Infección, genética y evolución 21 (2014) 166–178

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Infección, Genética y Evolución

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revisión

Epidemiología molecular, filogenia y evolución de Candida albicans q

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Brenda A. McManus, David C. Coleman
Unidad de Investigación de Microbiología, División de Biociencias Orales, Dublin Dental University Hospital, Trinity College Dublin, University of Dublin, Dublin 2, Irlanda

información del artículo resumen

Historia del articulo: Un pequeño número de especies de Candida forman parte de la flora microbiana normal de las superficies mucosas en los
Recibido el 19 de septiembre de 2013 humanos y pueden dar lugar a infecciones oportunistas cuando las defensas del huésped están deterioradas. Candida albicans
Recibido en forma revisada el 31 de octubre de es, con mucho, la especie de Candida comensal y patógena más prevalente. Varios enfoques de tipificación molecular
2013 Aceptado el 1 de noviembre de 2013
diferentes, que incluyen la tipificación de secuencias multilocus, la tipificación de microsatélites multilocus y las huellas
Disponible en línea el 19 de noviembre de 2013
dactilares de ADN utilizando sondas de ADN que contienen secuencias repetitivas específicas de C. albicans, han
proporcionado una gran cantidad de información sobre la epidemiología y la estructura de la pobl ación de esta especie. Dichos
Palabras claves:
estudios revelaron que la estructura de la población de C. albicans consiste en múltiples clados mayores y menores, algunos de
Candida albicans
Estructura poblacional
los cuales exhiben enriquecimiento geográfico o fenotípico y que la reproducción de C. albicans es predominantemente clonal.
Filogenética molecular A pesar de esto, Las pérdidas de heterocigosidad por recombinación, la existencia de un ciclo parasexual, la tolerancia de un a
Evolución amplia gama de aneuploidías y la descripción reciente de cepas haploides viables han demostrado la gran plasticidad del
MLST genoma de C. albicans. La recombinación y los reordenamientos cromosómicos macroscópicos son más comunes en
Clades condiciones ambientales estresantes y han desempeñado un papel importante en la evolución de este patógeno oportunista.

Sorprendentemente, Candida dubliniensis, el pariente más cercano de C. albicans exhibe más variabilidad de cariotipo que
C. albicans, pero es significativamente menos adaptable a ambientes desfavorables. Esta disparidad probablemente refleja los
procesos evolutivos que ocurrieron durante o poco después de la divergencia de ambas especies de su ancestro común.
Mientras que C. dubliniensis experimentó una pérdida y pseudogenización genética significativa, C. albicans amplió las
familias de genes consideradas importantes en la virulencia.
Es probable que los desarrollos tecnológicos en la secuenciación del genoma completo y el análisis de datos en los
próximos años faciliten su uso rutinario para la estructura de la población, las investigaciones epidemiológicas y los análisis
filogenéticos de las especies de Candida. Es probable que revelen más clados menores de C. albicans y mejoren nuestra
comprensión de la biología de la población de este organismo versátil.
2013 Los autores. Publicado por Elsevier BV Todos los derechos reservados.

Contenido

1) Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166
2) Tipificación molecular de C. albicans. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167
2.1. Métodos de tipificación basados en moléculas anteriores. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167
2.2. Métodos de tipificación basados en comparaciones de secuencias de ADN. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167
3) Epidemiología molecular y estructura de la población de C. albicans. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169
4) La plasticidad del genoma de C. albicans. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171
4.1. El ciclo parasexual. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171
4.2. Heterocigosidad y análisis de haplotipos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171
4.3. Aneuploidía. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172
4.4. Secuencias repetitivas de ADN. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172
5) Evolución de C. albicans. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173

q
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1567-1348 / $ - ver tema principal 2013 Autores. Publicado por Elsevier BV Todos los derechos reservados.
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 BA McManus, DC Coleman / Infección, Genética y Evolución 21 (2014) 166–178 167

5.1. La ascendencia de C. albicans. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173

5.2.El clado CTG. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174
5.3.Gene expansiones familiares y evolución de la patogenicidad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174
6. Conclusiones y direcciones futuras. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175
Agradecimientos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175
Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175
infecciosos en las poblaciones humanas, las complejas relaciones entre
organismos comensales e infecciosos, los orígenes de

1. Introducción

Las especies de Candida son levaduras comensales eucariotas inofensivas

que son miembros del filo Ascomycota y pueden recuperarse de fuentes
ambientales, humanas y de otros mamíferos. En los mamíferos, las especies
de Candida residen más comúnmente como parte de la flora microbiana
comensal normal en las superficies mucosas de los tractos gastrointestinal y
genitourinario (Kumamoto, 2011) en individuos sanos y causan infección solo
cuando la inmunidad del huésped se ve comprometida. La prevalencia de
Candida es mayor en individuos embarazadas, diabéticos, ancianos o
inmunodeprimidos, o en aquellos que usan dentaduras postizas o están
recibiendo tratamiento con antibióticos o corticosteroides, y estos son factores
predisponentes para la infección por Candida (Lockhart et al., 2003; Cuotas,
1988)

Solo un número relativamente pequeño de especies de Candida tienen

importancia clínica en humanos, incluyendo Candida albicans, Candida
glabrata, Candida tropicalis, Candida parapsilosis y Candida dubliniensis. C.
albicans es la especie de Candida más prevalente y más patógena, y es
responsable de la mayoría de los casos de candidiasis oral y sistémica (Moran
et al., 2004; Thompson et al., 2010; Zomorodian et al., 2011) así como las
candidaemias de inicio comunitario y nosocomial (Pfaller et al., 2010) C.
albicans es una especie dimórfica que puede crecer en forma de levadura o
filamentosa, y es una de las dos únicas especies de Candida capaces de formar
hifas verdaderas, siendo la otra especie C. dubliniensis, el pariente más
cercano de C. albicans. Se considera que las hifas desempeñan papeles
importantes en procesos como la adhesión y la invasión de tejidos. La
comparación de ambas especies en los modelos de infección sistémica y
mucosa ha demostrado que, a pesar de la capacidad de ambas especies para
producir hifas, C. albicans es un patógeno significativamente más exitoso
99
(Asmundsdo ttir et al., 2009; Stokes et al., 2007)

El genoma de C. albicans consta de ocho pares de homólogos

cromosómicos, que varían en tamaño de 0,95 a 3,3 Mb y comprenden 16 Mb
en total (Chibana et al., 2000) La especie es predominantemente diploide, sin
embargo, exhibe un alto grado de plasticidad genómica y exhibe pérdidas
frecuentes de heterocigosidad, así como reordenamientos cromosómicos
gruesos que pueden resultar en aneoploidía. Aunque la reproducción es
predominantemente clonal, la especie también puede utilizar un ciclo
parasexual que implica la formación de progenie tetraploide del apareamiento
de padres diploides, el primero de los cuales posteriormente vuelve a la
diploidía por la pérdida cromosómica concertada (Bennett y Johnson, 2003)
El ciclo parasexual ocurre raramente en la naturaleza, posiblemente solo bajo
condiciones estresantes y se describe más adelante en la Sección4.1 abajo.

El propósito de este breve artículo es revisar sucintamente la

epidemiología molecular y la filogenia de C. albicans mediante el examen de
su estructura de población, la plasticidad de su genoma, la vía evolutiva y la
ascendencia.

2. Tipificación molecular de C. albicans

Los sistemas de tipificación molecular han demostrado ser muy útiles en

los análisis epidemiológicos y de estructura poblacional de patógenos
microbianos, facilitando la comprensión de la dinámica de los organismos
infección, la aparición de resistencia a los medicamentos en las poblaciones y
la relación genética de los aislados de la misma especie. Los sistemas
informativos de tipificación molecular tienden a compartir características
específicas que les permiten ser utilizados efectivamente para la
discriminación de aislamientos y para determinar una medida de la relación
de aislamientos. Idealmente, tales sistemas de tipificación deben ser (i)
efectivos para discriminar entre aislados estrechamente relacionados pero no
idénticos de la misma especie; (ii) ser capaz de reconocer la misma cepa entre
colecciones de diferentes aislamientos y generar datos reproducibles; (iii) no
se ve afectado por la reorganización del genoma de alta frecuencia y la
presión evolutiva, de modo que las diferencias genéticas sean relativamente
estables a lo largo del tiempo y muten con una frecuencia media, reflejando
así solo el cambio evolutivo;

(v) Ser susceptible de análisis por computadora para facilitar la

normalización, análisis y almacenamiento de datos. Se han publicado varias
revisiones exhaustivas de métodos moleculares para la tipificación de C.
albicans (Gil-Lamaignere et al., 2003; Saghrouni et al., 2013; Soll, 2000) y,
por lo tanto, solo se proporciona una breve descripción general aquí.

2.1. Métodos de tipificación basados en moléculas anteriores

Antes del advenimiento de las técnicas de tipificación molecular, los

estudios de la epidemiología de C. albicans se basaban en métodos
fenotípicos como morfotipado, serotipado, biotipado y pruebas de
susceptibilidad a agentes antimicrobianos. Estos enfoques estaban limitados
por la escasa reproducibilidad entre laboratorios y / o la escasa capacidad
discriminatoria. La electroforesis de enzimas multilocus (MLEE) se
desarrolló como una técnica de tipificación fenotípica más reproducible y
discriminatoria basada en la movilidad electroforética diferencial de
aproximadamente diez proteínas enzimáticas (Caugant y Sandven, 1993) La
movilidad de estas proteínas varía según el tamaño molecular alterado y la
carga neta resultante de las sustituciones de aminoácidos, y por lo tanto, esta
técnica solo puede detectar cambios evolutivos importantes entre los aislados.
MLEE ha sido reemplazado en gran medida por métodos de tipificación más
discriminatorios que se dirigen al ADN más directamente, como el análisis de
polimorfismo de longitud de fragmento de restricción (RFLP), el cariotipo
electroforético (EK) y el análisis de ADN polimórfico amplificado al azar
(RAPD) (Soll, 2000) Estos métodos pueden detectar alteraciones en las
secuencias de ADN de los sitios de escisión de endonucleasas de restricción
que pueden ser causadas por polimorfismos de un solo nucleótido (SNP),
inserciones / deleciones, translocaciones, eventos de recombinación o
actividad de elementos transponibles. De manera similar a RAPD, la huella
digital de PCR usando uno o más cebadores arbitrarios se ha utilizado para
detectar la variabilidad intraespecie de C. albicans (Meyer y col., 1993; Bartie
et al., 2001) Sin embargo, todos estos métodos son algo limitados debido a la
mala reproducibilidad entre laboratorios.

Antes de la aplicación de los métodos de secuenciación directa del ADN

para la tipificación, el método de tipificación basado en el ADN más utilizado
para el análisis de la estructura de la población de C. albicans incluía el
análisis de hibridación Southern del ADN cromosómico digerido con
endonucleasa de restricción utilizando ADN complejo específico de la
especie sondas de huellas dactilares como 27A y Ca3, que consisten en
fragmentos de ADN cromosómico clonado homólogos a secuencias de ADN
repetitivas dispersas por todo el genoma de C. albicans (Pujol et al., 1997;
Scherer y Stevens, 1988) La aplicación de lo altamente discriminatorio Sonda
de huellas dactilares de ADN Ca3 para aislamientos de C. albicans
compatibles
168 BA McManus, DC Coleman / Infección, Genética y Evolución 21 (2014) 166–178
la agrupación de tres clados distintos pero geográficamente extendidos
(clados I – III) que también se identifican por MLEE y RAPD (Robles et al.,
2004) Los estudios de huellas dactilares de Ca3 también revelaron dos clados
adicionales que se enriquecieron geográficamente con aislados de Sudáfrica y
Europa, denominados clados SA y E, respectivamente (Blignaut et al., 2002;
Boerlin et al., 1995; Pujol et al., 2002; Scherer y Stevens, 1988; Soll y Pujol,
2003) los El poder discriminatorio de un método de tipificación se determina
de acuerdo con la probabilidad promedio de que el método asigne un tipo
diferente a dos cepas muestreadas al azar y no relacionadas. Mientras que las
huellas digitales de ADN con sondas de ADN complejas tienen un poder
discriminatorio muy alto de 0.993 (Robles et al., 2004), el método es
laborioso, técnicamente exigente y las comparaciones entre laboratorios son
difíciles, lo que hace que los métodos que se basan en el análisis directo de
secuencias de ADN sean alternativas más atractivas y más viables.
2.2. Métodos de tipificación basados en comparaciones de secuencias de
ADN
La disponibilidad más generalizada de tecnología de secuenciación de
ADN asequible y de alto rendimiento en las últimas dos décadas y la
determinación de secuencias de ADN del genoma completo de una variedad
de cepas de C. albicans revolucionaron la tipificación molecular de este
organismo, permitiendo el desarrollo de sistemas de tipificación basados en el
Comparación directa de secuencias de ADN. En los últimos 10 años, los
enfoques basados en la secuencia de ADN se han aplicado a los estudios
epidemiológicos de C. albicans con gran éxito, y han proporcionado una gran
cantidad de información sobre la estructura de la población de la especie. Se
ha desarrollado y aplicado a C. albicans una variedad de sistemas de
tipificación molecular basados en la comparación directa de secuencias de
ADN.
La tipificación de microsatélites multilocus (MLMT) se dirige a tramos
heredados codominantemente de secuencias repetidas en tándem que exhiben
una hipervariabilidad considerable en cantidades de repeticiones entre
aislados (Sampaio et al., 2005) Las áreas repetidas se amplifican por reacción
en cadena de la polimerasa (PCR) usando cebadores que flanquean una región
de microsatélites específica en el genoma y los tamaños de los alelos se
determinan mediante electroforesis capilar automatizada. Debido a su alta
discriminación
81
27 8 4
128 14 4 4 4
102 dieciséis
237 66 66
441 13 14
60
60
13
12
12
21
39
2
44
44
Fig. 1. Distribución global de los aislados de C. albicans incluidos actualmente en la base de datos MLST. Los números al lado de cada pin indican el número de aislamientos actualmente incluidos en
la base de datos MLST de cada país (fecha de acceso 20.08.2013). La información de ubicación geográfica está disponible para 2083 de los 2244 aislamientos actualmente en la base de datos MLST,
capacidad tory de 0.987 (Chávez-Galarza et al., 2010), esta técnica se ha
utilizado para la tipificación de deformaciones (Dalle et al., 2000), análisis de
la estructura de la población (Chavez-Galarza et al., 2010; Fundyga y col.
2002) y estudios epidemiológicos (Fundyga et al., 2002; Sampaio et al., 2003)
de C. albicans. Si bien este método es altamente discriminatorio y
reproducible, el atractivo de la técnica se ve disminuido por la falta de un
esquema estandarizado de mecanografía MLMT de C. albicans y una base de
datos en línea curada y de acceso público.
La tipificación de secuencia multilocus (MLST) de aislados de C. albicans
implica la amplificación por PCR y el análisis de secuencia de ADN de
regiones de 300–400 pb de siete genes de mantenimiento que están bajo
presión de selección estabilizadora (Bougnoux et al., 2002, 2003; Tavanti et
al., 2003) Para cada locus, las variaciones de secuencia causadas por los SNP
son identificado como alelos separados. A cada alelo único se le asigna un
entero correspondiente, y a cada conjunto combinado único de enteros por
aislamiento (un perfil alélico) se le asigna otro entero correspondiente,
definido como un tipo de secuencia (ST). La naturaleza diploide de C.
albicans aumenta el nivel de variación de secuencia debido a la presencia de
sitios de nucleótidos heterocigotos, que proporcionan genotipos adicionales.
En C. albicans, el ST también se conoce como un tipo de secuencia diploide
(DST). Como se basa en comparaciones directas de secuencias de ADN,
MLST es altamente reproducible y tiene un poder discriminatorio de 0.999
que es comparable al poder discriminatorio (0.993) de las huellas digitales
basadas en Ca3 (Odds y Jacobsen, 2008; Robles y col. 2004) Lo más
importante, los datos MLST son directamente comparables entre diferentes
grupos de investigación alrededor del mundo (Figura 1), que permite estudios
colaborativos a través de la base de datos MLST de C. albicans curada en
línea de acceso público (http://calbicans.mlst.net/)
El análisis por computadora de la secuencia de ADN o los datos del perfil
alélico se puede usar para generar árboles filogenéticos basados en el método
de grupo de pares no ponderados con promedios aritméticos (UPGMA),
parsimonia máxima y métodos de unión de vecinos para mostrar la relación
genética de los aislamientos que se investigan. Un algoritmo alternativo
basado en tipos de secuencia relacionados (BURST) fue diseñado
originalmente porFeil y Enright (2004) para inferir relaciones genéticas y
genotipos fundacionales para complejos clonales (CC) entre especies
bacterianas y adaptado para su uso con datos MLST (Feil y col.
84 44
2
44
44
15 8 68 77 59
23
2
44 55 44 45
99
77
17 2
1
3
66 55
73
33
77
pero no está disponible para los aislamientos restantes. Se puede obtener más información epidemiológica y DST para estos aislamientos de la base de datos MLST de C. albicans en línea
(http://calbicans.mlst.net/) Esta figura destaca las ubicaciones geográficas que actualmente están subrepresentadas en la base de datos MLST; El examen de los aislamientos recuperados de estos
lugares puede revelar la presencia de clados MLST adicionales.
 BA McManus, DC Coleman / Infección, Genética y Evolución 21 (2014) 166–178 169

C6
C11
DST409
DST461

C16 C11
DST669 C12 DST538
DST601
C18
C10 DST727
C8
C4 DST304
DST659 C9 DST840
DST918

C1
DST69 C3
DST344
C1
DST766

C2
DST155

C8
DST365 C4
DST124

Fig. 2. Instantánea de la población de los DST de 2118 C. albicans distintos actualmente en la base de datos MLST (www.calbicans.mlst.net) definido mediante eBURST. En la instantánea, una sola
línea une los DST que difieren solo en uno de los siete loci. El supuesto DST de fundación de cada complejo clonal (CC) y el clado MLST (definido porOdds et al., 2007; Shin et al., 2011) al que
pertenece este DST se indica junto a cada uno de los CC más grandes. Los DST fundadores para cada CC se indican en azul, y los fundadores de subgrupos se indican en amarillo. Los puntos negros
individuales representan los tonos únicos.
Gammelsrud y col. 2012; Jacobsen et al., 2008b; McManus et al., 2011;
Sampaio

2004) El algoritmo BURST se ha aplicado a los datos de perfil alélico. del

análisis MLST de C. albicans y utilizado para inferir qué DST pueden haber
encontrado genotipos para cada CC (Figura 2) Si bien el método BURST no
proporciona una mejor clasificación que los otros métodos de agrupación, los
diferentes algoritmos definen clados con una correlación relativamente buena
(Probabilidades y Jacobsen, 2008) y muchos estudios MLST basados en C.
albicans utilizan el algoritmo BURST como método de agrupamiento
secundario (Ge et al., 2012; Gong et al., 2012; Odds et al., 2007; Takakura et
al., 2008; Tavanti et al., 2005)

En la última década, MLST se ha convertido en el método más popular

para la tipificación molecular, (Bougnoux et al., 2002; Odds et al., 2007),
análisis de la estructura de la población (Bougnoux et al., 2008b; Odds et al.
2007; Tavanti et al., 2005) y análisis epidemiológico (Bougnoux et al., 2006,
2008a; Chen y col., 2006; Da Matta et al., 2010; Gam-Melsrud et al., 2012;
McManus et al., 2011, 2012) de C. albicans. Curiosamente, MLST puede
usarse para llevar a cabo un análisis comparativo de la estructura de la
población en especies estrechamente relacionadas, y uno de esos estudios de
los parientes cercanos C. albicans y C. dubliniensis reveló que la estructura de
la población de C. albicans es significativamente más divergente que eso. de
C. dubliniensis, correlacionando con la menor prevalencia y potencial
patogénico de C. dubliniensis (McManus et al., 2008, 2009)

3. Epidemiología molecular y estructura de la población de C. albicans

Varios estudios epidemiológicos que utilizan MLST y la tipificación de

microsatélites han demostrado que las infecciones por C. albicans a menudo
surgen de una fuente endógena y las cepas persistentes de C. albicans son
mantenidas por los huéspedes durante períodos prolongados de tiempo,
ocasionalmente experimentando pequeñas variaciones genéticas conocidas
como microvariación. (Bougnoux et al., 2006; Da Matta et al., 2010;
et al., 2005; Stephan et al., 2002) El reemplazo de tensión también ha sido
observado, al igual que la transmisión de aislamientos de C. albicans entre
diferentes individuos y la microvariación de aislamientos persistentes que
ocurren en el mismo individuo entre infecciones recurrentes (Bougnoux et al.,
2006; Cliff et al., 2008; McManus et al., 2011; Odds et al., 2006; Shin et al.,
2011) Marcadores co-dominantes basados en SNP en PCR, se han usado
amplicones para demostrar que la población de C. albicans es
predominantemente clonal, pero los datos generados también sugieren que
pueden ocurrir eventos de recombinación, aunque raramente (Gräser et al.,
1996; Forche et al., 1999)

La estructura de la población de C. albicans parece ser bastante robusta, ya

que las huellas dactilares de Ca3, MLMT y MLST muestran una buena
correlación en la definición de clados principales. Los clados Ca3 I, II, III y
SA previamente identificados corresponden exactamente con los clados
MLST 1–4, respectivamente, y estos clados también emergieron como grupos
distintos según MLMT usando las regiones de microsatélites CA1 y CEF3
como marcadores (Chávez-Galarza et al., 2010) Estos clados también surgen
al analizar los aislamientos recuperados exclusivamente de una ubicación
geográfica, lo que sugiere que estos grupos están profundamente arraigados y
son genuinamente distintos genéticamente entre sí (Bougnoux et al., 2008b;
Odds et al., 2007; Soll, 2000) Análisis comprensivo de una población de 1391
aislamientos de C. albicans por MLST identificaron 17 clados usando una
distancia P arbitraria (la proporción de todos los nucleótidos examinados que
exhiben polimorfismo) de 0.04 como umbral para delinear clados (Odds et al.,
2007) Un clado adicional enriquecido con aislamientos de Asia fue propuesto
más recientemente porShin y col. (2011). Estos clados más menores no se han
descrito usando MLMT hasta la fecha, probablemente debido a la aplicación
de un umbral diferente (0.7) con el propósito de definir los cinco clados
principales, y debido al menor número de aislamientos tipificados por
MLMT.

A lo largo de estos clados, los aislamientos se pueden distinguir aún más

de acuerdo con los genotipos ABC basados en la ausencia, presencia o
presencia herocigótica de un intrón transponible en la región espaciadora
transcrita interna del gen 25S rRNA (McCullough y col.
170 BA McManus, DC Coleman / Infección, Genética y Evolución 21 (2014) 166–178

tabla 1
Características asociadas con los clados MLST en la estructura de la población de C.
albicans.

Cladeun Origen de los

a
aislamientos. ABC Geográfico Reducido Fecha de Otro clado Referencias
enriquecimiento
genotiposi C
susceptibilidad aislamiento específico
asociaciones
En todo el
1 Superficial UNA mundo FLC, 5FC, Pre-1990– Adelgazar Tavanti y col. (2005), Odds et al. (2007), McManus et al.
infección vaginal Terbafina 2006 NaCl 2 M (2012), Ge et al. (2012), MacCallum et al. (2009) y
infección Abdulrahim y col. (2013)
Carro oral
2 Sangre UNA Reino Unido 1990– Ácido inferior Tavanti y col. (2005), Takakura et al. (2008), Odds et al.
2006 fosfatasa (2007) y MacCallum et al. (2009)
actividad
3 Orofaríngeo si Estados Unidos FLC 1990– Odds et al. (2007), Tavanti et al. (2005), Takakura et al.
1999 (2008)
ANTES DE
44 Sangre CRISTO Medio este/ Anfotericina Pre-1990 Blignaut y col. (2005), Odds et al. (2007), Tavanti et al.
África si y 2000– (2005)
2006
ANTES DE Europa / Reino
55 Orofaríngeo CRISTO Unido Odds et al. (2007), Tavanti et al. (2005)
66 Orofaríngeo si Reino Unido FLC Odds et al. (2007), Tavanti et al. (2005)
77 UNA Odds et al. (2007), Tavanti et al. (2005)
8 Sangre A/B Sur Odds et al. (2007)
Animales salvajes America
99 UNA Odds et al. (2007)
10 si Continental Odds et al. (2007)
Europa
Europa / Reino
11 C.A Unido 2000– Odds et al. (2007)
2006
ANTES DE
12 CRISTO Odds et al. (2007)
13 Vaginal UNA África Odds et al. (2007)
14 si Asia Gong y col. (2012), Odds et al. (2007)
ANTES DE
15 CRISTO Asia Odds et al. (2007)
dieciséis si Asia Odds et al. (2007)
17 A/B Asia Odds et al. (2007)
DAKOTA
DEL
18 años Pacientes dispépticos NORTE Asia Gong y col. (2012), Shin et al. (2011)

Abreviaturas: Reino Unido, Reino Unido; Estados Unidos, Estados Unidos de América; FLC, fluconazol; 5FC, 5-fluorocitosina.
a Números de clado definidos por MLST (Odds et al., 2007)
b Los genotipos ABC se definen de acuerdo con la ausencia, presencia o presencia heterocigota de un intrón en el gen 25S rRNA (McCullough et al., 1999) y demostraron enriquecimientos de
clados estadísticamente significativos (Abdulrahim et al., 2013; Odds et al., 2007)
C
Las ubicaciones geográficas demostraron enriquecimientos de clados estadísticamente significativos (Blignaut et al., 2005; Odds et al., 2007; Takakura et al., 2008; Tavanti et al., 2005)
entre el torrente sanguíneo, aislados comensales y superficiales que causan
infecciones. Esto apoyó hallazgos anteriores deTavanti y col. (2005)
establecido en el análisis MLST de 395 aislamientos. Ambos estudios
1999) Estos genotipos se denominan genotipos ABC A, B y C,
informaron una distribución diferencial estadísticamente significativa de
respectivamente (tabla 1) Odds et al. (2007) observó que los clados MLST
aislados sanguíneos, vaginales y orofaríngeos entre diferentes clados MLST
individuales se enriquecieron con genotipos ABC particulares o con
predominantes. Los aislamientos que exhiben una susceptibilidad reducida a
aislamientos recuperados de ubicaciones geográficas específicas (tabla 1), en
5-fluorocitosina (5FC) se agruparon significativamente en MLST clade 1
correlación con estudios previos (Tavanti et al., 2005) basado en MLST. El
(Odds et al., 2007; Odds y Jacobsen, 2008; Tavanti et al., 2005), el clado más
enriquecimiento específico de clados de los aislamientos recuperados
predominante, debido a la propagación clonal de una co-dominación
predominantemente de Sudáfrica y Europa se reveló por primera vez
mediante análisis de huellas digitales de ADN basadas en Ca3 (Blignaut et al.,
2002; Pujol et al., 2003, sin embargo, estos estudios anteriores no incluyeron
ABC análisis de genotipado.

El clado MLST 1 parece tener una distribución global, el clado 2 está

enriquecido con aislamientos recuperados del Reino Unido, el clado 4 está
enriquecido con aislamientos de Medio Oriente y África, el clado 11 está
enriquecido con aislamientos de Europa continental y los aislamientos
recuperados desde el borde del Pacífico tienden a agruparse en los clados 14 y
17 (Posibilidades et al., 2007) (tabla 1) Más recientemente, los aislamientos
de MLST recuperados de Las infecciones del torrente sanguíneo en Corea del
Sur sugieren la aparición de un nuevo clado asiático (Shin et al., 2011)
(Figura 2)

Al eliminar los posibles efectos geográficos al examinar solo los datos de

los aislamientos recuperados en Europa occidental (n = 559), Posibilidades et
al. (2007)fueron capaz de demostrar distribuciones de clado significativas
transición inant R101C en el gen FUR1 (Dodgson et al., 2004) que codifica
una uracilo fosforibosil transferasa. También se ha informado una asociación
significativa de la tolerancia a la sal con los aislados pertenecientes al clado 1
(MacCallum et al., 2009) El mismo estudio describió un nivel
significativamente más bajo de actividad de fosfatasa ácida en aislamientos
que pertenecen al clado 2 de MLST, así como asociaciones específicas de
clados de números de secuencias repetidas en tándem en los genes
reguladores de hifas (HYR1 e HYR3) y la secuencia similar a la aglutinina (
ALS) genes que codifican proteínas de la superficie celular (MacCallum et
al., 2009)

Hasta la fecha, C. albicans también se ha recuperado de muchos tipos

diferentes de animales, aves y reptiles salvajes y domesticados (Bougnoux et
al., 2004; Buck, 1990; Cafarchia et al., 2006; Edel-mann et al., 2005;
Jacobsen et al., 2008a; Odds, 1988; Pressler et al., 2003; Tavanti et al., 2005;
Wrobel et al., 2008) Un número de estudios anteriores han analizado las
relaciones genéticas entre los aislados de C. albicans recuperados de fuentes
animales y de humanos utilizando tanto la huella digital de ADN de Ca3
como MLST (Bougnoux et al., 2004; Edelmann et al., 2005; Jacobsen et al.,
2008a; Tavanti et al., 2005; Wrobel et al., 2008) Estos estudios revelaron que
la separación genética es evidente entre los aislamientos de C. albicans
recuperados de animales y humanos, aunque los animales de compañía como
gatos y perros pueden producir aislamientos con DST similares a los humanos
(Wrobel et al., 2008) Los estudios que utilizan el análisis MLST han sugerido
que MLST el clado 8 está enriquecido con aislamientos de la vida silvestre,
mientras que el clado MLST 1 carece de dichos aislamientos, con la
excepción de los recuperados de los primates (Jacobsen et al., 2008a; Wrobel
et al., 2008) Se ha sugerido que los aislados MLST clade 1 pueden adaptarse
mejor para la colonización e infección en humanos, ya que los aislados que
pertenecen a este clade se recuperan con mayor frecuencia de humanos
(Jacobsen et al., 2008a) y típicamente se recuperan de la superficie
 BA McManus, DC Coleman / Infección, Genética y Evolución 21 (2014) 166–178 171

Infecciones por C. albicans (Odds et al., 2007) Hasta la fecha, hay 2244 aneuploidía. Esto se conoce como el ciclo parasexual debido a la ausencia de
perfiles de aislamientos en la base de datos MLST de C. albicans (fecha de meiosis, y se cree que ocurre raramente, posiblemente solo bajo condiciones
acceso 20.08.13) de aislamientos que se han recuperado en múltiples ambientales estresantes.
ubicaciones en todo el mundo (Figura 1) Estos 2244 aislaron los DST de 2118
y, hasta la fecha, se pueden dividir en 18 clados distintos. La base de datos
MLST de C. albicans es posiblemente la herramienta más útil para el análisis
epidemiológico y poblacional de esta especie de levadura, sin embargo, la
base de datos es tan buena como los datos presentados al curador para su
inclusión. Es importante que los investigadores continúen enviando DST
nuevos y previamente identificados y aislen los datos en la base de datos para
permitir que se realicen estudios comparativos a gran escala. Los aislamientos
de grandes áreas del mundo carecen actualmente o están subrepresentados en
la base de datos (Figura 1) La inclusión de aislamientos de estas áreas
indudablemente revelaría clados adicionales y permitiría determinar una
visión global más precisa de la estructura de la población de C. albicans.

4. La plasticidad del genoma de C. albicans

El genoma de C. albicans es altamente plástico, y los aislados clínicos

exhiben una variabilidad significativa del cariotipo (Chibana et al., 2000) Los
reordenamientos cromosómicos se toleran muy bien en C. albicans, y a
menudo se producen en respuesta a tensiones como el choque térmico, las
interacciones huésped-patógeno y la presencia de medicamentos
antimicóticos (Bou-chonville et al., 2009; Forche et al., 2009; Selmecki et al.,
2006) A continuación se describen algunos ejemplos de plasticidad del
genoma de C. albicans y posibles vías de evolución.

4.1. El ciclo parasexual

Antes del descubrimiento de un conjunto de genes correspondientes al

locus de apareamiento Sac-charomyces cerevisiae en C. albicans por Casco y
Johnson (1999), se creía que esta última especie carecía de cualquier tipo del
ciclo sexual. En S. cerevisiae, el locus de tipo de apareamiento regula el ciclo
sexual, y su homólogo en C. albicans se denomina locus de tipo de
apareamiento (MTL). De manera similar a la de S. cerevisiae, hay dos
idiomorfos de MTL (tipos a yuna) que se encuentran en el cromosoma 5 y
codifican factores de transcripción que regulan las características del tipo de
apareamiento (Casco y Johnson, 1999)

Desde su descubrimiento, se ha observado que el apareamiento ocurre en

células que han cambiado fenotípicamente de la forma "blanco" normal a la
forma competente de apareamiento "opaco". El cambio blanco opaco ocurre
raramente, pero puede ocurrir a 37 LC en condiciones anaeróbicas (Dumitru
et al., 2007; Ramirez-Zavala et al., 2008; Whiteway 2009) y se ha demostrado
que ocurre fácilmente en la piel de ratones a 31.5 LC (Lachke et al., 2003)
Las cepas competentes para el apareamiento son naturalmente homocigóticas
en el locus MTL, mostrando a / a ouna/ /una genotipos después de la
homocigosis del locus MTL por cromo-algo de pérdida y posterior
duplicación (Berman y Hadany 2012; Hull y Johnson, 1999; Lockhart et al.,
2003; Wu y col. 2005) Pendrak y col. (2004)revelado cómo la eliminación de
un solo El alelo HRB1 que codifica un gen de respuesta a la hemoglobina
podría permitir la conmutación opaca blanca y la competencia de
apareamiento en aislamientos que eran heterocigotos en el locus MTL. Los
autores concluyeron que HRB1 está involucrado en una vía de señalización
regulada por el factor anfitrión que controla el cambio y el apareamiento
blanco opaco en ausencia de deleción alélica en el locus MTL.

Las células del tipo de apareamiento homocigoto opuesto pueden

aparearse (siempre que ambas estén muy próximas entre sí y en forma '' opaca
'') mediante conjugación para formar cigotos tetraploides, que posteriormente
sufren una pérdida cromosómica concertada hasta que alcanzan un estado casi
diploide con altos niveles de homocigosidad y altas frecuencias de
 Se cree que la función principal del ciclo parasexual es permitir la La incidencia de apareamiento entre poblaciones de C. albicans se ha
diversificación en momentos de estrés, revelando nuevas combinaciones de investigado utilizando los SNP
rasgos recesivos por pérdida de heterocigosidad (LOH) o resultando en
aneuploidía y variación del número de copias que permiten la adaptación a
condiciones ambientales adversas. La aneuploidía y la revelación de alelos
recesivos pueden alterar negativamente la aptitud del organismo, pero en
condiciones muy estresantes, el ciclo parasexual puede ser una fuente
importante de diversidad que permite la adaptación y supervivencia del
organismo (Forche et al., 2008; Berman y Hadany, 2012)

4.2. Heterocigosidad y análisis de haplotipos.

El estado predominantemente diploide de C. albicans aumenta la

variabilidad genética y, por lo tanto, el poder discriminatorio de los métodos
de tipificación basados en secuencias de ADN como MLST, ya que cada
conjunto de datos de secuencia puede presentar estados homocigotos o
heterocigotos.
La secuencia del genoma de C. albicans es altamente heterocigótica, y
aproximadamente el 4% del genoma de 16 Mb exhibe heterocigosis-gosity
(Jones et al., 2004; van het Hoog y otros, 2007) La heterocigosidad enmascara
cualquier mutación deletérea recesiva que pueda estar presente en el genoma
y puede contribuir significativamente a la cepa física. La heterocigosidad
puede perderse por recombinación mitótica, conversión de genes entre
cromosomas homólogos, cruces de ADN o por pérdida y duplicación de
cromosomas. Puede afectar tractos cortos del genoma a través de un proceso
similar a la conversión génica, pero con mayor frecuencia, ocurre por cruces
de ADN que afectan grandes porciones de cromosomas por la replicación
inducida por ruptura o recombinación recíproca (Forche et al., 2011) Las
condiciones ambientales adversas, como la exposición a agentes antifúngicos,
la luz ultravioleta o el estrés oxidativo, desencadenan eventos LOH en C.
albicans, que ocurren con mayor frecuencia que las mutaciones puntuales
(Forche et al., 2009) Legrand y col. (2004)sugirió que se produce hiper
recombinación en aislamientos durante la infección que conducen a la
homocigosidad MTL y la resistencia a los medicamentos después de la
observación de que 10/12 aislamientos homocigotos MTL habían sufrido
extensos reordenamientos cariotípicos. Otros investigadores compararon tasas
de crecimiento, fenotipos y eventos de recombinación en cultivos de C.
albicans cultivados in vivo e in vitro. Este estudio identificó eventos LOH de
corto y largo alcance que ocurren con mayor frecuencia en cultivos de C.
albicans cultivados in vivo en un modelo de infección murina, que in vitro en
cultivo líquido, aunque los cultivos incubados in vivo crecieron más
lentamente en comparación con los cultivos in vitro (Forche et al., 2009) Se
ha demostrado que la exposición al fluconazol aumenta drásticamente la LOH
(Forche y col. 2011) que conduce a la resistencia a los azoles. Homocigosis
de la TAC1 El gen que codifica el factor de transcripción en el cromosoma 5
conduce a la hiperactividad TAC1, que a su vez impulsa la alta expresión de
las bombas de flujo de salida CDR1 y CDR2 (Coste et al., 2007) que conduce
a la resistencia a los fármacos azólicos, incluidos fluconazol, itraconazol y
ketocona-zole. Curiosamente, el gen TAC1 se encuentra muy cerca del locus
MTL en el cromosoma 5, correlacionando con la homocigosis del locus MTL,
el primer paso del ciclo parasexual, que también ocurre con mayor frecuencia
en C. albicans en la exposición al fluconazol. Del mismo modo, LOH en el
gen FUR1 confiere resistencia a 5FC y LOH en el gen ERG11 que codifica
lanosterol 14una-demetilasa, el objetivo de los azoles, también es un
mecanismo de resistencia a los azoles (Coste et al., 2007)

El rastreo de los niveles de heterocigosidad y particularmente de LOH en

todas las poblaciones de aislamientos de C. albicans a través del análisis de
haplotipos se ha utilizado para inferir varios conocimientos sobre la estructura
de la población y los métodos de reproducción de la especie. Los haplotipos
son combinaciones de alelos adyacentes en un cromosoma que se heredan
juntos en ausencia de eventos de recombinación. El análisis de haplotipos se
puede utilizar para investigar los eventos de recombinación que ocurren en
toda la población y para inferir los métodos predominantes de reproducción.
172 BA McManus, DC Coleman / Infección, Genética y Evolución 21 (2014) 166–178
sufre una pérdida cromosómica concertada. Se ha demostrado que los
entre los loci de C. albicans MLST para definir haplotipos. Esto se logra tetraploides crecen más lentamente y son menos virulentos que las cepas
definiendo primero haplotipos no ambiguos (homocigotos en todos los sitios diploides (Ibrahim et al., 2005) Sin embargo, los tetraploides son capaces de
polimórficos o son heterocigotos en un solo sitio) y luego definiendo causar morbilidad en un modelo de infección murina, aunque más lentamente
haplotipos ambiguos (que son heterocigotos en múltiples sitios polimórficos) que las cepas diploides (Ibrahim et al., 2005) Cambios en la ploidía.
de acuerdo con la teoría de que son iguales o muy estrechamente relacionado
con los haplotipos inequívocos previamente definidos. Los análisis de
haplotipos de los aislados de C. albicans han demostrado que, aunque el
método de reproducción es predominantemente clonal, los eventos de
recombinación sugestivos de apareamiento sí ocurren (Tavanti et al., 2004),
apoyando la teoría de que pueden ocurrir eventos para-sexuales, aunque
raramente. Un análisis de SNPs entre loci MLST en una población de C.
albicans porBougnoux y col. (2008b)reveló excesos de heterocigosidad y
desequilibrio de ligamiento significativo dentro de los 5 clados MLST
examinados (clados 1-4 y 11). Los autores sugirieron que el apareamiento es
una ocurrencia rara en aislados dentro de los mismos clados, así como entre
aislados que pertenecen a diferentes clados. Se han construido mapas de
haplotipos basados en las proporciones alélicas sesgadas observadas en la
progenie mitótica de la cepa de laboratorio SC5314 de C. albicans después de
una aneuploidía completa de cromo-algo (Legrand et al., 2008) El mismo
grupo de investigación utilizó microarrays de hibridación genómica
comparativa para inferir los haplotipos de SNP y rastrear LOH y los cambios
en el número de copias en cepas derivadas de laboratorio (Abbey et al., 2011)
Más recientemente, se ha determinado un haplotipo completo de la cepa
SC5314 utilizando técnicas de secuenciación del genoma completo y
secuenciación directa para volver a resolver la distribución alélica de
nucleótidos heterocigotos (Muzzey et al., 2013)

Recientemente, Hickman y col. (2013) llevó a cabo un experimento de

seguimiento de eventos LOH entre múltiples loci independientes. Esto se
realizó usando un derivado GAL1 / Dgal1 :: URA3 de la cepa SC5314 de C.
albicans que se había marcado con un marcador GAL1 heterocigoto contra-
selectivo que permitía la selección de aislados en los que también se había
producido LOH del gen GAL1. como en 123 SNP ubicados aproximadamente
a 100 kb de distancia en la mayor parte del genoma. Durante este
estudio,Hickman y col. (2013) observó la ausencia de heterocigosidad para
todos los marcadores y SNP examinados en una cepa. La citometría de flujo
indicó que esta cepa contenía la mitad del contenido de ADN del control
diploide y, de hecho, era haploide. La citometría de flujo adicional detectó
cepas haploides adicionales después de condiciones estresantes in vitro y a
partir de modelos de candidemia y candidiasis de ratones in vivo (Hickman et
al., 2013) Después de una propagación prolongada, estos haploides fueron
capaces de auto-diploidización, dando como resultado colonias mixtas
compuestas de células haploides y auto-diploides. Además, estas cepas
haploides eran viables y competentes en apareamiento, produciendo una
progenie de apareamiento que se informó que creció significativamente más
rápido que sus padres haploides, aunque más lentamente que la cepa diploide
altamente heterocigótica SC5314. Se cree que la disminución de la aptitud de
las cepas haploides y auto-diploides es una consecuencia del descubrimiento
de mutaciones recesivas perjudiciales o desventajosas que no son letales
(Gow 2013) Hickman y col. (2013)supuso que la restauración del estado
diploide het-erocigótico restableció la aptitud de las células mediante la
complementación de alelos recesivos, y que la haploidización podría ser un
método evolutivo para eliminar las mutaciones letales recesivas de las
poblaciones de C. albicans.

4.3. Aneuploidía

La aneuploidía se refiere a la presencia de un número anormal de

cromosomas y es una parte integral del ciclo parasexual en C. albicans, ya que
la progenie tetraploide es el resultado del apareamiento que posteriormente
también se han detectado en células que pasan a través de un modelo de
infección murina, lo que sugiere que esto puede ocurrir durante el proceso de
infección (Chen y col., 2004; Ibrahim et al., 2005) La aneuploidía puede
surgir debido a defectos en la maquinaria de replicación o división del ADN y
puede involucrar cromosomas completos o parciales, y se ha observado para
cada uno de los ocho cromosomas de C. albicans. La aneuploidía se puede
detectar mediante hibridación genómica comparativa basada en matriz o
análisis SNP (Selmecki et al., 2005; Abbey et al., 2011)

Los cromosomas supernuméricos (SNC) son cromosomas adicionales que

resultan de copias adicionales de cromosomas o fragmentos cromosomales.
Estos cromosomas son inestables y superfluos y contienen información
prescindible, y varían en tamaño en relación con su (s) cromosoma (s)
original (es).Selmecki y col. (2009) observó la adquisición de un SNC
(compuesto por dos copias del brazo izquierdo del cromosoma 5 y el brazo
derecho del cromosoma

3) en poblaciones posteriores de linajes de cultivo de C. albicans después de

la exposición al fluconazol. Este SNC aumentó el número de copias de los
genes ERG11 y TAC1, los cuales pueden conferir resistencia al fluconazol de
forma independiente y aditiva. Aunque beneficiosa, la presencia de este SNC
desaceleró el crecimiento celular. En general, la aneuploidía reduce la
capacidad física de las células, aunque en condiciones de aumento de la
temperatura, inanición o exposición a agentes antifúngicos, la aneuploidía
puede conferir una ventaja de aptitud física (Barton y Gull, 1992; Janbon y
col. 1998; Legrand et al., 2004) Aneuploidías de los cromosomas 2, 5 o 6. se
ha demostrado que permiten el crecimiento en fuentes de carbono específicas
como L-sorbosa o re-arabinosa (Janbon y col., 1998; Rustchenko y col. 1994),
y las trisomías de los cromosomas 3 y 4 son las causas aneuploides más
comunes de resistencia al fluconazol (Ibrahim y col. 2005; Perepnikhatka et
al., 1999) Trabajo de investigadores separados. ha detectado aneuploidía en el
50% de las células de C. albicans que han desarrollado resistencia al
fluconazol (Selmecki et al., 2006, 2009)

4.4. Secuencias repetitivas de ADN

El genoma de C. albicans contiene varios tipos diferentes de elementos

repetitivos de ADN que se asocian frecuentemente con reordenamientos
cromosómicos. Gran parte de la variabilidad cariotípica de C. albicans se
puede atribuir a las regiones de la secuencia de repetición principal (MRS),
las secuencias homólogas no teloméricas más grandes que se han identificado
en C. albicans y que representan aproximadamente el 3% del contenido
genómico total (Lephart et al., 2005) Se han identificado regiones MRS
completas en 7 de los 8 cromosomas de C. albicans, mientras que solo hay
una región MRS parcial en chromo-some 3. Estos puntos críticos
recombinacionales de MRS están formados por tres subregiones distintas
conocidas como RB2, RPS y Dominios HOK (Chibana et al., 1994, 2000) La
subregión RPS consta de unidades '' alt '' repetidas en serie que tienen 172 pb
de longitud y están localizadas en una región limitada de aproximadamente
100 kb (Chibana y col. 1994) La región RPS sirve como punto de ruptura
para el cromosoma reordenamientos como polimorfismos de longitud
cromosómica, translocaciones recíprocas, deleciones cromosómicas y
trisomías de cromosomas individuales (Chibana et al., 2000) En ausencia de
un ciclo meiótico, el MRS sirve como fuente de homología en la mayoría de
los cromosomas de C. albicans, permitiendo que ocurran eventos de
recombinación recíproca entre cromosomas no homólogos. Estos eventos
aumentan significativamente la diversidad genómica y pueden afectar los
fenotipos de las células resultantes (Chibana y col. 2000; Lephart y Magee,
2006) Las regiones MRS también han sido identificado en 7 de los 8
cromosomas del pariente más cercano de C. albicans, C. dubliniensis (Magee
et al., 2008) En los aislados de C. dubliniensis, el cromosoma R carece de una
MRS. Típicamente, la subregión RPS de los aislados de C. dubliniensis
contiene un mayor número de subunidades que C. albicans, lo que se
considera la razón de la mayor variabilidad cariotípica observada en C.
dubliniensis (Sullivan et al., 1995; Joly et al., 2002; Magee et al., 2008)
 BA McManus, DC Coleman / Infección, Genética y Evolución 21 (2014) 166–178 173

Goodwin y Poulter (2000) observado regiones repetitivas que exhiben
homología de secuencia con el factor de transcripción CTA2 de C. albicans en
las regiones subteloméricas de varios cromosomas de C. albicans. Van het
Hoog y col. (2007) posteriormente nombró a esta familia de secuencias como
los genes asociados a los telómeros (TLO) y concluyó que los genes TLO
están ubicados dentro de los 14 kb del final de cada cromosoma y orientados
en los 50 0 –30 0dirección hacia el centrómero. Un análisis genómico
comparativo entre C. albi-cans y C. dubliniensis reveló que la familia de
genes TLO ha experimentado una expansión única en C. albicans desde su
divergencia con su antepasado hace aproximadamente 20 millones de años
(MYA). Los genes TLO en C. dubliniensis exhiben una mayor homología de
secuencia de aminoácidos con la del locus TLO de C. tropicalis ancestral que
con los de C. albicans (Jackson et al., 2009; Mishra y col. 2007) En contraste
con C. albicans, la mayoría de los otros Candida las especies poseen solo un
gen TLO, aunque C. dubliniensis posee dos genes TLO, debido a la
duplicación génica del locus ancestral (Jackson et al., 2009) Los mecanismos
a través de los cuales C. albicans TLO La expansión de la familia de genes no
está clara, pero se ha propuesto que podría deberse a eventos de
recombinación entre las secuencias de ADN altamente homólogas presentes
entre el centrómero y los genes TLO parentales (Anderson et al., 2012) La
ventaja selectiva de la expansión de la familia de genes TLO aún no se ha
aclarado, pero en C. dubliniensis, la eliminación del gen CdTLO1 da como
resultado una reducción dramática en la formación de hifas en presencia de
suero. La complementación de esta eliminación de CdTLO1 con una copia
del gen TLO11 o TLO12 de C. albicans restaura por completo la producción
de hifas, lo que sugiere que la familia de genes TLO puede estar involucrada
en la regulación de la morfogénesis de hifas (Jackson et al., 2009)
Los elementos transponibles comprenden una porción significativa de
genomas eucariotas. Estos se pueden dividir en dos clases principales,
retrotransposones que se replican a través de un intermediario de ARN y
transposones de ADN. Los retrotransposones pueden subdividirse en aquellos
que contienen repeticiones terminales largas (LTR) y aquellos que no lo
hacen (no LTR). Se han identificado cinco familias de retrotransposones en S.
cerevisiae, todas las cuales eran de la clase LTR. Por el contrario, se han
identificado considerablemente más familias en C. albicans, incluidos los
retrotransposones no LTR y los transposones de ADN (Goodwin y Poulter,
2000), que no han sido identificados en S. cerevisiae. Además, la mayoría de
la población de retrotransposones en C. albi-latas parece no ser funcional y de
bajo número de copias (Goodwin y Poulter, 2000) Curiosamente, los
investigadores han demostrado cómo los entornos estresantes pueden inducir
la actividad del retrotransposón (Anaya y Roncero, 1996; Wessler, 1996) Es
posible que el estrés ambiental en C. albicans haya contribuido a su diversa
población de retrotransposones, en contraste con S. cerevisiae, lo que es
indicativo de diferencias en las vías evolutivas entre las dos especies.
5. Evolución de C. albicans
5.1. La ascendencia de C. albicans
La posición actualmente entendida del género Candida dentro del reino
fúngico se muestra en Fig. 3. Hay 3 subphyla en el phylum Ascomycota, uno
de los cuales es el sub-phylum Saccharomy-cotina (Fig. 3) El subfilo
Saccharomycotina contiene la clase Saccharomycetes y el orden
Saccharomycetales.

Superkingdom Eucariota

Hongo
Reino Protista s Plantae Animalia

Filo Glomeromycota Chytridiomycota Ascomicota Basidiomycota Zygomycota Deuteromicetos

Sub-Filo Pezizomycotina Saccharomycotina Taphrinomycotina

Clase 18 clases incluyendo

Saccharomycetes

Orden Saccharomycetales 14 familias adicionales

WGD

13 géneros
adicionales Familia Saccharomycetaceae Familia Saccharomycetales incertae sedis

CTG
Géner
o Saccharomyces
Género Candida

Especi
es S. cerevisiae
S. paradoxus Especies C. tropicalis Especies ~ 374 otras Candida
S. bayanus especies incluidas
9 otras especies C. parapsilosis
C. lusitaniae Y
Especies C. albicans C. dubliniensis C. guilliermondii

Fig. 3. Resumen de la comprensión actual de la ascendencia y filogenia de C. albicans. La vía evolutiva de C. albicans se ind ica en negrita y cursiva en un fondo gris oscuro. Las clasificaciones
taxonómicas se indican en tipografía simple sobre un fondo gris más claro. El género Candida se clasifica actualmente con los Saccharomycetales incertae sedis hasta que su clasificación familiar se
resuelva con mayor precisión. Se ilustra la divergencia de C. albicans y C. dubliniensis de su antepasado C. tropicalis, que se cree que ocurrió aproximadamente 20 MYA, al igual que la separación de
la duplicación del genoma completo (WGD) y los linajes CTG. El resumen se construyó en base a estudios filogenéticos fúngicos anteriores (Butler et al., 2009; Diezmann et al., 2004; Fitzpatrick et
al., 2006; Roskov et al., 2013;Suh et al., 2006), además de utilizar las bases de datos en línea http://www.catalogueoflife.org/ y http://www.mycobank.org/.
174 BA McManus, DC Coleman / Infección, Genética y Evolución 21 (2014) 166–178
(Suh et al., 2006) Esta orden consta de aproximadamente 16 familias, dos de
las cuales divergieron aproximadamente 170 MYA (Massey y col. 2003;
Wolfe y escudos, 1997) Una de estas familias, la Saccha-romycetales incertae
sedis family, contiene un subgrupo conocido como el clado CTG, cuyos
miembros traducen inusualmente el co-don CTG como serina en lugar de
leucina, y se pueden distinguir más dependiendo de los ciclos sexuales o
crípticos. Este clado contiene la mayoría de las especies de Candida
médicamente relevantes (Fig. 3) Otro clado dentro del orden
Saccharomycetales consiste predominantemente en Saccharomyces y consiste
en especies para las cuales los genomas han sufrido una duplicación completa
(Diezmann et al., 2004; Fitzpatrick et al., 2006; Wolfe y escudos, 1997) y es
referido como el clado de duplicación del genoma completo (WGD) (Fig. 3)
Antes de la amplia disponibilidad y aplicación de la secuenciación del
genoma completo a los genomas de hongos, el análisis filogenético y
taxonómico de levaduras y mohos se realizó mediante análisis morfológico o
mediante análisis de secuencia de ADN de uno o varios genes. De manera
similar a MLST, las secuencias de ADN de estudios multigénicos se
concatenaron para producir una secuencia para el posterior análisis
filogenético (Diezmann et al., 2004; Fitzpatrick et al., 2006; Lott et al., 2005;
Mishra et al., 2007) Es importante tener en cuenta que estos Los estudios
fueron limitados por el número de especies y genes analizados en cada
investigación.
Un estudio filogenético multigénico exhaustivo del orden
Saccharomycetales examinó las secuencias de ADN de 6 genes nucleares
entre 38 especies diferentes que comprenden aislamientos tanto ambientales
como clínicos y resolvió tres clados principales (Diezmann et al., 2004) Dos
años más tarde, se realizó un análisis filogenético en 42 genomas fúngicos
disponibles al público utilizando alineamientos concatizados de 153 ortólogos
distribuidos universalmente y supertrees de consenso, que se construyeron
utilizando varios árboles de entrada como conjuntos de datos. Este estudio
mostró que tanto la alineación concatenada como los métodos de supertree
son en gran medida congruentes, y que la filogenia representada por estos dos
métodos se correlacionó en gran medida con análisis filogenéticos previos
basados en conjuntos de datos únicos y multigénicos, así como análisis
morfológicos (Fitzpatrick et al., 2006) Esto sugiere la resolución filogenética
de los hongos. El reino es bastante robusto, aunque la resolución mejorará con
la inclusión de más especies de hongos después de la secuenciación del
genoma completo. El análisis filogenético realizado porFitzpatrick y col.
(2006) ilustra la divergencia de C. albicans y C. dubliniensis de su ancestro
común C. tropicalis (Fig. 3) Anteriormente, investigadores independientes
estudiaron SNP en 12 loci de limpieza entre 20 aislamientos de C. albicans
representativos de los clados I, II y
III definido por las huellas digitales de ADN utilizando la sonda compleja
Ca3, así como 10 aislados de C. albicans de África (Lott et al., 2005) Estos
investigadores estimaron que la divergencia de C. albicans con respecto a su
antepasado ocurrió entre 3 y 16 MYA. Un estudio separado investigó la
filogenética de C. albicans basándose en el análisis de secuencia de ADN de
los dos genes que codifican la tubulina no unida TUB1 y TUB2 (ubicados en
los cromosomas R y 1, respectivamente) e indicó que C. albicans y sus
especies hermanas C. dubliniensis divergió de sus especies ancestrales C.
tropicalis aproximadamente 20 MYA (Mishra et al., 2007)
5.2. El clado CTG
Como se menciona en la Sección 5.1, C. albicans y varias otras especies
de Can-dida pertenecen al clado CTG que se caracteriza por el uso alternativo
de codones por parte de la especie en el clado. Las especies en este clado
traducen típicamente codones CUG que codifican leucina como residuos de
serina. La aparición del gen tDNA que codifica el Ser-tRNACAGapareció por
primera vez aproximadamente 270 MYA. Esta novela Ser-tRNACAG
compitió con el tipo salvaje Leu-tRNACAG para los 30,000 codones CUG en
el ancestro, y siguiendo la divergencia de las Saccharomycetaceae (Fig. 3),
que se cree que tiene
ocurrió 170 MYA (Gomes et al., 2012; Massey et al., 2003; Miranda et al.,
2009) la novela Ser-tRNACAG se perdió de la Linaje Saccharomyces, que en
su lugar retuvo el Leu-tRNA estándar CAG. El linaje de Candida retuvo el Ser-
tRNACAG reasignación, aunque el uso de codones CUG entre las especies de
Candida es bastante raro, solo queda del 1 al 2% de los codones CUG
originales (Mayordomo et al., 2009; Massey et al., 2003) El mecanismo (s) de
este codón la reasignación aún no está clara. La aparición del Ser-
tRNACAGantes de la reasignación de codones apoya la teoría de captura de
codones que describe el sesgo de codones neutros debido al contenido
genómico de G + C. Sin embargo, la ambigua decodificación CTG por Ser-
tRNACAG y Leu-tRNACAG en algunas especies de Candida (Suzuki et al.,
1997) apoya la ambigua teoría intermedia, que propone que la presión
selectiva en última instancia impulsa la reasignación de codones. Los
compromisos de opinión actuales entre la captura de codones y las teorías
intermedias ambiguas para el reemplazo de codones, en el sentido de que la
pérdida o eliminación de un gen de ARNt suele ir acompañada de la ganancia
de un nuevo gen de ARNt para el codón reasignado (Sengupta y Higgs, 2005)
Un estudio anterior reconstruyó los primeros efectos de la alteración del
código genético reintroduciendo el Leu-tRNA de S. cerevisiaeCAG en una
cepa de C. albicans (Miranda et al., 2007) y reveló que esta alteración actuó
como un acelerador evolutivo y generador de diversidad fenotípica.
Transformación y expresión de S. cerevisiae Leu-tRNACAG en C. albicans
aumentó los errores de decodificación, pero esto fue bien tolerado, no
disminuyó significativamente la tasa de crecimiento e indujo morfogénesis,
cambio fenotípico, aumento de la adhesión celular y la producción de aspartil
proteinasas (SAP) secretadas y fosfolipasas (Gomes et al., 2007; Miranda y
col. 2007) Estos estudios destacaron cómo la alteración del código genético
CTG fue un evento altamente significativo en la vía evolutiva de la especie
Candida.
5.3. Expansiones de la familia de genes y evolución de la patogenicidad.
C. albicans sigue siendo la más patógena de las especies de Candida a
pesar de la creciente incidencia de candidiasis causada por no C. albicans
Candida especies. Los estudios genómicos comparativos que utilizan
microarrays de ADN y el análisis de la secuencia del genoma completo han
identificado varias familias de genes que se han expandido en especies de
Candida patogénicas en contraste con especies no patógenas (Mayordomo et
al., 2009; Jackson et al., 2009; Moran et al., 2004) Las comparaciones
completas de la secuencia gen-ome de siete miembros del clado CTG y nueve
miembros del clado WGD identificaron el enriquecimiento de 21 familias de
genes en especies de Candida patógenas, y cinco de estas familias se
enriquecieron particularmente en las especies más patógenas (Butler et al.,
2009) Tres de estas cinco familias están asociadas con la pared celular, las
que codifican las adhesinas Als, las proteínas Hyr1 / Iff y las proteínas
similares a Pga30 de glicosilfosfatidilinositol (GPI).
Hay ocho miembros de la familia de genes que codifican las adhesinas de
glicoproteína Als en C. albicans, y seis en su especie hermana
significativamente menos virulenta C. dubliniensis. Cada gen ALS está
compuesto por un 5 relativamente bien conservado0 0 dominio, un dominio
central compuesto de números variables de un motivo de 108 pb y una
variable 30 0dominio. El dominio central otorga gran diversidad alélica a
estos genes, más comúnmente por variación en el número de repeticiones en
tándem. Se han observado diferencias significativas específicas de clados en
el número de repeticiones en tándem para la mayoría de los genes ALS de C.
albicans, así como los genes HYR que también están compuestos por tres
dominios principales, de los cuales el dominio central está compuesto por
repeticiones en tándem (MacCallum et al., 2009)
La expansión de estas familias de genes ocurre principalmente por
duplicación de genes. En C. albicans, ALS5 surgió por duplicación génica de
ALS1, y esto se refleja en la familia de genes ALS de C. dubliniensis en la
que Cd36_64800 surgió de la duplicación génica de Cd36_65010, el ortólogo
posicional del gen ALS2 de C. albicans (Jackson y col. 2009) También se han
observado duplicaciones de genes en los secretados.
 BA McManus, DC Coleman / Infección, Genética y Evolución 21 (2014) 166–178 175

la familia de genes de aspartil proteinasa (SAP), la familia de genes TLO albicans es clonal, y que el ciclo parasexual ocurre con poca frecuencia, en
(descrita anteriormente) y la familia de genes IFA rica en leucina que codifica respuesta a condiciones estresantes. Está
proteínas transmembrana putativas. Las familias de genes TLO e IFA
muestran las mayores discrepancias entre las especies de Candida. Hay 31
genes IFA en C. albicans en contraste con C. tropicalis que tiene solo uno. Se
ha informado que varios de los nuevos loci IFA en C. albicans son el
resultado de la duplicación de genes, sin embargo, se cree que 6/31 (19.4%)
no son funcionales. Curiosamente, C. dubliniensis tiene 21 miembros de la
familia de genes IFA, pero una proporción mayor (14/21, 66.7%) de estos no
son funcionales como resultado de la seudogenización (Jackson et al., 2009)

La comparación directa del ADN genómico de las especies hermanas C.

albicans y C. dubliniensis ha proporcionado mucha información sobre la
patogenicidad mejorada de C. albicans. Mientras que muchas familias en C.
albi-can han experimentado la expansión de genes, C. dubliniensis se
encuentra en un estado de evolución reductiva y ha sufrido una
pseudogenización y eliminación de genes importantes. No hay un gen
correspondiente al ALS3 que codifica inva-sin en C. dubliniensis (o en
ninguna otra especie de Candida), ni hay un gen correspondiente al gen
HYR1 de C. albicans (Jackson et al., 2009; Moran et al., 2004) El análisis
filogenético de algunas de estas familias de genes también se ha utilizado para
inferir las vías evolutivas de algunas de estas familias de genes. El gen TLO
ancestral solitario parece haber sufrido una sola duplicación en C.
dubliniensis, mientras que en C. albicans el gen ha experimentado una
expansión más significativa. Por el contrario, el gen de la familia del gen IFA
ancestral expandido se ha retenido en C. albicans pero se ha perdido
principalmente de C. dubliniensis. De manera similar, el gen ancestral HYR1
ha sido retenido por C. albicans pero perdido por C. dubliniensis, el único
rastro de él en C. dubliniensis es una región de 30 residuos de aminoamino no
homólogos de Hyr1 identificados en la posición correspondiente al HYR1
locus de C. albicans (Jackson et al., 2009)

6. Conclusiones y orientaciones futuras.

El balance de la opinión actual indica que C. albicans y sus especies

hermanas C. dubliniensis divergieron de sus especies ancestrales comunes C.
tropicalis aproximadamente 20 MYA. Como lo demuestra la identificación de
la recombinación homóloga, el ciclo parasexual, la LOH significativa, la
aneuploidía cromosómica completa o segmentaria y la variabilidad cariotípica
extensa, el genoma de C. albicans es altamente plástico y la especie es muy
tolerante al reordenamiento cromosómico grueso. Estos eventos parecen
ocurrir con mayor frecuencia cuando la especie está bajo presión selectiva e
impulsa la adaptación a ambientes menos favorables. Sorprendentemente, la
especie hermana C. dubliniensis exhibe niveles aún más altos de variabilidad
cariotípica que C. albicans, aunque parece ser menos capaz de adaptarse a
ambientes desfavorables que C. albicans. Las razones detrás de esto son muy
probablemente los procesos evolutivos que ocurrieron durante o poco después
de la divergencia de ambas especies de su ancestro común. Mientras que C.
dubliniensis sufrió una pérdida y pseudogenización genética significativa, C.
albicans amplió las familias de genes que parecen ser importantes en la
virulencia.

A pesar de la plasticidad del genoma de C. albicans, la estructura de la

población de la especie es muy robusta. Se han identificado estructuras de
clado similares en la población mediante estudios de huellas dactilares Ca3,
MLST y MLMT. Además, distintos enriquecimientos de clados con aislados
que exhiben resistencia antifúngica, niveles variables de actividad de
fosfatasa y capacidad para crecer en NaCl 2 M, recuperados de continentes
específicos, infecciones superficiales por Candida, orígenes anatómicos,
diferentes especies de huéspedes (tabla 1), así como los números específicos
de clado de números de repetición en tándem en los genes ALS e HYR, todos
apuntan a vías evolutivas separadas de los aislados dentro de cada clado. Esta
evidencia sugiere además que el modo predominante de reproducción de C.
probable que con el tiempo se identifiquen más clados en la estructura de la Bougnoux, ME, Morand, S., d'Enfert, C., 2002. Utilidad de la secuencia multilocus tipificación
para caracterización de aislados clínicos de Candida albicans. J. Clin. Microbiol 40, 1290-
población de C. albicans después del estudio de nuevas colecciones de 1297.
aislamientos. El análisis epidemiológico y de la estructura de la población de
estos aislamientos será muy importante para la identificación adicional de
propiedades que sean relativamente específicas de un clado o enriquecidas.
Por ejemplo, los aislamientos del clado 1 se asocian más a menudo con
infecciones superficiales de la piel, pero con el tiempo pueden surgir más
clados que están más comúnmente asociados con las infecciones invasivas
por Candida.

La aplicación de la secuenciación del genoma completo ha proporcionado

una gran cantidad de información con respecto a la ruta evolutiva y la
filogenia de las levaduras patógenas, así como también permite hacer extensas
comparaciones de las familias de genes involucradas en la virulencia. La
secuenciación del genoma completo de múltiples aislados de C. albicans de
diferentes clados, ubicaciones geográficas, fuentes anatómicas y estados de
enfermedad debería proporcionar más información útil sobre las expansiones
de la familia de genes de virulencia, la evolución del genoma y la
epidemiología molecular de esta especie.

Agradecimientos

La Unidad de Investigación de Microbiología en el Hospital de la

Universidad Dental de Dublín y la Junta de Investigación en Salud (RP /
2004/235) apoyaron investigaciones anteriores realizadas en el laboratorio de
los autores. La Unidad de Investigación de Microbiología en el Hospital de la
Universidad Dental de Dublín brinda apoyo financiero continuo.
Agradecemos a Imperial College London por alojar el sitio web de C.
albicans MLST y al Wellcome Trust por financiar la base de datos y el sitio
web. Agradecemos al Dr. ME Bougnoux, del Institut Pasteur, París, Francia,
por la continua curación y gestión de la base de datos MLST de C. albicans.

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