Regulacion hipotalamica de la ingesta por nutrientes y estado metabdlico Hugo Mendieta-Zerén, Miguel Lopez, Carlos Diéguez Departamento de Fisiologia, Facultad de Medicina, Universidad de Santiago de Compostela, Espaiia Correspondencia: Carlos Diéguez. Departamento de Fisiologia, Facultad de Medicina, Universidad de Santiago de Compostela. Riia San Francisco sin, 15782-Santiago de Compostela (A Corufa).. E-mail: facadigo@usc.es Resumen Jos relacionados con l@ISMECORTERD ») c) mecanismosUORAIEDLa regulacion hi- potalamica de la ingesta recae principalmente en QOS Qi POSMEMEDHAISD!ocalizados en el (GAETAATEAAGUELPOFAIAMD. Un grupo de neuronas coexpresa los GE PUIOTOREREED nic jientras que otro Sr expresa lo: oa : EATERS 2. oe el en analizan ki , ajustand o@Siialeseferentes paramos incluso, cada preferencia dietética se pue- ),y la relacign saree Asu vez, la i iene ‘un papel critico sobre lal el fenotipo en adultos. En este arti- culo revisamos los| je regulan lat con aten- cién particular los(@SESRESHEUFOBEBHSEABICDS al efecto dela dieta sobre estas vias mo- leculares. de asociara un Summary There are three mechanisms regulating food intake: a) those ones involved in food ingestion, ) metabolicand energy mechanisms and c) neural mechanisms. The hypothalamic regulation of feeding is mainly based in two sets of neurons located in the arcuate nucleus of the hypo- thalamus. A group of neurons coexpresses the orexigenic peptides NPY and AgRP, whereas another group expresses the anorexigenic derived products of CART and POMC. Some hypo- thalamic circuits regulating energy balance also sense the availability of macronutrients. fit- ting efferent signals for modifying glucose and lipid metabolism. In fact, dietetic preferences can be associated to specific neuropeptidergic profiles, and the carbohydrate- fat ratio isa criti cal factor for this influence. Furthermore, perinatal diet has an important role in programming adult phenotype. In this review we overview the hypothalamic mechanism regulating food in- take, with particular attention to neuropeptide systems and dietary effect on those molecular networks. 35152 Mondita Zari y le “Rov Esp Obes 2007, 516) 51-362 Introduccion Enlas tltimas décadas, la @BBSIGMBe ha converti- do en una de las principales causas de discapacidad tanto en paises desarrollados como en vias de desarrollo, en tal grado que la Organizacién Mundial de la Salud (OMS) la ha identificado como {ORIOBEMEIESLUEUNED = os Megandose incluso a postular que su importancia su- perard a la malnutricién a nivel mundial. La jhabitualmente empleada en clinica pa- ral estudio y clasificacién del peso es el (GUSACORPOTATIY MC, expresado en kg/m’). Un seria indicativo de @BERIGampcor siderandose ef sa corporal el i dicativo SMR Contratamene, ‘un IMC me- nor de 20 indica wna masa corporal reducida. Li e produce cuando existe un GHG -omo resultado de un desequili- brio, de forma que aT decirlacan- tidad de calorias que ingerimos para desarrollar nues- tra actividad vital (metabolismo y actividad fisica), sobrepasa, de manera erdnica, al niimero de calorias consumidas. Dicho balance se ve (8800 p0n0=) >OMo Por (G@@IBBTabia 1). Aunque tos genes juegan un papel importante en la regulacién de la masa corporal, no es posible explicar la reciente aparicién de obesidad enel mundo occidental mediante cambios genéti- cos en la poblacién. Es mas probable que la obesi- dad ocurra en ayuellos individuos genéticamente predispuestos expuestos a condiciones ambientales ‘obeségenas, como una dieta hipercalérica y un mar- cado sedemtarismo. La importancia de lat son sus @6iiBie Los pacientes obesos intes debido ‘enfermedades, ademis, se asocia a alteraciones incluso de- terminados tipos a a obesidad también produce un! importante debido ala marginacién social asociada a la @@pResiOD y a un au- mento en la tasa de (GGG: Por ello, la identifica- cién de tratamientos efectivos para la obesidad ten- dria un impacto directo no s6lo en la salud fisica de estos pacientes, sino también en sul iC n- quire dol paso corporal Sofiales or NPV/AGRP Ghrelina Brendortina Orexinas Sintasa de Acidos gress Sefiales: orexigé PoweycarT RH MSH Maloni-Cod, Leptina Insulina Factores prodisponentes para obesidad Horencia Programacién perinatl Sedenterismo Factores de provoncion Dieta perinatal adecuada Ejercicio NPY: Neuropéptido ¥; AgRP: Péptido relacionado con egut POMC: Proopiomelanacortina; CART: Tanscrite requlado por cocaine Y anfetamina: CRH: Hormona liberadora de corticatropina; ‘@-MSH: Hormona alfa estimulante de los melanoctos. El desarrollo de (@EIBRSRESER pr Ia obesicad requiere uni dello: jue controlan elt En los tltimos afios, hemos avanzado enor- memente en la identificacin de los mecanismos mo- leculares que controlan la ingesta. Menos fértil, aun- que bastante intensa, ha sido la investigacién en los mecanismos de (@HMOMSZUIGIOE\ regulacién dela temperatura). La llegada de (¢¥aSHECHONOBIaS) in- <¢ T E y el sofistic 4 . ha permitido identificar nuevosgemesy in criticos pa- ra la regulacion de la masa corporal.' En este articulo: revisaremos el conocimiento actual de dichos me nismos, haciendo especial énfasis en la regulacion de Hipotdlamo y regulacién de la ingesta Hipotélamo BH se organiza en distintas agrupacio- nes de denominadas GSGOSHipOMamD@s, que se disponen de modo bilate- ral a ambos lados del tercer ventriculo (Fig. 1). Las vias efectoras centrales que re- gulan el peso corporal en respucsta a la informacion aferente proveniente de las sefiales de @iBOSIGABperifé cas, tales como((§BEingiSiNSUIAD, com- prenden unaggdjpompleja de neuro- péptidos que pueden dividirse en @BS categorias: :) Neuropéptidos catabé- licos estimulados por leptina e insuli- ‘nay que promueven la pérdida de pe- so mediante la disminucion de la in- esta vel incremento enel gasto ener- GERD. b )NGMROBEpH dos mrzboHicogp inhibidos por leptinaeiinsulina, que promueventlaganancis 12 pesoal ejer- cer acciones opuestas, A su ver, estas ? categorias pueden SUBUIVIGISETERTAOSELASES aquellos que se expresan en @8UFOREBque son reguladas directamente por leptinae Regulacién hnotalmica de la ingest por rutriontesyextado mataboico 352 7 —— ua | [ um | Rev Pap Pn 7007; 5 (6 351-362 Hipotlemo | Lp, G@) Nit, Figura 1. Corte coronal del hipotdlamo. ARC: Nicieo arqueado; DMN: Naleo dorsomedial HA: Hipotelamo lateral; PUN: Nacleo paraventricular; VIN: Nicleo ventromedial: 2: Tercer ventreuto ee) ) | own ||| ove =| | ee insulins (ncuronas de primer orden) ylos que se expresan en @@WROMASreguladas princi- palmente por iiUIOSSIREBHEGS) ar debajo de las neuronas de primer orden (neuronas de ¢@ 00070 den). Neuronas deprimerordeh Los@B(EENOSHEMOBAIED te primer orden prototini- os de las acciones de f@plinaeinSuin@son |as ORGS SEABED proopiomelanocortina (ROMO) trans- crito regulado por ¢OCainelvantetamina CARTIa® anabélicas neuropéptido Y (NPY)/péptido relaciona- do.con aguti (AgRP). ods residen en cl nicleo ar- GEA rovisto de gran cantidad de receptores para {eptina e insulins Lasfleuronas@nabOleaSINPYVABRER ue se con- centran en eliméieleo arqueado ventromedial, ada (EERIE a las neuronasPOMO, sonfinhibida’ por [ep GACHASUND y activadas por los estados de balan- ceenergético negativo o por deficiencia de leptinao insulina, L_@@iinisaCIORCeHGENPY cumenta |vingesta alimentaria y disminuye ol gasto de ener- Bid en roedoresy mamiifeFOS, mientras que GAR (SiON eFONieA promueve Ia GANAACMAMEES. De los cinco (B6BBIORES conocidos de SBKBlos principal- mente implicados en estos aspectos song. GERD ejerce sus ACORN cian (SLR tagonismo competitivo de las sefiales de melano- COTtiNA)en os GSCEPLOENBINY de melanocortina (MCEREMGER). De esie modo, las neuronas (NPY/AGRP son las inicas @pCES1c GOVERN multéncamente una @@]m@bOliC: deGEHMIED(por medio de logS0BBIGRESINPY )eGnweHiva? |-(GHAEE dicagpor los receptores de melanocortina). Sin em- argo, sus (GEOHETAAABOHEAS puccien ser @HSREHs GEAAAB)10 silo sobre la base de los receptores sobre Jos que actiian, sino por su @HGHSHOFSEEEA. En cfocto, @espues de uinalinyeccion iniea deNPYen los @SRERCHOSCERERENED | GBS limentaria se GGiGremenia cn forma marcada, pero slo pox BOCA (OMB, mientras que la administracién de @BRE desencadena @GR1SHTOSINOUEEEBS, pero poXperion dos mési@Rolongadosy: Neuronas de segundo orden y vias eferantes en la homeostasis de energia Das HeuTOAASPOMOWNPY/AGRP se proyectan al hipotdlamo lateral » «i 4rea adyacente periforni- GAPonde realizan CGAERMOMESMOROSIAEDHIERS con384 Mendios-Zrén v os Rev Esp Obes 2007; 5 (6:35 neuronas que expresan (SURO pS BUG HASSE como la A@HMORACORGEntmadora delmelaning y las GHAMASAYD. GUNipOLAlAMOUSIETA se conoce des- de hace tiempo como ‘@¢AifOMeNnaMIbR”, ya que su GStiMIIAGIORCCtrica provoc: hipertagi@y GbE Sida@) Ademés, las (eUFOMAS|POMCVNPY/AERP se proyectan al@@Gle0 paraventneulary sta area se GGT con Ia COrteza Cerebral y se EB} c GIB. junto con el ipotlamo laa. en la trans- ducci6n ce |: senal de leptina © |: modulacién del GAME A diferencia de la accién anabélica del hi- potélamo lateral, el@VNIRRAIES (HHI predomi- nantemente @E@BGHGOs que son @taiSHiGGRen parte por newsonasiipORSOESpIeas quc Gxpresih fhommodilibersdorade trotropina (@RIY) hormo- na liberadora de corticotropina (@RED/GxiGGEmP. Las neurone (2QMIGWINENTAERE también COM HRICERICORUareasMelroNCOCerebAA involucradas en ©] control de la ingesta alimentaria vom el néieleo el {eto Solita, directamente por CHERGHESTATO® iplicas e indirectamente, mediante el gUGI8O paraventricular \ c! hipotdlamo lateral. Para regular lc ingesta alimentaria total. Ia leptina Pa @Ginidayindividuales) quiz por medio de las cone- xiones desde el hipotalamo a centros cerebrales co- ‘mo el micleo del tracto solitario, el nticleo motor dor- sal del vago y el rea postrema, que expresan los ele- mentos necesarios para responder a las sefiales de saciedad, como los receptores de leptina e insulina, NPY, POMC y de melanocortina.* Regulaci6n de la ingesta Losmecanismos fisioldgicos que regulan (a ingesta de alimentos pueden dividirse en@#@3@fam@es pos, que se mencionan a continuacién.* Mecanismos relacionados con el acto de comer ERROHAAATSEAIEDc GBETAD que regulan la GEintidad de alimentoGHBBHD Incluyen mecanis- ‘moxie pRAHGIES)como 1a GEERT e hambre y 1a G@timulacion SENSOR; mecanismos Ganges como el GORmipOREMIEHED:limentario y 1a GIGS G@@alinientos; y mecanismos GOSPRAAAATETE omo la saciedad. Durante 1a§(GS¢SSEEBOMBEMAGL, el siste- ‘ma nervioso central recibe (fM{0EESCIOH SCHSOHAD procedente del tubo digestivo. relativa 2 lacantidad (Galiment ingerido ya lCORPOSTEISMUc nuirien- tes del mismo (@@iaIes@esaciedad). En (GSB BESO cxistcn GHECAHOMECEHIGTED ya a nivel del SOR Pagoghue informan del grade CewiSERSIGRY 4ui- @HiOMECEPIOFED que informan de la@reseneiy y na- fluralezadelos nufeHIED t:sta informacion llega al sistema(GiGEMOSOWEMED a través deMGSRONEB y del @HRBhio Cervical supeniOR Por otra parte, cNGBO @iestivsecreta a la sangre mommomagque regulan la funeién digestiva y | motilidad géstrica y duode- GAD |. GEGHECIEA Ae estas hormonas es estimulada por laGRESERGiACECGRIG. Asi, 1 GSUGHEED produ- trina’ y ghrelina’ y ia mucosa duodenal cole cistoquinina, orexinas,” bombesina. secretinapép- ido-1 similar al glucag6n (GLP-1) y enterostatina. Mecanismos metabdlicos y energéticos Estén relacionados con los (QE GHEESaBSOBIIS. su GGRZIGGDy CORVSISIONIGHIESEHNAS, De éstas, la {iSulinay ue la Gfimerasenal hormonalimplicada en c (COMMOIISIAINEESIda (raves del GStEAEEOSD central.’ I ntimero de potenciales coelligy gay coals periféricas indi estado metabSlico de) ani- mal se ha multe cinenainen sc na," adipsina *leptina,” adipo :interleu- quinas y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-c),° Oleiletanolamiday etc. Los mecanismos de accion de estOsretoresan AGORDICAUOMOGIUDS. pero se postula que liberados a la sangre por sus Organos de origen nfs manaRh sister GSEAOSORENEAD del estado nutricional deVanimal. Mecanismos neurales ‘Vienen dados por 1a {SMOSH c (STORES roquimicos y metabélicos wn cl sisicma nervioso een- tral, L1 hipotdlamo es el {centro de integra- Gionde lassenalesmetrieionales” como un paso cri tico en [a QA pRGIGRTREEIBSHER 10s cambios en el balance energético.” Algunos de los circuitos hipo- talimicos que regulan el balance energético también analizan la disponibilidad de macronutrientes,""” ajustando sefiales eferentes para modificar el meta- bolismo de la glucosa y lipidos.” De hecho, se ha de- mostrado que cada ((S1SFEHEMMISISEED'se puede asociar a un (SEIGGUROBEBHEETEIED especitfico;”Raguacion hipotaénica del ingesta por nuns estado matabétic 38 "Rev Esp Obes 2007; 5 (61 351-362 por eiemplo, 20% proteinas < 60% carbohidratos > 20% lipidos ra 3. Proporcién de mecronutientes en la diets y principal efecto. IL-1: Interouquina 1; IL-6. euquine 6; MCP: Proteina quimioatrayente de monoctos; PAI: Inhibidor tipo 1 del activador del plasminégeno; TNF Factor de cross tumoral alfa, testing al hipotélamo, Por otra parte, la hipenglucemia duce estrés oxidativo mediante la produccién en- dotelial de radicales libres,” y activa al factor nuclear kP, (NFxP,) y la protein quinasa C, asi como la fore maci6n intracelular de productos avanzados de glu- cosidacién.” Los ratones knockout para ChREBP (Car- bulyyiate Response Elewent- Binding Protein), factor de transcripcién que regula el metabolismo de carbohi- dratos en el higado,” son intolerantes a la glucosa, re- sistentes a la insulina y tienen tasas disiminuidas de glucélisis y lipogenesis; esto da lugar a un alto conte- nido de glucégeno en el higado, bajos niveles de aci- dos grasos libres en plasina y escaso tejido adiposo.” Lipidos Sabemos que el estrés oxidativo, estrechamente asociado con obesidad, hiperglucemia y valores ele- vados de dcidos grasos libres, no solo conduce a dis- funcién mitocondrial sino que también puede in- ducir factores de transcripeién sensibles a la situa- cién redox (NExp, y AP-1) implicados en la respuesta inmune innata; de hecho, la disrupci6n genética de estas vias mejora la resistencia a la insulina.”” Por lo anteriormente indicado, el estiés oxidative podria ser la causa que lleva a un estado proinflama-388 Mendieta Zar y col Rev Esp Obes 2007: 5 (351-362 0 NADPH s Malonil-CoA Acetil-CoA \ Lipogénesis Ingesta Cerulenina C75 AMPK oo» SREBP-1¢ Figura Maloni-CoA, Sintasa de dcidosprasos eingesta,Flachas continua significan estimulopositv:le- chas dsconinuas signfican estiulo negativo. AMPK: AMP quinasa; FAS: Sintetasa de dcidos grasos NADPH: Nicotinamide adenina dinuclestid fstato; SREBP-te: Sterol requatory element binding protein c to anivel hipotalémico, por ejemplo como consecuencia de inhibir la sintasa de aci- dos grasos,”” conduce a la supresién de la ingesta (Fig. 4); por el contrario, el dis- minuir sus concentraciones con un inhibidor de la acetil CoA carboxilasa 0 porla ex- preston ectopica de malonil- CoA decarboxilasa en el hi- potélamo, aumenta la in- gesta y revierte la accion de losinhibidores de sintasa de dcidos grasos.” Fisiologica- mente, el nivel de malonil- torio’*” ya que las especies reactivas de oxigeno da- tan el ADN, os lipidos, y las proteinas, conducien- doauna disrupcién en la homeostasis celulary a una acumulacién de moléculas defectuosas, promovien- do apoptosis, envejecimiento y disfuncién inflama- toriay degenerativa"” Porel contrario, la inhibicién de la oxidacién lipidica en et hipotilamo es suficiente para restaurarla sensibilidad a los lipidos y suprimir Ta ingesta y la produccién hepatica de glucosa." Durante periodos de demanda energética, los tri- glicéridos pueden ser movilizados rapidamente por la accién hidrolitica de las lipasas, liberando acidos grasos que se oxidan para suplir los requerimientos energéticos del organismo. En una dieta con un ele- vado contenido de grasa, los péptidos orexigénicos galanina y orexinas son sobrerregulados a nivel cen- tral; la hiperlipidemia en ratones parece mediar una respuesta inflamatoria a través de la misma cas- cada por la que los lipopolisacdridos activan el sis- tema inmune;* y los acidos grasos libres, probable- mente a través de la proteina quinasa C, pueden ac- tivar IKK y la quinasa c-Jun N-terminal (INK).” La sintasa de acidos grasos regula la lipogénesis, de novo a partir de acetil-CoA. malonil-CoA y NADPH. Su regulacin ocurre a nivel transcripcio- nal, donde inciden la mayoria de las seftales meta- bolicas importantes, tales como insulina y carbohi- dratos,* hormonas tiroideas.* fcidos grasos."* y es- teroles.” El malonil-CoA regula la oxidacién intra- celular de Acidos grasos en diversos tejidos, inclu- yendo el sistema nervioso central." Su incremen- CoA hipotalamico parece es- tar determinado por proce- sos de fosforilacién/defosforilacién de la acetil CoA carboxilasa por la AMP quinasa en respuesta a cam- bios en la relacion AMP/ATP, indicadora del esta- do energético.”™ Proteinas De los principales macronutrientes, se considera que las proteinas son un fuerte inhibidor de la inges- taen los omnivoros, presentando el mayor efecto su- presor del apetito.”* De hecho, al aumentar el por- centaje proteico de la dieta del 14 al 50%, disminuye la ingesta en ratas con dieta ad libitum, y este efecto parece deberse mis a un refuerzo de la saciedad que aun mal saboro aversion condicionada ala comida. Se piensa que las proteinas de la dieta son monitori- zadas especialmente por el hipotélamo y la corteza piriforme anterior, regiones que controlan la inges- ta.” Debido a que en estas mismas estructuras se ini- cia la saciedad, las proteinas pueden ayudar a desen- cadenar el inicio de esta sefial." La dieta rica en proteinas induce cambios en varias zonas del sistema nervioso central tales como el n- cleo del tracto solitario, ta amigdala y el hipotdlamo ventromedial. Considerando las caracteristicas fun- cionales de estas dreas se ha sugerido la implicacién del nervio vago en la transmisién de la informacién relacionada con la cantidad de proteinas ingeridas.” Asimismo, se ha sugerido la implicacién del poli- péptido pancredtico, pues su liberacién es baja du- rante el ayuno y se incrementa durante todas las fa-ses de la digestion,” constituyendo la ingesta de pro- teinasy grasas el principal estimulo de su secrecién, aunque también sea liberado por la accién de otras hormonas tales como ghrelina, motilina y secretina, siendo inhibida su secrecién por la somatostatina. El polipéptido pancreatico ejerce su accion sobre re- ceptores especificos (Y1-Y5) y exhibe accién inhibi- toria sobre la secrecién pancredtica" y motilidad in- testinal." Ademis, la infusién en humanos reduce tanto el apetito como la ingesta sin cambios signifi- cativos en las concentraciones plasmaticas de ghre- lina, péptido YY, GLP-1, leptina e insulina.” Micronutrientes Aunque sus acciones han sido menos estudiadas salvo la extensa literatura del Acido félico y del hie- to, elementos cruciales para un desarrollo fetal nor- mal-, ahora, ademis de las recomendaciones tradi- cionales de dieta favorable para la salud cardiovas- cular como reducir la ingesta de sal, colesterol y aci- dos grasos saturados, y a semejanza de los productos alimenticios con esteroles vegetales que aparente- ‘mente tienen utilidad para la prevencion y tratamiento de las dislipidemias,™"™ también se sugiere incre- mentar la ingesta de potasio, magnesio y calcio." El potasio contribuye a disminuir la presién arte- rial.“ El magnesio, cuarto catién mas comin en el organismo, afecta a numerosos procesos bioldgicos modulando la progresin del ciclo celular, diferen- ciacién y proliferacién;"” como cofactor de diversas enzimas modula el metabolismo energético, la oxi- dacién de carbohidratos y el transporte de glucosa a través de la membrana celular,"*"” ademas de regu- larla secrecién de insulina, su unién al receptor y su actividad.” El calcio, por su parte, disminuye la absorcién intestinal de grasa, lo que contribuye a dis- minuir las concentraciones séricas de colesterol."""" También se ha publicado que la suplementacion con vitamina A reduce la adiposidad, principalmente de tejido adiposo blanco retroperitoneal, v estimula la actividad termogénica al inducir la UCP1 en el fe- notipo obeso en roedores." En relaci6n a la vitami- na D, ésta desempefia un papel muy importante en la homeostasis de la glucosa"" y, notablemente, en el mecanismo de liberaci6n de insulina."* En mo- delos animales v en humanos, la deficiencia de esta vitamina se asocia con disfuncién dela secrecion de insulina,""** aunque las vias metabélicas por las que Regulacion hipotalmica dela ingsta por utente yostado metabo 3 ‘Rev Esp Obes 20075 (6 351-362 el 1,25-dihidroxicolecaleiferol regula la sintesis de dicha hormona no estin definidas con precisidn Conclusiones Cada dia se amplia la informacién sobre los meca- nismos reguladores de la ingesta con un papel pre- ponderante por parte del hipotalama, que se en- cuentra en un ciclo de biorretroalimentacién con los nutrientes, manteniendo generalmente una homeos- tasis entre ingesta y energia consumida, equilibria que se ve afectado por la cantidad y tipo de dieta de cada individuo. El niicleo arqueado es el principal nticleo hipota- Jamico regulador de la ingesta. Las neuronas anabo- licas NPY/AgRP, que se concentran en el niicleo ar- queado ventromedial, son inhibidas por! sulina y activadas por los estados de equilibrio ener- gético negativo o por deficiencias de leptina o insuli- na. Las neuronas POMC/CART, que se concentran ene niicleo arqueado dorsolateral, son activadas por leptina e insulina y suprimidas por los estados de ba- lance energético negativo o en estados de deficis de sefializaci6n por leptina. Como se ha demostrado por la extensa bibliogra- fia, las sefiales aferentes/eferentes del hipotélamo in- volucradas en la ingesta son mucho mas complejas de lo que se suponia hace tan sélo un lustro, desde Jas més conocidas insulina y leptina, pasando porlas adipoquinas y las miiltiples citoquinas proinflama- torias que podrian estar involucradas, en distinto gra- do, en una disfuncién hipotalimica. En cuanto alas opciones terapéuticas, aiin falta un argo camino por recorrer, ya que los farmacos en uso tienen efectos limitados. En esta rea se esperan ma- yores aportes con un manejo individual aplicando la nutrigenémica/nutrigenética e, incluso, con la op- cién de la nanotecnologia en el futuro, de manera que permita desarrollar farmacos con una accién mu- cho més especifica en el sistema nervioso central. Bibliografia 1. Mutch DM WabliW, Wiliamson G- Notrigenomics and mw tigenstcs the emerging faces of utition, FASEB J2005; 18 e076 2. Ross M, Kim MS, Morgan DG, Smal CJ, Edwards CM, Sun- terD, etal ACterminal agent of Agoutirelated prot in (zoe feeding and octagooicen ti fit faba creasocria Stimulating hormone in vivo, Ending 1998: 139: 4828-1 3, Harding R, Leek BF.Ceateal projections of ast aleeat va gal inputs. 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