EXCIPIENTES PARA LAS FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS

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FUNCIONALIDAD DE EXCIPIENTES

Funcionalidad: ​Propiedad deseable en un excipiente

- Facilitar la manufactura
- Optimizar la producción
- Aportar calidad
- Tener un impacto positivo en el desempeño del producto

Ver enlace.​Los excipientes y su funcionalidad en productos farmacéuticos sólidos

1. TIPOS, APLICACIÓN Y PROPIEDADES DE EXCIPIENTES

Grupos y Porcentaje de Aplicación en GH,

Excipiente Tipo uso en la Propiedades
función formulación GS, CD u otro
Humedad: < 5.0%
Tamaño de partícula: 50 mcm
Densidad: 0,26 - 0,30 g/cm
Tipo 101 ​(1-A) GH
Flujo : 1,41 g/s
Diluyentes:
Volumen Determinar el flujo
Fluidez Celulosa Tab. y cap.
Humedad: ≤ 5.0%
Densidad microcristalina 20-90 %
Tamaño de partícula : 100 mcm
Compactabilidad
Densidad: 1.420 - 1.460 g/cm3
Tipo 102 ​(2) CD Se utiliza para compresión directa debido a su
mayor tamaño de partícula.
Con la densidad aparente y por asentamiento de
Handbook, determinar el flujo.
 Porcentaje de humedad: ​≤ 1.5%
Tamaño de partícula: 100 um
Se utiliza para componentes que son sensibles
a la humedad debido a su bajo contenido
Tipo 112 ​(3) CD, GS
humedad
Densidad aparente: 0.305 g/cm​3
Densidad por asentamiento: 0.478 g/cm3
Indice de Haussner: 1.56 (flujo pobre)
Con la densidad aparente y por asentamiento de
Handbook, determinar el flujo.
Tamaño de partícula: 180 um
% Humedad: ​≤ 5.0%
Tipo 200 ​(4) GS, CD Superficie específica: 0.78–1.18 m2/g
Con la densidad aparente y por asentamiento de
Handbook, determinar el flujo.
Fosfato dibásico de calcio anhidro
Tamaño de partícula: 180 mcm
Tiene menor densidad ​comparado con?
Forma granulados con un flujo superior
Humedad: 0.1 - 0.2 %
No higroscópico, estable a T° ambiente
Densidad: 2.89 g/cm3
Fosfato dibásico de Ángulo de reposo: 32° C
¿1%? GH, CD
calcio ​(5)
Dihidrato de fosfato de calcio dibásico
Tamaño de partícula: 180 um
Densidad: 2.389 g/cm3
No higroscópico, estable a T° ambiente
Forma compactos muy duros pero frágiles y se
usa con frecuencia junto con materiales plásticos
como la celulosa microcristalina.
 Tiene una alta densidad aparente ​(cuál es?)​, lo
que puede conducir a problemas de segregación
con algunos principios activos.
Tamaño de partícula: 100 um:
Humedad 5%
Uso como diluyente en tabletas, cápsulas
preparadas por granulación húmeda.​Solo gh?
su tamaño permite una mejor mezcla con otros
Lactosa Cap:
GH, CD ingredientes ya que utiliza el aglutinante de
monohidratada ​(6) 58%-70%
manera más eficiente.
Además se utiliza junto a la sacarosa (1:3) para
soluciones de recubrimiento.
revisar pág. 541 (número de pdf) de 8 ed. de
Handbook de excipientes
Como diluyente (filler-binder) de tabletas y
cápsulas.
Alfa: 20-30 % y Beta: 70-80%
La forma beta, en general, es más soluble,
mientras que la alfa muestra malas propiedades
Lactosa Lactosa anhidra (alfa
--- CD de desintegración.
y beta) ​(7)
Se puede usar con medicamentos sensibles a la
humedad, ya que este tiene un bajo contenido de
humedad (Menos de 1%).
Revisar información de interés en 8 ed. de
Handbook de excipientes
Diluyente (filler-binder) de tabletas y cápsulas.
Alfa-lactosa monohidrato: 80-90%
Lactosa amorfa: 10-20%
Ángulo de reposo: 29° C (Excelente fluidez)
Lactosa spray dried
-- CD
(8)
Humedad >50 % resulta negativa a compactación
(cristalización parte amorfa)​ no se entiende
Alfa-lactosa cristalina monohidrato y la naturaleza
esférica de partículas imparten buen flujo a
 formulación.
La parte amorfa de la lactosa spray-dried ayuda
con la compresión​.

Revisar información de interés en 8 ed. de

Handbook de excipientes
Polvo no higroscópico (usado como diluyente para
drogas sensibles a la humedad).
Forma cristalina del manitol se usa en granulación
húmeda,
¿Será el manitol spray dried?​ secado por
rociado (los antiguos espíritus de la farmacia
CD
Manitol 10-90% deben estar sufriendo al ver esta forma de
GH
denominar al manitol, secado por rociado? :-D)
para la compresión directa
Sin el secado por rociado el manitol tiene pobre
fluidez.
Densidad: 0.430g/cm3 para polvos, 0.3g/cm3 para
gránulos.
Temperatura de gelatinización: 71° C
Contenido de amilosa: 24%
El contenido de amilosa está asociado al proceso
de gelificación de agregados de cristales de
Aglutinantes:
almidón. Estos agregados generan texturas
Cohesión de
gelatinosas que aumentan su rigidez. El valor del
partículas
contenido de amilosa en un almidón es el factor
Mantener la
Almidón de maíz ​(1-B) 5-10% GH determinante para la calidad de los alimentos
cohesión de
terminados, pues valores altos favorecen una
los
mayor viscosidad, (1)
comprimidos
tenemos algo vinculado a la tecn farm?
formados
(1)Solarte-Montúfar JG, Díaz-Murangal AE,
Osorio-Mora O, Mejía-España DF. Rheological
and functional properties of the starch from three
varieties of Creole potato. Inf Tecnol [Internet].
 2019 [cited 2020 Jul 9];30(6):35–44. Available
from:http://dx.doi.org/10.4067/S0718-0764201900
0600035
Diámetro promedio de partícula: 46 um.
Densidad aparente: 0.85 gr./cm3
de papa ​(1-B) 5-10% GH
Temperatura de gelatinización: 64° C
Contenido de amilosa: 20%
Se caracteriza por su viscosidad en solución
acuosa, en relación con la del agua, expresado
como valor K.
k30 ​(2) 0.5-5% GH,GS Viscosidad en etanol 95%: 3.4%
Tamaño de particula: Al 90% > 50µm,50% >
100µm, 5% > 200µm
Aglutinante de tabletas
Aglutinante de tabletas
Tamaño de partícula: Al 95 % > 250 µm, 90 % >
200 µm
Viscosidad en etanol 95%: 53% ​(visc en %?)
Povidona
Formas de utilización de povidona:

1. En solución, agregar la povidona en

k-90 ​(2) 0.5-5% GH,GS
solución a la mezcla de polvos a
aglomerar y realizar la GH.
2. En polvo: agrega povidona en polvo a la
mezcla de polvo a aglomerar y mezclar;
luego, agregar el solvente (s).
3. En polvo: agregar povidona en polvo a la
mezcla de polvo y realizar la compresión o
compactación del mezclado
Aglutinante

Hipromelosa ​(3) 2-5% GH, GS [Polímero para recubrimiento pelicular, matriz para
la formulación de tabletas de liberación
modificada]
 Utilizado como desintegrante para cápsulas,
tabletas y granulados.
Pueden ser utilizados para granulación húmeda y
Tableta: compresión directa.
10-25 % Para la desintegración de tabletas se utiliza el 5%
Croscarmelosa GH y CD
p/p.
sódica ​(4)
Cápsula: - compresión directa, 2% p/p
0.5-5 % - granulación húmeda, 3% p/p.

La sustitución de carboximetilos aumenta la

Desintegrantes: capacidad de hinchamiento de CCS.
Disgregar Polvo blanco o semiblanco
comprimidos y Muy Higroscópico
cápsulas Forma:gránulos irregulares , pueden ser ovoides o
redondos
Tamaño de partícula: 100% de partículas tiene un
Almidón glicolato
2 - 8% tamaño menor a 106µm.
de sodio ​(5)
GH - CD Desintegrante en formulaciones de cápsulas y
tabletas.
Se usa comúnmente en tabletas preparadas para
procesos de compresión directa o granulación
húmeda.
Crospovidona ​(6) 2-5 % CD, GH, GS Desintegrante de tabletas y cápsulas.
Sólido cristalino duro, blanco o ligeramente
amarillo, algo brillante, cristalino o un polvo blanco
Ácido esteárico ​(7) 1-3 % CD o blanco amarillento
Lubricante para tabletas y cápsulas
Superficie específica: 0,51-0,53 m2/g
Lubricantes:
Reducir fricción Superficie específica: 1.3 - 14.8 m​2​/g
Estearato de
0,25 - 5 % Es un lubricante hidrofóbico y actúa por
magnesio ​(8) CD
recubrimiento de partículas
 Tamaño de partícula: 5 - 10 micm
Estearil fumarato Cap - Tab Humedad: 5≤%
CD
de sodio ​(1-A) 0,5 - 0,2% Superficie específica: 1.2 - 2 m2/g
Densidad: 0.3 - 0.5 g/cm3
Distribución de tamaño de particula: 10-200 mcm
Higroscópico
Deslizante:
Superficie específica: 100-400 m²/g
Optimizar
Dióxido de silicio Densidad aparente: 0.029-0.042 g / cm3
fluidez 0.1-1.0% GH
coloidal ​(2) Solubilidad: Insoluble en solventes orgánicos,
Aportar
agua y ácidos ,exceptuando el ácido fluorhídrico,
estabilidad
soluble en soluciones alcalinas calientes.
Incompatible con dietilestilbestrol
 2. MECANISMO DE DESINTEGRACIÓN
Key words: ​pharmaceutical tablet disintegrants*mechanisms

Mecanismo Explicación Diagrama

Strain recovery ​(3)
Durante la fabricación, los componentes de la tableta se
someten a una alta presión de compactación, cuando los
disgregantes compactados entran en contacto con algún
medio acuoso, recuperan parcialmente su forma original.
La relajación y la recuperación de las partículas estresadas
dan lugar a movimientos rápidos y expansión de volumen,
provocando la ruptura de enlaces, si es extensa, la ruptura
de la matriz compacta.

Referencia bibliográfica

Desai PM, Liew CV, Heng PWS. Review of Disintegrants

and the Disintegration Phenomena. J Pharm Sci [Internet].
2016;105(9):2545–55. Disponible en:
http://dx.doi.org/10.1016/j.xphs.2015.12.019

Desai PM, Liew CV, Heng PWS. Review of Disintegrants

and the Disintegration Phenomena. J Pharm Sci [Internet].
2016;105(9):2545–55. Disponible en:
http://dx.doi.org/10.1016/j.xphs.2015.12.019
Swelling ​(4) El hinchamiento es la expansión de volumen de una
partícula desintegrante al contacto con el agua, que actúa
como plastificante para los polímeros y aumenta la
movilidad de las cadenas de polímeros. Las cadenas de
polímero se enredan para alcanzar un estado de energía
más bajo y, por lo tanto, causan un aumento de volumen.
Cuando las partículas en expansión superan el diámetro de
los poros de la tableta, en la que se colocan los
desintegrantes principalmente humedecidos, se ejerce una
fuerza sobre la matriz de la tableta y se producirá la
desintegración

Wickling ​(5) El mecanismo de acción desintegrante puede incluir

absorción de mechas, hinchazón o recuperación de la
estructura. Es probable que el desintegrante exhiba más de
un tipo de mecanismo(1).
La absorción es el flujo espontáneo de un líquido en un
sustrato poroso, impulsado por fuerzas capilares. Este tipo
de flujo en cualquier medio poroso, causado por la acción
capilar, se rige por las propiedades del líquido, las
interacciones de la superficie líquido-medio y las
configuraciones geométricas de la estructura de poros en el
medio.(2)
Las tabletas en medio acuoso conduce a la penetración del
medio (por acción capilar-mecha) en la tableta y por lo tanto
la sustitución del aire adsorbido,que resulta en
debilitamiento del enlace intermolecular y el partimiento de
la tableta en partículas finas.(3)

REFERENCIAS:

1. Otilia M. Pharmaceutical excipients properties,

functionality, and applications in research and
industry. USA: John Wiley & Sons. 2017.
 2. Burton Simile C. CRITICAL EVALUATION OF
WICKING IN PERFORMANCE FABRICS. Georgia:
Institute of Technology. [Internet]. 2004. Disponible
en:
https://smartech.gatech.edu/bitstream/handle/1853/
4912/simile_craig_b_200412_mast.pdf
3. Estrella Endara M​. Desarrollo de comprimidos
bucodispersables de Meloxicam. Ecuador:
Universidad ​Central del Ecuador. [Internet].
2014. Disponible en:
http://www.dspace.uce.edu.ec/bitstream/25000/631
7/1/T-UCE-0008-061.pdf

3. MECANISMO DE LUBRICACIÓN ​(6)

Key words: ​pharmaceutical tablet lubricant*mechanism

Mecanismo Explicación Diagrama

Lubricación límite
En la industria farmacéutica, la lubricación límite es el
mecanismo más común que funciona en operaciones
unitarias. Para la lubricación límite, un lubricante
típicamente forma capas / películas entre las superficies o
en las interfaces para reducir la fricción, donde ocurre la
penetración del lubricante en las asperezas de la superficie.

Se ha planteado la hipótesis de que esta película puede

tomar tres formas: una película monomolecular, una película
monoparticulada o una película de profundidad variable
que llena las cavidades en la superficie de las partículas
lubricadas. (1)
El grado y el alcance de la superficie cubierta de una
partícula de sustrato por dichos agentes lubricantes puede
ser descrito teóricamente para mezclas farmacéuticas
invocando al menos tres diferentes mecanismos:

(a) Adsorción o adherencias de contacto superficial;

(b) Difusión o penetración de sólidos, que incluye
enclavamiento mecánico;:
(c) Delaminación o desaglomeración del agente lubricante
para formar un recubrimiento de película (generalmente
discontinuo) sobre las partículas del sustrato. (2)

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:
1. Perrault M, Bertrand F, Chaouki J. An investigation
of magnesium stearate mixing in a V-blender
through gamma-ray detection. Powder Technol
[Internet]. 2010 Jun 28 [cited 2020 Jul
8];200(3):234–45. Available from:
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii
/S003259101000104X?via%3Dihub
2. Shah AC, Mlodozeniec AR. Mechanism of surface
lubrication: Influence of duration of
lubricant-excipient mixing on processing
characteristics of powders and properties of
compressed tablets. J Pharm Sci [Internet]. 1977
Oct 1 [cited 2020 Jul 8];66(10):1377–82. Available
from:
http://jpharmsci.org/article/S0022354915396222/fullt
ext
 4. MECANISMO DEL DESLIZANTE O GLIDANTE ​(7)
Key words: ​pharmaceutical tablet glidant*mechanism

Mecanismo Explicación Diagrama

1) Modificación de superficie
1) Corrige la irregularidad de la superficie,
reduciendo la fricción entre particulares y disminuyendo
la carga superficial. Resultando en una disminución del
ángulo de reposo, lo que indica que la capacidad de flujo
ha mejorado.

2) Modificación de puentes 2) Optimiza la fluidez mediante la eliminación de puentes

hidrógeno de hidrógeno entre gránulos. Luego de la granulación
húmeda, restos de agua forman una capa externa en los
gránulos los cuales facilitan la formación de puentes de
hidrógeno; estos puentes reducen la fluidez del material.
 5. COMBINACIONES USUALES DE DILUYENTES ​(8)

Proporción Aplicación en GH, GS,

Combinación Porcentaje de uso Explicación de la asociación
de cada uno CD u otro
Lactosa – Celulosa Lactosa: GS Esta combinación presenta buenas propiedades de
(8 A) 73-77% compresibilidad, la cual es atribuida al efecto sinérgico de la
Celulosa: compactación frágil de la lactosa y la deformación plástica de la
23-27% celulosa, que ocasionan una reducción de la fuerza de
comprensión.
La lactosa recubre las fibras de la celulosa, haciendo que la
absorción de la humedad sea más baja que con celulosa
microcristalina sola.
(Otilia, 2017; pág 52)
Manitol y sorbitol Manitol 10%- CD - El  manitol  y  el sorbitol (ambos polioles) proporcionan la 
Otros (4 B) Sorbitol 90% mayor parte de la tableta. 
- Son  preferidos  debido  a  su  calor  negativo  de  solución 
que aporta una sensación agradable en la boca. 
- El  sorbitol  es  higroscópico  a  una  humedad  superior  al 
65%,  mientras  que  el  manitol  no  es  higroscópico  en  la 
naturaleza.

6. IMPACTO DE EXCIPIENTES EN CARACTERÍSTICAS DE CALIDAD

Ejemplo para desarrollar esta tabla:

La concentración de los excipientes en la formulación, puede estar bajo 2 condiciones:

1) Por encima del porcentaje recomendado de uso

2) Por debajo del porcentaje recomendado de uso

Por tanto, ¿qué ocurriría con las características de calidad ante ambas situaciones?
Ejemplo:

Concentración de ​aglutinante por encima del porcentaje​ recomendado → ​gránulos de elevada resistencia​ → incrementa el tiempo de
desintegración/reduce la disolución del principio activo en el tiempo establecido.

Concentración de ​aglutinante por debajo del porcentaje​ recomendado → ​gránulos muy frágiles​ → comprimidos con elevada friabilidad, baja
dureza, y con observaciones en la descripción por erosión en la superficie o desportilladuras en los bordes.

Ver libro de J. L. Vila Jato: Capítulo de preformulación - ​Factores de formulación que influyen en la liberación del fármaco
Ver libro de ​Otilia

Ver artículo ​Los excipientes y su funcionalidad en productos farmacéuticos sólidos​. ​Enlace

Con los criterios del ejemplo y la bibliografía, desarrollen la tabla.

Método de manufactura

Explicaciones
Diluyent Disgreg Aglutina Lubrica
Glidante
e ante nte nte

LUBRICANTE
Parte esencial de toda formulación de
polvo, porque reducen la fricción entre la
parte metálica de un equipo, así mismo,
Descripción ​(2 B) x x la teoría más aceptada indica que los
lubricantes se depositan en las
superficies metálicas.
↓ lubricantes → ​↑​ adhesión de otros
componentes a la superficie metálica
 (Otilia, 2017, página 69 -70) ​revisar de
que forma afecta a la descripción

AGLUTINANTES
Permite mantener la integridad de las
tabletas tras la compresión.
​ antidad de aglutinante →​ ​↓Dureza →
↓​ C
↑​Fractura y friabilidad del producto
(Otilia, 2017, página 57)
Desintegración ​(3) x? x ok x ok Falta explicación

Dimensiones no hay correlación importante entre

x x
(altura y diámetro) excipientes y dimensiones
AGLUTINANTES
↑ ​Cantidad de aglutinante → ​↑​ Cohesión
entre partículas → ↑ Tamaño → ↑
Tiempo de desintegración → ↓Velocidad
de disolución

DISGREGANTES
↑ Cantidad de disgregantes → ↑Afinidad
por el agua → ↑ Velocidad de
Disolución (​ 4) x? x ok x ok x ok disgregación hasta gránulos → ↓ Tiempo
de desintegración → ↑ Velocidad de
disolución
(Vilajato, 2001, pág. 38)

DILUYENTES

↑ Volumen → ↑ Tamaño → ↓ Velocidad

de disolución
(Vilajato, 2001, pág. 24)
 LUBRIFICANTE

↑ Cantidad de lubricante →
↑Hidrofobicidad → ↓ Velocidad de
disoluciòn
(Vilajato, 2001, pág. 38)

AGLUTINANTES

Los agentes utilizados para impartir

cualidades cohesivas a los materiales en
polvo se denominan aglutinantes. Estas
sustancias otorgan a las formulaciones
de los comprimidos una cohesividad que
asegura que éstos permanezcan intactos
después de la compresión, pero también
mejoran las cualidades de libre flujo para
las formulaciones de gránulos con la
dureza​ y el tamaño deseado.
Dureza ​(5)
X? X Remington J, Gennaro A. Remington
(Resistencia a la fractura)
Farmacia.20°ed.Buenos Aires:Médica
Panamericana; 2003. p 999-1000

Relación entre el % de aglutinante en la

formulación y dureza: El demasiado uso
de aglutinante produce un comprimido
muy duro. Relación proporcional.

-Por debajo del porcentaje recomendado

de uso. No hay suficiente cohesión en
los gránulos, baja dureza, la tableta se
desintegra más rápido.
-Por encima del porcentaje recomendado
de uso

El demasiado uso de aglutinante

produce un comprimido muy duro, que
no puede desintegrarse fácilmente y es
capaz de causar un desgaste excesivo
de los punzones y las matrices del
equipo. (Remington,2003)

DILUYENTE (no está bien explicado)

Un diluyente puede aumentar la dureza

del output de una operación unitaria por
sus propiedades fisicoquímicas por ello
se hace una complementación de
diluyentes para obtener una granulación
que no sea demasiado duro.

Ejm: Si la lactosa es el único diluyente

utilizado en una formulación, la mezcla
tendrá un punto final de granulación
fuerte. Al agregar un poco de celulosa
microcristalina (CCM), el punto final de
granulación es más tolerante debido a su
alta capacidad de absorción de agua

Otilia M. Y. PHARMACEUTICAL
EXCIPIENTS - Properties, Functionality,
and Applications in Research and
Industry. Hoboken, New Jersey. Wiley.
pag 54.

Friabilidad (​ 6)
Valoración de contenido (​ 7)
Concentración de aglutinante por
encima del % recomendado:​ gránulos
de excesiva dureza (poco friables)= lenta
velocidad de disolución.​cuál es la
relación con la friabilidad?
Concentración de aglutinante por
debajo del % recomendado:​ gránulo
muy frágil= se desmorona fácilmente
(muy friables).
Concentración de disgregante por
encima del % recomendado:​ muy
rápida desintegración del comprimido=
rápida disgregación= liberación de
X X principio activo muy rápida ​cuál es la
relación con la friabilidad?
Concentración de disgregante por
debajo del % recomendado:​muy lenta
desintegración del comprimido= lenta
disgregación= liberación de principio
activo demora más
Aglutinantes: El aumento de la
concentración de aglutinante conduce a
un aumento en la media
tamaño y resistencia del gránulo, y
disminución de la friabilidad del gránulo
(Handbook of Pharmaceutical
Granulation Technology)
La naturaleza química del excipiente
puede producir importantes interacciones
entre éste y el principio activo.
 Algunos diluyentes puede producir
moteados por pardeamiento no
enzimático que conlleva a alteraciones
organolépticas
Uniformidad de peso falta un poco de luz por aquí
Uniformidad de unidades de
x ok x? falta un poco de luz por aquí
dosificación ​(8)

Enlaces de interés:
Pharmaceutical Powder Compaction Technology

Excipients for Direct Compaction—an Update (DOI: 10.1080/10837450500464255)

7. CLASIFICACIÓN DE LOS DILUYENTES EN FUNCIÓN A SU COMPORTAMIENTO FRENTE A LA COMPACTACIÓN

1) Actividad para un grupo (​voluntario​)

2) Insertar una tabla y explicar la clasificación
3) Ver enlace: ​Pharmaceutical Powder Compaction Technology

GRUPO A7

Según el libro, indicado para esta sección, ¿para qué nos sirve conocer el comportamiento frente a la compactación?
Según el libro ''Pharmaceutical Powder Compaction Technology'' (2nd Ed.), esta clasificación nos sirve porque nos ayuda a escoger la sensibilidad a la
velocidad de compactación y el lubricante de los excipientes, ya que la adición de un lubricante a una formulación de compactación directa puede disminuir la
resistencia física

Tipo de fragmentación Explicación Esquema

- Se ''rompen'' durante la fase de reordenamiento

de partículas, que ocurre a bajas presiones
Alta (durante compactación).
- Los fragmentos de las partículas originales se
pueden distribuir al azar.

- Se ''rompen'' principalmente después del

proceso de reordenamiento.
Baja - Aunque la partícula original se rompe en
fragmentos, estos fragmentos permanecen más o
menos juntos.
 - Materiales dúctiles, se deforman en lugar de
Muy Baja fragmentarse.
- Deformación plástica.