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Life Sciences, Vol. 48, pp. 1031-1041 Pergamon Press Impreso en los EE.UU.
MINTREVIEW LA TOXICIDAD DEL METANOL Thomas R. Tephly?
Departamento de Farmacología The University of Iowa lowa City, IA 52242
(Recibido en forma definitiva el 8 de enero de 1991)
Resumen
La toxicidad del metanol en humanos y monos se caracteriza por un período latente
de muchas horas seguido de una acidosis metabólica y toxicidad ocular. Esto no se
observa en la mayoría de los animales inferiores. La acidosis metabólica y la ceguera
se deben aparentemente a la acumulación de ácido fórmico en humanos y monos, una
característica que no se ve en las regiones más bajas del planeta.
animales. La acumulación de formiato se debe a una deficiencia en el metabolismo del
formiato que, a su vez, está relacionado, en parte, con el tetrahidrofolato hepático bajo
(H¿folato). Se ha demostrado una excelente correlación entre las tasas de oxidación
hepática de H, folato y formiato dentro y a través de las especies. Por lo tanto, los
humanos y los monos tienen bajos niveles de H¿folato hepático, bajas tasas de
oxidación de formiato y acumulación de formiato después del metanol. El mismo
Formate produce ceguera en los monos en ausencia de acidosis metabólica. En
Además de las bajas concentraciones hepáticas de H,folato, los monos y los seres
humanos también tienen bajos niveles de deshidrogenasa hepática de 10-formil
H¿folato, la enzima que es el catalizador definitivo para la conversión de formate a
dióxido de carbono. Esta revisión presenta las bases para la función de las reacciones
dependientes del ácido fólico en la regulación de la toxicidad del metanol.
El metanol (alcohol metílico, alcohol de madera) es un solvente y reactivo orgánico
comúnmente empleado en procedimientos orgánicos sintéticos. Se emplea en una
variedad de productos de consumo, tales como combustibles sólidos (Sterno9), y
como solvente en soluciones de fotocopiadoras. Los fabricantes de automóviles han
declarado que el metanol sería adecuado para sustituir a la gasolina para su uso en
vehículos de motor (1,2). Por lo tanto, es posible que sea un combustible importante
para los automóviles en un futuro próximo.
El metanol ha sido reconocido desde hace mucho tiempo como un intoxicante humano
(3-5) debido a que
como sustituto del alcohol etílico en las bebidas alcohólicas. Aunque los seres
humanos son susceptibles a la intoxicación por metanol, las especies inferiores, como
las ratas o los ratones, no lo son. La comprensión de los factores que juegan un papel
importante en la
determinar la susceptibilidad o no susceptibilidad al metanol es importante y esta
revisión considerará temas relacionados con el mecanismo de toxicidad del metanol.
En 1855, MacFarlan (6) hizo la infeliz sugerencia de que una mezcla de una parte del
metanol impuro (nafta de madera) con 9 partes de etanol sería
1 A quién debe enviarse la correspondencia
0024-3205/91 $3.00 +.00 Copyright (c) 1991 Pergamon Press plc 1032 Toxicity of
Methanol Vol. 48, No. 11, 1991
constituyen un sustituto barato del uso de alcohol etílico en los procesos de
fabricación. Los procesos de purificación desarrollados a finales del siglo XIX
mejoraron la calidad del metanol y, con ellos, se produjo un aumento en la cantidad de
metanol utilizado. En 1904, Wood y Buller (7) informaron sobre 235 casos de ceguera
y muerte por exposición al metanol. La mejor caracterización de la intoxicación por
metanol en humanos se resume en revisiones y trabajos de Roe (3), Bennett et al (4) y
Kane et al (5). Los signos y síntomas son:
1. Una depresión del sistema nervioso central de corta duración pero más leve que
la que se observa después de la ingestión de etanol.

2. Un período latente asintomático de 12-24 horas después de la ingestión del

alcohol donde no se observan signos o síntomas.

3. Después del período latente, se produce una grave acidosis metabólica.

4. Las quejas características de la toxicidad ocular se describen seguidas de

ceguera, coma, otros signos del SNC y muerte.

Se puede producir la muerte si los pacientes no reciben tratamiento para la acidosis
metabólica, y se puede presentar ceguera incluso si se lleva a cabo el tratamiento para
la acidosis metabólica. Así, un paciente puede quedar parcial o totalmente ciego
aunque se recupere de la acidosis metabólica (3). La relación tiempo-toxicidad es
clave para comprender algunos aspectos del mecanismo de la intoxicación por
metanol. El período latente después de la embriaguez leve inicial sugiere que hay poca
relación entre la concentración de metanol en el cuerpo y la toxicidad producida, el
metanol, al igual que el etanol, se absorbe rápidamente y se distribuye uniformemente
al agua del cuerpo (8). La falta de relación entre la concentración de metanol y la
producción de toxicidad ocular y la acidosis metabólica implica el papel de los
metabolitos de metanol en la intoxicación. Esto es importante para nuestra
comprensión del mecanismo y tratamiento de la intoxicación por metanol. El hecho de
que los inhibidores de la oxidación del metanol, como el etanol (3) y el 4-metilpirazol
(9), pueden aliviar el síndrome de intoxicación por metanol confirma el papel de los
metabolitos del metanol en la intoxicación y proporciona potenciales de tratamiento.
La toxicidad ocular se ha descrito ampliamente en muchas publicaciones (3,4,10,11).
Inicialmente, cuando se reportan síntomas de alteración visual, se observa hiperemia
del disco óptico seguida de edema peripapilar. En última instancia, la cabeza del
nervio óptico se hinchará junto con la vasculatura de la retina. El edema puede
persistir durante un período de tiempo considerable, y si el daño es lo suficientemente
grave, en última instancia se produce una atrofia del nervio óptico. Está claro que la
toxicidad ocular también es producida por un metabolito de metanol por las mismas
razones que se dan para la acidosis metabólica.
Se ha informado que las dosis de metanol que resultan en toxicidad y letalidad varían
ampliamente. Bennett et al (4) sugirieron que la ingestión de tan sólo 15 ml de una
solución de metanol 403 (v/v) causó la muerte de una persona y, sin embargo, se
informó de que otra persona había sobrevivido tras el consumo de unos 500 ml de la
misma solución. La aparente variabilidad y sensibilidad de los seres humanos a la
intoxicación por metanol puede tener varias explicaciones. Una variable puede ser el
problema de obtener información exacta de los pacientes que han estado intoxicados.
Roe (3,12) sugiere que la variabilidad en la reacción al metanol podría explicarse por
la ingestión concomitante de etanol con metanol. Por lo tanto, los pacientes que
habían consumido etanol al mismo tiempo que se tomaba metanol, o más o menos al
mismo tiempo, tenían períodos latentes más largos antes del inicio de la intoxicación.
Es incluso posible que los individuos que han consumido etanol con metanol no
demuestren ningún efecto tóxico en absoluto. Roe concluye que, en ausencia de etanol,
se requieren niveles de dosis de metanol de 1 g/kg o más para una intoxicación severa
que conduce a la muerte.
Trabajos recientes sugieren otra posible explicación para la variación individual. Es
concebible que existan diferencias nutricionales entre el Vol. 48, No. 11, 1991
Toxicidad del Metanol 1033
individuos, como la deficiencia de folato. Un sistema metabólico inadecuado de folato
puede comprometer la capacidad de un individuo para metabolizar una unidad de
carbono. Este puede ser el caso de la persona debilitada o de un individuo que es un
alcohólico crónico.
Envenenamiento por metanol en productos no delictivos
Los efectos del metanol en los animales inferiores son muy diferentes de los
observados en humanos y primates, ya que normalmente no se observan acidosis
metabólica ni toxicidad ocular (13). Esto hace imposible extrapolar a los seres
humanos los resultados obtenidos de los experimentos con animales no primates. El
efecto principal del metanol en los no primates es sólo una depresión del sistema
nervioso central similar pero más leve que la observada con otros alcoholes. Los
monos son susceptibles a la toxicidad del metanol y sirven como único modelo de
intoxicación (14). A pesar de esto, es importante entender por qué los animales
inferiores no exhiben envenenamiento por metanol.
Envenenamiento por metanol en primates Varios laboratorios han establecido que
varias especies de monos
son susceptibles a la intoxicación por metanol. Gilger y Potts (10) fueron los primeros
en demostrar la toxicidad ocular y la acidosis metabólica producida en los monos.
tras la administración de metanol. Estos trabajadores reportaron una dosis letal
mínima de 3 g/kg de peso corporal para los monos Rhesus y, clínicamente, los signos
observados en los monos fueron similares a los observados en los humanos. Ellos
reportó una ligera depresión inicial del sistema nervioso central seguida de un
período latente. Después del período latente, encontraron una debilidad progresiva,
coma y muerte que resultó en alrededor de 20-30 horas después de la administración.
Cuatro monos a los que se les dio una dosis letal se volvieron severamente acidóticos
en 24 horas, y dos de los monos mostraron signos de toxicidad ocular similares a los
descritos en humanos. Éstas incluían pupilas dilatadas y sin respuesta y cambios de la
retina en el examen oftalmoscópico. Un mono mostró hiperemia de disco óptico y
edema retiniano.
Más recientemente, nosotros y otros hemos confirmado y extendido este trabajo
(9,11,15-17). La administración de metanol (3 g/kg) a los monos produjo un síndrome
similar al descrito en humanos; una ligera depresión inicial del sistema nervioso
central seguida de un período latente de 12-16 horas, durante el cual los monos no
mostraron signos de toxicidad. A esto le siguió un deterioro progresivo caracterizado
por anorexia, vómitos, debilidad, hiperpnea y taquipnea. Los animales murieron por
insuficiencia respiratoria entre 20 y 30 horas después de la administración de
metanol. Se realizó un estudio algo similar para proporcionar un modelo de toxicidad
ocular (11). En este trabajo se produjo una intoxicación atenuada y prolongada por
administración repetitiva. Estos animales desarrollaron una acidemia fórmica
prolongada, acidosis metabólica y toxicidad ocular de 40 a 60 horas después de la
dosis inicial.
La secuencia temporal relacionada con la ingestión de metanol, el período latente, la
alteración del pH de la sangre, la acumulación de formiato en la sangre y la
disminución de los niveles de bicarbonato en la sangre tras la administración de
metanol es consistente con la intoxicación humana. Aunque el período latente puede
representar un tiempo durante el cual no se reportan síntomas, los niveles de
formiato en la sangre y los tejidos aumentan y las concentraciones de bicarbonato
disminuyen. Clay et al (15) y Tephly (18) demostraron que el agotamiento del
bicarbonato en los monos envenenados con metanol ocurrió en forma de lunar por
lunar con la acumulación de formiato. Aparentemente, la capacidad de amortiguación
de la sangre y los tejidos se mantiene durante el período de latencia, de modo que el
pH de la sangre no disminuye significativamente, es decir, el período de latencia
representa acidosis metabólica compensada. La toxicidad ocular y una acidosis
metabólica con elevación prolongada de formateado sanguíneo ocurre con la acidosis
metabólica no compensada debida a la acumulación de ácido fórmico. 1034 Toxicidad
del metanol Vol. 48, No. 11, 1991
La elevación del formiato en la sangre de los monos después de la administración de
metanol parece deberse al hecho de que los monos metabolizan el formiato a dióxido
de carbono más lentamente que las ratas. McMartin et al (19) mostraron que el
formiato a cualquier dosis es metabolizado a dióxido de carbono en monos a tasas
mucho más lentas que las observadas en ratas.
Disposición de metanol
Tras la ingestión oral de metanol, se produce una rápida absorción del intestino y su
distribución al agua corporal (8). Aunque la exposición humana al vapor de metanol
es menos frecuente, el metanol se absorbe rápidamente a través de la piel o por
inhalación y, en algunos casos, ha resultado en intoxicación por metanol en humanos
(7,20). Sin embargo, no existen diferencias en la tasa de absorción de metanol entre
varias especies animales, y los niveles en sangre son predecibles una vez que se
conoce la dosis de metanol.
La tasa de eliminación del metanol de la sangre es relativamente lenta en comparación
con el etanol. Además, la tasa de desaparición de metanol de la sangre depende del
nivel sanguíneo. A bajos niveles de metanol en la sangre, se produce una tasa de
desaparición de primer orden (21-23) con una vida media de 2-3 horas. A niveles
altos de metanol en sangre (300 mg/dl), la desaparición de la sangre obedece a
cinéticas de primer orden (9) con una vida media de aproximadamente 27 horas. Esto
se debe a la saturación de los sistemas metabólicos que, cuando se superan, ponen en
juego vías de eliminación distintas del metabolismo, es decir, pulmonar y renal. En
algún punto entre los altos niveles de metanol en la sangre (> 300 mg/dl) y los bajos
niveles (alrededor de 2-10 mg/dl), se observan cinéticas que se aproximan a la
desaparición de metanol de la sangre sin orden. -Eells et al (24) mostraron en monos
que, a dosis de 1 g/kg, el metanol desaparece de la sangre a través de la cinética de
orden cero y a una tasa de aproximadamente 4,4 mg/dl/hr. En ratas, la tasa de
desaparición del metanol de la sangre es de aproximadamente 3.7 mg/dl/hr
(resultados no publicados). Por lo tanto, el primer paso en la vía general de oxidación
del metanol parece ser similar tanto en los monos como en las ratas.
Saber qué sistema metabólico es responsable de la oxidación del metanol es
importante para la selección de inhibidores apropiados que prevendrían o retrasarían
la aparición de síntomas tóxicos producidos por este alcohol. Se han investigado dos
sistemas. El papel del sistema catalasa-peroxidativo en el metabolismo del metanol ha
sido ampliamente estudiado y es el principal sistema que funciona en la oxidación del
metanol en ratas, la catalasa en presencia de peróxido de hidrógeno forma un
complejo catalasa-H20, que media la oxidación de una variedad de alcoholes a sus
correspondientes aldehídos (25). El metanol y el etanol reaccionan con velocidades
similares, mientras que el propanol y el 1-butanol muestran una menor reactividad
del sustrato. El uso de 3-amino-1,2,4-triazol (AT) ha sido muy útil para demostrar el
papel de la catalasa en los sistemas biológicos. Heim et al (26) descubrieron que la AT
inhibe la actividad de la catalasa hepática y renal en ratas cuando se inyecta
intraperitonealmente. Se demostró que la AT no tiene ningún efecto en la eliminación
del etanol (27), aunque la actividad de la catalasa hepática se redujo notablemente. -
Mannering y Parks (28) mostraron que la AT inhibía la actividad de la catalasa
hepática en ratas in vivo y que, en los homogeneizados hepáticos de ratas cuya
catalasa se había reducido al 90% de los valores de control, se observó una marcada
inhibición de la oxidación del metanol a formaldehído in vitro. Tephly y otros (29)
demostraron que, en ratas, AT inhibió notablemente la oxidación de "*C-metanol a CO,
in vivo. Consistente con el papel de un sistema catalaso-peroxidativo que funciona
principalmente para la oxidación del metanol en la rata, las dosis equimolares de
metanol y etanol condujeron a una inhibición de la oxidación del metanol por etanol
de.503. Esto era de esperar ya que estos alcoholes son equireactivos con el sistema
catalaso-peroxidativo.
Aunque se demostró que el sistema catalasa-peroxridativo desempeña un papel
importante en el metabolismo del metanol en las ratas, los resultados obtenidos en los
monos dieron lugar al Vol. 48, No. 11, 1991 Toxicidad del metanol 1035
la conclusión de que en esta especie opera un sistema diferente. Makar et al (30)
mostraron que el pretratamiento de monos con altas dosis de AT 1 hora antes de la
inyección de metanol no inhibía la oxidación del metanol. Los sustratos alternativos
para la deshidrogenasa del hígado de los monos, como el etanol o el 1l-butanol (que
tienen mayores afinidades para esta enzima) produjeron una marcada inhibición de la
oxidación del metanol en los monos (> 90%). Estos resultados apoyan la conclusión de
que el sistema catalaso-peroxidativo no es funcional en la oxidación del metanol en los
monos y que el metabolismo del metanol en el mono es catalizado por la alcohol
deshidrogenasa.
Watkins et al (31) demostraron que el inhibidor de la alcohol deshidrogenasa, el
pirazol, inhibía marcadamente la oxidación del metanol en los monos Rhesus. Un
derivado, el 4-metilpirazol, también imitaba la oxidación del metanol y prevenía el
desarrollo de envenenamiento por metanol en el mono (9). La incapacidad de la
catalasa del hígado de mono para oxidar el metanol in vivo se ha atribuido a los bajos
niveles de enzimas generadoras de peróxido en el hígado de mono (32) o a las
diferentes distribuciones de enzimas generadoras de peróxido en esta especie (33).
Aunque hay diferentes catalizadores involucrados en la oxidación del metanol en ratas
y monos, esto no explica la diferencia de susceptibilidad de las especies a la
intoxicación por metanol, ya que la tasa de eliminación de metanol de la sangre es
similar en estas especies.
Metabolismo Formaldehído
En el pasado, el formaldehído se ha sugerido a menudo como el metabolito del
metanol que produce toxicidad (34,35). Hoy en día, se dispone de mucha información
sobre la falta de tal función. No se ha observado la presencia de niveles elevados de
formaldehído en fluidos o tejidos corporales tras la administración de metanol. No se
ha detectado formaldehído en sangre, orina o tejidos obtenidos de animales tratados
con metanol (36,37) y, en humanos envenenados con metanol (38), no se han
observado aumentos de formaldehído. McMartin y otros (39) no pudieron demostrar
niveles elevados de formaldehído en monos envenenados con metanol que exhibían
marcada acidosis metabólica y ceguera usando técnicas diseñadas para atrapar y
analizar el formaldehído.
Existen varios sistemas enzimáticos que son muy reactivos con el formaldehído y que
lo convierten rápidamente en productos metabólicos en la ruta al formiato y al
dióxido de carbono. Strittmatter y Ball (40) aislaron una formaldehido
deshidrogenasa dependiente de la NAD específica del hígado de vacuno y
demostraron que esta enzima requería glutatión reducido (GSH). La proteína es
bastante específica para el formaldehído y está asociada a una tiolasa (41,42). En esta
reacción, el formaldehído reacciona con GSH para formar S-hidroximetilglutathione,
que se convierte en S-formylglutathione. La tiolasa cataliza la hidrólisis del S-
formylglutathione en ácido fórmico y glutatión reducido. GSH es, por lo tanto, un
agente clave en la generación de formate a partir de formaldehído. La primera
reacción es reversible, pero la segunda no lo es, lo que explica la aparente
¡¡rreversibilidad de la reacción general de dos pasos. La actividad de la formaldehído
deshidrogenasa está presente a niveles elevados en el hígado de las ratas, el cerebro
humano y otras especies y tejidos, incluida la retina (43). Sin embargo, estos tejidos
aún no han sido examinados para detectar la presencia de S-formylgluta-tión
hidrolasa. Goodman y Tephly (44) demostraron que la actividad de formaldehído
deshidrogenado del hígado humano es mayor que la del hígado de rata. Por lo tanto, la
tasa de conversión de formaldehído en formiato puede ser aún mayor en monos y
humanos que en ratas.
La oxidación del formaldehído también puede producirse en las mitocondrias
hepáticas o en el citosol a través de la mediación de varias actividades de la aldehído
deshidrogenasa (45-47). Por lo tanto, las capacidades generales de metabolización de
formaldehído del hígado y otros tejidos parecen ser altas. 1036 Toxicidad del metanol
Vol. 48, No. 11, 1991
El metabolismo del formaldehído ha sido estudiado in vivo. Los estudios muestran un
metabolismo rápido. La vida media de la desaparición de formaldehído de la sangre
después de su infusión intravenosa es de aproximadamente 1 minuto en perros, gatos,
rabinos, conejillos de indias, ratas (48) y monos (39). Aproximadamente el 85% de
una dosis baja de C- formaldehído se excreta como Bo pulmonar (49,50). Malorny et al
(51) demostraron que, cuando las dosis equimolares de formaldehído, ácido fórmico o
formiato de sodio se infundían por vía intravenosa a los perros, se obtenían
concentraciones máximas equivalentes de formiato en la sangre. McMartin et al (39)
mostraron que, después de la infusión intravenosa de kformaldehído en los monos, el
formiato se acumuló rápidamente en la sangre.
Los humanos también metabolizan rápidamente el formaldehído para formar. BEells
et al (52) informaron sobre un caso de envenenamiento por formaldehído humano en
el que una persona se suicidó bebiendo 4 onzas de una solución que contenía 37%
(v/v) de formaldehído y 12,5% (v/v) de metanol. Este individuo fue estudiado poco
tiempo después de su ingestión y el nivel de formiato en la sangre era alto (alrededor
de 7 mM) consistente con la marcada acidosis metabólica observada. El nivel de
metanol en la sangre se puede contabilizar completamente en base a la cantidad
conocida de metanol ingerido y su distribución en el agua total del cuerpo. Así, el
formiato encontrado en la sangre se derivó del formaldehído. Eells et al (52)
concluyeron que la intoxicación por formaldehído se debía, en gran parte, a su
conversión en ácido fórmico y que los procedimientos de diálisis podían ser útiles en
el tratamiento de la intoxicación por formaldehído. Aunque es posible que el
kformaldehído sea responsable de ciertas características de la intoxicación por
metanol, no tiene en cuenta la acidosis metabólica.
Metabolismo y toxicidad del ácido fórmico
Una cantidad sustancial de evidencia indica una fuerte y directa relación entre la
toxicidad del formiato y la del metanol. El formo no se acumula en ratas tratadas con
metanol y las ratas no demuestran toxicidad por metanol, mientras que el formo se
acumula en altos niveles en los fluidos corporales y tejidos de los monos tratados con
metanol y de los humanos intoxicados con metanol (9,53-55). Clay et al (15)
demostraron que la acumulación de formiato en la sangre de los monos tratados con
metanol era la causa total de la disminución del bicarbonato plasmático en estos
animales. Sejersted et al, (55) mostraron que en 11 pacientes que fueron víctimas de
una epidemia de envenenamiento por metanol, la acumulación de formiato en el
plasma fue la causa total de la caída del bicarbonato. El tratamiento de animales con 4-
metilpirazol impidió la acumulación de formiato y el desarrollo de acidosis metabólica
en monos a los que se les administró metanol (9). Jacobsen y otros (56) informaron
sobre un caso en el que se inició la terapia con etanol poco después de la ingestión de
una cantidad tóxica de metanol. En este individuo, no se observó acumulación de
formate en el plasma.
También se ha demostrado que el formate produce toxicidad ocular en los monos. La
evidencia directa que demuestra el papel del formiato en la patogénesis de la
toxicidad ocular fue demostrada por Martin-Amat et al. La infusión intravenosa de
formiato en los monos se realizó en condiciones en las que se mantuvieron niveles de
formiato en la sangre similares a los observados en los monos envenenados con
metanol durante 25-50 hr, Además, en estos experimentos, el pH de la sangre fue
se mantienen dentro de los límites normales. En todos los monos, la toxicidad ocular
se desarrolló tempranamente (alrededor de 24 horas) y fue esencialmente idéntica
clínicamente a la producida por el metanol (11). Estos resultados sugieren
fuertemente que la toxicidad ocular
observado en la intoxicación por metanol fue el resultado de un efecto directo del
formiato que ocurrió independientemente de la producción de acidosis metabólica.
Numerosos informes clínicos que indican que la corrección de la acidosis metabólica
en pacientes envenenados por metanol no previene o invierte necesariamente el
desarrollo de la toxicidad ocular (12) apoyan aún más este concepto. Vol. 48, No. 11,
1991 Toxicidad del metanol 1037
Los estudios sobre la regulación del metabolismo del formiato en especies insensibles
o sensibles a la intoxicación por metanol han dado importantes pistas sobre el
mecanismo de la toxicidad del metanol, o de la toxicidad del formiato. Los temas
importantes son: ¿cómo se metaboliza el formiato; qué regula la velocidad a la que se
metaboliza; y cómo difieren las especies en su disposición de formiato?
El factor principal que se ocupa de la eliminación de los formiatos del cuerpo de las
ratas y los monos parece ser la oxidación del formiato a dióxido de carbono. El hígado
parece ser el sitio primario de oxidación de los formiatos ya que la tasa máxima de
oxidación de los formiatos en hepatocitos aislados de ratas es similar a la tasa
observada en ratas intactas (58). McMartin et al (53) demostraron que la tasa de
oxidación del formiato a COz7 en los monos era notablemente más baja que la
observada en las ratas. La tasa de oxidación del formiato dependía de la dosis en
ambas especies; pero en cada dosis, la tasa en los monos era la mitad o menos que la
observada en las ratas. La tasa máxima de oxidación del formiato fue de 35
mg/kg/hora en los monos y de 75 mg/kg/hora en las ratas.
¿Hay diferentes sistemas enzimáticos involucrados en la oxidación del formiato en
diferentes especies, o existe un déficit relativo en la capacidad de un sistema dado en
especies susceptibles (es decir, monos y humanos) en la capacidad de oxidar el
formiato? Se sabe que dos sistemas enzimáticos catalizan la oxidación del formiato a
dióxido de carbono, la vía catalasa-peroxidativa (59) y una vía folato-dependiente que
consiste en un número de enzimas folato-dependientes por medio de las cuales el
formiato es conducido a 10-formy1-H, folato y posteriormente a dióxido de carbono y
H, folato (14,60). Parece que, en todas las especies estudiadas hasta ahora, la
oxidación in vivo del formiato ocurre principalmente a través de la vía dependiente
del folato. En ratas, la oxidación de formate in vivo es insensible a los inhibidores del
sistema de la catalasa (61). Por otro lado, la deficiencia de folato conduce a una
inhibición de la oxidación del formiato en ratas (60,61); la administración de folato
exógeno invirtió el efecto de la deficiencia de folato y restauró la oxidación del
formiato (61). Makar y Tephly (62) mostraron que las ratas con deficiencia de folato
que fueron tratadas con metanol desarrollaron acidemia fórmica y acidosis
metabólica, mientras que los animales no tratados no acumularon formiato después
de la administración de metanol.
En los monos, el camino dependiente del folato es también la ruta principal de
oxidación de los formiatos. La tasa de oxidación del formiato o la tasa de desaparición
del formiato de la sangre en los monos no fue alterada por AT (53). Sin embargo, la
tasa de oxidación del formiato en los monos con deficiencia de folato fue
aproximadamente el 50% de la observada en los monos control (53). La
administración de ácido fólico o de 5-formil-THF (63) fue capaz de aumentar la
oxidación del formiato en monos que recibían una dieta normal y que se consideraban
adecuados con respecto a su alimentación con folato. Los monos que fueron
alimentados con una dieta deficiente en folato fueron encontrados muy sensibles al
metanol (53).
Noker y Tephly (63) demostraron que la toxicidad del metanol puede ser
significativamente mejorada mediante la administración de ácido fólico o 5-formil-
H,folato. Aunque los monos tratados con metanol (2 g/kg) desarrollaron una acidosis
metabólica moderada y una elevación significativa del formiato sanguíneo, la
administración de folato previno la elevación del formiato sanguíneo y el desarrollo
de acidosis metabólica en estos animales. La eliminación del metanol no fue alterada
por la administración de folato; por lo tanto, el efecto del folato exógeno se debió a su
efecto sobre la tasa de oxidación del formate.
Si la mayoría de las especies metabolizan el formiato a dióxido de carbono a través del
sistema de folato, ¿cuál es la regulación de la tasa de metabolismo? Estudios recientes
han explorado la relación entre el H,folato hepático y la tasa de oxidación del formiato
dentro de una especie dada y entre especies. Se han realizado estudios en ratas sobre
la regulación de los niveles de H, folato en el hígado perturbado por el óxido nitroso.
La conversión de 5-metil H,folato a H,folato es catalizada por 1038 Toxicidad del
Metanol Vol. 48, No. 11, 1991
5-metil H¿folato homocisteína metiltransferasa (metionina sintetasa), una enzima que
depende de la vitamina Bj (metilcobalamina) y de cantidades catalíticas de S-
adenosilmetionina. Esta enzima está presente en el hígado y otros tejidos y es inhibida
en todos los tejidos por la administración de óxido nitroso (64). Eells et al (65,66)
mostraron que, después del tratamiento con óxido nitroso en ratas, hubo una
disminución significativa en los niveles de H,folato hepático con un aumento
concomitante en el 5-metil H,folato hepático. Las ratas tratadas con óxido nitroso
también mostraron una marcada disminución en la tasa de oxidación de formateado.
Cuando se administró metanol a ratas que estuvieron expuestas al óxido nitroso
durante 2 horas, se produjo una marcada acumulación de formiato sanguíneo, una
disminución del pH de la sangre a 7,2 y una disminución del bicarbonato en la sangre.
Se demostró una excelente correlación entre la tasa de oxidación del formiato en ratas
y los niveles hepáticos de H,folato.
El tratamiento de los monos con óxido nitroso también conduce a una marcada
sensibilización de estos animales al metanol (24). Tras el tratamiento con óxido
nitroso y una dosis de 1 g/kg de metanol (una dosis que sólo produce un ligero
aumento del formiato sanguíneo en los monos no tratados), se produjo una marcada
acumulación de formiato.
12 horas después de la administración de metanol. Los valores observados fueron
mayores que los niveles de formiato en sangre observados cuando se administraron 2
g/kg de metanol a monos no tratados. Por lo tanto, la perturbación del sistema de
folato, ya sea con el folato--
Las dietas deficientes o el tratamiento con óxido nitroso disminuyen notablemente la
oxidación del formiato y permiten una intoxicación severa con metanol en dosis que,
por lo general, sólo conducirían a efectos leves.
Estudios adicionales llevados a cabo entre especies muestran la importancia del
H¿folato hepático en la oxidación del formiato. Se examinaron tres especies con
respecto a su tasa máxima de oxidación del formiato y sus niveles de H¿folato hepático
(67). Los ratones tienen un nivel extraordinariamente alto de H,folato hepático (42,9
nmol/g de hígado) y una tasa muy alta de oxidación de formate (300 mg/kg/hr). Las
ratas tienen niveles hepáticos de H, folato de 11.4 nmol/g en el hígado y oxidan el
formiato a una tasa máxima de 78/mg/kg/hr. Los monos que tienen 7.4 nmol/g de
hígado de H, folato oxidan el formiato a unos 40 mg/kg/hr. Por lo tanto, se puede
establecer una relación casi lineal entre la oxidación del formiato y los niveles de
folato en las especies. Aunque no se pueden determinar las tasas de oxidación del
formiato humano, se podría predecir a partir de los niveles de H¿folato hepático
humano (6,5 nmol/g de hígado) que los humanos deberían oxidar el formiato a tasas
similares a las observadas en los monos. Esto sugiere que, en parte, las
concentraciones hepáticas de H, folato gobiernan la capacidad de una especie para
metabolizar el formiato,
Para extender esto más allá, un estudio reciente de Makar et al (68) en cerdos jóvenes
debe ser notado. Estos investigadores demostraron que los cerdos tienen el nivel más
bajo de folato H hepático de todas las especies estudiadas (3,3 nmol/g hígado).
Aunque no se determinaron las tasas de oxidación del formiato en este trabajo, la
desaparición del formiato de la sangre fue seguida y se encontró que era
extremadamente lenta. La vida media para la desaparición del formiato fue de 87 min.
comparada con los 36 min. observados en ratas. Recientemente se han determinado
las tasas de oxidación de los formiatos para los cerdos en nuestro laboratorio (datos
preliminares). La tasa máxima de oxidación del formiato fue de 20 mg/kg/hr, la mitad
de la que se encuentra en los monos. Como era de esperar, las concentraciones
hepáticas de H,folato fueron extremadamente bajas (1,6 nmol/g hígado). Por lo tanto,
esta especie puede resultar extremadamente útil en estudios adicionales sobre
envenenamiento por metanol y en estudios sobre la regulación del metabolismo del
folato.
Estudios sobre 10-Formil H,folato Deshidrogenasa
En la conversión de formate a dióxido de carbono, el formate se convierte primero a
10-formil H,folato en una reacción catalizada por formil H,folato sintetasa seguida de
oxidación a dióxido de carbono en una reacción catalizada por 10-formil H¿folato
deshidrogenasa (14). Johlin et al (67) han demostrado recientemente que la actividad
de la 10- formil H,¿folato deshidrogenasa en el hígado de monos y humanos es mucho
menor que la del hígado de ratas. Análisis de Western blot utilizando un anticuerpo
monoespecífico Vol. 48, No. 11, 1991 Toxicidad del metanol 1039
(69) mostró que hay una inmunorreactividad reducida en el citosol hepático
obtenida de los humanos. Así, en las especies sensibles al metanol, hay un nivel
reducido de H¿folato hepático y en la enzima requerida para la oxidación del formiato
a dióxido de carbono. Makar y cols. (68) también han visto reducido en un 10
formiltetrahidrofolato deshidrogenasa en el hígado del cerdo, donde los niveles de
H¿folato hepático son muy bajos. Por lo tanto, puede haber varios factores que operan
en animales que metabolizan mal el formiato; niveles bajos de H,folato leveis hepático
y niveles bajos de 10-formil H,folato deshidrogenasa. También se podría especular
que estos factores pueden estar interrelacionados ya que la baja actividad de la 10-
formil H,folato deshidrogenasa es baja sólo en aquellas especies donde los niveles de
H,folato hepático son bajos. Se necesitan estudios futuros para explorar esta posible
relación.
Conclusión
La toxicidad del metanol está gobernada por el metabolismo de este alcohol para
formar, lo que explica la acidosis y la ceguera observadas clínicamente. La regulación
del metabolismo del formiato depende de la vía bioquímica del folato, donde el folato
es central para la disposición del formiato. La sensibilidad de una especie o, quizás, de
un individuo determinado viene determinada por el nivel de H¿folato hepático y 10-
formil H,folato, cada uno de los cuales es bajo en aquellas especies en las que se
observa toxicidad por metanol. La principal cuestión aún no resuelta es por qué los
niveles de H¿folato son bajos en las especies superiores y en los cerdos. Esta pregunta
puede tener un significado más allá del problema de la intoxicación por metanol.
Agradecimientos
Esta revisión representa una gran cantidad de trabajo apoyado por la subvención del
NIH GM 19420.
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