Efectos del ayuno intermitente en la salud, el envejecimiento y la enfermedad

Según Weindruch y Sohal en un artículo de 1997 en el Journal, la reducción de la

disponibilidad de alimentos durante toda la vida (restricción calórica) tiene efectos notables
sobre el envejecimiento y la vida útil de los animales. Los autores propusieron que los
beneficios para la salud de la restricción calórica resultan de una reducción pasiva en la
producción de radicales libres de oxígeno dañinos. En ese momento, generalmente no se
reconocía que debido a que los roedores con restricción calórica generalmente consumen
toda su asignación diaria de alimentos dentro de unas pocas horas después de su provisión,
tienen un período de ayuno diario de hasta 20 horas, durante el cual ocurre la cetogénesis.
Desde entonces, se han realizado cientos de estudios en animales y decenas de estudios
clínicos de regímenes controlados de ayuno intermitente en los que el cambio metabólico de
la glucosa derivada del hígado a las cetonas derivadas de células adiposas, ocurre
diariamente o varios días a la semana. Aunque la magnitud del efecto del ayuno
intermitente en la extensión de la vida es variable (influenciado por el sexo, la dieta y los
factores genéticos), los estudios en ratones y primates no humanos muestran efectos
consistentes de la restricción calórica en la duración de la salud (ver los estudios
enumerados en Sección S3 en el Apéndice Suplementario, disponible con el texto completo
de este artículo en NEJM.org).

Los estudios en animales y humanos han demostrado que muchos de los beneficios para la
salud del ayuno intermitente no son simplemente el resultado de la reducción de la
producción de radicales libres o la pérdida de peso. En cambio, el ayuno intermitente
provoca respuestas celulares adaptativas y evolutivamente conservadas que se integran
entre y dentro de los órganos de manera que mejore la regulación de la glucosa, aumente la
resistencia al estrés y suprima la inflamación. Durante el ayuno, las células activan vías que
mejoran las defensas intrínsecas contra el estrés oxidativo y metabólico y las que eliminan o
reparan las moléculas dañadas (Fig. 1).
Figura 1. Respuestas celulares a la restricción energética que integran ciclos de
alimentación y ayuno con el metabolismo.
La ingesta total de energía, la composición de la dieta y la duración del ayuno entre comidas
contribuyen a las oscilaciones en las proporciones de los niveles de los sensores
bioenergéticos nicotinamida adenina dinucleótido (NAD +) a NADH, ATP a AMP y acetil
CoA a CoA. Estos portadores de energía intermedios activan las proteínas “downstream”
(río abajo, aguas abajo, de bajada) que regulan la función celular y la resistencia al estrés,
incluidos los factores de transcripción como la forkhead box Os (FOXOs), el coactivador del
receptor γ activado por el proliferador de peroxisomas 1α (PGC-1α) y el factor nuclear 2
relacionado con el factor eritroide 2 (NRF2); quinasas tales como AMP quinasa (AMPK); y
desacetilasas como las sirtuinas (SIRT). El ayuno intermitente desencadena respuestas
neuroendocrinas y adaptaciones caracterizadas por bajos niveles de aminoácidos, glucosa
e insulina. La regulación descendente de la vía de señalización del factor de crecimiento
insulínico 1 similar a la insulina (IGF-1) y la reducción de los aminoácidos circulantes
reprimen la actividad del blanco mamífero de la rapamicina (mTOR), lo que resulta en la
inhibición de la síntesis y estimulación de proteínas de autofagia Durante el ayuno, la
proporción de AMP a ATP aumenta y se activa AMPK, lo que desencadena la reparación e
inhibición de los procesos anabólicos. La acetil coenzima A (CoA) y NAD+ sirven como
cofactores para modificadores epigenéticos como los SIRT. Los SIRT desacetilan FOXO y
PGC-1α, lo que resulta en la expresión de genes involucrados en la resistencia al estrés y la
biogénesis mitocondrial. Colectivamente, el organismo responde al ayuno intermitente
minimizando los procesos anabólicos (síntesis, crecimiento y reproducción), favoreciendo
los sistemas de mantenimiento y reparación, mejorando la resistencia al estrés, reciclando
moléculas dañadas, estimulando la biogénesis mitocondrial y promoviendo la supervivencia
celular, todo lo cual apoya mejoras en la salud y resistencia a enfermedades. La abreviatura
cAMP indica AMP cíclico, carbohidrato CHO, proteína quinasa A de PKA y
reducción-oxidación redox.

Durante el período de alimentación, las células participan en procesos de crecimiento y

plasticidad específicos del tejido. Sin embargo, la mayoría de las personas consume tres
comidas al día más refrigerios, por lo que no ocurre el ayuno intermitente 2,6.
Los estudios preclínicos muestran consistentemente la eficacia robusta para modificar la
enfermedad del ayuno intermitente en modelos animales en una amplia gama de trastornos
crónicos, incluyendo obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares, cánceres y
enfermedades cerebrales neurodegenerativas 3,7-10. El cambio metabólico no sólo
proporciona las cetonas que son necesarias para alimentar las células durante el período de
ayuno, sino que también provoca respuestas sistémicas y celulares altamente orquestadas
que se transfieren al estado alimentado para reforzar el rendimiento mental y físico, así
como la resistencia a las enfermedades.11,12

Aquí, revisamos estudios en animales y humanos que han demostrado cómo el ayuno
intermitente afecta los indicadores generales de salud y ralentiza o revierte el
envejecimiento y los procesos de la enfermedad. Primero, describimos los regímenes de
ayuno intermitente más comúnmente estudiados y las respuestas metabólicas y celulares al
ayuno intermitente. Luego presentamos y discutimos los resultados de estudios preclínicos
y estudios clínicos más recientes que probaron regímenes de ayuno intermitente en
personas sanas y en pacientes con trastornos metabólicos (obesidad, resistencia a la
insulina, hipertensión o una combinación de estos trastornos). Finalmente, proporcionamos
información práctica sobre cómo se pueden prescribir e implementar regímenes de ayuno
intermitente. La práctica del ayuno a largo plazo (desde muchos días hasta semanas) no se
discute aquí, y remitimos a los lectores interesados a la experiencia clínica europea con
tales protocolos de ayuno.
Ayuno intermitente y cambio metabólico
La glucosa y los ácidos grasos son las principales fuentes de energía para las células.
Después de las comidas, la glucosa se usa para obtener energía y la grasa se almacena en
el tejido adiposo como triglicéridos. Durante los períodos de ayuno, los triglicéridos se
descomponen en ácidos grasos y glicerol, que se utilizan para obtener energía. El hígado
convierte los ácidos grasos en cuerpos cetónicos, que proporcionan una fuente importante
de energía para muchos tejidos, especialmente el cerebro, durante el ayuno (Fig. 2).

Figura 2. Adaptaciones metabólicas al ayuno intermitente.

La restricción de energía durante 10 a 14 horas o más da como resultado el agotamiento de
las reservas de glucógeno hepático y la hidrólisis de triglicéridos (TG) para liberar grasa
ácidos (FFA) en adipocitos. Los FFA liberados en la circulación se transportan a los
hepatocitos, donde producen los cuerpos cetónicos acetoacetato y β-hidroxibutirato (β-HB).
Los FFA también activan los factores de transcripción del receptor α activado por el
proliferador de peroxisomas (PPAR-α) y el factor de transcripción activador 4 (ATF4), lo que
resulta en la producción y liberación del factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21),
una proteína con efectos generalizados en las células en todo el cuerpo y cerebro. El β-HB
y el acetoacetato se transportan activamente a las células, donde pueden metabolizarse a
acetil CoA, que ingresa al ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) y genera ATP. β-HB también
tiene funciones de señalización, incluida la activación de factores de transcripción, como la
proteína de unión a elementos de respuesta AMP cíclica (CREB) y el factor nuclear κB
(NF-κB) y la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en neuronas. Los
niveles reducidos de glucosa y aminoácidos durante el ayuno dan como resultado una
actividad reducida de la vía mTOR y una regulación positiva de la autofagia. Además, la
restricción energética estimula la biogénesis mitocondrial y el desacoplamiento mitocondrial.
En el estado alimentado, los niveles sanguíneos de los cuerpos cetónicos son bajos, y en
los humanos, aumentan dentro de 8 a 12 horas después del inicio del ayuno, alcanzando
niveles de 0.2 a 0.5 mM, que se mantienen durante 24 horas, con un aumento posterior a 1
a 2 mM por 48 horas. En los roedores, una elevación de los niveles de cetonas en plasma
ocurre dentro de 4 a 8 horas después del inicio del ayuno, alcanzando niveles milimolares
dentro de las 24 horas. El momento de esta respuesta da alguna indicación de la períodos
apropiados para ayunar en regímenes de ayuno intermitente 2,3.

En humanos, los tres ​regímenes de ayuno intermitente más estudiados son el ayuno de
días alternos, el ayuno intermitente 5: 2 (ayuno 2 días a la semana) y la alimentación diaria
con restricción de tiempo. Dietas que reducen notablemente la ingesta calórica en 1 día o
más cada semana (por ejemplo, una reducción de 500 a 700 calorías por día) produce
niveles elevados de cuerpos cetónicos en esos días. El cambio metabólico del uso de
glucosa como fuente de combustible al uso de ácidos grasos y cuerpos cetónicos. Los
resultados en una relación de intercambio respiratorio reducida (la relación de dióxido de
carbono producido a oxígeno consumido), lo que indica la mayor flexibilidad metabólica y la
eficiencia de la producción de energía a partir de ácidos grasos y cuerpos cetónicos.

Los cuerpos cetónicos no son solo combustible utilizado durante los períodos de ayuno; son
potentes moléculas de señalización con importantes efectos sobre las funciones de las
células y los órganos. Los cuerpos cetónicos regulan la expresión y la actividad de muchas
proteínas y moléculas que se sabe que influyen en la salud y el envejecimiento. Estos
incluyen el coactivador del receptor γ activado por el proliferador de peroxisomas 1α
(PGC-1α), el factor de crecimiento de fibroblastos nicotinamida adenina dinucleótido
(NAD+), sirtuinas, poli (difosfato de adenosina [ADP] ribosa) polimerasa 1 (PARP 1) y ribosil
ciclasa ADP (CD38) . Al influir en estas vías celulares principales, los cuerpos cetónicos
producidos durante el ayuno tienen profundos efectos sobre el metabolismo sistémico.
Además, los cuerpos cetónicos estimulan la expresión del gen para el factor neurotrófico
derivado del cerebro (Fig. 2), con implicaciones para la salud cerebral y los trastornos
psiquiátricos y neurodegenerativos.

¿Cuánto del beneficio del ayuno intermitente se debe al cambio metabólico y cuánto se
debe a la pérdida de peso? Muchos estudios han indicado que varios de los beneficios del
ayuno intermitente están disociados de sus efectos sobre la pérdida de peso. Estos
beneficios incluyen mejoras en la regulación de la glucosa, la presión arterial y la frecuencia
cardíaca; la eficacia del entrenamiento de resistencia; y pérdida de grasa abdominal (ver la
sección complementaria S1).

Ayuno intermitente y resistencia al estrés

A diferencia de las personas de hoy, nuestros antepasados humanos no consumieron tres
comidas grandes regularmente espaciadas, además de refrigerios, todos los días, ni
vivieron una vida sedentaria. En cambio, estaban ocupados con la adquisición de alimentos
en nichos ecológicos en los que las fuentes de alimentos se distribuían escasamente. Con
el tiempo, el Homo sapiens experimentó cambios evolutivos que respaldaron la adaptación
a tales entornos, incluidos cambios cerebrales que permitieron la creatividad, la imaginación
y el lenguaje y cambios físicos que permitieron a los miembros de las especies cubrir
grandes distancias en su propio poder muscular para acechar a sus presas.

La investigación revisada aquí, y discutida con más detalle en otra parte, muestra que la
mayoría, si no todos, los sistemas de órganos responden al ayuno intermitente de maneras
que permiten al organismo tolerar o superar el desafío y luego restaurar la homeostasis. La
exposición repetida a los períodos de ayuno da como resultado respuestas adaptativas
duraderas que confieren resistencia a los desafíos posteriores. Las células responden al
ayuno intermitente participando en una respuesta de estrés adaptativo coordinado que
conduce a una mayor expresión de defensas antioxidantes, reparación de ADN, control de
calidad de proteínas, biogénesis mitocondrial y autofagia, y una baja regulación de la
inflamación (Fig. 3).

Figura 3. Mecanismos celulares y moleculares que subyacen a la función mejorada de

los órganos y la resistencia al estrés y la enfermedad con el cambio metabólico
intermitente.
Los períodos de restricción de energía en la dieta suficientes para causar el agotamiento de
las reservas de glucógeno hepático desencadenan un cambio metabólico hacia el uso de
ácidos grasos y cetonas. Las células y los sistemas de órganos se adaptan a este desafío
bioenergético mediante la activación de vías de señalización que refuerzan la función
mitocondrial, la resistencia al estrés y las defensas antioxidantes mientras regulan la
autofagia para eliminar las moléculas dañadas y reciclar sus componentes. Durante el
período de restricción energética, las células adoptan un modo de resistencia al estrés
mediante la reducción de la señalización de la insulina y la síntesis general de proteínas.
El ejercicio mejora estos efectos del ayuno. Al recuperarse del ayuno (comer y dormir), los
niveles de glucosa aumentan, los niveles de cetonas caen en picado y las células aumentan
la síntesis de proteínas, experimentando crecimiento y reparación. El mantenimiento de un
régimen de ayuno intermitente, particularmente cuando se combina con ejercicio regular, da
como resultado muchas adaptaciones a largo plazo que mejoran el rendimiento mental y
físico y aumentan la resistencia a las enfermedades. HRV denota variabilidad de la
frecuencia cardíaca.

Estas respuestas adaptativas al ayuno y la alimentación se conservan en taxones. Las

células de todo el cuerpo y el cerebro de los animales mantenidos en regímenes de ayuno
intermitente muestran una función mejorada y una resistencia robusta a una amplia gama
de injuria potencialmente dañina, incluidos aquellos que involucran metabolismo, oxidación,
iónico, estrés traumático y proteotóxico. El ayuno intermitente estimula la autofagia y la
mitofagia al tiempo que inhibe la vía de síntesis de proteínas mTOR (objetivo de la
rapamicina en mamíferos). Estas respuestas permiten a las células eliminar proteínas y
mitocondrias dañadas oxidativamente y reciclar componentes moleculares no dañados
mientras reducen temporalmente la síntesis global de proteínas para conservar energía y
recursos moleculares (Fig. 3). Estas vías están sin explotar o suprimidas en personas que
comen en exceso y son sedentarias.

Efectos del ayuno intermitente en la salud y el envejecimiento

Hasta hace poco, los estudios de restricción calórica y ayuno intermitente se centraron en el
envejecimiento y la esperanza de vida. Después de casi un siglo de investigación sobre la
restricción calórica en animales, la conclusión general fue que la reducción de la ingesta de
alimentos aumenta considerablemente la esperanza de vida.
En uno de los primeros estudios sobre el ayuno intermitente, Goodrick y sus colegas
informaron que el promedio de vida de las ratas aumenta hasta en un 80% cuando se
mantienen en un régimen de alimentación en días alternos, que comenzó cuando eran
adultos jóvenes. Sin embargo, la magnitud de los efectos de la restricción calórica sobre el
período de salud y la vida varía y puede verse influenciada por el sexo, la dieta, la edad y
los factores genéticos. Un metaanálisis de los datos disponibles desde 1934 hasta 2012
mostró que la restricción aumenta la vida media en un 14 a 45% en ratas, pero solo en un 4
a 27% en ratones. Un estudio de 41 cepas endogámicas recombinantes de ratones mostró
una amplia variación, desde una esperanza de vida sustancialmente prolongada hasta una
esperanza de vida más corta, dependiendo de la cepa y el sexo. Sin embargo, el estudio
utilizó solo un régimen de restricción calórica (restricción del 40%) y no evaluó los
indicadores de salud, las causas de muerte o los mecanismos subyacentes. Hubo una
relación inversa entre la reducción de la adiposidad y la esperanza de vida, lo que sugiere
que los animales con una esperanza de vida más corta tuvieron una mayor reducción de la
adiposidad y pasaron más rápidamente al hambre cuando se los sometió a una restricción
calórica tan severa, mientras que los animales con una esperanza de vida prolongada
tuvieron la menor reducción de grasa.

Los resultados discrepantes de dos estudios históricos en monos desafiaron el vínculo entre
la extensión de la duración de la salud y la extensión de la duración de la vida con la
restricción calórica. Uno de los estudios, en la Universidad de Wisconsin, mostró un efecto
positivo de la restricción calórica tanto en la salud como en la supervivencia, mientras que el
otro estudio, en el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, no mostró una reducción
significativa en la mortalidad, a pesar de las claras mejoras en salud general. Las
diferencias en la ingesta calórica diaria, el inicio de la intervención, la composición de la
dieta, los protocolos de alimentación, el sexo y los antecedentes genéticos pueden explicar
los efectos diferenciales de la restricción calórica en la duración de la vida en los dos
estudios.

En humanos, las intervenciones de ayuno intermitente mejoran la obesidad, la resistencia a

la insulina, la dislipidemia, la hipertensión y la inflamación. El ayuno intermitente parece
conferir beneficios para la salud a mayor medida de la que puede atribuirse solo a una
reducción en la ingesta calórica. En un ensayo, 16 participantes sanos asignados a un
régimen de ayuno en días alternos durante 22 días perdieron el 2.5% de su peso inicial y el
4% de la masa grasa, con una disminución del 57% en los niveles de insulina en ayunas. En
otros dos ensayos, mujeres con sobrepeso (aproximadamente 100 mujeres en cada
ensayo) fueron asignadas a un régimen de ayuno intermitente 5: 2 o una reducción del 25%
en la ingesta calórica diaria. Las mujeres en los dos grupos perdieron la misma cantidad de
peso durante el período de 6 meses, pero las del grupo asignadas a ayuno intermitente 5: 2
tuvieron un mayor aumento en la sensibilidad a la insulina y una mayor reducción en la
circunferencia de la cintura.

Efectos físicos y cognitivos del ayuno intermitente

En animales y humanos, la función física mejora con el ayuno intermitente. Por ejemplo, a
pesar de tener un peso corporal similar, los ratones mantenidos en ayunas en días alternos
tienen una mejor resistencia al correr que los ratones que tienen acceso ilimitado a los
alimentos. El equilibrio y la coordinación también se mejoran en animales con alimentación
diaria restringida o regímenes de ayuno en días alternos. Los hombres jóvenes que ayunan
diariamente durante 16 horas pierden grasa mientras mantienen la masa muscular durante
2 meses de entrenamiento de resistencia.
Los estudios en animales muestran que el ayuno intermitente mejora la cognición en
múltiples dominios, incluida la memoria espacial, la memoria asociativa y la memoria de
trabajo; el ayuno en días alternos y la restricción calórica diaria revierten los efectos
adversos de la obesidad, la diabetes y la neuroinflamación en el aprendizaje espacial y la
memoria (ver Sección S4).
En un ensayo clínico, los adultos mayores con un régimen de restricción calórica a corto
plazo habían mejorado la memoria verbal. En un estudio que incluyó a adultos con
sobrepeso con deterioro cognitivo leve, 12 meses de restricción calórica condujeron a
mejoras en la memoria verbal, ejecutivo función y cognición global. Más recientemente, un
gran ensayo clínico aleatorio multicéntrico mostró que 2 años de restricción calórica diaria
condujeron a una mejora significativa en la memoria de trabajo. Ciertamente, existe la
necesidad de emprender más estudios sobre el ayuno intermitente y la cognición en las
personas mayores, en particular dada la ausencia de terapias farmacológicas que influyan
en el envejecimiento cerebral y la progresión de enfermedades neurodegenerativas.
APLICACIONES CLÍNICAS
En esta sección, revisamos brevemente ejemplos de hallazgos de estudios de ayuno
intermitente en modelos animales preclínicos de enfermedad y en pacientes con diversas
enfermedades. Estudios publicados adicionales se enumeran en la Sección S5.

Obesidad y diabetes mellitus

En modelos animales, la alimentación intermitente mejora la sensibilidad a la insulina,
previene la obesidad causada por una dieta alta en grasas y mejora la retinopatía diabética.
En la isla de Okinawa, la población tradicional generalmente mantiene un régimen de ayuno
intermitente y tiene tasas bajas de obesidad y diabetes mellitus, así como extrema
longevidad. Los okinawenses generalmente consumen una dieta baja en calorías
proveniente de fuentes pobres en energía pero ricas en nutrientes, particularmente batatas
de Okinawa, otras verduras y legumbres. Del mismo modo, miembros de la Sociedad de
Restricción de Calorías, que siguen la CRON (Restricción de calorías con nutrición óptima),
tienen bajas tasas de diabetes mellitus, con bajos niveles de factor de crecimiento similar a
la insulina 1, hormona del crecimiento y marcadores de inflamación y estrés oxidativo.

Un estudio multicéntrico demostró que la restricción calórica diaria mejora muchos factores
de riesgo cardiometabólico en humanos no obesos. Además, seis estudios a corto plazo
con adultos con sobrepeso u obesidad han demostrado que el ayuno intermitente es tan
efectivo para la pérdida de peso como las dietas estándar. Dos estudios recientes
mostraron que la restricción calórica diaria o el ayuno intermitente 4: 3 (ayuno de 24 horas
tres veces una semana) revirtió la resistencia a la insulina en pacientes con prediabetes o
diabetes tipo 2. Sin embargo, en un estudio de 12 meses que comparó el ayuno alterno, la
restricción calórica diaria y una dieta de control, los participantes en ambos grupos de
intervención perdieron peso pero no tuvieron ninguna mejora en la sensibilidad a la insulina,
los niveles de lípidos o la presión arterial, en comparación con los participantes en el grupo
control.

Enfermedad cardiovascular
El ayuno intermitente mejora múltiples indicadores de la salud cardiovascular en animales y
humanos, incluida la presión arterial; frecuencia cardíaca en reposo; niveles de
lipoproteínas de alta y baja densidad (HDL y LDL) colesterol, triglicéridos, glucosa e
insulina; y resistencia a la insulina. Además, el ayuno intermitente reduce los marcadores de
inflamación sistémica y estrés oxidativo asociados con la aterosclerosis. Los análisis de las
grabaciones electrocardiográficas muestran que el ayuno intermitente aumenta la
variabilidad de la frecuencia cardíaca al mejorar el tono parasimpático en ratas y humanos.
La reducción de la ingesta diaria de calorías durante un período de 2 años mejora muchos
factores de riesgo cardiovascular en personas no obesas. Varady y col. informaron que el
ayuno en días alternos fue efectivo para la pérdida de peso y la protección cardiovascular
en adultos con sobrepeso y peso normal. Las mejoras en los indicadores de salud
cardiovascular generalmente se hacen evidentes dentro de 2 a 4 semanas después del
comienzo del ayuno en días alternos y luego se disipan durante un período de varias
semanas después de la reanudación de una dieta normal.
Cáncer

Hace más de un siglo, Moreschi y Rous describieron el efecto beneficioso del ayuno y la
restricción calórica sobre los tumores en los animales. Desde entonces, numerosos estudios
en animales han demostrado que la restricción calórica diaria o el ayuno en días alternos
reduce la aparición de tumores espontáneos durante el envejecimiento normal en roedores
y suprime el crecimiento de muchos tipos de tumores inducidos al tiempo que aumenta su
sensibilidad a la quimioterapia y la irradiación. De manera similar, se cree que el ayuno
intermitente perjudica el metabolismo energético en las células cancerosas, inhibe su
crecimiento y las hace susceptibles a los tratamientos clínicos. Los mecanismos
subyacentes implican una reducción de la señalización a través de los receptores de
insulina y hormona de crecimiento y una mejora de los factores de transcripción (FOXO) y
(NRF2). La eliminación genética de NRF2 o FOXO1 elimina los efectos protectores del
ayuno intermitente contra la carcinogénesis inducida, al tiempo que preserva la extensión de
la vida útil, y la eliminación de FOXO3 preserva la protección contra el cáncer pero
disminuye el efecto de la longevidad. La activación de estos factores de transcripción y
“downstream” (marcadores río abajo) mediante el ayuno intermitente pueden proporcionar
protección contra el cáncer al tiempo que refuerzan la resistencia al estrés de las células
normales.

Los ensayos clínicos de ayuno intermitente en pacientes con cáncer se han completado o
están en progreso. La mayoría de los ensayos iniciales se han centrado en el cumplimiento,
los efectos secundarios y la caracterización de biomarcadores. Por ejemplo, un ensayo de
restricción calórica diaria en hombres con cáncer de próstata mostró una adherencia
excelente (95%) y ningún evento adverso. Varios estudios de caso que involucran a
pacientes con glioblastoma sugieren que el ayuno intermitente puede suprimir el crecimiento
tumoral y extender la supervivencia. Los ensayos en curso enumerados en ClinicalTrials
.gov se centran en el ayuno intermitente en pacientes con cáncer de mama, ovario,
próstata, endometrio y colorrectal y glioblastoma. Los regímenes específicos de ayuno
intermitente varían entre los estudios, pero todos implican posición del ayuno intermitente
durante la quimioterapia. Ningún estudio ha determinado aún si el ayuno intermitente afecta
la recurrencia del cáncer en humanos.

Trastornos neurodegenerativos

Los datos epidemiológicos sugieren que el consumo excesivo de energía, particularmente

en la mediana edad, aumenta los riesgos de accidente cerebrovascular, enfermedad de
Alzheimer y enfermedad de Parkinson. Existe una fuerte evidencia preclínica de que el
ayuno en días alternos puede retrasar el inicio y la progresión de los procesos de la
enfermedad en modelos animales de la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de
Parkinson. El ayuno intermitente aumenta la resistencia al estrés neuronal a través de
múltiples mecanismos, incluido el refuerzo de la función mitocondrial y la estimulación de la
autofagia, la producción de factores neurotróficos, las defensas antioxidantes y la
reparación del ADN.

Además, el ayuno intermitente mejora la neurotransmisión inhibitoria GABA-ergica (es decir,

la neurotransmisión inhibitoria relacionada con el ácido γ-aminobutírico), que puede prevenir
las convulsiones y la excitotoxicidad. Faltan datos de ensayos controlados de ayuno
intermitente en personas en riesgo o afectadas por un trastorno neurodegenerativo.
Idealmente, una intervención se debería iniciar tempranamente en el proceso de la
enfermedad y continuaría el tiempo suficiente para detectar un efecto modificador de la
enfermedad de la intervención (por ejemplo, un estudio de 1 año).

Asma, Esclerosis múltiple y Artritis

La pérdida de peso reduce los síntomas de asma en pacientes obesos. En un estudio, los
pacientes que se adhirieron al régimen de ayuno en días alternos tuvieron un nivel sérico
elevado de cuerpos cetónicos en los días de restricción de energía y perdieron peso durante
un período de 2 meses, durante el cual se mitigaron los síntomas de asma y la resistencia
de las vías respiratorias. Una reducción de los síntomas estuvo asociada con reduccion
significativa de los niveles sericos de marcadores de inflamación y estrés oxidativo. La
esclerosis múltiple es un trastorno autoinmune caracterizado por desmielinización del axon
y degeneración neuronal en el SNC (sistema nervioso central).

El ayuno de días alternos y los ciclos periódicos de 3 días consecutivos de restricción de

energía reducen la desmielinización autoinmune y mejoran el resultado funcional en un
modelo de ratón de esclerosis múltiple (encefalomielitis autoinmune inducida
experimentalmente). Dos estudios piloto recientes mostraron que los pacientes con
esclerosis múltiple que se adhieren a regímenes de ayuno intermitente han reducido los
síntomas en un período tan corto como 2 meses. Debido a que reduce la inflamación,
también se esperaría que el ayuno intermitente sea beneficioso en la artritis reumatoide, y
de hecho, hay evidencia que respalda su uso en pacientes con artritis.

Lesión quirúrgica e isquemia del tejido

El ayuno intermitente reduce el daño tisular y mejora resultados funcionales de lesión

traumática e isquémica del tejido en modelo de animales. El ayuno preoperatorio reduce el
daño tisular y la inflamación y mejora los resultados de procedimientos quirúrgicos. En
modelos animales de lesión quirúrgica vascular, 3 días de ayuno redujeron la lesión por
isquemia-reperfusión en el hígado y los riñones y, antes de la lesión, redujeron la
hiperplasia de la arteria carótida inducida por trauma. Un estudio aleatorizado y
multicéntrico mostró que 2 semanas de restricción energética preoperatoria diaria mejoran
los resultados en pacientes sometidos a cirugía de bypass gástrico. Tales hallazgos
sugieren que el ayuno intermitente preoperatorio puede ser un método seguro y efectivo
para mejorar los resultados quirúrgicos.
Varios estudios han demostrado los efectos beneficiosos del ayuno intermitente en modelos
animales de lesiones traumáticas de la cabeza o de médula espinal. El ayuno intermitente
después de la lesión también fue efectivo para mejorar los déficits cognitivos en un modelo
de ratón de lesión cerebral traumática. Cuando se inicia antes o después de una lesión de la
médula espinal cervical o torácica, el ayuno intermitente reduce el daño tisular y mejora los
resultados funcionales en las ratas. La evidencia emergente sugiere que el ayuno
intermitente puede mejorar el rendimiento deportivo y puede ser un enfoque práctico para
reducir la morbilidad y la mortalidad asociadas con lesiones traumáticas del cerebro y la
médula espinal en atletas. Los estudios en animales han demostrado que el ayuno
intermitente puede proteger el cerebro, el corazón, el hígado y los riñones contra la lesión
isquémica. Sin embargo, los beneficios terapéuticos potenciales del ayuno intermitente en
pacientes con accidente cerebrovascular o infarto de miocardio aún no se han probado.

Consideraciones prácticas

A pesar de la evidencia de los beneficios para la salud del ayuno intermitente y su

aplicabilidad a muchas enfermedades, existen impedimentos para la adopción generalizada
de estos patrones de alimentación en la comunidad y por parte de los pacientes. Primero,
una dieta de tres comidas con refrigerios todos los días está tan arraigada en nuestra
cultura que los pacientes o los médicos rara vez contemplarán un cambio en este patrón de
alimentación. La abundancia de alimentos y la amplia comercialización en los países
desarrollados también son obstáculos importantes que deben superarse.

En segundo lugar, al cambiar a un régimen de ayuno intermitente, muchas personas

experimentarán hambre, irritabilidad y una capacidad reducida para concentrarse durante
los períodos de restricción de alimentos. Sin embargo, estos efectos secundarios iniciales
generalmente desaparecen en 1 mes y se debe informar a los pacientes de este hecho.

Tercero, la mayoría de los médicos no están capacitados para prescribir intervenciones

específicas de ayuno intermitente. Los médicos pueden aconsejar a los pacientes que
reduzcan gradualmente, durante un período de varios meses, el intervalo de tiempo durante
el cual consumen alimentos cada día, con el objetivo de ayunar durante 16 a 18 horas al día
(Fig. 4). Alternativamente, los médicos pueden recomendar la dieta de ayuno intermitente 5:
2, con 900 a 1000 calorías consumidas 1 día por semana durante el primer mes y luego 2
días por semana durante el segundo mes, seguido de reducciones adicionales a 750
calorías 2 días por semana durante el tercer mes y, en última instancia, 500 calorías 2 días
por semana durante el cuarto mes. Se debe consultar a un nutricionista para garantizar que
se satisfagan las necesidades nutricionales del paciente y proporcionar asesoramiento y
educación continuos. Al igual que con todas las intervenciones de estilo de vida, es
importante que los médicos brinden información adecuada, comunicación y apoyo continuos
y refuerzo positivo regular.

Conclusiones
Estudios preclínicos y ensayos clínicos han demostrado que el ayuno intermitente tiene
beneficios de amplio espectro para muchas afecciones de salud, como obesidad, diabetes
mellitus, enfermedad cardiovascular, cánceres y trastornos neurológicos. Los modelos
animales muestran que el ayuno intermitente mejora la salud durante toda la vida, mientras
que los estudios clínicos han implicado principalmente intervenciones a corto plazo, durante
un período de meses. Queda por determinar si las personas pueden mantener el ayuno
intermitente durante años y potencialmente acumular los beneficios observados en modelos
animales. Además, los estudios clínicos se han centrado principalmente en adultos con
sobrepeso jóvenes y de mediana edad, y no podemos generalizar a otros grupos de edad
los beneficios y la seguridad del ayuno intermitente que se han observado en estos
estudios.

Aunque no comprendemos completamente los mecanismos específicos, los efectos

beneficiosos del ayuno intermitente implican el cambio metabólico y la resistencia al estrés
celular. Sin embargo, algunas personas no pueden o no quieren adherirse a un régimen de
ayuno intermitente. Al comprender aún más los procesos que vinculan el ayuno intermitente
con amplios beneficios para la salud, es posible que podamos desarrollar terapias
farmacológicas específicas que imiten los efectos del ayuno intermitente sin la necesidad de
alterar sustancialmente los hábitos alimenticios.

Los estudios de los mecanismos de restricción calórica y el ayuno intermitente en modelos

animales han llevado al desarrollo y prueba de intervenciones farmacológicas que imitan los
beneficios modificadores de la salud y la enfermedad del ayuno intermitente. Los ejemplos
incluyen agentes que imponen un desafío metabólico leve (2-desoxiglucosa, metformina y
agentes desacopladores mitocondriales), refuerzan la bioenergética mitocondrial (éster
cetónico o ribosido de nicotinamida) o inhiben la vía mTOR (sirolimus). Sin embargo, los
datos disponibles de modelos animales sugieren que la seguridad y la eficacia de dichos
enfoques farmacológicos probablemente sean inferiores a las del ayuno intermitente.