DINÁMICA DEL CALCIO INTEGRADA EN LAS VÍAS DE

SEÑALIZACIÓN QUE INFLUYEN EN EL PATRÓN AXIAL DE LOS

VERTEBRADOS.
Christina M. Freisinger, Igor Schneider, Trudi A. Westfall and Diane C.
Slusarski*
Department of Biology, University of Iowa, Iowa City, IA 52242, USA.

Muchos aspectos del desarrollo animal, incluyendo la fertilización, así como la

formación de órganos y la función dependen de la liberación dinámica de iones de
calcio (Ca2C). Aunque la liberación controlada y / o acumulación de iones Ca2C
ha sido ampliamente estudiada, la forma en que la dinámica de liberación produce
una producción biológica específica en el desarrollo embrionario es menos clara.
Vamos a resumir brevemente las fuentes de Ca2C, los datos sobre la liberación de
Ca2C endógeno en embriones de vertebrados relevantes para la formación del
plan del cuerpo y el movimiento celular, e integrar estudios farmacológicos y
genéticos moleculares para dar una idea de las vías de señalización implicadas.
Finalmente, basados en imágenes in vivo en mutantes genéticos de pez cebra,
presentaremos el modelo de que la dinámica de liberación de Ca2C conduce al
antagonismo de la vía de señalización de Wnt / b-catenina de desarrollo
importante, mientras que la liberación sostenida de Ca2C modula la polarización
celular o migración dirigida.
Palabra claves: calcio; Wnt; b-catenina; pez cebra eje dorsal-ventral; modelado
izquierda-derecha.

1. FUENTES DE CALCIO.
Aunque los procesos críticos forman los calcios (Ca2C), no son metabolizados por
la célula. En su lugar, Ca2C entra en la célula a través de la membrana plasmática
o membrana de los organelos intracelulares. Dependiendo de la ubicación de los
canales iónicos y la extensión y duración de la apertura del canal, pueden
producirse cambios locales o globales en los niveles de Ca2C en el citosol de la
célula. La intrincada diafonía y retroalimentación entre los circuitos de liberación
pueden estimular la liberación de Ca2C inducida por Ca2C, influir en los
receptores vecinos y potencialmente desencadenar una onda regenerativa.
Además, la estimulación y / o el agotamiento continuos de los almacenes del
retículo endoplásmico (ER) activan una vía de entrada de Ca2Centry operada en
el almacén situada en la membrana plasmática.
En las células no excitables (no neuronales), la mayoría de la liberación
intracelular de Ca2C se produce a través de canales de Ca2C insensibles al 1,4,5
trisfosfato (IP3) presentes en la membrana ER. El ciclo de fosfatidilinositol (PI) se
activa en respuesta a muchas hormonas y factores de crecimiento que se unen a
los receptores de la superficie celular. Dos clases de receptores predominantes
son la clase de receptor de G-proteoincoupled y la clase de tirosina quinasa de
receptor. La estimulación de ligandos extracelulares de estos receptores activa
una fosfolipasa C (PLC) específica de PI. El PLC activado convierte
fosfatidilinositol (4,5) -bisfosfato unido a membrana (PIP2) en IP3 y diacilglicerol
lipofílico (DAG). El IP3 se une posteriormente a los receptores (IP3R) localizados
principalmente en el ER que desencadenan la liberación rápida de Ca2C en el
citosol de la célula. Al mismo tiempo, el DAG producido por la hidrólisis de PIP2
puede actuar como un segundo mensajero adicional para activar además dianas
posteriores tales como la proteína quinasa C (PKC).
Relevante a esta discusión es el hecho de que la liberación de Ca2C es
heterogénea. Las respuestas celulares específicas pueden ser desencadenadas
por diferencias en la amplitud, frecuencia y duración de las oscilaciones
intracelulares de Ca2C. Dichas oscilaciones pueden derivarse de cambios en
etapas ascendentes dentro del ciclo PI, tales como la actividad de la proteína G, la
actividad del PLC y los niveles de IP3. Pequeñas moléculas oscilatorias como IP3
pueden ser transmitidas a otras células a través de las uniones gap, un fenómeno
que puede ser importante en la regulación de la inducción del eje en la blástula del
pez cebra. La regeneración de Ca2C- vinculante proteínas añade otra capa de
complejidad a la dinámica de Ca2C liberación y eliminación. Por ejemplo, la
actividad IP3R integra señales de moléculas pequeñas y proteínas, incluyendo
PKC y Ca2C / calmodulina dependiente de la proteína quinasa II (CaMKII).
2. CALCIO Y PLANO DEL CUERPO VERTEBRADO.
Después de la fecundación, el siguiente gran programa de desarrollo implica el
establecimiento de los ejes primarios, en los cuales las regiones del embrión
reciben señales para determinar las células que contribuirán al tejido dorsal
(espalda) o ventral (vientre), así como a las regiones anterior (cabeza / parte
superior) y posterior (cola / fondo). Varios estudios han vinculado la actividad del
ciclo PI con formación del plan del cuerpo. El trabajo clásico con litio, un inhibidor
de la rotación de inositol, inducida por la expansión de las estructuras dorsales en
Xenopus, y se obtuvieron efectos similares en el pez cebra. Los defectos
embrionarios inducidos por litio se rescatan suministrando un intermedio del ciclo
PI, mio-inositol. En apoyo adicional, los embriones de pez cebra y Xenopus
inyectados con anticuerpos que interrumpen la función IP3R mostraron estructuras
dorsales expandidas con la pérdida de estructuras ventrales. Tratamiento de los
embriones de pez cebra con inhibidores que se dirigen a diferentes etapas en el
ciclo de PI generado dorsalizado o eje de duplicación fenotipos (figura 1a, inserto).
Los defectos de dorsalización generados por el uso de inhibidores farmacológicos
que se dirigen a la rotación de inositol en el pez cebra también fueron rescatados
por mio-inositol. Los hallazgos de una implicación para la actividad del ciclo PI en
la inducción de los ejes son consistentes con el aumento espontáneo observado
en los niveles de IP3 en el embrión de Xenopus en la fase blástica.
Además, la formación de imágenes in vivo de la dinámica de liberación de calcio
en el embrión de pez cebra identificó una liberación rápida de Ca2C apériodico
que persiste hasta la etapa de transición de midblastula. La idea de que el
aumento de los niveles de IP3 puede desencadenar Ca2C liberación durante estas
etapas ha sido corroborada por los estudios de inhibición de drogas. Los efectos
del litio fueron más pronunciados cuando la exposición se produjo en el lado
ventral del embrión, lo que sugiere que en el embrión la actividad del ciclo PI es
normalmente alta en el lado ventral y baja en el lado dorsal. En consonancia con
esto es el papel descrito de CaMKII activado para los destinos ventrales en los
embriones de Xenopus.
3. LA RED DE SEÑALIZACIÓN WNT.
La familia Wnt de factores de crecimiento y componentes de sus vías de
señalización tienen diversos roles en el desarrollo y la enfermedad. La
señalización Wnt influye en muchos aspectos del patrón embrionario, la
proliferación celular así como el mantenimiento y la diferenciación de las células
madre y es crítica en la formación del eje (figura 1b). En ausencia de la
señalización canónica Wnt (Wnt / b-catenina ), la b-catenina se secuestra
rápidamente en un complejo de degradación citoplásmica que contiene axina, la
proteína supresora de tumor de poliposis adenomatosa (APC) y la serin treonina
quinasa GSK-3b. GSK-3 fosforilación de b-catenina objetivos de este último para
la degradación proteasomal (figura 1b]. Wnt vinculante a sus coreceptores Frizzled
y LRP5 / 6 (lipoproteína de baja densidad, proteína relacionada con el receptor)
activa una fosfoproteína citoplásmica (Disheveled, Dsh) que regula negativamente
la GSK-3 e inhibe la degradación de la b-catenina. La proteína b-catenina
estabilizada interactúa con los miembros de la familia de factores de transcripción
LEF / TCF en el núcleo para promover la activación de los genes diana aguas
abajo implicados en la especificación del eje.
Otro objetivo endógeno del litio es el componente GSK-3 del complejo de
degradación de la b-catenina, que cuando se inhibe promueve la inducción del eje
dorsal. El hecho de que el mio-inositol exógeno pueda suprimir los efectos de la
inhibición de GSK-3 (Hedgepeth et al., 1997) apoya aún más la noción de
comunicación entre la actividad del ciclo PI y la señalización de Wnt / b-catenina a
regulan la inducción del eje.
La red Wnt tiene capas de complejidad incluyendo el hecho de que diferentes
ligandos Wnt pueden activar distintas salidas celulares. En embriones de
vertebrados, la sobreexpresión de un subconjunto de Wnts induce la
hiperdorsalización y los ejes ectópicos en virtud de la actividad de señalización
incrementada de Wnt / b-catenina. Los Wnts adicionales (incluyendo Wnt-5, -4 y
-11) parecen actuar independientemente de la función de la b-catenina. Evidencia
emergente sugiere que la capacidad de Wnt ligandos para activar diferentes vías
de señalización, dependiente de b-catenina (canónica) y b-catenina independiente
(no canónica), parece estar controlada por el momento de la expresión y el
contexto del receptor, por no hablar de la correcta combinación de efectores
intracelulares. En el embrión de pez cebra, la sobreexpresión de Wnt-5 da como
resultado un aumento de la frecuencia de liberación intracelular de Ca2C de una
manera que depende de la actividad de la proteína G y del ciclo PI, uniendo así la
actividad de Wnt a la liberación de Ca2C dependiente de IP3 y definiendo la Wnt /
Ca2C vía de señalización.
El concepto de que Wnt / Ca2C, ya sea en paralelo o como parte de una compleja
red de señalización, parece interactuar con la vía Wnt / b-catenina en la
especificación del eje inicial fue sugerido inicialmente por el antagonismo aparente
de ciertos pares de ligandos Wnt cuando se expresa en Xenopus y embriones de
pez cebra. La expresión de ligandos que activan la señalización Wnt / b-catenina
en estos embriones, como Wnt-8, da lugar a la inducción del eje ectópico. Sin
embargo, cuando Wnt-5 es co-expresado con Wnt-8, el Wnt-8 fenotipo de
inducción del eje se suprime. La estimulación de la liberación de Ca2C, a través
del receptor de serotonina activado, también antagoniza la expansión inducida por
Wnt-8 de los dominios dorsales, apoyando que el antagonismo Wnt-5 de Wnt / b-
catenina está mediado por la liberación de Ca2C. Por otra parte, farmacológica o
genética de la vía Wnt / Ca2C en embriones de pez cebra o brotes de
extremidades de ratón genera acumulación ectópica de b-catenina nuclear y la
activación de las dianas transcripcionales de b-catenina. Además, la inhibición de
la función de la proteína G dorsaliza los embriones de Xenopus. Estas
observaciones son consistentes con un modelo en el que la liberación de Ca2C
dependiente de IP3, promovida por la actividad de señalización de Wnt / Ca2C,
regula negativamente la vía de señalización de Wnt / b-catenina y, por tanto, la
inducción del eje (figura 1b). Los embriones sufren una variedad de movimientos
morfogenéticos para engrosar (convergencia dorsal) y alargada (extensión del eje)
el embrión, también llamado convergencia extensión. La movilización de Ca2C
asociada con ondas de contracción tisular puede observarse en los explantes de
Xenopus. En embriones de pez cebra intactos, se han observado ondas de Ca2C
intercelulares en el margen durante la gastrulación. La relación entre las ondas
Ca2C y el movimiento celular es apoyada por el hallazgo de que, en Xenopus
embriones, la inhibición farmacológica de tales ondas produce defectos CE sin
alterar el destino celular. Los genes Wnt que resultan en la activación de la
liberación de Ca2C en el embrión de blástula, tales como Wnt-5, también pueden
alterar los movimientos morfogenéticos más tarde durante la gastrulación cuando
se ponen deprimidos. Los componentes centrales implicados en la polarización de
células epiteliales en la cutícula de Drosophila también son necesarios para la
polarización de células migratorias durante la gastrulación de vertebrados. De
hecho, se ha demostrado que varios componentes principales de Wnt / PCP
activan la liberación de Ca2C en el pez cebra incluyendo Frizzled-2, Dsh y la
proteína intracelular Prickle.

Figura 1. Vías de transducción de señales en la formación de los vertebrados.

Durante la embriogénesis, el plan básico del cuerpo genera una orientación
dorsal-ventral y antero-posterior de los tejidos y órganos. (a) Vista lateral de
una larva de 48 horas de tipo salvaje de pez cebra con un patrón axial normal
con anterior a la derecha y dorsal a la parte superior. Se observan tejidos
clave. Inset: un embrión de dos cabezas como resultado de la inhibición del
ciclo PI. b) Esquema simplificado de la red de señalización Wnt. Las vías
independientes de b-catenina están encapsuladas en la región verde y los
componentes ependientes de b-catenina están en la región amarilla. b-cat, b-
catenina. (c) Una única imagen ratiométrica tomada de un curso de tiempo
durante la fase de blastodermo celular de un embrión de pez cebra inyectado
con fura-2. La imagen es pseudo-coloreada para representar altos niveles del
calcio como color marrón (amarillo) y niveles del calcio bajo asblue. Los flujos
transitorios de Arrowsdenote observados en la capa envolvente y la punta de
flecha designan la región de la capa sincicial de la yema. (d) embrión
mutante hecate carente de estructuras dorsales-anteriores tales como los
ojos y el cerebro que reflejan un fenotipo ventralizado. (e) ppt embrión
mutante con un eje anterior-posterior acortado y cola doblada.

El hecho de que la interferencia con la liberación de Ca2C o la señalización Wnt /

PCP da lugar a defectos CE sugiere que la actividad de señalización Wnt no
canónica puede caracterizarse como una red compleja con salidas celulares
definidas por la modulación Ca2C y el movimiento celular polarizado (figura 1b).
4. DINÁMICA DE CALCIO Y RESULTADOS BIOLÓGICOS.
La actividad de Ca2C en la blástula del pez cebra se observa en la capa
envolvente (EVL) y la capa sincicial de la yema. Aunque están presentes en
etapas superpuestas, los flujos de Ca2C específicos de EVL están presentes en
una célula o en un pequeño grupo de células que duran intervalos cortos. El Ca2C
específico de YSL, por otro lado, muestra elevación sostenida en una población de
células. La dinámica distinta de Ca2Cincreases y el papel bimodal de Wnt / Ca2C,
en el antagonismo de la b-catenina y el movimiento celular polarizado, nos llevó a
la hipótesis de que la liberación rápida de Ca2C apérigico se acopla al
antagonismo de Wnt / b-catenina y los niveles sostenidos de Ca2C se integran en
células polarizantes o su migración dirigida.
El apoyo a esta teoría proviene del análisis de la dinámica de liberación de Ca2C
en mutantes de pez cebra. Una mutación en el helecho del gen materno del pez
cebra produce embriones ventralizados (figura 1d) que carecen de b-catenina
nuclear. En consonancia con nuestra teoría, los embriones mostraron una mayor
frecuencia de liberación de Ca2C en la EVL. La supresión de la dinámica de Ca2C
con reactivos farmacológicos fue suficiente para rescatar los defectos en la
especificación de destino de células dorsales observados en estos mutantes,
resaltando la relación entre la liberación de Ca2C y el antagonismo de b-catenina
en un contexto genético.
En el pez cebra, Wnt-5 se ha demostrado que corresponden a la mutación
genética pipetail. Los mutantes zigóticos ppt tienen defectos de extensión del eje,
que se refleja en una longitud antero-posterior más corta y se retuerce en la cola,
parecido a un tubo. Análisis de zigótico ppt mutante embriones reveló reducido
Ca2C niveles en la región YSL. Sugestivo que la reducción de los niveles de Ca2C
son fundamentales para los defectos ppt es la capacidad de rescatar el fenotipo
mutante con la expresión de CaMKII activado. Estos datos plantean la posibilidad
de que la YSL específica de Ca2C dinámica contribuye a los movimientos de
células polarizadas durante la gastrulación de vertebrados.
 5. CALCIO Y ASIMETRÍA IZQUIERDA.
Hay muchos casos en desarrollo en los que se utiliza un casete de señalización en
múltiples procesos. Por lo tanto, se predeciría que la liberación transitoria de Ca2C
se correlacionará con el antagonismo de la b-catenina o la señalización sostenida
de Ca2C con la polarización celular en etapas adicionales o en diferentes tejidos.
La sección 6 describe la orientación de los órganos en relación con el eje del
cuerpo y las implicaciones de ambas modulaciones transitorias y sostenidas de
Ca2C en este proceso. Aunque los vertebrados parecen bilateralmente simétricos
desde el exterior, el corazón, los pulmones, el hígado y el intestino se colocan
cuidadosamente a través del eje izquierdo-derecho (LR). El desarrollo de esta
asimetría es altamente conservado entre las especies y muy probablemente usará
moléculas de señalización conservadas.
La lateralidad del órgano embrionario está precedida de asimetrías moleculares y
fisiológicas. En la figura 2a se muestra un esquema de estructuras de desarrollo y
productos génicos implicados en el modelado LR con un enfoque en el pez cebra.
En el nivel morfológico, las células mesodermales dorsales no-involutivas, las
células precursoras dorsales (DFC), migran por delante del blastodermo dorsal
durante la gastrulación. Al comienzo de la gastrulación, estas células expresan
moléculas clave de señalización tales como nin~os relacionados con el
estrabismo, un Brachyury homólogo no cola y dineína izquierda-derecha. Los DFC
son altamente endocitóticos y fácilmente toman tintes vitales que permiten la
visualización de su migración al tailbud región donde se someten a morfogénesis y
forman una estructura ciliada, la vesícula de Kupffer (KV), durante etapas
tempranas de somito. La ablación de los DFC o la interrupción mecánica del KV
interrumpe el modelado LR.
La actividad de liberación de Ca2C endógeno en y alrededor de la región DFC
durante epiboly sugiere sorprendentes similitudes con la actividad transitoria tanto
en una célula o unas pocas células (figura 2d, flecha) como en una región de alto
Ca2C sostenido (figura 2d, punta de flecha) previamente descrita durante las
etapas de blastodermo celular (figura 1c). Si esta actividad se correlaciona con el
antagonismo de la b-catenina y el movimiento celular polarizado debe estudiarse
más a fondo.
Se ha propuesto que las señales LR sean moduladas por la comunicación de
unión gap y / o por la expresión asimétrica de HC / KC-ATPasa durante la escisión
temprana de Xenopus.
Figura 2. Formación del patrón izquierdo-derecho en el pez cebra. (a)
Esquema observando estructuras clave y productos génicos
implicados en el modelado LR. (b) embrión en epiboly orientado con el
polo animal hacia la parte superior, región de la yema en la parte
inferior y la región dorsalshield en el centro. La flecha señala que los
DFC migran por delante de la región del escudo. (c) DFCs marcados
con tinte vital (con Syto-11) en las etapas de somito tempranas. El
campo brillante combinado y la imagen fluorescente se centraron en
el tailbud que muestra los DFCs que forman el KV en la caja negra. La
línea media del embrión puede distinguirse por las compactas células
notocordiales por encima del KV. (d) Una imagen ratiométrica tomada
de un curso de tiempo de un embrión de fura-2 en escena epiboly. La
flecha registra un flujo transitorio mientras que la punta de flecha
señala una región de alto Ca2C sostenido. (e) La vista lateral de un
embrión de fase somítica en un momento en que los marcadores
asimétricos moleculares comienzan a ser expresados. El KV es
morfológicamente visible en la cola (caja negra). (f) Hibridación in situ
de montaje completo en aproximadamente 22 etapas somíticas con el
zurdo y sin sondas de cola. Una vista dorsal, anterior a la parte
superior, muestra la expresión a la izquierda del zurdo y la expresión
de la línea media de la cola no. (g) hibridación in situ de una larva de
48 horas post-fecundación con cadena ligera de miosina cardíaca para
ilustrar la orfogénesis cardíaca. La flecha apunta al tubo del corazón.

Sin embargo, las asimetrías moleculares conservadas en los vertebrados sólo se

hacen evidentes durante etapas somíticas posteriores después de que se haya
formado el KV / nodo (figura 2e). Es de destacar la expresión conservada del lado
izquierdo del factor de crecimiento transformante secretado-b (TGF-b) factor
relacionado noda. En el pez cebra, el gen nodal relacionado con el zurdo es el
primer marcador asimétrico expresado en el mesodermo de la placa lateral
izquierda (figura 2f). Los blancos descendentes del zurdo, incluyendo el zurdo1 y
el pitx2, también han conservado la expresión asimétrica en los vertebrados. lefty1
contribuye a una barrera en la línea media del embrión, impidiendo que la señal
del lado izquierdo se propague a la derecha, y pitx2 contribuye a los cambios
morfogenéticos posteriores en los órganos, tales como el bucle para formar las
cámaras del corazón (figura 2g) Los niveles asimétricos de Ca2C a través del
ratón y del nodo de pollo han sido implicados en la determinación del eje LR.
Elevado Se cree que el Ca2C actúa a través de un mecanismo desconocido para
inducir la expresión génica del lado izquierdo de acuerdo con o independiente de
la actividad nodal. La rotación de monocilia genera un flujo de fluido hacia la
izquierda en el nodo y se ha propuesto para estimular los cilios mechanosensorial
y desencadenar niveles elevados de Ca2C intracelular en el borde izquierdo del
nodo del ratón. El zebrafish KV contiene células monocilizadas similares a las
encontradas en el nodo del ratón y se ha demostrado que estos cilios golpean en
la misma dirección, posiblemente estableciendo asimetrías de Ca2C. De hecho,
un flujo intracelular de Ca2C con un sesgo a la izquierda se ha detectado el KV de
pez cebra y se propone que sea necesario para el modelado LR normal. En un
modelo alternativo, el flujo hacia la izquierda de partículas vesiculares que
contienen hedgehog sónico (shh) actúa en una vía de señalización atípica distinta
para activar Ca2Con el lado izquierdo del nodo. En contraste con la liberación de
Ca2C intracelular, también se ha propuesto un papel para la elevación a la
izquierda del Ca2C extracelular. En el nodo del polluelo, los niveles extracelulares
de Ca2C parecen ser más altos transitoriamente en el lado izquierdo, aunque no
está claro si el Ca2C intracelular también está aumentado. Esta asimetría fue
abolida después de un tratamiento con omeprazol, un inhibidor de HC / KC
ATPasa, que también causó defectos LR. Esto llevó a la propuesta de que la
actividad diferencial de la ATPasa HC / KC durante la gastrulación establece un
gradiente espacial de Ca2C extracelular, que se transduce posteriormente a través
de Notch para activar la expresión génica asimétrica. En el pez cebra, la
interrupción farmacológica de la actividad de ATPasa de HC / KC conduce a
defectos de asimetría de LR e inhibición temprana de ATPasa de HC / KC
interrumpe el número y longitud de cilios en el KV.
Sin embargo, la inmunodetección de HC / KC ATPasa no mostraron asimetrías
obvias en zebraf. Además, el inhibidor de la ATPasa de HC / KC, ompremazole,
también induce expresión ectópica del shh en polluelo. Aunque no está claro si el
Ca2C extracelular la regulación se conserva en otros organismos, los embriones
de ratón que son homocigotos para las mutaciones en el gen Polycystin-2 (Pkd2),
un catión permeable al Ca2C selectivo, muestran la pérdida de niveles asimétricos
de Ca2C a través del nodo y defectos LR. Por lo tanto, varios modelos de
vertebrados apoyan un papel para la señalización de Ca2C en el establecimiento
de la asimetría de LR, pero aún quedan muchas cuestiones y problemas
pendientes de abordar, como las fuentes de Ca2C, los respondedores
dependientes de Ca2C y el mecanismo que vincula el flujo de Ca2C en y
alrededor de la nodo a asimetría en el mesodermo de la placa lateral. Además, no
se ha investigado si existen etapas múltiples de eventos dependientes de Ca2C
que implican la migración polarizada y la coalescencia de los DFC en un KV, la
iniciación de la expresión asimétrica y el subsiguiente mantenimiento de las
señales de lateralidad.

6. CONCLUSIONES Y FUTURAS DIRECCIONES.

En conclusión, la progresión de huevo a embrión requiere una interacción
dinámica de las redes de transducción de señales. El intercambio continuo de
información entre células, a través del contacto directo y las moléculas difusibles,
influye en la expresión génica y el comportamiento celular. Los estudios de
imagenología in vivo son un paso crítico en el análisis de la señalización de Ca2C
en desarrollo. El acoplamiento de imágenes en vivo con herramientas
moleculares, genéticas o farmacológicas determinará el mecanismo mediante el
cual la señalización Ca2C se modula e interpreta en el embrión. Estudios futuros
reconstruirán la dinámica espacial y temporal de la liberación de Ca2C e
incorporarán esta actividad en vías de señalización conocidas, proporcionando así
la capacidad de discernir la verdadera naturaleza de la base celular de la
formación de patrones. El conocimiento acerca de cómo las intrincadas señales de
Ca2C se integran en las vías de desarrollo, en particular los factores de
crecimiento Wnt, plantea la posibilidad de abordar la fisiopatología de las
enfermedades que resultan de la mala regulación de esta red.
El cuidado de los animales y los experimentos se realizaron de acuerdo con las
directrices institucionales para la ética de experimentos con animales.
Estamos agradecidos a nuestros colaboradores que han contribuido a la
investigación revisada aquí. Damos las gracias al Dr. Pelegri y al Dr. Rebagliati,
así como a los miembros del laboratorio Slusarski por sus discusiones
perspicaces. Este trabajo fue apoyado por National Institutes of Health to D.C.S.
and American Heart Association predoctoral fellowships to C.M.F. and I.S.