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Inmunología PDF
Inmunología PDF
INMUNOLOGÍA
(12.ª edición)
ISBN
978-84-17567-35-4
DEPÓSITO LEGAL
M-22143-2019
(1) H. G. U. Gregorio Marañón. Madrid. (15) H. U. Reina Sofía. Córdoba. (27) H. Quironsalud A Coruña. La Coruña. (40) H. C. U. Lozano Blesa. Zaragoza.
(2) H. Ruber Internacional. Madrid. (16) H. U. San Juan de Alicante. Alicante. (28) H. G. U. de Alicante. Alicante. (41) H. U. de La Princesa. Madrid.
(3) H. U. del Sureste. Arganda del Rey, Madrid. (17) H. U. de Bellvitge. L’Hospitalet de (29) H. Central U. de Valencia. Valencia. (42) H. U. Virgen de la Victoria. Málaga.
(4) H. U. La Paz. Madrid. Llobregat, Barcelona. (30) H. G. U. de Valencia. Valencia. (43) H. Central de la Cruz Roja. Madrid.
(5) H. U. Severo Ochoa. Madrid. (18) H. de Manacor. Mallorca. (31) H. U. de Móstoles. Madrid. (44) H. U. Río Hortega. Valladolid.
(6) H. U. Virgen del Rocío. Sevilla. (19) H. U. de Getafe. Madrid. (32) H. U. Sagrat Cor. Barcelona. (45) H. U. Virgen de las Nieves. Granada.
(7) Phoenix Children´s Hospital. Phoenix, EE.UU. (20) H. U. Germans Trias i Pujol. Badalona. (33) H. U. Vall d’Hebron. Barcelona. (46) Clínica U. de Navarra. Madrid.
(8) H. Infanta Cristina. Parla, Madrid. (21) H. U. Puerta de Hierro. Madrid. (34) H. U. de Girona Dr. Josep Trueta. Girona. (47) H. U. Fundación Alcorcón. Madrid.
(9) H. Clinic. Barcelona. (22) H. U. Son Espases. Palma de Mallorca. (35) Parc de Salut Mar. Barcelona. (48) H. U. de Torrejón. Madrid.
(10) H. U. de Fuenlabrada. Madrid. (23) H. U. Ramón y Cajal. Madrid. (36) H. U. Infanta Elena. Madrid. (49) H. U. de Basurto. Bilbao.
(11) H. U. i Politecnic La Fe. Valencia. (24) H. Can Misses. Ibiza. (37) Instituto de Neuropsiquiatría y (50) H. C. U. de Valladolid. Valladolid.
(12) H. U. 12 de Octubre. Madrid. (25) Centre d’Ophtalmologie Sainte Odile. Adicciones, PSMAR. Barcelona. (51) H. U. HM Montepríncipe. Madrid.
(13) H. C. San Carlos. Madrid. Alsacia, Francia. (38) Psiquiatra en ámbito privado. Madrid. (52) H. Infantil U. Niño Jesús. Madrid.
(14) H. Ntra. Sra. de América. Madrid. (26) H. U. Joan XIII. Tarragona. (39) H. U. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.
5
ORIENTACIÓN MIR
Rendimiento por asignatura Número medio de preguntas Eficiencia MIR
(preguntas por página) (de los últimos 11 años) (rendimiento de la asignatura
corregido por su dificultad en el MIR)
1,7 4 1,72
La Inmunología es una asignatura de importancia baja en el examen MIR, con entre 3 y 5 preguntas anuales habitualmente. El tema
más preguntado, con varias preguntas en los últimos años, es el de patología del sistema inmune, en especial las inmunodeficien-
cias. El resto de preguntas de cada examen suelen tratar sobre un tema cada una, lo cual hace que casi todos los temas tengan la
misma importancia y añade dificultad a una asignatura que en sí misma es compleja; casi siempre hay una pregunta de inmunología
celular, una de inmunología humoral, y otra sobre los nuevos fármacos biológicos e inmunomoduladores.
Los nuevos fármacos biológicos e inmunomoduladores, de moda en el examen MIR, se incluyen dentro de las materias médicas
correspondientes.
PD OR RM IM IF TM GC CD NF DG UR OF NR PQ DM ED HM NM MC ET
1 2,6 2,8 3,3 3,7 5 5,3 5,4 5,4 5,8 5,9 6 6,3 6,4 6,5 6,6 6,8 7,5 7,7 10
- eficiente + eficiente
1,83% 10,20%
IM DG
1,99% OF ET 8,25%
2,06% OR CD 7,94%
2,67% UR IF 7,30%
2,67% DM MC 7,18%
3,13% TM NM 6,68%
4,09% PQ NR 5,88%
4,20% PD GC 5,35%
5 4 3 4 4 4 3 4 5 5 7
4,43% RM NF HM
ED 4,93%
año 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 4,55% 4,66%
Tema 1. Generalidades 1 2 1 1 0 0 0 0 0 1 2 8
Tema 6. Inmunoterapia 0 0 0 0 0 1 1 0 1 3
año 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
7
ÍNDICE
TEMA 1 GENERALIDADES..............................................................................................................................11
1.1. Aspectos básicos .................................................................................................................................... 11
1.2. Anatomía del sistema inmune................................................................................................................. 11
1.3. Fisiología del sistema inmune.................................................................................................................. 12
Autores: Jorge Adeva Alfonso, Óscar Cabrera Marante, Pere Josep Cifre Serra.
TEMA 2 INMUNIDAD CELULAR......................................................................................................................14
2.1. Generalidades......................................................................................................................................... 14
2.2. El complejo principal de histocompatibilidad (MHC, CMH o HLA)........................................................... 14
2.3. Células T................................................................................................................................................. 15
2.4. Otras formas de reconocimiento de Ag por las células T ........................................................................ 18
2.5. Células NK ("Natural Killer")................................................................................................................... 18
2.6. Células presentadoras de antígeno (CPA)................................................................................................ 19
2.7. Leucocitos polimorfonucleares (PMN)...................................................................................................... 19
2.8. Citoquinas............................................................................................................................................... 20
Autores: Álex Bataller Torralba, Jorge Adeva Alfonso, Pere Josep Cifre Serra
TEMA 3 INMUNIDAD HUMORAL....................................................................................................................22
3.1. Anticuerpos (inmunoglobulinas).............................................................................................................. 22
3.2. Inmunogenicidad y tipos de antígeno...................................................................................................... 24
3.3. Linfocitos B............................................................................................................................................. 25
3.4. El sistema del complemento.................................................................................................................... 25
Autores: Jorge Adeva Alfonso, Óscar Cabrera Marante, Álex Bataller Torralba.
TEMA 4 PATOLOGÍA DEL SISTEMA INMUNITARIO........................................................................................27
4.1. Inmunodeficiencias.................................................................................................................................. 27
4.2. Reacciones de hipersensibilidad............................................................................................................... 32
Autores: Óscar Cabrera Marante, Álex Bataller Torralba, Jorge Adeva Alfonso.
TEMA 5 BASES INMUNOLÓGICAS DEL TRASPLANTE.....................................................................................34
5.1. Tipos de trasplantes................................................................................................................................ 34
5.2. Mecanismos de rechazo del injerto......................................................................................................... 34
Autores: Óscar Cabrera Marante, Álex Bataller Torralba, Pere Josep Cifre Serra.
TEMA 6 INMUNOTERAPIA.............................................................................................................................36
6.1. Inmunización........................................................................................................................................... 36
6.2. Inmunosupresores................................................................................................................................... 36
6.3. Gammaglobulinas o inmunoglobulinas.................................................................................................... 37
6.4. Inmunoterapia y cáncer........................................................................................................................... 37
Autores: Álex Bataller Torralba, Jorge Adeva Alfonso, Óscar Cabrera Marante.
BIBLIOGRAFÍA........................................................................................................................................................39
9
CURIOSIDAD
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Tema 1
Generalidades
Autores: Jorge Adeva Alfonso, H. G. U. Gregorio Marañón (Madrid). Óscar Cabrera Marante, H. U. 12 de Octubre (Madrid). Pere Josep Cifre Serra,
H. U. de Bellvitge (L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona).
11
Manual AMIR · Inmunología
• Proliferación
PRIMARIOS O • Maduración (desarrollo)
MÉDULA ÓSEA * Además también es el lugar de
Proliferación
CENTRALES
(DESARROLLAN producción de anticuerpos
INMUNOCOMPETENCIA)
TIMO - Maduración (desarrollo) (MIR)
Cortical Paracortical
GANGLIOS
SECUNDARIOS O (LINFA)
PERIFÉRICOS Medular (formas maduras)
(LUGARES DE
PRESENTACIÓN DE AG BAZO (SANGRE) Pulpa blanca (vainas linfoides periarteriolares)
Y RESPUESTA INMUNE)
MALT Folículos linfoides Áreas interfoliculares
• Folículos primarios (sin centro germinal): formados por geno. El otro gran compartimento del bazo es la pulpa roja,
linfocitos B en reposo. originada en los senos venosos, donde se encuentran células
plasmáticas y macrófagos. En el bazo se dan diferentes funcio-
• Folículos secundarios (con centro germinal): formados por
nes, como la eliminación de gérmenes encapsulados, secuestro
linfocitos B activados (por la presencia de un antígeno),
de células sanguíneas, regulación de la circulación portal y, en
células dendríticas foliculares y macrófagos. Están rodeados
ocasiones, hematopoyesis extramedular (MIR).
por la zona del manto (linfocitos B pequeños no estimu-
lados). Estos centros germinales son la principal fuente de Las amígdalas, adenoides, placas de Peyer o el apéndice ileoce-
anticuerpos junto con la médula ósea. cal son ejemplo de MALT (tejido linfoide asociado a mucosas).
Destaca en ellos la producción de IgA y la presencia de linfoci-
tos T intraepiteliales (sobre todo gamma-delta).
Entre los folículos está la paracorteza (rica en células T) y la
médula (presenta cordones y senos medulares con linfocitos B,
Vasos linfáticos
T, macrófagos y células plasmáticas).
Cápsula
Existen enfermedades de etiología incierta en las que las célu-
las de los ganglios proliferan de manera policlonal (es decir, Folículos linfoides
sin ser una neoplasia), con cuadros que simulan enfermedades (primarios y secundarios)
Trabécula
linfoproliferativas:
En el bazo, el tejido linfoide se localiza en la pulpa blanca, que Podemos dividir el sistema inmune en dos equipos: uno más
se organiza alrededor de una arteriola central y se compone de rudimentario que se encarga de atacar rápida e inespecífica-
las vainas linfoides periarteriolares (predominio de linfocitos T), mente al patógeno (inmunidad innata), y otro equipo más
rodeada de los folículos linfoides (predominan B), rodeados a “refinado”, que solo se dirige a por un agresor concreto para
su vez por una zona marginal (en la que, además de linfocitos el que ha sido previamente diseñado (inmunidad adquirida)
B, encontramos macrófagos y células presentadoras de antí- (ver tabla 3 en la página siguiente).
12
Tema 1 · Generalidades
INNATA ADQUIRIDA
PMNs, Monocito-Macrófago,
COMPONENTES CELULARES Linfocitos NK
Células presentadoras de antígeno Linfocitos B y T (MIR 10, 217)
ESPECIFICIDAD No Sí
MEMORIA No Sí
13
Tema 2
Inmunidad celular
Autores: Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona). Jorge Adeva Alfonso, H. G. U. Gregorio Marañón (Madrid). Pere Josep Cifre Serra, H. U. de
Bellvitge (L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona).
Enfoque MIR muchas variantes (alelos) del mismo locus, por lo que a cada
una de las variantes se les fue asignando un número según
Es de los temas más importantes. Estudia bien las células presen- fueron descubiertas (a los del B, por ejemplo, B1, B2, B3...).
tadoras de antígeno, así como las respuestas celulares y la sinapsis Además, con la secuenciación genética se han descubierto aún
inmune. más diferencias entre estas variantes alélicas, lo que ha llevado
a hilar más con la nomenclatura; por ejemplo, del B57 conoce-
mos el B*57:01, B*57:02...). Con el HLA II, la terminología es
2.1. Generalidades un poco más compleja debido a que es un complejo de 2
cadenas, como veremos más adelante.
En humanos también se denomina HLA (Human Leucocitary Moléculas de clase I: HLA-B, -C, -A
Antigen). Las proteínas HLA se encuentran en la superficie
Se localizan en la superficie de la práctica totalidad de células
celular y marcan diferencias antigénicas entre los individuos
nucleadas y en las plaquetas. Los hematíes, el sincitiotrofoblas-
(aloantígenos). Son fundamentales en la regulación y desarro-
to (sí, el citotrofoblasto) y algunos timocitos carecen de HLA-I
llo de las respuestas inmunitarias (reconocimiento del antígeno
en su superficie. Cada uno de estos genes codifica la cadena
por las células T) (MIR). Estas proteínas fijan pequeños pépti-
α, que posteriormente se asociará con la β2-microglobulina.
dos derivados del procesamiento antigénico en el interior
celular, de manera que estos puedan ser reconocidos por las Las moléculas de clase I presentan péptidos antigénicos de
células T (MIR 10, 215). Además, también intervienen en el origen intracelular que pueden ser de la propia célula o de
desarrollo de las células T, se asocian con susceptibilidad a origen vírico (debido a que la célula ha sido infectada). Otras
algunas enfermedades y son las principales responsables del fuentes son patógenos intracelulares no víricos (Listeria,
rechazo de trasplantes. Plasmodium), antígenos tumorales, autoantígenos, etc. Estas
moléculas de clase I presentan dichos péptidos antigénicos a
las células T CD8+ (MIR), capaces de diferenciarse en linfocitos
Q P
T citotóxicos y destruir a esta célula, si es necesario, mediante
mecanismos de apoptosis (activando la vía de FAS), liberación
Cromosoma 6 de perforinas y/o citoquinas.
Existe otro grupo de genes MHC de clase I, distintos de los
DP DQ DR HLA-III B C A clásicos, llamados de clase Ib. Codifican las moléculas de
HLA-E, -F y -G. El HLA-E es fundamental para la interacción
Figura 1. Disposición de los genes HLA. con los receptores inhibitorios de las células NK, y el HLA-G es
expresado selectivamente en el trofoblasto, participando en el
mantenimiento de la tolerancia inmunológica maternofetal.
Los genes que dan lugar a las proteínas HLA se encuentran
localizados en el brazo corto del cromosoma 6 (6p). En la figu-
ra 1 se muestra su disposición; el HLA III no codifica proteínas Moléculas de clase II: HLA-DP, -DQ, -DR
del sistema HLA, sino otras proteínas con funciones diversas. Las moléculas de clase II son expresadas constitutivamente por
Dentro de los genes HLA I y II existen distintos locus, que son un subgrupo de células, conocidas como las células presentado-
llamados por una letra (B, C, A en el HLA I; DP, DQ, DR en el ras de antígeno profesionales (células dendríticas interdigitan-
HLA II). Estos locus son muy polimórficos, es decir, existen tes, monocitos y linfocitos B). Si bien los linfocitos B expresan
14
Tema 2 · Inmunidad celular
α3 β2 β α
Moléculas de clase III 2 2
MG
Codifican, entre otros, TNF-α, TNF-β, algunas proteínas del
complemento (C2, C4 y Bf) (MIR), la proteína HSP70 y la enzi-
ma 21-hidroxilasa.
Síndrome de Reiter
Antígenos procedentes del espacio extracelular ESPONDILO- B27
ARTROPATÍAS Artritis reactiva
Los antígenos son captados por la célula mediante endocitosis y,
tras ello, se fusionan con lisosomas (formando los fagolisoso- Espondilitis psoriásica
mas), en donde son degradados por proteasas lisosómicas. Las
moléculas HLA-II se encuentran en el retículo endoplásmico COLAGENOPATÍAS Artritis reumatoide DR4
junto con un péptido llamado cadena invariable (li), que impide
que estas se unan a péptidos endógenos. Tras la fusión del AUTOINMUNES
endosoma con el lisosoma, las moléculas de HLA-II se unen a Enfermedad celíaca DQ2 o DQ8
INTESTINALES
estas vesículas procedentes del retículo endoplásmico, y las pro-
teasas lisosómicas degradan la cadena li, permitiendo la unión AUTOINMUNES
de los péptidos exógenos degradados con las moléculas HLA-II. DM-I DR2, DR3, DR4
ENDOCRINAS
Narcolepsia
OTRAS Esclerosis múltiple
DR2
HLA-I HLA-II
(A, B, C) (DP, DQ, DR)
Todas las células Células presentado- Tabla 2. Asociaciones significativas de HLA clase I y II con enfermedades.
CÉLULAS nucleadas ras de antígeno
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Manual AMIR · Inmunología
edad adulta. Todos los linfocitos T son CD2+ y CD3+, por lo que La división más importante de los linfocitos T es en CD4 (habi-
estos antígenos pueden servir de diana terapéutica para inhibir tualmente T-helper) y CD8 (habitualmente T-citotóxicos), que
la respuesta inmune mediada por linfocitos T (MIR 11, 214). se encuentran en proporción 2:1, respectivamente (66% y
33%) (MIR 13, 215). También los podemos dividir en CD45 RA
(T virgen) y CD45 R0 (T memoria). La citometría de flujo es la
El receptor de la célula T (TCR) herramienta que nos permite cuantificar las células basadas en
los receptores de superficie (como CD3, CD4, CD8, etc.) (MIR).
El TCR es el equivalente funcional en las células T de la inmu-
noglobulina de superficie de las células B (que estudiaremos en
la inmunidad humoral). Existen dos tipos: TCR1 (γ/δ) y TCR2 Recuerda...
(α/β). Los linfocitos TCR γ/δ son una minoría (5%); su función CD3 = CD-Tres = Linfocito T
no está clara y parece que intervienen en la protección de
mucosas y frente a virus/bacterias. El 95% restante lo constitu-
yen los linfocitos T α/β.
Maduración y selección de linfocitos T
(generación de autotolerancia)
Unión al antígeno
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Tema 2 · Inmunidad celular
RESPUESTA Th3 O
RESPUESTA Th1 RESPUESTA Th2 RESPUESTA Th17
T REGULADORAS
Celular Humoral
INMUNIDAD Inmunosupresión Inflamación
(macrófagos, linfocitos Tc) (anticuerpos)
Activadoras: Activadoras:
CITOQUINAS Activadoras: Activadoras:
IL-12, IFN-γ IL-4, TNF-α
INDUCTORAS/ TGF-β TGF-β, IL-6
Inhibidoras: Inhibidoras:
INHIBIDORAS
IL-4, IL-10, TGFβ IFN-γ, IL-12
Tabla 3. Principales respuestas una vez activado el linfocito T CD4 por la CPA (MIR).
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Manual AMIR · Inmunología
• CD3: la molécula de CD3 está conectada al TCR y se encarga 2.4. Otras formas de reconocimiento de Ag
de transmitir las señales de activación celular. A través de la por las células T
interacción con proteínas (ZAP y syk, vías de la calcineurina,
ras y PKC) se media la señalización para la activar diversos
factores de transcripción de la célula T que controlan la Reconocimiento de Ag-CD1
expresión de citoquinas.
Aunque generalmente es aceptado que el receptor TCR reco-
Señales coestimuladoras noce antígenos peptídicos mediante el contacto con molé-
culas de MHC, también puede reconocer antígenos lipídicos
Para que se desencadene esta señal a través del TCR/CD3 no
presentados por moléculas CD1 (emparentadas con el MHC),
basta con el simple reconocimiento del péptido antigénico
presentes en las células dendríticas. Están implicadas células T
unido a la molécula de MHC. Es necesaria una señal coestimu-
y NK/T (subgrupo especial de células NK que expresan CD3).
ladora, como la interacción de B7 de la célula presentadora de
antígeno (B7.1=CD80 y B7.2=CD86) con el receptor CD28 de
la célula T (MIR).
Superantígenos
La interacción HLA presentando antígeno con TCR en ausen-
cia de señal coestimuladora no solo no logra activar la célula
T, sino que induce en esta un estado de anergia (no respuesta, Los superantígenos son moléculas de naturaleza proteica/
tolerancia), que la hace refractaria a la activación en ulteriores glicoproteica, que se unen directamente, sin necesidad
reconocimientos del antígeno. También puede conseguirse de procesamiento previo (MIR), a la superficie lateral de la
una tolerancia activa del linfocito T a través del bloqueo de la molécula MHC-II y a la región Vβ del TCR, estimulando la pro-
vía B7/CD28 (MIR). Otra vía coestimuladora clave es la inte- liferación (inespecífica) de hasta el 20% de todos los linfocitos
racción de CD40 (CPA) con CD40-L (CD154, en el linfocito T), T totales. Esto genera una gran cantidad de interleuquinas que
que en el caso de que la CPA sea un linfocito B le va a permitir pueden generar un cuadro inflamatorio global. Los superan-
el switch o cambio de clase (ver tema 3.3. Linfocitos B). tígenos más conocidos son la toxina del síndrome del shock
Además de moléculas de superficie, también hay mediadores tóxico estafilocócico (TSST), y se postula que algunos virus
solubles que actúan como señales coestimuladoras. como el VEB o la rabia podrían utilizarlos. Podrían también
estar implicados en la patogenia de la artritis reumatoide o la
Cuando la molécula a la que se une B7 es CTLA-4 (CD152) en
enfermedad de Kawasaki (MIR).
lugar de CD28 el efecto es el contrario, ya que se corta la
sinapsis inmunológica. Este fenómeno tiene un interés crecien-
te en oncología, donde ya existen fármacos dirigidos a CTLA-4
para evitar el escape inmune de las células tumorales. Otra
2.5. Células NK ("Natural Killer")
señal inhibidora es la interacción entre PD1 (linfocito T) y PD-L1
(célula tumoral), que también ha generado la síntesis de fárma- Son un 5% de los linfocitos circulantes y se caracterizan por
cos dirigidos a evitar esta inhibición (ver tema 6.4. tener unos gránulos en el citoplasma que utilizarán para su
Inmunoterapia y cáncer). función. Son células con capacidad de citotoxicidad celular sin
necesidad de presentación previa, capaces de eliminar células
tumorales que ocultan las moléculas HLA-I (MIR). Pertenecen
Célula presentadora de antígeno a la inmunidad innata y expresan marcadores como CD16 y
CD56, pero no CD3 (al contrario que los linfocitos T). Se les ha
PD-L1 CD40 HLA-II B7 atribuido un papel de defensa contra el desarrollo de tumores,
rechazo en trasplantes o infecciones contra patógenos intra-
celulares.
Funciones
18
Tema 2 · Inmunidad celular
2.6. Células presentadoras de antígeno (CPA) dentro del macrófago (es resistente a la fagocitosis) salvo que
este sea estimulado por IFN-γ, con lo que conseguirá erradi-
carlo (MIR).
Las CPA (células presentadoras de antígeno profesionales) se
Por último, recuerda que los macrófagos pueden fusionarse
encargan de captar el antígeno del medio que las rodea para
para formar células gigantes multinucleadas, gracias a la secre-
presentárselo a los linfocitos CD4 (Th). Como ya hemos dicho,
ción de ciertos productos por los linfocitos Th (como el IFN-γ).
presentan HLA-II y B7 y hablamos de linfocitos B, monocitos-
macrófagos y células dendríticas interdigitantes. Existen
otras células que pueden convertirse en CPA profesionales
Células dendríticas
de forma inducible (linfocitos T, células endoteliales) cuando
hay inflamación y se estimulan con citoquinas (INF-γ, TNF-α,).
Además de las CPA profesionales, recordar que cualquier célu- Son las principales células presentadoras de antígeno pro-
la nucleada presenta antígenos mediante su HLA-I a las células fesionales, ya que presentan una excepcional capacidad para
T citotóxicas. captar y presentar antígenos a los linfocitos T. Se caracterizan
por una elevada expresión de moléculas MHC-II y coestimu-
ladoras, y no expresan marcadores de otros leucocitos (como
Monocito-macrófago CD14 de los monocitos o el CD3 de los linfocitos, entre otras).
(monocito circulante y macrófago en el tejido) Las células dendríticas expresan receptores TLR (explicados
anteriormente) que usan para reconocer antígenos libres y
poderlos procesar.
Son, junto a los neutrófilos, los fagocitos del organismo, y se
originan a partir de células de estirpe mieloide de la médula
ósea. Circulan en forma de monocito y se transforman en Células dendríticas linfoides/plasmocitoides
monocitos donde pueden proliferar y permanecer meses.
Tienen un probable origen linfoide y se localizan en las zonas
T-dependientes de los tejidos, así como circulantes en sangre.
Son importantes en las respuestas inmunes antivirales y en
• Ganglios linfáticos procesos autoinmunes, secretando IFN-γ. Presentan antígenos
• Bazo (pulpa roja) a las células T.
• Médula ósea
• Pulmón (macrófagos alveolares)
• Hígado (células de Kupffer) Células dendríticas mieloides
• Hueso (osteoclastos)
• SNC (microglía) • Células dendríticas intersticiales/foliculares: se localizan
• Sinovial (células de revestimiento tipo A) en las áreas B-dependientes de ganglios y bazo, presentando
• Cavidades serosas (pleura, peritoneo) receptores para la región Fc de las Igs así como para el
• Tejido conjuntivo perivascular complemento. Capturan antígenos libres en la membrana en
• Tejido conjuntivo de la piel forma de inmunocomplejos (es decir, unidos a anticuerpos)
y facilitan que puedan ser reconocidos por las células B,
Tabla 4. Tejidos ricos en macrófagos.
ayudando en su maduración. No expresan HLA-II.
• Células dendríticas interdigitantes: expresan CD1a y son
fundamentales para la presentación de antígenos mediante
Los monocitos-macrófagos forman parte de la primera línea de HLA-II a los linfocitos Th. Se encuentran en epitelios (células
defensa inmune innata (por medio de la fagocitosis y la libera- de Langerhans) y en otras localizaciones (MIR). Una vez
ción de citoquinas actúan antes que la inmunidad adaptativa). capturan un antígeno, las células de Langerhans migran
Sin embargo, en una segunda fase, también desempeñan un al ganglio linfático (donde son llamadas células dendríticas
importante papel inductor de respuestas inmunes adaptativas interdigitantes) y activan a los linfocitos T.
mediante la presentación de antígeno (mediante el HLA-II) a
las células Th (MIR). Además, también son capaces de secretar
una gran diversidad de citoquinas (IL-1, IL-6, IL-12, IFN-γ, entre Linfocitos B
otras) que son fundamentales para la activación de linfocitos B
y T, así como enzimas hidrolíticas y productos del metabolismo Captan antígenos gracias a su inmunoglobulina de superficie y
oxidativo. se estudian más adelante (ver tema 3.3. Linfocitos B).
La fagocitosis es llevada a cabo gracias a sus receptores; fago-
citan y destruyen bacterias que reconocen directamente o que
están recubiertas por anticuerpos/complemento (opsonizadas). 2.7. Leucocitos polimorfonucleares (PMN)
Los receptores que usan son los anteriormente explicados RRPs
como TLR-4 (CD14) que reconoce el LPS de las bacterias gram-
negativas. También tienen receptores para reconocer la región Son leucocitos, pero no linfocitos, constituyendo el 70% de
Fc de las inmunoglobulinas (CD16, CD32) o proteínas del com- los leucocitos circulantes. Pertenecen a la inmunidad innata,
plemento que están opsonizando algún microorganismo (CR1, actuando con rapidez. Los encontramos circulantes, pero
CR3, CR4) (MIR). También pueden eliminar células tumorales también en tejidos, y están presentes en prácticamente todas
por un mecanismo independiente de anticuerpo. las formas de inflamación actuando como amplificadores y
efectores de las respuestas inmunes innatas. Su acumulación y
Un ejemplo clásico de acción macrofágica es la infección por activación incontrolada puede producir graves daños tisulares.
Mycobacterium tuberculosis, en la que el bacilo queda latente
19
Manual AMIR · Inmunología
Representan más del 90% de los PMN circulantes y, juntamen- Los términos citoquina, linfoquina e interleuquina se utilizan
te con los monocitos, son los fagocitos del organismo. Tienen a menudo de forma intercambiable. Designan ciertas molé-
una vida media corta (2-3 días) y tienen un importante papel culas, generalmente glucoproteínas de bajo peso molecular,
en la defensa contra bacterias piógenas (mientras que los producidas por linfocitos, macrófagos y otros tipos celulares,
macrófagos tienen una vida media más larga y se encargan de que actúan como mensajeros intercelulares en las respuestas
patógenos intracelulares). La IL8 es su principal quimiotaxina. inmunes. Algunas tienen acciones redundantes (misma acción
Expresan CD16 (reconoce la región Fc de la IgG) y CR1 (CD35; llevada a cabo por distintas citoquinas), interrelacionadas (unas
reconoce C3b) para fagocitar bacterias opsonizadas por influyen en la síntesis de otras), con distintas dianas celulares
anticuerpos o por el complemento. No expresan HLA-II dado (autocrina, paracrina, endocrina) y efectos distintos según la
que no son células presentadoras de antígeno profesionales. célula estimulada.
Liberan sus gránulos azuróficos (mieloperoxidasa, lisozima, La tabla 5 (ver en la página siguiente) reúne las más cono-
elastasa) y gránulos específicos (lactoferrina, colagenasa, etc.) cidas con sus características. Destacar entre ellas las llamadas
generando radicales libres con acción microbicida, pero a la vez “citoquinas proinflamatorias” (IL-1, IL-6 y TNF-α), que inducen
con potencial efecto dañino para los tejidos. fiebre y estimulan la síntesis de proteínas de fase aguda. Entre
los efectos beneficiosos de la fiebre se encuentra la inhibición
del crecimiento y replicación bacteriana / vírica, además de
Eosinófilos la estimulación de la actividad bactericida de los fagocitos.
También estimula la síntesis y actividad de los linfocitos T, así
como de la producción de citoquinas. La fiebre no activa el
Son células con citotoxicidad en la defensa frente a helmintos.
sistema del complemento por ninguna vía (MIR 14, 55). La
Su principal estímulo de diferenciación es IL-5 (MIR). Los hel-
fiebre aumenta el consumo metabólico y en casos extremos
mintos son tapizados por anticuerpos IgE, a los que se adhieren
puede producir desnaturalización de proteínas, lo que supone
los eosinófilos (poseen CD32; receptor para la región Fc de la
un riesgo vital. Temperaturas >43º C son prácticamente incom-
IgE) y desencadenan citotoxicidad dependiente de anticuerpos
patibles con la vida.
(MIR). Liberan varias proteínas (proteína básica mayor, proteí-
na catiónica, neurotoxina) que además de ser antihelmínticas
también tienen potencial daño tisular, responsable de la mayo-
ría de manifestaciones de los síndromes hipereosinofílicos.
Otra de las funciones de los eosinófilos es atenuar la respuesta
inflamatoria, lo que explica la hipereosinofilia de los pacientes
atópicos (que no es la causante de la reacción anafiláctica, sino
que intentan reducir la inflamación). Secretan histaminasa,
arilsulfatasa o fosfolipasa D.
Basófilos/Mastocitos
20
Tema 2 · Inmunidad celular
Células T, NK y
IL-3 epiteliales del Favorece hematopoyesis
timo
Proinflamatoria, fiebre,
Macrófagos,
IL-6 inflamación, síntesis de
entre otros
reactantes de fase aguda
Macrófagos,
IL-8 Quimiotaxis de neutrófilos
entre otros
Fibroblastos, Hematopoyesis,
IL-11 estroma trombopoyesis
Crecimiento y diferenciación
IL-13 Células T linfocitos B, Inhibe producción
citoquinas macrofágicas
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Tema 3
Inmunidad humoral
Autores: Jorge Adeva Alfonso, H. G. U. Gregorio Marañón (Madrid). Óscar Cabrera Marante, H. U. 12 de Octubre (Madrid). Álex Bataller Torralba,
H. Clínic (Barcelona).
22
Tema 3 · Inmunidad humoral
- Citotoxicidad dependiente de anticuerpos (MIR). Además de los posibles isotipos e idiotipos comentados, exis-
ten los alotipos de las Ig. Son variantes polimórficas dentro de
- Formación de polímeros mediante interacción con la
la molécula, que permiten distinguir inmunoglobulinas funcio-
cadena J-IgM e IgA.
nalmente iguales (por ejemplo, IgG antiCMV) entre dos indivi-
- Anclaje a la membrana plasmática de la célula B. duos diferentes pertenecientes a la misma especie. Se emplean
en criminología o en pruebas de exclusión de la paternidad.
Papaína
Diferencias isotípicas Diferencias alotípicas Diferencias idiotípicas
IgG, lambda IgG IgG
Cadena
ligera
IgA, kappa IgG IgG
Cadena
pesada
Papaína Pepsina
l N-
mina Región
Ter
m
Ter variable VH
ina
N- l
Fab Fab F(ab)2
CH1
VL Figura 2. Niveles de variación de las inmunoglobulinas.
CL
CH2
Región
constante Isotipos de inmunoglobulinas
CH3 Fc pFc
IgA
IgM
Cadena J
Cadena J
23
Manual AMIR · Inmunología
G A M D E
4 (IgG1, 2
SUBCLASES 1 1 1
IgG2, IgG3, IgG4) (IgA1, IgA2)
CCDA: Citotoxicidad dependiente de anticuerpos; IgS: Inmunoglobulina de superfície; RHS-I: Reacción de hipersensibilidad tipo I.
Antígenos T-dependientes
3.2. Inmunogenicidad y tipos de antígeno La mayoría de los antígenos precisan, para poder desencadenar
una adecuada respuesta de anticuerpos, una colaboración con
los linfocitos Th. Son siempre de naturaleza proteica y capaces
Un antígeno es una molécula capaz de ser reconocida por el
de generar memoria y, por ello, respuestas de tipo secundaria
sistema inmune. La inmunogenicidad es la capacidad de un
(básicamente mejor que la primaria y basada en IgG).
antígeno para inducir una respuesta inmune específica y viene
marcada por:
Antígenos T-independientes
• Complejidad y peso molecular (mayor cuanto mayor sea).
Se llaman así porque pueden activar directamente a las células
• Composición (de mayor a menor inmunogenicidad): proteí-
B a producir anticuerpos sin colaboración con las T. En estos
nas > hidratos de carbono > lípidos.
casos, la respuesta es siempre primaria, predominantemente
24
Tema 3 · Inmunidad humoral
IgM (e IgG2 para los antígenos tipo polisacáridos) sin generar su inmunoglobulina por el antígeno en cuestión. Con ellos se
memoria (MIR). Se diferencian 2 tipos de antígenos T- inde- logra la maduración de la afinidad, que es un fenómeno exclu-
pendientes: sivo de las células B (no se da en la células T).
Componentes
Cambio de isotipo e hipermutación somática terminales
25
Manual AMIR · Inmunología
Las funciones del complemento son las siguientes: La importancia de esta función se pone de manifiesto en los
pacientes con deficiencias congénitas de los componentes
• Defensa frente a microorganismos. Lisis por rotura de tempranos del sistema del complemento, que tienen disminui-
membranas celulares (por medio del CAM) (MIR). da la capacidad de aclarar inmunocomplejos circulantes y son
• Opsonización-fagocitosis (C3b/C4b y sus receptores en susceptibles de padecer enfermedades mediadas por inmuno-
macrófagos). La opsonización es el “marcaje” de un microor- complejos (vasculitis, glomerulonefritis, etc.)
ganismo por moléculas para las cuales las células citotóxicas También existen proteínas reguladoras del complemento,
o fagocíticas tienen receptores (Rc de complemento), y que son factores que inhiben o frenan la activación de este.
servirá de señal para atacarlo o fagocitarlo (MIR 17, 49). Entre ellas encontramos algunas en membranas celulares
como CD59 (protectina), DAF (CD55) (factor acelerador de la
• Anafilotoxinas (C5a, C3a, C4a). Provocan la degranulación
degeneración), MCP (CD46) (proteína cofactor de membrana)
de mastocitos y basófilos (por un mecanismo independiente
así como otras solubles como inhibidor de C1 (C1-inhibidor,
de IgE) produciendo una reacción inflamatoria local similar
ver más adelante su relación con el angioedema hereditario),
a la anafiláctica (se denominan reacciones anafilactoides)
factor H o factor I.
(MIR).
• Quimiotaxinas: C5a es el fragmento más estable y de mayor
potencia biológica. C5a también actúa directamente sobre
neutrófilos y monocitos, con efectos quimiotácticos.
• Opsonización y aclaramiento de inmunocomplejos (gracias a
vía clásica y a C3b) (MIR). Los IC son opsonizados por C4b
y C3b, los cuales son reconocidos por los eritrocitos (poseen
CR1). Por medio del complejo eritrocito-CR1/C3b los IC son
transportados por la sangre hasta el hígado o el bazo, donde
los macrófagos captan los inmunocomplejos y los degradan.
26
Tema 4
Patología del sistema inmunitario
Autores: Óscar Cabrera Marante, H. U. 12 de Octubre (Madrid). Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona). Jorge Adeva Alfonso, H. G. U. Gregorio
Marañón (Madrid).
27
Manual AMIR · Inmunología
La mayoría en la edad
EDAD DE DEBUT adulta, aunque también Desde el nacimiento La mayoría en la infancia Cualquier edad
en la infancia
• Hemograma.
• Porcentaje y número absoluto de linfocitos T y resto de linfocitos.
LINFOCITOS T E INMUNIDAD CELULAR • Subpoblaciones de linfocitos T (CD4, CD8 con fenotipo naïve, memoria, efector).
• Capacidad de proliferación de linfocitos en respuesta a mitógenos.
• Test cutáneos de hipersensibilidad retardada (p. ej Mantoux).
• Hemograma.
SISTEMA FAGOCÍTICO • Burst test o test de estallido respiratorio: evalúa la capacidad oxidativa (reducción de
dihidrorodamina) de los neutrófilos.
28
Tema 4 · Patología del sistema inmunitario
29
Manual AMIR · Inmunología
sufrir de infecciones sinopulmonares recurrentes o crónicas Existen IDC que llevan asociadas manifestaciones específicas,
que requieren tratamiento antibiótico y, en algún caso, gam- clasificadas como IDC con características sindrómicas:
maglobulinas.
• Síndrome de Di George o síndrome velo-cardio-facial
También existen pacientes con déficit de producción de anti-
(MIR 16, 44): la microdeleción en el cromosoma 22q11
cuerpos específicos contra un determinado antígeno, pero con
(herencia autosómica dominante) produce una malforma-
niveles de IgG, M y A normales y respuesta a otros antígenos.
ción del tercer y cuarto arcos faríngeos. Asocia malforma-
Puede ser una deficiencia específica de anticuerpos frente a
ciones cardíacas, tetania por hipocalcemia (ausencia de
las vacunas dTPA (tétanos, tos ferina y difteria) o triple vírica
paratiroides) y rasgos faciales toscos (micrognatia, hiperte-
(sarampión, rubeola, parotiditis). Al igual que el caso anterior,
lorismo, voz nasal...) Al no tener timo, en los pacientes con
la terapia con gammaglobulinas puede ser considerada.
síndrome de DiGeorge no pueden madurar los linfocitos T, lo
que acarrea inmunodeficiencia (MIR 17, 52). Los números y
B. INMUNODEFICIENCIAS CELULARES Y COMBINADAS (MIR) función de los linfocitos T son variables; en la infancia suelen
estar reducidos, pero puede mejorar con la edad. Opciones
Las inmunodeficiencias combinadas (IDC) y las inmunodefi- terapéuticas (MIR 13, 214):
ciencias combinadas graves o “severas” (IDCG) son un grupo
de enfermedades genéticas caracterizadas por la deficiencia - Trasplante de células hematopoyéticas de donante
del linfocito T (bien linfopenia y/o función) y deficiencia de HLA idéntico: es efectivo y se puede considerar curativo
la función del linfocito B (MIR). La frecuencia es aproxima- (aporta células T memoria del donante). El trasplante
damente de 1:50.000 nacidos. Se han descrito más de 40 de progenitores hematopoyéticos no sirve porque esos
defectos genéticos diferentes que pueden causar este tipo de progenitores producen células T inmaduras, y al no existir
inmunodeficiencia. timo no pueden madurar.
Manifestaciones clínicas: presentan una alta susceptibilidad - Trasplante de células epiteliales del timo (MIR): muy
a las infecciones tanto por virus, por bacterias intracelulares poco utilizada, puede considerarse la única estrategia
y por hongos (oportunistas: Candida, Pneumocystis). Suelen curativa de verdad, ya que es la única que restaura la
acompañarse de retraso en el crecimiento y manifestaciones función del timo.
cutáneas. En el caso de las IDCG el debut es precoz (antes del
• Síndrome de Wiscott-Aldrich (mutación en el gen WAS)
primer año de vida) y las infecciones suelen ser más graves y
(MIR 12, 139; MIR): debe considerarse un varón (ligado al
frecuentes. Las inmunodeficiencias combinadas graves o
X) con dermatitis atópica y trombocitopenia congénita con
“severas” más frecuentes son:
tamaño de plaquetas reducido. Además, conlleva una dismi-
• Deficiencia de IL2RG (deficiencia de la cadena gamma nución en número y función de linfocitos T, con disminución
común del receptor de la IL-2): (también llamado CD132). de la IgM y aumento de la IgE e IgA.
Es una cadena presente en varios receptores, no solo en el • Síndrome STAT3 o síndrome híper IgE o síndrome de
receptor de IL-2. Job: se caracteriza por niveles elevados de IgE, eosinofilia,
• Déficit de ADA (Adenosin Desaminasa): se asocia displa- retraso en la dentición, eccemas, osteoporosis e hiperexten-
sia condroesternal. sión articular. Se caracteriza por infecciones piógenas (absce-
sos cutáneos y pulmonares).
• Otras IDCG: organizadas según si afectan linfocitos B y
NK, además de T (mutación en JAK3, PRKDC, disgenesia
reticular, etc).
Recuerda...
Síndrome de WiskoTT-AldriX
A continuación, se explican las inmunodeficiencias combi-
• IgM disminuida (W al revés)
nadas (NO “severas”). Estas no suelen cursar con linfopenia
• Trombopenia y Tumores
ni déficit de linfocitos T:
• Atopia
• Síndrome híper-IgM: debido a un déficit de CD40-L • Ligada al X (varones)
(ligada al X) o un déficit de CD40 (AR): se produce por una
alteración a nivel del proceso de cambio (switching) de clase Síndrome de híper IgE (Job)
que ocurre tras el reconocimiento antigénico y la activación • IgE
inicial de la célula B virgen. Esta interacción es fundamental • Eosinofilia
para que el linfocito B se active y pase de producir IgM • DEntición retrasada y problemas óseos
a producir IgG e IgA. Los pacientes afectados presentan • Eccema
niveles altos o normales de IgM, pero en cambio otras inmu- • Extensión articular exagerada
noglobulinas como la IgA e IgG se encuentran disminuidas.
Asociada además neutropenia y trombopenia. Son típicas las
infecciones oportunistas y las neumonías intersticiales. • Disqueratosis congénita: debido a mutaciones que regu-
• Déficit de DOCK8: hipereosinofilia y hiperIgE, atopia severa, lan la actividad de la enzima telomerasa. Cursan con
infecciones cutáneas graves víricas y bacterianas. Niveles alteración de la queratinización (hiperpigmentación reticular,
bajos de IgM y NK. Mayor tasa de cáncer. problemas ungueales, escasez de pelo) y pancitopenia.
• Síndrome de Omenn: presentan hiperesosinofilia y hiperI- • Ataxia-telangiectasia (mutaciones en ATM): confiere ines-
gE, eritrodermia, alopecia, adenopatías y hepatosplenome- tabilidad cromosómica y alteración de la reparación del
galia. DNA. Cursa con IgA baja, ataxia cerebelosa, telangiectasias
oculocutáneas así como infecciones y neoplasias.
• Otros déficits: déficit de DOCK2, CD3, CD4 y CD8.
30
Tema 4 · Patología del sistema inmunitario
C. INMUNODEFICIENCIA POR • Déficit C5, C6, C7, C8: susceptibilidad a infecciones por
ALTERACIÓN DE LA FAGOCITOSIS Neisseria.
• Déficit C9: mayormente asintomático.
• Déficit de adhesión
QUIMIOTAXIS E. ENFERMEDADES QUE CURSAN CON DISREGULACIÓN
leucocitaria
Son patologías en las que falla la regulación del sistema inmu-
DEFECTOS EN • Enfermedad granulo- ne. A diferencia de las otras inmunodeficiencias en este caso
LA FUNCIÓN LISIS matosa crónica no existe una respuesta pobre sino más bien una exagerada.
INTRACELULAR • Déficit de
mieloperoxidasa • Enfermedad de Chédiak-Higashi: debida a mutaciones de
genes involucrados en el tráfico de lisosomas. Cuadro espe-
• Neutropenia cíclica cífico de fotofobia, albinismo, nistagmo y retraso mental.
(mutación de ELANE). • Linfohistiocitosis hemofagocítica familiar: además de la
DEFECTOS EN NEUTROPENIAS • Neutropenia congé-
EL NÚMERO hemofagocitosis presentan fiebre y citopenias.
nita severa (no es
cíclica). • Síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS): viene
dada por defectos en la apoptosis y se presentan con
citopenias autoinmunes, adenopatías, esplenomegalia y un
Tabla 5. Inmunodeficiencias por alteración de fagocitos. aumento de la vitamina B 12 y de los linfocitos T dobles
negativos.
31
Manual AMIR · Inmunología
• ID combinadas severas
- Déficit de ADA, disgenesia reticular, déficit de receptor de IL-2
• Alteración de la quimiotaxis
- Déficit de adhesión leucocitaria
• Déficits en la función • Alteración de la lisis intracelular
ID por alteración
- Enfermedad granulomatosa crónica
de la fagocitosis • Déficits en el número
Neutropenias
• Déficit de C1-inhibidor
ID por alteración
• Déficits de vía clásica (C1, C2, C4)
del complemento
• Déficits terminales (C5 a C9)
• Enfermedad de Chédiak-Higashi
Enfermedades por
• Linfohistiocitosis hemofagocítica familiar
disregulación
• Síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS)
Fenocopias
de ID primarias
Defectos de la inmunidad
innata e intrínseca
Enfermedades
autoinflamatorias
ID: inmunodeficiencia.
32
Tema 4 · Patología del sistema inmunitario
Complemento y activación
IgE se une a mastocitos y de linfocitos mediante su Directa de linfocitos T CD8
basófilos circulantes Complemento. receptor para la Fc del o mediante la liberación de
MECANISMO (MIR 15, 218). Citotoxicidad celular. citoquinas por parte de los
Ag-Ac.
LESIVO Citoquinas de eosinófilos Disfunción medida por Ac. linfocitos T CD4 que activan
Son más patogénicos cuan-
y neutrófilos. do hay un moderado exceso los macrófagos
de Ag respeto a Ac (MIR).
Sd. Goodpasture, E. de
Graves, anemia hemolítica
y perniciosa, púrpura trom- Dermatitis alérgica de con-
bocitopénica autoinmune, tacto, sarcoidosis, artritis
pénfigo vulgar, E. hemolíti- reumatoide, esclerosis múl-
Asma bronquial, Enfermedad del suero, LES,
ca del recién nacido por IgG tiple, rechazo de trasplantes
EJEMPLOS rinitis alérgica,
materna contra el RH del
vasculitis por Ag-Ac,
(alotrasplantes y xenotras-
urticaria, Anafilaxia glomerulonefritis.
feto (MIR 18, 56; plantes) (MIR). E. injerto
MIR 16, 46). Rechazo contra huésped, DM tipo 1,
hiperagudo de trasplante, tuberculosis.
Miastenia Gravis (MIR).
33
Tema 5
Bases inmunológicas del trasplante
Autores: Óscar Cabrera Marante, H. U. 12 de Octubre (Madrid). Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona). Pere Josep Cifre Serra, H. U. de Bellvitge
(L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona).
Enfoque MIR
AUTOTRASPLANTE, El donante y el receptor son el mismo
Debes conocer los tipos de rechazo y los mecanismos inmunoló- AUTOINJERTO individuo.
gicos. El manejo específico de cada trasplante se estudia en las O TRASPLANTE Ejemplo: trasplantes de piel o de progeni-
asignaturas correspondientes. AUTÓLOGO tores hematopoyéticos.
El trasplante es el proceso mediante el cual un receptor recibe ALOTRASPLANTE U El donante y el receptor son de la misma
células, tejidos u órganos (injerto) de un donante. En la tabla HOMOTRASPLANTE especie.
1 clasificamos los distintos tipos de trasplante:
XENOTRASPLANTE, El donante y el receptor son de diferentes
HETEROTRASPLAN- especies.
5.2. Mecanismos de rechazo del injerto TE O TRASPLANTE Ejemplo: prótesis valvulares cardiacas de
XENOGÉNICO bovino o porcino.
IgM/IgG
ESQUEMA
Complemento HLA Linfocito T
Proliferación intimal
Semanas/Meses o Años
TIEMPO Minutos/horas
(si ↓ Inmunosupresión) Meses/Años
34
Tema 5 · Bases inmunológicas del trasplante
Un aloantígeno es un antígeno extraño para el individuo, Enfermedad de injerto contra huésped (EICH/EICR)
pero de su misma especie. La alorreactividad se puede generar
Consiste en una respuesta inmune por parte de células
por vía directa (linfocitos T vírgenes que se activan al interac-
inmunocompetentes de un injerto contra el receptor por
tuar con antígenos del donante) o indirecta (las células presen-
encontrarse este inmunodeprimido. Es típico del trasplante
tadoras de antígenos del receptor procesan las moléculas HLA
alogénico de precursores hematopoyéticos (ver manual de
alorreactivas y los presentan a los linfocitos T vírgenes) (MIR).
Hematología).
35
Tema 6
Inmunoterapia
Autores: Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona). Jorge Adeva Alfonso, H. G. U. Gregorio Marañón (Madrid). Óscar Cabrera Marante, H. U. 12
de Octubre (Madrid).
Enfoque MIR
A
Tema cada vez más en auge, por lo que es recomendable una lec-
tura comprensiva.
Antígeno
Linfocito T
6.1. Inmunización
Linfocito B
Vacunas conjugadas
Algunos ejemplos son las de meningococo, neumococo y 1
Haemophillus. Estos microorganismos poseen cápsula polisa- TCR
cárida que actúa como un antígeno T independiente (es un B
antígeno que puede ser reconocido, pero no presentado a la 2
célula T debido a su naturaleza). Así pues, se une el antíge-
no polisacárido a un carrier (normalmente toxoide tetánico), Toxoide
mucho más inmunogénico. El linfocito B reconoce la parte del Linfocito T
polisacárido con su anticuerpo de membrana, pero al internali-
zarlo presentaría el toxoide al linfocito T, y la respuesta sería la Linfocito B
estimulación de este linfocito B con liberación de anticuerpos
contra el polisacárido (pasaría de ser un antígeno T indepen-
diente a T dependiente) (MIR). 3
(Ver figura 1)
4
Inmunoglobulinas
Pueden ser específicas frente a un patógeno en concreto
(difteria, toxina tetánica, veneno de serpiente) o inespecífica
(preparados de inmunoglobulinas policlonales; ver tema 6.3.
Figura 1. La situación A supone un antígeno T independiente (no se puede pre-
Gammaglobulinas o inmunoglobulinas). sentar), mientras que la opción B representa una vacuna conjugada, donde se
presenta el toxoide y se estimula la síntesis de anticuerpos frente al antígeno,
convirtiéndolo en T dependiente.
6.2. Inmunosupresores
Timoglobulina anti-timocito (ATG)
Corticoides
Se trata de un preparado de anticuerpos policlonales contra
Actúan a nivel nuclear, alterando la transcripción de muchos distintos antígenos de los linfocitos T humanos (obtenidos
genes responsables de la respuesta inmune. de animales como el caballo o el conejo), produciendo una
depleción de linfocitos T. Se utilizan en enfermedades como
la aplasia medular o para evitar ciertas situaciones de rechazo
Inhibidores de la calcineurina: de órgano sólido.
ciclosporina A y tacrolimus
Agentes biológicos
Actúan inhibiendo la calcineurina (fosfatasa calcio-dependien-
te del citoplasma). Cuando la calcineurina se une al calcio,
activa los NFAT (factores nucleares de las células T activadas), Recientemente ha crecido el uso de anticuerpos monoclonales
induciendo la transcripción de múltiples genes, entre ellos el dirigidos contra dianas concretas. En ciertas situaciones se
de la IL-2. Su acción es predominantemente sobre los linfocitos utilizan para frenar respuestas inmunes, como los anticuerpos
T. Sus efectos secundarios principales son la nefrotoxicidad y anti-TNFα para el LES o la artritis reumatoide, o el rituximab
efectos neurológicos. para ciertas enfermedades autoinmunes.
36
Tema 6 · Inmunoterapia
Efectos antiinflamatorios
• Atenuación del daño mediado por complemento Inhibidores de checkpoint (MIR)
• Disminución de la inflamación mediada por inmunocomplejos
• Inducción de citokinas antiinflamatorias
• Reducción de citokinas proinflamatorias Como hemos visto anteriormente, en la sinapsis inmunoló-
• Neutralización de toxinas microbianas gica existen señales coinhibidoras que bloquean la sinapsis
inmunológica. Esta situación es frecuente en ciertos tumores,
NEUTRALIZACIÓN DE AUTOANTICUERPOS que evitan su destrucción fomentando la expresión de estas
CIRCULANTES POR ANTIIDIOTIPOS moléculas. Uno de estos fármacos es ipilimumab (anti CTLA-4)
para melanoma avanzado. Actualmente, también cobra mucha
NEUTRALIZACIÓN DE SUPERANTÍGENOS importancia la vía de PD1 y PD-L1, existiendo anticuerpos
Selección de los repertorios inmunes aprobados para el tratamiento de múltiples neoplasias: PD1
• Control de los repertorios de células B emergentes de la médula ósea (pembrolizumab y nivolumab) y PD-L1 (atezolizumab, avelu-
• Regulación de la producción de citokinas por células T helper mab, durvalumab).
• Inhibición de la proliferación linfocitaria
• Regulación selectiva (positiva y negativa) de la producción de
anticuerpos Terapia TILs
Mecanismos de reciente caracterización En algunos tumores sólidos se conoce la existencia de los lla-
• Aumento del catabolismo de la IgG mados TILs (tumor-infiltrating lymphocytes), que son linfocitos
• Regulación de la apoptosis capaces de reconocer y destruir células tumorales. En ciertas
neoplasias (por ejemplo, melanoma) se han obtenido buenas
Tabla 1. Mecanismos de acción de las inmunoglobulinas en el sistema inmune. respuestas aislando estos TILs, expandiéndolos ex vivo y rein-
fundiéndolos al paciente.
37
Manual AMIR · Inmunología
la cascada de señalización para la activación del linfocito T) (por ejemplo, CD19 o CD20), activando su actividad citotóxica
y un dominio externo en forma de anticuerpo monoclonal y destruyendo la célula tumoral. Se están consiguiendo remi-
dirigido a proteínas del tumor. Al reinfundir los linfocitos T al siones completas en neoplasias refractarias a la quimioterapia
paciente, el receptor quimérico reconoce antígenos del tumor convencional.
38
BIBLIOGRAFÍA
• Introducción a la Inmunología humana, 6.ª edición. L Fainboim, J Geffner. Editorial Médica Panamericana, 2011.
• Basic Immunology: Functions and Disorders of the Immune System, 6.ª edición. AK Abbas, AH Lichtman, S Pillai. Elsevier, 2019.
• Roitt: Inmunología, 12.ª edición. P Delves, S Martin, D Burton, I Roitt. Editorial Médica Panamericana, 2014.
39
NOTAS
NOTAS
NOTAS
Sedes
Oviedo
Bilbao
Santiago
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Valladolid Zaragoza
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