Universidad San Pedro

Programa de Farmacia y Bioquímica FARMACOQUÍMICA I

MATERIAL DE LECTURA

QUÍMICA DE NEUROTRANSMISORES DEL SISTEMA NERVIOSO

PARASIMPÁTICO

El sistema nervioso periférico puede dividirse en:

Sistema nervioso somático, voluntario, que inerva exclusivamente al

músculo esquelético y cuyos axones emergen del S.N.C. y siguen sin
interrupción hasta hacer sinapsis en las uniones neuromusculares.
Sistema nervioso autónomo, que regula la acción involuntaria y controla las
funciones viscerales del cuerpo en sitios como: músculo liso (los intestinos),
cardiaco (corazón) y las glándulas (sudoríparas, del sistema digestivo, endocrinas)
y en general a todos aquellos no sujetos a control voluntario.
Se subdivide en dos ramas, que muestran diferencias anatómicas, fisiológicas y
bioquímicas: el sistema simpático y parasimpático.
Desde el punto de vista Bioquímico la diferencia entre ambos sistemas está
relacionada con la naturaleza del neurotransmisor. Así en el sistema Parasimpático
el neurotransmisor es la Acetilcolina (ACh), tanto en ganglios como en células
efectoras y en el sistema Simpático intervienen dos neurotransmisores: la ACh a
nivel de ganglios y la Noradrenalina (NA) en células efectoras.
De la naturaleza química del neurotransmisor del sistema Simpático, se habló en
la sesión anterior.
La estimulación del sistema Parasimpático, descarga colinérgica, conduce a
efectos contrarios del sistema simpático, con predominio de las funciones
vegetativas, como bradicardia, miosis, aumento del peristaltismo, aumento de las
secreciones y vasodilatación periférica.

Biosíntesis de Acetil colina:

Esta síntesis se realiza en las neuronas colinérgicas por la unión del grupo acetilo de
la acetilcoenzima A (AcCoA) a la colina (aminoácido precursor) que se transforma en
acetilcolina (AC), proceso catalizado por acción de la enzima colina acetil-transferasa
(I). La colina procede del aminoácido L-serina por descarboxilación y mutilación del
átomo de nitrógeno. La ACh formada, puede almacenarse en vesículas (2) o liberarse
directamente (3). Una vez fuera de la terminal sináptica, la acetilcolina puede ocupar
sitios receptores (R) en otra célula (4), en ella misma —autorreceptores, AR— (5
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recaptarse (6) o metabolizarse —por colinesterasas— (7) hacia colina y acetato. Ver
figura 1.

FIGURA 1. Esquema de una sinapsis que sintetiza, acumula y libera

acetilcolina.

Colina acetil transferasa O

H3C
H3C O O
OH +
+ N CH3
N
H3C
+ H3C
CoA H3C CH
3
CH3
AcetilCoA
Colina Aceticolina

Unión de la Ach a receptores y metabolismo:

La ACh liberada en la sinapsis se une a receptores específicos desencadenando
respuestas fisiológicas, por activación a nivel de las fibras post sinápticas o de los
órganos. Luego de esto la Ach se metaboliza mediante un proceso hidrolítico
catalizado por la enzima Acetilcolinesterasa (ACE).

Metabolismo de la Acetil colina:

O H3C H3C
ACE OH
H3C +
O N Acetilcolinesterasa
+
N CH3 H3C +
H3C CH3 O
CH3
Aceticolina

Receptores colinérgicos:

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Los receptores colinérgicos se clasifican en muscarínicos y nicotínicos:

Los receptores muscarínicos: pueden ser de 3 subtipos: M1, M2 y M3. Los receptores
M1 son de localización presináptica a nivel cerebral y del SNA. Mientras que los M2
tienen localización postsináptica en el SNA (musculatura lisa, corazón, etc).
Receptores nicotínicos: están asociados a canal de sodio. La ACh (ligando endógeno),
sería capaz de provocar la apertura del canal iónico, específicamente de sodio, como
consecuencia de los cambios conformacionales inducidos tras su unión con el receptor.

MODIFICACIONES MOLECULARES DE LA ACETILCOLINA

R3N (Otras sales de
Sustitución con CH3 amonio)
en

O CH3
+ CH
NH2 Carbamato N 3
R alquilico voluminoso
Ar (arilo)
H3C O CH3

NICOTÍNICOS Sustitución con CH3 en NICOTÍNICOS

-SO- O- (Tioester)
ANTAGONISTAS -CO-NH-(Amida)
-CO-(Cetona)
-O- (Éter)
-S- (Tioeter)

INACTIVOS

Las modificaciones moleculares se pueden realizar a nivel de:

a: Grupo amonio cuaternario:
La sustitución de los grupos metilos por sustituyentes más voluminosos, le da propiedad
antagonista a la molécula; mientras las aminas primarias o secundarias son compuestos
inactivos.
Cuando se sustituye el N por S se obtiene compuestos menos activos.
b: Modificaciones del puente etileno:
El aumento de la longitud de la cadena hace que la actividad vaya decreciendo hasta
llegar a compuestos inactivos.
Esto condujo a postular a la “Regla de los cinco” que sugiere que para la potencia
muscarínica máxima, no deben haber mas de 4 átomos entre el N y el C terminal.
La sustitución de un átomo de H del puente de etileno por grupos alquilo produce
compuestos mucho menos activos, excepto cuado se introduce un grupo metilo en la
posición , que da compuestos con selectividad en el receptor nicotínico, y la
introducción de un grupo metilo en conduce a la Acetil metil colina (metacolina),

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que tiene selectividad sobre receptores muscarínicos, y mayor resistencia ala hidrólisis,
por tanto posee acción más prolongada que ACh..

O CH3
CH3
+
H N CH3
H3C O
CH3

METACOLINA

c: Modificaciones del grupo aciloxi: el cambio de la función ester por tioester, amida,
cetona, éter, tioéter ha dado lugar a análogos sin actividad colinérgica.
Cuando se sustituye el grupo Acetilo por sus homólogos superiores, propionilo, o
butirilo, se forman compuestos menos activos.
Para reducir la velocidad de hidrólisis de la acetilcolina, se ha diseñado el
carbamol, un carbamato análogo a la acetilcolina. De la combinación de los efectos
estereos (inducción de un grupo metilo en posición ) y de los efectos electrónicos
sustitución del grupo acetato por carbamato) surgio el betanecol.

O CH3 H3C H
+ O N+ CH3
N CH CH3
3
O
H2N CH3 HN O CH3
2

CARBAMOL BETANECOL

Los ésteres aromáticos o de ácidos de peso molecular más elevado, con la Colina,
dan compuestos antagonistas colinérgicos, en lugar de agonista.

FARMACOS INHIBIDORES DE LA ENZIMA ACETILCOLINESTERASA

(COLENERGICOS INDIRECTOS)

Una manera alternativa de aumentar el nivel de estimulación colinérgica consiste en la

inhibición de la enzima que cataliza la hidrólisis de la ACh, la acetilcolinesterasa. De
esta manera se eleva la concentración de ACh en las inmediaciones de los receptores
postsinápticos, con el consiguiente aumento de los efectos colinérgicos. Este se
considera un mecanismo de tipo indirecto.
El diseño de inhibidores de la acetilcolinesterasa requiere el conocimiento detallado
del mecanismo de la hidrólisis de la Ach por parte de la enzima.
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Se postula interacciones de tipo iónico entre la sal de amonio de la ACh y un residuo

de ácido aspártico o glutámico. Por otra parte, se postula la formación de un enlace
por puente de hidrógeno entre el átomo de oxígeno no carbonílico del éster y un resto
de tirosina. También puede haber participación de un resto de serina como especie
nucleofílica y uno de histidina como base capaz de aumentar el carácter nucleofílico
de la serina y del agua necesaria para la regeneración del centro activo, que resulta
temporalmente acetilado. Figura 2.

H3C
O
O

TIROSINA CH3 centro

enlazante
H O del
O CH ester
3

H SERINA

N
CH3
NH HISTIDINA

H3C N+ O-
CH3
H3C O Asp CH centro
3

enlazante
o aniónico
Glu

Figura 2: Modelo del centro activo postulado para la enzima acetilcolinesterasa

-
O O
+CH
N 3 R
H3C O CH3 H3C O
Etapa 1
CH3 O
NH NH
+
N HN

O
H

serina histidina histidina

(nucleofilo) (base) (catalisis ácida)

O H2O
H3C CoA Etapa 2
Etapa 4
HSCoA ROH

-
O
OH H3C O
H3 C NH H
H N+ Etapa 3 NH
O O O
N
H

Figura 3: Mecanismo de hidrólisis postulado para la acetilcolinesterasa.

I. INHIBIDORES REVERSIBLES:
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El primer conocido con actividad inhibidora de la Aceticolinestersa fue la

fisostigmina, alcaloide responsable de la toxicidad del haba del calamar
(Physostigma venenosum) y ha servido como cabeza de serie para el diseño de
diversos inhibidores de la acetilcolinesterasa.

Inactivación de la
enzima

O
H3C CH3

O
N

H
N
Esencial para la N
H
actividad H3C CH3
Ionizado a pH
fisiológico
FISOSTIGMINA

Análogos de la fisostigmina:
CH3
H3C CH
+ 3

N N CH3 N O
O - +
H3C Br H3C N
O CH O
3

-
Br
BROMURO DE NEOSTIGMINA BROMURO DE PRIDOSTIGMINA

Colinérgicos indirectos. Empleados en el tratamiento de miastenia gravis y en el tratamiento

de glaucoma.

O
CH3
O N
H Empleado como
insecticida y
antiparasitario

CARBANIL

Figura 4: Colinérgicos indirecto inhibidores de la acetilcolinesterasa.

II. INHIBIDORES IRREVERSIBLES:

La inhibición de la enzima acetilcolinesterasa tiene lugar por fosforilación del centro
activo, y posiblemente de manera irreversible dada la elevada fortaleza del enlace O-P
formado. Por lo tanto, ciertos derivados organofosforados pueden dar lugar a la
fosforilación del resto de serina presente en el centro activo de la enzima a través de un
mecanismo semejante al indicado para los carbamatos.
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O
RO
P O
Z
RO
+ OR
NH P
H N O OR
O

SERINA HISTIDINA CENTRO ACTIVO

(NUCLEOFILO) (BASE) FOSFORILADO

Figura 5: Inhibición de la enzima acetilcolinesterasa por fosforilación del centro activo.

Los insecticidas organofosforados representan un ejemplo de inhibidores irreversibles de

la acetilcolinesterasa. Químicamente se caracterizan por poseer un buen nucleófugo,
generalmente un grupo fenóxido o p-nitrofenóxido, lo que aumenta su reactividad frente a
nucléofilos, como el resto de serina del centro activo de la enzima. Figura 6.

O
RO
P
Z
R=alquilo RO
(LINEAL O RAMIFICADO) NUCLEÓFUGO

Figura 6: estructura general de los insecticidas organosfosforados

Algunos compuestos de este tipo como la fluostigmina o el sarín, se desarrollaron como

gases de combate en la II guerra mundial, aunque nunca fueron usados con fines
bélicos. El ecotiofato es utilizado en el tratamiento del glaucoma por vía tópica.

H3 C
CH3
H3C O O CH3 HC O O HC 3
O
+ 3 O
P N CH3 HC P
3 F P
H3C S O F
O CH3 X H3C H3 C
ECOTIOFATO FLUOSTIGMINA SARÍN

Utilizado en el tratamiento del Se desarrollaron como gases para

glaucoma. la segunda guerra mundial.

Pero la mayor parte de organofosforados encuentran aplicación como insecticidas, como

por ejemplo los tiofosfatos paratión, y el malatión. Estos son compuestos muy lipófilos
capaces de ser absorbidos extensamente a través de membranas. Pero como tales son
inertes frente a la acetilcolinesterasa a menos que se oxiden metabólicamente a sus
correspondientes fosfatos, que son lo responsables de la toxicidad.

H3C O COOEt
X H3C O S
P
H3C P
O O NO 2
H3C O S COOEt

X=S; PARATIÓN (NITROSTIGMINA) MALA TIÓN

X=OPARATIÓN
FARMACOS ANTAGONISTAS SOBRE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS

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Los primeros antagonistas muscarínicos conocidos fueron los alcaloides atropina y

atroscina.

H3C

H3C N
N
OH
O H

TROPANO ATROSCINAO

ANÁLOGOS SEMISINTETICOS DE LOS ALCALOIDES DEL TROPANO

CH3
- CH -H C
Br + 3 Br 3 +
N N
HC H3C
3
CH3
H
H CH3
O O CH3
CH3
O O

BROMURO DE METILBROMURO DE
IPRATROPIO ANISOTROPINA

ANTIMUSCARINICOS M2

ESTERES DE AMINOALQUILO AMINOPROPANOLES

R R R3
O 4
2 HO
+ +
N R N R4
O 5
R1 R1 R3
R 3 R4
R2

R1.R2=fenilo, cicloalquino
R3= H,OH R1,R2=fenilo, ciclo alquilo
R4=alquilo, cicloalquilo R3=alquilo, cicloalquilo
R5=H (acción central y periférica). R4=H (acción central y
alquilo (acción periférica) periférica)alquilo (acción
periférica)
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O CH3
N
N
O CH3
OH
H

ADIFENINA TRIHEXIFENIDINO