5. ANATOMÍA Y FISIOLOGÍA DEL PANCREAS ENDOCRINO.

METABOLISMO HIDROCARBONADO
Mora Palma C, De la Vega Jiménez F. Fecha de última modificación del capítulo: 01/06/2018
Fecha de última revisión bibliográfica: 30/03/2017

EndocrinoPEDia
ANATOMÍA DEL PÁNCREAS
El páncreas es un órgano con producción mixta exocrina y endocrina situado en el
retroperitoneo a nivel de la segunda vértebra lumbar. La secreción pancreática exocrina
está compuesta por enzimas, agua, electrolitos y bicarbonato, que llegan al duodeno a
través del conducto pancreático de Wirsung. La producción de insulina, glucagón y
somatostatina conforma la producción endocrina pancreática.
El páncreas se divide en cinco partes, incluyendo la cabeza, el proceso unciforme, el
cuello, el cuerpo y la cola (Figs. 5.1 y 5.2).
- La cabeza se localiza a la derecha de la arteria mesentérica superior.
- El proceso unciforme es una extensión variable de la cabeza que pasa por
detrás de los vasos retropancreáticos y anterior a la vena cava inferior y a la aorta.
- El cuello se define como la porción de la glándula que recubre los vasos
mesentéricos superiores.
- El cuerpo y la cola se encuentran a la izquierda de los vasos mesentéricos; no
hay división anatómica significativa entre el cuerpo y la cola.

Figura 5.1
El conducto pancreático, situado en la cara dorsal de la glándula, se une al conducto biliar
común para drenar hacia el duodeno a través de la papila mayor (ampolla de Vater). La anatomía
de estos conductos puede variar: en el 85% de los individuos el conducto pancreático y el conducto
biliar común entran en el duodeno a través de un canal común, en el 5% lo hacen a través de
canales separados, y en el 10% cada conducto entra en el duodeno por una ampolla diferente.
La vascularización corre a cargo de la arteria celíaca que irriga al duodeno y al páncreas (arterias
pancreaticoduodenales superiores) y de la arteria mesentérica superior (arterias
pancreaticoduodenales inferiores). La arteria esplénica se encarga de la vascularización sobre
todo del cuerpo y la cola. La vena esplénica y la vena mesentérica superior llevan a cabo el drenaje
venoso drenando en la vena porta.
El páncreas está inervado por fibras simpáticas de los nervios esplácnicos y fibras parasimpáticas
del vago, dando lugar a plexos nerviosos periacinales intrapancreáticos. Las fibras parasimpáticas
estimulan la función exocrina y la función endocrina, mientras que las fibras simpáticas tienen un
Figura 5.2 efecto inhibidor.

5.1
HISTOLOGÍA
Los islotes de Langerhans son, anatómicamente y funcionalmente, independientes del Figura 5.3
tejido pancreático exocrino (que segrega enzimas pancreáticas y fluido directamente en los
conductos que desembocan en el duodeno). Un sujeto sano tiene un millón de islotes
aproximadamente, constituyendo el 1-2% de la masa del páncreas. El tamaño de los islotes
es variable (de 50 a 300 micrómetros de diámetro) y se componen de varios tipos de células
(Fig. 5.3):
- El 70% son células beta, que se localizan en el núcleo del islote y se encargan de
la producción de insulina.
- Las células beta están rodeadas por las células alfa que secretan glucagón, por
las células delta en menor número, que secretan somatostatina y por las células
PP que secretan polipéptido pancreático.
Todas ellas se comunican entre sí a través de uniones extracelulares, permitiendo esta
disposicón que los productos celulares secretados a partir de un tipo de célula influyan en
la función de las vecinas (por ejemplo, la insulina secretada por las células beta suprime
glucagón secretado por las alfa). Cada islote está atravesado por un haz neurovascular
con arteriolas y nervios simpáticos y parasimpáticos.

Figura 5.4

FISIOLOGÍA DEL PÁNCREAS ENDOCRINO

La insulina (Fig. 5.4)

La insulina es un péptido compuesto por 51 aminoácidos que se sintetiza, se almacena
y se secreta en la células beta del páncreas. Inicialmente se sintetiza en los ribosomas
del retículo endoplásmico rugoso como un polipéptido precursor de 86 aminoácidos: la
preproinsulina. El procesamiento protreolítico posterior elimina el péptido señalizador
aminoterminal, generando la proinsulina, que se transporta al aparato de Golgi donde
se almacena en los gránulos secretores. La escisión de un fragmento interno de la
proinsulina de 31 aminoácidos genera el péptido C y las cadenas A (21 aa) y B (30 aa)
de la insulina, unidas entre sí por puentes disulfuro.
La molécula de insulina madura y el péptido C se almacenan juntos y se segregan
simultáneamente (en cantidades equimolares) desde los gránulos secretores de las
células beta. Por lo tanto, el péptido C permite diferenciar la insulina de origen endógeno
y exógeno.
La secreción basal de insulina es pulsátil, con una periodicidad de 9 a 14 minutos.

5.2
El receptor para la insulina (Fig. 5.5) Figura 5.5
La insulina se une a receptores específicos localizados en la membrana celular. El receptor de
insulina es un heterotetrámero compuesto por dos subunidades α y dos subunidades β unidas
por puentes disulfuro. Las subunidades α están localizadas en el exterior de la membrana
plasmática y contienen puntos de unión con la insulina, mientras que las β constan de una porción
extracelular, una transmembranal y una intracelular en donde se localiza el dominio con actividad
tironsinquinasa.
El receptor de la insulina, además, es una glucoproteína que pertenece a la familia de receptores
de factores de crecimiento con actividad Tirosina quinasa intrínseca, los cuales, al ser
estimulados por su ligando, se autofosforilan en residuos de tirosina (Tyr).
En una situación de “no estímulo”, las subunidades α ejercen un papel regulador sobre las β,
inhibiendo la capacidad del receptor para autofosforilarse. Cuando se une la insulina a su receptor,
las subunidades α sufren cambios conformacionales que permiten que las β se activen y se
autofosforilen en residuos de Tyr. El mecanismo de autofosforilación se produce por procesos de
cis- y trans-autofosforilación mediante los cuales ciertos residuos son fosforilados por la
actividad de fosfotransferasa de la misma subunidad β (cis-), mientras que otros son substrato de
la actividad de cinasa de la subunidad β opuesta (trans-).

Señal intracelular
a) Vía de señalización de las MAP cinasas (Fig. 5.6)
Los efectos de la insulina son mediados principalmente por la activación de la vía de señalización
de las MAP cinasas. La fosforilación en residuos de Tyr del dominio citoplasmático del receptor de
insulina promueve la asociación de la proteína Shc, la cual une al complejo Grb2/ SOS. SOS es
un factor recambiador de nucleótidos de guanina capaz de activar a Ras, mientras que Grb es la
proteína de unión al factor de crecimiento 2.
La activación de Ras (GTP-Ras) inicia la cascada de las MAP cinasas: GTP-Ras se une y activa a
Raf-1 que lleva a la fosforilación y activación de la vía e involucra el reclutamiento y activación de
MEK y de las ERK1 y ERK2 (ERK1 y ERK2 son conocidas como MAP cinasas). Las MAP cinasas
tienen como sustratos factores de transcripción y otras cinasas, que participan en la regulación de
la expresión genética en tejidos sensibles a la insulina pero no en la regulación del transporte de
glucosa .

b) Vía de señalización de la PI3K.

El receptor de insulina activo y autofosforilado, activa a IRS (substrato del receptor de insulina) que
contiene varios sitios de fosforilación en residuos de Tyr y que al ser fosforilados por el receptor de
insulina se convierten en sitios de unión y activación de proteínas que contienen dominios SH2
Figura 5.6 como PI3K. La PI3K consta de una subunidad reguladora (p85) y de una subunidad catalítica

5.3
(p110). La interacción entre p85/IRS-1 da por resultado la activación de p110 y, a consecuencia de ello, p110 tiene acceso a su sustrato PI(4,5)P2, el cual es fosforilado en la
posición 3 del inositol, generando PI(3,4,5)P3, que sirve como sitio de unión para cinasas de Ser como PDK1 y Akt. El complejo proteico PDK2 activa a Akt, induciendo una
primera fosforilación en la Ser473 que es seguida por una fosforilación en la Thr308, esta última inducida por PDK1. Akt regula varios de los efectos metabólicos de la insulina
a través de regular la activación de diferentes sustratos que propagan la respuesta, como mTor, FOXO, GSK3 y caspasa 9.

Secreción de insulina
1. Las concentraciones de glucosa superiores a 3,9 mmol/L (70 mg/dL) estimulan la síntesis de insulina. La glucosa es introducida en la célula beta por el transportador
GLUT-2. Intracelularmente, la glucosa es fosforilada por la glucoquinasa, limitándose la velocidad con la que se produce la secreción de insulina.
2. El metabolito resultante, glucosa-6-fosfato, pasa al ciclo de Krebs y por la vía de la glucólisis se genera trifosfato de adenosina (ATP) que inhibe la actividad K
específico dependiente de ATP (KIR 6.2), asociado al receptor de sulfonilureas SUR1.
3. La inhibición de la entrada del catión potasio en la célula induce la despolarización de la membrama de la célula beta.
4. Como consecuencia se produce la apertura de canales del calcio dependientes de voltaje con la entrada de calcio en la célula por su canal específico. A su vez, el
ATP se metaboliza a AMP cíclico y ADP, siendo el AMPc otro potente estímulo para la entrada de calcio por su canal.
5. El aumento de calcio libre intracelular promueve la salida de los gránulos de secreción, su fusión con la membrana celular y la liberación de su contenido (insulina)
al espacio extracelular. La insulina está asociada a zinc hasta su salida de la célula, momento en que se separan.

Además, las células beta tienen receptores de membrana para diversos

péptidos, hormonas y neurotransmisores que pueden modular la secreción
de insulina. Las células neuroendocrinas de las vías gastrointestinales, tras la
digestión de alimentos, liberan incretinas que aumentan la secreción de
insulina y suprimen la de glucagón. El péptido glucagonoide 1 (GLP-1) es la
incretina más potente, siendo liberado por las células L en el intestino delgado.

Vías de acción de insulina (Fig. 5.7)

Tras la unión de la insulina a su receptor existen tres vías de activación:
1. Vía común Ras/ MAPK: conduce a un efecto mitogénico por
regulación directa de la transcripción en el núcleo celular (ver en punto
previo).
2. Proteína IRS (substrato del receptor de insulina): La insulina es capaz
de activar a las MAP cinasas por una vía independiente de Shc, que
depende de la activación del IRS (sustrato del receptor de insulina).
La vía IRS tiene en común con la vía RAS/ MAPK los sustratos Gbr2
y SOS, que colaboran en activar la mitogénesis por la vía paralela.
3. Proteína CAP: Es una vía de transporte de glucosa que involucra a la
proteína Cbl y a las proteínas adaptadoras APS y CAP. La formación
de un complejo proteico entre APS/CAP/Cbl, permite la fosforilación
de ésta última proteína por el recetor de insulina. El complejo CAP/Cbl
fosforilado se disocia del receptor y a través de CAP interactúa con la
flotilina en microdominios de la membrana plasmática, en donde Cbl
recluta al complejo proteico CrkII-C3G. C3G activa a la proteína TC10,
proteína G pequeña, miembro de la familia de Rho, la cual lleva a la
translocación de GLUT4. Esta vía es independiente de PI3K pero ve
incrementada por su presencia.
Figura 5.7

5.4
Acciones de la insulina (Fig. 5.8)
La principal acción de la insulina es mantener la concentración de glucosa en sangre en un rango normal. Esto se lleva a cabo favoreciendo la entrada y el almacenamiento
de este nutriente en músculo y tejido adiposo, y su almacenamiento, con inhibición de su producción, en el hígado. Además, regula el metabolismo de los carbohidratos, lípidos
y proteínas y promueve la división y el crecimiento celular a través de sus efectos mitogénicos.
a) La insulina y el metabolismo de la glucosa: La insulina tiene una serie de Figura 5.8
efectos sobre el metabolismo de la glucosa, incluyendo:
1. Disminución de producción de glucosa: La insulina actúa directamente
limitando la producción hepática de glucosa mediante la inhibición de la
glucógeno-fosforilasa, inhibiendo la glucogenolisis e, indirectamente,
disminuyendo la gluconeogénesis hepática. Las acciones indirectas de
insulina implican varias vías como la disminución de precursores de la
gluconeogénesis y ácidos grasos libres en el torrente hepático o la inhibición
de la secreción de glucagón.
2. Utilización de glucosa: La insulina estimula la captación de glucosa por el
músculo esquelético y el tejido adiposo actuando sobre el transportador de
glucosa 4 (GLUT-4). En el tejido adiposo también inhibe la lipólisis
promoviendo indirectamente la utilización de glucosa.
3. Aumento de glucólisis en grasa y músculo: Estimula la tasa de glucólisis
en el músculo esquelético y el tejido adiposo mediante el aumento de la
actividad de dos enzimas clave en la ruta glucolítica: hexoquinasa y 6-
fosfofructoquinasa.
4. Estimulación de la síntesis de glucógeno: Aumenta la actividad de la
glucógeno-sintasa en varios tejidos, incluyendo el tejido adiposo, muscular
e hígado.

b) La insulina y el metabolismo de las grasas: En el estado postprandial, cuando

la glucosa está disponible en abundancia, la secreción de insulina aumenta, lo
que promueve el almacenamiento de triglicéridos en las células grasas. Esto se
logra a través de varios mecanismos:
1. La insulina aumenta el aclaramiento de los quilomicrones ricos en triglicéridos a través de la estimulación de la lipoproteína lipasa. Esta enzima, que se encuentra
en el endotelio de los capilares del músculo y del tejido adiposo, hidroliza los triglicéridos en lipoproteínas circulantes. La insulina activa la lipoproteína lipasa del
tejido adiposo, pero inhibe la misma enzima en el músculo esquelético, por lo que los ácidos grasos generados son almacenados en el tejido adiposo.
2. La insulina estimula, en las células grasas, la re-esterificación de los ácidos grasos libres en triglicéridos. También aumenta el transporte de glucosa en el tejido
adiposo por lo que la actividad glicolítica se incrementa, aumentando los niveles del metabolito glicerol-3-fosfato que se usa en la esterificación de ácidos grasos
libres en triglicéridos.
3. La insulina inhibe la lipólisis de los triglicéridos almacenados mediante la inhibición de la hormona sensible a la lipasa, la enzima que cataliza la etapa limitante
de la velocidad en la lipólisis.

c) La insulina y el metabolismo de cuerpos cetónicos: La insulina reduce las concentraciones circulantes de cuerpos cetónicos al inhibir la lipólisis, disminuyendo
la cantidad de ácidos grasos libres, y la cetogénesis hepática. Además, la hiperinsulinemia se asocia con aumento de la depuración de cuerpos cetónicos periféricos.

d) La insulina y el metabolismo de las proteínas: La insulina facilita la síntesis de proteínas e inhibe su degradación. Aumenta la retención de nitrógeno y la
acumulación de proteínas, facilitando el transporte de aminoácidos a los hepatocitos, músculo esquelético y fibroblastos, y aumenta el número de ribosomas. También,
mediante la inhibición de la gluconeogénesis, mantiene la disponibilidad de los aminoácidos como sustratos para la síntesis de proteínas.

5.5
 e) Efectos paracrinos de la insulina: La insulina tiene efectos paracrinos en las células vecinas alfa y delta, que secretan glucagón y somatostatina, respectivamente.
Además, los estímulos de secreción de insulina, tales como las concentraciones de glucosa y de aminoácidos séricos elevados, pueden alterar directamente la
secreción de estas otras hormonas.

BIBLIOGRAFÍA
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