versión  impresa ISSN 0034-7515versión  On-line ISSN 1561-2988

Rev Cubana Farm v.40 n.2 Ciudad de la Habana Mayo-ago. 2006

Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos

Inhaladores de polvo seco para el tratamiento de las

enfermedades respiratorias. Parte II
Adriana Muñoz Cernada1

Resumen

Los inhaladores de polvo seco (IPS) son dispositivos que permiten la aerolización y
entrega de medicamentos para el tratamiento de las enfermedades respiratorias, sin
necesidad del empleo de propelentes. Se caracterizan por ser de fácil manejo,
portátiles y duraderos. Según el mecanismo de fluidización que emplean se pueden
dividir en 2 clases, activos y pasivos. Se describen las características del diseño de
algunos de los dispositivos pasivos más empleados comercialmente para la
administración de formulaciones de polvo para inhalación. Se mencionan además, las
técnicas empleadas para la realización de los estudios in vitro y los resultados de
algunos estudios realizados con estos dispositivos.

Palabras clave: Inhalador de polvo seco (IPS), diseño, estudios in vitro.

En el mundo el tratamiento por inhalación se administra, fundamentalmente, mediante

los inhaladores de dosis metrada presurizados (IDMp), en Europa ellos constituyen
aproximadamente el 80 % de los inhaladores prescritos, el 20 % restante corresponde
a los inhaladores de polvo seco (IPS) y en una proporción mucho menor los
nebulizadores. Sin embargo, en algunos países, principalmente, en Escandinavia y los
países Bajos, donde el gobierno ha fomentado el desarrollo de la tecnología de polvo
para inhalación, su empleo se encuentra muy extendido con un uso de hasta el 85 %
de los pacientes asmáticos ( Diario Oficial de las Comunidades Europeas (98/C355/02).
1998. p. 6).

Los IPS son dispositivos que permiten la aerolización y entrega de fármacos para el
tratamiento de las enfermedades respiratorias, sin necesidad del empleo de
propelentes. Se caracterizan por ser de fácil manejo, portátiles y duraderos. Los
dispositivos de inhalación de polvo seco, según el mecanismo de fluidización que
emplean, se pueden dividir en 2 clases, activos y pasivos.1,2

Los dispositivos activos han estado en etapa de investigación durante los últimos 10
años, pero hasta la fecha no se ha aprobado ningún dispositivo activo por la Food and
Drug Administration (FDA); similares a los IDMp, utilizan una fuente externa de
energía, que puede ser aire comprimido ó una batería que almacena energía y luego es
liberada para facilitar la dispersión de los polvos. Los dispositivos activos tienen la
ventaja de reducir la dependencia de la uniformidad de la dosis a la capacidad de
inspiración del paciente. Sin embargo, sin un mecanismo de retroalimentación para la
fuente de energía, es todavía posible que diferentes pacientes reciban diferentes dosis,
además de ser complejos y costosos.3,4

Los dispositivos pasivos dependen exclusivamente del flujo de inspiración del paciente,
en ellos el fármaco es suministrado en coordinación con la inhalación del paciente. La
fracción de partículas finas que llegan a los pulmones se ve enormemente influenciada
por la capacidad de inhalación del paciente, y la posibilidad de lograr un flujo de aire
óptimo que permita la fluidización del fármaco.4,5

Inhaladores de polvo seco de dosis única en cápsulas de gelatina dura

Existe gran variedad de diseños en los dispositivos pasivos, los primeros que surgieron
en la década de los 70, fueron los IPS de dosis única. El primero en comercializarse fue
el Spinhaler ® (Fisons), seguido del Rotahaler® (GlaxoSmithKline). Para todos los
dispositivos de dosis única, e l reservorio empleado para contener la formulación es
una cápsula de gelatina dura.6,7

El Turbo-inhaler® Meheco (fig. 1), tiene un diseño análogo al (Spinhaler®) Fisons,

está constituido por 3 partes fundamentales: una boquilla con aguja de acero
inoxidable, hélice y el cuerpo con un tubo deslizante. El dispositivo se desarma y se
coloca la boquilla hacia abajo, la boquilla tiene una aguja de acero inoxidable en la que
se coloca la hélice. La cápsula es colocada en un molde que la sostiene dentro de la
hélice. Con la boquilla hacia abajo se coloca el cuerpo y se enrosca. El cuerpo del
dispositivo contiene 2 agujas que actúan perforando la cápsula cuando el paciente
desliza el tubo en sentido descendente por el cuerpo y luego lo lleva a su posición
original. El diseño del dispositivo, con orificios que permiten la entrada del aire, unido
al movimiento de rotación y vibración generado por la hélice durante la inspiración del
paciente permite la dispersión y aerolización de los polvos.8

Fig. 1. Turbo-inhaler® cortesía de Meheco (China).

Aunque existen una gran variedad de dispositivos de dosis única patentados, el

fundamento para su aplicación medicamentosa es, generalmente, muy análogo. El
Aerolizar® Novartis, está constituido por una tapa y el cuerpo del dispositivo, al girar
la boquilla hacia la derecha queda libre el reservorio moldeado en forma de cápsula, 4
pequeñas agujas que se activan cuando el paciente presiona 2 muelles que se
encuentran ubicados a ambos lados del dispositivo perforan la cápsula, la dispersión de
los polvos en este caso se ve favorecida por una malla colocada entre la boquilla y el
reservorio que permiten su desagregación. El Nebulasma® es otro dispositivo
patentado que utiliza un émbolo percutor para perforar la cápsula.9

El Rotahaler® GlaxoSmithKline (fig. 2), es un dispositivo de dosis única que se

diferencia de los anteriores en que no presenta ningún estilete ó aguja para perforar la
cápsula, está constituido por dos piezas: una superior que contiene un orificio para la
introducción de la cápsula y una inferior en forma de boquilla con una malla y un
deflector. Cuando el paciente rota el dispositivo, la tapa de la cápsula, colocada en el
orificio, se separa del cuerpo producto de la presión que ejerce el deflector, el polvo
liberado pasa a través de la malla para ser inspirado por el paciente.10,11

Fig. 2. Rotahaler® cortesía de Glaxo Wellcome (UK).

Inhaladores de polvo seco multidosis que almacenan el principio activo en

blister de aluminio

El Diskhaler® de GlaxoSmithKline es un dispositivo de plástico moldeado con una tapa

protectora. Se caracteriza por contener discos recargables, el paquete dosificador o
“Rotadisk” contiene de 4 a 8 dosis, según el principio activo a administrar. Las dosis se
almacenan en blister de aluminio foliado que protege de la humedad la formulación, el
Rotadisk es cargado dentro de un portadisco el cual se desliza en la parte exterior del
cuerpo.12,13

El Diskus® o Accuhaler® de GlaxoSmithKline (fig. 3), al igual que su antecesor retiene

el principio activo en blister de aluminio pero tiene la ventaja de contener un número
mayor de dosis, para al menos un mes, sin sustitución del paquete dosificador. El
paquete dosificador está basado en una tecnología de doble capa en forma de cinta
enrollada con 60 blister. Los blister están conformados en frío en una lámina de
aluminio y posteriormente son llenados con la formulación y sellados con una tapa de
aluminio.

Fig. 3. Diskus®/Accuhaler® cortesía de Glaxo Wellcome (UK).

Dentro del cuerpo del dispositivo hay 3 ruedas las cuales son accionadas desde la
parte exterior por una leva. Una rueda dentada guía la cinta y asegura que cada vez
que se realice una operación con la leva, el blister sea abierto en el pasaje de aire de
forma consistente y reproducible. Cuando el blister está correctamente alineado, la
tapa de aluminio es levantada y separada de la base, la cinta vacía es enrollada por
una rueda constrictora que la colapsa de forma progresiva, manteniendo el
alineamiento dentro del dispositivo. El segmento de cinta gastado es enrollado dentro
de un compartimiento separado o cámara receptora que almacena la cinta vacía; este
compartimiento está diseñado para retener cualquier polvo residual resultante de una
inhalación incompleta.

Este dispositivo ha sido diseñado para tener baja resistencia al flujo de aire, durante la
inspiración el aire es canalizado hasta llegar al blister abierto, aerolizando su contenido
y permitiendo que la droga llegue a la boquilla; un aire adicional entra al dispositivo
bucal por 2 agujeros facilitando la formación de turbulencia. El dispositivo en forma de
disco totalmente de plástico moldeado debe ser utilizado en un plano horizontal. La
cubierta exterior se abre y se cierra al presionar con el dedo pulgar, su principal
función es la protección de la boquilla y la leva.

Una vez que se abre la cubierta protectora se debe deslizar hacia atrás la leva tan lejos
como pueda llegar, un sonido de click señala que el blister ha caído en el lugar
adecuado, simultáneamente una rueda indicadora se mueve y permite leer entonces
en el cuerpo del dispositivo el número de dosis disponibles. Después de esta operación
el dispositivo está listo para que el paciente realice una inhalación rápida y profunda a
través de la boquilla. El cierre de la cubierta exterior, automáticamente, lleva la leva a
su posición original.12,14

Inhaladores de polvo seco multidosis tipo reservorio

El Turbohaler® de Astra Zeneca (fig. 4), está constituido por 13 componentes plásticos
y un muelle de acero, contiene además un indicador que le señala al paciente cuando
le quedan 20 dosis o menos. El reservorio plástico puede contener 60, 100 y hasta 200
dosis del principio activo sólo o mezclado con un transportador. El nuevo Symbicort®
M3 Turbuhaler incorpora además un contador de dosis.

Fig.4. Turbohaler® o Turbuhaler® cortesía de Astra Zeneca (Suecia).

El Turbuhaler debe ser colocado en una posición superior a los 45° de la horizontal y
una vez cargado puede ser utilizado en cualquier ángulo. Una dosis es cargada cuando
la rueda en la base es, totalmente, girada en una dirección y llevada a su posición
original. Esta acción llena un depósito en forma cónica en el disco de metraje, unos
raspadores eliminan cualquier cantidad excesiva del fármaco. El número y el tamaño
de los depósitos del disco de metraje son cambiados de acuerdo con las
especificaciones del fármaco y la dosis requerida. En estos sistemas la garantía de la
dosis está determinada en el metraje por un proceso volumétrico de forma tal que son
medidas cantidades de polvo inferiores a 0,5 mg.12,14
La inhalación a través de la pieza bucal expulsa las partículas hacia el canal de
inhalación, 2 canales en forma de espiral ubicados entre el canal de inhalación y la
pieza bucal permiten la desagregación de las partículas. Estos canales en forma de
espiral están diseñados aerodinámicamente para crear un flujo de turbulencia que
ayuda a la dispersión del fármaco. Una cantidad adicional de aire penetra por
aberturas que se encuentran justo debajo de la pieza bucal, reduciendo la caída de
presión e incrementando la velocidad lineal del aire. El dispositivo se compone,
además, de una cubierta que protege al producto de la humedad.12,15

El Clickhaler®, de Innovata Biomed/Celltech, es un inhalador tipo reservorio

multidosis, que libera un máximo de 200 dosis. El dispositivo contiene 16 componentes
(14 componentes plásticos y 2 muelles de compresión). El sistema de metraje consiste
en un cono metrado, un reservorio para el almacenamiento del fármaco y un muelle
que comprime el cono y garantiza una rotación pareja de este. El cono se encuentra
situado debajo del reservorio y posee en su superficie una serie de aberturas metradas
las cuales se llenan por gravedad. Cuando el cono se rota, el polvo se traslada hacia el
pasaje de inhalación. El pasaje de inhalación consiste en una estructura de fijación
principal y una boquilla diseñada para minimizar la resistencia al flujo de aire. Este
dispositivo contiene un reservorio de desecho, el cual permite que solo una dosis
metrada esté presente al activar el mecanismo de operación, su función es remover el
polvo desechado y evitar que se administre una doble o múltiple dosis. El mecanismo
de operación incluye un botón deslizante que se empuja hacia abajo, un segundo
muelle de compresión y un mecanismo de leva dentada. Este mecanismo convierte el
movimiento lineal hacia abajo del botón en un movimiento circular de rotación del cono
de metraje que traslada el polvo hacia el pasaje de inhalación. Un contador unido al
mecanismo de operación indica el número de dosis, la ventana del contador es rallada
en rojo cuando solo quedan 10 dosis remanentes. Después que la última dosis ha sido
utilizada, el botón deslizante se tranca para prevenir su uso. El dispositivo se
comercializa sellado en una bolsa de aluminio para protegerlo de la humedad
ambiental, después de retirada esta protección el tiempo de vida útil se estima en
aproximadamente 6 meses.16-20

El Easyhaler® de Orion Pharma (fig. 5), al igual que el Clickhaler® está diseñado para
imitar en su forma y operación a los IDMp. El dispositivo está constituido de 7 partes
plásticas y un muelle de acero níquel. El reservorio permite contener hasta 200 dosis.
El dispositivo para ser cargado debe ser colocado en posición vertical hacia arriba,
cuando se presiona la pieza superior o sobrecubierta, rota el cilindro de metraje y
libera la dosis. Un contador de dosis conectado al cilindro de metraje permite al
paciente visualizar el número de dosis que aún le queda al inhalador. La próxima dosis
llena la cavidad por gravedad, ya que el cono de metraje se encuentra ubicado,
justamente, debajo del reservorio. En este dispositivo no existe un depósito o cámara
de desechos para los polvos residuales, eventualmente la dosis no utilizada es devuelta
al reservorio. Al igual que el dispositivo anterior el diseño garantiza la desagregación y
entrega de la dosis durante la inspiración del paciente. Contiene, además, una cubierta
protectora que tiene el objeto de disminuir la penetración de la humedad.12,19,20
Fig. 5. Easyhaler® cortesía de Orion Pharma (Finlandia).

Métodos in vitro para inhaladores de polvo seco

Las pruebas in vitro para los IPS se han desarrollado durante años y sus métodos
están publicados en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) y la Farmacopea
Europea (UK).21,22

Para que cualquier medicamento sea seguro y eficaz, el principio activo debe alcanzar
el sitio de acción en una concentración apropiada con niveles aceptables de impurezas.
Para las formas farmacéuticas inhaladas, se utilizan pruebas típicas como
identificación, apariencia, contenido de humedad, análisis del tamaño de partículas,
relación de impurezas y límite microbiano, pero, además, deben realizarse pruebas
específicas como la determinación de la dosis emitida (DE) y la fracción de partículas
finas (FPF) o respirables.23

El método de la determinación de la deposición de la DE se basa en una técnica de

impacto inercial. Esto implica dirigir una corriente de aire laminar cargada con
partículas a una superficie de impacto que desvía el aire en 90 º y cuantificar la
cantidad de material que pasa o choca en la superficie. Las partículas grandes con
inercia suficiente, chocan en la superficie, mientras las partículas menores evitan el
impacto y fluyen por el sistema para ser colectadas.22,24

La dosis entregada al pulmón por cualquier dispositivo inhalador es conocida como FPF
o respirables. Se ha propuesto un intervalo de definición que incluye aquellas
partículas con un diámetro menor de 5,0 µm. La FPF se cuantifican in vitro a través del
material que se recupera de las etapas apropiadas de los dispositivos utilizados,
comercialmente, para su determinación.16,23

Sistemas comercialmente disponibles para la determinación de la dosis emitida

y la fracción de partículas finas

Los aparatos estándar para la determinación de la DE se dividen en impactadores de

una sola etapa y los multietapas.

Dentro de los impactadores de una sola etapa se puede mencionar el Twin Impinger
(TI) y el Metal Impinger (MI); ellos solo determinan la masa de droga menor que el
tamaño de partícula aerodinámico, para el TI la masa de partículas con diámetro de
corte efectivo (DCE) menor de 6,4 µm y para el MI es la masa de partículas con DCE
menor de 9.8 µm.
Dentro de los multietapas se encuentran: el impactador Marple-Miller (IMM), el
impactador de cascada Andersen (ICA) y el multietapas líquido Impinger (MLI). Ellos
permiten determinar la masa media de diámetro aerodinámico (MMDA) y la desviación
estándar geométrica (DSG). El IMM contiene 5 etapas de impactación con un diámetro
de corte efectivo DCE a 60 L/min entre 10 y 0,625 µm y un filtro final que retiene las
partículas inferiores a 0,625 µm. El ICA contiene 8 etapas de impactación con un DCE
a 28,3 L/min entre 9 y 0,4 µm, un preseparador que colecta partículas grandes y un
filtro final. El MLI contiene 4 etapas de impactación y un filtro final, estas etapas tienen
un DCE a 60 L/min entre 13 y 1,7 µm.21,23

Todos estos sistemas comercialmente disponibles tienen la desventaja de que deben

ser calibrados a un flujo de aire fijo, el cual no siempre es representativo de los flujos
típicamente alcanzados por el paciente durante la administración del medicamento.23

Resultados de estudios in vitro e in vivo

Según Byron y colaboradores (1994) se clasifica al Spinhaler ®, el Rotahaler ® y el

Diskhaler ® como dispositivos de baja resistencia al flujo de aire, al Turbohaler ® de
resistencia media y el Inhalator ® de alta resistencia.22,24-26

La liberación a los pulmones a partir de los inhaladores de polvo seco de dosis única se
incrementa al aumentar el rango de flujo de aire, con deposiciones en el pulmón in
vivo y valores de FPF in vitro en rangos de 6 a 14 % de la dosis nominal. El
Rotahaler® muestra valores de FPF del orden del 11 %, las comparaciones clínicas
sugieren que es la mitad de las deposiciones obtenidas utilizando los IDMp.6,27,28

El Diskus® tiene una resistencia al flujo de aire similar al Diskhaler® pero no consiguió
igualar la FPF en flujos de aire de 90, 60, y 30 L/min. Para el Diskhaler ® los valores
son de 47, 40 y 25 % en comparación con los obtenidos para el Diskus® de 28, 26 y
19 % de la dosis declarada de salbutamol. En un estudio realizado con beclometasona
de 400 mg se sugiere que una relación de 2 a 1 era requerida para obtener
equivalencia clínica entre el Diskhaler® y los IDMp.12

Se comparó la eficiencia del propionato de fluticasona Diskus® y la budesonida

Turbuhaler® en un estudio de simulación con niños asmáticos entre 4 y 8 años. Se
reportaron valores de FPF de 15 a 18 % con propionato de fluticasona Diskus® y 21 a
23 % con el Turbohaler® de budesonida. Las proporciones de partículas fueron de 72
a 71 % para el Diskus® y 30 a 35 % con el Turbohaler®. Por lo tanto el Diskus® fue
capaz de proveer una emisión más consistente del fármaco pero el Turbohaler®
produjo una mayor proporción de partículas finas indicando una mayor eficiencia
potencial de entrega del medicamento a los pulmones.29

El Turbohaler® en un estudio de simulación del uso del paciente que se realizó

removiendo la cubierta protectora 4 veces durante 2 min a 30 ºC y 72 % de humedad
relativa durante 40 días, mostró una progresiva reducción en la dosis emitida y la FPF
a un flujo de 28 L/min pero no se observó está reducción en las pruebas realizadas a
un flujo de 60 L/min.30

En un ensayo clínico multicentro, aleatorio con 31 pacientes adultos con asma, se

obtuvo como resultado una mayor eficiencia con el empleo del Bricanyl Turbohaler®
en comparación con su similar IDMp de terbutalina.1
El Clickhaler® tiene una resistencia media al flujo de aire, en un estudio realizado con
el salbutamol de 110 µg se determinó la FPF empleando 2 impactadores diferentes, se
obtuvo un 43 % de FPF con el impactador de cascada Andersen comparado con el 45
% en el Twin Impinger. Las FPF no mostraron diferencias estadísticamente
significativas al ser calibrados a 30 y 60 L/min en el TI. El Clickhaler® ha
demostrado in vitro que opera eficientemente en un intervalo de flujo de 15 a 60
L/min con valores de DE y FPF esencialmente consistentes.16,31

En un estudio clínico multicentro, aleatorizado, a doble ciego, participaron 61 niños con

asma moderada en un intervalo de edades entre 6 y 17 años, durante 4 semanas. Se
comparó la eficacia, tolerabilidad y aceptabilidad del salbutamol Clickhaler® de 100 µg
con el IDMp de salbutamol Ventolin® empleando una cámara espaciadora Volumatic®,
y se demostró la equivalencia terapéutica en la respuesta broncodilatadora.32

El Easyhaler® ha mostrado una buena uniformidad en la entrega de la dosis in vitro a

un intervalo de flujo de 28 L/min. Se determinaron los niveles de FPF con este
dispositivo en formulaciones de 200 µg de salbutamol a un flujo de aire de 60, 40 y 28
L/min; las fracciones respirables fueron de 47, 37 y 32 % respectivamente.12

Un estudio clínico, aleatorizado, a doble ciego, se realizó en 5 instituciones Alemanas,

con 40 pacientes adultos, con asma de diferentes grados de severidad, en un intervalo
de edades entre 18 y 78 años. En este estudio se concluyó que el salbutamol
Easyhaler® de 100 µm puede ser considerado clínicamente equivalente a los IDMp.
Además, el tiempo de máxima respuesta y la duración de la actividad broncodilatadora
también se consideraron equivalentes.20

Por último, podemos concluir que esta nueva generación de IPS se puede considerar
equivalente a los IDMp, pues los resultados de los estudios in vitro e in vivo así lo han
demostrado.

Summary

Dry powder inhalers for the treatment of respiratory diseases. Part II

The dry powder inhalers (DPI) are devices that allow the aerosolization and delivery of
medications for the treatment of respiratory diseases, without the use of propellants.
They are easy handling, portable and durable. According to their fluidization
mechanism they can be divided into two kinds: active and passive. The characteristics
of the design of some of the most commercially used passive devices for the
administration of powder formulations for inhalation are described in this paper. The
techniques applied to conduct the in vitro studies, as well as the results of some
studies undertaken with these devices are also mentioned.

Key words: Dry powder inhalers (DPI), devices, design, in vitro studies.

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Recibido: 5 de enero de 2006. Aprobado: 14 de febrero de 2006.

MSc. Adriana Muñoz Cernada. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos
(CIDEM). Ave. 26 No. 1605 entre Puentes Grandes y Boyeros, municipio Plaza de la
Revolución, CP 10 600, Ciudad de La Habana, Cuba. Correo
electrónico: cidem@infomed.sld.cu