Macrolidos-Licosamidas-Pleuromutilinas

Introducción

• estructura constituida por un anillo lactona macrocíclico.

• átomos de carbono
• enlaces glucosídicos con uno o varios azúcares neutros

Macrólidos, lincosamidas y pleuromutilinas

 comparten algunas propiedades fisicoquímicas

 muy liposolubles, tienen pKa de 6 a 9, son de reacción alcalina, se absorben bien, tienen distribución amplia, se eliminan por las
vías renal y hepática, penetran a través de barreras celulares.

Macrolidos

• Resultan del metabolismo de Streptomyces sp.

• Tienen un anillo lactónico macrocíclico al cual están unidos aminoazúcares.
• Presenta mayor actividad en medios ligeramente alcalinos
• Se reduce en medios con pH por debajo de 7: buche, molleja, rumen, estómago y exudados orgánicos, pH ácido.

Se inactivan:

• en proporción diversa en presencia de tejido necrótico y orina ácida.

Espectro

• Son bacteriostáticos
• Son eficaces contra grampositivos y micoplasmas.
• son clínicamente útiles contra Pasteurella sp. y Haemophylus sp.

No muestran actividad

• Enterobacterias
• Pseudomonas sp.
• Proteus sp.
• Útiles tratamiento de infecciones por microorganismos resistentes a las penicilinas
• Los macrólidos actúan mejor en medios con pH elevado.
• Logran una concentración intracelular alta.
• Una vez que logran su efecto bacteriostático o bactericida presentan un efecto posantibiótico que va de 4 a 6 h y que se debe en
buena medida a su efecto inmunomodulador

Resistencia

Es mediada por plásmido, a causa de alteraciones ribosómicas; estas modificaciones dan lugar a los siguientes procesos:

• Disminución de la cantidad de macrólidos que entran a la bacteria

• Síntesis de enzimas que hidrolizan a estos fármacos
• Modificación de la subunidad de 50S causarla por la transferencia de plásmidos que contienen metilasa de RNA
• Alteración estructural de receptores ribosómicos codificado por plásmidos heredables
• Inactivación enzimática por esterasas
• Hay resistencia cruzada con fármacos como cloranfenicol

Farmacodinamia

• Los macrólidos ejercen su acción antibacteriana al unirse al sitio P en la subunidad de 50S.

• No hay síntesis proteínica.

Farmacocinética

• Los macrólidos se absorben muy bien por VO, aunque se suelen aplicar por otras vías como son IM, IV, nasal, intraocular

• Una vez que se absorben se distribuyen muy bien por los tejidos y líquidos corporales, con excepción del LCR y cerebro

Farmacodinamia

• No se recomienda administrarlos en animales con insuficiencia hepática o renal.

• Provocan desequilibrios de la flora GI (fermentadores en colon)

• Diarrea a menudo letales cuando se administran VO.

• IM provocan dolor e inflamación en el sitio de inyección

 Macrólidos de 14 átomos de carbono

Eritromicina

• Antibiótico de espectro intermedio

• Escasa toxicidad para los animales
• Es inestable en soluciones ácidas
• La eritromicina base es destruida por el pH ácido del jugo gástrico en monogástricos y aun en el proventriculo.
• La mayoría de las presentaciones de eritromicina deben almacenarse en lugares con temperatura menor de 40°C.

Espectro

• Su espectro es muy similar al de las bencilpenicilinas

Son susceptibles:
• Aerobios grampositivos
• Los micoplasmas son muy susceptibles
• La actividad contra microorganismos anaeróbicos en ausencia de C02 es muy buena.
• la mayoría de los microorganismos anaeróbicos se pueden inhibir a nivel clínico administrando dosis terapéuticas de eritromicina
cada seis horas.

La administración por VO:

• No altera la flora coliforme intestinal pero la población de grampositivos disminuye.

• Clostridium desaparecen prácticamente; esto puede ser grave en fermentadores del colon.

Resistencia

• La metilación del rRNA receptor, que evita la inserción del medicamento al ribosoma. Este mecanismo se encuentra bajo el control de un
plásmido.

Farmacodinamia

• Eritromicina se enlaza a la subunidad de 50S del ribosoma, e interfiere en la formación de los complejos de inicio para la síntesis de la
cadena peptídica.

Efectos adversos

• IV- VO ejerce una marcada influencia sobre el complejo motor migratorio del intestino delgado.
• En perrosla motilidad basal no retorna por horas, y la incidencia de vómito es alta.
• En caballosTiene un efecto local sobre el sistema nervioso entérico y a un efecto agonista parasimpático gastrointestinal.

Farmacocinética

Absorción

• La mayor parte de las eritromicinas orales están protegidas para evitar la degradación estomacal.
• VO se absorbe bien en la parte inicial del intestino delgado, y se difunde muy rápido hacia todos los tejidos.
• El pH ácido del estómago puede destruir la Eritromicina base, pero con la introducción de nuevas sales como esterato o estolato se
evitan estos problemas debido a que son más estables y tienen mayor biodisponibilidad.
• La presencia de grandes cantidades de alimento retrasa la absorción del antibiótico.

Distribución

• Hacia todo el organismo, y se concentra principalmente en hígado, pulmón y riñón

• Cerebro y LCR es poco lo que se concentra.

Tiende a difundirse bien

• Exudados mucopurulentos dado que éstos tienen pH ácido, pero ionizan al fármaco y disminuyen su efecto
• Difunde fácilmente hacia peritoneo, líquidos pleurales y placenta, en concentraciones terapéuticas.
• La vida media biológica de la Eritromicina es de 1-3 horas

Metabolismo

Concentra

• en el hígado

Puede inactivarse

• desmetilación

Se excreta

• En grandes cantidades biológicamente activas por la bilis, se absorbe nuevamente hacia el intestino.
• En aves sufre un proceso de metabolismo hepático por desmetilación y presenta un ciclo enterohepático, por lo que 90% se elimina
en heces y el resto por orina.

Eliminación

• Eritromicina en las heces.

• 5% de la dosis administrada se excreta en orina.
 • En cambio, el estolato de Eritromicina se absorbe bien y se elimina en cantidades menores por bilis.
• La excreción urinaria de Eritromicina en forma activa es relativamente constante

Indicaciones y Dosis

• Es muy inestable y sólo algunos ésteres son resistentes y pueden administrarse por vía oral.
• Únicamente las sales lactobiotonato y gluceptato de eritromicina pueden administrarse por vía IV.
• Se utilizan como una alternativa cuando el paciente es alérgico a la penicilina

Aves

Por vía IM la dosis es de 20 mg/kg

Bovinos

• Preferible IM y evitar vía gastrointestinal

• 2.2-8.8 mg/kg/ día vía IM para el tratamiento de neumonías bacterianas y para el complejo respiratorio bovino.
• Pasteurelosis se recomienda una dosis de 15 mg/ kg/ 12 h.

Caballos

• Rhodococcus equi se recomienda el estolato de eritromicina en dosis de 25 mg/ kg/ 6 h.

• El gluceptato de eritromicina se recomienda para el tratamiento de infecciones en potros, a razón de 5 mg/ kg/ 4-6 h por vía
intravenosa.

Perros

• la Eritromicina está indicada para el tratamiento de pioderma por estafilococos, infecciones respiratorias provocadas por
Mycoplasma spp
• 10-20 m g/ kg/ 8-12 h.

Efectos adversos

• la administración por VO tiene los siguientes efectos adversos gastrointestinales: anorexia, náuseas, vómito y a veces diarrea,
particularmente en equinos

Vía parenteral

• irritaciones temporales en el sitio de aplicación.

IV

• Perros produce un incremento en la actividad eléctrica y motora del estómago, con aumento de la motilidad gástrica que provoca
contracciones, vómito y arcadas.
• Toxicosis clínica.
• Sensibilización cutánea.

Interacciones

• Olanquindox, , oxitetraciclina y furaltadona. En estos casos la asociación no parece ser antagónica, se le puede definir mejor como
indiferente
• Eritromicina inyectable puede combinarse con solución de NaCl al 0.9% y lactato.
• Se ha observado que cuando se administra eritromicina con tilosina en cerdos se favorece la presentación de edema, prolapso anal y
rectal.
• La eritromicina interfiere en el sistema microsomal hepático, y por ello puede aumentar peligrosamente las concentraciones
plasmáticas de diversos depresores del SNC como carbamazepina, fenobarbital y donazepam.

Claritromicina

• La claritromicina es un macrólido semisintético relativamente nuevo derivado de la eritromicina.

• Se considera que tiene capacidad inmunoestimulante.

Farmacodinámica

• La claritromicina ejerce su acción antibacteriana uniéndose a la subunidad de 50S, con lo que inhibe la síntesis proteínica bacteriana.

Farmacocinética

• Muy estable en medios ácidos

• Es el macrólido de mejor absorción digestiva
• Se distribuye de manera amplia por el organismo, y la unión a proteínas plasmáticas es del 70%.
• Logra entrar en leucocitos y macrófagos, y parece tener un efecto inmunoestimulante.

Dosis

Perros

• 10 mg/ kg/ día es eficaz para infecciones diversas por grampositivos o por micoplasma, aunque no se han establecido regímenes de
dosificación para un uso comúnn
Roxitromicina

• derivado de la eritromicina a la que se añade una cadena alifática

• Es estable en medios ácidos, por lo que no se destruye en estómago, buche y molleja, y se absorbe bien por vía digestiva.

Farmacocinética

• Tiene biodisponibilidad de 70% y vida media de 12 h, lo que permite administrarla una vez al día.

Indicaciones y dosis

Aves:

• Neumonías ocasionadas por patógenos típicos y atípicos.

• No se ha establecido una dosis, pero se puede iniciar con 150-300 ppm en el alimento, o 5 mg/ kg en el agua.

Becerros

• tratamiento de neumonías 20 mg/ kg/3 días por vía intramuscular.

Macrolidos de 14 átomos de carbono

Azitromicina

• Derivado semisintético de la eritromicina.

• Es más estable que la eritromicina en medios ácidos.

Farmacodinámica

• Se une a la peptidiltransferasa del rRNA de 23S.

• Tiene un efecto antiinflamatorio, al reducir la liberación de citocinas.

Resistencia

• El mecanismo de resistencia consiste en una bomba activa de expulsión del fármaco en la bacteria que no afecta a los macrólidos de
16 átomos.
• Producción de enzimas desactivadoras.

Farmacocinética

• No llega al líquido cefalorraquídeo.

• La biodisponibilidad es de 58% en gatos, >90% en perros y de 39 a 56% en cabras.
• Se metaboliza en hígado por medio de la enzima CYP3A4.
• Presenta un ciclo enterohepático y sigue el metabolismo de primer paso.
• Se elimina principalmente por heces y menos por orina.
• Tiene biodisponibilidad de 70% y vida media de 12 h, lo que permite administrarla una vez al día.

Efectos adversos

• Tiene menos efectos gastrointestinales que la eritromicina.

Interacciones

• En combinación con rifampicina es útil en casos de neumonía producida por R.equi

Macrolidos de 16 átomos de carbono

Tilosina

• La tilosina (tilosina A) es un antibiótico del grupo de los macrólidos, obtenido a partir de una cepa de Streptomyces fradiae, que se
desarrolló especialmente para veterinaria.
• Cuando el pH es ácido (menos de 4.5) se degrada convirtiéndose a desmicosina.

Efectos adversos

• Reacciones alérgicas, edema y prolapso rectal en algunos animales, pero son poco frecuentes.

En cerdos

• se presentan diarrea, eritema y prurito.

Caballos

• produce diarrea que llega a ser letal.

 Bovinos

• Disnea y depresión.

Espiramicina

Farmacodinámica

• La espiramicina bloquea la síntesis proteínica actuando a nivel ribosómico por bloqueo de la enzima peptidiltransferasa.

Farmacocinética

• Al administrarse por VO se absorbe por completo y se distribuye a la mayoría de los tejidos.

• La biodisponibilidad VO en rumiantes es limitada.
• En aves se administra por VO y se absorbe con rapidez, se distribuye de manera extensa en los tejidos y se concentra principalmente
en hígado, pulmón, oviducto, huevo, riñón, ganglio, intestino y bilis.
• Se elimina principalmente por la bilis y sólo el 3% por la orina.

Indicaciones y dosis

• Su espectro es similar al de otros macrólidos. No es eficaz contra micoplasma al inicio de su dosificación, pero al acumularse su efecto se
hace evidente.

Bovinos-ovinos caprinos

• pleuroneumonia contagiosa en dosis de 25 mg/kg vía IM.

• Queratoconjuntivitis en ovinos, en dosis de 20-30 mg/kg por vía IM, y puede repetirse a los cinco a 10 días.

Aves:

• Mycoplasma sp. y espiroquetosis.

• 100-200 mg/ kg, la cual al administrarse por más de 30 días abate drásticamente al micoplasma, aunque por regla general se
recomienda administrar 25-50 mg/ kg cada 12-24 h por VO o IM.

• Existe la combinación de josamicina con trimetoprim para aves.

Otros macrolidos

Telitromicina

• derivado de la eritromicina.
• Desarrollado específicamente para el tratamiento de infecciones respiratorias superiores e inferiores producidas por microorganismos
resistentes tanto a macrólidos como a otros antibacterianos.

Farmacodinámica

• El radical carbamato de la telitromicina se une a la adenina 752 de la subunidad ribosómica de 30S.

Espectro

• Es eficaz contra grampositivos e incluso contra gramnegativos.

Tilmicocina

Farmacocinética

• Llega a leche y se elimina lentamente.

• Al parecer se concentra en tejido pulmonar, por lo que su principal indicación es para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
• Se metaboliza en hígado y se producen compuestos desmetilados.
• Se elimina en heces.

Indicaciones y dosis

• Este fármaco se ha desarrollado como una formulación de larga duración para su uso en enfermedades respiratorias del bovino.
• es muy irritante y produce abscesos estériles
• por vía IV en la mayoría de los casos causa choque, trastornos cardiacos o ambos
• Una dosis de 50 mg/kg/72 h provoca necrosis del miocardio en bovinos.

Miocamicina

• La miocamicina es un nuevo antibiótico de uso oral con el mismo mecanismo de acción del grupo
• afinidad por el ribosoma y con actividad adicional sobre la síntesis de la pared

Espectro

• Su espectro comprende grarnpositivos

Farmacocinética

• Se absorbe bien cuando se administra por VO

• Se distribuye adecuadamente, logrando concentraciones tisulares aún más altas que en el plasma.
• Se metaboliza por vía hepática.

Lincosaminas

• Son antimicrobianos con espectro moderado que tienen actividad contra bacterias, grampositivos, anaerobios y micoplasmas

Farmacodinámica

• son antibióticos bacteriostáticos que inhiben la síntesis proteínica bacteriana al unirse a la subunidad ribosómica de 50S y evitan la
formación de péptidos de cadena larga.

Farmacocinética

• Cuando se administran por VO la absorción es rápida.

• Se distribuyen a la mayoría de los tejidos, incluyendo hueso, articulaciones, tejido respiratorio y tejidos blandos.
• Pueden encontrarse pequeñas cantidades en páncreas y próstata.
• No penetran muy bien al líquido cefalorraquídeo.
• Se distribuyen adecuadamente hacia leche y alcanzan concentraciones terapéuticas (cuatro a seis veces la concentración plasmática).
• Se metabolizan en el hígado y se eliminan principalmente por orina y bilis; pueden aparecer pequeñas cantidades en heces y
secreciones pancreáticas y prostáticas.

Efectos adversos

El uso tanto de clindamicina como de lincomicina está contraindicado:

• Chinchillas, cuyos, hámsters, caballos y conejos debido a que alteran la microflora GI y provocar enterocolitis, diarrea acuosa y a veces
hemorrágica, deshidratación y anorexia.

Lincomicina

Farmacocinética

• La absorción de la lincomicina es afectada por la presencia de alimento en el estómago.

• Cuando se administra por VO se absorbe poco; en cambio, se absorbe rápidamente al administrarse por vía IM.
• Se distribuye bien en todos los tejidos, incluyendo glándula mamaria y placenta.
• No atraviesa la barrera hematoencefálica pero en casos de inflamación llega a alcanzar concentraciones del 40% con respecto al
valor plasmático.
• La lincomicina se distribuye bien hacia leche y alcanza concentraciones terapéuticas. En vacas se ha medido que la unión a
proteínas es de baja a moderada (26-46%).
• La principal vía de excreción de la lincomicina es la bilis, pero puede eliminarse también por orina; en el ganado lechero.
Clindamicina

Farmacocinética

• Por VO, la clindamicina se absorbe mejor que la lincomicina.

• Su absorción es alta y no es afectada por la presencia de alimento en el estómago.
• No penetra muy bien al líquido.
• Se menciona que el clorhidrato de clindamicina se acumula en granulocitos polimorfonucleares, y al igual que la lincomicina tiene
capacidad inmunoestimulante.
• Se eliminan principalmente en bilis, y menos en orina.

Efectos adversos

• Los animales susceptibles a la clindamicina pueden serlo también a la lincomicina.

• Nuevamente, la clindamicina está contraindicada en chinchillas, cuyos, hámsters, caballos y conejos debido al riesgo de alterar la
microflora Gl.

Interacciones

• La clindamicina puede producir bloqueos neuromusculares, por lo que no se recomienda administrarla junto con fármacos que tengan
actividad similar o igual debido a que puede aumentar la intensidad de este efecto.

Pirilamicina

• La pirilamicina es una lincosamida recientemente aprobada por la FDA para el tratamiento de la mastitis bovina por S. aureus.
• Se le considera más activa que la clindamicina contra esta bacteria.

Farmacocinética

• Al administrarse por vía intramamaria se absorbe muy bien, y aproximadan1ente 68% de la dosis se elimina en leche, orina y heces;

• Elimina casi por completo sin cambios cuando se aplica por vía intramamaria; 4% se oxida en hígado.

Indicaciones y dosis

• En vacas lactantes se administran 300 mg/ cuarto afectado/12 h/3 tratamientos.

Efectos adversos

• Aún no se ha determinado la seguridad de administrar este fármaco en animales gestantes, pero no se han informado efectos
adversos.
• Puede producir reacciones alérgicas.

Interacciones

• Al parecer antagoniza con la eritromicina.

Tiempo de retiro

• El tiempo de retiro en carne es de 28 días y en leche es de 36 h, considerando tres ordeñas por día, o dos días en general.
 Pleuromutulinas

Tiamulina

Farmacodinámica

• Se sabe que la tiamulina es bacteriostática y que se une a la subunidad de 50S para inhibir la síntesis proteínica, pero en dosis altas puede
ser bactericida.

Espectro

• Actúa contra grampositivos

• Tiene buena actividad frente a micoplasmas y espiroquetas.
• Se le usa principalmente para el control de las micoplasmosis bovina y porcina.

Farmacocinética

• Al administrarla por VO en el cerdo se absorbe bien.

• Tiene buena distribución y se encuentra en pulmones en concentraciones cuatro a seis veces superiores a las plasmáticas.

Indicaciones y dosis

• Cerdos: para el tratamiento de disentería porcina se utiliza a razón de 7.7 mg/ kg/ día/5 días por VO en el agua de bebida.
• Para el tratamiento de la neumonía producida por Haemophilus spp. se recomienda una dosis de 23.1 mg/ kg/ día/5 días por vía oral.

Efectos adversos

• No deberá utilizarse en cerdos con peso superior a los 125 kg

• Raramente produce enrojecimiento de la piel.
• Los signos de sobredosis son pasajeros y se observa salivación, vómito y depresión del SNC.
• Inyectada a bovinos puede inducir efectos de excitación del SNC, incluyendo convulsiones en becerros.

Interacciones

• La tiamulina no debe administrarse a animales que estén bajo tratamiento con ionóforos pues genera un síndrome neurológico grave con
lesiones como las del músculo blanco pero en su mayor parte refractario a la administración de vitamina E y selenio.

Tiempo de retiro

• En el cerdo se recomiendan tres días de retiro.