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DOI: 10.

1159 / 000499694 Recibido:


13/12/2018 04:15:13 AM Aceptado:
03/17/2019
En línea (online): 03/20/2019
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Errores en la evaluación diagnóstica de la hiperprolactinemia Vilar L Vilar C.
Lyra R. Freitas M.
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ISSN: 0028-3835 (Print), eISSN: 1423-0194 (Online)
https://www.karger.com/NEN Neuroendocrinología

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© 2019. Karger AG, Basilea


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Dificultades en la evaluación diagnóstica de la hiperprolactinemia

Lucio Vilar 1,2 Clarice Freitas Vilar 2, Ruy Lyra 1 y Maria da Conceição Freitas 2
1 División de Endocrinología, Hospital de Clínicas de la Universidad Federal de Pernambuco, Recife, Brasil

2 Pernambuco endocrino Reserch Center, Recife, Brasil

Correspondencia a:

Prof. Lucio Vilar

Hospital de Clínicas (Departamento de Medicina Clínica, Disciplina de Endocrinología)

o
AV. Prof. Moraes Rego, 1235 - Ciudad Universitaria, Recife - PE 50670-901,
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Brasil
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Tel: +55 81 2126.8534
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lvilarf@gmail.com
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RESUMEN

Una evaluación de diagnóstico adecuada es esencial para el tratamiento más adecuado a realizar. Actualmente,

macroprolactinemia es la causa más frecuente de tercer hiperprolactinemia no fisiológica después de las drogas y los

prolactinomas. Hasta el 40% de los pacientes macroprolactinemic puede presentarse con síntomas hipogonadismo,

la infertilidad y / o galactorrea. Por lo tanto, la detección de macroprolactina está indicado no sólo para sujetos

asintomáticos pero también para los que no tienen una causa obvia para su elevación de la prolactina (PRL). Antes

de someter a los pacientes a cribado macroprolactina y la pituitaria de imágenes por resonancia magnética (MRI), se

debe descartar el embarazo, hiperprolactinemia inducida por fármacos, hipotiroidismo primario, y la insuficiencia

renal. La magnitud de la elevación PRL puede ser útil para determinar la etiología de la hiperprolactinemia. los

valores de PRL

> 250 ng / ml son muy sugestivos de prolactinomas y prácticamente excluye no funcionantes adenomas
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hipofisarios (NFPAs) y otras masas selares como la etiología de la hiperprolactinemia. Sin embargo,

También se pueden encontrar en los sujetos con


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macroprolactinemia, hiperprolactinemia inducida por fármacos o insuficiencia renal crónica. Por el contrario, la mayor parte
ac

pacientes con NFPAs, hiperprolactinemia inducida por fármacos,

macroprolactinemia o enfermedades sistémicas presentes con niveles de PRL <100 ng / ml. Sin embargo, existen excepciones a
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estas reglas no son raros. De hecho, hasta un 25% de los pacientes que albergan un microprolactinoma o una macroprolactinoma
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quística también puede haber PRL <100 ng / mL. Falsamente bajos niveles de PRL pueden ser resultado de la llamada “efecto
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gancho”, que debe ser considerada en todos los casos de grande (≥ 3 cm) adenomas hipofisarios asociados con ou normal de los
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niveles de prolactina ligeramente elevados (≤ 250 ng / ml). El efecto de gancho puede ser unsmasked mediante la repetición de la
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medición PRL después de una dilución 1: muestra de suero 100.

Términos clave: La prolactina, hiperprolactinemia, macroprolactinemia, trampas


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INTRODUCCIÓN

La hiperprolactinemia, definido por un alto nivel de suero PRL encima del límite superior estándar del

rango normal, es una causa frecuente de hipogonadismo hipogonadotrópico adquirido. [1,2]. Se cree que estar

presente en 10% a 25% de mujeres con amenorrea secundaria o oligomenorrea, en aproximadamente el 30% de

las mujeres con galactorrea o la infertilidad, y en el 75% de los que tienen tanto amenorrea y galactorrea [3,4].

Además, la prevalencia de la hiperprolactinemia fue del 1,5% en una serie de 1370 pacientes consecutivos con

disfunción eréctil [5].

La elevación de los niveles de prolactina en suero (PRL) tiene múltiples etiologías que se pueden dividir

en fisiológica, farmacológica, y causas patológicas (Tablas 1 e 2) [6,7]. Un prolactinoma es la causa más común

de la hiperprolactinemia crónica después del embarazo, hipotiroidismo primario, y los fármacos que elevan los

niveles de prolactina se han excluido [8].


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Al determinar la etiología de la hiperprolactinemia y la interpretación de los niveles de PRL, los médicos deben ser

conscientes de algunas condiciones que pueden conducir a un diagnóstico erróneo y, en consecuencia, a la gestión
ac

inadecuada [7-9]. En este artículo de revisión, los autores apuntan a los comentarios acerca de las causas más importantes
o

de la hiperprolactinemia y en particular para enfatizar los principales obstáculos y desafíos que pueden ser enfrentados en la
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evaluación diagnóstica de los sujetos de hiperprolactinemia.


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La prolactina sérica ISOFORMAS


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prolactina humana (PRL) presenta importante heterogeneidad tamaño en términos de sus tres principales

isoformas moleculares circulantes [10]. El monómero o poco PRL (peso molecular [MW] 23 kDa) resulta de una

molécula de preprolactina escindido (MW 26 kDa) y representa la isoforma principal circulatorio (80-95%) de la PRL

total de en sujetos sanos y aquellos con prolactinomas [ 11]. Dimérica o PRL grande (45-60 kDa), y PRL o

macroprolactina-grande grande (> 150 kDa) corresponden a menos del 10% de la PRL total de [10,11].

macroprolactinemia Cuando el suero de un paciente con hiperprolactinemia contiene principalmente

macroprolactina, la condición se denomina [11,12]. En la gran mayoría de los casos, macroprolactina se

compone de un complejo formado por una IgG y una PRL monomérica [10,13,14]. formas Además, en los casos

con los niveles de PRL ligeramente elevados, no unidos-IgG de macroprolactina incluyendo complejos con IgA o

IgM, altamente
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glicosilada PRL monomérica, covalentes o agregados no covalentes de PRL monomérica, rara vez se ha

demostrado [11].

Poner aquí TABLA 1

Poner aquí TABLA 2

ETIOLOGÍA

CAUSAS FISIOLÓGICOS

Las causas más importantes fisiológicos de la hiperprolactinemia son el embarazo y la lactancia materna [6,15]. El

estrés de cualquier fuente, ya sea psicológico, inducido por ejercicios o debido a otra enfermedad aguda, conduce a la

elevación fisiológica de los niveles de PRL [6,15,16]. Sin embargo, reposo en posición supina no es necesario antes del

o
muestreo, al contrario de lo que se creía en el pasado [17]. estrés venopunción puede provocar la elevación en el nivel de
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PRL, pero por lo general es leve (<40-60 ng / ml) [18]. Lo mismo es cierto para la estimulación de mama [1,6]. Además,
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como PRL se secreta episódicamente, sus niveles medidos durante el día pueden ser posiblemente más allá del límite

superior de la normalidad para un laboratorio en particular en individuos sanos [6,7]. Por lo tanto, un nivel elevado PRL debe
ac

ser confirmado al menos una vez [6], a menos que los niveles de PRL están claramente elevada (> 80-100 ng / ml) [1].
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CAUSAS FARMACOLÓGICAS
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La causa más común de la hiperprolactinemia no fisiológico es el uso de medicamentos que actúan a


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través de diferentes mecanismos neuroendocrinos [19-21] (Tabla 2). Los neurolépticos, en particular

la clásica antipsicóticos (por ejemplo, butirofenonas,

tioxantenos, y fenotiazinas) y algunos antipsicóticos atípicos (por ejemplo, amisulprida, risperidona y paliperidona), son

los fármacos más frecuentemente implicados [19-25]. Con el uso crónico de estos fármacos, 40-90% de los pacientes

a mantener los niveles de PRL elevadas; galactorrea, amenorrea, e impotencia son manifestaciones comunes en estos

pacientes [21,24,26]. La hiperprolactinemia es poco frecuente en los pacientes tratados con aripiprazol ya que es un

agonista de la dopamina parcial y, a menudo puede revertir la hiperprolactinemia inducida por otros agentes

antipsicóticos [21,26,27]. Meta-análisis de cinco ensayos controlados aleatorios mostró una tasa de normalización nivel

PRL de 79% [27]. niveles Digno de mención, PRL tienden a caer a la normalidad dentro de 48 a 96 horas después de

la interrupción de antipsicótico oral


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terapia [8,21]. En nuestra experiencia, esto ocurre en aproximadamente la mitad de los pacientes cuatro días después de la retirada del

fármaco.

La prevalencia exacta de la hiperprolactinemia con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

(ISRS) y serotonina e inhibidores de la recaptación de noradrenalina (IRSN) es desconocida [28-31]. En la mayoría

de las series, que han demostrado que causa un modesto o ningún aumento en los niveles de PRL en la mayoría

de los pacientes tratados [28-31]. En un estudio de 80 pacientes con PRL línea de base normal tratados con

fluoxetina durante 12 semanas, hiperprolactinemia leve (PRL <40 ng / ml) desarrollado en 4,5% de los hombres y

22,2% de las mujeres [31]. En un estudio piloto de la sección transversal más reciente con 55 pacientes,

hiperprolactinemia leve se encontró en el 10,9% de los pacientes tratados con escitalopram, paroxetina, sertralina

o [32]. En la base de datos francés farmacovigilancia, la tasa global de la hiperprolactinemia asociada al uso de

inhibidores de la recaptación de serotonina fue del 1,6% [29]. En este estudio, el odds de informes crudo relación

fue mayor con fluvoxamina (4.5), citalopram (3,9), fluoxetina (3,6), y paroxetina (3,1) [29]. La hiperprolactinemia

parece ser aún más raro con antidepresivos tricíclicos [21,24,28] con la probable excepción de clomipramina [33].

elevaciones PRL no se han visto con el uso crónico de nefazodona, bupropion, carbamazepina, mirtazapina, o

trazodona [21,24,34-36] .De nota, ya ha sido descrito galactorrea euprolactinemic asociado con el uso de

antidepresivos o antipsicóticos [28, 37,38]. o


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La hiperprolactinemia también se encuentra en más del 50% de los pacientes que toman la domperidona fármacos
o
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procinéticos como la metoclopramida que son de dopamina D2 bloqueadores del receptor de [21,39,40]. Verapamilo [41] y
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metildopa [42] también puede aumentar los niveles de PRL en algunos pacientes.
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Es bien sabido que la alta estrógenos durante el embarazo los niveles de plomo a la hiperplasia lactotropos e
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hiperprolactinemia [8,43]. Sin embargo, todavía es controvertido si la cantidad de estrógenos en anticonceptivos orales o

terapia hormonal de la menopausia es suficiente para inducir hiperprolactinemia [21]. En algunos estudios, del 12 al 30% de

las mujeres que recibieron anticonceptivos orales que contienen estrógenos hiperprolactinemia desarrollada, con poca

influencia de la dosis de estrógenos [44,45]. Por el contrario, otros estudios han demostrado o bien un incremento mínimo o

no en los niveles de PRL [46,47]. En cuanto a la terapia de reemplazo de estrógeno para la menopausia, la mayoría de los

estudios han demostrado ningún efecto [48,49] o un efecto mínimo [50] en los niveles de PRL con diferentes dosis de

estrógenos hasta 1,25 mg de estrógenos conjugados o 50 μ g de estradiol al día. En nuestra experiencia, aproximadamente el

20% de las mujeres que toman anticonceptivos orales combinados disponibles actualmente desarrollan hiperprolactinemia

leve ( datos no publicados).


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La evaluación de la hiperprolactinemia inducida por el fármaco puede ser un reto. De hecho, el abuso de

opiáceos, cocaína, marihuana o alcohol también puede aumentar los niveles de PRL y esta información puede ser

omite, por el paciente durante la toma de la historia [1,7,21]. Además, siempre se debe considerar la posibilidad de

la concomitancia de una causa patológica para la elevación PRL en los casos de hiperprolactinemia

moderada-grave (> 50 ng / ml), con repercusiones clínicas y / o hiperprolactinemia prolongada en el tiempo [52]. En

esta situación, se recomienda realizar la medición PRL repetido después de descontinuar la medicación durante 3 a

4 días [8,21,51]. Cuando la retirada del fármaco es seguro, una resonancia magnética se debe realizar para

descartar una masa selar [8]. Si hiperprolactinemia inducida por fármacos se confirma y el paciente tiene síntomas

relacionados con hiperprolactinemia-, uno podría tratar de reducir la dosis del agente PRL elevación o para cambiar

a un medicamento alternativo con un efecto limitado o neutral en los niveles de PRL, tales como el aripiprazol,

olanzapina, clozapina, o quetiapina, bajo el control del psiquiatra del paciente [8, 21,51-53]. Si la reducción de la

dosis o la retirada del fármaco no son posibles o deseables, diferentes estrategias de tratamiento han sido

recomendados por las guías recientes: (1) la adición de aripiprazol;

o
(2) comenzando estrógenos / estrógenos-progestágenos y
ad
testosterona en mujeres y hombres, respectivamente, con el hipogonadismo sintomático y / o disminución de la
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densidad mineral ósea. Alternativamente, un bisfosfonato podría dar lugar cuando la preocupación es la osteopenia o
ac

osteoporose; (3) adición de un agonista de la dopamina, la cabergolina preferiblemente a dosis bajas [8,21,51-53].

Este enfoque, sin embargo, debe hacerse con cautela, ya que ha habido algunos informes sobre pacientes que
o

habían experimentado una exacerbación de la psicosis después del inicio de la bromocriptina [54,55].
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Para los pacientes con hiperprolactinemia leve y asintomática se recomienda (PRL <50 ng / ml) espera
an

vigilante, la realización de la medición regular de los niveles de PRL con al menos frecuencia anual [52].
M

CAUSAS patológica;

Pituitaria y el hipotálamo disordes

Prolactinomas representan el tipo más común de adenoma de la pituitaria (aproximadamente 40%) es la

principal causa de la hiperprolactinemia patológica [6,8,16]. Otros tumores de la región hipotalámica-hipofisaria

también pueden presentar hiperprolactinemia, ya sea por aumento de la producción de PRL (adenomas

pituitarios mixtos que producen GH y PRL, TSH y PRL, o ACTH y PRL) o por la compresión del tallo hipofisario ( p.ej,

clínicamente no funcionante adenomas y craneofaringiomas pituitaria) [6,8,16]. En la última situación, tales

tumores se denominan pseudo-prolactinomas por algunos autores (1,16) ya que hacen PRL no secrete, sino

más bien interfieren con el suministro de dopamina de la


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hipotálamo a la pituitaria [16]. Las lesiones infiltrantes, hipofisitis, aneurismas, la silla turca vacía, y la radioterapia

también puede resultar en la hiperprolactinemia debido a insuficiente producción hipotalámica de la dopamina o a la

interrupción tallo hipofisario [16,56].

Otros trastornos endocrinos / enfermedades sistémicas

Hasta el 40% por ciento de los pacientes con abierta hipotiroidismo primario, y hasta 22% de aquellos con

hipotiroidismo subclínico (definido por el aumento de TSH con hormonas tiroideas normales suero) se puede presentar

con elevación generalmente leve de los niveles de PRL que normalizan por la hormona tiroidea de reemplazo [1 ,

7,57,58]. Además, uno debe ser consciente de la concomitancia ocasional de hipotiroidismo primario y prolactinomas

[1,7]. Aunque es raro, esta situación se debe tener en cuenta siempre que los altos niveles de PRL persisten a pesar de

la normalización de la función tiroidea con L-tiroxina (Figura 1) [1,7]. Los glucocorticoides tienen un efecto sobre la

expresión génica suprimible PRL y la liberación de PRL [16,59]. Por lo tanto, la hiperprolactinemia puede ocasionalmente

se observa en pacientes con insuficiency suprarrenal primaria en los que los niveles de PRL vuelven a la normalidad con

el reemplazo de glucocorticoides [59].

o
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Poner aquí FIGURA 1
t
ep
ac

En estudios realizados en la década de 1980, la hiperprolactinemia se describió en hasta un 7% de las


o

mujeres con síndrome de ovario poliquístico (PCOS) [60]. Sin embargo, en dos estudios recientes, esta asociación no
rit

fue confirmada [61,62]. Una causa adicional para la elevación PRL se encontró entre las 15 mujeres con SOP e
c

hiperprolactinemia evaluados por un grupo de Brasil [61].


us
an

los niveles de PRL Aproximadamente el 30% de los pacientes con insuficiencia renal crónica, y hasta el 80%
M

de aquellos en hemodiálisis han elevados [63]. Corrección de la insuficiencia renal por los resultados de trasplante

en normoprolactinemia, a veces en días [63,64]. hiperprolactinemia leve también se encuentra, con frecuencias

variables, en cirrosis alcohólica (16 a 100%) y la cirrosis alcohólica (5 a 13%) [7,65,66].

hiperprolactinemia idiopática

El término hiperprolactinemia idiopática (IH) se ha reservado para pacientes sin una causa obvia para el trastorno

[5-7]. Presumiblemente, en muchos de estos casos, las pequeñas prolactinomas pueden estar presentes pero son

demasiado pequeños ( por ejemplo, < 3 mm) para ser detectado por técnicas radiológicas actuales. PRL elevación también

podría ser el resultado de la disfunción hipotalámica reguladora [8] o, muy raramente, a partir de mutaciones de pérdida de

función en el en el
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gen receptor de PRL [67,68]. Es de notar que en estudios recientes muchos sujetos inicialmente diagnosticados con IH fueron

confirmados posteriormente por tener macroprolactinemia [1,69,70].

hiperprolactinemia neurogénica

La estimulación sexual de mama y la lactancia llegar a desprender reflejo de PRL, en parte, por las vías

neurales aferentes que van a través de la médula espinal [6]. El mismo mecanismo explicaría elevación de los

niveles de PRL siguientes lesiones traumáticas (por ejemplo, mastectomía, mamoplastia de aumento, toracotomía),

o trastornos irritativos de la pared torácica (herpes zóster, quemaduras, perforaciones de pezón, etc.), o de la

médula espinal (cervical ependimoma, siringomielia, tabes dorsal, tumores extrínsecos) [3,7,16,71-73].

macroprolactinemia

Macroprolactinemia se define principalmente como condición en la que más de 60% de circular PRL se compone

de macroprolactina [1,7,74,75]. En la mayoría de los estudios in vitro, se demostró macroprolactina para mostrar

actividad biológica bajo (9,11). Esto es corroborado por el hallazgo de que la mayoría de los pacientes son asintomáticos

macroprolactinemic [69,70,76-84]. La hiperprolactinemia relacionada con macroprolactina puede ser debido a su


o
ad
aclaramiento renal inferior, vida media más larga y su capacidad inferior para activar tono dopaminérgico hipotálamo,

que regula negativamente la secreción de prolactina pituitaria [2,85].


t
ep
ac

Los métodos para la detección de macroprolactina


o

El estándar de oro para el diagnóstico de macroprolactinemia es la cromatografía de filtración en gel,


rit

sino porque este método es que consume tiempo y costoso, polietilenglicol (PEG) precipitación de suero ha
c
us

sido ampliamente utilizado como un método de cribado (1,11,74-78). Recuperaciones <40% son indicativos

de predominio de macroprolactina mientras que las recuperaciones> punto 60% con el diagnóstico de la
an

hiperprolactinemia monomérica [7,74,75]. Esta


M

prueba permite el diagnóstico correcto de

macroprolactinemia en al menos 80% de los casos [1,6,7,74].

Relevancia clínica

Macroprolactinemia se ha descrito en todo el mundo y su prevalencia entre los individuos

hiperprolactinemia osciló entre el 8 42% (media, 19,6%) en nueve serie europeas [69,70,75-81]. En dos

estudios clínicos brasileñas recientes, macroprolactinemia representaba la tercera causa más común de la

hiperprolactinemia no fisiológica (prevalencia de ~ 16%) después de prolactinomas y fármacos [1,82,84].

Por lo tanto, macroprolactinemia es un hallazgo frecuente en la práctica endocrinológico que por lo general no

requiere tratamiento. Ha sido sobre todo cuando se sospecha

hiperprolactinémicas pacientes no presentan los síntomas y / o evidencia de un típicos


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tumor de la hipófisis en la resonancia magnética (MRI) [1,2,12,85]. Sin embargo, muchos pacientes con

macroprolactinemia pueden tener síntomas hipogonadismo o galactorrea, presumiblemente debido a la concomitancia de

otros trastornos, como el síndrome de ovario poliquístico, la disfunción eréctil psicógena,

galactorrea idiopática, los tumores que no funcionan de la pituitaria o

hiperprolactinemia monomérica [1,69,70,86,87]. Esta última situación se debe sospechar siempre que los niveles de

prolactina monoméricas se mantienen elevados a pesar de recuperaciones <40% después de la precipitación con PEG

(Figura 2) [1,2,86]. Por otra parte, las anomalías neurorradiológicos también son frecuentes (véase a continuación)

[69,70,76,84]. Del mismo modo, los niveles de PRL son muy variables y la superposición con los encontrados en pacientes

con hiperprolactinemia monomérica [69,70,76,83,84]. Por lo tanto, ninguno de los dos

estas condiciones pueden ser

diferenciado únicamente sobre la base de las características clínicas, los hallazgos de resonancia magnética, o los niveles de PRL.

Poner aquí FIGURA 2

Según algunos estudios, la detección de macroprolactina puede cambiar el diagnóstico inicial en una
o
proporción significativa de los pacientes de hiperprolactinemia. De hecho, en tres series [1,69,70],
ad
macroprolactinemia se encontró en el 25 al 68,3% (media, 42,3%) de los pacientes con hiperprolactinemia idiopática
t
ep

aparente. Por otra parte, el diagnóstico de PRLsecreting microadenoma pituitaria cambió a no secretor
ac

microadenoma pituitaria en 10 de 49 pacientes (20%) a partir de un estudio italiano [69]. Macroprolactinemia

también puede retrasar o dificultar el diagnóstico de la disfunción eréctil psicógena [87]. Esta situación debe
o

considerarse siempre que los pacientes con disfunción eréctil y la hiperprolactinemia tienen niveles de testosterona
rit

normales [7]. Por lo tanto, puede representar macroprolactinemia vez en cuando una causa relevante de un mal
c
us

diagnóstico, investigación innecesaria y un tratamiento inadecuado [1,69,


an
M

También es digno de mención destacar que los ensayos de distintas reconocen macroprolactina diferente [88].

Se ha demostrado que algunos de los nuevos ensayos muestran disminuir la reactividad cruzada con macroprolactina;

sin embargo, el número de muestras definidas como macroprolactina es aún significativa [89].

En resumen, la detección de macroprolactina no debe reservarse para pacientes asintomáticos, sino

también para aquellos con un aparente idiopática

hiperprolactinemia, ninguna causa obvia para la hiperprolactinemia, cuadro clínico atípico, resultados

contradictorios de PRL en ensayos de distintas o disminución retardada de los niveles de PRL suero con las dosis

habituales de agonistas de la dopamina [1,2,56,59]. A la inversa, PRL nunca debe medirse en pacientes

asintomáticos con el fin de evitar la detección innecesaria de casos macroprolactinemia [1,2,85].


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EVALUACIÓN DE DIAGNÓSTICO

Para el correcto identificación de la etiología de la hiperprolactinemia, algunos

parámetros deben tenerse en cuenta: la historia clínica (síntomas, el uso de sustancias que pueden elevarse los niveles

de PRL, la estimulación excesiva de mama; etc.); examen físico (galactorrea; ginecomastia; angiomas araña;; bocio

ascitis; edema facial; lesiones de la pared del pecho; perforaciones de pezón; etc.), características clínicas, hallazgos de

laboratorio, así como los estudios de imagen de la silla turca.

Además de la determinación de PRL, TSH, T libre 4, y los niveles de creatinina se deben obtener para descartar

causas secundarias de la hiperprolactinemia [1,5,7,8,56] Por otra parte, la acromegalia s Hould ser investigado con la

medición de los niveles de IGF-1 en todos los pacientes con un adenoma de la pituitaria, a pesar de la falta de

manifestaciones típicas de esta enfermedad [1,5,7,8,56]. Por último, β-hCG medición es obligatoria en cualquier mujer

en edad fértil con amenorrea, incluso ella categorally niega esta posibilidad [6-8].

Como se ha comentado anteriormente, la detección de macroprolactinemia a menudo debe ser


o
ad
considerado, en particular en casos asintomáticos o sujetos sin una causa obvia para la hiperprolactinemia

[1,2,6-8].
t
ep

La importancia de los síntomas para el diagnóstico etiológico


ac

Aunque galactorrea es la manifestación clínica característica más de la hiperprolactinemia, no siempre


o

está presente y puede ser intermitente o sólo es detectable después de la estimulación del pezón [16,73].
rit

De hecho, entre los pacientes con prolactinomas,


c

galactorrea se ha informado en un 30-80% de las mujeres y el 14-33% de los hombres [6,16,73]. Por otra parte,
us

hasta el 50% de las mujeres con galactorrea tiene niveles de PRL normales, caracterizando el llamado galactorrea
an

idiopática [ 62,90].
M

Cuando los síntomas típicos de la hiperprolactinemia están ausentes, macroprolactinemia siempre se debe

sospechar [2,5,8]. Sin embargo, la presencia de galactorrea, trastornos menstruales o infertilidad no excluir este

diagnóstico. En general, los síntomas relacionados con hiperprolactinemia (galactorrea, trastornos menstruales,

infertilidad, y sexual

disfunción) se han descrito hasta en 45% de los pacientes con macroprolactinemia [69,70,76-84]. Como se ha

comentado, esto sobre todo sería el resultado de la concomitancia con hiperprolactinemia monomérica u otros

trastornos [69,70,76-78,84-86]. En nuestra serie de 120 pacientes macroprolactinemic, 42% de las mujeres (Figura 3)

y 50% de los hombres eran sintomáticos [84]. Cabe destacar que el hallazgo de ambos trastornos menstruales y

galactorrea es mucho más raro en macroprolactinemia que en la hiperprolactinemia monomérica [83,84].

Aproximadamente el 10% de los pacientes con hiperprolactinemia monomérica también puede ser asintomática

[74,83].
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Poner aquí FIGURA 3

Los adenomas hipofisarios son muy rara vez se asocian con la diabetes insípida (DI) [7,91]. Por lo

tanto, cuando un paciente hiperprolactinémica presente con una masa selar y DI, el diagnóstico más probable

sería incluir otros tipos de tumores selares ( p.ej, disgerminoma, craneofaringioma, metástasis, etc.), hipofisitis, u

otros trastornos infiltrantes [7,91,92].

Por último, ya que muchos pacientes con hipotiroidismo pacientes primarias son asintomáticas [93], la

falta de sus manifestaciones típicas (bocio, intolerancia al frío, trastornos del habla, somnolencia, astenia, etc.) no

excluyan dicha diagnóstico ni la necesidad de medir TSH y libre T 4 [ 1,7,16,56].

Estudios de imagen

Pituitaria MRI está indicado principalmente después de la exclusión de enfermedades endocrinas y sistémicas

o
no endocrinos, así como inducida por fármacos hiperprolactinemia [7,16]. El fundamento de esta recomendación es el
ad
hecho de que al menos el 10% de los presentes población adulta una incidentaloma pituitaria cuando sometió a una
t
ep

tomografía computarizada cerebral (TC) o resonancia magnética en la investigación del dolor de cabeza u otros

problemas neurológicos [94]. Además, hipotiroidismo primario puede resultar en la pituitaria hiperplasia y difusa
ac

pituitaria ampliación que podría conducir a un diagnóstico equivocado de prolactinoma o no funcionales adenomas
o

hipofisarios (NFPAs). Esta ampliación de la hipófisis es reversible con el reemplazo Lthyroxine y la normalización de la
rit

TSH y T libre 4 ( La Figura 4) [95,96].


c
us
an

Poner aquí FIGURA 4


M

imágenes anormales de la pituitaria (microadenomas, lesiones quísticas, la silla turca vacía o, menos

frecuentemente, macroadenomas) han sido reportados en 8-26% de los pacientes con macroprolactinemia

[76-79,83,84], pero esta frecuencia es similar a la encontrada en la población general población (6-20%) [94]. La

detección de un adenoma de la pituitaria en un paciente sin un diagnóstico previo de macroprolactinemia puede

conducir a un diagnóstico equivocado de prolactinomas, así como al tratamiento innecesario e inapropiado con

agonistas de la dopamina y la cirugía pituitaria, como ya se ha reportado en la literatura [97]. Hace algunos años,

hemos representado un Macroadenoma en una mujer de 25 años con amenorrea y los niveles de PRL de 280 ng / ml,

lo que llevó al diagnóstico inicial de un macroprolactinoma. Sin embargo, PRL en suero después de la precipitación

con PEG fue de 27,1 ng / ml (intervalo normal,

1,8-29,2). El diagnóstico final fue NFPA y macroprolactinemia (Figura 5).


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Poner aquí FIGURA 5

La exactitud de los niveles de PRL

La magnitud de la elevación PRL puede ser útil para determinar la etiología de la hiperprolactinemia, ya

que los valores más altos se observaron en pacientes con prolactinomas (Tabla 3) [1,6-8,16,25]. De hecho, PRL

niveles> 500 ng / ml casi siempre indican la presencia de un prolactinoma (6-8,25). Por el contrario, la mayoría de

los pacientes con elevación de los niveles de PRL debido a la compresión tallo hipofisario, hiperprolactinemia

inducida por fármacos o enfermedades sistémicas presentan con los niveles de PRL <100 ng / ml (Tabla

4). Sin embargo, existen excepciones a estas reglas no son raros [1,7,16].

Poner aquí TABLA 3

Poner aquí TABLA 4

o
ad
prolactinomas
t
ep

En pacientes con prolactinomas, los niveles circulantes de PRL tamaño del tumor generalmente paralelo

[16,25,73]. De hecho, microprolactinomas (MIC) (diámetro <10 mm) suelen dar lugar a niveles de PRL de 100-200 ng /
ac

ml, pero en hasta un 25% pueden ser <100 ng / ml, y de vez en cuando llegan a 500 ng / mL o más [ 7,25].
o

Macroprolactinomas (MAC) (diámetro ≥10 mm) se asocia típicamente con valores de PRL> 250 ng / ml, alcanzando
rit

20.000 ng / ml o más [7,16,25]. En la gran mayoría de los pacientes con prolactinomas gigantes (diámetro máximo ≥ 4
c

cm), los niveles de PRL excederán 1000 ng / ml [7,98].


us
an

Artificialmente bajos niveles de PRL pueden ser resultado de la llamada “efecto de gancho, que debe ser considerada
M

en todos los casos de grande (≥ 3 cm) adenomas hipofisarios asociados con ou normal de los niveles ligeramente elevados de

PRL (≤ 250 ng / ml) [1,7 ]. El efecto de gancho es un artefacto de ensayo causada por un nivel extremadamente alto de PRL,

que satura el anticuerpo de detección utilizado en el ensayo de PRL, lo que resulta en un falsamente bajo valor reportado

[16,99,100]. El efecto de gancho puede ser unsmasked mediante la repetición de la medición PRL después de una dilución 1:

muestra de suero 100. De hecho, este paso se traducirá en un aumento dramático en los niveles de PRL si el paciente tiene un

macroprolactinoma, bajo restante en los casos de NPFA (Figura

6) [1,99,100]. macroprolactinomas quística, que tienen una cantidad menor de células tumorales lactótrofas, también pueden

presentar modesto aumento en los niveles de PRL, y tienden a responder menos favorablemente a la terapia agonista de la

dopamina [7,8,101]. Así, una vez se excluye la posibilidad de un efecto gancho, un valor PRL <100 ng / ml en un paciente que

alberga un pituitaria sólida


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macroadenoma prácticamente excluye una macroprolactinoma y es altamente indicativa de una NFPA [1,7,16].

Poner aquí FIGURA 6

Que no funciona adenomas hipofisarios (NFPAs) y otras masas selares

NFPA y otra selares masas (GH, ACTH o adenomas secretores de TSH; craneofaringiomas;

Disgerminomas; hipofisitis; metástasis; etc) son típicamente asociados con las elevaciones de PRL suaves (por lo

general, <100 ng / ml) [6-8,19,21,25 ]. La máxima niveles de PRL encuentran en pacientes con NFPAs siguen

siendo una cuestión de debate y valores tan alta como 490 ng / ml se informaron en serie donde no todos los

pacientes habían sido sometidos a evaluación inmunohistoquímica [25]. Por el contrario, en una serie grande de

casos histológicamente confirmados (n = 226), suero PRL osciló desde 0,8 hasta 167 μ se encontró g / L y sólo en 3

casos, los valores (1,3%)> 100 ng / ml [102]. Del mismo modo, entre los 64 pacientes con NFPAs

o
inmunohistoquímicamente confirmados, se encontró que los niveles de PRL de entre 33 250 ng / dl (<100 ng / ml en
ad
el 81%) [1]. Por lo tanto, los valores de PRL> 250 ng / ml son muy sugerente de prolactinomas y prácticamente
t
ep

excluirían NFPAs y otras masas selares como la etiología de la hiperprolactinemia [1,7,102]. De nota, los pacientes

con acromegalia albergar GH y PRL co secretoras macrodenomas rara vez puede presentes con niveles de PRL
ac

como alta como 5000 ng / mL o más [103].


o
c rit
us

Las enfermedades sistémicas


an

En pacientes con otras enfermedades endocrinas o sistémicos no endocrinos, los niveles de PRL son
M

generalmente <100 ng / mL [1,7,25]. Sin embargo, marcado hiperprolactinemia (niveles de PRL como alta como 2000 ng /

mL) ha alreadby ha informado en pacientes con medicamentos para la insuficiencia renal crónica teniendo que aumentar

los niveles de PRL [104]. Entre 78 pacientes con hipotiroidismo primario evaluados en el estudio multicéntrico brasileño

en hiperprolactinemia (BMSH), rango de niveles de PRL fue 30-253 ng / ml (media, 74,6 42,4; <100 ng / ml en el 87%)

[25].

hypeprolactinemia inducida por fármacos

Aunque PRL elevación es generalmente leve (25-100 ng / ml) en los casos de hiperprolactinemia inducida por

fármacos, también es altamente variable. Entre 180 casos inscritos en el BMSH, los niveles de PRL varió de 28-380 ng /

ml (<100 ng / ml en 64%; ≥ 250 ng / ml en 5%) [25]. los niveles de PRL ≥ 250 ng / ml más a menudo han sido reportados

con antipsicóticos clásicos y la risperidona, el alcanzar, en diferentes series, valores tan altos como 320 ng / ml [105],

350
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ng / ml [106] o 380 ng / ml [25] en diferentes estudios. Curiosamente, los niveles muy altos de PRL (720 y 712

ng / ml) se informó recientemente en una joven con un Microadenoma pituitaria que ha sido tratada con

domperidona a partir de 3 meses. Tras la interrupción domperidona, los niveles de PRL cayeron al rango

normal [107].

macroprolactinemia

En la mayoría de los pacientes con macroprolactinemia, los niveles de PRL son <100 ng / ml, pero son muy

variables, de 20 a 663 μ g / L (<100 μ g / L en ~ 91% de los casos) en un estudio francés [76]. En nuestra serie de 120

sujetos macroprolactinemic, PRL gama niveles era 32,5 a 523 ng / mL (<100 ng / ml en el 75%) [84]. Tres pacientes

presentaron PRL> 500 ng / ml, pero todos ellos tenían concomitantemente hiperprolactinemia monomérica [84].

En la mayoría de los estudios, se encontró que los niveles de PRL a ser menor en pacientes macroprolactinemic

que en aquellos con hiperprolactinemia monomérica, pero no había un gran solapamiento entre grupos [69,70,74,82,83].

CONCLUSIÓN.
o
ad
La definición de la etiología de la hiperprolactinemia menudo representa un gran desafío para los
t
médicos. Una evaluación diagnóstica adecuada es esencial para el tratamiento más adecuado a realizar.
ep

Macroprolactinemia actualmente representa la tercera causa más común de la hiperprolactinemia no


ac

fisiológico y su proyección debe considerarse para todos los pacientes asintomáticos y para los sintomáticos

sin una causa obvia para su elevación PRL, particularmente aquellos con niveles de PRL de hasta 500 ng / dL
o
rit

.
c
us

Un algoritmo propuesto para la evaluación de hyperproplactinemia se ilustra en la Figura 7. Antes de


an

presentar los pacientes a la selección macroprolactina y la hipófisis MRI, se debe excluir el embarazo,
M

hiperprolactinemia neurogénica, inducido por drogas

hiperprolactinemia, hipotiroidismo primario, y la insuficiencia renal. los niveles de PRL son muy útiles

en la diferenciación entre macroprolactinomas no quística y que no funciona macroadenomas

hipofisarios. Sin embargo, tienen una especificidad limitada para distinguir macroprolactinomas

de macroprolactinemia e inducida por fármacos-

hiperprolactinemia en sujetos con niveles de PRL de hasta 500 ng / mL. La búsqueda para el efecto gancho es obligatoria para

todos los pacientes con tumores de la hipófisis grandes (≥ 3 cm) asociados con los niveles de PRL en el rango normal o sólo

ligeramente elevadas (≤ 250 ng / ml). Por lo tanto, en cualquier paciente con un macroadenoma pituitaria, los niveles de PRL

monoméricas> 250 ng / ml prácticamente a confirmar el diagnóstico de un macroprolactinoma.

Poner aquí FIGURA 7


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Resumen Divulgación: Los autores no tienen revelaciones que declarar.

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1. Microprolactinoma

(0,7 cm) en un paciente con hipotiroidismo primario ( flecha). Esta condición debe considerarse s
4 con L-tiroxina.
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2. Un

prolactinoma 0,6 cm ( flecha) en una mujer de 25 años de edad con macroprolactinemia y el síndrome de o
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No hay síntomas

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3. Las
58%

M
características

Desórdenes
clínicas entre 100 mujeres con macroprolactinemia (Adaptado de los hallazgos clínicos y de resonancia magnética entre
26%

menstruales

galactorrea

13%

Ambos 3%
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an
M
si

4. Diffuse pituitaria ampliación witth supraselar extensión en un paciente con hypothyroidis


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5. A

macroadenoma 2,5 cm inicialmente diagnosticado como una macroprolactinoma (PRL = 280 ng


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Figura 6. Un prolactinoma invasivo gigante con PRL suero falsamente baja (92 ng / ml) debido al efect
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normal;

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Descartar

• • •
• MonoPRL
MacroPRL
↑ (+/-)
• MicroPRLoma
MIC

DA

( si está indicado)

hiperprolactinemia
• •
detección
IRM deMacroPRL
la hipófisis

MacroPRL: macroprolactina; IH: hiperprolactinemia idiopática; MIC: Microadenoma; MP: macroprolactinemia; MonoPRL: prolactina monomérica; MAC: Macroad

• • •
MonoPRL
MacroPRL
Nl (+)
• •
MP + NFPA MIC
El

seguimiento o la cirugía


MP + NFPA
embarazo, hiperprolactinemia neurogénica, hipe
• • • •
• MonoPRL
MacroPRL (+)
No Efecto de gancho?
MAC

• Nl o <100 ng / mL

Si

• • •
• > MonoPRL
MacroPRL (+/-)
MacroPRLoma 250 ng / mL
MAC

DA
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Tabla 1. Las causas de hiperprolactinemia
____________________________________________________________________________
Fisiológico
El embarazo; lactancia; estrés; dormir; coito; ejercicio, etc.

Patológico

• enfermedades sistémicas - hipotiroidismo primario; insuficiencia suprarrenal; sindrome de Ovario poliquistico (?);

insuficiencia renal; cirrosis; pseudociesis; ataques de epilepcia.

• enfermedades hipotalámicas - tumores (craneofaringiomas, disgerminomas,

meningiomas, etc.); trastornos infiltrantes (histiocitosis, sarcoidosis, etc.),

metástasis; radiación craneal; quistes de la hendidura de Rathke, etc.

• enfermedades de la hipófisis - prolactinomas; acromegalia; thyrotropinomas; Cushing

enfermedad; trastornos infiltrantes; metástasis; hipofisitis; síndrome de la silla vacía, etc.

• Acechar trastornos - Hastitis; Seccion; lesión cerebral traumática.

• Neurogénica - lesiones de la pared torácica (quemaduras, cirugía de mama; anillos de los pezones;; toracotomía herpes zoster;

etc.); lesión de la médula espinal (ependimoma cervical; tabes dorsalis; tumores extrínsecos; etc.), la estimulación de mama, etc.

• idiopática

o
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• la producción de prolactina ectópico - carcinoma de células renales; teratomas ováricos; gonadoblastoma; no linfoma de

Hodgkin; uterino carcinoma cervical; adenocarcinoma colorrectal, etc.).


t
ep

• macroprolactinemia

farmacológica ( Tabla 2)
ac

____________________________________________________________________________ Adaptado de Refs. 1, 7, 8, y 16


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Tabla 2. Causas de hiperprolactinemia inducida por fármacos
_________________________________________________________________________
antipsicóticos
Típica - Haloperidol, thyoridazine chlopromazine, tiotixeno, flupentixol atípica - risperidona;
paliperidona; molindona; amisulprida; quetiapina;
olanzapina; aripiprazol ( raramente)
Los antidepresivos
Tricíclicos - clomipramina; amoxapina; amitriptilina; desipramina ISRS - fluoxetina; fluvoxamina;
paroxetina; citalopram; escitalopram; sertralina IRSN - venlafaxina; duloxetina; reboxetina MAO-I -
pargilina; clorgilina

Los fármacos antihipertensivos

verapamilo; α- metildopa; reserpina; labetalol ( intravenoso)


Los agentes procinéticos

metoclopramida; domperidona
H2-receptores BLOKERS agentes
Cimetidina (?); Ranitidina (?)
Otros
Los estrógenos; anestésicos; opiáceos; metadona; morfina; alprazolam; apomorfina;
o
ad
heroína; cocaína; marijuana; abuso de alcohol; etcétera
__________________________________________________________________________ ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación
t
de serotonina. IRSN: La serotonina y los inhibidores de la recaptación de noradrenalina. MOA-I: inhibidores de la
ep

monoaminooxidasa Adaptado de Refs. 1, 7, 8, 19, 21.


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Tabla 3. Prolactina (PRL) los niveles (ng / ml) de acuerdo con la etiología de la hiperprolactinemia en el
estudio brasileño multicéntrico sobre hiperprolactinemia
_____________________________________________________________________
Etiología n (%) Mean PRL (rango)
_____________________________________________________________________
macroprolactinomas 250 (20.2) 1422,9 ± 3134,7 (108-21,200)

microprolactinomas 444 (36,0) 165,6 ± 255,1 (32-525)

idiopática 45 (3.6) 163,9 ± 81,8 (46-328)

macroprolactinemia 115 (9,3) 119,5 ± 112,9 (32.5-404)

drogas 180 (14.6) 105,1 ± 73,2 (28-380)

Acromegalia 40 (3.2) 99,3 ± 57,4 (28-275)

NFPAs 82 (6.6) 80,9 ± 54,5 (28-490)

El hipotiroidismo primario 78 (6.3) 74,6 ± 42,4 (30-253)

______________________________________________________________________

NFPAs: no funcione adenomas hipofisarios Adaptado de Ref. o


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ep
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Tabla 4. prolactina habitual (PRL) niveles en pacientes con hiperprolactinemia debido a diferentes etiologías

Etiología PRL habitual comentarios


los niveles

(ng / ml)

microprolactinomas 100-250 PRL <100 ng / ml en hasta el 25% de los casos. PRL> 250 ng / ml en ~
10% de los casos.

Macroprolactinomas (MAC) 200-1000 PRL <100 ng / ml sólo en casos de MAC quística o debido al efecto
gancho. PRL> 1000 ng / ml en encuentra a menudo en pacientes con
prolactinomas gigantes (> 4 cm).

Que no funciona adenomas 25-100 PRL entre 100 y 250 ng / ml en hasta el 20% de los casos. No
hipofisarios (NFPAs) informe de PRL> 250 ng / ml en los sujetos con NFPAs
inmunohistoquímicamente confirmada, sin macroprolactinemia.

drogas 25-100 PRL entre 100 y 250 ng / ml en ~ 30% de los casos. PRL entre> 250 ng /
ml en ~ 5% de los casos (en particular con antipsicóticos o procinéticos).
PRL o
ad
> 500 ng / ml es muy raro.
t

El hipotiroidismo primario 25-100 PRL entre 100 y 250 ng / ml en hasta el 15% de los casos. PRL entre 250
ep

y 300 ng / ml en el 1-2% de los casos.


ac

macroprolactinemia 25-100 PRL> 250 ng / ml en 5% de los casos. PRL> 500 ng / ml es


o

extremadamente rara y generalmente restringido a pacientes con


rit

hiperprolactinemia monomérica concomitante.


c

Adaptado de las referencias. 1,7,8, 21, 25, 82-84


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