2019 Roflumilast (1243) - Informe Completo

Estudio técnico de Roflumilast para el
tratamiento de pacientes con enfermedades

pulmonares obstructivas crónicas
especificadas en el marco del procedimiento
técnico científico y participativo de
exclusiones
Reporte No. 1243
Septiembre de 2019
El Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS, es una corporación sin ánimo de
lucro, de participación mixta y de carácter privado, con patrimonio propio, creado según lo
estipulado en la Ley 1438 de 2011. Su misión es contribuir al desarrollo de mejores políticas
públicas y prácticas asistenciales en salud, mediante la producción de información basada
en evidencia, a través de la evaluación de tecnologías en salud y guías de práctica clínica,
con rigor técnico, independencia y participación. Sus miembros son el Ministerio de Salud
y Protección Social, el Departamento Administrativo de Ciencia, Tecnología e Innovación -
Colciencias, el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos - INVIMA, el
Instituto Nacional de Salud - INS, la Asociación Colombiana de Facultades de Medicina -
ASCOFAME y la Asociación Colombiana de Sociedades Científicas.
Autores
Sandoval, Carolina. Bacterióloga y laboratorista clínica, Especialista en epidemiología
general, MSc. en epidemiología clínica. Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud –
IETS.
Ortega, Jennifer Carolina. Química farmacéutica Instituto de Evaluación Tecnológica en
Salud – IETS.
Revisor
Cortes, Ani Julieth. Bcl Msc Epidemiología- Subdirección técnica. Instituto de Evaluación
Tecnológica en Salud – IETS.
Cañón, Lorena. Médica, Esp Msc Epidemiología Clínica- Subdirección técnica. Instituto de
Evaluación Tecnológica en Salud – IETS.
Dirección de regulación de beneficios, costos y tarifas del aseguramiento en salud.
Ministerio de Salud y Protección Social
Agradecimientos
Londoño Trujillo, Darío. Medico. Especialista en Medicina Interna y Neumología Director de
la Fundación Santa fe- Sociedad colombiana de neumología y cirugía de tórax.
Hincapié Diaz, Gustavo. Médico Especialista en Medicina Interna y Neumología- Jefe de
servicio de neumología del hospital militar central- Asociación Colombiana de Neumología
y cirugía de tórax.
Entidad que solicita el estudio
Este estudio técnico se realiza por solicitud del Ministerio de Salud y Protección Social, en
el marco del procedimiento técnico-científico y participativo para la determinación de los
servicios y tecnologías que no podrán ser financiadas con recursos públicos asignados a la
salud.
Fuentes de financiación
Ministerio de Salud y Protección Social. Contrato 486 de 2019.
Conflictos de interés
Los autores declaran, bajo la metodología establecida por el Instituto de Evaluación
Tecnológica en Salud - IETS, que no existe ningún conflicto de interés invalidante de tipo
financiero, intelectual, de pertenencia o familiar que pueda afectar el desarrollo de este
informe.
Declaración de independencia editorial
El desarrollo de este estudio, así́ como sus conclusiones, se realizaron de manera
independiente, transparente e imparcial por parte de los autores.
Todos los autores declaran haber leído y aprobado el contenido de este estudio.
Derechos de autor
Los derechos de propiedad intelectual del contenido de este documento son de propiedad
conjunta del Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS y del Ministerio de Salud
y Protección Social. Lo anterior, sin perjuicio de los derechos morales y las citas y
referencias bibliográficas enunciadas.
En consecuencia, constituirá́ violación a la normativa aplicable a los derechos de autor, y
acarreará las sanciones civiles, comerciales y penales a que haya lugar, su modificación,
copia, reproducción, fijación, transmisión, divulgación, publicación o similares, parcial o
total, o el uso del contenido del mismo sin importar su propósito, sin que medie el
consentimiento expreso y escrito del Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS y
el Ministerio de Salud y Protección Social.
Consideraciones técnicas
Los aportes, análisis, conceptos y recomendaciones de este estudio tendrán un alcance
consultivo, informativo y orientador, sin carácter vinculante para la toma de decisiones por
parte del Ministerio de Salud y Protección Social.
El desarrollo de este estudio técnico se limita al análisis de la nominación como esta fue
publicada por el MinSalud, y se circunscribe al estudio de los criterios por los cuales la
tecnología fue nominada.
Limitaciones del estudio
Entre las limitaciones del presente estudio técnico está un potencial riesgo de sesgo de
selección y sesgo de publicación, ambos relacionados con el desarrollo de una revisión
rápida de la literatura. Sin embargo, los métodos que se emplearon para esta síntesis rápida
son aceptados y validados por distintas agencias de evaluación de tecnologías reconocidas
a nivel internacional.
Citación
Sandoval C, Ortega J. Estudio técnico de Roflumilast para el tratamiento de pacientes con
enfermedades pulmonares obstructivas crónicas especificadas en el marco del
procedimiento técnico científico y participativo de exclusiones. Bogotá D.C. Instituto de
Evaluación Tecnológica en Salud -IETS y Ministerio de Salud y Protección Social; 2019.
Correspondencia
Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS
Carrera 49 A # 91-91
Bogotá, D.C., Colombia.
www.iets.org.co
contacto@iets.org.co
© Ministerio de Salud y Protección Social, 2019.
Tabla de contenido
Resumen del Informe para el grupo de análisis técnico científico ...................................... 6

Informe completo ............................................................................................................. 13
1 Identificación de la nominación: tecnología e indicación ........................................... 13
2 Identificación de comparadores o alternativas terapéuticas disponibles ................... 17
3 Identificación de desenlaces ..................................................................................... 21
4 Criterio de nominación de la tecnología .................................................................... 21
5 Información de la vigilancia post-comercialización .................................................... 25
6 Análisis de objeciones, observaciones o aportes realizados con respecto a la
tecnología nominada........................................................................................................ 26
7 Recomendación de política ....................................................................................... 27
8 Consideraciones a tener en cuenta para el análisis de la recomendación ................ 27
Referencias ..................................................................................................................... 28
Anexo 1. Metodología y resultados .................................................................................. 30
Anexo 2. Registros sanitarios Roflumilast ........................................................................ 49
Resumen del Informe para el grupo de análisis técnico científico
Estudio técnico de Roflumilast para el tratamiento de pacientes con enfermedades

pulmonares obstructivas crónicas especificadas
Pregunta de política en salud
¿En Colombia, con base en la evidencia científica disponible sobre la efectividad clínica, el
Roflumilast para el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas
especificadas, debería ser excluido de la financiación con recursos públicos asignados a la
salud?
1. Nombre de la tecnología (características e indicación)
Roflumilast
Roflumilast es un agente antinflamatorio no esteroideo que actúa inhibiendo la

fosfodiesterasa 4 (PDE-4), la principal enzima metabolizante del adenosín monofosfato
cíclico (AMPc) que se encuentra en células estructurales e inflamatorias, importantes en la
patogénesis de la EPOC.
Roflumilast está indicado para el tratamiento de mantenimiento de la enfermedad pulmonar

obstructiva crónica (EPOC) grave (FEV1 postbroncodilatador inferior al 50% del normal)
asociada a bronquitis crónica, en pacientes adultos con un historial de exacerbaciones
frecuentes y como terapia adicional a un tratamiento broncodilatador.
En Colombia cuenta con registro INVIMA como “coadyuvante en el tratamiento de

mantenimiento de pacientes adultos con EPOC moderado y severo asociado a bronquitis
crónica e historia de exacerbaciones frecuentes”(1).
Roflumilast no pertenece a ningún listado medicamentos vitales no disponibles, UNIRS o

listado de medicamentos esenciales de la OMS. Este medicamento no se encuentra dentro
del Listado de Medicamentos del Plan de Beneficios en Salud con cargo a la UPC.
Roflumilast es una tecnología en salud.
La indicación para la cual fue nominada la tecnología
La indicación para la cual fue nominado el Roflumilast es para el tratamiento de pacientes

con enfermedades pulmonares obstructivas crónicas especificadas (2).
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una afección respiratoria

caracterizada por la limitación del flujo de aire. La iniciativa mundial para la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease -
GOLD) define la EPOC como “una enfermedad común, prevenible y tratable que se
caracteriza por síntomas respiratorios persistentes y limitación del flujo aéreo que se debe
a anomalías de las vías respiratorias y/o alveolares, generalmente causadas por una
exposición significativa a partículas o gases nocivos. La limitación crónica del flujo aéreo
que caracteriza a la EPOC es causada por una mezcla de enfermedad de las vías
respiratorias pequeñas (p. ej., bronquiolitis obstructiva) y destrucción del parénquima
(enfisema), cuyas contribuciones relativas varían de persona a persona. La inflamación
crónica causa cambios estructurales, estrechamiento de las vías respiratorias pequeñas y
destrucción del parénquima pulmonar de las vías respiratorias pequeñas que puede
contribuir a la limitación del flujo de aire y la disfunción mucociliar, un rasgo característico
de la enfermedad” (3).
Se estima que aproximadamente 3.2 millones de personas en todo el mundo murieron por
esta causa durante el año 2015 lo que demuestra un aumento del 11,6% con respecto a la
cifra estimada en 1990. La prevalencia para este mismo año se estimó en 174.5 millones
de casos, encontrándose con mayor frecuencia en países de medianos ingresos. Como
consecuencia de su alta prevalencia y cronicidad, la EPOC causa una alta utilización de los
recursos en salud por visitas frecuentes a los servicios de consulta médica ambulatoria y
de urgencias, hospitalizaciones frecuentes debido a exacerbaciones agudas y el uso de
terapia crónica, como la terapia de oxígeno complementaria y la terapia farmacológica (4).
Si bien la EPOC es una enfermedad crónica, puede presentar diferentes estadíos y

síntomas durante el transcurso natural de la enfermedad. Algunos pacientes pueden
presentar un empeoramiento agudo de los síntomas respiratorios, conocido como
exacerbación el cual requiere un cambio en el manejo del paciente, que está asociado a
altos costos en los sistemas de salud por la necesidad de hospitalizaciones y el uso
frecuente de los servicios de urgencias. La iniciativa GOLD ha establecido una clasificación
de la EPOC de acuerdo con la presencia de síntomas y de exacerbaciones, con el fin de
mejorar las estrategias de diagnóstico y manejo los estos pacientes, esta define cuatro
grupos A, B, C o D, siendo D el de mayor riego. Así mismo, la EPOC se puede clasificar
como leve, moderada, severa y muy severa (GOLD 1 a 4) de acuerdo a la limitación del
flujo de aire evaluado con espirometría posterior al uso de broncodilatador (capacidad
pulmonar) (3).
En la mayoría de los pacientes con EPOC, los síntomas y las exacerbaciones pueden
controlarse con intervenciones como el abandono del hábito de fumar, la vacunación contra
la influenza y las infecciones neumocócicas, la rehabilitación pulmonar y el uso de
broncodilatadores y/o glucocorticoides inhalados. A pesar de esto, en algunos pacientes los
síntomas y las exacerbaciones son persistentes. El riesgo de exacerbaciones está
relacionado con la capacidad pulmonar, aunque este no sea el único factor asociado,
también están la edad, el tiempo de EPOC y otras comorbilidades, entre otros. Los
pacientes con enfermedad severa o muy severa presentan mayor número de
exacerbaciones, lo cual requiere el uso de diferentes estrategias farmacológicas, entre las
cuales se encuentran los inhibidores de la 4-fosfodiesterasa (roflumilast) como última
opción terapéutica (3).
2. Identificación de los comparadores y alternativas relevantes
Los comparadores de roflumilast se clasifican en: Agonistas selectivos de receptores beta-

2 adrenérgicos; de acción corta (SABA), de acción prolongada (LABA), antimuscarínicos de
acción corta (SAMA), antagonistas antimuscarínicos de acción prolongada (LAMA) y
corticoides inhalados.(5)
3. Criterio o criterios de nominación de la tecnología
3.1 Que no exista evidencia científica sobre su efectividad clínica

Definición operativa: Aquella tecnología que no cuente con evidencia científica sobre su
efectividad clínica o que los resultados de los estudios comparativos evidencien que su
efectividad clínica es inferior frente a las alternativas disponibles (6).
La evaluación de efectividad se complementó con la evaluación de seguridad. A

continuación, se presentan los desenlaces críticos de efectividad y seguridad.
Población: pacientes con EPOC

Comparación: Roflumilast + LABA/LAMA versus LABA/LAMA + placebo
Tipo y N°
N° de
Desenlace de Tamaño del efecto
participantes
estudios
FEV1:
 GOLD grados I + II (FEV1 2 ECAs 1645 DM 60.52 [40.57, 80.46]
≥ 50% predicho)
 GOLD grados III + IV
4 ECAs 5640 DM 48.26 [37.12, 59.40]
(FEV1 < 50% predicho)
Capacidad vital forzada 5 ECAs 6088 DM 80.60 [66.08, 107.13]
Flujo espiratorio pico 2 ECAs 1953 DM 4.65 [1.74, 7.55]
Shortness of Breath
2 ECAs 1633 DM -1.09 [-2.47, 0.28]
Questionnaire
Tasa de exacerbación 6 ECAs 7329 RR 0.77 [0.69, 0.86]
 Con ICS 2 ECAs 2561 RR 0.80 [0.66, 0.97]
 Sin ICS 4 ECAs 4768 RR 0.76 [0.66, 0.87]
Retiro por eventos
6 ECAs 7454 OR 1.68 [1.46, 1.93]
adversos
Eventos adversos serios no
4 ECAs 5777 OR 0.95 [0.83, 1.07]
fatales
Mortalidad 6 ECAs 7454 OR 0.92 [0.66, 1.27]
Fuente de la evidencia y riesgo de sesgos: los datos que se presentan en este cuadro provienen
de las revisiones sistemáticas publicadas por Luo P y cols (7) y por Andarian y cols (8) en 2016
(riesgo de sesgos en la revisión: bajo).
ECA: ensayo controlado aleatorizado; OR: Odds ratio; RR: riesgo relativo; DM: diferencia de medias; GOLD: Global
Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; FEV: fuerza espiratoria vital; ICS: corticoides inhalados
Concepto de los estudios:

Luo y cols. refieren que el roflumilast combinado con broncodilatadores de acción
prolongada podría conducir a una reducción significativa de las exacerbaciones de la EPOC
(RR 0.77; IC del 95%, 0.69 a 0.86; P<0,00001; I2 = 0%) y causar algunos eventos adversos
como: dolores de espalda, dolor de cabeza, diarrea, náuseas, pérdida de peso, insomnio y
disminución del apetito. Según el análisis de subgrupos, no hubo diferencia en la reducción
de las exacerbaciones entre roflumilast combinado con broncodilatadores de acción
prolongada y roflumilast combinado con ICS y broncodilatadores de acción prolongada. Los
autores concluyen que roflumilast combinado con broncodilatadores de acción prolongada
es una mejor opción para pacientes con EPOC moderada a grave, que el uso exclusivo de
broncodilatadores de acción prolongada, para reducir las exacerbaciones. Sin embargo,
puede causar algunos efectos secundarios. Un estudio adicional es necesario para
considerar suficientemente los beneficios y eventos adversos causados por el roflumilast
combinado con broncodilatadores de acción prolongada (7).
Andarian y cols. refieren que, en términos de seguridad, es probable que los participantes
experimenten más efectos secundarios del roflumilast en comparación con el placebo,
particularmente efectos gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos), dolor de cabeza y
pérdida de peso. No hubo diferencias significativas en el riesgo de complicaciones
cardíacas o síntomas similares a la gripe o infección del tracto respiratorio superior en los
dos grupos. En términos de efectividad, se observó una pequeña mejora en el puntaje del
cuestionario respiratorio Saint George. Roflumilast redujo los ataques moderados a severos
y causó mejoras significativas en la función pulmonar independientemente de la gravedad
de la enfermedad y el uso concurrente de otras terapias estándar para la EPOC (8). Estos
autores concluyen en su estudio que la terapia antiinflamatoria de roflumilast reduce los
síntomas de bronquitis crónica en pacientes con EPOC moderada a severa, y puede usarse
de manera segura con otros medicamentos simultáneamente (8).
Concepto final del estudio:

El roflumilast para el tratamiento de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica
moderada a grave es efectivo. Los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados
resumidos en las revisiones anteriormente descritas sugieren que, en combinación con
broncodilatadores de acción prolongada, disminuye la tasa de exacerbaciones y mejora la
función pulmonar en pacientes con EPOC, comparado con el tratamiento convencional. La
incidencia de eventos adversos serios no fatales y mortalidad es similar entre pacientes que
usan roflumilast y los que no. Sin embargo, este medicamento produce efectos secundarios
gastrointestinales, dolor de cabeza, pérdida de peso y dolor de espalda.
4. Información de la vigilancia post-comercialización

Se realizó búsqueda de la información de vigilancia post-comercialización en la agencia
sanitaria Colombiana (9), el centro de monitoreo de Uppsala de la Organización Mundial de
la Salud (10), las agencias de Estados Unidos(11), Europa, España e Inglaterra(12), en el
anexo 1 se presentan los resultados de la búsqueda.
Reacciones adversas
En los ensayos clínicos la incidencia de efectos adversos fue mayor con roflumilast 500 µg
que con placebo (16% frente a 5%), al igual que el número de abandonos debidos a los
efectos adversos. La mayoría fueron leves/moderados, se produjeron durante las primeras
semanas de tratamiento y se resolvieron durante el tratamiento continuado (13).
Las reacciones adversas más frecuentes (≥1%/<10%) fueron: diarrea (5,9%), pérdida de
peso (3,4%), náusea (2,9%), dolor abdominal (1,9%), cefalea (1,7%), pérdida de apetito e
insomnio (A). Con menor frecuencia (≥0,1%/<1%) se observaron: hipersensibilidad,
ansiedad, temblor, vértigo, mareos, palpitaciones, gastritis, vómitos, reflujo gastroesofágico,
dispepsia, sarpullido, debilidad y espasmos musculares, mialgia, dolor de espalda,
malestar, astenia, fatiga. Como reacciones adversas raras (≥0,01%/<0,1%) se
comunicaron: ginecomastia, depresión, nerviosismo, disgeusia, infecciones del tracto
respiratorio (excluyendo neumonía), hematoquezia, estreñimiento, urticaria, aumento de los
niveles sanguíneos de enzimas hepáticas gammaglutamil transpeptidasa (GGT) y aspartato
aminotransferasa (AST), y de la creatin cinasa (CPK) (13).
En los ensayos clínicos fase III se ha observado una mayor incidencia de alteraciones
psiquiátricas como insomnio, ansiedad y depresión, en el grupo tratado con roflumilast 500
µg que la observada en el grupo placebo, incluyendo 5 casos de intento de suicidio (3
consumados), por lo que el suicidio se ha considerado como un riesgo potencial y no se
recomienda este tratamiento en pacientes con antecedentes de depresión asociados con
ideas o comportamiento suicidas (13).
En los estudios de un año de duración, en el grupo de tratamiento se observó pérdida de

peso más frecuentemente que con placebo (OR = 4,62, IC95% 3,38-6,31) (14). Este efecto
adverso debe monitorizarse al ser especialmente preocupante dado que la pérdida de peso
se asocia con un peor pronóstico de la EPOC (5).
No hay datos de seguridad para tratamientos con roflumilast 500 µg de más de un año(11).
La Agencia Europea del Medicamento ha establecido un Plan de Gestión de Riesgos que

incluye la vigilancia de (15):
La utilización de roflumilast sólo en indicaciones autorizadas. No debe utilizarse en el

tratamiento del asma, ni en EPOC no grave con FEV1>50% del normal, no asociada a
bronquitis crónica y sin exacerbaciones frecuentes, ni en pacientes con déficit de alfa 1
antitripsina. Se debe evitar el uso en estas poblaciones.
Riesgos importantes identificados: pérdida de peso, alteraciones psiquiátricas (insomnio,

depresión, nerviosismo, ansiedad).
Riesgos importantes potenciales: tumores malignos, infecciones, vasculitis

mesentérica/colitis isquémica, seguridad cardiaca, suicidios, diarrea grave, ginecomastia,
intolerancia permanente en poblaciones con alta exposición al fármaco
Para conocer más información remítase al informe completo.
5. Análisis de las objeciones u observaciones
No se presentaron objeciones a esta nominación (2).
6. Recomendación de política
Con base en el concepto previo, se recomienda no excluir de la financiación con recursos

públicos de la salud, el Roflumilast para el tratamiento de pacientes con enfermedad
pulmonar obstructiva grave asociada a bronquitis crónica y con exacerbaciones frecuentes.
Esta recomendación representa la posición del grupo desarrollador del estudio técnico, a la cual se llegó tras
una revisión sistemática rápida y una apreciación crítica de las mejores pruebas o evidencias disponibles en la
literatura médica. La recomendación está orientada a informar una decisión de financiamiento en el marco de
la aplicación de la Resolución 330 de 2017, en ningún caso reemplaza las recomendaciones vigentes para la
práctica clínica, ni el juicio médico sobre la atención de las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas. La
formulación de la recomendación se basó en el análisis de la nominación como esta fue publicada por el
MinSalud, y se delimitó al estudio de los criterios por los cuales fue nominada la tecnología.
7. Consideraciones a tener en cuenta para el análisis de la recomendación

La indicación del uso de roflumilast descrita en la Guía GOLD y en diferentes agencias de
medicamentos, se limita a pacientes con EPOC grave o muy grave e historial de
exacerbaciones.
Para fines de elaborar este informe se realizó un protocolo de RSL diseñado a priori por el
grupo desarrollador que fue evaluado por el Ministerio de Salud y Protección social, el IETS
estuvo abierto a recibir comentarios u objeciones hasta día 12 de agosto de 2019.
8. Referencias clave
Los nominadores no adjuntaron evidencia científica para la nominación.
9. Anexos
Los nominadores no adjuntaron evidencia científica para la nominación.
Informe completo
Estudio técnico-científico de Roflumilast para el tratamiento de pacientes con

enfermedades pulmonares obstructivas crónicas especificadas
Pregunta de política en salud
¿En Colombia, con base en la evidencia científica disponible sobre la efectividad clínica, el
Roflumilast para el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas
especificadas, debería ser excluido de la financiación con recursos públicos asignados a la
salud?
1 Identificación de la nominación: tecnología e indicación
Nombre de la tecnología (Roflumilast- RO)
Roflumilast es un agente anti-inflamatorio no esteroideo que actúa inhibiendo la

fosfodiesterasa 4 (PDE-4), la principal enzima metabolizante del adenosín monofosfato
cíclico (AMPc) que se encuentra en células estructurales e inflamatorias, importantes en la
patogénesis de la EPOC.(16)
Roflumilast está indicado para el tratamiento de mantenimiento de la enfermedad pulmonar

obstructiva crónica (EPOC) grave (FEV1 postbroncodilatador inferior al 50% del normal)
asociada a bronquitis crónica, en pacientes adultos con un historial de exacerbaciones
frecuentes y como terapia adicional a un tratamiento broncodilatador.(17)
Información de la agencia sanitaria INVIMA: al realizar la revisión de las bases de datos

de registros sanitarios en Colombia, se identificó 1 registro sanitario que se encuentra en
trámite de renovación e incluye varias presentaciones comerciales(ver Anexo 2).(17)
Forma farmacéutica y concentración: Tableta recubierta 500 µg. (17)
Indicación: Coadyuvante en el tratamiento de mantenimiento de pacientes adultos con

EPOC moderado y severo asociado a bronquitis crónica e historia de exacerbaciones
frecuentes (17). No se ha establecido seguridad y eficacia para su uso en pediatría.(16)
Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los componentes de la formula, pacientes con

insuficiencia hepática moderada o grave, uso concomitante con teofilina, embarazo y
lactancia, intolerancia a la galactosa o en pacientes con deficiencia parcial o total a la
lactasa. Precauciones y advertencias: Ver Acta18 de 2016 numeral 3.1.9.4. (Sala
Especilizada de Medicamentos y Productos Biologicos de la Comisión Revisora – INVIMA)
(17)
Dosificación y forma de administración:
Adultos: La dosis recomendada de RO es de 500 mcg (un comprimido), una vez al día. El
comprimido debe tomarse acompañado de agua y siempre a la misma hora, con o sin
alimentos.(16)
Precauciones: No está indicado como medicamento de rescate para el alivio de los

broncoespasmos agudos. (13)
Se aconseja a los pacientes una revisión regular del peso. En pacientes con peso inferior a
lo normal se deberá comprobar su peso en cada visita. Se deberá interrumpir el tratamiento
en caso de una pérdida de peso clínicamente relevante y sin explicación. No se debe utilizar
en pacientes con enfermedades inmunológicas graves (p.ej.: infección por VIH, esclerosis
múltiple, lupus eritematoso, leucoencefalopatía multifocal progresiva), enfermedades
infecciosas agudas y graves, pacientes oncológicos (excepto los pacientes con carcinoma
de células basales) o pacientes tratados con medicamentos inmunosupresores (p.ej.:
metotrexato, azatioprina, infliximab, etanercept, o corticoides orales tomados durante un
tiempo prolongado, excepto los corticoides sistémicos de acción corta). La experiencia en
pacientes con infecciones latentes como tuberculosis, infección viral por herpes y herpes
zoster es limitada. No se ha estudiado su uso en pacientes con insuficiencia cardiaca
congestiva (grados 3 y 4 según la NYHA) y, por lo tanto, no se recomienda el tratamiento
en este tipo de pacientes. No utilizar en pacientes con un historial de depresión asociado
a ideación o comportamiento suicida. En ensayos clínicos se ha observado un incremento
en el riesgo de sufrir trastornos psiquiátricos tales como insomnio, ansiedad, nerviosismo y
depresión y, en casos raros, ideación y comportamiento suicida, incluyendo suicidio llevado
a término.(16)
Se deben evaluar cuidadosamente los beneficios y riesgos cuando los pacientes informan
sobre alguno de estos síntomas psiquiátricos existentes o previos al tratamiento o en el
caso de tratamientos concomitantes con otros medicamentos con posibilidades de causar
alteraciones psiquiátricas esperadas. Se debe instruir a los pacientes a notificar a sus
prescriptores sobre cualquier cambio en el comportamiento o humor y sobre cualquier
ideación o comportamiento suicida. Intolerancia persistente. En poblaciones especiales
asociadas a una mayor exposición al fármaco, como mujeres de raza negra no fumadoras,
pacientes con tratamiento concomitante con fluvoxamina, enoxacina o cimetidina, puede
darse una intolerancia persistente. Se deberá volver a evaluar el tratamiento.(11)
Consideraciones de manejo y ámbito de uso: El roflumilast no se recomienda para

pacientes con antecedentes de depresión asociada con la ideación o el comportamiento
suicida (11).
Se debe pedir a los pacientes y cuidadores que notifiquen al médico que receta y a su
proveedor de atención médica cualquier cambio en el comportamiento o el estado de ánimo
y cualquier idea suicida. Tales síntomas incluyen preocupación con pensamientos suicidas
y autolesiones.
El roflumilast debe interrumpirse si se identifican síntomas psiquiátricos nuevos o que

empeoran, o un comportamiento suicida (11).
Roflumilast es una tecnología en salud.
La indicación para la cual fue nominada la tecnología
La indicación para la cual fue nominado el Roflumilast es para el tratamiento de pacientes

con enfermedades pulmonares obstructivas crónicas especificadas (2).
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una afección respiratoria

caracterizada por la limitación del flujo de aire. La iniciativa mundial para la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease -
GOLD) define la EPOC como “una enfermedad común, prevenible y tratable que se
caracteriza por síntomas respiratorios persistentes y limitación del flujo aéreo que se debe
a anomalías de las vías respiratorias y/o alveolares, generalmente causadas por una
exposición significativa a partículas o gases nocivos. La limitación crónica del flujo aéreo
que caracteriza a la EPOC es causada por una mezcla de enfermedad de las vías
respiratorias pequeñas (p. ej., bronquiolitis obstructiva) y destrucción del parénquima
(enfisema), cuyas contribuciones relativas varían de persona a persona. La inflamación
crónica causa cambios estructurales, estrechamiento de las vías respiratorias pequeñas y
destrucción del parénquima pulmonar de las vías respiratorias pequeñas que puede
contribuir a la limitación del flujo de aire y la disfunción mucociliar, un rasgo característico
de la enfermedad” (3).
Se estima que aproximadamente 3.2 millones de personas en todo el mundo murieron por
esta causa durante el año 2015 lo que demuestra un aumento del 11,6% con la cifra
estimada en 1990. La prevalencia para este mismo año se estimó en 174.5 millones de
casos, encontrándose con mayor frecuencia en países de medianos ingresos. Como
consecuencia de su alta prevalencia y cronicidad, la EPOC causa una alta utilización de los
recursos en salud por visitas frecuentes a los servicios de consulta médica ambulatoria y
de urgencias, hospitalizaciones frecuentes debido a exacerbaciones agudas y el uso de
terapia crónica, como la terapia de oxígeno complementaria y la terapia farmacológica (4).
En pacientes con EPOC se encuentran cambios patológicos predominantes en las vías

respiratorias y otros cambios en el parénquima pulmonar y la vasculatura pulmonar, lo cual
depende de la enfermedad subyacente (bronquitis crónica, enfisema, deficiencia de alfa-1
antitripsina), la susceptibilidad individual y la gravedad de la enfermedad. Las anomalías de
las vías respiratorias en la EPOC incluyen inflamación crónica, aumento del número de
células caliciformes, hiperplasia de las glándulas mucosas, fibrosis, estrechamiento y
reducción del número de vías respiratorias pequeñas, y colapso de las vías respiratorias en
el enfisema. En los pacientes con bronquitis crónica que tienen hipersecreción de moco, se
observa aumento en el número de células caliciformes y glándulas submucosas
agrandadas (18).
Respecto a las anomalías en el parénquima pulmonar, el enfisema afecta los bronquiolos,

los conductos alveolares, los sacos alveolares y los alvéolos. Por otra parte, los cambios
en la vasculatura pulmonar incluyen hiperplasia de la túnica íntima e hipertrofia y/o
hiperplasia del músculo liso lo cual puede producirse por la vasoconstricción hipóxica
crónica de las arterias pulmonares pequeñas. La destrucción de los alvéolos debido al
enfisema puede provocar la pérdida de áreas del lecho capilar pulmonar y de la vasculatura
distal (18).
Los síntomas que sugieren EPOC incluyen: disnea en reposo o por esfuerzo, tos con o sin
producción de esputo y limitación progresiva de la actividad, especialmente si hay
antecedentes de exposición a factores desencadenantes de la EPOC como humo de
tabaco, polvo ocupacional o humo de biomasa en interiores, o si el paciente tiene
antecedentes familiares de EPOC o comorbilidades como enfermedad cardiaca, síndrome
metabólico, osteoporosis, apnea del sueño, depresión o cáncer de pulmón. El diagnóstico
se confirma con la espirometría que demuestra la limitación del flujo de aire (relación
FEV1/FVC < 0,7 o menor del límite inferior de la normalidad + FEV < 80% de lo previsto que
no es reversible después de la administración de un broncodilatador inhalado (3,18).
Si bien la EPOC es una enfermedad crónica, puede presentar diferentes estadíos y

síntomas durante el transcurso natural de la enfermedad. Algunos pacientes pueden
presentar un empeoramiento agudo de los síntomas respiratorios, conocido como
exacerbación el cual requiere un cambio en el manejo del paciente, que está asociado a
altos costos en los sistemas de salud por la necesidad de hospitalizaciones y el uso
frecuente de los servicios de urgencias. La iniciativa GOLD ha establecido una clasificación
de la EPOC de acuerdo con la presencia de síntomas y de exacerbaciones, con el fin de
mejorar las estrategias de diagnóstico y manejo los estos pacientes, esta define cuatro
grupos A, B, C o D, siendo D el de mayor riego. Así mismo, la EPOC se puede clasificar
como leve, moderada, severa y muy severa (GOLD 1 a 4) de acuerdo a la limitación del
flujo de aire evaluado con espirometría posterior al uso de broncodilatador (capacidad
pulmonar) (3).
En la mayoría de los pacientes con EPOC, los síntomas y las exacerbaciones pueden
controlarse con intervenciones como el abandono del hábito de fumar, la vacunación contra
la influenza y las infecciones neumocócicas, la rehabilitación pulmonar y el uso de
broncodilatadores y/o glucocorticoides inhalados. A pesar de esto, en algunos pacientes los
síntomas y las exacerbaciones son persistentes. El riesgo de exacerbaciones está
relacionado con la capacidad pulmonar, aunque este no sea el único factor asociado,
también están la edad, el tiempo de EPOC y otras comorbilidades, entre otros. Los
pacientes con enfermedad severa o muy severa presentan mayor número de
exacerbaciones, lo cual requiere el uso de diferentes estrategias farmacológicas, entre las
cuales se encuentran los inhibidores de la 4-fosfodiesterasa (roflumilast) como última
opción terapéutica (3).
2 Identificación de comparadores o alternativas terapéuticas disponibles
El objetivo del tratamiento de la EPOC es la reducción de los síntomas y/o las

complicaciones. Debe instaurarse de forma progresiva, adecuándose a la gravedad de la
obstrucción y de los síntomas y a la respuesta de cada paciente. Los broncodilatadores
inhalados (agonistas beta-2 adrenérgicos de acción larga y anticolinérgicos de acción larga)
son la base del tratamiento sintomático en pacientes con EPOC y síntomas permanentes.
Hasta la fecha, no hay una evidencia concluyente derivada de ensayos clínicos que indique
que ninguna de las medicaciones existentes para la EPOC modifique el deterioro a largo
plazo de la función pulmonar.(5)
En pacientes con EPOC grave (FEV1<50% del teórico) y que presentan más de 2
agudizaciones anuales, se recomiendan las asociaciones de agonistas beta-2 adrenérgicos
y anticolinérgicos inhalados. Cuando la doble terapia inhalada es insuficiente para controlar
los síntomas nocturnos o la disnea de pequeños esfuerzos, se recomienda asociar además
corticoides inhalados. No obstante, se recomienda revisar la técnica inhalatoria y la
adecuación del sistema de inhalación antes de pasar al siguiente escalón terapéutico. La
teofilina presenta menor efecto broncodilatador y más efectos adversos que los fármacos
inhalados, por ello sólo se recomienda en caso de eficacia insuficiente con la triple terapia
inhalada o en aquellos pacientes que no toleran la vía inhalatoria.(5)
La identificación de posibles comparadores a partir de ATC, considera roflumilast
perteneciente a una clase de medicamentos llamados inhibidores de la fosfodiesterasa,
dentro de su grupo es el único que se usa para administración vía oral en el manejo de
enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, comparte características similares a la
teofilina y glucocorticoides inhalados a nivel de inhibición de la fosfodiesterasa por lo que
en la clasificación ATC se le asigna R03D fármacos sistémicos para enfermedades
obstructivas de las vías respiratorias. En la figura 1, se observa esta tecnología, la
estructura del grupo y los posibles comparadores, que se encuentran con registro sanitario
en el país.(19)
Los comparadores de roflumilast se clasifican en: Agonistas selectivos de receptores beta-
2 adrenérgicos; de acción corta (SABA), de acción prolongada (LABA),. antimuscarínicos
de acción corta (SAMA), antagonistas antimuscarínicos de acción prolongada (LAMA) y
corticoides inhalados.(5)
Agonistas beta 2
La acción principal de los agonistas beta2 consiste en relajar el músculo liso de las vías
aéreas mediante la estimulación de los receptores adrenérgicos beta2, lo cual aumenta el
nivel de AMP cíclico y produce un antagonismo funcional frente a la broncoconstricción.(5)
El formoterol y el salmeterol son LABA administrados dos veces al día que proporcionan
una mejora significativa en cuanto al FEV1 y los volúmenes pulmonares, la disnea, el estado
de salud, la tasa de exacerbaciones y el número de hospitalizaciones, pero carecen de
efecto sobre la mortalidad o la rapidez del deterioro de la función pulmonar.(5)
El oladaterol y el vilanterol son medicamentos LABA administrados una vez al día que
mejoran la función pulmonar y los síntomas. (5)
Antimuscarínicos y antagonistas antimuscarínicos
Los antimuscarínicos de acción corta R03BB (SAMA), es decir, ipratropio R03BB01 y
oxitropio, y los antagonistas antimuscarínicos de acción prolongada (LAMA), como tiotropio
R03BB04, aclidinio R03BB05, bromuro de glicopirronio R03BB06 y umeclidinio R03BB07,
actúan sobre los receptores de maneras diferentes. Por ejemplo, bloquean los efectos
broncoconstrictores de la acetilcolina sobre los receptores muscarínicos M3 que se
expresan en el músculo liso de las vías aéreas(5)(19)
En una revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados se observó que el ipratropio
en monoterapia aportaba un pequeño efecto beneficioso respecto a un agonista beta2 de
acción corta, por lo que respecta a la función pulmonar, el estado de salud y la necesidad
de corticoides orales.(5)
Los ensayos clínicos han puesto de manifiesto un efecto superior sobre las tasas de
exacerbación con el empleo de un tratamiento con LAMA (tiotropio) en comparación con un
tratamiento de LABA.(5)
Tratamiento broncodilatador combinado

La combinación de broncodilatadores con mecanismos y duraciones de acción diferentes
puede aumentar el grado de broncodilatación con un menor riesgo de efectos secundarios,
en comparación con lo que se observa al aumentar la dosis de un único broncodilatador.(5)
Las combinaciones de SABA y SAMA son superiores a las de uno u otro tipo de medicación
utilizados solos, para mejorar el FEV1 y los síntomas.(5)
El tratamiento con formoterol y tiotropio en inhaladores separados tiene una influencia en
el FEV1 superior a la de cada componente por sí solo.(5)
Las normativas y los documentos actuales relativos a la EPOC mantienen una serie de
afirmaciones comunes acerca de los broncodilatadores que cabe resumir en los siguientes
puntos: a) los simpaticomiméticos β2 de acción corta, utilizados a demanda y con criterios
similares a los del asma, son una buena opción a la hora de conseguir la reducción rápida
de los síntomas; b) el tiotropio y los agonistas adrenérgicos β2 de acción prolongada
(formoterol y salmeterol) representan la mejor alternativa como medicación
broncodilatadora de mantenimiento; c) la teofilina es, de entrada, una opción de segunda
línea, y d) cuando la sintomatología persiste, a pesar de la medicación de mantenimiento,
la asociación de fármacos con mecanismos de acción distintos (p. ej., β2 de acción
prolongada y antimuscarínicos tipo ipratropio) consigue aumentar el grado de
broncodilatación y evita la aparición de afecciones secundarias que podrían aparecer si
optamos por utilizar dosis mayores del broncodilatador inicial.(5)
Corticoides
Los principales corticoides en inhalador con registro sanitario vigente disponibles para su
comercialización en Colombia son: beclometasona R03BA01 budesonida R03BA02,
ciclesonida R03BA08, fluticasona R03BA05, mometasona R03BA07: (17)(19)
Corticoides en combinación con un tratamiento broncodilatador de acción

prolongada
En pacientes con una EPOC de moderada a muy grave y exacerbaciones, la combinación
de un corticoide con un LABA es más eficaz que cualquiera de estos dos componentes por
sí solos para mejorar la función pulmonar y el estado de salud y para reducir las
exacerbaciones.(5)
El salbutamol, la beclometasona, la budesonida, el ipratropio pertenecen al listado de
medicamentos esenciales según la OMS(20)
Figura N°1 Clasificación ATC de Roflumilast y sus comparadores. Fuente: elaboración propia, a
partir de ATC Index 2019 y Gold Guía 2019.
R03AC AGONISTAS BETA2

LABA
R03A: ADRENERGICOS
INHALADORES R03AC12: SALMETEROL
R03AC13: FORMOTEROL
R03AC14: CLENBUTEROL
R03AC18: INDACATEROL
R03AC19 OLADATEROL
R03B: OTROS AGENTES R03BA R03BB ANTICOLINERGICOS

R: SISTEMA CONTRA GLUCOCORTICOIDES
RESPIRATORIO PADECIMIENTOS R03BB04 BROMURO
OBSTRUCTIVOS DE LAS R03BA01: TIOTROPIO
VIAS RESPIRATORIAS BECLOMETASONA
R03BB05: BROMURO DE LAMA
R03BA02: BUDESONIDA ACLIDINIO
R03BA04 BETAMETASONA R03BB06: BROMURO DE

R03 AGENTES GLICOPERRONIO
CONTRA R03BA05 FLUTICASONA
PADECIMIENTOS R03BB07: BROMURO DE
OBSTRUCTIVOS DE R03BA06 TRIAMCINOLONA UMECLIDINIO
LAS VÍAS R03C: ADRENÉRGICOS
RESPIRATORIAS PARA USO SISTEMICO
R03DA: XANTINAS
R03DB: XANTINAS Y
ADRENÉGICOS
R03DC ANTAGONISTAS DE
R03D: OTROS AGENTES LOS RECEPTORES DE
SISTEMICOS PARA LEUCOTRIENOS
ENFERMEDADES
OBSTRUCTIVAS DE LAS
VIAS RESPIRATORIAS
R03DX: OTROS
FARMACOS SISTEMICOS
PARA ENFERMEDADES
OBSTRUCTIVAS DE LAS
VIAS RESPIRATORIAS
R03DX07
ROFLUMILAST
3 Identificación de desenlaces
Para efectos de la presente revisión, solo se tuvieron en cuenta los resultados en salud
clasificados como desenlaces críticos para la toma de decisiones. Para cada uno de los
desenlaces se aceptaron las diferentes definiciones diagnósticas adoptadas por los
estudios seleccionados. Los desenlaces fueron seleccionados sin conocer a priori la
magnitud, dirección y significancia estadística de los efectos.
Efectividad clínica
 Tasa de exacerbaciones (crítico)

 Mejora de la función pulmonar (crítico)
 Tiempo libre de exacerbaciones
 Número de hospitalizaciones (crítico)
 Calidad de vida relacionada con la salud
 Complicaciones debidas al EPOC (neumonía, infecciones respiratorias)
 Obstrucción bronquial
Seguridad
 Mortalidad (crítico)
 Eventos adversos serios, relacionados con el Roflumilast (crítico)
 Eventos adversos reportados durante la vigilancia post-comercialización del Roflumilast
(crítico).
4 Criterio de nominación de la tecnología
4.1 Que no exista evidencia científica sobre su efectividad clínica

La evaluación de la efectividad clínica de la tecnología nominada se complementó con una
revisión de su perfil de seguridad.
Para analizar estos aspectos, se planteó una pregunta de investigación siguiendo la
estructura PICOT. Se realizó una clasificación de los desenlaces usando la propuesta del
sistema GRADE (21) y se seleccionaron los resultados críticos para la toma de decisiones.
Luego se hizo una revisión sistemática rápida de la literatura y se consultó el concepto de
tres expertos temáticos. La revisión de la evidencia científica disponible en los artículos
científicos se complementó con el análisis de la evidencia científica que envió el nominador.
La metodología empleada para la realización de este estudio se basó en el manual del IETS
“Metodología para el desarrollo del estudio técnico de las tecnologías que no podrán ser
financiadas con recursos públicos asignados a la salud, en el marco del procedimiento
técnico científico y participativo”(22). Para conocer los detalles sobre los métodos y los
resultados de este Estudio técnico, remítase al Anexo 1.
4.1.1 Pregunta de investigación
¿Cuál es la efectividad clínica de la adición del Roflumilast al tratamiento convencional
comparada con el mismo tratamiento sin Roflumilast para disminución de exacerbaciones,
hospitalización, síntomas, complicaciones, mortalidad, obstrucción bronquial y aumento de
la calidad de vida en pacientes con enfermedades obstructivas crónicas especificadas?
Población Adultos con enfermedad respiratoria obstructiva crónica –
EPOC, moderada a severa.
Los pacientes que son

candidatos al uso de las
intervenciones bajo
estudio
 Roflumilast + Tratamiento convencional
(Broncodilatadores agonista beta 2 de acción corta o
larga + broncodilatadores anticolinergicos de acción
corta o larga + GCI corticoesteroide inhaladado)
Intervenciones
Administrado como terapia combinada (tal como está
recomendado y se realiza en la práctica clínica),
Las tecnologías en salud considerando cualquier presentación, forma farmacéutica,
de interés dosis, concentración, vía y frecuencia de administración, y
duración del tratamiento, según la evidencia disponible en
los estudios identificados.
 Tratamiento convencional: Broncodilatadores agonista

Comparación
beta 2 de acción corta o larga + broncodilatadores
anticolinergicos de acción corta o larga + GCI
Las alternativas corticoesteroide inhaladado
disponibles para el
manejo de la condición de
salud, que son
comparables con las
tecnologías de interés, o
aquellas estrategias
metodológicas empleadas
como grupo de control
Desenlaces (del inglés Solo se tendrán en cuenta aquellos resultados en salud

outcomes) clasificados como desenlaces críticos para la toma de
decisiones, los cuales serán identificados a partir del
método GRADE (21), con la participación de expertos
Los componentes del clínicos. Para cada una de las variables de resultado se
estado clínico o funcional aceptarán las diferentes definiciones adoptadas por los
de los pacientes, que son estudios identificados.
atribuibles al uso de las
tecnologías (incluyendo El listado preliminar de desenlaces que se presenta en este
los efectos benéficos y protocolo es propuesto sin conocer a priori la dirección, la
dañinos) significancia estadística y clínica, y la magnitud de los
efectos, así como la calidad de la evidencia disponible.
Se determinará mediante los siguientes desenlaces, según

la evidencia disponible:
 Tasa de exacerbaciones
 Tiempo libre de exacerbaciones
 Número de hospitalizaciones
 Calidad de vida relacionada con la salud
 Complicaciones debidas al EPOC (neumonía,
infecciones respiratorias)
 Obstrucción bronquial
Seguridad
Se determinará mediante los siguientes desenlaces, según

la evidencia disponible:
 Mortalidad
 Eventos adversos serios, relacionados con el

Roflumilast.
 Eventos adversos reportados durante la vigilancia post-
comercialización del Roflumilast.
Se tomará en cuenta cualquier tiempo de seguimiento y de

medición de los desenlaces, según la evidencia disponible
en los estudios identificados.
De acuerdo con los hallazgos de la revisión exploratoria

Tipo de estudio realizada por el grupo a cargo de la evaluación, se priorizará
la selección de estudios con los siguientes diseños:
Los diseños  Revisiones sistemáticas de ensayos clínicos
epidemiológicos controlados o de estudios observacionales, con o sin
seleccionados para dar metanálisis (incluyendo comparaciones directas,
respuesta a la pregunta indirectas o en red). Bajo este formato, se aceptarán
de investigación revisiones sistemáticas que hagan parte de reportes de
evaluación de tecnología o guías de práctica clínica.
4.1.2 Síntesis de evidencia científica

Se incluyeron dos revisiones sistemáticas publicadas en 2016, con bajo riesgo de sesgo
(7,8). Estas incluyeron 6 y 7 ensayos clínicos aleatorizados realizados en adultos con EPOC
moderada a severa, con diferentes tratamientos para su enfermedad.
La evaluación de efectividad se complementó con la evaluación de seguridad. A
continuación, se presentan los desenlaces críticos de efectividad y seguridad.
Población: pacientes con EPOC

Comparación: Roflumilast + LABA/LAMA versus LABA/LAMA + placebo
Tipo y N°
N° de
Desenlace de Tamaño del efecto
participantes
estudios
FEV1:
 GOLD grados I + II (FEV1 2 ECAs 1645 DM 60.52 [40.57, 80.46]
≥ 50% predicho)
 GOLD grados III + IV
4 ECAs 5640 DM 48.26 [37.12, 59.40]
(FEV1 < 50% predicho)
Capacidad vital forzada 5 ECAs 6088 DM 80.60 [66.08, 107.13]
Flujo espiratorio pico 2 ECAs 1953 DM 4.65 [1.74, 7.55]
Shortness of Breath
2 ECAs 1633 DM -1.09 [-2.47, 0.28]
Questionnaire
Tasa de exacerbación 6 ECAS 7329 RR 0.77 [0.69, 0.86]
 Con ICS 2 ECAs 2561 RR 0.80 [0.66, 0.97]
 Sin ICS 4 ECAs 4768 RR 0.76 [0.66, 0.87]
Retiro por eventos
6 ECAs 7454 OR 1.68 [1.46, 1.93]
adversos
Eventos adversos serios no
4 ECAs 5777 OR 0.95 [0.83, 1.07]
fatales
Mortalidad 6 ECAs 7454 OR 0.92 [0.66, 1.27]
Fuente de la evidencia y riesgo de sesgos: los datos que se presentan en este cuadro provienen
de las revisiones sistemáticas publicadas por Luo P y cols (7) y por Andarian y cols (8) en 2016
(riesgo de sesgos en la revisión: bajo).
ECA: ensayo controlado aleatorizado; OR: Odds ratio; RR: riesgo relativo; DM: diferencia de medias; GOLD: Global
Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; FEV: fuerza espiratoria vital
Concepto de los estudios:
Luo y cols. refieren que el roflumilast combinado con broncodilatadores de acción

prolongada podría conducir a una reducción significativa de las exacerbaciones de la EPOC
(RR 0.77; IC del 95%, 0.69 a 0.86; P<0,00001; I2 = 0%) y causar algunos eventos adversos
como: dolores de espalda, dolor de cabeza, diarrea, náuseas, pérdida de peso, insomnio y
disminución del apetito. Según el análisis de subgrupos, no hubo diferencia en la reducción
de las exacerbaciones entre roflumilast combinado con broncodilatadores de acción
prolongada y roflumilast combinado con ICS y broncodilatadores de acción prolongada. Los
autores concluyen que roflumilast combinado con broncodilatadores de acción prolongada
es una mejor opción para pacientes con EPOC moderada a grave, que el uso exclusivo de
broncodilatadores de acción prolongada, para reducir las exacerbaciones. Sin embargo,
puede causar algunos efectos secundarios. Un estudio adicional es necesario para
considerar suficientemente los beneficios y eventos adversos causados por el roflumilast
combinado con broncodilatadores de acción prolongada (7).
Andarian y cols. refieren que, en términos de seguridad, es probable que los participantes
experimenten más efectos secundarios del roflumilast en comparación con el placebo,
particularmente efectos gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos), dolor de cabeza y
pérdida de peso. No hubo diferencias significativas en el riesgo de complicaciones
cardíacas o síntomas similares a la gripe o infección del tracto respiratorio superior en los
dos grupos. En términos de efectividad, se observó una pequeña mejora en el puntaje del
cuestionario respiratorio Saint George. Roflumilast redujo los ataques moderados a severos
y causó mejoras significativas en la función pulmonar independientemente de la gravedad
de la enfermedad y el uso concurrente de otras terapias estándar para la EPOC (8). Estos
autores concluyen en su estudio que la terapia antiinflamatoria de roflumilast reduce los
síntomas de bronquitis crónica en pacientes con EPOC moderada a severa, y puede usarse
de manera segura con otros medicamentos simultáneamente (8).
Concepto final del estudio:

El roflumilast para el tratamiento de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica
moderada a grave es efectivo. Los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados
resumidos en las revisiones anteriormente descritas sugieren que, en combinación con
broncodilatadores de acción prolongada, disminuye la tasa de exacerbaciones y mejora la
función pulmonar en pacientes con EPOC, comparado con el tratamiento convencional. La
incidencia de eventos adversos serios no fatales y mortalidad es similar entre pacientes que
usan roflumilast y los que no. Sin embargo, este medicamento produce efectos secundarios
gastrointestinales, dolor de cabeza, pérdida de peso y dolor de espalda.
5 Información de la vigilancia post-comercialización
Se realizó búsqueda de la información de vigilancia post-comercialización en la agencia

sanitaria Colombiana (9), el centro de monitoreo de Uppsala de la Organización Mundial de
la Salud (10), la agencia de Estados Unidos(11), Europa, España e Inglaterra(12), en el
anexo 1 se presentan los resultados de la búsqueda.
La tabla de reporte se encuentra en el anexo 1.
Reacciones adversas
En los ensayos clínicos la incidencia de efectos adversos fue mayor con roflumilast 500 mg
que con placebo (16% frente a 5%), al igual que el número de abandonos debidos a los
efectos adversos. La mayoría fueron leves/moderados, se produjeron durante las primeras
semanas de tratamiento y se resolvieron durante el tratamiento continuado (13)
Las reacciones adversas más frecuentes (≥1%/<10%) fueron: diarrea (5,9%), pérdida de
peso (3,4%), náusea (2,9%), dolor abdominal (1,9%), cefalea (1,7%), pérdida de apetito e
insomnio (A). Con menor frecuencia (≥0,1%/<1%) se observaron: hipersensibilidad,
ansiedad, temblor, vértigo, mareos, palpitaciones, gastritis, vómitos, reflujo gastroesofágico,
dispepsia, sarpullido, debilidad y espasmos musculares, mialgia, dolor de espalda,
malestar, astenia, fatiga. Como reacciones adversas raras (≥0,01%/<0,1%) se
comunicaron: ginecomastia, depresión, nerviosismo, disgeusia, infecciones del tracto
respiratorio (excluyendo neumonía), hematoquezia, estreñimiento, urticaria, aumento de los
niveles sanguíneos de enzimas hepáticas gammaglutamil transpeptidasa (GGT) y aspartato
aminotransferasa (AST), y de la creatin cinasa (CPK) (13)
mcg que la observada en el grupo placebo, incluyendo 5 casos de intento de suicidio (3
ideas o comportamiento suicidas (13)
En los estudios de un año de duración, en el grupo de tratamiento se observó pérdida de

peso más frecuentemente que con placebo (OR = 4,62, IC95% 3,38-6,31) (14). Este efecto
adverso debe monitorizarse al ser especialmente preocupante dado que la pérdida de peso
se asocia con un peor pronóstico de la EPOC (5).
No hay datos de seguridad para tratamientos con roflumilast 500 mcg de más de un año(11).
La Agencia Europea del Medicamento ha establecido un Plan de Gestión de Riesgos que

incluye la vigilancia de (15):
La utilización de roflumilast sólo en indicaciones autorizadas. No debe utilizarse en el

tratamiento del asma, ni en EPOC no grave con FEV1>50% del normal, no asociada a
bronquitis crónica y sin exacerbaciones frecuentes, ni en pacientes con déficit de alfa 1
antitripsina. Se debe evitar el uso en estas poblaciones.
Riesgos importantes identificados: pérdida de peso, alteraciones psiquiátricas (insomnio,

depresión, nerviosismo, ansiedad).
Riesgos importantes potenciales: tumores malignos, infecciones, vasculitis

mesentérica/colitis isquémica, seguridad cardiaca, suicidios, diarrea grave, ginecomastia,
intolerancia permanente en poblaciones con alta exposición al fármaco.
6 Análisis de objeciones, observaciones o aportes realizados con respecto a la

tecnología nominada.
El nominador no adjuntó evidencia ni se presentaron objeciones a la nominación.

7 Recomendación de política
Con base en el concepto previo, se recomienda no excluir de la financiación con recursos

públicos de la salud, el Roflumilast para el tratamiento de pacientes con enfermedad
pulmonar obstructiva grave asociada a bronquitis crónica y con exacerbaciones frecuentes.
Esta recomendación representa la posición del grupo desarrollador del estudio técnico, a la cual se llegó tras
una revisión sistemática rápida y una apreciación crítica de las mejores pruebas o evidencias disponibles en la
literatura médica. La recomendación está orientada a informar una decisión de financiamiento en el marco de
la aplicación de la Resolución 330 de 2017, en ningún caso reemplaza las recomendaciones vigentes para la
práctica clínica, ni el juicio médico sobre la atención de las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas. La
formulación de la recomendación se basó en el análisis de la nominación como esta fue publicada por el
MinSalud, y se delimitó al estudio de los criterios por los cuales fue nominada la tecnología.
8 Consideraciones a tener en cuenta para el análisis de la recomendación
La indicación del uso de roflumilast descrita en la Guía GOLD y en diferentes agencias de

medicamentos, se limita a pacientes con EPOC grave o muy grave e historial de
exacerbaciones.
Para fines de elaborar este informe se realizó un protocolo de RSL diseñado a priori por el
grupo desarrollador que fue evaluado por el Ministerio de Salud y Protección social, el IETS
estuvo abierto a recibir comentarios u objeciones hasta día 12 de agosto de 2019.
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evaluate health care interventions: explanation and elaboration. J Clin Epidemiol.
2009/07/28. 2009;62:e1-34.
26. Whiting P, Savovic J, Higgins JP, Caldwell DM, Reeves BC, Shea B, et al. ROBIS: A
new tool to assess risk of bias in systematic reviews was developed. J Clin Epidemiol.
2015/06/21. 2016;69:225–34.
27. Lee B, DeVilbiss EA, Magnusson C. Maternal use of prenatal nutritional supplements
and risk of autism in the stockholm youth cohort. Eur Psychiatry. 2015;30:224.
Anexo 1. Metodología y resultados
Revisión sistemática rápida de la literatura

Se llevó a cabo una revisión sistemática rápida, tipo revisión panorámica (Overview). La
síntesis se concentró en revisiones sistemáticas de ensayos controlados aleatorizados.
Para acelerar el desarrollo de la revisión, se emplearon variaciones respecto al método
convencional para una revisión sistemática, que son aceptadas como se describe en la
publicación de Haby y cols. del 2016, “Designing a rapid response program to support
evidence-informed decision-making in the Americas region: using the best available
evidence and case studies”(23)
A continuación, se describe en detalle los métodos y los resultados del proceso.
Criterios de elegibilidad
Los estudios se tamizaron y seleccionaron de acuerdo con los criterios de inclusión y
exclusión descritos en el Cuadro 1.
Cuadro 1 Criterios de elegibilidad.
 Población, intervención, comparación, desenlaces y tiempo: según la

pregunta PICOT.
 Estudios:
- Diseño: se priorizó la selección de revisiones sistemáticas de
ensayos clínicos, considerando revisiones con o sin metanálisis (en
parejas “pairwise”, indirecto o en red). Para determinar que los
estudios correspondieran a revisiones sistemáticas, se tomaron en
cuenta los criterios propuestos en el manual Cochrane de
revisiones sistemáticas de intervenciones(24).
- Formato de publicación: se tuvieron en cuenta estudios disponibles
como publicación completa. Los estudios publicados únicamente en
formato de resumen no fueron considerados debido a que la
Criterios de
información reportada es incompleta para evaluar su calidad
inclusión
metodológica, además, es posible que los resultados de los
estudios puedan cambiar significativamente entre la presentación
inicial en un evento científico y la publicación final.
- Idioma de publicación: inglés o español.
- Estado de publicación: estudios publicados, en prensa o literatura
gris.
- Fecha de publicación: últimos cinco años.
- Reporte de resultados: estudios que informaran estimaciones del
efecto individuales (por cada estudio primario) o estimaciones
combinadas (metanálisis), que fuesen atribuibles a la comparación
de interés y al menos a un desenlace crítico, según la pregunta
PICOT previamente descrita.
Criterios de Ninguno.
exclusión
Búsqueda de evidencia
Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura en el metabuscador
Epistemonikos1.
Para el diseño de la estrategia de búsqueda, inicialmente se identificaron los términos
claves en lenguaje natural a partir de la pregunta de investigación en formato PICOT. La
sintaxis de búsqueda se compuso de vocabulario controlado MeSH y de términos de
lenguaje libre, se complementó con identificadores de campo, truncadores y operadores
booleanos, y se limitó empleando el filtro de revisiones sistemáticas. La búsqueda se
complementó con un rastreo de publicaciones relacionadas, empleando la herramienta
“Related citations in PubMed”. Los detalles de la búsqueda en Epistemonikos y sus
resultados se presentan en el Cuadro 2.
Cuadro 2. Reporte de búsqueda electrónica de literatura.
Tipo de búsqueda Nueva
Base de datos Epistemonikos
Fecha de búsqueda 25/06/2019
Rango de fecha de búsqueda 2014
Restricciones de lenguaje Ninguna
Otros límites Tipo de estudio: revisiones sistemáticas
Estrategia de búsqueda ((title:(chronic obstructive lung disease) OR abstract:(chronic

obstructive lung disease)) OR (title:(chronic airflow obstruction)
OR abstract:(chronic airflow obstruction)) OR (title:(chronic
airway obstruction) OR abstract:(chronic airway obstruction))
OR (title:(chronic obstructive bronchopulmonary disease) OR
abstract:(chronic obstructive bronchopulmonary disease)) OR
(title:(chronic obstructive lung disease) OR abstract:(chronic
obstructive lung disease)) OR (title:(chronic obstructive lung
disorder) OR abstract:(chronic obstructive lung disorder)) OR
(title:(chronic obstructive pulmonary disease) OR
abstract:(chronic obstructive pulmonary disease)) OR
(title:(chronic obstructive pulmonary disorder) OR
abstract:(chronic obstructive pulmonary disorder)) OR
(title:(chronic obstructive respiratory disease) OR
abstract:(chronic obstructive respiratory disease)) OR
(title:(COPD) OR abstract:(COPD))) AND ((title:(roflumilast) OR
abstract:(roflumilast)) OR (title:(daliresp) OR
1
Esta base de datos cubre la búsqueda de literatura en las siguientes fuentes: Cochrane Database of Systematic Reviews
(hasta: 06/05/2017), Pubmed (hasta: 06/05/2017), EMBASE (hasta: 31/03/2017), CINAHL (hasta: 31/03/2017), PsycINFO
(hasta: 31/03/2017), LILACS (hasta: 07/09/2016), Database of Abstracts of Reviews of Effects (hasta: 02/04/2015), Health
Technology Assessment Database (hasta: 26/10/2015), Campbell library (hasta: 01/02/2015) y JBI Database of Systematic
Reviews (hasta: 27/10/2016), entre otras.
abstract:(daliresp)) OR (title:(daxas) OR abstract:(daxas)) OR
(title:(libertek) OR abstract:(libertek)))
Referencias identificadas 15
El listado de referencias bibliográficas fue descargado en una biblioteca del programa

Mendeley ®, donde se eliminaron las publicaciones duplicadas. El número de referencias
identificadas en la búsqueda de literatura, se resume mediante el diagrama de flujo PRISMA
(25) ¡Error! No se encuentra el origen de la referencia.
Análisis de la evidencia enviada por el nominador
El nominador no adjuntó evidencia para la nominación.
Tamización de referencias y selección de estudios
El total de referencias identificadas en la búsqueda fue tamizado por una revisora (CSS),
examinando los títulos y resúmenes frente a los criterios de elegibilidad predefinidos.
A partir del grupo de referencias preseleccionadas, se realizó la selección de estudios. Para

esto, un revisor (CSS) verificó que cada estudio cumpliera los criterios de elegibilidad (de
inclusión y de no exclusión) mediante la lectura de cada publicación en texto completo. En
caso de duda sobre el cumplimiento de los criterios de elegibilidad, se consultó a un
segundo revisor para orientar la decisión.
Además, se usó la herramienta para la selección de revisiones sistemáticas que permitió

determinar que, los estudios seleccionados corresponden a revisiones sistemáticas de
literatura.
Referencia del estudio: Chong J, Leung B, Poole P. Phosphodiesterase 4 inhibitors

for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database of Systematic Reviews
2017, Issue 9. Art. No.: CD002309. DOI: 10.1002/14651858.CD002309.pub5.
¿Cumple?
Criterio
Sí No
1. ¿El estudio contó con más de un autor?
X
2. ¿El estudio tuvo un objetivo establecido con claridad?
X
3. ¿El estudio presentó una metodología explícita?
X
4. ¿El estudio tuvo unos criterios de elegibilidad?
X
5. ¿El estudio contó con una búsqueda de literatura sistemática, y
X
esta incluyó más de una base electrónica de datos?
6. ¿El estudio presentó una valoración del riesgo de sesgos o de la
X
calidad metodológica de los estudios incluidos?
¿Es una revisión sistemática?
Nota: para que el estudio pueda considerase una revisión X
sistemática, la respuesta a todos los criterios debe ser “Sí”.
Referencia del estudio: Andarian SJ. The safety and effectiveness of the current
treatment regimen with or without roflumilast in advanced COPD patients: A systematic
review and meta-analysis of randomized controlled trials. Med J Islam Repub Iran.
2016; 30: 332.
¿Cumple?
Criterio
Sí No
X
X
X
X
X
X
Referencia del estudio: Luo J. Can roflumilast, a phosphodiesterase-4 inhibitor,

improve clinical outcomes in patients with moderate-to-severe chronic obstructive
pulmonary disease? A meta-analysis. Respir Res. 2016 Feb 17;17:18.
Criterio ¿Cumple?
Sí No
X
X
X
X
X
X
Referencia del estudio: Yuan L. Potential treatment benefits and safety of roflumilast
in COPD: a systematic review and meta-analysis. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.
2016; 11: 1477–1483.
¿Cumple?
Criterio
Sí No
X
X
X
X
X
X
¿Es una revisión sistemática? X
Nota: para que el estudio pueda considerase una revisión
Referencia del estudio: Luo P. Efficiency and safety of roflumilast combined with long-
acting bronchodilators on moderate-to-severe stable chronic obstructive pulmonary
disease patients: a meta-analysis J Thorac Dis. 2016 Sep; 8(9): 2638–2645
¿Cumple?
Criterio
Sí No
X
X
X
X
X
X
Referencia del estudio: Shen LF. Effect of roflumilast on chronic obstructive

pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. Ir J Med Sci. 2018
Aug;187(3):731-738
¿Cumple?
Criterio
Sí No
X
X
X
X
X
X
Todo el proceso se realizó con la herramienta Rayyan®. El volumen de referencias,

artículos y estudios revisados, excluidos y seleccionados, se describe en detalle en el
diagrama de flujo PRISMA (25) ¡Error! No se encuentra el origen de la referencia..
Figura 1. Diagrama PRISMA: flujo de la búsqueda, tamización y selección de revisiones
sistemáticas.
Referencias identificadas mediante la Referencias identificadas mediante métodos

búsqueda en bases electrónicas de datos de búsqueda complementarios
n=15 n=0
Referencias después de remover los

duplicados
n= 14
Referencias tamizadas por título y resumen Referencias excluidas

n=14 n=8
Artículos en texto completo excluidos

Artículos en texto completo evaluados para
n=4
elegibilidad
n=6 No es la intervención=4
Estudios incluidos
n=2
Las referencias bibliográficas de los estudios incluidos y de los estudios excluidos (junto
con las respectivas razones para su exclusión), se presentan en el Listado 1 y Listado 2,
respectivamente.
Listado 1. Estudios incluidos.
Luo P. Efficiency and safety of roflumilast combined with long-acting bronchodilators on

moderate-to-severe stable chronic obstructive pulmonary disease patients: a meta-analysis
J Thorac Dis. 2016; 8(9): 2638–2645
Andarian SJ. The safety and effectiveness of the current treatment regimen with or without
roflumilast in advanced COPD patients: A systematic review and meta-analysis of
randomized controlled trials. Med J Islam Repub Iran. 2016; 30: 332.
Listado 2. Estudios excluidos en la fase de selección por texto completo y razones para su
exclusión.
Chong J, Leung B, Poole P. Phosphodiesterase 4 inhibitors for chronic obstructive
pulmonary disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 9. Art. No.:
CD002309. DOI: 10.1002/14651858.CD002309.pub5.
Razón de exclusión: no es la intervención (Incluye cilomilast y roflumilast).
Shen LF. Effect of roflumilast on chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review
and meta-analysis. Ir J Med Sci. 2018 Aug;187(3):731-738
Razón de exclusión: no es la intervención (Roflumilast en monoterapia).
Luo J. Can roflumilast, a phosphodiesterase-4 inhibitor, improve clinical outcomes in

patients with moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease? A meta-analysis.
Respir Res. 2016; 17:18.
Yuan L. Potential treatment benefits and safety of roflumilast in COPD: a systematic review
and meta-analysis. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016; 11: 1477–1483.
Evaluación de la calidad de los estudios
El riesgo de sesgos de las revisiones sistemáticas seleccionadas fue valorado por un revisor
(CSS), empleando la herramienta ROBIS (26). En el ¡Error! No se encuentra el origen de
la referencia. se describe el resumen de la valoración del riesgo de sesgos.
Cuadro 3. Resumen de la valoración del riesgo de sesgos con ROBIS.
Título de la revisión: Efficiency and safety of roflumilast combined with long-acting

bronchodilators on moderate-to-severe stable chronic obstructive pulmonary disease
patients: a meta-analysis
Autor principal y año de publicación: Luo P, 2016.
Dominio 1: criterios de elegibilidad de los estudios
1.1. ¿La revisión obedeció a objetivos y criterios de elegibilidad preestablecidos? Si
1.2. ¿Los criterios de elegibilidad fueron apropiados para la pregunta de la revisión? Si
1.3. ¿Los criterios de elegibilidad fueron planteados sin ambigüedades? Si
1.4. ¿Fueron apropiadas todas las restricciones en los criterios de elegibilidad Si

basadas en las características de los estudios (p.ej., fecha, tamaño de la muestra,
calidad del estudio, desenlaces medidos?
1.5. ¿Fue apropiada cualquier restricción en los criterios de elegibilidad basada en Si

las fuentes de información (p.ej., estado o formato de publicación, idioma,
disponibilidad de los datos?
Preocupaciones respecto a la especificación de los criterios de elegibilidad de los Bajo

estudios
Justificación para la preocupación:
Los criterios fueron apropiados para la revisión
Dominio 2: identificación y selección de los estudios
2.1. ¿La búsqueda incluyó un rango apropiado de bases de datos/fuentes Si

electrónicas para reportes publicados y no publicados?
2.2. ¿Se usaron métodos adicionales a la búsqueda en bases de datos para Si

identificar reportes relevantes?
2.3. ¿Los términos y la estructura de la estrategia de búsqueda probablemente Si

recuperaron tantos estudios elegibles cómo fue posible?
2.4. ¿Fueron apropiadas las restricciones basadas en fecha, formato de publicación Si

o idioma?
2.5. ¿Se hicieron esfuerzos para minimizar el error en la selección de los estudios? Si
Preocupaciones respecto a los métodos usados para identificar o seleccionar los Bajo
estudios
Los métodos fueron apropiados para evitar el riesgo de sesgo de selección
Dominio 3: recolección de datos y evaluación de los estudios
3.1. ¿Se hicieron esfuerzos para minimizar el error en la recolección de los datos? Si
3.2. ¿Estuvieron disponibles suficientes características de los estudios, para Si

permitirles a los autores de la revisión y a los lectores interpretar los resultados?
3.3. ¿Se recolectaron todos los resultados relevantes de los estudios, para su uso Si
en la síntesis?
3.4. ¿El riesgo de sesgos (o calidad metodológica) fue evaluado formalmente Si

usando criterios apropiados?
3.5. ¿Se hicieron esfuerzos para minimizar el error en la evaluación del riesgo de Si
sesgos?
Preocupaciones respecto a los métodos usados para recolectar los datos y evaluar Bajo
los estudios
La revisión cumple con todos los criterios evaluados en este dominio.

Dominio 4: síntesis y resultados
4.1. ¿La síntesis incluyó todos los estudios que debería? Si
4.2. ¿Todos los análisis predefinidos fueron reportados o las desviaciones en este Si
sentido fueron explicadas?
4.3. ¿La síntesis fue apropiada dada la naturaleza y similitud en las preguntas de Si
investigación, el diseño de los estudios y los desenlaces a través de los estudios
incluidos?
4.4. ¿La variación entre los estudios (heterogeneidad) fue mínima o se abordó en la Si
síntesis?
4.5. ¿Los resultados fueron sólidos (p.ej., como se demostró mediante un gráfico de Probablemente
embudo o un análisis de sensibilidad)? si
4.6. ¿Los sesgos en los estudios primarios fueron mínimos o se abordaron en la Probablemente
síntesis? si
Preocupaciones respecto a los métodos usados para Bajo
La síntesis de datos fue apropiada
Fase 3: juzgar el riesgo de sesgos
Justificación para la
Dominio Preocupación
preocupación
1. Preocupaciones respecto
a la especificación de los Se encuentran descritos en
Bajo
criterios de elegibilidad la sección de métodos
de los estudios
Los autores realizaron
a los métodos usados
búsquedas en diferentes
para identificar o Bajo
bases de datos y otras
seleccionar los estudios
fuentes complementarias
Se usaron las herramientas
a los métodos usados
Bajo apropiadas para la
para recolectar los datos
evaluación de los estudios
y evaluar los estudios
La revisión cumple con los
a la síntesis y resultados
requisitos requeridos para
Bajo
estudios con bajo riesgo de
sesgo
Riesgo de sesgos en la revisión
Describa si las conclusiones fueron sustentadas por la evidencia:

A. ¿En la interpretación de los resultados
se abordaron todas las
Si
preocupaciones identificadas en los
dominios 1 a 4?
B. ¿Se consideró apropiadamente la
relevancia de los estudios
Si
identificados para la pregunta de
investigación de la revisión?
C. ¿Los revisores evitaron enfatizar los
resultados con base en su Probablemente si
significancia estadística?
Riesgo de sesgos en la revisión Bajo
Justificación para el riesgo: Revisión elaborada con estándares de calidad para este tipo
de estudios
Título de la revisión: Andarian SJ. The safety and effectiveness of the current treatment
regimen with or without roflumilast in advanced COPD patients: A systematic review and
meta-analysis of randomized controlled trials. Med J Islam Repub Iran. 2016; 30: 332.
Autor principal y año de publicación: Andarian SJ, 2016.
Dominio 1: criterios de elegibilidad de los estudios
1.1. ¿La revisión obedeció a objetivos y criterios de elegibilidad preestablecidos? Si
1.2. ¿Los criterios de elegibilidad fueron apropiados para la pregunta de la revisión? Si
1.3. ¿Los criterios de elegibilidad fueron planteados sin ambigüedades? Si
1.4. ¿Fueron apropiadas todas las restricciones en los criterios de elegibilidad Si

basadas en las características de los estudios (p.ej., fecha, tamaño de la muestra,
calidad del estudio, desenlaces medidos?
1.5. ¿Fue apropiada cualquier restricción en los criterios de elegibilidad basada en Si

las fuentes de información (p.ej., estado o formato de publicación, idioma,
disponibilidad de los datos?
Preocupaciones respecto a la especificación de los criterios de elegibilidad de los Bajo

estudios

Los criterios fueron apropiados para la revisión
Dominio 2: identificación y selección de los estudios
2.1. ¿La búsqueda incluyó un rango apropiado de bases de datos/fuentes Si

electrónicas para reportes publicados y no publicados?
2.2. ¿Se usaron métodos adicionales a la búsqueda en bases de datos para Si

identificar reportes relevantes?
2.3. ¿Los términos y la estructura de la estrategia de búsqueda probablemente Si

recuperaron tantos estudios elegibles cómo fue posible?
2.4. ¿Fueron apropiadas las restricciones basadas en fecha, formato de publicación Si

o idioma?
2.5. ¿Se hicieron esfuerzos para minimizar el error en la selección de los estudios? Si
Preocupaciones respecto a los métodos usados para identificar o seleccionar los Bajo
estudios
Los métodos fueron apropiados para evitar el riesgo de sesgo de selección
Dominio 3: recolección de datos y evaluación de los estudios
3.1. ¿Se hicieron esfuerzos para minimizar el error en la recolección de los datos? Si
3.2. ¿Estuvieron disponibles suficientes características de los estudios, para Si

permitirles a los autores de la revisión y a los lectores interpretar los resultados?
3.3. ¿Se recolectaron todos los resultados relevantes de los estudios, para su uso Si
en la síntesis?
3.4. ¿El riesgo de sesgos (o calidad metodológica) fue evaluado formalmente Si

usando criterios apropiados?
3.5. ¿Se hicieron esfuerzos para minimizar el error en la evaluación del riesgo de Si
sesgos?
Preocupaciones respecto a los métodos usados para recolectar los datos y evaluar Bajo
los estudios
La revisión cumple con todos los criterios evaluados en este dominio.
Dominio 4: síntesis y resultados
4.1. ¿La síntesis incluyó todos los estudios que debería? Si

4.2. ¿Todos los análisis predefinidos fueron reportados o las desviaciones en este Si
sentido fueron explicadas?
4.3. ¿La síntesis fue apropiada dada la naturaleza y similitud en las preguntas de Si
investigación, el diseño de los estudios y los desenlaces a través de los estudios
incluidos?
4.4. ¿La variación entre los estudios (heterogeneidad) fue mínima o se abordó en la Si
síntesis?
4.5. ¿Los resultados fueron sólidos (p.ej., como se demostró mediante un gráfico de Probablemente
embudo o un análisis de sensibilidad)? si
4.6. ¿Los sesgos en los estudios primarios fueron mínimos o se abordaron en la Probablemente
síntesis? si
Preocupaciones respecto a los métodos usados para Bajo
La síntesis de datos fue apropiada
Fase 3: juzgar el riesgo de sesgos
Justificación para la
Dominio Preocupación
preocupación
1. Preocupaciones respecto a
la especificación de los Se encuentran descritos
Bajo
criterios de elegibilidad de en la sección de métodos
los estudios
Los autores realizaron
los métodos usados para
búsquedas en diferentes
identificar o seleccionar los Bajo
bases de datos y otras
estudios
fuentes complementarias
Se usaron las
los métodos usados para
herramientas apropiadas
recolectar los datos y Bajo
para la evaluación de los
evaluar los estudios
estudios
La revisión cumple con los
la síntesis y resultados
requisitos requeridos para
Bajo
estudios con bajo riesgo
de sesgo
Riesgo de sesgos en la revisión

Describa si las conclusiones fueron sustentadas por la evidencia:
A. ¿En la interpretación de los resultados
se abordaron todas las preocupaciones Si
identificadas en los dominios 1 a 4?
B. ¿Se consideró apropiadamente la
relevancia de los estudios identificados
Si
para la pregunta de investigación de la
revisión?
C. ¿Los revisores evitaron enfatizar los
resultados con base en su significancia Probablemente si
estadística?
Riesgo de sesgos en la revisión Bajo
Justificación para el riesgo: La revisión cumple con estándares de calidad para este tipo
de estudios.
Valoración de ensayos incluidos en el espectro eficacia-efectividad (RITES)

A continuación se presenta la herramienta Valoración de ensayos incluidos en el espectro
eficacia-efectividad (RITES) (27).
Estudio Criterio Clasificación
1.Características de los
participantes
Eficacia 1 2 3 X 5 Efectividad
2.Escenario del ensayo Eficacia 1 2 3 4 X Efectividad
Luo 2016
3.Flexibilidad de las
intervenciones
4.Relevancia clínica de la
intervención experimental y la Eficacia 1 2 3 4 X Efectividad
intervención de comparación
Estudio Criterio Clasificación
Andarian 1.Características de los

participantes
2016
2.Escenario del ensayo Eficacia 1 2 3 4 X Efectividad
3.Flexibilidad de las
intervenciones
4.Relevancia clínica de la
intervención experimental y la Eficacia 1 2 3 4 X Efectividad
intervención de comparación
Extracción de datos y síntesis de la evidencia
Un revisor (CSS) realizó la extracción de las estimaciones del efecto para la comparación
y desenlaces críticos, a partir de lo reportado en la publicación original de la revisión
sistemática seleccionada para la síntesis. Los hallazgos se resumieron de forma narrativa
mediante perfiles de evidencia, que incluyen la interpretación de la significancia estadística
de los efectos reportados. Dado que existieron múltiples versiones de la misma revisión
seleccionada, se tomó en cuenta únicamente el reporte con la fecha de publicación más
reciente.
La exactitud en la extracción de los datos se controló evaluando la consistencia de las
estimaciones incluidas en las tablas de evidencia, frente a los resultados presentados en la
publicación original de la revisión incluida en la síntesis.
Extracción de información de vigilancia post-comercialización
Agencia Fecha Observación Fuente

sanitaria
INVIMA 10/06/201 https://app.invima.gov.co/alertas

9
/search/node/roflumilast
No se encontró información
relacionada
WHO - 12/06/2019 Los resultados de la búsqueda muestran http://www.vigiaccess.org/
Uppsala 9595 reportes de reacciones adversas
Monitoring a roflumilast, clasificadas en 26
Centre categorías.
FDA 18/06/2019 Se han identificado las siguientes https://www.fda.gov/drugs/fda-

reacciones adversas a partir de informes adverse-event-reporting-system-
espontáneos de DALIRESP recibidos en faers/potential-signals-serious-
todo el mundo. Estas reacciones risksnew-safety-information-
adversas han sido elegidas para su identified-fda-adverse-event-
inclusión debido a una combinación de reporting-system-9
seriedad, frecuencia de notificación o
posible conexión causal con DALIRESP.
reacciones de hipersensibilidad
(incluyendo angioedema, urticaria y
erupción cutánea), ginecomastia
Debido a que estas reacciones adversas

se informaron voluntariamente de una
población de tamaño incierto, no es
posible estimar su frecuencia o
establecer una relación causal con la
exposición a DALIRESP
EMA No se encontró información relacionada https://www.ema.europa.eu/en/s

earch/search?search_api_views
_fulltext=roflumilast+postmarketi
ng
AEMPS No se encontró información relacionada https://www.aemps.gob.es/busc

ador/home.htm?query=roflumila
st
MHRA https://www.gov.uk/drug-safety-
update/roflumilast-daxas-risk-of-
A partir de datos de ensayos clínicos, se sabe que suicidal-behaviour
el roflumilast está asociado con un mayor riesgo
de trastornos psiquiátricos, como:
insomnio (en 100 - 1000 de cada 10 000

pacientes)
ansiedad (en 10 - 100 de cada 10 000 pacientes)
Nerviosismo y depresión (en 1 - 10 de cada 10
000 pacientes).
También se han observado casos raros de
ideación y comportamiento suicida, incluido el
suicidio completo, en pacientes que utilizan
roflumilast (en 1 - 10 de cada 10 000 pacientes).
Una revisión reciente de los datos posteriores a la
comercialización (no publicados) encontró que los
casos de comportamiento suicida también se
informaron después de la comercialización, y
sugiere que se observó un comportamiento
suicida en pacientes con y sin antecedentes de
depresión, generalmente en las primeras
semanas de tratamiento.Si los pacientes tienen
síntomas psiquiátricos existentes, o si el
tratamiento concomitante está destinado a otros
medicamentos que puedan causar síntomas
psiquiátricos, el tratamiento con roflumilast solo
debe iniciarse o continuarse después de una
evaluación cuidadosa de los beneficios y riesgos.
Consejos para profesionales de la salud:
El roflumilast no se recomienda para pacientes
con antecedentes de depresión asociada con la
ideación o el comportamiento suicida.
se debe pedir a los pacientes y cuidadores que
notifiquen al médico que receta y a su proveedor
de atención médica cualquier cambio en el
comportamiento o el estado de ánimo y cualquier
idea suicida. Tales síntomas incluyen
preocupación con pensamientos suicidas y
autolesiones.
El roflumilast debe interrumpirse si se identifican
síntomas psiquiátricos nuevos o que empeoran, o
un comportamiento suicida.
Anexo 2. Registro sanitarios Roflumilast
Registro Nombre Estado Forma Presentación Indicación Titular CUM

sanitario comercia del farmacéutic comercial
l registr a
o
INVIMA Daxas® En Tableta Caja por 30 Coadyuvante en Astrazenec 20050756-

2013M- trámite cubierta con tabletas recubiertas el tratamiento de a colombia 1
0014427 renov película en blister mantenimiento s.a.s
pvc/pvdc/aluminio. de pacientes
adultos con epoc
moderado y
severo asociado
a bronquitis
crónica e historia
de
exacerbaciones
frecuentes.

adultos con epoc
moderado y
severo asociado
a bronquitis
crónica e historia
de
exacerbaciones
frecuentes.

adultos con epoc
moderado y
severo asociado
a bronquitis
crónica e historia
de
exacerbaciones
frecuentes.
INVIMA Daxas® En Tableta Uso institucional: Coadyuvante en Astrazenec 20050756-
2013M- trámite cubierta con caja por 10 el tratamiento de a colombia 9
0014427 renov película tabletas en blister mantenimiento s.a.s
pvc/pvdc/aluminio de pacientes
por 10 tabletas. adultos con epoc
moderado y
severo asociado
a bronquitis
crónica e historia
de
exacerbaciones
frecuentes.

2013M- trámite cubierta con caja por 30 tabletas el tratamiento de a colombia 10
moderado y
severo asociado
a bronquitis
crónica e historia
de
exacerbaciones
frecuentes.

por 10 tabletas adultos con epoc
moderado y
severo asociado
a bronquitis
crónica e historia
de
exacerbaciones
frecuentes.
moderado y
severo asociado
a bronquitis
crónica e historia
de
exacerbaciones
frecuentes.

2019 Roflumilast (1243) - Informe Completo

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2019 Roflumilast (1243) - Informe Completo

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Estudio técnico de Roflumilast para el

tratamiento de pacientes con enfermedades

Reporte No. 1243

Resumen del Informe para el grupo de análisis técnico científico ...................................... 6

Estudio técnico de Roflumilast para el tratamiento de pacientes con enfermedades

1. Nombre de la tecnología (características e indicación)

Roflumilast es un agente antinflamatorio no esteroideo que actúa inhibiendo la

Roflumilast está indicado para el tratamiento de mantenimiento de la enfermedad pulmonar

En Colombia cuenta con registro INVIMA como “coadyuvante en el tratamiento de

Roflumilast no pertenece a ningún listado medicamentos vitales no disponibles, UNIRS o

Roflumilast es una tecnología en salud.

La indicación para la cual fue nominada la tecnología

La indicación para la cual fue nominado el Roflumilast es para el tratamiento de pacientes

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una afección respiratoria

Si bien la EPOC es una enfermedad crónica, puede presentar diferentes estadíos y

2. Identificación de los comparadores y alternativas relevantes

Los comparadores de roflumilast se clasifican en: Agonistas selectivos de receptores beta-

3. Criterio o criterios de nominación de la tecnología

3.1 Que no exista evidencia científica sobre su efectividad clínica

La evaluación de efectividad se complementó con la evaluación de seguridad. A

Población: pacientes con EPOC

Concepto de los estudios:

Concepto final del estudio:

4. Información de la vigilancia post-comercialización

En los estudios de un año de duración, en el grupo de tratamiento se observó pérdida de

La Agencia Europea del Medicamento ha establecido un Plan de Gestión de Riesgos que

La utilización de roflumilast sólo en indicaciones autorizadas. No debe utilizarse en el

Riesgos importantes identificados: pérdida de peso, alteraciones psiquiátricas (insomnio,

Riesgos importantes potenciales: tumores malignos, infecciones, vasculitis

Para conocer más información remítase al informe completo.

5. Análisis de las objeciones u observaciones

No se presentaron objeciones a esta nominación (2).

Con base en el concepto previo, se recomienda no excluir de la financiación con recursos

7. Consideraciones a tener en cuenta para el análisis de la recomendación

Estudio técnico-científico de Roflumilast para el tratamiento de pacientes con

1 Identificación de la nominación: tecnología e indicación

Nombre de la tecnología (Roflumilast- RO)

Roflumilast es un agente anti-inflamatorio no esteroideo que actúa inhibiendo la

Roflumilast está indicado para el tratamiento de mantenimiento de la enfermedad pulmonar

Información de la agencia sanitaria INVIMA: al realizar la revisión de las bases de datos

Forma farmacéutica y concentración: Tableta recubierta 500 µg. (17)

Indicación: Coadyuvante en el tratamiento de mantenimiento de pacientes adultos con

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los componentes de la formula, pacientes con

Dosificación y forma de administración:

Precauciones: No está indicado como medicamento de rescate para el alivio de los

Consideraciones de manejo y ámbito de uso: El roflumilast no se recomienda para

El roflumilast debe interrumpirse si se identifican síntomas psiquiátricos nuevos o que

Roflumilast es una tecnología en salud.

La indicación para la cual fue nominada la tecnología

La indicación para la cual fue nominado el Roflumilast es para el tratamiento de pacientes

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una afección respiratoria

En pacientes con EPOC se encuentran cambios patológicos predominantes en las vías

Respecto a las anomalías en el parénquima pulmonar, el enfisema afecta los bronquiolos,

Si bien la EPOC es una enfermedad crónica, puede presentar diferentes estadíos y

2 Identificación de comparadores o alternativas terapéuticas disponibles

El objetivo del tratamiento de la EPOC es la reducción de los síntomas y/o las

Tratamiento broncodilatador combinado

Corticoides en combinación con un tratamiento broncodilatador de acción

R03AC AGONISTAS BETA2

R03B: OTROS AGENTES R03BA R03BB ANTICOLINERGICOS

R03BA04 BETAMETASONA R03BB06: BROMURO DE

 Tasa de exacerbaciones (crítico)

4 Criterio de nominación de la tecnología