RESUMEN FARMACOLOGÍA

ABSORCIÓN, BIODISPONIBILIDAD Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE LOS

FÁRMACOS

La absorción alude al paso de un fármaco desde el sitio de su administración hasta el

compartimiento central (fig. 1-1) y la medida en que esto ocurre. Para las
presentaciones sólidas, primero es necesario que la tableta o cápsula se disuelva
liberando el fármaco para que se absorba. Los médicos se preocupan más por la
biodisponibilidad que por la absorción. Se llama biodisponibilidad al grado fraccionario
en que una dosis de 5 fármaco llega a su sitio de acción, o un líquido biológico desde
el cual tiene acceso a dicho sitio. Por ejemplo, un medicamento administrado por vía
oral debe ser absorbido en primer lugar en el estómago y los intestinos, pero esto
puede estar limitado por las características de presentación del producto, las
propiedades fisicoquímicas del medicamento o ambos factores. Como etapa siguiente,
el fármaco pasa por el hígado; en ese sitio puede ocurrir metabolismo, excreción por
bilis o ambos fenómenos antes de que el producto llegue a la circulación general.
Sobre tales bases, una fracción de la dosis administrada y absorbida será inactivada o
desviada antes de que llegue a la circulación general y se distribuya a sus sitios de
acción. Si es grande la capacidad metabólica o excretora del hígado en relación con el
fármaco en cuestión, disminuirá sustancialmente su biodisponibilidad (el llamado
efecto de primer paso). Esta disminución de la disponibilidad está en función del sitio
anatómico donde ocurre la absorción; otros factores anatómicos, fisiológicos y
patológicos influyen en dicho parámetro y la selección de la vía de administración
debe basarse en el conocimiento de tales situaciones.

Administración oral (enteral)

A menudo el médico debe elegir la vía de administración de un compuesto terapéutico,

y es en tales circunstancias cuando asume interés fundamental el conocimiento de las
ventajas y desventajas de las diferentes vías que se utilicen para ese fin. La vía oral
constituye el medio más común para administrar medicamentos, dado que es la más
inocua y la más cómoda y barata. Entre sus desventajas están la incapacidad de
absorción de algunos fármacos por sus características físicas (p. ej., solubilidad en
agua), vómito por irritación de la mucosa gastrointestinal, destrucción por enzimas
digestivas o pH gástrico muy ácido, irregularidades en la absorción o aceleración de la
evacuación en presencia de alimentos u otros medicamentos, y la necesidad de contar
con la colaboración del paciente. Además, en las vías gastrointestinales, los
medicamentos pueden ser metabolizados por enzimas de la flora intestinal, la mucosa
o el hígado, antes de que lleguen a la circulación general.

Ingestión de fármacos

La absorción en las vías gastrointestinales es regida por factores como el área de

superficie para absorción, la corriente sanguínea en el sitio de absorción y el estado
físico del medicamento (solución, suspensión o producto sólido), hidrosolubilidad y
concentración del fármaco en el sitio en que se absorbe. En el caso de medicamentos
que se encuentran en forma sólida, la rapidez de disolución puede ser el factor que
limite su absorción, en especial si es poca su hidrosolubilidad. Respecto de casi todos
los fármacos, la absorción en las vías gastrointestinales se hace a través de
mecanismos pasivos, razón por la cual hay mayor absorción cuando el producto en
cuestión está en la modalidad no ionizada y más lipófila. Con base en el concepto de
partición fundada en el pH, expuesto en la figura 1- 2, cabría predecir que los
medicamentos que son ácidos débiles se absorberán mejor en el estómago (pH de 1 a
2), que en duodeno y yeyuno (pH de 3 a ó) y la situación contraria priva en el caso de
bases débiles (alcalinos). Sin embargo, el epitelio del estómago está revestido por una
capa mucosa gruesa y su área de superficie es pequeña; a diferencia de ello, las
vellosidades de duodeno y yeyuno poseen una enorme área superficial
(aproximadamente 200 m2). Por esa razón, la rapidez e índice de absorción de un
fármaco en el intestino será mayor que en el estómago, incluso si el medicamento se
halla predominantemente ionizado en el intestino y no lo está en el estómago (en su
mayor parte). Así pues, es probable que cualquier factor que acelere el vaciamiento
del estómago, apresurará la absorción de medicamentos, en tanto que cualquier factor
que retrase el vaciamiento tiende a ejercer el efecto contrario, sean cuales sean las
características del fármaco. En la mujer, los estrógenos actúan sobre el vaciamiento
gástrico (es decir, es más lento en las mujeres premenopáusicas y en las mujeres que
toman estrógenos como tratamiento sustitutivo que en los varones). Los
medicamentos que son destruidos por las secreciones gástricas o que provocan
irritación gástrica se administran con una capa entérica que impide su disolución en el
contenido gástrico ácido. No obstante, algunos preparados con capa entérica también
son resistentes a la disolución intestinal, lo que reduce su absorción. Sin embargo, la
capa entérica es de gran utilidad para algunos fármacos como la aspirina, que en
muchos pacientes provoca irritación gástrica importante.

Biodisponibilidad:

Fracción de dosis del fármaco administrado que llega a circulación en forma

incambiada y queda disponible para su distribución sistémica. Se da en la etapa de
distribución (LADME).

¿Cómo llega el fármaco al sitio efector?

Continuamente debe atravesar membranas. (Nos referiremos a vía oral, salvo que se
especifique lo contrario).

• Plasmalema (membrana plasmática)

• Proteínas transportadoras embebidas en plasmalema controlan intercambio

con entorno celular: con requerimiento energía como canales (Na+ , K+ ),
bombas (Na+ /K+ ATPasa, carriers (Na+ /glucosa cotransporte)

• Funciones celulares coordinadas a través de sustancias mensajeras como:

Neurotransmisores, hormonas, autacoides

Efecto de un fármaco: interferir con una función celular (nunca genera una nueva
función celular). Sitios de acción están relacionados con los receptores, que son una
zona de reconocimiento de sustancias endógenas y cuyo rol fisiológico se relaciona
con:

• alterar actividad de sistemas de transporte.

• interferir con procesos metabólicos intracelulares

• actuar intracelular (debe atravesar membrana)

Membrana celular

Bicapa fosfolípidos (80 A= 2 nm de

espesor), en la que se embeben
proteínas. Los fosfolípidos contienen
dos cadenas largas de ácidos grasos
esterificando dos o tres -OH de
glicerol, el tercer -OH está fosforilado,
y lleva a veces restos de colina
(lecitina), serina, o inositol. Los
fosfolípidos son anfifílicos, cola
lipofílica y cabeza hidrofílica. El
interior lipófilo sirve como barrera
para difusión impermeable a partículas cargadas. El Pka, la lipofilia y el tamaño son
las propiedades fisicoquímicas del fármaco que influyen en la permeación.

Pasaje a través de las membranas

La capacidad de atravesar la doble capa de lípidos es imprescindible para la absorción

de los medicamentos, para su penetración en las células y en los organulos celulares
y para atravesar las barreras hematoencefálica y placentaria Debido a sus
propiedades anfifílicas, los fosfolípidos forman una doble capa, que presenta una
superficie hidrófila con un interior hidrófobo. Una sustancia puede atravesar esta
membrana mediante tres mecanismos diferentes. 8 Difusión (A). Según el grado de
lipofilia, las sustancias pueden difundir directamente a través de la doble capa lipídica
(puntos rojos) según el gradiente de concentración que exista entre ambos lados de la
membrana. Por el contrario, para sustancias muy hidrófilas (p. ej., la noradrenalina), la
membrana es una barrera prácticamente infranqueable. Transporte pasivo (A). Para
posibilitar la entrada en las células y compartimentos celulares de sustancias
imprescindibles para la célula que no pueden atravesar la membrana por difusión,
muchos tejidos poseen sistemas de transporte. Están localizados en las membranas y
son más o menos específicos para el transporte de un grupo determinado de
sustancias. En el transporte pasivo a través de la membrana no se consume energía.
Las proteínas transportadoras o de los canales iónicos posibilitan el pasaje a través de
las membranas de las sustancias hidrófilas. Como ejemplo citamos los canales iónicos
regulados por voltaje o par ligandos denominados acuaporinas. Las acuaporinas
constituyen una familia de proteínas de transportes especializadas, que en numerosos
tejidos del cuerpo posibilitan el pasaje de agua a través de las membranas celulares
hidrófobas. Transporte activo (A). Numerosos procesos de transporte en el organismo
utilizan energía en forma de ATP de maneras directa o indirecta. Esto sucede
especialmente cuando las sustancias deben transportarse a través de la membrana
celular en contra de un gradiente de concentración, es decir "cuesta arriba". Se
denominan proteínas transportadoras activas primarias aquellas que hidrolizan el ATP
por si mismas (ATPasas), y de esa manera pueden transportar sustancias. Ejemplos
de ellas son la ATPasa Na+ /K+ o la ATPasa H + /K+ de las células de revestimiento
gástrico. Algunos transportadores activos primarios funcionan como moléculas diana
de ciertos medicamentos: los glucósidos digitálicos inhiben las ATPasas Na+ /K+. Los
inhibidores de las bombas de protones reducen la producción de ácido en el estómago
por inhibición de la ATPasa H + /K+.

Otros factores físicos-fisiológicos que afectan la absorción:

• Flujo sanguíneo en sitio de absorción (ej: mayor en intestino que en el

estómago)

• Superficie de absorción (ej. microvellosidades unas 1000 veces mayor que en

estómago)

• Tiempo de contacto en superficie de absorción

Factores que influencian la biodisponibilidad

• Efecto de primer pasaje

• Solubilidad vs permeación membranas

• Estabilidad química

• Forma farmacéutica

Distribución

El fármaco deja circulación e ingresa al intersticio celular (fluido extracelular) y/o a

células de los tejidos Depende:
 • Flujo sanguíneo (que depende del gasto cardíaco) y es desigual (rápido
en cerebro, hígado, más lento en musculo esquelético, tejido adiposo)

• Permeabilidad capilar (según estructura de la membrana basal de

células endoteliales) Grado de unión a proteínas plasmáticas y tisulares
(puede enlentecer transferencia de fármaco fuera del compartimento
vascular).

• Volumen de distribución (Vd, dosis/ concentración. en plasma)

hipotético volumen de fluido en el que se distribuye el fármaco Ej: Vd
grande cambios en concentración libre de fármaco afecta más/menos
que si Vd chico.

Barreras entre la Sangre y los tejidos

Las células endoteliales están "soldadas" entre sí mediante uniones estrechas, de tal
manera que no queda ninguna solución de continuidad, abertura o poros entre ellas, a
través de los cuales la sustancia activa pueda salir sin dificultad desde la sangre y
pasar hacia el líquido intersticial. La barrera hematohística se encuentra en la red
capilar de nuestro organismo de maneras diferentes. La permeabilidad de la pared
capilar para los medicamentos está determinada por las particularidades estructurales
y funcionales de las células endoteliales. En la mayor parte de las redes capilares, por
ejemplo en el musculo cardiaco, las células endoteliales se caracterizan por una
pronunciada actividad transcitótica. Esto se demuestra por las numerosas
invaginaciones y vesículas que se observan en las células endoteliales. La actividad
transcitótica produce un transporte de líquido desde el torrente sanguíneo hacia el
intersticio y viceversa. Las sustancias disueltas en este líquido, es decir, también los
medicamentos, pueden atravesar la barrera hematohística. En esta forma de
transporte, las propiedades fisicoquímicas de las sustancias activas no desempeñan
ningún papel de importancia. Por otra parte, existen redes de capilares (p, ej., en el
páncreas) cuyas células endoteliales presentan las denominadas ventanas. A pesar de
que las células están estrecha mente unidas entre sí aparecen poros que contienen
una estructura denominada diafragma. Este diafragma y la membrana basal pueden
ser atravesados sin dificultad por sustancias de bajo peso molecular, es decir, por la
mayoría de los medicamentos: pero también en cierto grado por macromoléculas, por
ejemplo, proteínas como la insulina. Su capacidad de pasaje está determinada por el
volumen y la carga de las macromoléculas. Los endotelios con ventanas intracelulares
se encuentran, por ejemplo, en las redes capilares del intestino y de las glándulas
endocrinas. En el cerebro y en la medula espinal, es decir en el sistema nervioso
central (SNC), las células no poseen poros y no existe prácticamente ninguna
actividad transcitótica. Para traspasar la barrera hematoencefálica, la sustancia activa
debe pasar entre las células endoteliales, es decir, atravesar las membranas luminal y
basal. Este tipo de pasaje a través de la membrana requiere determinadas
propiedades fisicoquímicas de la sustancia activa 0 un mecanismo de transporte (p.
ej., L-DOPA). En el endotelio de los capilares del cerebro existe otro mecanismo de
protección. Una proteína transportadora (glucoproteina P) tiene la capacidad de
bombear de regreso a la sangre determinadas sustancias extrañas que han
penetrado. 10 En el hígado no existe ninguna barrera para el intercambio de
sustancias entre la sangre y el intersticio, y las células endoteliales presentan grandes
aberturas o ventanas (100 nm de diámetro) hacia el espacio de Disse, donde ningún
diafragma ni membrana basal dificulta el intercambio de sustancias. Las barreras de
difusión también pueden estar localizadas más allá de la pared capilar como la barrera
placentaria, que está formada por las células del sinciciotrofoblasto amalgadas una
con la otra, o la barrera hematotesticular, formada por células de Sertoli unidas entre sí
por uniones ocluyentes.

Fases del metabolismo de los fármacos

Las enzimas metabolizadoras de productos xenobióticos se han agrupado conforme a

dos tipos de reacciones: las de la fase 1, donde las enzimas realizan la oxidación,
reducción o reacciones hidrolíticas, y las de la fase 2, donde las enzimas forman un
conjugado del sustrato (producto de la fase 1).

Las enzimas de la fase 1 introducen a los llamados grupos funcionales, que modifican
al fármaco anexándole un grupo —OH,¬ —COOH, —SH, —O— o —NH2. La adición
de grupos funcionales aumenta muy poco la hidrosolubilidad del fármaco, pero puede
alterar de manera sorprendente sus propiedades biológicas. El metabolismo de la fase
1 se conoce como fase de funcionalización del metabolismo del fármaco; las
reacciones que llevan a cabo las enzimas de esta fase inactivan al medicamento
activo. En ciertos casos, el metabolismo, por lo general la hidrólisis de un enlace de
éster o amida, provoca la activación biológica del fármaco. Los fármacos inactivos que
son metabolizados hasta activarse se denominan profármacos. Las enzimas que
llevan a cabo las reacciones de oxidación de la primera fase son CYP,
monooxigenasas con flavina (flavincontaining monooxygenases, FMO) e hidrolasas de
epóxido (epoxide hydrolases, EH).

Las enzimas de la fase 2 facilitan la eliminación de los fármacos y la inactivación de

los metabolitos electrófilos y potencialmente tóxicos producidos por la oxidación. Si
bien muchas de las reacciones de la fase 1 provocan la inactivación biológica del
fármaco, las reacciones de la fase 2 producen un metabolito más hidrosoluble y de
mayor peso molecular, lo que facilita la eliminación del fármaco del tejido.

Las enzimas de la fase 2 comprenden varias superfamilias de enzimas conjugadoras.

Algunas de las más importantes son S-transferasas de glutatión (glutathione-
Stransferases, GST), glucuronosiltransferasas de UDP (UDPglucuronosyltransferases,
UGT), sulfotransferasas (SULT), N-acetiltransferasas (NAT) y metiltransferasas (MT)
Para que estas reacciones de conjugación se lleven a cabo es necesario que el
sustrato tenga oxígeno (grupos hidroxilo o epóxido), nitrógeno y átomos de azufre que
sirven como sitios aceptores de la fracción hidrófila como glutatión, ácido glucurónico,
sulfato o un grupo acetilo, que se conjuga de manera covalente con un sitio aceptor en
la molécula.

Sitios del metabolismo farmacológico

Las enzimas que metabolizan productos xenobióticos se localizan en la mayor parte

de los tejidos del organismo, principalmente en el aparato digestivo (hígado, intestino
delgado e intestino grueso). Los fármacos que se administran por vía oral, se
absorben en el intestino y de ahí se trasladan al hígado, pueden metabolizarse de
manera extensa. El hígado se considera el metabolizador principal tanto de sustancias
químicas endógenas (p. ej., colesterol, hormonas esteroides, ácidos grasos y
proteínas) como de productos xenobióticos. El intestino delgado tiene una función
fundamental en el metabolismo, puesto que la mayor parte de los fármacos que se
administra por vía oral se absorbe en el intestino y de ahí se traslada al hígado a
través de las venas porta. La gran concentración de enzimas que metabolizan
productos xenobióticos en las células epiteliales del aparato digestivo facilita los pasos
iniciales del metabolismo de la mayor parte de los medicamentos orales. Éste debe
considerarse como el sitio inicial del metabolismo de primer paso. A continuación el
fármaco absorbido entra en la circulación porta para realizar su primer paso por el
hígado, donde su metabolismo será vigoroso, como sucede con los antagonistas de
los receptores adrenérgicos β. Aunque una parte del fármaco escapa del metabolismo
de primer paso en el aparato digestivo y el hígado, su paso ulterior por el hígado
metaboliza al fármaco original hasta que se elimina por completo. De esta manera, los
fármacos que se metabolizan en forma deficiente permanecen en el organismo
durante más tiempo y su perfil farmacocinético exhibe una semivida de eliminación
mucho más prolongada que la de los medicamentos que se metabolizan con rapidez.
Otros órganos con abundantes enzimas de este tipo son los tejidos de la mucosa
nasal y el pulmón, las que participan de manera importante en el metabolismo de
primer paso de los fármacos que se administran en aerosol. Además, estos tejidos
constituyen la primera línea de contacto con las sustancias químicas peligrosas que se
transmiten a través del aire. Dentro de la célula, las enzimas que metabolizan
productos xenobióticos se localizan en las membranas intracelulares y el citosol. Las
CYP de la fase 1, las FMO, EH y algunas enzimas conjugadoras de la fase 2,
básicamente UGT, se ubican en el retículo endoplásmico de la célula (fi g. 3-2). El
retículo endoplásmico consta de capas dobles de fosfolípidos que se organizan en
forma de tubos y hojas en el citoplasma celular. Esta trama tiene una luz interior con
características físicas distintas a las de los demás componentes del citosol y tiene
conexiones con la membrana plasmática y la cubierta nuclear. La ubicación de las
enzimas en la membrana es ideal para su función metabólica: las moléculas
hidrófobas entran a la célula y se instalan en la capa doble de lípidos, donde tienen
contacto directo con las enzimas de la fase 1. Una vez sometidos a oxidación, las UGT
de la membrana o las transferasas citosólicas como GST o SULT conjugan a los
fármacos. Posteriormente, los metabolitos son transportados hacia el 31 exterior de la
célula por medio de la membrana plasmática, donde se depositan en el torrente
sanguíneo. Los hepatocitos, que representan más de 90% de las células hepáticas,
realizan la mayor parte del metabolismo de los fármacos y pueden producir sustratos
conjugados que también son transportados a través de la membrana canalicular biliar
hasta la bilis, a partir de la cual se eliminan en el intestino

Sistema oxidativo del microsoma hepático: sistema de monooxigenasas u

oxidasas de función mixta

Funcionamiento: Este sistema es, con mucho, el más utilizado en el metabolismo de

fármacos, tanto por la variedad de reacciones oxidativas a que da lugar como por el
número de fármacos que lo utilizan. El sistema se encuentra en la fracción
microsómica del hígado, que corresponde a las membranas que conforman el retículo
endoplásmico liso; por lo tanto, para llegar hasta estas membranas e interactuar con
los elementos que en ellas asientan, los fármacos deben tener cierto grado de lipofilia.
Las enzimas que intervienen son las monooxigenasas citocromo 35 P450 (CYP), que
se encuentran adosadas a la estructura membranosa del retículo. Utilizan una
molécula de O2, pero sólo emplearán un átomo para la oxidación del sustrato (por ello
se denominan monooxigenasas), mientras que el otro será reducido para formar agua
(por ello se designan oxidasas mixtas), merced a la presencia de un donante externo
de electrones. Las actividades del sistema monooxigenasa requieren la integridad de
un flujo de electrones que es canalizado por la flavoproteína NADPH-citocromo P450-
reductasa desde el NADPH hasta un complejo formado por el sustrato o fármaco
unido a una hemoproteína denominada citocromo P450, del que se conocen múltiples
variantes. El proceso de oxidación se resume en la siguiente reacción: Fármaco +
NADPH + H+ + O2 → Fármaco oxidado + NADP+ + H2O La necesidad de NADPH
como fuente de energía y de electrones exige que haya una estrecha asociación,
dentro del retículo endoplásmico de la célula, entre los CYP y la NADPH-CYP-
reductasa. En la figura 5-2 se ilustra el flujo de electrones en el sistema, hasta
conseguir la oxidación del fármaco y la recuperación del CYP. En ocasiones, los
electrones son cedidos por el NADH mediante la actividad de la NADH-citocromo b5-
reductasa que transfiere el NADH al citocromo b5. Es importante resaltar que en este
proceso de oxidación por el CYP está implicado también el proceso de formación de
radicales libres.

PROCESOS METABÓLICOS DE LA FASE II: Reacciones de conjugación.

Las enzimas que participan en la fase II del metabolismo de los fármacos son las
responsables de la inactivación de los metabolitos activos o inactivos formados en la
fase I, produciendo sustancias que pueden ser eliminadas fácilmente del organismo.
Aunque las reacciones de la fase II son básicamente reacciones de destoxicación, en
ocasiones el compuesto conjugado puede ser activo (p. ej., la morfina-6-glucurónido) o
tóxico. Las reacciones de conjugación más habituales son las realizadas por las
siguientes enzimas: glucuronil transferasas, N-acetil transferasas, metiltransferasas,
sulfotransferasas, y glutatión transferasas. Los metabolitos resultantes de los procesos
de la Fase I pueden no ser suficientemente hidrosolubles como para eliminarse
rápidamente por la orina. Por ello, la finalidad de los procesos metabólicos de Fase II
es la formación de metabolitos más hidrófilos y de rápida eliminación,
fundamentalmente a través de la orina. Los procesos de la Fase II reciben también el
nombre de conjugaciones, que pueden tener lugar con diversos compuestos
endógenos, tales como el ácido glucorónico, el sulfato, el glutatión o ciertos
aminoácidos, entre otros. Glucuronidación Los glucorónicos son los metabolitos
resultantes de los procesos de conjugación del ácido glucorónico, uno de los
metabolitos de oxidación de la glucosa. La forma reactiva del ácido glucorónico en el
organimso es el UDP-glucoronato, en el que el ácido glucorónico se

encuentra ligado al difosfato de uridina. La fracción soluble del hígado contiene

enzimas que catalizan la síntesis del ácido uridindifosfato glucurónico (UDPGA) a
partir de la glucosa.

SISTEMA NERVIOSO

Las funciones cognitivas, los cambios conductuales y la actividad motora que se

originan en el sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos son posibles en tanto
exista un equilibrio en el medio interno, que permita al organismo responder a las
demandas funcionales impuestas por variaciones en las condiciones externas e
internas. Tanto a nivel celular como tisular ocurren ajustes a corto plazo en el equilibrio
osmótico, la temperatura corporal y el metabolismo, además del control funcional a
largo plazo, como es el ajuste del periodo sueño-vigilia y el mantenimiento de los
mecanismos de defensa. El cerebro ejerce el control de estas funciones a través de
dos sistemas eferentes: el neural (sistema nervioso autónomo) y el hormonal (sistema
neuroendocrino). Las señales aferentes que desencadenan las respuestas mediadas
por estos sistemas de control pueden ser de índole humoral, hormonal o neural

. El sistema nervioso autónomo (SNA) está constituido por circuitos neuronales que
regulan la función de órganos periféricos como el corazón, el pulmón, el sistema
vascular y el tracto gastrointestinal. Como sistema visceromotor eferente, coordina las
respuestas adaptativas que permiten mantener el equilibrio del medio interno; su
función principal es el mantenimiento de la homeostasis y, como su nombre indica, no
está sujeto al control voluntario. La importancia funcional del SNA se pone de relieve
durante el envejecimiento, cuyos cambios alteran el control de los órganos periféricos,
o en condiciones patológicas como resultado de una lesión de las neuronas periféricas
durante un traumatismo o por una enfermedad metabólica como la neuropatía
diabética. A nivel periférico, el SNA consta de tres divisiones: el sistema nervioso
simpático (SNS), el sistema nervioso parasimpático (SNP) y el sistema nervioso
entérico (SNE). El SNS y el SNP se distinguen por su organización anatómica; las vías
eferentes del SNA pueden separarse en una división craneosacra correspondiente al
sistema parasimpático, y una división toracolumbar, correspondiente al sistema
simpático.

El SNE es una red difusa de neuronas sensoriales, interneuronas y neuronas

motoras, localizada en la pared del tracto gastrointestinal; este sistema controla el
peristaltismo, la secreción de agua y electrolitos, así como los cambios locales del flujo
sanguíneo durante el tránsito de los alimentos en el intestino. La mayoría de los
órganos internos son inervados tanto por el sistema simpático como por el
parasimpático; durante décadas se ha conservado la idea de un antagonismo entre
ambos componentes del SNA. Sin embargo, actualmente se reconoce que la acción
reciproca puede resultar en un efecto sinérgico, dependiendo de las condiciones
fisiológicas. El SNC, tras integrar la información, a través de funciones motoras que
viajan por nervios del SNP ejecuta una respuesta adecuada. La interacción entre los
dos SN ocurre mediante información aferente. Por ejemplo, ante una caída de la
presión arterial, Las células censaran dicha señal a través de sus barorreceptores.
Dicho cambio lleva la información hacia el SNC, provocando que se desencadene una
respuesta refleja, la cual, en este caso se trata de una inhibición del SN parasimpático
(ya que disminuye la frecuencia cardiaca) y una potenciación del SN simpático (para
aumentar la frecuencia cardiaca).

SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO

 La función general del sistema nervioso simpático es movilizar el organismo para
soportar actividad; es una respuesta a situaciones de estrés. En extremo, si una
persona está expuesta a una situación estresante, el sistema nervioso simpático se
activa con una respuesta conocida como de «lucha o huida», que incluye el aumento
de la presión arterial, del flujo sanguíneo a los músculos activos, del índice metabólico
y de la concentración sanguínea de glucosa, así como de la actividad mental y de la
alerta. Aunque esta respuesta, sólo se pone en marcha de forma excepcional, el
sistema nervioso simpático funciona continuamente para modular numerosos sistemas
orgánicos, como el corazón, los vasos sanguíneos, el tracto gastrointestinal, los
bronquios y las glándulas sudoríparas. La figura siguiente, del lado izquierdo, muestra
la organización del sistema nervioso simpático en relación con la médula espinal, los
ganglios simpáticos y los órganos efectores en la periferia. Las neuronas simpáticas
preganglionares se originan en los núcleos de la médula espinal toracolumbar, salen
de la médula espinal a través de raíces motoras ventrales y columnas blancas y se
proyectan a los ganglios paravertebrales de la cadena simpática o a una serie de
ganglios prevertebrales. Por tanto, una categoría de neurona preganglionar hace
sinapsis en neuronas posganglionares en la cadena simpática. Estas sinapsis pueden
producirse en ganglios del mismo nivel segmentario de la cadena. O bien, las fibras
preganglionares pueden girar en dirección craneal o caudal e inervar ganglios a
niveles superiores o inferiores de la cadena, permitiendo sinapsis en múltiples ganglios
(compatibles con la difusión de las funciones simpáticas). La otra categoría de
neurona preganglionar pasa a través de la cadena simpática sin formar sinapsis y
continúa para formar sinapsis en un ganglio prevertebral (celíaco, mesentérico
superior y mesentérico inferior) que inerva órganos viscerales, glándulas y el sistema
nervioso entérico del tracto gastrointestinal. En el ganglio, las neuronas
preganglionares forman sinapsis en las neuronas posganglionares, que discurren a la
periferia e inervan los órganos efectores.

SISTEMA NERVIOSO PARASIMPÁTICO

La función general del sistema nervioso parasimpático es restauradora, para

conservar energía; se encarga de la digestión y eliminación de residuos. La figura
siguiente, del lado derecho, muestra la organización del sistema nervioso
parasimpático en relación con el SNC (tronco encefálico y médula espinal), los
ganglios parasimpáticos y los órganos efectores. Los cuerpos celulares de las
neuronas preganglionares de la división parasimpática se encuentran en el tronco
encefálico (mesencéfalo, protuberancia y bulbo) o en la médula espinal sacra. Los
axones preganglionares se proyectan a una serie de ganglios localizados cerca de los
órganos efectores. Se dice que son “más largas” que en el simpático.
Los términos simpático y parasimpático son exclusivamente términos anatómicos y
hacen referencia al origen anatómico de las neuronas preganglionares en el SNC. Las
neuronas preganglionares de la división simpática se originan en la médula espinal
toracolumbar. Las neuronas preganglionares de la división parasimpática se originan
en el tronco encefálico y en la médula espinal sacra. Los términos adrenérgico y
colinérgico se utilizan para describir las neuronas de cualquiera de las divisiones,
según el neurotransmisor que sintetizan y liberan. Las neuronas adrenérgicas liberan
noradrenalina; los receptores de noradrenalina en los órganos efectores se llaman
receptores adrenérgicos. Éstos pueden ser activados por la noradrenalina, liberada
por las neuronas adrenérgicas, o por la adrenalina, segregada a la circulación por la
médula suprarrenal. Las neuronas colinérgicas liberan ACh; los receptores de ACh se
llaman receptores colinérgicos. (Un tercer término es no adrenérgico, no colinérgico,
que describe algunas neuronas parasimpáticas posganglionares del tracto
gastrointestinal que liberan péptidos [p. ej., sustancia P] u otras sustancias [p. ej.,
óxido nítrico] como neurotransmisor en vez de ACh.) En resumen, ya sea localizadas
en la división simpática o en la parasimpática, todas las neuronas preganglionares
liberan ACh y, por tanto, se llaman colinérgicas. Las neuronas posganglionares pueden
ser adrenérgicas (liberan noradrenalina) o colinérgicas (liberan ACh). La mayoría de
las neuronas parasimpáticas posganglionares son colinérgicas; las neuronas
simpáticas posganglionares pueden ser adrenérgicas o colinérgicas.

NEUROTRANSMISIÓN

Los impulsos nerviosos desencadenan reacciones en músculos liso, cardíaco y

estriado, glándulas exocrinas y neuronas postsinápticas, mediante la liberación de
neurotransmisores químicos específicos. Generalidades Dado su papel fisiológico, los
neurotransmisores son los candidatos más idóneos para la modulación de los
procesos bioquímicos en la sinapsis. De este modo, se han diseñado compuestos
capaces de mimetizar su acción (agonistas), así como bloqueadores de los mismos
(antagonistas), lo que en ocasiones puede utilizarse con fines terapéuticos. No
obstante, el aspecto más interesante del diseño de fármacos relacionados con los
neurotransmisores es el orientado hacia la obtención de compuestos selectivos, tanto
agonistas como antagonistas, sobre alguno de los distintos subtipos de receptores, lo
que comporta un incuestionable potencial terapéutico para este tipo de compuestos.
Tanto estructural como químicamente, los neurotransmisores gozan de algunas
peculiaridades que, desde un punto de vista evolutivo, los han hecho especialmente
indicados para la finalidad que desempeñan. Así, suelen ser moléculas simples cuya
biosíntesis requiere pocas etapas. Por otra parte, presentan una elevada flexibilidad
conformacional, lo que permite la interacción con distintos subtipos de receptores a
través de distintas conformaciones de escasa diferencia energética. En la actualidad,
cada vez son más numerosas las biomoléculas o ligandos endógenos para los que se
reconocen las funciones propias de un neurotransmisor.

Etapas de la neurotransmisión La sucesión de fenómenos que participan en la

neurotransmisión tiene importancia particular desde el punto de vista farmacológico,
puesto que las acciones de gran número de fármacos modifican cada etapa individual.
El término conducción se reserva para el paso de un impulso a lo largo de un axón o
una fibra muscular; transmisión se refiere al paso de un impulso a través de una unión
sináptica o neuroefectora. Con excepción de los anestésicos locales, son muy pocos
los fármacos que modifican la conducción axoniana a las dosis usadas con fines
terapéuticos. De ahí que se analizará sólo con brevedad este proceso. Conducción
axoniana. En reposo, el interior del axón característico de mamífero es unos 70 mV
negativo respecto del exterior. El potencial en reposo es, en esencia, un potencial de
difusión que se basa primordialmente en la concentración 40 veces mayor del K + en
el axoplasma respecto del líquido extracelular, y la permeabilidad relativamente alta de
la membrana axoniana en reposo a este ion. Se encuentran Na+ y Clen
concentraciones más altas en el líquido extracelular que en el axoplasma, pero la
membrana axoniana en reposo es mucho menos permeable a estos iones; de ahí que
su contribución al potencial en reposo sea pequeña. Los gradientes iónicos
comentados son conservados por un mecanismo de transporte activo que depende de
energía, que es la Na+ K + - trifosfatasa de adenosina (adenosine triphosphatase,
ATPasa). Como reacción a la despolarización a un nivel umbral, se inicia un potencial
de acción o impulso nervioso en una región local de la membrana. El potencial de
acción está constituido por dos fases. Después de una corriente de compuerta
pequeña originada por despolarización que induce una conformación abierta del canal,
la fase inicial se debe a un incremento rápido de la permeabilidad al Na+ a través de
canales de este ion sensibles al voltaje. El resultado es el paso de Na+ hacia el interior
y la despolarización rápida a partir del potencial en reposo, que prosigue hasta rebasar
la positividad. La segunda fase es resultado de inactivación rápida del canal de Na+ y
abertura retrasada del de K+ , lo cual permite el paso del K+ hacia el exterior para
terminar la despolarización. La inactivación parece abarcar un cambio de
configuración sensible al voltaje, en el cual un asa de péptido hidrófobo ocluye de
manera física el canal abierto al nivel del lado citoplásmico. Aunque sin importancia
para la conducción axoniana, los canales del Ca2+ de otros tejidos (p. ej., los de tipo L
en el corazón) contribuyen al potencial de acción al prolongar la despolarización por
un movimiento del Ca2+ hacia el interior. Esta entrada del Ca2+ puede servir también
como estímulo para iniciar los sucesos intracelulares. Las corrientes iónicas
transmembrana producen corrientes de circuito local alrededor del axón. Como
resultado de estos cambios localizados en el potencial de membrana, se activan los
canales en reposo adyacentes que se encuentran en el axón, y se produce excitación
de una parte adyacente de la membrana axoniana. Esto desencadena la propagación
del potencial de acción, sin merma de éste a lo largo del axón. La región que ha
experimentado despolarización se conserva momentáneamente en estado refractario.
En las fibras mielínicas ocurren cambios de la permeabilidad sólo al nivel de los
nódulos de Ranvier, lo cual produce una conducción a saltos de progreso rápido, o
saltatoria. Transmisión en las uniones. La llegada del potencial de acción a las
terminales axonianas inicia una serie de sucesos que desencadenan la transmisión de
un impulso excitador o inhibidor a través de la unión sináptica o neuroefectora. A
continuación se describen estos fenómenos, esquematizados en la fi gura 6-2

NEUROTRANSMISIÓN COLINÉRGICA

Transmisión colinérgica La síntesis, el almacenamiento y la liberación de acetilcolina

siguen un ciclo biológico similar en todas las sinapsis colinérgicas, incluidas las de las
uniones neuromusculares de fibra estriada, terminaciones simpáticas y parasimpáticas
preganglionares, y varicosidades simpáticas y parasimpáticas posganglionares, que
inervan glándulas sudoríparas de la piel y del SNC. Los fenómenos neuroquímicos
que explican la neurotransmisión colinérgica se resumen en la figura. Dos enzimas,
acetilcolintransferasa y acetilcolinesterasa (AChE), participan en la síntesis y
degradación, respectivamente, de la acetilcolina.

(1) Síntesis de Acetilcolina; Acetilcolintransferasa. Esta enzima cataliza la etapa

final en la síntesis de la ACh: la acetilación de la colina con acetilcoenzima A (CoA). En
la imagen esta como “ChAT”.

(2) Transporte de colina. El transporte de colina desde el plasma hacia el interior de

las neuronas se efectúa mediante sistemas definidos de transporte de alta y baja
afinidad. El de alta afinidad es exclusivo de las neuronas colinérgicas, depende del
Na+ extracelular. Las concentraciones plasmáticas de colina se aproximan a 10 μM;
por tanto, la concentración de colina no limita su disponibilidad para las neuronas
colinérgicas. Gran parte de la colina formada a partir de hidrólisis de ACh catalizada
por AChE se recicla de regreso hacia la terminal nerviosa.

(3) Almacenamiento de ACh. La acetilcolina, después de ser sintetizada a partir de

la colina, es captada por vesículas de almacenamiento, principalmente en las
terminaciones nerviosas. Dichas vesículas son transportadas en sentido anterógrado
desde el cuerpo o pericarión de la neurona a través de microtúbulos, y en este
proceso es escasa la incorporación de dicho transmisor. El transportador vesicular
permite la captación de acetilcolina al interior de la vesícula, posee enorme capacidad
de concentración, es saturable y depende de ATPasa. El proceso anterior es inhibido
por vesamicol.

(4) Liberación de acetilcolina: Gran parte de los datos sobre propiedades de

almacenamiento y liberación de acetilcolina investigados originalmente en placas
motoras terminales han sido validados en otras sinapsis de respuesta rápida. Cuando
un potencial de acción llega a la terminal nerviosa motora se produce la liberación
sincrónica de 100 o más cuantos (o vesículas) de acetilcolina. La liberación de ACh y
otros neurotransmisores mediante exocitosis a través de las terminales de preunión
queda inhibida por las toxinas botulínica y tetánica de Clostridium.

(5) Unión a receptor postsináptico: Activación del receptor, muscarínico o

nicotínico.

(6) Degradación de la AcCo por Acetilcolinesterasa (AChE) en hendidura

sináptica: Para que la acetilcolina actúe como neurotransmisor en el sistema motor y
en otras sinapsis neuronales, debe ser eliminada o inactivada dentro de los límites
cronológicos impuestos por las características de respuesta de la sinapsis. En la unión
neuromuscular se necesita la eliminación inmediata para evitar la difusión lateral y la
activación seriada de receptores vecinos. Da colina y acetal por separado. ACh no se
da como fármaco. Por vía intravenosa es poco viable porque existen muchas
esterasas en el plasma y por vía oral, por ser un amonio cuatrenario, no atraviesa las
membranas.

(7) Reciclaje del neurotransmisor; recaptación por parte de la neurona

presináptica
RECEPTORES MUSCARÍNICOS

Subtipos de receptores muscarínicos: En los mamíferos se han identificado cinco

subtipos de receptores muscarínicos acetilcolínicos distintos, cada uno producido por
un gen diferente. Dichas variantes residen en sitios anatómicos precisos en la
periferia, y del sistema nervioso central y poseen distintas especificidades químicas.
Los mAChR son GPCR. Los receptores muscarínicos son elementos esenciales de la
transmisión colinérgica de muchos procesos fisiológicos. En el SNC hay pruebas de su
implicación, además de la neurotransmisión, en el control motor, la regulación de la
temperatura, la regulación cardiovascular y en la memoria. En el SN periférico están
presentes en los ganglios vegetativos y plexos nerviosos, y participan en la
contracción del músculo liso, la génesis y la conducción de estímulos cardíacos, y
secreciones exocrina y endocrina. Pertenecen a la familia de receptores de membrana
que presentan siete dominios transmembranales, asociados a proteínas G. 55 Los
receptores M1 son de localización presináptica a nivel cerebral y del sistema nervioso
autónomo, mientras que los M2 tienen localización postsináptica en el sistema
nervioso autónomo (musculatura lisa, corazón, etc.). En todos los casos, parece existir
la evidencia de tratarse de receptores acoplados a proteínas G, cuya estimulación
desencadenaría la síntesis de mensajeros secundarios, responsables en última
instancia de las respuestas bioquímicas asociadas a la actividad muscarínica de la
acetilcolina. Los receptores M2 son los mejor estudiados. Se caracterizan por estar
formados por una única cadena polipeptídica de entre 400 y 500 residuos. Dicha
cadena presenta siete zonas hidrófobas, correspondientes a otros tantos dominios
transmembranales en los que la cadena adquiere una conformación de hélice α. El
extremo amino es exterior a la célula, mientras que el extremo carboxilato del péptído
es intracelular. Esta última zona, junto con los bucles formados entre dominios
transmembranales, son los responsables de la unión a la proteína G.

ACETILCOLINA/RECEPTOR

La acción colinérgica disminuye mucho si aumenta la cantidad de Carbono en la

cadena que une el amonio cuaternario al grupo dador. También ocurre disminución de
actividad si no hay carbonilo. Esto es son importantes para la interacción con el
receptor. ACETILCOLINA Y SU RECEPTOR MUSCARÍNICO (mAChR) .

Los receptores muscarínicos acetilcolínicos en el sistema nervioso periférico se

localizan predominantemente en células efectoras autonómicas inervadas por nervios
parasimpáticos posganglionares. Los receptores mencionados también están en
ganglios y en algunas células como las del endotelio de vasos sanguíneos, que
reciben escasa o nula inervación colinérgica. En el sistema nervioso central (SNC), el
hipocampo, la corteza y el tálamo son las zonas con mayor número de receptores
muscarínicos. La acetilcolina (acetylcholine, ACh), que es el neurotransmisor natural
correspondiente a tales receptores, prácticamente no tiene aplicaciones terapéuticas
sistémicas, porque sus actividades son difusas y es rápida su hidrólisis catalizada por
la acetilcolinesterasa (acetylcholinesterase, AChE) y la butirilcolinesterasa plasmática.
Los agonistas muscarínicos remedan los efectos de la acetilcolina en tales sitios.
Dichos agonistas, en forma típica, son congéneres con acción más larga, de la
acetilcolina, o de alcaloides naturales que presentan escasa selectividad por los
subtipos de los receptores muscarínicos. Algunos de los agentes en cuestión
estimulan a los receptores nicotínicos y a los muscarínicos por igual.

A manera de recapitulación, estas sinapsis se encuentran en:

1) sitios efectores autónomos inervados por fibras parasimpáticas posganglionares (y

un pequeño número de fibras simpáticas colinérgicas)

2) células ganglionares simpáticas y parasimpáticas de la médula suprarrenal

inervadas por fibras autónomas preganglionares

3) placas motoras terminales del músculo esquelético, inervadas por los nervios
motores somáticos.

4) ciertas sinapsis en la periferia y dentro del sistema nervioso central (SNC), donde
las acciones pueden ser presinápticas o postsinápticas. Cuando se administra ACh por
vía sistémica, tiene la capacidad de actuar en todos estos sitios; sin embargo, como
compuesto del amonio cuaternario, su penetración en el SNC es limitada, y la
butirilcolinesterasa del plasma reduce las concentraciones de ACh que llegarían a las
zonas de la periferia con el flujo sanguíneo. Los receptores muscarínicos se
encuentran también en las células ganglionares autónomas y en la médula
suprarrenal. La estimulación muscarínica de los ganglios y de la médula suprarrenal
suele considerarse moduladora de la estimulación nicotínica.

Propiedades farmacológicas

Aparato cardiovascular.

La acetilcolina ejerce cuatro efectos primarios en el aparato cardiovascular: 1.

Vasodilatación. 2. Lentificación de la frecuencia cardíaca (efecto cronotrópico negativo)
3. Disminución en la velocidad de conducción de los tejidos especializados de los
nudos sinoauricular (SA) y auriculoventricular (AV) (efecto dromotrópico negativo) 4.
Disminución de la fuerza de la contracción cardíaca (efecto inotrópico negativo).

El último efecto mencionado asume menor importancia en el miocardio ventricular que

en el auricular. Algunas de las respuestas antes señaladas pueden ser
“enmascaradas” por los barorreceptores y otros reflejos que disminuyen las
respuestas directas a la acetilcolina. Sólo en raras ocasiones se aplica por vía
sistémica la acetilcolina, pero sus acciones en el corazón son importantes porque
intervienen los impulsos vagales colinérgicos en las acciones de los glucósidos
cardíacos, los agentes antiarrítmicos y otros fármacos más; la estimulación aferente
de las vísceras durante las intervenciones quirúrgicas también estimula la liberación
vagal de acetilcolina. La inyección intravenosa de una dosis pequeña de ACh origina
una disminución transitoria en la tensión arterial, a causa de la vasodilatación
generalizada, que suele acompañarse de taquicardia refleja. Se necesita una dosis
muchísimo mayor para desencadenar bradicardia o bloqueo de la conducción del nudo
AV, por acción directa de la acetilcolina en el corazón. Si se inyectan grandes dosis de
ACh después de administrar atropina se observa aumento de la tensión arterial,
causada por estimulación directa de la médula suprarrenal y ganglios simpáticos con
la consiguiente liberación de catecolaminas a la circulación, y a nivel de las
terminaciones posganglionares simpáticos a nivel de las correspondientes neuronas
efectoras. La ACh produce dilatación en esencia en todos los lechos vasculares,
incluso los de las vasculaturas pulmonar y coronaria. La vasodilatación de los lechos
coronarios está mediada por liberación de óxido nítrico (nitric oxide, NO) y puede
desencadenarse por reflejos barorreceptores o quimiorreceptores o por estimulación
eléctrica directa del vago. Sin embargo, ni el tono vasodilatador parasimpático ni el
tono vasoconstrictor simpático desempeñan una función de primera importancia en la
regulación del flujo sanguíneo coronario, en comparación con los efectos de la presión
local de oxígeno y de factores metabólicos autorreguladores, como la adenosina. La
dilatación de los lechos vasculares por la acetilcolina exógena se debe a los
receptores muscarínicos, predominantemente del subtipo M3, a pesar de que muchos
de los vasos sanguíneos al parecer no poseen inervación colinérgica. Los receptores
muscarínicos encargados de la relajación están situados en las células endoteliales de
los vasos; la ocupación de dichos receptores por el agonista activa la vía de Gq-PLC-
trifosfato de inositol (inositol triphosphate, IP3) de las células endoteliales y con ello se
activa la sintasa endotelial de óxido nítrico (endothelial NO synthase, eNOS) que
depende de calcio y de calmodulina, y así se produce dicho óxido (factor relajante
derivado de endotelio) que se difunde a células vecinas de fibra lisa y las relaja. La
vasodilatación también puede surgir de manera indirecta por la inhibición de la
liberación de noradrenalina a partir de las terminaciones nerviosas adrenérgicas por
acción de la acetilcolina. Si se lesiona el endotelio, como se observa en algunos
cuadros fisiopatológicos, la acetilcolina estimula los receptores en las células de fibra
lisa de vasos y origina vasoconstricción, al activar la vía Gq-PLC-IP3.

La ACh disminuye la frecuencia cardíaca al reducir el ritmo de la despolarización

diastólica espontánea (corriente del marcapaso) y al incrementar la 57 corriente
repolarizante K+ al nivel del nudo SA; esta acción retrasa el logro del potencial umbral
y los acontecimientos sucesivos en el ciclo cardíaco.

Tubo digestivo y vías urinarias

Aunque la estimulación de las aferencias vagales hacia el tubo digestivo aumenta el

tono, la amplitud de la contracción y la actividad secretora del estómago y el intestino,
esas reacciones no se observan de manera constante con la administración de ACh.
El riego inadecuado y la hidrólisis rápida por la butirilcolinesterasa plasmática limitan el
acceso de la ACh a los receptores muscarínicos. La inervación sacra parasimpática
causa contracción del músculo pubovesical, aumento de la presión de micción, y
peristaltismo en los uréteres, pero por razones similares estas reacciones no son
evidentes con la ACh administrada.

AGONISTAS COLINÉRGICOS DIRECTOS

A pesar de que la acetilcolina es el neurotransmisor natural del sistema colinérgico, su

aplicación terapéutica es escasa debido a su elevada inestabilidad en disolución. Uno
de los procesos de degradación más importante es la hidrólisis de la función éster,
tanto a nivel gastrointestinal, lo que imposibilita su administración por vía oral, como
por acción de las esterasas plasmáticas, lo que resulta en una vida media muy corta
tras su administración parenteral. La facilidad de hidrólisis de la acetilcolina puede
justificarse si consideramos una interacción intramolecular entre la sal de amonio, con
carga positiva, y el grupo carbonilo del éster en la conformacion sinclinal. De este
modo, el grupo carbonilo se encuentra más activado como electrófilo en comparación
con un éster convencional, lo que explica la elevada velocidad de hidrólisis observada.
Por otra parte, la naturaleza de sal de amonio de la acetilcolina hace peinar en una
absorción oral escasa, lo que impediría igualmente su uso corno agente terapéutico.
La mayor parte de las aplicaciones terapéuticas de los agonistas muscarinicos se
deben a su acción sobre los receptores M2. Así, cabe señalar su empleo en el
tratamiento de la atonía gástrica, la distensión abdominal y la retención urinaria
postoperatorias, trastornos asociados al empleo de anestésicos generales. Asimismo,
también encuentran aplicación en el tratamiento de las arritmias cardiacas, por dar
lugar a bradicardia, y en el tratamiento del glaucoma, por la reducción de la presión
intraocular a consecuencia de la miosis derivada de la estimulación colinérgica. En la
actualidad, se están estudiando extensa-mente diversos agonistas muscarínicos Mi
selectivos del sistema nervioso central como potenciadores de las facultades
cognitivas.

ÉSTERES DE COLINA Y ALCALOIDES NATURALES COLINOMIMÉTICOS

Los agonistas de los receptores colinérgicos muscarínicos se dividen en dos grupos:

1) acetilcolina y algunos ésteres colínicos sintéticos 2) alcaloides colinomiméticos
naturales (en particular pilocarpina, muscarina y arecolina) y sus congéneres
sintéticos. La metacolina (acetil- β -metilcolina) difiere de ACh principalmente porque
su acción dura más y es selectiva. Su acción dura más porque el grupo metilo
adicional intensifica su resistencia a la hidrólisis por las colinesterasas. Su selectividad
se manifiesta por sus acciones nicotínicas leves y el predominio de las muscarínicas, y
estas últimas se manifiestan en el aparato cardiovascular. El carbacol y el betanecol,
ésteres de carbamoílo no sustituidos son totalmente resistentes a la hidrólisis
por las colinesterasas; por esa razón, sus semividas son lo suficientemente
largas para que terminen por distribuirse en zonas con poca corriente
sanguínea. El betanecol posee predominantemente acciones muscarínicas y muestra
alguna selectividad por la motilidad de vías gastrointestinales y de la vejiga. El
carbacol conserva importante actividad nicotínica, particularmente en ganglios
autonómicos. Es posible que sus acciones periféricas y ganglionares provengan,
cuando menos en parte, de la liberación de acetilcolina endógena de las terminaciones
de fibras colinérgicas. Los tres alcaloides naturales principales de este grupo,
pilocarpina, muscarina y arecolina, tienen los mismos sitios principales de acción que
los ésteres de colina que se han descrito. La muscarina actúa casi exclusivamente al
nivel de los sitios receptores muscarínicos, hecho al cual deben éstos su nombre. La
arecolina actúa también al nivel de los receptores nicotínicos. La pilocarpina genera un
efecto muscarínico dominante, pero produce reacciones cardiovasculares anómalas, y
las glándulas sudoríparas son particularmente sensibles a este fármaco. Aunque estos
alcaloides naturales tienen gran utilidad como agentes farmacológicos, su uso clínico
actual se 59 restringe en gran medida al uso de la pilocarpina como sialagogo y
miótico. Importante: la pilocarpina y arecolina tienen mayor biodisponibilidad, por
tratarse de aminas terciarias y no amonios cuaternarios, por lo tanto pueden ser
absorbidos si el pH lo permite. Propiedades farmacológicas → Tubo digestivo. Todos
los agonistas muscarínicos tienen la capacidad para estimular al músculo liso del tubo
digestivo, lo cual incrementa el tono y la motilidad; las dosis grandes causarán
espasmo y tenesmo. El carbacol, el betanecol y la pilocarpina, en contraste con la
metacolina, estimularán el tubo digestivo sin efectos cardiovasculares importantes.
Receptores: M3, aumento de la concentración de Ca2+, el cual media la contracción
del musculo liso, por lo que aumenta el peristaltismo. Análogo en vías urinarias. →
Vías urinarias. Los ésteres de colina y la pilocarpina contraen el músculo pubovesical,
incrementan la presión de micción, disminuyen la capacidad de la vejiga y aumentan el
peristaltismo ureteral. Además, los músculos del trígono y del esfínter externo se
relajan. La selectividad para la estimulación de la vejiga en comparación con la
actividad cardiovascular es evidente con el betanecol. En animales con lesiones
experimentales de la médula espinal, los agonistas muscarínicos favorecen la
evacuación de la vejiga. → Glándulas exocrinas. Los ésteres de la colina y los
alcaloides muscarínicos estimulan la secreción de glándulas que reciben inervación
colinérgica parasimpática o simpática, incluso las lagrimales, salivales, digestivas,
traqueobronquiales y sudoríparas. La pilocarpina en particular causa diaforesis notoria
en seres humanos; pueden secretarse 2 a 3 L de sudor. La salivación también muestra
aumento notorio. La pilocarpina por vía oral parece causar producción más continua
de saliva. La muscarina y la arecolina también son diaforéticos potentes. Los efectos
adversos pueden comprender hipo, salivación, náusea, vómito, debilidad y, a veces,
colapso. Estos alcaloides también estimulan las glándulas lagrimales, gástricas,
pancreáticas e intestinales, así como las células mucosas de las vías respiratorias. →
Sistema respiratorio. Además de las secreciones traqueobronquiales, los agonistas
muscarínicos estimulan el músculo liso bronquial. Los asmáticos muestran reacción
con broncoconstricción intensa y reducción de la capacidad vital. Estas acciones
constituyen la base de la prueba de inducción con metacolina que se usa para
diagnosticar hiperreactividad de vías respiratorias. Contracción del musculo liso
mediado por receptores M3. → Aparato cardiovascular. La administración de
metacolina por vía intravenosa lenta y continua desencadena hipotensión y bradicardia
del mismo modo en que lo hace la ACh, pero a 1/200 de la dosis. La muscarina, en
dosis pequeñas, también conduce a decremento notorio de la presión arterial y
lentificación de los latidos cardíacos o interrupción temporal de los mismos. En
contraste, el carbacol y el betanecol por lo general sólo causan una disminución
transitoria de la presión arterial en dosis que afectan el tubo digestivo y las vías
urinarias. De igual modo, la pilocarpina únicamente produce un decremento breve de
la presión arterial. Sin embargo, si esta inyección es precedida por una dosis
apropiada de un bloqueante de receptores nicotínicos, la pilocarpina genera un
incremento notable de la presión. La atropina previene las reacciones tanto
vasodepresora como presora; este último efecto queda abolido también por las
sustancias de bloqueo adrenérgico α; no se han explicado de manera cabal tales
efectos de la pilocarpina, pero pueden originarse por estimulación ganglionar y
suprarrenomedular. Receptor M2, mensajero secundario, AMPc (disminuye). → Ojos.
Los agonistas muscarínicos estimulan a los músculos esfínter de la pupila y ciliar
cuando se aplican localmente en los ojos, lo cual produce constricción de la pupila y
pérdida de la acomodación para la visión lejana. → Sistema nervioso central. La
inyección intravenosa de dosis relativamente pequeñas de pilocarpina, muscarina y
arecolina desencadena una estimulación cortical o una reacción de activación
característica en el gato, semejante a la generada por la inyección de
anticolinesterasas o estimulación eléctrica de la formación reticular del tallo encefálico.
La reacción de excitación a todos estos fármacos se reduce o bloquea cuando se
administran atropina y compuestos relacionados. Los ésteres de colina, al ser
cuaternarios, no cruzan la barrera hematoencefálica. Receptores M1. Ayudan al
aprendizaje y la memoria.

Aplicaciones terapéuticas de agonistas colinérgicos

• Tratamiento de desórdenes de vejiga

 • Xerostomia (glándulas salivales)

• Agente miótico (tratamiento de glaucoma)

FÁRMACOS INHIBIDORES DE LA ENZIMA ACETILCOLINESTERASA

(COLINÉRGICOS «INDIRECTOS»)

Una manera alternativa de aumentar el nivel de estimulación colinérgica consiste en la

inhibición de la enzima que cataliza la hidrólisis de la acetilcolina, la
acetilcolinesterasa. De este modo, puede elevarse la concentración de acetilcolina en
las inmediaciones de sus receptores postsinápticos, con el consiguiente aumento de
los efectos colinérgicos. Puesto que la estimulación colinérgica no procede de la
acción directa sobre los receptores, se considera este mecanismo de tipo «indirecto».
El diseño de inhibidores de la acetilcolinesterasa requiere el conocimiento detallado
del mecanismo de hidrólisis de la acetilcolina por parte de la enzima. En cuanto a los
enlaces en el centro activo de la enzima, se han postulado interacciones de tipo iónico
entre la sal de amonio de la acetilcolina y una zona complementaria de naturaleza
iónica, probablemente un residuo de ácido aspártico o de ácido glutámico. Por otra
parte, se postula la formación de un enlace por puente de hidrógeno entre el átomo de
oxígeno no carbonílico del éster y un resto de tirosina.

El mecanismo de hidrólisis es el usual para la mayoría de esterasas. Se postula la

participación de un resto de seria como especie nucleófila y uno de histidina como
base capaz de aumentar el carácter nucleófilo tanto del resto de serina como del agua
necesaria para la regeneración del centro activo, que resulta temporalmente acetilado.

Inhibidores reversibles

El primer compuesto conocido con actividad inhibidora de la enzima

acetilcolinesterasa fue la fisostigmina, alcaloide responsable de la toxicidad del haba
del Calabar y que ha servido como cabeza de serie para el diseño de diversos
inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa. Este alcaloide es un sustrato de la enzima
y da lugar a una inhibición reversible del mismo por carbamoilación del centro activo.

Los carbamatos son más resistentes que los acetatos frente a la hidrólisis debido al
menor carácter electrófilo de su grupo carbonilo. Esta menor velocidad de
regeneración de la enzima da lugar a su inhibición temporal, aunque reversible. Por
último, es interesante destacar que, de acuerdo con el mecanismo de acción de los
carbamatos como inhibidores reversibles de la enzima acetilcolinesterasa, la actividad
muscarínica del carbacol y del betanecol puede explicarse también a través de un
mecanismo de este tipo.

Análogos de la fisostigmina:A partir de la fisostigmina como cabeza de serie, se han

diseñado análogos simplificados de la misma con objeto de reducir los efectos
secundarios del alcaloide. Entre los fármacos de interés dentro de este grupo
destacaremos el bromuro de neostigmina y el bromuro de piridostigmina , empleados
principalmente en el tratamiento de la miastenio grovis (enfermedad caracterizada por
una deficiencia de acetilcolina en la placa motora del músculo esquelético), así como
en el tratamiento del glaucoma. Por último, el carbaril es otro inhibidor reversible de la
enzima acetilcolinesterasa, estructuralmente relacionado con la fisostigmina, que
encuentra aplicación como insecticida y antiparasitario de animales.

Absorción, distribución y metabolismo

Como aspecto predecible, es muy pequeña la absorción de los carbamatos

cuaternarios en las conjuntivas, piel y pulmones, porque su carga permanente los
torna relativamente lipoinsolubles. De este modo, se necesitan dosis mucho mayores
para la ingestión que para la inyección parenteral. La distribución en el sistema
nervioso central es insignificante. A diferencia de ello, la fisostigmina se absorbe
perfectamente desde todos los sitios y puede aplicarse en forma local en el ojo. Se
distribuye en el sistema nervioso central y es más tóxica que los carbamatos
cuaternarios más polares. Los carbamatos son relativamente estables en solución
acuosa, pero pueden ser metabolizados por esterasas inespecíficas en el cuerpo y
también por la colinesterasa. Sin embargo, la duración de su efecto depende en gran
medida de la estabilidad del complejo inhibidorfenzima, y no por metabolismo ni
excreción.

Inhibidores irreversibles: Cuando la inhibición de la enzima acetilcolinesterasa tiene

lugar por fosforilación del centro activo, la reactivación del mismo puede ser tan lenta
que, en la práctica, se trate de una inhibición irreversible dada la elevada fortaleza del
enlace oxígeno-fósforo formado. Así, ciertos derivados organofosforados pueden dar
lugar a la fosforilación del resto de serina presente en el centro activo de la enzima a
través de un mecanismo semejante al indicado para los carbamatos.

Regeneración de la enzima acetilcolinesterasa

El conocimiento detallado del mecanismo de hidrólisis de la acetilcolinesterasa ha

permitido el diseño racional de compuestos capaces de regenerar su centro activo.
Dichos compuestos han encontrado utilidad en el tratamiento de las intoxicaciones
agudas o crónicas causadas por los inhibidores, tanto de naturaleza reversible como
irreversible. En el caso de los organofosforados, el antídoto ideal ha de ser capaz de
desplazar el grupo fosfato presente en el centro activo fosforilado de la enzima. Ello
requiere la rotura de un enlace oxígeno-fósforo mediante la participación de un
nucleófilo externo que sea capaz de formar un enlace covalente con el átomo de
fósforo más fuerte que el que este forma con el resto de seria del centro activo. Los
fosfatos orgánicos se hidrolizan con hidroxilamina, compuesto sin aplicación
terapéutica debido a su elevada toxicidad. Sin embargo, la incorporación de la función
oxima en una estructura disertada para interaccionar con las zonas complementarias
del centro activo de la enzima condujo a la pralidoxima, cuya reacción con el grupo
fosfato se indica en la Figura. Debido a la elevada afinidad de la pralidoxima por la
enzima acetilcolinesterasa, las reacciones de naturaleza inespecífica son poco
importantes, lo que se refleja en la escasa toxicidad de este compuesto.
¿Cuál es el tratamiento frente a una intoxicación con órgano fosforado?
Anticolinérgicos que se unan al sitio de acción de los receptores muscarínicos, ya que
busco revertir los efectos colinérgicos, competir con la gran cantidad de ACh en los
sitios de acción.
FARMACOS ANTAGONISTAS SOBRE LOS RECEPTORES MUSCARISICOS:
ANTICOLINÉRGIGOS, antimuscarínicos

Hay varios grupos de anticolinérgicos debido a que existen varias zonas anatómicas,
con distintos tipos de receptores que son afectados por el neurotransmisor acetilcolina.
En este caso, nos referiremos a los anticolinérgicos con acción sobre los receptores
muscarínicos, llamados entonces antimuscarínicos, o antagonistas muscarínicos. Los
antagonistas muscarínicos responden al perfil característico del antagonismo
reversible competitivo ya que muestran elevada afinidad por los receptores
muscarínicos pero su actividad intrínseca es nula. Al impedir la unión de la acetilcolina
sobre sus receptores, su aplicación terapéutica se basa en aprovechar las
consecuencias derivadas del bloqueo del sistema parasimpático.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS: La clase de fármacos a

los que se ha llamado aquí antagonistas de los receptores muscarínicos incluye:
1) los alcaloides naturales, atropina y escopolamina.
2) derivados semisintéticos de estos alcaloides, que difieren de manera primaria de los
compuestos originales en su biodegradación o en su duración de acción
3) congéneres sintéticos, algunos de los cuales muestran selectividad por subtipos
particulares de receptores muscarínicos.

La atropina se obtiene de las hojas de la belladona (Atropa belladona). Se aísla en

forma racémica, aunque el producto natural no lo es. Debido a la elevada acidez y a la
facilidad de racemización del protón de la posición bencílica, la hiosciamina (forma
natural) se obtiene en forma de mezcla racémica (atropina) tras el proceso extractivo.
A modo de curiosidad, las hojas de bella-dona fueron muy apreciadas por la mujeres
en la antigüedad como cosmético (de ahí el nombre de «belladona»), por la dilatación
pupilar asociada a su actividad anticolinérgica. Los primeros antagonistas
muscarínicos conocidos fueron los alcaloides atropina y atroscina, formas racémicas
de la hiosciamina y escopolamina, respectivamente. Estos alcaloides se aíslan a partir
de ciertas especies vegetales de la familia de las solanáceas. Estructuralmente,
presentan en común el núcleo del tropano.

Los fármacos dignos de mención entre los derivados sintéticos comprenden

homatropina y tropicamida, que tienen duración de acción más breve que la atropina, y
metilatropina, ipratropio y tiotropio, que son “cuaternarios” y no cruzan la barrera
hematoencefálica ni atraviesan con facilidad las membranas. Los derivados sintéticos
que poseen selectividad parcial por receptores incluyen pirenzepina, que se utiliza en
algunos países para tratar la enfermedad acidopéptica, y la tolterodina, la oxibutinina y
otros productos más que se utilizan en el tratamiento de la incontinencia urinaria. Los
antagonistas de los receptores muscarínicos impiden los efectos de la ACh al bloquear
su fijación a los receptores colinérgicos muscarínicos al nivel de los sitios
neuroefectores en músculo liso, músculo cardíaco y células glandulares, lo mismo que
en ganglios periféricos y sistema nervioso central. En general, los antagonistas de los
receptores muscarínicos producen poco bloqueo de los efectos de la ACh en los sitios
receptores nicotínicos. Sin embargo, los análogos del amonio cuaternario de la
atropina y los fármacos relacionados manifiestan, por lo general, un grado más alto de
actividad bloqueadora nicotínica y, por tanto, es más probable que tiendan a interferir
en la transmisión ganglionar o neuromuscular

Como los compuestos cuaternarios penetran mal por la barrera hematoencefálica, los
antagonistas de este tipo ejercen poco o ningún efecto en el sistema nervioso central.

Mecanismos de acción La atropina y compuestos similares compiten con la

acetilcolina y otros agonistas muscarínicos por un sitio de unión común en el receptor
muscarínico. Con base en la posición del retinol en la estructura de la rodoxina de
mamíferos el sitio de unión de antagonistas competitivos y de acetilcolina
posiblemente resida en una hendidura formada por varias de las siete hélices
transmembrana presentes en el receptor. Se cree que una molécula de ácido aspártico
que se encuentra en la porción N-terminal de la tercera espiral transmembranal de los
cinco subtipos de receptor muscarínico forma un enlace fónico con el nitrógeno
cuaternario catiónico en la acetilcolina, y el nitrógeno terciario o cuaternario de los
antagonistas. Como el antagonismo producido por la atropina es competitivo, se
puede superar si se incrementa en cantidad suficiente la concentración de ACh al nivel
de los sitios receptores del órgano efector. Los antagonistas de los receptores
muscarínicos inhiben las reacciones a la estimulación nerviosa colinérgica
postganglionar con menor facilidad que las reacciones inducidos por los ésteres de
colina inyectados. La diferencia puede deberse a la liberación de ACh desde las
terminaciones nerviosas colinérgicas, tan cerca de los receptores que logran acceso a
concentraciones muy grandes del transmisor hacia los receptores en la unión
neuroefectora. Propiedades farmacológicas: alcaloides prototípicos atropina y
escopolamina La atropina y escopolamina difieren desde el punto de vista cuantitativo
en sus acciones antimuscarínicas, sobre todo en su capacidad para afectar al SNC. La
atropina carece casi de efecto perceptible sobre el SNC a las dosis que se aplican en
clínica. En contraste, la escopolamina tiene efectos centrales muy notables a dosis
terapéuticas bajas. La base de esta diferencia es, probablemente, la mayor
penetración de la escopolamina a través de la barrera hematoencefálica. Como la
atropina tiene efectos limitados sobre el SNC, se usa de preferencia a la escopolamina
en la mayor parte de las aplicaciones terapéuticas. 65 Ojo. Los antagonistas de
receptores muscarínicos bloquean las respuestas colinérgicas en el esfínter pupilar del
iris y el músculo ciliar que controla la curvatura del cristalino. Por tanto, dilatan la
pupila (midriasis) y paralizan la acomodación (cicloplejía). Sin embargo, las dosis
generales ordinarias de atropina (0.6 mg) tienen poco efecto ocular, a diferencia de las
dosis iguales de escopolamina, que producen midriasis definida y pérdida de la
acomodación. En la práctica oftalmológica se prefiere a otros antagonistas de
receptores muscarínicos con acción más breve como midriáticos. Los agentes
simpaticomiméticos también dilatan la pupila, aunque con conservación de la
acomodación.

Corazón. El efecto principal de la atropina en el corazón consiste en alterar la

frecuencia cardíaca. La reacción dominante es taquicardia. No concurren cambios de
la presión arterial o del gasto cardíaco.

Circulación: A dosis clínicas, la atropina contrarresta por completo la vasodilatación

periférica y la disminución aguda de la presión arterial que producen los ésteres de
colina; en contraste, cuando se proporciona de manera aislada, no es ni sobresaliente
ni constante su efecto sobre los vasos sanguíneos y la presión arterial. Cabe esperar
dicho resultado, porque muchos lechos vasculares no poseen notable inervación
colinérgica. La presencia de fibras vasodilatadoras simpáticas colinérgicas que se
distribuyen en los vasos que a su vez riegan el músculo de fibra estriada, no se ha
corroborado con precisión en los humanos; al parecer no intervienen en la regulación
normal del tono. Las dosis tóxicas de atropina, y en ocasiones las terapéuticas, dilatan
los vasos sanguíneos cutáneos, sobre todo en las superficies cutáneas proclives al
enrojecimiento (bochornos por atropina). Esta quizá sea una reacción compensadora
que permite que la radiación de calor supere el incremento de la temperatura inducido
por la atropina que puede acompañar a la inhibición de la sudación.

Vías respiratorias: El sistema nervioso parasimpático desempeña una función de

primer orden en la regulación del tono broncomotor. Un grupo diverso de estímulos
genera incrementos reflejos de la actividad parasimpática que contribuye a la
broncoconstricción. Las fibras vagales hacen sinapsis con los receptores nicotínicos y
muscarínicos M1 de los ganglios parasimpáticos ubicados en las vías respiratorias y
los activan; las fibras posganglionares cortas liberan acetilcolina, que actúa sobre los
receptores muscarínicos M3 del músculo liso de las vías respiratorias.

Las glándulas submucosas están inervadas también por las neuronas parasimpáticas
y tienen receptores M3 de manera predominante. Debido en gran parte a la
introducción del ipratropio y tiotropio inhalados, ha resurgido el tratamiento
anticolinérgico de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y asma (provocan
broncodilatación). Los alcaloides de la belladona inhiben las secreciones de nariz,
boca, faringe y bronquios y, por tanto, desecan las mucosas de las vías respiratorias.

Tubo digestivo: El interés por las acciones de los antagonistas de los receptores
muscarínicos en estómago e intestino culminó en su uso como antiespasmódicos en el
control de trastornos gastrointestinales y de la úlcera péptica. Disminuyen la motilidad
intestinal. Secreción. La secreción salival parece estar mediada por receptores M3 y
es muy sensible a la inhibición por los antagonistas de los receptores muscarínicos,
que pueden abolir por completo la abundante secreción acuosa inducida de manera
parasimpática. La boca se seca, y quizá se tornen difíciles la deglución y el habla. Los
antagonistas de los receptores muscarínicos reducen en grado notable las
secreciones gástricas durante las fases cefálicas y de ayuno. En contraste, sólo se
inhibe en parte la fase intestinal de la secreción gástrica. No necesariamente se
reduce la concentración de ácido. Las 66 células gástricas que secretan mucina y
enzimas proteolíticas se encuentran bajo una influencia vagal más directa que las
células secretoras de ácido, y la atropina disminuye su función secretora. Motilidad.
Los nervios parasimpáticos intensifican el tono y la motilidad y relajan los esfínteres, y
con ello facilitan el paso del contenido de las vías gastrointestinales. En sujetos
normales y en individuos con enfermedades de dichas vías, los antagonistas
muscarínicos originan efectos inhibidores duraderos en la actividad motora del
estómago, el duodeno, el yeyuno, el íleon y el colon, que se caracterizan por
disminución en el tono y en la amplitud y la frecuencia de contracciones peristálticas.
Se necesitan dosis relativamente grandes para obtener dicha inhibición. Otros tipos de
músculo liso. Vías urinarias. Los antagonistas muscarínicos disminuyen el tono y la
amplitud normales de las contracciones de uréter y vejiga y a menudo eliminan la
intensificación del tono ureteral inducida por fármacos. Vías biliares. La atropina ejerce
una acción antiespasmódica leve sobre la vesícula biliar y los conductos biliares en el
ser humano. Glándulas sudoríparas y temperatura. Las dosis pequeñas de atropina o
escopolamina inhiben la actividad de las glándulas sudoríparas, y la piel se torna
caliente y seca. La sudación puede deprimirse lo suficiente para que se incremente la
temperatura corporal, pero sólo después de grandes dosis o a temperatura ambiental
elevada.

SISTEMA NERVIOSO SIMPATICO

La Noradrenalina es el neurotransmisor que se libera en la unión entre la fibra

postganglionar del sistema simpático y el órgano erector. Estrechamente relacionada
con la noradrenalina, tanto estructural como fisiológicamente, se encuentra la
adrenalina, hormona que se biosintetiza en la médula adrenal y que, como es
característico en las hormonas, se libera a la circulación sanguínea. Químicamente,
tanto la adrenalina como la noradrenalina pertenecen a la familia de las catecolaminas
por contener en su estructura el núcleo del catecol (orto-dihidroyibenceno). Desde un
punto de vista fisiológico, la estimulación del sistema simpático predispone al
organismo para situaciones de lucha y de alerta. Aunque los efectos fisiológicos son
múltiples, aquéllos sobre los que más directamente ha incidido el desarrollo de
fármacos con capacidad para modular las acciones de la noradrenalina son la
hipertensión, la midriasis, la taquicardia, la broncodilatación y algunos de sus efectos
metabólicos, como la lipólisis y su implicación en la obesidad. El desarrollo de
fármacos adrenérgicos ha sido posible gracias al conocimiento de los procesos
bioquímicos relacionados con la noradrenalina, es decir, los relacionados con su
biosíntesis, almacenamiento, liberación, recaptación, metabolismo y, especialmente, la
acción sobre los receptores específicos.

BIOSÍNTESIS, ALMACENAMIENTO Y LIBERACIÓN DE NORADRENALINA

La biosíntesis de noradrenalina tiene lugar en la terminación de la neurona

adrenérgica, en las proximidades de la sinapsis. En las figuras se esquematiza el
proceso biosintético a partir de la L-tirosina, aminoácido esencial que, al igual que los
restantes α- aminoácidos, se transporta al interior de la célula mediante un mecanismo
de transporte activo.

PASO 1; TIROSINA → DOPA La primera etapa, determinante de la velocidad del

proceso, está catalizada por la enzima tirosina hidroxilasa (TH) y conduce a la L-
DOPA. Es en esta etapa sobre la que tiene lugar un mecanismo de control de
retroalimentación (feedback) promovido por el propio producto final de la secuencia
biosintética. En términos generales se considera que la hidroxilación de la tirosina por
parte de la hidroxilasa de tirosina es una fase cineticolimitante en la biosíntesis de
catecolaminas; dicha enzima es activada después de la estimulación de los nervios
simpáticos de la médula suprarrenal. Esta reacción constituye el paso limitante en la
síntesis de catecolaminas, porque la actividad enzimática es de 100 a 1.000 veces
menor que la de las otras enzimas de la vía biosintética. Como tal factor limitante,
puede estar sometido a diversas influencias de activación e inhibición. La enzima es
activada mediante fosforilación, que puede ser provocada por las proteinquinasas A y
C, y por otra proteinquinasa dependiente de Ca2+ -calmodulina. La estimulación de los
nervios adrenérgicos y de la médula suprarrenal activa la enzima de forma temprana,
mientras que los productos con anillo catecol la inhiben, compitiendo con la
tetrahidrobiopterina por el mismo lugar de fijación sobre la enzima. Este mecanismo
constituye un sistema de regulación dependiente de las concentraciones
intraneuronales de catecolamina. Junto a él, existe otro mecanismo regulador
dependiente de receptores presinápticos y que modifican las condiciones de
fosforilación. Por lo tanto, el producto final de la cadena de síntesis —una
catecolamina— se convierte en regulador de ese mismo proceso de síntesis.

PASO 2; DOPA → DOPAMINA La descarboxilación de la L-DOPA a dopamina está

catalizada por la Descarboxilasa de L-aminoácido aromático (LAAD), enzima
responsable de la descarboxilación de aminoácidos de configuración L. Es una enzima
muy inespecífica.

PASO 3; DOPAMINA → NORADRENALINA (NE) La dopamina formada en el

citoplasma por descarboxilación de la LDOPA se almacena en vesículas
especializadas, mediante un proceso de transporte activo, para completar su
transformación a noradrenalina por la acción de la enzima Hidroxilasa β de dopamina
(DBH). Esta enzima introduce de forma estereoespecífica un grupo hidroxilo sobre la
posición bencílica, que se convierte en un centro estereogénico de configuración
absoluta R. ¿Por qué la biosíntesis de la noradrenalina se da intravesicular y no en el
citosol? Si observamos la estructura química de la noradrenalina, vemos que esta es
un sustrato muy bueno para la MAO. La síntesis no se da en el citosol como forma de
protección del metabolismo enzimático. Sabemos que es más específicamente de la
MAO, y no tanto de COMT, no porque no sea sustrato de esta (si lo es, y teóricamente
COMT podría metabolizar a la noradrenalina) sino que es debido a que no hay mucho
COMT a nivel neuronal.

PASO 4; NORADRENALINA (NE) → ADRENALINA (E) En la biosíntesis de la

adrenalina en la médula adrenal, además de los procesos indicados, tiene lugar la
mediación del átomo de nitrógeno en un proceso catalizado por la enzima Transferasa
de feniletanolamina-N-metilo (FMNT). La enzima se encuentra en la fracción soluble
del citoplasma, por lo que la noradrenalina debe salir de los gránulos para ser
metilada, entrando la adrenalina de nuevo en los gránulos para su almacenamiento.
Es interesante recordar que, estas cuatro enzimas no siempre se expresan juntas en
todas las células. Las que lo hacen producirán adrenalina (células cromafines de la
médula suprarrenal y algunas neuronas del tronco cerebral); otras carecen de FNMT y
producen noradrenalina (algunas células cromafines de la médula suprarrenal,
neuronas ganglionares que originan la vía simpática postganglionar y numerosos
grupos neuronales del sistema nervioso central [SNC]), y otras carecen de DBH y
FNMT, produciendo dopamina (grupos neuronales del SNC y algunas células
periféricas). Almacenamiento de catecolaminas; ¿Cómo entra la dopamina a la
vesícula? Las catecolaminas son almacenadas en vesículas, lo cual asegura su
liberación regulada; tal depósito disminuye el metabolismo intraneuronal de tales
transmisores y su salida de la célula. El transportador monoamínico vesicular
(VMAT-2) al parecer es influido extensamente por pH y gradientes de potencial
establecidos por una translocasa protónica que depende de ATP. Por cada molécula
de aminas captada, son expulsados dos iones H+ . Los transportadores de
monoaminas son relativamente no selectivos y transportan por igual dopamina,
noradrenalina, adrenalina y serotonina. La reserpina inhibe el transporte de
monoaminas al interior de las vesículas de almacenamiento y al final permite que se
agoten las catecolaminas de las terminaciones de nervios simpáticos y en el encéfalo;
Disminución de la respuesta simpática.

PASO 4; NORADRENALINA (NE) → ADRENALINA (E) En la biosíntesis de la

adrenalina en la médula adrenal, además de los procesos indicados, tiene lugar la
mediación del átomo de nitrógeno en un proceso catalizado por la enzima Transferasa
de feniletanolamina-N-metilo (FMNT). La enzima se encuentra en la fracción soluble
del citoplasma, por lo que la noradrenalina debe salir de los gránulos para ser
metilada, entrando la adrenalina de nuevo en los gránulos para su almacenamiento.

Es interesante recordar que, estas cuatro enzimas no siempre se expresan juntas en

todas las células. Las que lo hacen producirán adrenalina (células cromafines de la
médula suprarrenal y algunas neuronas del tronco cerebral); otras carecen de FNMT y
producen noradrenalina (algunas células cromafines de la médula suprarrenal,
neuronas ganglionares que originan la vía simpática postganglionar y numerosos
grupos neuronales del sistema nervioso central [SNC]), y otras carecen de DBH y
FNMT, produciendo dopamina (grupos neuronales del SNC y algunas células
periféricas). Almacenamiento de catecolaminas; ¿Cómo entra la dopamina a la
vesícula? Las catecolaminas son almacenadas en vesículas, lo cual asegura su
liberación regulada; tal depósito disminuye el metabolismo intraneuronal de tales
transmisores y su salida de la célula. El transportador monoamínico vesicular
(VMAT-2) al parecer es influido extensamente por pH y gradientes de potencial
establecidos por una translocasa protónica que depende de ATP. Por cada molécula
de aminas captada, son expulsados dos iones H+ . Los transportadores de
monoaminas son relativamente no selectivos y transportan por igual dopamina,
noradrenalina, adrenalina y serotonina. La reserpina inhibe el transporte de
monoaminas al interior de las vesículas de almacenamiento y al final permite que se
agoten las catecolaminas de las terminaciones de nervios simpáticos y en el encéfalo;
Disminución de la respuesta simpática.

Liberación de catecolaminas. No se ha esclarecido la secuencia total de etapas por

medio de las cuales el impulso nervioso efectúa la liberación de noradrenalina desde
las fibras adrenérgicas. En la médula suprarrenal, el acontecimiento desencadenante
es la liberación de ACh por las fibras preganglionares y su interacción con los
receptores nicotínicos sobre las células cromafínicas para producir despolarización
localizada; una etapa sucesiva es la entrada del Ca2+ en estas células, que da por
resultado expulsión del contenido granular por exocitosis y en el que se incluyen
adrenalina, ATP, algunos péptidos neuroactivos o sus precursores, cromograninas e
hidroxilasa β de dopamina (Dβ H). Asimismo, la entrada del Ca2+ desempeña una
función esencial en el acoplamiento del impulso nervioso, la despolarización de la
membrana y la abertura de los canales del Ca2+ con compuerta de voltaje, y la
liberación de noradrenalina al nivel de las terminaciones nerviosas adrenérgicas. El
bloqueo de los canales de Ca2+ tipo N conduce a hipotensión, probablemente por
inhibición de la liberación de noradrenalina. La secreción desencadenada por Ca2+
comprende interacción de proteínas de andamiaje molecular muy conservadas que
conducen a acoplamiento de gránulos en la membrana plasmática, lo cual finalmente
da pie a secreción. METABOLISMO Y RECAPTACIÓN Terminación de las acciones de
las catecolaminas. Las acciones de noradrenalina y adrenalina son terminadas por: 1)
Recaptación en terminaciones nerviosas por acción de NET 2) Dilución por difusión
hacia fuera de la hendidura sináptica y captación en sitios extraneuronales por parte
de ENT, OCT1 y OCT2 3) transformación metabólica. Dos enzimas que son
importantes en las fases iniciales de la transformación metabólica de catecolaminas
son la monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-O-metiltransferasa (COMT). Además, las
catecolaminas son metabolizadas por acción de las sulfotransferasas. Sin embargo,
en el sistema nervioso adrenérgico no es primordial la terminación de la acción por la
vía enzimática degradativa, como la que opera con la intervención de la
acetilcolinesterasa en los sitios de transmisión colinérgica. La importancia de la
recaptación neuronal de las catecolaminas se pone de manifiesto al observarse que
los inhibidores de este proceso (p. ej., cocaína, imipramina) potencian los efectos del
neurotransmisor y que tienen relativamente poco efecto los inhibidores de la MAO y de
la COMT. Sin embargo, el transmisor que se libera dentro de la terminación nerviosa
es metabolizado por la MAO. La COMT, particularmente la del hígado, desempeña una
función de primera importancia en el metabolismo de las catecolaminas endógenas
circulantes y administradas exitosamente. La NE ingresa nuevamente a través del
transportador NET (norepinephrine transporter). Dicho ingreso se acompaña con el
ingreso de 1 Na+ . Al comparar la selectividad de NET y VMAT, consideramos que
VMAT es un trasportador más “permisivo” ya que transporta cualquier monoamina. Por
otro lado, NET, es más específico. Esto hace que, mediante la NET no haya
entrecruzamiento con, por ejemplo, serotonina. El NET depende del sodio y es
bloqueado selectivamente por diversos fármacos, incluida cocaína, y antidepresivos
tricíclicos como la imipramina. El transportador mencionado muestra enorme afinidad
por la noradrenalina y una afinidad un poco menor por la adrenalina; el agonista
sintético de receptores adrenérgico β sintético isoproterenol no sirve de sustrato para
dicho sistema.