Modelaje Cinético de Confites

Universidad de Costa Rica
Facultad de Farmacia
Departamento de Farmacia Industrial
FA-0338 Laboratorio de Biofarmacia y
Farmacocinética
II ciclo 2018
Informe. Modelaje de la cinética de disolución de confites esféricos

marca Florestal®, lote 140218.
Nombre y apellidos: Stefanny Martínez Carpio Carné: B23931

Número de grupo de laboratorio: 054 Fecha: 04/07/19
OBSERVACIONES (2 puntos)
Algunos confites tenían formas muy irregulares, por lo que esto pudo afectar la velocidad y la
forma en cómo se disolvieron, de igual manera no todos tenían la misma masa inicial, es decir;
había unos más grandes que otros. De ahí que se trabajara con los promedios a la hora de graficar.
RESULTADOS (55 puntos)
Cuadro No1. Medición de las masas de las canastas y los confites (3 puntos)
C (Confite) C1 C2 C3 C4 C5 C6
Masa de la canasta (g) 2,3128 2,2740 2,2444 2,2509 2,3175 2,2700
Masa del confite +
6,7540 6,6215 6,6902 6,5801 6,6354 6,6264
canasta(g)
Masa del confite (g) 4,4412 4,3475 4,4458 4,3292 4,3179 4,3564
Fuente: Grupo 54. Laboratorio de Biofarmacia y Farmacocinética. Fa-0338. 04 de agosto del

2019. Universidad de Costa Rica, San José, Costa Rica.
1
Farmacocinética
II ciclo 2018
Cuadro No2. Medición de las masas de los confites al pasar el tiempo (10 puntos)
Tiempo Promedio
C1 C2 C3 C4 C5 C6
(min) (g)
0 4,4412 4,3475 4,4458 4,3292 4,3179 4,3564 4,3730
3 3,9286 3,8359 3,9429 3,7894 3,8267 3,8186 3,8570
6 3,2952 3,2153 3,2987 3,2163 3,0774 3,1576 3,2101
9 2,6666 2,5775 2,7023 2,5364 2,5402 2,5462 2,5949
12 2,1199 2,0680 2,2532 2,1067 2,0004 2,0551 2,1006
15 1,6842 1,6941 1,8439 1,6594 1,5563 1,6020 1,6733
18 1,2976 1,3406 1,4545 1,3295 1,1867 1,2643 1,3122
21 0,9940 0,9752 1,1935 0,9778 0,9219 0,9582 1,0034
24 0,7321 0,7101 0,9502 0,6344 0,7253 0,6981 0,7417
27 0,5213 0,5183 0,6742 0,3733 0,4766 0,4545 0,5030
30 0,3541 0,3834 0,5141 0,2284 0,3402 0,3415 0,3603

2
Farmacocinética
II ciclo 2018
4,5
4,0
Cantidad de confite disuelto / g
3,5
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
0 5 10 15 20 25 30 35
Tiempo / min
Figura 1. Representación gráfica del perfil de disolución de los confites marca Florestal® lote
140218 en agua destilada como medio a una temperatura de 24,3 oC. (5 puntos)

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Farmacocinética
II ciclo 2018
Cuadro No3. Transformación de los resultados experimentales para obtener los parámetros de las diferentes cinéticas de disolución (12
puntos)
Raíz
Cinética Orden cero Orden uno Raíz cuadrada Función de Weibull
cúbica
A1/3-(A- ln[ln(A∞/(A∞-
t (min) A-A (mg) ln (A-A) t1/2(min) A (mg) ln t
A)1/3 A))]
0 4373,0 8,3832046 0 0,0000 0 --- ---
3 3857,0 8,2576493 0,6702712 1,7321 516,0 1,0986 -2,0750
6 3210,1 8,0740522 1,6012511 2,4495 1162,9 1,7918 -1,1739
9 2594,9 7,8612904 2,6112058 3,0000 1778,1 2,1972 -0,6503
12 2100,6 7,6499545 3,5459294 3,4641 2272,5 2,4849 -0,3103
15 1673,3 7,422563 4,4807799 3,8730 2699,7 2,7081 -0,0402
18 1312,2 7,1794604 5,4048753 4,2426 3060,8 2,8904 0,1854
21 1003,4 6,9111827 6,3414076 4,5826 3369,6 3,0445 0,3866
24 741,7 6,6089448 7,3008761 4,8990 3631,3 3,1781 0,5734
27 503,0 6,2206564 8,3998156 5,1962 3870,0 3,2958 0,7713
30 360,3 5,8868908 9,2371865 5,4772 4012,7 3,4012 0,9148
Fuente: Grupo 54. Laboratorio de Biofarmacia y Farmacocinética. Fa-0338. 04 de agosto del 2019. Universidad de Costa Rica, San José,
Costa Rica.
4
Farmacocinética
II ciclo 2018
Cuadro No4. Resultados de las regresiones lineales de las diferentes cinéticas (5 puntos)
Raíz Raíz
Orden cero Orden uno Weibull
cúbica cuadrada
Pendiente -127,9561 -0,0869 0,3181 964,5988 1,2815
Ordenada en el
3846,9233 8,6417 -0,2890 -1116, 4977 -3,4852
origen
Coeficiente de
0,9798 0,9932 0,9999 0,9979 0,9996
correlación
r2 0,9599 0,9865 0,9998 0,9958 0,9992
Kd 127,9561 0,0869 0,3181 964,5988 ---
 --- --- --- ---
1,2815
---
td --- --- --- 15,1746

4500,0
4000,0 A∞-A =( -127,96±9,24)t + (3846,9±171,98)
R² = 0,9599
3500,0
3000,0
A∞-A / mg
2500,0
2000,0
1500,0
1000,0
500,0
0,0
0 5 10 15 20 25 30 35
Tiempo / min
Figura 2. Representación gráfica de una cinética de orden cero para el perfil de disolución de
los confites esféricos marca Florestal® lote 140218 en agua destilada como medio a
temperatura de 24,3 ºC. (3 puntos).
5
Farmacocinética
II ciclo 2018

9,0
8,0
7,0
6,0
ln (A∞- A)
5,0
4,0 ln(A∞-A) = (-0,0869±0,003)t + (8,6417±0,07)
3,0 R² = 0,9865
2,0
1,0
0,0
0 5 10 15 20 25 30 35
Tiempo / min
Figura 3. Representación gráfica de una cinética de orden uno para el perfil de disolución
de los confites esféricos marca Florestal® lote 140218 en agua destilada como medio a
temperatura de 24,3 ºC. (3 puntos).

6
Farmacocinética
II ciclo 2018
4500,0
4000,0 A =( 964,6±22,22)t1/2 - (1116,5±90,26)
3500,0 R² = 0,9958
3000,0
A / mg
2500,0
2000,0
1500,0
1000,0
500,0
0,0
0,0000 1,0000 2,0000 3,0000 4,0000 5,0000 6,0000
T1/2 / min
Figura 4. Representación gráfica de una cinética según el modelo de la raíz cuadrada

(Higuchi) para el perfil de disolución de los confites esféricos marca Florestal® lote 140218
en agua destilada como medio a temperatura de 24,3 ºC (3 puntos).

10,000
A∞1/3 - (A∞-A)1/3 = (0,3181±0,001)t - (0,289±0,03)
9,000
R² = 0,9998
- (A∞ - A) 1/3 / mg
8,000
7,000
6,000
5,000
4,000
1/3
3,000
(A∞)
2,000
1,000
0,000
0 5 10 15 20 25 30 35
Tiempo / min
Figura 5. Representación gráfica de una cinética según el modelo de la raíz cúbica (Hixson-
Crowell) para el perfil de disolución de los confites esféricos marca Florestal® lote 140218
en agua destilada como medio a temperatura de 24,3 ºC (3 puntos).

7
Farmacocinética
II ciclo 2018
1,5 ln[ln(A∞/(A∞-A))] = (1,2815±0,01)Ln(t) - (3,4852±0,03)

R² = 0,9992
1,0
0,5
ln[ln(A∞/(A∞-A))]
0,0
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4
-0,5
-1,0
-1,5
-2,0
-2,5
Ln (t)
Figura 6. Representación gráfica de una cinética según el modelo de Weibull para el perfil
de disolución de los confites esféricos marca Florestal® lote 140218 en agua destilada como
medio a temperatura de 24,3 ºC (3 puntos).

8
Farmacocinética
II ciclo 2018
Cuadro No5. Resultados del parámetro AIC aplicado a las funciones matemáticas de ajuste
(5 puntos)
Funciones n SCR ln SCR p AIC

Orden cero 10 507036, 5570 13,1363 1 133,3634
Orden uno 10 0,0766 -2,5691 2 -21,6906
Raíz cúbica 10 0,0178 -4,0259 1 -38,2597
Raíz cuadrada 10 53534, 8415 10,8881 1 110,8809
Weibull 10 6,3225E -03 -5,0636 2 -46,6364

DISCUSIÓN (20 puntos)
Los ensayos de disolución son de gran utilidad para evaluar la velocidad del proceso
mediante modelos matemáticos cinéticos, además éstos ayudan a discriminar los factores
relacionados con la formulación o fase de desarrollo que puedan afectar la biodisponibilidad
del principio activo, en los perfiles de disolución se representa la cantidad o porcentaje
acumulado de principio activo cedido al medio de disolución en los tiempos de toma de
muestra establecidos según la naturaleza de la forma farmacéutica (Frutos & Ocaña, 2011).
En la Figura 1 se observa la representación gráfica del perfil de disolución de los confites
esféricos utilizados en el presente laboratorio; es evidente que conforme avanza el tiempo la
cantidad de confite disuelta es mayor, y experimentalmente se pudo observar cómo
disminuyó el tamaño de confite conforme pasó el tiempo. Adelante se analizarán los datos
obtenidos según los distintos modelos cinéticos para determinar cuál de estos se ajusta mejor
a los datos, por tanto, la cinética de los confites se describa según el dicho modelo (o
modelos). En casos dónde dos o más modelos cumplan con los criterios que indican que se
9
Farmacocinética
II ciclo 2018
ajustan al sistema, se opta por seleccionar aquel modelo que se visualice como más sencillo
o simple al desarrollar su función matemática (Berenson & Levine, 1996).
En la Figura 2 se muestra la representación del perfil con una cinética de orden cero, según
este modelo la velocidad a la cual ocurre la disolución es independiente de la concentración
del soluto en cuestión, por lo que la concentración disuelta en el medio depende solamente
del tiempo transcurrido y de la constante de velocidad de la reacción (Fonseca & Berrocal,
2004). Para este caso se obtuvo un coeficiente de determinación de 0,9599 (ver cuadro N°4),
y además la SCR es de 507036, 5570 por lo que se obtuvo un número de Akaike de 133,3634
(ver cuadro N°5).
El perfil según la cinética de orden uno se aprecia en la Figura 3, en este caso, según Fonseca
y Berrocal (2004), la velocidad de disolución es proporcional a la concentración de la
sustancia conforme avanza el tiempo. Se considera que la superficie de principio activo
expuesta al medio, varía conforme avanza el tiempo en el proceso de disolución, en función
de la cantidad del mismo que se encuentra sin disolver (Aguilar, 2008). Para este caso se
obtuvo un coeficiente de determinación de 0,9865 (cuadro N°4) y la SCR fue de 0,0766 con
un número de Akaike de -21,6906 (cuadro N°5).
La representación gráfica de una cinética de Raíz Cuadrada (Higuchi) se aprecia en la Figura
4, esta cinética caracteriza la disolución por media de la ley de Fick. Para que los datos se
ajusten a este modelo se suponen ciertas condiciones, por ejemplo, que la concentración
inicial de droga en el sistema sea mucho mayor que la solubilidad de la droga en el mismo,
que la difusividad de la droga sea constante, así como, que el diámetro de las partículas no
sea significativo frente al espesor del sistema (Andreetta, 2003). En este caso se obtuvo un
coeficiente de determinación de 0,9958 (cuadro N°4) y la SCR de 53534, 8415 para un
número de Akaike de 110,8809 (cuadro N°5).
En la Figura 5 se observa la representación gráfica de los datos experimentales según la
cinética del modelo Hixson-Crowell o raíz cúbica, dicha ecuación se desarrolla sobre la base
de un área de superficie de contacto cambiante, se establece que la superficie del sólido
expuesta al medio de disolución experimenta variaciones a lo largo del proceso (Gennaro,
10
Farmacocinética
II ciclo 2018
2003). Para este caso se obtiene un coeficiente de determinación de 0,9998 y la SCR es

0,0178 con un número de Akaike de -38,2597 (Cuadros N°4 y N°5)
En la Figura 6 se muestra la representación gráfica de la función de Weibull, este modelo
caracteriza el proceso en formulaciones erosionables y aunque corresponde a un modelo sin
base fisicoquímica, se utiliza para describir la velocidad de disolución del fármaco o principio
activo (Aguilar, 2008). Para este modelo se obtuvo un coeficiente de determinación de 0,9992
(cuadro N°4), la SCR fue de 6,3225E -03 y el número de Akaike fue -46,6364 (cuadro N°5),
además se obtuvo un valor de β de 1,2815 y un td de 15,1746 min este valor es igual al tiempo
que tarda en disolverse el 63,2% de la dosis.
Para determinar cuál modelo caracteriza o explica mejor el proceso de disolución simulada
en el laboratorio para los confites esféricos se tomaron en cuenta los valores obtenidos para
el coeficiente de determinación (r2), la suma de cuadrados residuales (SCR) y el número de
Akaike (AIC).
En cuanto al coeficiente de determinación (r2) este relaciona dos variables aleatorias
independientes entre sí. Para que un modelo sea estadísticamente aceptable según este criterio
el r2 debe tener valores muy cercanos a 1 (Álvarez, 2018). Según lo mencionado, se pueden
ordenar los modelos de forma descendiente según los resultados obtenidos del análisis
estadístico: Raíz Cúbica > Weibull > Orden Uno > Higuchi > Orden Cero, siendo el modelo
de Raíz cúbica el que más se ajusta según este criterio, por tener un valor más cercano a 1.
En el caso de la SCR el modelo cinético que más se ajusta es el que presenta menor valor
numérico al calcular la suma de cuadrados residuales (Seber & Lee, 2003), en este caso se
pueden ordenar, tanto la SCR como el número de Akaike, de forma ascendente: Weibull <
Raíz Cúbica < Orden Uno < Higuchi < Orden Cero. Siendo el modelo cinético de Weibull el
que presenta un menor valor en estos parámetros y por lo tanto el más apto según el criterio
mencionado.
11
Farmacocinética
II ciclo 2018
CONCLUSIONES (10 puntos)
Según los criterios para determinar cuál modelo se ajusta más a los datos obtenidos
experimentalmente, se debe decidir entre el modelo de Raíz cúbica y el modelo de Weibull.
Se concluye que el modelo más apto para describir la cinética de disolución de los confites
esféricos marca Florestal® lote 140218 , en agua destilada, a una temperatura de trabajo de
25 ºC; es el modelo cinético de Raíz Cúbica (Hixon-Crowell), dado el criterio de elección
del modelo que sea matemáticamente más sencillo, que en este caso fue la comparación de
los coeficientes de determinación (r2).
De manera general, los resultados obtenidos en este laboratorio son satisfactorios, pese a que
las masas iniciales de los confites, e incluso las canastas, no era la misma. Esto porque se
utilizaron los promedios de las masas para graficar y así obtener las rectas de los modelos
BIBLIOGRAFÍA (3 puntos)
Aguilar, A. (2008). Biofarmacia y Farmacocinética. Barcelona: ELSEVIER. Recuperado

de: https://books.google.co.cr
Álvarez, R. C. (2018). Estadística Aplicada a las Ciencias de la Salud. España: Ediciones
Díaz de Santos
Andreetta, H. (2003). Fármacos de Acción Prolongada: Mecanismos de Liberación. Usos
de Distintos Modelos. Lat. Am. J. Pharm. 22 (4). Pp 355-364
Berenson, M.L. & Levine, D.M. (1996). Estadística Básica en Administración: Conceptos y
Aplicaciones. 6° ed. México: Pearson Educación.
Fonseca, L & Berrocal, L. (2004). Cinética Química Aplicada. San José: Editorial
Universidad de Costa Rica.
Frutos, G. & Ocaña, J. (2011). Técnicas de muestreo en la comparación de curvas de
disolución de fármacos. Anales de la Real Academia Nacional de Farmacia 77(2).
Recuperado de: http://www.analesranf.com
Gennaro, A. (2003). Remington de Farmacia. Buenos Aires: Editorial Médica
Panamericana. Recuperado de: https://books.google.co.cr
Seber, G. & Lee, A. (2003). Linear Regression Analysis. 2° ed. New Jersey: Wiley-
Interscience.
12
Farmacocinética
II ciclo 2018
ANEXOS
Cuadro N°6. Análisis de datos correspondiente a la regresión lineal de disolución de

cinética de orden cero
Estadísticas de la regresión
Coeficiente de correlación
múltiple 0,97977638
Coeficiente de determinación
R^2 0,95996176
R^2 ajustado 0,95495698
Error típico 251,752993
Observaciones 10
ANÁLISIS DE VARIANZA
Grados de Suma de Promedio de los
libertad cuadrados cuadrados
Regresión 1 12156769,4 12156769,4
Residuos 8 507036,557 63379,5696
Total 9 12663806
Coeficientes Error típico Estadístico t

Intercepción 3846,92333 171,980035 22,3684297
Variable X 1 -127,956061 9,23903078 -13,8495112
Cuadro N°7. Análisis de datos correspondiente a la regresión lineal de disolución de cinética

de orden uno.
R^2 0,98653156
13
Farmacocinética
II ciclo 2018
R^2 ajustado 0,984848

Observaciones 10
Regresión 1 5,61130565 5,61130565
Residuos 8 0,07660733 0,00957592
Total 9 5,68791299

Intercepción 8,64165587 0,06684879 129,271681
Variable X 1 -0,08693281 0,00359122 -24,2070452


de raíz cúbica (Hixson-Crowell).
Coeficiente de determinación R^2 0,999762501
R^2 ajustado 0,999732813
Observaciones 10
Regresión 1 75,123757 75,123757
Residuos 8 0,01784608 0,00223076
Total 9 75,141603
14
Farmacocinética
II ciclo 2018

Intercepción -0,289009166 0,03226486 -8,9573965
Variable X 1 0,318082972 0,00173332 183,51105

de raíz cuadrada (Higuchi).
R^2 0,99577261
R^2 ajustado 0,995244187
Observaciones 10
Regresión 1 12610271,15 12610271,1
Residuos 8 53534,8415 6691,85519
Total 9 12663805,99

Intercepción -1116,497746 90,26083989 -12,3696804
Variable X 1 964,598789 22,22070158 43,409916

de Weibull.
15
Farmacocinética
II ciclo 2018
R^2 0,99920449
R^2 ajustado 0,99910505
Observaciones 10
Regresión 1 7,941466643 7,94146664
Residuos 8 0,006322525 0,00079032
Total 9 7,947789167

Intercepción -3,48524689 0,034518104 -100,96867
Variable X 1 1,28147696 0,012783822 100,242084
16

Modelaje Cinético de Confites

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Universidad de Costa Rica

Informe. Modelaje de la cinética de disolución de confites esféricos

Nombre y apellidos: Stefanny Martínez Carpio Carné: B23931

RESULTADOS (55 puntos)

Fuente: Grupo 54. Laboratorio de Biofarmacia y Farmacocinética. Fa-0338. 04 de agosto del

Fuente: Grupo 54. Laboratorio de Biofarmacia y Farmacocinética. Fa-0338. 04 de agosto del

Fuente: Grupo 54. Laboratorio de Biofarmacia y Farmacocinética. Fa-0338. 04 de agosto del

Fuente: Grupo 54. Laboratorio de Biofarmacia y Farmacocinética. Fa-0338. 04 de agosto del

Fuente: Grupo 54. Laboratorio de Biofarmacia y Farmacocinética. Fa-0338. 04 de agosto del

Fuente: Grupo 54. Laboratorio de Biofarmacia y Farmacocinética. Fa-0338. 04 de agosto del

Figura 4. Representación gráfica de una cinética según el modelo de la raíz cuadrada

Fuente: Grupo 54. Laboratorio de Biofarmacia y Farmacocinética. Fa-0338. 04 de agosto del

Fuente: Grupo 54. Laboratorio de Biofarmacia y Farmacocinética. Fa-0338. 04 de agosto del

2019. Universidad de Costa Rica, San José, Costa Rica.

1,5 ln[ln(A∞/(A∞-A))] = (1,2815±0,01)Ln(t) - (3,4852±0,03)

Fuente: Grupo 54. Laboratorio de Biofarmacia y Farmacocinética. Fa-0338. 04 de agosto del

Funciones n SCR ln SCR p AIC

Orden uno 10 0,0766 -2,5691 2 -21,6906

Raíz cúbica 10 0,0178 -4,0259 1 -38,2597

Raíz cuadrada 10 53534, 8415 10,8881 1 110,8809

Weibull 10 6,3225E -03 -5,0636 2 -46,6364

Fuente: Grupo 54. Laboratorio de Biofarmacia y Farmacocinética. Fa-0338. 04 de agosto del

DISCUSIÓN (20 puntos)

2003). Para este caso se obtiene un coeficiente de determinación de 0,9998 y la SCR es

CONCLUSIONES (10 puntos)

Aguilar, A. (2008). Biofarmacia y Farmacocinética. Barcelona: ELSEVIER. Recuperado

Cuadro N°6. Análisis de datos correspondiente a la regresión lineal de disolución de

Coeficientes Error típico Estadístico t

Cuadro N°7. Análisis de datos correspondiente a la regresión lineal de disolución de cinética

R^2 ajustado 0,984848

Coeficientes Error típico Estadístico t

Fuente: Grupo 54. Laboratorio de Biofarmacia y Farmacocinética. Fa-0338. 04 de agosto del

Cuadro N°8. Análisis de datos correspondiente a la regresión lineal de disolución de cinética

Coeficientes Error típico Estadístico t

Cuadro N°9. Análisis de datos correspondiente a la regresión lineal de disolución de cinética

Coeficientes Error típico Estadístico t

Cuadro N°10. Análisis de datos correspondiente a la regresión lineal de disolución de cinética

Coeficientes Error típico Estadístico t

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