SINDROME DE CUSHING

A) DEFINICIÓN

El síndrome de Cushing se presenta como el resultado a la exposición de altas

concentraciones de cortisol, a pesar de ser una enfermedad epidemiológicamente rara
aproximadamente (0.7 a 2.4 por millón de personas por año) tiene una alta tasa de
morbilidad y mortalidad.

Debemos tener en cuenta qué hay 2 tipos de síndrome de Cushing:

Cushing exógeno: Definido como la consecuencia de un factor externo al organismo

usualmente consumo de esteroides con función análoga al cortisol, usados
frecuentemente para el tratamiento del asma y artritis reumatoide.

Cushing endógeno: Se caracteriza por una producción de cortisol en exceso dentro del
organismo este mismo se puede clasificar en dos formas principales

Dependiente de ACTH: Esta representa el 80% de los casos de Síndrome de Cushing

endógeno la que puede ser causada por un adenoma corticótropo, secreción ectópica
de ACTH y en raras ocasiones de hormona liberadora de corticotropina (CRH) asociada
a diferentes tumores ectópicos como Cáncer pulmonar de células pequeñas y tumores
bronquiales.

Independiente de ACTH: Esta representa el 20% restante de los casos de Síndrome de

Cushing endógeno y usualmente es causado por adenomas adrenales y en menor
proporción al Carcinoma adrenal.

B) FISIOPATOLOGÍA:

Debemos conocer para explicar correctamente la fisiopatología del síndrome de

Cushing que en condiciones normales presentamos una estructura nerviosa
denominada hipotálamo la cual se encarga de la regulación endocrina de la glándula
hipófisis a través de hormonas liberadoras e inhibitorias, además este hipotálamo
presenta núcleos que secretan estas hormonas reguladoras tales como el núcleo supra
óptico y el núcleo para ventricular.

Este último se encarga de la producción de CRH (Hormona liberadora de corticotropina)

que se encarga de inducir la liberación de ACTH a partir de una molécula precursora
denominada proopiomelanocortina (POMC)

La ACTH tiene una acción directa sobre la corteza suprarrenal la cual estimula la
producción de cortisol en la zona fasciculada y testosterona en la zona reticular, una vez
liberado el cortisol ejerce un efecto de Feed Back negativo en el hipotálamo y en la
hipófisis permitiendo regular las concentraciones hormonales en la sangre
Dentro de los parámetros normales ya descritos puede haber alteraciones por ejemplo
en los casos de Cushing exógeno no tiene mucha ciencia hay una administración
excesiva de fármacos con función análoga al cortisol el más frecuente es la Prednisona,
enfermedades inflamatorias como lupus eritematoso, colagenosis, asma bronquial y
artritis reumatoide también pueden ser causados por algunos fármacos que causan
inmunosupresión después de un trasplante de órganos.

En el Cushing endógeno como ya describimos existen dos tipos, el primero denominado

Dependiente de ACTH cuya causa más frecuente son los tumores benignos estos
adenomas hipofisarios que provocan una hipersecreción crónica de ACTH hipofisaria
(hormona corticotropina), es decir, una producción excesiva de esta hormona, que envía
la señal a las glándulas suprarrenales originando una hiperplasia suprarrenal bilateral
(crecimiento difuso de las glándulas suprarrenales) y, por lo tanto, una secreción
excesiva de cortisol, de andrógenos suprarrenal y de 11-DOCA. Estos tumores secretan
ACTH de forma pulsátil, pero a diferencia de la glándula normal, pierden el patrón de
secreción diurna con caída vespertina. El adenoma productor de ACTH usualmente
tiene una respuesta aumentada a CRH (aumentada cuando se estimula por CRH) y una
resistencia parcial al efecto supresor normal de los glucocorticoides, es decir, a los
Feed-backs largos. Si estos adenomas llegan a crecer mucho, a parte, pueden provocar
problemas de vista.

Y las causas restantes de Cushing dependiente de ACTH es la secreción ectópica de

ACTH y/o CRH en la cual un tumor no hipofisario, es decir, situado fuera de la hipófisis
o de las glándulas suprarrenales, produce cantidades elevadas de la hormona ACTH
(unos 1000-1500 pico gramos), que a su vez, provoca una hiperplasia suprarrenal
bilateral difusa (discreta elevación del cortisol y crecimiento bilateral). Está causado por
diferentes tumores, normalmente malignos (carcinomas), en otra parte del cuerpo que
produce ACTH

El segundo tipo denominado Independiente de ACTH tiene como característica básica

la existencia de hipercortisolismo en presencia de ACTH en plasma suprimida (< 10 pg.
/ml) a causa de los mecanismos de Feed-back largos, estando, por lo tanto, su origen
en la glándula suprarrenal.
C) SÍNTOMAS Y SIGNOS

 Síntomas Inespecíficos
 Síndrome ansioso
 Psicosis esteroidal
 Obesidad centrípeta
 Extremidades delgadas
 Fascies de luna llena
 Jiba búfalo
 Estrías violáceas
 Hipertensión
 Fracturas: osteoporosis en mujeres.
 Abdomen en péndulo
 Equimosis (los corticosteroides afectan
el tejido laxo, los peptidoglicanos)
 Irritabilidad
 Acné
 Diabetes metaesteroidal, una vez que
se suspende se quita Hirsutismos, vello
fino, en región de cuello, brazos,
patillas.
 Escleras de color azul, porque el
colágeno que está alrededor del ojo y
que protege la pigmentación del ojo,
no se ve. Por lo tanto al ver un ojo se
puede saber si el paciente usa o tiene
un hipercortisolismo de base.
 Mal tejido cicatrizado.
 Calvicie
D) DIAGNOSTICO DEL SINDROME DE CUSHING

Ante una sospecha de síndrome de Cushing, se debe tener en cuenta que el proceso
diagnostico estará basado principalmente en los resultados de laboratorio de las
pruebas bioquímicas.
Al iniciarse el estudio será necesario obtener el historial farmacológico del paciente
para descartar un Cushing iatrogénico antes de hacer los estudios bioquímico, ya que
este se puede presentar tras la administración de esteroides por cualquier vía (oral,
intravenosa, inhalación, tópica e inyecciones de depósito) o de otros medicamentos
como acetato de megestrol o medroxiprogesterona.
Una vez excluido el uso de glucocorticoides exógenos realizar un cuidadoso proceso
diagnostico nos llevara a evitar errores

E) PRUEBAS DE LABORATORIO Y DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

Ante la pérdida del ciclo circadiano podremos ver variaciones en el dosaje de cortisol
plasmático siendo mayor a los niveles normales principalmente en la noche, momento
en el cual los niveles de cortisol deberían descender.

1.1. DESPISTAJE
El proceso diagnostico comienza con el despistaje de la enfermedad donde
generalmente se utilizan tres pruebas más comunes: la medida de cortisol en sangre o
en saliva a medianoche, la medida de cortisol libre en orina de 24 horas (CLU) y la
prueba de supresión con dexametasona o test de Nuguent.
La prueba del cortisol libre urinario (CLU): se utiliza para evaluar la producción total de
cortisol. Se considera que niveles menores a 120 µg/24h son normales. Sin embargo,
niveles entre 120 y 300 µg/24h dan la sospecha de un trastorno conocido como
pseudo Cushing, y valores superiores a 300 µg/24h dan la sospecha de la presencia
de síndrome de Cushing. En cualquiera de los casos si los resultados fuesen
anómalos requieren exámenes confirmatorios para establecer el diagnostico
La prueba de supresión de dexametasona pretende la inhibición por retroalimentación
de la producción de CRH y ACTH administrando dexametasona que mimetiza la
acción del cortisol y consiste en la administración de 1 mg de dexametasona a las 11
p.m. para evitar el pico normal nocturno de ACTH y de cortisol. Luego se mide las
concentraciones de cortisol plasmático a las 8 a.m.
En estas condiciones las concentraciones normales de cortisol son menores a 1.8
µg/dl, si los resultados sobrepasan este límite se orienta el diagnostico hacia Cushing.
Cortisol en sangre o en saliva a medianoche - Normalmente, la producción más baja
de cortisol se da durante la noche, sin embargo, esto no es así en el síndrome de
Cushing. Por lo tanto, una concentración de cortisol en plasma mayor a 7.5 µg/dl a
media noche es sugestivo de síndrome de Cushing. La muestra de elección es la
sangre, aunque la medida también puede realizarse en saliva.

1.2. CONFIRMACIÓN

Luego del proceso de despistaje si se tuviesen resultados fuera de los parámetros

normales se recurre a la confirmación del diagnóstico y disminuir así las posibilidades
de que se trate de un resultado falsamente positivo
Para esto se procede a realizar tres determinaciones de CLU o una variante de la
prueba de supresión de cortisona que consiste en la administración de 0.5 mg de
dexametasona cada 6 horas durante dos días (hasta las 6 a.m.) y luego realizar las
pruebas de cortisol plasmático mayor a 1.8 µg/dl o un CLU mayor a 120 µg/24h.

1.3. LOCALIZACIÓN DEL ORIGEN

Finalmente, una vez confirmado el diagnóstico de síndrome de Cushing se procede a

hacer un seguimiento de la enfermedad y diferenciar el tipo de hipercortisolismo.
Para este proceso se inicia con la medición de la concentración de ACTH. Resultados
menores a 5 pg/ml se consideran valores normales, por lo que el defecto es
independiente de la concentración de ACTH, por tanto, su origen será adrenal. Si los
valores son mayores a 15 pm/ml se sospecha de un síndrome de Cushing de origen
hipofisiario o ectópico. Pero si los valores se encuentran entre 5 y 15 pg/ml se
confirma con el test de RCH.
El test de CRH consiste en la medición tanto de ACTH como de cortisol en plasma y
compararlo con sus niveles tras la administración de CRH. Si las tasas aumentan en
50 y 20% respectivamente, la prueba se considera positiva.
En esta prueba se combina un test de supresión por dexametasona siendo de origen
hipofisiario si la tasa de supresión de CLU es de 90% o de cortisol plasmático mayor o
igual a 50%.
Posterior a estas pruebas se realiza una resonancia para confirmar la presencia de un
adenoma en hipófisis, de ser negativo el examen, se indica la realización de
cateterismo de senos petrosos inferiores combinada con una prueba de estimulación
por CRH.
El cateterismo de senos petrosos inferiores consiste en realizar un dosaje de ACTH en
sangre periférica y al mismo tiempo colocar un catéter hasta los senos petrosos para
drenar sangre y dosar un basal de ACTH de ambos senos petrosos inferiores para
luego estimular la hipófisis mediante la administración de 100 µg de CRH y dosar
nuevamente 5 a 10 minutos después. si el gradiente entre el ACTH en los senos
petrosos y la sangre periférica es mayor a 2 en estado basal y mayor a 3 tras la
estimulación con CRH se confirma el origen hipofisiario del trastorno, y si el gradiente
intrapetroso es mayor a 1.4 nos confirma una lateralización del defecto.
F) PROCESOS QUE ALTERAN LAS PRUEBAS
Existen diversos escenarios que podrían alterar las pruebas del laboratorio y que podrían
darnos un diagnóstico erróneo y por tanto se deben evitar. Entre estos tenemos:

 Recolección incompleta de la orina podría darnos valores menores en la CLU.

 El uso de fármacos como antiepilépticos o rifampicina en su metabolismo inducen al
CYP3A4 quien produce una inactivación apresurada de la dexametasona.
 Los anticonceptivos orales incrementan la CBG y este a su vez aumenta el cortisol total
que produciría una disminución en la supresión por parte de la dexametasona. Por lo
que se debería suspender los estrógenos 4 a 6 semanas antes de realizar las pruebas
 Otras sustancias como el alcohol podrían producir un cuadro clínico conocido como
pseudo Cushing
BIBLIOGRAFÍA:
1.Kasper D. Fauci A. Hauser S. HARRISON principios de medicina interna 19° ed. china
McGRAW-HILL (2015)
2.Balcells A. LA CLÍNICA Y EL LABORATORIO la interpretación del análisis y pruebas funcionales
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3.ELSEVIER (2006)
https://labtestsonline.es/conditions/sindrome-de-cushing