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Síntesis de nitrilos α,β insaturados

Ana María Jiménez Fino*, Elkin Sleider Agudelo Sosa*
*
Departamento de Química, Facultad de Ciencias, Universidad de los Andes, Carrera 1 N° 18 A 12, Bogotá, 111711, Colombia

ABSTRACT:

Los nitrilos son bloques de construcción versátiles y útiles para la síntesis orgánica. Estos no solo se
encuentran en subunidades estructurales en numerosos productos naturales bioactivos y productos
farmacéuticos sino que también son precursores de varios heterociclos y grupos funcionales valiosos como
aminas, amidas, ácidos carboxílicos y ésteres. Con el fin de obtener el α, β-ciclohexilidenoacetonitrilo se
realizó una condensación a partir de acetonitrilo, hidróxido de potasio y ciclohexanona. Puesto que se obtuvo
una mezcla de los isómeros α, β y β, γ fue necesario realizar la separación de estos mediante destilación a
presión reducida. La caracterización de la mezcla de isómeros y del producto aislado se realizó mediante 1H
RMN y C13RMN, en donde se logró evidenciar las señales características de estos nitrilos insaturados.

 INTRODUCCIÓN

Los nitrilos son importantes intermedios aniones de nitrilo con aldehídos y cetonas para
versátiles en la síntesis orgánica ya que se generar β-hidroxinitrilos que posteriormente se
pueden convertir fácilmente en varios
heterociclos y grupos funcionales valiosos deshidratan (Figura 1).5
como aminas, amidas, ácidos carboxílicos y
ésteres.1,2 Por su parte, los nitrilos α, β –
insaturados han resultado ser de gran utilidad
ya que pueden convertirse en carbociclos y
heterociclos y además constituyen los
compuestos de partida para adiciones Figura 1. Condensación de nitrilos con compuestos
conjugadas que conducen a nitrilos carbonílicos para la síntesis de nitrilos insaturados
funcionalizados.3 Estas unidades estructurales
se encuentran en productos farmacéuticos, Empleando esta metodología sintética de
agroquímicos y colorantes. Dentro de los adición y eliminación se tiene como objetivo la
agentes farmacéuticos representativos que obtención del α, β-ciclohexilidenoacetonitrilo a
contienen un grupo nitrilo α, β -insaturado está partir de acetonitrilo, hidróxido de potasio y
la Entacapona, un medicamento para la ciclohexanona.
enfermedad de Parkinson y la Rilpivirina, un
potente inhibidor de la transcriptasa inversa del
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).4  SECCIÓN EXPERIMENTAL

Los métodos tradicionales para preparar Síntesis del α, β-ciclohexilidenoacetonitrilo:

nitrilos incluyen la sustitución de haluros de
alquilo o sales de aril diazonio con una
cantidad estequiométrica de cianuros;
amoxidación de aldehídos o alcoholes;
hidrocianación de alquenos y deshidratación de
amidas u oximas. Sin embargo, estos enfoques
generalmente requieren operaciones
complicadas, reactivos tóxicos o condiciones
de reacción severas.4 Otro enfoque sintético
que generalmente se usa es la condensación de
Inicialmente se realizó la síntesis de la mezcla
de los isómeros α, β y β, γ, para esto se
agregaron 1.65 g (29.41 mmol) de hidróxido de
potasio y 12.5 mL (239.34 mmol) de
acetonitrilo en un balón de dos bocas de 100
mL equipado con condensador de reflujo y
embudo de adición. Esta mezcla se calentó a
temperatura de reflujo durante 17 horas para
permitir la solubilización del hidróxido.
Posteriormente, se adicionó con la ayuda del
embudo de adición, una solución de

1

ciclohexanona 2.45g (24.96 mmol) en 10 mL
de acetonitrilo (191.47 mmol). Una vez
terminada la adición se continuó el
calentamiento por aproximadamente 3 horas.
El fin de la reacción se determinó por
cromatografía en capa delgada (TLC) con una
fase móvil de DCM. Después se adicionó la
mezcla de reacción sobre 60 g de hielo
triturado y se realizó una extracción líquido-
líquido con diclorometano. Tras la extracción,
se secó la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio anhidro y tras realizar una filtración
se retiró el solvente a presión reducida.
Finalmente, se separaron los isómeros
mediante destilación a presión reducida
empleando una temperatura de 120ºC y una
presión de 1 mbar. 1H RMN (400 MHz,
CDCl3) δ (ppm): 1.50–1.75 (m, 7H), 2.20-2,27
(t, J = 6.12 Hz, 2H), 2.44-2,51 (t, J = 6.12 Hz,
2H), 5.06 (s, 1H). C13RMN (CDCl3) δ. 26.55,
27.57, 27.95, 33.21, 36.02, 91.98, 117.0, 168.8
 RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Como se mencionó anteriormente, en principio
se calentó una mezcla de hidróxido de potasio
y acetonitrilo. En el acetonitrilo, los protones
del carbono adyacente al grupo cianuro poseen
un carácter ácido debido a que este grupo es
extractor de carga, el hidróxido de potasio
actúa como base y extrae uno de estos protones
generando así un carboanión. Como se observa
en el esquema 1 (Información suplementaria),
una vez formado el carboanión se adiciona la
ciclohexanona lo que conlleva a una
condensación del anión de nitrilo con el
compuesto carbonílico generando un β-
hidroxinitrilo y posteriormente se da una
deshidratación para la obtención del nitrilo
insaturado. En este caso se obtuvo una mezcla
de los isómeros α, β y β, γ por lo cual fue
necesario realizar la separación de estos
mediante destilación a presión reducida.
En cuanto al espectro H 1RMN obtenido para la
mezcla de los compuestos α, β y β, γ
insaturados, se puede observar la presencia de
ambos isómeros, así como de la señal residual
para el CDCl3. Inicialmente, es posible notar
para el compuesto α,β insaturado un multiplete
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entre 1,50 y 1,75 ppm que integra para 7.
Como se puede observar en la figura 2 de la
información suplementaria, estas señales son
correspondientes a los protones 2,3 y 4. Esta
señal naturalmente debería integrar para 6, por
lo que se cree que el desfase en dicho valor se
debe al solapamiento de estos multipletes para
los dos isómeros. Ahora bien, también es
posible observar dos tripletes entre 2,20-2,27 y
2,44-2,51 correspondientes al protón 7 y 8
respectivamente. Estos protones del anillo
saturado se encuentran más desplazados que
los demás debido a las estructuras resonantes
que pueden formarse en la molécula, lo cual
deja más desprotegidos a los protones con
respecto a los demás. Dichos tripletes integran
para 2,25 y 2,27 lo que comprueba la teoría.
Adicionalmente, el protón más desplazado a
campo bajo se atribuye al protón presente en el
enlace CHCN, el cual se evidencia como un
singlete en 5,06 ppm.
Adicionalmente, al observar el espectro se
encontró que algunas de las señales presentes
en él no correspondían a impurezas de solvente
ni a reactivos de partida, por lo que se realizó
una búsqueda bibliográfica del compuesto β, γ
encontrando que dichas señales correspondían
al isómero, por lo que se realizó la correcta
síntesis de los isómeros esperados. Para este
isómero se notó el cambio en la asignación de
los protones y algunas multiplicidades, así
como el cambio en los desplazamientos de
algunas señales a causa de la aparición del
doble enlace dentro del anillo de seis
miembros. Con esto en mente, se procedió a
analizar el espectro C13RMN (Figura 3
información suplementaria) donde se
encontraron las señales correspondientes al
compuesto deseado, así mismo como a las de
su isómero.
Con respecto a las señales singletes del
espectro de H1RMN se pudo realizar una
relación entre las intensidades para encontrar
las proporciones de los isómeros. Dicha
relación arrojó un resultado del 78% del
compuesto α, β y un 22% de β, γ en la mezcla
de isómeros obtenidos. Adicionalmente a esto,
es posible explicar que los desplazamientos de
los hidrógenos de los enlaces CH2 alfa al doble
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enlace en el compuesto α, β puede deberse a Mn+-Montmorillonite Clay Catalysts. J. Mol.

un efecto de desprotección del mismo por el
efecto extractor del grupo CN en posición trans
a este.
Se pudo entonces evidenciar que la destilación
realizada no fue del todo efectiva para separar
los isómeros y que es más propicio realizar
métodos químicos que permitan la separación
de estos.
 CONCLUSIONES
Se realizó la síntesis de un nitrilo α, β
insaturado mediante una reacción de
condensación. Se obtuvo una mezcla de los
isómeros α, β y β, γ insaturados en
proporciones 78:22 respectivamente, lo cual
pudo ser verificado mediante H 1RMN y
C13RMN. Se explicó el efecto que tiene el
grupo CN en el desplazamiento de los protones
alfa al doble enlace α, β, así como un
mecanismo propuesto mediante el cual se
efectúa la reacción. Adicionalmente a esto, se
encontró que, a pesar de la eficiencia que posee
la destilación a presión reducida para la
separación de compuestos isoméricos, en este
caso no fue del todo productiva y se
recomienda enfocarse hacia métodos químicos
que puedan lograr una correcta resolución de
estos.
 REFERENCIAS
(1) Cheung, C. W.; Ploeger, M. L.; Hu, X. Direct
Amidation of Esters with Nitroarenes. Nat.
Commun. 2017, 8 (1), 14878.
https://doi.org/10.1038/ncomms14878.
(2) Wade, L. G. Organic Chemistry, 8th ed.;
Pearson: Boston, 2013.
(3) Giuliano, R. M.; Dr, F. A. C. Organic
Chemistry; McGraw-Hill Education, 2016.
(4) Sparkman, O. D.; Penton, Z. E.; Kitson, F. G.
Esters. In Gas Chromatography and Mass
Spectrometry: A Practical Guide; Elsevier,
2011; pp 285–292.
https://doi.org/10.1016/B978-0-12-373628-
4.00015-0.
(5) Reddy, C. R.; Iyengar, P.; Nagendrappa, G.;
Jai Prakash, B. S. Esterification of Succinic
Anhydride to Di-(p-Cresyl) Succinate over
Catal. Chem. 2005, 229 (1–2), 31–37.
https://doi.org/10.1016/j.molcata.2004.10.044
.
(6) Nan, A. Miscellaneous Drugs, Materials,
Medical Devices and Techniques. In Side
Effects of Drugs Annual; Elsevier, 2015; Vol.
37, pp 603–619.
https://doi.org/10.1016/bs.seda.2015.06.007.
(7) Kobayashi, S.; Tanaka, H.; Amii, H.;
Uneyama, K. A New Finding in Selective
Baeyer–Villiger Oxidation of α-Fluorinated
Ketones; a New and Practical Route for the
Synthesis of α-Fluorinated Esters.
Tetrahedron 2003, 59 (9), 1547–1552.
https://doi.org/10.1016/S0040-
4020(03)00047-4.
(8) Vafaeezadeh, M.; Fattahi, A. DFT
Investigations for “Fischer” Esterification
Mechanism over Silica-Propyl-SO3H
Catalyst: Is the Reaction Reversible?
Comput. Theor. Chem. 2015, 1071, 27–32.
https://doi.org/10.1016/j.comptc.2015.07.028.
(9) Ouellette, R. J.; Rawn, J. D. Principles of
Organic Chemistry; Academic Press, 2015.
(10) Trabelsi, I.; Essid, K.; Frikha, M. H.
Synthesis of Mixed Anhydrides of Fatty
Acids: Stability and Reactivity. Ind. Crops
Prod. 2017, 97, 552–557.
https://doi.org/10.1016/j.indcrop.2017.01.003
.
(11) Shokrollahi, A.; Firoozbakht., F.
Determination of the Acidity Constants of
Neutral Red and Bromocresol Green by
Solution Scanometric Method and
Comparison with Spectrophotometric
Results. Beni-Suef Univ. J. Basic Appl. Sci.
2016, 5 (1), 13–20.
https://doi.org/10.1016/j.bjbas.2016.02.003.
(12) Höfer, D.; Varbanov, H. P.; Legin, A.;
Jakupec, M. A.; Roller, A.; Galanski, M.;
Keppler, B. K. Tetracarboxylatoplatinum(IV)
Complexes Featuring Monodentate Leaving
Groups — A Rational Approach toward
Exploiting the Platinum(IV) Prodrug
Strategy. J. Inorg. Biochem. 2015, 153, 259–
271.
https://doi.org/10.1016/j.jinorgbio.2015.08.01
8.

3
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INFORMACION SUPLEMENTARIA

Esquema 1. Posible mecanismo de la síntesis de nitrilos insaturados.

NT-LP.10.fid

7000

6500

N
9 8 6000
7
5500
6
1 5 5000

2 4 4500
3
4000

3500

3000

2500

2000

1500

1000

500

0
1.00

2.27

2.25

7.41

-500

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0
f1 (ppm)

Figura 2. Espectro 1H RMN del producto obtenido

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Figura 3. Espectro C13RMN del producto obtenido