Fármacos epigenéticos

EPIGENÉTICA EN MEDICINA

Material didáctico: Sesión 9

Material didáctico creado por Mar Benito, MSc https://www.linkedin.com/in/marbenito/

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Sesión 9: Fármacos epigenéticos

Profesora: Gisselle Pérez Machado

1. FÁRMACOS EPIGENÉTICOS CON ENZIMAS COMO DIANAS....................................................... 1

1.1 Fármacos inhibidores de las histonas-desacetilasas............................................................1

1.2 Fármacos inhibidores de las histonas-acetiltransferasas.....................................................2

1.3 Moduladores epigenéticos de segunda generación............................................................3

1.4 Inhibidores de las histonas-demetilasas..............................................................................4

1.5 Inhibidores de las ADN-metiltransferasas..........................................................................4

2. FÁRMACOS EPIGENÉTICOS BASADOS EN miARNs.....................................................................6

3. OTRAS CONSIDERACIONES DE LOS FÁRMACOS EPIGENÉTICOS................................................ 8

4. RESUMEN............................................................................................................................... 10

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1. FÁRMACOS EPIGENÉTICOS CON ENZIMAS COMO DIANAS

Ya sabemos lo importante que es la epigenética en la biología, y la implicación que tiene en

la enfermedad y en la salud. Ahora queremos saber como intervenir para revertir la
desregulación epigenética como tratamiento para muchas enfermedades. En la diapositiva
1 vemos una cronología de los principales hitos en la historia de la epigenética. En el s.
XVIII ya se postuló la teoría de la epigénesis, y en los últimos años encontramos una
acumulación de fármacos epigenéticos. A partir del 2004 la industria farmacéutica, los
investigadores y las agencias reguladoras han hecho muchos esfuerzos para introducir
este tipo de fármacos, que tienen un gran potencial en el futuro de nuestra salud.

Hay una gran cantidad de desórdenes con una base epigenética, desde enfermedades
comunes y muy prevalentes como el cáncer, las enfermedades CV, neurológicas
psiquiátricas, metabólicas y autoinmunes, hasta enfermedades raras como el síndrome de
Hutchinson-Gilford, el síndrome de inmunodeficiencia, la ataxia de Friedreich, etc.
(diapositivas 3 y 4).

Las dianas terapéuticas para los fármacos que pueden modular la desregulación de los
mecanismos epigenéticos, son las enzimas que permiten las transformaciones covalentes
del ADN o de las histonas sin que haya una alteración en la secuencia del ADN. Las enzimas
que garantizan la reversibilidad de la formación de estos enlaces covalentes en un sentido
u otro van a ser las dianas de los fármacos epigenéticos. Estas enzimas pueden ser:

- histonas-acetiltransferasas (HAT)
- histonas-metiltransferasas (HMT)
- histonas-desacetilasas (HDAC)
- histonas-desmetilasas (HDM)
- ADN-metiltransferasas (DMT)
- enzimas relacionadas con las modificaciones postraduccionales de histonas

En la diapositiva 6 se puede ver en la parte central un núcleo de histonas y enrollado

alrededor de él el ADN, con todas las acetilaciones y metilaciones posibles, catalizadas por
las enzimas que hemos enumerado. En cada caso se ven los fármacos epigenéticos que
actúan sobre estas enzimas. Donde más avances hay en el campo de la farmacología
epigenética es en inhibidores de las ADN-metiltransferasas e inhibidores de las histonas-
desacetilasas.

DIAPOSITIVAS 2-6

1.1 Fármacos inhibidores de las histonas-desacetilasas

Actualmente hay 11 tipos de inhibidores de las histonas-desacetilasas, que se pueden

agrupar en 4 clases. La clase III es totalmente diferente de las demás, porque está

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constituida por inhibidores de las histonas-desacetilasas dependientes de NAD, también

llamadas Sirtuinas. Estos fármacos tienen 4 estructuras químicas básicas:

- ácidos grasos de cadenas cortas

- ácidos hidroxámicos
- benzamidas
- tetrapéptidos cíclicos

El Vorinostat (SAHA) fue el primero aprobado por la FDA, en el 2006, para el tratamiento
de linfoma cutáneo de células T. Desde entonces este fármaco ha entrado en fase I y II de
ensayos clínicos, tanto en monoterapia como en terapia combinada con la Gemcitabina,
como inhibidor en varios tipos de cáncer, tanto en tumores líquidos como sólidos.

Después le siguió el Ácido Valpróico. Este fármaco ya se utilizaba para el tratamiento de la

epilepsia, pero se le reconoció el mecanismo epigenético en el 2008, igual que al Valproato
de magnesio.

El Romidepsin, nombre genérico del fármaco quimioterapéutico Istodax, fue aprobado en

el 2009 para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T y para el linfoma periférico de
células T.

El Tefinostat, que es un análogo quiral del Vorinostat, ha sido aprobado recientemente

para el tratamiento de enfermedades oncológicas y hematológicas.

En la diapositiva 8 se pueden ver los otros usos terapéuticos de estos fármacos a parte de
los oncológicos:

- El Fenilbutirato se usa en el tratamiento de la adenoleucodistrofia y en encefalopatía

hiperamoniémica. Este es un medicamento huérfano para este tipo de patologías.

- El Ácido Valpróico se ha utilizado para la epilepsia, en convulsiones y estados de ánimo

frenéticos, en trastornos bipolares y en la esclerosis amiotrófica lateral.

- El SAHA o Vorinostat se ha utilizado en ataxia de Friedreich, que es una enfermedad rara.

- La Tricostatina A se ha utilizado en la esclerosis múltiple y en el síndrome de Rubistein-

Taiby

DIAPOSITIVAS 7 Y 8

1.2 Fármacos inhibidores de las histonas-acetiltransferasas

La modificación postraduccional que llevan a cabo las histonas-acetiltransferasas es muy

importante, ya que subyace en la idiopatogenia de enfermedades como el cáncer, el asma y
la hipertrofia cardíaca.

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Se han desarrollado varios inhibidores de este tipo a partir de productos naturales como el
ácido anacárdico, el garcinol, curcumina, o una benzamida sintética (CTPB). Pero todavía
no se ha conseguido llevarlos a fases clínicas en humanos, aunque hay casos muy
prometedores como el del inhibidor basado en el colorante natural de la curcumina. Otros
inhibidores de este tipo son los derivados de las isotiazolonas, que afectan a la actividad de
algunas histonas-acetilasas, y que en animales inhiben las células cancerosas de colon y
ovario.

Estos inhibidores actúan sobre las histonas-acetilasas, que son conocidas como las
proteínas epigenéticas que escriben el código de histonas. Pero hay otras proteínas que
son las encargadas de leer el código de histonas, un ejemplo son las proteínas BET (familia
de proteínas de bromodominios y dominios terminales). Estas proteínas se unen a
residuos de lisina que están acetiladas en las histonas, esto es indispensable para que
pueda darse la asociación proteína-histona y el reordenamiento de la cromatina. Los
inhibidores de las BET impiden la unión del BRD4 a las lisinas acetiladas y así no se da la
transcripción mediada por la ARN polimerasa II. Normalmente los modificadores de las
histonas no son específicos, pero en el caso de los bromodominios, sí que existe cierta
especificidad, ya que las interacciones se dan específicamente con residuos acetilados. El
descubrimiento de este tipo de fármacos ha sido muy complicado, ya que no se dispone de
estructuras cristalográficas para el diseño de fármacos en las que se tenga en cuenta las
interacciones proteína-proteína, es decir, que este descubrimiento ha sido prácticamente
fortuito.

1.3 Moduladores epigenéticos de segunda generación

Los moduladores epigenéticos de segunda generación son los inhibidores de las histonas-
metiltransferasas, las cuales pueden metilar residuos de lisina y arginina. Esta
modificación de las histonas es de gran importancia en procesos vinculados a la expresión
génica, y por tanto su potencial terapéutico es evidente. El hecho de que coexistan varios
niveles de metilación y de que la carga positiva permanezca en algunos residuos mono o
polisubstituidos, ha hecho que el efecto del grado de metilación sobre la estructura de la
cromatina haya sido difícil de establecer. Por esto muy pocos de estos inhibidores
desarrollados hasta la fecha han alcanzado las fases clínicas en los ensayos, ya que se dan
problemas de selectividad y toxicidad.

El EZH2 (enhancer of zeste homolog 2) es una histona-metiltransferasa que metila la lisina

27 de la histona 3 a un estado mono, di y trimetilado, lo que se traduce en una represión
génica. Cuando se inhibe esta enzima, se inhibe la actividad metilasa, lo que combinado
con acciones catalíticas de las histonas-demetilasas (UTX y Jumonji), disminuye la
metilación de la H3 en la lisina 27, lo que conlleva un aumento de la expresión génica. En
la diapositiva 10 se muestran algunos inhibidores químicos diseñados para esta histona-
metiltransferasa.

Hay otras histonas-metiltransferasas que catalizan la mono y dimetilación de la histona H3

en la lisina 79, lo que está muy asociado con la metilación transcripcional mediada por la
ARN polimerasa II, y que se ha asociado con procesos de inflamación y envejecimiento. En
la diapositiva 10 se muestran algunos inhibidores de la DOT1L, que han sido probados a
nivel preclínico en roedores, para impedir la proliferación celular en pacientes con

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leucemia refractaria, o para mejorar la eficiencia de reprogramación, y por tanto el

envejecimiento. En la diapositiva 11 se muestra una publicación sobre la reprogramación
del envejecimiento a través de inhibidores de DOTL1. El experimento se llevó a cabo con
ratones, y se vio como el fenotipo en general rejuvenecía.

DIAPOSITIVAS 9-11

1.4 Inhibidores de las histonas-demetilasas

Hay dos tipos de histonas-demetilasas, las específicas de lisina, conocidas como LSD1, y las
dependientes de flavina, que contienen los dominios jumonji y cuyo ciclo catalítico
transcurre a través de intermedios del tipo ferrilo. Los avances sobre los mecanismos y las
estructuras desmetilasas han dado lugar a inhibidores muy prometedores, pero pocos han
superado las fases preclínicas. Oryzon Genomics, compañía farmacéutica líder en el
desarrollo de fármacos epigenéticos de Barcelona, ha logrado la aprobación de la agencia
española del medicamento para un ensayo clínico con Vafidemstat (ORY-2001) en
pacientes con escelerosis múltiple, alzheimer o episodios de agresividad. Este fármaco es
un inhibidor de desmetilasas específicas de lisina. También hubo una asociación entre
Roche y Oryzon para desarrollar inhibidores de este tipo en oncología, hematología y en
condiciones no malignas, como por ejemplo estados de agresividad o endometriosis.

1.5 Inhibidores de las ADN-metiltransferasas

Este es el segundo grupo de fármacos más desarrollados en la modulación epigenética.

Fueron aprobados antes que los inhibidores de las histonas-desacetilasas. En el 2004 la
FDA reconoció los inhibidores de la ADN-metiltransferasa derivados de la citidina (5-
azacitidina, decitabina y zebularina). Estos inhibidores se pueden dividir en 3 grupos:
análogos de nucleósidos, análogos no nucleósidos, y oligonucleótidos antisentido.

- Análogos de nucleósidos son derivados de la deoxicitidina con una modificación en la

quinta posición del anillo pirimidínico. Su mecanismo de acción es mediante incorporación
al ADN en la fase de replicación, y después son reconocidos por las enzimas DNMT,
formando un intermediario con el grupo sulfhidrilo de un residuo de cisteína de la región
catalítica de la enzima, previniendo la futura metilación de las cadenas hijas de ADN, hasta
acabar con la reserva de la enzima. Los inhibidores de este tipo sufren un metabolismo
extenso en la célula antes de ser reconocidos e incorporados en el ADN, y luego funcionan
como sustratos suicidas de la enzima. Metilan al ADN de forma irreversible, lo que conlleva
un efecto dual. A pequeñas dosis causan la reactivación de genes silenciados, lo que puede
ser interesante a nivel de algunas patologías, pero también pueden reactivar genes que no
queremos y provocar citotoxicidad u otros efectos indeseados. La mayoría de los

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inhibidores de las DNMT conocidos actualmente no son específicos y pueden tener efectos
colaterales.

La inhibición de la metilación puede ser muy útil en el caso del cáncer, donde los cambios
epigenéticos son en base a la hipermetilación anormal de regiones promotoras de genes
involucrados en el mantenimiento del ciclo celular o de genes supresores de tumores.
También es interesante la reactivación del gen de la hemoglobina fetal para corregir
enfermedades derivadas como la talasemia o la anemia falciforme.

Estos inhibidores tienen una serie de inconvenientes:

- son inestables en solución acuosa

- son susceptibles de desactivación por la citidina-desaminasa

Se han ido haciendo modificaciones químicas para aumentar su farmacodinamia y su

biodisponibilidad. Así, se ha obtenido la Zebularina que es más estable, más biodisponible
desde el punto de vista oral y tiene una toxicidad más baja, pero no mejor eficacia.

- Análogos no nulceósidos: son fármacos con otras acciones farmacológicas, por ejemplo, la
Procaína es un anestésico, la Procainamida es un agente antiarrítimico y la Hidralazina es
un antihipertensivo. También hay derivados químicos como el RG108. Todos estos
inhibidores bloquean el sitio activo de la enzima pero sin formar ningún enlace covalente,
con lo que son más reversibles. Suelen ser moléculas pequeñas, con la capacidad de unirse
y prevenir la expresión de la enzima, pero como no se incorporan al ADN, tienen una
actividad con menos efectos colaterales, pero no presentan la potencia de los análogos
nucleósidos. Pueden ser muy útiles en la práctica clínica, porque pueden inhibir la
metilación sin afectar al ADN, pero se necesitan concentraciones relativamente altas para
conseguir un efecto terapéutico útil, y el aumento de la dosis siempre conlleva el aumento
de la toxicidad.

En la diapositiva 14 se muestran los dos tipos de inhibidores de DNMT que se basan en la

unión a la enzima. Los nucleósidos, que se incorporan en le ADN asociándose a la
pirimidina y que cuando se unen al bolsillo catalítico del enzima forman un enlace
covalente. Los no nucleósidos, como la Procaína, el RG108 y la Epigalocatequina del té
verde, se unen al sitio catalítico del enzima impidiendo que actúe con su sustrato.

- Oligonucleótidos antisentido: son secuencias cortas de ácidos nucleicos complementarias

a secuencias específicas. Forman un complejo con sus complementarios y bloquean varias
etapas que tienen que ver con la producción final de las enzimas DNMT. Se ha postulado
que los oligonucelótidos antisentido pueden actuar a nivel de la transcripción, a nivel del
splicing o a nivel de la traducción. Según si se unen al ADN impidiendo la transcripción y la
poliandenilación, si se unen en zonas específicas del preARNmensajero impidiendo el
splicing, o si se unen al ARNmensajero impidiendo la traducción.

En la diapositiva 16 se muestran los blancos de metilación del ADN. La utilización de

cualquiera de los tipos de inhibidores mencionados provocará una desmetilación que se
traduce en la reactivación de varios genes. Por ejemplo:

- desmetilación del MLH1 provoca un incremento de la quimiosensibilidad.

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- desmetilación de las E-cadherinas provoca un incremento de la adhesión celular.

- desmetilación del gen MYOD promueve la diferenciación celular.
- desmetilación en los antígenos provoca un incremento de la inmunogeneicidad.
- desmetilación del gen DAPK1 produce un aumento de la apoptosis.
- desmetilación de los genes p16 y RB inhibe el crecimiento descontrolado.

DIAPOSITIVAS 12-16

Vemos que hay epifármacos que pueden tener varios mecanismos de acción. Actualmente
el desarrollo se ha centrado en inhibidores de las DNMT o inhibidores de las hisotnas-
desacetilasas. Se han usado principalmente en tratamientos oncológicos, pero se están
extendiendo sus indicaciones. Por ejemplo, la Azacitidina en combinación con el Na-
Fenilbutirato (inhibidor de las hisotnas-desacetilasas) se ha utilizado para el tratamiento
de talasemia, el resveratrol se ha utilizado en enfermedades CV, metabólicas, síndromes
irritables, y la curcumina se ha utilizado para diferentes enfermedades inflamatorias.

La epigenética ha propiciado un nuevo paradigma en la farmacología. Se ha potenciado el

diseño de pequeñas moléculas que pueden modular al mismo tiempo varias dianas
epigenéticas, con mecanismos de acción contrastantes o no relacionados. Esto se está
viendo en compuestos de origen natural como los derivados de la cúrcuma, ajo, té, soja,
uva, crucíferas, etc., que tienen varios efectos sobre diferentes enzimas (ver cuadro
diapositiva 18).

También existen análogos de síntesis química de la curcumina y de las psamplinas, por

ejemplo, que pueden actuar como inhibidores de la Sirtuína y otros tipos de dianas
bioquímicas. La epigenética promueve el desarrollo de fármacos promiscuos, lo que
tradicionalmente se considera una propiedad no deseada en farmacología, pero puede ser
muy ventajoso en epigenética. La polifarmacología de este tipo de moléculas, les da una
potencialidad intrínseca de eficacia terapéutica.

DIAPOSITIVAS 17-19

2. FÁRMACOS EPIGENÉTICOS BASADOS EN miARNs

Los miARNs no son codificantes, y tienen la capacidad de unirse con su ARNm

complementario participando en una serie de reacciones biológicas en cascada. Los
miARNs subexpresados o sobreexpresados se encuentran en la base etiológica de muchas
enfermedades. Hay que buscar estrategias para inhibirlos cuando están sobreexpresados y

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para aumentar su expresión cuando están subexpresados. Estas estrategias son

(diapositiva 20):

- antagomiRs
- esponjas de miARNs
- borradores de miARN
- SMIRs
- LNAs (ácidos nucléicos cerrados)
- ARN miméticos
- shRNA
- esqueletos de miARN
- miARNs asociados a adenovirus

En la diapositiva 21, se resumen los hitos claves en la investigación del miARN, que han
llevado al descubrimiento del primer fármaco dirigido a miARNs que se encuentra en la
práctica clínica en humanos, Miravisen. En 1993 se descubrió el primer miARN (lin-4) en
C. elegans, y más tarde se descubrieron también en eucariotas. Se vio que el miR-122
estaba implicado en el metabolismo del colesterol y también en la propagación del virus de
la hepatitis C. En el 2008 se consiguió silenciar este miARN en primates no humanos con
una estrategia anti-miR, que fue bien tolerada. Después se pasó a chimpancés y en el 2010
se hicieron los primeros estudios clínicos con voluntarios sanos. En el 2012 se hizo una
prueba de eficacia clínica en pacientes infectados con el virus de la hepatitis C. En la
diapositiva 22 se ve el esquema de la publicación de estos resultados. El miR-122 mediante
un mecanismo no conocido promueve la infección por parte del virus. La inyección
intravenosa de una tecnología de administración basada en liposomas del antimiR-122, ha
entrado en fase clínica para el tratamiento de la hepatitis C. De esta manera el tratamiento
anti-miR se está estudiando en otro tipo de enfermedades y con otros miARNs, hay
publicaciones sobre ello (diapositiva 22).

Otro ejemplo es el de ARNmímico al miR-34. El miR-34 es una familia de tres isomiR, que
actúa sobre más de 30 oncogenes downregulándolos. Cuando el miR-34 está en bajas
concentraciones se produce una desregulación a la alza de los oncogenes, lo que hace
aumentar la cantidad de tumores. La compañía Mirna Therapeutics ha desarrollado una
tecnología que entrega el miR-34 a través de pequeñas partículas. Este fármaco es
conocido como MRX34 y se administra de forma intravenosa en una inyección liposomal,
para el tratamiento del cáncer de hígado y de la metástasis de otros cánceres.

Pero hay que tener en cuenta que el miR-34 no solo regula a oncogenes, sino que actúa
sobre la subunidad reguladora 10, fosfatasa 1, que evita la traducción de PNUTS. Niveles
bajos de PNUTS promueven el desgaste de los telómeros y con ello la muerte celular,
empeorando la función cardíaca posterior al infarto en pacientes ancianos. La inhibición
de miR-34 por un anti-miR permite la síntesis de PNUTS, y niveles altos de PNUTS evitan el
acortamiento de los telómeros, con lo que se reduce la muerte de los cardiomiocitos,
mejorando la contractibilidad cardíaca. En este caso se utiliza el anti-miR-34 para mejorar
la función cardíaca en pacientes con edad avanzada, después de un infarto de miocardio.

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DIAPOSITIVAS 20-24

Esto también se ha aplicado al miR-221. Este miARN actúa reprimiendo genes supresores
de tumores como p27, p57 y PTEN, lo que libera y favorece todo el proceso metastásico.
Cuando se utiliza un antago-miR para el miR-221, estos genes se expresan de manera
normal y se suprime la progresión tumoral.

Los anti-miR no solo se han utilizado para el control de genes de la cascada patogénica de
la enfermedad, sino también por el efecto que pueden tener sobre la farmacodinamia o la
farmacocinética de otros fármacos. Este es el caso de los miARNs que conducen el
metabolismo y la disposición de los quimioterapéuticos. Por ejemplo, una célula tumoral
que ha sido sometida a un quimioterapéutico tiene unos canales que hacen que el fármaco
entre pero vuelva a escaparse, por lo que este tendrá una baja disposición. Si se hace una
terapia combinada con un anti-miR contra estos canales, se reduce la expresión de los
mismos y de los transportadores, de manera que el fármaco se retiene en el interior
celular, aumentando su actividad terapéutica.

La terapia con miARNs va hacia una nueva era en el tratamiento del cáncer y de otras
enfermedades. En la diapositiva 27 se muestran algunos de los miARNs más estudiados. El
miR-122 ha sido desarrollado por Santaris Pharma y La Roche para el tratamiento de la
hepatitis C, y conjugado con ácido Gálico por Regulus Therapeutics para el tratamiento de
la misma enfermedad. Regulus Therapeutics también ha desarrollado un anti-miR-103
para pacientes con diabetes tipo 2. El anti-miR-155 se ha utilizado en el tratamiento del
linfoma cutáneo de células T, etc.
En la diapositiva 28 se muestran las compañías farmacéuticas que mayor desarrollo han
tenido en el campo de los miARNs.

DIAPOSITIVAS 25-28

3. OTRAS CONSIDERACIONES DE LOS FÁRMACOS EPIGENÉTICOS

Los fármacos epigenéticos también se han desarrollado para las enfermedades raras y
ultra-raras. El fármaco epigenético que más adelantado está en enfermedades raras es el 2-
aminobenzamide, un inhibidor de las histonas-desacetilasas, para el tratamiento de la
ataxia de Friedreich. Este fármaco aumenta la producción de la frataxina.

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Pros de los fármacos epigenéticos

 Son capaces de revertir el estado patológico

 Se pueden administrar a dosis bajas y mantenidas en el tiempo
 Causan pocos efectos secundarios
 Pueden administrarse en combinación con otros fármacos, como la quimioterapia.
 Tienen un gran potencial preventivo cuando existen epimutaciones que
incrementan el riesgo de desarrollar una enfermedad en personas que aún no
muestran signos de la enfermedad
 Sus efectos beneficiosos pudieran transmitirse a la descendencia

Contras de los fármacos epigenéticos

La especificidad general es limitada:

 Los DNMTi pueden producir una desmetilación global potencialmente activando

oncogenes.
 Los HDACi pueden tener efectos pleiotrópicos en varias isoformas de HDACs y
otras proteínas no histonas, su efecto puede variar según el tipo celular.
 Un miARN puede unirse a muchos objetivos diferentes de mARN y, por lo tanto
puede tener un amplio alcance dependiente del tipo celular.

La duración del efecto terapéutico:

 Efectos temporales, los patrones epigenéticos aberrantes generalmente regresan

una vez que termina el tratamiento

En la diapositiva 33 se muestran los desafíos en el desarrollo de fármacos epigenéticos,

que están en la selección de la diana, el diseño (química médica), en la preclínica y en la
clínica

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DIAPOSITIVAS 29-33

4. RESUMEN

 Las reversibilidad de las marcas epigenéticas favorece el desarrollo de fármacos

epigenéticos o epifármacos.

 Los fármacos epigenéticos se han usado principalmente en el tratamiento del

cáncer; sin embargo, las investigaciones sobre su uso se extienden al Alzheimer,
asma y una gran variedad de enfermedades inflamatorias / inmunitarias, del
sistema nervioso e incluso raras.

 A pesar del interés en el descubrimiento de moduladores contra varias dianas de

drogas epigenéticas, los actuales aún carecen de selectividad de isoformas y
producen cambios epigenéticos globales.

 El reposicionamiento de medicamentos representa una ruta interesante para el

descubrimiento rápido de nuevos medicamentos dirigidos a la maquinaria
epigenética y para expandir los perfiles de indicación terapéutica de los
epifármacos existentes.

 Los desafíos para los ensayos clínicos con modificadores epigenéticos incluyen
comprender la utilidad de la farmacodinámica (PD) y de los marcadores de
estratificación del paciente (mutación somática) para optimizar la respuesta a
estos agentes.

 Los ensayos clínicos pioneros de los inhibidores de miARN y los miméticos de

miARN alertan del reto de optimizar los sistemas de administración.

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