Región compacta sobre el estado estacionario uniforme  c1,0 , c2,0  a la que c1 y c2 siempre

están confinados. Dicha región se denomina conjunto limitado o conjunto de

contratación. La determinación de tales conjuntos es a menudo difícil y está fuera del
alcance de este libro. Se alienta al lector interesado a consultar la literatura citada en las
notas al final de este capítulo.

12.7 Notas

Difusión a través de membranas.

La mayor parte del material aquí se basa en los resultados de S.I. Rubinow y nos
recomienda su libro Introducción a la biología matemática, John Wiley & Sons, Nueva
York, 1975 para más desarrollos y una gran cantidad de aplicaciones biológicas. Ver
también J.D. Murray, Biología Matemática, Springer-Verlag, Berlín, 1993.

Comportamiento global de las transmisiones de impulsos nerviosos

Para obtener más información sobre el material aquí, nos referimos al artículo de la
encuesta de S.P. Hastings, Algunos problemas matemáticos de la neurobiología, Enm.
Mates. Mensual, 82, 881–895, 1975 y los resultados detallados en J. Smoller,
ShockWaves y Reaction-Diffusion Equations, Springer-Verlag, Berlin, 1983.

Comportamiento global en reacciones químicas.

Un excelente tratamiento de la reacción de Belousov-Zhabotinskii y muchos otros
problemas de difusión en biología se encuentran en J.D. Murray, Mathematics Biology,
Springer-Verlag, Berlín, 1993.

Difusión impulsada por la inestabilidad y formación de patrones;

Dominio finito formando dominios
Se recomienda al lector interesado leer los artículos fundamentales:
A.M. Turing, Las bases químicas de la morfogénesis, Phil. Trans. Roy Soc. Lond, B237,
37–72, 1952; y L. Wolpert, Información posicional y el patrón espacial de diferenciación
celular, J. Theor. Biol., 25, 1–47, 1969. Ver también el tratamiento en J.D. Murray,
Mathematical Biology, Springer-Verlag, Berlín, 1993
Ejercicios
12.1 Una celda de concentración de soluto 𝑐 y longitud característica 𝛿 se coloca en una
solución de baño grande de soluto con concentración fija𝑐0 . Si la región de la celda
exterior, muestra que la concentración de solución de la celda se da 0 ≤ 𝑥 ≤ 𝛿 representa
la celda mientras que las regiones 𝑥 < 0, 𝑥 > 𝛿 representan por

 4  1  (2n  1) x  2 
c( x.t )  c0 1   sen   exp[(2n  1)  Dt ] /  ]
2 2

  n 1 (2n  1)    
Donde D es la constante de difusión

12.2 En una dimensión, sea una placa de soluto de concentración uniforme 𝑐0 y de espesor
2𝑎. En 𝑡 = 0

c0 , a  x  a,

c( x, 0)  
0, x  a


Encuentra la concentración 𝑐 (𝑥, 𝑡) para todas las x y t.

12.3 Una célula esférica estacionaria de radio a está metabolizando un nutriente que se
encuentra en una concentración uniforme 𝑐0 en el medio circundante inicialmente.
Supongamos que la célula metaboliza instantáneamente cualquier molécula de nutrientes
que ingrese a ella, de modo que la concentración de nutrientes en la pared celular sea cero
en todo momento. Resuelva la ecuación de difusión en coordenadas polares esféricas y
encuentre la concentración de nutriente 𝑐 = 𝑐 (𝑟, 𝑡) en el medio circundante en función
de la posición radial 𝑟 y el tiempo 𝑡.

12.4 Considerando la función de energía

2
1T  du 
E (t )     dx
t
 dx 
Mostrar que la ecuación diferencial ordinaria.
du
 F (u )
dt
df (u )
Donde F (u )  , no puede haber una solución periódica del período T.
dt
12.5 Considerar el sistema de reacción-difusión.

u  2u
 D1 2  f (u, v)
t x

v  2v
 D2 2  g (u, v)
t x
definido para x, t  (0,1) *(0, ) y donde 𝑢, 𝑣 satisface las siguientes condiciones iniciales
y de contorno
u0 v
 0 para x  0,1, t  0
x x

u ( x,0)  u0 ( x), v( x,0)  v0 ( x), para 0  x  1,

u0 v0
 0 para 𝑥 = 0, 1.
x x
Definir la función de energía.

1 1  u   v  
2 2

2 0  x   x  
E (t )  
    dx

Y mostrar que

1   u   2v   m 1   2 u    2 v  
2 2 2 2 2
dE
 d   2    2  dx    2    2  dx  (m  2 2 d ) E,
dt 0
 x   x   2 0  x   x  
 
Donde d = min(𝑑1 , 𝑑2 ) y

 f f g g 
m  max u ,v    
 u v u v 

Aquí, 𝑚𝑎𝑥𝑢,𝑣 significa el máximo sobre los valores de solución de 𝑢 y 𝑣.

Deduzca que si m  2 2 d entonces E (t )  0 como t   .Interpretar este resultado

12.6 De la teoría general de la inestabilidad impulsada por la difusión y el uso de la

notación de la Sección 12.5 se derivan las desigualdades
u v
 0,
D2  D1 y D1 1  D2 2 , x x
u  0,
1
Donde  i  aii , i  1, 2
12.7 Considerar el sistema de reacción-difusión
du
  uv   u 2   2  2 u ,
dt
dv
 v  uv  v 2   2 v,
dt
donde 𝑢 y 𝑣 representan concentraciones de morfógenos y 𝛼, 𝛽 𝑦 𝛿. Son constantes
positivas. Encuentra el punto de equilibrio distinto de cero y determina condiciones en 𝛼
y 𝛽 para que ocurra una inestabilidad de Turing.
Calcule los valores de 𝛿 para los cuales puede tener lugar la inestabilidad de Turing

12.8 Un modelo capaz de inestabilidad impulsada por difusión es

v 2u
  (a  u  u 2 v)  2
t x

v 2u
  (b  u v)  d 2 , ( x, t )  (, ) * (0, )
2

t x
Determine el estado estable homogéneo y demuestre que es estable siempre que

(b  a)  (a  b)3  0

Al linealizar el sistema sobre el estado estable homogéneo, se muestra que puede

producirse inestabilidad de difusión si

 b  a   2
H (k 2 )  dk 4  k 2  (a  b)2  d     ( a  b)  0
2

 ( a  b) 

12.9 Derivar la inestabilidad impulsada por difusión y las propiedades de formación de

patrones del sistema bidimensional de reacción-difusión.

u u2
 a  bu   2 u,
t v
v
 u 2  v  d  2 v,
t
donde a , b son parámetros positivos y d es un coeficiente de difusión positivo.

El sistema se define en la región rectangular 0  x  A, 0  y  B y los morfógenos

u y v satisfacen las condiciones de contorno.
u v
 0, en x  0, A
x x
Y u  0,
Capítulo 15
Crecimiento de tumores

15.1 Introducción
Los tumores pueden surgir de las células de casi todos los tipos de tejido corporal y esta
diversidad de origen es en gran parte responsable de la gran variedad de la apariencia
estructural de los tumores. En este capítulo describimos las características principales del
crecimiento de tu tiempo y las formas en que se pueden modelar los procesos
involucrados. Durante el curso de la discusión, llamaremos la atención sobre algunas de
las ideas y desarrollos recientes. En las primeras etapas de desarrollo, el crecimiento del
tumor parece estar regulado por la difusión directa de nutrientes y desechos desde y hacia
el tejido circundante. Cuando un tumor es muy pequeño, cada célula recibe alimento por
difusión simple y la tasa de crecimiento es exponencial en el tiempo. Sin embargo, esta
etapa no se puede mantener porque, a medida que se consume un nutriente, su
concentración debe disminuir hacia el centro del tumor. Eventualmente, la concentración
de un nutriente vital cerca del centro caerá por debajo de un nivel crítico insuficiente para
sostener la vida celular. Entonces se desarrolla un núcleo necrótico central. La tasa de
crecimiento del tumor luego disminuye y se vuelve más difícil obtener nutrición y
eliminar los desechos únicamente por difusión.
Lamentablemente este no es el final del proceso. La mayoría de los tumores exhiben el
fenómeno de la angiogénesis que marca la transición del estado avascular relativamente
inofensivo y localizado descrito anteriormente al estado vascular más peligroso, en donde
el tumor desarrolla la capacidad de proliferar, invadir el tejido circundante y metastatizar,
es decir, diseminar, a partes distantes del cuerpo.
En sus primeras etapas el tumor crece solo unos pocos milímetros de diámetro y consiste
en una capa externa de varias capas de células de espesor, que crece y prolifera (ver Figura
15.1.1). A medida que nos movemos hacia el interior del tumor, la proliferación de células
disminuye notablemente hasta que alcanzamos una región de células inactivas y aún más
hacia adentro hasta que alcanzamos el núcleo central de residuos necróticos en varias
etapas de desintegración. Hemos discutido varios procesos de difusión antes, pero aquí
estamos frente a una situación completamente nueva, a saber, que el límite del tumor se
está moviendo y es desconocido, excepto en las etapas iniciales de crecimiento. De hecho,
el problema básico que se debe abordar es formular modelos matemáticos que nos
permitan centrar la atención en el movimiento de la capa celular externa del tumor.
 Medio
Cultural

Quietud

Necrosis

FIGURA 15.1.1: Una colonia de células tumorales avasculares.

Seguir su movimiento y examinar su estabilidad. La cuestión de la estabilidad es

extremadamente importante; es fundamental para determinar si un tumor no es maligno
y su crecimiento es limitado o, como las células cancerosas, presenta un crecimiento
ilimitado y se vuelve maligno. La mayoría de los tumores implican alguna
vascularización debido a la angiogénesis. Este es el proceso mediante el cual los tumores
inducen a los vasos sanguíneos del tejido del huésped a brotar capilares que migran hacia
el tumor y finalmente lo penetran, proporcionándole un suministro de sangre circulante
(consulte la Figura 15.1.2).
Para poder controlar la vascularización en las células cancerosas es de suma importancia.
Está bien documentado que las células cancerosas producen una variedad de factores de
crecimiento químicos llamados factores de angiogénesis tumoral (TAF) que estimulan la
formación de nuevos capilares. Es decir, a medida que el tumor se acerca a su tamaño de
difusión limitada, el TAF inicia la angiogénesis. La malignidad se vuelve vascularizada
y la perfusión reemplaza a la difusión como mecanismo dominante para el suministro de
nutrientes y la eliminación de desechos. Una vez que el tumor se conecta con el sistema
circulatorio, se eliminan todas las restricciones impuestas por la difusión y el crecimiento
subsiguiente es explosivo. Si se pudieran bloquear los mensajes químicos para la
vascularización enviados desde el tumor al tejido circundante, podría ser posible
mantener el tumor indefinidamente en su estado latente o no maligno, o incluso matar el
tumor completamente cortando su suministro de sangre. Actualmente, hay medicamentos
que se someten a ensayos clínicos que están diseñados específicamente para destruir
tumores malignos. Estos se llaman medicamentos contra la angiogénesis e incluyen la
angiostatina y la endostatina.
Modelización matemática del crecimiento tumoral y los procesos de angiogénesis están
siendo perseguidos activamente y esperamos que ayuden a los científicos biomédicos y
clínicos a desarrollar estrategias con las cuales comprender y combatir mejor
 FIGURA 15.1.2: Un tumor vascularizado como resultado de la angiogénesis.

esta enfermedad que amenaza la vida. Los dos modelos matemáticos que desarrollamos
aquí tienen que ver con avascular crecimiento tumoral. El primer modelo, denominado
Modelo I, es el modelo matemático más antiguo y se basa en los siguientes supuestos
simplificadores.
(a) La colonia celular y el medio circundante están esencialmente en un estado
de equilibrio difusivo en todo momento. El tumor tiene una estructura de tres
capas que comprende una capa externa de células vivas en proliferación que
envuelven una capa interna delgada de células no proliferativas inactivas,
que, a su vez, envuelve un gran núcleo de residuos necróticos.

(b) Las células proliferan siempre que la concentración disponible de suministro

de nutrientes indicada por   x, y, z, t  permanezca por encima de un nivel
crítico  1 . Las células mueren cuando  cae por debajo de un nivel crítico
 2 . En la región inactiva  2    1 . El grosor h de la capa de células
vivas en proliferación depende de  1 y el valor de σ en la superficie exterior
del tumor. La evidencia experimental sugiere que

v    1 ,
h para    1
0

para    1

donde v es una constante positiva

(c) Si dA es un elemento del área de superficie del tumor, entonces el volumen
incremental de células vivas dV = hdA crea un nuevo volumen celular a la tasa
βhdA donde β es una constante. Este volumen consume nutrientes a la tasa
γhdA donde γ es otra constante.
 (d) Las células en proliferación se vuelven inactivas cuando el suministro de
nutrientes σ se encuentra en la región  2     1 y la tasa de ganancia de la
masa quiescente por unidad de volumen es constante.
(e) Los desechos necróticos se desintegran continuamente en compuestos más
simples. La tasa de pérdida de masa necrótica por unidad de volumen es
constante.
(f) Una fuerza de tensión superficial T proporcional a la curvatura media  del
límite mantiene al tumor como una masa compacta y continua.
(g) El nacimiento o muerte de las células produce diferenciales de presión internos
que causan el movimiento del material celular. Se asume que esto está
gobernado por

q   P 15.1.2

donde q  x, y, z, t  es la velocidad de la celda y P  x, y, z, t  es proporcional

a la presión interna. De hecho, se supone que la colonia se comporta como un
fluido incompresible compuesto de células y desechos celulares.
El segundo modelo, denominado Modelo II, se inspira l os conocimientos obtenidos del
Modelo I se concentran más en el suministro de nutrientes en contraste con los perfiles
de presión. En este modelo, los supuestos (a), (d), (e) y (g) se mantienen. La suposición
(b) se mantiene en gran medida, excepto la suposición relativa al grosor de la capa en
proliferación al suministro de nutrientes a través de la ecuación (15.1.1). El supuesto (f)
se reemplaza por la relación "Gibbs-Thomson". Esto indica que, en el límite de las células
vivas en proliferación, la concentración de nutrientes es menor que en el tejido
circundante por un factor proporcional a la curvatura media κ del límite, siendo esta la
energía necesaria para mantener los enlaces intercelulares.

15.2 Modelo matemático I de crecimiento tumoral

Para desarrollar este modelo matemático de crecimiento tumoral, nos esforzamos por
nuestro para combinar los procesos de difusión con los supuestos anteriores, para llegar
a un conjunto de ecuaciones que nos permitan relacionar la dinámica de la superficie del
tumor con variaciones en la concentración de nutrientes σ y la presión interna P.
Supongamos que la superficie exterior está representada por la ecuación funcional
desconocida

  x, y, z, t   0. 15.2.1
Capa proliferativa

Capa quieta
dA
Núcleo necrótico

FIGURA 15.2.1: Modelo de un tumor.

De manera similar, la superficie exterior del núcleo necrótico está representada por las
ecuaciones funcionales desconocidas N  x, y, z, t   0 . Aplique la ley de
conservación de masa al volumen elemental que se muestra en Figura 15.2.1.
Esto dice que, dado que h es pequeño, el flujo de masa / volumen que sale de la superficie
dA del volumen elemental dV , es decir  q  · ˆn  q  · ˆn  dA , es igual a la tasa de
producción de masa / volumen dentro de este pequeño volumen, es decir,  hdA . Así

q  · ˆn  q  · ˆn   h, en   .0

De manera similar, la tasa de difusión de nutrientes en dV (con coeficiente de difusión k)

a través de la superficie exterior es k ˆn · dA , que es igual a la velocidad a la que se
consume el nutriente en este pequeño volumen, a saber,  hdA . Así

k ˆn ·   h, en   0.

Tenga en cuenta que desde    1 en la región inactiva y el núcleo necrótico, no hay

transporte difusivo desde el interior. Supongamos que la tasa de proliferación de nuevas
células es tan grande que su producto con pequeñas cantidades, como el espesor de la
cubierta exterior, son de un orden, es decir,

 h     1     1 ,   O(1 )

 h      1      1 ,   O(1)

A continuación, suponemos que los componentes de presión P y velocidad tangencial

son continuos en cada una de las superficies   N  0
Por ejemplo, en la superficie exterior   0
P   P   P,
q   ˆn  q   ˆn. 15.2.4 

A partir de la hipótesis (f), la presión sobre la superficie del tumor debe ser igual a la
tensión superficial T y, por lo tanto, a su vez es proporcional a la curvatura media κ, es
decir,

P   en   0 15.2.5

Donde  es una constante

Si un punto típico en la superficie externa del tumor está representado por el vector r,
entonces el movimiento de   0 está representado por
dr
q
dt

donde   x, y, z, t   0 se supone conocido.

Si permitimos que q denote la velocidad celular dentro del tumor y S  x, y, z, t  la tasa

de pérdida celular en un punto dentro del tumor, la conservación de la masa se puede
escribir como

· q   S. 15.2.7 

La tasa de pérdida de celda S se modela de la siguiente manera. La pérdida de células

debido a la apoptosis, la muerte celular programada, se restringe a la región de
proliferación y quiescente y se produce a la velocidad constante S1 . Se supone que la
pérdida de células debido a la necrosis se produce a la velocidad constante S 2 . En
términos de la función de escalón de Heaviside H podemos escribir S en forma concisa

S  x, y, z, t   S1H  r  | rN |  S 2 H  rN  | r | 15.2.8 

donde rN es un punto en la superficie de la región necrótica N  0 . La ecuación para

la concentración de nutrientes σ, que se supone que está en equilibrio difusivo, es

2  0, 15.2.9

Fuera y dentro de la colonia tumoral. Hay varios problemas que se pueden investigar con
este modelo, incluyendo:
El efecto de una fuente cercana de nutriente o la presencia de otra colonia de células
tumorales. También es importante examinar el efecto de la presencia de una pared
impermeable (por ejemplo, una arteria). Aquí consideraremos que el medio circundante
es grande en comparación con el tamaño del tumor y que hay un suministro constante de
nutrientes, es decir,
    como r  . 15.2.10

Es conveniente reunir nuestro modelo matemático en la siguiente colección de ecuaciones

y condiciones de contorno:
2 P  S dentro de   0,
2  0 en el tumor y el medio circundante, 15.2.11