Septiembre 13 de 2018

Clase No. 09
Docente: Aurora Londoño

CONTINUACIÓN GENERALIDADES DE LOS VIRUS:  

Clasificación y fundamentos de filogenia viral. 

Hay unas especies de virus que están en

el organismo,los cuales ​no todos son
patógenos​, pero vamos a empezar a
discutir brevemente qué es lo que poseen
las especies virales que son patógenas.
Habíamos dicho que hay un ​sistema de
clasificación de los virus en los que las
familias eran la ​taxonomía más
representativa ,una familia en todas las
especies que existen tanto de virus como
de formas celulares termina en ae ,están
las ​subfamilias​, los ​géneros de los cuales
hablamos que tenían unas características
en común y las ​especies están definidas
por el tipo de hospedero que tiene el virus
y algunas otras características que tienen
que ver con la secuencia genética.
 
(Explicación de la imagen)
La imagen muestra una filogenia , que muestra las relaciones
evolutivas entre especies virales y también sirve para
representar relaciones entre un tipo de organismos.
Estas agrupaciones se llaman CLADOS , está la raíz del árbol
y entonces este grupo es el que corresponde a la especie 1 y
sería un grupo hermano de la especie 2 y este es entonces el
clado que comprende a especie 1 y 2 , que están
filogenéticamente menos relacionadas con la especie 3.
Dentro de la especie 1 estarían los genotipos/serotipos , que
son variantes caracterizadas por diferentes herramientas a
través de caracterización bioquímica con un perfil de
anticuerpos que serían los ​serotipos​, o a través de
caracterización por la secuencia de ácidos nucleicos que
serían los ​genotipos​, y dentro de estos genotipos y serotipos
que son subgrupos dentro de una especie ,entonces tenemos
los ​aislados y las ​cepas​, los cuales son muestras que provienen de paciente. Las cepas han
sido caracterizadas también en genotipo y serotipo , por ello se sabe a qué grupo pertenecen y
además han sido caracterizadas en su nivel de virulencia y se almacenan y se consideran
muestras de referencia.

Bases de la filogenia viral: 

 
Para establecer esas relaciones filogenéticas basadas en la ​información biológica o genética
se recolecta una cantidad de información y se la analiza .
Primero esa información se convierte en caracteres o características que se van a evaluar
,entonces esa ​información genética es la secuencia organizada de uno de los genes o del
genoma completo ​, si es ​información biológica son características como en este caso los
Arbovirus ​que son : fiebre amarilla , dengue , virus zika y tenemos unas características que
ellos comparten que son tener un ácido nucleico de
RNA de cadena positiva (ssRNA+) , lo que
significa que va a ser leído directamente en el
ribosomas.

Estos son transmitidos por mosquitos Aedes

excepto uno de ellos que es el Virus del Oeste del
Nilo, dos de ellos causan hemorragia y uno de ellos
produce ictericia.
Y esta sería su secuencia, (esta es una secuencia
hipotética para hacer el ejercicio). 
Entonces, cada una de estas características tiene
que estar en al menos 2 estados posibles para
poderlos comparar, (si no cambia no permite
comparaciones). Posteriormente, se hace un análisis estadístico de la siguiente manera: si
estamos usando los datos genéticos lo que se compara es, del total de nucleótidos que yo
estoy mirando cuántos se parecen:

Ejemplo: Si comparamos a Dengue (DENV) con Zika (ZIKV), en estas secuencias

hipotéticas son idénticas, el 100% de los nucleótidos se parecen, entonces ellos dos tienen
una similitud de 100%, por ello se colocan juntos en el claro del árbol.

Si yo comparo al Zika con Fiebre Amarilla (YFV),

hay 1 diferencia entre ellos, como son 5 nucleótidos
en total, entonces eso representa el 20% de
diferencia, por lo tanto compartirán el otro 80%,
entonces eso se representa aquí poniendo esta
especie hermana a una diferencia del 20% con
respecto a lo que ya formé.
Finalmente, estaría el virus Oeste del Nilo (WNV) que se diferencia de los anteriores en 4
nucleótidos y que se diferencia de Fiebre amarilla con 2 , entonces, esa es una diferencia del
40% con respecto al inicio y se ubica sólo una diferencia aquí con respecto al virus de fiebre
amarilla, lo ubicamos entonces a 20% de diferencia con los otros. Y así tenemos una
filogenia.

Cuando se basa en características bioquímicas y biológicas lo que se asume es lo que tienen

en común, no se suman las diferencias. Entonces tenemos que: la característica que
comparten más o que está compartida por la mayoría de los especímenes es ancestral y las
características menos compartidas son nuevas.

La filogenia se hace de la siguiente manera: la característica que comparten todos es tener un

RNA de cadena sencilla de sentido positivo, por ello podemos denominar a esa característica
como ancestral, ya que la tienen todos, después evolucionaron y aparecieron las especies que
son transmitidas por mosquitos Aedes y ¿quién no es transmitido por mosquitos Aedes? El
virus del Oeste del Nilo, entonces ese sale, se diferencia de ellos, ya que estos no son
transmitidos por Aedes si no por Colleens.

Entonces, podemos afirmar que esta es una línea del tiempo, ser transmitido por Aedes
apareció aquí (hace referencia al gráfico que se encuentra en la parte derecha de la imagen
que van a encontrar a continuación).

Luego, los que causan síntomas de tipo hemorragia, esta

es una característica que apareció después y solo la tiene
el virus del Dengue y de Fiebre amarilla.
Por último, el virus de la Fiebre amarilla evolucionó y se
diferenció del dengue causando hepatitis, esto es
ictericia, más afectación relacional.

(comprendieron de dónde salen esas filogenias y cómo

se interpretan?)

Patogenesis viral: 
 
Esta evolución entonces da origen a que en este proceso de cambiar y mutar aparecen
características nuevas que generan lo linajes más patógenos, los linajes que tienen un nuevo
hospedero y linajes o clados o grupos que ya los definimos como un conjunto de especies que
tienen unas características en común, entonces tienen una relación filogenética o una relación
evolutiva que se puede trazar hacia atrás, entonces los que se han hecho patógenos es porque
están en la capacidad de hacer un ​proceso de patogénesis​, que es un proceso en el que su
interacción con la célula hospedera lleva a la producción de la enfermedad y este proceso es
un equilibrio entre el sistema de defensa del hospedero y las relaciones que el virus pueda
establecer con el sistema de defensa.

Entonces tenemos que el virus patógeno siempre va a encontrar : Una ​vía de trasmisión para
alcanzar las células en que se pueda multiplicar en las que tiene tropismo y que tiene el
receptor a través del cual el virus ingresa a la célula.
El ​cuerpo humano tiene unos mecanismos de contra defensa a esas vías de trasmisión ,
entonces las barreras naturales del cuerpo : piel, mucosas que tienen compuestos antivirales
como anticuerpos, Ig y el pH que tienen las mucosas .Entonces algunas condiciones de
salinidad y pH pueden inactivar algunos virus.Pueden haber ​proteasas que degradan las
cápsides virales y además de eso en el sistema respiratorio hay un mecanismo de expulsión
de los virus atrapados en la mucosa.

En cuanto a la ​entrada  a  las  células algunos virus y

algunas cepas tienen una mayor habilidad para unirse al
receptor en su célula blanco y entonces en algunas
poblaciones han evolucionado receptores mutantes que
tienen menor afinidad por ese virus y en esas poblaciones
entonces no se da una infección tan severa. Tenemos
también los ​anticuerpos como mecanismo bloqueador de la
entrada porque inhiben la interacción entre el ligando que
tiene el virus y el receptor.
Una vez que el virus entra a la célula tenemos mecanismos
que pueden detener el​ ciclo viral​ dentro de la célula
hospedera, dentro de los cuales está principalmente el ​RNA de interferencia que lo que hace
es inducir nucleasas que cortan el RNA mensajero que se estaba produciendo para generar las
proteínas del virus y también algunas ​interacciones metabólicas que pueden detener la
infección.
Después de que el virus se establece en la célula he inicia el ciclo viral empieza también a
expresar ​factores de virulencia como las ​proteínas no estructurales y que aumenta la cantidad
de interacciones celulares que ocurren dentro del ciclo viral y que llevan a los daños celulares
y para eso entonces nosotros tenemos como contra defensa la ​inmunidad celular ​y los
mecanismos que conducen a la ​inmunidad humoral y producción de anticuerpos que terminan
en eliminar la célula infectada en la que se activaron todos esos factores de virulencia, pero el
virus tiene muchos sistemas de ​evasión  de la respuesta inmunológica​, entonces son sistemas
de disminución de la producción del complejo mayor de histocompatibilidad o la
presentación antigénica a través de ese proceso.

El bloqueo de la respuesta celular, es decir, el bloqueo de la producción de ​IFNs ​(que vamos

a ver con más detalle en el siguiente bloque de clase)​; todos esos mecanismos balancean este
equilibrio a favor del virus, entonces, tenemos una enfermedad y es una enfermedad a veces
con manifestaciones graves por procesos de evasión de la respuesta inmune.
Principales rutas de transmisión de los virus:

En cuanto a las rutas de transmisión, existen diferentes fuentes de virus que salen del
organismo y las vías de entrada, donde una de las principales vías de entrada es:

La ​vía  respiratoria​, tenemos diferentes fluidos a través de los cuales se transmiten los
viriones o las partículas virales viables, entonces, para la vía respiratoria tenemos virus que
están en el polvo, en gotitas o aerosoles que provienen de las personas infectadas, pero
cuando estos aerosoles se secan, las partículas virales pueden quedar en superficies, entonces,
nos podemos contaminar también simplemente por contacto donde otra vía de entrada es la
piel​.
La ​saliva contiene millones de algunos virus, por ejemplo, el herpes, pero otros virus, por
ejemplo, el VIH se inactiva en la saliva porque hay unas proteasa capaces de destruir la
partícula viral de VIH, pero no la del herpes.

En la ​piel ​se puede dar la vía de entrada a través de

la picadura por los vectores y ese es un ejemplo de
los virus transmitidos por insectos como los
artrópodos, por ejemplo, el dengue; pero también
por contacto, cuando hay heridas se puede dar la
entrada de virus que se establecen en el epitelio de
la piel y es el caso de los virus del papiloma.

A través de la ​sangre se transmiten todos los virus

que hacen blanco, se pueden transmitir los que
hacen viremia y hacer viremia significa que
después de que entran a sus células blanco, se
multiplican y salen y pueden entrar al torrente
sanguíneo y también se transmiten los que tienen
como célula blanco a células de los componentes
de la sangre, principalmente linfocitos. Pocos virus hacen blanco los glóbulos rojos o
eritrocitos y, entonces, la sangre como fluido contaminado puede hacer entrada a través del
contacto más una herida que permitan entonces el flujo de la partícula viral hasta los
microcapilares y también por picadura donde el insecto va a inyectar directamente el virus en
los microcapilares.

Otra puerta de entrada importante es el ​tracto  genital​, donde el fluido que porta el virus son
las secreciones genitales ​(y vamos a ver en el bloque enfermedades de transmisión sexual)
que usualmente los virus que se transmiten por secreciones genitales la mayoría también
pueden estar en sangre y ser transmitidos a través de sangre pero, cómo se establecen,
depende de si se establecen en el epitelio o si se establecen o necesitan entrar al torrente
sanguíneo para poder encontrar sus células hospederas.
Hay virus que se transmiten, además, a través del ​procesos  de  zoonosis ​que es cuando el
virus infecta también a un animal y en ese animal se da un ciclo viral que produce y libera
viriones que van a estar en las heces o en los aerosoles y, entonces, o son picados por los
mosquitos y se convierten en fuentes de virus para nosotros los seres humanos y en ese caso
entonces el animal funciona como reservorio de los viriones y tenemos como ejemplos el
virus de la rabia, ​hantavirus​, el virus de influenza aviar y las diferentes influenzas que nos
transmiten las aves.

Los ​trasplantes, son una fuente importante de infecciones virales cuando no se hace el
screening correspondiente y que en nuestro país se limita el virus básicamente a buscar en las
unidades de ser aceptadas para trasplantes, buscar VIH, Hepatitis B y C.

Hay también ruta de ​transmisión  congénita en la que una de las principales infecciones que
nos preocupa ahorita es la transmisión congénita del virus zika, pero hay viruela, sarampión y
otros virus que logran pasar la barrera transplacentaria y establecerse en el feto. A veces los
daños se observan durante el desarrollo embrionario, pero otras veces la activación del virus
ocurre después del nacimiento y genera una sintomatología por nacimiento.

Condiciones que favorecen el contacto y adquisición viral: 

Las condiciones que favorecen que nos contagiemos son : propias del virión, propias del
hospedero y condiciones que son del ambiente.
.
❖ Del ​Virión  ​es el ​tipo del ácido nucléico que determina su sensibilidad a factores
externos como la luz UV. Son más resistentes los virus de ADN de doble cadena ​a la
luz UV​ ​porque se degradan menos los nucleótidos.
La ​sensibilidad al pH todos los virus que se establecen en el sistema gastrointestinal son muy
resistentes a los pH altos.
La ​ausencia de envoltura puede ser un factor que hace también más resistente a un virus a
condiciones ambientales y el ​nivel de virulencia​, o sea características propias de la cepa o del
serotipo viral.
El ​tamaño del virión también es un factor que determina el contagio, esto tiene que ver con
los aerosoles: los viriones más grandes tienden a permanecer menos tiempo circulando en el
aire porque los atrae la gravedad, pero están entonces con
mayor frecuencia en la superficie, comportamientos
humanos como no limpiar serían entonces un factor que
favorece entonces la transmisión de esos.

● Pregunta E: ​¿Por que la ausencia de envoltura

favorece el contagio?
● Respuesta P: La envoltura facilita la entrada a la
célula hospedera y ayuda dentro del organismo a evadir
 la respuesta inmunológica, porque oculta los epítopos proteicos que van a encontrar
los anticuerpos específicos. Sin embargo, no tener envoltura permite a los virus del
sistema gastrointestinal evolucionar unas proteínas que son muy compactas poco
sensibles a las proteasas. La profesora aclara que se estaba refiriendo ahí (en la parte
que dice que no tener envoltura favorece el contagio) en particular a virus del sistema
gastrointestinal.

❖ En el ​Hospedero ​los factores de susceptibilidad o que favorecen el contagio, entonces

son las ​edades extremas​: los niños son más susceptibles a infecciones virales
principalmente respiratorias , porque su sistema inmunológico todavía no ha
madurado bien y los adultos mayores porque tienen un sistema inmunológico en el
que muchas células ya han estado muriendo. El ​estado de salud​: Estado de salud y
estado inmune los puse separados porque el estado de salud también implica haber
tenido una intervención quirúrgica en la que te dejan susceptible a las infecciones
virales que pueden transmitirse a nivel intrahospitalario, mientras que el ​estado
inmune tiene que ver simplemente con la supresión de la respuesta inmunológica, ya
sea por una inmunodeficiencia o por haber sido sometido a algún tipo de trasplante
que lo deja inmunosuprimido mientras se da la respuesta adecuada al trasplante. La
profesión puede ser también considerada como un factor de riesgo al aumentar la
frecuencia de contacto con fluidos o personas contaminadas. También encontramos
factores sociodemográficos​ y ​genéticos de susceptibilidad​.

❖ En cuanto a los ​factores  ambientales encontramos, por ejemplo en infecciones

respiratorias, que una combinación de baja ​temperatura y alta ​humedad aumenta la
supervivencia de los virus respiratorios y en especial el Virus Sincitial Respiratorio y
hay mayor transmisión de enfermedades del tracto respiratorio durante la época fría y
lluviosa. ​El pH y la salinidad de los cuerpos de agua determina cuánto tiempo duran
viables las partículas virales que infectan, por ejemplo, el tracto gastrointestinal, ​tipos
de superficie hablamos por ejemplo de los laboratorios y los criterios con los que
deben cumplir los espacios físicos de un hospital o de un laboratorio para que no se
depositen partículas virales en las pequeñas grietas que quedan en las superficies
porque eso también facilita la transmisión , y la presencia de ​detritos a veces es
favorable para que se acumule el virus y otras veces al contrario inactiva a algunos.

Condiciones que favorecen el contacto y adquisición viral (Fx de riesgo) : 

 
Dentro de la genética de los hospederos, los que determinan esos factores de riesgo incluyen:
tener receptores con mayor afinidad al ingreso del virus , tener algunos alelos del HLA, *que
son de susceptibilidad a un virus, significa que no unen correctamente los epítopos o no
tienen uno dentro de su repertorio moléculas HLA capaces de identificar al epítopo que
induce el anticuerpo neutralizante, entonces simplemente nunca nunca hay suficientes títulos
de anticuerpos para neutralizar al virus.
 Mutaciones en los genes que producen los IFNs: nos llevan a
producir una cantidad menor de IFN, que es el principal
mecanismo de activación de la respuesta inmune contra virus.

En la imagen se pueden observar ejemplos de otros factores de

riesgo, en el ​área de la salud estar en contacto frecuente con
diferentes virus como el VIH y Hepatitis, pero en ​otras profesiones
como en el ​área agrícola estar en contacto con roedores aumenta la
probabilidad de adquirir virus de transmisión zoonótica como los
Hantavirus . Hay otros virus que tienen una distribución
geográfica o muy localizada entonces son enfermedades de
carácter endémico y entonces viajar a ​regiones endémicas
constituye un factor de riesgo y uno de los casos es por ejemplo la
fiebre amarilla.

Clasificación de las infecciones virales:

Esas infecciones virales una vez que el virus alcanza su célula blanco, puede hacer diferentes
tipos de infección.
Puede alcanzar la célula blanco o acercarse, pero si hay
anticuerpos neutralizantes o está activo el sistema de
complemento ​o el sistema de respuesta celular específica,
entonces la célula se recupera o se muere y el virus es
destruido, por ende es una ​infección abortiva​.
Pero las ​infecciones  productivas terminan en la muerte de las
células ya sea por lisis​, con replicación y liberación de los
viriones. Hay ​infecciones productivas no líticas donde la
célula no muere pero se desgasta y de todos modos hay
replicación y liberación de viriones.
En las ​infecciones latentes la célula se recupera pero no hay
replicación ni liberación de viriones. También hay un proceso
de infección productiva que es la ​transformación​, en el cual la célula no se muere sino que
con el tiempo se inmortaliza, lo que significa que se activan oncogenes que modifican el ciclo
celular y usualmente el material genético del virus termina integrado en el genoma de la
célula hospedera, lo cual facilita más el proceso de inmortalización.

Las infecciones productivas desde el punto de vista epidemiológico se van a clasificar en tres
tipos principales:

● Infecciones  agudas: en las que en un corto tiempo se produce una cantidad abundante
de viriones y la línea azul es el pico en el que ocurre la sintomatología. ​En estas
infecciones la sintomatología está asociada al tipo de producción de viriones y hay
 una respuesta inmune suficiente para detener esa infección,
por lo tanto nos curamos generalmente en 2 semanas como
ocurre en la mayoría de estas infecciones. Un ejemplo de
éstas son los resfriados y el sarampión.

● Infecciones  con  latencia-reactivación: hay

infecciones que producen latencia con reactivación. ​Primero
hay una infección aguda con unos síntomas característicos y
con un pico de producción de viriones, ​pero nunca la
respuesta inmune logra eliminar completamente al virus
ya que éste ​se establece en células donde el sistema inmune
(SI) no los puede detectar y entra en estado de latencia.
Dijimos que el estado de latencia es en el que no se está
produciendo un ciclo viral. U​ na de las razones por las que el SI no los detecta es porque hay
pocas proteínas del virus​.
Después, algunas condiciones que no en todos los casos están descritas ponen en ​estrés a esas
células particulares y cambian su metabolismo​, entonces ese estrés propio pero específico de
la célula donde está haciendo latencia termina en la ​reactivación metabólica de la
multiplicación del ciclo viral​, apareciendo nuevamente la producción de partículas virales y
unos síntomas que son menos severos que aquellos que se dieron en la infección aguda. Este
es el caso típico del herpes, que da una vez y como en muchos casos es cíclico, más o menos
cada tres meses se reactiva la lesión herpética.

● Infecciones  crónicas, ​que a su vez se

clasifican en 2 tipos:

1. Las que ocurren con Hepatitis C y B por

ejemplo, en las que aparece la hepatitis aguda que en
un periodo de varias semanas con unos ​síntomas
característicos y una alta producción de viriones​,
y después ​el virus entra en un estado de cronicidad​, el
cual es diferente al estado de latencia. ​En el estado de latencia no se están
produciendo partículas virales. ​Aquí sí se están produciendo (estado de cronicidad)
pero muy pocas​, porque el sistema inmunológico sí está activado, está actuando, y
está limitando un poco la producción de esas partículas que, si se buscan, se
encuentran. También puede haber in​tegración (como en el caso de hepatitis B) con el
genoma de la célula hospedera​. En el caso de ​hepatitis C simplemente es una
multiplicación baja porque hay un esfuerzo del sistema inmunológico por disminuir
y destruir a los hepatocitos infectados. Entonces usualmente las ​infecciones con
cronicidad producen una enfermedad crónica relacionada con la destrucción y
desgaste de las células hospederas​ en las que están estos virus.
 2. El VIH también produce una infección crónica donde también una etapa aguda donde
hay unos síntomas característicos y hay una producción alta de viriones y después
disminuye la producción de viriones y hay integración. Entonces si se fijan, muchas
de las ​enfermedades que producen infección crónica terminan con la integración del
ácido nucleico en
los cromosomas de
la célula hospedera​;
y otras veces sólo
se disminuye pero
no se elimina por
completo la
multiplicación de
los viriones y queda
controlado por el sistema inmunológico, y ​después hay una activación que tiene
que ver con procesos de estrés​, cambios metabólicos y con otras infecciones que
ocurren en el organismo.

Período de contagiosidad: 

Estos son en general los pasos que

ocurren en una infección viral
productiva. Entonces tenemos que
la entrada del virus siempre
involucra un ​PERIODO  DE 
INCUBACIÓN​, que es la ​primera
oleada de multiplicación de los
virus en unas células blanco​. Esas
células blanco ​no son usualmente
del órgano donde se produce la
sintomatología​, si no que son un
órgano primario o unas células
blanco primarias donde el virus se
multiplica sin producir mucho daño
ni mucha sintomatología. ​Al final
de ese periodo de incubación​,
cuando ya hay una cantidad
mínima de viriones, se produce una
sintomatología inespecífica que se
llaman los ​PRÓDROMOS​.
Esos síntomas inespecíficos implican la producción de partículas virales que están
empezando a viajar hasta el órgano blanco primario, donde se produce todo el daño o efecto
patogénico, que termina en la aparición de los síntomas específicos de la enfermedad. Si la
respuesta inmunológica logra detener esto, entonces luego tenemos una etapa que se llama
CONVALESCENCIA​.

● Pregunta E: ​¿La incubación sólo se da en el sitio donde se produce la infección? ¿o

puede suceder mientras se está tratando de llegar a otra parte?
● Respuesta P: En el periodo de incubación el ​virus se está moviendo y encuentra su
primer conjunto de células blanco​, que usualmente se conforma por ​células del
epitelio o células de los nódulos linfáticos que están alrededor o cercanos a los sitios
de entrada del virus. Después de haberse establecido en unas células del epitelio o en
un nódulo linfático, está listo para ​viajar a través del torrente sanguíneo o a través de
la linfa, a las células de su órgano blanco​.

Después del periodo de incubación y los pródromos, después del contagio por el virus y de
que encuentran su célula, está el foco primario de células, salen al torrente sanguíneo o a la
vía por la que se vayan a transportar y producen la viremia primaria​, eso significa ​la primera
oleada de virus que están viajando por el sistema circulatorio​. Algunos no logran establecer
viremia primaria, sino que se quedan en el foco primario​, por ejemplo, los virus del
papiloma que se quedan establecidos en el epitelio y no viajan a través del torrente sanguíneo,
entonces si lo fuéramos a buscar por un método diagnóstico, la muestra no puede ser sangre.

Luego de viajar por el torrente sanguíneo o por la vía linfática llegan al ​foco secundario y se
multiplican ahí. Posteriormente ​producen una viremia secundaria y cuando aumenta en el
segundo órgano que infectan, donde están sus células blanco, hay una multiplicación más
abundante que resulta en la mayoría de los casos en la liberación de muchos viriones, que
terminan siendo expulsados por diferente vías.
Entonces, muchos de ellos están en sangre, pasan por riñón, se filtran en la orina, ​por lo que
tenemos también virus en orina y a veces también por la “saliva”​, estos van a ser los virus
que son expulsados por la vía respiratoria y los gastrointestinales terminan aportando virus en
las heces, por lo tanto, nuestra muestra también pueden ser heces​, pero para algunos casos
solamente, porque no todos los casos generan viremia y no en todo los casos se terminan
filtrando viriones a través del riñon, entonces no tenemos virus en orina.

Estado Sintomático: 
 
El estado sintomático ​siempre ocurre después de la infección del foco secundario​, ocurre
después de los pródromos, donde hay unos síntomas inespecíficos y ese estado sintomático
está relacionado, la mayoría de los casos, ​con una producción alta de viriones y también es el
momento en el que el paciente consulta​. Un paciente generalmente cuando llega en el pico
máximo de sus síntomas está en un periodo llamado ​periodo  de  contagiosidad​, en este
momento, está liberando los viriones y los viriones están saliendo por las vías de salida del
cuerpo como ​son las heces, los aerosoles que salen de vía respiratoria y si tiene viremia está
en toda la sangre y sus derivados​; si es un virus transmitido por la piel, ahí donde está la
lesión corresponde a esos síntomas, hay una cantidad abundante de viriones.

Después del estado o periodo de contagiosidad, se puede entrar en un ​estado de portador​, en

el que ​no hay sintomatología​, estas son las ​infecciones crónicas y latentes. En estas personas
que sufren estados de enfermedad que superó las infecciones agudas y se recuperó gracias a
la respuesta inmune, entra al estado de portador, caracterizado por tener una cantidad de
viriones pequeña​, ​sin embargo puede transmitirlos y en algunos casos pueden causar
secuelas neurológicas​.

Este ejemplo que vemos aquí es la vía de transmisión del virus de la polio, este es un virus
que entra por vía gastrointestinal y encuentra sus focos primarios... ​(Leer del libro guía)​.

Es importante reconocer los ​períodos

de incubación de los virus, porque
este ​es uno de los criterios
semiológicos ​que ustedes van a usar
para establecer la probabilidad de que
un paciente que llega en el pico
máximo de su sintomatología tenga
alguna de las i​nfecciones
relacionadas con el sistema en
particular donde se están
manifestando los síntomas​.
Algunos virus tienen períodos de
incubación muy amplios, como por
ejemplo, ​el virus del Ébola puede
extenderse entre 12 y 21 días​; y
además deben tener en cuenta el ​período de contagiosidad porque aunque ustedes siempre
van a tomar las mismas medidas preventivas de su interacción con el medio (las medidas
mínimas de protección personal), lo que va a cambiar dependiendo del tipo de virus que
ustedes identifiquen o que sospechen que tiene el paciente ​es las recomendaciones que le
van a dar cuando lo manden para su casa o las recomendaciones que se van a hacer si es
un paciente que necesita ponerse en aislamiento​.

Dependiendo de la sintomatología que se manifieste, ustedes van a saber ​cuánto tiempo

permanece contagioso este paciente​; vamos a suponer que es un niño que desarrolló
sarampión, entonces vamos a asumir que no ha sido vacunado, y lo primero que le van a
preguntar a los papás del niño cuando llegue con su exantema es: ¿hace cuánto le empezaron
los síntomas?​, y después van a decidir si este niño debe ir a la guardería. Esto es para mostrar
un ejemplo de que además del período de incubación, ​la persona va a permanecer contagiosa
por un tiempo determinado dependiendo del tipo de virus que tenga​.
Factores de virulencia: 
 
Los factores de virulencia de los virus ​todas van a ser
proteínas no estructurales que hacen interacciones con
proteínas celulares​, tenemos receptores que se llaman
virorreceptores​, que son proteínas que se sintetizan en el
retículo endoplásmico, se transportan y se expresan en la
membrana de la célula infectada, y son similares a los
receptores de citocinas o receptores de otras señales que
necesita esa célula para multiplicarse o para atraer energía y
facilitan entonces la multiplicación del virus o también
simulan moléculas de HLA para evadir el sistema inmune.
Entonces todos están enfocados en evadir la respuesta
inmune.

Hay ​porinas que ayudan a infectar a nuevas células. Hay

aglutininas​, ​adhesinas que ayudan a atraer otras células, ​que
se queden todas juntas y aumentar el espacio de multiplicación del virus a través de fusión de
las células​, hay ​inhibidores del proceso de silenciamiento del RNA​, ​proteínas
oncogénicas que terminan con la inmortalización de la célula hospedera, hay ​potenciadores
y silenciadores de la transcripción del RNA​, o sea de la activación de los genes celulares y
esto modifica todo el metabolismo de la célula​, las ​polimerasas virales ​también se pueden
considerar factores de virulencia, ​proteasas​, ​fosforilasas y defosforilasas que modifican
todas las vías de señalización que tiene la célula y eso ​ayuda a establecer el estado de latencia
o el efecto citopático​, más adelante vamos a ver qué es eso; y ayuda a decidir el destino de la
célula y toda la interacción célula-hospedero.

Mecanismos de adquisición de factores de virulencia viral: 

Hay varios mecanismos de adquisición de esos factores de virulencia, y t​ener un factor de

virulencia es lo que determina si un virus que es patógeno es muy virulento, poco virulento o
medianamente​, es decir, causa una enfermedad muy severa o no.

1. Mutación: Es el ​cambio en el genoma durante

la replicación del mismo y que termina con
cambios de aminoácidos en las proteínas.

2. Recombinación​: Es el ​intercambio de
porciones del material genético​. En este
mecanismo ​tienen que coincidir dos cepas
 distintas dentro de la misma célula hospedera​, eso ocurre con poca frecuencia pero sí
ocurre y por esto se generan cepas virulentas con un fondo genético distinto.

3. Rearreglo​: Existen virus cuyo genoma está compuesto

de piezas de varias piezas, por ejemplo, estos son los virus
de Influenza y ellos tienen 8 piezas de genoma viral y de
cada pieza de su genoma, que es de RNA, se produce una
proteína distinta. Si yo tengo unas proteínas aquí, la cepa
H1N1 tiene unas proteínas con una secuencia de
aminoácidos particular, y esta cepa que se llama H5N5
tiene también sus 8 proteínas con una secuencia particular
y se juntan, se pueden producir viriones hijos H5N1 que
son una mezcla de esas 8 porciones del ácido nucléico y
que ahora tiene ​características de virulencia nuevas de
acuerdo a la combinación de estos aminoácidos de las
secuencias particulares de estas proteínas​. Así es como aparecen las cepas de Influenza.
Entonces, digamos que esta tenía tropismo por humanos y esta tenía tropismo para cerdos,
la primera era un influenza de humanos y la segunda una influenza de cerdos y esta
influenza nueva ahora es de cerdos ​y de humanos por lo que ​se convierte en una zoonosis
para nosotros.

¿Cómo  se  estudia  la virulencia? ¿Cómo se establece si estos aislados son virulentos? ¿Si se 

convierten en cepas o no? : 

Para eso hay diferentes estrategias: Estrategias cuantitativas y estrategias cualitativas.

Estrategias cuantitativas:  
 
- La dosis letal 50: es cuando tengo un cultivo de viriones o una cantidad específica de
viriones, se la inyectó a un animal o a un cultivo y ​determinar el nivel de deterioro de
esas células y el tiempo que tardan esas células en morirse​.

- Unidades formadoras de placas (UFP): Se hacen en cultivo y el ​criterio es que la

cepa es más virulenta a medida que en ese cultivo produce más viriones​. Yo tengo una
monocapa de células en cultivo y le agrego los viriones y si en esa monocapa hay
proceso lítico, es decir, desaparecen las células que estaban ahí y se forman unas
regiones sin células, como unos puntos donde desaparecieron las células, eso se llama
placas de lisis. Entonces, UFP significa unidades formadoras de placas líticas o sea,
de​ regiones “calvas” o regiones sin células en el cultivo.
 - Carga viral: Se puede hacer en animal o cultivo. Un virus que es más virulento va a
producir mayor cantidad de ácido nucléico y la técnica por la que eso se establece se
llama PCR en tiempo real que vamos a verla después.

Estrategia Criterio Modelo

Cuantitativa

LD50 Nivel de deterioro Animal

Tiempo de muerte Cultivo

UFP Más viriones Cultivo

Carga viral Más ácido nucleico Animal

Cultivo

Cualitativa

Prevalencia Más casos/1000 Humano

Animal

Sintomatología Mayor distribución y Humano

severidad de las lesiones Animal

Estrategias cualitativas​ :  

 
- Yo puedo tener ​datos epidemiológicos de la prevalencia​, una cepa viral, un serotipo o
un genotipo ​que produce mayor número de casos por cada 1000 habitantes o por cada
1000 animales (porque puede estar hablando de un virus que infecta animales),
entonces es más virulento, por ejemplo, ​uno que produce un solo caso por cada
1000 habitantes comparado con uno que produce 130​.
- Por la s​intomatología que se presenta en el hospedero humano o animal yo puedo
decir que ​un virus es más virulento porque produce una mayor cantidad de
lesiones en más partes del cuerpo o lesiones más graves; entonces estos son los
criterios para decir que un virus es más virulento o menos virulento.

Efectos morfológicos  

En la célula hospedera ​el mecanismo de patogenia siempre va a tener dos niveles en los que
se describe​: el efecto que produce en la célula en las que se está multiplicando, y el efecto que
produce en el órgano blanco y luego el efecto sistémico.
 En la célula donde se está multiplicando,
tenemos un efecto que se llama ​CITOPÁTICO​,
que son los cambios morfológicos:
➢ Unos que se llaman ​sincicios que es
la fusión de las células y aparecen células
grandes con múltiples núcleos,
➢ Otros que se llaman ​cuerpos  de 
inclusión que ​están en el núcleo y en
citoplasma, son proteínas virales
abundantes​, a veces son muchas cápsides, a
veces son proteínas no estructurales que se
produjeron en gran cantidad y cuando se
hace una tinción histoquímica se ve como
puntos anormales en esa célula,
➢ La célula infectada también puede ​cambiar de tamaño y de forma​,
➢ Cambiar  el  tamaño  de  sus  organelas (núcleo agrandado, citoplasma reducido o al
revés).

Pregunta: los sincicios que son como multinucleación, ¿es por lo que usted decía de las
adhesinas que expresan?
Respuesta: ​sí, ​expresar adhesinas y que se fusionen estas membranas plasmáticas, y entonces
los núcleos ahora están flotando en un mar gigante de citoplasma​.

➢ Pérdida  de  la  adherencia  celular que termina en deformación de la estructura del
tejido.

Cada virus puede tener un efecto citopático particular, por ejemplo:

● Virus sincicial respiratorio​: se ​caracteriza por inducir la formación de sincicios en
los macrófagos que están en el pulmón​.
● Virus de la rabia se caracteriza por inducir en las células nerviosas unos puntos
negros que se conocen como ​cuerpos de negri​.

En el ​TEJIDO los efectos generales que

se ven son:
● Inflamación​, porque se han
llamado a las células del sistema
nervioso a tratar de controlar la
infección.
● Necrosis 
● En los epitelios se ve
exfoliación​, ​es la pérdida de
 adherencia de esas células​ y por eso se están soltando del epitelio donde están
● Agregados de virus 
● Y la deformación del tejido, entonces se empiezan como ​displasias y se va
modificando la arquitectura del tejido también.

La acumulación de células muertas que primero entraron en estados apoptóticos es una

necrosis.