“MA VIE EN NOIR”:

MEDIO SIGLO CON LA PIEDRA

DE LA LOCURA.

Daniel P. Cardinali
Facultad de Ciencias Médicas
Pontificia Universidad Católica Argentina
“Santa María de los Buenos Aires”

www.daniel-cardinali.blogspot.com

Agenda
• El porqué del título
• Melatonina como
cronobiótico/hipnótico en la
protección del sueño
• Futuro de la melatonina como
citoprotector.
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1
3

CIRUGIA CRANEAL MAYA

Los incas fueron

líderes en el
campo de las
trepanaciones

2
 MITOS RELACIONADOS CON LA “ PIEDRA DE LA
LOCURA''
• Prosperaron durante la Edad Media
• Sostenían que una de las causas de la locura es la producción de
“piedras” en el cerebro
• Los únicos órganos dentro del cráneo capaces de calcificarse son la
glándula pineal y los plexos coroideos, pero las “piedras” son de
exclusivo origen pineal.

El Bosco,
Extracción de
la piedra de
la locura, c.
1475-1480,
óleo sobre
tabla.
Madrid,
Museo
Nacional del
Prado
(España).

Pieter Brueghel el Viejo, Extracción de la piedra

de la locura, c. 1557. Saint- Omer, Musée de
l’Hôtel Sandelin (Francia),

3
 Pieter Huys, Jan Steen, Extracción de la piedra, 1670.
Extracción Rotterdam, Museum Boijmans Van
de la piedra Beuningen (Holanda).
de la locura,
1561.
Périgueux,
Musée d’Art
et
Archéologie
du Périgord.
(Francia).

Jan Sanders Van

Hemessen, El
cirujano, 1550,
óleo sobre tabla.
Madrid, Museo
Nacional del
Prado (España).

4
 N. Weymans (Grabado)
Extracción de cálculo
cerebral
S XVI, Wellcome
Library, Londres

”Come, run, be filled

with joy. Here we are
cutting the woman of
her stone”

La Glándula Pineal y la Enfermedad Mental

10

5
 ORIENTE

• Budismo tántrico: sexto chakra (Ajna)

• La glándula pineal como órgano clave
para la meditación
• Mayor actividad de Ajna entre las 0200 y
0600 h.

11

ESCUELA DE ALEJANDRÍA

• Herófilo de Calcedonia (c. 325-280 aC)

• Erasistrato de Ceos (310-250 aC)
• Para Herófilo la pineal ejercía un
control valvular, similar a un esfínter
• Regula el flujo de los espíritus
vitales desde el ventrículo medio a la
parte posterior, ubicación de la mneme
(memoria).

12

6
 Epífisis o Pineal:
Válvula de la memoria

Hipófisis o Pituitaria:
Producción de pituita, basurero
cerebral

13

• El papel de la pineal como válvula

fue defendido por autores como
Hipólito de Roma (circa 170-235
dC) (San Hipólito)
• La pineal es de gran importancia
en la dinámica de los espíritus y,
por tanto, en la génesis de las
enfermedades del alma.

14

7
 TEORÍA HUMORAL DE GALENO (129-201 dC)

• Galeno explica la etiología de las

enfermedades del alma sobre la base
de los cuatro humores hipocráticos:
sangre, flema, bilis amarilla y bilis negra
• Las enfermedades se deben a una
perversión de la mezcla de los
humores, con el predominio o el déficit
de ciertos humores y sus respectivas
cualidades.

15

TEORÍA HUMORAL y LAS TRES CELDAS

• Los médicos medievales bizantinos e

islámicos hicieron una compleja
elaboración de la teoría de Galeno
• El cerebro, como asiento del alma,
actúa a través del pneuma, sobre la
fantasía, la comprensión y la
memoria
• Éstas residen en los tres ventrículos
anterior, medial y posterior,
respectivamente (teoría de las tres
celdas, Obispo Nemesio de Emesa,
390 dC)
16

8
 Anterior (fantasía) Medial (comprensión)

Posterior (memoria)

17

AVICENA (Ibn-Sina 980-1037)

• Innovadora contribución en el
campo de la psicopatología,
derivada de las “tres celdas”:
– Corrupción de la imaginación:
manías, melancolía,
alucinaciones (Celda Anterior)
– Alienación del espíritu o
confusión de la razón (Celda
Media)
– Corrupción de la memoria
(Celda Posterior).

18

9
 PINEAL COMO REGULADOR DEL FLUJO DE LOS
ESPÍRITUS ANIMALES
• La teoría del órgano pineal como el guardián del flujo de los
espíritus animales tiene importantes defensores en el Renacimiento:
– Girolamo Fracastorius (Fracastor, 1483 -1553 dC)
– Giacomo Berengario da Carpi (1460-1530 dC)
– Jean Fernel (1492-1558 dC)
– William Harvey (1578-1657 dC).

Fracastor, La escuela de Salerno

19

René Descartes (1596-1650)

20

10
 Ocaso anatómico pineal

• No sólo se calcifica la pineal en los enfermos psiquiátricos

• Teoría'' del tercer ojo en saurios'' de Julien y Peytoureau
• En los mamíferos se catalogó a la pineal como un órgano
vestigial
• Karl Frederick Burdach (1776-1847), afirmó que este órgano
carecía de función específica en el hombre.

21

Journal of Experimental Zoology, 1917

¿Ma vie en
noir?

22

11
 Aaron B. Lerner, primer director del
Departamento de Dermatología
de la Universidad de Yale, en una A.B. Lerner et al., J Am Chem Soc
fotografía de 1967. 1958; 80:2587.

23

24

12
25

• retina

26

13
 MIT, Cambridge, Mass
Dick Wurtman, ca. 1970

27

FDA aprueba el
ramelteon (2005)
Identificación de receptores
cerebrales para melatonina
(1978) EMEA aprueba la
melatonina (2007)
Melatonina y sistema Melatonina en la
GABAérgico central enfermedad de EMEA
Síntesis de melatonina en la (1985-1990) Alzheimer (1998) aprueba la
retina (1971) agomelatina
(2009) Bases de la
melatonina como
1920 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
citoprotector (2019)
Aislamiento de Regulación hormonal Melatol® (1995)
la melatonina, pineal (1975-1980) Clonado de
Lerner et al. receptores de FDA
Descubrimiento
(1958) melatonina (1994) aprueba
de la melatonina,
tasimelteon
McCord y Allen
Publicaciones sobre melatonina (PubMed) (2014)
(1917)
10000
Total: 25155
8000

6000

4000

2000

0
1958-70 1971-80 1981-90 1990-00 2001-10 2011-19

28

14
 MELATONINA

Núcleos
Glándula pineal
supraquiasmáticos
Relojes periféricos

Haz retino-
hipotalámico

Ganglio
Columna
cervical
intermedio-
superior
lateral medular
29

Informa sobre la HORA DEL

DÍA: RELOJ CIRCADIANO

Informa sobre la ESTACIÓN

DEL AÑO: CALENDARIO
CIRCADIANO

30

15
 melatonina
31

32

16
 30-40 40-50 50-60 60-70 30-40 40-50 50-60 60-70

33

Melatonina preserva
la arquitectura
natural del sueño
Comparación con
tenazepam
y zolpidem

Arbon, J Psychopharmacology,2015

34

17
 The meta-analysis demonstrate that melatonin decreases
sleep latency, increases total sleep time, and improves
overall sleep quality.

35

36

18
 When a hypnotic is indicated in patients over 55,
prolonged release melatonin should be tried first (B)

37

38

19
39

40

20
 • Trastorno bipolar
• Trastorno depresivo
• Trastorno afectivo-estacional
• Trastornos de ansiedad
• Trastorno por déficit de atención
e hiperactividad
• Esquizofrenia
• Síntomas dolorosos asociados
con trastornos somatomorfos
– Fibromialgia
– Intestino irritable
– Dispepsia funcional
– Síndrome de la articulación
temporo-maxilar.

41

42

21
 Se representa la relación brillo de luz artificial / brillo de luz natural. Los valores son:
<0.01 (negro), 0.01-0.11 (gris oscuro), 0.11-0.33 (azul), 0.33-1 (verde), 1-3 (amarillo), 3-9 (naranja), 9-27 (rojo), <27
(blanco).

43

44

22
 Desincronización
del reloj central

Disminuye
amplitud
(pobre sueño -
pobre vigilia)

45

Luz natural matutina

Tratamiento de la
Cronodisrupción

NSQ

SUEÑO

VIGILIA

O
NH SCN
MT1
CH3

H3C O

N
H
VIGILIA
Melatonina en el horario
SUEÑO
del sueño

46

23
 Tratamiento
específico

Enfermedad Aguda
Tratamiento
o Crónica
cronobiológico
adyuvante
Cronodisrupción

Recuperación

47

48

24
 UN PROBLEMA DE SALUD
• A nivel mundial, las benzodiazepinas (alprazolam,
flunitrazepam, lorazepam, temazepam, triazolam) y los
fármacos Z (zolpidem, zopiclona, zaleplon) son las clases de
fármacos más utilizadas.
Fourrier A, et al. 2001. Eur J Pharmacol 57:419

49

9 de junio 2019

50

25
 Costs Users

Time, September 8-15, 2014

51

10 year change Addictiveness Emergency care

Time, September 8-15, 2014

52

26
 Our Other Prescription Drug Problem. A Lembke, J Papac, K. Humphreys.
The New England Journal of Medicine, 378;8 February 22, 2018

53

American Geriatrics Society. 2012 Beers Criteria

Update Expert panel.
• The American Geriatrics Society update its list of inappropriate
medications for older patients and advised physicians to “avoid
benzodiazepines (any type) for treatment of insomnia,
agitation, or delirium”

Journal of American Geriatrics Society 2012, 60:616

54

27
 17 de octubre 2019

55

LA INVESTIGACIÓN BÁSICA

56

28
 Pedro R. Lowenstein, Professor
of Cell and Developmental
Biology, University of Michigan,
USA
Ruth Rosenstein, Investigador
Superior CONICET, Prof. Titular
de Bioquímica, Facultad de
Medicina, UBA,

Darío Acuña Castroviejo, Catedrático de

Fisiología, Facultad de Medicina,
Universidad de Granada, España
Diego Golombek, Investigador
Superior CONICET, Prof. Titular
de Fisiología, Universidad de
Quilmes

57

THE BEHAVIORAL ACTIVITY OF MELATONIN IS

INHIBITED BY BZD ANTAGONISM

Data from DA Golombek, E Escolar, L Burin, MG De Brito Sanchez, D Fernandez

Duque, DP Cardinali. Chronobiol Int 9 (1992) 124.

58

29
 K+ MT1 receptor GABAA receptor

Kir3
PGF2α δ
γ
PLC Gqα Adenylyl FLUMAZENIL
Gqα Giβγ Giα Gsα
Cyclase
Ca2+
DAG IP3 (+)
cAMP Cl-
ATP
PKA PKC
ERK pathway
ER Ca2+
CREB P-CREB

Antiexcitatory, Anticonvulsant, Anxiolytic, Antidepressant

59

LA APLICACIÓN CLÍNICA

60

30
 consumo de BZD-drogas Z

no
redujeron
39% redujeron o
suprimieron
61%

61

62

31
 Costo de la
melatonina
cubierto por la
seguridad social

Costo de la
melatonina no
cubierto por la
seguridad social

Fig. 1 Finland. Despite the anti-BZD campaign, BZD/Z-drugs consumption

remained stable until the introduction of melatonin.

63

64

32
65

O
NH
CH3

H3C O

N
H

Sirt3 Concentración nanomolar

MT1

MT2
O
NH
CH3

Sirt1 H3C O

N
Concentración micromolar H

66

33
 Dr. Luis Brusco, Prof. Titular de
Psiquiatría, Director del
Departamento de Salud Mental,
Facultad de Medicina, UBA,
Investigador Principal del
CONICET
Dr. Miguel Márquez, Director de la
Carrera de Especialistas en Psiquiatría,
Facultad de Medicina (UBA)
1955-2017

67

Aplicación Terapéutica de la Melatonina en la

Enfermedad de Alzheimer

• 8 estudios (5 estudios abiertos, 2 estudios

de casos) (n= 89 pacientes) y 4 estudios
doble ciego, placebo, controlados (n= 143)
indicaron aumento de la calidad de sueño,
reducción del sundowning y mejoría
cognitiva por melatonina
• 2 estudios doble ciego, placebo, controlados
(n=67) indicaron modestos efectos sobre el
sueño y falta de efectos cognitivos de la
melatonina.

68

34
69

Aplicación Terapéutica de la Melatonina

en el Deterioro Cognitivo Mínimo (MCI)

• 9 estudios doble ciego, placebo,

controlados (n= 1002) indicaron aumento
de la calidad de sueño y del desempeño
cognitivo por melatonina
• 2 estudios abiertos retrospectivos (n= 156)
indicaron aumento de la calidad de sueño
y del desempeño cognitivo en MCI.

70

35
71

pre-treatment
35
post-treatment
30 MMSE ADAS-COG
p< 0.001 30 p< 0.001
28
25
Score

Score

26 20

15
24

10

22

0 0
Melatonin Control Melatonin Control

35

MATTIS DIGIT-SYMBOL
144
p< 0.001 30 p< 0.02

140
25
Score
Score

136 20

132 15

128 10

0 0
Melatonin Control Melatonin Control

72

36
 45

BECK 10 WAKEFULNESS
40
p< 0.001 p< 0.001
9
35

8
30

Score
Score

7
25

6
20

15 5

10 4

0 0
Melatonin Control Melatonin Control

10 SLEEP pre-treatment
p< 0.02 post-treatment

8
Score

0
Melatonin Control

73

74

37
75

Salvador Guinjoan
Investigador Principal CONICET Ruth Rosenstein, Diego Golombek
Investigador Superior CONICET Investigador Superior CONICET
Daniel Vigo
Investigador Independiente CONICET

Santiago Pérez Lloret

Eduardo Chuluyan
Horacio Romeo Investigador Adjunto CONICET Luis Brusco Investigador Principal CONICET
Investigador Independiente CONICET Investigador Principal CONICET

76

38
 Dr. Pablo V. Gejman,
Professor of Psychiatry,
Director, Center for
Psychiatric Genetics, The
Pritzker School of
Medicine, The University
Dr. Javier Stern, Professor of of Chicago, USA
Physiology, Georgia Health Sciences
University, Augusta, USA

Dr. Pedro R. Lowenstein, Professor of

Cell and Developmental Biology, Dr. Guillermo González
University of Michigan, USA Burgos, Associate
Professor, Translational
Neuroscience Program,
University of
Pittsburgh, USA
Dr. Darío Acuña Castroviejo,
Catedrático de Fisiología,
Facultad de Medicina,
Universidad de Granada, España
77

ASOCIACIÓN
ARGENTINA PARA
EL PROGRESO
DE LASCIENCIAS,
2015

http://aargentinapci
encias.org/wp-
content/uploads/20
17/10/libro_cardinali
.pdf

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78

39