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7 / tema 3
módulo 7 / TEMA 3
módulo
Inmunología del trasplante de órganos.
Histocompatibilidad
Jorge Sánchez-Calero Guilarte
inmunología clínica 1
/ TEMA
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Índice
1. Introducción......................................................................................... 3
2. Principios generales de inmunología del trasplante........................ 3
3. Respuesta inmune adaptativa frente a aloinjertos.......................... 5
3.1 Tipos de aloantígenos..................................................................... 5
3.2 Reconocimiento de alo-antígenos por células T............................. 9
3.3 Activación de linfocitos T alorreactivos......................................... 10
3.4 Activación de células B alorreactivas y producción de anticuerpos
(aloanticuerpos)............................................................................. 11
4. Tipos y mecanismos de rechazo del injerto................................... 12
4.1 Rechazo hiperagudo...................................................................... 13
4.2 Rechazo agudo.............................................................................. 13
4.3 Rechazo crónico............................................................................ 14
5. Prevención y tratamiento del rechazo del injerto.......................... 14
5.1 Métodos dirigidos a reducir la inmunogenicidad del injerto.......... 14
5.2 Tratamiento inmunosupresor......................................................... 15
5.3 Métodos dirigidos a inducir tolerancia en el donante................... 19
6. Trasplante de progenitores hematopoyéticos................................ 19
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1. Introducción
El trasplante de órganos es una forma de terapia en la que un órgano ó tejido dañados
es sustituido por otro funcional. Técnicamente, el trasplante es el proceso en el que se
obtienen células, tejidos u órganos (injerto) de un individuo y se implantan en un individuo
que por regla general es diferente. El sujeto dador del injerto es el donante. El que recibe
el injerto es el receptor o huésped. Si el órgano se implanta en su localización anatómica
habitual, se trata de un trasplante ortotópico. Un trasplante heterotópico hace referencia a
aquel en el que el injerto se aloja en un lugar diferente del habitual.
Planteados inicialmente como retos quirúrgicos, pronto se hizo evidente que una de las
principales barreras para la realización de trasplantes era la respuesta del sistema inmune
del receptor frente al injerto.
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1 Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Cellular and Molecular Immunology 8th ed 2015.
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Figura 2. Reglas de la inmunología del trasplante (modelos animales con ratones endogámicos)6
Las moléculas responsables de un rápido rechazo del injerto se denominan moléculas del
complejo mayor de histocompatibilidad (CMH)7. La función principal de estas moléculas
reside en su participación en la presentación de antígenos por las células presentadoras
para su reconocimiento por células T (ver tabla 1).
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Las moléculas HLA son glicoproteínas de membrana. Se distinguen dos clases, cuyas
características principales están referidas en la siguiente tabla:
** Sitios altamente polimórficos en: cadenas alfa1 y alfa2 (clase I); cadenas alfa 1 y beta1
(clase II).
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Los genes HLA se localizan en el brazo corto del cromosoma 6 (6p) humano. Los genes
de clase II se encuentran más cerca del centrómero y los de clase I están más alejados
del centrómero. Entre ambas regiones genómicas se encuentran los genes llamados de
clase III, que no codifican para proteínas HLA, sino para otro tipo de proteínas (incluyendo
algunas proteínas del complemento: C4, Bf, C2).
Figura 3. Localización de los genes del CMH humano, y moléculas de clase II y de clase I8
Los genes HLA son co-dominantes (se expresan ambos alelos). Se heredan como haplotipo
(conjunto de genes que se heredan juntos), y los fenómenos de recombinación genética
son muy poco frecuentes. Se trata de genes muy polimórficos.
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Reconocimiento directo de antígenos de CMH sobre células del donante: Las células T
del receptor reconocen antígenos CMH sobre células presentadoras de antígeno (CPA)
derivadas del injerto (células del donante). Las células T efectoras implicadas son tanto
linfocitos CD8+ como linfocitos CD4+. De forma natural existe una alta frecuencia de
linfocitos T reactivos frente a aloantígenos del CMH: aprox. 1-2% de las células T de un
individuo son capaces de reconocer directamente aloantígenos del CMH.
Allogeneic
APC in graft
Allogeneic
MHC
9 Aloreactividad: la capacidad de las células T de reconocer moléculas del CMH de origen genéticamente
distinto.
10 La presentación antigénica se realiza a través de moléculas del CMH de clase II.
11 Abbas AK, et al. op cit.
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Recipient effector
cells
Además del reconocimiento del aloantígeno, las células T precisan una segunda señal
(coestimulación) para su activación. Esta segunda señal es la que deriva de la interacción
entre la molécula B7 (CD80 o CD86) en la célula presentadora de antígeno y el linfocito T
(receptor CD28).
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Los linfocitos alorreactivos conducen al rechazo del injerto por distintos mecanismos:
• Los linfocitos CD8+ aloreactivos pueden diferenciarse hasta células citotóxicas con
actividad frente a células del injerto (muerte celular) o productoras de citoquinas que
contribuyen al daño tisular.
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13 Figura: Abbas AK, et al. Cellular and Molecular Immunology. 8th ed 2015.
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Clínicamente se manifiesta con fiebre y anuria. Una vez establecido, se trata de un proceso
irreversible que obliga a la extirpación del órgano.
Rechazo agudo celular: se caracteriza por la inflamación mediada por las citoquinas que
liberan las células T efectoras (CD4+ helper) o la lisis celular directa mediada por células T
citotóxicas.
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• Grupo ABO.
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En el trasplante renal existe una correlación directa entre la compatibilidad para antígenos
del CMH y la supervivencia del órgano trasplantado. Ésta es mayor cuanto más alto es el
nivel de compatibilidad HLA.
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Tacrolimus Diabetes
Macrólido Inhibición calcineurina
(FK 506) Toxicidad renal
Diarrea
Micofenolato Profármaco (se convierte Inhibe síntesis
Anemia
mofetilo en ácido micofenólico) purinas**
Leucopenia
Profármaco (se convierte
Azatioprina Antimetabolito Citopenias
en mercaptopurina)
Citopenias;
Igg policlonal obtenida de
Globulina Liberación de
inmunizar animales con Depleción de células T
antilinfocítica citoquinas;
timocitos humanos
Enfermedad del suero
Lisis y depleción
Ac. Monoclonal
Alemtuzumab celular (T, B, NK y
humanizado frente a CD52
macrófagos)
Bloqueo señal
Anti-CTLA-4 estimuladora
(señal 2)
14 Halloran PF. Immunosuppressive drugs for Kidney Transplantation. N ENGL J MED 2004;351:2715-29.
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• Anticuerpos frente a receptor de IL-2 (CD25). Actúan sólo frente a células T activadas
(expresan IL-2R).
• Plasmaféresis.
• Anti-CD20 (Rituximab).
Fármacos anti-inflamatorios:
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d) Mantenimiento.
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Entre las indicaciones clínicas por las que se realiza el TPH alogénico, se incluyen
enfermedades neoplásicas (ej. algunas formas de leucemia), entidades que cursan con
insuficiencia medular (ej. aplasia), algunas formas graves de inmunodeficiencia o en algunas
formas de hemoglobinopatías o formas graves de talasemia (ver tabla 4).
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Enfermedad Comentario
Otros tumores
Mieloma, Linfomas, LLC
hematológicos
Aplasia
Insuficiencia medular Síndromes congénitos de insuficiencia medular (ej. Fanconi,
Disqueratosis congénita)
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En los pacientes con leucemia, al menos una parte del beneficio posiblemente curativo
del procedimiento, reside en la capacidad de las células inmunes del donante de eliminar
células leucémicas residuales del receptor y que han escapado al efecto citotóxico de la
quimio y radioterapia (efecto “injerto contra leucemia”).
Las principales manifestaciones clínicas en la EICH son: rash cutáneo, diarrea, hepáticas,
articulares y pulmonares.
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