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Estres y Metabolismo PDF
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metabolismo y el aprendizaje
Patricia Joseph-Bravo y Patricia de Gortari
Entre los muchos aspectos de la función del postuló al cerebro como controlador de la pi-
sistema nervioso se encuentra el control del tuitaria, a través de secreciones provenientes
sistema endocrino. El conocimiento del siste- de neuronas del hipotálamo. La validación de
ma endocrino surge en el siglo XIX cuando se esta hipótesis tardó más de 30 años hasta la
sientan las bases de la fisiología moderna. Los caracterización, en 1969, del primer factor libe-
experimentos de Claude Bernard (1813-1878) rador hipotalámico: el TRH. Para los 80, fueron
comprueban que la vida del animal depende identificados la mayoría de los factores libera-
65
del “medio interno”, el cual provee todas las dores del hipotálamo, responsables del funcio-
condiciones fisicoquímicas para el funciona- namiento de los distintos ejes endocrinos y, con
adecuado de las células. La remoción la aparición de las técnicas de ingeniería gené-
ehj[pW\hedjWb miento
de una glándula causa alteraciones fisiológicas tica, los precursores proteínicos de los cuales se
que son restituidas con la inyección de extrac- derivan, así como los genes que los codifican.
tos de ese tejido. La aplicación de extractos de A las neuronas hipotalámicas que liberan los
la glándula adrenal aumenta, por ejemplo, la péptidos que controlan la función pituitaria se
presión sanguínea; a la sustancia responsable les identifica como neuronas hipofisiotrópicas.
se le denominó adrenalina. El reconocimiento La respuesta del organismo ante una situa-
de sustancias que se acarrean de un órgano a ción amenazante constituye un claro ejemplo
otro sobre el cual ejercen su efecto dio origen a de integración neuroendocrina, ya que se des-
Wc]ZWbWla Endocrinología (endo = dentro; krinós = secre- encadenan una serie de reacciones que pre-
to). Walter Canon (1871-1945) utilizó el término paran al organismo a la respuesta de huida,
homeostasis para describir la constancia interna miedo o enfrentamiento. Incluso un evento
y Ernest H. Starling (1905) llamó hormonas (ór- como tocar accidentalmente una placa calien-
man = excitar) a los mensajeros químicos. te y retirar inmediatamente la mano involucra,
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Para 1930 se caracterizaron varias hor- además deld$hWf^
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acto reflejo, una serie de estímulos
monas (esteroides y proteínas) y se reconoció sensoriales que se integran a nivel del sistema
el papel integrador de la pituitaria anterior o nervioso central (SNC) y activan los músculos
adenohipófisis como el director de la orques- flexores apropiados. La respuesta no termi-
tra endócrina. Sin embargo, poco después se na en la contracción muscular; el estímulo se
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Figura 1.
Estructuras límbicas del cerebro humano. En líneas azu-
les algunas aferencias de las neuronas del locus coeruleus
que sintetizan noradrenalina, y en anaranjadas del núcleo
raphé que sintetizan serotonina e inervan distintas estruc-
turas, incluyendo diversos núcleos del hipotálamo.
este péptido en el cerebro reproduce los mis- como un mecanismo adaptativo cuya función
mos efectos de miedo y ansiedad. Una multi- es neutralizar los factores que alteran el esta-
tud de estresores psicológicos incrementan la do de homeostasis del organismo. Desafortu-
síntesis y liberación de CRH específicamente nadamente, el estrés puede ser causado por
en la amígdala, por lo que se le ha considerado problemas psicológicos que desencadenan las
como el mediador de estos tipos de estrés. En mismas respuestas. Mientras el organismo res-
contraste con el efecto inhibitorio de los gluco- ponda para recuperar la homeostasis, la inte-
corticoides en la síntesis de CRH del NPV, en la gridad del cuerpo y el estado de normalidad se
amígdala tienen un efecto estimulador, sensi- recupera. Esto se dificulta cuando el estrés es
bilizándola a estresores subsecuentes. crónico y el organismo se ve afectado en con-
El hipotálamo es considerado como el sitio diciones de conflicto y adversidad por tiempos
de la regulación homeostática ya que decodifi- prolongados, generando un estado continuo
ca señales neuronales originadas de otros sitios de activación que se transforma en ansiedad
cerebrales y señales hormonales provenientes y puede generar patologías a distintos niveles:
de la periferia. Las neuronas hipotalámicas no debilitamiento muscular, enfermedades como
sólo secretan su producto hacia la sangre por- la úlcera, colitis, impotencia, amenorrea, enve-
tal, sino que también tienen eferentes hacia jecimiento prematuro, obesidad, bulimia, ano-
otras regiones cerebrales o hacia núcleos lo- rexia, afectaciones al sistema inmune e incluso
calizados en la médula espinal (como el núcleo embolias.
del tracto solitario) y controlan el funciona-
miento del sistema nervioso autónomo (SNA,
compuesto por el sistema simpático y el para- Regulación del metabolismo
simpático). La respuesta coordinada al estrés La homeostasis energética es un proceso que
incluye la liberación de adrenalina o epinefrina comprende diferentes mecanismos de control
de la médula adrenal en respuesta a la estimu- que permiten el buen ajuste para una máxima
lación del sistema autónomo; esta hormona eficiencia y así responder adecuadamente a las
causa un estado de excitación o de alerta en el demandas internas y externas. Depende de la
organismo permitiéndole responder al desafío. coordinación entre la ingesta, determinada
La acción combinada de las hormonas (cortisol por el comportamiento alimentario, y el gasto
y adrenalina) y el SNA permite una serie de ac- energético. Esta regulación debe garantizar el
tividades vegetativas concerniendo varios apa- influjo energético a los procesos metabólicos
ratos (cardiovascular, digestivo) y la activación que permitan al individuo contender con el
de diversas vías metabólicas para proveer las metabolismo basal y con las necesidades cam-
demandas inmediatas del sistema motor, etc. biantes del día, con el clima, crecimiento, en-
En el humano, la respuesta al estrés se fil- fermedad, embarazo y lactancia, ejercicio, etc.
tra a nivel del conocimiento expresándose bajo El gasto energético del organismo representa
diversas conductas y movimientos que condi- la conversión de oxígeno y comida (o energía
cionan la experiencia psíquica de cada indivi- almacenada en forma de grasa, glucógeno o
duo, tales como enojo, depresión o ansiedad. proteínas) a dióxido de carbono, agua, calor y
Esto, gracias a la adquisición filogenética de trabajo. El dióxido de carbono y el agua son los
la neocorteza que permite el conocimiento y productos finales de la oxidación de carbohi-
racionalización del medio externo y elabora la dratos y ácidos grasos en ATP, la molécula más
respuesta, primero al nivel del razonamiento importante en almacenar y transferir la energía
(respuestas cognitivas y de comportamiento) y a células vivas. Estados de balance energético
luego a nivel de las emociones (sistemas lím- negativo, como ocurre durante el ayuno, la des-
bico, neuroendocrino y neurovegetativo). Con- nutrición, dietas de restricción de alimentos,
tendemos con el estrés como algo cotidiano, enfermedades o lactancia, inducen una serie
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Figura 2.
Regulación del metabolismo.
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Figura 3.
Principales interrelaciones neuroendocrinas.
1
De Gortari, P. et al., en Nutritional Neuroscience 3, pp. 255-265, 2000.
2
Uribe, R. M. et al., en Neuroendocrinology 58, pp. 140-145, 1993
3
Sánchez, E. et al., en Neuroendocrinology 74, pp. 407-422, 2001.
4
Sánchez, E., et al., en Brain Res. 1132, pp. 120-128 (2007).
5
Pérez-Martínez, L. et al., en Neuroendocrinology 68, pp. 345-354, 1998.
6
Uribe, R. M. et al., en Neurosci. Letters. 201, pp. 41-44, 1995.
7
Cote-Vélez, A. et al., en J. Mol. Endoc. 34, pp. 177-197, 2005.
8
Joseph-Bravo, P., A. Cote-Vélez y L. Pérez-Martínez, “Integration of neuroendocrine signals that regulate the activity
of hypophysiotropic peptides”, en Molecular Endocrinology (ed. Patricia Joseph-Bravo), Kerala, India, 2006
unido a luciferasa. Identificamos el sitio del bos modelos causan la inmediata liberación de
promotor del gen de TRH (véase figura 2 del corticosterona y, sólo por inmovilización, un au-
capítulo anterior), que es el responsable de la mento en la expresión de CRH en el NPV y en la
unión del factor de transcripción que se mo- amígdala. La inmovilización deprime al eje HPT
dula por AMPc (CREB) y al sitio donde se une en forma más dramática cuando el evento dura
el receptor de glucocorticoides (GR), que tiene dos semanas,9 de manera similar a lo que ocurre
las características de un sitio GRE compuesto en enfermedades que causan hipercorticolismo.
(GREc).7 El GREc es similar al caracterizado para En cambio, al inducir ansiedad, se observó un
el promotor de CRH y presenta, en la cadena incremento en la expresión de TRH del NPV sin
complementaria de ADN, dos secuencias con- afectar la liberación de TSH, pese al fuerte incre-
senso al elemento AP-1 que responde también mento en corticosterona,10 lo que sugiere una
a la activación neuronal. GR y CREB, al ser acti- regulación sináptica de las neuronas TRHérgicas
vados, interfieren uno con el otro en la unión a posiblemente involucradas en la modulación de
las secuencias CRE-2 o GREc del promotor. Esta la respuesta autónoma y la inmediata demanda
interferencia tiene exigencias temporales suti- energética por el movimiento.
les, ya que no se observa cuando se preincuba La integración neuroendocrina responsable
por 10 minutos con glucocorticoides y luego se de mantener la homeostasis energética pue-
añade noradrenalina (NA); pero, al invertir el or- de ser alterada drásticamente en condiciones
den (10 minutos con NA seguida por la adición como la anorexia. Ésta es una enfermedad que
de corticosterona), el efecto estimulador dis- empieza a ser un problema de salud pública
minuye significativamente.8 La dinámica de la principalmente en jovencitas que, por una si-
interacción entre distintas vías intracelulares, tuación de estrés crónico y problemas psicoló-
activadas por diferentes efectores neuronales gicos, dejan de comer, alcanzando en ocasiones
u hormonales, resulta relevante para explicar la muerte. Recientemente demostramos en un
la naturaleza transitoria de los cambios en la modelo animal de anorexia que el eje HPT no
biosíntesis y liberación de TRH en condiciones muestra la adaptación observada bajo una res-
in vivo. Estos hallazgos apoyan una regulación tricción alimenticia equivalente (disminución
muy fina en la cinética de la respuesta cuan- en la tasa metabólica), y hay una pérdida ma-
do se activan los factores de transcripción, los yor de peso aun cuando los cambios de varias
cuáles deben encontrarse en forma precisa en hormonas son similares, como el aumento en
el espacio y el tiempo, explicando así cómo el corticosterona e importante decremento en
estrés puede afectar la respuesta metabólica. leptina circulantes. La expresión de TRH y la li-
En un intento de definir si el estrés psicológi- beración de TSH y de T4 están incrementadas, lo
co afecta al eje HPT, utilizamos modelos anima- que pudiera explicar el aumento en gasto ener-
les como la inmovilización (introduciendo a la gético.11 Tanto el TRH como el CRH inyectados
rata en un tubo transparente durante 30 minu- en cerebro causan efectos anoréxicos, y los ani-
tos) o la inducción de ansiedad (donde la rata se males anoréxicos muestran un aumento en la
coloca por 15 minutos en una jaula conteniendo expresión del CRH en el hipotálamo lateral cu-
un electrodo en una de sus paredes; al tocarlo, yas neuronas proyectan al NPV. Consideramos
recibe una ligera descarga eléctrica que provo- la posibilidad de que CRH afectara las neuronas
ca una conducta de enterramiento del objeto TRHérgicas, por lo que incubamos células hipo-
nocivo -electrodo-, con el aserrín presente). Am- talámicas con CRH y observamos un incremen-
9
Arlene I. García Vázquez, tesis de maestría ciencias bioquímicas, UNAM, 2006.
10
Mariana Gutiérrez Mariscal, tesis doctorado ciencias bioquímicas, UNAM, 2007.
11
Lorraine Jaimes-Hoy, et al., en Horm. Behav., en prensa.
12
Karen Mancera Alarcón, tesis licenciatura biología, Fac. Ciencias, UNAM, en proceso.
13
De Gortari, P. et al., en Neurochem Int. 37, pp. 483-496, 2000
14
De Gortari, P., M. Cisneros y P. Joseph-Bravo, en Regulatory Peptides 127, pp. 141-150, 2005.
15
Lakshmi Charlí Joseph, tesis licenciatura biología, Fac. Ciencias, UNAM, 2005
16
Elena Álvarez Salas, tesis licenciatura nutrición, EDN-ISSTE, 2006.
17
Emila Horjales Araujo, tesis licenciatura biología, Fac. Ciencias, UNAM, 2007.
18
De Gortari, P. et al., en Neurochem. Int. 41, pp. 237-279, 2002.
res y la de glucocorticoides (GR) en hipocampo, inhiben mientras que se activan las de CRH; sin
amígdala e hipotálamo, así como la respuesta embargo, tareas como el aprendizaje espacial,
endocrina (contenido de corticosterona y de que también causa estrés, estimulan las neu-
TSH). Los resultados mostraron una respuesta ronas TRHérgicas de amígdala y se inhiben las
concertada de las tres regiones: los ejes HPA de CRH lo que sugiere la participación del TRH
y HPT se activaron en los primeros días mos- amigdalino en inhibir procesos ansiogénicos.
trando habituación al final del entrenamiento. La respuesta, en ocasiones opuesta, de las
A pesar del aumento de glucocorticoides, la neuronas de CRH y TRH en amígdala e hipo-
expresión de CRH se inhibió en amígdala en tálamo permite extender el papel homeostá-
forma paralela a la activación de las neuronas tico de estos péptidos, no sólo en su función
TRHérgicas. Estos cambios ocurrieron tanto en neuroendocrina (hipotalámica), sino como
el grupo de animales que aprendieron a encon- mensajeros importantes en el circuito de es-
trar la plataforma, como en los controles de trés y aprendizaje.
nado, sugiriendo una respuesta no específica al
aprendizaje espacial sino de contexto, y al es-
trés de la prueba. En el hipocampo, incrementó Agradecimientos
la expresión de TRH y sus receptores exclusi- La obtención de resultados novedosos y las hipó-
vamente en los animales que aprendieron, y la tesis que de ellos se generan no sería posible sin la
intensidad del cambio correlacionó con el nivel entusiasta participación de investigadores, estu-
de aprendizaje. Estos datos sugieren un papel diantes y técnicos asociados al grupo. Su trabajo
diferencial de las neuronas TRHérgicas del hi- queda plasmado en las referencias. El laboratorio
pocampo en el proceso de aprendizaje espacial, no podría funcionar sin el apoyo cotidiano de Ma-
apoyando el efecto farmacológico antes des- nuel Villa, Elena Martel, Isabel Amaya y Miguel
crito. El contenido de ARNm de CRH también Ángel Olvera, así como de las unidades (bioterio,
se incrementó en el hipocampo, pero en los cómputo, administración). Gracias al apoyo eco-
dos grupos experimentales, coincidente con el nómico de Conacyt y DGAPA.
efecto estimulador de CRH del estado de aler-
ta.19, 20 En contraste con estos resultados, los
animales sometidos a los paradigmas de estrés Bibliografía
psicológico9, 10 muestran una inhibición en la Bear, M. F., B. W. Connors y M. A. Paradiso (eds.), Neuroscien-
ce, exploring the brain, Lipincott & Williams, 2001.
expresión de TRH en amígdala, mientras que la
Joseph-Bravo, P., “Hypophysiotropic TRH neurons as trans-
de CRH se encuentra activada y no se observan
ducers of energy homeostasis”, en Endocrinology 145,
efectos en hipocampo. Cuando administramos pp. 4813-4815, 2004.
intracerebralmente TRH a ratas sometidas a la Larsen, P. R. et al. (eds.), Williams text book of Endocrinolo-
prueba de enterramiento defensivo, disminuye gy, Sanders, 2003.
el comportamiento que refleja el estado de an- Payne, J. D. y L. Nadel, “Sleep, dreams and memory conso-
lidation: the role of the stress hormone cortisol”, en
siedad.10 Estos hallazgos sugieren un papel an-
Learn Mem. 11, pp. 671-8, 2004.
siolítico de las neuronas TRHérgicas de la amíg-
dala. Es decir, situaciones muy estresantes las
19
Aguilar-Valles, A. et al., en Neuroendocrinology 82, pp. 306-319, 2005.
20
Aguilar-Valles, A. et al., en Neurochem. Int. 50, pp. 404-417, 2007.