuidados Intensivos, Rama QingPu del Hospital Zhongshan afiliado a la Universidad de Fudan, 201700
Shanghai, China y la base de entrenamiento del 10 Departamento de Cirugía, Centro de Cáncer de Shanghai de la Universidad de Fudan, 200032 Shanghai, China
Correspondencia: Chaomin Wu (wu .chaomin @ outlook.com) o Xianglin Hu (xianglinhero@163.com) o Yangbai Sun (drsunyb@fudan.edu.cn)
Estos autores contribuyeron por igual: Peijie Zhong, Jing Xu, Dong Yang, Yue Shen, Lu Wang

Recibido: 23 de agosto de 2020 Revisado: 8 de octubre de 2020 Aceptado: 15 de octubre de 2020

© El autor (es) 2020

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Zhong y col.

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Fig. 1 Modelo propuesto de la estructura del SARS-CoV-2 y el ciclo de vida del SARS-CoV-2 en las células huésped. a La estructura del SARS-CoV-2. b La entrada de
SARS-CoV-2 en las células huésped. La glicoproteína de pico transmembrana forma homotrímeros que sobresalen de la superficie del SARS-CoV-2 para reconocer
proteína ACE2 del huésped humano. El dominio de unión al receptor (RBD) está directamente involucrado en el proceso +
de reconocimiento. c TMPRSS2 y TMPRSS4, dos
serina proteasas específicas de la mucosa, pueden promover la infección del SARS-CoV-2 en ACE2 células epiteliales intestinales. TMPRSS4 es mayor expresado
que TMPRSS2 en enterocitos maduros, mientras que TMPRSS2 se expresa más que TMPRSS4 en células endocrinas caliciformes. d Ciclo de vida del SARS-CoV-2
en células huésped. Primero, la proteína S del SARS-CoV-2 se combina con ACE2 para formar el complejo ACE2-virus. El SARS-CoV-2 se transporta a las células huésped con
la asistencia de TMPRSS2 y TMPRSS4. En segundo lugar, el ARN del SARS-CoV-2 se libera en el citoplasma del huésped. El ARN del SARS-CoV-2 realiza la traducción de
proteínas de polimerasa viral a través del ribosoma del huésped. En tercer lugar, el ARN genómico de sentido negativo (-) se sintetiza y guía la síntesis de subgenómico o
ARN genómico positivo (+) - sentido. Las nucleocápsidas de SARS-CoV-2 se ensamblan a partir de ARN genómico y proteínas N. Otras estructuras del SARS-
CoV-2, como la proteína de pico (S), la proteína de la envoltura (E) y la proteína de la membrana (M), se traducen en el retículo endoplásmico (RE) del huésped. Finalmente,
el complejo viral RNA-N y las proteínas S, M y E entran en ERGIC (retículo endoplásmico (RE) -compartimento intermedio de Golgi) y producen un
SARS-CoV-2 completamente nuevo. El nuevo SARS-CoV-2 producido se libera de la célula huésped mediante exocitosis.

múltiples receptores de células huésped de SARS-CoV-2 pueden explicar por qué el SARS-diarrea como síntoma inicial y fueron ingresados en el hospital
CoV-2 puede invadir múltiples órganos del cuerpo, causando complejos sin fiebre. 31 En una cohorte china de 138 pacientes con COVID-19, 14
manifestaciones clínicas. Los estudios futuros deberían detectar estos (10,1%) los pacientes tuvieron síntomas de diarrea y náuseas durante 1-2 días
Receptores potenciales del SARS-CoV-2 distintos de ACE2 en COVID-19 antes de informar fiebre y disnea.14 El primer caso de COVID-19 en
investigación en la medida de lo posible. los EE. UU. tenían antecedentes de náuseas y vómitos durante 2 días antes
ingreso, y la diarrea se informó al día siguiente. 3 en EE. UU.
cohorte, pacientes con síntomas gastrointestinales (definidos como
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE COVID-19 Y GASTROINTESTINAL diarrea o náuseas / vómitos) tenían más probabilidades de dar positivo
Aunque COVID-19 es principalmente una enfermedad pulmonar, gastrointestinal para COVID-19 que aquellos sin síntomas gastrointestinales (61 vs.
Los síntomas y signos son frecuentes en pacientes con COVID-19. 39%). 32 Por tanto, se debe prestar especial atención a los pacientes
(Tabla 1 ). 4, 14 -28 Los pacientes críticamente enfermos con COVID-19 tuvieron una mayor con síntomas gastrointestinales durante la pandemia de COVID-19.
tasa de complicaciones gastrointestinales que los pacientes críticamente enfermos En comparación con pacientes sin síntomas gastrointestinales,
sin COVID-19 (74 vs 37%).29 En un estudio de cohorte de 1141 los pacientes con síntomas gastrointestinales tardan mucho tiempo en
pacientes confirmados con COVID-19, 183 (16%) mostraron trastornos gastrointestinales Desde el inicio del COVID-19 hasta el ingreso (9,0 frente a 7,3 días). 15 Como la epidemia
síntomas. El síntoma gastrointestinal más común es la falta de progresó, la tasa de diarrea reportada en COVID-19 hospitalizados

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apetito,
casos seguido de de
confirmados náuseas y vómitos.
COVID-19, 18 En un estudio estadounidense de 318
el 61,3% de los pacientes informaron al menos
síntoma gastrointestinal, con pérdida de apetito (34,8%), diarrea
(33,7%) y las náuseas (26,4%) son las más frecuentes.23 Múltiple
Los estudios de diferentes países también han reportado una variedad de
síntomas gastrointestinales en pacientes con COVID-19, particularmente
diarrea, náuseas, vómitos y falta de apetito. En una clínica
estudio en el que participaron 651 pacientes con COVID-19, 74 (11,4%)
al menos un síntoma gastrointestinal (náuseas, vómitos o diarrea)
ñandú).30 Un metaanálisis de Parasa et al. 2 mostraron que aproximadamente
Aproximadamente el 12% de 4805 pacientes con COVID-19 presentaron
síntomas gastrointestinales, incluyendo diarrea (4,3-12,2%), náuseas,
o vómitos (2.6-8.0%). Además, en un grupo de 204 COVID-19
pacientes en China, la tasa de diarrea alcanzó el 34,0%.15
Vale la pena señalar que los síntomas gastrointestinales como
La diarrea puede aparecer en algunos casos antes que la fiebre y
síntomas respiratorios. En un grupo familiar de seis pacientes, dos habían
los pacientes parecían
correlacionado estar aumentando.
con la gravedad 16 La presencia de diarrea es
de COVID-19. De hecho, más críticamente enfermo
los pacientes tienen diarrea.16 Además, Cholankeril et al. 33 encontraron que
la incidencia de insuficiencia renal aguda es mayor en COVID-19
pacientes con síntomas gastrointestinales que aquellos sin
síntomas gastrointestinales (9,3 vs 3,1%). Pacientes con COVID-19
hospitalizados en pisos médicos y en unidades de cuidados intensivos (UCI)
tenía una mayor prevalencia de síntomas gastrointestinales que
pacientes observados solo en urgencias (60,0 vs 23,5%).
Hoel y col.34 marcador evaluado de daño de las células epiteliales intestinales
(proteína de unión a ácidos grasos intestinales), marcador de fuga intestinal
(proteína de unión a lipopolisacáridos (LBP)), marcador de
homing (ligando 25 del motivo de quimiocina CC (CCL25)), y marcadores de
activación del inflamasoma (interleucina (IL) -1, IL-18) en plasma
entre 39 pacientes COVID-19 y 16 controles sanos. Comparado
con los controles, LBP y CCL25 aumentaron significativamente en
Pacientes con COVID-19. LBP plasmático y activación del inflamasoma

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Zhong y col.

Tabla 1. Presentación de síntomas gastrointestinales en pacientes con COVID-19

Referencia Estudio Hora de la inscripción de los pacientes Número de Diarrea Náusea Vómitos Falta de
país pacientes apetito

Guan y col. 4 porcelana 11 de diciembre de 2019 a enero 1099 42 (3,8%) 55 (5,0%) a 55 (5,0%) a N/A
29, 2020

Shi y col.24 porcelana 20 de diciembre de 2019 a enero 81 3 (3,7%) NA 4 (4,9%) 1 (1,2%)

23, 2020

Zhou y col. 19 porcelana 20 de diciembre de 2019 – febrero 254 46 (18,1%) 21 (8,3%) 15 (5,9%) N/A
9, 2020

Luo y col. 18 porcelana 1 de enero - 20 de febrero de 2020 1141 68 (6,0%) 134 (11,7%) 119 (10,4%) 180 (15,8%)
Wang y col. 14 porcelana 1 al 28 de enero de 2020 138 14 (10,1%) 14 (10,1%) 5 (3,6%) 55 (39,9%)
Zhang y col. 26 porcelana 16 de enero - 3 de febrero de 2020 139 18 (12,9%) 24 (17,3%) 7 (5,0%) 17 (12,2%)

Mao y col. 22 porcelana 16 de enero - 19 de febrero de 2020 214 41 (19,2%) NA N/A 68 (31,8%)
Yang y col. 17 porcelana 17 de enero a 10 de febrero de 2020 149 11 (7,4%) 2 (1,3%) 2 (1,3%) N/A
Lin y col.20 porcelana 17 de enero - 15 de febrero de 2020 95 23 (24,2%) 17 (17,9%) 4 (4,2%) 17 (17,9%)

Pan y col.15 porcelana 18 de enero a 28 de febrero de 2020 204 35 (34,0%) NA 4 (3,9%) 81 (78,6%)
Wan y col.dieciséis porcelana 19 de enero-6 de marzo de 2020 232 49 (21,1%) NA N/A N/A
Lu y col. 25 porcelana 28 de enero a 26 de febrero de 2020 171 15 (8,8%) NA 11 (6,4%) N/A

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Zheng y col. 21 porcelana 5 de febrero a 9 de marzo de 2020
Argenziano y col. 28 EE.UU 1 de marzo - 5 de abril de 2020
Suleyman y col. 27 EE.UU 9 de marzo a 27 de marzo de 2020
Redd y col.23 EE.UU Antes del 2 de abril de 2020
NA no disponible
a El número de casos con náuseas o vómitos es de 55 (5,0%)
b El número de casos con náuseas o vómitos es de 178 (17,8%)
Los marcadores aumentaron significativamente en pacientes con COVID-19 con
compromiso cardíaco. Barreras funcionales intestinales deterioradas y
El aumento de la activación del inflamasoma puede promover la participación cardíaca.
ment en pacientes COVID-19. Wan y col. 16 también informaron que COVID-
19 pacientes con diarrea requirieron más asistencia respiratoria y
cuidados intensivos que los que no tienen diarrea. Sin embargo, a corto plazo
cohorte de seguimiento de Nobel et al. 32 mostraron que la mortalidad es menor
en pacientes con COVID-19 con síntomas gastrointestinales en comparación con
aquellos sin síntomas (0.0 vs 5.0%), sin estadísticas
Importancia en la tasa de admisión a la UCI entre pacientes con COVID-19
con y sin síntomas gastrointestinales. Más datos clínicos son
necesario para explorar más a fondo la relación entre COVID-19
gravedad y los síntomas de la lesión gastrointestinal.
MECANISMO DE INFECCIÓN POR SARS-COV-2 DEL
TRACTO GASTROINTESTINAL
El análisis bioinformático basado en el transcriptoma unicelular mostró
que ACE2 no solo se expresa altamente en las células pulmonares AT2 sino que
también en las células epiteliales superiores y estratificadas del esófago y
enterocitos absorbentes del íleon y el colon. 35 En humano
organoides del intestino delgado, los enterocitos pueden ser infectados por el SARS- estómago de ratones transgénicos hDPP4, MERS-CoV no sólo pudo
CoV y SARS-CoV-2. 36 Zang y col. 37 concluyó que el
La expresión de ACE2 es significativamente mayor en humanos y ratones.
intestino delgado que en todos los demás órganos, incluidos los pulmones. En
Además, utilizaron un virus verde de la estomatitis vesicular quimérica
virus reportero de proteína fluorescente en el que la glicoproteína nativa
(G) se reemplaza genéticamente con la proteína S del SARS-CoV-2. Ellos
confirmó que el SARS-CoV-2 podría infectar el intestino humano
+
oids y replicar en ACE2 enterocitos maduros. Es más,
TMPRSS2 y TMPRSS4, dos serinas proteasas transmembrana,
puede promover la infección por SARS-CoV-2 del intestino delgado humano
enterocitos. Aspirados nasofaríngeos obtenidos de tres
Los pacientes con COVID-19 se cultivaron conjuntamente con intestino humano o de murciélago.
órganos, con los órganos intestinales mostrando un evidente citopático
respuesta y un rápido aumento en la carga de SARS-CoV-2.
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1320 107 (8,1%) 57 (4,3%) 57 (4,3%) 62 (4,7%)
1000 236 (23,6%) 178 (17,8%) b 178 (17,8%) b N/A
463 100 (21,7%) 94 (20,4%) 53 (11,5%) 100 (21,7%)
318 107 (33,7%) 84 (26,4%) 49 (15,4%) 110 (34,8%)
Los niveles de transcripción y expresión de ACE2 y TMPRSS2
(los requisitos para la invasión del SARS-CoV-2 en las células huésped)
aumentado significativamente en la diferenciación inducida de humanos
órganos intestinales. Fundamentalmente, tanto los órganos intestinales humanos como los murciélagos
mantuvo la replicación del SARS-CoV-2, siendo las células intestinales las
objetivo principal del SARS-CoV-2.38 Actualmente, el mecanismo exacto de
La interacción del SARS-CoV-2 con el tracto gastrointestinal todavía no es
entendido completamente. Sin embargo, según la evidencia actual,
sigue siendo una cuestión clave que los síntomas gastrointestinales en
Los COVID-19 son de alguna manera causados por el ataque directo del SARS-CoV-2
al tracto gastrointestinal.
COVID-19 Y LA VÍA DE TRANSMISIÓN FECAL - ORAL
Se ha demostrado que el SARS-CoV inoculado en las aguas residuales de los hospitales
permanece infeccioso durante 2 semanas.39 Medio Oriente respiratorio
síndrome (MERS) -CoV, que también es un coronavirus, puede sobrevivir
durante 48 h en un ambiente húmedo y de baja temperatura y durante 8 h
a 30 ° C y 80% barra de humedad de fase. 40 Los investigadores detectaron
ácidos nucleicos positivos de MERS-CoV en las muestras de heces de los pacientes
con MERS. Después de la inoculación de MERS-CoV directamente en el
sobreviven y se replican en los intestinos de los ratones, pero también se desarrollan
inflamación intestinal en ratones infectados. 41 Aunque en la actualidad
características biológicas y sensibilidad a la temperatura del SARS-CoV-
2 no están claros, ya que tanto el SARS-CoV como el MERS-CoV tienen evidencia
de excreción fecal, una vía de transmisión fecal-oral del SARS-CoV-2 es
posible. Casualmente, una muestra de heces del primer confirmado
Paciente con COVID-19 en los EE. UU. Dio positivo en la prueba nucleica del SARS-CoV-2
ácido. 3 Guan y col.4 analizaron 62 muestras de heces en su estudio sobre el
características clínicas de la infección por SARS-CoV-2 en China,
cuatro (6,5%) muestras dieron positivo al SARS-CoV-2. Estos hallazgos
proporcionar evidencia de infección gastrointestinal por SARS-CoV-2 y
apoyan que la transmisión fecal-oral puede ser una ruta potencial de
transmisión. A diferencia del SARS en 2003, que normalmente tomó de 2 a 3 semanas
alcanzar su punto máximo en el tracto intestinal, un estudio encontró que el SARS-CoV-2 había
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la mayor tasa de eliminación positiva (44,19%) en la etapa temprana
de infección (la primera semana del curso). En la progresión de
Infección por SARS-CoV-2, la tasa positiva de virus nucleico del SARS-CoV-2
La detección de ácido en las heces disminuye gradualmente, formando una meseta en
el curso de 4-5 semanas. 42
La carga viral medida a partir de muestras de tejido indica que
El SARS-CoV-2 se está replicando activamente. 43 En un estudio de cohorte de 59 COVID-
19 pacientes en Hong Kong, 15 (25,4%) tenían problemas gastrointestinales
síntomas, mientras que 9 (15,3%) tuvieron heces positivas para ARN viral. los
la carga viral media en las heces de los pacientes con diarrea fue mayor
que el de los pacientes sin diarrea (5.1log 10 copias por mililitro
vs 3.9log 10 copias por mililitro).44 Zheng y col.43 recogidos 3497
muestras respiratorias, de heces, suero y orina de 96 confirmados
Pacientes con COVID-19 después de la admisión y detectado SARS-CoV-2 en
muestras de heces de 55 pacientes (59%). Comparado con respiratorio
muestras, la duración del virus fue mayor y el momento pico de
la carga viral fue posterior. Aunque no hubo diferencia significativa en Fig.2 Los pacientes con COVID-19 grave desarrollan negrura facial y
cargas virales en las heces entre pacientes con COVID-19 leve y piel apagada después de la recuperación. La lesión hepática durante el COVID-19 es principalmente
aquellos con COVID-19 grave, la carga viral fue más alta durante el responsable de estas manifestaciones especiales. Tres posibles
Se presentan mecanismos: (1) hierro en los desagües hepáticos dañados
tercera y cuarta semanas después del inicio de la enfermedad.
en los vasos sanguíneos. La sangre con un nivel alto de hierro puede provocar
Es una cuestión clave que el aislamiento y la detección prolongados del SARS-
ennegrecimiento de la cara una vez que irriga la piel del rostro; (2) estrógeno
La CoV-2 se requiere en los excrementos y la orina. En un estudio de 73 no se puede metabolizar en el hígado dañado. Un aumento en
pacientes hospitalizados con infección por SARS-CoV-2, 39 (53,42%) fueron el estrógeno en la sangre eventualmente causa un aumento en la conversión
positivo para el ARN del SARS-CoV-2 en las heces, y 17 de tirosina a melanina; (3) cuando la función hepática está alterada,
positivo para el ARN del SARS-CoV-2 en las heces incluso después de la La función adrenocortical es hipoactiva y estimulante de los melanocitos.
virus fue negativo. 45 En otra cohorte clínica de 74 pacientes, 41 aumenta la hormona
(55%) dieron positivo para ARN del SARS-CoV-2 en heces y
muestras.46 La duración media de las muestras respiratorias positivas es estudio de cohorte de 5700 pacientes COVID-19, las anomalías en ALT fueron
16,7 días y 27,9 días para muestras de heces positivas, que es observado en 2176 (39,0%) pacientes y AST en 3263 (58,4%)
11,2 días más que el de las muestras respiratorias. 46 Más en serio, pacientes. 57 Casualmente, los pacientes infectados con SARS-CoV y
en un curso completo de la enfermedad de 41 pacientes con heces positivas Los MERS-CoV también tienen anomalías en las enzimas hepáticas (Tabla 2). Cuando
muestras, 1 paciente permaneció positivo durante 33 días consecutivos después los pacientes están infectados con SARS-CoV-2, por lo general tienen una leve
la muestra respiratoria se volvió negativa, mientras que otra permaneció ALT y / o AST moderadamente elevados en las primeras etapas de la
positivo durante 47 días después del inicio de la enfermedad. 46 enfermedad, acompañada de un ligero aumento de bilirrubina
Además, Xiao et al.47 aislado SARS-CoV-2 de las heces niveles.4 ,5 ,17, 57- 70 Sin embargo, aumento de los niveles de ALT y AST de 7590
de un paciente COVID-19 fallecido, sugiriendo fecal-oral o y 1445 U / L, respectivamente, se han informado en unos pocos pacientes. 59
transmisión fecal-respiratoria, que justifica un estudio más a fondo. Los estudios han demostrado que la prevalencia de transaminasas elevadas
Jeong y col. 48 no pudo probar directamente la presencia de viables y la bilirrubina es al menos dos veces más alta en pacientes graves que en
SARS-CoV-2 en muestras de heces mediante aislamiento de cultivo celular. Sin embargo, Pacientes leves y moderados.71
pudieron aislar el SARS-CoV-2 de los animales (dos de dos
hurones) cuando inocularon hurones infantiles con una muestra fecal

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de un paciente con COVID-19. Aunque la carga viral infecciosa para un
hurón puede ser diferente de los humanos, la presencia de infecciones
El SARS-CoV-2 en muestras de heces merece una atención especial.
Por tanto, recomendamos una desinfección estricta en el tratamiento de
heces y otras aguas residuales de pacientes con COVID-19. Fecal-oral
Se debe considerar la transmisión para minimizar el riesgo de
infección nosocomial.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS ASOCIADAS CON EL HÍGADO Y COVID-19 pacientes. Para pacientes con hipohepatia, esos medicamentos hepatotóxicos
En China, se informó que algunos pacientes que se recuperaron de
COVID-19 severo sufrió manifestaciones especiales de un oscurecimiento
rostro y pigmentación durante la recuperación. Lesión de órganos múltiples,
especialmente la lesión hepática, es principalmente responsable de la cara oscurecida
y pigmentación. 49 ,50 La función hepática anormal puede conducir fácilmente a
pigmentación a través de tres vías diferentes: (1) disfunción hepática
puede dificultar la inactivación de estrógenos. 51 El aumento de estrógeno
reduce la inhibición de la tiamina sobre la tirosinasa in vivo, por lo que
aumentar la conversión de tirosina en melanina;52 (2) anormal
la función hepática puede provocar hipofunción adrenocortical. El hígado
no puede metabolizar la hormona estimulante de los melanocitos secretada
por la glándula pituitaria anterior, lo que provoca un aumento de la secreción
de melanina; 53, 54 (3) una lesión hepática puede aumentar el nivel de hierro en el
sangre, que si se suministra a la piel del rostro, puede causar un ennegrecimiento
rostro55 ,56 (Figura 2).
Además de los síntomas gastrointestinales, los niveles de enzimas hepáticas son
según se informa elevado en el 7,6-39% de los pacientes con COVID-19. En un
Página 5
Tabla 2. Niveles anormales de enzimas hepáticas en sangre periférica: una comparación de COVID-19, SARS y MERS
Referencia País de estudio Numero de pacientes
COVID-19
Wang y col. 5 porcelana 105
Guan y col. 4 porcelana 1099
Yang y col. 17 porcelana 149
Fan y col. 58 porcelana 148
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MECANISMO DE LESIÓN HEPÁTICA ASOCIADA CON COVID-19
Es posible la lesión hepática inducida por fármacos en COVID-19. El principal
manifestación de COVID-19, fiebre, conduce al uso de
medicamentos antipiréticos, que contienen acetaminofén, un medicamento que
comúnmente causa daño hepático. 72 Otros fármacos hepatotóxicos,
lopinavir / ritonavir, oseltamivir, interferón, agentes antibacterianos,
y la hierba china se han utilizado ampliamente en China para combatir
COVID-19. Zhan y col. 73 encontraron que el uso de lopinavir / ritonavir es
un factor de riesgo independiente para daño hepático severo en COVID-19
debe usarse con precaución. Combinación de múltiples hepato-
Deben evitarse las drogas tóxicas. Debe controlarse la función hepática
durante la administración.
Además, la lesión hepática inducida por COVID-19 puede estar estrechamente relacionada
al síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS). En algunos
Pacientes con COVID-19, la enfermedad no es grave en la etapa inicial, pero
se deterioran repentinamente entrando rápidamente en un estado de múltiples órganos
falla. 74, 75 La tormenta de citocinas inflamatorias inducida por un
una respuesta inmune excesiva puede ser la culpable. Un estudio de cohorte de
192 pacientes con COVID-19
+
mostraron que el aumento de IL-6 e IL-10 y
disminución de CD4 Las células T eran factores de riesgo independientes de
Daño hepático.73 Niveles altos de IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17,
interferón, IP10 y proteína quimioatrayente de monocitos 1 en
También se han observado pacientes infectados con SARS-CoV-2.74, 76
Gran parte de la liberación de citocinas inflamatorias por parte de las células inmunitarias desencadena
síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y SRIS. Tal
La violenta tormenta de citocinas inflamatorias sistemáticas no solo conduce a
Transducción de señales y terapia dirigida (2020) 5: 256
Lesión gastrointestinal y hepática asociada a COVID-19: características clínicas. . .
Zhong y col.
Nivel sérico elevado
ALT anormal, no. (%) AST anormal, no. (%) TBil anormal, no. (%)
40 (38,1%) 33 (31,4%) 24 (22,9%)
158 (21,3%) a 168 (22,2%) b 76 (10,5%) c
18 (12,1%) 27 (18,1%) 4 (2,7%)
27 (18,2%) 32 (21,6%) 9 (6,1%)
7/13
14/2/2021 Lesión gastrointestinal y hepática asociada a COVID-19: características clínicas y mecanismos potenciales
Chen y col.59 porcelana 99 28 (28,3%) 35 (35,4%) 18 (18,2%)
Zhang y col. 60 porcelana 82 22 (30,6%) d 44 (61,1%) d 22 (30,6%) d

Huang y col. 61 porcelana 36 4 (13%) 18 (58,1%) 4 (12,9%)

Richardson y col.57 EE.UU 5700 2176 (39,0%) 3263 (58,4%) N/A

Wu y col.62 porcelana 157 12 (7,6%) 25 (16,9%) N/A

SARS
Cui y col.63 porcelana 182 128 (70,3%) 57 (31,3%) N/A
Duan y col.64 porcelana 154 41 (26,6%) 4 (2,6%) 13 (8,4%)

Zhang y col. sesenta y cinco porcelana 128 54 (42,2%) N/A 17 (13,3%)

MERS

Yousefi y col. 66 Iran 5 2 (40%) 3 (60%) N/A

Assiri y col.67 Arabia Saudita 47 5 (11,0%) 7 (15,0%) N/A
Al-Tawfiq y col. 68 Arabia Saudita 17 3 (17,6%) 9 (52,9%) N/A

Arabi y col. 69 Arabia Saudita 330 142/252 (56,3%) e 197/227 (86,8%) f N/A
Al Ghamdi y col. 70 Arabia Saudita 51 23 (45,1%) 35 (68,6%) N/A

NA no disponible
a Incluye datos de 741 pacientes

b Incluye datos de 757 pacientes

c Incluye datos de 722 pacientes

d Incluye datos de 72 pacientes
e Incluye datos de 252 pacientes
f Incluye datos de 227 pacientes

lesión pulmonar pero también lesión hepática. Además, inflamasoma
Se ha encontrado que la activación participa en COVID-19. los
La activación de las citocinas relacionadas con el inflamasoma está relacionada con la cantidades de exudado producido por inflamación, inflamación
Severidad de COVID-19. La activación del inflamasoma puede relacionarse con los pobrescitocinas y restos de células muertas y células inmunitarias transportadoras,
pronóstico y muerte de algunos pacientes con COVID-19. 77 Inflammasoma
activación y apoptosis / piroptosis en alveo-inducido por SARS-CoV-2
macrófagos lar y macrófagos derivados de monocitos reclutados
puede exacerbar significativamente los síntomas de COVID-19. 78
La opinión actual considera que COVID-19 de hecho es una especie de vascular
enfermedad, con coagulopatía y trombosis. El SARS-CoV-2 puede
infectan las células endoteliales y causan endotelitis difusa. Subsecuente
La disfunción microvascular conduce a hipercoagulabilidad, tejido
edema e isquemia de órganos. 79 ,80 Isquemia-reperfusión hepática
La lesión (HIRI) es un proceso fisiopatológico común. El principal
El mecanismo está estrechamente relacionado con las especies reactivas del oxígeno.
neutrófilos, células de Kupffer y sobrecarga de calcio. Hepático
La isquemia-reperfusión puede activar células de Kupffer, neutrófilos y
plaquetas, provocando una serie de reacciones celulares destructivas, lo que lleva
a la inflamación y daño celular. Mientras tanto, la microcirculación
trastorno causado por la lesión del endotelio hepático sinusoidal
las células pueden agravar aún más la isquemia hepática y la deficiencia de oxígeno.
Más del 40% de los pacientes con COVID-19 con diversos grados de
la hipoxemia requiere oxigenoterapia. 4 Generalmente se acepta que
https://translate.googleusercontent.com/translate_f
retrasando la progresión de COVID-19. 81 Los vasos linfáticos son
involucrados en la eliminación del virus al absorber y transportar grandes
como las células T. 82
El mecanismo de la lesión hepática durante la infección por SARS-CoV-2 es
todavía bajo investigación. La primera autopsia patológica del mundo
COVID-19 reveló que el tejido hepático muestra micro-
esteatosis vesicular y actividad lobulillar leve.75 Lesión hepática en
COVID-19 puede deberse a la invasión directa de SARS-CoV-2 y
la destrucción de los hepatocitos. ACE2 se expresa específicamente en
el epitelio del conducto biliar y es 20 veces más alto que en
hepatocitos. 83 Se sugiere que la proliferación compensatoria de
Las células del parénquima hepático derivadas de las células del conducto biliar conducen a la
regulación positiva de la expresión general de ACE2 en el tejido hepático,
que puede ser uno de los mecanismos de daño hepático causado por
Infección por SARS-CoV-2. Wang y col. 84 propuso que el SARS-CoV-2
podría contribuir directamente a la citopatía basada en el ultraestructural
hallazgos de inflamación notoria de las mitocondrias, endoplásmica
dilatación del retículo, disminución de los gránulos de glucógeno y alteración
membranas celulares. Histológicamente, numerosos hepatocitos apoptóticos
y se observaron algunos hepatocitos binucleares. sin embargo, el
conclusión de Wang et al.84 fue sostenido solo por tejido simple
8/13
14/2/2021 Lesión gastrointestinal y hepática asociada a COVID-19: características clínicas y mecanismos potenciales
La lesión hepática a menudo ocurre en pacientes con shock hipotensivo o
hipoxemia severa. El ambiente interno hipóxico causado por
COVID-19 grave puede provocar isquemia hipoxia reperfusión hepática
lesión. Además, los vasos linfáticos están involucrados en la patología
proceso gical de lesión hepática aguda (ALI) / SDRA y juega un
papel importante en la prevención de la aparición de ALI / SDRA y
Transducción de señales y terapia dirigida (2020) 5: 256
Página 6
Lesión gastrointestinal y hepática asociada a COVID-19: características clínicas. . .
Zhong y col.
6
Fig.3 Mecanismos de lesión hepática asociada a COVID-19: (1) fármaco-
daño hepático inducido; (2) respuesta inflamatoria sistémica (inflama-
tormenta de citocinas toria); (3) lesión por reperfusión por isquemia hipóxica; (4)
efecto tóxico directo del SARS-CoV-2 en el hígado
De hecho, la evidencia actual respalda que el COVID-19 asociado
La lesión hepática es un ataque multifactorial que incluye el hígado inducido por fármacos. Los datos clínicos actuales respaldan bien que los IBP facilitan el COVID-19
lesión, reacción inflamatoria sistémica, hipoxia, isquemia, reperfusión
lesión hepática, y posible lesión directa por SARS-CoV-2 a la
hígado (Fig. 3).
COVID-19 EN PACIENTES DE TRASPLANTE DE HÍGADO
La propagación global de COVID-19 plantea nuevos desafíos para los órganos
donación y trasplante. Los receptores de trasplantes con pre
La descompensación de órganos operatorios y las enfermedades crónicas son más
Es probable que contraiga virus respiratorios. Receptores de trasplante de hígado
https://translate.googleusercontent.com/translate_f
patología y microscopía electrónica de transmisión única
de parte de una célula que se dice que es un hepatocito; las estadísticas ni siquiera
disponible. Por lo tanto, debe interpretarse con precaución que el SARS-
CoV-2 podría infectar el hígado y es un factor clave en la disfunción hepática.
El ataque tóxico directo de SARS-CoV-2 en el hígado todavía es
cuestionable y necesita más evidencias.
infección. 90 ,91 Xiao y col.92 sugirió que la proteína S del SARS-
CoV media la fusión con las células huésped a pH neutro
condiciones. Darnell y col. 93 confirmó que el pH extremadamente alcalino
12 y 14 y pH 1 y 3 muy ácidos pueden conducir a la inactivación
del SARS-CoV, mientras que el virus puede permanecer estable dentro de un rango de
pH neutro. De manera similar, el SARS-CoV-2 todavía está vivo al sexto día, pero
pierden entre 2,9 y 5,33 logaritmos de infectividad a pH 5-9. A pH
extremos (pH 2-3 y pH 11-12), el SARS-CoV-2 perdió la infectividad
dentro de 1 día. 94 Zhou y col. 95 informaron que el SARS-CoV-2 fue
completamente inactivado e incapaz de infectar células bajo el
condiciones de pH 1.0 y 2.0 (similar a la acidez normal de un
estómago vacío) haciendo virus pseudotipados con SARS-CoV-2
Proteína S. Las secreciones de estómago tienen un pH entre 1.0 y 3.5,
mientras que el intestino delgado y grueso tienen un pH entre 7.5 y 8.0.
La ingestión de SARS-CoV-2 puede hacer que la mayoría de las partículas de virus se
inactivado por ácido gástrico. Sin embargo, si una persona toma un ácido
supresores como PPI durante un largo período de tiempo, su estómago
la acidez disminuirá. Por lo tanto, el SARS-CoV-2 puede tener un aumento
oportunidad de ingresar al intestino desde el estómago y provocar virus
infección.
infección y agravar COVID-19. Almario y col. 96 realizó un
estudio de cohorte de 53.130 individuos, de los cuales 3.386 (6,4%) fueron
infectado con COVID-19. En comparación con las personas que no utilizan
IBP, los que tomaban IBP hasta una o dos veces al día tenían significativamente
mayores probabilidades de una prueba COVID-19 positiva. Sin embargo, los pacientes
tomando antagonistas del receptor de histamina-2 no estaban en un nivel elevado
riesgo. Además, los pacientes que toman solo dos dosis de IBP al día son
más probabilidades de ser positivo para COVID-19 que aquellos que toman solo
una dosis. Los pacientes con COVID-19 que toman IBP en dosis más bajas tienen
probabilidades de síntomas gastrointestinales frente a quienes no toman IBP. en un
9/13
14/2/2021 Lesión gastrointestinal y hepática asociada a COVID-19: características clínicas y mecanismos potenciales
que están expuestos a más personas mientras esperan el trasplante
tienen factores de alto riesgo de infección cruzada y epidemiología de COVID-19
ogy. Qin y col. 85 reportaron un caso de infección por COVID-19 después de
trasplante por carcinoma hepatocelular. El tórax del paciente
La tomografía computarizada mostró un suelo subpleural multicéntrico.
opacificación del vidrio en los lóbulos izquierdos al undécimo día después del hígado
trasplante, y al día siguiente, el paciente fue diagnosticado
con COVID-19 después de una prueba de ácido nucleico positiva. Trasplante de hígado
los receptores de la dosis toman inmunosupresores a largo plazo para prevenir
reacción de rechazo, que puede reducir significativamente su capacidad para
defenderse de la infección por COVID-19 debido a un sistema inmunológico debilitado
sistema. Una revisión sistemática de 223 pacientes con trasplante de hígado con
COVID-19 confirmado de 15 estudios mostró que el trasplante de hígado
los pacientes tenían más probabilidades de presentar diarrea concurrente.
Los pacientes ancianos con COVID-19 con disnea y diabetes tenían una mayor
tasa de mortalidad cercana al 23%.86 Sin embargo, los datos actuales aún no
apoyó que los receptores de trasplante de hígado son susceptibles a
COVID-19. Una serie de casos en Italia informó que los niños que
reciben trasplantes de hígado, a pesar de estar inmunosuprimidos, han
sin mayor riesgo de desarrollar enfermedad pulmonar grave en comparación con
la población en general. 87 Del mismo modo, los tres relacionados con COVID-19
muertes observadas por Bhoori et al.88 en un centro de trasplantes italiano
eran pacientes a largo plazo con una inmunosupresión mínima
régimen, en lugar de pacientes recientemente trasplantados con
inmunosupresión. Webb y col. 89 llevó a cabo una gran
estudio observacional y mostró que el trasplante de hígado
no puede aumentar significativamente el riesgo de muerte en COVID-19
pacientes.
INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTÓN Y COVID-19 (PPIS)
Los inhibidores de la bomba de protones se utilizan habitualmente para tratar pacientes conInfección
enfermedad por reflujo y úlcera péptica. PPI es el más efectivo
inhibidor de la secreción de ácido gástrico, reduciendo el ácido liberado en el
estómago bloqueando la bomba de protones. Mientras que la reducción de
El ácido del estómago puede ser beneficioso para pacientes con problemas de estómago. y se necesita con urgencia investigación básica para revelar la intrínseca
trastornos, puede dejar el intestino vulnerable al coronavirus
Página 7
AGRADECIMIENTOS
https://translate.googleusercontent.com/translate_f
Cohorte coreana de 111,911 usuarios de PPI no utilizados, 14,163 PPI actuales
usuarios, y 6242 usuarios anteriores de PPI, Lee et al.97 encontró que, aunque
El uso de IBP no aumentó la infección por COVID-19, el uso actual de
Los IBP se asoció con un aumento del 79% en el riesgo de padecer
resultados de COVID-19. El uso de IBP en los últimos 30 días aumentó la
riesgo de resultado clínico grave para COVID-19 en un 90%. Así PPI
Se debe prestar especial atención a la medicación en COVID-19.
Además, también hay muchos otros medicamentos de uso común.
en pacientes con enfermedades gastrointestinales que merecen ser
aclarado en COVID-19 en el futuro. Por ejemplo, para pacientes
con la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), es interesante explorar
si medicamentos antitumorales del factor de necrosis, vedolizumab, ustekinu-
mab y los esteroides afectan la infección y la gravedad de COVID-19. Kumar
et al. 98 consideró que la terapia con medicamentos inmunosupresores puede
aumentar el riesgo de infección por COVID-19 en pacientes con EII. Pacientes con EII
Se debe prestar especial atención a la vacunación COVID-19.
EN RESUMEN
En esta revisión, resumimos informes recientes de problemas gastrointestinales.
síntomas y anomalías bioquímicas del hígado en COVID-19
pacientes hasta septiembre de 2020. Disfunción gastrointestinal y hepática
ción como un signo de infección temprana por SARS-CoV-2 no debe ser
desatendido durante la pandemia COVID-19. Considerando que las heces
puede ser positivo para los ácidos nucleicos del SARS-CoV-2 incluso cuando
muestras respiratorias son negativas, el manejo preventivo de
La transmisión fecal-oral merece una atención especial. Corrección oportuna
de la enfermedad primaria (infección por SARS-CoV-2) sigue siendo la clave para
curación de la lesión hepática y gastrointestinal asociada a COVID-19.
Además, se sugiere que los reguladores microecológicos intestinales
mantener el equilibrio microecológico intestinal y prevenir segundas
trastornosbacteriana
gastroesofágicos.
aria a través de la barrera intestinal. Los protectores hepáticos también pueden
ser considerado adecuadamente en pacientes con COVID-19 grave. los
Mecanismos gastrointestinales y hepáticos asociados a COVID-19.
Las lesiones son extremadamente multidimensionales, por lo que
relación de COVID-19 con gastroenterología y hepatología.
Transducción de señales y terapia dirigida (2020) 5: 256
Lesión gastrointestinal y hepática asociada a COVID-19: características clínicas. . .
Zhong y col.
7
28. Argenziano, MG et al. Caracterización y evolución clínica de 1000 pacientes con
10/13
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Este trabajo fue apoyado por el Proyecto Clave de Investigación y Desarrollo del Estado.
Plan en China (2017YFC1310602, 2017YFC1310600) y el National Natural Science
Fundación de China (81701937).
INFORMACIÓN ADICIONAL
Conflictos de intereses: los autores declaran no tener conflictos de intereses.
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