SINDROME DE MARFAN

El síndrome de Marfán es un trastorno genético autosómico dominante que

afecta las proteínas estructurales del tejido conectivo, manifestándose en
aquellos sistemas u órganos que la contienen en mayor concentración, tales
como el cardiovascular, esquelético, ocular, piel, tegumentos y pulmón. En el
transcurso de nuestra exposición nos enfocaremos en el aparato
cardiovascular principalmente la disección aortica.

Epidemiologia

Aunque incidencia con respecto al síndrome de Marfan es difícil de especificar

por su variabilidad rasgos dependientes de edad, sexo de cada paciente se
calcula una cifra de incidencia de 1 de cada 3.000 y 1 de cada 20.000
habitantes de distintos países. Tiene una prevalencia estimada de 1 de cada
5.000 personas, un 70 al 85% de los casos son familiares y se heredan de
forma autosómica dominante mientras que el resto son casos esporádicos y se
producen por mutaciones de Novo, es decir que se da por primera vez en una
línea genealógica. Es importante resaltar que el alrededor del 90% de este
síndrome son por causas cardiovasculares (Disección aortica)

Etiologia

El SM se debe a un defecto hereditario causado por mutaciones en el gen

FBN1, (15q21), el cual codifica para la fibrilina-1, una proteína esencial del
tejido conectivo, proteína de 350 kD constitutiva de la túnica media aórtica,
zónulas ciliares, periostio y piel.

Patogenia (Fisiopatologia)

La fibrilina 1 es una glucoproteína importante de los tejidos conectivos

elásticos y no elásticos, siendo un complemento constitutivo mayor de las
microfribrillas de la matriz extracelular en todo el cuerpo, conformando un
andamiaje en el tejido de soporte, otorgándole resistencia y elasticidad. Esto en
grandes cantidades sobre todo en la aorta, ligamentos, huesos y zonulas
ciliares siendo así las estructuras más afectadas en síndrome.

La fibrilina 1 es una glicoproteína que pesa 350 kilodalton, , codificada solo por
un gen (FBN1) constituido por 65 exones, localizado en el cromosoma 15q21.1.
El gen gen FBN1 se caracteriza por tener varias secuencias ricas en cisteína,
homólogas al factor de crecimiento epidérmico (EGF). La fibrilina 1 Es una
componente importante de los tejidos conectivos elásticos y no elásticos,
siendo un complemento constitutivo mayor de la microfibrillas de la matriz
extracelular en todo el cuerpo, conformando un andamiaje en el tejido de
soporte, otorgándole resistencia y elasticidad. Estas son esenciales para una
normal fibrilogénesis elástica (ejemplo: tejido aórtico). El riesgo aumentado de
dilatación, disección y ruptura aórticas es el responsable de la mortalidad
aumentada. Al igual que las demás características clínicas (prolapso de válvula
mitral, miopía, etc.) el fenotipo aparece y se desarrolla con la edad, pues
usualmente es la consecuencia de una resistencia alterada de los tejidos.

Hay dos mecanismos fundamentales a través de los cuales la reducción de

fibrilina da lugar a las manifestaciones clínicas del síndrome:

 El primero es la pérdida de soporte estructural del tejido conjuntivo

rico en microfibrillas: Como ya se había descrito anteriormente hay
una red de microfibrillas que sirve de armazón para el depósito de
elastina y el ensamblaje de las fibras elásticas, estas fibras elásticas son
las que proporcionan la capacidad de distensión y retracción del tejido.
La red de microfibrillas está formada por fibrilina1, que está codificada
por el gen FBN1 en el cromosoma 15q21 (en el que se han descrito más
de 500 mutaciones) cuyo defecto da origen a un desperfecto hereditario
de la fibrilina pues la mayoría son mutaciones de sentido erróneo que
determinan la polimerización de fibras de fibrilina1 anormal. Esta
fibrilina1 mutante destruye el ensamblaje de las microfibrillas normales lo
que ocasiona una formación de fibras elásticas anormales, con la
consiguiente disfunción de los tejidos que la poseen. Además, se ha
postulado que la fibrilina normal inhibiría el crecimiento de los huesos
largos y que las fibras elásticas a través de su tensión controlarían el
crecimiento de éstos, por lo tanto, al existir una alteración con respecto a
esta proteína en estas estructuras se produciría el crecimiento óseo
exagerado propio de la enfermedad. Esta pérdida del soporte estructural
también va a dar origen a lo que ocurre a nivel aórtico, que por la
reducción del contenido de fibrilina en las fibras elásticas de la túnica
media crea una degeneración de dichas fibras, y de esta manera una
disminución de la distensibilidad aortica por aumento en la rigidez de las
paredes del vaso conllevando a una disección aortica por ruptura de la
capa intima. (La disección aórtica es una separación longitudinal y
circunferencial de la pared aórtica de extensión variable. Se trata, por
 tanto, de un desgarro de la pared aórtica. La pared aórtica está
compuesta por tres capas: adventicia (la más externa), media (la más
gruesa, situada entre la adventicia y la íntima, y que está formada por
células musculares y fibras elásticas) y la íntima (la más interna, en
contacto con la sangre). Entonces es la condición producida por la
penetración de la sangre circulante en la capa media de dicha arteria,
más específicamente, entre los dos tercios externos y el tercio interno de
dicha capa y que puede o no, asociarse a un desgarro de la íntima.

 El segundo es la activación excesiva de la transmisión de señales

medida por TGF-β (factor de crecimiento transformante beta cuya
función es controlar el crecimiento celular, proliferación y apoptosis): se
ha estudiado el hecho de que la perdida de microfibrillas puede dar lugar
a una actividad excesiva del factor de crecimiento transformante beta
dado que las microfibrillas normales secuestran ese factor, controlando
así la biodisponibilidad de esta citosina la cual señaliza constantemente
a las células del musculo liso La excesiva transmisión de señales
mediante TGF-β tiene efectos negativos sobre el desarrollo del musculo
liso vascular, pues genera apoptosis y también proliferación excesiva (lo
cual creo que genera rigidez). De esta manera se explica también el
crecimiento anormal de los huesos, y globo ocular ya que todo el globo
ocular es tejido conectivo y como la matriz no es tan rígida crece más de
lo normal generando miopías elevadas.

Morfología (macroscópica y microscópica) (poner imágenes)

Macroscopica

Las alteraciones esqueléticas son la característica mas llamativa del

síndrome de marfan. Es típico que el paciente sea inusualmente alto, con
extremidades exageradamente largas y dedos afilados y largos en manos y
pies. Los ligamentos articulares de las manos y pies son laxos, lo que
sugiere que el paciente tiene una articulación doble. Es típico que el pulgar
se puede hiperextender hasta la muñeca.. La cabeza característica es
dolicocefala (larga), con abombamientos de las eminencias frontales y
rebordes supra orbitarios prominentes. Pueden aparecer distintas
malformaciones vertebrales, como citosis, escoliosis o rotación o
deslizamiento de las vértebras torácicas o lumbares. El tórax muestra
clásicamente un aspecto deformado, que puede corresponder a un pectus
excavatum (esternón deprimido en profundidad) o una deformidad en torax
de paloma.

Los cambios oculares son muy diversos. La alteración mas característica

es una subluxación bilateral o luxación (en general hacia arriba y afuera)del
cristalino, que se llama ectopia lentis. Esta alteración es tan infrecuente en
pacientes sin este transtorno que la identificación de una ectopia del
cristalino bilateral debería hacer sospechar un sidrome de marfan.

Las lesiones cardiovasculares son las que pueden amenazar la vida de

estos pacientes. Las dos lesiones más frecuentemente son el prolapso de la
válvula mitral y, con mayor importancia, la dilatación de la aorta ascendente
por necrosis quística de la media. A nivel histológico, estos cambios de la
media son virtualmente idénticos a los descritos en la necrosis quística de la
media no relacionada con el síndrome de marfan. La pérdida de soporte de
la media determinada una dilatación progresiva del anillo valvular aórtico y
la raíz de la aorta, que da lugar a una insuficiencia aortica grave. Además,
el exceso de transmisión de señales mediante TGF.B en la adventicia
puede contribuir también a la dilatación de la aorta. El debilitamiento de la
media predispone a los desgarros intímales, que puedan iniciar un
hematoma intramural que separa las capas de la media y da origen a la
disección de la aorta. Tras separar las capas de la aorta en una distancia
notable, que en ocasiones puede llegar a la raíz de la aorta e incluso hasta
las arterias iliacas, la hemorragia suele romper la pared aortica. Este
desastre es la causa de muerte en el 30-45% de los pacientes con este
trastorno.

Microscópica

La primera es Corte
histológico de la arteria aorta en condiciones normales, la capa intima en lo
mas superior, y la capa media debajo , la capa media aortica contiene fibras
elásticas dispuestas en paralelo,. La segunda imagen muestra una
degeneración quística media en lugar de disponerse en haces paralelos, las
fibras elásticas rosadas se encuentran separadas. Esto es típico del
síndrome de marfan que afecta a los tejidos conectivos que contienen
elastina. La debilidad del tejido explica la tendencia a la disección aortica,
una alteración que ocurre en el tejido por perdida de componentes
 2da imagen

(poner imagen de este)Este corte trasversal de la aorta muestra un coagulo

sanguíneo que separa la media y comprime la luz aortica. Estos hallazgos
corresponden a una disección aortica en la que se produce un desgarro de
la íntima de un arco aórtico, seguido de disección de la sangre a alta
presión de a través de la capa muscular, hasta alcanzar la adventicia, y en
la segunda imagen a un desgarro de esta aorta que se extiende a través de
la media

Manifestaciones clínicas

Las alteraciones esqueléticas son las características más llamativas del

síndrome de Marfan

 Pacientes en el cual se caracterizan por ser inusualmente altos, con

extremidades exageradamente largas y dedos afilados y largos en
manos y pies.
 Ligamentos articulares de manos y pies laxos (articulación doble)
 Dedo pulgar se puede hiperextender hasta la muñeca
 Cabeza dolicocéfala (larga), con abombamiento de las eminencias
frontales y rebordes supraorbitarios prominentes
 Malformaciones vertebrales, cifosis, escoliosis, rotación o deslizamiento
de la vertebras torácicas o lumbares.
 Tórax con apariencia deforme, que puede corresponder a Pectus
Excavatum (esternón deprimido en profundidad) o deformación de tórax
de paloma.
 Protusión del acetábulo, desplazamiento interno de la pared media y
superior del acetábulo hacia la cavidad pelviana.
 Micrognatia, mandibula muy pequeña.
 Hipoplasia malar, huesos cigomáticos no se forman.
La alteración ocular más característica es:

 Subluxación bilateral o luxación (hacia arriba y hacia afuera) del

cristalino, ectopia lentis.
 Desplazamiento del globo ocular de tamaño normal dentro de la órbita,
el ojo adopta un aspecto hundido.
Las alteraciones cardiovasculares:

 Prolapso de la válvula mitral

 Dilatación de la aorta ascendente por necrosis quística de la media, la
pérdida del soporte de la media determina la dilatación progresiva del
anillo valvular aórtico y raíz de la aorta, generando insuficiencia aortica
grave.
 El debilitamiento de la media predispone a desgarros intimales, que
origina un hematoma intramural separando las capas y finalmente dar
origen a la Disección de la aorta.
Alteraciones cutáneas como:

 adelgazamiento de la epidermis por rotura de fibras de colágeno y

elastina, generando disminución cutánea. (es un criterio menor en el
diagnóstico del S.M)
 Encontramos lo que es la Hipotonia, bajo tono muscular, pie plano, dolor
en los pies(talon y arco),
 Paladar ojival (hendido y aglomeración de dientes) Hiperlaxitud articular,
gran flexibilidad.

 en los pulmones formación de bulas que sustituyen la arquitectura del

pulmón y origina neumotórax. (espacios del pulmón que contiene aire).

1. Diagnóstico

Criterios de Ghent:

Nuevos criterios diagnósticos para el síndrome de Marfan publicados

en Journal of Medical Genetics
Un panel internacional de expertos en el diagnóstico y manejo del síndrome de
Marfan ha publicado nuevos criterios diagnósticos de la enfermedad,
simplificando el proceso de evaluación para los médicos. Este nuevo proceso
diagnóstico, basado principalmente en un examen clínico multi-sistémico,
mejoraría la capacidad diagnóstica y el manejo médico. Los nuevos criterios
para el síndrome de Marfan fueron publicados en la Journal of Medical
Genetics
La nueva nomenclatura utiliza un método de evaluación basado en una
puntuación o scorenumérico.

El 2010 Revised Ghent Nosology para el síndrome de Marfan parte de 7

puntos, como se indica a continuación:

En ausencia de historia familiar:

1. Ao (Z ≥ 2) AND EL = MFS
2. Ao (Z ≥ 2) AND FBN1 = MFS
3. Ao (Z ≥ 2) AND Syst (≥ 7pts) = MFS*
 4. EL y FBN1 con Ao conocida = MFS

En presencia de historia familiar:

5. EL y FH de MFS (como se define abajo) = MFS
6. Sist (≥ 7 pts) y FH de MFS (como se define abajo) = MFS*
7. Ao (Z ≥ 2 en menores de 20 años, ≥ 3 en mayores de 20 años) + FH de MFS
(como se define abajo) = MFS*
* Sin descartarse SGS, LDS or vEDS

1. La presencia de dilatación de la raíz aórtica (Z-score ≥ 2) o disección y ectopia

lentispermite el diagnóstico inequívoco de MFS, independientemente de la presencia
o ausencia de hallazgos sistémicos, salvo cuando éstos sean indicativos
de SGS, LDSo vEDS.
2. La presencia de dilatación aórtica (Z ≥ 2) o disección y la identificación de una
mutación en FBN1 son suficientes para establecer el diagnóstico aun en ausencia
de ectopia lentis.
3. Cuando la dilatación (Z ≥ 2) o disección aórtica están presentes pero la ectopia
lentis ausente y el estado de FBN1 es desconocido o negativo, el diagnóstico se
realizará con la presencia de suficientes hallazgos sistémicos (≥ 7 puntos, de acuerdo
con un scoring system). Sin embargo, en estos casos deben excluirse otras entidades
como SGS, LDS o vEDS.
4. En presencia de ectopia lentis pero sin afectación aórtica, la presencia o identificación
de una mutación en FBN1 asociada previamente a enfermedad aórtica requerirá
realizar el diagnóstico de MFS.
5. La presencia de ectopia lentis e historia familiar de MFS (definida entre el 1-4) es
suficiente para el diagnóstico de MFS.
6. Un systemic score igual o superior a 7 puntos y una historia familiar de MFS es
suficiente para establecer el diagnóstico. Sin embargo, deben excluirse otros
síndromes como SGS, LDS o vEDS.
7. La presencia de dilatación de la raíz aórtica (Z ≥ 2 antes de los 20 años, ≥ 3 en
mayores de 20 años) y una historia familiar de MFS es suficiente para el diagnóstico,
pero tendrán que excluirse otras entidades como SGS, LDS o vEDS con test
genéticos apropiados (TGFBR1/2, bioquímica del colágeno, COL3A1).

Abreviaturas
Ao= diámetro de la aorta a nivel de senos de Valsalva bajo indicación del Z-Score o
disección de la raíz aórtica
Z = Z-Score
EL= ectopia lentis
Syst =score sistémico
FBN1=mutación fibrilina-1
FBN1 con Ao conocida = Mutación FBN1 identificada en un individuo con aneurisma
aórtico
FBN1 sin Ao conocida = Mutación FBN1 no asociada previamente con aneurisma o
disección.
MFS = Síndrome de Marfan
SGS = Síndrome de Shprintzen Goldberg
LDS = Síndrome de Loeys-Dietz
vEDS = Síndrome Vascular Ehlers Danlos
TGFBR1/2 = Transforming Growth Factor Beta Receptor 1/2
COL3A1 = Colágeno 3A1
 2. Tratamiento

Si bien no existe una cura para el síndrome de Marfan, el tratamiento se centra

en la prevención de las diversas complicaciones de esta enfermedad. Para
lograr esto, tendrás que controlarte regularmente para detectar si los daños
provocados por la enfermedad avanzan.

En el pasado, la gente que tenía el síndrome de Marfan no solía vivir más de

40 años. Con controles periódicos y un tratamiento moderno, la mayoría de las
personas con síndrome de Marfan ahora puede esperar llevar una vida más
normal.

a) Medicamentos

Los médicos a menudo recetan medicamentos que reducen la presión arterial

para ayudar a prevenir la dilatación de la aorta y para reducir el riesgo de
disección y rotura. Los medicamentos más utilizados son los betabloqueantes,
que hacen que el corazón bombee más lentamente y se esfuerce menos. El
losartán (Cozaar), un medicamento más nuevo para la presión arterial, también
es útil para la proteger la aorta.

b) Terapia

El cristalino dislocado dentro del ojo puede tratarse de forma efectiva con
anteojos o lentes de contacto que refracten alrededor del cristalino o a través
de él.

c) Cirugías y otros procedimientos

Según los signos y síntomas, los procedimientos pueden comprender:

 Reparación aórtica. Si el diámetro de la aorta se dilata rápidamente o

alcanza aproximadamente las 2 pulgadas (5 cm), el médico puede
recomendar realizar una operación para reemplazar una porción de la aorta
 por un tubo de material sintético. Esto puede ayudar a prevenir una rotura
potencialmente mortal. Quizá también sea necesario reemplazar la válvula
aórtica.
 Tratamientos para la escoliosis. Para algunos niños y adolescentes, los
doctores recomiendan un dispositivo de inmovilización a medida para la
espalda, que se usa casi continuamente hasta que se completa el
crecimiento. Si la curva de la columna vertebral de tu hijo es demasiado
pronunciada, el médico puede sugerir una cirugía para enderezar la
columna vertebral.
 Corrección del esternón. Existen opciones quirúrgicas disponibles para
corregir el aspecto de un esternón hundido o sobresaliente. Como a
menudo se considera que estas operaciones son para fines estéticos, es
posible que tu seguro no cubra los costos.
 Cirugía ocular. Si se han desgarrado partes de la retina o si se han
desprendido de la parte posterior del ojo, generalmente, la reparación
quirúrgica es exitosa. Si tienes cataratas, el cristalino opacado puede
reemplazarse con un cristalino artificial.