Efectos del ácido tranexámico en la muerte, discapacidad, eventos vasculares oclusivos y otras

morbilidades en pacientes con lesión cerebral traumática aguda (CRASH-3): un ensayo aleatorizado,
controlado con placebo

Resumen de antecedentes: El ácido tranexámico reduce la hemorragia quirúrgica y disminuye la

mortalidad en pacientes con hemorragia extracraneal traumática. El sangrado intracraneal es común
después de una lesión cerebral traumática (LCT) y puede causar hernia cerebral y muerte. El objetivo fue
evaluar los efectos del ácido tranexámico en pacientes con LCT.

Métodos Este ensayo aleatorizado, controlado con placebo se realizó en 175 hospitales en 29 países. Los
adultos con LCT que se encontraban dentro de las 3 h de la lesión, tenían un puntaje de Glasgow Coma
Scale (GCS) de 12 o menos o cualquier sangrado intracraneal en la tomografía computarizada, y no fue
elegible ningún sangrado extracraneal mayor. El plazo para la elegibilidad fue originalmente de 8 h, pero
en 2016 se modificó el protocolo para limitar el reclutamiento de pacientes dentro de las 3 h de la lesión.
Este cambio se hizo ciego a los datos del ensayo, en respuesta a evidencia externa que sugiere que es
poco probable que el tratamiento retrasado sea efectivo. Asignamos al azar (1: 1) pacientes para recibir
ácido tranexámico (dosis de carga de 1 g durante 10 minutos y luego infusión de 1 g durante 8 h) o placebo
correspondiente. Los pacientes fueron asignados seleccionando un paquete de tratamiento numerado de
una caja que contenía ocho paquetes que eran idénticos aparte del número de paquete. Los pacientes,
los cuidadores y los que evaluaban los resultados estaban enmascarados para la asignación. El resultado
primario fue la muerte relacionada con lesiones en la cabeza en el hospital dentro de los 28 días
posteriores a la lesión en pacientes tratados dentro de las 3 h posteriores a la lesión. Preespecificamos un
análisis de sensibilidad que excluyó a los pacientes con una puntuación GCS de 3 y aquellos con pupilas
bilaterales no reactivas al inicio del estudio. Todos los análisis se realizaron por intención de tratar. Este
ensayo se registró con ISRCTN (ISRCTN15088122), ClinicalTrials.gov (NCT01402882), EudraCT (2011-
003669-14) y el Registro de ensayos clínicos panafricanos (PACTR20121000441277).

Resultados Entre el 20 de julio de 2012 y el 31 de enero de 2019, asignamos al azar a 12 737 pacientes
con LCT para recibir ácido tranexámico (6406 [50 · 3%] o placebo [6331 [49 · 7%], de los cuales 9202 (72 ·
2 %) los pacientes fueron tratados dentro de las 3 h posteriores a la lesión. Entre los pacientes tratados
dentro de las 3 h posteriores a la lesión, el riesgo de muerte relacionada con lesiones en la cabeza fue de
18.5% en el grupo de ácido tranexámico versus 19.8% en el grupo de placebo (855 vs 892 eventos; razón
de riesgo [RR] 0 · 94 [IC 95% 0 · 86–1 · 02]). En el análisis de sensibilidad preespecificado que excluyó a los
pacientes con una puntuación GCS de 3 o pupilas bilaterales no reactivas al inicio del estudio, el riesgo de
la cabeza la muerte relacionada con la lesión fue del 12,5% en el grupo de ácido tranexámico frente al
14,0% en el grupo placebo (485 vs 525 eventos; RR 0,99 [IC 95% 0 · 80-1,00]). El riesgo de la muerte
relacionada con lesiones en la cabeza se redujo con ácido tranexámico en pacientes con lesiones en la
cabeza de leves a moderadas (RR 0 · 78 [IC 95% 0 · 64–0 · 95]) pero no en pacientes con lesiones graves
en la cabeza (0 · 99 [ IC 95% 0 · 91–1 · 07], valor de p para heterogeneidad 0 · 030). El tratamiento temprano
fue más efectivo que el tratamiento posterior en pacientes con traumatismo craneoencefálico leve y
moderado (p = 0 · 005) pero el tiempo hasta el tratamiento no tuvo un efecto obvio en pacientes con
traumatismo craneoencefálico grave (p = 0 · 73) . El riesgo de eventos vasculares oclusivos fue similar en
los grupos de ácido tranexámico y placebo (RR 0 · 98 (0 · 74–1 · 28). El riesgo de convulsiones también fue
similar entre los grupos (1 · 09 [IC 95% 0 · 90 –1 · 33]).

Interpretación Nuestros resultados muestran que el ácido tranexámico es seguro en pacientes con LCT y
que el tratamiento dentro de las 3 h de la lesión reduce la muerte relacionada con la lesión en la cabeza.
Los pacientes deben ser tratados lo antes posible después de la lesión.

Funding National Institute for Health Research Health Technology Assessment, JP Moulton Charitable
Trust, Department of Health and Social Care, Department for International Development, Global
Challenges Research Fund, Medical Research Council, y Wellcome Trust (esquema conjunto de ensayos
de salud global).

Introducción Cada año, en todo el mundo, hay más de 60 millones de casos nuevos de lesiones cerebrales
traumáticas (LCT) .1 Los accidentes de tráfico y las caídas son las causas principales y la incidencia
aumenta.1 La hemorragia intracraneal es una complicación común de la LCT y aumenta el riesgo de
muerte y discapacidad.2 Aunque el sangrado puede comenzar desde el momento del impacto, a menudo
continúa durante varias horas después de la lesión3,4. El sangrado intracraneal continuo puede conducir
a un aumento de la presión intracraneal, hernia cerebral y muerte.

El ácido tranexámico reduce el sangrado al inhibir la descomposición enzimática de los coágulos

sanguíneos de fibrina (fibrinólisis). El ensayo CRASH-25,6 mostró que en pacientes con trauma con
hemorragia extracraneal importante, la administración temprana (dentro de las 3 h de la lesión) de ácido
tranexámico reduce la muerte por hemorragia en un tercio. Los análisis posteriores mostraron que incluso
un breve retraso en el tratamiento reduce el beneficio de la administración de ácido tranexámico.7 Sobre
la base de estos resultados, el ácido tranexámico se incluyó en las pautas para la atención prehospitalaria
de pacientes con trauma, aunque los pacientes con LCT aislada fueron específicamente excluidos Sin
embargo, el aumento de la fibrinólisis, como lo indica el aumento de las concentraciones de productos de
degradación de fibrinógeno, a menudo se observa en pacientes con LCT y predice la expansión de la
hemorragia intracraneal.8 Por lo tanto, la administración temprana de ácido tranexámico en pacientes
con LCT podría prevenir o reducir la expansión de la hemorragia intracraneal y así evitar Hernia cerebral
y muerte. Antes del ensayo CRASH-3, solo se habían realizado dos ensayos pequeños de ácido
tranexámico en pacientes con LCT9,10. El metanálisis de estos ensayos mostró una reducción de la
mortalidad con ácido tranexámico (razón de riesgo [RR] 0 · 63 [95 % CI 0 · 40–0 · 99]) pero no proporcionó
evidencia sobre el efecto del ácido tranexámico en la discapacidad o los eventos adversos. El ensayo
CRASH-3 tuvo como objetivo cuantificar los efectos del ácido tranexámico en la muerte, discapacidad y
eventos adversos relacionados con lesiones en la cabeza en pacientes con TBI.11
Métodos
Diseño del estudio y participantes.
El ensayo CRASH-3 fue un ensayo internacional, multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo de
los efectos del ácido tranexámico en la muerte y la discapacidad en pacientes con LCT. Los adultos con
LCT que se encontraban dentro de las 3 h de la lesión, tenían un puntaje de Glasgow Coma Scale (GCS) de
12 o menos o cualquier sangrado intracraneal en la tomografía computarizada, y no fue elegible ningún
sangrado extracraneal mayor. El criterio fundamental de elegibilidad fue que el médico responsable era
sustancialmente incierto en cuanto a la idoneidad del tratamiento con ácido tranexámico. El plazo para la
elegibilidad fue originalmente dentro de las 8 h de la lesión. Sin embargo, el 6 de septiembre de 2016, en
respuesta a evidencia externa al ensayo que indica que es poco probable que el ácido tranexámico sea
efectivo cuando se inicia más allá de las 3 h de la lesión, 6,12,13 el comité directivo del ensayo modificó
el protocolo para limitar el reclutamiento dentro de 3 h de la lesión y el punto final primario se cambió a
muerte por lesión en la cabeza en el hospital dentro de los 28 días de la lesión para los pacientes tratados
dentro de las 3 h de la lesión. Este cambio se realizó sin referencia a los datos de prueba no cegados. El
comité de monitoreo de datos no fue consultado sobre el cambio. El ensayo se realizó de acuerdo con las
guías de buena práctica clínica.
Debido a la naturaleza de su lesión, la mayoría de los pacientes con LCT no pueden dar su consentimiento
informado para participar en un ensayo clínico. Como se reconoce en la Declaración de Helsinki, los
pacientes que son incapaces de dar su consentimiento son

una excepción a la regla general de consentimiento informado en ensayos clínicos.14 En este ensayo,
generalmente se solicitó el consentimiento del pariente del paciente o de un representante legal. Si dicho
representante no estaba disponible, el estudio se realizó con el acuerdo de dos médicos. Si el paciente
recuperó su capacidad, se le informó sobre el ensayo y se buscó el consentimiento por escrito para
continuar participando. Si el paciente o su representante rechazaron el consentimiento, la participación
se detuvo. Si se incluyeron pacientes en el ensayo pero no recuperaron la capacidad, se solicitó el
consentimiento de un pariente o representante legal. Nos adherimos a los requisitos de los comités de
ética locales y nacionales.

Aleatorización y enmascaramiento
Un estadístico independiente de Sealed Envelope (Londres, Reino Unido) preparó los códigos de
asignación al azar y se los dio a los empacadores de medicamentos para que se pudieran preparar los
paquetes de tratamiento. Asignamos al azar a pacientes elegibles para recibir ácido tranexámico o un
placebo equivalente (0,9% de cloruro de sodio) por infusión intravenosa. Después de que se recopiló la
información de referencia en el formulario de inscripción, el paquete de tratamiento con el número más
bajo restante se tomó de una caja de ocho paquetes de tratamiento. En este punto, siempre que las
ampollas dentro del paquete de tratamiento estuvieran intactas, se consideró que el paciente era
aleatorio. Los datos del formulario de ingreso fueron ingresados en una base de datos segura en línea por
los investigadores del ensayo. Los participantes y el personal del estudio (investigadores del sitio y
personal del centro coordinador de ensayos) fueron enmascarados para la asignación. Un servicio de
cegamiento de emergencia estaba disponible para su uso si el clínico consideraba que el manejo clínico
dependía de manera importante del conocimiento de si el paciente recibió ácido tranexámico o placebo.
El ácido tranexámico fue fabricado por Pfizer (Sandwich, Reino Unido). El Torbay y South Devon
Healthcare NHS Trust (Reino Unido) prepararon el placebo de cloruro de sodio al 0,9%. Las ampollas y el
empaque fueron idénticos en apariencia. Bilcare (Crickhowell, Reino Unido) realizó la preparación de los
paquetes de tratamiento, quitando la etiqueta del fabricante y reemplazándola por la etiqueta de prueba
y el número del paquete de tratamiento. Los textos de la etiqueta del paquete fueron idénticos para el
ácido tranexámico y el placebo. Verificamos la codificación de las ampollas cegadas probando
aleatoriamente cada lote de tratamientos y realizando una cromatografía líquida de alto rendimiento para
identificar el contenido.

Procedimientos
Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir una dosis de carga de 1 g de ácido tranexámico
infundido durante 10 minutos, comenzó inmediatamente después de la aleatorización, seguido de una
infusión intravenosa de 1 g durante 8 h, o un placebo equivalente. A cada paciente se le asignó un paquete
de tratamiento con un número único, que contenía cuatro ampollas de ácido tranexámico (500 mg) o
placebo, una bolsa de 100 ml de cloruro de sodio al 0,9% (para usar con la dosis de carga), una jeringa y
una aguja. calcomanías con los detalles del ensayo y el número de asignación al azar (para adjuntar a las
bolsas de infusión, formularios y registros médicos) e instrucciones.

Proporcionamos información por separado para pacientes y representantes, formularios de

consentimiento y formularios de recopilación de datos. Las calcomanías, instrucciones, folletos y
formularios estaban en los idiomas locales. Una vez aleatorizados, recopilamos datos de resultados
incluso si no se administró el tratamiento. Los datos de resultado se recogieron 28 días después de la
asignación al azar, al alta del hospital al azar o al fallecer (lo que ocurriera primero). Debido a que el ensayo
se evaluó como de bajo riesgo (el ácido tranexámico se usa ampliamente y se consideró que el ensayo
tenía un bajo riesgo de sesgo), utilizamos el monitoreo central del ensayo y el monitoreo estadístico
central junto con la capacitación del investigador, las reuniones y la orientación por escrito. Los
investigadores de ensayos y sus instituciones proporcionaron acceso directo a los datos de origen para el
monitoreo, auditorías e inspecciones regulatorias relacionadas con los ensayos. Planeamos monitorear
aproximadamente el 10% de los registros de pacientes en el sitio. Sin embargo, después de cambiar el
resultado primario, ampliamos nuestro plan de monitoreo para incluir pacientes inscritos dentro de las 3
h de la lesión que posteriormente murieron. Supervisamos 2436 (19%) de 12 737 registros de pacientes
en el sitio o de forma remota (mediante videollamada o teléfono), incluidos 1161 (67%) de los pacientes
que murieron por una lesión en la cabeza (el resultado primario). El equipo de monitores trabajó junto
con los equipos de ensayo locales para verificar los datos de los datos de origen, incluidas tarjetas de
ambulancia prehospitalarias, registros de admisión, notas del departamento de emergencias, tomografías
computarizadas, notas de cirugía, registros de defunción y certificados de defunción.

Resultados
El resultado primario fue la muerte relacionada con lesiones en la cabeza en el hospital dentro de los 28
días posteriores a la lesión en pacientes asignados al azar dentro de las 3 h posteriores a la lesión. Debido
a que la mayoría de los pacientes con TBI con un puntaje GCS de 3 y aquellos con pupilas bilaterales no
reactivas tienen un pronóstico muy pobre independientemente del tratamiento, su inclusión en el ensayo
podría sesgar cualquier efecto del tratamiento hacia la nula. Por lo tanto, preespecificamos un análisis de
sensibilidad que excluyó a estos pacientes.11 El médico responsable evaluó la causa de la muerte. Los
resultados secundarios fueron muerte temprana relacionada con la lesión en la cabeza (dentro de las 24
h posteriores a la lesión), mortalidad por cualquier causa y causa específica, discapacidad, eventos
vasculares oclusivos (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda y
embolia pulmonar), convulsiones, complicaciones, neurocirugía, días en la unidad de cuidados intensivos
y eventos adversos dentro de los 28 días posteriores a la asignación al azar. El diagnóstico de trombosis
venosa profunda o embolia pulmonar se registró solo si se encontró un resultado positivo en las imágenes
(p. Ej., Ultrasonido) o en un examen post mortem.

Originalmente estimamos que un ensayo con aproximadamente 10 000 pacientes tendría una potencia
del 90% (α de dos lados = 1%) para detectar una reducción relativa del 15% (20-17%) en la mortalidad.15
Sin embargo, cambiamos el resultado primario a muerte relacionada con lesiones en la cabeza en el
hospital dentro de los 28 días posteriores a la lesión en pacientes asignados aleatoriamente dentro de las
3 h posteriores a la lesión y reclutamiento limitado dentro de las 3 h posteriores a la lesión. Luego
aumentamos el tamaño de la muestra a 13 000 para tener aproximadamente 10000 pacientes tratados
dentro de las 3 h de la lesión.11

Análisis estadístico
Publicamos un plan de análisis estadístico antes de desenmascarar.11 El plan dio nuestras razones para
limitar el reclutamiento a las 3 h de la lesión y declaró que los resultados para los pacientes tratados
después de 3 h de la lesión se presentarían por separado. Todos los análisis fueron por intención de tratar.
Para cada resultado binario, calculamos RR e IC del 95%. Hicimos un análisis de caso completo sin
imputación de datos faltantes. La seguridad de los participantes fue supervisada por un comité de
monitoreo de datos independiente, que revisó cuatro análisis provisionales no cegados.

Se planificó informar los efectos del ácido tranexámico en el resultado primario estratificado por tres
características basales: gravedad de la lesión en la cabeza, tiempo de tratamiento y edad. La gravedad de
la lesión en la cabeza se evaluó mediante el puntaje GCS basal (leve a moderado (GCS 9–15) y severo (GCS
3–8) y por reactividad de la pupila. También evaluamos el efecto de la gravedad en un análisis de regresión
que incluía términos continuos para GCS y su cuadrado. Esperábamos que cualquier efecto beneficioso
del ácido tranexámico varíe con el tiempo hasta el tratamiento, siendo más efectivo el tratamiento
anterior. Examinamos esta hipótesis en un análisis de subgrupos del efecto del ácido tranexámico de
acuerdo con el intervalo de tiempo estimado entre la lesión y el tratamiento (≤1,> 1 a ≤3,> 3 h).
Preespecificamos que este análisis incluiría pacientes tratados dentro y más allá de las 3 h de la lesión.
Debido a que la gravedad de la LCT, la presión arterial sistólica y la edad podrían confundir el efecto del
tiempo de tratamiento sobre la efectividad del tratamiento, planeamos controlar estas variables en un
modelo multivariable. Debido a que la activación fibrinolítica después de una lesión cerebral traumática
podría aumentar con la edad, examinamos el efecto del ácido tranexámico en la muerte relacionada con
lesiones en la cabeza estratificada por edad: 30 años o menos, 31-60 años, más de 60 años. Para los
análisis de subgrupos, informamos los valores de p para la prueba de heterogeneidad.

Rol de la fuente de financiamiento

El financiador del estudio no tuvo ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación de datos, el análisis
de datos, la interpretación de datos o la redacción del informe. Los autores correspondientes tuvieron
acceso total a todos los datos del estudio y tuvieron la responsabilidad final de la decisión de enviar para
su publicación.

Resultados
Entre el 20 de julio de 2012 y el 31 de enero de 2019, reclutamos pacientes con TBI de 175 hospitales en
29 países. Dejamos de reclutar cuando expiró el tratamiento de prueba. Asignamos al azar a 12737
pacientes para recibir ácido tranexámico (6406 [50 · 3%]) o un placebo equivalente (6331 [49 · 7%]), de
los cuales 12561 (98 · 6%) recibieron la primera dosis del tratamiento asignado (figura 1) Inscribimos 9202
(72 · 2%) pacientes dentro de las 3 h de la lesión. 40 pacientes retiraron su consentimiento después de la
asignación al azar, pero 13 de ellos aceptaron la recopilación de datos de resultados o obtuvieron datos
de resultados como parte del informe de eventos adversos. No obtuvimos datos de resultados primarios
para 75 (0,8%) pacientes. Hubo 98 (0,8%) violaciones del protocolo. 66 (0 · 5%) pacientes no cumplieron
con los criterios de inclusión (32 tenían puntuaciones GCS> 12 y ningún sangrado en la tomografía
computarizada, 11 tenían sangrado extracraneal importante, ocho tenían un tiempo desde la lesión> 8 h,
seis eran menores de 16 años , tres tuvieron sangrado no traumático, cinco tuvieron una combinación de
las razones anteriores y un paciente recibió ácido tranexámico antes de la aleatorización). 32 (0 · 3%)
pacientes fueron reclutados durante un lapso en la aprobación anual del comité de renovación de ética
en los EAU. Estos pacientes fueron reclutados de acuerdo con el procedimiento aprobado y la aprobación
se volvió a emitir después del lapso. 13 pacientes fueron desenmascarados para el tratamiento. Las
características basales fueron similares entre los grupos de tratamiento para los pacientes tratados dentro
de las 3 h de la lesión (tabla 1) y para los tratados después de 3 h (apéndice 8 p 1). La Figura 2 muestra el
número de muertes por lesiones en la cabeza y todas las demás causas por días desde la lesión en todos
los pacientes. Se produjeron 2560 muertes y la mediana del tiempo hasta la muerte fue de 59 h después
de la lesión (IQR 20-151).

La Tabla 2 muestra el efecto del ácido tranexámico en la muerte relacionada con la lesión en la cabeza en
los 9127 pacientes asignados aleatoriamente dentro de las 3 h de la lesión con datos de resultado. Entre
estos pacientes, el riesgo de muerte relacionada con lesiones en la cabeza fue 18.5% en el grupo de ácido
tranexámico versus 19.8% en el grupo placebo (855 vs 892 eventos, RR 0.94 [IC 95% 0.86-1) · 02]). En el
análisis de sensibilidad preespecificado que excluyó a los pacientes con un puntaje GCS de 3 o pupilas
bilaterales no reactivas al inicio del estudio, los resultados fueron 12.5% en el grupo de ácido tranexámico
versus 14.0% en el grupo placebo (485 vs 525 eventos, 0 · 89 [0 · 80–1 · 00]).

Examinamos el efecto del ácido tranexámico en la muerte relacionada con lesiones en la cabeza
estratificada por GCS basal y reacciones pupilares (figura 3). Encontramos una reducción en el riesgo de
muerte relacionada con lesiones en la cabeza con ácido tranexámico en pacientes con lesión en la cabeza
de leve a moderada (RR 0 · 78 [IC 95% 0 · 64–0 · 95]) pero en pacientes con cabeza severa lesión (0 · 99 [0
· 91–1 · 07]) no encontramos evidencia clara de una reducción (valor p para la heterogeneidad 0 · 030).
Cuando examinamos el efecto del GCS basal en un análisis de regresión, encontramos evidencia de que
el ácido tranexámico es más efectivo en pacientes con lesiones menos graves (p = 0 · 007). Entre los
pacientes con pupilas reactivas, las muertes relacionadas con lesiones en la cabeza se redujeron con ácido
tranexámico (0 · 87, [0 · 77–0 · 98]).
Examinamos el efecto del ácido tranexámico en la muerte relacionada con lesiones en la cabeza
estratificada por el tiempo hasta el tratamiento y no registramos evidencia de heterogeneidad (p = 0 · 96).
El RR de la muerte relacionada con lesiones en la cabeza con ácido tranexámico fue 0 · 96 (IC 95% 0 · 79–
1 · 17) en pacientes asignados al azar dentro de 1 h de la lesión, 0 · 93 (0 · 85–1 · 02) en aquellos asignados
al azar dentro de más de 1 h y 3 h o menos después de la lesión, y 0 · 94 (0 · 81–1 · 09) en aquellos
asignados aleatoriamente más de 3 h después de la lesión. Sin embargo, como se anticipó en el plan de
análisis estadístico, los pacientes que reciben tratamiento poco después de la lesión a menudo tienen una
lesión en la cabeza más grave y, por lo tanto, el efecto del tiempo hasta el tratamiento podría verse
afectado por la gravedad. La Figura 4 muestra el efecto del tiempo hasta el tratamiento sobre el efecto
del ácido tranexámico en pacientes con una lesión en la cabeza leve y moderada y en aquellos con una
lesión grave en la cabeza después de ajustar el GCS, la presión arterial sistólica y la edad en un modelo
multivariable que incluye a todos los participantes. El tratamiento temprano fue más efectivo que el
tratamiento posterior en pacientes con traumatismo craneoencefálico leve y moderado (p = 0 · 005) pero
no encontramos ningún efecto obvio del tiempo transcurrido hasta el tratamiento en pacientes con
traumatismo craneoencefálico grave (p = 0 · 73). La efectividad del ácido tranexámico por tiempo de
tratamiento estratificado por gravedad se muestra más en el apéndice 8 (p 3). No encontramos evidencia
de heterogeneidad en el efecto del ácido tranexámico según la edad del paciente (p = 0 · 45)

Examinamos el efecto del ácido tranexámico en la muerte relacionada con lesiones en la cabeza
estratificada por el grupo de ingresos del Banco Mundial (países de ingresos altos versus países de
ingresos bajos y medios). Este análisis no se especificó previamente. Aunque la reducción en el riesgo de
muerte relacionada con lesiones en la cabeza con ácido tranexámico fue mayor en los países de altos
ingresos (RR 0 · 76 [IC 95% 0 · 55–1 · 04]) que en los países de bajos ingresos y medianos ingresos (0 · 92
[0 · 81–1 · 04]), no encontramos evidencia estadística de heterogeneidad por grupo de ingreso del país (p
= 0 · 26).
Debido a que las muertes tempranas relacionadas con lesiones en la cabeza tienen más probabilidades
de ser el resultado de una hemorragia intracraneal que las muertes tardías relacionadas con lesiones en
la cabeza, examinamos el efecto del ácido tranexámico en la muerte relacionada con lesiones en la cabeza
dentro de las 24 h posteriores a la lesión. El RR de la muerte relacionada con lesiones en la cabeza fue 0 ·
81 (IC 95% 0 · 69–0 · 95) dentro de las 24 h.

Cuando se excluyeron los pacientes con una puntuación GCS de 3 y aquellos con pupilas bilaterales no
reactivas al inicio del estudio, el RR fue de 0 · 72 (0 · 56–0 · 92) dentro de las 24 h. El RR para las muertes
no relacionadas con lesiones en la cabeza fue 1 · 31 (IC 95% 0 · 93–1 · 85) y 0 · 96 (0 · 89–1 · 04) para todas
las causas de mortalidad. Los resultados de las muertes no relacionadas con lesiones en la cabeza
desglosadas por causa se presentan en el apéndice 8 (p. 2).
Evaluamos el efecto del ácido tranexámico sobre la discapacidad en los sobrevivientes comparando la
puntuación media de la Escala de calificación de discapacidad (puntuación más baja significa menos
discapacidades) entre los grupos de ácido tranexámico y placebo. Las puntuaciones medias fueron
similares entre los grupos para los pacientes tratados dentro de las 3 h de la lesión (4 · 99 [SD 7 · 6] en el
grupo de ácido tranexámico versus 5 · 03 [7 · 6] en el grupo de placebo) y para los tratados después de 3
h (4 · 52 [7 · 0] en el grupo de ácido tranexámico versus 5 · 00 [7 · 4] en el grupo de placebo). También
examinamos el efecto del ácido tranexámico en la discapacidad (tabla 3) utilizando una medida de
resultado diseñada por representantes de pacientes al estimar el RR de estar en la categoría más extrema
para seis áreas de funcionamiento (caminar, lavarse, dolor e incomodidad, ansiedad o depresión). ,
agitación o agresión y fatiga). La prevalencia de discapacidad entre los sobrevivientes fue similar entre los
grupos.
El riesgo de eventos vasculares oclusivos y otras complicaciones fue similar en los grupos de ácido
tranexámico y placebo (tabla 3). No encontramos evidencia de que el ácido tranexámico aumentara el
accidente cerebrovascular fatal o no mortal (RR 1 · 08 [IC 95% 0 · 71–1 · 64]). El riesgo de convulsiones fue
similar entre los grupos (1 · 09 [IC 95% 0 · 90–1 · 33]). El número de otros eventos adversos fue similar
entre los grupos (apéndice 8 p 4).

Discusión
Este ensayo proporciona evidencia de que la administración de ácido tranexámico a pacientes con LCT
dentro de las 3 h de la lesión reduce la muerte relacionada con la lesión en la cabeza, sin evidencia de
efectos adversos o complicaciones. Encontramos una reducción sustancial en las muertes relacionadas
con lesiones en la cabeza con ácido tranexámico en pacientes con lesiones leves y moderadas en la cabeza,
pero no hubo una reducción aparente en aquellos con lesiones graves en la cabeza. No encontramos
aumento de la discapacidad entre los sobrevivientes.

Nuestra prueba tuvo varias fortalezas, pero también algunas limitaciones. El método de asignación al azar
aseguró que los médicos participantes no tenían conocimiento previo de la asignación del tratamiento y
el uso del control con placebo aseguró que las evaluaciones de resultados fueran ciegas a la intervención.
Aunque los criterios de elegibilidad requerían que el médico reclutador no estuviera seguro de la
idoneidad del tratamiento con ácido tranexámico, dado que el ácido tranexámico no es un tratamiento
recomendado para pacientes con LCT aislado, se reclutaron casi todos los pacientes con LCT que
cumplieron con los criterios de inclusión. Los factores pronósticos iniciales estaban bien equilibrados y
debido a que casi todos los pacientes asignados al azar fueron seguidos, había poco potencial de sesgo. El
análisis fue por intención de tratar. El resultado primario fue la muerte relacionada con lesiones en la
cabeza según la evaluación del médico responsable. Aunque cierta clasificación errónea de la causa de
muerte es inevitable, la evaluación se hizo ciega al tratamiento del ensayo. La mortalidad por todas las
causas combina causas de muerte que podrían verse afectadas por el ácido tranexámico (p. Ej., Muerte
relacionada con lesiones en la cabeza debido a hemorragia intracraneal) con causas que no esperamos
que se vean afectadas por el ácido tranexámico (p. Ej., Sepsis) y, por lo tanto, serían sesgado hacia el nulo.
Aunque el ensayo CRASH-3 es uno de los ensayos más grandes en pacientes con LCT, los IC fueron amplios
y compatibles con una reducción sustancial en la muerte relacionada con lesiones en la cabeza y poco o
ningún beneficio. Por otro lado, cuando se establece en el contexto de todos los ensayos aleatorios
disponibles de ácido tranexámico en pacientes con LCT (figura 5), la posibilidad de ningún beneficio de
mortalidad parece remota (NCT01990768) 9,10. Al evaluar las medidas de resultado en ensayos clínicos ,
siempre que haya pocos falsos positivos (alta especificidad), las estimaciones del RR son imparciales
incluso cuando la sensibilidad es imperfecta.16 Por esta razón, el diagnóstico de trombosis venosa
profunda o embolia pulmonar se registró solo si encontramos un resultado positivo en la imagen ( ej.,
ultrasonido) o en el examen post mortem. Como resultado, aunque el ensayo podría haber subestimado
el riesgo de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, las estimaciones de RR para este resultado
deberían ser imparciales.

Anticipamos que los pacientes con LCT con una puntuación GCS de 3 y aquellos con pupilas bilaterales no
reactivas antes del tratamiento tendrían poco potencial para beneficiarse del ácido tranexámico y que su
inclusión en el análisis sesgaría el efecto del tratamiento hacia la nula. La mayoría de los pacientes con
pupilas bilaterales no reactivas ya tienen hemorragia intracraneal extensa y hernia cerebral, por lo que es
poco probable que el ácido tranexámico mejore el resultado en estos pacientes. Por lo tanto,
especificamos previamente un análisis de sensibilidad que excluyó a estos pacientes. Sin embargo, los
pacientes con pupilas no reactivas unilaterales no fueron excluidos y debido a que muchos de estos
pacientes tienen hernia cerebral, su inclusión también podría haber diluido el efecto del tratamiento. De
hecho, cuando los pacientes con una puntuación GCS de 3 y aquellos con pupilas no reactivas unilaterales
o bilaterales antes del tratamiento fueron excluidos en un análisis post-hoc, el efecto del tratamiento fue
notablemente mayor.

El efecto del ácido tranexámico en la muerte relacionada con la lesión en la cabeza parece depender del
intervalo de tiempo entre la lesión y el inicio del tratamiento de prueba y de la gravedad de la LCT. El
tratamiento temprano de pacientes con hemorragia leve (GCS 13-15 y hemorragia intracraneal en la TC
basal) y lesión moderada en la cabeza pareció conferir el mayor beneficio de mortalidad. Este hallazgo es
consistente con la hipótesis de que el ácido tranexámico mejora el resultado al reducir el sangrado
intracraneal. Debido a que la expansión de la hemorragia ocurre en las horas inmediatamente posteriores
a la lesión, la demora en el tratamiento reduciría la posibilidad de que el ácido tranexámico prevenga el
sangrado intracraneal3,4. Los pacientes con lesiones graves en la cabeza podrían ganar menos con el
tratamiento con ácido tranexámico que los pacientes con lesión leve en la cabeza con tomoderato porque
estos pacientes ya tienen una hemorragia intracraneal extensa antes del tratamiento u otras patologías
intracraneales potencialmente mortales que no se ven afectadas por el ácido tranexámico. En nuestro
plan de análisis estadístico, anticipamos que el efecto del ácido tranexámico sería mayor para las muertes
relacionadas con lesiones en la cabeza que ocurrieron en los primeros días después de la lesión que para
las muertes relacionadas con lesiones en la cabeza tardías porque las muertes relacionadas con lesiones
en la cabeza son más probables debido a la hemorragia. Nuestros datos respaldan esta hipótesis,
mostrando una reducción sustancial en las muertes relacionadas con lesiones en la cabeza dentro de las
24 h posteriores a la lesión. Se obtuvieron resultados similares en el ensayo CRASH-2 de ácido tranexámico
en pacientes con hemorragia extracraneal traumática, en el que el efecto del ácido tranexámico sobre la
muerte por hemorragia fue mayor el día de la lesión (RR 0 · 72 [IC 95% 0 · 60-0 · 86]) .17 Sin embargo, a
partir de entonces, el beneficio del ácido tranexámico en pacientes con lesiones en la cabeza se atenuó
ligeramente, probablemente porque los pacientes sucumbieron a mecanismos fisiopatológicos no
relacionados con el sangrado. Este hallazgo podría explicar por qué el efecto del tratamiento temprano
con ácido tranexámico en la muerte relacionada con lesiones en la cabeza es ligeramente menor que el
efecto del ácido tranexámico en la muerte debido a un sangrado observado en el ensayo CRASH-2.

No encontramos evidencia de un mayor riesgo de eventos adversos. En particular, el riesgo de trombosis

venosa profunda, embolia pulmonar, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio fue similar en los
grupos de ácido tranexámico y placebo. Este hallazgo es consistente con los resultados del ensayo CRASH-
2, que tampoco encontró un mayor riesgo de eventos vasculares oclusivos con ácido tranexámico. A
diferencia del ensayo CRASH-2, no encontramos evidencia de que la administración más allá de las 3 h de
la lesión aumentara el riesgo de muerte relacionada con la lesión en la cabeza o cualquier otro evento
adverso. De hecho, dada la ausencia de efectos adversos en este ensayo, las implicaciones de concluir
erróneamente que el ácido tranexámico es ineficaz probablemente sean mucho más importantes que las
de concluir erróneamente que el ácido tranexámico es efectivo.

Sobre la base de los resultados del ensayo CRASH-2, el ácido tranexámico se incluyó en las pautas para la
atención prehospitalaria de pacientes con trauma. Sin embargo, los pacientes con LCT aisladas fueron
específicamente excluidos. El ensayo CRASH-3 proporciona evidencia de que el ácido tranexámico es
seguro en pacientes con LCT y que el tratamiento dentro de las 3 h de la lesión reduce las muertes
relacionadas con lesiones en la cabeza.