¨Año de la lucha contra la corrupción y

la impunidad”
UNIVERSIDAD NACIONAL DE UCAYALI

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA

TEMA:

TARGA.

ASIGNATURA : Farmacología.

DOCENTE : Dr. Favio Orlando Sarmiento López.

INTEGRANTES : Poquioma Macedo Paul Gabriel.

Quispe Flores, Karla Azucena.

Rengifo Guerra, Jean Pierre.

Rengifo Vargas, Patrick Luis.

Reyes Mendoza, Nicolle Alejandra.

Reyna Farje Rodríguez, Carla Sabrina.

Ríos del Águila, Winston

Ríos Ríos, Giacomo Salomón.

CICLO : V

SEMESTRE : 2019 – I

PUCALLPA – PERU
 2019

 INTRODUCCIÓN.

En los últimos años se ha observado una tendencia creciente en la aparición de cepas de VIH
resistentes a los antirretrovirales de uso corriente. Esto plantea la necesidad del desarrollo de
nuevos agentes con mecanismos de acción innovadores que evidencien una actividad antiviral
más amplia. Los fármacos que bloquean los diferentes pasos previos al ingreso del virus a la
célula se han denominado conjuntamente «inhibidores de entrada». Actualmente existe una
gran variedad de moléculas que se encuentran en distintas fases de estudios clínicos y han
mostrado resultados prometedores en su eficacia. Aún no es claro el perfil de aparición de
resistencia in vivo y está por definirse la indicación más adecuada para su uso clínico.

Desde la introducción de la terapia llamada highly active antiretroviral therapy (HAART), el virus
de inmunodeficiencia humana (VIH) ha pasado de ser una enfermedad rápidamente mortal, a
una enfermedad crónica y controlable. Sin embargo, los virus resistentes a los antirretrovirales
no han tardado en aparecer y se ha notado aumento de estas cepas en Norteamérica y
Europa. Por fortuna, la tendencia actual en el desarrollo de nuevos antirretrovirales es la
innovación en el mecanismo de acción, con fármacos que inhiben los eventos previos a la
integración del virus a la célula, lo que los hace activos contra virus resistentes a inhibidores de
proteasa e inhibidores de la transcriptasa reversa. Estos fármacos han sido denominados
colectivamente inhibidores de entrada. Existe una gran variedad de moléculas en estudio que
tienen como objetivo la envoltura del VIH o las proteínas de membrana celular, ambas
implicadas en la fusión del virus a la célula. Muchas de estas moléculas han demostrado
eficacia en estudios de fase temprana.

Un gran avance y conveniente para el control de la infección por VIH, ha sido el

descubrimiento del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA). Gracias al uso de
este tratamiento ha sido posible optimizar la calidad de vida de las personas que viven con
VIH y retrasando la progresión de la infección a estadios evolutivos e incipientes de la
enfermedad.
  CICLO VITAL DEL VIH.

Receptores celulares y entrada viral

El VIH-1 es capaz de infectar diferentes células del cuerpo humano. Sus blancos principales
son el linfocito T CD4+ y los macrófagos aunque es capaz de infectar otros linfocitos, células de
sostén (glía) del sistema nervioso central y neuronas, células enterocromafines del intestino y
células dendríticas incluyendo las células de Langerhans, así como precursores de médula
ósea. La entrada a estas células depende de la identificación de receptores específicos entre
los que destaca la molécula CD4 y los más recientemente descubiertos correceptores, como
CCR5, y CXCR4, el primero correceptor en macrófagos y el segundo correceptor en linfocitos
T. El contacto del VIH-1 con el receptor y correceptor origina una serie de cambios en la
estructura viral, a nivel de las glicoproteínas de superficie que desemboca en la fusión de las
membranas viral y celular y la internalización del virión. Por otra parte, el mejor entendimiento
del proceso de fusión que es un mecanismo independiente de pH y mediado por un polipéptido
(trimérico) de la gp41 ha permitido el desarrollo de inhibidores de fusión (que impiden la unión
de las membranas), uno de los nuevos armamentarios en contra de esta infección, aun cuando
hasta este momento se ha enfrentado a un problema importante de desarrollo de resistencia,
incluso rápidamente en vista de que se relacionan con una de las regiones virales más
variables como es la de las glicoproteínas de cubierta. 

Integración, latencia y regulación genómica

Después de la internalización se realiza la transcripción reversa con la formación de DNA del

RNA viral. La transcriptasa reversa es la enzima que no sólo hace la copia del material genético
viral RNA y lo convierte a una cadena simple de DNA, sino que también complementa esta
cadena para crear un DNA de doble cadena, que pueda incorporarse al material genético de la
célula huésped (integración) en donde se denomina provirus. La transcriptasa reversa es uno
de los blancos terapéuticos más usados al momento actual, ya que es la enzima que es
inhibida competitivamente por los análogos nucleósidos (AZT, ddI, ddC, 3TC, d4T y abacavir) y
no competitivamente por los no nucleósidos (efavirenz, nevirapina y delavirdina). La enzima
transcriptasa reversa al realizar estas copias comete un error de copia (mutación) en cada
genoma que copia generando poblaciones virales cada vez más diferentes de la cepa
predominante inicial a la cual se le denomina silvestre. A las diferentes variantes presentes en
un individuo se les denomina cuasiespecies, pudiendo existir cientos de miles de variantes
coexistentes en un solo organismo, las cuales están relacionadas con patogenicidad y
resistencia a antirretrovirales.

El provirus es el encargado de dirigir la creación de nuevas partículas virales, lo cual ocurre en

la mayor parte de las células infectadas permitiendo la producción de un billón de partículas
virales por día, en contra de lo que se pensaba previamente en relación con la latencia
virológica en conjunto con la latencia clínica. Sin embargo, vale la pena mencionar que desde
el primer momento de la infección por VIH-1 se forma un reservorio de células T latentemente
infectadas que probablemente y por razones desconocidas replican virus sólo en forma
esporádica permaneciendo por largo tiempo latentes y constantes en un "pool" de
aproximadamente un millón de células.

Este reservorio es probablemente la causa principal del fracaso terapéutico de los

antirretrovirales para lograr la cura, ya que aun cuando se haya mantenido a un paciente
indetectable por un periodo largo, al suspender el tratamiento siempre habrá un rebote viral que
proviene importantemente de estas células T latentes.

Morfogénesis, exocitosis y efectos citopáticos

Las proteínas estructurales de gag  y pol  son formadas de un mismo precursor, así como las
dos glicoproteínas de cubierta son originadas de otro llamado gp160. La digestión del precursor
gag-pol ocurre como efecto de la proteasa viral y generalmente se produce ya dentro de la
partícula viral, probablemente incluso cuando ésta ya ha sido exocitada. Esta proteasa viral es
el blanco de acción del otro gran grupo de antirretrovirales, los denominados inhibidores de
proteasa (amprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir) cuya acción genera
la producción de partículas virales que pasan a circulación, pero que no son infectantes para
otras células blanco.

CLASIFICACIÓN DE ANTIRRETROVIRALES.
 INHIBIDORES DE ENTRADA.

La fase inicial de la infección por VIH tiene tres fases: en primer lugar, el VIH se adhiere a la
célula a través del receptor CD4; en segundo lugar, se une a los correceptores (CCR5 o
CXCR4) y finalmente se fusiona.

o INHIBIDORES DE LA ADHESIÓN.

La molécula CD4 es un receptor de alta afinidad por el VIH-1, que se expresa en la membrana
celular de linfocitos, macrófagos y células dendríticas. La unión entre la gp120 y la CD4 es el
primer paso en el proceso de unión del virus, lo que induce un cambio en la conformación de la
gp120, evento necesario para su interacción con los correceptores y para el ciclo de vida del
virus.

ANÁLOGOS DEL COSALANO.

El cosalano es un inhibidor de la replicación viral, que tiene actividad contra el VIH-1 y el VIH-2,
y ejerce su acción al inhibir la interacción entre la gp120 y la CD4. Tiene algunas ventajas como
el sinergismo con AZT y actividad contra una amplia variedad de cepas de VIH-1 y VIH-2
resistentes a los antirretrovirales; sin embargo, evidencia una potencia media y tiene una
biodisponibilidad muy baja debido que es altamente lipofílico. Actualmente se están
desarrollando algunas moléculas derivadas de cosalano.

Estos fármacos se encuentran en estudios clínicos en fase II y Preclínicos.

o ANTAGONISTAS DE LOS CORRECEPTORES CCR5.

MARAVIROC.

Maraviroc, es un antagonista selectivo y reversible de CCR5 de administración por vía oral. Los
resultados de estudios de fase I y II han mostrado una reducción de la carga viral de =1,6 log10
administrado en dos dosis diarias. Ha sido bien tolerado y no se han reportado eventos
adversos graves relacionados con el medicamento. El análisis interino a las 24 semanas de
uno de los estudios en fase IIb-III, evidenció una eficacia no inferior a efavirenz y un aumento
significativamente mayor en el recuento de moléculas CD4 comparado con un placebo.
Actualmente se encuentra en estudios de fase III en pacientes naive con virus trófico CCR5 y
en pacientes infectados por virus no CCR5.

o INHIBIDORES DE LA FUSIÓN.

La glucoproteína de envoltura gp41 consta de tres dominios, uno intracelular o endodominio,

uno transmembrana y uno extracelular o ectodominio. El ectodominio tiene tres unidades
funcionales: un péptido de fusión y dos repeticiones de héptadas (heptad repeats, HR), cada
una de las cuales consta de una serie de componentes involucrados en los cambios de la
conformación de la gp41 necesarios para la fusión del virus con la célula huésped. Durante el
proceso de fusión, el ectodominio de la gp41 emerge, exponiendo un bolsillo profundo y bien
definido, que ha sido identificado como un objetivo antiviral potente.

EFUVIRTIDA.

Enfuvirtide (también llamado T-20 y Fuzeon) es el primer miembro de la nueva clase de

antirretrovirales conocida como inhibidores de fusión. Es un péptido de 36 aminoácidos basado
en HR2, de modo tal que se une con elevada afinidad a HR1, impidiendo la interacción HR1-
HR2, proceso necesario para la fusión. Enfuvirtide, etiquetado como terapia de rescate, se ha
caracterizado por causar muy pocos eventos adversos sistémicos y escasas interacciones
medicamentosas. Más aún, ha mostrado actividad antiviral potente contra virus con tropismo
R5, X4 y duales/mixtos, incluso cepas de virus resistentes a otros antirretrovirales. Se ha
demostrado que los pacientes expuestos tienen dos veces más posibilidades de alcanzar una
carga viral indetectable si se adiciona enfuvirtide a un esquema de base óptimo.

A la fecha, se han reportado escasos casos de resistencia cruzada entre los distintos
inhibidores de la fusión, muy probablemente debido a que la mayoría de las mutaciones en la
Env son específicas para cada fármaco. Además de esto, en estudios in vitro se ha observado
que ejercen un efecto altamente sinergista con los antagonistas de correceptores, lo que podría
ser una ventaja en el tratamiento de pacientes con virus multirresistentes. Sin embargo, existen
ciertas características que han limitado el uso masivo de enfuvirtide, como son la necesidad de
administración subcutánea dos veces al día, la complejidad que implica la preparación del
compuesto y el elevado costo del tratamiento.

 INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA.

Los fármacos antirretrovirales disponibles en la actualidad actúan en dos niveles del ciclo
replicativo del VIH: inhiben la transcriptasa inversa, bloqueando la síntesis de la cadena ADN
viral e inhiben la proteasa del VIH, evitando la formación de proteínas estructurales del VIH,
necesarias para la formación de partículas virales maduras. El genoma del VIH está formado
por aproximadamente 10.000 nucleótidos, por lo que la transcriptasa inversa (TI) debe
completar 20.000 reacciones de incorporación de nucleótido para generar ADN a partir de una
molécula de ARN; la inhibición de cualquiera de estos 20.000 pasos conduce a una infección
abortiva, por ello la transcripción inversa es una de las dianas terapéuticas más importante.

o INHIBIDORES DE TRANSCRIPTASA INVERSA ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS

(ITIAN).

Los ITIAN presentan similitud estructural con los 2’- desoxinucleósidos naturales, por ello
reciben el nombre de análogos de los nucleósidos. Compiten tanto con las bases purínicas
(adenosina, guanosina, inosina), como pirimidínicas (citosina y timidina). Son profármacos que
requieren activación intracelular previa. Se fosforilan en el interior del citoplasma por la acción
de enzimas celulares, convirtiéndose en nucleótidos (forma trifosfato). Debido a la similitud con
los nucleótidos naturales, compiten en la incorporación a la cadena de ADN provírico naciente,
proceso mediado por la transcriptasa inversa. Bloquean la replicación viral en fases
preintegrativas, cuando la TI del VIH sintetiza ADN complementario (ADNc) a partir del ARN
viral para integrarse posteriormente en el genoma de la célula. Al integrar un análogo de
nucleósido trifosforilado se bloquea el proceso de elongación de la hebra del ADNc, porque no
disponen del grupo oxidrilo en posición 3’ para la formación de puentes fosfodiéster y por lo
tanto, actúan como terminadores de cadena. Por lo tanto actúan de dos maneras, inhibiendo
competitivamente la incorporación del nucleótido y finalizando la formación de ADN viral.
Presentan ligera limitación como clase debido a su potencia comparativa baja, debida en parte
a la necesidad de actividad intracelular y también a la inhibición competitiva frente a
abundantes sustratos naturales.
El efecto adverso grupo- específico más importante de los ITIAN es la acidosis láctica y
esteatosis hepática de incidencia baja pero que puede ser mortal, probablemente relacionada
con la toxicidad mitocondrial.

ZIDOVUDINA = AZT = Azidotimidina

Se sintetizó en 1964 y se utilizó con poco éxito, en el tratamiento de tumores. En 1987 fue
aprobado por la FDA para el tratamiento de la infección por VIH. Su estructura química es la 3’-
azido-2’3’-didesoxitimidina, análogo de timidina. Sufre trifosforilación en el citoplasma por la
timidinquinasa celular y la forma ZDV trifosfato actúa como inhibidor competitivo de timidina
trifosfato. Su actividad antivírica es fundamentalmente a nivel de los linfocitos T activados, y en
menor grado, en los monocitos y macrófagos infectados. 32 Farmacología de los
Antirretrovirales libro_jornadas_VIH_2002 29/6/05 15:14 Página 32 Su biodisponibilidad oral es
de 65-70% y no requiere restricciones alimentarias. La vida media plasmática es de 1 hora y la
intracelular de 3h, ello permite una frecuencia de administración de 2 ó 3 veces al día. La dosis
habitual es de 250- 300mg cada 12 horas. Atraviesa bien la placenta y también la barrera
hematoencefálica, alcanzándose niveles terapéuticos en el líquido cefalorraquídeo
(concentración 55% de la plasmática). Tiene metabolismo hepático por glucuronidación en un
75%; el 25% restante se elimina por el riñón, necesitando ajuste de dosis en insuficiencia renal
(IR). La combinación de ZDV con estavudina está contraindicada, porque comparten la misma
fosfoquinasa celular necesaria para la activación (interacción farmacodinámica).
Uso en determinadas situaciones:
 Trombocitopenia: ZDV recuperación rápida de la cifra de plaquetas en pacientes con
trombopenia.
 Complejo demencia- SIDA: El ZDV tiene buena difusión a través de la barrera
hematoencefálica, por lo que se usa en pacientes con afectación neurológica
compatible con encefalitis por VIH.
 Prevención de la transmisión vertical (estudio ACTG 076) y en la profilaxis post-
exposición accidental.

ZALCITABINA (ddC)

Es la 2’3’-didesoxicitina, análogo de la citidina. Tiene un uso muy restringido en la actualidad,

debido a que presenta una estrecha ventana terapéutica (toxicidad) que obliga a utilizar dosis
bajas del fármaco con un escaso beneficio clínico. 34 Farmacología de los Antirretrovirales
libro_jornadas_VIH_2002 29/6/05 15:14 Página 34 35 Su mecanismo de acción es similar a
otros ITIAN. Su biodisponibilidad oral es buena (85- 88%), con eliminación principalmente renal.
La dosis habitual es de 0,75 mg cada 8 horas, en ayunas porque los alimentos disminuyen su
absorción.

ESTAVUDINA (d4T)

Es la 2’3’-didehidro-3’deoxitimidina, análogo de la timidina. Sufre trifosforilación en la célula, la

forma activa compite con la timidina- trifosfato y bloquea la elongación del ADN. Inhibe la
replicación viral fundamentalmente en células activadas, tanto en linfocitos como en
macrófagos. Posee una estructura similar al AZT y comparte la misma quinasa celular; dada la
mayor afinidad del AZT por esta enzima, presenta cierto efecto antagónico y está
contraindicada la asociación. Su biodisponibilidad oral es del 90%. Alcanza concentraciones
similares a AZT en el LCR y atraviesa fácilmente la barrera placentaria. Su vida media
plasmática es de 1,5 h y la intracelular de 3,5 h. Se dosifica en función del peso, 40 mg cada 12
horas en pacientes con un peso superior a 60 kg y 30 mg en el resto. El 60% del fármaco se
elimina por vía hepática (mismo metabolismo que nucleótidos naturales) y el 40% sin modificar
por vía renal, necesitando ajuste de dosis en IR.

DIDANOSINA (ddI)

Es la 2’3’- didesoxiinosina, análogo nucleósido de la purina: inosina. Fue el segundo

antirretroviral aprobado por la FDA. Presenta un mecanismo de acción más complejo que los
nucleósidos pirimidínicos (AZT, ddC, d4T). Penetra en la célula por difusión pasiva, inicialmente
se transforma en ddImonofosfato, mediante la 5’-nucleotidasa; después se convierte en
didesoxiadenosinmonofosfato, por las enzimas adenilsuccinato-sintetasa/ liasa.

La forma activa tiene una semivida intracelular superior a 12 horas y actúa inhibiendo la TI por
inhibición competitiva actuando como terminador de cadena, bloqueando la elongación. Es
activo en todas las fases del ciclo celular, por estar siempre presentes las enzimas
citoplasmáticas necesarias para su activación.

La vida media del ddI en plasma es inferior a una hora; la semivida intracelular en cambio es de
25- 40 h, permitiendo una administración de dos veces al día e incluso una única diaria. La
escasa unión a proteínas plasmáticas (5%) hace que el ddI se distribuya adecuadamente en los
tejidos y pasa pobremente a través de la barrera hematoencefálica y placentaria. La eliminación
es a partes iguales tanto renal como hepática (por la vía metabólica de las purinas,
degradándose en hipoxantina y ácido úrico), de manera que requiere ajuste de dosis en IR e
IH. Se ha utilizado en asociación con hidroxiurea porque mejora su perfil farmacodinámico,
debido a su efecto inhibidor sobre la producción de dATP (el nucleótido competidor natural del
ddI).

LAMIVUDINA (3TC)

Es la 2’3’-dideoxi-3’-tiacitidina, análogo de la citosina y con mecanismo de acción similar al

grupo: difunde pasivamente y necesita ser trifosforilado para ser activo. La inhibición se
produce en linfocitos y en células del sistema mononuclearfagocítico en fase latente. También
posee un potente efecto inhibidor frente al virus de la hepatitis B. Presenta una
biodisponibilidad oral del 86% y no se modifica con los alimentos. Tiene una vida plasmática de
2,5 horas e intracelular de 12 horas, permitiendo una dosificación de 150 mg cada 12 horas y
de 300mg cada 24 h. [2º Seminario de Atención Farmacéutica] Grupo de Trabajo de la S.E.F.H.
libro_jornadas_VIH_2002 29/6/05 15:14 Página 35 Difunde escasamente a través de la barrera
hematoencefálica y se elimina principalmente por la orina (5-10% por metabolismo hepático),
siendo necesaria la reducción de dosis en caso de insuficiencia renal. Tiene una barrera
genética baja, selecciona cepas resistentes con facilidad (una sola mutación M184V, confiere
perdida de sensibilidad al fármaco). Sinergismo con AZT, d4T, IP y no nucleósidos.

o INHIBIDORES DE TRANSCRIPTASA INVERSA NO NUCLEÓSIDOS (ITINN)

Actúan inhibiendo la enzima transcriptasa inversa. No necesitan ser fosforilados para su

activación y no se incorporan a la cadena de ADN en formación, sino que actúan por unión no
competitiva en un lugar cercano al centro catalítico de la enzima.
Son estructuralmente distintos entre sí. Como ventaja presentan un índice terapéutico amplio,
alcanzándose niveles plasmáticos muy superiores a la concentración inhibitoria del virus, pero
por debajo de niveles tóxicos. La rápida aparición de resistencias es una de sus limitaciones.

NEVIRAPINA

Es derivado de la dipiridodiazepinona. Inhibe la TI del VIH-1, pero no actúa sobre el VIH-2. Se

une al enzima en los residuos de tirosina en las posiciones 181 y 188 de la subunidad p66 de la
transcriptasa, alterando el sitio catalítico situado en la proximidad e impidiendo la actividad
ARN/ ADN- polimerasa ARN- dependiente, enlentece la reacción catalítica necesaria para la
función de la enzima. Esto explica la acción sinérgica con los análogos de nucleósidos.
Presenta una alta biodisponibilidad oral (> 90%), que no se ve alterada por comidas. Una vida
media de 24 horas, lo que permite una o dos administraciones diarias. Posología: 200 mg cada
12 horas. Su carácter lipofílico favorece una amplia distribución, atravesando la barrera
placentaria y hematoencefálica (45% de los niveles plasmáticos). Ha demostrado eficacia en la
transmisión materno- fetal. Su metabolismo es hepático, a través del citocromo P450. Sufre un
proceso de autoinducción metabólica, proceso que se estabiliza en dos semanas.
Como efectos adversos característicos presenta el exantema y la hipertransaminasemia
generalmente leves. La incidencia de exantema con la dosis de 400 mg es cercana al 50 %, y
alrededor de 10-30 % con la dosis inicial de 200 mg/día durante los primeros 14 días, por ello
se recomienda escalonar la dosis.

EFAVIRENZ
Previamente conocido como DMP-266. Inhibe de forma no competitiva la transcriptasa inversa
al unirse al bolsillo cercano al sitio catalítico de la enzima. En principio no presenta restricciones
alimentarias, pero una comida rica en grasas aumenta su biodisponibilidad. La recomendación
de administrarla con el estómago vacío, porque la comida aumenta la absorción de efavirenz,
puede ser importante en caso de pacientes con toxicidad neurológica, especialmente al inicio
del tratamiento. Alcanza su concentración máxima a las 5 horas de la toma. Se une a proteínas
plasmáticas en un porcentaje alto (>99%), limitando su distribución a distintos compartimentos
(en LCR se alcanzan niveles del 1%).
Es metabolizado por el sistema citocromo P450 (isoenzimas CYP3A4 y CYP2B6) y es inductor
enzimático. Produce autoinducción enzimática que disminuye la vida media hasta alcanzar
unos niveles de 6-10 horas. Los metabolitos se eliminan por orina y heces.
Su efecto adverso más característico es la toxicidad neurológica, normalmente transitoria, pero
que puede obligar a suspender el tratamiento en menos del 3% de los pacientes. La posología
habitual es de 600 mg en una toma diaria, normalmente nocturna para minimizar la toxicidad
neurológica.

DELAVIRDINA.

Aprobado por la FDA para el tratamiento del VIH, pero no está disponible en España. Su
biodisponibilidad es del 85% por vía oral, presenta una vida media de 6 horas y se une mucho
a las proteínas plasmáticas (98 %), con lo que los niveles alcanzados en LCR son muy bajos
(0,8 %). Se metaboliza por el citocromo P450, es inhibidor de la isoenzima CYP3A4. La
posología es de 600 mg cada 12 horas.

o INHIBIDORES DE TRANSCRIPTASA INVERSA ANÁLOGOS DE NUCLEÓTIDOS

(ITIANT).

Es un grupo nuevo de antirretrovirales en el que se incluye el adefovir y el tenofovir, sólo

disponibles en España mediante “uso compasivo”.
Adefovir es un análogo de nucleótido, no autorizado por la FDA en el tratamiento del VIH, por
presentar una actividad modesta con bastante toxicidad (toxicidad renal a dosis terapéuticas).
Actualmente se ha comercializado a dosis menores para el tratamiento del VHB. El tenofovir es
muy activo frente al VIH, tiene escasa toxicidad y puede ser útil en tratamientos de rescate por
lo que ha generado grandes expectativas. Por otra parte, también es útil frente al VHB motivo
por el que se puede administrar a pacientes con coinfección por VHB y VIH.

TENOFOVIR.

Se administra por vía oral como profármaco en forma de “disoproxil fumarato (DF)” y con
alimentos, para mejorar su biodisponibilidad (biodisponibilidad de 25% en ayunas y 40% con
alimentos). Las estearasas séricas y tisulares lo convierten en tenofovir que es un análogo
nucleotídico de la adenosina monofosfato. Necesita ser bifosforilado dentro de la célula para
ser activo y tras la activación bloquea la actividad de TI y la elongación del ADNc viral, igual
que los ITIAN. Vida media intracelular es mayor de 30 horas, que permite la administración en
una sola vez al día de 245 mg de tenofovir (igual a 300 mg de fumarato), con alimentos. La
administración concomitante con didanosina (tanto comprimidos tamponados, como cápsulas
gastrorresistentes) produce un aumento en la exposición sistémica del ddI, sin afectar la
farmacocinética del tenofovir. Tenofovir es eliminado principalmente por el riñón (70-80%) de
forma inalterada. Es un fármaco bien tolerado y las reacciones adversas más frecuentes son
las alteraciones gastrointestinales (diarreas, náuseas, vómitos) e hipofosfatemia.

 INHIBIDORES DE LA INTEGRASA.
Estos medicamentos tienen un mecanismo de acción que bloquea el proceso de integración del
ADN proviral al ADN del hospedero, existen INSTI de primera y segunda generación.

La inserción del ADN proviral al genoma de la célula infectada se da mediante dos reacciones
que difieren en espacialidad, temporalidad e incluso siendo energéticamente independientes:

1. Procesamiento 3´: Tiene lugar en el citoplasma de la célula infectada y consiste en la

escisión endonucleolítica de los extremos 3 ‘del ADN proviral generando la eliminación de un
dinucleótido.

El procesamiento 3 ‘genera 3’-hidroxilos reactivos en ambos extremos del ADN viral. Luego la
IN permanece unida con el DNA proviral formando el llamado complejo de preintegracion (CPI)
y tras la translocación nuclear del CPI, se da lugar a la segunda fase.

2. Integración Sensu Stricto o transferencia de la cadena de ADN proviral: Tiene lugar en el

núcleo de la célula infectada, mediante una reacción de transesterificación. La IN se une al
ADN del hospedero y corta cada hebra o cadena del ADN para exponer los grupos 5’ fosfato
que pueden unirse covalentemente a los grupos 3’-hidroxi del ADN proviral generando un
enlace fosfodiéster con el ADN de la célula infectada el cuál es covalente e irreversible.

Las dos estrategias de acción del INSTI son, bloquear tanto el sitio activo de la enzima
actuando ya sea sobre la enzima libre no ligada o sobre el complejo ADN proviral-IN conocido
como CPI, en la fase de procesamiento 3´ o en la fase de transferencia de la cadena de ADN
proviral. Los INSTI disponibles actualmente bloquean la transferencia de la cadena de manera
selectiva al unirse y bloquear el sitio catalítico de la IN en el CPI, evitando establecer el enlace
fosfodiéster con el ADN de la célula infectada. Estos quelan los cationes divalentes (Mg+2) que
actúan como cofactores dentro de DDE y al no poder realizar el proceso de transferencia de
cadena contribuyen a la degradación enzimática intranuclear del ADN proviral no integrado y/o
a la formación de ADN proviral circular no replicable.

Actualmente la familia de este tipo de medicamentos se divide en dos generaciones; de primera

generación: Raltegravir (RAL) y Elvitegravir (EVG) y de segunda generación Dolutegravir
(DTG), Cabotegravir (CAB) y Bictegravir (BIC) que pese a compartir el mismo mecanismo de
acción, presentan diferencias en su estructura que repercuten en la velocidad de disociación de
la IN, lo que favorece en los últimos una mayor barrera genética.

o RESISTENCIA POR MUTACIONES.

RALTEGRAVIR.
La resistencia por mutaciones primarias al RAL se produce principalmente por 3 vías, N155,
Q148 y Y143. Existe correlación entre hallazgos de estudios clínicos de fracaso virológico y lo
observado en estudios in vitro, en los cuales adicionalmente se han observado cambios de
susceptibilidad esporádica a través de modificaciones en las posiciones T66 y E92.
En un análisis de subgrupos de los estudios fase III BENCHMRK 1 y 2 se encontró que a las
48 semanas de tratamiento, la vía de resistencia predominante en los pacientes que hicieron
rebote viral posterior a la semana 16 (definido como el incremento de un logaritmo o
incremento de carga viral > 400 copias/ml en dos muestras con una semana de diferencia,
posterior a haber alcanzado una carga viral < 400 copias/ml) fue la N155 en el 43% de los
pacientes, seguida de la vía Q148 en el 30% de los pacientes y de la Y143 en el 10% de los
pacientes. Esta frecuencia se ha mantenido en los estudios posteriores de uso de RAL30. Se
han descrito una serie de mutaciones secundarias que de manera aislada confieren un
cambio limitado en la susceptibilidad de RAL pero que surgen ante la presencia previa de
mutaciones primarias y en presencia de estas, incrementan el nivel de resistencia.
La vía Y143 con las sustituciones más comunes 143C/R es especifica de RAL y su impacto en
susceptibilidad es variable dependiendo del cambio de aminoácidos específico involucrado y
de la presencia de mutaciones secundarias. Es de resaltar la importancia de la combinación
Y143C/R+T97A que reduce fuertemente la susceptibilidad a RAL entre 18 y 100 veces,
debido a la capacidad de compensar los defectos de capacidad replicativa generados Y143C /
R.
Sustituciones en la posición Q148 se pueden presentar tempranamente en el tratamiento y de
forma aislada, impactando de manera importante en el fitnes viral (capacidad replicativa viral)
por lo cual es rápidamente compensado con mutaciones secundarias de resistencia.
La vía N155H parece tener un efecto menos nocivo en términos de la replicación viral y como
tal en su mayoría solo se transporta juntamente con una o infrecuentemente dos sustituciones
secundarias adicionales. Estas mutaciones secundarias son, por ejemplo, L74M, E92Q, T97A,
Y143H, G163K/R, V151I y D232N sin definir un patrón predominante. Las mutaciones en la
posición 155 a menudo se seleccionan tempranamente durante la terapia y luego se
reemplazan gradualmente por cambios en la posición Y143 o Q148. Esto puede deberse a
niveles más altos de resistencia conferidos por las vías 143/148 en comparación con N155H.

ELVITEGRAVIR.
Las mutaciones primarias de resistencia para EVG identificadas en estudios clínicos y en vitro
pueden afectar seis posiciones de la IN y corresponden a las sustituciones: T66I / A / K, E92Q
/ G, T97A, S147G, Q148R / H / K y N155H. La sustitución E92Q es la más frecuente.
Otras vías de resistencia como la T66I/A, E92G, T97A, y S147G son predominantemente
seleccionadas por EVG y mantiene la susceptibilidad a RAL.
Los patrones E92Q+T66I, T66I+S147G y E138K+S147G+Q148R ocasionan mayor grado de
resistencia a EVG. El patrón T66I+S147G produce resistencia exclusivamente a EVG.
Las vías T66 y E92 se seleccionan tempranamente bajo presión de EVG y gradualmente se
reemplazan por otras como Q148 o la N155H

DOLUTEGRAVIR.
Solo esporádicamente induce la aparición de mutaciones comunes a los inhibidores de
primera generación. En un modelo in vitro se encontró la aparición de las mutaciones T124A,
S153Y, T214/S153Y y L101Y/T214A/153Y tras 112 días de exposición a DTG.
Sin embargo, tanto en estudios in vitro como in vivo se ha demostrado que la resistencia a
DTG en pacientes que no han sido expuestos previamente a inhibidores de IN, se deriva
principalmente de la aparición de la mutación R263K, la cual tiene varias particularidades,
entre ellas, confiere muy baja resistencia a DTG disminuye la capacidad replicativa del virus
ya que reduce la actividad enzimática de la IN y con esto la capacidad de integrar su ADN en
la célula hospedera.
En pacientes previamente tratados con fracaso a INSTI de primera generación, la actividad de
DTG dependerá de la vía de resistencia tomada por el virus. El mayor impacto en la actividad
de DTG se presenta con la mutación Q148X en asociación con una o más mutaciones
adicionales46. En pacientes que presentan fracaso virológico en tratamiento con RAL se han
encontrado virus con resistencia a DTG en 13.9 a 35% de los pacientes, principalmente, por la
presencia de Q148H/R/K en combinación con mutaciones adicionales, más frecuentemente
G140S47. En uno de estos dos estudios mencionados describen que el fracaso virológico se
presentó tras una media de 11 meses de uso de RAL (Intervalo de 6 a 22 meses). Por estas
razones y teniendo en cuenta que la resistencia de alto nivel a DTG requiere de la aparición
de múltiples mutaciones a los INSTI de primera generación, la pronta modificación de un
esquema en fracaso con estos ARV podría prevenir la acumulación de mutaciones adicionales
con el fin de mantener la actividad de DTG.

CABOTEGRAVIR.
CAB es otro inhibidor de transferencia de la cadena de integrasa (INSTI) de segunda
generación el cual comparte propiedades estructurales con DTG y tiene el potencial de ser
administrado por vía oral o como inyección intramuscular de larga acción.
En un estudio de evaluación de la potencia antiviral en paneles de INSTI resistente bien
caracterizado de mutaciones simples, dobles y triples identificados en los ensayos clínicos
VIKING encontraron actividad disminuida leve de CAB en mutantes dobles Y143R/Q148H
E138A/ Q148R , E138K/Q148R y G140A/Q148R , mientras que las mutantes E138K/Q148K,
G140A/Q148K, G140S/Q148K, G140C/Q148R y Q148R/ N155H causaron grandes
reducciones de susceptibilidad a CAB, al igual que las triples mutantes E138K/G140C/Q148R,
L74M/G140A/Q148R, E138K/G140A/Q148K, T97A/G140S/ Q148H, E138K/G140S/Q148H y
G140S/Q148H/N155H.

BICTEGRAVIR.
BIC es otro nuevo INSTI con mayor potencia en comparación con RAL, EVG y DTG. En un
estudio in vitro se demostró disminución de la susceptibilidad tras la aparición de las
mutaciones M50I/R263K.
Sin embargo, en los estudios clínicos en pacientes con falla virológica, no se documentaron
sustituciones específicas de aminoácidos y no se pudo establecer una asociación con la
resistencia genómica a BIC.

o EVENTOS ADVERSOS.

RALTEGRAVIR.
La neurotoxicidad como cefalea, mareos y trastornos del sueño se observó con mayor
frecuencia.
Todos los EA relacionados con el sistema nervioso central (SNC) se clasificaron como leves en
46 de 74 (62%) en el grupo de RAL.
Tuvo menos EA sobre los lípidos (Colesterol total, LDLc, HDLc y triglicéridos).

ELVITEGRAVIR.
Los más frecuentes reportados fueron náuseas pesadillas, insomnio y rash fueron menos
comunes.

DOLUTEGRAVIR.
Generalmente de intensidad leve a moderada, fueron náuseas, cefalea, nasofaringitis, diarrea y
el riesgo de lesión hepática.

CABOTEGRAVIR.
La cefalea fue el más común, nasofaringitis, diarrea, dolor, edema y prurito en el sitio de
inyección.

BICTEGRAVIR.
Náuseas y erupción generalizada, trombocitopenia, pancreatitis crónica y esteatorrea y
depresión.
Se registraron cambios desde el inicio en la densidad mineral ósea de la columna lumbar y de
la cadera
Se observaron aumentos desde la línea de base en la creatinina sérica media.

o INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Las interacciones farmacocinéticas conocidas o predichas entre los ARV de la familia de los
INSTI: RAL, EVG, DTG y BIC y otras familias de medicamentos ARV u otros medicamentos en
general.

EVG siempre se coadministra con COBI y viene asociado a TDF/ FTC o TAF/FTC y el BIC
TAF/FTC. La magnitud y el significado de las interacciones medicamentosas son difíciles de
predecir cuándo se prescriben concomitantemente varios medicamentos con rutas metabólicas
competitivas. Para prescribir medicamentos hay que tener en cuenta si el paciente tiene un
tratamiento no antirretroviral estable o por el contrario si al paciente que tiene un TAR estable
se le va a adicionar medicamentos debido a otras patologías asociadas. Solo nos vamos a
referir a las contraindicaciones absolutas.

 INHIBIDORES DE PROTEASAS.
Los inhibidores de proteasa de VIH son sustancias químicas similares a péptidos que inhiben
de manera competitiva la acción de la aspartilproteasa del virus; dicha proteasa es un
homodímero que consiste en dos monómeros de 99 aminoácidos, cada monómero contribuye
con un residuo de ácido aspártico que es esencial para la catálisis. El sitio preferido de
separación de la enzima es el lado de la terminación N de los residuos prolínicos.

Los componentes de esta clase de fármacos evitan la separación proteolítica de los péptidos
precursores del VIH gag y pol que incluyen componentes estructurales esenciales y
enzimáticos del virus; todo lo anterior impide la metamorfosis de las partículas virales VIH hasta
llegar a su forma madura infectante.

Los IP comparten ciertas características generales; primero, son péptido miméticos; segundo,
se unen a la proteasa viral sin establecer enlaces estables; tercero, son potentes inhibidores de
la replicación viral cuando se utilizan terapias combinadas; cuarto, tienen actividad in vitro
contra el VIH-1 y VIH-2; quinto, tienen actividad cruzada entre ellos, lo cual favorece la
resistencia cruzada y las limitaciones terapéuticas y finalmente tienen un perfil farmacológico
que genera múltiples interacciones con otros fármacos.

SAQUINAVIR.

Primer inhibidor de proteasa aprobado por la FDA. El Saquinavir oral tiene una mala
biodisponibilidad (solo alrededor de 4% después de los alimentos). Sin embargo, la
modificación de la fórmula de saquinavir para dosificación una o dos veces al día en
combinación con ritonavir a dosis bajas ha mejorado la eficacia antivírica y disminuido los
efectos adversos gastrointestinales.

El saquinavir se une a proteínas en un 97% y su vida media sérica es de casi 2 horas; tiene un
gran volumen de distribución, pero su penetración al líquido cefalorraquídeo (LCR) es mínima.
La excreción es principalmente por las heces (más del 95% del medicamento), con mínima
excreción por la orina (menos del 3%).

En cuanto a los efectos secundarios, destacan principalmente los de tipo gastrointestinal;

siendo estos, náuseas, vómito, diarrea y molestias abdominales. Cuando se administra en
combinación con ritonavir a dosis baja parece haber menos dislipidemia o efectos secundarios
secundarios gastrointestinales que con algunos otros esquemas de inhibidores de proteasas
con refuerzo.

El saquinavir sufre metabolismo amplio de primer paso por la CYP3A4 y funciona como
inhibidor y sustrato de CYP3A4; por tanto, hay muchas interacciones farmacológicas
potenciales. Las concentraciones de dicho fármaco disminuyen si se utilizan conjuntamente con
inductores de tal fracción enzimática como rifampicina, fenitoína o carbamazepina.

RITONAVIR.

Es un compuesto peptidomimético. Es autoinductor de su propio metabolismo.

Se utiliza como potenciador de los demás inhibidores de la proteasa, debido a la potente

inhibición que genera sobre el metabolismo del citocromo P450.

Tiene una vida media de 3-5 horas, se une a proteínas en un 98% y en cuanto a su eliminación,
el 86% del fármaco original y sus metabolitos son expulsados por las heces, mientras que solo
el 35 es eliminado por la orina.

Los principales efectos secundarios del ritonavir son de índole gastrointestinal, tales como
náuseas, vómito, diarrea, anorexia, dolor abdominal y disgeusia. El ritonavir también ocasiona
incrementos de los niveles de colesterol total y triglicéridos en suero, que dependen de las
dosis, y también otros signos de lipodistrofia y pueden agravar el riesgo a largo plazo de
ateroesclerosis en algunos pacientes.
Es uno de los inhibidores de CYP3A4 más potentes que incrementan las concentraciones
plasmáticas y prolongan la eliminación de muchos fármacos. Es por esto, que se debe utilizar
con cautela en combinación con otro sustrato de dicha fracción enzimática.

FOSAMPRENAVIR.

El fosamprenavir es un profármaco del amprenavir que se hidroliza rápidamente por enzimas

en el epitelio intestinal. Por el número significativamente menor de píldoras al día, el
fosamprenavir ha sustituido al amprenavir.

El amprenavir se absorbe rápidamente del tubo digestivo, la vida media plasmática es

relativamente prolongada (7 a 11 horas), la unión con las proteínas plasmáticas es de 90%. El
amprenavir se degrada en el hígado por la CYP3A4 y debe usarse con precaución en el
contexto de la insuficiencia hepática. Es tanto inductor como inhibidor de CYP3A4 y está
contraindicado en presencia de numerosos fármacos.

En cuanto a los efectos secundarios, los más frecuentres son los que se manifiestan en las vías
gastrointestinales e incluyen diarrea, náusea y vómito, también, se ha señalado otros como
como hiperglucemia, fatiga, parestesias y cefalea.

LOPINAVIR.

El lopinavir se presenta actualmente junto con ritonavir, fórmula que inhibe el metabolismo de
lopinavir mediado por la CYP3A4 u, por tanto, produce un aumeto de la exposición al fármaco.

El lopinavir se absorbe a muy breve palzo después de la ingestión El fármaco presenta unión
intensa a proteínas (98 a 99%) y su vida media es de 5 a 6 horas, sufre un metabolismo amplio
por acción de CYP3A, que es inhibida por el ritonavir.

Las reacciones adversas más comunes señaladas con la combinación fija de lopinavir/ritonavir
se han localizado en las vías gastrointestinales: heces laxas, diarrea, náusea y vómito. Son
frecuentes las elevaciones de colesterol y triglicéridos séricos.

Se recomienda aumentar la dosis de lopinavir/ritonavir cuando se administran en forma

simultánea con efavirenz o nevirapina, que inducen el metabolismo del lopinavir.

ATAZANAVIR.

Se trata de un inhibidor azapéptido, con una vda media de 7 horas, se une a proteínas en un
86%. Aunque se desarrolló para ser utilizado sin combinarse con ritonavir, se ha comprobado
que la eficacia es mayor cuando se combinan.

Se absorbe bien por vía oral, la acidez estomacal y las comidas ligeras incrementan su
absorción en un 70%, además se une a proteínas séricas en un 86% y es metabolizado por la
isoenzima CYP3A4 de la CYP450. En cuanto a la eliminación, un 13% del medicamento base
es excretado en la orina, la posología no debe ajustarse en presencia de falla renal.

Está contraindicada la administración la administración de fármacos que inducen la actividad de

la CYP3A4, como la rifampicina.

DARUNAVIR.

El darunavir tiene autorización como inhibidor de proteasa para su administración simultánea

con ritonavir en el tratamiento de pacientes con experiencia terapéutica y resistencia a otros IP.

Los efectos adversos sintomáticos del darunavir incluyen diarrea, náusea, cefalea y exantema.
Las anomalías de laboratorio abarcan dislipidemia (aunque tal vez menos frecuente que con
otros esquemas de IP estimulados) y aumento de las concentraciones de amilasas y
transaminasas hepáticas. Se han reportado efectos tóxicos hepáticos.

El darunavir contiene una fracción sulfonamida y debe usarse con precaución en pacientes con
alergia a las sulfonamidas.
El darunavir inhibe el sistema enzimático CYP3A y es degradado por él, lo que confiere muchas
interacciones farmacológicas posibles. Además, la administración simultánea de ritonavir tiene
un potente efecto inhibidor de CYP3A4 y CYP2D6, e induce otros sistemas enzimáticos
hepáticos.
  REFERENCIAS
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