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#20 M

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MANUAL AMIR
INMUNOLOGIA
(11 -" edición)

ISBN
978·84· 17567-08·8

DEPÓSITO LEGAL
M·2 3050-2018

ACADEMIA DE ESTUDIOS MIR, S.L.


www.academlamir.com
info@academiamlr.(om

DISEÑO, MAQUETAClÓN E ILUSTRACIONES


Iceberg Visual Disel'lo, S.LN .E.

IMPRESiÓN

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f Inmunología

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- AUTORES }-

DIRECClÓN FRANCO DIEZ, EDUARDO (2) ARREO DEL VAL, VIVIANA (l1)
EDITORIAL RUIZ MATEOS, BORlA (56) SÁNCHEZ VADILLO, IRENE (1 1)
CAMPOS PAVÓN, JAIME (18) GALLO SANTACRUZ, SARA (18)
SUÁREZ BARRIENTOS, AIDA (58) SESMA ROMERO, JULIO (37)

RELACiÓ N GENERAL DE AUTORES


Al)EIIA AlfONSO. JORGE (1) CUNO ROLD.A.N, .lOSE lUS, 16} lOUflURO AMIGO. JOSE 1131 I'UU ffAl. PATRIC~ ('jO)

I\GUAOO CASANOV.... VlCTOfI al oAWA GONZÁLEZ. PABLO aJl lOlANO GRANERO. CRl~T\'IA U} P'tkU sANcHEl. ElfQUIH JESOS (SI)
AUO().SERJtANO, ANGEL (JJ DE MlGUB.<AMPO, IOIUA 118) LIJ(Jr+GQ AlONSO, GONZAlO (18) p(Atz TIUGO, SIl'N.1181
AlONSO MARTIN[2. ANA (.tI ~ MUf«lZ. M -CE lOSAHGEI.ES(24) MAlO DE MOtJ(A tORERA. ALEJAN)RO (2Qf PINJ.A SANTOS. IERTA (~)
Al.Ot6O J'[REIRO. EUNA (5) OUESO DEtGAOO, w:J0fI (11) MAAfA DnGAOO MARouez. 4NA (18) PlHTOS PASCUA.L..ILDUARA (531
AlvAI\U AHORíS, [VA (6) BTtBAN·WfCHEZ. JONA01AN (25) MMt1N CjWAA~. DlEGOO6) NIS IOM[GAS. SAlVAO()ft( 18¡
AMUARI sANcHEZ.VIJ..ANU(VA, FAOIm FA8UEL ORTEGA. PABlO (26) IIrWI.TfN TORItES, ~ MIGUEL un P\ASENCIA ROC>AK;uu. CHAMAlOA. (11)
AHtON MAltTIN, M.WA OH Pl..AA (81 flkHANDUSERDASCO, ~(ln MM r1NEZ DIEZ. lOSE MANU(L (11) IlAMIRO MUAN. '.T'J(~ ISA)
ANTON SANTOS, AJAN MIGUEL (91 FfRNAADE2 N!ETO. [)EGO UI MARlfNEZ HERRERA. MICioln U81 RAMOS JMENEZ, lAWR tll
.vAIIICIO fUlAI.D(, LEIR! (10) fEtW:·AAACI. CAALOS un MARTfNEZ loPEZ. ISMC 1101 ROOP.lGuf2-1AruOlllI AAAN. BEATIUZ (SS)
AAGUEu a Df TOMAs. MKiUel(l) FORTUNY FRAU, [LfNA US) MARTfNEZ ORTEGA. ANTONIO (2) RlJZ MAreos, BOA.IA (56)
.\MEO en VAl, VMANA (1 U FRANCO 0Il, E[)IJAA[)() (l) MARTOS GlSaERT, NATAUA ()9) kUR ORTIZ. MAAIAHO (18)
IAlBACIO DOMtNCiO, ~NftK)UE 1 111) CiA8ALDON PEREZ. ~ liS) MEU·NlNOT, GEMMA (40) SNKHEZ P\lJOl. MARIA lOS( (7)
BAUBREA DEl CAS1IJ..O, X)5E MA.lli41121 GALlO SNfTACRlIZ. SARA (8) MOGAS VHAlS, EDUARO (12) sAHcHElVAD4110. lItEN!: (11)
PANO GIMENEZ. rAllo (11) GAHDIA GONlAlU,. MARfA LUISA 111) MClJNA ANOREU. QR:IOl(41) SEGll FEA:NANDEl. FEllRAN ti)
IAAROS TOfINAY. NJstN (14) GMClA (AMERAS. Al.EJNI:)AO (1) MOUNA ESCUDERO, ROBEUO(I6) SEW sous. EllA (1])
....TAlUR TOIIIW.IA, AWW]) GMCIABCRMANO MAA1'N, ROItENCIO atn MONJO H(Nfty. It{HE 1111 SUMA ROMERO. JULIO 07)
&EA SERRANO, CARlOS l i S) GOMEZ GOtt.4EZ. lhItIQUf (29) MOMNO tt::RRE R,. CARMEN Q9) SEVIUA-RIBOTA. SERGIO ('57)
SENAVENT MINa. DIEGO 1111 GOMEZ ROtotERO. MARIA oot Mu(~TE·MOM"NO. PlAH (201 SkilfR Wo.(HES. "'''-'ACULADA (1)
eEhf1EZ (J(..fiIAMUA. L.EOC~ ( 1]) GOMEZ+MAYOftDOMO. vtcTOR (201 NAIWOO 8QNJUA PEDRO (29) suAREz BARREHfOS. AlOA f51)
BUHAl BEllO. OAVD (16) GONlAUl ROCAFOIIT, AlVAIIO(II) OCAAA UDfSMA., AlE'ANDIIO (42) '''AYO ALVARU. ELOY (11)
BURGOS GUTIERRfl. (RtST'INA (1 7) GRmI..LA.zuBIRlA.1f7IGO (31) OI"'Z SAlVAOOR,. JOSE MARiA OS} TAIMA POlO, KAZUttlfl.O(59)
8lIlON MART1N. UJS (1) GUJAflRO VAlwEAA.. Af4HOA. (27) Ol N:X.A M.CA, l-fJ(j() (161 lARAMNO f'IH1'AOO. NOflJA (18)
CABRERA MAMHTl. oseAR ( 18) 1MNEZ·wa. GE~MA (12) PADl.LA LOf'El, MIRBA (4]J fBGELl ........oz.
FRANCISCO JAVlUI (51)
CAM8LOIt VAlL..ADARES, ÁlvARO (191 IGUAlADA atAzouEz, (!USmA (1) P~ TRIGO, ANA 144) TOAAf:S FERNÁNDEZ, DA\ItD (18)
CAMPOS 'AVON ,&A¡,M( (11:1 IZOUIEROO lIUBAS, MARC (111 PADUlLE.S CASl w.o. BOINAT (1]1 TOUlA ~EltNANDE2. Al8(kTO (60)
CANQ.VAlDERRAMA, OKAR (20) IIMENEZ CAUHE • .lUAN (1) PAWO (otm:s. vtcTOR '4S) TRUAlO LOPEZ. AHA m
CARDOSO-U:)PEZ. ISABEl (21) l.N..UUA aANCO. ANTONIO(18) PAAAlLA ~R ES. RQCb 146) VALTUEAA SANTAMARIA. JARA 1611
CARNERO Al(.A.ZM MANUEl (20) LOBAtO IlAGIRRE. ANE 03) pAS(UALGUAROIA, SlRGlt4n VAlQUEZ GOMEZ. FEUSA (621
COMA11S KÑTEZ. c..w.OS(ll) LOPlZ GAMI>O. MARtA CJ4,¡ PASCUAL MAJl TINfZ. AMIAHA (481 \I'l.l.ANUEVA MAATkl• .lAVl:R (9\
CRUZ·HERAANZ. AtOtES (21) LOPEl-SURANO. ALBERTO (5) PERA ORTEGA. PlDltO (49)
(UESTA HERNANDEZ. MAAf'Íoi (lO) LOS'TAO fEJtÁNOfZ. CR/STWA (1 \ ) PfRU ARGOElUS. DANIEL ¡A2)

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(6) H U Stvtfo Ochoa M.cInd (2], H de Man«of Malora ()8) H ( U Vrven de la Atmtaa MUlOol (S3) H U h.lndIoOn Jirntnu O~ MM!nd
m H u VIfgen del Rodo ~1.1 (2 4) H U v.,9f" de V.n ~1.1 09) H HM ~ u.drld (54) H ( U LOZInO 8~ brlil90ü
(01 Pt'OIM(hikhn1~ fIhoIN.EI!W (25) H U Iit~ MMht (40) H U SagI.M Cor lMdIDN (55) H U di l. "'-"tw Madfd
(9, H Jnf~UI (~. PM!.a. M~ Q6) H. U MofMK ~ MurCWI (41) Mutua Temw Terr~ (SQ H (tntr"' dI'~(fUl~ ~
(101 H U de (fUCft SIIlWQ f2 n H u Puert. dt Httno MolOnd (Al) H ~U dt~ ~ 157) H U Rio Hoftt9I V......d
(111 H U lA paz Madrid (lB) H U Son Espaose Palma de- MaIorca ~]) H .5antaCIW'SMttP.... a.wc.... (51) (Ina U • N.rvaffil Madlld
(121 H u VII d"HebrQn. ~ 129) H u "-ttni Sol.. COrdobi (4.4) e H U de A Corut'WI u CONflol l591 H U F-unt*.1On Alcorton M4dnd
ti)) H CInc. s.c.toN. (10) H, U kIM1 xa. Tarr~ ~S) H U P.e TauIL ~ (60) H U di TOfTItiCn M8ICI
(14, H U Vlr;M di 11 MKJtttI¡ StwIII 01) H ~udACOf\Á) u(oruna (46) H U VIfOM di '" ~ GrJNda (61) H ( U dtVM&IdoIod VolIaOo6od
(15) H C u de V*"t.a V~ (2) HU" Bthttge L'~ dr {47) P.-c" s.M ""'- s.uton. (62) H U tH Morn!."Prinope MnId
(161 H U de F~ad.J ..udrid ~1. larceIona (48) H U ",1."lI EtmI Madrid
(m H U Cen1fMdtA~luNS ()yIfdo (ll) H, U lit I~ 8.blo ~9) H U Dr Nl9h LAP....·.uw(iQnC.........

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~ ORIENTACIÓN MIR
Rendimiento pOI asigna tUJa Número medio de preguntas Efldl!llda MIlI
(preguntas por página) (de los liltimos 11 anos) (rendimiento de la asignatura
corregido por su dificultad en .1 MlR)

4
La Inmunologla es una asignatura de Importancia baja en el examen MIR. con entre 3 y 5 preguntas anuales. Las preguntas de cada
examen suelen tratar sobre un tema cada una. lo cual hace que casi todos los temas tengan la misma importanCia y a~ade dificultad
a una aSignatura que en sr misma es compleja; casI stempre hay una pregunta de Inmunologfa celular, una de Inmunologla humoral, y
otra sobre los nuevos fármacos blolOglCos e inmunomoduladores, nuevas terapias dingldas y situaCiones especiales dentro de la Inmu-
nologla. De haber más preguntas, suelen ser sobre patologla del SIstema Inmune, en espeoal sobre InmunodeflcienClas.
Los nuevos fármacos biológicos e Inmunomoduladores, de moda en el examen MIR, se Incluyen dentro de las matenas médicas corres-
pondientes. Al final del tema 6 existe un pequeflo resumen para situar a cada uno.

Eficlend. MIR de la asignatura

a 11 U 1.1 5.' S. S,. 5.' 5.9 , 6) ',4 65 6.6 , .. 1,5 1.1 10


tfkMnl .,. .flOt"lt

~------------------------------
Importancia de la .sIgnatura dentro del MaR
Tendenda gen....1 2008-2018

1,11 1191.
,., O W' CD us..
111~ O C!:> 7.62"
U. Q 8 7.21
1.1l'O ~ 1.06"

un. e ~ 6.10"
O el>
•••••••••••
J.l9'Io 6,01

4.2"" Q) 5.55"
• • • • u ... CD ~ ~ ~ S.I1"
"'" 08 09 10 11

Distribución por t......


T..,.. 4 PalOlog.. del •

T. IM 2 unodad crlular
11 13 14 15

1) 2_
16 17 18 4..eS'" 4.10'4

20

10

Tomo 1 G...,altdodr> 2 9

Tom. 3 l",""oidod oo-al 7

Teru 6 lnmunollffJpCa 1 2

.", 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18

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f _ÍN_D_I_CE-----.Jj ;;;;;;;;;;....
L-

TEMA 1 GENERALIDADES ............................................................................................................................. 11


Autores: Jorge Adeva Alfonso. ósear Cabrera Marante. A/ex Bataller Torra/ba. H. Oinic (Barcelona).
TEMA 2 INMUNIDAD CELULAR ................................................................... ...... ............................................ 15
2.1 Generalidades .... ....................... ......... ........... ........................................... ............. .................... ........... 15
2.2 . El complejO pnncipal de hlS1OCompatlbllidad (MHC. CMH ó HLA) ...... ..... .... ............. ................. .............. 15
2.3 Células T ..............................................................................~ ............ ........................................ 16
24 Otras formas de reconOCImiento de Ag por Las células T ..... 1$.':...... ....... ................ ..... ...... .... 21

~:~. ~~I~;a~a:~..~if/~~.).~.lin.f()('l~.~ra.".~e.s.~r~".".la.re.s:.R
...~
? ..::.:::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::: ~i
2.7. Células presentadoras de antrgeno (APe) .... .............. ..... . ................................................... ............... 22
2.7. Leucocitos polimormonucleares (PMN) ................ A~ ....................................................................... 23

.
Autore~;8Alexc:.:~::a;;,;~;;;; ~~·~~~~~·;;~~n;;,:·ÓsA':::~~;~~;~~· . . ·. · . . ·. ·. ·. ·................................... 24
TEMA 3 INMUNIDAD HUMORAl ..................... ~~.~ ................................. ............................................. 25
3.1 Anticuerpos (inmunoglobulinas) ...... 0;:0........................................................................................... 25
H~~l:::~~¡:~~~~;~~~~i~:: : :~~:: · :·:: ::: ·: : :: : : : ::::.:: . . : : : : : :: :: :: ::. :.: : :.:::.: : ..: ::: : :: :. :H
Autores: Jorge Adeva Alfonso. ósear ~a Marante. A/ex Bataller Torra/ba
TEMA 4 PATOlOGIA DEL SI A INMUNITARIO ........................................................................................ 33
4.1. ReaCCIones de h sibilidad ........................ .. ... .... .... ........ .................. ........ ........ .......... ... ........ .......... 33
4.2 Inmunode~ nmanas... ............ .. .. ..... ....... .. ........ .................. .. ... ............ ......... .................. 36

~:~:e:: ósea~;br~UNO~~::~A;~~7R::~~~J~:;:::;;::~·....... ........ .. .......................................... 41


5.1. r d trasplantes ............ .................. ....... ................. ........ ........ ..... ... .......... .......... ................ ........... .. 41
5.2. 1( Clón de rechazo ........................... .. .............. .. ............... .................. ................ .................. ... .......... 41
abrera Marante. A/ex Ba ta//er Torra/ba. Jorge Adeva Alfonso
INMUNOTERAPIA ............................................................................................................................. 43
Inmunización ...... ............. ... ............ .. ..... ..................... ....................... ...... .................. .......... ................... 43
Inmunosupresores ............. .......... ......... ....... .................. ..... ... ............ ....................... ......... ........ ............. 43
Gammaglobuhnas ............... ........ ... ...... ......................... ........ ............ ........ .............. .. ............................ . 43
Inmunoterapia y cáncer ........................................................................................................... ............. 43
Autores: Alex Bataller Torra/ba. Jorge Adeva Alfonso, Osear Cabrera Marante.

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CURIOSIDAD

Se calcula e en el organismo humano existen del


orden de 10 billones (1O (2) de células linfo.des. y que
aproximad mente 10.000 m.llones (109) de linfOCItos se
producen d iariamente. La mitad de ellos se renuevan en
poco de un dla; Sin embargo otros persisten durante
a~os e mcluso algunos. probablemente. de por vida.

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Tema 1
Generalidades

Auto"'t: Jorge Adeva A/fon<D. H. G. U Gregooo MaraMn (Mad"d). ósear Cabrera Maranre. H. U. '2 de Octubre (Mad"d) A/ex Bata/k!r Torra/ba. H
e/m/C (Barcelona).

[nfoqu MIR citos). eritroCItos. y megacanocllos. De la sene linfoide se


onginan los linfOCItos B. T Y NK. Los linfOCitos B proliferan
Tema de introducción que es importante. al menos leerlo. para en- y maduran en la médula ósea (equivalente a la bursa (" B")
tender el resto de la asignatur • . Además te ayudará a responder de Fabncius de las aves). Los linfOCItos T solo proliferan en
preguntas de otros capitules. este órgano (maduran en el "T"lmo) . En ocasiones
la médula ósea también se comporta corno órgano linfoide
secundario. ya que en ella también pueden encontrarse cé-
El Sistema Inmune nos defiende de agreSIones externas (infec-
CIones). pero también de agreSIones internas (tumores). Una de lulas T maduras y células plasm~ticas (linfocitos B especiali-
las prrnClpales tareas es diferenciar lo propiO de lo ajeno (au- zados en producción de antICuerpos). De hecho. la MO es
el SItIO de mayor produCCIón de antIcuerpos aunque tarda
tOlnmunldad. rechazo de trasplantes) y. dentro de lo ajeno. lo
m~s en producirlos que los órganos IlnfOldes secundarios
peligroso de lo inocuo (alergia). En la pnmera parte del manual
repasaremos la lisiologla del SIstema Inmune mientras que en En el penodo prenatal estas funoones se dan en el saco
la segunda trabajaremos la patologla del sistema inmune. De Vltelino. después en el hlgado (sexta semana). y a partir del
qUInto mes en la médula ósea.
forma Simplista. podemos dlVldlt ésta en patologla por exceso
Timo.
El timo es un 6rgano Situado en el medla~ antenor que
(hipersensibilidad/alergia). por error (autornmunldad). o por de-
fecto (Inmunodeficiencias).
se forma a partir de la tercera y~ a ~lsas faríngeas.
Est~ dIVIdido en lobulillos forma ()-corteza y médula.
Inmunidad activa e inmunidad pasiva (natural/artificial) en donde se encuentran linfoc os . élulas retICu lares ep'-
La InmUnidad activa es la que se induce tras el contacto con an- telia les y córpusculos de nClón inCIerta)
ligenos extraños. por ejemplo. microorganismos Este contacto Los linfOCitos T que em " T" imo desde la médula
puede darse de forma natural (InfecCión cllnlCa o subellnlea) O ósea durante la VIda i n a y postnatal temprana ma-
de forma artórcal (vacunación). La inmunidad pasiva se adqUiere durarán alU selecc n las mejores (selecCIón de linfo-
al reclblt antICuerpos preformados (procedentes de otros indiVI- CItos T. ver m~s a te). Tras la adolescenCIa. el timo se
duos o animales). De forma natural se produce solamente entre queda atrófico duraCIón pasa a ser llevada en la MO.
madre y feto (transferenCIa transplacentana de anticuerpos IgG. Órga nos linf'
o secundarios (periféricos).
y transferencia de IgA en la leche materna) Constituye ugar donde se va a dar la presentación de
La admInistración de sueros e Inmunoglobullnas en la preven- anUgenos. T blén es el lugar de prodUCCIÓn de antICuerpos
ción y tratamiento de enfermedades infecciosas es otra forma en ~ros germinales folicula res ~un to a la médula ósea)
de Inmunidad pasiva (artificial). O~os linfocitos B y T maduros (inmunocompetentes)
.. ~aonan los órganos centrales. pasan a la circulacIÓn y se
Anatomía del sistema inmune »a" zan en los órganos IInfoldes perlféncos
\.;"'" Se manuene constantemente una recltculaClón de linfOCitos
.

Órganos IInfoides At"


~ entre la ,:"ng~e y los tejidos IInfoldes secundanos. que son:
Órganos Jinfoides primarios (centrales). '" - Ganghos hnfátlcos.
En ellos se produce el desarrollo y maduración (ont~~e Desde la linfa llegan los anligenos a los ganglios IInf~ticos.
las células IInfoldes. Es el lugar donde se adqUiere I~'bí(o- En él se distinguen tres zonas histológICas: corteza. para-
competenCIa. ~ corteza y médula. En la corteza se encuentran los foUculos
- M édula 6sea (MO). IInfoldes primanos formados por linfOCitos B en reposo (Sin
Organo central de la hematopoyeslS. E~ ~ r de 9One- centro germinal). y los foliculos secundarios (con centro
ra06n de todas las células sangulneas ~antes. En ella germinal); estos últImos esMn formados por lin fOCItos B
se encuentran las células madre pi un potentes (stem cells. activados (por la presenCia de un anligeno). células dendrf-
CD34+) de las cuales se Dnginan dos lineas celulares: mle- ucas foliculares y macrófagos. y están rodeados por la ZOna
10lde (BO%) y hnfoide (20%) . De la serie mleloide se del manto (linfOCitos B pequeños no estimulados). Entre
onglnan los mononucleares (monoclto-macrófagos). poli- los follcu los est~ la paracorteza. formada por linfocitos T
morfonucleares (neutrófllos. eosrnófllos. basófilos. masto- dISPuestos de forma drfusa. La médula presenta cordones

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Manual AMIR . Inmunología

y senos medulares con hnfocitos B. T. macrófagos y células Bazo: pulpa blanca (vainas hnfoides penarteriolares).
plasm~ticas . MALT (~reas interfoliculares).
Piel.
Bazo. • Áreas B- dependientes.
los antlgenos proceden de la sangre. Existe predominio de Médula ósea.
linfocitos B. El tejido hnfolde se Iocahza en la pulpa blanca. Sangre: 15% de los linfOCitos circulantes.
Esta se organIZa alrededor de una arteriola central y se Ganghos hnMticos' corocal (follculos I,nfo,des).
compone de la vaina IinfOtde periarteriolar (donde predo- Senos/cordones medulares.
minan n. y alrededor los follculos linfoides (predominan B) 8azo' pulpa blanca (folfculos hnfoides), zona marginal.
y una zona marginal (en la que adem~s de hnfOCltos B. en- Predominio de B sobre T.
contramos macrófagos y CPA). En la pulpa roja (senos ve- MALT (follculos hnfoldes).
nosos) hallamos células plasm~tlCas y macrófagos. Destacar Mucosas.
que en el bazo se va a dar eliminación de microorganismos. Serosas/caVIdades (linfOCItos B1).
secuestro de células sangulneas. regulaCión de la Circula-
ción portal, y en ocasiones hematopoyeslS extramedular
. Senalar que las células endotehales que tapIZan In- Fisiologla del sistema inmune
ternamente los vasos sangulneos, son clave en eltrMico de Podemos dIVidir el sistema Inmune en dos eqUiPOS: uno más
células del sistema Inmune. rudlmentano que se encarga de atacar r~pldamente y sin di-
Tejido linfoide asociado a mucosas o "MAl T" (amlgda-
ferencia r el pa tógeno (inmunidad innata), y otro eqUipo m~s
las. placas de Poyer, apéndice Ileocecal. etc.). "refinado· , que sólo se dirige a por un agresor en concreto
los antlgenos derivan de las luces de las mucosas. Se pro- para el que ha SIdo d,senado (InmUnidad adquirida).
d uCl~ sobre todo IgA, que se secreta a la luz. Existen hnfo-
citos T intraepiteliales (sobre todo gamma-delta).
Tejido linfoide difuso (tejido conectivo del organismo).
Inmunidad innata (natural o inespecifica)
Aparece de manera temprana en la evolución de las espeCies
(m~s antigua) . Constituye la primera finea de defensa.
Está consmulda por barreras ffSlcolqurmicas (capa córnea de
la piel, Clhos del epitelio respiratorio, enzimas antlmlcroblanas
como IIsollma, defenSln.., fagOCItos superficiales) ade~s de
componentes celulares (monocllo-macrófagos y PMN que son
los fagocitos. y las NK) y humorales (complomento. RFA y cito-
quinas como el TNFl. Actúa con rapidez; su tiempo de acción
(o periodo de latencia) es de minutos-horas. las células de este
sistema expresan receptores de reconOCImiento de patrones
(RRP), como por ejemplo los TlR ("ToIILJke Receptors") a nivel
de membrana o los NOD-Ilke receptors (a nivel CIloplasm~tico)
/. Estos receptores est~n codificados por genes de
la Irnea germinal (no experimentan reordenamiento) y son ca-
paces de reconocer PMAP (patrones moleculares aSOCiados a
patógenos) ,; se trata de estructuras microbianas
altamente conservadas y compartidas por diferentes tipoS de
especies (es una respuesta Inespeclfica o estereotfplCa) Entre
los PAMP encontramos componentes comunes de membrana
bacteriana (pepudoglICano, ácido hpotelColCo, mananos), ONA
microbiano no melilado. RNAds (doble cadena) viral, otros
Figura t. Glangt"llnfálico. antrgenos comunes microbianos pero no ammales (glucanos,
po l isa~ ridos, ... ). etc. Asr los RRP no presentan el alto polimor-
Recuerda ... fismo ni la dIStribución clonal de los receptores de la inmun,-
ciad adapta"',. ; tras el reconOCImiento ponen en
Distribución de los linfocitos en el ganglio linfático: marcha diversos mecanismos como la fagOCItOSIs y la actIVación
Corteza: Unfocitos B
del sistema del complemento. No genera memoria, por lo
Paracorteza: linfocitos T
que no aumenta de IntenSidad con la Siguiente exposIción al
Médula: linfocitos B y T activados
mISmo patógeno. como ocurre en la inmunlclad adqUIrida. Uno
Cordones medulares: Células plasmáticas
de sus componentes celulares. los monocito-macrófago adem~s
de fagocitos pueden comportarse como células presentadoras
de antlgeno (CPA) que como veremos ~s adelante se Incluyen
Distribución de las poblaciones linfocitarias en la InmUnidad adaptativa. los IInfocnos B (y sus productos
• Áreas T-dependientes. los antICuerpos) y T no pertenecen a esta inmUnidad. En la ma-
Timo. yorla de las OCaSIones su acción es suficiente para controlar al
Sangre periférICa. pa tógeno; cuando no es aSf, la InmUnidad Innata partiCipa en la
70-80% de los linfocitos Circulantes son células T 11 activación de la inmunidad adaptativa, que a su vez amplifica a
(cociente CD4ICD8 de 2: 1). la inmUnidad innata. Existe una estrecha relación entre ambas.
linfa (90% de hnfocnos del conducto tor~cico) .
Ganghos hnf~IICos: paracortlCal
Senos/cordones medulares (maduros).

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Tema I 'Ge neralidades

INNATA ADAPTATIVA

ESPECIFICIDAD No SI
V\
Muy amplia:
~
~ DIVERSIDAD
limitada:
los receptores 500 p<oducidos po< la
codificada po< la linea germinal
V\
recombinación somática de segmentos géokos
ffi ~-----------------------
ti LATENCIA Minutos Olas
~ I--
~ MEMORIA No SI
f--
RESPUESTA Primaria Primaria y secundarla

Piel; mucosas; linfocitos presentes en los epitelios;


BARRERAS FlslCAS/QulMICAS
productos qulmlcos antimicrobianos anticuerpos producidos en superficies epiteliales
1----
....
V\
lisozima. complemento. interierones,
~ ELEMENTOS HUMORALES Inmunoglobulinas y citocinas
.... protelnas de fase aguda y dtocinas
ozCL ~-----------------------
Fagodtos (macrófagos, mono- Células presentadoras
~
ctLULAS dtos, PMN); Células NK (M IR) de antígenos
linfocitos By T
8 r----------------------------
RRP: receptOf de reconocimiento de patrones;
Linfocito B: seR (Ig de superlicie)
RECEPTORES TLR: toll-like receptor (MIR 12, 215;
Linfocito T: TCR
MIR 11 , 212), scavenger

Tabla 1. r!pOS de inmunidad

RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRONES CIRCULANTES (SECRETADOS)

EJEMPLOS LIGANDO PAMP FUNCiÓN


Defensinas, catelicidinas, proteina
P~PTlDOS bactericida incrementadOfa de la Membranas microbianas
Defensa en piel y mucosas
ANTlMICROBIANOS permeabilidad (S PI) (p-e¡ .. SPI se une a lPS)

Activa complemento (unión a Clq)


PENTRAXINAS PCR, Amiloide P FosIatidiletanolamina y fagocitosis (unión a RcFclgG),
Componente del amiloide

lecitina unida a manosa y Carbohidratos con manasa y


Microbicida y
COLEalNAS proteinas SP-Ay SP-O lructosa teminal.
activador del complemento
del surlactante pulmonar Estruturas microbianas.

Componente de la pared celular


Complemento
FICOllNAS Ficolina de las bacterias gram positivas y
(vla de las lectinas)
N-Acetilglucosamina

RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRONES CELULARES (NO SECRETADOS)

EJEMPLOS LIGANDO PAMP FUNCIÓN


Aumentan la expresión
TlR del! al 9 lI popo1 l sac~rldos
de genes inflamatorios
---Otros: Rc de manasa, Rc de Carbohidratos y componentes de
UNIDOS A MEMBRANA
Median la endocitosis y fagotitosis
N,lormilmetionina. dectina-!, la pared de bacterias y glucanos
receptores scavengers «(036) de lipoproteinas y microbios
de los hongos

RNA viral, superlicie de bacterias,


Receptores NOO (M IR 18, 60), Reclutan protelnas para
INTRACELULAR glucanos de los hongos, patrones
tipo RIG-! YMOA5 promover la inflamación
de daño celular

Tabla 2. Principales receptores de re<onocimtento de patrones (ARP) del sistema inmune innato.

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Manual AMIR ' Inmunología

Inmunidad adaptativa (adquirida o especifica) antICuerpos producidos por las células S al pasar a células plas-
De evolución mAs reciente, de ella dependen las respuestas In- mátICas). Puede generar memoria Inmunltana permanente,
munes mediadas por linfoCitos S y T , basadas en el reco- lo que permite una respuesta mAs Intensas y rápIdas tras cada
nOCimIento específico de antígenos (por ello es una respuesta exposoClón, graCias a la especializaCión de linfOCItos S y T me-
específica) por receptores clono típicos (lnmunoglobulina de mona, En su funCIOnamiento es muy importante la participación
superfiCie ó SCR para la célula S y TCR para los linfOCitos T) co- de las células presentadoras de antígeno o CPA (linfOCItos B,
difICados por genes que expenmentan reordenamlento durante células dendrítICas y monocito-macrófago; recuerda que estas
el desarrollo y maduraCión de estas células. La respuesta puede últimas pertenecen a la Inmunidad Innata). A diferenCia de la
ser por mediO cltotoxicidad celular (por medIO de linfOCItos T inmunidad innata. su periodo de latencia es más largo (dlas o
Cltot6xIC05, habitualmente CD8) o humoral (por medio de los semanas), es una respuesta mAs lenta.

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Tema 2

Inmunidad celular

A lltore. : A/." Ba ta/I« Torra/ba. H Clime (Barcelona) Jorge Adeva Alfonso. H. G. U Gregono Marañón (Madnd). ÓSCiJr Cabrera Marante. H. U 12 de
Octubre (Madnd).

Fnfoq JI M IR ques de genes que siempre se heredan juntos). Se expresan de


manera autosómlCa codomlnan te (ambos alelos se expresarán
Es el tema más importante. Estudia bien las células presentadoras de dando lugar a una proterna).
Ags y cómo se procesa y presenta el antígeno.

Recuerda ...
2.1. Generalidades En resumen las moléculas de histocompatibilldad son:
• Poligénicas. las moléculas de HLA se encuentran en múltiples
genes.
Las dos prinCipales formas de mmunldad celular son la ci totoxl-
• Polimórficas, Para cada gen del HLA existen numerosas variantes
cidad celular (la célula ataca mediante la secrecIÓn de sustancias
o alotipos.
cito tóxicas) y la fagocitOSIs. Las princi pales células encargadas
• Codominantes (MIR). Cada persona expresa todos los alelos del
de la Inmunidad celular son los linfocitos T, aunque como ya
MCH heredados tanto de la madre como del padre.
veremos, también son muy Importantes de forma indllecta en
• Herencia en haplotipos (MIR). Existen combinaciones de alelos
la InmUnidad humoral. Las células T. para reconocer antfgenos de estos genes que casi siempre se heredan juntos, en bloque (el
por medio de su TCR. requieren que éstos le sean presentados
DQ2 en la mayorra de los casos se hereda con OR3).
en el con texto de moléculas HLA por la célula presentadora (es
lo que se conoce como restriCCión de histocompat ibllidad).

Clase 1: HLA-B, oC, -A.


2.2. El complejo principal de histocompatibilidad Se localizan en la superficie de la práctICa totahdad de células
(MHC. CMH ó HLA) (MIR 14. 53. MIR 06 244) nucleadas y en las plaquetas. Los hematles, el smCltlotrofoblasto
(si el Cltotrofoblasto) y algunos timocitos carecen de HLA-I en su
superficie. Cada uno de estos genes codifica la cadena a, que
En humanos también se denomina HLA (Human LeUlCltary An- posteriormente se aSOCIará con la p2- mlcroglobuhna.
llgen). Las proternas HLA se encuentran en la superfICie celular • Función de las moléculas HLA clase 1.
y marcan diferenCias antlgénlCas entre los IndIViduos (alcantf- Las moléculas de clase I que han lijado péptldos extranos, en
genos). Son fundamentales en la regu laCión y desarrollo de las un contexto inmunológico apropiado, ~ Ctl células T CD8+
respuestas inmUnitarias (reconocimiento del antfgeno por las vlrgenes, que se diferenCIarán a hnloo otóxicos, capa-
células T ); las moléculas de clase I y clase 11 fijan pequeños ces de destrUIr células portadoras .sma combinaciOn
péptldos derIVados del procesamiento antigénKo en el interior HLA clase I + péptldo, por moca ' dependientes de Fas
célular de manera que éstos puedan ser reconocidos por (CD95), ylo perfonnas, ylo secr de cftokinas. La fuente
las celulas T . También intervienen en el desa- princi pal de péptidos anllgé I resentados por moléculas
rrollo de las células T, se aSOCIan a suscept ibilidad a algunas de clase I es la In feceión~ . tras fuentes son patógenos
enfermedades, y son las prinCipales responsables del rechazo Intracelulares no vincos ~¡'/a, Plasmodium), antfgenos tu-
de trasplantes. morales, antfgenos m~res de histocompatibilidad, y ciertos
Los genes que dan lugar al HLA se encuentran locahzados en autcantrgenos. ,()
el brazo corto del cromosoma 6 (6p). Se disponen respecto del El HLA-C se i C6~?ra del HLA-A y B por tener un grado
centr6me ro como: HLA-II, HLA-III Y mas distal HLA-1. El HLA-III de pohmorfl y un nivel de expresión en las membranas
no codifica proterna del sistema HLA. Dentro de cada uno de celular o menor. Es más, a diferenCia de éstas. que
los genes (por ejemplo el gen HLA-I), eXisten distintos locus. A func' nnClpalmente presentando ant/geno a las células
cada uno de estos locus se les llama por una letra (B, C, A). A T CD (interaccionando con receptor TCR" P), la prinCipal
cada una de las variantes (o alelos) de ese Ioeus se les ha dado f Clt.n de las moléculas HLA-C parece ser la de actuar como
un numero (a 105 del B, por eJemplo, B1, 2, 3 ... ). El numero a para el reconOCimiento por las células NK.
iISIgnado a cada vanante se diO según fue descubierto mediante • Ve HC clase lb.
pruebas serologicas En la era de la secuenciación genética, se ~ V EXiste otro grupo de genes MHC de clase l. distintos a 105
han descubierto hgeras diferencias dentro de cada una de ~ 'i:,¡ clásICOS, denominados conjuntamente MHC clase lb. Codl-
variantes. Esto nos ha llevado a hilar mas fino; por ejemp~~ hcan las moléculas HLA-E, -F Y -G, con mucho menor grado
B57 conocemos el B*57:0 1, B"57 :02 ... ). V de polimorfISmo. La molécula HLA-E, es fu ndamental para
Con el HLA lila nomenclatura es más compJeja. Al t~@ ca- la Interacción con los receptores ,nh,bitonos de la célula NK..
denas, se secuencia cada una de ellas; por eje~ PI ".'~mos en El HLA-G es expresado selectivamente en el trofoblasto y
un mISmo pacente 105 genes DQA1 *0 1:01 C<l 1 '05:02 probablemente contnbuye al mantenimiento de la toleranCia
conOCido serofóglCamente como DQ5. maternofetal. Poco se sabe sobre la funCión del HLA-F.
Este Sistema genético 5 muy pohmórfico (cada Jocus tiene mu-
chas vanantes aléhcas normales) y se hereda en haplotlpos (blo-

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Manual AMJR . Inmunolog ia

Clase 11: HLA-DP, DQ, DR

"1 ;- "1 , ;-
Presentes en la superficie de las células presentadoras de Ag.
células B, células T activadas y células epiteliales del timo La
organlZaciOn y nomenclatura de este grupo es mucho más com-
pleJa que en el caso de la clase l. Las tres subreglones pnnClpales
son HLA-DP, -DQ Y -DR. yen cada una de ellas eXiste al menos "2 "1 ~t "t
un gen A (cadena a) y un gen B (cadena ~) . En el HLA-DR existe
un gen ORA y tres genes DRB (DRB 1, DRB2, DRB3), para el HLA-
DQ, dos genes DQA (DQA 1, DQA2) Ydos DQB (DQB 1, DQB2), Y
para el HLA-DP, dos genes DPA (DPA 1, DPA2) Y dos DPB (DPB 1, al ~2 p¡ a¡
DPB2). Esto hace que las poSibilidades de comblnaClOn de diS- Me;
tintos alelos para codificar las moléculas de histocompatibllidad
sea enorme, y dificulta la correlaciOn de la nomenclatura actual
(basada en secuenCias gé",cas) con las previas denominacIOnes
basadas en reaCClOn mixta linfocltana (Dwl, Dw2 ... ) y serologla
(DR 1, DR2 ...).
• FunciOn de las moléculas HLA clase 11.
Las moléculas de clase I y clase 11 fijan pequenos péptidos de-
nvados del procesamiento antlgénico, de manera que éstos
puedan ser reconocidos por las células T . La
, ,
( MHC.' )
, , ,
( MHC' II )
,
célula T reconoce el conjunto formado por la molécula MHC
y el péptido fijado a la misma, en la superficie de una célula Figur. t . E.uUClu •• de la. moIé<ulas de histocompalibirNlad de clase 1y d.sell.
presentadora de antígeno.
Los HLA-DR y -DP son expresados constituttvamente por la
mayorla de las células de estirpe mlelolde, y las tres vaneda- antlgénico se une al MHC-I, éste es presentado en la membrana
des de clase 11 (HLA-DR, -DP Y DQ) son Inducrbles por deter- celular. Los péptldos unidos a MHC-I son de pequeM tama~o
minados estlmulos como el IFN-a. Por lo que respecta a la (8-10 aa). CualqUier célula nucleada del organISmo es capaz de
linea linfolde, la exprestOn de HLA de clase 11 es constitutiva realizar este proceso.
en las células B e :nducible en las células T. La
mayorla de las células endotellales y eprteliales del organISmo Ags procedentes de patógenos extracelulares, toxinas y
son también capaces de expresar de forma :nduClble molé- patógenos Intracelulares facultativos
culas de clase 11. De esta forma, aunque estas células normal-
Los Ags son captados por la célula mediante endocitosis y se
mente expresan únicamente genes de clase 1. en el contexto
localizan en endosamas, que tras fusionarse con lisosomas se
de inflamaCIÓn local son inducidas por Cltoklnas para expresar
convterten en veslculas acidificadas, en donde son degrada-
también los genes de clase 11, tomando asl parte activa en la
dos por proteasas lisosómlCas. Estas veslculas se IUSlonan con
respuesta Inmune.
otras veslculas que contienen moléculas MHC-II, y los péptldos
Aunque en la no está representada esta diferencia,
an tigénicos se fijan a éstas, siendo postenormente transpor-
hay que destacar que la hendidura donde se une el péptido
tados a la membrana celular. Mientras las moléculas MHC-II
está más abierta en las moléculas MHC de clase 11, en compa-
permanecen en el retlculo endoplásmlCo (RE) una cadena poli-
raciOn con las moléculas MHC de clase l. en las que está más
peptidica denominada cadena invariable (Ii), impide la unión
cerrada. Esto se relactona con el tamallO de los péptidos que
de péptidos endógenos. Cuando se da la unlOn a las vesfculas
pueden unirse a estas moléculas: los péptidos que se unen
endosómlcas acidificadas, las protelnas lisosómicas degradan
a moléculas MHC-I son más peque~os, tienen una longitud
la li dejando libre el Sitio de unlOn a péptidos de la molécula
máXima de 8-10 aa; los que se unen a moléculas MHC.JI tie-
MHC -11. Los péptidos unidos a MHC -11 tienen al menos 13 aa y
nen al menos 13 aa y pueden ser mucho más largos.
pueclen ser mucho más largos. Sólo las células presentadoras de
anllgenos (macrófagos, células dendrltlCas, células 8) pueden
Clase 111 realizar este proceso.
Se denomina asl a un grupo de genes localizado entre los genes
de clase I y los de clase 11, que codifICan, entre otros, TNF-a y
(ver p na 51 te)
TNF-p, los componentes del complemento C2, C4 y Bf , la
protelna de choque térmICO HSP70 y la enzima 21-hldroxllasa.
2.3. Células T
Procesamiento y presentación del antígeno
Ags presentes en el citosol (virus y antfgenos endOgenos) Constituyen el 80% de los linfOCitos CIrculantes . Es el
Los antfgenos son degradados en el citoplasma por un complejo " director de orquesta " de la respuesta adaptativa. Puede ac-
llamado proteasoma . Los péptidos antlgénlCos asl generados tuar d:rectamente (funciones citOtOXlcaS, linfocitos Tc); o bien
son transportados a la luz del retlculo endoplásmico por un Indirectamente regulando el funcionamiento (colaboradores o
transportador específico (TAP) donde se unen a las moléculas "helper " Th) de su propio linaje asl como el de otros (linfOCI-
MHC -1 y, a través del aparato de Golgi, son expresados en la tos 8, monocitos ... ) por medio de contactos celulares y/o cito-
membrana celular. Las moléculas MHC-I de nueva sin tesis son quinas. Recuerda que se onglnan/prollferan en la médula Osea
retenidas en el retlculo endoplásmlco por la calnexlna, hasta pero que maduran en el timo.
que se une la p2-m:croglobulina. Posteriormente :ntervienen ta - El repertorio de células T se establece en el timo en etapa tem-
paslna (protelna asociada al TAP) calretlcullna y Erp57 (estas prana de la vida y se mantiene durante toda la Vida en parte
dos últimas proteinas son chaperonlnas). Cuando el péptido por la producción de nuevas células T en el timo y en parte por

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Tema 2 -Inmunidad c~lular

ENFERMEDAD MARCADOR GEN ASOCIACiÓN

Espoodilitis anquilosante 827 8"2702, -04, 05 ++++

Síndrome de Reit.r 827 ++++

Uveftis anterior aguda 827 +++


ESPONDILO-
ARTROPATIAS - Artritis reactiva
(Ymlnia, Salmot/f!/Ia, 827 ++ +
5hige/la, Chlamyriia)

Espondilitis psoriásica 827 +++

Artritis reumatoide DR4 DR8"0401 , -04, .oS ++++

Artritis juvenil, pauciartirular DR8, DRS ++

Slndrome de Sjiigren ORl ++


COLAGENOPATIAS
lupus eritematoso sistémico
DR2 ++
(Japoneses)
lupus eritematoso sistémico
DRl ++
I (Caucásicos)
I
OOAl"OSOI
Enfermedad celiaca 002 o 008 +++
0081"0201
Dermatitis herpetiforme DRl +++
AUTOINMUNES
INTESTINALES y DR4 DR8 1"0402
Pénfigo vulgar +++
CUTÁNEAS OR6 0081"0503

Hepatitis crónica activa OR3 ++

Psoriasis Cw6 ++

DR4 0081"0302 +++


Diabetes DRl ++
mellitus tipo 1 DR3/DR4 0081"0302 ++++
DRl 0081"0602 -
AUTOINMUNES
ENDOCRINAS Insuficiencia suprarrenal DRl ++

88
Hipertiroidismo (Graves) +
DRl

, Hipertiroidismo (Japoneses) 835 +

OR8 1"1501
Esclerosis múltiple DRl ++
AUTOINMUNES DR8S"0101
NEUROLÓGICAS
--
88
Miastenia gravis +
ORl
--
Narcolepsia ORl ++++
Hiperplasia suprarrenal 210H
847 +++
congénita (Cyp218)

OTRAS Enfermedad de 8eh~et 851 ++


Slndrome de Goodpasture
OR2 ++
(anti-M8G)
Reacción de hiper-
HLA-8"S701
sensibilidad a abacavi,

Tabla 1. Asociaciones significativas de HLA clase I Ydase 11 con enfermedades.

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M anual AMIR ' Inmunologia

la expansión antlgenoespeclfica de células T penféncas vlrge- Recuerda ...


nes que se convierten en células T de memona que residen en
los órganos linfoides periféricos. El timo continúa funcionando. C03 = CD-Tres = linfocito T
aunque la producción linfocltaria va decreciendo. hasta bien
entrada la edad adulta. Todos los linfocitos T son C02+ y C03+.
por lo que estos antlgenos pueden serv" de diana terapéutICa La diVisión funoonal más Importante de los linfocitos T es en
para inhibir la respuesta Inmune mediada por linfocitos T C04 (habrtualmente Th) y COS (habitualmente Te). que se en-
(p. eJ .. utilización de anticuerpos antl-C03 para la pre- cuentran en proporCión de 2: I respectivamente (65 y 35%).
vención del rechazo agudo de trasplantes). Señalar que también los podemos divid" en C045 RA (T virgen)
y C045 RO (T memona).

El receptor antigénico de la célula T (TCR)


Maduración y selección de linfocitos T (generación de au-
El TCR es el equivalen te funCional en las células T de la inmuno- totolerancia)
globulina de superfiCie (slg) de las células S (que estudiaremos
en la inmunidad humoral). ExISten 2 tipos: TeR I (ylb) Y TeR 2 • Etapa prelfmica.
(a1P). Los Linfocitos T ylb son una mlnorla (5%); su función no Cuando las células progenitoras llegan al timo procedentes
está clara y parece que intervienen en la protección de mucosas de la médula ósea (también de saco vltelino e hlgado en
y frente a vlruslmlCobaaerias. El 95% restante lo constituyen etapa fetal) carecen de marcadores T y sus genes del TeR no
los linfocitos T I)/~ (TCR 2). Est~ compuest~ dos cadenas están reordenados ("protlmocl1os").
polipeptldlCas distintas (es un heterodlmer~ • la cadena • Etapa tlmlCa.
a y la cadena p unidas por un puente dlsulfuro ndo una En esta fase. además de madurar se da la selecCión central
estruaura que recuerda mucho a la Fab de Inm de los linfocitos T. proceso graoas al cual se seleCCIonan los
(que estudiaremos después). insertado en la membr c aro que son ütlles y con menor riesgo de generar autolnmunldad
Cada cadena consta de dos dominiOS, un dominIO vana le (cabe señalar que este proceso se da de forma slm:lar para los
y un dominiO constante (C). Por tanto, el TeR tiene 2 do io~ linfOCitos B pero es menos restnalvo)
constantes y 2 vanables . A diferenCia de los recepto~': - 1: timocltos " doble-negativos" o "pre-T" (C02+, C03-,
antlgénlCOs de las células B (slg), los TeR son monovalentes<;fe C04-, COS-, TdT+).
(un solo SitiO de unión al Ag) y nunca son secretados al medio (21/ Reordenan los genes que codifICan la cadena beta TC R. La
extracelular 0_ cadena beta del TeR es el " receptor pre-T" eqUivalente al
El TCR del linfocito T reconoce el conjunto formado por una O.Pr,.e~delas células B (que solo lleva la cadena pesada ~).
molécula del complejo pnncipal de hlstocompaubllidad (MHC) - ~ ocitos "doble-posltlVos" o "Inmaduro) (C02+, C03+,
de clase I o de clase 11, y el péptldo antlgénlCo Unido a esta, pre- C , COS+).
sentado por una células nucleada (HLA-I) o por células presen- Se da e:xli. corteza del timo. Reordenan los genes de la ca-
tadoras de antlgenos (CPA) (HLA-2) . Este dena am~~esan baJos niveles de TCR en su membrana,
fenómeno, que obliga a las células T a reconocer el antlgeno y m~s del ~ mue~e~ en el timo, en el proceso denoml-
SIempre por medio de su presentacIÓn por moléculas de hlsto- nado seleCCló . tlva . . o restnCCló~ por
compatibilidad, es la llamada restncclÓn de histocompatibllidad. moléculas de ~ atlbllidad propias: aquellos linfo-
El antlgeno que reconocen es lineal. no está en su forma na- CItOS Incapaces de re er las moléculas MHC propias
tural ya que ha Sido procesado previamente por la CPA . son destrUidos (apopt lo los que demuestren que
Esta es una diferencia fundamental con las Igs, que reconocen su TCR "encaJa " con las s MHC propias llegarán a
los antlgenos en su forma natIVa (antlgenos conformacionales) completar su maduraCIÓn ell leCCIón positiva, por-
bien libres o en superficies celulares , sin ser previamente que se queda con los que si r ). Este proceso se da
procesados. graCias la InteraCCIÓn de los tlmoclt~~. :~R) con las cé-
Los genes que codifICan las cadenas pohpeptldlCas del TCR se ~u~:t:P~~~~ ~¿~:;:~~~~~~:::!n¿rm~~~G~~~~
organizan de manera muy parecida a los genes de las cadenas desechando aquellos que nunca reacCionan ("lnütiles").
de Igs (segmentos V y J para la cadena a y segmentos V, O Y 111: timocltos " simple-positivos" o umoclto maduro (C02+.
J para la cadena P), y sufren un proceso de reordena miento C03+, C04+/COS- o C04-/COS+).
durante la maduración tlmica de los linfocrtos T análogo al que Expresan altos niveles de TCR en su membrana. El proceso
ocurre en los linfOCItos B en la médula ósea. La diversidad total de selección negativa comienza en la fase Uy se prolonga
en los TeR se estima en 10 elevado a 1S, mayor que para las durante la fase UI. Se da en la medular del timo. Las células
19S (aunque no eXiste el mecanismo de hlpermutaCl6n somática
en los genes del TCR). Los genes de las cadenas a y 6 del TCR que colaboran en este proceso son las células dendrltJcas y
están en el cromosoma 14. los genes de las cadenas p. y y del los macrófagos (que derIVan de la médula ósea). Aquellos
TCR están en el cromosoma 7 El TCR está siempre asociado, linfootos capaces de reconocer antlgenos propIOS o que han
reconoodo el complejO HLA con gran aVIdez son destruidos
en la membrana celular, con un conjunto de cadenas polipep- y no llegan a madurar completamente (ést e es un meca-
Udicas que forman el denominado complejO C03 el cual es el nlSmo Importante en la prevención de la autolnmunlClad).
marcador fundamental de la célula T Tras ambas selecCiones, sólo los supeMVlentes (SÓlo el 5%
La Cl tometrla de flujo es la prueba más empleada para cuantifi- del total de tlmootos generados) son exportados a la san-
car células basándose en receptores de superfloe l. gre y tejidos hnfoldes periféncos como células T maduras
(lin focitos T penféricos).

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Tema 2 . Inmunidad ctlular

Moléculas de superficie T helper 17 eells (Th17).


Secretan IL-17. Su papel fiSiológico es confem protecCión
en barreras epiteliales y mucosas (su défICit conduce a In-
• TCR/C03 (TCR1 ó TCRl). fecciones oportunIStas de Candlda o Sraphylococcus). Sin
• C02 (forma rosetas coo hematíes). embargo, son células que Inducen InllamaClón y daño ti-
• CD45 (Ra/Ro). sular en enfermedades autolnmunes (esclerosIS multlple,
• CD4ICOS (Th/Tc casí siempre). amitlS reumatoide ... ).
• C0281CTlA·4.
• HLA·1. El upo de respuesta T generado durante una respuesta Inmune
• LFA-1. depende de vanos factores, como el patrón molecular aSOCiado
• CD40-L a patógenos (PMAP) reconocido IniCIalmente por las células
• Rc de IL-2. dendrltlCas. el tipo de células dendrítICas que se actIVan iniCIal-
• HlA2 (sólo T activadas).
mente y las cl toklnas producidas. Habitualmente. las células
• C05. dendrftlCas mlelOldes producen IL-12 Y activan respuestas Th 1,
• C07. Ylas células dendrlticas plasmacitOldes producen IFN-a y activan
respuestas Th2.
Tabla 2. Moléculas de superf~it en los linloó!os T.

Recuerda ...
Sub poblaciones linfocilarias T
La molécula CD4 es el correceptor de la célula CD4:
Población C04+ interacciona con la molécula MHC-II. Además, es el receptor
Son el 66% de los linfOCitos T En la mayoria de los casos son Th al que se une el VIH para penetrar en la célula.
(no síempre). Es el auténtICo "director de orquesta" . Expresan
en la membrana las moléculas C02. C0 3/TC Rap. C04.
Presentan restriCCión MHC (HLA) de clase 11 (sólo reconocen al Poblaci ón C0 8+
antrgeno cuando les es presentado en conjunCión con una mo- Son el 33% de los linfOCitos T. En la mayorla de los casos son
lécula de hlstocompatlbllldad de clase 11 (HLA-O). Reconocen Tc (no siempre). Expresa n en la membrana las moléculas C02,
péptídos exógenos asociados a moléculas HLA-2 . Al C03/TCRap, C08. Presentan restriCCIón MHC (HLA) de clase I
activarse liberan citoqulnas capaces de activar la prácuca tota- (sólo reconocen al antfgeno cuando les es presentado en con-
lidad de las células del SIStema Inmune (lh. Tc. B. NK. mono- JunCIón con una molécula de hlStocompatlbllidad de clase I
CitOS ... ). (HLA-A,B.C). Reconocen péptidos citosólicos (endógenos)
• Funciones aSOCiados a moléculas MHC clase I y destruyen a la célula
Los linfocitos Th (casI SIempre (04) han Sido dIVididos clásica- que lo presenta (es la llamada citotoxiCldad celular especifICa de
mente en 2 tipos (Th1 y Th2) según el tipo de citoquina que anllgeno) . AsI. por eJemplo. detectan y destruyen células
producen • aunque en la actualidad muchos autores Infectadas por VlnuS que presentan anllgenos virales en su mem-
conSideran también a las Th3 . brana aSOCiadas a HLA-l.
CéJulas Th l .
Su prinCIpal función es la activaCión de la Inmunidad celular
(~rófagos y linfOCitos Tc) para luchar contra patógenos Recuerda ...
intracelulares (bacterias Intracelulares. virus. protozoos ... ).
La molécula COS es el correceptor de la célula COS:
También activan la Inmunidad humoral no IgE. Segregan
interacciona con la molécula MHC-r.
IL-2 • IFN-l , TNF-a. GM-CSF y TNF-p. La diferencia-
ción de las células C04 "nalve" (también llamados ThO) a
Thl es facilitada por IL-12 e IFN-y. y dificultada por IL-4,
IL-10 y TGF-p. • Funciones.
Células Th2. CnotoxlCldad celular (Tc) y en casos puntuales supresión
Su principal función es la activación de la inmunidad hu- (Treg). Es pOSible que también ejercen una regulación nega-
moral (células B) contra patógenos extracelulares (como tiva de la respuesta Inmune ••
helmintos) y alérgenos (lgE). Segregan IL-4 (pronClpal esti- Citotoxicidad celular.
mulo para prodUCCIÓn IgE por células plasomátlCas, la cual Con ella se da la destrucción de una célula por otra que
será reconOCida por masto<itos), IL-S (pnnClpal estimulo está en contacto con ella. La liberaCIón de perlorína.
de eosinófilos), IL-6, IL-10 y IL- 13. La dl lerenciaClón de las (protelna análoga a C9, polimerozan en la membrana de
células C04 "nalve" (ThO) a Th2 es faci litada por la IL-4 y la célula diana) y granzima. (penetran en el citoplasma
IFN-a, y difICultada por el IFN-,. de la célula diana a través de los poros abienos por las
Células T reguladoras (Th3, Treg): antiinflamatorias. perfonnas e Inducen su apoptoSls mediante la actIVaCIón
Son células C04+ (también se han descrito algunas COS+). de caspasas) consmuye el pnncipal mecanismo de CitOtOXl-
Expresan constitutivamente la cadena a del receptor de IL-2 Cldad. La expresión de Fas- Ligando también es Imponante_
(C025) y producen grandes cantidades de IL-10 y TGF-p. La secreción de oroklnas (IFN-l . TNF-a. TNF-P) contribuye
Pueden suprimir tanto respuestas T como B. Estas célu - adiCIonalmente.
las T reguladoras son IndUCidas por células dendrfticas In- Según el mecanismo de reconocimiento de la célula diana
maduras y son Imponantes para mantener la toleranoa a por parte de la célula motóxiea dIStingUirnos tres varieclades:
anllgenos propios en la perofena y controlar la magnitud • Reconocimiento especifico de anllgena. restringido por
y duraCión de las respuestas inmunes frente a mICroorga- MHC-I (células T C08 citotóxlCas).
nismos.

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Manual AMIR· Inmunolog ia

• Reconocimiento especffico de anUgeno. mediado por Sinapsis inmunitaria


anticuerpos. CltotoxiCldad celular dependiente de anti·
En pnmer paso de esta slnapsis es el reconocimiento por el
cuerpo (CCDA). reahzada principalmente por las células
NK.
TCRlCD3 del MHC-I o - 11 con el péptldo antlgénlCo. Es el paso
• Reconocimiento no especfflCo de anUgeno, no restrin· crUCIal y especffico (pero no suficiente) de la slnapSls ,. las
gldo por MHC e Independiente de anticuerpos. Citotoxl· reglones Va y V~ del TCR reconocen las regiones polomórfocas
adad natural, realizada principalmente por las células del HLA y el antfgeno que éstas presenlan. Por otro lado es
NK.
necesaria la InteraCCIón de CD4/CD8 con las reglones mono-
Apoptosis. mórflcas de HLA 211. Esta unión es estabilizada por otras inte-
Una gran vanedad de estlmulos pueden desencadenar raCCIones Ctnespecfficas) entre dlstlnlas moléculas de adhesión,
una de las varias vfas que InICian la apoptOSis para eliminar como ICAM-I y LFA-3 (=CD58) de la célula presentadora de
células Infectadas por mICroorganismos, células con ADN antfgenos (C PA) que se unen con LFA-I y CD2 (=LfA2) respec-
dallado, o células ,nmunltarias adivadas que ya no son tivamente del linfocilo T (se conSIderan parte de las moléculas
necesanas. la apoptosls se produce por la adlVación de coeSllmuladoras)
una cascada de proteasas ,ntracelulares (caspasas) que se
adlVan sucesIVamente y la liberaCión de moléculas desde Fase de activación
la mitocondrla. Existen dos t,pos generales de vfas de seña· la membrana de la célula T se divode en microdomlnlos o "bal-
IIzaclón que permiten el'nlcio de la activaCIÓn de caspasas sas Iopldicas", permitiendo la coalescencia de las moléculas
iniCIadoras de la muerte celular programada. la primera clave para la seilalizaClón intracelular (TCR/CD3, CD28, CD2,
de ellas ,mpllca a los "receptores letales" y es la llamada LAT y PTKs).
vla extrfnseca. la segunda depende de la participaCIÓn de
la m,tocondria y se denomina vfa ,ntrlnseca. • CD 45.
Ambas vras convergen a nivel de la activación de la cas- Es destacable que durante la activaCión de la célula T, la mo-
pasa-3. lécula defosforilante CD45 es alejada del complejo del TCR
La fa mlloa m~s amploa de " receptores letales" (death re- para permitir que ocurran los procesos de fosfonlaClón que
ceptors) es la familoa del receptor de TNF (TNF-R): TNF-R 1, llevan a la aClOvaClÓn celular ,.
TNF-R2, Fas (CD95), receptor letal 3 (DR3), receptor letal 4 • CD3.
(TRAIL-Rl). Yreceptor letal 5 (TRAIL·R2, DR5). Sus Iogandos El TCR no tiene por sI mismo capaCidad de transmitir la sellal
pertenecen todo a la fam,loa del TNF-a, y su un,ón al re- al Intenor de la célula, pero est~ conedado el CD3, que se
ceptor desencadena sellales ,ntracelulares que Incluyen la encarga de transduclr las sellales de activación. a través de
adlVaciOn de caspasas, que fragmentan el ADN y provocan la cadena Zeta que contienen secuencias de activaaón de-
la muerte celular. Otras vras de apoptosls dependen de la nominadas ITAM (Immunoreceptor tyroslnebased aCllVatlon
protelna p53, para elominar células con ADN anormal, y del motrfs), que interaccionan con proteínas (tiroSlna - kinasas
CIIocromo C m,tocondrial, para ,nduClr la muerte de células ZAP y syk, vlas de la calclneunna, ras y proteln kinasa C). que
danadas. median la transducción de la señal para que. finalmente. se
adlVen deter.mlnados fadores de transC<lpClón (NF·AT, fos
y Jun, reVNF·18) que controlan la expresión de los genes de
Población TCR 16+ atoklnas y receptores de Cl toklnas (iL-2, IL-2 R, IL-4, TNF-a y
Expresan C02, C03/TCRy5. (Son C04-, CD8-). Muy bajo por- otros).
centaJe (1-5%) del total de células IInfo,des. Abundan espe·
c:almente en tejidos ep,tehales (piel. trado digestiVo) y son los Señales (oestimuladoras
llamados linfOCitos ,nlraep,teloales. Sus funciones son poco co-
nOCidas; podrfan ser importantes como protedores de las mu- Como hemos dicho, para que se desencadene esta señal a tra·
cosas. Aparecen lempranamenle en el desarrollo embrionano, vés de TCR/CD3, no basta con el simple reconocimiento del
anles que las olras subpoblaClones. Serian un vestigiO evolutJvo pépbdo antJgénlCo unido a la molécula MHC en la superfiCie de
de un SISlema ,nmunitano m~s pnmllOvo la varlabllodad de su la célula presentadora. Es necesana una segunda señal (señal
TCR es mucho menor. coeSllmuladora). En este caso, la Ingestión de anllgenos ex·
tranos por la CPA, genera la expresión de 87 en su superficie
(87 .1=C D80 y 87.2=CD86) que su unlr~ con su receptor en la
superficie de la célula T, la molécula CD28
la unión de Ag y TCR en ausenda de señal (oestimuladora
no sólo no logra adivar la célula T, Sino que onduce en esta un
Recuerda ... estado de anergía (Ialta de respuesta. tolerancia). que la hace
refractarIO a la activacIÓn en ullenores reconocimientos del Ag
Ley del 8: CD4 = MHC-2 C08 = MHC-l . ASImISmo, puede conseguirse una toleranCia activa del
(4 x 2=8) (8 x 1=8) Ionfocllo T a través del bloqueo de la vla 87/CD28
Respuesta funcional del Th activado: sIn tesis de citokinas (como
Linfocitos C04. Tipos de respuesta Inmune: IL-2). expresoón de moléculas de superfiCie (~s HLA2, CD40L.
• Thl : Inmunidad celular. Destrucción de laseélulas infedadaseon Rc de ILZ ... ); esta última le SIrve para su propia autoproliferación.
ayuda de los LTCD8.
Interleukinas: INFy, IL-2 AsimISmo. la (élula Th puede diferenCiarse flnalmenle en Th
• Th2: Inmunidad humOfal, activación de linfocitos B y producción efectora o Th memona.
de Ac. Cuando la molécula a la que se une 87 es CTLA-4 (CD- 152)
Interleukinas: IL4, IL-5, IL-6 en lugar de CD28, el efecto es el contrario ya que se corta la
• Th3: Supresión Iregulación de la inmunidad. slnapslS (este fenómeno toene un Interés crecien te en oncologla
Interleuquinas: 1L10, TGF8 con los antICuerpos monoclonales antl·CTLA4 como Ipllomu·
mab, que buscar evitar el escape tumoral al Sistema inmune).

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Tema 2 • Inmunidad celular

Otra señal inhibidora de la smapsls Inmune a conocer es la In- proteica, que se unen directamente, sin necesidad de proce-
teraCCIón entre POI (linfocito n y POol l. que tambi~n se busca samiento previo , a la superficie lateral de la mol~ula
bloquear en Oncologla para fomentar la mmunidad contra el MHC-II y a la regIÓn vp del TCR (completamente independiente
tumor. de la cadena alfa) esumulando aslla proliferaCión de hasta el
Otra mol~ula coesumuladora clave en la smapSls es la interac- 20% del total de c~lulas T (siempre producen expanSio-
Ción de C040 (en CPA) como C040-L (CO-154) en el linfOCIto nes clona les de las poblaCiones de c~lulas T que posean cade-
T . En el caso del linfOCito B. le va a permitir el switching nas vp capaces de unirse al superanlfgeno) ; esto genera
o cambIO de clase la secreCión de gran cantidad de Interleukmas por las mISmas
. Son sustancias prodUCidas por diversos patógenos (on-
Las señales coestlmuladoras, además de molkulas de super-
gen infeccIOSO) y contribuyen a la patogeniCldad de los mISmos.
fiCie como las que hemos visto. tambi~n mcluyen mediadores
Los superantfgenos bacterianos mejor conOCidos son las entero-
solubles
toxinas estaflloc6cicas y la toxma del slndrome del shock tóxICO
(TSSn . El papel de los superanllgenos vlricos es menos
conOCldo_Se piensa que los virus de la rabia y Epste,n-Sarr po-
seen superanllgenos, pero no han Sido aún identificados. Po-
drlan estar Implicados en la patogenia de la artntls reuma tOlde
o la Enfermedad de Kawasaki

Otros
APC

Il-12
1 Otras mol~ulas que pueden activar a los linfocitos T de forma
1l-18
1l-11
tl·27
-a
,.::'. Inespeclfica son los mitógenos policlonales (concavalina A, fi-
tohemaglut,nina o PHA, fitoloca O mit6geno pokeweed OPWK,
este último tambl~n activa a los linfOCitos B).

t om
I CDM
~.0lJ
O
2.5. NK ("Natural Killer") o linfocitos grandes
granulares

CIl40l !CA CD21 ~ Son un 5% de los linfOCitos circulantes. Se les ha llamado de


múlliples formas: linfOCItos no T no B, 3.' poblaCión ... Se lIa-
Ja man tambl~n linfOCitos grandes granulares (LGG) porque son
O linfOCItos de mayor tama~o (baja relaCión núcleo/citoplasma)
O que los T/8 y porque presentan gránulos en su CItoplasma con
...9, lo que llevarán a cabo su funCión. Son c~lu las citollticas (con
"" capaCidad de cltotoxicidad celular) sin necesidad de inmu-
~ nización previa . Pertenecen a la inmunidad innata. No
Agura 2. Sinapsls Inmunitaria. Primera, Segunda y r.."", ,eñal. Senal.. co- ¡;.;¡.. son fagocnos. No expresan los marcadores tradicionales B/f (ni
estimuladcns. Ig de S ni TCRlC03). SI que expresan COl6 (Re de baja afinidad
O para Fe de la IgG), C056 (Re para NCAM-I), y C094; muchas
U expresan marcadores de estirpe T. como C02 y C08 (pero no
t:::I
2.4. Otras formas de reconocimiento de Ag por ;¿, C04) No está claro su ongenlmaduraclÓn.
las ceJuJas T
,O Funciones

Reconocimiento de Ag-COl Sus prinCipales funciones son la Cltotoxicldad celular depen-


diente de antiCuerpo (CCOA) (o Indirecta) y la Cltotoxlcidad
Aunque, generalmente es aceptado que el receptor TCRap natural (o directa) (actiVidad NK), que comparten con mono-
reconoce p~ptidos antlg~niCos en el contexto de molkulas Citos- macrófagos y neutrófllos. Esto se lleva a cabo por la li-
MHC-Io -11, muchas c~lulas T (Incluyendo c~lulas T TCRap C04- beración de sus gránulos electrón-densos peroxidasa (-) por un
COS-, c~lulas T TCRy6. y una subpoblaClón de c~lulas TCRap, mecanismo Slm,lar a las Te. Generan una defensa mespeclfica
C08+) y las c~lulas NKIT pueden tambi~n reconocer IIpldos de frente a c~lulas mfectadas por VirUS u otros microorganismos
la pared celular de bacterias intracelulares como M. tuberculo- intracelulares. Se les ha supuesto un papel en la defensa contra
sis. En estos casos, los anllgenos lipldicos bacterianos no son el desarrollo de tumores, rechazo de trasplantes y enfermedad
presentados en el contexto de molkulas MHC -1 o -11, sino en de injerto contra hospedador. Son estimuladas por IL-12, IL-15
el contexto de molkulas COI (mol«ulas emparentadas con el Yaltas concentracrones de IL-2. Aunque no son fagOCitos, Si que
MHC). Algunas c~lulas T16 que reconocen antfgenos lipfdlCos secretan IFN-y que activa a los MO y favorece la diferenciación
de esta manera uenen un repertono de TC R muy restringido, a Th1.
y este reconOCImiento parece estar más cerca de la InmUnidad
innata que de la adaptativa.
Citotoxicidad natural (no MHC-restringida, KIR)

Superantlgenos Las c~lulas NK presentan la capacidad de destrUir las células


con bajos niveles o ausencia de MHC-I en su superficie (ti-
En ocasiones se pierde la restriCCIón de histocompatlb,hdad. picamente Infectadas por VirUS o tumorales) y se respetan las
Los superanlfgenos son molkulas de naturaleza protelCa/glico- c~lulas con alto nivel de expresión de MHC-I.

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Manual AMIR . Inmunología

Este hecho se expli<a por el modelo del doble receptor: se basa alveolares), hlgado (células de Kupffer), hueso (osteoclastos),
en que las c~lu las NK expresan tanto receptores actlvadores SNC (mlCroglfa), y SinOVIal (c~lulas de revestimiento tipo A).
como inhlbldores. Los más conocidos de ellos son los KIR(Klller Los monocltos-macrófagos forman la primera linea de de-
Ig-like Receptors). Estos receptores se unen a diferentes ligan- fensa inmune innata (por medio de la fagocitosIS y la libera-
dos al entrar en contacto con la célula. Los ligandos de los KIR ción de Cltequinas actúan antes que la inmunidad adaptativa).
son las MHC -1. que se expresan en la mayor parte de las c~lulas Sin embargo, en una segunda fase, también desempellan un
normales. Cuando tanto los receptores activadores como inhi- importante papel Inductor de respuestas inmunes adaptativas
bidores es t~n ocupados por su ligando. domina la influenCia de mediante la presentaCIÓn de antígeno (recuerda que pertenecen
los inhlbidores y la célula NK no se activa. Por el contra no. la a las CPA y expresan HLA-2) a las c~lulas Th y la secreCión
célula NK matar~ a su diana cuando recibe una senal activadora de Ciertas Cltoklnas (fL-l, TNF-«, IL-6 e IL-12)fundamentales para
en ausencia de una inhibldora. la activación anugenoespeclfica de los linfocitos B y T.
Los linfOCitos Th1 actIVados (a lo cual los macrófagos han contn-
Citotolticidad celular dependiente de anticuerpo (AOCC, bUido por medIO sobre todo de IL-12) secretan citeqUlnas (como
mediada por FcyR) el IFN-y, pnncipal molécula actlvadora de macrófagos) que au-
Proceso por el que los linfocitos NK provocan la liSIS de c~lulas mentan el poder microbicida y tumonClda de los macrófagos.
cubiertas por IgG. La unión de la célula NK a la IgG se realiza Un ejemplo cl~sico es la infección por Mycobacrerium rubercu-
a trav~ de la molécula C016, que se expresa en CaSI todas las losis, en la que el baCilo queda latente dentro del macrófago
células NK y que actúa como un receptor de baja afinidad de la (mecanismo de resistencia a la fagocitosis) salvo que el macro.
IgG. En Virtud de esta unIÓn, la c~lula NK recibe una senal de ",,¡- fago sea estimulado por ellFN-gamma, con lo que COnsegUII~
adivací6n e inicia su acción cltot6xica. ~ erradICarlo . La interacción con el C040-L (del linfocito

ap:: Th 1) asl como la unIÓn del LPS vuelven m~s senSible al macro.
fago a la acCión deIIFN-gamma.
2.6. Células NKIT
a~ Aunque los monocltos-macrófagos fueron en pnnClpio conSide-
rados las principales células presentadoras de antlgeno (CPAs)
del Sistema InmuOltano, actualmente est~ claro que esta d,stln-
Algunas c~lulas NK expresan también C03 y se denominan cé-
lulas NKIT. Estas c~lulas fabrican una forma ollgoclonal de TCR
t::::. ción debe recaer en las células dendrltlCas (la expresión const!-
~ tuida de HLA-2 en los macrófagos es más baja). Van a presentar
capaz de reconocer moléculas lipídicas de bactenas Intracelula-
res (Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis) pre-
el patógenos fagOCitados que son Incapaces de eliminar.
sentadas por c~lulas presentadoras de antígeno en el contexto O La fagocitOSIS es llevada a cabo gracias a sus receptores; fago-
de moléculas C01 (emparentadas con el MHC), y parecen ser 0.0 citan y destruyen bactenas que reconocen directamente o que
un mecanismo importante de defensa frente a estos patógenos. están recubiertas por anticuerpos/complemento (opsonizadas).
Este tipo de reconocimiento est~ a caballo entre la InmUnidad Ja Una vez fagOCitado el microorganismo (fagosoma), se fusiona
innata y adaptativa. O con IlSOsoma formando el fagohsosoma. Aqul Intervendrán RLO
O (anión superóxido), reactivos del nitrógeno (NO), lactofernna,
~ protelnas catlónicas (catepslna G)...
2.7. Células presentadoras de antígeno (APC) ~ También pueden eliminar células tumorales por un mecanismo
independiente de anticuerpo (esta actividad es mediada en gran
~
parte por Cltoklnas. como TNF-a y IL-1).
Estas células se encargan de captar el antígeno del medio que O Los monocitos-macrófagos expresan moléculas de superficie
las rodea para present~rselo a los linfOCitos C04 (Th). Como ya U características y m~s aún en su forma activa
hemos dICho, presentan HLA-2 y B7. Recordar que hablamos de t:::I
CPA profeSionales (linfOCitos B, monocito-macrófago y células ;¿, Receptores directos para productos mICrobianos (son los RRP
dendríticas interdigitadas) . Existen otras células que se ,O ya menCionados) como CO 141LBPITLR-4 (receptor LPS), Rc de
manosa, Rc "scavenger" o "basureros" (que unen LDL). Recep-
puede convertir en CPA de forma InduClble (con HLA-2) como
linfocitos T, células endoteliales, fibroblastos ... cuando se esti- tores indirectos para la opsonlzaclÓn : Rc de Fc de la IgG (C016,
mulan con IFN-y o TNF-a. Adem~, cualquier c~lula nucleada C032) , Rc de complemento (CR1, CR3, CR4) ,Rc
puede presentar un patógeno endógeno asociado a HLA-1, que para "manose blnding lectines" o MBL (se trata de una vía del
ser~ reconOCido por T-C08 (Tc). complemento) y receptores para vanas citokinas (como el Rc
de IL-2).
Recuerda que el Rc de IL-2 lo encontramos en m~s celulas
Monocito-macrófago (monocilo circulante y macrófago en (linfocitos T, linfocitos B, NK, macrOfagos ... ) . También
tejido) expresar~n B7, C040+ y por supuesto HLA-2 (~ta última en
Son, junto a los neutrófilos. los fagocitos del organismo. Los menor medida que las células dendrítICas ,nterd,g,tantes o los
monocltos se originan a partir de células precursoras en la m~­ linfocitos B).
dula ósea y CIrculan en sangre periférica durante varios dias. Los productos secretados por los macrófagos activados son muy
hasta que pasan a los tejidos y se transforman en macrófagos diversos, más que en cualqUier otra c~lu l a del sistema inmuni-
(o histiocitos), donde pueden también proliferar localmente y tario. Incluyen enzimas hldrolfticas, productos del metabolismo
permanecen meses. oxidatlvo y múltiples Cltoklnas (IL-1, TNF-a, IL-6, IL-10, IL-12,
Los macrófagos son especialmente abundantes en algunas lo- IL-15,IL-18 Y quimiokinas).
calizaCiones, como ganglios IInf~ t lCos (seno marginal y senos! Recuerda que los macrófagos pueden fusionarse para formar
cordones medulares), bazo (zona marginal y pulpa rOJa), médula células gigantes multlnucleadas. Para ello son Importantes pro-
ósea, tejido conjuntIVo penvascular. caVidades serosas (pento- ductos procedentes de los linfOCItos Th activados (IFN-gamma)
neo, pleura), tejido conjuntivo de la piel, pulmón (macrófagos

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Tema 2 • Inmunidad ulular

AsImismo. tenia n relevanoa en el proceso de seleCCIón negatIVa Células 8


de los ~mocitos en el timo.
Gracias a la Ig de superficie (slg) pueden captar especlficamente
El clásICO sistema reUculo·endotelial, tambIén llamado sIstema Ags. Expresan adivldad coesttmuladora sólo en cIertas Clrcuns·
fagoclti(O·mononuclear, se compone de los macrólagos, de los tancias (presenCIa de adyuvantes y CIertas moléculas de origen
neutróhlos y de las células endoteltales. mICrobIano).

Células Oendrlticas
2.8. leucocitos polimorfonucleares (PMN)
Las células dendrlticas son las principales células presentado·
ras de antlgeno, ya que presentan una excepCIonal capacidad
para captar y presentar anUgenos a los hnfocltos T _ Se Son leucocitos pero no linfocitos Consllluyen el 70% de los
caraderizan por la elevada expresión de antlgenos MHC clase leUCOCItos CIrculantes. Pertenecen a la Inmuntdad innata yac·
11 (y moleculas coestlmuladoras). No cuentan con un marcador túan con rapidez (baJo penodo de latencia) Los encono
común para todas, caraderizándose más bien por la ausencia tramos CIrculantes pero tambIén en tejIdos. Están presentes en
de marcadores de otros leUCOCItos, como el C014 (monocltos), prádlcamente todas las formas de InflamaCIón y actúan como
C03 (linfoCItos n, CD19, C020 y C024 (linfocItos B), CDS6 amplificadores y efedores de las respuestas inmunes innatas.
(células NK) y COS6b (granulocltos) Su acumulacIón y adlVaClón Incontrolada puede prodUCir grao
ves daños ~sulares. exIsten 3 tipos según la coloración de sus
Las células dendrl~cas son de origen linfoide O mieloide. Estos gránulos al aplicar colorantes: neutróftlos, basófilos y eoslnó·
dos tipos de células no solo se dlferenoan en cuanto a su Orl'
gen, sino también fenotlpica y funcionalmente.
...,¡- filos .

Células dendríticas linfoldes o plasmocitoides S


~ Neutrofilos
Se localizan en las zonas T·dependlentes de los tejidos ItnfOldes
y CIrculan en sangre periférica. Son Importantes en las respues·
tas Inmunes antiVlrales y en procesos autOlnmunes. Conslltuyen
aa Representan más del 90% de los PMN circulantes. Son, Junto
con los macrófagos, los fagocitos del organtsmo; al contra·
la princIpal fuen te de INF I tras las InfeCCIones. Presentan anU- ~ no que éstos, los neutrófilos tienen una vida medIa corta (2-3
genos a las células T. t::::.dlas). Representan una Importante defensa contra badenas
~ piógenas (al contrario con los macrófagos más Implicados en
• defensa frente a gérmenes Intracelulares como bacterias, virus
Células dendrltlcas mleloides
Hay dos tIpOS'
g y protozoos). Otras diferenCIas con los macrófagos es que los
0.0 neutrófllos no producen IL-l , nt presentan HLA-2 (no son CPA)
• Células dendríticas intersticiales (tambIén llamadas células ni Rc de IL-2.
dendrlticas foliculares). Expresan C016 (Rc de baja afInIdad para la Fc de la IgG) y
Se localizan en las áreas B-dependientes (folrculos linfoides) CR1=C 03S (Rc para C3b). Al interaCCIonar con bacterias op·
de ganglios hnfátlCos y bazo. Presentan Rc para Fc de IG y sontzadas o InmunocompleJOS lIberan el contenido de sus grá·
para complemento. Su funCIón es capturar Ag en forma de nulos azurotnicos (mieloperoxidasa, lisozima, elastasa, y otras
tnmunocompleJos que se adosan a su superficie, donde el enzImas) y sus gránulos especlflCos (Iactofe",na, lisoZlma, co-
Ag puede ser reconocido por las células B. Son las células lagenasa y otras enzimas) y generan radicales superóxido (02,)
responsables de la maduración de la aflntdad de los hnfOCltos en Su superfICIe, con acción microbICIda, pero potencialmente
B (que a su vez se da graCIas a la hipermutación somállCa). dañIno para los tejidos por su capacidad para alterar macro-
No expresan HLA-2 moléculas como colágeno y AON. Presentan Rc para CSa que
• Células de langerhans/células dendríticas interdigitan· estimula su quimiotaxis (quimiotaxtna).
tes (COI). t:::I
Expresan CO 1a y son fundamentales en la presentaCIón de ;¿,
anUgeno y actIvacIón de las células T (presentan HLA-2) en ,O Eosinófilos
los epItelios y otras locahzaClones . Las células de Lan-
Antihelmintos
gerhans, que resIden en los epitehos cutáneo e Intesttnal. po.
seen capacidad de capturar antlgenos, y tienen Rc de Ig y de Son potentes células efectoras CIIotóXtCaS en la defensa frente
complemento (CR1). ~stas mIgran al ganglio hnfátlCo donde a helmintos. Los helmintos son tapIZados por antlCuerpoe IgE, a
pasan a llamarse COI. Las COI expresa B7 y secreta OC·CK (las los que se adhieran los eosófllos que poseen Rc Fc IgE (C032),
células de Langerhans no). lo que desencaden CCOA ,. TambIén presentan Rc Fc IgG.
LJberan vanas protelnas (protelna báSIca mayor, protelna ca·
ttónica. neurotoxina) con potenCIal para producir daño llsular
Los TLR (que pertenecen a los RRP) son los receptores prlnCl'
y responsables en parte de las manifestaCIones cllnlCas el sIn·
pales de las células dendríticas. Diversos produdos bacterianos,
drome hipereoslnofnlCo. Entre sus funCIones pnncipales no está
protelnas vlrlCas y oertas protelnas endógenas hberadas como
la elimInacIón de VirUS
• señales de peligro' por células propias dañadas son reconoci·
dos por dIstIntos TLR en la superfiCIe de las células dendrltlCas
induciendo su adivación y la hberación de citoklnas que actúan Antiinflamatorias
tanto sobre células del sIstema Inmunttano innato como sobre Sus gránulos contIenen enzimas antiinflamatonas (hlstamtnasa,
células B y T Por medio de los TLR también se induce mayor anlsulfatasa o anll SRS·A, fosfoltpasa O) que pueden atenuar o
expresIón de MHC·II y moléculas coestlmuladoras (B7). abolir la respuesta inflama tona. De hecho, modula la respuesta
Por tanto, las células dendrltlCas adúan como puente entre la anafiláctica, lo cual explica la hlpereoslnofllia de los atópicos (no
inmunIdad Innata y la adaptatIVa. es responsable directo de la reaCCIón anafllktica, sIno que son
los mastocltoslbasófilos). Su princIpal estfmulo es la IL-4

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Manual AMJR . Inmun%g ía

Basófilos I Mastocitos
PRINCIPALES
Ambas celulas funcionan de modo muy similar y son las pro- INTER- ORIGEN ACCIONES
tagonistas en las reaCCIones de hipersensibilidad de tipo I lEUKINAS
(alergia. atopla, ana filaxia). Sus funciones en relaCIón con la
defensa Inmunitana son Inciertas. Expresan receptores de al ta Maaófagos, Múltiples acciones. Fiebre.
afinidad para la Fc de la IgE y tras la interacción de la IgE con el IL-l muchos otros Inflamación. Síntesis proteínas
alergeno liberan productos preformados (hlstamina, hepanna. tipos celulares lase aguda.
factor qui mlot~ctlCo para eosmófilos o ECF-A , Y produc- TNF ... CitotolÓCidad células ItJmorales.
tos fabncados de novo (Ieucomenos como 84. SRS-A, presta- Macrófagos,
(Factor de fiebre, inflamación, slntesis pro-
glandtnas. tromboxanos. PAF o/actor actlvador de plaquetas). células NK.
necrosis teinas fase aguda, patogenia del
Asimismo liberan atoktnas. pnnClpalmente IL-4 (pnnClpal esti- células T
tumoral-alfa) shock s@ptico y caqu@xia
mulo para la producción de IgE y para la diferenciación a 1112).
Expresan tambien receptores para componentes activados del Células T Activación, proliferación y
Il -2
complemento. Su acción es potenCIada por la IL-9. (ThO, Thl ) diferenciadón de células T
IF..., Células T Activadón de macrófagos
(interlerón- (Thl , (08), (MIR), induce diferendación
2.9. Citoquinas gamma) células NK célula T C04 a Thl
Células T,
Los términos (I toklna. linfokina e Interleukina se uullzan a me- Il -3 células epitelia' Hematopoyesis
nudo de forma Intercambiable. Designan a CIertas molkulas. les del timo
generalmente glucoprotelnas de baJO peso molecular, produ-
CIdas por linfOCitos. macrófagos y otros tipos celulares. que ac- G·CSF, Células T, Hematopoyesis, granulodtos
túan a bajas concen traCIones como mensajeros intercelulares GM-CSF macrófagos y monocitosis
en las respuestas inmunes (tanto innatas como adqUIridas) Células T (Th2), Proliferación células B,
Il -4
Entre sus caraderísticas encontramos: acciones redundantes mastocitos sintesis de IgE (M IR 18, 58)
(misma acción llevada a cabo por diferentes moqulnas), in-
Células T (Th2), Proliferación y diferenciación de
terrelaCIOnadas (unas Influyen en la aCClónlslntesls de otras). Il -S
mastocitos células B, proliferación eosinófilos
diana celular vanable (autocnna. parac,,"a. endocnna). y múl-
tiple (pleltroplsmo. una misma citoqUlna puede actuar sobre Fiebre. Inflamadón. Síntesis
Il -6 Macrófagos
diferentes Células). protelnas fase aguda
La reúne las mejor conocidas. Las 4 pnnClpales clases Estroma Hematopoyesis.
son: IL, IFN, TNF Y CSF. Un grupo de Interleuktnas que me- IL-7
médula ósea precursores linfoicles
rece mención especial son las "citoklnas proinfla matorias" (lL-
1. IL-6, TNF-a). Son prodUCidas por monocltos y macró/agos. Maaófagos, Quimiotaxls neutrófilos y
Il -8
Entre otras acciones, inducen fiebre (" pirógenos endógenos" ) otras células T
y estimulan la slnteslS he~ t lCa de "proteínas de lase aguda" . Il -9 Células T Potenda actividad de mastocitos
Entre las protelnas de fase aguda encontramos la proteína C
reactiva. lect,"a fijadora de manano. surlactantes pulmonares A Células T
IL-l0
y D, fibnnógeno y protelna amiloide serica. El IFN-a, empleado (Th2 YTh3) Y Supreso< de función maerofágica
(MIR 14, 56)
en el tratamiento de hepatitIS VIrales. Inhibe la replicaCión vlrica macrófagos
y supnme la citolisis a través de sus efectos antivlricos e inmuno- Fibroblastos
moduladores . Entre los efectos benefiCIOSOS de la fiebre Acción sinérgica con Il -3 y IL-4
IL-11 estroma
destaca la inhibiCIón del crecimiento y replicaCIón bactenano y en hemalopoyesis
médula ósea
vlrlCo. y la estlmulación de la actiVidad bactenClda de los fagOCI-
tos. Ad em~s, estimula la sintesis y actividad de los linfocitos T y Células B, Activación células NK, induce
IL-12
la prodUCCIón de Inmunoglobulinas. Por otra parte, " secuestra" macrófagos diferenciación célula T C04 a Th 1
hierro y zinc en el suero, eVItando que las bacterias puedan
Crecimiento y diferenciación de
uttllzarlos para su metabolismo. La fiebre no activa el Sistema
Il-13 Células T células 8, inhibe producdón
del complemento por ninguna vla . La fiebre au-
macrof~ica de dtokinas
menta el consumo metabólico y en casos extremos (>40.5° e)
puede producir desnaturalización de protelnas, lo que supone
un nesgo vital. Temperaturas >43° C son pr~ctlCamente Incom- Tabla 3. Principales citokinas.
patibles con la vida

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Tema 3

Inmunidad humoral
Autores: Jorge Adeva Alfonso. H G U Gregono Marañón (Madnd). Ó>ca, Cabrera Marante, H U. 12 de Octubre (Madrid) A/." Bata/Ier Torra/ba. H
(l/ni, (Barcelona).

Enfoq H' M IR dominiOS VH y eH l de una cadena pesada. yes responsable de


la unión al antígeno (Ag) . El fragmento Fe (Fragmento
Se debe estudiar sin prolundizar demasiado. SI debes dominar la IgG cristalizable) contiene la mayor partN e la región constante
y la 19M. Presta atención a la tabla de deficiencias del complemento de las dos cadenas pesadas (doml ~ 2 y e H3). Incluyendo
y enfermedades asociadas. los enlaces dlsulfuro en la reQJ0~omlnada bisagra. y ejerce
importantes funCiones ~ act ~~ del complemento por
mediO de Inmunocomp . transplacentano, unión a la
La respuesta inmune humoral adaptativa se ejerce gracias a los protelna A de s~ aur u · n a receptores Fc en la superfiCie
linfOCitos B que se especializan en células plasmátICas que secre- de las células (r de la opsonización-fagocitosls de los
tan los anticuerpos. Para hacerlo. en la mayorfa de las ocaSiones Neu y macrófS e la AOee de NK. Eos ... ) • forma-
se requiere de una colaboraCión con la inmUnidad celular, es Ción de poHm mediante InteraCCIón con la cadena J-19M ,
declt los linfocitos T. e IgA. y anciaj a membrana plasmática de la célula B -sI9)
la diges~~n otra proteasa. la pepsina, produce el clivaJe
de la ~~ul~ por debajO de los puentes disulturo. dando lugar
3.1. Anticuerpos (inmunoglobulinasl a un fra"§'mento F (ab'}2. que contiene los dos SItiOS de unión

O~:nabilldad aminoácid~
. .. .. ;t
Estructuralmente. los Acs son Inmunoglobullnas. por lo cual
ambos términos se usan con frecuencia indistintamente. De la~
moleculas que Intervlene~ en el ~econoomlento Inmune es
cfflCo. las Igs fueron las pnmeras IdentifICadas .. Son SI ~
, 1..IJIj
V
en la secuenCia de no es. la misma
a lo largo de todo el dominiO vanable. Pueden IdentifICarse tres
regiones donde existe una mayor vanabllldad. denominadas re-
giones hipervariables: HVl (desde el aminoácido 28 al 35).
HV2 (del 49 al 59) HV3 (del 92 al 103).
por las células plasmáticas en los órganos IIntoldes per~ ca- y
paces de realizar su funCión leJOS de su lugar de se s
(J
Estructura ~
La IgG es una macromolécula con ud ~ lecular de 150
kO, constitUidas por dos pares de ca~s pollpeplidlCas' dos
cadenas pesadas (cadenas H de "heavy". 50 kO) y dos cadenas
ligeras (cadenas L de "Light". 25 kO). Las dos cadenas pesadas
están Unidas por puentes disulfuro. y cada cadena pesada se
une a una cadena ligera mediante un puente disulfuro. Las dos
cadenas H y las dos cadenas L de una molécula dada de Ig son
idéntICas entre si (esto genera el fenómeno de exclUSión aléli-
caso ver más adelante). Hay dos tipos de cadenas L. denomina-
das kappa (K) y lambda (A). No se han encontrado diferencias
funcionales entre las Ig que poseen cadenas < y las que poseen
cadenas A. la relaCión K:A es 2: 1.
Por otra parte. hay Cinco clases (o isotipos) de cadenas H, que
si marcan diferenCias funcionales Importantes
cadenas y(lgG), ~(lgM). a(lgA}. 6(lgO} y ~(lgE). las cadenas pesa-
das y ligeras están constitUidas por subreglones o dominiOS. de
unos 110 aminoáCidos cada uno. Las cadenas ligeras contienen
dos dominiOS. mientras que la cadena pesada de la IgG con-
oene cua tro. las zonas amlnoterminales de las cadenas ligeras
y pesadas varlan mucho en secuenCia entre unas Igs y otras
CHl
(reglones vanables. dominiOs V); las zonas carboxiterminales
son IdéntICas entre cadenas ligeras o pesadas del mismo IsotlpO
(regiones constantes. dominios e). Algunas (lgG. IgA. IgO) po-
CH] k "',
seen una regIÓn bisagra que aporta fleXibilidad a la molécula. ( -Tttmlnal

El tratamiento de la molécula de Ig con la enzima digestiva


papalna eSCinde ésta en tres fragmentos, dos IdéntICOS (Fab) © Región con.1ante CD Cadena ligera
y un tercero (Fe). Ambos tienen importantes funciones efecto- ® Región variable ® Cadena pesada
ras . El fragmen to Fab (Fragmento de unión al anligeno,
"antigen bindingi contiene una cadena ligera completa. y los Figura t. Estructura de la molécula de inmunoglobina.

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Manual AMI R . Inmunología

Estas tres reglones, se localizan yuxtapuestas y. jun o con las Conceptos de interés relacionados con los antigenos
tres reglones hlpervariables de la otra cadena, determinan el
SitiO de unión al Ag y la espe<ifiCldad antlgénica del Ac. Las Antigenicidad
reglones hipervanables se denominan también. en relaCión con Capacidad de interaCCIonar especifica mente con los productos
esta función, regiones determinantes de la complementa· de una respuesta inmune especifica (anticuerpos o TCR de lin-
riedad (CDRs). Existen tres reglones hlpervanables para cada fOCitosn.
cadena pesada y otras tres para cada cadena hgera Las dife-
renCIas de secuenoa en estas reglones permiten dlstmgulr Aa Determinantes antigénicos (ep ítopos)
producidos por diferentes clones de células B y son la base es-
tructural del idiolipo. Un epltopo es aquella zona especifica del antfgeno que rece>-
noce el anticuerpo o receptor T. Es la zona del antfgeno donde
reside la antlgenlcidad. Cada antfgeno posee un número va-
Conceptos de interés relacionados con las Inmunoglobulinas riable de epftopos. los epftopos pueden ser conformaclonales
(discontinuos) o lineales (continuos). Habitualmente. las células
ISOlipos
B reconocen (mediante sus Ig de superficie) epltopos confor-
Son aquellas vanantes antlgénicas que son expresadas por maclOnales. m:entras que las células T reconocen (mediante sus
todos los indMduos de la especie. Tenemos CincO clases (lgG. TCR) epltopos hneales o fragmentados previamente.
IgA. IgM.lgD.lgE), cuatro subclases de IgG (lgGl. IgG2.lgG3.
IgG4) Ydos subclases de IgA (lgA 1, IgA2) según la porción cons-
tante de la cadena pesada (yl. y2. y3. y4. ~, a l . a2, 5, y~) Inmunogenicidad
. Según la porCión constante de la cadena ligera tenemos Capacidad de inducir una respuesta inmune especifica. A mayor
dos tipos « y l.) Ycuatro subtipos de cadena A. Habitualmente, complejidad y mayor peso molecular. mayor ser~ la Inmunoge-
isotlpo suele hacerse Sln6nlmo de clase, yel número de ISOOpoS nlCldad. En cuanto a la composlC~n. de mayor a menor Inmu-
relevantes se limita a CincO. nogenlCidad van protelnas. Hidratos de carbono, Ifpldos

Alolipos Antfgenos
Son vanantes antlgénicas determinadas por marcadores gené- Molécula con antigenlCldad (con o sin Inmunogenicidad).
tiCOS alélicos, no presentes en todos los IndiViduos de la espe- Pueden encontrarse dISueltos o libres (p. ej., toxina diftérica).
Cie. Se han descrito muchos y su utilidad pnnopal es se:vir de aSOCiados a la pared de mICroorganismos (p. ej., los antfgenos
marcadores de la Identidad IndIVidual (crimlnologla. pruebas de de superfICie bacterianos), o asooados a moléculas HLA en la
exclUSión de la paternidad). superfICie de la CPA.
Los podemos dlV1d:r en 2 tipoS:
Idiolipo • Completo.
Es el conjunto de determinantes antJgénlCos de la región variable Aquella sustanoa que posee antigeniCldad pero también In-
de la Ig . Está definido por vanaClones en las secuencias munogenlcidad.
amlnoacfdicas de las zonas hlpervanables, que confieren IndiVI- • Incompleto (hapteno).
dualidad antlgénica y especlfiClClad a cada clon de células B. SustanCias qulmicas de baJo peso molecular «4000 D) que
poseen antlgenicldad. pero no InmunogenlCidad (son capaces
de unirse a antICuerpos pero Incapaces de estimular su pre>-
dUCClón). Puede equipararse a un determinante antigénlCo
aislado. Pueden hacerse Inmun6genas uniéndose covalente-
mente a una protelna transportadora (carner) . Aunque
se parece, no es sin6nlmo de antlgeno nndependlente
ya que como veremos. estos últimos son capaces por si solos
( Diferencias lsotipka. ) (Dif.,.n<ias alolipica. ) de estimular la prodUCCión de antICuerpos (lgM e IgG2) mien-
tras que los haptenos no (salvo que sean conjugados con el
carner)

Adyuvantes
Son sustancias que provocan una estlmulaclón general e Ines-
peclflCa de la respuesta inmunitaria. Se añaden a anllgenos que
también son InmunOgenos. PotenCian la respuesta a antlgenos
específicos cuando se administran Junto a ellos. A diferencia de
los carrier. no forman uniones estables con el anllgeno.

3.2. Antígenos

Antlgenos T-dependientes y T-independientes


Ambos producen una respuesta humoral dependiente de los
linfOCitos B (al contrano que los superanllgenos, que provocan
Figura 2. Niveles de variación de las inmunogtobulinas. una respuesta celular dependiente de linfOCitos n.

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Tema 3 • Inmunidad humoral

Antigenos T-dependientes A partir del segundo encuentro con el mismo antlgeno (res·
La mayorla de los antlgenos naturales precisan. para puesta secundaria) hay una respuesta de anticuerpos más
poder desencadenar una adecuada respuesta de antICuerpos, rápida (fase de latenCia 3·5 dlas) y se alcanzan tltulos mucho
antlgenos T·depend,entes (o tlmo·dependlentes). Son siempre más elevados Que en la respuesta primaria. La cantidad de
de naturaleza proteICa. Generan respuestas de IIpo secundariO IgM producida es similar a la de la respuesta primaria, pero se
que ahora estudiaremos (memoria, cambiO de clase de Inmuno· producen cantidades mucho mayores de IgG (y otros lsotipos
globuhnas, maduraCión de la afinidad). Recuerda que la célula ·lgA. ya veces IgE·), (por switching) Que alcanzan tltulos muy
B, además de necesitar reconocer este antlgeno, tendrá que elevados y persisten durante mucho más tiempo. Además son
recibir una segunda senal por el LTh2. anticuerpos de mayor afinidad (por el fenómeno de hipermu·
taClón somátICa). Esto se debe a la perSistencia de células B
de memoria, Que aparecieron durante la respuesta primaria y
Antlgenos T-independientes Que se activan y multlphcan rápidamente al entrar de nuevo en
Pueden activar directamente las células B y no precisan de la co- contacto con el mismo antrgeno (memoria inmunológIca). las
laboraCión T. En estos casos, la respuesta es predominantemente respuestas de tipo secundano sólo ocurren fren te a antígenos
IgM y no se genera memoria Inmune (respuesta de tipo primarIO) T-dependientes
. Se diferenCIan 2 tipos de antlgenos Tindependlentes: Nota: las molécula C040 en las células B y el C040 hgando
• TI· ' . en las células T forman un par hgando-receptor critico para es·
Capacidad Intrlnseca de actIVar la célula B. A altas concen· tlmular el cambiO de lsotlpo, Junto con la acción de CIloklnas
traclones se comportan como mllógenos consigUiendo una derivadas de las células T como IL-4 y TGF·~ . Las IL·1, ·2, -4, -5
activación pohclonal de linfOCitos B; el ejemplo cláSiCO es el Y ·6 actúan sinérglCamente para dirigir la prohferación y dife-
lipopolisacárido (LPS) de las bacterias Gram negativas. A renciación de las células B maduras hacia células secretoras de
bajas concentracIOnes, activan la célula B de forma especifica. antICuerpos (células plasmáticas).
Recuerda que el LPS es un PMAP. que es reconOCido por un
RRP presenta en la superfICie de los macrófagos; está foro

-
mado por la unIÓn de LBP (protelna de unión a LPS) + C014
+ TLR-4 .
• TI·2.
Su eslrudura consiste en polfmeros de Unidades repetitl'
vas (determinantes antlgénlcos repetidos que provocan el
entrecruzamiento masIvo de Ig de superfiCie adlvándolo).
Ejemplos son los pohsacárldos de las cápsulas bacterianas
(neumococo, Haemophllus), ficolI, pohVlnllpirrohdofla, dextra·
nos, etc. Tras ser reconocidos por la célula B, estos antlgenos
no son presentados a la célula T L~~"::Z=I;=~'j~l......ii::;¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡~ Dlas
21 28 35

En la respuesta a estos polisacáridos están implicados los linfo- ( Primera exposición al antígeno ) ( Segunda exposición al antígeno)
CitOS B·l (C05+). C05 es un marcador también de células T. En
la vida post natal ya no se producen en la médula ósea Sino que F;gura 3. Respuesta inmune p4'imaria y secundaria
se autorrenuevan de forma continua en los tejidos hnfoldes se·
cundanos. Se distribuyen predominantemente en las cavidades
Afinidad y avidez
(perltoneal y pleural) Consiguen una respuesta rápida por
medio de IgM pero de de baja afinidad y sin generar memo· La afinidad mide la fuerza de unión entre un único Sitio de
ria. Además, son anticuerpos multlrreadlVOS (capaces de unirse unión al antlgeno y su epltopo. La aVidez mide la fuerza global
a numerosos hgandos Merentes). Se elevan con frecuenCia en de InteraCCIón entre un antlgeno y un anticuerpo cuando se
procesos autOlnmunes. La LLC·B suelen ser C05+. producen InteraCCIones multivalentes entre los mISmos Esto
imphca Que moléculas de anticuerpo de baja afinidad. pueden.
Como hemos dicho, un ejemplo de este npo de antlgenos son
a pesar de todo. unirse fuertemente al antlgeno ya Que muchas
las bacterias encapsuladas. La respuesta Inmune frente a ellas
Interacciones de baja afinidad pueden dar lugar a una Interac-
no genera memOria; sin embargo, podemos fabricar vacunas.
Ción de gran aVidez.
Es posible generar respuesta secundarla y memoria por medio
de su conjugación a un carri er
Reacción antig,;nica cruzada
EXisten mitógenos pohclonales capaces de activar células B, Un Ac desarrollado contra un eprtopo A es capaz de reacCionar
como el ya menCionado LPS de las bacterias gram negatIVas y con otro epltopo B que, casualmente, presenta Similitudes en
el Fitolaca (PKW), Que también adlva a los hnfocitos T su estructura conformaClonal.

Respuesta primaria y respuesta secundaria La superfamilia de las inmunoglobulinas

Cuando se responde frente a un anllgeno por primera vez Conjunto de protelnas Que llenen un dominio de inmunoglobu·
(respuesta primaria), los anticuerpos especlficos tardan más hnas en su composición (son repetICiones en tándem de un do-
tiempo en detectal5e en el suero (fase de latencia 7·10 dlas o miniO globular de unos 110 aminoáCidos). Incluye, entre otros,
más) y son de menor afinidad. Los tltulos de anticuerpos as· los receptores antlgénlcos de las células T y B (TCRlC03 e Ig),
Clenden hgeramente durante varias semanas, para finalmente las moléculas C04, C08, C019, MHC·I y-II, B7, C028 y muchas
dechnar y casi desaparecer. El primer lsotlpo en aparecer es IgM moléculas de adheSión celular (lCAM·1 , ·2 y -3; LFA·1 y ·3).
, Que predomina relativamente sobre los otros isotlpos A continuaCión estudiaremos las distintas clases (lsotIPOS) de
(lgG, IgA ...). Inmunoglobuhnas

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Manual AMIR . Inmunología

19G
Es la Inmunoglobulina m~s abundante . Constituye el
75% del total de las Igs séncas. Su nivel medio es de 800 a
1500 mgldl . Un 45% se distribuye Intravascularmente. Su vida
media es de 21 dias (la mayor de todas las Igs). Tiene estruc-
tura monoménca y un peso molecular 150.000 Presenta cuatro
dominiOS en la cadena pesada. ActIVa el complemento por via
cI~s'ca (lgGl++. IgG2+. IgG3++. pero no la IgG4) D,-
funde muy bien por las membranas al Interior de los espaCios
extracelulares y de hecho es la única 19 capaz de atravesar
la placenta (sobre todo IgG 1 e IgG3).
Es la Ig mas abundante en secrec,ones Internas ,. Es la
inmunoglobulina de mayor concentración en el recién naCido
(por trasferenCia a través de placenta. gracias a una protelna
trasponadora placenta na llamada FcRn) y le van a proteger du-
rante 6-12 meses tras el nacimiento . Se une por su Fc a la
proteina A de S. aureus (19G 1. 2. 4). Neutralización de toxlOas
bactenanas (antitoxlOa)
Opsonización y citotoxicidad celular dependiente de Ac (ADCC)
debido a que vanas células tienen Rc Fc IgG (monooto- Cadena J
macrófagos. neutrÓfilos. eosinófilos. NK. B). Es marcador de
respuesta humoral secunda na. Es la forma m~s frecuente de
mleloma múltiple (paraproteina IgG); recuerda que una frac-
CIÓn de los mielomas múltiples secretan sólo cadenas ligeras
(kappa o lambda) de inmunoglobuhnas ,. la IgG3 también
se llama factor C3 nefríuco.

19 A
figura 4. IgA dimérica.
NIVel sérico 220 mgldl (predomina IgA 1. en forma monoménca
- 90% del total). Vida media 6 dias.
Peso molecular 160.000 (385.000 el dimero). coefICiente de se-
Unióndt la 19A
dimentación 7s. cuatro dominios en la cadena pesada Gracias . 1" , _ ,O/UIar ¡'-IOS1s
al MALl. es la Ig m~s abundante en las superfiCies mucosas y de lo dUo ""t~j¡1
secreCiones externas (bronqUiOS. tubo digestivo. I~gnmas. etc.) ( Zona yascula, )-.
predomlOando IgA2. en forma d,ménca con cadena J
(sintetizada por la célula plasmática) y componente S (derivadO
del receptor poli-Ig de la membrana basal de la célula epitelial.
que acompaña al dímero de IgA durante el transpone a través
del epitelio). ACCIón local anllbactenana y antlvfnca en las mu-
cosas . Bloqueo de potenciales alergenos a nivel de
las mucosas (protecCión frente alergias). la mayorla de la IgA de
la leche materna queda en la luz del tubo digestIVO del lactante
(no se absorbe) ,. Protege la superficie del intestino del
recién nacido. Aumenta su prodUCCIÓn en la respuesta humoral Membrana
secundana I basal
lámina propia
de la mucosa

19 M
NIVel medio 130 mgldl (1 0% de las 19 séricas) . Distnbu-
clÓn IOtravascular en el 80% debido a que es la inmunoglobu-
lina de mayor peso molecular t 90.000 (970.000 el pentámero) flgu,a 5. Proceso de transporte de l. IgA • u .... del epitelio. formación de la
. Vida media S dias. Pentamero con cadena J con Cinco IgA SKtetora .
dominiOS en la cadena pesada Activa el complemento (++++)
por la vfa clásICa (lgM-unlda a Ag fO(mando inmunocom-
pieJO) y adem~s con gran eficacia ya que lo hace por 5 sitios a la Inmunoglobulinas IgM anti-lgG) • isohemaglutlOlnas. y
vez (S Fe). Es el pnmer lsotipo prodUCido en la respuesta Inmune aglutlOlnas frIas (crioaglutinlnas). Pierde su actIVidad agluMante
humoral Es el predominante en la respuesta pnmana de después de ser tratada con 2-mercaptoetanol
antICuerpos. es útil como marcador de infecCión aguda
Puede utilizarse como indicador de Infección intrauterina (ya
que es la pnmera Ig de producCión fetal) . MenO( afinidad.
pero mayor avidez que IgG. Ejemplos de Acs IgM de relevancia
clin,ca son el factor reumatoide (antICuerpo contras las propias

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Tema 3 . Inmunidad humoral

IgE
También se llama Reargina. Nivel sérico "s ~g/dl. Peso mole-
cular 190000 D. Cinco dominios en la cadena pesada Coefi-
Ciente de sedimentaCión 8s. Contenido en hidratos de carbono
12 %. Vida media en suero 2 dlas. Hipersensibilidad tipO I
(Unión mediante receptores FceR de alta afinidad a mastocitos
y basóftios) . Protege frente a infestaciones helminti-
caso ya que los mismos son tapIZados por anticuerpos IgE. a
los que se adhleron los eos6filos que poseen Rc Fc IgE. lo que
desencadena CCDA. La IgE esta aumentada en enfermedades
alérgICas. helmintiasis y algunas InmunodefiClencias (sindrome
de Job. sindrome de Wiskot Aldrlch).

,ver D

Recuerda ...
GAMDE
Orden de las dnco clases de Igs de mayor a menor atendiendo a:
Su concentración en suero
Su vida media
Figura 6. IgM pentam«ica.
Proteínas monoclonales ~ frecuentes en el mieloma múltiple

IgO
NIVel séricO 3 mgldl. Peso molecular 180.000 D. Cuatro domi- 3.3. Linfocitos B
niOS en la cadena pesada. Presente como Ig de superfiCie. Junto
a IgM. en linfOCito 8 nalve. Intravascular. En ella predomina
lambda sobre kappa (al contrario que las dem~s). FunCiones Conslttuyen el 15% de los linfocitos circulantes (recuerda: b 8).
desconocidas Es la célula protagonista de la inmunidad humoral. Sus 2 princi-
pales moléculas de superfICie son la Ig de superfiCie (BCR. para
reconocer antfgenos) y el HLA-2 (para presentar antfge-
nos) Producen Inmunoglobulinas que pueden secretar
(anticuerpos).

G A M o E

% EN SANGRE 75% 15% 10% ,,1% ,,1%


(MGJDI.) (800-1500) (100-400) (15-250) (1-5) (1 -5)

V)OAMEDIA 21 dias 6 dias 5 dias " Sdias " S dias

Dimeriea (20%.
ESTRUauRA Monomerica Penrameriea Monomerica Monomerica
en secreciones)
Secreciones externas y No alJaviesa activamen-
OTRAS Seae<iones internas mucosas te las membranas bioló-
lOCAUZACIONES (leche matema) gicas OnlJavascular)
--
SUBClASES 4 2 1 1 1
-- • Único que atraviesa • Respuesta primaria. BCR . • Defensa contra
• Antivirica. o
la placenta. o Bloqueo de alerge- o Fija complemento o Única en la que helmintos.
o Opsonizaci6n y nos en mucosas. (máxima eficadal. predomina lambda • Reacciones
FUNCIONES CCDA (Mo-MO. o BCR. sobre kappa. alérgicas (RHS 1l.
ESPECIALES
Neu. Bas. NK. Bl.
o Respuesta sea.ndaria.
o Fija complemento.

Tabla 1. Caracteristicas de los distintos isotipos de InmunogJobulinas.

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Manual AMIR . Inmunología

la inmunoglobulina como receptor de membrana en la Moléculas de superficie de la célula 8


célula 8 El marcador fundamental de la célula S es la slg (inmunoglo-
Al Igual que ocurre con el TCR para las células T. para poder dar bulina de superficie) Lleva aSOCiados a sus flancos la
lugar a tan ta variedad de receptores diferentes (Ig de superficie) Ig·alla (CD79a) y la Ig·beta (C 079b).
se produce el reordena miento genétICo. Las Igs de todos los ISO- Otras moléculas Importantes son:
~pos pueden ser fabricadas bien como producto de secreción
o Receptor 11 para la Fc de la IgG «(032) l.
(anticuerpos) o como receptor de membrana (protelna transo
o Receptores para el Complemento:
membrana). Pueden reconocer antlgenos en su forma nativa
(sin necesidad de ser procesados previamente ni asociados a • CR 1 (C3bR. (035)
HLA por una CPA) . Como ya se ha descrito, est~n foro . CR2 (C3dR, VES-R, (021).
madas por 2 cadenas pesadas y 2 cadenas ligeras iguales entre ESlo conlleva la afectación de los linfocilos 8 en la mononu·
sí, que a su vez poseen regi6nes constantes y regiones varia- CIeosIS InfecCiosa y en el hnfoma de 8urkltL
bles ,. Presentan 2 regiones para un" antlgeno . Las o Moléculas MHC·I y MHC·II (recuerda que lamblén sirve como
formas transmembrana (receptores) de todos los lsotipos son CPA).
monoméricas, y poseen en su cadena pesada un dominio h" o Otros (C0 19, C020, C022, C040, (045).
drofóblCo responsable del anclaje a la membrana del hnfoclto 8.
o C05.
Este dominiO no eXISte en la formas secretadas (antICuerpos). De
las 5 clases de inmunoglobuhnas. sólo la IgM y la IgO se como
portan como Rc de superfICie en células S vlrgenes. Tras el estl· La mayorla de los linlocllos son 82 (C05·) pero eXlsle una sub·
mulo anbgénlCo, algunas de las células del clon que se expande población llamada 81 (C 05+) encargada de dar respuesta a los
se diferenCian a células plasm~tlcas prodUCiendo la forma se· Ag T'lndependientes
cretada de la IgM, mientras que otras experimentan cambiO de La célula plasmática pierde los marcadores de célula B (slg,
isotlpo (swirching) y pasan a expresar formas transmembrana CR 1, MHC ·11, etc) yes C038+.
de isotlpo diferente (lgG, IgA. IgE), antes de, eventualmente. di·
ferenClarse a célula plas~tlca para producir antICuerpo secre-
tado de ese mismo Idiotlpo. En células 8 c"culantes la mayorla Generación de la diversidad en el repertorio de Igs. Pro·
(75%) son IgM de S+~gO de S+, aunque también encontramos ceso de reordena miento genético.
IgG de S (24%) e IgA de S (1%). En cambio en MALT, la ma· Se calcula que el sistema inmunitano puede generar del orden
yorfa son Ig A de S+. La prodUCCIón de las dos formas de Ig se de. al menos, 1011 moléculas dllerenles de Ac ("reperlorio de
consigue mediante procesamiento alternativo del ARN. la Ig antICuerpos "). Esta gran dIVerSidad se puede explicar por los
de membrana {receptor antlgénlCo de la célula SI se encuentra mecanismos genéllCos que vamos a describ".
asociada con dos cadenas polipeptld:cas adicionales {cadena Igo
(C079a)y cadena Igp CCO 79b), Importantes en la transmISión
de la senal intracelular que sigue al reconocimiento antlgénlCo.

(-,.)
, ,
Número y localización cromosómlCa de los genes de Igs:

i
F
, , i
o Cadenas ligeras K (Cr 2).
40 genes V. 5 genes J, 1 gen C.
o Cadenas hgeras A(Cr 22).
30 genes V. 4 genes J. 4 genes C (subtipos).
o Cadenas pesadas (Cr 14).
65 genes V. 27 genes O, 6 genes J, 9 genes C (subclases).

Los genes que codifican los dominios variables y constantes de


las cadenas de Igs est~n separados por grandes distancias en
el AON de las células germinales y de todas las células del or-
ganISmo excepluando las pertenecienles a la linea celular 8.
Como requISito prevIo para permitir su expreSión, los genes
de Igs deben experimentar un proceso de reordena miento por
recomblnaClón som~tlca . En general. el reor-
denamiento de las cadenas pesadas precede al de las cadenas
hgeras.
Aunque cada célula 8 posee dos copias de los genes de cade-
nas hgeras y pesadas de inmunoglobuhnas (una paterna y otra
materna). sólo un juego de estos genes es reordenado de forma
productiva y expresado en cada célula S. proceso denominado
exclusiÓn alélica.
La gran variablhdad de las Igs se exphca por el enorme nú'
mero de combinaciones posibles de genes VOJ. Obtenemos
alrededor de 3xl06 espeCifICidades diferentes de antICuerpos.
Adem~s. las uniones entre los genes son Imprecisas y se añaden
unos pocos nucle6tldos al azar a ese nivel (enzima desoxlnu·
rtgUra 7. tg como receptor de membrana. cleotldil translerasa terminal, Tdl)

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Tema 3 • Inmunidad humoral

ChULA e~LULA chULA etLULA


e~LULA e~LULA B etLULA B
PRO-B PRO-B PRE-B PRE-B
MADRE INMADURA MADURA
TEMPRANA TARDIA GRANDE PEQUEÑA

pr.·SreceptO<

0
TIPO CelULAR

Reordenamiento Reordenamiento VOJ VOJ VOJ VOJ


GENES CAD. H Unea germinal
O·J V·OJ Reordenados Reordenados Reordenados Reordenados
Reordenamiento VJ VJ
GENES CAD. l Unea germinal Unea germinal Unea germinal Unea germinal
V·J Reordenados Reordenados

Cadena ~
transitoriamente
IgO e IgM
en superficie Cadena ~ IgM en
IG DE SUPERFICIE Ausente Ausente Ausente (procesamiento
(R pre·8) en citoplasma superficie c.lular
altemativo)
Principalmente
intracelular

COlO
C034 e019 C019 C019
C019 C019
COlO C020 C020 C020
MARCADOR C034 C020 C020
C019 C038 C038 C021
C038 CD40
C038 (040 CD40 CD40
C040

Tabla 2. Desarrollo de las células B.

AdICionalmente. durante la fase Ag·dependiente de la proli- inmunIdad adaptativa. El sistema del complemento fue descu-
feraCIón linfootana ocurre la hipermutaci6n somática (mu· bierto hace ya muchos a~os. como un componente termolábll
taClones puntuales afectando las reglones hlpervariables). Este del plasma que "complementaba " la acción bactericida
úlumo fenómeno explica la maduraci6n de la afinidad. ob· de CIertos anticuerpos. Está consutuldo por numerosas prote/-
servada en el curso de la respuesta Inmune humoral nas plasmátICas diferentes que se actIvan unas a otras según
(recuerda el papel clave de la celulas dendrltlCas foliculares) una secuenCIa establecida (en cascada) . los pasos tem-
yes un fenómeno excluSIVOde la Inmunoglobuhna de los hnfo· pranos de la actIVaCIón conSIsten en el chvaje proteolltlCo de
CItos 8. que no se da en los TeR de los hnfocitos n. precursores Inactivos que dan lugar a un fragmento grande (b).
que se fija a la superfICie del mlcroorganrsmo y contribuye al
clrvaje del SIguiente precursor inacuvo. y un fragmento peque~ o
cambio de isotipo o clase ("switching")
(a). que se hbera al medIo y suele tener propiedades prolnfla-
la mIsma regIÓn vanable de la cadena pesada puede asocIarse matonas. Esta fase temprana de la acuvaClón fInaliza con la for-
con distintas regiones constantes. Ello se debe a un proceso de maCIón de un complejO con actiVIdad proteasa denomInado e3
recomblnaClón genética que coloca la secuenCIa VOJ junto a convertasa. C3 es el pnncipal componente del complemento.
otro gen C. elImInando el AON sobrante. Ocurre normalmente
la inICIaCIÓn de esta fase temprana puede segUir tres vlas dife-
durante la fase Ag especifICa de la respuesta humoral. Recuerda rentes: la vfa clásica (cuando se desencadena por la Unión de
que en esta fase es muy Importante la interaCCIón entre C040
moléculas de antICuerpo a sus anllgenos. es decir. por medio
ye040l.
de inmunocomplejos) que actIVan el q; la vla de la lectina fi-
jadora de manano (MBl) (InICIada por la unIón de la protelna
Concepto de receptores clonotípicos plasmátICa M8l a carbohldratos que contIenen manosa en la
Tras el proceso de generación del receptor de célula 8. el hn· superfICie de los mICroorganIsmos); y la vfa alternat iva (unión
focito resultante tendrá una inmunoglobulina propia. distinta a la superfiCIe del microorganismo de e3b generado espont~­
a la de los otros hnfocltos y su descendencia mantendrá ese neamente)
mIsmo reordenamiento. generando el mIsmo receptor con la
mISma especrflcidad haCIa un antfgeno en concreto (concepto ~ I Ina u nt 1
de receptores clonotiplCos)
Al final de la fase temprana. independIentemente de la vla de
3.4. El sistema del complemento InICIO. se produce el chvaJe de muchas moléculas de e3 en la
superficie del microorganismo. Aquí confluyen las tres vías y se
InICIa la fase tardla de la actIVacIón. con la opsonizaclón efectIva
Se encuadra dentro de la inmUnidad innata (su respuesta del microorganismo por el propio e3, la liberación de dIVersos
sIempre es la mIsma. no se Incrementa con la InmunIzaCIón o medIadores prolnflamatorros «(3a. e4a. e5a). y la formación
expoSICIones prevIas) • aunque entra en contacto con la del complejO de ataque a la membrana (e 5b a (9).

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Manual AMIR . Inmunología

Receptores celulares para el complemento


ijMIIJ;,mt5'
La acción m~s Importante del Sistema del complemento es fa-
Su~cies Clhtar la captaCión y destrucción de microorganismos por las
actiVadoras
células fagocfticas (opsonización). mediada por receptores para

~
'"
complemento (CR) en la superfICie de estas células. El frag-
mento C3b es la principal molécula responsable de esta fun-
Ción. C4b tiene un poder opsonlzante senSiblemente menor.
Ad em~ s de la opsonización de microorganismos, los CR tienen
, .
otra Importante funCión : el aclaramiento de Inmunocomplelos
e] convertasas ( C4b2a ) ~ CIrculantes. Los fragmentos actIVOs C4b y C3 b se unen a los
inmunocomplejos. Posteriormente. los IOmunocompleJos que
Componentes conUenen C4b y C3b pueden unirse al CRl en la superfICie de
terminales
los entrocltos, que los transportan por la sangre hasta el hlgado
C4a. Cla, CSa Clb.C4b CSb, C6, D , o el bazo, donde los macrófagos captan los inmunocomplejos
C8, C9 y los degradan, sin dañar la membrana de los eritrocitos. La im-
portanCia de esta fUOClón se pone de manifiesto en los paCien-
M<!óado<..
pépticosde Se une a Complejo de tes con deficiencias congénitas de los componentes tempranos
la inllamadón receptores ataqUe a la del sIStema del complemento, que tienen disminUida la capaCi-
(anarllotoxinas) pata
membrana
(CAM). lisis de dad de aclarar Inmunocomplejos circulan tes y son susceptibles
RedU1amienro ~Iemento
de fagocitos en los fagoc:itos pa=y de padecer enfermedades mediadas por InmunocompleJOS (vas-
(quimiotaxinas) las cuhtlS, glomerulonefntls...).

0p!0nIzadón
depa~ Protelnas reguladoras del complemento
Elininad6n de
Í'mI IOCOII,.;n Se trata de factores que Inhiben o frenan la activación del SIS-
tema del complemento. Entre ellas encontramos CD59 (protec-
MBl l<ctina fijadora de manano MASP: _ ot.... asociada a MBL tina), DAF (factor acelerador de la degeneraCión), MCP(proterna
los lsotipos capaces de activar la vfa dA,ka del complemento son IgG • 19M cofactor de membrana), inhibidor de C1 (C l-inhibldor, ver más
adelante su relaCIÓn con el angloedema hereditarIO) y otras.

Figura 8. Sis'lema ~ compltmfOlo.


Mediadores peptldicos de la inflamación

Funciones de complemento C3a, C4a y C5a (también denomlOadas anafilotoxlnas) pueden


adicionalmente activar la degranulaclón de mastocitos y basO-
• Defensa frente a microorganismos. fi los por un mecanismo Independiente de la IgE produciendo
Histolisis por rOlura de membranas celulares (CAM) una reacción Inflamatoria local similar a la desencadenada en
• OpsonlzaClón-fagocltosis (C3b1C4b y sus Rc en ma<:rófagos). las reacCiones de tipo a nafil~ctKo con contraCCIón del músculo
La opsonizaci6n es el "marcaje" de un microorganismo por liso bronquial y aumento de la permeabilidad vascular (se deno-
moléculas para las cuales las células CllotÓXl"'S O fagocíucas minan reaCCIones anafilactoldes pero no anafil~cticas) .
tiene receptores. y servir~ de señal para atacarlo o fagocitarlo C5a es el fragmento m~s estable y de mayor potencia biológICa.
C5a también actúa difectamente sobre neutrófilos y monocltos,
• AnafilotoxIOas (C5a>C3a, C4a con Rc en Maslbas). con efectos quimiotácticos.
• QUlmlotaXlnas (C5a que atrae Neu).
• EliminaciOn de IC (gracias a vla clásica y a C3S)

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Tema 4

- f Patología del sistema inmunitario


Autores: Ósear Cabtera Marante. HU' 2 de Ocruble (Madrid). Alex Balalle< Torra/ba. H Clime (Barcelona). Jorge Adew Alfonso. H. G. U. Gregono
Maraflón (Madrtd).

f nfoqu. MIR at6picos). Las células plasmatlCas secretan IgE de una forma
descontrolada contra un alérgeno. Esta clase de anticuerpos
Debes estudiar las inmunodeliciencias. El resto con una lectura com- se unen a los receptores para la porcIÓn constante (Fe) del an-
prensiva es sufidente; te ayudará a entender aspectos inmunogené- ticuerpo sobre la superfiCIe de los mas!OCltos tisulares y basófi-
tlcos de patologlas tra tadas en otras disciplinas. los erreulantes " Al cubnrse estas células con IgE
son sensibilizadas en el pnmer contacto con el alergeno. Con
las SIgUIentes expoSIcIOnes al mIsmo alérgeno se produce una
4.1. Reacciones de hipersensibilidad IMIR 18 ',01 degranulación y secreción de mediadores farmacológICamente
actIVOs:
• Amlnas blógenas (histamina-adenoslna).
EstImulan la agregaCIón plaquetarla y producen contraCCIón
El concepto de hlpersenSlbilodad se re fiere a la respuesta inmu- del músculo loso bronquial. aumento de la permeabilidad vas-
nitaria excesIVa o Inadecuada frente a antrgenos ambientales o cular. Incremento de la secrecIón de las glándulas mucosas y
propios. habitualmente no patógenos. que causan Inflamación vasodilatación.
usular y malfunaonamiento orgánoco. Gell y Coombs clasIfica- • Quimloquinas (mediadores qUlmlo!ilcticos)_
ron las reaCCIones de hipersensibilidad en cuatro tIpOS Aumentan la reclutación de eosinófilos y neutrófilos.
En cada uno de ellos partIcIpan de forma secuencial diferentes • Proteoglucanos (hepanna),
tipoS de células y mediadores solubles. Vemos un resumen de Función antlCoagulante,
los tipos de reacCIón en la • Leucotneno 84,
Quimiotactieo para neutrófilos, monocitos y eosinófilos,
• Leucotnenos C4, D4 y E4,
Hipersensibilidad tipo 1. Inmediata. Anafiláctica. Mediada Son mIl veces mas potentes que la hlStamlna en relacIón con
por anticuerpos IgE el aumento de la permeabIlidad vascular y la contraCCIón del
Dentro de la población existen indMduos predIspuestos gené- músculo liso bronquial Además, producen un importante au-
tICamente a desarrollar una respuesta medIada por IgE fren te mento de la secrecIón de las glandulas mucosas,
antrgenos no patógenos para el resto de la poblaCIón (sujetos • Prostaglandlna 02 .
Produce broncoespasmo, vasodllataclón y secrecIón de moco,

HIPERSENSIBILIDAD HIPERSENSIBILIDAD HIPERSENSIBILIDAD HIPERSENSIBILIDAD


TIPO I TIPO 11 TIPO 111 TIPO IV

Inmunocomplejos
drculantes (Ag-Ac) o
DESENCADENANTE Ac. IgE Ae. ND-lgE Linfocitos T sensibilizados
Ac. IgG o IgM deposítados en
la membrana basal vascular
-- -
Ag presentes en la El tejido en el que se
Alérgeno.
DIANA superfICie celular y otros depositan, desencadenando Un determinado antrgeno.
De forma descontrolada.
componentes tisulares activación y daño tisular

Directa de linfocitos T CD8


Mastocitos y basófilos
Complemento_ Leucocitos activados o mediante la liberación de
MECANISMO de sangre periférica,
Citotoxicidad celular. mediante el receptor Fe maquinas por parte de los
DE DAfío Citocinas de Eosinofilos
Disfunción medida por Ac. y el compfemento Linfocitos T CD4 que acti-
y NeutIofilos.
van los macrofagos.

Anemia hemolitica
DermatWs con tacto,
autolnmune, PTI. Enfermedad del suero,
Anafilaxia, test de Mantoux,
Goodpasture, MG, LES,
EJEMPLOS asma, rechazo agudo de
penfigo vulgar, vaseulitis,
urticaria. órgano trasplantado,
rechazo hiperagudo de giomerulonefritis. esderosls múltiple.
órgano trasplantado,

Tabla t , TIpOS de reacciones de hi_sibilidad,

33
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Manual AMIR . Inmunología

• Factor activador de las plaquetas (PAF). Hipersensibilidad tipo 11. Reacciones mediadas por anti-
Produce agregaoón plaquetana, hberao6n de hlStamlna, bron- cuerpos antítisulares especJficos no IgE (lgG o IgM)
coconstrico6n, vasodilatación y aumento de la permeabilidad
vascular. Adem~s, tiene efectos prolnflamatonos, como la qui- los antICuerpos van dlngldos contra antfgenos "'trlnsecos o
mioatraCClón y la desgranulación de los neutrófilos extrlnsecos que se encuentran sobre la superfiCie celular o en
otros componentes tisulares. En ambos casos la reaCCIón de
hipersensibilidad se debe a la unión de los anticuerpos a los
antfgenos de la superfICie celular AsI pues, la uOlón entre un
antfgeno (exógeno o endógeno) y un anticuerpo (lgG o IgM)
Ejemplos desencadena la reaCCIón inmune patológICa, mediada humo-
• Enfermedades atópicas (asma bronquial, riMls alérgICa, urti- ralmente y que conduce a la destrucción de la célula, su fago-
caria). CItoSIS, o afectaCión de sus funCiones.
• Anafilaxia. la lesión posterior se produce por alguno de los mecanismos
siguientes:
Diagnóstico • Reacciones dependientes del complemento.
• In vivo. Se producen bien por liSIS directa, a través del complejO de
Pruebas cuYneas de lectura inmediata (pnck test, Intrader- ataque de membrana (MAC), o bien por opsonlzación (faCili-
morreacClón) con extractos alergénlcos. taCión de la fagocitosIS), como consecuenCia de la filaClÓn de
• In Vl'tro . fragmentos C3b.
• Determinación de IgE total y específica (RASn. • Citotoxicidad de tipo celu lar dependiente de los anticuer-
pos (AOCO .
Gracias al Recetor para la reglon Fe de Ig de algunas células,
Tratamiento principalmente 105 fagoCItos y células NK.
PrevenCión mediante Inmunoterapla con extractos alergénl- • Disfunción celu lar mediada por anticuerpos.
cosola anafilaxia sistémica se caracteriza por shock vascular, En algunos casos, 105 anticuerpos dirigidos contra los recep-
edema extenso y dificultad respiratOria . Es tfplCO que la ana- tores de la superfICie celular pueden alterar o modificar la
filaXia sistémICa se desencadene tras la administración oral o función SIn causar lesiones celulares ni ",flamaClón. EJemplos'
parenteral de alérgenos como antlsueros, f~rmacos, hormonas mlastenla graVls (los antICuerpos contra el receptor de la ace-
o enzimas. Su gravedad depende del grado previo de sensi- lilcollna alteran la transmiSión neuromuscular) y enfermedad
bilización por lo que, en huéspedes adecuados, dOSIS incluso de Graves (los antICUerpos contra el receptor de la TSH con-
m",úsculas pueden provocar un shock. Minutos después de la tribuyen a la hlperfunClón t"OIdea).
expoSICión se produce prurito (con hormigueo o "ntaClón de
la piel), urticana y eritema, seguidos de broncoconstricClón y
edema larlngeo, que progresan haCia la obstrucción larlngea, el Ejemplos
shock hlpotenslvo y la muerte en minutos-horas. En la reaCCIón • Slndrome de Goodpasture.
anafil~lCa el f~rmaco fundamental es la adrenalina • Enfermedad de Graves.
• Anemias hemollticas Inmunes y reaCCIones transfuslonales.

TIpo l. medIadas por IgE El fenomeno de la degranulación de los mastoatos

• •••
••••••••••••• ••• ••• •••
( Degranulaó6n de los ","stodtos y hbefación de mediadores ) ( Mastodto en reposo ) ( Mastocito degranulado )
Dos etapas:
1) ProdlKóón de anticuerpos IgE en respuesta a un primer contacto con el aléfgeno y unión de estos antialerpos a los RFc,1 (receptores de alta
afinidad para I~E) expresados por los maSlocitos (f... de sensibilización) y
2) Entreouzamlellto de los an~(Uerpos IgE unidos a los RFc,1 por el al"'9Ono: aruvaá6n y deg"mulaó6n de mastodto (fase efectora)

figura t. Reacá6n de hipersensibilidad tipo I o mediada por IgE.

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Tema 4 . patologra dtl sisttma inmunitario

o Púrpura trombocitopénica autoinmune. Hipersensibilidad tipo 111. Mediadas por inmunocomplejos


• Anemia perniciosa. (lgG. IgM. IgA)
o Pénfigo vulgar.
o FIebre reumática aguda. La hipersenSibilidad tipo 111 está mediada por complejOS antf-
o Enfermedad hemolltlCa del recién nacido por IgG materna geno-anticuerpo (inmunocomplejos) que se forman en la circu-
contra el RH del feto que pasa a través de la placenta del feto laciOn o en localizaCiones extravasculares. y que posteriormente
se depositan. fundamentalmente en las membranas basales de
o Rechazo hlperagudo del trasplante. glomerulos renales y vasos sangulneos. Los antfgenos pueden
• Miastema Gravis ser exOgenos (agentes infeCCIOSOS) o endOgenos. El complejo
Ag-Ac produce IesIOn tISular Induoendo InflamaClOn en los sitiOS
en que se depoSIta. La lesiOn posterior se debe a la actlVadOn
de dIVersos mediadores séricos. especialmente el complemento.
Los :nmunocomplejos más patogénicos son los que se forman
en condiCiones de moderado exceso de antlgeno
Antlgeno de la superficie celular
Ejemplos
o GlomerulonefntlS.
o VascuhtlS.
o Lupus entematoso SistémICo.
o Enfermedad del suero y slndromes afines.

Efecto dtotóxico

Hipersensibilidad tipo IV. Celular de tipo retardado


La hipersensibilidad de tipo IV se pone en marcha por la acdOn
de linfocitos T espedficamente senSibilizados. e Incluye la hI-
persensibilidad de tipo retardado Iniciada por linfocitos T(D4+
y la CltotoxlCldad medIada por los linfocitos T(D8+ (Tc). Este
tIpO de hipersensibilidad se lleva a cabo mediante la destruc-
ClOn de la célula afectada (Cl totoxiCldad por células Tc) o su
lisi5 mediada por el complemento aislamiento (formaciOn de granulomas por Th). También son
reaCCIones de hipersenSibilidad mediada por células las denomi-
Figura 2. Reaccion de hipersensibilidad tipo 11. nadas dermatitIS de con tacto por sustancias qulmlcas.

"Mi'
Formación de IC
·'.$iD
Depósito de IC en tejidos según:
"Mi'
Reacción inflamatoria:
(circulantes o in situ) Tamaño 1. Activación de complemento
Sistema mononudear fagocitico 2. Activación de netJtrófilos y
Carga eléctrica macróf"9?' po< rKeptor Fc
Valencia del A9 3. Agregación plaquelaria
Estructura tridimensional 4. Activación factor Hogeman
FactOfe5 hemodlnámicos

linfocito B Agregación Complemento


Antlgeno praquetaria

~ ~~1~
Endotelio
.
.':...:.
~ Neutrófilo
I

C~ula :
plasmática : 1
.J¡.""~
- ~
Célula
inflamatoria
Inmunocomplejo Anticuerpo libre .
: Inmunoc:omplejo
Citokinas Necrosis fibrinoide Enzimas lisosómicas
Se def"'!Ítan en:
glornérulo renal. articulaciones. piel. corazón.
sUperficies serosas y vasos sangulneos pequeños

Figura 3. ReiKOOn de hipersensibilidad tipo 111 o mediada po< inmunocomplejos.

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Manual AMI R ' 1nmuna/agio

Las células Th 1 son las que inICian y mantienen el proceso. con • Abscesos de repetiCión o ectima
acúmulo de células mononucleares (monoCltos-macrófagos. • Un episodiO de IOfecClón grave (menlOgitlS, sepslS, os-
linfocitos T efectores y reguladores. células NK, etc.) las cuales teoartltis) o que requieren Ingreso en UC I.
liberan InterleuklOas. Cuando se actIVan las células Th2, se pro- • InfecCiones o parasitOSls que no responden a tratamiento
duce también adivadón de eosinófilos. o tardan en curar
• Alergia resp"atona.
• ColagenoslS o enfermedad autolOmnune.
Ejemplos
• Fenotipo cUnlCo de IOmunodeflClenCla.
• DermatitIS alérgica de contado.
B. Deberlamos descartar una inmunodeflCienCla primana en
• SarcoujoSlS. adultos en los sigUientes caSCIS
• Artntis reuma tolde.
• Dos O más otitis en el últim Oaño.
• Esclerosis múltiple, encefalomll'litis autolOmune experimental.
• Dos o más sinUSitis en el último año, sin antecedentes
• Rechazo de trasplantes (alotrasplantes y xenotrasplantes)
alérgICOS.
• Una neumonla al año, m~s de un año.
• Enfermedad injerto contra huésped.
• Diarrea crónica con pérdida de peso.
• Diabetes mellitus tipO 1.
• InfecCiones vlncas recurrente (catarro, herpes, verrugas,
• TuberculOSIS, lepra tuberculoide. condllomas).
• Necesidad recurrente de tratamiento antibiótICO Intrave-
Diagnóstico noso.
• Pruebas cut~neas de lectura retardada (48-72 h). • Abscesos profundos recurrentes, piel u órganos internos.
• IntradermorreaCClón (p ej., Mantoux). • Aftas o Infecciones perSIStentes en PIel u otras localizaciones.
• Pruebas eplCut~neas o de parche (dermatitis de contadO). • InfecCión por mycobactenas (TBC-hke) no patógenas.
• Histona familiar de InmunodeflCII'nclas pnmarias.

4.2. Inmunodeficiencias primarias

Generalidades
Diagnóstico de las inmunodefidendas primarias
Las inmunodefldencias primarias (lDP) representan un am-
Se debe empezar con una h,stona cUOIca y una exploración fl-
plio número de enfermedades de origen genético en las que el
Slca, planteándose un diagnóstico diferenCial
SIStema inmunitarIO no cumple con el papel de protección de-
jando al organISmo m~s vulnerable a la infección y al c~ncer. En
los pacientes afedos eXiste adem~s una mayor prevalenoa de 1. Pruebas Iniciales de screening
enfermedades autolnmunes y atopla. Cuando las inmunodefl- • Hemograma con contaJ" manual de leUCOCitos y comproba-
Ciencias se deben a una causa externa. se denominan secunda- Ción de Cifras absolutas.
nas (105). las 105 son claramente m~s frecuentes que las IDP. la Niveles séricos de inmunoglobulinas (comparar con ci-
pimera causa de 105 es a nivel global la malnutnción y a OIvel de fras normales para la eclad).
los paIses .. ncos" la latrogeOla (comcoides. Inmunosupresores y Suelen medIrse IniCialmente IgG, IgA e IgM. El niño tiene
quimioter~plcos) Otras causas prevalentes de In- Cifras de inmunoglobulinas mas bajas que el adulto
munodehciencia secundana son la uremia, la diabetes y el VIH. Bioquímica (calciO, acido úrICO, enzimas hepáticas... ).
Durante el envejecimiento se produce la InmunosenescenCla, la Radlologlalimagen (d"'gidos).
cual conlleva una dISminución de las funCiones inmunológicas • Determinar gérmenes causales (cultivos, PCR de virus, etc).
. Supone un aumento de la Incidencia y sevendad de las las serologlas no Sirven SI hay défiCit de anticuerpos.
enfermedades infecciosas asl como del desarrollo de algunos
• Descartar inmunodeflclencias secundarias (VIH, CMV ... ).
c~nceres Es frecuente observar la apanClón de autoantlCuer-
pos e hlpergammglobulinemla (sin una repercuSión clinlCa), y la • DeterminaCiones dirigidas a diagnóstICo diferencial (fibroslS
disminución de respuesta a las vacunas. qulstlCa, malabsorClón, reflUjO gastroesofágico, cuerpo ex-
traño bronqUial, problemas locales... ).
También podemos clasificar las inmunodeficiencias en congé-
nitas (apariCIÓn de sIn tomas desde el naamlento O la infanCia)
o adqulndas (los sintomas comienza m~s tarde, por eJ, la pu- 2. Pruebas de segundo nivel
bertad). la gran mayorla de IDP son congéMas (la excepción • Citometrla de flujo.
tlpica es la inmunodeficiencia variable común que es pnmaria Nos permite cuantificar poblaciones celulares en sangre pen-
pero adquirida). Al contrano, la mayorta de inmunodefiClenclas lénca utilizando Ac. monoclonales fluorescentes con-
secundarias son adquiridas (una excepción es la infecCIÓn fetal tra los marcadores de superfiCie que Sirven para diferenCiar
por VIH penparto). cada célula
Células T: CD3, CD4, CD8, TCRap, TCRy5
Indicaciones para descartar inmunod eficiencias primarias
Células B: CD 19. Ig (~, 5, y, a. <, A).
Células NK: CDl6/56.
A. Deberlamos descartar una inmunodeflCienCla primana en Monootos: CD t S.
niños en los sigUientes caSCIS:
• Marcadores de adlVación.
• Dos o m~s neumonlas en el último a~o.
HLA-DR. CD25, CD80 (células 8).
• Cuatro o más otitis en el último año.
• HlStona familiar de InmunodeflCienClas o de consangUi- • EvaluaCión funCional de las células T.
nidad Tests cutáneos de hipersenSibilidad retardada (PPD, Can-
• EstomatitIS a repetición o candldlasis por más de dos dlda, hlStoplasma, toxOlde tet~nico).
meses.

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Tema 4 • Patología d.l sÍ1t.ma inmunitario

HUMORAL I CELULAR I COMBINADA FAGOCITOSIS COMPLEMENTO

Bacterias piogénicas: Virus:


Haemophilus inflUl!llzae. VHS, vvz. CMV ...
StaphilococOJs aureus, Hongos: Bacterias:
StrPptococOJS pneumoniae Candida, Aspergilfus, StaphylococOJS aureus
MICRO- (MIR 08, 243) Bacterias encapsuladas:
CriptOCOCOJs... Hongos:
ORGANISMOS Protozoos: Protozoos:
Neissena
Aspergilfus
Giarrfia lamblia Pneumocys¡js ,arini;, Micobacterias
Virus: Toxoplasma gondii
Polio, ECHO, hepatitis B Micobacterias

Infecciones pulmonares y de Neumonla bilateral


Meningitis
senos paranasales (ORL) intersticial Infecciones por hongos
Enfermedad por inmuno·
ClINICA Meningitis Muguet oral y bacterias sa",ofitas en
complejos (défich por la vla
Diarrea Diarrea forma de abcesm cutáneos
d~sica del complemento)
(MIR 15, 220) Infecciones oportunistas

Radiar sangre previo a


Si déficit de IgA: transfusión (prevenir EICH)
PRECAUCIÓN nunca administrar Ig Lv. No vacunas con
gérmenes vivos

Ig i.v. y antibioterapia Trasplante de ",agenitores


TRATAMIENTO de soporte hematopoyéticos:
(TPH en algunas ocasiones) es curativo

la mayoria en
EDAD DE DEBUT Desde el nacimiento la mayerla en la Infancia Cualquier edad
la edad adulra

Tabla 2. ropas de inmunodeficiendas primarias.

Un IndIVIduo sano debe responder a estos antlgenos, que Clasificación de las inmunodefidendas primarias
al ser reconocidos como sustanoas extra~as desencadenan
una reaCCIÓn inllamatona en el area de lnoculaoón. A. Inmunodefloenclas humorales.
Respuesta prollferauva a mltógenos (anti-CD3, concanava- B. Inmunodefloenoas celulares y combInadas.
lina A, fitohemaglutl",na). C. Inmunodeflclenoas por alteración de la fagocitosIS.
Son pruebas que permiten determinar la respuesta funoo- D. Inmunodefioenoas por alteración del complemento.
nal de linfOCitos T frente a un estimulo inespeclflco. E. Fenocoplas de Inmunedefloeoclas pnmanas.
CultiVO mixto de linfocitos.
ProduCCIón de citok:nas. A. INMUNODEFICIENCIAS HUMORALES (D~FICIT DE IGS)
• Evaluaoón funoonal de las células B. El linfocito 8 es la célula mas frecuentemente :nvolucrada en los
Tltulos de anucuerpos especlficos. casos de InmunodefloenCla primaria. las IDF humorales abar-
• lsohemaglutl",nas (antICuerpos naturales o lsohemaglu- can casi la totalidad de Inmunodefldenoas pnmanas de debut
uninas antl-A y anti-B, estos anticuerpos son predomi- en el adulto. Las inmunodeflClencias pnmanas por defecto en
nantemente IgM d"igldos contra anligenos del grupo la slnteslS de anticuerpos mas frecuentes en nuestro medio son
sanguíneo), antiv"us comunes (gnpe, rubeola, saram- (por este orden):
pión) y toxinas bacterianas (dlftena. tétanos).
• Respuesta a la inmunización con antígenos proteicos (to- 1. Déficit aislado de IgA.
xOlde tetan:co) y carbohldratos (vacuna antlneumocócica Corresponde a la IDP más frecuente. Posee una prevalencia
y antlhaemophilus Influenzae b).
de 1/800 reoén naCidos vivos. la causa molecular es desco-
• También las serologlas frente a los agentes que ha es- nOCIda. ElaS% de los paCientes cursan asintomaticos, Siendo
tado expuesto (memoria). la cHnica mas frecuente en el resto de casos:
• Determlnaoón de subclases de IgG. InfecCiones recurren tes en las vlas aéreas supenores y dia-
• Complemento. rrea crónica (Giardia lamblia).
CHSO. Enfermedades autolnmunes (20- 40%).
Valora la actividad del complemento por medio de med" su Lupus, enfermedad celíaca, diabetes tipo 1, hlpot"OIdismo
capaodad para destruir los eritrocitos de camero unidos a (precaución en cellaqula con falsos negativos para IgA an-
un anticuerpo Determina sobre todo vla cI~ica y terminal, tiTransglutamlnasa).
sin discnmlnar un factor conaeto. Para valorar las patolo- Atopla.
glas del complemento es imponante cuantificar :ndivldual- Asma bronqUial.
mente cada factor. Los mas frecuentemente solICItados son Otras InmunodeflcienClas.
C3 yC4 Se puede asociar con déficit selectIVO de otras Ig.
• Niveles de e3, C4 y otros componentes. El tratamiento es Slntom~tlco con antlbioterapla de soporte.

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Manual AMIR· Inmunologia

No requiere tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas. anubiótlCos en casos sintomáticos. La terapia de reemplazo
En caso de reque", transfuSIón de hemoderrvados debe ase- con Inmunoglobuhna Intravenosa no es usualmente reco-
gurarse que estos no contienen IgA, por riesgo de anafilaxia mendada, a menos que el paciente presente infecciones que
mediada por antICuerpos anu-lgA son severas o resistentes a los tratamientos estándar.

2_Inmunodeficiencia variable común_


Es un diagnóstICO de exclUSión que agrupa múltiples pato-
logías que afectan la diferenCiaCión de los linfocitos B hacia t200
célula p lasm~tica y que generan una prodUCCIón defectuosa
de antICuerpos específICos. En menos del 25% de los casos
se encuentra algún defecto genétICo asoCiado. El resto de
casos posiblemente sean de causa pollgénlca (múltiples genes
Nivel tot.1 de IgG ....-:-:
ImplICados). El numero de linfocitos B suele ser normal o lige-
ramente baJO. pero con IgG muy disminuida
IgM e IgA también suelen estar por debajo de la normahdad. Contrib",ión
l<I edad de comienzo m~s frecuente est.l entre los 20 y los 200 del lactante
30 anos y no hay diferencia entre varones y
mujeres, El cuadro clínICO se caracteriza por:
El cuadro clínico se caracteriza por: 1 2 3 4 5 6 1 8 • 1 2 3 4 5 6 1 8 9
l<Is infecCiones propias de IDP humorales, Meses
Infecciones de senos paranasales y de pulmón, seguidas en
frecuenCia por las intestinales. de repetiCión. complicadas y Figura 4. EYOI",ión de niveles de inmunoglubulina, en el ,""'o del leto y del
lactante.
con respuesta lenta al tratamiento.
Asociación con enfermedades autoinmunes (anemia perni-
ciosa, aclorhidria g~ trlca , eIC.), 5. Déficit de subclases de IgG,
Mayor InCidenCia de Cltopenias. en algunos casos autoln- Se trata de una disminución de una o dos de las subclases de
munes. IgG ( m~s frecuentemente IgG2 e IgG4) con niveles normales
Aumento de la prevalenCia de c~nceres, los m~s frecuentes de IgG total y de las otras Inmunoglobuhnas. Pueden acom-
los carCinomas g~strlCos y los hnfomas. panarse de défiCit de IgA y evolucionar a ID Vanable Común
Se debe pautar antibiótico precozmente en los episodiOS de Estos paCientes sufren de infecCiones sinopulmonares recu-
infecCión y debe IniCiarse el Iratamlento con gammaglobu- rrentes o crónICas que requieren tratamiento antibiótICo, En
hna. los pacientes con infecCiones que no puedan ser controladas
con antibióticos, o que tengan respuestas anormales de anti-
3_Agammaglobulinemia ligada a X (enfermedad de Bru- cuerpos, la terapia de reemplazo de gammaglobulina puede
ton) (por un defecto en la tirosin-kinasa de Bruton). ser conSIderada. Hay que descanar deficiencia específica de
Los afectaclos presentan una Incapacidad para que linfOCItos anucuerpos frente a las vacunas TTD Tetanos, tos ferina y
B precursores pasen a convertirse en linfOCitos B y células dlftena) y triple v(nca (sarampión, rubeola, parollditis).
plasmáticas por lo que eXiste ausencia completa de CD19.
Como consecuencia, los pacientes carecen prácticamente de B. INMUNODEFICIENClAS CELULARES y COMBINADAS
mmunoglobulinas y presentan Infecciones repetidas desde
los primeros 6 meses de Vida . Infecciones bacterianas, me-
Grave alteración de la inmunidad, tanto humoral como celu-
nlngoencefahtls por ECHO y Giardia Lambra son las m~s
lar, caracterizada por Infecciones severas fungicas (Candida,
frecuentes. El tratamiento consiste en administrar Inmuno-
Pneumocysc/s), bacterianas de creCImiento intracelular y vlricas,
globulinas i.v (Ganmaglobulinas) penódicamente, Es Im-
desde el pnmer mes de Vida. Existen múltiples subtipos, que
ponante la educación a familiares para extremar las medidas
dependen de las disuntas alteraCiones moleculares que se han
de higiene personal y ambiental, protección de barreras na-
descnto responsables de este síndrome. Según la alteraCión es-
turales, evitar procedimientos Invasivos, nutnClón adecuada,
pecífica, encontraremos o no ausencia de células T y B
lactancia materna, yel uso de antibiótICOS sistémicos de am-
o sólo de células T. En estos pacientes, las transfusiones
plio espectro en el tratamiento de InfecCiones.
de sangre pueden producir enfermedad InJeno contra huésped;
esto se previene irradiando la sangre antes de transfundlrla.
4. Hlpogammaglobulinemia transitoria de la Infancia.
Durante los últimos meses de la gestación, la IgG materna
pasa a través de la placenta y est~ presente en la sangre del 1. Severas
recién nacido hasta los 6-8 meses de Vida, periodo en el que Cuando se detectan hnfopenla en hemograma o défiCit de
lactante ha Ido alcanzando progresivamente niveles su fICien- células T (por Cltometría).
tes de su propia IgG. Recordemos que en el recién nacido Déficit de linfocitos T pero número de linfocitos B
primero aparece la IgM (2 meses antes de nacer). después normales (T-B+).
la IgG (en el parto) y finalmente la IgA (2 meses después de De ellas destacamos dos entidades (ambas con depleción
nacer)_ Como consecuencia, entre los 3 y 6 meses de Vida de NK):
existe una hipogammaglobulinemla fisiológica, con valores • inmunodeflCienoa combinada severa (lDCS) asoCiada al X
de IgG baJOS. En algunos nlnos, este défiCit fISiológICO se pro- (déficit de cadena gamma común del Re IL-2 ó CDt32-).
longa hasta los 3 o 4 anos, en cuyo caso se dice que padecen • IDCS severa autonómica receslva (défiCit de JAK-3,
una hipogammaglobuhnemla transl tona de la infanCia, Es CDI32+).
m~s frecuente en varones (60-80%), y suele ser de carácter Déficit de linfocitos T y número de linfocitos B bajos
autollmltado y transltono. l<I etiología es desconocida. El tra- (T-B-)
tamiento es generalmente de sopone, con administraCión de Déficit de ADA (asocia displasia condroesternaQ,

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Tema 4 . Yatol09IQ a~r sr.srtma rnmun1ta"o

2. No severas. pájaro. extrema sensibIlidad a radiaCIones y predISpoSI-


No se detecta hnfopenoa no deficlt de hnfocltos T. CIón a Ilnfomas.
Sin rasgos clínícos típicos: • S. de Bloom (gen BlM): es corno el de NiJmegen aña-
• Déficit CD4: existen 2 variantes: HLA-DR normal y HLA- diendo talla corta, senSlblhdad al sol, fallo medular y pre-
DR muy bajo (défICit HlA2). disposición a leucemlas.
• Défícit de CD8: existen 3 vanantes: déficit de HLA-l • Sfndrome de Wiskott-Aldrich
(mutaciones en TAP o en la beta2mlCrglobulina); sin dé- (gen WAS): está ligado a X. Se caracteriza por
fiot de HLA-l (mut ZAP 70); défiCIt Intenso de CDS (mut presentar eczema SImIlar al atóplCo, trombocltopema,
COSA) infecciones recurrentes, nefropatía IgA y enfermeclades
• Otros: défICIt de CD3 (baja expresIón de TCR). défICIt autOlnmunes. Desde el punto de vista InmunológICO, se
de DOCK2. déficit de BCL 10 (hipogammaglobulinemla y caracteriza por la alteración funcional de los linfOCItos T,
défiot células memona). con dISmInución de IgM, aumento de IgE. El tratamIento
Con rasgos clínicos tipicos: de elección es el trasplante de médula ósea
• Déficit de CD40-l (lig al X) o déficit de CD40 (AR) o • Déficit de PNP (purina nucleósido fosoforila.a): se
síndrome hiperlgM:se asocia a neutropenia y trombo- asocIan a neuropatla, enf autolnmunes, Infecciones vín-
penia. Se produce por una alteracIÓn a nIVel del proceso cas e hipouricemla .
de cambio (switchlng) de clase que ocurre tras el reco- • Déficit de IKAROS (IKZF1): pancitopenia salvo linfoci-
nocimoento antigénico y la activaoón iniCIal de la célula tos T normales en número pero no funClonantes.
B virgen. Esta Interacción es fundamental para que ellin- • Disqueratosis congénita. múltiples sindromes por mu-
foci to B se actIve y pase de produCIr IgM a produCIr IgG taCIones en genes que regulan el mantenImIento de la
e IgA. Los pacIentes afectados presentan nIveles altos telomerasa. Entre otro síntomas, destaca clínicamente
o normales de IgM, pero en cambIO otras Inmunoglo- la hlperplgmentación retIcular cutánea, alteraciones un-
bulinas como la IgA e IgG se encuentran dIsmInUIdas. guelaes, osteoporoSls y pancitopenia.
Son tlplCas las infecciones oportumstas, las neumonías • Sindromes hiperlgE. el más típICOes el S. de Job (AD):
onterstICiales. por mutacoón en STAT3 Es frecuente el retraso en la
• Déficit de DOCK8: hiperesoslnoflha y hiperlgE, atopia dentICIón, los eccemas, la osteoporoSls y hlperextenSlón
severa, infecciones cutáneas graves víncas y bactenanas. articular. Se da un aumento marcado de IgE total y OC>-
NIveles baJO de IgM y NK. Mayor tasa de cáncer. Slnofolia, InfeCCIOnes plógenas de repetICIón (S. aureus y
• Sfndrome de Omenn se debe a mutaCIones hlpomór- otras bactenas) de tracto respiratorio supenor e inferior y
focas. Presentan hiperesoslnofiha y hlperlgE, entrodermla, abscesos cutáneos (es tlplCa la candldlasis mucocutánea
alopecIa, adenopatías y hepatoesplenomegalla. crónica).
Inmunodefkiencias combinadas (on características
sindrómicas. :; C. IDP POR ALTERAOON EN LA FAGOCITOSIS
• S. de DiGeorge o sfndrome cardio-velo-facial ...... Estas IDP se producen por alteración en alguno o varios de los
(deI22q11 .2 ó del gen TBX1) 1 : los NK son O pasos del proceso de la fagOCItoSIs: la qUlmiotaxis, la endocitOSlS
normales. Se produce por una malformación congénota O o la capaCIdad de lisis celular o bactencida.
que afecta al tercer y cuarto arcos faríngeos. AsocIa mal- ~
formaCIones cardIacas, tetama por hlpocalcemla (a usen- ;;:l
Cla de paraurOldes), y rasgos faciales toscos (mlcrognaua, '" 1. No asociadas a neutropenia.
hipertelorismo, voz nasaL .). Al no tener umo, en los pa- ¡:.¡... Enfermedad granulomatosa crónica
cientes con slndrome de DiGeorge no pueden madurar O Problemas con el estallido respira tono de los fagocitos. He-
renCIa variable (hgada a X ó AR) ya que puede deberse a
los hnfocitos T, lo que acarrea inmunodeflClenCla
. La funCIón InmunológICa suele mejorar con la U vanas mutacIones (la peor es la mutación de la gp91 que es
edad por hIpertrofia de restos de tImo ectÓpICOS. En caso ~ hgada al X), que producen un défiCIt de la enzima NADPH
de no ser asf, el tratamIento defimuvo del síndrome de ~ oXldasa (necesana para formar H202 y radICales de 02
DIGeorge intenta suphr dICha carenCIa y puede realIZarse , para hsar a los mIcroorganIsmos fagocitados por los neu-
mediante dos técnIcas : trófilos, monocilos y eoslnófilos). Se forman granulomas en
Trasplante de células hematopoyéticas de do- tracto respiratorio, dIgestivo y genotounnario. Produce In-
nante HLA idéntico: es efectIVO y se puede conSIderar fecCIones crónicas por mICroorganISmos catalasa posItivos
curatIVO; el efecto "curativo" se debe a que las células (S. aureus, Candlda. baCIlos gram negativos. Asperglllus)
T de memoria trasplantadas permanecen a largo plazo y otros como Burkholderia, serratia, nocardia y Chromo-
en la sangre y van rephcilndose para producir hnfomos bactenum), dando lugar a abeesos cutáneos y hepátICOS,
T que suplen la funCIón de los que no produce el pa- linfadenitis y neumonias.
CIente. El trasplante de progenitores hematopoyétlCos Se dIagnostIca por el test de nitroazul de tetrazoloo (NBT)
no sirve porque esos progenitores producen células T repetIdamente negativo, aunque actualmente tambIén se
Inmaduras, y al no eXIstir timo no pueden madurar. puede dIagnosticar por Cltometrfa de flUJO. El tratamIento
Trasplante de células epiteliales del timo conSIste en antIbIótICOS y clfugías de los abcesos y granu-
a pesar de ser poco utihzada, puede considerarse la lomas, Interferón de forma profiláctica ya que mejora la
única estrategia curatIva de verdad, ya que es la únICa funCIón fagocítlCa, y plantear antlbioterapla profolácllCa
que restaura la función del tImo. con cotnmoxazol.
• Ataxia-telangiectasia (gen ATM). provoca defectos en Déficit de adhesión leucodtaria (DAL).
la reparación del ADN (e inestabilidad cromosómica). Se Se aSCKoan a leucocitosis. El test NBT es normal. Existen dos
caracterIZa por presentar ataXIa cerebelosa, telangectasias tIpoS:
oculocutaneas, infecciooes de repeuclÓn y neoplasias. • Tipo 1: se produce por alteración del gen de la integrina
• Sfndrome de Nijmegen (gen NBS1): tambIén por ones- (lTGB2) que da lugar a la cadena beta de CDI8/CDll,
tabilidad cromos6mica; presentan microcefalia y cara de común a distIntas moléculas de adhesIón leucocltanas

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Manual AMIR ·I"munología

(.ntegrinas). Se caradenza por retraso en la carda del cor- Se han descrito tres tipOS:
dón umbilical. onfalius. úlceras cut~neas y enfermedad Tipo 1.
periodontal. El mejor método para diagnostICarlo es por DISminución en la concentración sénca de C1-inhibidor por
défiCit de CD 18 mediante la Cltofluorometrfa de flUJO mutaCión en el gen de C1-inhlbldo..
Tipo 11.
• Tipo 2: expreSión redUCida de ollgosac~rldo de S.alyl- MutaCiones en el gen de C1-.nhlb.dor que da lugar a con-
Lewis (transportador de fucosa) Se caracteriza por centraCIones normales de C 1-inhibidor pero no funcio-
retraso mental severo. talla corta. grupo sangufneo nante.
Bombay (caracterizado por no presentar ninguno de los Tipo 111.
antlgenos de membrana A. B o H en los eritrocitos). In- Secundario a mutaCiones en el gen del faclor XII de la coa-
fecciones recurrentes. gulaCIÓn.
El diagnóstico se establece mediante la cuantifICación de de
2. Asociadas a neutropenia. los niveles séncos Circulantes y/o el estudio de la actividad
Neutropenia dclica (mutaci6n de ELANE). funcional de C1-inhlbldor
Neutropenia congénita severa (no es dclica)
Hay varias formas. Una de ellas es el síndrome de kostmann 2. Síndromes Lupus-Uke.
(AR). Producidos por déficit de Cl , C2 y C4. Se asoc.an a enfer-

'o...8
S. de Shwachman-Diamond. medades por depÓSItos de inmunocompleJos y a infecCiOnes
Se aSOCia a condrodlplaSla, insufic.encia pancre~tlCa exo- por gérmenes encapsulados. En el déftetl de C2 es tfpica la
crina y pancitopenia vasculitis y polimiositis mientras que en los déficit de C1 y C4
Otros:
a es tlp.ca la artritIS reumato.de. Tanto C4b y C3b ayudan a la
eliminación de los mismos, adem~s de participar en la opso-
Sfndrome de Chédiak-Higashi. Se conSidera un sfndrome de
IInfohistlOCltOSls hemofagoclhca. Existen llsosomas grandes a nizaciOn l.

~
y defectuosos que no se fusionan, dando lugar a cuerpos
de .ncluSl6n gigantes (se ven en los leucoc.tos de los frotls). 3. Síndromes de predísposici6n a Neisseria .
Esto conlleva una deficiente degranuloción de los linfOCI- ...... Déficit de factor C9, factor D, properdina. Pueden aso-
tos T y NK . Se caracteriza por presentar hlpoplgmentaclÓn, 0.0 ciar también S. lupus - like de C5 a C8.
alteraciones en los foUculos pilosos, fotofobia, nlstagmus y •
otras alteraCiones neurol6gicas Incluyendo retraso mental.
O
El tratamiento es el trasplante de progenitores hematopo-
~ 4. Síndromes de predisposición infecciones piogénícas
recurrentes.
yétKos.
DéftClt de C3, déficit de flCollna (enterocohtlS necrouzantes,
Infecciones pulmonares p.ogénlcas recurrentes), défICit de
D. INMUNODEFICIENCIAS POR ALTERACiÓN DEL COMPLE- lactor I (GMN, SHU).
MENTO
Son IDP Infrecuentes (2% de todas). De forma general, los défi- E. FENOCOPIAS DE INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
cits en los factores del complemento se caractenzan por aumento
Pueden deberse a 2 mecanISmos:
de la sucepubilidad a bacterias encapsuladas (NeiSSffia), espe-
cialmente la falta de factores tardfos (CS, C6, C7 y C8). • MutacIOnes somáticas, es decir, mutacIOnes que ocurren des-
pués de la concepcIÓn en un cien de células y sus progenitores.
• Auto-antICuerpos que se unen a Cltequlnas o factores del
1. Déficit de Cl -inhibidor (angioedema herditario). 0u complemento, hmltando su lunClón.
Es el défiCit genético del complemento m~s frecuente en ~
nuestro medio y presenta una herenCia autosómlCa domi- ~
nante en el gen SERPING 1. Produce el sin-
drome angloneur6tico familiar, que se caracteriza por '
ataques agudos y recurrentes de edema angloneur6uco
(edemas Clrcunscrttos y bien localizados, desencadenados por
traumatISmos o estrés).

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Temas
1-
Bases inmunológicas del rechazo de trasplantes 1-

Autores; Óseor eolx"", Mafilnre. H. U 12 de OcIUIxe (MiKirtd) Ale. Bataller To"olba. H (fime (Barcelona). Jorge Adevo Alfonso, H G U. Gregono
Mafil~6n (Madrtd)

Enfoq .. I\IIIR 5.2. Dirección de rechazo (MIR'


Debes conocer los tipos de rechazo (híperagudo, y crónico)
y sus mecanismos inmunológicos. El manejo esp,,gr~~o del rechazo El rechazo puede ocurrir en dos direcCiones. Por un lado, el
en cada tipo de trasplante se estudia en las asiqjlá~LlIiIs paCiente puede rechazar el InJerto, por el contrano, también se
dientes. puede desarrollar una respuesta inmUnitaria del injerto contra el
receptor. Este último tipo se conoce como enfermedad injerto-
contra· huésped (EleH) y consiste en la respuesta Inmune por
parte de las células Inmunocompetentes del injerto contra el
A receptor inmunocompnmido. Se da típicamente en el trasplante
En funCIón de la relaCión existente entre donante y receptor, ~:. alogénico de precursores hematopoyétlCos
distinguen los siguientes tipOS de trasplantes: ~C
°
• Autotrasplante, autoinjerto trasplante autólogo. ~~ún la velocidad con la que se produzca, se distinguen tres
El donante y el receptor son el mismo indiViduo No existe de rechazo
ningún problema con la Incompatibilidad, porque el Injerto O
y el receptor son genéticamente IdéntICos. Ejemplos de este
tipO Incluyen trasplantes de piel (de un lugar corporal a otro) Recha ~ iperagudo
y el trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. El rechazo ~ragudo se produce dentro de 48 horas tras el
°
• Isotrasplante trasplante singénico. trasplante ~~ tejido u órgano sólido, pero puede ocurnr In-
El donante y el receptor son Individuos distintos pero genéti- cluso a los pocc()lInutos después de la revascularización del
camente Idénticos, como gemelos unlVltelinos. No hay nesgo Injerto. Resulta de ~ Iones de anticuerpos prefor mados
de rechazo. especlficos contra ahlkil del injerto (HLA del donante). Estos
• Alotrasplante u homotrasplante. anticuerpos se unen al en ro del órgano, actIVando la cas-
El donante y el receptor son genéticamente distintos y de la cada de coagulación y el s de complemento. los vasos
misma especie. Este es el tipo de trasplante mAs común de sangurneos del Injerto se oc e roduClendo hemorragia y
células, tejidos y órganos entre humanos. la muerte del injerto. Se prevle al ndo la Prueba Cruzada
• Xenotrasplante, heterotrasplante, trasplante xeno-° (enfrenta células del donante con el receptor) y la tipi-
génieo. ficadón HLA de ambos (buscando la Ima compatibilidad)
El donante y el receptor son individuos de diferentes espe- es importante para minimizar el rec . munológico.
Cies. Por ejemplo, las prótesIS valvulares cardlilcas biológICas Además. recuerda que también debe haber mpatibihdad del
se hacen con pencardlo bOVino O porCino. grupo ABO.

HIPERAGUDO AGUDO CRÓNICO

Inmunidad celular frente al injerto


Ac preformados fijan complemento y
PATOGENIA a través de linfocitos T CD4 y C08 Aterosclerosis acelerada del órgano
se dirigen contra el HLA del donante del receptor

TIEMPO Minutos-horas Semanas Años

REACCiÓN
OE HIPER- 11 tV
SENSIBILIDAD

Ac preformados adquiridos tras: trans-


MOTIVO Incompatibilidad HLA
fusiones, trasplante previo, embarazo

Pruebas cruzadas (SlJero de receptor


PREVENCIÓN Cultivo mixto de linfocitos
y linfocitos del donante)

Quitar injerto
TRATAMIENTO Inmunosupresión
(coagulación intravascular diseminada)

Tabla t. rlpO' de re<hazo de trasplant5.

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Manual AMIR . Inmunolog ía

Rechazo agudo La alorreactividad de las mOleculas HLA varfa de unas a otras,


Este tipo de rechazo se inICia dentro de semanas/meses des- siendo DR>B>A>C las de mayor Importancia. En Uneas gene-
pués del trasplante, y se caracteriza por un infiltrado Intersti- rales la alorreactlVidad de las moleculas HLA-I es mayor que las
cial por linfOCItos. granulocitos. macrófagos, y/o monocltos. El de clase 11.
diagnóstico se hace con biopSias y varias pruebas de función del En caso de darse rechazo agudo, el tratamiento con inmu-
6rgano, Incluyendo estudios ecogr~ficos. nosupresores puede resolver el
El mecanISmo del rechazo agudo se denomina aloreaCIMdad. problema, aunque no Siempre El avance en la terapia inmu-
Se trata de una reacci6n Inmunol6gICa, mediada prinopalmente nosupresora es el principal responsable del aumento de la
por células T del receptor, dirigida contra aloanUgenos (antl- supelVlvenCla de los tejidos trasplantados. Aunque eXista una
genos que difieren entre Individuos de la mISma especie) del compatibilidad total HLA entre donante y receptor, hay otros
donante. Los prinCipales aloanUgenos corresponden (aunque antlgenos menores de histocompatibllldad (no bien conocidos)
no exclusivamente) a las moléculas HLA. cuyo polimorfISmo puede desencadenar el rechazo de tras-
plante por lo que el tratamiento Inmunosupresor ser~ Siempre
Se describen dos mecanismos de aloreaC\Jvldad.
necesarIO (salvo en trasplantes isogénlcos yautotrasplantes) .
• Directo.
Las células T vlrgenes alorreactlvas del receptor se activan al
Interaccionar con células del donante, que expresan las mo- Rechazo crónico
léculas HLA alorreactivas y exhiben actMdad coestlmuladora. El rechazo cr6n1co puede continuar años después del tras-
Los linfOCitos T CDS reconocen como extrañas las moléculas plante. y contribuye a la pérdida paulatina de la funCl6n del
HLA-I de las células nucleadas del donante presentando una 6rgano. El cambiOS histológiCO UplCO es la proliferación fibrosa
respuesta primaria. Los linfocitos T CD4 actúan contra las endolntimal arterial estenosante . Estos cambIOS conllevan
moléculas HLA-II expresadas por las células presentadoras de la arteriosclerOSIS acelerada del trasplante.
anUgenos del donante.
• Indirecto.
Las células presentadoras de ant/genos del receptor captan y
procesan las moléculas HLA alorreaCtivas, y las presentan a
las células T vlrgenes del receptor

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Tema 6
Inmunotera pía

Auto",,, AIex BaralJer Tomlba_ H. Oime (Barcelona) Jorge Adeva Alfonso. H G U G'egOflO Ma,aMn (Madnd). ÓSCd, CiJbrera Marante. H U /2 de
Oc!ubre (Madnd)

Enfoqup MIR Inhibidores de la caleineurina: ciclosporina A y tacrolimus


Es sufidente con una lectura comprensiva. Los fármacos biológicos Actúan Inhibiendo la calcineunna (fosfatasa caldo-dependlente
y sus Indicaciooes se estudian en las asignaturas correspondientes; del Citoplasma celular). La calClneurina cuando se une a calCiO
estúdialos ahr. actIVa los NFAT (factores nueleares de las células T activadas)
Los NFAT activados son capaces de entrar en el núcleo. indu-
ciendo la transcripCión de muchos genes, incluyendo el gen de
IL-2. Los efectos Inmunosupresores de estos fármacos depen-
6_1. Inmunización
den pnnClpalmente de su acCión sobre las células T,
Se utilizan en múltiples enfermedades autolOmunes. asf como
Vacunacion (inmunización activa) en la prevenCión del rechazo en el trasplante de órganos, Sus
prinCipales efectos secundanos son la nefrotoxlCldad y efectos
Vacunas conjugadas
neurológlCos.
En estas vacunas el Antlgeno polisacándo se conjuga con un
carner proteICo unidos de forma covalente para Incre-
mentar la InmunogenlCldad. Algunos ejemplos son las vacunas Rituximab
conjugadas de meningococo. neumococo y haemophilus AsI. Es un antICuerpo monoclonal frente a C020. por lo cual genera
por ejemplo. ante una vacuna conjugada frente Haemophi/us unión de C1q Y citotoxiCldad celular dependiente de comple-
mfluenzae. formada por pohsacándo bacteriano más toxolde mento (COC) que ehmma estos linfOCitos B. Con ello tienden a
tetánICO (carner). la reaCCIÓn Inmunológica que tiene lugar es: el desaparecer los anticuerpos causales de disuntas enfermedades
hnfoclto B reconocerla fragmentos del poIlsacándo. presentarla autoonmunes o los LB de las neoplaSias hematológlcas, Normal-
fragmentos del toxolde a los hnfoatos T y prodUCirla anticuer- mente la repoblación de los linfocitos B se da alrededor de los 6
pos frente al pohsacándo Recuerda que meses. pudiendo la misma no ocu",r en algunos paCientes. En
los pohsacándos son antlgenos T-independlentes (o haptenos); caso darse dicha reconstitUCión. estos pacientes presentarán ell-
la unión al carner hace que la respuesta pase de ser T indepen- nica de InmunodeflClenCla humoral, con linfOCitos B y Inmuna-
diente a T-dependlente. la cual si que genera memona duradera globulinas disminuidas o ausentes
mechada por IgG (mayormente IgG 1),

Adyuvantes 6.3. Gammaglobul inas


Son sustanCias que provocan una estlmulación general e Ines-
peclflca de la respuesta Inmunitana. PotenCian la respuesta a Son Inmunoglobulinas polKlonales (pnnClpalmente IgG) obteni-
antlgenos especlflcos cuando se adminIStran Junto a ellos, A das de distintos donantes Aparte de su uso como tratamiento
diferencia de los carnero no forman uniones estables con el an- sustitutivo en InmunodeflClencias, se utlhza a mayores dosIS (In-
tlgeno . Un ejemplo es el Adyuvante Completo de Freund (que munosupresoras) en algunas enfenmedades autoinmunes. Se ha
consiste en aceite mineral con lanollna y baCilos tuberculosos establecido su eficacia en la enfermedad de Kawasaki. púrpura
muertos). sales minerales (gel de hidrÓXido de aluminio. cao- tromboCltopénlca Idlopátlca, dermatomloSltis. slndrome de
IIn ,). polinucleóudos (poli 1: C. poli A: U) GUlllaln-Barré. pohneuropatla desmiehnlzante inflamatona cró-
nica. neuropatla mulufocal. mlastenla gravlS. y se han ensayado
en muchas otras enfermedades de autoonmunes con resultados
Inmunogobulinas (inmunizacion pasiva) vanables
Pueden ser especifICas fren te a un patógeno en concreto (dlfte- Los mecanismos postulados para explICar su efecto Inmuno-
na. veneno de serpiente. toxina tetánica) o InepeclflCa a través modulador se resumen en la
de la administraCión de Inmonoglobulinas polidonales (IndICada
en 10P graves).

6.2. Inmunosupresores 6.4. Inmunoterapia y cáncer

La capaCidad del sistema Inmune de reconocer y ehminar células


Corticoides
tumorales se denomina VigilanCia Inmunológica. Este conOCi-
Actúan a nivel nuclear, alterando la transcripdón de muchos miento ha llevado a que la respuesta Inmune sea VIsta como un
genes responsables de la respuesta Inmmune, arma terapéutica en el tratamiento del cáncer.

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Manual AMIR . Inmunología

• Aumento de moléculas inhibitorias ("check polnt" inmu-


BLOQUEO DE RECEPTORES PARA LA FC DE IGS (FCR) nológicos).
EN LOS MACRÓFAGOS y CtLULAS EFECTORAS
Se trata de frenos que eXisten en la sinapsis Inmunológica
Efectos antiinflamatorios entre la CPA y el linfocito T. La expreSIón de éstos constituye
• Atenuación del daño mediado por complemento unos de los mecanismos elave por los que los tumores esca-
• Disminución de la inflamación mediada por inmunocomple¡os pan del sistema Inmune. Su importancia es máXima en anca-
logra ya que en los últimos anos están generándose múltiples
• Inducción de citokinas antiinnamatorias
• Reducción de citoklnas proinftamatorias moléculas desttnadas a Inhibir estos check polnt (0 check
• Neutralización de toxinas microbianas point inhibitors ") permitiendo ahora sr generar respuesta in-
mune. Algunos ya han Sido aprobadas. Las tres dianas más
imponantes son: CTLA-4, PO-U , P01.
NEUTRALIZACiÓN DE AUTOANTICUERPOS
CIRCULANTES POR ANTIIDIOTIPOS
CTLA-4: Ipilimumab
NEUTRAlIZACtÓN DE SUPERANTIGENOS Es un anticuerpo monoclonal frente a CTLA-4 . Al impedir la
Selección de los repertorios inmunes unión entre 87 a CTLA-4 (antagonismo competitivo). permite
• Control de los repenorios de células Bemergentes de la médula ósea que sea C028 el ligando de 87, lo cual sr que promueve la
• Regulación de la producción de citokinas por células T helper respuesta Inmune. Fue el pnmero fármaco de esta familia apro-
• Inhibición de la proliferación linfacitaria bado Se emplea en el tratamiento de melanoma avanzado y
• Regulación selectiva (positiva y negativa) de la producción de en adyuvanCla .
anticuerpos

Mecanismos de reci ente caracterización PO-1 : pembrolizumab, nívolumab


• Aumento del catabolismo de la IgG Anticuerpos monoclonales frente PO-1. Al bloquear la PD-l ,
• Regulación de la apoptosis estos medicamentos refuerzan la respuesta Inmunol6gKa. Ac-
tualmente están aprobados en melanoma, NSCLC, enfermedad
Hodgkin, carCInoma renal, carcinoma de cabeza y cuello, y car-
Tabla 1. Mecanismos de acción de las inmunoglobufrnas en ti sistema inmune. cinoma urotellal

Antigenos de rechazo tumoral


PO-L1 : atezollzumab, avelumab, durvalumab
Al igual que las células normales, las células tumorales expresan Anticuerpos monoclonales frente PO-L 1 Al bloquear la PO-L1,
anllgenos tanto en su superfICIe celular como también secreta· estos medICamentos refuerzan la respuesta InmunológICa. Ac-
dos denominados anllgenos asociados a tumor o de rechazo tualmente est~n aprobados en carCinoma urotelial, NSClC y
de tumor Estos anllgenos. gracias a su expresión anómala res· carCInoma de células de merckel
pecto a la célula normal, pueden ser reconocidos como extra·
nos por el sistema Inmune. Tras reconocerse son presentados a
las células T por medio de moléculas HLA. CONCEPTO VALORES NORMALE.S
En la mayorra de los tumores, hay poca eVidenCIa de que se esté
produciendo una respuesta inmunológica antitumoral significa· Stem cell C034
tlVa , con la única excepción de los tumores inducidos por
Virus. Los TILs ("tumor ,nfiltrat,ng Iymphocltes") sr que repre- COI , C02, C03,
Unfocitos T
sentan una evidenCIa de respuesta Inmune. CD4, C05, C07, COS
La teorla más aceptada que explica el escape del tumor al con- COl O, C019, C020,
trol del sistema Inmune es la "inmuno-edlClón del cáncer" . AsI, Unfacitos B
C021 , C022, C023
el tumor puede avanzar o quedar estacionado a través de tres
etapas (eliminaCIón. equlllbno y escape) graCIas a las modifica-
Ciones que el mismo genera en el mKroambiente. Tabla 2. Principales correaptores coIulares.
Entre estas modificaciones protumorales están:
• Aumento de linfocitos T reguladores - Foxp3+ (prOlumorales).
• expreSIón de citokinas mhibltonas (iL- l O, TGF-beta). Células T con receptor quimérico (CAR-T)
• Producción de IDO (mdolamina 2,3 d,ox,genasa) que inhibe La terapia CAR-T (ChlmerK Antigen Receptor T celn es una
linfOCItos T. nueva herramienta terapéutica que ya se está empleando en
• PolanzaCtón de macrófagos MI (antltumorales) a nnacrófagos la práctica ellnlCa para el tratamiento de neoplasias, sobre todo
M2 (protumorales). hematológlCas. Se obtienen linfootos T del paciente y se modi-
• Polanzación de la respuesta Thl (an titumoral) a Th2 (protu- fICan genéticamente para que expresen un receptor qUlménco
moraf). en su superficie Este receptor consta de un dominio transmem-
• Presencia de células supresoras de origen mlelolde (MOSC, brana análogo al TCR (que, lunto a C03, activa la cascada de
myeloid-dertved supressor cells). n
senalizaClón para la activaCIón dellinfooto y un dominiO ex-
• Aumento de exxpreslón de FAS-ligando, que Induce la apop- terno en forma de antICuerpo manoclonal dirigido a proteínas
tosis linfocltaria del tumor Al relnfundir los linfOCitos T al paciente, el receptor
• DisminucIÓn en la expresión de HLA en células tumorales. quimérico reconoce antlgenos del tumor (por ejemplo C01 9,
• DisminucIÓn de moléculas coestimuladoras como 87 . (020), actIVando su actividad citotóxtea y destruyendo la célula
tumoral. Se están conSIgUiendo remiSiones completas en neo-
plaSias refractanas a la quimioterapia convencional.

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I BIBLIOGRAFÍA I
• Introducción a la Inmunolog ia humana, 6,· EdICión, L Fainboim, J Geffner, Edl tonal Médica Panamericana, 201 1,
• Basic Immunology: Functions and Disorders of the Immune System, S' EdICión. AK Abbas, AH lIChtman, S Pollai. Elsevler, 2016.
• Roitt Inmunologra, 12' EdiCIón P Delves, S Marton, O Burton,I ROltl, Edlloroal MédICa PanamerICana, 2012 ,
• Stiehm's Immune Deficiencies, L' EdICión Sullivan K, Stiehm's ER. Elsevler, 2014.

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NOTAS

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