Inmunología clínica

6 / tema 2
módulo 6 / TEMA 2
módulo
Inmunodeficiencias primarias II.
Defectos primarios de la inmunidad inespecífica
Jorge Sánchez-Calero Guilarte

inmunología clínica 1
 / TEMA
módulo6 6/ tema
módulo 2 2

Inmunodeficiencias primarias II.

Defectos primarios de la inmunidad inespecífica
Jorge Sánchez-Calero Guilarte

Índice
1. Defectos primarios de la inmunidad inespecífica............................ 3
2. Aproximación diagnóstica ante la sospecha de
inmunodeficiencia............................................................................... 7
3. Consideraciones acerca del tratamiento de las
inmunodeficiencias primarias.......................................................... 12
4. Bibliografía......................................................................................... 14

inmunología clínica 2
módulo 6 / TEMA 2

1. Defectos primarios en inmunidad inespecífica

Aspectos generales de la inmunidad innata. (Ver tema anterior). Constituye, una vez superada
la barrera epitelial, la primera defensa frente a agentes patógenos. Dos componentes
importantes del sistema inmune innato lo constituyen los fagocitos y el complemento.

1.1 Defectos primarios de la función fagocítica (Tabla1)

Enfermedad Déficit funcional
Enfermedad granulomatosa
crónica: Producción defectuosa
oxígeno reactivo por los
-forma ligada crom X fagocitos. Infecciones fúngicas
-formas recesivas y bacterianas intracelulares
recurrentes
Mecanismo implicado
(genes mutados)
Genes del complejo enzimático
de la oxidasa fagocítica*; phox-91
(subunidad beta del citocromo
b558) está mutado en la forma
ligada al crom X

Déficit de adhesión leucocitaria

(LAD):
-tipo 1
-tipo 2
-tipo 3
Síndrome Chédiak-Higashi
Déficit células NK
Déficit en receptores Toll-like
MSMD (susceptibilidad
mendeliana a micobacterias)
Déficit adhesión leucocitaria
a las células endoteliales y
migración tisular
Retraso en la caída del cordón
umbilical
Déficit “rolling” leucocitario y
migración tisular
Déficit adhesión leucocitaria
a las células endoteliales y
migración tisular
Déficit en la fusión lisosomal en
fagocitos; infecciones piógenas
recurrentes
Reducción o ausencia de células
NK
Infecciones recurrentes
Enfermedad por mycobacterias
habitualmente no patógenas y
por BCG
Salmonella
Cadena beta (CD18) de la
integrina beta2
FUCT1: GDP-fucosa transporter-1
(fucosiltransferasa). Necesaria
para la síntesis del componente
sialil-LewisX de los ligandos de
selectinas E y P
KINDLIN-3 (citoesqueleto)
LYST (conduce a déficit en la
función lisosomal)
GATA-2
Múltiples. Comprometen
señalización desde receptores
Toll-like y activación de NF-kB
Varios: mutaciones en IL-12p40,
IL12receptorbeta, receptores
Interferón-gamma (IFN-GR1, IFN-
GR2)

* El complejo NADPH-oxidasa está formado por varios componentes: el citocromo b558 (heterodímero: p91
y p22) y otras dos proteínas.

Tabla 1. Defectos congénitos en inmunidad innata (fagocitos y células NK).

inmunología clínica 3
módulo 6 / TEMA 2

1.2. Enfermedad granulomatosa crónica

Está causada por mutaciones que afectan al complejo enzimático NADPH oxidasa, enzima
formada por varias cadenas peptídicas (incluyendo el citocromo b558)1.

Figura 1. Essentials of Clinical Immunology. 6th ed Wiley 2014.

Es una enfermedad infrecuente: 1/106 habitantes.

La mayoría de los casos son ligados al cromosoma X, por afectación phox-91 (subunidad
beta del citocromo b558), que condiciona un déficit en la generación de superóxido, uno
de los mecanismos microbicidas más eficaces del los fagocitos, especialmente neutrófilos.
Las formas recesivas son secundarias a mutaciones de otros componentes del complejo
enzimático. Los pacientes presentan infecciones por hongos intracelulares y bacterias,
en particular las que son catalasa positivas, como el estafilococo. La falta de control
bactericida por los fagocitos, condiciona estimulación crónica de macrófagos y formación
de granulomas. El interferón gamma estimula la transcripción del gen phox-91, y es útil en
el tratamiento de aquellas formas ligadas al cromosoma X en las que la región codificante
está intacta pero está comprometida la transcripción genética. Algunos pacientes con
formas clínicamente graves y donante HLA compatible pueden curarse con la realización
de un TPH alogénico.

1 Su función normal es catabolizar el paso de un electrón al oxígeno para generar al anión superóxido. Con posterioridad
se forma peróxido de hidrógeno (H2O2). Ambos tienen actividad bactericida.

inmunología clínica 4
módulo 6 / TEMA 2

1.3. Déficit de adhesión leucocitaria

Existe un grupo de enfermedades caracterizado por alteraciones en la adhesión y/o
migración de los leucocitos a los tejidos.

Se reconocen tres tipos diferentes (ver Tabla 1). En la forma tipo1 (LAD-1) existe una
mutación en el gen de la beta2integrina (CD18). Cursa típicamente con retraso en la caída
del cordón umbilical y onfalitis.

1.4. Síndrome de Chédiak-Higashi

Es una rara enfermedad autosómica recesiva caracterizada por infecciones bacterianas
recurrentes, albinismo parcial e infiltración linfocitaria no neoplásica en varios órganos.

El rasgo morfológico típico es la presencia de gránulos gigantes en las células fagocíticas.

Está causado por mutación del gen que codifica LYST, una proteína implicada en la fusión
lisosomal.

1.5. Defectos en las proteínas del complemento

Se han descrito alteraciones en todos los componentes del complemento, incluyendo los
factores reguladores. Las manifestaciones clínicas varían en función del tipo de defecto
(ver tabla 2).

Tabla 2. Defectos congénitos en inmunidad innata (complemento).

Déficit componentes vía clásica.

Deficiencia C3 y componentes vía alternativa.
Deficiencia en componentes terminales.
Deficiencia en proteínas reguladoras.

inmunología clínica 5
módulo 6 / TEMA 2

Comentario
Enfermedad
(manifestaciones clínicas, tipos, asociaciones)
Déficit vía clásica: Predisposición a LES y otras manifestaciones
autoinmunes (vasculitis, polimiositis)
-Déficit C2* Incapacidad para eliminar inmunocomplejos
-Otros: C1q, C1r, C1 s, C4 No predisposición a infecciones
Deficiencia C3 y componentes vía
alternativa: Infecciones por bacterias piógenas: Neisseria sp
Vasculitis
-Déficit C3 SHU atípico
Retardo en la caída del cordón

Sepsis o meningitis por Neisseria sp

-Properdina

-Factor D Infecciones por Neisseria sp

-Factor H Síndrome hemolítico urémico atípico

Déficit de componentes terminales:

-C5-C9 Infecciones por Neisseria sp
Manifestaciones autoinmunes (Lupus)

Deficiencia de proteínas reguladoras:

Angioedema mediado por bradiquinina (activación
-Déficit de C1 INH Angioedema espontánea del sistema contacto), sin respuesta a
hereditario antihistamínicos ni esteroides
Tipo I Disminución de C1 inhibidor
Tipo II Alteración funcional C1 inh
Tipo III Estrógeno dependiente

-Déficit de CD59 (inhibidor del

Hematíes altamente susceptibles a la acción lítica del
complejo MAC)
complemento (cuadro HPN-like)

*C2: el déficit de complemento más frecuente.

ANGIOEDEMA HEREDITARIO

Angioedema mediado por bradiquinina, no por histamina. Sin respuesta a antihistamínicos

ni esteorides. Cursa típicamente en brotes precedidos en ocasiones por desencadenantes
(traumatismos, intervenciones, otros). Fármacos contraindicados: IECA, anticonceptivos
orales, activadores del plasminógeno; tratamiento crónico: danazol o stanozolol; tratamiento
agudo: sintomático, administración de C1 INH (IV).

inmunología clínica 6
módulo 6 / TEMA 2

2. Aproximación diagnóstica en inmunodeficiencias primarias

Si bien se trata de enfermedades poco frecuentes, los médicos que se encontrarán primero
con estos pacientes son no-especialistas (pediatras, médicos de atención primaria, otros…).
Sólo un alto índice de sospecha permitirá a estos profesionales pensar en la posibilidad
de una forma de inmunodeficiencia. Hay elementos de la historia clínica, de la exploración
física y de pruebas básicas de laboratorio que deberían alertar a cualquier médico de la
posibilidad de una IDP, inclusive aunque no esté familiarizado con este tipo de patología2.

Sospecha de inmunodeficiencia primaria (IDP)

Las IDP deben sospecharse en personas que tienen “demasiadas infecciones” causadas
por patógenos normales, infecciones recurrentes ó crónicas (difíciles de erradicar)
e infecciones por gérmenes oportunistas o no habituales. No es fácil definir el término
“demasiadas infecciones”, puesto que los niños con sistema inmunitario normal tienen
una media de 6-8 infecciones de vías respiratorias cada año, durante los primeros 10 años
de vida y hasta 6 episodios de otitis media y 2 de gastroenteritis en los 2-3 primeros años.
Además, no todos los niños con infecciones respiratorias recurrentes tienen una IDP (es
necesario descartar en ellos otras enfermedades, como el asma, fibrosis quística, síndrome
del cilio inmóvil y alteraciones anatómicas del aparato respiratorio, etc.).

Orientación diagnóstica
El diagnóstico de una inmunodeficiencia comienza con una historia clínica y exploración,
además de una serie de pruebas analíticas básicas:

Información clínica: antes de iniciar la evaluación de laboratorio, la historia personal

del paciente (momento del comienzo de las manifestaciones clínicas, tipo, frecuencia y
localización de las infecciones; repercusión de estas sobre el estado general del paciente;
historia perinatal; manifestaciones gastrointestinales; exantemas persistentes y fenómenos
autoinmunitarios), los antecedentes familiares y la exploración física3 permiten, en muchas
ocasiones, una aproximación inicial al diagnóstico.

2 De Vries. CLIN EXP IMMUNOL 2011.

3 Ver: “Hallazgos sugerentes de IDP en la exploración física”. Tabla 3.

inmunología clínica 7
módulo 6 / TEMA 2

Pruebas de laboratorio básicas4:

• Hemograma, recuento leucocitario, incluyendo valores absolutos de neutrófilos y

linfocitos.

• Cuantificación de Inmunoglobulinas y espectro electroforético.

• Otras exploraciones básicas: bioquímica general, estudios radiológicos.

Según la situación clínica y los primeros datos obtenidos, se realizarán estudios más
orientados a evaluar los diferentes aspectos de la inmunidad. Las sociedades científicas
han elaborado protocolos de actuación dirigidos fundamentalmente a pediatras y médicos
de atención primaria.5

4 Ver: Estudios iniciales en inmunodeficiencias primarias. Tabla 4.

5 La figura muestra el protocolo elaborado por la Sociedad Europea de Inmunología (ESID). Organización Internacional
de Pacientes con Inmunodeficiencias Primarias (IPOPI), 2012 www.ipopi.org

inmunología clínica 8
módulo 6 / TEMA 2

Tabla 3. Hallazgos sugestivos de inmunodeficiencia primaria en la exploración física6

Hallazgo Tipo de Inmunodeficiencia

Fenotipo: hipertelorismo, oblicuidad Anomalía de Di George
antimongolioide de la hendidura ocular, orejas
de implantación baja, micrognatia, etc.
Piel
IDP celulares T, Wiskott-Aldrich,
Síndrome hiper IgE
- Exantemas, eccemas
- Petequias Wiskott-Aldrich
- Telangiectasias Ataxia-telangiectasia
- Verrugas, molusco contagioso IDP celulares T, síndrome hiper IgE
- Candidiasis cutánea IDP celulares T, candidiasis mucocutánea
crónica
Pelo
- Albinismo Chediak-Higashi
- Alopecia IDP celulares T
Boca
IDP celulares T, candidiasis mucocutánea
- Candidiasis
crónica
- Enfermedad periodontal Déficit de moléculas de adhesión, enfermedad
granulomatosa crónica
- Ulceras y aftas mucosa oral Enfermedad granulomatosa crónica
Órganos linfáticos Atróficos o ausentes en IDP de células B
(ganglios, amígdalas, tejido adenoideo)
Ojos
- Albinismo ocular y nistagmo Chediak-Higashi

6 Ruiz-Contreras J. AN PED CONTIN 2003.

inmunología clínica 9
módulo 6 / TEMA 2

Tabla 4. Exploraciones iniciales (cribado) en la aproximación diagnóstica al estudio de una

inmunodeficiencia primaria7.

Exploración Información que proporciona

Linfopenia (<4.500 linfocitos/mm3): IDP de células T

Hemograma Trombopenia (y con plaquetas pequeñas): Wiskott-Aldrich
Gránulos gigantes en fagocitos: Chédiak-Higashi

IgG <100mg/dl; IgM e IgA ausentes en niños de >6meses:

agammaglobulinemia congénita
IgG baja pero >300mg/dl: hipogammaglobulinemia transitoria
Cuantificación de Hipogammaglobulinemia en niño mayor o adulto: IDVC o algunas
inmunoglobulinas formas de agammaglobulinemia
IgG e IgA bajas con IgM normal o elevada: síndrome hiper-IgM
IgA baja aislada: déficit de IgA
Aumento de IgE: síndrome hiper IgE

Isohemaglutininas
ABO, respuesta
de anticuerpos a
antígenos proteícos Capacidad de respuesta a antígenos específicos
(ej. Tétanos) ó
polisacáridos
(ej. Neumococo).

Hipocalcemia: S. Di George
Bioquímica general Hipoglobulinemia: hipo o agammaglobulinemia
Hipoalbuminemia o hipocolesterolemia: malnutrición

Bronquiectasias, signos de neumopatía crónica

Alteraciones costales: déficit de ADA
Radiografía de tórax
Alteraciones cardíacas y de grandes vasos: S. Di George
Ausencia de timo: IDP células T
Radiografía lateral
Ausencia de tejido adenoideo: agammaglobulinemia
de faringe
Radiografía de
Sinusitis
senos paranasales

7 Ruiz-Contreras J. Inmunodeficiencias primarias. Enfoque y tratamiento iniciales. AN PED CONTIN

2003;1(3):131-8.

inmunología clínica 10
módulo 6 / TEMA 2

Valoración de la inmunidad celular

• Cuantificación de poblaciones linfocitarias (CD4, CD8, NK, cociente CD4/CD8)
mediante citometría de flujo (CMF).
• Pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada a antígenos: PPD, candidina,
estreptoquinasa.
• Respuesta proliferativa de linfocitos T a mitógenos.
• Niveles de IL-2 o de interferón gamma.

Valoración de la inmunidad humoral

• Cuantificación de diferentes clases de Igs y de diferentes subclases de IgG.
• Cuantificación de linfocitos B en sangre (linfocitos CD19, CD20 por CMF).
• Titulación de anticuerpos naturales: isohemaglutininas frente a grupos sanguíneos.
• Pruebas funcionales para evaluar la respuesta de anticuerpos frente a estímulos (ej.
toxoide tetánico, polisacáridos) (se realizan determinaciones seriadas pre- y post-
vacunación).
• Respuesta proliferativa de linfocitos B a mitógenos.

Valoración de los fagocitos

• Frotis de sangre periférica (dado que algunos casos cursan con alteraciones
morfológicas en neutrófilos y macrófagos).
• Valoración funcional: test de reducción del azul de tetrazolio (NBT)8 y test de inhibición
de la migración.
• Citometría de flujo: marcadores asociados a proteínas función fagocítica (CD18,
CD11b, sLeX, kindlin3); análisis por citometría de flujo de dihidrorodamina (DHR).

Complemento
• CH50 (actividad hemolítica total): se enfrenta hematíes de carnero y anticuerpo
específico (requiere la presencia de complemento para realizar la hemólisis) con
diluciones crecientes de suero del paciente (el CH50 es la titulación capaz de producir
50% de hemólisis).
• Cuantificación de componentes individuales: C3 y C4.

8 NBT: “nitroblue tetrazolium”.

inmunología clínica 11
módulo 6 / TEMA 2

3. Consideraciones acerca del tratamiento de las IDP

Medidas preventivas (farmacológicas, no farmacológicas, vacunas,

hemoderivados)
Una vez que se sospecha la existencia de una inmunodeficiencia primaria, y, desde luego,
una vez que se ha establecido el diagnóstico, es conveniente evitar actitudes peligrosas
y recomendable algunas medidas de profilaxis infecciosa (varían dependiendo del tipo de
IDP).

Medidas preventivas en IDP celulares:

• Aislamiento y ambiente estéril.

• Profilaxis Pneumocystis Jirovecii (trimetoprim-sulfametoxazol).

• Profilaxis antifúngica.

Medidas preventivas en enfermedad granulomatosa crónica:

• Profilaxis bacterianas (trimetoprim-sulfametoxazol).

• Profilaxis de infección por Aspergillus spp (itraconazol).

Vacunas: Todas las vacunas de virus vivos atenuados están contraindicadas en los
pacientes con IDP de células T, mientras que en aquellos con agammaglobulinemia está
contraindicada la vacuna de poliovirus vivos atenuados por la posibilidad de infección
diseminada ó enfermedad paralítica. Sin embargo, los niños con inmunodeficiencias
humorales puras pueden ser vacunados con la vacuna de la varicela. En los niños con
deficiencias de fagocitos únicamente está contraindicada la del BCG.

Transfusión de hemoderivados: en los pacientes con IDP de células T deben evitarse las
transfusiones. En caso necesario precisan productos irradiados (evitar EICH).

Medidas de tratamiento específico

Varían con el tipo de IDP: de forma general puede decirse que las inmunodeficiencias
de tipo humoral pueden beneficiarse del tratamiento sustitutivo con inmunoglobulinas,
mientras que las formas más graves de inmunodeficiencia celular precisarán en muchos
casos de la realización de un trasplante de progenitores:

inmunología clínica 12
módulo 6 / TEMA 2

Administración de inmunoglobulinas

Esta es la forma de tratamiento establecida para los pacientes con inmunodeficiencia

de predominio humoral (síntesis de anticuerpos). La administración periódica de
inmunoglobulinas (IV: generalmente cada 3-4 semanas; SC: una ó dos veces por semana)
permite mantener niveles adecuados de anticuerpos y evita la frecuencia y/ó gravedad de
las infecciones intercurrentes9. Si bien es un tratamiento bien tolerado, algunos pacientes
pueden precisar premedicación para evitar ó minimizar síntomas relacionados con la
infusión.

Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH)

El trasplante (TPH) es la mejor opción terapéutica en pacientes con formas graves de

inmunodeficiencia, particularmente en las formas de inmunodeficiencia combinada severa
y en algunas formas sindrómicas.

Se han identificado diferentes circunstancias que afectan a los resultados del trasplante:

Realización precoz del procedimiento: particularmente antes de que el paciente presente

infecciones graves ó daño tisular ó de otros órganos como consecuencia de las infecciones.

Selección del donante (tanto emparentado como no emparentado), puesto que es esencial
un adecuado grado de compatibilidad HLA.

Terapia génica

Si bien se trata en su mayoría de enfermedades monogénicas en las que la lesión genética

está bien definida, la terapia génica de las IDPs sigue considerada como un tratamiento
experimental. Si bien se ha conseguido insertar adecuadamente el gen “terapéutico”
en células progenitoras del paciente, el procedimiento no está exento de riesgos. Estos
incluyen casos de leucemia como efecto indeseado de los vectores virales utilizados para
la inserción génica.

9 El objetivo del tratamiento es evitar infecciones recurrentes. El nivel de Igs adecuado para este fin puede variar.
Los pacientes con patología pulmonar establecida (ej. Bronquiectasias) pueden precisar dosis mayores de Igs para
alcanzar el objetivo de estar libre de infecciones.

inmunología clínica 13
módulo 6 / TEMA 2

4. Bibliografía
• Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Immunity to tumors. Cellular and Molecular Immunology
8th ed 2015.

• Al-Herz W, Boushifa A, et al. Primary Immunodeficiency diseases: an update on the

classification from the International Union of Immunological Societies expert committee
for PID. FRONT IMMUNOL 2011; 2:54.

• Boushifa A, et al. A Phenotypic Approach for IUIS PID Classification and Diagnosis:
Guidelines for Clinicians at the Bedside. J CLIN IMMUNOL 2013; 33(6):1078-1087.

• Cleary AM, Insel RA, Lewis DB. Disorders of lymphocyte function. En Hoffman R, et al.
Hematology, Basic Principles and Practice. Elsevier 2005.

• Chapel H., et al. Primary Immunodeficiencies: principles of care. FRONT IMMUNOL

2014; 5:art.627.

• Ruiz-Contreras J. Inmunodeficiencias primarias. Enfoque y tratamiento iniciales. AN

PED CONTIN 2003;1(3):131-8.

inmunología clínica 14