La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

IMPORTANCIA DE LA RESPUESTA
INMUNOLÓGICA EN LA EPOC
Adaptado de: 1) Ferrario B, Garuti, S, Braido, F and Canonica G. Pidotimod: the state of art. Clinical
and Molecular Allergy.2015:13(8)1-10.2) Rovina N, Koutsoukou A, and Koulouris G. Inflammation
and Immune Response in COPD: Where Do We Stand? Hindawi Publishing Corporation Mediators of
Inflammation Volume 2013, Article ID 413735, 9 pages

Introducción su estado “immunosenescence” (alteraciones inmunitarias

que disminuyen su capacidad de respuesta a las infecciones y
Las infecciones agudas respiratorias IRA, han sido al desarrollo de respuesta inmunitaria post-vacunación).2
denominadas y siguen siendo identificadas como las
pandemias “olvidadas”. El Pidotimod (3-L-piroglutamil-L-tiazolidin-4 ácido carboxílico),
es un dipéptido sintético con propiedades inmunomoduladoras,
Actualmente a pesar de la introducción de nuevos beneficio que se ha demostrado en los estudios con Pidotimod en
antibióticos y vacunas que contribuyen a la disminución estas poblaciones de pacientes.
del riesgo de morbi-mortalidad de estas infecciones Pidotimod también es capaz de aumentar la concentración de
respiratorias que afectan tanto a niños como adultos, inmunoglobina A (IgA) antibacterial; ya que puede modular
estan siguen estando vigentes. Debemos tener en cuenta las funciones de las células epiteliales de la vía aérea, dando
los costos directos derivados del uso de medicamentos lugar a la regulación de la expresión de los receptores “tipo
para el control de los síntomas, antibióticos, estancia toll” y actuar sobre las moléculas de adhesión. De acuerdo a
hospitalaria y los costos indirectos como ausencia laboral estudios realizados en pacientes con asma atópica, Pitodimod
o inasistencia escolar.1 puede afectar el balance de los LTs confiriéndole una posible
actividad anti-alérgica adicional1.
Aunque los virus son los principales agentes responsables
de las infecciones respiratorias en la población pediátrica, En pacientes con asma se han
su elevado número y subtipos de virus circulantes, demostrado resultados de eficacia
La actividad
además de los factores de riesgo ambientales, no son los positivos a la administración de
“inmunomoduladora”
únicos factores que contribuyen a su incidencia en los Pidotimod, tales como, mejoría en permite mejorar las
primeros años de vida. las pruebas de función pulmonar- condiciones clínicas
Volumen Espiratorio Forzado de los pacientes,
Es la inmadurez del sistema inmune en los niños la que durante el primer segundo (VEF1) y así como potenciar
desempeña un papel considerable. De ahí la importancia y estimular a las
del Flujo Espiratorio Máximo (FEM).
células del sistema
del enfoque funcional aumentando la respuesta inmune
inmunitario,
o mejorando los mecanismos de Además, en cuanto al perfil de principalmente los
respuesta inmune natural en la seguridad del fármaco, no se han linfocitos T (LT),
prevención y tratamiento de la IRA encontrado eventos adversos serios tanto en la respuesta
Son los pacientes seniles
en las edades extremas. o potencial mutagénico, siendo inmune natural como
un grupo etario que sufre
de infecciones recurrentes muy baja la incidencia de efectos adquirida1.
del tracto respiratorio También en los adultos mayores secundarios. De igual manera si se
asociadas o no, con asma o existe una deficiencia en la compara con el uso de liofilizados
Enfermedad Pulmonar
función del sistema inmune, poli-bacterianos en población vacunada, Pidotimod carece de
Obstructiva Crónica
lo que conduce a infecciones la restricción de no poder ser administrado durante los treinta
(EPOC).
De ahí la importancia frecuentes, en particular, de las días previos a la inmunización.1
del uso de fármacos vías respiratorias y en especial en
“inmunoestimulantes” en las exacerbaciones de la EPOC1.
la prevención y atenuación Respuesta inmune e inflamación en EPOC.
de las infecciones La deficiencia del sistema
recurrentes del sistema
inmune, aumenta la frecuencia La Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC),
respiratorio.
de infecciones de las vías es una enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias,
respiratorias, afectando un amplio caracterizada por la activación de célular inflamatorias y
rango de pacientes, desde niños, debido a la inmadurez de estructurales de la vía aérea (células epiteliales y macrófagos
la respuesta inmunológica, hasta las personas de edad por alveolares), que a su vez liberan mediadores quimiotácticos

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para reclutar células inflamatorias adicionales (Linfocitos natural, es su activación para contribuir en la defensa
-LTCD8+, neutrófilos, monocitos y linfocitos) que perpetúan contra patógenos invasores, que a su vez conduce al
un estado de inflamación crónica, con los consecuentes aumento de especies reactivas de oxígeno (ROS), que
cambios estructurales, obstrucción de las vías respiratorias estimulan la activación de la NLRP, tanto directa como
y la aparición de síntomas, asociados principalmente con indirectamente, conduciendo a la liberación de citoquinas
la exposición al humo del cigarrillo. Solo entre 15-20% asociadas a la pro-NLRP, posterior a su reconocimiento
de los fumadores desarrollan EPOC, lo que sugiere que la por la familia de receptores con patrones moleculares
predisposición genética y los factores ambientales juegan un asociados a patógenos (PAMPs) y por las familias de
papel en la patogénesis de la enfermedad. receptores de reconocimiento de patrones (PRRs) que
se expresan en células del sistema inmunitario como
Además, la inflamación crónica persiste a pesar de dejar macrófagos alveolares, células dendríticas y células
de fumar. En un individuo susceptible existe una respuesta epiteliales , durante los contactos iniciales con patógenos
inflamatoria anormal que persiste después de dejar de microbianos.
exponerse al humo del cigarrillo2. Se ha propuesto que otros
mecanismos que van más allá de la inflamación crónica están Estas proteínas incluyen receptores tipo Toll (TLRs),
implicados en el desarrollo y la progesión de la enfermedad, que se unen a los receptores (NLRs- con dominios de
tales como la senescencia celular y la apoptosis. Estudios nucleótidos ricos en leucina), receptores de lectina tipo
recientes en modelos murinos con EPOC destacan el papel C (CLR) y receptores ligados a RIG-I (RLRs). Los TLRs
potencial de la inmunidad adquirida, mientras que existe (TLR4), reconocen las proteínas PAMP de la superficie
también la evidencia de una asociación entre EPOC y celular y cumplen un papel fundamental en la respuesta
respuestas autoinmunes, figura 1 . 2
inflamatoria en “modelos experimentales murinos” en
EPOC, mientras que las
NLRs detectan moléculas
Respuesta inmune natural en la EPOC
microbianas en el interior
Recientemente, se ha identificado la proteína oligomérica, del citosol de la célula Esta evidencia reciente
NLRP3, importante mediador en la estimulación y activación huésped. 2 apoya la teoría que las estrategias
terapéuticas que se dirigen
del sistema enzimático de la caspasa-1 y posteriormente
al control de las células NK, los
en la liberación de subproductos tales como las citoquinas Se ha observado diferencia
linfocitos T NK, así como su
inflamatorias IL-1ß y IL-18, durante la respuesta inflamatoria en la ausencia o presencia citotoxicidad, además de
observada en los pacientes con EPOC. 2 de respuesta inflamatoria la producción de mediadores
crónica entre las especies inflamatorios en las vías
La función principal de la familia de proteínas oligoméricas de ratones posteior a la respiratorias, pueden
mejorar la morbilidad EPOC
(NLRP) y sus productos, como parte de la respuesta inmune exposición al humo del

Figura 1: Células, multipropteínas oligoméricas y mediadores implicados en la respuesta inflamatoria en la E.P.O.C

Pathogens
ROS
Apoptosis
cell death

TLRs
PAMPs DAMPs RAGE
IL-1R

Epithelial cell

Inflammasome

NLRPs

Pro P2X7
P2X2
caspae-1
TLRs
Pro IL-
1ß, pro Monocyte
IL-18
P2Y2
TLRs
caspae-1
Mature
1ß, pro
IL-18 IL-18,
IL-1ß
Macrophage secretion Neutrophil Proteolytic
enzymes
ROS
MMp-19
MMP-12,
NE

*Adaptado de: Rovina N, Koutsoukou A, and Koulouris G. Inflammation and Immune Response in COPD: Where Do We Stand? Hindawi
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cigarrillo, dependiendo de sí se ha practicado una alteración
genética de la proteína (TLR4), situación que conlleva a la
no existencia de una respuesta inflamatoria. En resección de
tejido pulmonar se ha demostrado que el porcentaje de LT
CD8 + que expresan las proteínas TLR1, TLR2, TLR4, TRL6
y TLR2/1, aumenta más significativamente en los pacientes
que desarrollan EPOC comparado con los que no. Por el
contrario, en las células pulmonares evaluadas a partir de los
mismo sujetos, los linfocitos CD4 + , CD8 + y NK, solamente
mostraron un incremento significativo en su expresión de
las proteínas TLR2/1 y TLR2 durante la EPOC, sin mostrar
diferencia en la expresión de proteínas en TLR en las células
pulmonares tipo LTCD56 + y NK. La producción de citoquinas
Tc1, IFN-y y TNF-α por los L T CD8+ presentaron a través de
la co-estimulación por Pam3CSK4 (ligando específico para
TLR2/1, pero no para agonistas) un aumento significativo. Este
incremento en la producción de citoquinas fue específico para
los LT CD8 + de los pacientes con EPOC en comparación con los
LT CD8 + en los pacientes fumadores sin evidencia de EPOC, lo
que sugiere, que el comportamiento agresivo de los mediadores
liberados a partir de los LT  CD8 + podrían aumentar en
respuesta al estímulo de los ligandos microbianos al TLR,
específicamente contra TLR2/1, lo que se traduce clínicamente
en el empeoramiento de la función pulmonar durante la EPOC.
De igual manera la respueta inmune natural también contiene
PRRs, que reconocen señales de peligro emitidas por las células
pulmonares en respuesta a condiciones patógenas.
En situaciones como estrés o daño celular, por modificación
inducida a partir del patógeno y mediada vía proteínas del
huésped, esta puede ser reconocida por los PRRs de la respuesta
inmune natural liberadas como señales de peligro o patrones
moleculares asociados a peligro (DAMPs). La activación de
PAMPs y DAMPS simultáneamente conduce a una mayor
liberación de formas maduras de citoquinas inflamatorias.
La proteína oligomérica NLRP3 puede ser activada a través
de la acción del ATP sobre el receptorP2X7. El incremento
en los niveles de ATP se ha evidenciado en modelo in vitro/
in vivo de la EPOC. Se ha sugerido que este aumento del ATP
desempeña un papel en la quimiotaxis y activación de células
inflamatorias, tales como neutrófilos, a través de receptores
P2Y. La HMGB1 es una proteína abundante en la cromatina
que actúa como una citoquina cuando se libera al medio
extracelular tanto por células necróticas e inflamatorias.
La HMGB1 extracelular puede ser considerada como una señal
de la lesión del tejido y un mediador de la inflamación. Se
ha identificado la expresión de la proteína NFkB a partir del
ARN m y de la HMGB1, lo que se correlaciona positivamente
en modelos preclínicos de EPOC en ratas. La expresión del
receptor de glicación avanzada para productos finales (RAGE),
que se unen a la HMGB1, se demostró también en cultivo de
células epitelilaes.
El estadio de deficiencia en las vías respiratorias de las formas
solubles de RAGE, se vincula con el aumento de la respuesta
inflamatoria en diversas condiciones crónicas como en la
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La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
EPOC. Sakar et al. demostró recientemente que los pacientes
con EPOC tenían niveles indetectables de RAGE pulmonar,
mientras que las concentraciones de RAGEs en asma y los
pacientes con EPOC sin neutrofilia, fueron similares a las de
los controles. Las RAGEs disminuyen significativamente en los
sujetos con asma neutrofílica o EPOC en comparación con los
que no tenían neutrofília en sus vías respiratorias.2
Respuesta inmune adquirida en la EPOC
Linfocitos T. Las respuestas inmunes en los pulmones de
pacientes con EPOC inducidas por los antígenos del humo
de cigarrillos, bacteriana, por agentes virales, productos de
degradación de la matriz extracelular y posiblemente debida a
auto-antígenos del tejido pulmonar incluyen la participación
de los LT CD8 + citotóxicos, T helper 1 y Th17, además de los
LT CD4 + y de la producción de anticuerpos a partir de los LB.
Es característico el aumento en el número de LT CD8 +, la
liberación de enzimas proteolíticas tales como la perforina y
granzimas, que conducen a muerte celular de los elementos
tisulares pulmonares estructurales por apoptosis o necrosis,
que se manifiestan en etapas clínicas posteriores con
limitación del flujo aéreo y enfisema.
Recientemente, Kim et al., ha demostrado que la regulación
positiva de la granzima B en los LT CD8 (+) y otras células no
CD8 (+) corresponde a un hallazgo precoz en la remodelación
de la pared de la vía aérea de pequeño calibre y enfisema centro-
lobulillar, lo que sugiere su posible papel en la patogénesis de la
EPOC. De igual manera Hodge et al., no han observado cambios
significativos en la proporción de células NK o NKT o en la
expresión de la granzima A o del potencial citotóxico de las NK
frente a los controles en la sangre de pacientes con EPOC.
Sin embargo, el aumento de expresión de la granzima B y
disminución de la expresión de los LT CD94 comparado con
los controles. La proporción de NK y NK asociados a LT se
incrementaron en BALF en la EPOC, asociada con aumento
de la citotoxicidad de las NK, aumento de la expresión de la
granzima B y disminución de la expresión de los inhibidores
de los receptores de los LT CD94 por ambos tipos de células.2
Dos tipos de LT  CD4 + se acumulan en los pulmones de pacientes
con EPOC, las células Th1 que se secretan interferón y las Th17
que regulan la inflamación de los
tejidos mediante la producción
de citosina tipo IL-17A e IL-
17F que inducen a las células Los principales resultados
epiteliales en la producción clínicos evidenciados con el
de péptidos antimicrobianos,
uso de inmuno-moduladores,
corresponden a beneficios en la
quimiocinas, y factores de
morbimortalidad, reducción del
crecimiento de colonias número de episodios infecciosos y
granulocitos G-CSF y GM- menor severidad de los
CSF, que a su vez promueven la signos y síntomas.
acumulación de neutrófilos en
el sitio de la lesión.
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En los pacientes con EPOC aumentan el número de IL-23 e IL-
17 en el epitelio bronquial. Las TREGs son una subpoblación de
células CD4 + con funciones inmunorreguladoras que inhiben
la autoinmunidad y suprimen la inflamación. También ejercen
su efecto supresor sobre otras subpoblaciones de linfocitos T
o sobre las células dendríticas presentadoras del antígeno a
través de la producción de citocinas anti-inflamatorias tales
como IL-10 y TGF ß.
Linfocitos B. Se incrementan en las vías respiratorias de gran
calibre de los pacientes con EPOC. Los folículos linfoides
peribronquiales se organizan por neogénesis linfoide, en los LT
y los compartimientos de los LB a través de las quimioquinas
linfoides CCL19, CCL21, CXCL12 y CXCL13. Los LB son atraídos
por la quimiocina CXCL13, un mediador importante en la
formación de órganos linfoides terciarios.
En un estudio reciente de Litsiou et al., se evidenció que
la formación de folículos linfoides en la EPOC puede ser
estimulada por LB pulmonares a través de un mecanismo
dependiente de CXCL13 que implica la participación de
receptores de señalización tipo Toll- y de linfotoxina. La
extracción del humo del cigarrillo, del H2O21 y la exposición a
LPS es regulada por CXCL13 secretado por LBs.
Más recientemente, Bracke et al, demostró que los niveles
de ARNm y de la proteína CXCL13 se incrementaron en los
pulmones de los ratones expuestos al humo del cigarrillo y en
los pacientes con EPOC y que la administración profiláctica
y terapéutica de anticuerpos anti-CXCL13 ha impedido la
formación de folículos linfoides pulmonares en estos mismos
ratones. Curiosamente, la ausencia de nódulos linfoides
terciarios atenuá la destrucción de las paredes alveolares y
la inflamación en el lavado bronco-alveolar (BAL), pero no
afectó la remodelación de la pared de las vías respiratorias.
Aumenta la defensa
con un producto
de clase mundial
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Conclusión
Esta evidencia reciente apoya la teoría que las estrategias
terapéuticas que se dirigen al control de las células NK,
los linfocitos T NK, así como su citotoxicidad, además
de la producción de mediadores inflamatorios en las vías
respiratorias pueden mejorar la morbilidad de la EPOC.
Por el contrario, los fumadores con EPOC presentan un número
significativamente menor de células T reguladoras (TREG) en
los pulmones y los niveles más bajos de IL-10.
Los principales resultados clínicos evidenciados
con el uso de inmuno-moduladores, corresponden
a beneficios en la morbimortalidad, reducción del
número de episodios infecciosos, menor severidad de
los signos y síntomas que como consecuencia
requieren una menor concentración, en el uso de
antibióticos y medicamentos para el control de los
síntomas, observándose un menor impacto sobre las
cifras de ausentismo laboral y escolar.
Bibliografía:
• 1. Ferrario B, Garuti, S, Braido, F and Canonica G. Pidotimod:
The state of art. Clinical and Molecular Allergy. 2015:13(8)1-10
• 2. Rovina N, Koutsoukou A, and Koulouris G. Inflammation
and Immune Response in COPD: Where Do We Stand?
Hindawi Publishing corporation Mediators of Inflammation
Volume 2013, Article ID 413735, 9 pages