Inmunoestimulantes en enfermedades respiratorias: enfoque en Pidotimod

Abstracto
Sabemos que la utilidad del pidotimod y su función como inmunoestimulante se ha discutido
durante varias décadas. Sin embargo, aún queda mucho por saber. El conocimiento de sus
mecanismos y su potencial utilidad en las infecciones de las vías respiratorias y su
prevención, asma tanto de tipo Th2 como no Th2, bronquiectasias, como coadyuvante en la
vacunación y en la inmunoterapia con alérgenos aún está por desvelar claramente. El
objetivo de este artículo fue proporcionar una revisión actualizada útil del papel de los
principales inmunoestimulantes disponibles, prestando especial atención al uso de
Pidotimod y su potencial utilidad en las enfermedades respiratorias. El pidotimod mostró
su utilidad para reducir la necesidad de antibióticos en las infecciones de las vías
respiratorias, aumentando el nivel de inmunoglobulinas (IgA, IgM, IgG) y subconjuntos de
linfocitos T (CD3 +, CD4 +) dotado de actividad inmunomoduladora que afecta tanto a la
respuesta inmunitaria innata como a la adaptativa. Se ha demostrado que se asocia una
mayor expresión de TLR2 y de moléculas HLA-DR, inducción de la maduración de células
dendríticas y liberación de moléculas proinflamatorias, estimulación de la proliferación
y diferenciación de linfocitos T hacia un fenotipo Th1, así como un aumento de la
fagocitosis. con Pidotimod enestudios in vitro . Todas estas actividades son potencialmente
útiles para varias afecciones respiratorias como el asma, la EPOC y las infecciones
recurrentes del tracto respiratorio.

Introducción
Desde principios de los 90 se han publicado más de un centenar de artículos sobre el
pidotimod, un fármaco inmunoestimulante. Por su mecanismo de acción y su potencial, se ha
utilizado tanto en niños como en adultos, principalmente para la prevención de infecciones
del tracto respiratorio, asma o exacerbaciones de enfermedades pulmonares obstructivas
crónicas.

A pesar del uso de antibióticos y vacunas, la frecuencia de infecciones del tracto

respiratorio sigue siendo alta y estas infecciones perturban a una amplia gama de
pacientes, desde niños hasta ancianos, particularmente estos dos extremos debido a la
deficiencia de su sistema inmunológico: inmadurez en el primer caso e "inmunosenescencia"
en el segundo. Por esa razón, los fármacos inmunoestimulantes aumentaron de manera
constante en los últimos años, adquiriendo hoy en día más importancia y visibilidad para
prevenir la aparición y reducir la duración de las infecciones de las vías respiratorias
[ 1 ].

Los inmunoestimulantes son un grupo heterogéneo de compuestos que actúan de forma

inespecífica sobre el sistema inmunológico induciendo su activación, bien regulando al
alza o favoreciendo la actividad de uno de sus componentes. Al comprender en profundidad
su función biológica, pueden implementarse en la práctica clínica para moldear el sistema
inmunológico de manera favorable según los diferentes procesos que se quieran potenciar o
dificultar. De acuerdo con estas características peculiares, también se les ha llamado
“Modificadores de Respuesta Biológica” (BRM). Entre este grupo heterogéneo de compuestos
que engloban tanto sustancias sintéticas como naturales, algunos de ellos merecen una
breve discusión
[ 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7, 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 ,
21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 , 31]. Este artículo de revisión resumirá
brevemente los BRM más comúnmente utilizados en el tratamiento de enfermedades
respiratorias, y se centrará principalmente en el pidotimod y su uso clínico actual y
potencial.

Los lisados bacterianos se derivan de una mezcla de antígenos de cultivos bacterianos

durante la lisis celular mecánica o química. Las bacterias seleccionadas
incluyen: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Hemophilous influenzae,
Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia
pneumoniae, Streptococcus Aureus, Streptococcus viridans y Klebsiella pneumoniae. Se ha
demostrado que estos antígenos bacterianos regulan positivamente tanto la inmunidad innata
como la adaptativa, estimulando receptores tipo Toll, induciendo la maduración de las
células dendríticas (DC), aumentando la actividad fagocítica y activando el receptor de
interleucina 2 (IL2R) en diferentes subconjuntos de linfocitos, induciendo por tanto
citocinas. síntesis y mejora de la producción de anticuerpos IgA [ 2 , 3, 4 ].

Una revisión Cochrane de Del-Rio-Navarro et al. concluyó que los inmunoestimulantes reducen
la incidencia de infecciones respiratorias agudas (IRA) en un 40% en niños susceptibles,
pero la calidad de los ensayos incluidos fue en general deficiente con un alto nivel de
heterogeneidad estadística [ 5 ]; sin embargo, el análisis de subgrupos de estudios de
lisados bacterianos mostró una menor heterogeneidad y mostró una calidad ligeramente mejor
[ 5 ] y esto fue confirmado por una revisión sistemática posterior sobre OM-85 BV, un
lisado bacteriano [ 6 ]. Otros efectos beneficiosos del lisado bacteriano en los niños
son: reducción del uso de antibióticos y duración de los episodios infecciosos [ 7],
mejoría más rápida de los síntomas, convalecencia más corta y menor incidencia de episodios
infecciosos consiguientes cuando se administra en niños con sinusitis subaguda [ 8 ].

En adultos y ancianos, se ha demostrado que los lisados bacterianos mecánicos polivalentes

(PMBL) son superiores al placebo y a los lisados bacterianos químicos polivalentes (PCML)
en cuanto a reducir el número y la duración de los episodios infecciosos y reducir la
necesidad de tratamiento con antibióticos. en pacientes con infecciones recurrentes del
tracto respiratorio (ITRR) [ 9 ]. Además, las altas presiones utilizadas en la producción
de PMBL pueden eliminar algunos contaminantes químicos con un menor grado de daño a los
antígenos bacterianos. También se ha demostrado que las LMPB son beneficiosas en pacientes
con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) al reducir los días de hospitalización,
aumentar el intervalo entre dos exacerbaciones y reducir el número de días con fiebre; sin
embargo, no lograron reducir el número de exacerbaciones en un 25% [10 ].

La lactoferrina es una proteína de unión al hierro natural altamente expresada tanto por
las células epiteliales en la mayoría de las secreciones exocrinas como por los
neutrófilos, que almacenan la molécula en los gránulos secundarios. Se ha informado de
sus funciones como una molécula similar a la alarmina, que promueve la maduración de las
células presentadoras de antígeno y la regulación positiva de la síntesis de citocinas
proinflamatorias [ 11 ], pero también como una potente molécula antiinflamatoria en los
monocitos al desencadenar un programa similar a la tolerancia durante su diferenciación
en DC. [ 12 ]; Otras funciones reportadas de la lactoferrina son: un efecto inhibidor
sobre la migración de eosinófilos [ 13 ], interferencia con las funciones de los mastocitos
[ 14 ] y un efecto sobre el equilibrio inmunológico Th1 / Th2 [ 15 ].

El efecto clínico de la suplementación con lactoferrina como medida preventiva de

enfermedades infecciosas se ha investigado principalmente en recién nacidos y lactantes
prematuros. Cabe destacar que un estudio italiano realizado por Manzoni et al. mostraron
una disminución significativa en la incidencia de sepsis en lactantes de muy bajo peso al
nacer (<1500 g) que recibieron 100 mg / d de lactoferrina bovina desde el nacimiento hasta
los 30 o 45 días de vida [ 16 ].

El resveratrol es un compuesto polifenólico natural contenido en varias especies de

plantas, como cacahuetes, uvas y bayas. Se ha demostrado que el resveratrol tiene un
efecto sobre una amplia gama de actividades biológicas que van desde los antimicrobianos
[ 17 ], la neuroprotección [ 18 ] y los antiinflamatorios [ 19 ]. Las interacciones
moleculares del resveratrol siguen siendo en gran parte desconocidas, sin embargo, se ha
demostrado que actúa como un activador de la sirtuina-1 (que se cree que juega un papel
en la activación de las células Th17) [ 20 ], para modular el equilibrio T-Reg / Th17
[ 21 ] y para regular a la baja la producción de citocinas proinflamatorias [ 22 ].

En particular, se ha demostrado que el resveratrol tiene un efecto antiinflamatorio notable

en pacientes con EPOC y sus efectos antimicrobianos e inmunomoduladores se han estudiado in
vivo con un sistema modelo de infección por septicemia inducida por Haemophilus influenzae
no tipificable (NTHi), mostrando una reducción en la viabilidad de NTHi. y una reducción
concomitante de la inflamación de las vías respiratorias [ 23 ]. Además, en un estudio
reciente realizado por Wu S et al , el resveratrol redujo la mortalidad, la lesión pulmonar
y los niveles de citocinas en el tejido pulmonar de la neumonía por S. aureus en modelos
murinos [ 24 ]. Según estos estudios, el resveratrol puede ser útil en la fase aguda de
las infecciones pulmonares.

El monofosforil lípido A (MPLA) es un derivado no tóxico, pero aún altamente inmunogénico,

del lípido A, la parte biológicamente activa de la endotoxina lipopolisacárido (LPS) y un
agonista del receptor 4 tipo Toll. Los estudios in vitro confirmaron que el MPLA es capaz
de actuar, como su molécula madre LPS, como un potente adyuvante que aumenta la función
de las células presentadoras de antígenos y una respuesta de anticuerpos caracterizada
por la producción de IgG1 e IgG2 [ 25 ]. Debido a sus propiedades inmunoestimulantes, el
MPLA se ha utilizado como adyuvante en preparaciones de vacunas contra la malaria [ 26 ],
en la vacuna de antígeno de superficie de la hepatitis B [ 27 ] y en la vacuna contra el
virus del papiloma [ 28].]. Además, se ha demostrado que el MPLA promueve la desviación
inmune inducida por alérgenos a favor de las respuestas Th1, lo que confirma su papel
beneficioso como adyuvante en la inmunoterapia con alérgenos [ 29 , 30 ]. Curiosamente,
además de su función como molécula adyuvante, se ha demostrado que la administración de
MPLA antes o después de la inducción de una infección bacteriana sistémica da como
resultado una mejor supervivencia y un aumento del aclaramiento bacteriano [ 31 , 32 ].

Pidotimod
El pidotimod es una molécula de dipéptido sintético (ácido 3-l-piroglutamil-1-tiazolidina-
4carboxílico) dotada de actividad inmunomoduladora que afecta tanto a la respuesta
inmunitaria innata como a la adaptativa. Mayor expresión de Toll Like Receptors (TLR) 2 y
de moléculas HLA-DR, inducción de la maduración de DC y liberación de moléculas
proinflamatorias, estimulación de la proliferación y diferenciación de linfocitos T hacia
un fenotipo Th1, así como un aumento de la fagocitosis. Se ha demostrado que está asociado
con el pidotimod en estudios in vitro [ 1 , 33 , 34 , 35 ].

Varios estudios in vitro e in vivo en humanos y animales mostraron que el pidotimod es

capaz de mejorar la inmunidad tanto innata como adaptativa, y mejora la capacidad del
sistema inmunológico para combatir las TRRTI, especialmente en niños con una resistencia
creciente a las infecciones virales [ 36 , 37 , 38 , 39 , 40 ].
Los estudios en diferentes áreas han demostrado el beneficio de Pidotimod, incluido su
uso en hepatitis C, infección genital por VPH, púrpura de Henoch-Schönlein, síndrome
nefrótico e individuos inmunodeprimidos como niños y ancianos [ 1 ]. Teniendo en cuenta
su buen perfil de seguridad, se informó que sólo un caso de evento adverso potencialmente
grave (nueva aparición de púrpura de Henoch-Schönlein) se asoció con la ingesta de
pidotimod [ 41 ].

El punto final común de estos estudios es que el pidotimod tiene una actividad
inmunomoduladora que es capaz tanto de mejorar las condiciones clínicas de los pacientes
como de mejorar y estimular las funciones de sus células inmunitarias actuando sobre la
inmunidad tanto adaptativa como innata [ 1 ].

La eficacia clínica de pidotimod para disminuir las infecciones del tracto respiratorio
en la edad pediátrica se evaluó en ensayos multicéntricos aleatorizados en los que
participaron niños con edades comprendidas entre los 2 y los 14 años en cuanto a duración
de la fiebre, necesidad de tratamiento con antibióticos, hospitalización, ausencia
escolar, tiempo de recuperación y tasa de recaídas. . Todos estos parámetros se redujeron
significativamente en los grupos tratados con pidotimod, aclarando el papel de apoyo del
pidotimod en el tratamiento de infecciones agudas y su función profiláctica en la
prevención de la ITRR [ 42 , 43 ].

Efecto del pidotimod sobre la inmunidad innata

Es bien sabido que las células epiteliales juegan un papel defensivo primario, no solo
proporcionando una barrera física natural sino también participando en respuestas inmunes
innatas y adaptativas [ 1 ], por medio de varios mecanismos, incluida la expresión de TLR
en su superficie. Los TLR son receptores de reconocimiento de patrones de moléculas que
son ampliamente compartidas por patógenos: estas moléculas se denominan patrones
moleculares asociados a patógenos (PAMP) [ 44 , 45 ].

El reconocimiento de PAMP a través de TLR da como resultado la activación de NF-kB, que

es una proteína compleja que se encuentra en casi todas las células animales y controla
la transcripción del ADN en respuesta a estímulos variables, incluidas infecciones
bacterianas y virales [ 46 , 47 ]. El NF-Kb activado conduce a la estimulación de las
células inmunes innatas para que liberen diferentes citocinas y quimiocinas, lo que
eventualmente conduce a la internalización y fagocitosis de los patógenos adheridos
[ 44 , 45 ].

Carta et al diseñaron un estudio in vitro para evaluar los efectos inmunomoduladores de

pidotimod demostrando que es capaz de regular al alza la expresión de TLR2, con un aumento
significativo en la expresión de la proteína NF-kB y la translocación nuclear de NF-kB
[ 48 ].

El pidotimod también es capaz de inducir la maduración fenotípica y funcional de las CD

de la mucosa, que desempeñan un papel importante en la comunicación cruzada entre la
inmunidad innata y adaptativa, ya que pidotimod regula al alza la expresión de HLA-DR y
los marcadores de superficie coestimuladores CD83, CD88.

La maduración de DC inducida por pidotimod conduce a la liberación de mediadores

proinflamatorios como el TNF-α que conduce a un aumento del reclutamiento de células
inflamatorias, activación de linfocitos T vírgenes con proliferación y polarización hacia
el fenotipo Th1. Además de su papel sobre las células epiteliales y las DC, el pidotimod
también mejora la actividad citotóxica de las células asesinas naturales (NK) y la
actividad fagocítica de los neutrófilos [ 49 ].

Efecto de pidotimod sobre la inmunidad adaptativa

Los datos inmunológicos recientes concluyeron que el trastorno funcional de las células
Th1 / Th2 podría estar estrictamente relacionado con el desarrollo de TRRTI en niños. Zhou
y Dai propusieron un estudio que compara el efecto del pidotimod con el aminopéptido del
bazo (un potenciador de la inmunidad celular hecho de péptidos y nucleótidos extraídos
del bazo de animales sanos) sobre el equilibrio de citocinas Th1 / Th2 en niños con ITRR
[ 50 ]. El pidotimod se asoció significativamente con el aumento de la secreción de IFN-
γ y otras citocinas Th1 como IL12 a través de las cuales Th1 media sus reacciones
inflamatorias y reacciones de hipersensibilidad retardada más que el aminopéptido del
bazo, al mismo tiempo que pudo regular negativamente la secreción de IL4, que es esencial.
para la actividad Th2 [ 50 ].

Es apropiado mencionar que los efectos del pidotimod sobre la disminución de las citocinas
Th2 frente al aumento de las citocinas Th1 no solo mejorarían las capacidades del sistema
inmunológico para combatir infecciones, sino que también tienen un papel protector contra
el desarrollo de atopia; También se descubrió que pidotimod regula a la baja la expresión
de CD30 en las células, que está ligada a las células Th2 [ 51 ].

Un estudio de cohorte aleatorizado realizado en niños con síndrome de Down (que son más
propensos a desarrollar infecciones frecuentes del tracto respiratorio), demostró que el
pidotimod aumenta significativamente los genes involucrados en la inflamación, la
quimiotaxis y la actividad antimicrobiana. Además, la proporción de inmunoglobulina
específica contra la gripe G1 / G3 (IgG1 / IgG3) estaba sesgada en los individuos tratados
con pidotimod cuando se administró en asociación con la vacuna antigripal virosomal de
temporada con adyuvante [ 52 ].

Además, se ha demostrado una mayor producción de IgA secretoria nasofaríngea y salival

(sIgA) en niños con infecciones del tracto respiratorio tratados con pidotimod, lo que
permite suponer un posible efecto directo de pidotimod sobre los linfocitos B [ 53 ].

Otro estudio utilizó la citología nasal para evaluar la capacidad del pidotimod para
reducir la inflamación nasal y mejorar la calidad de vida de los niños a través de un
estudio controlado aleatorio que involucró a 40 niños con ITRR. La motilidad de las células
nasales, el aclaramiento mucociliar y la presencia de estría supra-nuclear (SNS) se
utilizaron como un índice indirecto de bienestar de las células ciliadas nasales: se
observó una mejora en todas estas características citológicas en el grupo tratado con
pidotimod, con una disminución concomitante de la frecuencia de infecciones del tracto
respiratorio y consumo de antibióticos [ 54 ].

Los principales mecanismos de acción del pidotimod, tanto a nivel de inmunidad innata como
adaptativa, se resumen en la figura 1 .
Farmacodinámica y seguridad de pidotimod
El pidotimod sigue una farmacocinética de primer orden cuando se administra por vía oral,
mientras que la vía parenteral sigue una farmacocinética de segundo orden, con una vida
media de 4 h y una biodisponibilidad oral de 42 a 44%. Se elimina por vía renal sin
metabolizarse. El aclaramiento plasmático es de 5 l × hE-1 con un volumen de distribución
aparente de 30 l. Se encuentran disponibles tipos graves de vía oral del fármaco
(comprimidos, sobres y viales) que son todos bioequivalentes [ 55 ].

El pidotimod tiene un buen perfil de seguridad sin una mayor frecuencia de efectos
secundarios notificados o trastornos autoinmunes en los pacientes tratados con
pidotimod. Además, un estudio realizado en ratones mostró que el pidotimod tampoco tiene
efectos mutagénicos [ 56 ]. Sin embargo, hay un único informe en la literatura de la
púrpura de Henoch-Schönlein asociada con la terapia con pidotimod [ 41 ].

Pidotimod en el tratamiento de enfermedades de las vías

respiratorias.
Las infecciones respiratorias agudas (IRA) siguen siendo pandemias a pesar de la
introducción de nuevos antibióticos y vacunas que contribuyen a reducir el riesgo de
mortalidad y morbilidad y siguen estando generalizadas y afectan tanto a jóvenes como a
personas mayores [ 1 ]. Además, la carga socioeconómica de las IRA sigue siendo elevada,
teniendo en cuenta el coste de los fármacos sintomáticos, los antibióticos, la
hospitalización y el coste indirecto de la ausencia del trabajo o la pérdida de días
escolares [ 57 ].

Infecciones virales
Las causas más comunes de infecciones del tracto respiratorio tienen origen viral,
especialmente rinovirus humanos (HRV), adenovirus, virus parainfluenza, virus respiratorio
sincitial (RSV), enterovirus, metapneumovirus humano y coronavirus además de los virus de
la influenza. [ 58 , 59 ]. Los virus tienden a causar una invasión directa de la célula
epitelial en el tracto respiratorio, el ejemplo más común de esto es la VFC, que utiliza
la molécula de adhesión intercelular (ICAM) -1 para obtener acceso a las células humanas
[ 60 ], con la estimulación posterior de la producción de -citocinas inflamatorias que
incluyen IL8, IL6, MCP-1 (una quimiocina que recluta monocitos) que conducen a la
generación de una respuesta inflamatoria, necrosis de las células infectadas del huésped
[ 61 , 62], disminución del aclaramiento ciliar y aumento de las secreciones mucosas. Todos
estos eventos eventualmente causarán una obstrucción subsecuente del tracto respiratorio
y un drenaje inminente de secreciones [ 63 ]. Las escaleras mecánicas mucociliares
deterioradas son un buen medio para la proliferación de bacterias y las infecciones
secundarias (en particular, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
influenzae y Staphylococcus aureus ), que aumentan la gravedad de la enfermedad, la
mortalidad y la morbilidad con progresión a secuelas desfavorecidas como la neumonía
[ 64 ].

Por otro lado, el sistema inmunológico del huésped tiende a controlar las infecciones
virales mediante la inducción de la apoptosis de las células infectadas utilizando
diferentes mecanismos que incluyen: aumento de la secreción de TNF-alfa, estimulación de
las células asesinas naturales (NK) para secretar perforina (formando poros en las células
infectadas). que da lugar a la inducción de la apoptosis celular) y la estimulación de
macrófagos y neutrófilos para producir especies reactivas de oxígeno que provocan la
oxidación de las proteínas, lípidos y ADN de la célula huésped infectada que conduce a su
muerte [ 65 , 66 , 67 ].

Carta y col. , realizó un estudio para evaluar la capacidad del pidotimod para inducir
cambios celulares que mejoran el sistema inmunológico del huésped para defender las
infecciones. Este estudio ha documentado que pidotimod es capaz de regular al alza TLR2,
sin aumento de los niveles de ICAM o IL8, desempeñando así un papel protector en la
disminución de la susceptibilidad a la infección por HRV y al daño mediado por neutrófilos
en la superficie de las vías respiratorias [ 48 ].

Otro estudio in vitro destinado a evaluar el efecto del pidotimod sobre el sistema
inmunológico demostró que es capaz de regular a la baja la MCP-1, que es un regulador
maestro en la respuesta inflamatoria asociada con la bronquiolitis viral recurrente grave
en los niños [ 68 ]. Además, es capaz de regular al alza NLRP12, que es una molécula
protectora contra la respuesta inflamatoria anormal inducida por virus [ 69 ].

Infecciones del tracto respiratorio inferior

Las infecciones del tracto respiratorio inferior (LRTI), como la bronquitis aguda y la
neumonía, representan la causa más común de muerte por enfermedades infecciosas y la
cuarta causa de muerte más común en todo el mundo. En 2016, se ha estimado que las LRTI
han causado 2 millones y 370 mil muertes, de las cuales más de 1 millón se debieron a
la infección por S. pneumoniae . Incluso si la incidencia de LRTI ha disminuido en la
última década en la población pediátrica, los LRTI siguen siendo una de las principales
causas de muerte, aunque prevenible, entre los pacientes de edad avanzada [ 57 ].

Se planificaron dos estudios diferentes para evaluar el efecto inmunomodulador in vivo de

pidotimod durante la neumonía aguda adquirida en la comunidad (NAC) [ 70 , 71]. Uno se
aplicó a niños y el otro a adultos. En ambos estudios, los pacientes se dividieron en dos
grupos, un grupo que recibió antibióticos solo mientras que el otro grupo recibió
antibióticos más Pidotimod. El pidotimod indujo la aplicación del sistema inmunológico
estimulando algunas proteínas como lactoferrina, catepsina G y mieloperoxidasa, que se
sabe que están dotadas de un potente antibacteriano; igualmente importante es el hallazgo
de que el pidotimod se asoció con una producción reducida de TNF-alfa, una citocina
proinflamatoria cuya producción excesiva se conoce como un factor de pronóstico negativo
en la NAC. Finalmente, el hallazgo de que Pidotimod aumentó la expresión de CD80 y CD86
en DC, confirma su papel en el desencadenamiento de la respuesta de inmunidad adaptativa
[ 71]. Ambos estudios indicaron que pidotimod aumentó significativamente la respuesta del
sistema inmunológico natural a un estímulo infeccioso a través de la estimulación de la
maduración de DC y aumentó la secreción de TNFα e IL12. También se encontró que el
pidotimod determina una mejora a largo plazo de la actividad del sistema inmunológico,
regulando positivamente la expresión de los genes CCL3, CXCL1, CXCL2, IL-18, IL-1b, IL-6,
IL-8, NFkB1 y NLRP3 involucrados inflamación y quimiotaxis, además de genes implicados en
la actividad antimicrobiana (p. ej., cAMP, lactoferrina, catepsina G y miloperoxidasa),
reduciendo así el riesgo de recurrencias tempranas durante la NAC. [ 70 , 71 ] Estos
fueron proyectos piloto en un pequeño número de pacientes y con criterios de valoración
primarios inmunológicos (y no clínicos).

Un metaanálisis publicado recientemente evaluó un total de 29 ECA que incluían a 4.344

pacientes pediátricos. Se publicaron diez ECA de Italia, Rusia o Grecia, y grupos chinos
publicaron 19 ECA. No obstante, sólo se utilizaron métodos de asignación al azar apropiados
en 15 ensayos. Sólo un estudio tuvo ocultación explícita de la asignación. Dado que sólo
ocho ECA fueron doble ciego y controlados con placebo, la evidencia no se evaluó como de
alta calidad. El metanálisis indica que el tratamiento con pidotimod resultó en un aumento
significativo en la proporción de participantes que tenían infecciones del tracto
respiratorio inferior (RR 1,59; IC del 95%: 1,45-1,74, p <0,00001) en comparación con el
tratamiento convencional. El pidotimod podría disminuir significativamente la duración de
la tos y la fiebre. El número de pacientes que usaban antibióticos también se redujo
notablemente en el grupo de tratamiento con Pidotimod. Además, la administración de
pidotimod mejoró los niveles de inmunoglobulina sérica (IgG, IgA o IgM) y los subtipos de
linfocitos T (CD3 +, CD4 +). Además, la administración de pidotimod no aumentó el riesgo
de eventos adversos de ninguna causa (RR = 1,05, IC del 95%: 0,72-1,54, p  = 0,80) [ 72 ].

Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC)

La EPOC es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias caracterizada
por una obstrucción crónica fija de las vías respiratorias [ 73 ]. Afecta a más del 5% de
la población y se asocia con una alta morbilidad y mortalidad [ 74 ]. Es la tercera causa
de muerte en los Estados Unidos, causando más de 120.000 fallecimientos anualmente [ 75 ],
y es una de las principales causas de morbilidad, visitas al consultorio médico, ingreso
hospitalario y pérdida de jornada laboral en los países industrializados [ 76 ].

La EPOC es el resultado de interacciones complejas entre factores de riesgo ambientales

(principalmente el tabaquismo y / u otros contaminantes) y moleculares. Los factores de
riesgo molecular para la EPOC incluyen una plétora de polimorfismos genéticos,
desregulaciones de la reserva de antioxidantes, anomalías de las metaloproteinasas y el
papel incontrolado de la elastasa. Las exacerbaciones de la EPOC se desencadenan con mayor
frecuencia por infecciones virales respiratorias, principalmente rinovirus, incluso si
hay un componente bacteriano presente [ 77 , 78 , 79 ]. Además, las exacerbaciones tienden
a ser más graves y prolongadas si son causadas por patógenos virales [ 80 ].

En cuanto a la respuesta inmunológica, además de la inflamación, suele haber un

reclutamiento neutrofílico; La eosinofilia del esputo también puede ser relevante, en
particular durante las infecciones virales [ 81 ].

Siendo la reducción de la frecuencia e intensidad de las exacerbaciones primordial para

el control de la enfermedad, parece fundamental actuar sobre el sistema inmunológico para
prevenir infecciones y alcanzar un óptimo cuidado.

Debido a su papel de potenciar y regular tanto el sistema inmunológico innato como el

adquirido, el pidotimod parece ser prometedor también en la EPOC. En dos ensayos
aleatorizados doble ciego italianos, el pidotimod mostró una reducción significativa de
las exacerbaciones de la EPOC infecciosa en los pacientes tratados con pidotimod
[ 82 , 83 ]. Este efecto positivo no solo estuvo presente durante el período de tratamiento
sino también durante el seguimiento, lo que sugiere una acción protectora del fármaco y
un posible uso en régimen cíclico [ 83 ]. El efecto duradero de Pidotimod se confirmó
además, ya que demostró potenciar la respuesta inmunitaria hasta 5 semanas después de la
infección [ 84 ].

El pidotimod también resultó eficaz en una población particularmente susceptible:

pacientes ancianos con EPOC; una población de pacientes con EPOC grave con diferentes
grados de signos inmunológicos de "inmunosenescencia" lograron un número reducido de
exacerbaciones por el uso concomitante de Pidotimod con la vacunación contra la influenza
en comparación con los tratados solo con la vacuna [ 85 ].
En cuanto a las exacerbaciones bacterianas, otro estudio mostró que los pacientes tratados
con pidotimod más amoxicilina / ácido clavulánico presentaron una remisión más rápida de
los síntomas en comparación con los tratados con antibióticos solamente [ 86 ]. Además,
se observó que el pidotimod podía aumentar la producción de IgA secretora en pacientes
con EPOC, contribuyendo a definir al pidotimod como una estrategia potencial para prevenir
infecciones [ 87 ].

Asma
Los fenotipos y endotipos del asma basados en la afectación inflamatoria de las vías
respiratorias tienen hoy en día un interés médico creciente gracias al desarrollo de
terapias dirigidas que tienen como objetivo obstaculizar directamente el mecanismo de los
procesos patológicos subyacentes [ 88 ]. Hasta ahora se han identificado al menos dos
grandes grupos de endotipos: un endotipo caracterizado por sobreexpresión de citocinas
Th2 (particularmente IL5, IL4 e IL13) con inflamación eosinofílica de las vías
respiratorias concomitante, y un endotipo inflamatorio Th2 bajo en el que los neutrófilos
son las células inflamatorias predominantes dentro las vías respiratorias [ 89 ]. Los
endotipos de asma con niveles elevados de Th2 se pueden distinguir más en el asma alérgica
y no alérgica pero eosinofílica [ 90]. El primero es el resultado de una reacción alérgica
y más típicamente tiene un inicio en la niñez, mientras que el segundo es el resultado de
una inflamación eosinofílica hacia un desencadenante desconocido, generalmente tiene un
inicio en la edad adulta y a menudo se asocia con rinosinusitis crónica con poliposis
nasal y aspirina. hipersensibilidad [ 90 ]. Todos los endotipos mencionados anteriormente
pueden presentarse en una amplia gama de gravedad, y alrededor del 5-10% de todos los
asmáticos se clasifican como afectados por asma grave, ya que requieren altas dosis de
corticosterpoides inhalados (ICS) más un segundo controlador y / o glucocorticoides
sistémicos para evitar que el asma se "descontrole" o que permanezca "descontrolado" a
pesar de esta terapia [ 91]. Una de las características peculiares del asma grave es la
alta frecuencia de exacerbaciones, a menudo asociadas con infecciones del tracto
respiratorio, y que representan la fracción principal de los costos totales del asma
relacionados con la atención de la salud. [ 92 ] Además, un enfoque personalizado del asma
no puede prescindir del diagnóstico y tratamiento de las comorbilidades, en particular la
rinitis y la rinosinusitis crónica con (CRSwNP) o sin pólipos nasales
(CRSsNP). Recientemente, un estudio transversal mostró que las exacerbaciones relacionadas
con el SRC se asocian con la pérdida de productividad en los asmáticos evaluados como el
número de días de trabajo o escuela perdidos [ 93 ]. Otra comorbilidad común del asma
grave es la bronquiectasia [ 94 ] que se estima que está presente hasta en el 25% de los
pacientes [ 95, 96 , 97 ]; La bronquiectasia es un agrandamiento irreversible de las vías
respiratorias, lo que provoca una predisposición a desarrollar infecciones recurrentes ya
menudo graves de las vías respiratorias inferiores, desencadenando exacerbaciones del asma
[ 94 ]. En este contexto complejo en el que los pacientes con asma, especialmente si son
graves, son claramente más propensos a desarrollar exacerbaciones relacionadas con
infecciones de las vías respiratorias superiores y / o inferiores, un enfoque
inmunoestimulador con pidotimod puede resultar beneficioso.

Ya se dispone de evidencia preclínica: en un estudio que investiga la capacidad de

Pidotimod para afectar in vitro el fenotipo y el perfil de citocinas de las células
sanguíneas en relación con el asma atópica, se demostró que era capaz de regular
negativamente la expresión de CD30 en células mononucleares aisladas. tanto de niños
asmáticos atópicos como de controles sanos [ 51 ]. Debido a que CD30 se ha asociado con
células Th-2, esta observación apoya la posibilidad de que Pidotimod pueda afectar el
equilibrio Th-1 / Th-2 en el asma atópica.
Los pacientes con endotipo de asma con T2 bajo tienden a no reaccionar a las terapias
dirigidas para la inflamación patológica de tipo 2, como los glucocorticosteroides. Algunos
estudios recientes apoyan la teoría de que la función citotóxica de las células NK está
inhabilitada en parte por los esteroides en el asma grave. Estas células NK expresan
mediadores pro-resolutivos especializados (SPM) que son señales fundamentales para la
resolución de la inflamación tisular; sin embargo, la abundancia de SPM o los receptores
de señalización se interrumpen en la enfermedad inflamatoria crónica. Los receptores SPM
y SPM pueden, en algunos casos, contrarrestar los efectos deletéreos de los
corticosteroides sobre la función efectora de las células NK. Juntos, estos hallazgos
sugieren que algunos pacientes con asma grave, que ya son refractarios a las acciones
beneficiosas de los corticosteroides, pueden verse perjudicados por los esteroides,
aumentando la susceptibilidad a las infecciones virales y las exacerbaciones del asma.98 ].

Alergia
En Europa, aproximadamente el 23% de la población se ve afectada por la rinitis alérgica
(RA) [ 99 ], que con frecuencia se acompaña de asma alérgica (AA), cuya prevalencia aumenta
de menos del 2% en personas sin RA al 10-40% en aquellos con AR; esta combinación de
síntomas respiratorios superiores e inferiores aumenta el impacto general en el
paciente. En la actualidad, existen pruebas considerables de que los síntomas de RA y AA
afectan negativamente la calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes
[ 100 , 101 , 102 ].

La inmunoterapia con alérgenos (AIT) es hoy en día el único tratamiento dirigido

específicamente a las vías inflamatorias alérgicas y representa un prototipo de enfoque
de la medicina personalizada para los pacientes con enfermedades respiratorias [ 88 ]. La
AIT es muy eficaz y puede inducir la remisión de los síntomas a largo plazo. Sin embargo,
los problemas actuales incluyen la duración del tratamiento, la seguridad de la
inmunoterapia, su coste y accesibilidad [ 103 ].

Los adyuvantes tienen el potencial de modificar los efectos farmacológicos e inmunológicos

de las vacunas alergénicas. Pueden modular la liberación de alérgenos, actuar como
depósito, estimular las respuestas inmunitarias o limitar las respuestas de los anticuerpos
para reducir los efectos secundarios no deseados.

Los adyuvantes pueden usarse en combinación con efectos potencialmente acumulativos. Por
tanto, dado que las vías de acción del pidotimod incluyen un efecto contra la acción del
TSLP y del TNF-α (fig. 1 ), podría abrir una opción interesante e inexplorada de
tratamiento adyuvante en la inmunoterapia con alérgenos según la vía de administración
elegida.

Uso potencial de pidotimod como adyuvante en vacunación

Un estudio reciente utilizó pidotimod en pollos vacunados con la vacuna contra el virus
de la enfermedad de Newcastle y reveló que el pidotimod podría promover significativamente
el rendimiento del crecimiento, la proliferación de linfocitos, mejorar el título de
anticuerpos séricos, las proporciones de células CD4 / CD8 y mejorar las concentraciones
séricas de IL-2 e IFN-γ, lo que indica que mejora significativamente la eficacia
inmunológica de la vacuna contra la enfermedad de Newcastle, reforzando una vez más el
papel del inmunoestimulante que ya está bien establecido en los hallazgos de la literatura
anterior [ 104 ].
Conclusiones
En los últimos años se han creado varios inmunoestimulantes de origen natural o sintético,
y que trabajan con diferentes mecanismos, para la prevención de las ITRR [ 1 ]. Las
experiencias clínicas muestran que hay buena evidencia sobre el papel de los
inmunoestimulantes como tratamiento adyuvante de las enfermedades respiratorias en los
niños, mientras que existen muchas menos para los adultos. Entre los inmunoestimulantes
actualmente disponibles, el pidotimod tiene las características potenciales de ser una de
las estrategias adyuvantes más efectivas para las enfermedades respiratorias.

Más estudios controlados aleatorios a gran escala y de alta calidad y experiencias de la

vida real son esenciales para proporcionar evidencia confirmatoria.