Inmunología clínica

7 / tema 1
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Manipulación del sistema inmune.
Inmunosupresión
Jorge Sánchez-Calero Guilarte

inmunología clínica 1
 / TEMA
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módulo 1 1

Manipulación del sistema inmune.

Inmunosupresión
Jorge Sánchez-Calero Guilarte

Índice
1. Introducción......................................................................................... 3
2. Clasificación de fármacos inmunomoduladores.............................. 3
3. Inmunoestimuladores......................................................................... 6
4. Inmunosupresores.............................................................................. 9
5. Posibilidades de tratamiento inmunomodulador........................... 10
6. Inmunoglobulinas.............................................................................. 14

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1. Introducción
Son múltiples las patologías con base inmunológica, es decir, situaciones clínicas en cuya
iniciación ó mantenimiento participan mecanismos efectores del sistema inmunológico.
Se trata de patologías que son susceptibles de tratamiento con medidas que frenan ó
modulan la respuesta inmunológica.

La incorporación de fármacos con efectos “estimuladores” frente a los clásicos fármacos

“supresores” ha hecho que se amplíe la denominación general de inmunomodulación para
referirse a aquellas terapias que actúen sobre el sistema inmune.

2. Clasificación de fármacos inmunomoduladores1

Los principales fármacos inmunomoduladores se clasifican en la actualidad dentro del
grupo L de la ATC (terapia antineoplásica e inmunomoduladores). Las inmunoglobulinas
inespecíficas humanas no se incluyen en el grupo J (anti-infecciosos para uso sistémico),
subgrupo J06. Tampoco se encuentran en el grupo de los inmunomoduladores (aunque
tenga acción inmunomoduladora) principios activos como el metotrexato y los corticoides,
se encuentran en los grupos L01B antimetabolitos y H02A corticoides sistémicos,
respectivamente. (Ver tabla1).

1º) Inmunoestimulantes: interferones e interleucinas.

2º) Inmunosupresores (utilizados en enfermedades autoinmunes y en la prevención ó

tratamiento del rechazo de trasplantes).

3º) Inmunoglobulinas: sueros inmunes e inmunoglobulinas.

1 Clasificación ATC “Anatomical Therapeutical Chemical”. Sistema de clasificación de principios activos

que ordena los mismos según el sistema u órgano sobre el que actúan (A), el efecto terapeútico ó
farmacológico que tienen (T), y la sustancia química que los define (C).

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Tabla 1. Principios activos con efecto sobre el sistema inmune.

Clasificación grupos terapéuticos (ATC)2.

Los principales fármacos inmunomoduladores se clasifican en la actualidad dentro

del grupo L (terapia antineoplásica e inmunomoduladores).

Grupo L03 INMUNOESTIMULANTES:

Subgrupo L03A INMUNOESTIMULANTES:

L03AA ESTIMULANTES DE COLONIAS

L03AB INTERFERONES

L03AC INTERLEUKINAS

L03AX OTROS INMUNOESTIMULANTES

Grupo L04 INMUNOSUPRESORES:

Subgrupo L04A INMUNOSUPRESORES:

L04AA INMUNOSUPRESORES SELECTIVOS

L04AB INHIBIDORES DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA

L04AC INHIBIDORES DE LA INTERLEUCINA

L04AD INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA

L04AX OTROS INMUNOSUPRESORES

2 ATC: “Anatomical Therapeutical Chemical”. Sistema de clasificación de principios activos que ordena
los mismos según el sistema ú órgano sobre el que actúan (A), el efecto terapéutico o farmacológico que
tienen (T), y la sustancia química que los define (C).

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Las inmunoglobulinas inespecíficas humanas no se detallan en estos grupos. En

la actualidad la ATC las coloca en el grupo J (anti-infecciosos para uso sistémico),
subgrupo J06.3

Grupo JO6 SUEROS INMUNES E INMUNOGLOBULINAS:

Subgrupo L06A SUEROS INMUNES:

Subgrupo L06B INMUNOGLOBULINAS:

J06BA INMUNOGLOBULINAS HUMANAS NORMALES

J06BB INMUNOGLOBULINAS ESPECIFICAS

J06BC OTRAS INMUNOGLOBULINAS

3 Tampoco se encuentran en el grupo de los inmunomoduladores (aunque tenga acción

inmunomoduladora) principios activos como el metotrexato y los corticoides, se encuentran en los
grupos L01B antimetabolitos y H02A corticoides sistémicos, respectivamente.

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3. Fármacos inmunoestimuladores
Estimulantes de colonias
Se trata de productos biológicos con efecto sobre la proliferación y maduración de
progenitores de granulocitos y macrófagos. Los CSF naturales son glucoproteínas. Existen
varios productos disponibles para uso clínico, con indicación en pacientes con neutropenia
secundaria a quimioterapia, en los que la administración de estos fármacos acorta los
días de duración de la neutropenia. La acción fisiológica depende exclusivamente de la
cadena proteínica. Filgrastim (proteína) y el lenograstim (glucoproteína idéntica al G-CSF
natural). Las diferencias entre la glucoproteína y la fracción proteínica pura son más bien
de tipo farmacocinético. El pegfilgrastim es un conjugado químico de filgrastim con una
única cadena polimérica de polietilenglicol (PEG). No puede ser eliminado por vía renal,
siendo la única vía de aclaramiento el metabolismo celular de los propios neutrófilos. El
lipegfilgrastim es una forma glucosilada del pegfilgrastrim.

Interferones
Los diferentes tipos de interferón son productos biológicos con actividad antiviral,
antiproliferativa e inmunomoduladora.

Los interferones fueron las primeras citoquinas producidas en el laboratorio con fines
terapéuticos, como modificadores de la respuesta biológica (inmunomoduladores).
Inicialmente, se les asoció a respuestas celulares frente a infecciones virales,
descubriéndose posteriormente que, además, ejercían efectos reguladores sobre la
proliferación y la diferenciación de varios tipos celulares, incluyendo células cancerosas, y
desarrollaban efectos moduladores sobre el sistema inmunitario, estimulando las células
NK, los linfocitos T y los macrófagos. Los efectos de los interferones son complejos,
afectando a la producción de proteínas inhibidoras del proceso de replicación, depleción
de metabolitos esenciales, modulación del sistema inmunitario mediado por células y
acción citotóxica directa.

Tradicionalmente -en base al lugar de producción en el organismo y a técnicas antigénicas

de identificación- se han distinguido tres tipos de interferones: los tipos alfa, beta y gamma
(mas tarde se han identificado los tipos tau y omega, no usados como medicamento). Hay
unos 20 subtipos naturales de interferón α, pero sólo un subtipo de las variaciones ß y γ.
En terapéutica se usan variantes biosintéticas de interferón que no siempre coinciden con
las naturales.

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Consideraciones fisiológicas y farmacológicas tienden actualmente a destacar la diferencia

entre el interferón γ y los demás, en el sentido de que están codificados en distinto
cromosoma, actúan en dos tipos distintos de receptores celula- res y provocan una
respuesta celular diferente. Esto reduce la clasificación a dos tipos únicos, llamados I y II.

Tipo I: IFα (leucocitario); IFβ (fibroblástico).

Tipo II: IFγ (inmune).

Existen diferentes tipos de interferón disponibles para su uso clínico. Las principales
indicaciones son en hepatitis viral (VHB, VHC) (IFα2b Peg-IF), en algunas neoplasias
hematológicas y no hematológicas (IFα), en esclerosis múltiple (IFβ), y en la enfermedad
granulomatosa crónica de la infancia (IFγ).

Son bien conocidos los efectos adversos frecuentes del interferón (sensación distérmica,
escalofríos, astenia y afectación del estado de ánimo). Si bien pueden llegar a ser
moderadamente invalidantes, responden a tratamiento sintomático, y ceden con la
administración en el tiempo (se desarrolla adaptación/tolerancia).

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Interleukinas
Se trata de un grupo heterogéneo de sustancias que son expresadas de forma natural
por los leucocitos y que tienen como principal misión la intercomunicación química entre
diferentes subpoblaciones de leucocitos, formando parte esencial de la respuesta del
sistema inmunitario.

Solo está comercializada la aldesleukina, una forma recombinante de interleucina 2 (IL-

2), con indicaciones en carcinoma renal metastásico y melanoma metastásico. Por sus
mecanismos de acción biológica puede producir leucocitosis, linfocitosis, eosinofilia y
cuadro sistémico adverso, incluyendo hipotensión y toxicidad de órganos. Puede producir
exacerbación de problemas autoinmunes ó inflamatorios subyacentes.

Otros Inmunoestimulantes
Glatiramero: es un péptido sintético con efecto inmunomodulador y utilizado en esclerosis
múltiple (si bien de eficacia contorvertida).

La mifamurtida es un derivado sintético del muramil dipéptido (MDP), uno de los

componentes de las paredes celulares de las especies de Mycobacterium; ha sido
autorizada para el tratamiento del osteosarcoma.

Las cepas de Mycobacterium bovis son capaces de provocar una respuesta inflamatoria
local que implica a distintas células inmunes (macrófagos, células NK y células T)
favoreciendo así la res- puesta frente a las células neoplásicas.

La tasonermina es una forma recombinante del Factor de Necrosis Tumoral alfa y sus
efectos antitumorales han sido observados en varios tipos de cánceres, particularmente
en sarcomas de tejidos blandos respondiendo tanto a un efecto citotóxico directo como a
la destrucción de los vasos tumorales.

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4. Inmunosupresores
Una forma de clasificación de este grupo de principios activos es por el mecanismo de
actuación sobre los distintos componentes del sistema inmune.

La acción del complejo formado por el medicamento y determinados elementos del sistema
(células, moléculas biológicas y sus correspondientes receptores) provoca una reacción
bioquímica en cadena que termina generalmente en el bloqueo de ciertas vías bioquímicas
del sistema inmunológico patológicamente alteradas.

Los medicamentos del grupo se dividen de acuerdo con su mecanismo de acción en los
apartados siguientes:

a) Interfieren la acción de los antígenos sobre los receptores de los linfocitos T; b) Interfieren
en la transmisión del estímulo al núcleo; c) Interfieren con la división celular; d) Otros.

Nelson RP, et al J.ALLERGY CLIN IMMUNOL 2003

Reconocimiento Ag (1); Estimulación IL-1 (2); Expresión de IL-2 (3); Proliferación y diferenciación celular (4).

Los fármacos pueden actuar en alguno de estos diferentes niveles. A modo de ejemplo: A) Ig antiD bloquea
reconocimiento antigénico; B) corticoides inhiben la producción de Il-1; C) OKT3 bloquea receptor T; D)
Ciclosporina, tacrolimus…inhiben la activación de las células T, y E) Antimetabolitos y otros fármacos inhiben
directamente las células efectoras (CD8 o células B).

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5. Posibilidades de tratamiento inmunomodulador4

Anti-inflamatorios
Corticoides: poseen una potente acción antiinflamatoria, puesto que inhiben la síntesis de
citoquinas (ej. TNF, IL-1) y otros mediadores de la inflamación (prostaglandinas, ROS, NO…
etc.).

El efecto inmunosupresor es mayor cuando se administran en dosis altas. Se utilizan para

el control rápido de fases agudas de la inflamación.

Su uso prolongado se acompaña de múltiples eventos adversos, por lo que, cuando se

precisa un efecto inmunosupresor prolongado en el tiempo, debe considerarse el uso de
otros fármacos.

Depleción de células o de anticuerpos

Los anticuerpos monoclonales que inducen una depleción ó inhiben la función de las
células B o T son de utilidad clínica en algunas indicaciones de enfermedades con base
inmunológica (ver tabla 2).

4 Tipos de fármacos inmunomoduladores.

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Tabla 2. Anticuerpos monoclonales con efecto inhibidor sobre el número ó función de

células del sistema inmune5.

Diana molecular Tipo/nombre Efecto Indicaciones

a4 integrina quimérico/natalizumab bloqueo circulación EM* (segunda línea),
linfocitos (SNC, Crohn
intestino)
α4β7 integrina humanizado/vedolizumab bloqueo migración EII resistente o
linfocitos T intolerante a anti-
TNFs
B7 (CD80,CD86) dímero de fusión de CTL- inhibición señal AR
4/Fc de IgG1/abatacept coestimuladora de AIJ
linfocitos T
BAFF (BLys) humanizado/belimumab inhibición supervivencia LES
células B
CD3 muromonab-CD3 (OKT3) depleción T Trasplante de órganos
(tto rechazo agudo)
CD11a bloqueo migración Psoriasis
células inflamatorias
CD20 quimérico/rituximab depleción B AR, EM, otras**

CD25 (ILR2a) quimérico/basiliximab inhibición T Trasplante de órganos

IgE humanizado/omalizumab bloqueo de IgE Asma mediado por

IgE y resistente

* E
 M: Esclerosis múltiple; LES: lupus eritematoso sistémico; AR: artritis reumatoide; AIJ:
artritis idiopática juvenil.

** Anti-CD20 es de uso clínico establecido en linfomas B. Uso clínico creciente en diferentes

procesos inmunológicos dependientes de Ac (pero también de células T).

En este campo, destaca la utilización de anti-CD20 en indicaciones aprobadas como artritis

reumatoide, esclerosis múltiple y otras enfermedades autoinmunes.

En algunas enfermedades mediadas por anticuerpos (ej. PTT, miastenia…) puede existir
indicación de plasmaféresis, como forma de eliminación rápida de los anticuerpos.

5 Fuentes: Abbas AK, et al. Cellular and Molecular Immunology. 8th ed 2015; Medimecum 2012.

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Agentes inhibidores de citocinas

En los últimos años existe una utilización creciente de fármacos que actúan sobre
citoquinas (ó sobre los receptores de las mismas) implicadas en enfermedades con
actividad inflamatoria crónica (ver tabla 3).

Tabla 3. Ejemplos de fármacos con efecto inhibidor sobre citocinas.

Diana molecular Tipo/nombre Efecto Indicaciones

CD25 (ILR2a) Ac. quimérico/basiliximab inhibición T Trasplante de órganos

receptor IL-6 humanizado/tocilizumab anti-inflamatorio AR

IL-12/IL-23 Ac. humano/ustekinumab inhibición T Psoriasis

TNF
Humanizado/adalimumab
ac monoclonales quimérico/infliximab AR, Crohn, Psoriasis
humano/golimumab anti-inflamatorio
otras moléculas etanercept
certolizumab pegol

* EM: Esclerosis múltiple; LES: lupus eritematoso sistémico; AR: artritis reumatoide.

Destacan por la importancia en número y diversidad de patologías aprobadas para su

uso clínico6 las moléculas dirigidas frente a TNF. Entre ellas se incluyen varios tipos de
anticuerpos monoclonales (adalimumab, infliximab, golimumab)7, y otras moléculas como
certolizumab-pegol y etanercept. Este último es una proteína de fusión (receptor TNF/
fracción Fc de IgG1) que se liga a TNF impidiendo su unión al receptor celular.

Previo a la utilización de fármacos anti-TNF es obligado descartar la presencia de

tuberculosis latente en el paciente, debido al riesgo de reactivación de la infección.

6 Uso clínico de anti-TNF: artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, psoriasis, espondilitis anquilosante,
poliartitis juvenil.
7 Infliximab: quimérico humano-murino; Adalimumab y Golimumba: humanizado.

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Inhibidores de interacción celular o de la migración celular

Con la intención de limitar la activación de células T, pueden utilizarse fármacos que
bloquean al señal co-estimuladora dependiente de B7 (ej. abatacept, ver Tabla 2).

Existen fármacos que inhiben determinadas integrinas implicadas en la migración de los

leucocitos efectores a tejidos donde realizan el daño tisular (ej. SNC, intestino, piel) (ej.
natalizumab, ver Tabla 2).

Células T reguladoras
Fármacos que inhiben o eliminan células T:

• Ciclosporina, FK506 (tacrolimus): inhibición de calcineurina (molécula que interviene

en las señales de activación del linfocito T). Los fármacos de este grupo desarrollan
su acción inmunosupresora de forma muy específica sobre los linfocitos T. Estos
fármacos bloquean la producción de IL-2 (inhibición de la transcripción de genes de
citoquinas: IL-2, IL-4, IL-8, IFN-gamma y TNF-alfa). La introducción de la ciclosporina
en la práctica médica supuso uno de los mayores avances en el campo del trasplante
de órganos.

• Rapamicina (sirolimus): inhibición de la proliferación T dependiente de IL-2 (a través

de inhibición de m-TOR).

• Antimetabolitos: azatioprina8, metotrexato, ciclofosfamida, micofenolato mofetilo.

• Anticuerpos frente a células T: OKT3 (anti-CD3) ó globulina antitimocítica.

• Anticuerpos frente a receptor de IL-2 (CD25). Actúan sólo frente a células T activadas
(expresan IL-2R).

• Fármacos que bloquean señal co-estimuladora (anti-CTLA-4).

8 Azatioprina: metabolización hepática a mercaptopurina. Su tratamiento porlongado se ha asociado con

aumento en la incidencia de cáncer de piel, linfoma e infecciones oportunistas.

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Consecuencias del tratamiento inmunosupresor9

• Predisposición a infecciones. En la actualidad es considerada la principal causa
de mortalidad en el contexto de pacientes con trasplante de órganos. Se trata de
infecciones oportunistas: reactivación de virus del grupo herpes (CMV, VHS, VVZ, VEB);
Pneumocystis jiroveci, Histoplasma, coccidioidomicosis, toxoplasma, micobacterias,
etc.

• Aparición de tumores sólidos, generalmente asociados a infección viral (cuadros

linfoproliferativos, sarcoma de Kaposi) y tumores de piel.

6. Inmunoglobulinas
La administración de inmunoglobulinas (Igs) por vía i.v. o s.c. tiene una indicación bien
establecida en situaciones de inmunodeficiencia humoral (ver tema de Inmunodeficiencias).

Por otro lado, existen otras formas de inmunización pasiva (aporte de anticuerpos con
intención de prevención ó tratamiento de infecciones), mediante la administración de suero
inmune (ej. suero antirrábico) o de inmunoglobulinas específicas por ejemplo anticuerpos
anti-CMV.

Igs como tratamiento inmunomodulador: el empleo de Igs i.v. a dosis altas es de utilidad
en algunas patologías autoinmunes. Su efecto parece asociado a inhibición del receptor Fc
(FcRIIB) en macrófagos y linfocitos B.

9 El tratamiento inmunosupresor predispone a efectos no deseados como consecuencia directa de la

depresión del sistema inmune. Por otro lado, cada fármaco tiene su perfil específico de toxicidad “no
inmune”.

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