¿CÓMO OCURRE

LA HIPERTROFIA?
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Índice

0-¿QUÉ ES ESTO? ..................................................................................................... 7

1-INTRODUCCIÓN: BIOLOGÍA BÁSICA ................................................................ 8

Organización de las células eucariotas .............................................................................. 8

Membrana celular ......................................................................................................................... 8
Orgánulos varios ......................................................................................................................... 10

Organización de las células musculares .......................................................................... 11

Explicación general sobre la contracción muscular....................................................................... 13

Comunicación intercelular y transmisión intracelular de señales .................................. 14

Sustancias inductoras y células blanco ......................................................................................... 14
Inducciones celulares mediadas por receptores citosólicos ........................................................... 15
Inducciones celulares mediadas por receptores de la membrana celular ........................................ 16
Receptores membranales que adquieren actividad enzimática o que activan una enzima ............... 17
Receptores membranales acoplados a proteínas G ........................................................................ 20

¿Qué propósito tiene este documento? ............................................................................ 21

2-¿ES LA CARGA MECÁNICA UN ESTÍMULO HIPERTRÓFICO? ..................... 22

Mecanosensores relacionados con los costámeros ........................................................................ 22

2.1-Mecanotransducción, FAs & integrinas .................................................................... 23

Matriz extracelular ...................................................................................................................... 23
Integrinas y adhesiones principales (focal adhesions; FA) ............................................................ 24
Focal Adhesion Kinase (FAK)..................................................................................................... 25
Las ataduras moleculares1 basadas en talina (TLN) median la mecanotransducción ...................... 26
Paxilina (PAX)............................................................................................................................ 28
Zyxina (ZYX) ............................................................................................................................. 28
Costámeros y fosfatidilinositol .................................................................................................... 29

2.2-Titina .......................................................................................................................... 31

2.3-Filamina-C y Bag3 ..................................................................................................... 31

2.4-Respuesta celular a la mecanotransducción .............................................................. 32

2.5-Tensión en el citoesqueleto como segundo mensajero de las señales mecánicas ...... 33

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3-¿ES EL DAÑO MUSCULAR UN ESTÍMULO HIPERTRÓFICO? ...................... 35

4-¿ES EL ESTRÉS METABÓLICO UN ESTÍMULO HIPERTRÓFICO? .............. 36

5-¿Y LAS CÉLULAS SATÉLITE? ............................................................................ 36

6- VÍAS DE SEÑALIZACIÓN .................................................................................. 37

6.1- Vía PI3K/Akt.............................................................................................................. 37

6.2- Vía MAPK ................................................................................................................. 39

6.3- Vía AMPK ................................................................................................................. 40

Estructura y activación de AMPK ................................................................................................ 40
Activadores de AMPK en el músculo esquelético ........................................................................ 41
Efectos de la vía AMPK en síntesis proteica ................................................................................ 41
Efectos de la vía AMPK en procesos catabólicos ......................................................................... 42
¿Entonces es la vía AMPK el enemigo? ....................................................................................... 42

6.4- TGF-b y miostatina ................................................................................................... 43

Transducción de señales en la superfamilia TGF-b....................................................................... 43
Respuestas musculares en respuesta al entrenamiento de fuerza ................................................... 45
Respuesta del tejido del tendón al entrenamiento de fuerza........................................................... 46

6.5- Vía JAK-STAT y diferenciación miogénica ............................................................. 47

................................................................................................................................................... 47
Diferenciación miogénica ............................................................................................................ 47
La vía JAK-STAT en la diferenciación miogénia ......................................................................... 49

6.6- Vías dependientes del calcio...................................................................................... 50

El calcio y el desarrollo de la masa muscular ............................................................................... 50
Papel del calcio en el mantenimiento de la masa muscular ........................................................... 51

6.7- Vía del ácido fosfatídico ............................................................................................ 52

6.8- Microentorno celular ................................................................................................ 52

6.9- El citoesqueleto.......................................................................................................... 53

6.10- La matriz nuclear .................................................................................................... 54

6.11- Integración de diversas señales ............................................................................... 55

7- MIOQUINAS ......................................................................................................... 56

Miostatina......................................................................................................................... 57

Irisina ............................................................................................................................... 57

IL-6 ................................................................................................................................... 59

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 IL-15 ................................................................................................................................. 60

Otros ................................................................................................................................. 60

FINAL ....................................................................................................................... 61

BIBLIOGRAFÍA ....................................................................................................... 62

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 Antes de comenzar nos gustaría agradecer la colaboración de Ander Romarate
(@romarate_trainer) y Giancarlo Calderon (@giancacn) por ayudarnos con el proceso
de revisión y echarle un ojo al documento para sugerirnos mejoras. ¡Gracias por
haberos tomado el tiempo y la molestia de leeros el documento compañeros!

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0-¿QUÉ ES ESTO?

Muy buenas, somos Kike (@kikee_trainer) y Arkaitz (@sportssciencemaniac), dos

estudiantes de CAFyD y frikis de la literatura científica. Esto, no son más que apuntes
que hemos hecho para nosotros sobre el tema a base de leernos papers recientes (toda la
literatura está en el apartado de bibliografía), en su mayoría son revisiones. Queremos
dejar muy claro que esto no es una revisión sistemática de la literatura científica
llevada a cabo con una metodología impecable (ni siquiera hemos usado metodología
LOL). Simplemente, como nos gusta el tema, hemos buscado las revisiones más recientes
y las hemos traducido y resumido para tenerlo todo a mano en un único documento. Al
ser un tema muy actual, es muy probable que de aquí (principios de junio de 2019) hasta
que llegue a tus manos salga más literatura que contradiga alguno de los puntos. Dicho
esto, resumimos qué es y qué no es este documento en el que vas a meterte:

1. No es una revisión científica

2. No está todo referenciado como en un artículo, pero todo está sacado de los
artículos citados abajo
3. No es un trabajo de clase
4. No es nada formal
5. Sí son apuntes que hemos cogido resumiendo los papers para poder tenerlo todo
más a mano y traducido

¿Quieres catalogar este tostón de PDF como algo? Son unos apuntes muy de andar por
casa, pero algo es algo. Aclarado qué es esto que vas a leer, ¡Esperamos que lo disfrutes!

*Nota: Creemos que este documento tiene un nivel intermedio bajo de conocimientos
sobre fisiología y biología molecular. Obviamente no está a la altura de un escrito
avanzado ya que la gente con nivel avanzado en este tema estudia durante
muchísimos años debido a la complejidad, pero tampoco es un escrito de nivel
principiante. Si nunca has leído nada sobre biología molecular o fisiología, puede
hacerse realmente duro de entender. Hay varios libros para asentar buenas bases: (i)

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biology/biochemistry for dummies; (ii) tratado de fisiología médica de Guyton y Hall;
(iii) Fundamentos de biología celular y molecular de De Robertis entre otros.

1-INTRODUCCIÓN: BIOLOGÍA BÁSICA

Antes de meternos en materia queremos hacer una breve introducción sobre biología
básica tratando de describir la estructura de una célula eucariota y muscular, sus diferentes
componentes y cómo ocurre la contracción muscular.

Organización de las células eucariotas

Membrana celular

¡RECUERDA!

Las células eucariotas son células con un núcleo definido y organizado

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Está compuesta en su gran mayoría de lípidos (grasas) y proteínas. Los lípidos (más
concretamente fosfolípidos y colesterol en su mayoría) forman lo que es la membrana y
“adheridas” se encuentran varias proteínas. Estas proteínas (glucoproteínas: proteínas +
carbohidratos) son los que se encargan de las funciones de receptores y transportadores.

Las proteínas de la membrana celular, como hemos dicho, son especialmente importantes.
Dependiendo del caso pueden ser:
1. Integrales: cruzan la membrana entera
a. Poros: dejan que el agua y moléculas solubles en agua (hidrosolubles)
pasen por aquí (sobre todo iones)
b. Proteínas transportadoras: Se encargan de transportar substancias de un
lado a otro que si no fuera gracias a estas proteínas no podrían pasar
c. Receptores: Sirven como receptores para substancias químicas
hidrosolubles que no pasarían fácil a través de la membrana, como por
ejemplo algunas hormonas. El hecho de que el ligando se junte con el
receptor hace que se activen enzimas o segundos mensajeros en el interior
de la célula (podríamos asemejarlo a encender un interruptor de la luz. Tú
no entras a la bombilla y haces luz, le das a un botón y “se hace” la luz por
un intermediario).

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 2. Proteínas periféricas: se encuentran en la superficie de la membrana, normalmente
atadas a las proteínas integrales. Suelen actuar de enzimas o controladores del
transporte de substancias en los poros.

Orgánulos varios

1. Retículo endoplásmico: Se divide en retículo endoplásmico granular (con

granitos) y agranular o liso (sin granitos)
a. Granular: Esos granitos son los ribosomas, las fábricas de proteínas. Por
eso, esta parte del retículo endoplásmico se encarga de generar proteínas,
por la presencia de los ribosomas.
b. Liso: Sin ribosomas. Aquí se generan substancias lipídicas que se usarán
para otras funciones.
2. Aparato de Golgi: Está relacionado con el retículo endoplásmico y se encarga de
transportar lo que éste le proporciona a varias zonas. Si pensamos en el retículo
endoplásmico como una fábrica de substancias, el aparato del Golgi es como el
departamento de reparto (DHL o SEUR).
3. Mitocondria: Genera ATP, es como la central eléctrica de la célula.

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 4. Núcleo: rodeado por la membrana nuclear, contiene la información genética. A
partir de esta se sintetizan proteínas que desempeñarán una infinidad de funciones
diferentes. Dentro está el nucléolo.

Organización de las células musculares

Me parece genial lo del apartado anterior, ¿pero para qué me sirve? Las células
musculares, salvando un par de curiosidades que describimos aquí, contienen los mismos
orgánulos, por lo que viene bien saber para qué sirve cada cosa.

La fibra muscular es la célula muscular. Tiene ciertas peculiaridades, por lo que la

terminología cambia ligeramente:

11
 • La membrana celular se llama sarcolema.
• El retículo endoplásmico se conoce como retículo sarcoplásmico.
• El citoplasma (el “líquido” en el que se encuentran los componentes celulares) se
conoce como sarcoplasma.
• El núcleo se llama myonúcleo

Las células musculares (o miocitos) están formadas en gran parte por miofibrillas, que
contienen principalmente: actina (filamento fino), miosina (filamento grueso) y titina (la
proteína más grande codificada por el genoma humano). Todos conocemos el rol de las
dos primeras, ¿pero y la titina? Podríamos escribir un documento entero bastante extenso
hablando únicamente de la titina, pero por simplificarlo mucho, podemos decir que es
una proteína gigante que sirve como “plano organizador”, se encarga de organizar dónde
va cada una de las proteínas del sarcómero. Una importante función de la titina es,
además, ayudar en la contracción pasiva del músculo debido a su propiedad de muelle
(junto con el colágeno extracelular).

Antes de proceder a explicar de manera resumida cómo ocurre la contracción muscular,

hay que resaltar otro componente característico de las células musculares conocidos como
túbulos T.

¡RECUERDA!

El sarcómero es la unidad contráctil más pequeña. En la imagen de arriba vemos

su composición básica.

12
Los túbulos T, o túbulos transversales, son invaginaciones de la membrana celular hacia
el interior. Esto sirve para trasladar el impulso nervioso desde la superficie de la célula al
interior, a todas las miofibrillas.

Explicación general sobre la contracción muscular

1. Un potencial de acción viaja a través de la neurona que inerva la fibra muscular

en cuestión.
2. Cuando el potencial de acción llega al final de la neurona, secreta un
neurotransmisor (acetilcolina).
3. Este neurotransmisor se une en el sarcolema, pasando así el potencial de acción
del nervio a la fibra.
4. Este potencial de acción viaja a través de la fibra muscular igual que viaja a través
del nervio y, además, gracias a los túbulos T, penetra hacia el interior, llegando
así a todas las miofibrillas.
5. Esto hace que los retículos sarcoplasmáticos liberen calcio, que estimula la acción
de la actina y la miosina, generando una contracción.

13
 ¡RECUERDA!

Potencial de acción o impulso nervioso: Podemos pensar en él como en una corriente

eléctrica viajando de un nervio a otro hasta llegar a su objetivo, en este caso la fibra
muscular.

Comunicación intercelular y transmisión intracelular de señales

Ya hemos explicado por encima qué es y cómo se organiza una célula. En este apartado
nos centraremos en explicar cómo se comunican las células entre ellas y qué
consecuencias intracelulares tiene esa comunicación.

Sustancias inductoras y células blanco

El hecho de estimular una célula desde el exterior se llama inducción, que es causada por
una sustancia inductora (si enciendes la bombilla, el hecho de que se encienda sería la
inducción, pero tú al darle al interruptor eres el inductor). La célula a la que se dirige la
sustancia inductora es la célula blanco (la bombilla a la que se dirige la electricidad
después de que pulses el interruptor sería el equivalente). Hay que señalar que la sustancia
se une con un receptor.

Las inducciones pueden ser:

1- Endocrinas: La célula inductora secreta la sustancia, que tiene que ingresar en la
sangre para llegar a la célula blanco, dado que está lejos (por ejemplo, secreción
de varias hormonas).
2- Paracrinas: Cuando la célula inductora y la célula blanco se encuentran cerca
(por ejemplo, la sinapsis neuronal).
3- Autocrinas: Cuando la sustancia inductora es recibida por la misma célula que la
secreta (como ocurre en algunas respuestas inmunológicas).

Sea como sea, la sustancia inductora se unirá con un receptor específico, lo que no es más
que el primero de muchos pasos que generan una respuesta. Estos receptores pueden

14
hallarse en la membrana plasmática (suelen constituir respuestas más rápidas en términos
generales) o en el citosol celular (suelen constituir respuestas más lentas en términos
generales dado que actúan sobre los genes).

Inducciones celulares mediadas por receptores citosólicos

Ejemplos clásicos de este tipo de inducciones celulares podrían ser las hormonas tiroideas
y las hormonas esteroideas. Se unen a su receptor, que se encuentra en el citosol, que está
compuesto por cuatro dominios: (i) uno para unirse a la sustancia inductora (la hormona
en cuestión); (ii) otro dominio que se dobla como una bisagra; (iii) otro que se une a la
secuencia reguladora del gen sobre el que actúa; (iv) un dominio que activa el gen.

El dominio en forma de bisagra se debe a que, cuando el receptor está inactivo, se

encuentra atada a la chaperona hsp90. Cuando la sustancia inductora se junta con el
receptor, la chaperona se desata y el receptor cambia de forma, pudiendo entrar en el
núcleo.

¡RECUERDA!

Chaperonas: Estructuras que previenen del incorrecto plegamiento de las proteínas.

Existen tres familias: hsp60, hsp70 y hsp90

15
Inducciones celulares mediadas por receptores de la membrana celular

La llegada de la sustancia inductora (conocida como primer mensajero) produce cambios

en el receptor, que se transmiten a una molécula intracelular conocida como segundo
mensajero. Este segundo mensajero, actúa sobre un tercero y así sucesivamente hasta
conseguir la respuesta. Los segundos mensajeros suelen ser moléculas de pequeño
tamaño por lo general. Una de las moléculas más comunes en este tipo de vías de
señalización se encuentras las quinasas, enzimas que se encargan de fosforilar otras
moléculas. Esta fosforilación, puede activar o desactivar la molécula en cuestión.

Dominio
extracelular

Dominio
citosólico

Hay que aclarar que los receptores implicados en este tipo señalización poseen, por norma
general, un dominio extracelular y otro intracelular o citosólico. Hay diferentes tipos de
receptores, que en su dominio citosólico pueden:
1- Adquirir una actividad enzimática (actuar como una enzima) o activar una enzima
2- Activar una proteína conocida como proteína G, la cual activa una enzima.

16
Receptores membranales que adquieren actividad enzimática o que activan
una enzima

Los receptores membranales que adquieren una función enzimática suelen ser de
guanilato ciclasa, serina-treonina quinasa o de tirosina quinasa, mientras que las
enzimas que son activadas por membranas suelen ser tirosinas quinasas. Por cuestiones
prácticas, nos centraremos en las últimas dos:

1. Receptores con actividad serina-treonina: Las sustancias inductoras que activan

estos receptores pertenecen a una familia de moléculas llamadas TGF-
b (transforming growth factor-b ). Cuando la sustancia inductora llega a la
membrana de la célula diana, las cuatro subunidades del receptor se juntan para
acoger dicha sustancia. En la parte intracelular del receptor, dos de las cuatro
subunidades fosforilan las serinas y treoninas1 de las otras dos subunidades que
componen el receptor, las cuales, a su vez, fosforilan serinas específicas de la
proteína citosólica Smad. Luego, la Smad se une con otra proteína de su misma
familia e ingresan en el núcleo, donde se combinan con factores de transcripción2.

¡RECUERDA!

1
Serina y treonina son dos aminoácidos
2
Factores de transcripción: La transcripción del ADN comienza cuando las secuencias
reguladoras y el promotor (se explica más adelante) de un gen son activados por los
factores de transcripción. Los factores de transcripción pueden ser activadores o
represores.

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2. Receptores con actividad tirosina quinasa: Las sustancias inductoras que activan
este tipo de receptores pertenecen a la familia de moléculas llamadas factores de
crecimiento. Cuando la sustancia inductora llega, las dos subunidades se juntan
para acogerla, y en el dominio citosólico, las dos subunidades del receptor se
fosforilan de manera cruzada (una a la otra). Esta fosforilación activa el dominio
citosólico, que puede dar pie a tres vías diferentes:
a. Una vía en la que interviene la proteína Ras: La Ras es una proteína que
está anclada en el lado citosólico de la membrana celular. Pertenece a una
familia de GTPasas, las cuales actúan asociadas a proteínas reguladoras
conocidas como GEF y GAP. Al igual que sus análogas, cuando la Ras es
influida por GEF reemplaza el GDP (guanosina difosfato) por un GTP
(guanosina trifosfato). Cuando es influida por la GAP, hidroliza el GTP a
GDP. Hay que mencionar que el GTP activa Ras y GDP la inactiva.
Cuando está activa, la Ras se relaciona con el dominio citosólico del
receptor. La Ras activa fosforila la quinasa Raf (Ras associated factor), la
cual fosforila la quinasa MEK (MAP kinase/ ERK kinase) y ésta la quinasa
ERK (extracellula signal-regulated kinase). Finalmente, ERK activa
otras quinasas citosólicas o ingresa en el núcleo y fosforila proteínas que
activan genes. Las proteínas MEK, ERK y Raf pertenecen a la familia
MAP (mitogen-activated protein kinases).

18
 b. Fosfolipasa C-g (PLC-g): Existen varias fosfolipasas, ésta se une con
receptores con actividad tirosina quinasa. Cataliza la “ruptura” de PIP2
(fosfatidilinositol 4,5-difosfato) a DAG (diacilglicerol) y IP3 (inositol
1,4,5-trifosfato). (REL = retículo endoplasmático liso)

c. Fosfatilinositol 3 quinasa (PI3K): Existen diferentes clases, algunas

actúan conjuntamente con receptores con función tirosina quinasa y otras
con proteínas G. Sus funciones son similares: añadir un fosfato al PIP2
para formar PIP3 (fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato).

¡RECUERDA!

PIP3, AMPc, IP3 y DAG funcionan como segundos mensajeros

3. Receptores que activan una tirosina quinasa: En este caso se activan una tirosina
quinasa, el receptor NO ejerce de tirosina quinasa. Ejemplos de sustancias
inductoras de estos receptores son algunas citoquinas y hormona del crecimiento.
La sustancia inductora hace, que como en los casos anteriores, las subunidades
del receptor se junten. Esto activa la parte citosólica, que activa una cascada que
llega rápidamente al núcleo. Una de las tirosinas quinasas más comunes en esta
vía es la JAK (Janus Kinase). El dominio citosólico del receptor fosforila la JAK,
que vuelve a fosforilar el domincio citosólico del receptor, lo que atrae a STAT

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 (signal transducer and activators of transcription), que es fosforilada por la JAK.
Una vez fosforiladas, las STAT se dimerizan (juntan) e ingresan en el núcleo.

Receptores membranales acoplados a proteínas G

Hay receptores membranales que al ser activados, activan proteínas G, que actúan como
segundos mensajeros para activar varias enzimas. Las proteínas G se conoces así por
GTP-binding protein y se unen adosadas en la cara citosólica de la membrana.

Están formadas por tres subunidades: a, b y g. La subunidad a se comporta como una

GTPasa (funciona muy similar a la Ras explicada anteriormente), con un GDP se inactiva
y con GTP se activa. Cuando la sustancia inductora se une al receptor, el receptor se une
con la subunidad a de la proteína G, haciendo que el GDP se reemplace por un GTP
(activando la proteína G). Existen varios tipos de proteínas G que dan pie a diferentes
vías de señalización:
1. Adenilato ciclasa (AC): A partir de ATP forma adenosina monofosfato cíclico
(AMPc, mencionada anteriormente como segundo mensajero).
2. Fosfolipasa C-b (PLC-b): Al igual que la PLC-g cataliza la reacción de PIP2 a
DAG y IP3.
3. Fosfatidilinositol 3-quinasa: Explicada en el apartado anterior.

20
¿Qué propósito tiene este documento?

Lo que queremos tratar es, qué es lo que le pasa a nuestro músculo desde que cogemos
una mancuerna hasta que hipertrofiamos. Así pues, primero analizaremos las tres bases
de la hipertrofia: tensión mecánica, estrés metabólico y el daño muscular, para saber si
son estímulos que llevan o no a la hipertrofia. Nos centramos sobre todo en la tensión
mecánica, la más estudiada e importante de las tres. Analizaremos la contribución y
función de las células satélite y también, explicaremos con cierta brevedad las vías de
señalización más importantes cara a la hipertrofia.

¿SABÍAS QUE…?

Todo lo explicado en este documento está simplificado en forma de posts de

Instagram en nuestras cuentas (mirad stories destacadas).

21
2-¿ES LA CARGA MECÁNICA UN ESTÍMULO
HIPERTRÓFICO?

Sí, parece serlo. Entre otras pruebas, encontramos varios estudios que respaldan la
respuesta hipertrófica que da como resultado el entrenamiento con cargas (esas cargas no
tienen porque ser excesivamente altas). De todos modos, aunque con un 30% 1RM
puedan darse estímulos hipertróficos, las cargas entre un 60-90% del 1RM parecen tener
mayor efecto que el resto.

Mecanosensores relacionados con los costámeros

Definición de mecanosensor: moléculas (normalmente proteínas) que sufren un cambio

de forma o conformación ante un estímulo mecánico. Este estímulo mecánico, activa al
mecanosensor que, en consecuencia, activa respuestas intracelulares que pueden ser
desde modificaciones post-transcripcionales, señalizaciones intracelulares, cambios
conformacionales de proteínas o creación de nuevas interacciones entre moléculas. Las
células perciben el estímulo mecánico de distintos componentes: integrinas, canales de
iones activados por estiramiento, receptores acoplados de proteína G o receptores de
factores de crecimiento.

Hablemos de los costámeros y las integrinas. Los costámeros pueden dividirse en dos
complejos: (i) complejo distrofina-glucoproteína y (ii) complejo vinculina-talina-
integrina. ¿Funcionan los costámeros como mecanosensores hipertróficos? En el músculo
esquelético, la FAK (focal adhesion kinase) es una tirosina quinasa que se mueve a las
adhesiones principales como respuesta a cuando una célula se une con un sustrato. Bien,
explicado en dos líneas es normal que no te hayas enterado de nada. Vamos a verlo con
más detenimiento.

22
2.1-Mecanotransducción, FAs & integrinas

Matriz extracelular

Las células no se encuentran flotando en la nada, están adheridas a lo que se conoce como
matriz extracelular y a las células adyacentes, lo que permite y facilita la comunicación y
el intercambio de substratos y demás. Podemos dividir la matriz extracelular o ECM (de
sus iniciales en inglés Extracellular matrix) en dos partes: (i) tejido conectivo intersticial
y (ii) membrana basal.

La importancia del tejido conectivo intersticial es que éste, se termina juntando o

“convirtiendo” en tendón. De esta manera, la fuerza producida por el sarcómero se
transmite a la ECM y de ahí es trasladada al tendón (y viceversa). Entre los componentes
del tejido conectivo intersticial es de vital importancia el colágeno tipo VI, que se encarga
de unir la membrana basal con el tejido conectivo intersticial. Más precisamente, el
colágeno VI se une a las integrinas y a otros componentes de la membrana basal como el
colágeno IV o el perlecan entre otros. A su vez, las lamininas (componente muy
importante de la membrana basal) no solo forman una red uniéndose entre ellas, si no que
también se unen al colágeno IV (lo que de manera indirecta une la membrana basal de
una manera más con el tejido conectivo intersticial).

23
Centrándonos ahora en la membrana basal, y en uno de sus componentes más
importantes, la laminina, se debe mencionar que se encuentran en el tejido muscular
maduro. Están formadas por tres cadenas, a, b y g, que combinándose dan lugar a
diferentes isoformas. En el músculo maduro, las lamininas que contienen a2 son el
componente mayoritario de la membrana basal. Otras lamininas que se pueden encontrar,
pero sobre todo localizadas en la unión neuromuscular son las a4 y a5.

Integrinas y adhesiones principales (focal adhesions; FA)

Las integrinas son heterodímeros de subunidades alfa y beta. Su ensamblaje es guiado

por la composición de la matriz extracelular y su especialización depende de la
combinación de 24 subunidades alfa y 9 beta que se unen de manera alternativa. La parte
extracelular de las integrinas interactúa con la matriz extracelular uniéndose a su ligando,
mientras su cola intracelular interactúa con la actina del citoesqueleto mediante varias
proteínas de cola y unión. La mecanotransducción regulada por las integrinas comienza
con la transmisión de fuerzas desde la matriz extracelular hacia la parte exterior de la
integrina (este proceso se conoce como mecanotransmisión). Esto lleva a varios sucesos
intracelulares para adaptarse (se conoce como mecanoseñalización).

Las células también son capaces de modificar su estado mecánico cambiando su

arquitectura citoesqueletal, modificando la elasticidad o generando una contracción en
respuesta a las fuerzas recibidas. La relación entre el estado mecánico intra y extracelular
es definido por la homeostasis tensional, un equilibrio de tensión mecánica entre la matriz
extra e intracelular.

El primer paso para la mecanotransmisión es la activación de la integrina. Para esto debe

darse en primer lugar un cambio en la conformación de la integrina, que la cambia de un
estado de baja a alta afinidad hacia su ligando. La kindlina y la talina se juntan a la cola
citoplasmática de la integrina, activándola. Una vez activadas y unidas a su ligando, las
integrinas reclutan un sinfín de proteínas alrededor de su cola citoplasmática. Este
conjunto de proteínas se denomina Nascent adhesion (o adhesión naciente -NA-, es como
el precursor poco organizado de las adhesiones principales).

24
Al igual que las adhesiones principales (FAs), las NAs además de transmitir las fuerzas
exteriores hacia dentro de la célula, las transmiten de dentro hacia afuera. La mayoría de
las NAs son desmontadas en poco tiempo, pero unas pocas crecen en tamaño, creando
adhesiones principales (focal adhesion; FAs). La maduración de las FA es un proceso
complejo y bien coordinado que requiere de mayor reclutamiento de integrinas, atar más
filamentos de f-actina y el refuerzo de las uniones entre integrina y actina.

Focal Adhesion Kinase (FAK)

Una de las primeras moléculas reclutadas en respuesta al estímulo mecánico. Su

activación por autofosforilación se considera el inicio de la respuesta intracelular a la
mecanotransducción, activando varias respuestas como la contracción del citoesqueleto
o la expansión de la célula, lo que refuerza la activación de la FAK (feedback positivo).

La interacción entre la FAK y el citoesqueleto está cuidadosamente regulada para

mantener la tensión en zonas críticas y regular la transferencia de fuerza hacia el núcleo.

25
En células musculares de ratones, la IGF-1 puede incrementar la fosforilación
(activación) de la FAK, la cual es necesaria para la respuesta hipertrófica. Se vio que la
fosforilación de la FAK Tyr397 aumentó 60-90 minutos después de un entrenamiento
excéntrico comparado al concéntrico, pero de manera exclusiva en la zona distal del vasto
lateral.

Las ataduras moleculares1 basadas en talina (TLN) median la

mecanotransducción

La cabeza de la talina interactua con la parte citoplasmática de la b-integrina y con la

actina (la talina, en la cabeza, tiene un dominio conocido como actin-binding site 1 o
ABS1 y en lo que sería el cuerpo de la talina se ubican las ABS 2 y ABS 3). También tiene
varios sitios de unión para la vinculina (Vinculin binding site, VBS) en lo que sería el
cuerpo de la talina, además de sitios de unión para otros componentes (RIAM y Kank
entre ellos). La talina se pliega y despliega de manera estocástica, manteniendo la
transmisión de fuerzas a un nivel aceptable. La talina se encuentra en un estado de
autoinhibición en el citosol de la célula por una interacción entre la THD (talin head
domain) y el llamado R92 (que tapa el lugar de unión para la cola de la integrina, por lo
tanto, evitando que se junte la talina con la integrina). Cuando no hay fuerzas, la talina
está plegada y la vinculina se encuentra inhibida. Cuando se aplica una ligera fuerza, sólo
los paquetes de talina más débiles se despliegan, permitiendo un mínimo de unión entre
talina y vinculina.

La unión entre la talina y la actina parece ocurrir primero en la ABS3, acto seguido el R3
de la talina sirve como primer mecanosensor, dado que es de una estabilidad mecánica
muy baja (por eso, cuando un mínimo estímulo llega a la célula, este dominio lo siente
primero. Es como dar un ligero empujón a un libro apoyado encima de un lápiz o encima
de un pilar de hormigón. ¿Cuál cae primero?). Los dominios ABS3 y ABS2 de la talina
parecen tener diferentes funciones, mientras el primero se encarga de la transmisión de
fuerzas, el segundo parece estar más dirigido a sentir diferencias en la rigidez de la matriz
extracelular.

26
 ¿SABÍAS QUE…?

1
En inglés se usa el término “molecular clutch”, que hace referencia a las asociaciones
dinámicas entre las integrinas y las proteínas que generan fuerza del citoesqueleto.

2
Los R1-13: son partes del cuerpo de la talina, del inglés rod domain o dominio de barra,
o sea, la parte de la molécula que parece una barra. Los R1-13 son partes de ese dominio

Para activar y desactivar la talina, Kank2 y RIAM interactúan con su sitio de unión
correspondiente en el cuerpo de la talina. La proteína RIAM además de activar la talina,
provee una unión entre la talina y la actina de manera indirecta, ya que se encarga de
reclutar al estabilizador y elongador de la actina conocido como VASP. La Kank, por su
parte, forma parte de una familia de cuatro miembros (Kank1-4) en los mamíferos, y se
cree que regula de manera negativa la unión entre talina y actina. Algunos estudios han
podido ver como las proteínas Kank se unen al R7 de la talina, cerca del ABS2,
interfiriendo con el reclutamiento de la actina ahí, lo que da como resultado una menor
fuerza de transmisión entre la talina y las integrinas.

27
Paxilina (PAX)

Proteína que contiene fosfotirosina, se localiza sobre todo en la zona intracelular de la

FA. Se cree que la proteína integra señales mecánicas que llegan desde la matriz
extracelular y señales biológicas propagadas vía receptores de factores de crecimiento.
Sus propiedades mecanosensoras residen en su habilidad para atarse con la vinculina,
estabilizando el complejo FA-citoesqueleto. Para esto, la paxilina tiene que ser fosforilada
por la FAK o por la Src (Proto-oncogene tyrosine-protein kinase). La paxilina fosforilada,
expone sitios de unión adicionales para la molecula adaptadora Crk, que a su vez activa
la cascada de señalización MAPK.

Cuando la tensión extracelular se reduce, se pierde la habilidad para reclutar paxilina y

se desata de la vinculina.

Zyxina (ZYX)

Es una fosfoproteína que se libera desde las FAs cuando la tensión mecánica se reduce
inhibiendo la interacción actina-miosina. Estirar restaura las concentraciones de zyxina.
Se demostró que la proteína regula la polimerización de la actina interactuando con
Ena/VASP en el final del filamento de actina. También se encontró que se translocaba al
núcleo.

Otra molécula que actúa con la zyxina directamente es el adaptador sensitivo al

estiramiento p130Cas. Ésta, interactúa con la vinculina y la FAK en el FA. La fosforilación
de la p130Cas ocurre cunado el músculo está estirado, lo que activa diferentes cascadas de
señalización. También se ha propuesto que la interacción de p130Cas con la vinculina hace
que se quede “congelado” o quieto, haciendo que se mantenga unida a la talina y
aportando estabilidad al FA.

28
 Este enorme
complejo es una
FA

VCL: Vinculina; ZYX: Zyxina; FAK: focal adhesion kinase; ITa: subunidad alfa de
integrina; ITb: subunidad beta de integrina; TLN: Talina; P: fosfato

Costámeros y fosfatidilinositol

Se ha visto que las cargas mecánicas promueven la conversión de fosfatidilinositol 4,5-

bifosfato (PIP2) a ácido fosfatídico. Las síntesis de ácido fosfatídico es catalizada por la
fosfoplipasa Cg1 (PLCg1) y se activa el efector de la vía Hippo conocido como Yap y su
parálogo1 Taz. Estos dos son cofactores transcripcionales que reaccionan a estímulos
mecánicos, regulan la expresión genética coactivando los factores de transcripción2 Tead
1 – 4. Parece que Yap y Taz regulan la diferenciación muscular y la función de las células
satélite, una actividad aumentada de Yap resulta en mayor hipertrofia. Se ha observado
un aumento de la hipertrofia con la actividad de Yap incluso mientras se seguía un
tratamiento a base de rapamicina (inhibidor de la mTORC1), sugiriendo una vía
hipertrófica alternativa. No solo eso, si no que se ha visto que la Yap inhibe también la
Pten, que suprime la actividad de la mTORC1.

Además, la carga mecánica, incrementa la concentración de ácido fosfatídico, que activa

Yap y Taz. Estos aumentan la cantidad de LAT1, que sensibiliza el músculo sometido a

29
la carga mecánica a la estimulación de la mTORC1 vía leucina. Por lo que, en resumen,
el ácido fosfatídico no solo activa la vía Hippo, si no que encima estimula la mTOR. En
un principio, You et al. (2014) identificaron la fosfolipasa D (Pld) como una enzima que
sintetizaba ácido fosfatídico en el disco Z, pero más tarde identificaron una reacción
catalizada por diacilglicerol quinasa-x (Dgkx) como otra fuente de ácido fosfatídico en
el músculo estimulado mecánicamente.

Resumiendo, esto significa que el músculo estimulado mecánicamente activa varias

fosfolipasas que sintetizan ácido fosfatídico, que, a su vez, activa la mTORC1 y los
effectores de la vía Hippo Yap y Taz.

¡RECUERDA!

1
Parálogo: Par de genes que provienen del mismo gen ancestral y que ahora residen en
diferentes zonas del genoma.
2
Factor transcripcional: Proteína que se une a secuencias específicas del ADN
controlando su transcripción

Conclusiones hasta el momento: Tenemos los mecanismos de acción, pero no el sensor

que los activa. Las integrinas son un grupo de proteínas que forman parte de los
costámeros. Específicamente, las isoformas a7b1 han sido relacionadas con el tamaño
muscular (ratones con esas integrinas sobre expresadas tenían fibras musculares más
grandes y crecían más después de un ejercicio excéntrico). Además, la mTOR y una de
sus díanas, la p70S6K, se veían más fosforiladas en reposo y después de ejercicio de
origen excéntrico en los ratones con más integrinas a7b1.

Los mecanosensores de los costámeros podrían sentir también otros dos estímulos
relacionados con la hipertrofia:
1. El “pump”: El entrenamiento de fuerza resulta en una percepción temporal
llamada “pump”, que es una hinchazón muscular. El músculo se hincha después
de una sesión de entrenamiento de fuerza. ¿Cómo pasa la hinchazón? Parece ser
que las células musculares responden a la hinchazón absorbiendo más glutamina,
y esto depende de la carga sobre la integrina o el citoesqueleto. Esa absorción de

30
 glutamina es potencialmente importante, ya que es un requerimiento para la
absorción de otros aminoácidos que estimularán la MPS.
2. Cambios en la diferencia de rigidez en la matriz extracelular: estos son los que
estimulan las FAs.

2.2-Titina

La titina es una de las proteínas más grandes codificadas por el genoma humano y se
extiende a lo largo de la mitad del sarcómero, desde el disco Z hasta la banda M. La región
de la banda I de la titina es elástica y contribuye a la fuerza pasiva de la contracción
muscular (junto al colágeno). La porción de la banda M tiene una quinasa que se activa
mediante el estiramiento, lo que hace pensar que podría funcionar como mecanosensor.
Hay que considerar dos cosas primero: (i) la titina se encuentra paralela a la actina, lo que
hace que cuando el sarcómero está estirado la titina se estira, poniendo en marcha las vías
de señalización correspondientes, pero si el sarcómero se contrae, la titina se encontraría
floja (como una goma floja), lo que inhibiría sus vías de señalización. Esto podría, en
parte, explicar las diferencias en hipertrofia cuando se trabaja a rango completo VS
parcial; (ii) No hay todavía una conexión clara entre la titina y la mTORC1, aunque sí
que se han visto relaciones entre la titina y la Murf 1/2 y la autofagia.

2.3-Filamina-C y Bag3

La filamina-C y Bag3 se localizan en el disco Z en el músculo humano. Las filaminas son

fibras que cruzan la actina y son mecanosensibles. En el músculo esquelético, la filamina-
C es la más abundante. Tienen forma de V y se deforman cuando son sometidas a fuerzas
de entre 5-20pN. Teniendo en cuenta que una cabeza de miosina produce 6pN de fuerza
de media, se deduce que la filamina se deforma después de que se creen puentes cruzados.
Las filaminas, además, se unen a muchas proteínas, incluidas las que actúan como
receptores de andrógenos, que tienen efecto sobre el tamaño muscular. La Bag3, que se
encuentra también en el disco Z, se ha propuesto que actúa como sensor a la carga
mecánica de la filamina (pero sigue sin estar claro como la filamina “cargada” activa la
Bag3). Asumiendo que es así y que la filamina cargada activa la Bag3, se proponen tres
vías por las que ésta podría inducir hipertrofia:

31
 1. Señalización de la mTORC1: El dominio WW de la Bag3 se une con la región
rica en prolina1 del inhibidor de la mTORC1 conocido como TSC1.
2. Señalización de Hippo: La Bag3 secuestra mediante su dominio WW proteínas
como la LATS1, que inhiben la Yap.
3. Autofagia: Parece estar envuelta en la autofagia uniéndose a la Synpo2, lo que
aumenta la MPB que se ve después del entrenamiento.

CONCLUSIÓN: La vía filamina-Bag3-mTORC1/Yap/autofagia es plausible, pero está

lejos de estar probada con seguridad.

2.4-Respuesta celular a la mecanotransducción

La información mecánica que llega desde la matriz extracelular, que es captada por los
FA y propagada al nivel del citoesqueleto, afectan a las proteínas que se encuentran en la
membrana o en el citoplasma e induce cambios estructurales y su subsecuente traslado al
núcleo.

Entre las primeras proteínas descubiertas que migraban hacia el núcleo por estímulos
mecánicos se encuentran la tight junction protein (ZO-1), tirosina quinasa c-Abl y la b-
catenina. De las proteínas que se encuentran en los FA y que se ha demostrado que se
mueven al núcleo debido a los estiramientos dinámicos está la zyxina (contiene una señal
de exclusión nuclear2, que es la que regula su migración al núcleo). La paxilina también
parece que migra hacia el núcleo en respuesta al estrés mecánico (se ha demostrado que
su migración al núcleo es independiente de los cambios de la composición química de la
matriz extracelular, responde solo al estímulo mecánico).

¡RECUERDA!
1
Proline-rich motif: son regiones de prolina. La prolina es interesante porque se ocupa
de la unión entre proteínas.
2
Señal de exclusión nuclear (NES): es un péptido diana de corto que regula la migración de
la proteína al núcleo. Un péptido diana (target peptide) es un péptido de 3-70 aminoácidos
que dirige la migración de una proteína a una región específica de la célula.

32
Una nueva clase de proteínas lanzadera que actúan como mecanotransductoras han sido
descubiertas, moviéndose adelante y atrás desde el núcleo sin estar físicamente asociadas
a los FAs. Las proteínas YAP (Yes-associated protein) y las WWTR1/TAZ (WW domain-
containing transcription regulator protein 1). Debido a los estímulos mecánicos que
llegan desde la matriz extracelular, migran al núcleo, donde interactúan con factores de
transcripción activadores específicos. La mayoría de los efectos de la rigidez de la matriz
extracelular sobre la proliferación y diferenciación celular se le pueden atribuir a la YAP
y TAZ, dos activadores transcripcionales que juegan un papel en la vía de señalización
Hippo. Son activadas por una cascada de señalización que incluye FAK, Src, fosfoinositol
3 quinasa y la vía JNK.

2.5-Tensión en el citoesqueleto como segundo mensajero de las señales

mecánicas

El complejo LINC (linker of the nucleoskeleton and cytoskeleton) conecta el

citoesqueleto citoplasmatico con la lamina nuclear a través de la proteína transmembranal
emerina y la proteína nuclear SUN. Esto, permite la transmisión directa de fuerzas desde
la integrina hasta el núcleo.

El citoesqueleto es una estructura dinámica que se compone de varios filamentos y

proteínas varias, provee a las células de estabilidad mecánica y controla su movilidad. La
perturbación de la estructura del citoesqueleto puede llevar a cambios en la expresión de
genes. La contractibilidad del citoesquelto se lleva a cabo por la f-actina y la miosina II,
que están sujetas por varias proteínas (a-actinina, filamina…) formando estructuras
complejas conocidas como fibras de estrés.

Los estímulos mecánicos que llegan a los FAs, pasan a las fibras de estrés, haciendo que
los estímulos mecánicos lleguen desde fuera hasta el sarcómero y viceversa. Basándonos
en la organización estructural, ensamblaje y la conectividad con los FA, las fibras de
estrés pueden dividirse en:
• Anclados a los FA sólo en un extremo, tenemos las fibras de estrés dorsales que
no contienen miosina II, por lo que actúan solo como estabilizadores.

33
 • Arcos transversales: son fibras de estrés curvadas que sí se contraen y contienen
a-actinina y miosina II. Se conectan de manera indirecta a los FA mediante las
fibras de estrés dorsales.
• Fibras de estrés ventrales: se crean a partir de la red dinámica que se crea entre
las fibras de estrés dorsales y transversales. Las fibras ventrales son contráctiles,
contienen miosina II y se unen a los FA por ambos extremos.

El traslado de la zyxina (entre otros) debido a los estímulos mecánicos promueve el

refuerzo de las fibras de estrés e incrementa la tensión citoesqueletal. La contractibilidad
de las fibras de estrés da pie al reclutamiento de vinculina en los FA.

Muchas de las proteínas que se juntan con la actina regulan su dinámica. El proceso
principal por el cual la actina es estabilizada por las fuerzas mecánicas consiste en la
inhibición de la cofilina. Cuando la cofilina está activa (en su forma desfosforilada) va
“capando” o “cortando” las fibras de f-actina. Cuando la célula es sometida a un estrés
mecánico, la cofilina es constantemente fosforilada por la LIMK, una quinasa que se
activa en la vía Rho/ROCK. La activación de la ROCK por la RhoA también induce la
activación de la miosina II por la fosforilación directa de las cadenas ligeras de miosina.
La fosforilación de las cadenas ligeras de miosina induce la interacción actina-miosina y
la activación de la ATPasa de la miosina II, generando una fuerza de contracción.
Además, ROCK participa directamente en la estabilización citoesqueletal: la vía
Rho/ROCK activa la mDia (formin Diaphanous), que directamente o mediante la Arp2/3
promueve la polimerización de la f-actina.

¿SABÍAS QUE…?

Las forminas son un grupo de proteínas que están envueltas en la polimerización de

la actina

34
3-¿ES EL DAÑO MUSCULAR UN ESTÍMULO
HIPERTRÓFICO?

El daño muscular está asociado con cambios estructurales microscópicos, como el

desplazamiento de las bandas Z. Esto continúa con una inflamación local, mala regulación
del calcio, activación de la MPB e incrementos de creatina quinasa.

Entrenar a longitudes mayores del músculo se asocian con mayor daño muscular, al igual
de con mayores ganancias de hipertrofia. Pero no está claro si esas ganancias de
hipertrofia se deben al daño muscular o a la mayor generación de fuerza a longitudes del
músculo mayores. ¿Y las células satélite? Son células que donan el núcleo para reparar
las fibras dañadas. Aunque un estímulo que no produzca daño estimula las células satélite,
se ha visto que cuanto más daño, mayor proliferación y diferenciación. En un estudio se
vio que los sujetos que responden más a un entreno de hipertrofia añadían más núcleos a
la fibra, se supone que venían de las células satélite. Los estudios han demostrado que las
células satélite son necesarias a largo plazo para una respuesta hipertrófica, se ha visto
que la cantidad de células satélite y myonúcleos aumentan conforme aumenta la
experiencia del sujeto. Lo que no está del todo claro es si ese daño muscular es necesario
a largo plazo.

35
4-¿ES EL ESTRÉS METABÓLICO UN ESTÍMULO
HIPERTRÓFICO?

El principal problema hasta el momento es que los estudios que han intentado investigar
las propiedades anabólicas de los metabolitos simplemente concluyen que una mayor
concentración de metabolitos se asocia con mayores ganancias de hipertrofia, pero no se
prueba que esa mayor ganancia de hipertrofia se deba a eso o al trabajo extra hecho. De
manera resumida, parece ser que el estrés metabólico no produce un boost extra para
hipertrofiar, si no que en cargas bajas y repes altas, contribuye a la fatiga, lo que lleva a
que reclutemos las fibras rápidas, reclutando todo el espectro de fibras existente y
llevando a la hipertrofia por tensión mecánica.

5-¿Y LAS CÉLULAS SATÉLITE?

Las células satélite son las células madre del músculo esquelético. Cuando sometemos al
músculo a un estímulo mecánico, las células satélite se activan, empezando con el ciclo
celular fusionando sus núcleos con los de las células musculares ya existentes. ¿Para qué
se dona el núcleo? La fusión del núcleo de la célula satélite con las fibras musculares
existentes se da cuando una capacidad de transcripción mayor es necesaria, como, por
ejemplo, para reparar el músculo dañado. Esto se basa en la teoría del dominio nuclear.
Esta teoría postula que cada myonúcleo controla la transcripción del ARNm y la
síntesis/degradación proteica sobre un volumen del citoplasma concreto (ese volumen de
citoplasma que abarca el myonucleo se conoce como dominio myonuclear). Por lo tanto,
un incremento en el volumen celular (aumento del CSA) expande el dominio myonuclear
por encima del rango fisiológico, sugiriendo que llegados a un punto es necesario otro
núcleo. Ese límite estaba puesto en un incremento del 26% del CSA de la fibra (es decir,
cuando la fibra tenía un CSA un 26% mayor que al principio, se daba la donación del
núcleo de la célula satélite). Aunque, en el estudio que incluímos (revisión sistemática +
Meta-analísis), se aprecia que con un incremento del ≤10% del CSA de la fibra es
suficiente para estimular las células satélite, y en cuanto a diferencias por el sexo, parece
que se necesita más investigación.

36
6- VÍAS DE SEÑALIZACIÓN
Por lo general y simplificando mucho para que sirva de introducción, hay dos proteínas
principales que se consideran el núcleo de las señalizaciones: proteína quinasa activada
por AMP (AMPK) y la famosa mTOR (que puede ser mTORC1 o mTORC2, la que nos
interesa es la primera). La AMPK inhibe de manera indirecta y directa la actividad de la
mTORC1, reduciendo el anabolismo proteico.

6.1- Vía PI3K/Akt

La vía fosfatidinisol 3-quinasa (PI3K)/Akt se considera una red de control para el

crecimiento muscular. La Akt se conoce también como proteína quinasa B (PKB) y actúa
como principal inhibidor de las señales catabólicas. Se han identificado diferentes
isoformas de Akt, entre ellas, la Akt1 es la que más responde al estímulo mecánico. El
principal camino por el que la Akt lleva al anabolismo es la activación de la mTORC1.
Uno de los primeros objetivos de la mTORC1 es el p70S6K, que desempeña un papel
importante en la iniciación de la traducción de mARN. La mTORC1 también se cree que
inhibe el factor de iniciación eucariótica 4E unido a la proteína 1 (eIF4EB1), que regula
de manera negativa la proteína eIF4E, la cual es importante para la traducción proteica.

Además de la activación de la mTOR, la vía PI3K/Akt inhibe lo que se conoce como

FOXO. El secuestro citoplasmático de las proteínas FOXO bloquean el incremento de las
ubiquitinas ligadas a la MuRF-1 y la atrogina-1 (también conocida como MAFbx), lo que
resulta en un menor catabolismo.

¡RECUERDA!

Ubiquitinas: Pequeñas proteínas reguladoras. Una de sus funciones es el reciclaje de las

proteínas marcadas para la destrucción.

La Akt además también inhibe la beta 3-quinasa glucógeno sintetasa (GSK3b), la cual
bloquea la traducción proteica iniciada por la proteína eIF2B. Esta última controla la
iniciación de la traducción del mARN.

37
Teniendo en cuenta todos estos efectos anticatabólicos, la vía PI3K/Akt induce de manera
indirecta el anabolismo. Además de por esta vía, la mTOR puede ser activada por muchas
otras maneras. El ejercicio de fuerza por ejemplo va por otra vía de activación de la
mTOR. La PI3K/Akt se activa mediante los factores de crecimiento, pero el ejercicio de
fuerza perturba la matriz extracelular, dicha perturbación es recibida por la integrina
a7b1, que recluta FAK a su cola citoplasmática, produciendo no solo la activación de la
vía PI3K/Akt que acabamos de describir, si no que fosforila e inhibe un potente inhibidor
de la mTOR conocido como TSC2. Cuando se fosforila la TSC2, esta se disocia (separa)
de uno de los activadores de la mTOR que se conoce como Rheb. El efecto del ejercicio
de fuerza no queda ahí. Después de hacer ejercicio hay una mayor absorción de
aminoácidos en el músculo durante unas horas, sobre todo se altera el flujo de la leucina
y la glutamina. Una de las principales razones por las que aumenta la absorción de la
leucina es que se aumenta el mARN que codifica las proteínas transportadoras de leucina
(LAT1). Estos transportadores expulsan glutamina de la célula a la vez que absorben
leucina. A raíz de esto se dan los siguientes pasos:
1. Leucina se junta con la enzima leucyl-tRNA synthasa (LRS)
2. Esto no solo junta la leucina con el tARN si no que encima, la LRS, funciona
como el primer paso de activación de mTOR mediande aminoácidos
3. LRS sirve como proteína activadora de GTPasa (GAP) para la pequeña proteína
G conocida como RagD.
4. La RagD es un componente de un heterodimero que se encarga de sentir la
concentración de aminoácidos.
5. Cuando la RagD está unida a la GTP (guanosina trifosfato) forma un complejo
inactivo, pero cuando la LRS cataliza la hidrólisis de ese GTP a GDP, la RagD se
libera e interactúa con lo que se conoce como Ragulator, formando el complejo
Ragulator-RagD.
6. En la presencia de aminoácidos, las Rags son activadas y reclutan la mTORC1 al
lisosoma. Esto lo hacen uniéndose con el raptor (el principal inhibidor de
mTORC1)

CONCLUSIÓN: las Rag activan la mTOR uniéndose con su principal inhibidor y

transolcando la mTOR hacia los lisosomas, donde se encuentra su principal activador:
Rheb.

38
6.2- Vía MAPK

La proteína quinasa activadora de la mitosis (MAPK) es reguladora del gen que se

encarga del estatus de oxidación-reducción y del metabolismo. Tres módulos de
señalización distintos se asocian con las adaptaciones hipertóficas: ERK 1/2, p38 MAPK
y JNK. Estas tres quinasas responden a factores de crecimiento circulantes. ERK 1/2 está
normalmente envuelta en la regulación del crecimiento celular y la proliferación; JNK es
altamente mecanosensible y regula la proliferación, hipertrofia y muerte celular; p38 está
envuelta en la actividad de las células satélite.

Parece que la MAPK está involucrada en la modulación del fenotipo de las fibras,
dependiendo de qué proteína MAPK actives (ERK o p38) parece que puede, en parte y
dentro de lo que cabe, cambiar la composición de las fibras musculares. El ejercicio de
fuerza es un potente estimulador de la cascada de señalización MAPK. Mientras que
parece haber un mínimo volumen y/o intensidad para activar ERK 1/2 y p38, la JNK es
la más mecanosensible de estas proteínas y su activación aumenta con las contracciones
excéntricas.

39
Un estudio reciente (Lysenko et al., 2019) afirma que las ERK1/2 parece que son
activadas con mayor intensidad después de ejercicio de fuerza con cargas elevadas (85%
1RM), mientras que la mTOR parece acrtivarse en cargas medias (65% 1RM). Esto
sugiere diferentes vías de señalización en función de la carga que usemos.

6.3- Vía AMPK

La vía AMPK (5’-adenosine monophosphate-activated protein kinase) es un sensor

intracelular del consumo de ATP. Esta inhibe los procesos anabólicos que consumen
ATP, como la síntesis proteica.

Estructura y activación de AMPK

La AMPK es un heterotrímero compuesto por 3 subunidades (a, b, g). La interacción

entre estos tres nucleótidos es lo que le da a la AMPK la habilidad para detectar el estatus
de energía celular. Durante el estrés energético, cuando el ATP se degrada en ADP, se
genera AMP por la acción de la adenilato quinasa, que transfiere un fosfato de una
molécula de ADP a otro ADP, creando una molécula de ATP y una de AMP. Los
incrementos en los niveles de AMP activan la AMPK por:

1) Incremento la fosforilación de AMPK a través de “upstream kinases”

2) Disminución de la desfosforilación de AMPK por fosfatasas.
3) Activación alostérica de AMPK fosforilado

La respuesta de la AMPK a la disminución del ratio ATP:AMP es crucial para la habilidad

de las células para mantener los niveles apropiados de ATP, ya que promueve la
generación de procesos catabólicos que inhiben los procesos anabólicos que consumen
ATP (es decir, es un freno para dejar de gastar energía).

Existen diferentes isoformas en función de las subunidades de AMPK. Dos a (a1, a2),
dos b (b1, b2) y tres g (g1, g2, g3). Es decir, que podemos encontrar 12 posibles
configuraciones de AMPK en función de las distintas combinaciones de subunidades. En

40
el músculo esquelético de los humanos podemos encontrar las configuraciones a2/b2/g1
(la más abundante), a2/b2/g3, y a1/b2/g1.

Activadores de AMPK en el músculo esquelético

2.1 Entrenamiento

Teniendo en cuenta su papel como sensor energético celular, la AMPK es activada en el

músculo esquelético tras una serie de contracciones musculares repetidas, es decir,
después del entrenamiento de resistencia.

2.2 AICAR, Metformina, y pequeñas moléculas activadoras de AMPK

El AICAR (5-amino-4-imidazolecarboxamide ribonucleoside) lleva usandose durante

muchos años con el objetivo de activar la vía AMPK en diferentes tejidos. La literatura
ha descrito distintas moléculas activadoras de AMPK, la primera fue la A-769662.
Posteriormente se identificaron otras capaces de activar la vía AMPK en el músculo
esquelético, como Ex229, PF-739, y MK-8722.

Efectos de la vía AMPK en síntesis proteica

En 2002 se comprobó que una hora después de una inyección de AICAR (activador de
AMPK) los niveles de síntesis proteica disminuyeron un 45%. No solo a nivel muscular,
sino también en células hepáticas, del músculo cardiaco, y de muchos otros tejidos.

La inhibición de la síntesis proteica por parte de la vía AMPK se da por una regulación
del mecanismo de la vía mTORC1. La mTORC1 estimula el crecimiento celular en parte
por la activación de la síntesis proteica por distintas reacciones cascada abajo, como la
activación de la p70s6k (70-kDa ribosomal protein S6 kinase) o la inhibición del factor
de iniciación eucariótica 4E unido a la proteína 1 (eIF4EB1).

41
La vía AMPK parece inhibir la mTORC1 por varios mecanismos. Primero, fosforilando
la mTOR a Thr2446, perjudicando la actividad de la mTORC1 al evitar su fosforilación
a Ser2448 (la cual promueve la actividad de la mTORC1). Otro de los mecanismos parece
ser la fosforilación de TSC2 (tuberous sclerosis complex 2), este es un inhibidor de la vía
mTOR.

Esta vía puede inhibir la síntesis proteica por otros mecanismos independientes de la
mTOR, como por ejemplo, inhibiendo la actividad de la eEF2 (eukaryotic elongation
factor 2).

Efectos de la vía AMPK en procesos catabólicos

Parece ser que la vía AMPK promueve la autofagia (proceso de degradación y reciclaje
celular) mediante distintos mecanismos:
- Como hemos visto antes, la vía AMPK inhibe la actividad de la mTORC1. Esto
impide la inhibición de ULK1 por parte de la mTORC1.
- En contextos de baja disponibilidad energética la ULK1 (uncoordinated 51-like
kinase 1) promueve la autofagia al fosforilar y activar proteínas específicas y la
beclin-1.
- En situaciones de abundancia energética la mTORC1 inhibe la ULK1 mediante
su fosforilación en Ser757.

Existen otras vías por las cuales la AMPK participa en procesos catabólicos, por ejemplo,
al estimular la actividad FoxO. Una inyección de AICAR (activador de AMPK) en
ratones incrementa la expresión de FoxO1 y FoxO3. Promoviendo así un incremento en
las ubiquitinas ligadas a MuRF-1 y atrogina-1 (conocidas como MAFbx)

¿Entonces es la vía AMPK el enemigo?

Debemos comprender que las vías catabólicas son necesarias para un correcto proceso de
hipertrofia, ya que nos permitirán eliminar proteínas dañadas y generar un proceso de
recliclaje celular para poder generar otras nuevas proteínas y células. Además, existen

42
otros efectos positivos en estos procesos catabólicos. Por ejemplo, se ha visto una posible
mejora del metabolismo oxidativo muscular en obesos gracias a la activación de AMPK.

La fisiología es un campo complejo, y realmente nada llega a activarse o inhibirse por

completo, es decir, a veces no se comprende que una activación de AMPK no inhibe la
síntesis proteica al 100%, o que procesos o mecanismos contrarios como la AMPK y la
mTOR pueden coexistir a la vez.

6.4- TGF-b y miostatina

Transducción de señales en la superfamilia TGF-b

La superfamilia de TGF-b dirige varios procesos como la proliferación, diferenciación,

metabolismo proteico y la remodelación de la ECM. Existen tres isoformas (TGF-
b1 , TGF-b2 y TGF-b3), siendo la TGF-b1 la más estudiada, junto con la miostatina
(GDF-8), en el músculo esquelético y tendón. De manera muy resumida, en respuesta al
ejercicio de fuerza, la miostatina y la TGF-b1 inician una unión con su receptor (esto se
debe a que ambas se encuentran en la ECM), resultando en la activación de la MAPK y
la acumulación nuclear de proteínas Smad.

43
La TGF-b1 se sintetiza con un dominio LAP (latency-associated peptide), el cual se
encarga de mantener al TGF-b1 suprimido. El complejo TGF-b1 - LAP se une de manera
covalente con las proteínas de unión latente TGF-b1 (LTBP; latent TGF-b1 binding
proteins) lo que da como resultado un complejo llamado large latent complex (LLC). Es
decir, TGF-b1 - LAP + LTBPs = LLC. Este LLC se une a otros componentes de la ECM
como, por ejemplo, la fibrilina-1 o la fibronectina, lo que provee la ECM de una reserva
de TGF-b1 . Para la activación enzimática de la TGF-b1, ADAMTS1, MMP-2 y MMP-
9 parecen ser las proteinasas principales que la activan (lo hacen mediante la degradación
de algunos componentes de la LLC). En lo que a la activación mecánica se refiere, la
integrina anb6 tira (literalmente) de la LAP, lo que produce un cambio conformacional
y deja “escapar” la TGF-b1.

La miostatina es parte de la familia de las TGF-b que comparte aproximadamente un

tercio de su secuencia (es decir, es un miembro de la familia de las TGF-b que comparte
un 33% de similitud con la TGF-b1). La miostatina se junta con la fibromodulina,
fibronectina y laminina en la ECM, donde también puede quedarse almacenada o
“seuestrada” por la LAP y otras proteínas, de manera latente. Todos los componentes de
la familia TGF-b se unen a receptores en la superficie de la membrana celular. Las TGF-
b se unen a los receptores TGFBR1 y TGFBR2, mientras que la miostatina se une a los
receptores ALK4, ALK5, ACVR2A y ACVR2B.

La transducción de señales llevada a cabo por Smad parece ser la principal vía de
actuación de las TGF-b. Se han descrito ocho proteínas Smad en humanos, que de manera
general pueden categorizarse como Smads reguladas por receptor (R-Smads), Smads
inhibidoras (I-Smads) y Smads co-mediadoras (co-Smads). Todos los Smads tienen dos
dominios: MH1 y MH2. El MH1 tiene una señal de localización nuclear y motivos1 de
anclaje al ADN. El MH2 interactúa con el receptor membranal y dirige la
oligomerización2 de los complejos Smad. Cuando los receptores son activados, reclutan
y fosforilan dos R-Smads, Smad2 y Smad3. El co-Smad, Smad4, se asocia con Smad2 y
Smad3 para formar un trímero que se transloca al núcleo y activa la transcripción de
algunos genes. La señalización de TGF-b también induce la depresión de una I-Smad,
Smad7, que es parte del sistema de feedback negativo de este sistema. Smad7 compite
contra Smad3 y Smad2 para unirse con la Smad4 y el receptor.

44
 ¡RECUERDA!

1
Motivos: en inglés motifs, son secuencias de aminoácidos de importancia biológica
debido a su función. En este caso, son una secuencia de aminoácidos para la unión al ADN.

2
Convertir un monómero en oligómero. El oligómero es más grande que el monómero pero
más pequeño que un polímero.

La TGF-b y factores relacionados pueden activar alguna otra vía alternativa que
funcionan en asociación a las Smad o de manera alternativa. La vía MAPK se ha visto
que regula ciertas respuestas celulares en las que está implicada la TGF-b también. TAK1
(TGF-b activates kinase 1), miembro de la familia MAPKKK (MAPK kinase kinase) se
recluta por la activina (una proteína) y los receptores de TGF-b, y todo esto lleva a la
activación de la p38 MAPK quinasa 3/6 (MKK3/6).

Respuestas musculares en respuesta al entrenamiento de fuerza

Después del daño generado por el entrenamiento de fuerza, se dan la MPS (síntesis de
proteínas) y la MPB (degradación de proteínas). Con el tiempo, el equilibrio entre ambas
post entrenamiento, se declina a favor de la MPS. Las vías TGF-b y de la miostatina
tienen una función proteolítica (de degradación de proteínas) imprescindible. Las
contracciones excéntricas pueden afectar al sarcolema y al sarcómero. El daño al
sarcolema produce un aumento en el flujo de Ca2+ activando una proteasa conocida como
m-calpaína, que se encarga de degradar la titina. Esto es imprescindible, ya que así se
libra el sarcómero de las partes “fastidiadas” de la titina para poder reponerlas.
Curiosamente, se ha encontrado miostatina en el sarcómero, y se cree que al dañar la
titina, se suelta la miostatina y se cree que puede funcionar de manera autocrina o
paracrina.

¡RECUERDA!
Cuando una hormona (o una substancia) actúa en la misma célula que la ha secretado, se
dice que actúa de forma autocrina. Si actúa en las células vecinas, de forma paracrina, y
45
si actúa lejos de la célula que la secreta, de forma endocrina
Muchos factores pueden activar los almacenes extracelulares de miostatina y TGF-b.
Muchas de las enzimas mencionadas anteriormente que se encargan de degradar la LAP
u otras estructuras de la LLC pueden ser activadas por especies reactivas de oxigeno
(ROS), que se suelen crear al causar daño al músculo. Una vez activadas, la miostatina o
la TGF-b se juntan con el receptor que corresponde e inician la degradación proteica
mediante la ubiquitina E2 ligasa, atrogina-1 o MuRF-1. Todo esto se hace para degradar
las proteínas dañadas en aminoácidos y así poder usarlos para crear proteínas funcionales
de nuevo.

Además de regular la degradación proteica, TGF-b y la miostatina también regulan la

actividad de las células satélite. Las ROS y el estiramiento mecánico pueden hacer que el
tejido muscular libere factor de crecimiento hepático (HGF) de la ECM, que despierta las
células satélite durmientes, para que migren a la zona dañada. La TGF-b y la miostatina
funcionan en forma de freno de este sistema, entre otros, reduciendo la expresión del
factor de transcripción miogénico D (MyoD). También limitan la diferenciación y fusión
de las células satélite controlando la actividad de la miogenina. Esto podría ser para
asegurar un timing correcto, para que las células satélite no actúen antes de tiempo y la
respuesta hipertrófica no sea menor de la debida.

Respuesta del tejido del tendón al entrenamiento de fuerza

El tendón se adapta al entrenamiento de fuerza. Se compone principalmente de colágeno

tipo I, varias proteínas y glucosaminoglycanos. El ejercicio excéntrico resulta en un
aumento del CSA del tendón y en mayor rigidez del mismo, lo que le permite aguantar
mayores cargas, lo que, a su vez, le permite sufrir menos ante unas mismas cargas y tiene
menor probabilidad de romperse. El entrenamiento excéntrico es acompañado por una
proliferación de fibroblastos, que sintetizan colágeno en respuesta a la carga mecánica
aplicada.

46
La TGF-b parece jugar un papel central en la adaptación del tendón al entrenamiento de
fuerza. Tanto la TGF-b1 como la miostatina ayudan en la proliferación de los
fibroblastos.

6.5- Vía JAK-STAT y diferenciación miogénica

Muchas señalizaciones intracelulares (ERK/MAPK, p38 MAPK y PI3K/AKT) juegan un

papel en la diferenciación miogénica vía hormonas y factores de crecimiento.
ERK/MAPK promueve o inhibe la diferenciación y fusión en presencia de mitógenos.
P38 MAPK es necesaria para la diferenciación, en parte activando el MEF2C (myocyte
enhancer binding factor 2 C). Además, la PI3K/AKT regula de manera positiva la
diferenciación cuando la IGF es estimulada. De todos modos, en este apartado nos
centraremos en la quinasa de Janus (JAK) y STAT.

¡RECUERDA!

Los mitógenos son pequeñas subtancias, normalmente proteínas, que hacen que la célula
empiece la división celular o mitosis.

Diferenciación miogénica

La diferenciación miogénica es un proceso cuidadosamente coordinado para generar

músculo esquelético maduro. La mayoría de los myoblastos se encuentran inactivos. De
todos modos, una lesión muscular, un daño muscular producido por entrenamiento o
alguna patología pueden hacer que se activen, “metiéndolas” en el ciclo celular. Una vez
que han proliferado, ya no hay vuelta atrás y se juntan con las miofibrillas existentes.

47
Dos familias de factores de transcripción son críticas para la regulación de la
diferenciación: las MRFs (myogenic regulatory factors) y MEF2. Myf5 y MyoD
pertenecen a la familia de las MRF, además de MRF4 y miogenina. Estas proteínas son
capaces de empezar “el programa miogénico” y convertir células no musculares en
musculares. Parece ser que la Myf5 regula el ritmo de proliferación mientras que la MyoD
es necesaria para la diferenciación. La otra familia de factores de transcripción que hemos
mencionado, MEF2, contiene: MEF2A, 2B, 2C y 2D. Se podría decir que funcionan en
gran medida como accesorios que suplementan la acción de los MRFs, funcionando de
manera sinérgica.

Estos factores de transcripción que hemos mencionado, estas dos grandes familias,
regulan la diferenciación miogénica actuando mediante diferentes vías de señalización
como IRS-PI3K-AKT y MEK/ERK. La primera vía promueve la diferenciación
miogénica a través de la expresión de miogenina por la MEF2. En el caso de la segunda
vía de señalización, la MEK1 fosforilada se asocia directamente con MyoD, lo que impide
que se una con el promotor de miogenina, resultando en la inhibición de la diferenciación.

¡RECUERDA!

El promotor es una zona del ADN que inicia la transcripción de un gen. Es como una señal
que dice “Eh, aquí empieza el gen ----”

48
La vía JAK-STAT en la diferenciación miogénia

Las JAK son una familia de tirosinas quinasas: JAK1,2,3 y TYK2. La familia de STATs
se localizan más abajo en la cascada de señalización e incluye siete proteínas: STAT1-4,
STAT 5A, STAT5B y STAT6. La vía JAK-STAT es activada por ligandos (como
citoquinas o factores de crecimiento). Los ligandos activan la JAK, que fosforila una
STAT en concreto. Esto hace que se transloque al núcleo donde actuará de factor de
transcripción. Parece ser que, por ejemplo, la translocación de la STAT3 al núcleo está
relacionada con una regulación al alza de miogenina, factor de transcripción importante
para la diferenciación.

Vamos a ver el rol de la vía JAK-STAT en la diferenciación y proliferación de los

myoblastos del músculo esquelético:

1- JAK1-STAT1-STAT3 promueve la proliferación y previene de la diferenciación

prematura de los myoblastos. En estudios donde se bloquea la JAK1 se ve una
diferenciación acelerada y una inhibición de la proliferación en myoblastos. En la
función de la prevención de diferenciación prematura, la vía ERK ayuda. Además,
la interacción de la STAT1 con la MEF2 inhibe la diferenciación debido a la
represión de la activdad de transcripción de la MEF2.
2- JAK2-STAT2-STAT3 promueve la diferenciación. Parece que la introducción de
JAK-siRNA reduce la expresión de miogenina, MRF, MEF2 y MyoD, al igual
que la introducción de STAT2 o STAT3 siRNA. Parece que el efecto positivo en
la diferenciación de esta vía se debe a la MyoD y MEF2. Por lo genera, MyoD se
une con MEF2 y mejora la transcripción que depende de la MEF2.
3- El estudio que hemos incluido hablando sobre estas vías concluye el rol
“negativo” de JAK3 en la diferenciación. La inhibición de JAK3 lleva a una
diferenciación miogénica precoz.

49
 ¡RECUERDA!

Un tipo de ARN pequeño y muy específico. Tiene como diana secuencias de ARNm, y su
función es la de silenciar ciertos genes (small interfering ARN)

6.6- Vías dependientes del calcio

El calcio y el desarrollo de la masa muscular

Se han identificado diferentes vías dependientes del calcio en el control de la masa

muscular. Se cree que la calcineurina tiene un papel importante en las adaptaciones
musculares y se activa mediante un incremento mantenido de los niveles de calcio
intracelular. Actúa sobre varios efectores anabólicos, incluido el MEF2 (Myocite-
enhancing factor 2), el factor de transcripción GATA y el factor nuclear de activación de
las células T (NFAT).

Directamente relacionado con las dinámicas del calcio en las células musculares en
desarrollo está el Store-operated calcium entry (SOCE). Se coordinan la STIM1 (Stromal
interaction molecule 1; un sensor de la concentración intracelular de Ca2+) y los canales
del SOCE, que son Orail1 y el TRPC (transient receptor potential canonical). Los ratones
a los que se le bloquea el STIM1 mueren, lo que sugiere que la STIM1 dependiente de
calcio es importante para la myogénesis (es más, aumentar la concentración de
sarcolipina, que es un inhibidor de STIM1 lleva a la pérdida de masa muscular y función
muscular). La TRPC1 es imprescindible para la migración de los myoblastos y su
consiguiente fusión en myotubos. Además, varias señalizaciones se dan en respuesta a
los cambios en la concentración del calcio: quinasas y fosfatasas dependientes de
calcio/calmodulina (CaM), MAPKs y factores de transcripción sensibles al calcio, como
el factor nuclear activador de células T (NFATc).

50
 ¿SABÍAS QUE…?

1
SOCE: Un mecanismo en la señalización celular que se encarga de mantener el equilibrio
en la concentración de calcio.

2
Calmodulina: es una proteína receptora de calcio, y actúa como segundo mensajero.
La proteína quinasas dependiende de calcio/calmidulina (CaMK) previene la formación
de histona desacetilasa-MEF2, lo que “deja” libre el MEF2, que es un factor que mejora
la transcripción. La fosfatasa dependiente de CaM, conocida como calcineurina, regula
la expresión de MEF2, MyoD y miogenina. Además, promueve la diferenciación de fibras
hacia un isotipo de fibra lenta mediante el reclutamiento de la NFATc. La calcineurina
defosforila la NFATc provocando su translocación al núcleo.

Como se ha mencionado, el calcio también activa varias MAPKs, lo que regula varios
pasos de la myogénesis: La ERK2 promueve la proliferación de las células
“progenitoras”.

Papel del calcio en el mantenimiento de la masa muscular

Muchos de los mecanismos ahora explicados son los que se encargan del desarrollo de
las células musculares durante el desarrollo embrionario, pero algunos de esos
mecanismos también juegan un papel en el desarrollo de la masa muscular adulta y en el
mantenimiento de la misma.

La IGF-1 recluta la vía fosfoinositol-3-quinasa - mTOR (PI3K(Akt/mTOR) para producir

hipertrofia. Además de eso, la IGF-1 produce el reclutamiento del calcio para promover
el crecimiento muscular, especialmente por la vía calcineurina/NFAT. Otra molecula
parecida a una hormona, la prostaglandina F2a, produce un aumento del calcio
intracelular activando la NFATc2 y, consecuentemente, crecimiento de las células
musculares y crecimiento nuclear.

51
Los estiramientos repetidos producen alteración en los niveles de calcio intracelulares al
abrirse los canales de calcio transmembranales (los cuales duran abiertos durante bastante
rato). La inhibición de estos canales parece que previene de la activación u proliferación
de las células satélite, lo que propone un interesante papel para el calcio en la plasticidad
muscular.

6.7- Vía del ácido fosfatídico

Como se ha explicado anteriormente, las integrinas se ocupan de comunicar la ECM con

el interior de la célula, comenzado con una o varias cascadas de señalización. Hay que
mencionar llegados a este punto al ácido fosfatídico (PA), un segundo mensajero
intracelular de origen lipídico. Se cree que el PA tiene un importante rol a la hora de
activar la mTORC1 de manera directa. Mediante incrementos en la enzima (PLD1,
fosfolipasa D1) que se encarga de convertir la fosfatidilcolina en PA se aprecian también
aumentos en la actividad de la mTORC1, por lo que la cantidad de PA podría ser
importante. Por lo general, la PLD1 se localiza sobre el disco Z de los sarcómeros,
haciéndola sensible a la actividad muscular. De todos modos, estudios recientes ponen en
duda la necesidad de la PLD1 para la señalización mediante la PA. Se encontró que la
enzima diacilglicerol quinasa zeta (DGKz) era la principal activadora de la PA para
aumentar la actividad de la mTORC1 (You et al., 2014). Esto se propuso por la
interacción de DGKz con el LEL (late-endosomal lysosome). La mTORC1 parece residir
cerca del LEL también. Con un aumento de la actividad muscular, la actividad enzimática
de la DGKz aumenta la cantidad de PA y además en una zona cercana a la ubicación de
la mTORC1, aumentando la probabilidad de interacción entre ambas. Se ha visto que los
“respondedores” extremos a los entrenos de fuerza (gente que responde muy bien) parte
con niveles basales más altos de DGKz.

Este es un campo que necesita más investigación.

6.8- Microentorno celular

52
Elementos del microentorno celular, como la ECM, influencian de manera significativa
el fenotipo celular. Esto fue demostrado por Discher y Engler (2006) en un experimento
en el que cambiaban la rigidez de la ECM, lo que afectaba al tipo de célula que se
desarrollaba a partir de las células sin diferenciar que había ahí. La ECM, o matriz
extracelular, contiene infinidad de células como, por ejemplo, fibroblastos, factores de
crecimiento, citoquinas o las células satélite. La degradación y síntesis de proteínas en la
ECM son llevadas a cabo por las metaloproteinasas de la matriz (MMP; matrix
metalloproteinases) y por las inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP; tissue
inhibitor of metalloproteinases). Además de encargarse de la tensión de la ECM mediante
síntesis/degradación de las proteínas que la forman, también influencian la señalización
de los factores de crecimiento a través de la mecanotransducción.

La estimulación mecánica que se da en la membrana celular, como la producida por el

entrenamiento con cargas, puede llevar a la señalización de óxido nítrico. Esto, activa la
MMP y libera factores de crecimiento de hepatocitos (HGF) de la ECM. Los HGF pueden
aumentar la actividad de las células satélite, las que se sabe que son, si no necesarias, sí
beneficiosas para la hipertrofia.

Como curiosidad, con la edad la ECM se vuelve más fibrótica y pierde parte de la
actividad de la MMP, lo que altera el turnover proteico de la ECM. Esto afecta a la
interacción entre la ECM y la célula mediante las integrinas, que actúan menos, viéndose
afectadas varias cascadas de señalización.

6.9- El citoesqueleto

La desmina es uno de los filamentos intermedios más abundantes dentro del músculo
esquelético que conecta varios orgánulos con la mitocondria, el núcleo y el lisosoma con
los costámeros y el sacrómero. La fuerza que se transmite de la ECM al costámero, se
transmite a la desmina, que la “lleva” a los orgánulos a los cuales se encuentra atada.

Ya desde el 1980 está demostrado como las fuerzas van desde fuera de la célula hacia
adentro y viceversa. La habilidad de la fuerza para propagarse de la membrana al núcleo
quedó demostrada por Tajik et al. (2016). Tiraron (literalmente) de las integrinas

53
acopladas en la membrana celular y vieron como se dio un incremento en la expresión de
ciertos genes en unos 15s. Además de eso, al tirar de la integrina, la proteína Src se
fosforilaba en el lado opuesto de la membrana celular en unos 300ms (mucho más rápido
que por la acción de los factores de crecimiento). Entonces, dado que la desmina es la
principal proteína que une a los transmisores entre si, ¿tener mayor cantidad de desmina
podría ser beneficioso? Se ha observado que después de un entrenamiento de fuerza
excéntrico se da una pronunciada disminución de la concentración de desmina celular,
seguida de un periodo de supercompensación a los 5-7 días. ¿Esa disminuida cantidad de
desmina los primeros días podría influenciar la fuerza transmitida? ¿Podría la
supercompensación de la desmina contribuir a mayor producción de fuerza? Queda
mucho por investigar.

¡RECUERDA!

Familia de quinasas Src: familia de tirosina-quinasas no receptoras (nRTKs). Estas, son

enzimas citosólicas que se encargan de catabolizar la transferencia de un fosfato de una
molécula donante (de un ATP por ejemplo) a los residuos de tirosina de algunas proteínas.
En muchas proteínas, al forforilar la unidad o el residuo de tirosina, esta se activa/desactiva
o sufre algún cambio.

6.10- La matriz nuclear

54
Un aspecto interesante de la sensibilidad mecánica del núcleo es la continuidad del
espacio intranuclear con el citoesqueleto gracias a LINC (linker of nucleoskeleton and
cytoskeleton). El Inger Lab demostró que, bajo una perturbación física de las integrinas,
la fuerza era transmitida hacia el núcleo dando como resultado una deformación y un
cambio en la expresión de los genes. Se demostró que esa fuerza mecánica que se
propagaba hasta el núcleo iniciaba la expresión génica en 15s. Los mecanismos que
producen los rápidos cambios en la expresión génica están bajo estudio, no obstante.
Curiosamente, parece ser que los genes de los cuales se aumenta la transcripción génica,
parece que se “estiran”, dejando visible los sitios de unión para la maquinaria
transcripcional (este proceso se llama “estiramiento cromatínico). Más aún, se demostró
que la actina nuclear mueve físicamente secuencias del ADN hacia zonas reguladoras del
gen, como el complejo de poros nuclear (NPC; nuclear pore complex) y las regiones
moteadas del núcleo (nuclear speckle regions). El NPC es uno de los principales
mecanismos que se encarga de lanzar las proteínas/mRNA del núcleo al citoplasma,
mientras que las regiones moteadas contienen gran parte de la maquinaria transcripcional.

6.11- Integración de diversas señales

Aunque nos hemos centrado mucho en las señales y estímulos mecánicos, hay que tener
en cuenta varios sucesos biológicos, como los factores de crecimiento, que trabajan codo
con codo con la ECM y su transmisión mecánica para amplificar los resultados. La
modificación post-transcripcional del pre-mRNA de la IGF-1 está influenciada por la
actividad mecánica. Esto, da como resultado un splicing alternativo y la síntesis de una
variante de la IGF-1, la IGF-1Ec o más conocida como MGF (mechano-growth factor).
Este factor de crecimiento induce importantes ganancias musculares, pero sus
mecanismos no están del todo claros.

¡RECUERDA!

Pre-mRNA: Es como la primera copiada al código genético, debe ser procesado para
convertirse en mRNA

55
7- MIOQUINAS
El músculo esquelético no es un simple tejido compuesto por células que producen
fuerzas, es un órgano.

El entrenamiento genera adaptaciones en múltiples tejidos y órganos como respuesta al

estímulo que supone dicho entrenamiento. Entre ellos se estudia el rol del tejido muscular
como órgano endocrino, paracrino y autocrino. El tejido muscular expresa distintas
citoquinas con distintas funciones en el organismo, denominadas “mioquinas” por Bente
Pedersen.

Las mioquinas son citoquinas (factores/péptidos/proteínas expresados por diferentes

células responsables de la comunicación celular y con multitud de funciones) liberadas
por los miocitos en el tejido muscular como respuesta a las contracciones musculares.
Estas están implicadas en la regulación autocrina del metabolismo muscular, y de la
regulación paracrina y endocrina de otros tejidos y órganos como pueden ser el tejido
adiposo, el hígado, y el cerebro. Entonces, podemos definir las mioquinas como
moléculas expresadas, producidas y secretadas por las células musculares (en las que
incluimos células del sistema inmune como macrófagos, células endoteliales,
fibroblastos, etc) que juegan un papel importante en la comunicación con otros órganos
y tejidos, como el tejido adiposo donde se dan otros eventos endocrinos (generando
adipoquinas). El tejido adiposo segrega una serie de “adipoquinas” (la mayoría citoquinas
pro-inflamatorias) mientras no exista actividad física. Esta inflamación producida por el
efecto de las adipoquinas del tejido adiposo puede llegar a relacionarse con enfermedades
o estados patológicos como la aterosclerosis. Sin embargo, el efecto pro-inflamatorio de
las adipoquinas podría regularse en cierto modo con los efectos de las mioquinas.

Desde el descubrimiento de la miostatina en el año 1997, los avances hasta la fecha han
descubierto la existencia de alrededor de 600 mioquinas (mediante el análisis y la
cuantificación de citoquinas circulantes después del ejercicio o el análisis de la expresión
de diferentes genes o proteínas en biopsias musculares obtenidas después del ejercicio).
Sin embargo, la mayoría de estas no han sido suficientemente estudiadas. Solo algunas
de ellas tienen suficiente evidencia de su actividad y función biológica.

56
Miostatina
Esta mioquina regula distintos factores de transcripción que están asociados a la atrofia
muscular. A pesar de ser expresada y segregada en abundancia por el músculo
esquelético también es expresada en cantidades menores por el músculo cardiaco y tejido
adiposo. Mutaciones en el gen MSTN generan una hipertrofia mucho mayor a la habitual
en animales (la raza de ganado “Belgian blue” tiene anulado dicho gen, por ello tienen
una apariencia física sobremusculada)
Al contrario que otras mioquinas, la miostatina disminuye con el ejercicio. Se ha
demostrado que los niveles de miostatina en plasma en hombres sanos y jóvenes
disminuyen en el periodo de 24h postentrenamiento al compararlo con los niveles
preentrenamiento. Esta disminución parece tener una correlación positiva con los niveles
de IL-6 en plasma.

La función autocrina y paracrina de la miostatina inhibe la diferenciación y proliferación

de células satélite. ¿Cómo lo hace?
Los efectos de la miostatina están mediados por el receptor activin tipo IIB (ActRIIB).
Los mediadores cascada abajo de la miostatina (Smad2 y Smad3) son fosforilados y
forman un complejo con la Smad4. Este complejo estimula la transcripción FoxO
dependiente y regula la transcripción de genes asociados con las vías de degradación
proteica y la proliferación y diferenciación de células satélite.

Además, inhibe la síntesis proteica en el tejido muscular al suprimir la señalización de

vías Akt-mTOR. Por ello, los animales a los que se le inhibe la miostatina responden con
un aumento desorbitado de su masa muscular.

La miostatina tiene una acción contraria a la Irisina (la veremos ahora) en el control
metabólico, lo que hace que la vía irisina-miostatina sea un objetivo terapéutico a la hora
de luchar contra la obesidad, gracias al apardeamiento de los adipocitos y su consecuente
aumento del gasto energético.

Irisina
La irisina es una forma derivada de la FNDC5 (Fibronectin type III domain-containing

57
protein 5). Esta mioquina, dependiente de la PGC1-a, tiene importantes funciones en el
apardeamiento de los adipocitos y el incremento de la expresión de la UCP1 (gracias al
cual se da la conversión de adipocitos blancos a pardos), además de intervenir en la
absorción de la glucosa vía AMPK y en la lipólisis. Por ello, la irisina ejerce un rol
fundamental en el tratamiento de la obesidad y favorece las ganancias de masa muscular.
Inicialmente, la expresión de la PGC1-a en el músculo estimula la expresión de FNDC5,
la cual interviene en la conversión de células adiposasa blancas en “beige” e incrementa
la termogénesis.

Existe evidencia contradictoria sobre esta mioquina debida a las múltiples técnicas de
medición e interpretación de los resultados. A pesar de que el incremento de los niveles
de irisina en sangre inducidos por el ejercicio está en debate, muchas revisiones muestran
incrementos de la expresión de FNDC5 mRNA tras el entrenamiento. La expresión de
factores específicos de transcripción mitocondrial como la PGC1-a y el factor A de
transcripción mitocondrial, incrementan la irisina durante 24h.

Parece ser que actúa de forma positiva en los hepatocitos, miocitos, adipocitos, y en el
control glucémico. Se ven aumentos de los valores de irisina en sujetos que entrenan con
cargas.

A nivel muscular la irisina actúa mediante la activación de la IGF-1 e inhibición de la

miostatina. Como vimos antes, la miostatina y la irisina son “opuestas” y se inhiben entre
ellas. Además parece que induce la hipertrofia del músculo esquelético y atenúa la atrofia
muscular mediante la activación de la señalización de IL-6, y una posible regulación de
la proliferación de células satélite.

Los niveles circulantes de irisina son menores en mujeres con sarcopenia por
postmenopausia que en mujeres con pre-sarcopenia. También existe una correlación
negativa entre los niveles de irisina y la CSA del cuádriceps. Esto nos sugiere el posible
efecto de la irisina como potencial factor miogénico en la lucha contra condiciones
patológicas. Se necesitan más estudios para afirmar todos estos datos.

58
IL-6
La interleucina 6 (IL-6) fue identificada en el año 2000 y es de las mioquinas más
estudiadas. Esta mioquina genera mucha controversia ya que se clasifica como una
citoquina proinflamatoria a pesar de actuar en procesos antiinflamatorios provocados por
el entrenamiento. Siendo capaz de inhibir ciertas citoquinas proinflamatorias como IL-1b
o TNF-a.

Los niveles en plasma de IL-6 se ven afectados tanto por la duración como por la
intensidad de la contracción muscular en humanos. La IL-6 es altamente producida y
liberada tras el entrenamiento mientras la acción de la insulina está aumentada, y tiene un
efecto positivo en la hipertrofia. Sin embargo, la IL-6 está también asociada a obesidad,
resistencia a la insulina (Pedersen y Febbraio, 2008) y atrofia muscular. ¿Por qué? Habría
que diferenciar entre la respuesta aguda en el entrenamiento y niveles crónicos
preentrenamiento.

El rol de la IL-6 en la atrofia muscular parece ser un efecto negativo. Sabemos que existe
una sobreproducción de esta mioquina en pacientes con distrofia muscular de Duchenne.

La inhibición de la actividad de la IL-6 con un neutralizador del receptor de interlequina-

6 (Il-6r) atenúa la distrofia, la degeneración severa de masa muscular, la inflamación, y
la acumulación no funcional de grasa y tejidos fibrosos. Por ello, la inhibición de IL-6
(valores crónicos) podría ser beneficioso para la prevención de la pérdida de la masa
muscular.

Se ha visto que valores altos en reposo de la IL-6 (valores preentrenamiento) se relacionan

con niveles altos de grasa visceral e inflamación sistémica. Sin embargo, valores altos
como respuesta aguda al entrenamiento si se correlaciona positivamente con la hipertrofia
muscular. Ya que parece tener relevancia en procesos relacionados con el crecimiento
muscular, glucogenólisis, lipólisis vía AMPK y regulación de células satélite.

De la misma forma en el metabolismo de la glucosa la IL-6 tiene efectos en la

translocación de GLUT4 y sensibilidad a la insulina, de forma que las respuestas

59
crónicas generan resistencia a la insulina mientras que las respuestas agudas por
entrenamiento tienen efectos positivos en la sensibilidad a esta.

IL-15
Esta mioquina descubierta en 1994 tiene una estructura similar a la IL-2. Según se ha
visto en algunos estudios, la IL-15 se acumula en los músculos como respuesta al
entrenamiento (lo que indicó que estábamos ante una mioquina). Esta mioquina es
conocida por sus efectos sobre la hipertrofia muscular, de hecho, la sobre-expresión de la
IL-15 o su tratamiento de forma exógena promueve la diferenciación de mioblastos e
incrementa la masa muscular en ratones. Las primeras investigaciones encontraban
efectos en la reducción de la degradación de proteínas a nivel muscular e incremento de
la síntesis proteica.

En ratas con caquexia producida por cáncer, el tratamiento con IL-15 conseguía
minimizar la pérdida de masa muscular al inhibir la degradación proteica. Se ha visto en
algunos estudios que los efectos hipertróficos se dan en roedores enfermos, por ello se
están estudiando las diferencias entre los efectos de esta mioquina en contextos
patológicos y saludables.

Otros
Existen muchas otras mioquinas de las que no vamos a profundizar. Por ejemplo, dentro
de las interleucinas encontramos la IL-10 (se cree que se encuentra implicada en procesos
de crecimiento miofibrilar), la IL-4 o la IL-7.

Podríamos hablar también del “factor de crecimiento del hepatocito”. El HGF (hepatocyte
growth factor) se encuentra en la matriz extracelular del músculo esquelético, y cumple
diversas funciones como la activación de células satélite. Podríamos seguir hablando de
muchas otras mioquinas como el factor inhibidor de la leucemia (estimula la proliferación
celular), el SPARC (secreted protein acidic and rich in cysteine), el FGF21 (Fibroblast
growth factor 21) o la mionectina. Sin embargo, para hablar de todas ellas de forma más
profunda necesitaríamos un PDF exclusivo para ello. Por esto hemos decidido comentar
solo algunos aspectos de las mioquinas más estudiadas.

60
FINAL

Si has llegado hasta aquí (sin hacer trampa), eres un jodido héroe. Bueno, más bien
eres un jodido friki como nosotros dos. Esperamos que estos apuntes te hayan sido de
ayuda.

Muchas gracias por leerlo y un saludo,

Kike & Arkaitz

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BIBLIOGRAFÍA
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