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Farmacologia en Esquemas Neal 5 Edicion 2007 Completo PDF
Farmacologia en Esquemas Neal 5 Edicion 2007 Completo PDF
en esquemas
Michael J. Neal
Profesor Emérito de Farmacología
Kings College, Londres
Ex Director de Farmacología
United Medical and Dental Schools of
Guy's and S1. Thomas's Hospital
Londres
Quinta edición
C.1111 Servicios
Bibliográficos S.A.
Neal, Michael J.
Farmacología médica en esquemas - Sa. ed. - Buenos Aires:
CTM Servicios Bibliográficos, 2007.
104 p. ; 28x22 cm
CDD 615.1
23 Anestésicos generales 52
Prefacio 7
Lecturas complementarias 7
25 Fármacos antiepilépticos 56
2 Interacciones fármaco-receptor 10
28 Fármacos utilizados en los trastornos afectivos:
antidepresivos 62
29 Analgésicos opioides 64
5 Anestésicos locales 16
33 Corticosteroides 72
colinérgicas 22
34 Hormonas sexuales y fármacos relacionados 74
10 Farmacología ocular 26
36 Agentes antidiabéticos 78
nitroimidazoles 80
1. Úlcera péptica 30
17 Fármacos antiarrítmicos 40
(gusanos) 88
22 Neurotransmisores centrales 50
Índice alfabético 98
--
Prefacio
.--
~
r
1
1. Introducción: Principios de acción de los fármacos
Anticolinesterasas
'-----~
enzimática .•
'o
.~---------
Algunos fármacos
inhiben enzimas
Acetilcolinesterasa
Complejo
receptor
canal
e
Fosto- ~Acoplamiento~
e
c. . .
Iipasa c\{¡[fffjjj a proteína G
C "+ + " .Adenilato-ciclasa
. Algunos fármacos inhiben
. los procesos de transporte
CANALES ¡ÓNICOS
, Canales de Ca2+
(Bloqueadores de los
Anhidrasa carbónica . ',:' canales de calcio)
Monoaminooxidasa Segundos ----.,.;;----::......_----l~......._, Canales de Na+
Ciclooxigenasa mensajeros (Anestésicos locales)
t Ca2+ ~-------~--...,...--'-'
TRANSPORTE ACTIVO
Na+/K+-ATPasa
La farmacología médica es la ciencia de las sustancias químicas que produce como resultado la contracción muscular. Las sustancias
(fármacos) que interactúan con el cuerpo humano. Estas interacciones químicas (p. ej .. la acetilcolina) o los fármacos que activan receptores
se dividen en dos clases: y generan una respuesta se denominan agonistas. Algunos fármacos,
• farmacodinamia, el efecto del fármaco sobre el organismo, y llamados antagonistas (9), se combinan con receptores, pero no
• farmacocinética. el modo como el organismo afecta el fármaco a lo lo, activ ano Los antagonistas reducen la probabilidad de que la sustan
largo del tiempo (es decir, absorción, distribución. metabolismo y ex cia transmisora (u otro agonista) se combine con el receptor y por lo
creción). tanto disminuyen o bloquean su acción.
En la figura se muestran los modos más comunes por los cuales un La acuvación de los receptores por un agonista u hormona se aco
fármaco puede producir sus efectos. Un puñado de fármacos (p. ej., el pla a la respuesta fisiológica o bioquímica mediante mecanismos de
carbón activado, los diuréticos osmóticos) actúan en virtud de sus pro transducción (parte inferior de la figura), que a menudo (pero no siem
piedades fisicoquímicas: esto recibe el nombre de acción farmacológi pre) irr. olucran moléculas llamadas "segundos mensajeros" (1lCJ).
ca no específica. Algunos fármacos actúan como falsos sustratos o La interacción entre un fármaco y el sitio de unión del receptor
inhibidores de ciertos sistemas de transporte (abajo, derecha) o de depende de la complementariedad o "ajuste" de las dos moléculas.
enzimas (abajo. izquierda). La mayoría de los fármacos. sin embargo, Cuanto más preciso sea el ajuste y mayor el número de enlaces (por lo
producen sus efectos al actuar sobre moléculas proteicas específicas general. no covalentes), más intensas serán las fuerzas de atracción y
que habitualmente se localizan en la membrana celular. Estas proteí mayor será la afinidad del fármaco por el receptor. La capacidad del
nas se llaman receptores (W) y normalmente responden a sustancias fármaco de combinarse con un tipo particular de receptor se llama
químicas endógenas del organismo. Estas sustancias son transmiso especificidad. Ningún fármaco es en verdad específico. pero muchos
res sinápticos (arriba, izquierda, +)
u hormonas (arriba, derecha, .l. tienen una acción relativamente selectiva sobre un tipo de receptor.
Por ejemplo, la acetilcolina es una sustancia transmisora liberada por Los fármacos se prescriben para lograr un efecto terapéutico, pero
las terminaciones de las motoneuronas y que, al activar los receptores a menudo generan efectos indeseables adicionales (cap. 45), desde
en el músculo esquelético, inicia una secuencia de acontecimientos triviales (p. ej., náuseas leves) hasta mortales (p. ej., anemia aplásica).
8
corazón, y los anestésicos locales (cap. 5), que bloquean los canales
Son moléculas proteicas normalmente activadas por transmisores o de sodio en los nervios. Algunos anticonvulsivantes (cap. 25) yanti
por hormonas. Recientemente se clonaron muchos receptores y se de arrítmicos (cap. 17) también bloquean canales de Na". Ningún fárma
terminaron las secuencias de sus aminoácidos. Los cuatro tipos princi co de utilidad clínica actúa primariamente sobre los canales de K+
pales de receptores son: operados por voltaje, pero los antidiabéticos orales actúan sobre un
1. Canales operados por agonistas (Iigandos), constituidos por sub tipo diferente de canal de K+ que es regulado por el adenosintrifosfato
unidades proteicas que forman un poro central (p. ej., receptor nicotí (ATP) intracelular (cap. 36).
nico, cap. 6; receptor del ácido y-aminobutírico [GABA], cap. 24). Procesos de transporte activo. Se utilizan para transportar sus
2. Receptores acoplados a proteínas G (véase más adelante), que tancias contra sus gradientes de concentración. Emplean moléculas
forman una familia de receptores con siete hélices (dominios) que atra transportadoras especiales en la membrana y requieren energía meta
viesan la membrana. Se vinculan (por lo general) con respuestas fisio bólica. Dos ejemplos de ello son:
lógicas por medio de segundos mensajeros. 1. La bomba de sodio. Esta expele iones Na! desde el interior de la
3. Receptores nucleares para hormonas esteroideas (cap. 34) y hor célula por un mecanismo que obtiene energía del ATP y que involucra
monas tiroideas (cap. 35), que se encuentran en el núcleo celular y la enzima adenosintrifosfatasa (ATPasa). El transportador está vincu
regulan la transcripción y, por lo tanto, la síntesis de proteínas. lado con la transferencia de iones K+ al interior de la célula. Los glu
4. Receptores unidos a una cinasa, los cuales son receptores de cósidos cardíacos (cap. 18) actúan inhibiendo la Na+/K+-ATPasa. Al
superficie que poseen (por lo general) actividad intrínseca de tirosina gunos diuréticos inhiben los procesos de transporte de Na" o de CI- en
cinasa. Incluyen a los receptores de la insulina, de citocinas y de facto el riñón (cap. 14).
res de crecimiento (cap. 36). 2. Transporte de norepinefrina. Los antidepresivos triciclicos (cap.
Sustancias transmisoras. Son sustancias químicas liberadas de las 28) prolongan la acción de la norepinefrina al bloquear su recaptación
terminaciones nerviosas que se difunden a través del espacio sináptico en las terminaciones nerviosas centrales.
y se fijan a los receptores. Esto activa los receptores al cambiar su
conformación y desata una secuencia de acontecimientos postsinápti
cos que dan lugar, por ejemplo, a la contracción muscular o la secre Son proteínas catalíticas que incrementan la velocidad de las reac
ción glandular. Después de ser liberado, el transmisor es inactivado ciones químicas en el organismo. Los fármacos que actúan mediante
(parte izquierda de la figura) por degradación enzimática (p. ej., ace inhibición de enzimas incluyen los anticolinesterásicos, que aumen
tilcolina) o recaptación (p. ej., norepinefrina [noradrenalina], GABA). tan la acción de la acetilcolina (caps. 6 y 8); los inhibidores de la
Numerosos fármacos actúan ya sea reduciendo o aumentando la trans anhidrasa carbónica, que son diuréticos (es decir, incrementan el flu
misión sináptica. jo de orina, cap. 14); los inhibidores de la monoaminooxidasa, que
Hormonas. Son sustancias químicas liberadas al torrente sanguí son antidepresivos (cap. 28), y los inhibidores de la ciclooxigenasa
neo que producen sus efectos fisiológicos sobre los tejidos que cuen (p. ej., la aspirina, cap. 32).
tan con los receptores hormonales específicos necesarios. Los fárma
cos pueden interactuar con el sistema endocrino inhibiendo (p. ej.,
fármacos antitiroideos, cap. 35) o aumentando (p. ej., agentes antidia Son sustancias químicas cuya concentración intracelular aumenta
béticos orales, cap. 36) la liberación de la hormona. Otros fármacos o, con menor frecuencia, disminuye en respuesta a la activación del
interactúan con los receptores hormonales, que pueden resultar activa receptor por los agonistas, lo que pone en marcha procesos que con
dos (p. ej., antiinflamatorios esteroideos, cap. 33) o bloqueados (p. ej., ducen finalmente a una respuesta celular. Los segundos mensajeros
antagonistas de los estrógenos, cap. 34). Las hormonas locales (auta más estudiados son los iones Ca 2+, el adenosinmonofosfato cíclico
coides), como la histamina, la serotonina (5-hidroxitriptamina [5HT]), (cAMP), el inositol-I ,4,5-trisfosfato (IP 3) y el diacilglicerol (DG).
las cininas y las prostaglandinas, se liberan en los procesos patológi El cAMP se forma a partir del ATP por acción de la enzima adeni
cos. Los efectos de la histamina a veces pueden ser bloqueados con lato-ciclasa cuando, por ejemplo, se estimula los adrenorreceptores ~.
antihistamínicos (cap. 11), y los fármacos que bloquean la síntesis de El cAMP activa una enzima (proteína-cinasa A) que al fosforilar una
prostaglandinas (p. ej., la aspirina) se usan ampliamente como agentes proteína (una enzima o un canal iónico) produce un efecto fisiológico.
antiinflamatorios (cap. 32). El IP 3 Yel DG se forman a partir del fosfatidilinositol-4,5-bisfosfa
to de la membrana por activación de una fosfolipasa C. Ambos mensa
jeros pueden, al igual que el cAMP, activar cinasas, pero el IP 3 lo hace
La membrana celular lipídica constituye una barrera que impide el en forma indirecta al movilizar las reservas intracelulares de calcio.
transporte de moléculas hidrófilas hacia el interior o el exterior de la Algunos efectos muscarínicos de la acetilcolina y los efectos adrenér
célula. gicos a[ involucran este mecanismo (cap. 7).
Canales iónicos. Son poros selectivos que se encuentran en la mem
brana y que permiten una pronta transferencia de iones a favor de su Proteínas G
gradiente electroquímico. El estado abierto o cerrado de estos canales La estimulación de la adenilato-ciclasa y de la fosfolipasa C tras la
es controlado por los potenciales de membrana (canales operados por activación del receptor es mediada por una familia de proteínas regu
voltaje) o por sustancias transmisoras (canales operados por ligando). ladoras que se unen a guanosintrifosfato (GTP) (proteínas G). El com
Algunos canales (p. ej., los canales de Ca 2+ en el corazón) son opera plejo agonista-receptor induce un cambio en la conformación de la
dos tanto por voltaje como por transmisores. Los canales para el so proteína G, lo que hace que su subunidad a se fije al GTP. El complejo
dio, el potasio y el calcio operados por voltaje tienen la misma estruc a-GTP se disocia de la proteína G y activa (o inhibe) la enzima. La
tura básica (cap. 5) y existen subtipos de cada uno de ellos. Ejemplos señal para la enzima finaliza debido a que el complejo a-GTP posee
importantes de fármacos que actúan sobre canales operados por volta actividad GTPasa intrínseca y se desactiva a sí mismo al hidrolizar el
je son los bloqueadores de los canales de calcio (cap. 16), que blo GTP a guanosindifosfato (GDP). El a-GDP se vuelve a asociar enton
quean los canales de calcio tipo L en el músculo liso vascular y en el ces con las sub unidades ~y de la proteína G.
9
2. Interacciones fármaco-receptor
ca
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,Agonistas parciales
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al al
o: producen menor respuesta o:
máxima
1I Fuerzas
;0Iennole,"'8'" Complejo Complejo agonista-receptor
Agonista Receptor agonista-receptor Transductor transductor
Electrostáticas
~ ~
Puentes de hidrógeno
! de van der Waals
I Hidrofóbicas
0+<,S:
_ :". U
.::' ~
L0 - .
Eficacia~
+
- - -..... Respuesta
por el transductor)
Los tejidos del organismo solo presentan un puñado de respuestas Como esta es la ecuación para una hipérbole, la forma de la curva
básicas cuando son expuestos a Jos agonistas (p. ej., contracción mus de concentración-respuesta se explica si la respuesta es directamente
cular, secreción glandular), y la relación cuantitativa entre estas res proporcional a la [AR]. Por desgracia, esta simple teoría no explica
puestas fisiológicas y la concentración del agonista puede medirse por otro hallazgo experimental: algunos agonistas, llamados agonistas
medio de bioensayos. La primera parte de la interacción fármaco parciales, no pueden producir la misma respuesta máxima que los
receptor, es decir. la unión del fármaco al receptor, se puede estudiar agonistas completos, aun si tienen la misma afinidad por el receptor
en forma aislada empleando ensayos de unión. (arriba, izquierda y centro, o o o). Por consiguiente, además de tener
Se ha descubierto experimentalmente que para muchos tejidos y afinidad por el receptor, un agonista tiene otra propiedad química lla
agonistas, cuando la respuesta se grafica en función de la concentra mada eficacia intrínseca, que es la capacidad de suscitar una respues
ción del fármaco, se produce una curva que a menudo tiene forma de ta cuando se une a un receptor (parte inferior de la figura).
hipérbole (curva de concentración-respuesta, arriba, izquierda). En
Un antagonista competitivo no tiene ninguna eficacia intrínseca
la práctica, suele ser más conveniente graficar la respuesta en función
y, al ocupar una proporción de los receptores, diluye efectivamente la
del logaritmo de la concentración del agonista (curva log concentra
concentración de receptores. Esto produce un desplazamiento parale
ción-respuesta, arriba, centro). Si se acepta que la interacción entre el
lo de la curva lag concentración-respuesta hacia la derecha (arriba,
fármaco (A) y el receptor (R) (parte inferior de la figura) obedece a la
derecha, 1'1), pero la respuesta máxima no se deprime.
ley de acción de las masas, entonces la concentración del complejo
fármaco-receptor (AR) se obtiene como sigue: Por el contrario, los antagonistas irreversibles deprimen la res
puesta máxima (arriba, derecha, e). Sin embargo, en concentraciones
[Ro] [A] bajas puede producirse un desplazamiento paralelo de la curva lag
[AR] = -----
K D + [A] concentración-respuesta sin que se reduzca la respuesta máxima (arri
ba, derecha, O). Dado que un antagonista irreversible elimina de he
donde Ro = concentración total de receptores, A. '" concentración del cho receptores del sistema, está claro que no es necesario que todos
agonista, K D = constante de disociación y AR = concentración de re los receptores sean ocupados para producir la respuesta máxima (es
ceptores ocupados. decir, hay una reserva de receptores).
10
nistas irreversibles se unen a los receptores mediante fuertes enlaces algunos de los receptores ocupados antes por el agonista completo
covalentes. pasan a ser ocupados por el agonista parcial, que posee menor efecto
(p. ej., algunos antagonistas de los adrenorreceptores ~, caps. 15 y 16).
Afinidad
Es una medida de la avidez con que un fármaco se une a su recep
tor. Se caracteriza por la constante de disociación en equilibrio (KD ) , Es la capacidad de un agonista de alterar la conformación de un
que es el cociente entre las constantes de velocidad de las reacciones receptor de modo que produzca una respuesta en el sistema. Se define
en sentido retrógrado (k_¡) y anterógrado (k+¡) entre el fármaco y el como la afinidad del complejo agonista-receptor por un transductor.
receptor. La recíproca de K D se llama constante de afinidad (K .•,) y (en Agonistas parciales y receptores de reserva. Un fármaco que es
ausencia de receptores de reserva, véase más adelante) es la concen agonista parcial en un tejido sin reserva de receptores puede ser un
tración del fármaco que produce el 50% de la respuesta máxima. agonista completo en un tejido que posea muchos receptores "ocio
sos", debido a que su escasa eficacia puede ser compensada por la
activación de un mayor número de receptores que los requeridos por
La mayoría de los antagonistas son fármacos que se unen a los un agonista pleno.
receptores, pero no los activan. Pueden ser competitivos o irreversi
bles. Otros tipos de antagonistas son menos comunes.
Los antagonistas competitivos se unen de manera reversible a los Los bioensayos consisten en el uso de un tejido biológico para re
receptores y la respuesta tisular puede volver a la normalidad aumen lacionar la concentración del fármaco con una respuesta fisiológica.
tando la dosis del agonista, porque esto incrementa la probabilidad de Por lo general, se utilizan tejidos aislados porque es más fácil contro
colisiones entre el agonista y el receptor a expensas de las colisiones lar la concentración del fármaco alrededor del tejido y se eliminan las
entre el antagonista y el receptor. La capacidad de una mayor dosis de respuestas reflejas. No obstante, a veces los bioensayos se realizan
agonista de superar los efectos del antagonista produce un desplaza con animales enteros. y los mismos principios se usan en los ensayos
miento paralelo hacia la derecha de la curva de concentración-respuesta clínicos. Los bioensayos pueden utilizarse para estimar:
y es la característica distintiva del antagonismo competitivo. • la concentración de un fármaco (en gran parte reemplazados por los
Los antagonistas irreversibles poseen un efecto que no puede re métodos químicos);
vertirse aumentando la concentración del agonista. El único ejemplo • sus constantes de unión, o
importante es el de lafenoxibenzamina, que se une covalentemente a • su potencia relativa en comparación con otro fármaco.
los adrenorreceptores o: El bloqueo irreversible resultante es útil para La medición de las potencias relativas de una serie de agonistas en
el tratamiento del feocrornocitoma, un tumor que libera grandes canti diferentes tejidos ha sido uno de los principales medios empleados
dades de epinefrina (adrenalina). para clasificar receptores, por ejemplo, los adrenorreceptores (cap. 7).
Otros tipos de antagonismo. Los antagonistas no competitivos
no se unen al sitio receptor, pero actúan sobre pasos ulteriores para
evitar la respuesta al agonista, corno por ejemplo los bloqueadores de Los ensayos de unión son simples y muy adaptables. Se incuban
los canales de calcio (cap. 15). fragmentos de membrana de tejidos homogeneizados con fármaco mar
Los antagonistas químicos simplemente se unen al fármaco acti cado radiactivamente (por lo general con 3H) y se recuperan a conti
vo y lo inactivan; por ejemplo, la protamina suprime el efecto anticoa nuación mediante filtración. Después de la corrección de la unión no
gulante de la heparina (cap. 19). específica, se puede determinar el fárrnaco-Il-l unido a los receptores y
Los antagonistas fisiológicos son pares de agentes que poseen efec hacerse estimaciones de la KA Y B m ax (número de sitios de unión). Los
tos opuestos que tienden a cancelarse recíprocamente, corno por ejem ensayos de unión se utilizan ampliamente para estudiar los receptores
plo la prostaciclina y el tromboxano A 2 en la agregación plaquetaria de los fármacos, pero tienen la desventaja de que no se mide una res
(cap. 19). puesta funcional y a menudo el fármaco marcado no se fija a un solo
tipo de receptores.
11
3. Absorción, distribución yexcreción de los fármacos
Vías de administración I
¡ Factores que afectan la Volumen de distribución VD
absorción del fármaco I ¡j-------_ _._ _ .
J
Estómago - - 1 '
I Liposolubilidad »: I \\
',,:,~ \\\ Glómerulo
Intestino "
t"v ,
,\
,\\\ renal ,,'-. Co
','" \ \ ~--r-~_
Depende mucho \>~<i
del pK del fármaco
y del pH del medio.
90% de
El fármaco no
moléculas
ionizado es mucho
no
más Iiposoluble
ionizadas
que el fármaco
ionizado
Las proporciones
relativas se obtienen
Gran c:e.':::!aj
por (para una base
del fárrr acc -o
débil):
Conducto/
ionzacc se
BH+
biliar Metabolismo reabsc":,,
Log - - = pK a - pH
de primer
B
Absorción paso ¡ Distribución
Tiempo (t)
La mayoría de los fármacos se administran por vía oral y deben ción plasmática del fármaco a 10 largo del tiempo (es decir, la veloci
atravesar las paredes del intestino para ingresar en el torrente sanguí dad de eliminación del fármaco) (derecha, gráfico superior). Con fre
neo (izquierda de la figura, G). Este proceso de absorción es afecta cuencia. la concentración cae rápidamente al principio, pero después
do por varios factores (izquierda), pero por lo general es proporcional la velocidad de declinación disminuye en forma progresiva. Esta cur
a la Iiposolubilidad del fármaco. De este modo se favorece la absor V2. se denomina exponencial y significa que en cualquier momento
ción de moléculas no ionizadas (B) debido a que son mucho más lipo dado se elimina una fracción constante del fármaco por unidad de
solubles que las ionizadas (BH+), que están rodeadas por una "capa" tiempo. Muchos fármacos presentan una caída exponencial de la con
de moléculas de agua. Los fármacos se absorben principalmente en el centración plasmática debido a que las velocidades con que operan los
intestino delgado debido a su mayor superficie. Esto se cumple hasta procesos de eliminación del fármaco suelen ser ellas mismas propor
con los ácidos débiles (p. ej., la aspirina), que no están ionizados en el cionales a la concentración de fármaco en el plasma. Están involucra
medio ácido (HCl) del estómago. Los fármacos absorbidos en el tracto dos los siguientes procesos:
gastrointestinal ingresan en la circulación portal (izquierda, ~) y
1. Eliminación con la orina mediante filtración glomerular (dere
algunos son extensamente metabolizados cuando atraviesan el hígado
cha, L.J).
(metabolismo de primer paso).
2. Metabolismo, por lo general en el hígado.
Los fármacos que son suficientemente liposolubles como para ab
3. Captación por el hígado y ulterior eliminación con la bilis (línea
sorberse prontamente por vía oral se distribuyen con rapidez por todos
llena desde el hígado).
los compartimientos acuosos del organismo (O). Muchos fármacos
circulan unidos de manera laxa a la albúmina plasmática, y se estable Un proceso que depende de la concentración en cualquier momen
ce un equilibrio entre el fármaco unido (PB) y el fármaco libre en el plas to dado recibe el nombre de primer orden; la mayoría de los fárma
ma (B). El fármaco unido a las proteínas plasmáticas queda confinado cos muestran una cinética de eliminación de primer orden. Si algún
en el sistema vascular y no puede ejercer sus acciones farmacológicas. sistema enzimático responsable del metabolismo del fármaco se satu
Si el fármaco se administra por inyección intravenosa, ingresa en ra, la cinética de eliminación cambia a orden cero, es decir, la veloci
la circulación y se distribuye con rapidez por los tejidos. Al tomar dad de eliminación opera a valores constantes y no es afectada por un
sucesivas muestras de sangre, se puede medir la caída de la concentra- aumento de la concentración del fármaco (p. ej., etanol, fenitoína).
12
ciertos tejidos. El volumen de distribución se puede utilizar para cal
Los fármacos se pueden administrar por vía oral o parenteral (es cular la depuración (clearance) del fármaco.
decir. por una vía no gastrointestinal).
Depuración (aclaramiento o clearance) es un concepto importan
Oral. La mayoría de los fármacos se absorben por esta vía, la más te en farmacocinética. Es el volumen de sangre o plasma depurado de
ampliamente usada debido a su conveniencia. Sin embargo, algunos fármaco por unidad de tiempo. La depuración plasmática (Cl p ) se ob
fármacos (p. ej., bencilpenicilina, insulina) son destruidos por el ácido tiene mediante la relación:
o las enzimas gastrointestinales y deben administrarse por vía paren
teral.
ci, = VOKel
La velocidad de eliminación = Cl p x C p ' La depuración es la suma
Inyección intravenosa. El fármaco ingresa directamente en la cir de los valores de depuración individuales. Así, Cl p = Cl m (depuración
culación y sortea las barreras a la absorción. Se utiliza: metabólica) + Cl, (excreción renal). La depuración, pero no el t¡/b
e cuando se requiere un efecto rápido (p. ej., furosernida en caso de proporciona un indicio de la capacidad del hígado y del riñón para
edema pulmonar): eliminar los fármacos.
• para una administración continua (infusión);
• para grandes volúmenes, y Dosificación. Los valores de depuración se pueden usar para plani
• para fármacos que provocan daño tisular local cuando se adminis ficar regímenes de dosificación. Teóricamente, en un tratamiento
tran por otras vías (p. cj., fármacos citotóxicos). farmacológico es necesario mantener una concentración plasmática
estable del fármaco (C p,,) dentro de márgenes terapéuticos conocidos.
Inyección intramuscular y subcutánea. Los fármacos en solu El estado estable se alcanza cuando la velocidad de ingreso del fárma
ción acuosa por lo general se absorben con bastante rapidez, pero la co en la circulación sistémica (frecuencia de dosificación) equipara la
absorción puede retardarse administrando el fármaco en forma de és velocidad de eliminación. Así, frecuencia de dosificación = Cl x Cpss '
ter (p. ej., preparados de neurolépticos de liberación lenta; cap. 27). Esta ecuación puede aplicarse a una infusión intravenosa porque la
dosis total ingresa en la circulación a una velocidad conocida. Para la
Otras vías incluyen la inhalatoria (p. ej., anestésicos volátiles, al administración por vía oral, la ecuación es:
gunos fármacos usados en el asma) y la tópica (p. ej., ungüentos). Las F x dosis
administraciones sublingual y rectal eluden la circulación portal, y los = Cl p x Cp , promedio
preparados sublinguales son particularmente valiosos para adminis intervalo entre dosis
trar fármacos sujetos a un elevado metabolismo de primer paso.
donde F = biodisponibilidad del fármaco. El valor t in del fármaco es
útil para elegir un intervalo entre las dosis que no produzca picos ex
cesivamente altos (niveles tóxicos) ni valles demasiado bajos (niveles
El fármaco se distribuye por el organismo cuando alcanza la circu
ineficaces) en la concentración del fármaco.
lación. Debe penetrar a continuación en los tejidos para actuar.
tin (vida media) es el tiempo que tarda la concentración sanguínea
Bíodisponibilidad es un término utilizado para describir la pro
del fármaco en caer a la mitad de su valor original (derecha. gráfico
porción del fármaco administrado que llega a la circulación sistémica.
superior). La medición del tu: permite calcular la constante de elimi
La biodisponibilidad es del 100% después de una inyección intrave
nación (Kc l) a partir de la fórmula:
nosa (F = 1), pero los fármacos por lo general se administran por vía
0,69 oral y la proporción de la dosis que alcanza la circulación sistémica
K c l = - -
t varía para los diferentes fármacos y también de un paciente a otro. Los
fármacos sujetos a un alto grado de metabolismo de primer paso pue
Ke] es la fracción de fármaco presente en cualquier momento que sería den ser casi inactivos cuando se los administra por vía oral (p. ej ..
eliminada por unidad de tiempo (p. ej., Kel = 0,02 min' significa que tri nitrato de glicerilo, lidocaína).
se elimina el 2% del fármaco presente en un minuto).
La curva exponencial de la concentración plasmática (C p) en fun
ción del tiempo (t) se expresa por: La excreción renal es responsable en última instancia de la elimi
nación de la mayoría de los fármacos. Los fármacos aparecen en el
C p = Ca e- Kc1 t filtrado glomerular, pero si son liposolubles son rápidamente reabsor
bidos en los túbulos renales por difusión pasiva. La metabolización de
donde Ca = concentración plasmática aparente inicial. Aplicando lo un fármaco a menudo produce un compuesto menos Iiposoluble, lo
garitmos, la curva exponencial se puede transformar en una línea recta que ayuda a la excreción renal (véase cap. 4).
más conveniente (derecha, gráfico inferior) a partir de la cual se pue La ionización de las hases y los ácidos débiles depende del pH del
den determinar fácilmente la Ca y el t l /2. líquido tubular. La modificación intencional del pH urinario a veces es
útil para aumentar la excreción renal. Por ejemplo, la administración
Volumen de distribución (VD)' Es el volumen aparente en que se de bicarbonato alcaliniza la orina; esto ioniza la aspirina y la vuelve
distribuye el fármaco. Después de una inyección intravenosa, menos Iiposoluble y de esta manera se incrementa su velocidad de
dosis excreción.
Vo = - - - Los ácidos y las bases débiles son secretados activamente por el
Ca túbulo proximal. Las penicilinas se eliminan por esta vía.
Un valor de VD menor de 5 litros implica que el fármaco es reteni
do dentro del compartimiento vascular. Un valor menor de 15 litros Excreción biliar. Algunos fármacos (p. cj., dietilestilbestrol) se
indica que el fármaco está restringido al líquido extracelular, mientras concentran en la bilis y se excretan en el intestino, donde pueden reab
que grandes volúmenes de distribución (VD> 15 L) señalan que el sorberse. Esta circulación enterohepática incrementa la permanencia
fármaco se distribuye por toda el agua corporal o bien se concentra en del fármaco en el organismo.
13
I
4. Metabolismo de los fármacos
... ,.
Oxidación
dependiente del
metabolismo de otros
citocromo P-450 barbitúricos) fármacos; p. ej.,
warfarina
,,
Farmacogenética
HIDROXILACIÓN anticonceptivos orales
DEL NÚCLEO
AROMÁTICO
Algunas personas tienen
menos enzima (p. ej., los ,,
,
"
.1 ~O()s pgC()~. f~rmacº$inl1j.benll
e~7:!ma~¡ p¡rej.,pi~!?ticl¡~.§l;!etanol
Fenobarbital
acetiladores lentos)
,, ,
,
,,
Propranolol
Fenitoína ,,
I
I ,, Hígado
Anfetamina ,, •
' " . . . . >:.?! ;".:FA~E
" '.'
Warfarina I FASE 11
.
----© - ..
Fármaco I - + - 1 ,
Metabolito Conjugado
N-DESALQUILACIÓN
OXIDATIVA
Morfina ,,
I lipófilo
,,
I
I
I
1 Conjugado
,, ,, R R I
(formado por reactantes
endógenos)
OXIDACiÓN
INDEPENDIENTE
DE P-450
,,
,,
,, © I
--
OH I
, , ,, I
TIPOS DE CONJUGADOS
Aminoxidasa , ,
Adrenalina ,, RNHCH 3 RNH2 I
,, I Glucurónido
(epinefrina) l:: ,
'O
RCH2NH 2 RCHO I Acetilo
"eo I Glutatión
Reducción
Metadona -------
-
(/l
oC
«
RCR'
11
O -- RCHR'
OH
I
I
I
I
I
Glicina
Sulfato
Metilo
---
Naloxona R,COOR 2 R,COOH+R 2OH I
----- RCONHR,
- RCOOH +
I
R,NH 2 I
,
~
I
Hidrólisis ,
, c~-·",",_c.¡_ .'."<';;:'.~~
Excreción renal
Procaína
I Metabolismo de primer paso I
Aspirina Todos los fármacos administrados por vía oral atraviesan el
Lidocaína
hígado antes de pasar a la circulación sistémica. Algunos se
trinitrato de glicerilo)
El metabolismo de los fármacos tiene dos importantes efectos: mixta (citocromos P-450). La especificidad de sustrato de este com
1. El fármaco se vuelve más hidrófilo; esto agiliza su excreción plejo enzimático es muy baja, por lo que puede oxidar fármacos muy
por el riñón (derecha, O) porque el metabolito menos liposoluble no diferentes (ejemplos: izquierda, arriba). Otras reacciones de fase 1 son
se reabsorbe con facilidad en los túbulos renales. las reducciones (izquierda, medio) y la hidrólisis (izquierda, abajo).
2. Los metabolitos por lo general son menos activos que el fárma
co del que proceden. Sin embargo, no siempre es así pues a veces los Reacciones de fase 11
metabolitos son tan activos como (o más activos que) el fármaco origi Los fármacos o los metabolitos de fase 1 que no son suficientemen
nal. Por ejemplo, el diazepam (un ansiolítico) se metaboliza a nordia te polares para ser excretados rápidamente por los riñones se vuelven
zepam y oxazepam, ambos activos. Las prodrogas son inactivas hasta más hidrófilos al conjugarse con compuestos endógenos en el hígado
que se metabolizan en el organismo y dan lugar a fármacos activos. (centro de la figura).
Por ejemplo, la levodopa, un fármaco antiparkinsoniano (cap. 26), se La administración reiterada de algunos fármacos (arriba) aumenta
metaboliza a dopamina; por su parte, el fármaco hipotensor metildopa la síntesis del citocromo PA50 (inducción enzimática). Esto incre
(cap. 15) se metaboliza a n-metilnorepinefrina. menta la velocidad del metabolismo del fármaco inductor y también 1.:
El hígado es el principal órgano para el metabolismo de los fárma de otros fármacos que son metabolizados por la misma enzima (arriba,
cos y participa en dos tipos generales de reacción. derecha). Por el contrario, los fármacos a veces inhiben la activid;;
Reacciones de fase I aquellos fármacos metabolizados por la misma enzima (arriba. dc~o'
14
•
que involucran inducción enzimática pues suceden en cuanto el fár
Unos pocos fármacos (p. ej., galarnina, cap. 6) son muy polares maco inhibitorio alcanza una concentración suficientemente alta corno
porque se hallan completamente ionizados a valores de pH fisiológi para competir con el fármaco afectado. Los fármacos pueden inhibir
cos. Estos fármacos son poco metabolizados, si lo son, y el cese de su diferentes formas de citocromo P-450 y de ese modo afectar única
acción depende principalmente de la excreción renal. La mayoría de mente el metabolismo de los fármacos metabolizados por esa iso
los fármacos, empero, son muy lipófilos y a menudo están unidos a enzima en particular. La cimetidina inhibe el metabolismo de varios
proteínas plasmáticas, Como el fármaco unido a proteínas no se filtra fármacos potencialmente tóxicos, como la fenitoína, la warfarina y la
en el glomérulo renal y el fármaco libre vuelve a difundirse rápida teofilina. La eritromicina también inhibe el sistema del citocromo P
mente del túbulo a la sangre, estos fármacos desarrollarían una acción 450 Yaumenta la actividad de la teofilina, la warfarina, la carbamaze
muy prolongada si su eliminación dependiera solamente de la excre pina y la digoxina.
ción renal. Por lo general, los fármacos se metabolizan a compuestos
más polares, que son excretados con mayor facilidad por los riñones. Polimorfismos genéticos
El estudio del modo como se ve afectada la acción de los fármacos
por determinantes genéticos se llamafarmacogenética. La respuesta a
El principal órgano metabolizador de fármacos es el hígado, pero los fármacos varía de un individuo a otro y, como las variaciones por
otros órganos, como el tracto gastrointestinal y los pulmones, desplie lo general adoptan una distribución gaussiana, se supone que el deter
gan una actividad considerable. Los fármacos administrados por vía minante de la respuesta es multifactorial. Sin embargo, algunas res
oral por lo general se absorben en el intestino delgado e ingresan por puestas a fármacos presentan una variación discontinua; en estos ca
el sistema portal en el hígado donde pueden ser metabolizados en gran sos la población puede dividirse en dos o más grupos, lo cual sugiere
proporción (p. ej., lidocaína, morfina, propranolol). Esto se llama me polimorfismo de un solo gen. Por ejemplo, cerca del 8% de la pobla
tabolismo de primer paso, expresión que no se refiere solamente al ción tiene expresión defectuosa de CYP2D6, isoforma de P-450 res
metabolismo hepático. La clorpromazina, por ejemplo, es metaboliza ponsable de la hidroxilación de la debrisoquina. Estos malos hidroxi
da en mayor medida en el intestino que en el hígado. ladores presentan respuestas exageradas y prolongadas a fármacos
como el propranolol y el metoprolol (cap. ]5), que experimentan un
amplio metabolismo hepático.
La reacción más común es la oxidación. Otras, relativamente poco
frecuentes, son la reducción y la hidrólisis. Enzimas acetiladoras
La N-acetilasa hepática muestra polimorfismo genético. Cerca del
Sistema mtcrosórníco de oxldasas de función mixta 50% de la población acetila la isoniazida (fármaco antituberculoso)
Muchas de las enzimas involucradas en el metabolismo de los fár rápidamente, mientras que el otro 50% la acctila con lentitud. La ace
macos se hallan en el retículo endoplasmático liso, que forma peque iilación lenta se debe a un gen autosómico recesivo asociado con me
ñas vesículas cuando el tejido es homogeneizado. Estas vesículas pue nor actividad de la N-acetilasa hepática. Es más probable que los ace
den aislarse por centi ifugación diferencial y reciben el nombre de "mi tiladores lentos acumulen el fármaco y sufran reacciones adversas.
crosomas". Las oxidaciones de fármacos en los microsornas incluyen
la participación del dinucleotidofosfato de nicotinamida-adenina (for Seudocolínesterasa plasmática
ma reducida) (NADPH), el oxígeno y dos enzimas clave: 1) una flavo Cuatro genes separados para esta enzima concurren en un mismo
proteína, NADPH-citocromo P-450-reduclasa, y 2) una hernoprotcí locus. En muy pocos casos «1 :2.500) se presenta una forma atípica
na, el citocromo P-4S0, que actúa como una oxidasa terminal. Existen de la enzima y esto extiende la duración de la acción del suxamctonio
numerosas isoforrnas de citocromo P-450 (CYP) con diferentes espe (un bloqueador neuromuscular de uso frecuente) de aproximadamente
cificidades de sustrato.. aunque a menudo superpuestas. La mayor par 6 minutos a 2 horas o más.
te del metabolismo de los fármacos por el hígado está a cargo de alre
dedor de media docena de isoformas de P-450. Merece recordarse el Edad
CYP3A4, pues metaboliza más del 50% de los medicamentos. Las enzimas rnicrosómicas hepáticas y los mecanismos renales son
limitados al nacer, especialmente en los bebés prematuros. Ambos sis
temas se desarrollan rápidamente durante las primeras cuatro semanas
Por lo general, tienen lugar en el hígado y comprenden la conjuga de vida. Hay varios métodos para calcular las dosis pediátricas (véase
ción de un fármaco o de su metabolito de fase 1 con una sustancia Britisti National Formularvi.
endógena. Los conjugados resultantes casi siempre son menos actives En los ancianos, el metabolismo hepático de los fármacos puede
y son moléculas polares que se excretan con facilidad por los riñones. hallarse reducido, pero es mucho más importante la declinación de la
función renal. A los 65 años aproximadamente, el índice de filtración
glomerular (IFG) disminuye en un 30%, y cada año que pasa cae un I
o 2% más (debido a la pérdida de células y al menor flujo sanguíneo
Inducción enzfrnátlca renal). Por lo tanto. las :;'~rsonas de edad avanzada necesitan dosis
Algunos fármacos (p. ej., [enobarbital, carbamazepina, etanol y, menores de muchos fármacos que las personas más jovenes, especial,
especialmente, rifampicina) y contaminantes (p. ej., hidrocarburos mente aquellos de acción central (p. ej., opioides, benzodiazepinas
aromáticos policiclicos en el humo deltabaco) aumentan la actividad antidepresivos), a los que los ancianos parecen volverse más sensibles
de las enzimas metabolizadoras de los fármacos. Los mecanismos no (por cambios desconocidos en el cerebro).
se aclararon, pero las sustancias químicas afectan de algún modo se
cuencias específicas del DNA y "ponen en marcha" la producción de
la enzima apropiada, que suele ser un subtipo de citocromo P-450. No En algunas ocasiones, los productos reactivos del metabolismo de
todas las enzimas sujetas a inducción son microsómicas. Por ejemplo, los fármacos son tóxicos para varios órganos, especialmente para el
la alcohol-deshidrogenasa hepática se localiza en el citoplasma. hígado. El paracetamol, un analgésico débil de uso generalizado, ex
perimenta normalmente glucuronidación y sulfatación. Sin embargo,
Inhibición enzimática estos procesos se saturan con dosis altas y el fármaco se conjuga en
La inhibición enzimática puede provocar interacciones medicamen tonces con glutatión. Al agotarse el gluratión, se acumula un metabo
tosas adversas. Estas tienden a producirse con mayor rapidez que las lito hepatoróxico reactivo y potencialmente letal (cap. 44).
15
I
5. Anestésicos locales
Anestésicos locales
-,
,,
,
Anestésicos
locales
Los anestésicos locales (arriba, izquierda) son fármacos utilizados yor rapidez y es más estable que la mayoría de los restantes anestési
para prevenir el dolor mediante la producción de un bloqueo reversi cos locales. Cuando se administra junto con epinefrina, su acción dura
ble de la conducción a lo largo de las fibras nerviosas. La mayoría son cerca de 90 minutos. La prilocaína es similar a la lidoca ína, pero se
bases débiles que existen principalmente en forma protonada al pH metaboJiza más extensamente y es menos tóxica en dosis equipoten
corporal (abajo, izquierda) . Los fármacos penetran en el nervio en for tes. La bupivacaína tiene un comienzo de acción más lento (hasta 30
ma no ionizada (Iipófila) ("), pero cuando se encuentran dentro del minutos), pero un efecto muy prolongado, de hasta 8 horas cuando se
axón se forman algunas moléculas ionizadas y estas bloquean los ca utiliza para bloqueos nerviosos. A menudo se la emplea para producir
nales de Na" (c.J) e impiden la generación de potenciales de acción bloqueo epidural continuo durante el trabajo de parto. Es también el
(franja inferior de la figura). principal fármaco usado para la anestesia raquídea en el Reino Unido.
Todas las fibras nerviosas son sensibles a los anestésicos locales, La benzocaína es un anestésico neutro, insoluble en agua y de baja
pero por Jo general las fibras de menor diámetro son más sensibles que potencia. Se emplea exclusivamente para la anestesia superficial de
las fibras de mayor diámetro. Por esta razón puede alcanzarse un blo tejidos no inflamados (p. ej., boca y faringe). Los agentes más tóxicos,
queo diferencial merced al cual se bloquean las fibras del dolor y tetracaína y cocaína, tienen un uso restringido. La cocaína se utiliza
autonómicas de menor diámetro, mientras se preservan las fibras de la primordialmente para provocar anestesia superficial cuando se desea
sensibilidad táctil gruesa y del movimiento. Los anestésicos locales su acción vasoconstrictora intrínseca (p. ej., en la nariz). Las gotas de
varían mucho en su potencia, en la duración de su acción, en su toxici tetracaína se emplean en oftalmología para anestesiar la córnea, aun
dad y en su capacidad para atravesar las membranas mucosas. que son preferibles fármacos menos tóxicos como la oxibuprocaína y
Los anestésicos locales deprimen otros tejidos excitables (p. ej., el la proximetacaína, que producen menos sensaciones punzantes ini
miocardio) si la concentración sanguínea es suficientemente alta, aun ciales.
que sus principales efectos sistémicos indeseables se ejercen sobre el Pueden sobrevenir reacciones de hipersensibilidad con los anesté
sistema nervioso central. sicos locales, especialmente en pacientes at ópicos, y con mayor fre
La Iidocaína es el agente de uso más generalizado. Actúa con ma cuencia con la procaína y otros ésteres del ácido p-aminobenzoico.
16
mente una amina secundaria o terciaria), conectados por una cadena
Los tejidos excitables poseen canales de Na" especiales operados intermedia que incorpora un enlace amida o éster.
por voltaje, que constan de una gran subunidad a glicoproteica y a
veces dos subunidades ~ más pequeñas de función desconocida. La
subunidad a tiene cuatro dominios idénticos, cada uno de los cuales Sistema nervioso central
contiene seis hélices a que cruzan la membrana (S l-S6). Las 24 héli Los agentes sintéticos producen sedación y mareos, aunque a veces
ces cilíndricas se agrupan en forma radial en la membrana para formar se observan ansiedad e inquietud, presuntamente porque están depri
un canal central. No se sabe con exactitud cómo funcionan los canales midas las sinapsis inhibitorias centrales. Las dosis más altas y tóxicas
operados por voltaje, pero su conductancia (gNa+) se obtiene median ocasionan espasmos y alteraciones visuales, mientras que la intoxica
te la ecuación gNa+ = gNa+ m 3 h, donde gNa+ es la máxima conduc ción grave provoca convulsiones y coma, con depresión respiratoria y
tancia posible y In Y h son constantes de acción de compuerta que cardíaca por bloqueo bulbar. Hasta la cocaína, que posee propiedades
dependen del potencial de membrana. En la figura, estas constantes se estimulantes centrales no relacionadas con su acción anestésica local,
muestran de manera esquemática como compuertas físicas dentro del puede causar la muerte por depresión respiratoria.
canal. Durante el potencial de reposo, la mayoría de las compuertas h
están abiertas y las compuertas In están cerradas (canal cerrado). La Sistema cardlovascular
despolarización hace que las compuertas In se abran (canal abierto), Con excepción de la cocaína, que provoca vasoconstricción (al blo
aunque la intensa despolarización del potencial de acción hace enton quear la recaptación de la noradrenalina), los anestésicos locales pro
ces que las compuertas h cierren el canal (inactivación). Esta secuen ducen vasodilatación, en parte por acción directa sobre los vasos san
cia se muestra en la mitad superior de la figura (de izquierda a dere guíneos y en parte al bloquear su inervación simpática. El resultado de
cha). La compuerta In puede corresponder a las cuatro hélices S4 car la vasodilatación y la depresión miocárdica es una caída de la presión
gadas positivamente, que se cree que abren el canal al desplazarse ha sanguínea, que puede ser importante, sobre todo con la bupivacaína.
cia afuera y girar en respuesta a la despolarización de la membrana. La Recientemente se lanzó al mercado la levobupivacaína, R(-)-estereo
compuerta h responsable de la inactivacióu puede ser el asa intracelu isómero de la bupivacaína que puede ser menos cardiotóxico que la
lar que conecta las hélices S3 y SS, que se balancea hacia la abertura bupivacaína racémica porque posee menor afinidad por los canales de
interna del canal y la cierra. Na" miocárdicos que el isómero S(+). La ropivacaína, un nuevo agen
te, es un isómero (S) único que también puede entrañar menor cardio
toxicidad.
Si se abren suficientes canales de Na", la velocidad de ingreso de
Na" dentro del axón excede entonces la velocidad de salida de K+ y en
este punto, el potencial umbral, el ingreso de iones Na" despolariza En general, la elevada potencia y la larga duración se relacionan
aún más la membrana. Esto abre más canales de Na", lo cual genera con una alta liposolubilidad, que permite que ingrese en las células
mayor despolarización, que a su vez abre más canales de Na" y así gran parte del fármaco aplicado localmente. La vasoconstricción tam
sucesivamente. La veloz corriente de Na: hacia adentro despolariza bién tiende a prolongar el efecto anestésico al reducir la distribución
rápidamente la membrana hacia el potencial de equilibrio del Nar sistémica del agente. y esto se puede alcanzar agregando un vasocons
(aproximadamente +67 mV). A continuación. la inactivación de los trictor como epinefrina (adrenalina) o, menos comúnmente, norepi
canales de Na" y la continua salida de iones K" produce la repolariza nefrina (noradrenalina). Los vasoconstrictores no deben usarse para
ción de la membrana. Finalmente, los canales de Na" recuperan su producir bloqueo anular de una extremidad (p. ej., un dedo de la mano
estado "excitable" normal y la bomba de Na" repone el K+ perdido y o del pie), ya que pueden generar isquemia prolongada y gangrena.
extrae los iones Nar incorporados. Las amidas son desalquiladas en el hígado y los ésteres (no la co
caína) son hidrolizados por la seudocolinesterasa plasmática, pero el
metabolismo del fármaco tiene poco efecto sobre la duración de la
Los anestésicos locales penetran en el interior del axón en forma acción de agentes que se encuentran en realidad en los tejidos,
de bases libres liposolubles. Allí se forman las moléculas protonadas
que ingresan en los canales de Na" y los taponan después de fijarse a
un "receptor" (residuos de la hélice transmembranal S6). Por ello, los Anestesia superficial
anestésicos locales cuaternarios (completamente pro tonados) solo ac Aplicación tópica sobre superficies externas o mucosas.
túan si son inyectados dentro del axón nervioso. Los agentes sin carga
(p. ej., benzocaína) se disuelven en la membrana. pero los canales son Anestesia infiltrativa
bloqueados de un modo "todo o nada". Por consiguiente, las molécu Inyección subcutánea para actuar sobre terminaciones nerviosas lo
las ionizadas y las no ionizadas actúan esencialmente de la misma cales, generalmente con un vasoconstrictor.
manera (es decir, fijándose a un "receptor" en los canales de Na"),
Esto "bloquea" el canal, en gran medida al impedir la apertura de las Bloqueo nervioso
compuertas h (es decir, al aumentar la inactivación). A la larga, hay Las técnicas van desde la infiltración del anestésico alrededor de
tantos canales inactivados que su número cae por debajo del mínimo un solo nervio (p. ej., anestesia dental) hasta la anestesia epidural y
necesario para que la despolarización alcance el umbral y, como no se raquídea. En la anestesia raquídea (bloqueo intratecal), se inyecta un
pueden generar potenciales de acción, se produce el bloqueo nervioso. fármaco en el líquido cefalorraquídeo, en el espacio subaracnoideo.
Los anestésicos locales son "dependientes del uso" (es decir, que el En la anestesia epidural, el anestésico se inyecta por fuera de la dura
grado de bloqueo es proporcional a la frecuencia de estimulación ner madre. La anestesia raquídea es técnicamente más fácil de lograr que
viosa). Esto indica que cuando los canales de Na" están abiertos, in la epidural, pero esta última elimina casi por completo las complica
gresan más moléculas de fármaco (en su forma protonada) y producen ciones posanestésicas, como la cefalea.
una mayor inactivación.
Anestesia regional intravenosa
Se inyecta el anestésico por vía intravenosa en un miembro despro
Los anestésicos locales de uso común constan de un extremo lipó visto de irrigación sanguínea y se impide con un torniquete que el
filo (a menudo un anillo aromático) y un extremo hidrófilo (general agente llegue a la circulación sistémica.
17
I
6. Fármacos que actúan en la unión neuromuscular
~'-'--------
Bloqueadores
neuromusculares
COMPETITIVOS
L/ Tubocurarina
~;" Galamina
,-------------¡,
"
Agentes que reducen .,! " Pancuronio
I~'
la liberación de ACh -
""
AcelihCóA+ colina Vecuronio
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Edrofonio (,A,Ch Nat ACh ,--- U Nat ,//
Se une a las + +
, subunidades a /
',,- 1, del receptor/ él
ACh ACh 1/
ACh ACh (
ACh ACh ~
Los potenciales de acción son conducidos a lo largo de los nervios La sobredosis de anticolinesterasas produce un exceso de acetilcolin;
motores hasta sus terminales (parte superior de la figura, c:.:::J), donde y un bloqueo por despolarización de las placas motoras ("crisis coli
la despolarización inicia el ingreso de iones Ca 2" y la liberación de nérgica"). Los efectos muscarínicos de la aceti!colina (véase cap. -;
acetilcolina (ACh) por un proceso de exocltosis (c::», La acetilcoli también son potenciados por los anticolinesterásicos, pero son blo
na se difunde a través del espacio sináptico y se une a los receptores queados por la atropina, El edrofonio tiene una acción muy breve:
ubicados en la superficie de la membrana de la fibra muscular en la sólo se usa para diagnosticar la miastenia gravis.
placa motora. La combinación reversible de la acetilcolina y los recep Los bloqueadores neuromusculares (derecha) son usados por lo
tores (parte inferior de la figura, va) promueve la apertura de canales anestesistas para relajar los músculos esqueléticos durante las inter
selectivos a íos cationes en la membrana de la placa motora, lo que venciones quirúrgicas y para impedir las contracciones musculares duo
permite un ingreso de iones Na' y un menor egreso de iones K+, La rante la terapia electroconvulsiva (TEC), La mayoría de los fármaco
despolarización resultante, que se denomina potencial de placa termi bloqueadores neuromusculares de uso clínico compiten con la acetil
nal (EP?), despolariza la membrana adyacente de la fibra muscular. Si colina por el receptor, pero no inician la apertura de los canales iórn
es suficientemente amplia, esta despolarización produce un potencial cos, Estos antagonistas competitivos reducen las despolarizacione
de acción y la contracción muscular. La aceti!colina liberada en el es de las placas motoras producidas por la acetilcolina a un nivel po:
pacio sináptico es hidrolizada rápidamente por una enzima, la acetil debajo del umbral necesario para generar el potencial de acción mus
colinesterasa (r:',::.::~'J), que está presente en la membrana de la placa mo cular, por Jo que producen parálisis flácida, Los bloqueadores despo
tora próxima a los receptores, larizantes también actúan sobre los receptores de la acetilcolina, peL
La transmisión neuromuscular se puede incrementar con fármacos desencadenan la apertura de los canales iónicos. No son revertidos pe
anticolinesterásicos (abajo, izquierda) que inhiben la aceti!colineste los anticolinesterásicos. El suxametonío es el único fármaco de este
rasa y retardan la hidrólisis de la aceti!colina en el espacio sináptico tipo que tiene LISO clínico.
(véase también cap, 8), La neostigmina y la piridostigmina se utilizan Algunos agentes (arriba, izquierda) actúan a nivel presináptico :
en el tratamiento de la míastenia gravís y para revertir el bloqueo bloquean la transmisión neuromuscular al impedir la liberación de ace
ncurornuscular competitivo después de una intervención quirúrgica. tilcolina.
18
Acetilcolina
La acetilcolina es sintetizada en las terminaciones de las motoneu En general, los fármacos bloqueadores neuromusculares competi
ronas por la enzima colina-acetiltransferasa a partir de colina y acetil tivos son moléculas voluminosas y rígidas y la mayoría tienen dos
coenzima A. La colina es captada por las terminaciones nerviosas des átomos de N cuaternario. Los bloqueadores neuromusculares se admi
de el líquido extracelular mediante un transportador de colina especial nistran por inyección intravenosa y se distribuyen por el líquido extra
ubicado en la membrana de la terminación. celular. No atraviesan la barrera hematoencefálica ni la placenta. La
elección de un fármaco en particular a menudo es determinada por los
Exocitosis efectos colaterales que produce, tales como liberación de histamina,
La acetilcolina se almacena en las terminaciones nerviosas en el bloqueo vagal, bloqueo ganglionar y acciones simpaticomiméticas. El
citoplasma y dentro de vesículas sinápticas que están ancladas al ci inicio y la duración de la acción de los bloqueadores neuromusculares
toesqueleto mediante una proteína denominada sinapsina. Cuando un dependen de la dosis. pero también de otros factores (p. ej., uso previo
potencial de acción arriba al terminal, ingresan iones Ca CT y activan de suxametonio, agente anestésico utilizado),
una proteína-cinasa que fosforila la sinapsina. Esto produce el des La tubocurarina fue presentada en 1942, pero ya ha dejado de
prendimiento de las vesículas de su anclaje y su fusión con la membra usarse,
na presináptica. Varios cientos de "paquetes" o "cuantos" de acetilco La gaIamina no bloquea los ganglios ni libera histamina, pero pro
lina son liberados en aproximadamente un milisegundo Esto se llama duce taquicardia indeseable al bloquear los receptores muscarínicos
liberación cuántica y es muy sensible a la concentración extracelular M 2 , el subtipo de receptor de acetilcolina que predomina en el corazón
de iones Ca 2+. Los iones divalentes, como el \lg> nntagonizan el (cap. 7). Rara vez se usa.
ingreso de Ca 2+ e inhiben la liberación del transmisor El pancuronio es un bloqueador neuromuscular aminoesteroideo
con una duración de acción relativamente prolongada. No bloquea los
Receptor de acetilcolina ganglios ni produce liberación de histamina, Sin embargo, ejerce so
Puede ser activado por la nicotina. razón ror 'a cual recibe el nom bre el corazón un efecto atropínico relacionado con la dosis que puede
bre de receptor nicotínico'* El complejo receptor-canal es pentamé provocar taquicardia.
rico y está construido a partir de cuatro subunidade , proteicas diferen
El vecuronio y el atracurio son agentes de uso común. El vecuro
tes (aa~"¡'E en el adulto) que atraviesan la membrana \' se disponen de
nio no tiene efectos cardiovasculares. Depende de la inactivación he
manera tal que forman un poro central (cana}: a trav és del cual fluyen
pática y la recuperación se produce dentro de los 20-30 minutos, lo
cationes (principalmente Na"). Las molécula- de acctilcolina se unen
que lo convierte en un fármaco atractivo para procedimientos cortos.
a las dos subunidades a e inducen un carrbio de conformación que
El atracurio tiene una duración de acción de 15-30 minutos. Es estable
abre el canal durante aproximadamente un mili-egundo.
solo cuando se conserva en frío y a pH bajo. A temperatura y pH cor
porales se descompone espontáneamente en el plasma y por consi
Miastenia gravis
guiente no depende de la función renal o hepática para su eliminación.
La miastenia gravis es una enfermedad auto inmune en la que la
Es el fármaco de elección en pacientes con enfermedad hepática o
transmisión neuromuscular es deficiente. Anticuerpos de inmunoglo
renal grave. El atracurio puede producir liberación de histamina con
bulina O (IgO) heterogéneos circulantes producen una pérdida de los
rubor e hipotensión. El cisatracurio es un isómero del atracurio cuya
receptores de acetilcolina funcionales en el músculo esquelético. Para
principal ventaja reside en que no causa liberación de histamina con
contrarrestar la pérdida o el daño de los receptores se incrementa la
sus consiguientes efectos cardiovasculares.
cantidad de acetilcolina en el espacio sináptico administrando un an
ticolinesterásico. El tratamiento inmunológico incluye la administra El rocuronio tiene una duración de acción intermedia de aproxi
ción de prednisoIona o azatioprina I caro -13). La plasmaféresis, en la madamente 30 minutos, pero el inicio de la acción es rápido (1-2 mi
que se extrae la sangre y se restituv en las células, puede mejorar la nutos), comparable al del suxametonio (1-1,5 minuto). Provoca míni
función motora, presuntamente al reducir los niveles de inmunocom mos efectos cardiovasculares.
pIejos. La timectomía puede resultar curativa.
19
I
7. Sistema nervioso autónomo
~ .. N'~iO' •• ~
~r-e~pc-ln~···• ~=~r~in-a-+ - _ _ _ _ _ _ _ POsg(~~~nares ~ .r :" - -[~§~J~BI¡~il]
Efectos Acción Acción Efectos
a
a
Dilatación de la
pupila
Secreción de saliva
¡~:~i~p~~di~l) -1, ,, '-.
Glándulas
-
~' , ,
(+) Glándula
lagrimal
-~secrec-iÓñTagrimal ~.
ti
¡ : ~-'-' --- - - - -'9
~1 Frecuencia y fuerza (+) Glándulas Abundante secreción
incrementadas Corazón (+)
salivales de saliva acuosa
Vías aéreas -, ' , - - - - -o
~2 Broncodilatación
pulmonares (-) , ' ....... - :: ~
~ ~ __ -- - - - - - (-) Corazón Frecuencia y fuerza
reducidas
~1/~2 Disminución de la Paredes ¡! '- - - ~ : z a '"'_J'----
L Adrenorreceptor
predominante (* No en seres humanos)
Nota (+) = excitación
(-) = inhibición
En el sistema simpático (+) y (-) corresponden
generalmente a receptores a y ~, respectivamente
Muchos sistemas del organismo (p. ej., digestivo, circulatorio) son glios paravertebrales (O) o en los ganglios prevertebrales (e) y los
controlados automáticamente por el sistema nervioso autónomo (y por plexos de la cavidad abdominal. Las fibras nerviosas posganglionares
el sistema endocrino). El control del sistema nervioso autónomo a me amielínicas (izquierda, - - - -) que se originan en las neuronas de los
nudo entraña mecanismos de retroacción negativa, y hay muchas fi ganglios inervan la mayoría de los órganos del cuerpo (izquierda).
bras aferentes (sensitivas) que transportan información a los centros La sustancia transmisora liberada en las terminaciones nerviosas
del hipotálamo y del bulbo raquídeo. Estos centros controlan las des simpáticas es la noradrenalina (norepinefrina; arriba izquierda). La
cargas del sistema nervioso autónomo, que se divide anatómicamente inactivación de este transmisor se produce en gran parte por recapta
en dos grandes partes: el sistema simpático (izquierda) y el sistema ción por las terminaciones nerviosas. Algunas fibras simpáticas pre
parasimpático (derecha). Muchos órganos son inervados por ambos ganglionares ingresan directamente en la médula suprarrenal (6), que
sistemas, que en general tienen funciones opuestas. En las columnas puede liberar adrenalina (epinefrina) a la circulación. Lanorepinefrina
internas se indican las acciones de la estimulación simpática (izquier y la epinefrina producen sus acciones sobre los órganos efectores al actuar
da) y parasimpática (derecha) sobre diferentes tejidos, y en las colum sobre los adrenorreceptores a, ~1 o ~2 (extrema izquierda).
nas externas, los efectos resultantes sobre los distintos órganos. En el sistema parasimpático, las fibras preganglionares (derecha,
Los nervios simpáticos (izquierda, - - ) emergen de la región to - - ) emergen del sistema nervioso central a través de los nervios
racolumbar de la médula espinal (TI-L3) y hacen sinapsis en los gan craneales (especialmente los nervios III, VII, IX Y X) y la tercera y
20
I
cuarta raíz espinal sacra. A menudo recorren trayectos mucho más lar ciones nerviosas; la acetilcolina despolariza las neuronas gangliona
gos que las fibras simpáticas antes de hacer sinapsis en los ganglios res al activar los receptores nicotínicos.
(e), que se encuentran con frecuencia en el tejido mismo (derecha). Una pequeña proporción de nervios autonómicos no liberan acetil
Las terminaciones nerviosas de las fibras parasimpáticas posgan colina ni norepinefrina. Por ejemplo, los nervios cavernosos liberan
glionares (derecha, - - - -) liberan acetilcolina (derecha, arriba), que óxido nítrico (NO) en el pene. Este relaja el músculo liso de los cuer
produce sus acciones sobre los órganos efectores (derecha) al activar pos cavernosos (por medio del guanosinmonofosfato cíclico [cGMP],
los receptores muscarínicos. La acetilcolina liberada en las sinapsis es cap. 16), lo que permite la expansión de los espacios lacunares y la
inactivada por la enzima acetilcolinesterasa. erección del pene. El sildenafil, usado en la disfunción sexual mascu
Todas las fibras nerviosas preganglionares (simpáticas y parasim lina, inhibe la fosfodiesterasa tipo S y, al incrementar la concentración
páticas, - - ) están mielinizadas y liberan acetilcolina de las termina de cGMP, facilita la erección.
La adrenalina (epinefrina) remeda la mayoría de los efectos sim 2. Los nervios parasimpáticos pos ganglionares.
páticos, es decir, es un agente simpaticomimético (cap. 9). Elliot sugi 3. Algunos nervios simpáticos posganglionares (es decir, las glán
rió en 1904 que la adrenalina era la sustancia transmisora simpática, dulas sudoríparas termorreguladoras y las fibras vasodilatadoras del
pero Dale señaló en 1910 que la noradrenalina imitaba con mayor músculo esquelético).
precisión la estimulación nerviosa simpática. 4. Los nervios que inervan la médula suprarrenal.
5. Los nervios motores somáticos que inervan las placas motoras
Efectos de la estimulación simpática del músculo esquelético (cap. 6).
Se los recuerda con mayor facilidad al pensar qué cambios en el 6. Algunas neuronas del sistema nervioso central (cap. 22).
organismo son apropiados en la reacción de alarma" o huida". Nó
H H
tese cuáles de los siguientes efectos son excitatorios y cuáles inhibito Los receptores de acetilcolina (colinorreceptores o receptores
rios: colinérgicos) se dividen en los subtipos nicotínico y muscarínico (de
1. Dilatación pupilar (llega más luz a la retina). terminados en un principio por la medición de la sensibilidad de va
2. Dilatación bronquiolar (aumenta la ventilación). rios tejidos a los fármacos nicotina y muscarina, respectivamente).
3. Aumento de la frecuencia y la fuerza de la contracción cardíaca; Receptores muscarinicos. La acetiIcolina liberada en las termina
se eleva la presión arterial (se necesita más sangre para una mayor ciones nerviosas de las fibras parasimpáticas posganglionares actúa
actividad de los músculos esqueléticos ... ¡para echar a correr!). sobre los receptores muscarínicos y puede ser bloqueada de manera
4. Vaso constricción en la piel y las vísceras y vasodilatación en los selectiva por la atropina. Existen cinco subtipos de receptores musca
músculos esqueléticos (adecuada redistribución de la sangre hacia los rínicos, tres de los cuales se han caracterizado bastante bien: M¡, M 2 Y
músculos). M 3 . Los receptores MI se encuentran en el cerebro y en las células
5. Estimulación de la glucogenólisis, que aumenta los niveles de parietales del estómago; los receptores M 20 en el corazón, y los recep
glucosa en sangre, para aportar energía extra. El tracto gastrointestinal tores M 3, en el músculo liso y en las glándulas. A excepción de la
y la vejiga urinaria se relajan. pirenzepina, que bloquea selectivamente los receptores MI (cap. 12),
los agonistas y antagonistas muscarínicos de uso clínico muestran poca
Los adrenorreceptores se dividen en dos tipos principales: los re o nula selectividad por los diferentes subtipos de receptor muscarí
ceptores a median los efectos excitatorios de las aminas simpaticomi nico.
méticas, mientras que sus efectos inhibitorios por lo general son me Receptores nicotinicos. Se encuentran en los ganglios autonómicos
diados por los receptores f3 (las excepciones las constituyen el múscu y en la médula suprarrenal, donde los efectos de la acetilcolina (o la
lo liso del intestino, donde la estimulación a es inhibitoria, y el cora nicotina) pueden ser bloqueados de manera selectiva por el hexameto
zón, donde la estimulación ~ es excitatoria). Las respuestas mediadas nio. Los receptores nicotínicos en la unión neuromuscular del múscu
por los receptores a y ~ pueden distinguirse mediante: 1) fentolamina lo esquelético no son bloqueados por el hexametonio, pero sí por la
y propranolol, que bloquean selectivamente los receptores a y ~, res tubocurarina. Por consiguiente, los receptores en los ganglios y en las
pectivamente, y 2) las potencias relativas, en los diferentes tejidos, de uniones neuromusculares son diferentes, aunque ambos tipos son esti
la norepinefrina (NE), la epinefrina (E) y la isoprenalina (1). El orden mulados por la nicotina y reciben por lo tanto el nombre de nicotí
de potencia es NE > E > I cuando se examinan las respuestas excitato nicos.
rias (a), pero para las respuestas inhibitorias (~) ese orden se invierte:
1» E> NE. Acciones de la acetilcolina
Los adrenorreceptores ~ no son homogéneos. Por ejemplo, la Los efectos muscarinicos son principalmente parasimpaticornimé
norepinefrina es un estimulante eficaz de los receptores ~ cardíacos, ticos (a excepción de la transpiración y la vasodilatación) y por lo
pero tiene una acción escasa o nula sobre los receptores ~ que median general son opuestos a los producidos por la estimulación simpática.
la vasodilatación. Sobre la base del tipo de sensibilidad diferencial Los efectos muscarínicos incluyen constricción de las pupilas, aco
que muestran a los fármacos, los receptores ~ se dividen en dos clases: modación para la visión cercana (cap. 10), salivación acuosa profusa,
~l (corazón, músculo liso intestinal) y ~l (músculo liso bronquial, vas constricción bronquiolar, secreción bronquial, hipotensión (como re
cular y uterino). sultado de la bradicardia y la vasodilatación), aumento de la motilidad
Los adrenorreceptores a se han dividido en dos clases, de acuer y la secreción gastrointestinales, contracción de la vejiga urinaria y
do, en un principio, con su ubicación postsináptica (al) o presináptica sudación.
(al)' La estimulación de los receptores al presinápticos por la norepi Los efectos nicotinicos implican estimulación de todos los ganglios
nefrina liberada en las sinapsis reduce la ulterior liberación del trans autonómicos. Sin embargo, la acción de la acetilcolina sobre los gan
misor (retroacción negativa). Los receptores al postsinápticos se en glios es relativamente débil comparada con su efecto sobre los recep
cuentran en pocos tejidos, por ejemplo, el cerebro, el músculo liso tores muscannicos, por lo que predominan los efectos parasimpáticos,
vascular (donde predominan los de tipo al)' Las acciones nicotínicas de la acetilcolina sobre el sistema simpático
se pueden demostrar, por ejemplo, en la presión arterial del gato al
Acetilcolina bloquear sus acciones muscarínicas con atropina. Altas dosis de ace
La acetilcolina es la sustancia transmisora liberada por: tiIcolina por vía intravenosa producen elevación de la presión arterial,
1. Todos los nervios autonómicos preganglionares (es decir, tanto porque la estimulación de los ganglios simpáticos y de la médula su
los simpáticos como los parasimpáticos). prarrenal genera en este caso vasoconstricción y taquicardia.
21
8. Fármacos autonómicos que actúan en las sinapsis colinérgicas
I Colinomiméticos I
Nervio
parastrnpátíco
Nervio simpático
preganglionar preganglionar
I
I
,
I \
I \
Agonistas \
Agonistas nicotínicos
muscarínicos Acetilcolina I
(estimulantes
Carbacoi
+ <.;~~::=::_
-~>"-!
I
I
ganglionares)
--~• •_ . ' - p
Anticolinesterásicos
;'
, ... ;'
Bloqueadores
ganglionares
Edrofonio
Neostigmina Trimetafán
Distigmina Nicotina en exceso
Piridostigmina (bloqueo
(Compuestos despolarizante)
organofosforados)
Antagonistas
muscarínicos
Atropina
Hioscina
Ipratropio
Tropicamida
Receptores a y f3
Benzatropina
Otros
IEfectos parasimpáticos I ¡Efectos simpáticos
La acetilcolina liberada por las terminaciones de los nervios para Los anticolinesterásicos (izquierda, abajo) tienen relativac.er
simpáticos posganglionares (izquierda, produce sus acciones so poco efecto sobre los ganglios y se utilizan principalmente F: ;
bre varios órganos efectores al activar los receptores muscarínicos efectos nicotínicos sobre la unión neuromuscular. Se emplean ó:
([¡i]j[J). Los efectos de la acetilcolina son por lo general excitatorios, tratamiento de la miastenia gravis y para revertir los efectos (ó _
pero una excepción importante es el corazón, que recibe fibras coli relajantes musculares competitivos durante una intervención qu.r.r,
nérgicas inhibitorias del vago (cap. 17). Las fármacos que remedan los ca (cap. 6).
C
efectos de la acetilcolina se denominan colinomiméticos y se pueden Los antagonistas muscarínicos (centro, abajo) bloquean los Ó ,
dividir en dos grupos: tos de la acetilcolina liberada por las terminaciones de los nervi: . :
rasimpáticos posganglionares. Se pueden comprender en gene". ,
• fármacos que actúan directamente sobre los receptores (agonistas
efectos observando la figura del capítulo 7. Sin embargo, los ór;:o:
nicotínicos y muscarínicos), y
efectores parasimpáticos varían en lo que respecta a su sensibil.ci ;
• anticolinesterásicos, que inhiben la acetilcolinesterasa y, por lo tan
efecto bloqueador de los antagonistas. Las secreciones salivales. ':::
to, actúan indirectamente al permitir que la acetilcolina se acumule en
quiales y sudorales son más sensibles al bloqueo. Dosis más a::-,-,
la sinapsis y produzca sus efectos.
antagonistas dilatan las pupilas, paralizan la acomodación y prc:_:
Los agonistas muscarínicos (izquierda, arriba) tienen pocos usos, taquicardia al bloquear el tono vagal en el corazón. Dosis aún ID"-:· ..
aunque a veces se utilizan la pilocarpina y el carbacol (en gotas of inhiben el control parasimpático del tracto gastrointestinal y la .. ó. _
tálmicas) para reducir la presión intraocular en pacientes con glauco La secreción ácida gástrica es más resistente al bloqueo (cap. l::'
ma (cap. 10). El betanecol se empleaba para estimular la vejiga en la Se utilizan la atropina, la hioscina (escopolamina) u otros a:::-,-,
retención urinaria, pero ha sido sustituido por el sondeo vesical. nistas:
22
1. En la anestesia para bloquear la bradicardia vagal e inhibir la 6. Como broncodilatador en casos de asma (ipratropio, cap. 11).
secreción bronquial.
2. Para reducir el espasmo intestinal, por ejemplo, en el síndrome La transmisión en los ganglios autonómicos (C:') puede ser esti
de colon irritable (cap. 13). mulada por los agonistas nicotínicos (centro, arriba) o bloqueada por
3. En la enfermedad de Parkinson (p. ej., benzatropina; cap. 26). los fármacos que actúan específicamente sobre el receptor nicotínico/
4. Para prevenir la cinetosis (hioscina, cap 30). ionóforo de la neurona ganglionar (al medio). Los agonistas nicotíni
5. Para dilatar la pupila para un examen oftalmológico (p. ej., tro cos carecen de uso clínico, aunque un bloqueador ganglionar como el
picamida) o para paralizar el músculo ciliar (cap. 10). trimetafán halla empleo restringido en la anestesia.
Las terminaciones nerviosas colinérgicas del sistema nervioso segundo paso, el enlace covalente acetilo-enzima se rompe con el agre
autónomo sintetizan, almacenan y liberan acetilcolina de manera esen gado de agua. El edrofonio es el principal ejemplo de un anticolines
cialmente igual a como lo hacen en la unión neuromuscular (cap. 6). terásico reversible. Se une mediante fuerzas electrostáticas al sitio ac
La acetilcolinesterasa se localiza tanto en la membrana presináptica tivo de la enzima. No forma enlaces covalentes con esta y, por lo tanto,
como en la postsináptica. su acción es muy breve (2 a 10 minutos). Los ésteres carbámicos (p.
ej., neostigmina, piridostigmina) experimentan los mismos procesos
de dos pasos que la acetilcolina, con la diferencia de que el desdobla
Estimulantes ganglionares miento de la enzima carbamilada es mucho más lento (30 minutos a
Tienen una amplia variedad de acciones porque estimulan los re 6 horas). Los agentes organofosforados (p. ej., ecotiopato) dan lugar
ceptores nicotínicos de las neuronas ganglionares tanto simpáticas a la fosforilación del sitio activo de la enzima. El enlace covalente
como parasimpáticas. Los efectos simpáticos incluyen vasoconstric fósforo-enzima es muy estable y la enzima se inactiva durante cientos
ción, taquicardia e hipertensión. Los efectos parasimpáticos consisten de horas. Por esta razón, los compuestos organofosforados son consi
en aumento de la motilidad intestinal y de la secreción salival y bron derados anticolinesterásicos irreversibles. Son muy tóxicos y se utili
quial. No tienen uso clínico. zan como insecticidas (paratión, malatión) y como agentes de guerra
química (p. ej., sarín).
Agonistas muscarínicos Los efectos de los anticolinesterásicos por lo general son simila
Activan directamente los receptores muscarínicos y por lo general res a los producidos por los agonistas muscarínicos de acción directa,
producen efectos excitatorios. Una excepción importante es el cora pero, además, potencian la transmisión a nivel de la unión neurornus
zón, donde la activación de los receptores M 2 predominantes tiene cular. Los inhibidores de la colinesterasa producen menos vasodilata
efectos inhibitorios sobre la frecuencia y la fuerza de la contracción ción que los agonistas de acción directa debido a que solo pueden
(auricular). Los receptores M, se acoplan negativamente a la adenila actuar sobre los (pocos) vasos que poseen inervación colinérgica. Ade
to-ciclasa mediante una proteína G (G¡), lo que explica el efecto ino más, la estimulación de los ganglios simpáticos puede oponerse a los
trópico negativo de la aceti1colina. Las subunidades ~y de G¡ aumen efectos vasodilatadores del fármaco. Solo grandes dosis tóxicas de un
tan directamente la conductancia al K+ en el corazón y producen hi anticolinesterásico producen una marcada bradicardia e hipotensión.
perpolarización y bradicardia (cap. 17). La acetilcolina estimula la se Las dosis tóxicas al principio generan signos de estimulación mus
creción glandular y provoca contracción del músculo liso al activar los carínica extrema: miosis, salivación, sudación, constricción y secre
receptors M 3 , que se vinculan con la formación de inositol-I,4,5-tris ción bronquiales, vómitos y diarrea. Una excesiva estimulación de los
fosfato (IP 3) y diacilglicerol (cap. 1). El IP 3 aumenta el Ca 2+ citosóli receptores nicotínicos puede producir bloqueo neuromuscular despola
ca, lo que desencadena la contracción muscular o la secreción glandu rizante. Si el fármaco es liposoluble (p. ej., compuestos organo
lar. Una inyección intravenosa de acetilcolina produce vasodilatación fosforados, con excepción del ecotiopato), pueden presentarse con
en forma indirecta al liberar óxido nítrico (NO) de las células endote vulsiones, coma y paro respiratorio. Los nucleófilos fuertes (p. ej.,
liales vasculares (cap. 16). Sin embargo, la mayoría de los vasos san pralidoxima) pueden romper la unión fósforo-enzima formada ini
guíneos carecen de inervación parasimpática y por lo tanto es incierta cialmente por los compuestos organofosforados y "regenerar" la enzi
la función fisiológica de los receptores muscarínicos vasculares. ma. Más tarde esto resulta imposible debido a que un proceso de "en
vejecimiento" refuerza la unión fósforo-enzima.
Ésteres de la colina
El carbacol y el betanecol son compuestos cuaternarios que no
atraviesan la barrera hematoencefálica. Sus acciones son mucho más Bloqueadores ganglionares
prolongadas que las de la acetilcolina debido a que no son hidro liza Producen hipotensión, midriasis, sequedad bucal, anhidrosis, es
dos por la colinesterasa. treñimiento, retención urinaria e impotencia. El trimetafán se admi
La pilocarpina posee un átomo de N terciario que le confiere ma nistra en infusión intravenosa para provocar hipotensión controlada
yor liposolubilidad. Esto le permite al fármaco penetrar en la córnea durante ciertas intervenciones quirúrgicas.
con rapidez cuando se lo aplica en forma local e ingresar en el cerebro
cuando se lo administra en forma sistémica. Antagonistas muscarínicos (antimuscarínicos)
La atropina se encuentra presente en la mortífera belladona (Atro
Anticolinesterásicos pa belladonna). Es un estimulante central débil, particularmente del
Son colinomiméticos de acción indirecta. Los fármacos anticoli núcleo del vago, y cuando se la administra en dosis bajas a menudo
nesterásicos de uso habitual son compuestos cuaternarios que no atra produce bradicardia. En dosis más elevadas da lugar a taquicardia. La
viesan la barrera hematoencefálica y tienen efectos centrales insignifi hioscina (escopolamina) posee un mayor efecto sedante que la atro
cantes. Se absorben poco por vía oral. La fisostigmina (eserina) es pina y con frecuencia provoca somnolencia y amnesia. Dosis tóxicas
mucho más liposoluble. Se absorbe bien cuando se la administra por de ambos fármacos originan excitación, agitación, alucinaciones y
vía oral o local (p. ej., en gotas oftálmicas) e ingresa en el cerebro. coma.
Los efectos de los antagonistas muscarínicos se pueden entender al
Mecanismo de acción examinar la figura del capítulo 7. El estudiante debería comprender
Al principio, la aceti1colina se une al sitio activo de la esterasa y es por qué estos fármacos producen dilatación de las pupilas, visión bo
hidrolizada, con producción de colina libre y enzima acetilada. En un rrosa, sequedad bucal, estreñimiento y dificultad para la micción.
23
9. Fármacos que actúan sobre el sistema simpático
Terminación nerviosa
noradrenérgica
Metabolitos
desaminados i
Antagonistas de los
adrenorreceptores
a¡!a2 BLOQUEADORES a
Norepinefrina
Epinefrina al/~
Fenoxibenzamina
a2 Fentolamina
Clonidina
a-Metil a,
norepinefrina Prazosín
al
Fenilefrina BLOQUEADORES ~
Metaraminol ~'/~2
Propranolol t
AGONISTAS~ Nadolol tt
~1/~2 Timolol t
Epinefrina Oxprenolol t*
Isoprenalina Pindolol *
Carvedilol
~2
Salbutamol ~1 (cardioselectivos)
Terbutalina Metoprolol t
Atenolol tt
Norepinefrina Acebutolol *
Dobutamina
1
Efectos simpátiC?()!l~
El sistema nervioso simpático es importante para la regulación de contracción cardíaca en la insuficiencia cardíaca grave con gasto bajo
órganos tales como el corazón y el árbol vascular periférico (caps. 15 (cap. 18). Los agonistas (Xl (p. ej., fenilefrina) se emplean como mi
y 18). El transmisor liberado de las terminaciones nerviosas simpáti driáticos (cap. 10) yen muchos preparados descongestivos de amplio
cas es la norepinefrina (NE) (noradrenalina, Q), pero, en respuesta uso. Los agonistas (X2, en especial la clonidina y la metildopa (que
a algunas formas de estrés, también se libera epinefrina (adrenalina) actúa después de convertirse en u-metilnorepinefrina, un falso trans
de la médula suprarrenal. Estas catecolaminas son inactivadas princi misor), son fármacos hipotensores de acción central (cap. 15).
palmente mediante recaptación (.). Las aminas simpaticomiméticas cuya acción se ejerce principal
Los simpaticomiméticos (izquierda) son fármacos que remedan mente al promover la liberación de norepinefrina (p. ej., anfetamí
en parte o totalmente las acciones de la norepinefrina y de la epinefri na) tienen la selectividad a¡/a2 de la norepinefrina. La efedrina, ade
na. Actúan o bien de modo directo sobre los receptores a o ~ (izquier más de provocar liberación de norepinefrina, también posee una ac
da, columna de fondo blanco) o de modo indirecto sobre las termina ción directa. Sus efectos se parecen a los de la epinefrina, pero son
ciones presinápticas (izquierda, arriba, sombreado), por lo general al más duraderos. La efedrina es un estimulante central moderado, pero
producir la liberación de norepinefrina (Q). Los efectos de la esti la anfetamina, que ingresa en el cerebro con mayor facilidad, tiene un
mulación del adrenorreceptor pueden verse en la figura del capítulo 7. efecto estimulante mucho mayor sobre el ánimo y el estado de alerta y
Los agonistas de los adrenorreceptores ~2 producen dilatación es un depresor del apetito. La anfetamina y fármacos similares tienen un
bronquial y se emplean en el tratamiento del asma (cap. 11). También alto potencial de abuso y su empleo es poco frecuente (cap. 31).
se utilizan para relajar la musculatura uterina con intención de preve Los antagonistas de los adrenorreceptores ~ (bloqueadores ~)
nir el trabajo de parto prematuro. Los agonistas de los adrenorrecep (derecha, abajo) son fármacos importantes en el tratamiento de la hiper
tores ~l (dobutamina) a veces se usan para estimular la fuerza de la tensión (cap. 15), la angina de pecho (cap. 16), las arritmias cardíacas
24
I
(cap. 17), la insuficiencia cardíaca (cap. 18) y el glaucoma (cap. lO). majo Muchos bloqueadores a se han Ull;:..::¿u:'IJI!IIBIII'I!! """11'
Los antagonistas de los adrenorreceptores a (bloqueadores a) (de el tratamiento de la enfermedad vascular :-:-:-~~i11
recha, medio) tienen limitada aplicación clínica. El prazosín, un an mente con poco éxito.
tagonista a¡ selectivo, a veces se utiliza en el tratamiento de la hiper Los fármacos bloqueadores neuronales __ e n. . . .L
tensión. La fenoxibenzamina, un antagonista irreversible, se emplea arriba, sombreado) o bien producen deplec.r; :1: .& ,11,,11I'
para bloquear los efectos a de las grandes cantidades de catecolami las terminaciones nerviosas (reserpina) CI '-~l%!: • . ' . . .IIIIl:, '"
nas liberadas por los tumores de la médula suprarrenal (feocromocito- emplearon como agentes hipotensores (cap ;:
La recaptación de la norepinefrina por un sistema de transporte de estimulación de los receptores a vasculares r::O:l..t.::: '~Imm¡¡
elevada afinidad (captación 1) en las terminaciones nerviosas "recap (vísceras, piel), pero la estimulación ~c e ~ ,:,,':'la ~II':"'IIIII'I
tura" la mayor parte del transmisor y es el principal método para poner (músculo esquelético) y puede en realidad disc:::..:.r '" =_IlIIoDI1P.
término a sus efectos. En los tejidos hay un sistema de transporte simi riférica total.
lar (extraneuronal) (captación 2), pero es menos selectivo y se satura con La norepinefrina tiene poco o ningún efecto s: ~ C' ~,",r.
menos facilidad. vasculares y, por consiguiente, la vasoconstricc.r-; Il'~ ,.,. 1I1111l'
La monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-O-metiltransferasa receptores a no halla oposición. El aumento de L:. ~.:"Il ~II'"
(COMT) son enzimas de vasta distribución que catabolizan las cate su1tante disminuye por acción refleja la frecuenc.; . =~ 1IIIIIIIIII:l:'
calaminas. La inhibición de la MAO y de la COMT tiene un escaso por lo general la acción estimulante directa ~l sot-:e :--o-.l.
efecto potenciador de las respuestas a la estimulación nerviosa simpá La epinefrina inyectable halla un importante us: o::' =' ~:lIDE
tica o a la inyección de catecolaminas (norepinefrina, epinefrina) de del shock anafiláctico (cap. 11).
bido a que estas son en gran medida inactivadas por recaptación.
Los adrenorreceptores al son postsinápticos. Su activación en va Fármacos selectivos sobre los receptores ~
rios tejidos (p. ej., el músculo liso, las glándulas salivales) produce un La isoprenalina estimula todos los receptores ~. ~: :::.-:.:. =
lJO-.
aumento del inositol-I,4,5-trisfosfato y, en consecuencia, del calcio menta la frecuencia y la fuerza del latido cardíaco y r::.:.-ecó ~""C
citosólico (cap. 1), lo que desencadena la vasoconstricción o la secre latación. Estos efectos causan una caída de la presión ':"'-.~..-". i I =
ción glandular. diastólica con poco cambio de la presión sistólica.
Los adrenorreceptores 0.2 se localizan en las terminaciones ner Los agonistas de los adrenorreceptores ~2 son fán:::..:.::" -:-:':'c':'
viosas noradrenérgicas. Su activación por la norepinefrina inhibe la mente selectivos que producen broncodilatación con dr s.: :-.e :="J~
adenilato-ciclasa. La consiguiente caída del adenosinmonofosfato cí efectos mínimos sobre el corazón. Son resistentes a la ~L"" ~ ~.,...~
clico (cAMP) cierra los canales de Ca 2+ y disminuye la ulterior libera blemente no son captados por las neuronas. Se usan prine:~~.: -z:
ción del transmisor. el tratamiento del asma (cap. 11).
La activación de los adrenorreceptores ~ produce estimulación de
la adenilato-ciclasa, lo que aumenta la conversión del adenosintrifos
fato (ATP) en cAMP. El cAMP actúa como "segundo mensajero" que Bloqueadores a
acopla la activación del receptor con la respuesta. Los bloqueadores a reducen el tono arteria lar y venosc ;. --',
cen caída de la resistencia periférica e hipotensión (cap. 1 : ' _
ten los efectos presores de la epinefrina debido a que sus efectc . '. .:.' :
Simpaticomiméticos de acción indirecta dilatadores mediados por los receptores ~2 no son compensados :.::.:.
Los simpaticomiméticos de acción indirecta tienen una estructu vasoconstricción mediada por los receptores a, y la resistencia ¡:-e:~~
ra bastante similar a la de la norepinefrina como para ser transportados rica cae (reversión de la epinefrina). Los bloqueadores a procuc e;
mediante captación I al interior de las terminaciones nerviosas, donde taquicardia ret1eja, que es mayor con los fármacos no selectivos :'~:
desplazan la norepinefrina de las vesículas hacia el citoplasma. Parte también bloquean los receptores a 2 presinápticos en el corazór:
de la norepinefrina es metabolizada por la MAO, pero el resto es libe que la mayor liberación de norepinefrina estimula aún más los :e:~:·
rado al exterior por medio de un transportador y activa los adrenorre tares ~ cardíacos. El prazosín, un antagonista al selectivo. :~: = oo ••
Córnea Formación de
cataratas
Anestésicos locales
Fluoresceína Corticosteroides
Antibióticos Cámara Anticolinesterásicos
Fármacos antivirales anterior irreversibles
Fármacos Córnea Diabetes
antiinflamatorios
Músculo Humor
esfinterianóc4--'---1,----~~~"""'~ vítreo Cuerpo ciliar
. ' ..C BLOQUEADORES ~
:
Timolol I
,'" .. _ ""'-,AGONISTAS OQ
Srimonidina
". -Ó: , '< ,
INHIBIDORES
nstrictor DE LA CA
Acetazolamida
Cuerpo ciliar Dorzolamida
MIÓTICOS _, Conducto de
~_////
Retina
Músc Vena eplescteral>"/ /
CICLOPLÉJICOS ' __,', Espolón escleral
-- -- '~, >, " •• ' \ . ,.;..• .;.. -~ ~.:~ ' : ' -:. ";'" ,,":, " -
-<" _'._;'.'.
,,'" - - ~
RETINOPATíA
Cloroquina
(paralizan el músculo)
Diabetes
Atropina
Hipertensión
Tropicamida Altatensión de
Ciclopentolato La contracción empuja
el espolón escleral y Músculo ciliar oxígeno en recién
abre la malla trabecular nacidos
CONTRAEN (espasmo) Análogos de las
Pilocarpina prostaglandinas DEGENERACiÓN
MACULAR
Carbacol Latanoprost SENIL
;:
Ecotiopato Verteporfina
Travoprost
El ojo es un globo esférico cuya capa externa está formada por la manifiesto áreas dañadas del epitelio corneano, que se tiñen de verde
rígida esclerótica rica en colágeno. La presión intraocular (PIO) nor brillante con el colorante. Cuando la córnea se inflama a raíz de una
mal es de alrededor de 15 mm Hg y se mantiene merced al equilibrio alergia o por la acción cáustica de sustancias químicas, se la trata con
entre la formación de humor acuoso por el cuerpo ciliar (_) y su agentes antiinflamatorios tópicos (cap. 33). Las infecciones no se tra
drenaje a través de la malla trabecular hacia el conducto de Schlemm tan con antiinflamatorios, salvo que se administren junto con un agen
(",-- ) o la vía uveoescleral (_ ... -). En el glaucoma de ángulo abier te quimioterapéutico efectivo, dado que los fármacos antiinflamato
to, alteraciones patológicas de la malla trabecular reducen el drenaje rios reducen la resistencia a la invasión de microorganismos.
de humor acuoso. Como a la larga la alta PIO resultante lesiona el El iris (izquierda, medio) posee un esfínter muscular que recibe
nervio óptico, se procura reducir la presión con fármacos de aplica inervación parasimpática y un músculo dilatador que es inervado por
ción tópica. Esto se puede lograr aumentando el drenaje del humor fibras simpáticas. Por tanto, los antagonistas muscarínicos y los ago
acuoso con análogos de las prostaglandinas (centro, abajo) o, rara nistas de los adrenorreceptores a dilatan la pupila (midriasis), mien
vez, con agonistas muscarínicos como la pilocarpina (izquierda, aba tras que los agonistas muscarínicos y los antagonistas de los adreno
jo), o reduciendo la formación de humor acuoso con diversos agentes rreceptores a la contraen (miosis).
(derecha, medio), pero en especial con el timolol, un bloqueador ~. La contracción del músculo ciliar inervado por el sistema para
En la parte delantera del ojo, la esclerótica se continúa con la cór simpático (izquierda, abajo) permite que el cristalino aumente su cur
nea (izquierda, arriba), cuya transparencia resulta de la alineación de vatura y se produzca la acomodación a la visión cercana. Así, los anta
las fibras de colágeno. Muchas manipulaciones superficiales, como la gonistas muscarínicos paralizan el músculo ciliar (cicloplejia) e im
tonometría (medición de la presión intraocular) y la extracción de cuer piden la acomodación para la visión cercana, mientras que los agonis
pos extraños de la córnea, requieren la instilación de un anestésico tas producen acomodación y pérdida de la visión a distancia.
local. Por lo general se instila en el ojo fluoresceína para poner de El cristalino (centro, arriba) permite el ajuste del poder refractivo
26
1
&
del ojo. Su opacidad recibe el nombre de catarata. Algunos fármacos, rrera hematorretiniana. La verteporfina es un nuevo fármaco que se
especialmente los corticosteroides, pueden producir catarata. emplea para tratar la degeneración macular senil. La retina puede su
La retina forma parte del sistema nervioso central, pero parece ser frir daño de vez en cuando por acción de fármacos (derecha, abajo, ej.)
poco afectada por los fármacos, probablemente debido a la eficaz ba- o al ser expuesta a una alta tensión de oxígeno en los recién nacidos.
~ 21
Estimulantes ~
i
Nariz y
garganta Broncodilatadores
I Mediadores
ESTIMULANTES ~2
ESPASMÓGENOS Salbutamol
Vago
Histamina Terbutalina
Leucotrienos
J Salmeterol
(LTC4 , LTD4 )
Prostaglandinas
! XANTINAS
Teofilina
(PGD 2 )
Factor de activación ANTAGONISTAS
\
plaquetaria (PAF) MUSCARíNICOS
Ipratropio
ANTAGONISTA DE LTD 4
Generalizados Montelukast
Pulmones
¡ Broncoconstricción
,,----- . Cromoglicato
TRATAMIENTO
Epinefrina
Broncospasmo
Colapso cardiovascular
1 Corticosteroides
INHALATORIOS
Erupciones cutáneas I ,1 Beclometasona
Antihistamínicos Edema en nariz y 1,5' Budesonida
garganta
Esteroides Vómitos POR VíA ORAL
Prednisolona
Episódica Inflamación Ibm=""",======='
El asma, la fiebre del heno y la anafilaxia (recuadros sombreados) pulverizador cuando se los requiere. Si es necesario administrar ago
son producidas por los mismos procesos básicos: el anticuerpo IgE se nistas ~ más de una vez por día, se agrega entonces la administración
fija a las células cebadas (arriba, izquierda) y, cuando se reitera la ex regular de un esteroide o cromoglicato inhalatorio (derecha, abajo).
posición al mismo antígeno (~), tiene lugar la desgranulación de las En casos de asma más grave, se mantienen los agonistas ~ de acción
células cebadas con producción y liberación de mediadores (izquier corta y se agrega la inhalación de esteroides en dosis altas o bien la
da, medio). Si la liberación de mediadores es localizada, se presenta inhalación regular de un estimulante ~ de acción prolongada (p. ej.,
fiebre del heno (arriba, derecha) o asma (abajo), pero una liberación salmeterol) junto con la inhalación de esteroides en dosis convencio
generalizada masiva provoca anafilaxia, que es una reacción poco fre nales. De ser necesario se ensaya la asociación del esteroide inhalado
cuente pero potencialemente letal a las picaduras de abejas, a la peni en dosis altas con salmeterol, ipratropio inhalado (un antagonista
cilina y a otros fármacos. Los antígenos que desencadenan estas reac muscarínico) o teofilina de liberación prolongada por vía oral. Algu
ciones reciben el nombre de alérgenos (izquierda, arriba). nos pacientes son controlados solamente con esteroides orales (por lo
El asma bronquial es una enfermedad inflamatoria en la que el general, prednisolona, cap. 33). El montelukast es un antagonista de
calibre de las vías respiratorias se estrecha de forma crónica por el los leucotrienos que se administra por via oral y que reduce los efectos
edema y es inestable. Durante un ataque, el paciente presenta sibilan broncoconstrictores e inflamatorios delleucotrieno D4 (LTD 4 ) . Se usa
cias y dificultad para respirar debido al broncospasmo, el edema de la en el tratamiento del asma inducida por la aspirina, que se cree que es
mucosa y la formación de moco (abajo, derecha). Finalmente, la infla causada por un aumento de la síntesis de leucotrienos.
mación crónica produce alteraciones irreversibles en las vías respira Los ataques agudos graves de asma (estado de mal asmático) que
torias (abajo, derecha). Cuando el ataque agudo tiene una base alérgi no pueden controlarse con los fármacos que el paciente usa habitual
ca se emplea con frecuencia el término asma extrínseca. Cuando no mente son potencialmente mortales y deben tratarse como una urgen
tiene una obvia base alérgica, recibe el nombre de asma intrínseca. cia que exige internación hospitalaria.
En el asma leve a moderada, los fármacos de primera elección La anafilaxia (abajo, izquierda) requiere tratamiento inmediato con
son los agonistas de los adrenorreceptores ~2 de acción corta inhala epinefrina (adrenalina) (cap. 9), administrada mediante inyección in
dos (estimulantes ~2' derecha, medio), que se aplican mediante un tramuscular cada 5 minutos hasta que el pulso y la presión arterial
28
,
mejoren. Se administra oxígeno (si se dispone de él), y es útil la clor La fiebre del heno es provocada generalmente por alergia al polen.
fenamina (un antihistamínico) por vía intravenosa después de la epi Los antihistamínicos controlan algunos de los síntomas y los corticos
nefrina, En caso de anafilaxia grave o recurrente, se administra hidro teroides nasales son muy eficaces. Las gotas oftálmicas de cromoglí
cortisona por vía intravenosa o intramuscular. cato pueden ser un valioso adyuvante en la conjuntivitis alérgica.
La IgE es la clase principal de anticuerpo reagínico. En pacientes tumos. La teofilina a menudo produce efectos adversos, incluso con
alérgicos, los niveles de anticuerpos específicos pueden incrementarse los preparados orales de liberación prolongada que resultan efectivos
100 veces por encima de lo normal. La fijación de la porción Fe del hasta durante 12 horas. Aun cuando la concentración plasmática se
anticuerpo a los receptores de las células cebadas, seguida del eslabo encuentre dentro de márgenes terapéuticos (10-20 mg L-l), es común
namiento de las moléculas adyacentes por el antígeno, desencadena la que se presenten náuseas, cefalea, insomnio y malestar abdominal.
desgranulación por un mecanismo que involucra el ingreso de Ca 2+. Por encima de los 25 mg L-I, los efectos tóxicos abarcan arritmias
Las células cebadas contienen los depósitos corporales de hista serias y convulsiones potencialmente mortales. Se desconoce de qué
mina y se encuentran en casi todos los tejidos. Dentro de las células modo la teofilina produce broncodilatación en los asmáticos. Este fár
cebadas, la histamina está unida con la heparina en los gránulos cito maco inhibe la fosfodiesterasa e incrementa los niveles celulares de
plasmáticos. La liberación de histamina normalmente involucra un in cAMP. La concentración de teofilina que inhibe la mayoría de las fos
greso de iones Ca 2+ y, puesto que la permeabilidad de la membrana fodiesterasas es mayor que los niveles terapéuticos, pero hay ciertos
celular a los iones Ca 2+ se reduce cuando se elevan los niveles intrace indicios de que un subtipo de la enzima en el músculo liso de las vías
lulares de adenosinmonofosfato cíclico (cAMP), los fármacos que es respiratorias es más sensible al fármaco.
timulan la síntesis de cAMP (agonistas de los adrenorreceptores P2)
disminuyen la liberación de histamina.
Es un profiláctico que carece de valor en los ataques agu
Mediadores dos. Presenta acciones antiinflamatorias en algunos pacientes (espe
La fase inicial de un ataque asmático se debe principalmente al cialmente en los niños), pero no es posible predecir a qué pacientes
espasmo del músculo liso bronquial producido por la liberación de beneficiará. El cromoglicato debe administrarse en forma regular y la
espasmógenos (izquierda, medio) por las células cebadas. En muchos aparición de los efectos benéficos puede demorar algunas semanas.
asmáticos se produce una segunda fase retardada debido a la libera No está claro su mecanismo de acción. Es posible que reduzca la sen
ción de quimiotaxinas (izquierda, medio, sombreado) que atraen célu sibilidad de los nervios sensitivos bronquiales y anule así los reflejos
las inflamatorias, especialmente eosinófilos. Estos procesos inflama locales que estimulan la inflamación.
torios producen vasodilatacion, edema, secreción de moco y broncos
pasmo y al principio son reversibles. Sin embargo, el daño permanen
te del epitelio bronquial y la hipertrofia del músculo liso conducen Los esteroides incrementan eficazmente el calibre de las vías respi
finalmente a la obstrucción irreversible de las vías respiratorias. Esta ratorias en-el asma al reducir las reacciones inflamatorias bronquiales
lesión parece ser producida en mayor medida por las sustancias libera (p. ej., edema e hipersecreción de moco) y modificar las reacciones
das de los gránulos eosinofílicos (en especial, la proteína básica prin alérgicas. La administración oral de corticosteroides se asocia con mu
cipal de los eosinófilos y la peroxidasa granular). chos efectos adversos serios (cap. 33), pero, excepto con altas dosis.
pueden evitarse en los asmáticos con la administración de los fárma
cos en aerosol (p. ej., beclometasona). Los esteroides inhalados son
Estimulantes de los adrenorreceptores ~. El músculo liso de las en general eficaces al cabo de 3 a 7 días, pero puede resultar necesario
vías respiratorias tiene pocas fibras nerviosas adrenérgicas, pero mu administrar esteroides orales en algunos pacientes en quienes fracasar:
chos receptores pz, cuya estimulación produce broncodilatación. La todas las demás terapias. Los pulverizadores nasales de esteroides (p.
activación de los adrenorreceptores P2 relaja el músculo liso al incre ej., beclometasona, budesonida) son muy eficaces para la fiebre de:
mentar el cAMP intracelular, que activa una proteína-cinasa (véase heno y especialmente útiles en pacientes con congestión nasal que no
Nitratos, cap. 16). Esto inhibe la contracción muscular por fosforila responde a los antihistamínicos.
ción e inhibición de la cinasa de la cadena liviana de la miosina. Los
agonistas pz, como el salbutamol, suelen administrarse por inhala gcaV¡B
ción. No son específicos, pero los efectos PI (estimulación cardíaca) Se suministra oxígeno (40-60%) junto con agonistas ~2 (p. ej., sal
no son comunes con las dosis que producen broncodilatación. Los butamol) en nebulización o por vía intravenosa. A continuación se
efectos adversos incluyen temblor fino, tensión nerviosa y taquicar administra hidrocortisona por vía intravenosa o prednisolona por
dia, pero no representan un problema cuando el fármaco se administra vía oral. De ser necesario, también se puede utilizar ipratropio en
por inhalación. La administración oral por lo general se limita a niños nebulización. Si estos fármacos no producen respuesta, podría resulta'
y otros pacientes que no pueden utilizar preparados en aerosol. El sal de ayuda una infusión intravenosa de aminofilina, aunque hay poco'
meterol tiene una acción mucho más duradera que el salbutamol. A pruebas de su eficacia. Puede requerirse respiración artificial.
diferencia de los agonistas ~2 de acción breve, el tratamiento regular
con salmeterol inhalatorio tiene efectos beneficiosos en los asmáticos.
El ipratropio es un antagonista muscarínico y un broncodilatador Los antagonistas que bloquean los receptores histaminérgicos H:
moderadamente eficaz, presuntamente porque reduce la broncocons se utilizan en el tratamiento de estados alérgicos como fiebre del hen,:'.
tricción vagal refleja resultante de la estimulación histamínica de los urticaria, erupciones por hipersensibilidad a medicamentos, prurito :
receptores sensitivos (de irritación) de las vías respiratorias. El ipra picaduras de insectos. Los antihistamínicos más antiguos (p. ej.. lo
tropio administrado por inhalación rara vez causa efectos colaterales clorfenamina, la alimemazina, la prometazina) tienen acciones ar
semejantes a los de la atropina. timuscarínicas, atraviesan la barrera hematoencefálica y por lo genera.
producen somnolencia y trastornos psicomotores. Los agentes más re
Xantinas cientes (p. ej., la loratadina, la cetirizina, la fexofenadina) no pe
La teofilina puede beneficiar a los niños que no pueden utilizar seen acciones similares a las de la atropina y, como no atraviesan lo
inhalantes y a los adultos que presentan principalmente síntomas noc barrera hematoencefálica, causan mucho menos somnolencia.
29
12. Fármacos que actúan sobre el tracto gastrointesinal: 1. Úlcera péptica
\':-... -'
-~) R- + H+
1
(1
Lansoprazol
Otros
! neutralización ANTAGONISTAS Hz
RH ------ Cimetidina
Ranitidina
TRIPLE TERAPIA
Omeprazol ACh
Claritromicina +
Amoxicilina
Orneprazol
Amoxicilina
I Metronidazol Hcil
Protectores o reforzadores
de la mucosa
Cubren la base
r
Células j
parietales
Sucralfato de la úlcera ,; :,'
Quelato de bismuto .. .... ::..-::.:::::.-:.:.-.::.::,- .
,
MisoprostoJ
pH 2"
¿Cítocinas? -->
Sc denomina úlcera péptica cualquier úlcera en el área donde la Las úlceras pépticas, aun curadas, a menudo recurren sin la admi
mucosa es bañada por el ácido clorhídrico y la pepsina del jugo gástri nistración continua de fármacos. Esto se debe a que un importante
co (es decir, el estómago y el tramo superior del duodeno). Los fárma factor etiológico en la formación de las úlceras es la infección crónica
cos eficaces para el tratamiento de la úlcera péptica o bien reducen la del estómago por Helicobacter pylori (,#). La infección por H.
secreción ácida gástrica (arriba, derecha y centro) o incrementan la pylori se asocia con e195% de las úlceras duodenales y con el 70% de
resistencia de la mucosa al ataque de la pepsina y el ácido (abajo, las gástricas. La infección por H. pylori puede producir una hipergas
izquierda). trinemia crónica que estimula la producción de ácido y genera úlceras
La secreción de ácido por las células parietales ( . ) se reduce (abajo, derecha). Las úlceras pépticas no complicadas asociadas con
con antagonistas histamínicos H 2 (derecha) o con inhibidores de la infección por H. pylori se tratan mediante la combinación de un inhi
bomba de protones (derecha), que pueden producir una virtual anaci bidor de la bomba de protones (p. ej., omeprazol) con antibióticos
dez al inhibir la bomba (e) que transporta los iones H+ fuera de las para erradicar la bacteria (izquierda, centro). Antes del tratamiento, se
células parietales. Los inhibidores de la bomba de protones son muy confirma la infección por H. pylori mediante la prueba del aliento con
eficaces para promover la cicatrización de la úlcera, aun en pacientes urea, en la que se ingiere urea marcada con l3e. El H. pylori posee
resistentes a los antagonistas Hz. Los "protectores de la mucosa" ureasa, enzima que desdobla la urea y produce 13C-bicarbonato, que
(abajo, izquierda) promueven la cicatrización de la úlcera al fijarse a la puede ser detectado en una muestra del aliento. La prueba del aliento
base de esta (izquierda, 1iIIIllII). Esto proporciona protección tísica y también se emplea después del tratamiento para verificar la erradica
permite que la secreción de HC0 3- restablezca el gradiente de ¡iR nor ción de H. pylori.
mal en la capa mucosa (g) generada por las células secretoras de Los antiácidos (izquierda, arriba) son bases que elevan el pR lumi
moco (Q). El misoprostol es un análogo de las prostaglandinas que nal gástrico al neutralizar el ácido gástrico (izquierda). Constituyen
promueve la cicatrización de las úlceras al estimular los mecanismos un eficaz tratamiento para muchas dispepsias y proveen alivio sinto
protectores en la mucosa gástrica y al reducir la secreción de ácido. A mático en la úlcera péptica y el reflujo gastroesofágico. Hay muchos
veces se usa para prevenir las úlceras en pacientes que toman anti preparados patentados disponibles que por lo general contienen sales
inflamatorios no estero ideos (AlNE, cap. 32). de magnesio o de aluminio.
30
Estos fármacos son particularmente útiles en pacientes con síndrome
Las células parietales secretan ácido en la luz del estómago. Esto de Zollinger-Ellison, una rara dolencia producida por un tumor de las
se logra por la acción de una H+/K+-A'I'Pasa exclusiva (bomba de pro células de los islotes pancreáticos que secretan gastrina y que determi
tones) que cataliza el intercambio de H+ intracelular por K+extracelu na hipersecreción ácida gástrica acentuada, así como en pacientes con
lar. La secreción de HCl es estimulada por la acetilcolina (ACh) libe esofagitis por reflujo, en los que la importante ulceración suele ser
rada por las fibras posganglionares vagales (a la derecha de la figura) resistente a otros agentes.
y por la gastrina liberada al torrente sanguíneo por las células G de la El H. pylori es un bacilo gramnegativo móvil con forma de espiral
mucosa antral cuando detectan aminoácidos y péptidos (de los ali que se encuentra en la profundidad de la capa de moco donde el pH
mentos) en el estómago, así como por la distensión gástrica por medio 7,0 resulta óptimo para su desarrollo. La bacteria invade hasta cierto
de reflejos locales y a distancia. grado la superficie de las células epiteliales, y las toxinas y el amonía
Aunque las células parietales poseen receptores muscarínicos (MI) co producidos por su potente actividad de ureasa pueden dañar las
y de gastrina (G), tanto la ACh como la gastrina estimulan la secreción células. La gastritis asociada con la infección por H. pylori persiste
ácida principalmente en forma indirecta al liberar histamina de las durante años o toda la vida y se asocia con un sostenido aumento de la
células paracrinas (derecha, l¡;'Z'iJ) ubicadas cerca de las células parie liberación de gastrina, lo cual incrementa la liberación basal de HCI.
tales. La histamina ejerce entonces una acción local (<::::::J) sobre las La mayor liberación de gastrina puede deberse a citocinas generadas
células parietales, ya que la activación de los receptores histaminérgi como resultado de la inflamación, la que también compromete las de
cos Hz (Hz) de estas produce un aumento del adenosinmonofosfato fensas de la mucosa. Un efecto trófico de la hipergastrinemia aumenta
cíclico (cAMP) intracelular y la secreción de ácido. Dado que la ACh la masa de células parietales y lleva a una desmedida secreción ácida
y la gastrina actúan de manera indirecta liberando histamina, los efec en respuesta a la gastrina. En el duodeno, el ácido induce lesión de la
tos sobre la secreción ácida tanto de la estimulación vagal como de la mucosa y la aparición de células metaplásicas de fenotipo gástrico. La
gastrina son reducidos por los antagonistas de los receptores Hz. inflamación crónica de estas células conduce a la ulceración. La erra
Los agonistas colinérgicos pueden estimular poderosamente la se dicación del H. pylori reduce en forma significativa la secreción de
creción ácida en presencia de antagonistas Hz, lo cual indica que la HCl y cicatriza por largo tiempo las úlceras duodenales y gástricas.
ACh liberada por el vago debe de tener cierto acceso limitado a los Los ensayos clínicos han demostrado que una combinación de inhibi
receptores muscarínicos de las células parietales. La gastrina que ac ción ácida y antibióticos puede erradicar el H. pylori en más del 90%
túa de manera directa sobre las células parietales posee un efecto débil de los pacientes en una semana. La mayoría de las combinaciones far
sobre la secreción ácida, pero este resulta potenciado en gran medida macológicas recomendadas incluyen la claritromicina; por ejemplo,
cuando se activan los receptores histamínicos. claritromicina, omeprazol y metronidazol (o amoxicilina). Si no se
puede usar claritromicina, pueden emplearse amoxicilina, metronida
zol y omeprazol. La resistencia al rnetronidazol es común.
Capa de moco
Forma una barrera física (de alrededor de 500 11m de espesor) en la Protectores de la mucosa
superficie del estómago y del duodeno proximal, consistente en un gel El sucralfato se polimeriza por debajo de pH 4 para generar un gel
mucoso dentro del cual se secreta HC0 3-. Dentro de la matriz del gel, muy pegajoso que se adhiere firmemente a la base de los cráteres ulce
el HC0 3- neutraliza el ácido que se difunde desde la luz. Esto crea un rosos. El quelato de bismuto (dicitratobismutato tripotásico) puede
gradiente de pH, y la mucosa gástrica se mantiene a pH neutro aun actuar de modo similar al sucralfato. Tiene gran afinidad por las glico
cuando el contenido estomacal tenga un pH 2. La mucosa gástrica proteínas de la mucosa, especialmente en el tejido necrosado de los
sintetiza prostaglandinas Ez e I z, que se considera que ejercen una cráteres ulcerosos, que se recubren de una capa protectora constituida
acción citoprotectora al estimular la secreción de moco y bicarbonato por el complejo formado por el polímero y las glicoproteínas. El bis
y al incrementar el flujo sanguíneo en la mucosa. muto puede ennegrecer los dientes y las heces. El bismuto y el sucral
fato deben administrarse con el estómago vacío, pues de lo contrario
forman complejos con las proteínas de los alimentos.
31
CORTICOSTEROIDES
Hidrocortisona
Prednisolona
(supositorios,
enemas, espuma)
Prednisolona por
vía oral Luz
Aminosalicilatos intestinal
Antiespasmódicos
Sulfasalazina
Mesalazina ANTAGONISTAS
MUSCARíNICOS
Atropina
Suplementos
Propantelina
pancreáticos
Dicicloverina
Pancreatina
-------------¡.
Laxantes
Plexo submucoso
DE MASA
Salvado
Ispagula
Fármacos que inhiben
Plexo mientérico
la motilidad
OSMÓTICOS
MgS0 4
AGENTES SIMILARES
Lactulosa
A LA MORFINA
ESTIMULANTES Morfina
.-;/ Codeína
Sen .-"
Bisacodilo
" Difenoxilato
Docusato f! "" Estimulantes de la Loperamida
Glicerol (supositorios) "
"" motilidad
ABLANDADORES
DE LAS HECES Metoclopramida
(Docusato) Domperidona
Aceite de maní (enema)
Las contracciones musculares del intestino y la secreción de ácido túan como lubricantes (1 {nU). Los antagonistas muscarínicos (dere
y enzimas se encuentran bajo control autonómico. La parte entérica cha, arriba) disminuyen la motilidad gastrointestinal y se utilizan para
del sistema nervioso autónomo consiste en plexos ganglio nados reducir el espasmo en el síndrome de colon irritable (antíespasmódi
(++) con complejas interconexiones que inervan el músculo liso, cos). Los fármacos antidiarreicos incluyen agentes que inhiben la
la mucosa y los vasos sanguíneos. Los ganglios (~J (parasimpáticos) motilidad (derecha, abajo), pero en general más importante que la
reciben fibras excitatorias extrínsecas del vago y fibras inhibitorias terapia medicamentosa es la reposición del agua y los electrólitos
simpáticas. Otros transmisores presentes en el intestino son la 5-hi perdidos, en especial en lactantes y en casos de diarrea infecciosa.
droxitriptamina (5HT), el adenosintrifosfato (ATP), el óxido nítrico y Los corticosteroides y los aminosalicilatos antiinflamatorios (iz
el neuropéptido Y. quierda, arriba) se emplean en la colitis ulcerosa y en la enfermedad
Los fármacos colino miméticos (p. ej., carbacol, neostigmina) de Crohn. Con el objeto de reducir el requerimiento de corticosteroi
aumentan la motilidad y pueden producir cólicos y diarrea. Se usan en des sistémicos, es común agregar azatioprina, un inmunosupresor
muy pocas ocasiones en el tratamiento del íleo paralítico (cap. 8). Otros (cap. 43).
estimulantes de la motilidad más útiles (abajo, centro) facilitan la En el duodeno, la bilis del hígado (derecha, arriba) y el jugo pan
liberación de acetilcolina del plexo mientérico y se emplean en el tra creático (derecha, 1",:'1) ingresan (....) generalmente a través de una
tamiento del reflujo gastroesofágico y de la estasis gástrica. Los laxan abertura común restringida por el esfínter de Oddi. Los ácidos billa
tes (abajo, izquierda) son fármacos utilizados para aumentar la motili res (arriba, centro) se utilizan a veces para disolver los cálculos de
32
colesterol (e). Los suplementos pancreáticos (izquierda, medio) se
administran por vía oral cuando la secreción de jugo pancreático está
ausente o resulta insuficiente.
tos locales en el intestino ya que no penetra con facilidad en el cere
La metocIopramida y la domperidona son antagonistas de la do bro. Por ello, tiene pocas acciones centrales y es improbable que pro
pamina que, al bloquear los receptores dopaminérgicos centrales en la duzca dependencia.
zona quimiorreceptora gatillo, producen una acción antinauseosa/anti Terapia de rehidratación. Se administran soluciones orales que
emética (véase también cap. 30). Estos fármacos también aumentan contienen electrólitos y glucosa para corregir la intensa deshidrata
las contracciones del estómago y elevan el tono del esfínter esofágico ción que puede ser causada por la infección por microorganismos toxi
inferior, acciones que se combinan para acelerar el tránsito de los con nógenos.
tenidos fuera del estómago. Las acciones procinéticas de la metoc\o Los antibióticos solo son útiles en ciertas infecciones específicas,
pramida y de la domperidona son bloqueadas por la atropina, lo que como el cólera y la disentería bacilar grave, que se tratan con tetraci
sugiere que se deben a un incremento de la liberación de acetilcolina clina. Las quinolonas (cap. 37) son agentes más recientes que parecen
en el plexo mientérico. Se supone que este efecto sobre la liberación resultar eficaces contra los patógenos diarreicos más importantes.
de acetilcolina es causado por activación de los receptores 5HT 4 en las
neuronas colinérgicas. El tegaserod, un agonista 5HT 4 parcial, pro
mueve una modesta mejoría en algunos pacientes con síndrome de
colon irritable con estreñimiento predominante. En mujeres con sin La enfermedad inflamatoria intestinal se divide en dos tipos:
drome de colon irritable acentuado con diarrea predominante, el alo 1. enfermedad de Crohn, que puede afectar todo el intestino, y
setrán, un antagonista 5HT 3, puede ser beneficioso. Bloquea los re 2. colitis ulcerosa, que afecta solo el intestino grueso.
ceptores 5HT 3 en las aferencias entéricas y suprime la contracción Los corticosteroides antiinflamatorios locales o sistémicos, como,
refleja del intestino. Lamentablemente, a diferencia del tegaserod, que por ejemplo, la prednisolona (cap. 33), son los principales fármacos
es bastante inocuo, el alosetrón puede causar una colitis isquémica utilizados para los ataques agudos, pero sus serios efectos adversos
mortal. los hacen inadecuados para el tratamiento de mantenimiento. Sin em
bargo, la budesonida administrada por vía oral (de liberación lenta)
es un corticosteroide de reducida absorción y puede no causar supre
El estreñimiento se caracteriza por molestias abdominales, pérdida sión suprarrenal. Los aminosalicilatos reducen los síntomas en la en
del apetito y malestar como consecuencia de la insuficiente frecuencia fermedad leve y el tratamiento de mantenimiento disminuye la fre
de las evacuaciones. Esto produce deposiciones anormalmente secas y cuencia de recidivas en los pacientes que experimentan remisión. La
duras. La frecuencia y volumen de las evacuaciones se regulan mejor sulfasalazina es una combinación del ácido 5-aminosalicílico con una
con la dieta, pero puede ser necesaria la administración de fármacos sulfonamida que transporta el fármaco hasta el colon, donde es desdo
para fines específicos (p. ej., antes de una intervención quirúgica de blado por las bacterias, con liberación de ácido 5-aminosalicílico,
colon o recto; colonoscopia). que es la parte activa, y sulfapiridina, que se absorbe y puede producir
Los laxantes de masa aumentan el volumen del contenido intesti los efectos adversos característicos de las sulfonamidas (p. ej., náu
nal y estimulan la peristalsis. Comprenden polisacáridos no digeribles seas, erupciones, alteraciones hematológicas; véase cap. 37). Entre los
como la celulosa (salvado) y la ispagula. Los laxantes osmóticos au fármacos más recientes y menos tóxicos se encuentran la mesalazina,
mentan el volumen del contenido intestinal al retener agua por un efec que es un preparado de ácido 5-aminosalicílico que libera el fármaco
to osmótico. Incluyen sales que contienen iones que se absorben poco en el colon, y la olsalazina (azodisalicilato), que consiste en dos mo
(p. ej., MgS0 4 , sales de Epsom) y la lactulosa, que demora 48 horas léculas de ácido 5-aminosalicílico unidas por un enlace azo, clivado
en actuar y debe administrarse con regularidad. por las bacterias en el colon. Se desconoce el mecanismo de acción del
Los laxantes estimulantes incrementan la motilidad al actuar so 5-aminosalicilato. Los pacientes que no responden a los esteroides ni
bre la mucosa o los plexos nerviosos, que pueden resultar dañados por a los aminosalicilatos pueden beneficiarse con inmunosupresores (p.
un uso prolongado del fármaco. A veces producen espasmos abdomi ej., azatioprina, mercaptopurina, metotrexato, cap. 43). El inflixi
nales (cólicos). Las antraquinonas liberadas a partir de glicósidos pre mab es un anticuerpo monoclonal contra el factor de necrosis tumoral
cursores presentes en el sen estimulan el plexo mientérico. Los supo a (TNF-a). La inhibición de esta citocina pro inflamatoria puede ser
sitorios de glicerol estimulan el recto porque el glicerol posee una muy eficaz para tratar la enfermedad de Crohn refractaria grave.
leve acción irritante. El bisacodilo y el picosulfato de sodio pueden
actuar al estimular las terminaciones nerviosas sensitivas. Se usan prin
cipalmente para evacuar el intestino antes de una intervención quirúr La bilis contiene colesterol y sales biliares; estas últimas son im
gica o endoscopia del colon. portantes para mantener el colesterol en solución. Un aumento de la
Los ablandadores de las heces promueven la defecación al ablan concentración de colesterol o una reducción de las sales biliares puede
dar (p. ej., docusato) o lubricar (p. ej., aceite de maní, parafina lí provocar la formación de cálculos de colesterol. Si generan síntomas,
quida) las heces y facilitar la evacuación. El uso crónico de parafina el tratamiento de elección es la colecistectomía laparoscópica. Sin em
líquida puede alterar la absorción de las vitaminas liposolubles A y D bargo, los cálculos pequeños no calcificados se pueden disolver admi
Yproducir parafinomas. nistrando por vía oral durante un tiempo prolongado ácido ursodes
oxicólico (un ácido biliar), que reduce el contenido de colesterol de la
bilis al inhibir una enzima involucrada en su formación.
La diarrea infecciosa es una causa muy común de enfermedad y
entraña una alta mortalidad en los países subdesarrollados. Las formas
más graves de diarrea infecciosa son provocadas por patógenos bacte El jugo pancreático contiene importantes enzimas que desdoblan
rianos, aunque lo más común es que la diarrea se deba a una infección las proteínas (tripsina, quimotripsina), el almidón (amilasa) y las gra
viral. sas (lipasa). En algunas enfermedades (p. ej., la pancreatitis crónica y
Los fármacos que inhiben la motilidad se usan ampliamente para la fibrosis quística), estas enzimas se encuentran reducidas o ausentes.
proveer alivio sintomático en las formas leves a moderadas de diarrea A los pacientes con insuficiencia pancreática se les da pancreatina,
aguda. Los opioides como la morfina, el difenoxilato y la codeína ac un extracto de páncreas que contiene proteasa, lipasa y amilasa. Como
tivan los receptores ~L en las neuronas mientéricas y producen hiperpo las enzimas son inactivadas por el ácido gástrico, por lo general se
larización al aumentar su conductancia al potasio. Esto inhibe la libe administra primero un antagonista de los receptores H 2 (p. ej., cimeti
ración de acetilcolina por el plexo mientérico y reduce la motilidad dinai. En la actualidad se dispone de nuevos preparados con cubierta
intestinal. La loperamida es el opioide más apropiado para lograr efec entérica que liberan la mayor cantidad de enzimas en el duodeno.
33
14. Fármacos que actúan sobre el riñón: diuréticos
Inhibidores
de la anhidrasa
carbónica
Acetazolamida
Las tiazidas y los
agentes del asa
tienen menor
acción
··,
·"
u
Diuréticos
" ahorradores de
" potasio
"
Espironolactona
+ } 80 I Amilorida
Impiden la -;:::;=~=::::;-T·_:- mV ,.1 Triamtereno
formación de ,
H' y/a Célula tubular ,
reabsorción Nótese que la -.'.
de HC03 membrana celular ..f · Bloquean los
es impermeable al .::.' canales de Ne:
HC03 Membrana
luminal
Na+
. H+
LUZ LUZ
---------- La reabsorción de Ne: (estimulada
por la aldosterona) negativiza la luz
y aumenta la secreción de K+ y W
""---------=---
• Na+fI(+-ATPasa O Contra- O Cotranspor- Id Canales
transportadores tadores
Los diuréticos son fármacos que actúan sobre el riñón para incre las tiazidas cuya acción se encuentra entre la de los diuréticos del asa
mentar la excreción de agua y cloruro de sodio. Normalmente, la reab y los tiazídicos. Tiene una potente acción sinérgica con la furosemida
sorción de sal yagua es controlada, respectivamente, por la aldostero y la combinación puede resultar eficaz en casos de edema resistente y
na y la vasopresina (hormona antidiurética, ADH). La mayoría de los en pacientes con insuficiencia renal seria. Las tiazidas y los diuréticos
diuréticos reducen la reabsorción de electrólitos en los túbulos (arri del asa incrementan la excreción de potasio; por ende, pueden reque
ba). La mayor excreción de electrólitos se acompaña de un aumento rirse suplementos de potasio para prevenir la hipocaliemia.
de la excreción de agua, necesario para mantener el equilibrio osmóti Algunos diuréticos son "ahorradores de potasio" (abajo, dere
co. Los diuréticos se utilizan para reducir el edema en la insuficiencia cha). Son débiles cuando se los utiliza solos, pero producen retención
cardíaca congestiva, algunas enfermedades renales y la cirrosis hepá de potasio y a menudo se los administra junto con tiazidas o con diu
tica. Algunos diuréticos, especialmente las tiazidas, son de uso gene réticos del asa para prevenir la hipocaliemia.
ralizado en el tratamiento de la hipertensión, pero su acción hipo ten Los inhíbídores de la anhidrasa carbónica (izquierda, abajo) son
sara a largo plazo no solo se relaciona con sus propiedades diuréticas. diuréticos débiles y rara vez se los emplea por su acción diurética. Los
Las tiazidas y los compuestos emparentados (derecha, arriba) son diuréticos osmóticos (p. ej., manitol) son compuestos que se filtran,
diuréticos inocuos, activos por vía oral, pero relativamente débiles. pero no se reabsorben. Se excretan con un equivalente osmótico de
Más efectivos resultan los diuréticos del asa o "de techo elevado" agua y se utilizan en el edema cerebral y, a veces, para mantener la
(izquierda, arriba). Estos fármacos actúan con rapidez y la duración de diuresis durante una intervención quirúrgica.
su acción es bastante cOlta. Son muy potentes (de allí la denominación El riñón es una de las principales vías de eliminación de fármacos
de "techo elevado") y pueden producir serios desequilibrios electrolí y la declinación de su función con la edad avanzada o en la enferme
ticos y deshidratación. La metolazona es un fármaco relacionado con dad renal puede reducir significativamente la eliminación de aquellos.
34
La aldosterona estimula la reabsorción de Na" en el túbulo distal e 4. Lípidos. Las tiazidas incrementan los niveles de colesterol en el
incrementa la secreción de K+ y H+. Actúa sobre receptores citoplas plasma por lo menos durante los primeros 6 meses de administración,
máticos (cap. 33) e induce la síntesis de la Na+/K+-ATPasa en la mem pero no resulta clara la importancia de este efecto.
brana basolateral y de los canales de Na" en la membrana luminal. Un
aumento más rápido de la permeabilidad de los canales de Na" puede
ser mediado por los receptores de aldosterona de la superficie celular. Los diuréticos del asa (habitualmente, la furosernida) se emplean
Los diuréticos aumentan la carga de Na" en el túbulo distal y, a excep por vía oral para reducir el edema periférico y el edema pulmonar en
ción de los agentes ahorradores de potasio, esto produce una mayor la insuficiencia cardíaca moderada a grave (cap. 18). Se administran
secreción (y excreción) de K+. Este efecto es más acentuado cuando por vía intravenosa en pacientes con edema pulmonar causado por
los niveles plasmáticos de aldosterona son altos; por ejemplo, si una insuficiencia ventricular aguda. A diferencia de las tiazidas, los diuré
terapia intensa con diuréticos ha agotado las reservas corporales de ticos del asa son eficaces en pacientes con función renal disminuida.
Na+.
La vasopresina (ADH) es liberada por la hipófisis posterior. Incre Mecanismo de acción
menta el número de canales de agua en los tubos colectores, lo que Los diuréticos del asa inhiben la reabsorción de NaCI en la rama
permite la reabsorción pasiva de agua. En la diabetes insípida "cra ascendente gruesa del asa de Henle. Este segmento posee una gran
neal", la ausencia de ADH determina la excreción de grandes volúme capacidad para absorber NaC!, de modo que los fármacos que actúan
nes de orina hipotónica. Este cuadro se trata con vasopresina o des en este sitio producen una diuresis mucho mayor que otros diuréticos.
rnopresina, un análogo de acción más prolongada. Los diuréticos del asa actúan en la membrana luminal, donde inhiben
Los inhibidores de la anhidrasa carbónica deprimen la reabsor el cotransporte de Na+/K+/2CI-. (El Na" es conducido mediante trans
ción de bicarbonato en el túbulo proximal al inhibir la catálisis de las porte activo fuera de las células hacia el intersticio por una bomba
reacciones de hidratación/deshidratación del CO 2 • Por consiguiente, dependiente de la Na+/K+-ATPasa en la membrana basolateral.) La
aumentan la excreción de HC0 3- , Na" y H 20. La pérdida de HC0 3 especificidad de los diuréticos del asa obedece a su elevada concentra
produce una acidosis metabólica, y los efectos farmacológicos se van ción local en los túbulos renales. Sin embargo, en altas dosis estos
auto limitando a medida que cae el nivel de bicarbonato en la sangre. fármacos pueden inducir alteraciones en la composición electrolítica
La mayor oferta de Na" a la nefrona distal aumenta la secreción de K+. de la endolinfa y producir sordera.
La acetazolarnida se emplea en el tratamiento del glaucoma para re
ducir la presión intraocular, lo cual se logra al reducir la secreción de Efectos adversos
HC0 3- y del H20 asociada en el humor acuoso (cap. 10). También se Los diuréticos del asa pueden provocar hiponatremia, hipotensión,
utiliza como agente profiláctico del mal de montaña (mal de la altura). hipovolemia e hipocaliemia. La pérdida de potasio, al igual que con
las tiazidas, a menudo carece de importancia clínica a menos que exis
tan factores de riesgo adicionales que predispongan a arritmias (p. ej.,
Las tiazidas se desarrollaron a partir de los inhibidores de la anhi tratamiento con digoxina). La excreción de calcio y de magnesio está
drasa carbónica. Sin embargo, la actividad diurética de estos fármacos aumentada y puede sobrevenir hipomagenesemia. El uso excesivo de
no guarda relación con sus efectos sobre esta enzima. Las tiazidas se diuréticos del asa (dosis altas, administración intravenosa) puede pro
utilizan comúnmente en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca leve ducir sordera, que puede no ser reversible.
(cap. 18) y de la hipertensión (cap. 15), enfermedad en la que se de
mostró que reducen la incidencia de accidentes cerebrovasculares. Hay
muchas tiazidas, pero la única diferencia fundamental radica en la du Estos diuréticos actúan sobre los segmentos que responden a la
ración de su acción. La bendroflumetiazída es de amplio uso. aldosterona ubicados en la nefrona distal, donde se controla la ho
meostasis del K+. La aldosterona estimula la reabsorción de Na", lo
Mecanismo de acción cual genera un potencial negativo en la luz que atrae iones K+ y H+
Las tiazidas actúan principalmente en los segmentos iniciales del hacia esta (y promueve por ende su excreción). Los diuréticos ahorra
tübulo distal, donde inhiben la reabsorción de NaCl al fijarse al co dores de potasio reducen la reabsorción de Na" ya sea antagonizando
transportador responsable del cotransporte electroneutro de Na+/CI-. la aldosterona (espironolactona) o bloqueando los canales de Na"
Aumentan la excreción de Cl, Na" y el H 20 acompañante. La mayor (arnilorida, triarntereno). Esto provoca la caída del potencial eléctri
carga de Na" en el túbulo distal estimula el intercambio de Na" con K+ co a través del epitelio tubular y hace que se reduzca la fuerza impul
y H+, lo cual aumenta su excreción y produce hipocaliemia y alcalosis sora para la secreción de K+.Estos fármacos pueden producir una acen
metabólica. tuada hipercaliemia, especialmente en pacientes con afecciones rena
les. La hipercaliemia también puede presentarse en pacientes medica
Efectos adversos dos con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (p.
Los efectos adversos consisten en debilidad, impotencia y, de vez ej., captopril), ya que estos fármacos reducen la secreción de aldoste
en cuando, erupciones cutáneas. Son raras las reacciones alérgicas rona (y por lo tanto la excreción de K+).
serias (p. ej, trombocitopenia). Son más comunes los siguientes efec La espironolactona bloquea competitivamente la unión de la aldos
tos metabólicos: terona con su receptor citoplasmático y por lo tanto incrementa la ex
1. Hipocaliernia, que puede precipitar arritmias cardíacas, espe creción de Na" (así como de C!- y H 20) Y reduce la secreción de K+
cialmente en pacientes tratados con digital. Se puede prevenir admi "acoplada eléctricamente". Es un diurético débil ya que solo el 2% de
nistrando suplementos de potasio si fuera necesario, o empleando una la reabsorción total de sodio se halla bajo el control de la aldosterona.
terapia combinada con un diurético ahorrador de potasio. La espironolactona se emplea principalmente en la enfermedad hepá
2. Hiperuricemia. Los niveles de ácido úrico en sangre a menu tica que se acompaña de ascitis, en el síndrome de Conn (hiperaldoste
do se incrementan debido a que las tiazidas son secretadas por el siste ronismo primario) y en la insuficiencia cardíaca grave.
ma secretor de ácidos orgánicos en los túbulos y compiten con la se La arnilorida y el triarntereno reducen la permeabilidad de la
creción de ácido úrico. Esto puede precipitar gota. membrana luminal al Na" en la nefrona distal al combinarse con los
3. La tolerancia a la glucosa puede verse alterada; por ello, las canales de Na" y bloquearlos sobre una base 1:1. Esto incrementa la
tiazidas están contraindicadas en diabéticos no insulinodependientes. excreción de Na" (Cl" y H 20) y disminuye la excreción de K+.
35
15. Fármacos utilizados en la hipertensión
Clonidina Bendroflumetiazida
Metildopa Indapamida
Otros
Bloqueadores ~ Vasodilatadores
INHIBIDORES DE LA
P/P2 ENZIMA CONVERTIDORA
Propranolol
Captopril
:lt;~' Enalapril
P1 SELECTIVOS
Otros
Atenolol -~
ANTAGONISTAS DE LA
Metoprolol ANGIOTENSINA
Losartán
ANTAGONISTAS DEL
CALCIO
Nífedipina
Amlodipina
. BLOQUEADORES al
Prazosín
Doxazosin
i
1---.
Tiazidas ACTIVACiÓN DE LOS
(administración crOlmCcl)
CANALES DE K> '0' -
Minoxidilo
Vasos de capacitancia
venosos
r-;;oRMACIÓN DENO
Nitroprusiato
¡--
MECANISMO
I
DESCONOCIDO
Hidralazina
La presión arterial elevada se asocia con una menor expectativa de claro su modo de acción. Existen varios grupos de fármacos que, por
vida y con un mayor riesgo de accidentes cerebrovasculares, cardiopa diferentes mecanismos, bajan la presión arterial al reducir el tono va
tía coronaria y otras enfermedades orgánicas (p. ej., retinopatía, insu soconstrictor y por ende la resistencia periférica. Los más importantes
ficiencia renal). El problema reside en que el riesgo es gradual y, por son los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina
lo tanto, no hay una línea clara que separe a aquellos pacientes que CECA o ACE) (derecha, medio), que reducen la angiotensina JI circu
deben recibir tratamiento de Jos que no. Reducir la presión arterial de lante (un vasoconstrictor), los antagonistas de los receptores de ano
pacientes con una presión diastólica superior a los 90 mm Hg dismi giotensina 11 (subtipo AT¡) Y los antagonistas del calcio (derecha,
nuye la mortalidad y la morbilidad, pero eso puede abarcar al 25% de medio), que bloquean el ingreso de calcio en las células del músculo
la población. En el Reino Unido por lo general se acepta que, sin me liso vascular. El metaanálisis de los ensayos clínicos indica que las
diar factores de riesgo adicionales, deben tratarse los pacientes que tiazidas, los bloqueadores ~, los inhibidores de la ECA y los antago
tengan una presión diastólica superior a 100 mm Hg o una presión nistas del calcio reducen significativamente el riesgo de accidentes
sistólica mayor de 160 mm Hg. Otros factores que incrementan el ries cerebrovasculares, cardiopatía coronaria y muerte de origen cardio
go de padecer enfermedades vasculares que pueden ser sinérgicos son vascular. Otros vasodilatadores (derecha, abajo) han sido en gran me
el tabaquismo (debe desaconsejárselo con firmeza), la obesidad, la dida desplazados por los inhibidores de la ECA y por los antagonistas
hiperlipidemia, la diabetes y la hipertrofia ventricular izquierda. Unos del calcio, aunque hay cierto interés por los antagonistas selectivos
pocos pacientes sufren de hipertensión secundaria a afecciones rena de los adrenorreceptores ah principalmente porque se alega que tie
les o endocrinas. nen efectos "favorables" sobre los lípidos en sangre. LJS fármacos de
En algunos pacienes con hipertensión leve, el descenso de peso, si acción central (izquierda, arriba) reducen los impulsos simpáticos al
cabe, el menor consumo de alcohol y una moderada reducción de la estimular los adrenorrcceptores a2 centrales, pero en la actualidad nc
ingesta de sal pueden ser suficientes, aunque por lo general se requiere son muy utilizados debido a sus efectos adversos.
36
La hipertensión leve a moderada puede controlarse con un únic;
fármaco (en general una tiazida o un bloqueador ~), pero es cada vez
más evidente que muchos pacientes requieren la combinación de dos ':
de hasta tres fármacos para el adecuado control de su presión arteria:
na (AT¡). Tienen propiedades similares a las de los inhibidores de la
Se ignora el mecanismo por el cual los diuréticos reducen la pre ECA, pero no provocan tos, quizá debido a que no impiden la degra
sión arterial. Al principio, la presión arterial cae debido a la disminu dación de la bradicinina.
ción de la volemia, el retomo venoso y el gasto cardíaco. Poco a poco Bloqueadores de los canales de calcio (antagonistas del calcio)
el gasto cardíaco se normaliza, pero el efecto hipotensorperdura debi (véanse también caps. 16 y 17). El tono del músculo liso vascular es
do a que, mientras tanto, se ha reducido la resistencia periférica. Los determinado por la concentración citosólica de Ca 2+. Esta se incre
diuréticos no tienen un efecto directo sobre el músculo liso vascular y menta con la activación de los adrenorreceptores al (que resulta del
la vasodilatación que provocan parece estar asociada con una pequeña tono simpático), la cual promueve la liberación de Ca 2+ del retículo
pero persistente reducción del Na" corporal. Un mecanismo posible es sarcoplasmático por medio del segundo mensajero inositol-l,4,5-tris
que la caída del Na" en el músculo liso produzca una reducción secun fosfato (cap. 1). También hay canales catiónicos operados por recep
daria del Ca 2 + intracelular que provoque una menor respuesta muscu tores que son importantes porque el ingreso de cationes a través de
lar. Los diuréticos tiazídicos pueden causar hipocaliemia, diabetes ellos despolariza la célula y abre los canales de Ca 2+ dependientes de
mellitus y gota y alterar los lípidos sanguíneos de manera "aterógena" voltaje (tipo L), lo cual produce un mayor ingreso de Ca 2+ en la célula.
(véase también cap. 14). Se ha informado que efectos adversos como Los antagonistas del calcio (p. ej., nifedipina, amlodipina) se unen a
la impotencia y la pérdida de la libido son más comunes con el uso de los canales tipo L y, al bloquear el ingreso de Ca 2+ en la célula, produ
tiazidas que con los bloqueadores ~, pero ahora se reconoce que las cen relajación del músculo liso arteriolar. Esto reduce la resistencia
tiazidas tienen una curva dosis-respuesta plana y que las bajas dosis de periférica y provoca una caída de la presión arterial. La eficacia de los
tiazidas que se emplean habitualmente para reducir la presión arterial antagonistas del calcio es similar a la de las tiazidas, los bloqueadores
producen efectos metabólicos insignificantes. ~ y los inhibidores de la ECA. Sus efectos colaterales más comunes se
deben a una excesiva vasodilatación e incluyen vértigo, hipotensión,
.'0
rubor y edema de tobillos.
Al principio, los bloqueadores ~ producen una caída de la presión Antagonistas de los adrenorreceptores al' El prazosín y el doxa
arterial al disminuir el gasto cardíaco. Con el tratamiento continuo el zosín, de acción más prolongada, producen vasodilatación al bloquear
gasto cardíaco se normaliza, pero la presión permanece baja debido a en forma selectiva los adrenorreceptores al vasculares. A diferencia
que, por un mecanismo desconocido, la resistencia vascular periférica de los bloqueadores a no selectivos, es improbable que estos fármacos
se "reajusta" a un nivel inferior (los fármacos individuales se discuten provoquen taquicardia, pero pueden producir hipotensión postural.
en el capítulo 9). Se sugirió un mecanismo central, pero esto parece Puede aparecer una acentuada hipotensión después de la primera do
improbable ya que algunos fármacos no atraviesan fácilmente la ba sis. El prazosín y el doxazosín alivian los síntomas de la hiperplasia
rrera hematoencefálica. Podría estar implicado el bloqueo de los re prostática y, por ende, pueden estar indicados eh pacientes hipertensos
ceptores ~l de las células del aparato yuxtaglomerular renal que secre que presenten esta afección.
tan renina, pero los bloqueadores ~ son igualmente eficaces en pacien La hidralazina se utiliza en combinación con un bloqueador ~ y
tes con niveles de renina normales o aun bajos. Las desventajas del un diurético. Los efectos colaterales estriban en taquicardia refleja,
bloqueo ~ radican en sus habituales efectos adversos, como manos que puede ocasionar angina, dolores de cabeza y retención de líquido
frías y fatiga, y los menos comunes, pero serios, como la provocación (debido a un hiperaldosteronismo secundario). En los acetiladores len
de asma, insuficiencia cardíaca o bloqueo de la conductancia. Los tos en particular, la hidralazina puede inducir un sindrome similar al
bloqueadores ~ también tienden a elevar los niveles séricos de triglicé lupus consistente en fiebre, artralgia, malestar y hepatitis.
ridos y a reducir los de colesterol HDL. Todos los bloqueadores ~ El minoxidilo es un potente vasodilatador que produce una acen
bajan la presión arterial, pero al menos algunos de sus efectos adver tuada retención de líquido y edema. Sin embargo, cuando se lo admi
sos se pueden atenuar utilizando fármacos hidrófilos cardioselectivos nistra junto con un bloqueador ~ y un diurético del asa, resulta eficaz
(es decir, aquellos que no sufren metabolismo hepático o que no in en casos de hipertensión importante resistente a otras combinaciones
gresan en el cerebro), como el atenolol. de fármacos. El minoxidilo relaja el músculo liso vascular al abrir los
canales de K+ sensibles al adenosintrifosfato (ATP), lo que produce
hiperpolarización y cierre de los canales de Ca 2+ sensibles al voltaje.
Inhibidores de la ECA. La angiotensina JI es un potente vaso Estos canales de K+ normalmente son mantenidos cerrados por el ATP
constrictor circulante y la inhibición de su síntesis en pacientes hiper intracelular que, según parece, es antagonizado por el sulfato de mi
tensos produce caída de la resistencia periférica y descenso de la pre noxidilo (véase Fármacos antidiabéticos orales, cap. 36).
sión arterial. Los inhibidores de la ECA no alteran los reflejos cardio
vasculares y carecen de muchos de los efectos adversos de los diuréti
cos y los bloqueadores ~. Un efecto indeseable habitual de los inhibi La metildopa se convierte en las terminaciones nerviosas adrenér
dores de la ECA es una tos seca que puede ser producida por un au gicas en el falso transmisor n-metilnorepmefrina, que estimula los re
mento de la bradicinina (la ECA también metaboliza la bradicinina). ceptores a2 en el bulbo raquídeo y reduce las descargas simpáticas. Es
Efectos adversos poco frecuentes, pero serios, de los inhibidores de la común que se presente somnolencia y en el 20% de los pacientes pro
ECA comprenden angioedema, proteinuria y neutropenia. La primera duce una prueba de antiglobulina (prueba de Coombs) positiva. En
dosis puede provocar una caída muy aguda de la presión arterial, por raras ocasiones provoca anemia hemolítica (cap. 45). La clonidína
ejemplo, en pacientes tratados con diuréticos (dado que presentan de produce hipertensión de rebote si se la suspende de manera repentina.
pleción de Na"). Los inhibidores de la ECA pueden causar insuficien
cia renal en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal debido
a que aparentemente en ese estado se necesita angiotensina JI para En las crisis hipertensivas, los fármacos pueden administrarse me
contraer las arteriolas posglomerulares y mantener una adecuada fil diante infusión intravenosa (p. ej., hidralazina en la hipertensión aso
tración glomerular. La inhibición de la formación de angiotensina JI ciada con eclampsia del embarazo; nitroprusiato en la hipertensión
reduce la secreción de aldosterona, aunque no la altera seriamente, y maligna con encefalopatía). Sin embargo, este tipo de administración
solo se produce excesiva retención de K+ en pacientes que reciben rara vez es necesario y la tendencia es a utilizar agentes orales siempre
suplementos de potasio o diuréticos ahorradores de potasio (la aldos que sea posible (p. ej., atenolol, amlodipina). El nitroprusiato se des
terona aumenta la reabsorción de Na" y la excreción de K+, cap. 14). compone en la sangre y libera óxido nítrico (NO), un compuesto ines
Antagonistas de los receptores de angiotensina (p. ej., losartán). table que produce vasodilatación (véase cap. 16 para la descripción de
Reducen la presión arterial al bloquear los receptores de la angiotensi su mecanismo).
37
- - --- -- -
~---~~=~
~~--~-~-----------_._-------~---
Célula del
músculo liso
¡---- vascular
Bloqueadores 13
;-~ .....".,.....~., ...
:\,·-~:r"'
Propranolol
Bloqueadores de los
Otros
í
canales de calcio ¡
+~
(caps. 9 y 15)
Circulación
slstémlca ~\
Nifedipina
I • . l+
Frecuencia ~
!'
Diltiazem
1
1 (Ca2+ Cinasa
Dilatan
Verapamilo
Contractilidad¡
Amlodipina fijado
Dilatan,'
Vasos de
Demanda
~
resistencia
de oxígeno ~ I Cadena +
arteríolares
: liviana de -+- MLC-®
?, miosina
: (MLC)
,
I
Aetina
Nitratos
!
Trinitrato de gliceril~] cGMP GTP
Dinitrato de isosorbid~'h, ~
Mononitrato de I-, Guanilato-
isosorbida I '{;, cíe/asa
Vasos de 1 \\ ~, + §~~:~~<§J
Zona capacitancia ~~~~ " ,
venosos Antlplaquetarios I
ísquémica I
I
Aspirina
Clopidogrel
Retorno venoso Tirofibán
reducido
Eptifibatida
Las arterias coronarias proveen de sangre al corazón. Con la edad, estos efectos, que disminuyen la demanda de oxígeno, los bloqueado
placas ateromatosas van angostando poco a poco las arterias y la obs res ~ también pueden incrementar la perfusión del área isquémica de
trucción del flujo sanguíneo puede volverse finalmente tan acentuada bido a que la menor frecuencia cardíaca aumenta la duración de la
que, cuando el ejercicio aumenta el consumo de oxígeno del corazón, diástole y, por ende, el tiempo disponible para el flujo sanguíneo coro
no puede circular suficiente sangre por las arterias para irrigar/o. El nario. De ser necesario, se agrega un nitrato de acción prolongada (cen
músculo isquémico produce entonces los síntomas característicos de tro).
la angina de pecho, probablemente debido a que los productos de Los bloqueadores ~ son los fármacos convencionales en la angina,
desecho liberados durante la contracción muscular se acumulan en los pero poseen muchas contraindicaciones y efectos colaterales (cap. 15).
tejidos mal perfundidos. Si no se puede utilizar bloqueadores ~, por ejemplo, en pacientes con
El objetivo básico del tratamiento farmacológico de la angina es asma, se puede recurrir a un bloqueador de los canales de calcio para
reducir el trabajo del corazón y, por ende, su demanda de oxígeno. Los agregarlo a los nitratos de acción corta. Los antagonistas del calcio
nitratos (centro) son los fármacos de primera elección. Su principal tienen acciones sobre el corazón, pero alivian la angina principalmen
efecto estriba en producir vasodilatación periférica, especialmente en te al producir dilatación arteriolar periférica y reducir la poscarga. Son
las venas, mediante una acción sobre el músculo liso vascular que in útiles en especial si existe cierto grado de espasmo arterial coronario
volucra la formación de óxido nítrico (NO) y el aumento del cGMP (angina variante). Datos recientes sugieren que los antagonistas del
intracelular (esquema de la derecha). El estancamiento resultante de la calcio de acción corta (p. ej., nifedipina y diltiazem) pueden aumentar
sangre en los vasos de capacitancia (venas) reduce el retomo venoso, la mortalidad en pacientes que padecen angina (y quizás hipertensión).
y disminuye así el volumen ventricular. La menor distensión de las En la actualidad se dispone de preparados de acción prolongada de
paredes cardíacas reduce la demanda de oxígeno y el dolor se alivia estos fármacos, pero la elección más segura parece ser el verapamilo o
rápidamente. El trinitrato de glicerilo administrado por vía sublin la amlodipina. Dado que el diltiazem disminuye la frecuencia del nó
gual para evitar el metabolismo de primer paso se utiliza para tratar los dulo sinusal, es especialmente útil en pacientes que no pueden recibir
ataques de angina agudos. De no resultar efectivo, es necesario aplicar bloqueadores ~.
entonces una terapia combinada en la que se administran bloqueado En la angina inestable existe un elevado riesgo de infarto de mio
res de los adrenorreceptores ~ (izquierda, arriba) o bloqueadores cardio (1M). Además de bloqueadores ~, estos pacientes son tratados
de los canales de calcio (centro, arriba) además del trinitrato de glice con antiplaquetarios (centro, abajo) y heparina (cap. 19) a fin de redu
rilo, que se reserva para los ataques agudos. cir la agregación plaquetaria y la trombosis. Cuando no es posible
Los bloqueadores de los adrenorreceptores ~ deprimen la con controlar los síntomas, se debe considerar la revascularización ur
tractilidad miocárdica y reducen la frecuencia cardíaca. Además de gente.
38
La angina de pecho es la descripción de un conjunto típico de P
síntomas relacionados con la isquemia miocárdica y por lo general Los bloqueadores ~ se utilizan en la profilaxis de la angina. Puede
causados por el angostamiento ateromatoso subyacente de las arterias ser importante la elección del fármaco. La actividad intrínseca puede
coronarias. Estos síntomas comprenden una sensación de opresión en representar una desventaja en la angina, y los fármacos de elección
el pecho, en general retroestemal y que a menudo se irradia a los bra probablemente sean los bloqueadores ~ cardioselectivos como el ate
zos, precipitada por el ejercicio y aliviada con el reposo y los nitratos. nolol y el metoprolol. Todos los bloqueadores ~ deben evitarse en
Angina estable e inestable. En la angina "estable", hay un patrón pacientes asmáticos ya que pueden precipitar broncospasmo. Se de
predecible del dolor y la frecuencia de los ataques. Sin embargo, cuan ben tener en cuenta los efectos adversos y las contraindicaciones de
do los síntomas son súbitos o de comienzo reciente, o se vuelven más los bloqueadores ~ (caps. 9 y 15).
intensos o frecuentes, o se presentan con un menor grado de ejercicio
o en reposo, se puede aplicar el calificativo de angina "inestable". La
angina inestable tiene una patología diferente y es consecuencia de la Estos fármacos se usan ampliamente en el tratamiento de la angina
fisura o erosión de una placa ateromatosa con la consiguiente agrega y tienen menos efectos colaterales serios que los bloqueadores ~. Los
ción plaquetaria (cap. 19). En estos pacientes, el tratamiento antipla antagonistas del calcio bloquean los canales de calcio tipo L sensibles
quetario (por lo general con aspirina) reduce la probabilidad de sufrir al voltaje en el músculo liso arterial y provocan relajación y vasodi
un infarto de miocardio aproximadamente en un 50%. latación (cap. 15). La precarga no resulta afectada significativamente.
Tabaquismo. El hábito de fumar es protrombótico y aterógeno, Los canales de calcio del miocardio y los tejidos de conducción del
reduce el flujo coronario, y el aumento de la frecuencia cardíaca y de corazón también son afectados por los antagonistas de calcio, que pro
la presión arterial inducido por la nicotina eleva la demanda de oxíge ducen un efecto inotrópico negativo al reducir el ingreso de calcio
no del corazón. Además, la formación de carboxihemoglobina dismi durante la fase de meseta del potencial de acción. Sin embargo, las
nuye la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre. Algunos pa dihidropiridinas (p. ej., nifedipina, amlodipina) tienen relativamente
cientes mejoran de manera notable cuando dejan de fumar. escaso efecto sobre el corazón dado que poseen mucho mayor afini
dad por los canales en estado inactivado. Estos canales son más fre
cuentes en el músculo vascular debido a que este se halla relativamen
Nitratos de acción breve. El trinitrato de glicerilo (tabletas sub te más despolarizado que el músculo cardíaco (potencial de membra
linguales o aerosol) actúa durante unos 30 minutos. Es más útil para na de 50 mV contra 80 mV). Además, en dosis de uso clínico, la vaso
prevenir ataques que para detenerlos una vez que han comenzado. Los dilatación genera un aumento reflejo del tono simpático que ocasiona
parches que contienen trinitrato de glicerilo (administración transdér una leve taquicardia y contrarresta el leve efecto inotrópico negativo.
mica) tienen una duración de acción prolongada (de hasta 24 horas). La amlodipina, que tiene una duración de acción prolongada, produ
Nitratos de acción prolongada. Son más estables y pueden ser ce menos taquicardia que la nifedipina. El verapamílo y, en menor
eficaces durante varias horas, según el fármaco y el preparado utiliza medida, el diltiazem deprimen el nódulo sinusal y producen una bra
dos (sublingual, oral, oral de liberación prolongada). El dinitrato de dicardia leve en reposo. El verapamilo se une preferentemente a los
isosorbida es ampliamente utilizado, pero se metaboliza con rapidez canales abiertos y es menos afectado por el potencial de membrana.
en el hígado. El uso del mononitrato de isosorbida, que es el princi La conducción en el nódulo auriculoveutricular se lentifica y, como el
pal metabolito activo del dinitrato, evita la variable absorción y el im efecto del verapamilo (a diferencia de la nifedipina) depende de la
predecible metabolismo de primer paso del dinitrato. frecuencia, es eficaz para reducir la frecuencia ventricular en las arrit
Efectos adversos. La dilatación arterial producida por los nitratos mias auriculares (cap. 17). Los efectos inotrópicos negativos del vera
provoca dolores de cabeza, que con frecuencia limitan la dosis. Efec pamilo y del diltiazem son compensados en parte por el aumento re
tos colaterales más serios son hipotensión y desvanecimiento. La ta flejo del tono adrenérgico y la reducción de la poscarga. El diltiazem
quicardia refleja es común, pero se previene con una terapia combina tiene acciones intermedias entre las del verapamilo y las de la nifedi
da con bloqueadores ~. Dosis altas prolongadas pueden producir me pina y es utilizado a menudo en el tratamiento de la angina porque no
tahemoglobinemia debido a la oxidación de la hemoglobina. produce taquicardia.
Mecanismo de acción. Al metabolizarse, los fármacos liberan pri
mero iones nitrito (N0 2- ) , proceso que requiere tioles tisulares. Den
tro de la célula, el N0 2- se convierte en óxido nítrico (NO), que activa Puede estar indicada la cirugía de revascularización miocárdica
a continuación la guanilato-ciclasa y produce aumento de la concen o la angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) en
tración intracelular de guanosinmonofosfato cíclico (cGMP) en las cé pacientes que no responden al tratamiento farmacológico. En las in
lulas del músculo liso vascular. No está claro el mecanismo preciso tervenciones quirúrgicas de revascularización, se inserta un segmento
por el cual el cGMP causa relajación, pero culmina en la desfosforila de vena safena o de arteria mamaria interna entre la aorta y un punto
ción de la cadena liviana de miosina (MLC), quizás al reducir la con distal a la estenosis de la arteria coronaria afectada (puente aortocoro
centración de iones Ca 2 + libres en el citosol. (La fosforilación de la nario). La angina se alivia o mejora en el 90% de los pacientes. pero
MLC inicia la interacción de la miosina con la actina y la contracción recidiva en el 50% dentro de los 7 años. La mortalidad se reduce en
muscular.) algunas condiciones patológicas (p. ej., enfermedad de la arteria coro
Puede producirse tolerancia a los nitratos. Por ejemplo, se demos naria izquierda). Originalmente, en la ACTP se utilizaba un catéter
tró que el tetranitrato de pentaeritritol administrado en forma crónica con balón para romper y comprimir la placa ateromatosa, pero en la
origina tolerancia al trinitrato de glicerilo sublingual, y dosis modera actualidad la dilatación es seguida de la inserción de una malla de
das de dinitrato de isosorbida oral cuatro veces por día producen tole alambre metálico tubular (prótesis endovascular o stent) que sirve de
rancia con pérdida del efecto antianginoso. Empero, la administración andamiaje al segmento vascular. Lamentablemente, esto daña el vaso
de dinitrato de isosorbida dos veces al día, a las 8 y a las 13 horas, no y genera a menudo proliferación del músculo liso y reestenosis en el
produce tolerancia, presuntamente porque el descanso nocturno per 20 a 30% de los casos. Este problema se reduce significativamente con
mite que los tejidos recuperen la sensibilidad al día siguiente. No se el uso de stents que llevan a cabo la elución de sirolimús o paclitaxel a
comprende bien la causa de la tolerancia a los nitratos, pero podría partir de una matriz de polímero-fármaco unida a la prótesis (índice de
implicar depleción de dadores de grupos sulfhidrilo, ya que la toleran reestenosis menor del J 0%). Es esencial la terapia antiplaquetaria pro
cia a los nitratos in vitro a veces puede revertirse con N-acetilcisteína. longada y continua con los stents eluyentes de fármacos pues la endo
Otra posibilidad es que el peroxinitrito formado a partir del NO inhiba telización del stent (que previene la trombosis) se ve retrasada por los
la formación de cGMP a partir del guanosintrifosfato (GTP). agentes antiproliferantes.
39
17. Fármacos antiarrítmicos
Bradicardia Arritmias
Fibras simpáticas supraventriculares
sinusal
Atropina IV
y supraventriculares
f----~---------lI
CLASE 111
CLASE 11
CLASE lA
Bloqueadores ~
Quinidina
Propranolol
Disopiramida
Atenolol
Sotalol
CLASE IC
Flecainida
Normalmente, el ritmo cardíaco es determinado por las células Los agentes antiarrítmicos pueden clasificarse en:
marcapaso situadas en el nódulo sinusal o sinoauricular (NSA, arri
1. aquellos que resultan eficaces en las arritmias supraventricu
ba), pero puede alterarse de diversas maneras y producir desde un ma
lares (derecha, arriba);
lestar ocasional hasta síntomas de insuficiencia cardíaca o, incluso,
2. aquellos que resultan eficaces en las arritmias ventriculares (iz
muerte súbita. Las arritmias pueden presentarse en un corazón aparen
quierda, abajo);
temente sano, pero las arritmias serias (por ejemplo, la taquicardia
3. aquellos que resultan eficaces en ambos tipos de arritmias (iz
ventricular) por lo común se asocian con enfermedad cardíaca (p. ej.,
quierda, medio).
infarto de miocardio) y con mal pronóstico. El ritmo cardíaco es afec
tado tanto por la acetilcolina (ACh) como por la norepinefrina eNE), Las arritmias asociadas con situaciones de estrés, en que hay un
liberadas por los nervios parasimpáticos y simpáticos, respectivamen aumento de la actividad adrenérgica (emoción, excitación, tirotoxico
te (parte superior de la figura). siso infarto de miocardio), pueden tratarse con bloqueadores ~ (dere
Las arritmias supraventriculares se originan en el miocardio auri cha, abajo). Una arritmia común después de un infarto agudo de mio
cular o en el nódulo auriculoventricular (NAV), mientras que las arrit cardio es la bradicardia sinusal, que puede tratarse con atropina intra
mias ventriculares surgen en los ventrículos. Las arritmias pueden ser venosa si se ha reducido el gasto cardíaco (izquierda. arriba). Los anti
producidas por un foco ectópico, que comienza a descargar a un ritmo arrítmicos también pueden clasificarse según sus efectos electrofisio
mayor que el del marcapaso normal (NSA). Lo más habitual es que se lógicos sobre la fibras de Purkinje (números romanos). Los efectos de
encuentre involucrado un mecanismo de reentrada en el que los po los fármacos antiarrítmicos sobre el potencial de acción cardíaco se
tenciales de acción, retrasados por alguna razón patológica, vuelven a muestran en el gráfico inferior, aunque en general se ignora la relación
invadir las fibras musculares adyacentes que, al no ser ya refractarias. que estas acciones guardan con sus "efectos terapéuticos". Muchos
se despolarizan nuevamente, lo que establece un circuito de despo fármacos antiarrítmicos pueden en realidad inducir arritmias letales,
larización (movimiento circular). en especial en pacientes con cardiopatía isquémica. A excepción de
Muchos fármacos antiarrítmicos tienen actividad anestésica local los bloqueadores ~ y tal vez la amiodarona en el infarto de miocardio,
(es decir, bloquean los canales de Na" dependientes de voltaje) o son no hay indicios de que los antiarrítmicos reduzcan la mortalidad en
antagonistas del calcio. Estas acciones reducen la automaticidad de ningún caso. En vista de las limitaciones y los riesgos de los antiarrít
las células marcapaso y aumentan el período refractario efectivo de las micos, se recurre cada vez más a procedimientos y dispositivos invasi
fibras auriculares, ventriculares y de Purkinje. vos como alternativa a la medicación en las arritmias graves.
40
en
La mayoría de las células cardíacas tienen dos corrientes despolari y U"" n Y,;"lf" 11 iI $lFCli oQ
zantes, una corriente rápida de Na" y una corriente más lenta de Ca 2+. Los agentes de clase lA actúan bloqueando los canales de Na"
Sin embargo, en el NSA y en el NAV solo hay una corriente de Ca 2+ y, dependientes de voltaje (abiertos). Lentifican la fase O y alargan el
debido a que las "espigas de Ca 2+ " puras se conducen muy lentamen período refractario efectivo. Los agentes de clase lA producen un blo
te, hay una demora entre la contracción auricular y la ventricular. El queo dependiente de la frecuencia (el uso). Durante la diástole, cuan
largo período refractario de las fibras cardíacas normalmente las pro do los canales de Na" se cierran, los agentes de clase lA se disocian
tege de una nueva excitación durante un latido cardíaco. con relativa lentitud «5 s), de modo que si la frecuencia es alta, el
fármaco todavía está unido al canal, el cual por lo tanto no puede con
tribuir al potencial de acción. La disopiramida se administra princi
En el NSA y en el NAV no hay canales rápidos de Na" y el ascenso palmente por vía oral para prevenir las arritmias ventriculares recu
(en esencia, la fase O) del potencial de acción es lento, pues la despo rrentes. Tiene una acción inotrópica negativa y puede causar hipoten
larización se debe a la entrada de Ca 2+ por canales de activación lenta. sión (especialmente cuando se la administra por vía intravenosa) y
El potencial de marcapaso depende de varias corrientes: una corriente agravar la insuficiencia cardíaca. Otros efectos colaterales incluyen
hacia afuera de K+ que disminuye gradualmente y dos corrientes hacia náuseas, vómitos y marcados efectos anticolinérgicos, que pueden li
adentro de Na" (If e lb) que aumentan gradualmente con el tiempo. mitar su uso en los varones (retención urinaria). La quinidina es efi
Cuando la despolarización resultante alcanza el umbral, se inicia un caz en el tratamiento tanto de las arritmias supraventriculares como de
potencial de acción. La pendiente de los potenciales de marcapaso en las ventriculares, pero su uso se ve limitado por sus efectos colaterales
el NSA es mayor que en el NAV Ypor ello el ritmo cardíaco es deter potencialmente peligrosos para el corazón y otros efectos frecuentes
minado normalmente por el NSA (ritmo sinusal). Las células marca no cardíacos. Los efectos adversos consisten en acciones anticolinér
paso y las células conductoras reciben inervación autonómica. gicas, náuseas, vómitos, diarrea y arritmias.
Los agentes de clase IC se disocian muy lentamente de los canales
Acetilcolina
de Na" (l0-20 s) y deprimen fuertemente la conducción en el miocar
Las fibras vagales liberan acetilcolina sobre receptores muscaríni
dio. La flecainida se emplea principalmente en la profilaxis de la fi
cos M2 que abren un canal de K+ (K ACh) por acoplamiento con una
brilación auricular paroxística, pero posee una acción inotrópica ne
proteína G. El aumento de la conductancia al K+ provoca una corriente
gativa y puede causar arritmias ventriculares graves.
hiperpolarizante y reduce la pendiente del potencial de marcapaso.
Los agentes de clase III hacen más lenta la repolarización (fase 3)
Así, el umbral de descarga se alcanza más tarde y el latido cardíaco se
y prolongan el potencial de acción y el período refractario en todos los
retrasa. La ACh también inhibe la conducción auriculoventricular.
tejidos cardíacos. La amiodarona ejerce acciones de bloqueo sobre
Norepinefrina varios canales (p. ej., los canales de Na" inactivados y los canales de
Las fibras simpáticas liberan norepinefrina sobre los receptores ~l K+) y sobre los adrenorreceptores ~. La amiodarona es a menudo efi
de los tejidos del marcapaso y del miocardio. La norepinefrina aumen caz cuando han fracasado otros fármacos, pero su uso se restringe a
ta la corriente hacia adentro de Na" (Ir), de modo que el umbral se pacientes en quienes otros fármacos no resultan efecti vos debido a que
alcanza antes y la frecuencia cardíaca se acelera. La norepinefrina tam puede provocar efectos adversos serios, como foto sensibilidad, tras
bién eleva la fuerza de la contracción al aumentar el ingreso de calcio tornos tiroideos, neuropatía y alveolitis pulmonar. El sotalol tiene ac
durante la fase de meseta (efecto inotrópico positivo). ciones de clase III así como de clase 11 (bloqueo (3). Carece de los
efectos colaterales de la amiodarona, pero presenta los efectos adver
sos habituales de los bloqueadores ~.
41
18. Fármacos utilizados en la insuficiencia cardíaca
Bloqueadores
Carvedilol
Bisoprolol
Metoprolol Efectos
Ca +- - - - - - +1J1
2
i inotrópicos
positivos
'-...ldOOd-r"K'~~
Potencialde
acción acortado
y
Período refractario
acortado I
I
...
nsuñcíencla cardíaca
congestiva con
contractilidad disminuida
Síntomas congestivos
Presión de fin de diástole-----+
del ventrículo izquierdo
Disnea
Sobreviene insuficiencia cardíaca cuando el gasto cardíaco es in sina (ECA) (arriba, derecha). Los inhibidores de la ECA (p. ej., el
suficiente para irrigar adecuadamente los tejidos a pesar de existir un captopril) disminuyen la carga del corazón (flecha diagonal, gráfico
llenado cardíaco normal. Esto conduce a la aparición de diversos sín de la derecha), y los ensayos clínicos han demostrado que reducen los
tomas, como fatiga, edema, sensación de falta de aire y menor toleran síntomas, atenúan la progresión de la enfermedad y prolongan la vida
cia al ejercicio. La insuficiencia cardíaca congestiva por lo general de los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. Si la insuficiencia
significa insuficiencia combinada del lado derecho e izquierdo del es más grave se añade un diurético (cap. 14), que incrementa la excre
corazón que produce tanto congestión pulmonar como edema periféri ción de sodio yagua y, al reducir el volumen circulatorio, disminuye
co. Las causas de insuficiencia cardíaca comprenden hipertensión, en la precarga y el edema (flecha curva, gráfico de la derecha). Puede ser
fermedad valvular, miocardiopatfa y, más comúnmente, enfermedad suficiente una tiazida (p. ej., bendroflumetiazida), pero a menudo se
coronaria. El bajo gasto cardíaco en la insuficiencia cardíaca produce necesita un diurético del asa (p. ej., furosernida). Si la insuficiencia es
un aumento de la actividad nerviosa simpática, que estimula la fre tan acentuada que la combinación del diurético y el inhibidor de la
cuencia y la fuerza del latido cardíaco y mantiene la presión arterial al ECA no logra una respuesta adecuada, puede agregarse digoxina, un
incrementar la resistencia vascular. En el corazón que falla, el incre fármaco inotrópico (izquierda, arriba). Los inotrópicos incrementan
mento resultante de la resistencia contra la cual debe bombear (pos la fuerza de la contracción del músculo cardíaco (flecha vertical, grá
carga) deprime aún más el gasto cardíaco. El menor flujo sanguíneo fico de la derecha) al elevar el aumento del calcio citosólico que se
renal genera secreción de renina y elevación de los niveles plasmáti produce con cada potencial de acción (figura de la izquierda). La di
cos de angiotensina y aldosterona. La retención de agua y sodio au goxina aumenta de manera indirecta el calcio intracelular al inhibir la
menta la volemia, lo cual incrementa la presión venosa central (pre Na+IK+-ATPasade la membrana (O). Todos los fármacos inotrópicos
carga) y la probabilidad de que se desarrolle edema. Estos cambios tienden a provocar arritmias debido a que el exceso de calcio citosóli
compensatorios ayudan al principio a mantener el gasto cardíaco, pero ca puede promover corrientes de membrana arritmógenas.
a largo plazo llevan a alteraciones (p. ej., dilatación ventricular anor Estudios recientes demostraron que, en la insuficiencia cardíaca
mal) que aumentan la morbimortalidad. Solo los fármacos que inhi leve/moderada y acentuada, el agregado de un bloqueador ~ (izquier
ben las neurohormonas implicadas en estos cambios compensatorios da, medio) disminuye aún más la mortalidad de los pacientes que to
mejoran la supervivencia de los pacientes con insuficiencia cardíaca man inhibidores de la ECA y diuréticos (con digoxina o sin ella). En
crónica (esto es, inhibidores de la ECA, bloqueadores ~). los pacientes con insuficiencia cardíaca acentuada y con síntomas no
El tratamiento de la insuficiencia cardíaca leve habitualmente co controlados con el tratamiento convencional, el agregado de espiro
mienza con un inhibidor de la enzima convertidora de la angioten nolactona (cap. 14) reduce la mortalidad (a 2 años) del 46% al 35%.
42
Efectos eléctricos
La dilatación venosa reduce la presión de llenado (precarga) y la Se deben a una compleja mezcla de acciones directas e indirectas.
dilatación arterialar reduce la poscarga. La reducción del tono vascu
lar disminuye el trabajo y la demanda de oxígeno del corazón insufi Efectos directos (abajo, O)
ciente. Los inhibidores de la ECA (p. ej., captopril, enalapril) (véase En las células auriculares y ventriculares, el potencial de acción y
también cap. 15) son los vasodilatadores más apropiados en la insufi el período refractario están acortados porque el Ca 2+ intracelular au
ciencia cardíaca porque reducen tanto la resistencia arterial como la mentado estimula los canales de K+. Las concentraciones tóxicas (arri
venosa al impedir el ascenso de la angiotensina II (un vasoconstrictor) ba, Iillll) producen despolarización (debido a la inhibición de la bomba
que a menudo se observa en la insuficiencia cardíaca. El gasto cardía de Na") y aparecen pospotenciales despolarizantes oscilatorios des
co aumenta y, como la resistencia renovascular cae, se produce un pués de los potenciales de acción normales (causados por el aumento
incremento del flujo sanguíneo renal. Este último efecto, junto con la del Ca 2+ intracelular). Si estos pospotenciales retrasados alcanzan el
menor liberación de aldosterona (la angiotensina II es un estímulo para umbral, se generan potenciales de acción y se producen "latidos ectó
la liberación de aldosterona), aumenta la excreción de Na" y H 20, picos". A medida que aumenta la intoxicación, el latido ectópico mis
contrae el volumen sanguíneo y reduce el retorno venoso al corazón. mo provoca más latidos y se genera una arritmia autosostenida (taqui
Los inhibidores de la ECA también disminuyen la acción directa que cardia ventricular) que puede desembocar en fibrilación ventricular.
ejerce la angiotensina como factor de crecimiento sobre el corazón.
Los antagonistas de la angiotensina (p. ej., losartán) pueden tener o Efectos indirectos
no los mismos efectos beneficiosos que los inhibidores de la ECA. La digoxina aumenta la actividad vagal central y facilita la transmi
Otros vasodilatadores (p. ej., mononitrato de isosorbida con hidralazi sión muscarínica en el corazón. Esto: 1) lentifica la frecuencia cardía
na) solo se utilizan actualmente en pacientes que no toleran los inhibi ca; 2) retarda la conductancia auriculoventricular, y 3) prolonga el pe
dores de la ECA. ríodo refractario del nódulo auriculoventricular. Se utiliza este efecto
en lafibrilacion auricular (cap. 17), pero a niveles tóxicos sobreviene
~ bloqueo cardíaco.
Los agentes bloqueadores ~ pueden disminuir inicialmente la con
tractilidad miocárdica y empeorar la insuficiencia cardíaca. No obs Efectos sobre otros órganos
tante, la administración a largo plazo ha demostrado de manera con La digoxina afecta todos los tejidos excitables y su cardioselectivi
vincente que mejora la supervivencia de los pacientes con insuficien dad es consecuencia de la mayor dependencia de la función miocárdi
cia cardíaca estable, presuntamente al bloquear los efectos nocivos de ca respecto de la velocidad de salida del sodio. La acción extracardía
la actividad simpática exagerada. Para evitar los efectos adversos, el ca más común se registra en el tubo digestivo; así, la digoxina puede
tratamiento debe comenzarse con una dosis baja que se incrementa de causar anorexia, náuseas, vómitos o diarrea. Estos efectos se deben en
manera gradual durante un período de semanas o meses. Los ensayos parte a las acciones sobre el músculo liso del tubo digestivo y en parte
clínicos demostraron que el carvedilol, el bisoprolol y el metoprolol, a la estimulación vagal central y de la zona quimiorreceptora gatillo.
administrados junto con un inhibidor de la ECA y un diurético duran Efectos menos comunes consisten en confusión y hasta psicosis.
te aproximadamente un año, reducen la mortalidad del 11-17% al 7
12%. Toxicidad
La intoxicación con digoxina es bastante común, pues pueden so
brevenir arritmias con niveles apenas dos o tres veces superiores a la
La digoxina, un glucósido extraído de las hojas de la digital o de concentración terapéutica óptima. De acuerdo con su gravedad, puede
dalera (varias especies de Digitalis), es el fármaco inotrópico más im ser necesario suspender el fármaco, agregar suplementos de potasio,
portante. antiarrítmicos (fenitoína, lidocaína) o, en la intoxicación muy acen
tuada, fragmentos de anticuerpos (Fab) específicos contra la digoxina.
Efectos mecánicos y beneficios terapéuticos
La digoxina aumenta la fuerza de la contracción miocárdica en el ¡~lgentt)S
corazón insuficiente. A veces se ha dudado de este efecto benéfico en Activan los receptores ~ cardíacos y estimulan la adenilato-ciclasa,
pacientes con insuficiencia cardíaca crónica con ritmo sinusal, pero efecto mediado por una proteína G llamada G, (izquierda). El aumen
ensayos clínicos recientes han demostrado que la digoxina puede re to resultante del adenosinmonofosfato cíclico (cAMP) activa la pro
ducir los síntomas de la insuficiencia cardíaca en pacientes que ya teína-cinasa dependiente de cAMP, lo que lleva a la fosforilación de
están siendo tratados con diuréticos e inhibidores de la ECA. La di los canales de Ca 2+ tipo L y aumenta la probabilidad de su apertura.
goxina está indicada particularmente en la insuficiencia debida a fibri Esto eleva el ingreso de Ca 2+ y, por ende, la fuerza de la contracción
lación auricular (cap. 17). miocárdica. A diferencia de la digoxina, que posee un efecto neutro
sobre la supervivencia, los otros agentes inotrópicos positivos elevan
Mecanismo de acción la mortalidad. Por esta razón, los inotrópicos no glucósidos solo se
La digoxina inhibe la Na+/K+-ATPasa de la membrana (O), que es usan durante períodos breves en pacientes refractarios o en aquellos
responsable del intercambio de Na" y K+a través de la membrana de la que aguardan un trasplante cardíaco. La dobutamina se administra en
célula muscular. Esto aumenta el Na" intracelular y produce un ascen infusión intravenosa en casos de insuficiencia cardíaca aguda grave.
so secundario del Ca 2+ intracelular que incrementa la fuerza de la con Estimula los adrenorreceptores ~l del corazón y aumenta la contrac
tracción miocárdica. El aumento del Ca 2+ intracelular se debe a que el tilidad con poco efecto sobre la frecuencia cardíaca. Además, una ac
menor gradiente de Na" a través de la membrana reduce la salida de ción sobre los receptores ~2 provoca vasodilatación, La dopamina
Ca2+ por el intercambiador Na+/Ca2+ (O) que tiene lugar durante la administrada en infusión intravenosa a dosis bajas a voluntarios sanos
diástole. aumentó la perfusión renal al estimular los receptores dopaminérgicos
La digoxina y los iones K+ compiten por un "receptor" (Na+/K+ en el árbol vascular renal. Este hallazgo alentó durante largo tiempo el
A'I'Pasa) en el exterior de la membrana de la célula muscular, de modo uso de dosis bajas de dopamina (junto con dobutamina) en el shock
que los efectos de la digoxina pueden aumentar peligrosamente en la cardiogénico, en el que es común el deterioro de la función renal. Sin
hipocaliemia provocada, por ejemplo, por la administración de diuré embargo, un estudio reciente no encontró ningún beneficio en pacien
ticos. tes en estado crítico que recibieron dopamina en dosis bajas.
43
19. Fármacos utilizados para modificar la coagulación sanguínea
AnticoaguJantes Fármacos
antiplaquetarios
IAÑTAGONISTAS DE LA
IVITAMINA K -Aspirina
- Clopidogrel
. Warfarina
Tirofibán . - _ _ _
Heparina (sin
fraccionar o estándar) Eptifibatida - - - -
: _=.= _=_-~
Abciximab - - - - -
~
Dalteparina
Receptor
""
Enoxaparina
GPllb/lllA
inactivo
Antitrombinarll
.
v, ~
Trombina J coagulación
\
,
\
,
ADP/
Complejo trombina-antitrombina. Fibrinógeno - - . Fibrin? l
(monomero) I
I
l
¡
F
, 7
.'
Receptor
activo
Fragmentos
solubles
El centro de la figura muestra los pasos finales de la cascada que se requiere un efecto inmediato, se debe administrar además heparina.
lleva a la formación de un coágulo (trombo). En el lado venoso de la Los anticoagulantes son menos útiles para prevenir la trombosis
circulación, de movimiento más lento, el trombo (O) consiste en una arterial porque en los vasos de flujo más veloz los trombos se compo
red de fibrina entremezclada con plaquetas y glóbulos rojos. Los fár nen principalmente de plaquetas con poca fibrina. Los fármacos
macos anticoagulantes (arriba, izquierda), en particular la heparina y antiplaquetarios (derecha) reducen la agregación plaquetaria y la
la warfarina, son usados ampliamente para la prevención y el trata trombosis arterial. En las arterias ateromatosas, las placas con mayor
miento de la trombosis venosa y la embolia (p. ej., trombosis de venas propensión a romperse poseen un gran núcleo rico en lípidos cubierto
profundas, prevención de la trombosis posoperatoria, fibrilación au por una delgada capa fibrosa. La rotura de esta última expone el colá
ricular, pacientes con válvulas cardíacas artificiales). El principal efecto geno subendotelial, que activa las plaquetas y provoca su agregación.
adverso de los anticoagulantes es la hemorragia. Esto determina la liberación de tromboxano A 2 (TXA 2) , adenosin
La heparina tiene una acción corta y debe administrarse mediante difosfato (ADP) y 5-hidroxitriptamina (5HT) (figura de la derecha), lo
inyección. Su efecto anticoagulante requiere la presencia de la anti que promueve mayor agregación plaquetaria, vasoconstricción y acti
trombina lI1, un inhibidor de la proteasa en la sangre que forma un vación de la cascada de la coagulación. Los antiplaquetarios, en espe
complejo 1:1 con la trombina (q). La heparina aumenta 1.000 veces cial la aspirina, reducen el riesgo de infarto de miocardio en los pa
la velocidad de formación del complejo y produce una inactivación cientes con angina inestable, aumentan la supervivencia de los pacien
casi instantánea de la trombina. El complejo heparina-antitrombina III tes que han sufrido un infarto y disminuyen el riesgo de accidente
también inhibe el factor Xa y algunos otros factores. El complejo he cerebrovascular en quienes presentan ataques isquémicos transitorios.
parina de bajo peso molecular (LMWH)-antitrombina inhibe solo el Los fármacos flbrinolíticos (abajo, izquierda) se administran por
factor Xa. La heparina actúa tanto in vitro como in vivo. vía intravenosa. Son agentes que pueden lisar los trombos rápidamen
La warfarina es activa por vía oral. Es un derivado de la cumarina te al activar el plasminógeno para formar plasmina (1), una enzima
con una estructura similar a la de la vitamina K. La warfarina bloquea proteolítica que degrada la fibrina y, por ende, disuelve los trombos.
la carboxilación 'Y de los residuos de glutamato dependiente de la vita Los fármacos trombolíticos, especialmente la estreptocinasa, son uti
mina K (arriba, sombreado), lo cual determina la producción de facto lizados ampliamente junto con la aspirina por vía oral en el tratamien
res VII, IX, X Y protrombina (II) modificados. Estos son inactivos to del infarto de miocardio, y se ha demostrado que todos ellos redu
para promover la coagulación porque la carboxilación 'Y confiere pro cen la mortalidad. Los efectos benéficos aumentan si los fármacos se
piedades de unión del Ca 2+ que son esenciales para que las proteínas administran dentro de los 90 minutos de producido el infarto de mio
se ensamblen y formen un complejo catalítico eficiente. Los anticoa cardio. El beneficio disminuye progresivamente pasadas las 24 horas.
gulantes orales solo son activos in vivo y tardan al menos dos o tres La rápida administración de un agente trombolítico después del infar
días en desarrollar un efecto anticoagulante completo. Por lo tanto, si to es más importante que la elección del agente.
44
El trombo es un coágulo indeseable dentro de un vaso sanguíneo. La aspirina reduce el riesgo de infarto de miocardio en pacientes
Es muy probable que se produzca trombosis allí donde el flujo de con angina inestable y aumenta la supervivencia en pacientes que han
sangre es lento, debido a que permite que se acumulen los factores de padecido un infarto agudo de miocardio. También reduce el riesgo de
coagulación activados en vez de ser arrastrados. Un problema habitual accidentes cerebrovasculares en pacientes con ataques isquémicos tran
es la trombosis posoperatoria en las venas de las piernas. A veces se sitorios. Los efectos benéficos de la aspirina en la enfermedad trom
desprenden partículas de trombo (émbolos) que son arrastradas a si boembólica se deben a la inhibición de la síntesis plaquetaria de TXA z.
tios distantes donde ocasionan serios daños, por ejemplo, embolia pul El TXA z es un potente inductor de la agregación plaquetaria. Las cé
monar. En la fibrilación auricular, la pérdida de la contracción auricu lulas endoteliales de la pared vascular producen una prostaglandina, la
lar predispone a la estasis de la sangre e incentiva la formación de PGl z (prostaciclina), que puede ser el antagonista fisiológico del TXA z.
trombos. Estos pueden desprenderse y producir una embolia cerebral La PGlz estimula diferentes receptores en la plaqueta y activa la adeni
(accidente cerebrovascular). lato-ciclasa. El aumento resultante del cAMP se asocia con una caída
del calcio intracelular e inhibición de la agregación plaquetaria. La
aspirina previene la formación de TXAz al inhibir de modo irreversi
La heparina es un glicosarninoglicano de origen natural muy áci ble la ciclooxigenasa (cap. 32). Las plaquetas no pueden sintetizar
do de peso molecular variable (5.000-15.000). Administrado en in enzima nueva, pero las células endoteliales vasculares sí, y la aspirina
yección subcutánea o infusión intravenosa continua, reduce la inci administrada en bajas dosis diarias (75-300 mg) produce una inhibi
dencia de trombosis venosa profunda en los pacientes sometidos a ción selectiva de la ciclooxigenasa durante la mayor parte del interva
cirugía general y en aquellos que se recuperan de un accidente cere lo entre las dosis. Así, el equilibrio entre los efectos antiagregantes de
brovascular o de un infarto de miocardio. la PGl z y los efectos proagregantes del TXAz se desplaza en una di
El principal efecto colateral de la heparina es la hemorragia. Por lo rección beneficiosa. El clopidogrel reduce la agregación al bloquear
general se puede controlar suspendiendo la administración del fárma de modo irreversible los efectos del ADP en las plaquetas. Tiene una
co, ya que este tiene una acción de breve duración (4-6 horas). Si fuera acción sinérgica cuando se administra con aspirina (esta última posee
necesario, se puede neutralizar la heparina mediante la inyección in una acción antiplaquetaria relativamente débil por sí misma). El clopi
travenosa de protamina, un péptido básico que se combina con la he dogrel también se emplea en pacientes en quienes la aspirina está con
parina ácida. De vez en cuando, la heparina produce reacciones alérgi traindicada. La eptiñbatida, el tirofibán y el abciximab (un anti
cas y trombocitopenia. cuerpo monoclonal) inhiben la agregación plaquetaria al unirse a los
Las heparinas de bajo peso molecular (LMWH) tienen una vida receptores GPlIblIlIa. Se administran por infusión intravenosa junto
media más larga que la heparina estándar. Presentan las ventajas de con aspirina y heparina para prevenir el infarto de miocardio en pa
que solo se requiere una única dosis diaria por inyección subcutánea y cientes de alto riesgo con angina inestable que aguardan una angio
que las dosis profilácticas no necesitan monitoreo. plastia coronaria transluminal percutánea (ACTP). El dipiramidol se
utiliza junto con la warfarina para prevenir la formación de trombos en
las válvulas cardíacas protésicas, aunque se duda de su eficacia. Se
La warfarina se absorbe bien al ser administrada por vía oral, pero piensa que reduce la agregación plaquetaria al aumentar los niveles de
el comienzo de su efecto anticoagulante pleno demora 2 a 3 días, mien cAMPo (Es un inhibidor de la fosfodiesterasa, pero puede estimular la
tras los factores de coagulación inactivos inducidos por el fármaco adenilato-ciclasa,)
reemplazan en forma gradual a los presentes originalmente. La warfa
rina tiene una vida media prolongada (aproximadamente 40 horas) y
el tiempo de protrombina puede tardar hasta 5 días en retornar a la Los fármacos fibrinolíticos se utilizan en forma extensa en el infar
normalidad después de la suspensión del tratamiento. Se metaboliza to de miocardio para lisar los trombos que bloquean las arterias coro
en el hígado a 7-hidroxiwarfarina inactiva. Los fármacos que inducen narias. Se administran por infusión intravenosa y probablemente pro
las enzimas microsómicas hepáticas (p. ej., los barbitúricos, la carba duzcan reperfusión en aproximadamente 50% de las arterias si se los
mazepina) antagonizan la acción anticoagulante de la warfarina, y si suministra dentro de las 3 horas. Los efectos benéficos de la aspirina
se los suspende pueden sobrevenir hemorragias. Los fármacos que in en el infarto de miocardio se suman a los de los trombo líticos. Los
hiben las enzimas hepáticas reducen el catabolismo de la warfarina y principales efectos colaterales de los trombolíticos son náuseas, vómi
potencian su acción (p. ej., la cimetidina, el etanol, el metronidazolv. tos, hemorragias y, en el caso de la estreptocinasa, reacciones alérgi
La warfarina puede revertirse administrando un concentrado de facto cas. El sangrado habitualmente se limita al sitio de la inyección, pero
res de coagulación (o plasma fresco congelado que los contenga); este en ocasiones se produce una hemorragia cerebral. La estreptocinasa
es el tratamiento de elección para una rápida reversión. En sobredosis no es una enzima; se fija al plasminógeno circulante para formar un
acentuadas, se puede administrar vitamina K (fitomenadiona) median complejo activador que convierte más plasminógeno en plasmina.
te inyección intravenosa, pero tarda 6 a 12 horas en actuar. Corno hay un gran exceso de inhibidores de la plasmina en la sangre
que pueden neutralizar la plasmina circulante, por lo general el san
grado no representa un problema. Dentro del trombo la concentración
El acontecimiento clave en la activación y agregación plaquetarias de inhibidores de la plasmina es baja, por lo que la estreptocinasa tie
es el aumento del calcio citoplasmático. Esto provoca un cambio de ne cierta selectividad por los coágulos.
conformación de los receptores GPIIb/llla inactivos de la membrana La alteplasa es el activador del piasminó geno de tipo tisular huma
plasmática, que se convierten en receptores con elevada afinidad por no (rt-PA) producido mediante tecnología de DNA recombinante. No
el fibrinógeno, el cual forma enlaces cruzados entre las plaquetas y desencadena reacciones alérgicas y puede utilizarse en pacientes en
por ende su agregación. El TXAz, la trombina y la 5HT activan la quienes una infección estreptocócica reciente o el uso reciente de es
fosfolipasa C, y el inositol-I,4,5-trisfosfato (lP 3) resultante estimula treptocinasa contraindican el empleo de esta (es decir., pacientes en
la liberación de calcio por el retículo endoplasmático. El ADP inhibe los que la reperfusión puede fracasar debido a la acción de anticuerpos
la adenilato-ciclasa, y la reducción del adenosinmonofosfato cíclico neutralizantes y que presentan cierto riesgo de anafilaxia). A diferen
(cAMP) también incrementa el calcio citoplasmático. Todos los fár cia de la estreptocinasa, la administración conjunta de heparina y alte
macos antiplaquetarios actúan de una forma u otra para inhibir estas plasa produce un beneficio añadido, pero eleva el riesgo de accidente
vías de activación plaquetaria dependientes del calcio. cerebrovascular.
45
f
20. Fármacos que reducen los Iípidos
Ácido nicotinico
Fibra;~~-_-I_I
Bezafibrato
Fenofibrato
Otros
:: Activan
,,
.f "
','
Lipoproteinlipasa
(en capilares musculares
y del tejido adiposo)
Intestino
Los Iípidos como los triglicéridos y los ésteres de colesterol son los quilomicrones por la Iipoproteinlipasa y los remanentes residuales
insolubles en agua y son transportados en el plasma en el interior de tras la extracción de los triglicéridos son eliminados por el hígado.
partículas (lipoproteínas) que tienen una cubierta hidrófila de fosfo Hay una fuerte correlación positiva entre la concentración plasmá
Iípidos y colesterol libre. Esta capa superficial es estabilizada por una tica de colesterol LDL y el desarrollo de aterosclerosis en las media
o más apolipoproteínas que también actúan como Iigandos para los nas y grandes arterias. Se demostró que la terapia que reduce las LDL
receptores de la superficie celular. Aproximadamente dos tercios de y eleva las lipoproteínas de alta densidad (HDL) disminuye el avance
las Iipoproteínas plasmáticas se sintetizan en el hígado (centro, som de la atercsclerosis coronaria. Los fármacos que reducen los lípidos
breado). Los triglicéridos (TG) son segregados hacia la sangre como están indicados con más justificación en pacientes que padecen enfer
lipoproteinas de muy baja densidad (VLDL) (e¿). En el tejido adipo medad coronaria o propensos a contraerla debido a múltiples factores
so y el músculo, los capilares (derecha) poseen una enzima, la lipo de riesgo, así como en aquellos con hipercolesterolemia familiar. Las
proteinlipasa (~), que hidroliza los triglicéridos en ácidos grasos, resinas de intercambio aniónico (izquierda, arriba, 0) se fijan a los
los cuales ingresan a continuación en las células musculares (para la ácidos biliares (~) y, como no se absorben, aumentan la excreción
provisión de energía) y en los adipocitos (para su almacenamiento). de colesterol. Las estatinas o inhibidores de la 3-hidroxi-3-metil
Las partículas residuales que contienen un núcleo rico en colesterol glutarilcoenzima A (HMG-CoA)-reductasa (derecha, arriba) redu
esterificado (CE) se denominan lipoproteínas de baja densidad (LDL). cen la síntesis hepática de colesterol. La caída del colesterol en el he
El hígado y otras células poseen receptores de LDL ( A ) que ex patocito causada por las resinas y por las estatinas induce un aumento
traen las LDL del plasma por endocitosis (figura superior). La extrac compensatorio de los receptores de LDL hepáticos (figura superior) y,
ción hepática de LDL mediada por el receptor es el principal meca por ende, una caída del colesterol plasmático. El ácido nicotíníco (de
nismo para controlar los niveles plasmáticos de LDL. recha, medio) reduce la liberación de VLDL por el hígado, mientras
Los ácidos grasos y el colesterol provenientes de las grasas ingeri que los ñbratos (derecha, abajo), que principalmente disminuyen los
das con la dieta son reesterificados en las células de la mucosa intesti niveles de triglicéridos, probablemente actúen estimulando la lipopro
nal y forman el núcleo de los quilo micrones que ingresan en el plasma teinlipasa. La ezetimiba es el primero de una nueva clase de fármacos·
a través del conducto torácico. Los ácidos grasos son hidrolizados de que inhiben selectivamente la absorción intestinal de colesterol.
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Las lipoproteínas se clasifican de acuerdo con su densidad en la Los efectos adversos son poco frecuentes. El principal es la mio
ultracentrifugación de equilibrio. Las partículas más grandes (quilo patía, cuya incidencia aumenta en pacientes a los que se les administra
micrones, remanentes y VLDL) son las menos densas y no son ateró terapia combinada con ácido nicotínico o fibratos. Las estatinas no
genas porque su mayor tamaño (30-500 nm de diámetro) les impide deben suministrarse durante el embarazo, puesto que el colesterol es
pasar al interior de las paredes de los vasos sanguíneos. Las partículas esencial para el normal desarrollo del feto.
de LDL (18-25 nm de diámetro) pueden penetrar con facilidad en las Resinas de intercambio aníónico, La colestiramina y el colesti
arterias dañadas y son las principales responsables del desarrollo de poi son polvos que se administran con líquido. Aumentan la excreción
aterosclerosis, Las partículas de HDL son las más pequeñas (5-12 nm de ácidos biliares, lo que determina una mayor conversión hepática de
de diámetro), y estudios epidemiológicos han revelado que los altos colesterol en ácidos biliares. La caída de la concentración de coleste
niveles de HDL se asocian con menor incidencia de ateromas. La HDL rol en los hepatocitos produce aumentos compensatorios de la activi
acepta el exceso de colesterol (no esterificado) de las células y tam dad de la HMG-CoA-reductasa y del número de receptores de LDL.
bién de las lipoproteínas que han perdido sus triglicéridos y tienen por Como las resinas de intercambio aniónico no actúan en pacientes con
ende un exceso de componentes superficiales, entre ellos colesterol. hipercolesterolemia familiar homocigótica, parece que el principal
El colesterol se vuelve menos polar por reesterificación, y esto hace mecanismo por el cual reducen el colesterol plasmático es una mayor
que se desplace hacia el núcleo hidrófobo y deje la superficie disponi expresión de los receptores de LDL hepáticos.
ble para aceptar más colesterol. Los ésteres de colesterol son devuel Los efectos adversos se limitan al intestino, ya que las resinas no se
tos entonces al hígado. Se cree que la eliminación de colesterol de las absorben. Comprenden hinchazón, malestar abdominal, diarrea y es
paredes arteriales por la HDL es la base de su acción antiaterógena. treñimiento.
Hiperlipidemias. Las alteraciones lipoproteicas primarias pueden Ácido nicotínico, Reduce la liberación de VLDL y, por lo tanto,
involucrar al colesterol, los triglicéridos o ambos. Las hiperlipidemias desciende los triglicéridos plasmáticos (en un 30-50%). También baja
secundarias son el resultado de otra afección, como diabetes mellitus el colesterol (en un 10-20%) e incrementa las HDL. El ácido nicotíni
o hipotiroidismo. La hipercolesterolemia es el trastorno más común. ca fue el primer fármaco hipolipemiante que logró disminuir la morta
Alrededor del 5% de los casos tienen origen familiar, aunque la mayo lidad global en pacientes con enfermedad arterial coronaria, pero su
ría de las veces se ignora la causa. La principal terapia para las hiper uso es limitado debido a sus efectos indeseables, tales como rubor
Epidemias, a excepción de los tipos graves y hereditarios, es la modi mediado por las prostaglandinas, vértigo y palpitaciones. El ácido ni
ficación de la dieta (es decir, una dieta moderada y con restricción de cotínico casi nunca se usa en la actualidad.
grasas a fin de alcanzar el peso corporal ideal). Fibratos (p. ej., gemñbrozíl, bezafibrato). Producen una modesta
Ateroscierosis. No está del todo claro cómo se desarrollan las pla disminución de las LDL (aproximadamente del 10%) y aumento de
cas ateromatosas en las arterias, pero se cree que el proceso se inicia las HDL (de alrededor del 10%). En cambio, provocan una marcada
con un flujo turbulento que produce lesión focal de la íntima. Las caída de los triglicéridos plasmáticos (cerca del 30%). Actúan como
placas, que sobresalen en la luz del vaso, son ricas en colesterol y ligandos de! receptor de transcripción nuclear, el receptor alfa activa
tienen un núcleo Iipídico recubierto por una cápsula fibrosa. Si la cáp do por el proliferador peroxisómico (PPAR-a), y estimulan la activi
sula se rompe, la sub íntima actúa como foco para la trombosis, y la dad de la lipoproteinlipasa. Los fibratos son los fármacos de primera
oclusión de la arteria puede generar angina inestable, infarto de mio elección en pacientes con niveles de triglicéridos plasmáticos muy al
cardio o un accidente cerebrovascular. Estudios epidemiológicos han tos que corren riesgo de padecer pancreatitis.
demostrado que existe una fuerte correlación positiva entre la concen Efectos adversos. Todos los fibratos pueden producir un síndrome
tración plasmática de colesterol (LDL) y la aterosclerosis coronaria, similar a la miositis. La incidencia de miositis se incrementa con el
cuya incidencia y gravedad resultan mucho mayores en caso de co uso concomitante de inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, por lo
existir otros factores de riesgo, como tabaquismo, hipertensión, diabe que tal combinación debe administrarse con cautela.
tes, antecedentes familiares o personales de enfermedad cardíaca pre Inhibídores de la absorción intestinal de colesterol. La ezetímí
matura e hipertrofia ventricular izquierda. ba reduce la absorción de colesterol (y de fitosterol) y disminuye el
colesterol LDL en aproximadamente el 18% con escasa modificación
del colesterol HDL. Puede actuar sinérgicamente con las estatinas, por
Inhibidores de la HMG-CoA-reductasa (estatinas). Son los hi lo que constituye una buena opción para la terapia combinada.
polipemiantes más importantes. Son muy eficaces para reducir el co
lesterol total y el colesterol LDL y se ha demostrado que disminuyen Combinaciones farmacológicas
los episodios coronarios y la mortalidad global. Tienen pocos efectos No siempre puede controlarse una hiperJipidemia importante con
colaterales y en la actualidad suelen ser los fármacos de primera elec un solo medicamento, por \0 que se recurre cada vez más a la terapia
ción. Los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa bloquean la síntesis combinada para obtener los niveles lipídicos deseados. Las combina
de colesterol en el hígado (órgano que capta la mayor parte del fárma ciones deberían abarcar fármacos con diferentes mecanismos de ac
co). Esto estimula la expresión de más enzima a fin de restablecer la ción, por ejemplo, una estatina con un fibrato. Aunque la combinación
síntesis de colesterol a su nivel normal aun en presencia del fármaco. de estatinas y fibratos (y ácido nicotínico) puede elevar la incidencia
Sin embargo, este efecto compensatorio es incompleto, y la reducción de mlopatía, se tiende a considerar que el beneficio de bajar el coleste
del colesterol en los hepatocitos lleva a una mayor expresión de los rol LDL en estos pacientes vale más que el pequeño aumento del ries
receptores de LDL, lo cual incrementa la depuración de colesterol del go de efectos adversos. El interés por los fibratos creció tras un estu
plasma. La prueba clara de que las estatinas reducen el colesterol plas dio reciente que demostró que el gemfibrozil reduce la incidencia de
mático principalmente al aumentar el número de receptores de LDL infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y la mortalidad global
reside en el hecho de que no actúan en pacientes con hipercolesterole en varones con enfermedad coronaria asociada con colesterol HDL
mio. familiar homocigótica (que carecen de receptores de LDL). bajo. El gemfibrozi! aumentó el colesterol HDL sin disminuir el LDL.
47
21. Agentes utilizados en las anemias
---+..
-:
Membranas de las células del SNC Degeneración combinada subaguda
Preparados de hierro
ORALES
Ácidos grasos anormales Metilmalonil-CoA-mutasa Sulfato ferroso
Gluconato ferroso
Fumarato ferroso
PARENTERALES
Hierro dextrano
Hierro suerosa
Hidroxocobalamina .... ~,
'~~~~~~
. 5-CH 3-H 4-Folato-homocisteína-
, ,metiltransferasa i
5-CH 3-H 4-Folato H4-Folato-:+---+ Cofactores de folato
/ . ,--_-'-----, r-
Forma dietética
(Esencial para la síntesis de DNA)
de folato
i Dihidrofolato-reductasa (DR)
La eritropoyesis normal requiere hierro, vitamina B l2 y ácido fóli Joblástica). Además de la anemia, la carencia de vitamina B l2 provoca
ca. La deficiencia de alguno de ellos produce anemia. La actividad degeneración del sistema nervioso central (degeneración combinada
eritropoyética es regulada por la eritropoyetina, una hormona libera subaguda), que puede entrañar síntomas psiquiátricos o físicos. La ane
da principalmente por los riñones. En la insuficiencia renal crónica, la mia se debe a un bloqueo de la síntesis de Hi-folato (parte inferior de
anemia se debe a menudo a una caída de la producción de eritropoye la figura, mientras que la degeneración nerviosa es causada por
tina. la acumulación de metilmalonil-CoA (parte superior de la figura, l-j).
El hierro es necesario para la producción de hemoglobina, y la La deficiencia de vitamina B 12 se presenta cuando hay malabsor
deficiencia de este mineral lleva a la generación de glóbulos rojos pe ción debida a la falta del factor intrínseco (anemia perniciosa), des
queños con insuficiente hemoglobina (anemia microcítica hipocrómi pués de una gastrectomía (no hay factor intrínseco) o en varias enfer
ca). Se deben administrar preparados de hierro (arriba, derecha) cuan medades del intestino delgado, en que la absorción es defectuosa.
do hay una deficiencia de hierro, la que puede deberse a una pérdida Como la enfermedad se debe casi siempre a la malabsorción, la admi
de sangre crónica (p. ej., menorragia), el embarazo (el feto toma el nistración oral de la vitamina reviste poco valor y la terapia de reposi
hierro de la madre), varias alteraciones intestinales (la absorción de ción, generalmente de por vida, consiste en inyecciones de vitamina
hierro puede estar disminuida) o la prematurez (los bebés prematuros B 12 (izquierda). La hidroxocobalamina es la forma de elección para
nacen con muy pocas reservas de hierro). esta terapia debido a que es retenida en el organismo durante más tiem
El principal problema de las preparaciones orales de hierro es que po que la cianocobalamina (la cianocobalamina se une menos a las
con frecuencia producen trastornos gastrointestinales. La terapia oral proteínas plasmáticas y se excreta más rápidamente por la orina).
se prosigue hasta que la hemoglobina se normalice y las reservas cor La deficiencia de ácido fólico, que determina una anemia megalo
porales de hierro se restablezcan después de administrar durante va blástica y requiere la administración oral de ácido fólico (abajo, dere
rios meses hierro en dosis bajas. Los niños son muy sensibles a la cha), puede aparecer en el embarazo (durante el cual aumenta el re
toxicidad del hierro y una dosis de tan solo 1 g de sulfato ferroso querimiento de folato) y en síndromes de malabsorción (p. ej., estea
puede resultar mortal. La sobredosis de hierro se trata con desferríoxa torrea y esprue).
mina por vía oral y parenteral, un potente agente quelante del hierro. La neutropenia causada por los agentes antineoplásicos puede ser
La vitamina Bu Yel ácido fólico son esenciales para varias reac acortada en su duración mediante el tratamiento con factor estimulan
ciones necesarias para la síntesis normal de DNA. La deficiencia de te de colonias de granulo citos recombinante humano (lenograstim).
alguna de estas vitaminas causa una producción defectuosa y una ma Aunque puede reducir la incidencia de sepsis, no hay pruebas de que
duración anormal de las células precursoras eritroides (anemia mega el fármaco mejore la supervivencia global.
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(una glicoproteína plasmática). La anemia perniciosa es consecuencia
El núcleo del hem está formado por hierro, el cual, en combinación de la deficiencia de factor intrínseco producida por autoanticuerpos,
con las cadenas de globina apropiadas, forma la proteína hemoglobi ya sea contra el factor mismo o contra las células parietales gástricas
na. Más del 90% del hierro que no está almacenado en el organismo se (gastritis atrófica).
encuentra en la hemoglobina (alrededor de 2,3 g). Parte del hierro
(aproximadamente 1 g) se almacena como ferritina y hemosiderina en Metilmalonil-CoA-mutasa
los macrófagos del bazo, el hígado y la médula ósea. Esta enzima necesita desoxiadenosilcobalamina para convertir la
metilmalonil-CoA en succinil-CoA. En ausencia de vitamina B 12 , esta
Absorción reacción no puede tener lugar y se acumula metilmalonil-CoA. Esto
Normalmente, el hierro se absorbe en el duodeno y el yeyuno proxi deriva en la síntesis de ácidos grasos anormales, que se incorporan a
mal. Comúnmente se absorbe el S al 10% del hierro aportado por la las membranas neuronales y pueden provocar los defectos neurológi
dieta (aproximadamente O,S-l mg por día), pero esta cantidad puede cos observados en la deficiencia de vitamina B 12 . Sin embargo, tam
incrementarse si las reservas de hierro son bajas. El hierro debe encon bién es posible que en el daño neuronal esté involucrada la interrup
trarse en la forma ferrosa para su absorción, que se cumple mediante ción de la síntesis de metionina.
transporte activo. En el plasma, el hierro es transportado unido a la La 5-CH rH4-folato-homocisteína-metiltransferasa convierte el
transferrina, una ~-globulina. No hay ningún mecanismo para excre S-CH rH 4-folato y la homocisteína en Hj-folato y metionina. En esta
tar el hierro y la regulación de su equilibrio se logra por medio de los reacción, la cobalamina se convierte en metilcobalamina. Cuando la
cambios adecuados de su absorción. deficiencia de vitamina B12 impide esta reacción, no puede producirse
la conversión de la mayor parte del folato proveniente de la dieta y
almacenado (S-CH rH 4-folato) en el precursor de los cofactores del
Para la terapia oral, los preparados de hierro contienen sales ferro folato (Hi-folato) y sobreviene una deficiencia de los cofactores del
sas dado que se absorben mejor. En pacientes con deficiencia de hie folato necesarios para la síntesis del DNA. Esta reacción vincula el
rro, se puede incorporar a la hemoglobina alrededor de SOa 100 mg de metabolismo del ácido fólico y de la vitamina B 12 y explica por qué la
hierro por día. Como solo se puede absorber alrededor del 2S% de las administración de grandes dosis de ácido fólico puede mejorar la ane
sales ferrosas orales, deben administrarse diariamente 100 a 200 mg mia, pero no la degeneración nerviosa, producida por la deficiencia de
de hierro para lograr la corrección de la deficiencia lo más pronto po vitamina B 12 .
sible. Si esto produce una irritación gastrointestinal intolerable (náu
seas, dolor epigástrico, diarrea, estreñimiento), pueden reducirse las
dosis, las cuales corregirán la deficiencia por completo, aunque en Las reservas corporales de folato son relativamente bajas (S-20 mg)
forma más lenta. y, como los requerimientos diarios son altos, puede desarrollarse una
El hierro parenteral no acelera la respuesta de la hemoglobina y deficiencia de ácido fólico y anemia megaloblástica con rapidez (uno
solo debería administrarse cuando la terapia oral fracasa como resulta a seis meses) si se suspende la ingesta de ácido fólico. El ácido fólico
do de una pérdida importante y continua de sangre, malabsorción o mismo se absorbe completamente en el yeyuno proximal, pero los fo
falta de cooperación del paciente. latos de la dieta son principalmente poliglutamatos de S-CH 3-H4-fola
El hierro dextrano es un complejo de hidróxido férrico con dex too Todos los residuos glutamilo, menos uno, son hidrolizados antes
tranos. El hierro suerosa es un complejo de hidróxido férrico con de la absorción del monoglutamato de S-CH rH 4-folato. A diferencia
suerosa, Estos fármacos se administran mediante inyección o infusión de la deficiencia de vitamina B 12 , la deficiencia de ácido fólico a me
intravenosa. Pueden sobrevenir reacciones graves, por lo que es nece nudo se debe a una inadecuada ingesta de folato en la dieta. Algunos
sario contar con medicación para la reanimación y para tratar la anafi fármacos (p. ej.,jenitoína, anticonceptivos orales, isoniazida) pueden
laxia. provocar deficiencia de ácido fólico al reducir su absorción.
El ácido fólico y la vitamina B 12 no tienen efectos tóxicos conoci
Toxicidad del hierro dos. Sin embargo, es importante no administrar ácido fólico como
La intoxicación aguda se presenta con mayor frecuencia en niños medicación única en estados de deficiencia de vitamina B 12 ya que, si
pequeños que han ingerido tabletas de hierro. Esto produce gastro bien puede mejorar la anemia, la degeneración neurológica avanza y
enteritis necrosante con dolor abdominal, vómitos, diarrea sanguino puede tomarse irreversible.
lenta y, más tarde, shock. Puede derivar, aun después de una aparente
mejoría, en acidosis, coma y la muerte.
La hipoxia o la pérdida de sangre producen un aumento de la sínte
sis de hemoglobina y la liberación de eritrocitos. Estos cambios son
En las anemias megaloblásticas, el defecto subyacente es la altera mediados por una elevación de la eritropoyetina circulante (una glico
ción de la síntesis del DNA. Disminuye la división celular, pero conti proteína que contiene 166 residuos aminoacídicos). La eritropoyetina
núa la síntesis de RNA y de proteínas. Esto produce glóbulos rojos se une a los receptores en los precursores de las células eritroides de la
grandes (macrocíticos) y frágiles. El átomo de cobalto en el centro de médula ósea e incrementa la transcripción de las enzimas involucradas
la molécula de la vitamina B 12 se une de modo covalente con diferen en la síntesis del hem. Se dispone de eritropoyetina humana recombi
tes ligandos y forma varias cobalaminas. La metilcobalamina y la des nante bajo la forma de epoetina alfa y epoetina beta, que son indis
oxiadenosilcobalamina son las formas activas de la vitamina y otras tinguibles desde el punto de vista clínico. La darbepoetina alfa es un
cobalaminas deben convertirse en estas formas activas. derivado glicosilado de la epoetina alfa y, como tiene una vida media
La vitamina B 12 (factor extrínseco) se absorbe solo cuando forma más prolongada, puede darse en dosis más espaciadas. Se administran
un complejo con el factor intrínseco, una glicoproteína secretada por mediante inyección intravenosa o subcutánea para corregir la anemia
las células parietales de la mucosa gástrica. La absorción se produce en la insuficiencia renal crónica, la cual es causada principalmente por
en el íleon distal por un proceso de transporte muy específico y a con una deficiencia de la hormona. La epoetina también se emplea para
tinuación la vitamina es transportada unida a la transcobalamina II tratar la anemia provocada por antineoplásicos que contienen platino.
49
22. Neurotransmisores centrales
Señalización rápida
Señalización lenta
punto a punto
regulatoria
Potencial
Acetilcolina
postsináptico NEUROPÉPTIDOS
(efectos nicotínicos)
excitatorio (PPSE)
Sustancia P
~\
Metencefalina
AMINOÁCIDOS
Leuencefalina
Glutamato
Terminación nerviosa Angiotensina
Aspartato
excitatoria Somatostatina
GABA
~";;Y:l;;:',': ;'>
Hormona liberadora
Glicina de hormona
luteinizante
(LHRH)
\ ¡ ~ , Pipeta de Péptido relacionado
\ \ ~ ~ I
registro con el gen de la
"
"
", , calcitonina (CGRP)
,,
,, Otros
,, ,
;
,, ,,
,, ,, MONOAMINAS
,, ,,
,, .._:",_ Dopamina
'<.~~O:'·-I: ~ Norepinefrina
:</ ./ Epinefrina
- -' ¡ /' Serotonina (5HT)
, :' Acetilcolina
II Terminación nerviosa
inhibitoria .... ' .. ,"'_. . ~.~ -;. __ ;-~::~
. . ~,.~ .... - -:: ~;-: ,." ."
"Nube" de
,;::- (efectos
muscarínicos)
Óxido nítrico
I . .- ....
... : '. transmisor
I
•
Potencial postsináptico Axón
Los fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central son más na al Cl: y estabiliza el potencial de membrana de reposo cerca del
utilizados que ningún otro tipo de agentes. Además de sus usos tera potencial de equilibrio del Cl. La glicina es otro transmisor inhibito
péuticos, sustancias como la cafeína, el alcohol y la nicotina se utili rio, principalmente en la médula espinal.
zan socialmente para proporcionar una sensación de bienestar. Las sus Además de la señalización rápida punto a punto, el cerebro posee
tancias de acción central a menudo producen dependencia con el uso sistemas regulatorios más difusos que utilizan monoaminas como
continuo (cap. 31) y muchas están sujetas a un estricto control legal. transmisores (derecha, abajo). Los cuerpos celulares de estos axones
Por lo general se ignoran los mecanismos por los cuales los fárma ramificados emiten proyecciones a varias zonas del cerebro. La libera
cos de acción central producen sus efectos terapéuticos, lo cual refleja ción del transmisor se produce de manera difusa desde varios puntos a
la escasa comprensión que poseemos sobre las enfermedades neuroló lo largo de redes de terminaciones varicosas de las neuronas monoami
gicas y psiquiátricas. El conocimiento de las sustancias transmisoras nérgicas, que afectan a una gran cantidad de células efectoras. Las
centrales es importante porque virtualmente todos los fármacos que funciones de las vías monoaminérgicas centrales no se conocen del
actúan sobre el cerebro producen sus efectos al modificar la transmi todo, pero están implicadas en muchos trastornos, como la enferme
sión sináptica. dad de Parkinson, la depresión, la migraña y la esquizofrenia.
Los transmisores utilizados en los circuitos neuronales rápidos pun Se han descubierto más de 40 péptídos (derecha, arriba) en las
to a punto son aminoácidos (izquierda), a excepción de un puñado de neuronas centrales y en las terminaciones nerviosas. Las pruebas de
sinapsis colinérgicas con receptores nicotínicos. El glutamato es el su papel como sustancias transmisoras por lo general son muy incom
principal transmisor excitatorio central. Despolariza las neuronas al pletas. Constituyen otro grupo de transmisores regulatorios de acción
provocar un aumento de la conductancia de la membrana al Na". El difusa, pero por ahora se desconocen los papeles fisiológicos de mu
ácido y-aminobutírico (GABA) es el principal transmisor inhibito chos de ellos.
rio, y quizá sea liberado en un tercio de todas las sinapsis centrales. Hace poco tiempo se sugirió que el óxido nítrico (NO) actúa como
Hiperpolariza las neuronas al aumentar la conductancia de la membra transmisor en el cerebro.
50
caz hasta el presente. El donepezil y la rivastigmina son anticolines
El ácido y-aminobutírico está presente en todas las áreas del siste terásicos de beneficios moderados hasta en el 50% de los pacientes
ma nervioso central, principalmente en las interneuronas inhibitorias que padecen esta afección.
locales. Inhibe rápidamente las neuronas centrales y la respuesta es La dopamina por lo general inhibe las neuronas centrales al abrir
mediada por los receptores GABA A postsinápticos, que son bloquea los canales de K+. Las vías dopaminérgicas se proyectan desde la sus
dos por el fármaco convulsivante bicuculina. Algunos receptores de tancia negra en el mesencéfalo hasta los ganglios basales, y desde el
GABA (GABA B) no son bloqueados por la bicuculina, pero se activan mesencéfalo hasta la corteza límbica y otras estructuras límbicas. Una
selectivamente por la acción del baclofeno (p-clorofenil-GABA). Mu tercera vía (tuberoinfundibular) está relacionada con la regulación de
chos receptores GABA B se localizan en las terminaciones nerviosas la liberación de prolactina. La vía nigroestriatal está vinculada con la
presinápticas y su activación determina una menor liberación del trans modulación del control del movimiento voluntario y su degeneración
misor (p. ej., de glutamato y del GABA mismo). El baclofeno reduce produce la enfermedad de Parkinson. La vía mesolímbica es "hiperac
la liberación de glutamato en la médula espinal y produce un efecto tiva" en la esquizofrenia, aunque se ignora la causa. Los agonistas
antiespástico, que es útil para controlar los espasmos musculares que dopaminérgicos se utilizan en el tratamiento de la enfermedad de Par
se observan en enfermedades como la esclerosis múltiple. kinson (cap. 26), mientras que los antagonistas (neurolépticos) se usan
Después de ser liberados por las terminaciones nerviosas presináp en la esquizofrenia (cap. 27). La zona quimiorreceptora gatillo (ZQG)
ticas, los transmisores aminoacídicos son inactivados mediante siste tiene receptores dopaminérgicos, y los antagonistas de la dopamina
mas de recaptación. poseen efectos antieméticos (cap. 30).
Los fármacos que se cree que actúan modificando la transmisión La norepinefrina inhibe y excita las neuronas centrales al activar
sináptica gabaérgica incluyen las benzodiazepinas, los barbitúricos los receptores a2 Y al/~' respectivamente. Los cuerpos celulares de las
(cap. 24) y los anticonvulsivantes vigabatrina y quizás el valproato neuronas que contienen norepinefrina se localizan en varios grupos
(cap. 25). del tronco cerebral. El mayor de estos núcleos es ellocus coeruleus en
La glicina es un transmisor inhibitorio en las interneuronas de la la protuberancia, que se proyecta a todo el prosencéfalo dorsal, espe
médula espinal. Es antagonizada por la estricnina y su liberación es cialmente la corteza cerebral y el hipocampo. El hipotálamo también
impedida por la toxina tetánica; ambas sustancias producen convul posee una elevada densidad de fibras noradrenérgicas. La norepinefri
siones. na y la dopamina en las estructuras límbicas del prosencéfalo (en par
El glutamato excita virtualmente todas las neuronas centrales al ticular, el núcleo accumbensi pueden participar en un sistema de "re
activar varios tipos de receptores aminoacídicos excitatorios. Estos compensa" ascendente que ha sido implicado en la dependencia a las
receptores (activados por ligando) se clasifican como receptores de drogas (cap. 31). Las vías noradrenérgicas ascendentes también inter
kainato, AMPA (ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropió vienen en el despertar, en especial en respuesta a estímulos no familia
nico) y NMDA (N-metil-D-aspartato), según sean activados selectiva res o amenazadores. Los pacientes con depresión a menudo no res
mente o no por estos análogos del glutamato. También existe una fa ponden a los estímulos externos (escaso despertar), y la alteración de
milia de receptores metabotrópicos (acoplados a la proteína G). Se la función noradrenérgica puede asociarse con depresión (cap. 28). En
demostró que los antagonistas del receptor NMDA (p. ej., eI2-amino el bulbo raquídeo, la norepinefrina está relacionada con la regulación
fosfonovalerato) tienen actividad anticonvulsivante en muchos mode de la presión arterial (cap. 15).
los experimentales de epilepsia en animales, y es posible que resulten La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5HT) se localiza en los cuer
beneficiosos en los accidentes cerebrovasculares, ya que se piensa que pos celulares del núcleo del rafe del tronco cerebral, que se proyectan
al menos parte del daño neuronal se debe a una excesiva liberación de a muchas áreas del prosencéfalo y a las astas ventral y dorsal de la
glutamato. La lamotrigina es un fármaco antiepiléptico (cap. 25) que médula espinal. Esta última proyección descendente modula las afe
se cree que actúa en parte al reducir la liberación presináptica de glu rencias del dolor (cap. 29). Las vías serotoninérgicas intervienen en la
tamato. conducta alimentaria, el sueño y el estado de ánimo. La 5HT puede
estar vinculada, como la norepinefrina, con la depresión. En la ZQG
se encuentran receptores 5HT 3 , y los antagonistas tienen efectos anti
La acetilcolina tiene en el cerebro una acción principalmente exci eméticos. En los vasos sanguíneos craneales hay receptores 5HT ID, Y
tatoria. Es el transmisor liberado por las terminaciones nerviosas de el agonista sumatriptán alivia la migraña al contraer los vasos que
las moto neuronas en la unión neuromuscular y en las sinapsis entre están anormalmente dilatados durante el ataque. La 5HT está relacio
los colaterales axónicos y las células de Renshaw en la médula espi nada con el control de la transmisión sensorial, y los agonistas 5HT 2
nal. Los efectos excitatorios de la acetilcolina sobre las neuronas cen (p. ej., LSD) provocan alucinaciones (cap. 31).
trales son mediados en general por receptores muscarínicos, predomi La histamina es un transmisor relativamente menor en el cerebro,
nantemente del subtipo M i- También hay receptores nicotínicos en el pero los antagonistas H¡ producen sedación y poseen acciones anti
cerebro. Poseen una estructura de subunidades diferente (p. ej.. a4~2) eméticas (cap. 30).
de la de los receptores periféricos y distinta farmacología. La mayoría
de los receptores nicotínicos centrales son presinápticos y aumentan
la liberación de muchos otros transmisores. Empero, su única utilidad Los neuropéptidos forman el grupo más numeroso de posibles
clínica conocida es en la dependencia a la nicotina (cap. 31). transmisores centrales, pero aún se sabe poco sobre sus funciones. La
Las neuronas colinérgicas son particularmente abundantes en los sustancia P y las encefalinas están involucradas en las vías del dolor
ganglios basales y otras parecen estar involucradas en las respuestas (cap. 29).
corticales de despertar y en la memoria. Los fármacos atropinosími Óxido nítrico (NO). La óxido nítrico-sintasa (NOS) está presente
les pueden afectar la memoria, y la acción amnésica de la hioscina se en alrededor del 1-2% de las neuronas de muchas áreas del cerebro,
emplea en la premedicación anestésica (cap. 23). También se utilizan como la corteza cerebral, el hipocampo, el cuerpo estriado. Se demos
por sus acciones centrales en la cinetosis y en la enfermedad de Par tró que el NO tiene numerosas acciones en el cerebro y se cree que
kinson (cap. 26). La pérdida de las neuronas colinérgicas y de la me ejerce un papel modulador. Afecta la liberación de otros transmisores
moria son rasgos predominantes de la enfermedad de Atzheimer, una y hay pruebas de que puede estar involucrado en la plasticidad sináp
forma común de demencia senil para la cual no existe tratamiento efi tica, por ejemplo, la potenciación a largo plazo (LTP).
51
Premedicación Anestésicos
inhalatorios
ALIVIO DE LA ANSIEDAD Il------------
Benzodiazepinas Óxido nitroso
Halotano
REDUCCiÓN DE Núcleos
SECRECIONES Y talámicos Isoflurano
REFLEJOS VAGALES Enflurano I
Antimuscarínicos Desflurano
Sevoflurano
ANTIEMESIS 1
POSOPERATORIA
Antieméticos
Sistema
ALIVIO DEL DOLOR activador
reticular
Analgésicos opioides
(SAR)
AINE
La redistribución acorta la
duración de la Agen~ ¡n"a..n~1
BARBITURICOS
Tiopental
NO BARBITÚRICOS
Propofol
Etomidato
Ketamina
10 20
Tiempo (minutos)
• ( ) = Coeficiente sangre/gas
Las cifras mayores indican mayor
solubilidad en la sangre y están asociadas
I
i 0,12 1 15 30
con una inducción y un tiempo de Tiempo (minutos)
Médula espinal Inyección
La anestesia general es la ausencia de sensaciones asociada con La premedicación a menudo se omite en las intervenciones meno
una pérdida reversible de la conciencia. Numerosos agentes, desde res. Si es necesario, se administran en la inducción los fármacos ade
gases inertes a esteroides, producen anestesia en los animales, pero cuados (p. ej., hioscina) por vía intravenosa.
solo unos pocos tienen uso clínico (derecha). Los anestésicos históri La inducción se logra más comúnmente con una inyección intrave
cos incluyen el éter, el cloroformo, el ciclopropano, el cloruro de etilo nosa de tiopental o propofol. La inconsciencia sobreviene a los pocos
y el tricloroetileno. segundos y se mantiene con la administración de un anestésico por
Los anestésicos deprimen todos los tejidos excitables, como las neu inhalación. El halotano fue el primer anestésico volátil fluorado y
ronas centrales, el músculo cardíaco y el músculo liso y estriado. Sin halló amplio uso en el Reino Unido. No obstante, se asocia con una
embargo, estos tejidos tienen diferentes sensibilidades a los anestési muy baja incidencia de hepatotoxicidad que puede causar la muerte y
cos, y las áreas del cerebro responsables de la conciencia (centro, n ) se lo reemplazó en gran medida por nuevos agentes menos tóxicos,
se encuentran entre las más sensibles. Por ello es posible administrar como el desflurano y el isoflurano. El óxido nitroso en concentra
agentes anestésicos en concentraciones que producen inconsciencia ciones de hasta 70% en oxígeno es el agente anestésico más amplia
sin deprimir indebidamente los centros cardiovascular y respiratorio o mente utilizado. Se lo emplea junto con oxígeno como gas transporta
el miocardio. Sin embargo, para la mayoría de los anestésicos, el mar dor para los agentes volátiles, o junto con analgésicos opioides (p. ej.,
gen de seguridad es estrecho. fentanilo). El óxido nitroso produce sedación y analgesia, pero no es
La anestesia general habitualmente implica la administración de suficiente como agente único para mantener la anestesia.
diferentes fármacos para: Durante la inducción de la anestesia, se registran diferentes "esta
• premedicación (izquierda, arriba), dios" con algunos agentes, especialmente el éter. Primero se produce
• inducción de la anestesia (derecha, abajo) y analgesia (estadio 1), seguida por excitación (estadio JI) causada por la
• mantenimiento de la anestesia (derecha, arriba). inhibición de las neuronas reticulares inhibitorias (0-<). A continua
La premedicación tiene dos objetivos principales: ción sobreviene la anestesia quirúrgica (estadio III), cuya profundidad
1. La prevención de los efectos parasimpaticomiméticos de la anes depende de la cantidad de fármaco que se haya administrado. Estos
tesia (bradicardia, secreción bronquial). estadios no son evidentes con los anestésicos que se emplean en la
2. La reducción de la ansiedad y el dolor. actualidad.
52
Sistema activador reticular (SAR) No barbitúricos
Es una vía polisináptica compleja en la formación reticular del tron Se han presentado muchos agentes con ventajas potenciales sobre
co cerebral que se proyecta en forma difusa a la corteza. La actividad los barbitúricos (p. ej., producen menos depresión miocárdica, se eli
del SAR es responsable de mantener la conciencia y, debido a que es minan con mayor rapidez), pero pocos han gozado de aceptación du
especialmente sensible a la acción depresora de los anestésicos, se cree rante mucho tiempo. El propofol (2,6-diisopropilfenol) presenta una
que es su principal sitio de acción. rápida recuperación sin náuseas ni sensación de resaca, y por esta ra
zón es ampliamente utilizado. Sin embargo, en ciertas ocasiones pue
Mecanismo de acción de los anestésicos de producir convulsiones y muy rara vez anafilaxia. La ketamina pue
Se ignora cómo producen los anestésicos sus efectos. La potencia de administrarse por inyección intramuscular o intravenosa. Es anal
anestésica se correlaciona con la liposolubilidad; los anestésicos pue gésica en dosis subanestésicas, pero a menudo produce alucinaciones.
den disolverse en la bicapa lipídica de la membrana celular, lo cual Se utiliza principalmente en la anestesia pediátrica.
expande la membrana y aumenta su fluidez. La alteración resultante
de la membrana puede modificar los flujos iónicos (reducir el ingreso
de sodio o aumentar la salida de potasio) y producir anestesia. Una Captación y distribución (gráfico de la izquierda)
hipótesis más reciente sugiere que los anestésicos podrían unirse a un La velocidad a la cual se produce la inducción de la anestesia de
área hidrofóbica de una proteína (p. ej., un canal iónico) e inhibir su pende principalmente de la solubilidad en la sangre y de la concentra
función normal. En respaldo de esta idea, se demostró que los anesté ción inhalada del gas. Cuando los agentes de baja solubilidad (óxido
sicos inhiben la función de los receptores de glutamato y aumentan la nitroso) se difunden de los pulmones a la sangre arterial, se necesita
transmisión gabaérgica. una cantidad relativamente pequeña para saturar la sangre y, por lo
tanto, la tensión arterial (y por ende la tensión en el cerebro) aumenta
con rapidez. Los agentes más solubles (halotano) requieren que se di
Alivio de la ansiedad (cap. 24) suelva una cantidad mucho mayor de anestésico antes que la tensión
Los agentes más eficaces son las benzodiazepinas por vía oral, arterial de este se acerque al nivel de la del gas inspirado, de modo que
como el diazepam o el lorazepam. la inducción es más lenta. La recuperación de la anestesia también es
más lenta cuanto mayor es la solubilidad del anestésico.
Reducción de las secreciones y de los reflejos vagales
Se utilizan antimuscarínicos, por lo general la hioscina, para evi Agentes
tar la salivación y las secreciones bronquiales y, aún más importante, El óxido nitroso no es suficientemente potente para ser utilizado
para proteger el corazón de las arritmias, en particular de la bradicar como agente anestésico único, pero por lo general se lo emplea como
dia producida por el halotano, el propofol, el suxametonio y la neos gas no inflamable transportador de agentes volátiles, lo que permite
tigmina. La hioscina también es antiemética y produce cierta amnesia. reducir la concentración de estos en grado significativo. Es un buen
analgésico y se lo usa en una mezcla al 50% en oxígeno (Entonox)
Analgésicos cuando se necesita analgesia (p. ej., en el parto o en accidentes de
Los analgésicos opioides, como la morfina (cap. 29), rara vez se tránsito). El óxido nitroso tiene poco efecto sobre los sistemas cardio
administran antes de una intervención quirúrgica a menos que el pa vascular y respiratorio.
ciente sufra dolor. El fentanilo y los fármacos emparentados (p. ej., El halotano es un agente potente, y, como el vapor no es irritante,
alfentanilo) se utilizan por vía intravenosa para complementar la anes la inducción es suave y placentera. Produce una hipotensión depen
tesia con óxido nitroso. Estos opioides son muy liposolubles y tienen diente de la concentración, en gran medida por depresión miocárdica.
un rápido comienzo de acción. La duración de su acción es breve debi El halotano con frecuencia provoca arritmias y, debido a que el mio
do a la redistribución. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) cardio se vuelve sensible a las catecolaminas, la infiltración de epi
(p. ej., el diclofenac) pueden proporcionar una analgesia posoperatoria nefrina (adrenalina) puede producir paro cardíaco. Como la mayoría
suficiente y no causan depresión respiratoria. Se los puede administrar de los anestésicos volátiles, el halotano deprime el centro respiratorio.
por vía oral o por inyección. Más del 20% del halotano administrado es biotransformado por el hí
gado en metabolitos (p. ej .. ácido trifluoroacético) que pueden causar
Antiemesis posoperatoria hepatotoxicidad grave con una elevada mortalidad. Es más probable
Es muy común que sobrevengan náuseas y vómitos después de la que se presente hepatotoxicidad después de exposiciones repetidas al
anestesia. A menudo esto es atribuible a los opioides que se adminis halotano, las que deben evitarse.
tran durante y después de la intervención quirúrgica. A veces se sumi El enflurano es similar en su acción al halotano. Sufre mucho me
nistran fármacos antieméticos junto con la premedicación, pero son nos metabolismo (2%) que el halotano y es improbable que produzca
más eficaces si se los administra por vía intravenosa durante la aneste hepatotoxicidad. La desventaja del enflurano es que puede provocar
sia. El antagonista de la dopamina droperidol se usa ampliamente con actividad convulsivante y, de vez en cuando, contracciones muscula
este fin y es eficaz contra la emesis inducida por los opioides. res espasmódicas.
El isoflurano tiene acciones similares a las del halotano, pero es
menos cardiodepresor y no sensibiliza el corazón a la epinefrina. Pro
Pueden utilizarse solos para intervenciones quirúrgicas breves, pero duce hipotensión dependiente de la dosis al reducir la resistencia vas
principalmente se emplean para la inducción de la anestesia. cular sistémica. Solo se metaboliza el 0,2% de la dosis absorbida, por
lo cual es muy improbable que produzca hepatotoxicidad.
Barbitúricos El desflurano es semejante al isoflurano, pero menos potente. Co
El tiopental inyectado por vía intravenosa induce anestesia en mo deben inhalarse concentraciones más elevadas, puede causar irri
menos de 30 segundos porque es un fármaco muy liposoluble y se tación de las vías respiratorias (tos, retención de la respiración). El
disuelve con celeridad en el cerebro prontamente perfundido. La recu desflurano tiene una baja solubilidad en la sangre (sangre:gas = 0,4),
peración del tiopental es rápida debido a la redistribución en los teji por lo que la recuperación es rápida.
dos menos irrigados (gráfico de la derecha). A continuación, el tiopen El sevoflurano es más potente que el desflurano. También posee
tal es metabolizado en el hígado. Dosis de tiopental apenas por encima un bajo coeficiente sangre:gas (0,6), y la aparición y la recuperación
de la "dosis de sueño" deprimen el miocardio y el centro respiratorio. de la anestesia son rápidas. Esto puede requerir alivio temprano del
Muy de vez en cuando puede desarrollarse anafilaxia. dolor posoperatorio.
53
24. Ansiolíticos ehipnóticos
Terminación nerviosa
gabaérgica
-
.._..
~
_
Hipnóticos
-
.._..._....
.~._
BDZ
Temazepam* (6) ié:\ldehíd~
íníco Q"'1. . •. .<. . •.
ANTIDEPRESIVOS
o>"1,,)- Amitriptilina
I Lormetazepam (10)
Buspirona
I Nitrazepam (24)
1---------------1
OTROS FÁRMACOS
\ BLOQUEADOR ~
I Zopiclona Propranolol
I Hidrato de cloral
Clometiazol
(Barbitúricos)
El tratamiento farmacológico de los trastornos del sueño (hipnóti ben utilizarse solamente durante 2 a 4 semanas para tratar casos de
cos) y de los estados de ansiedad agudos (ansiolíticos) está dominado ansiedad grave o insomnio.
por las benzodiazepinas (BDZ). En general, estos fármacos inducen Muchos antidepresivos (p. ej., amitriptilina) también son ansío
sueño cuando se administran en dosis altas por la noche, y proporcio líticos y no producen dependencia. La buspirona es un ansiolítico no
nan sedación y reducen la ansiedad cuando se administran en dosis sedante que actúa en las sinapsis de 5-hidroxitriptamina (5HT). Los
bajas y divididas durante el día. bloqueadores \3 pueden ser útiles en la ansiedad cuando predominan
Las BDZ tienen efectos ansialíticos, hipnóticos, miorrelajantes y los síntomas autonómicos (p. ej., temblor, taquicardia, sudación).
anticonvulsivantes y acciones amnésicas (cap. 25), que se considera Diferentes benzodiazepinas se comercializan como hipnóticos (iz
que son causadas principalmente por el aumento de la inhibición me quierda, arriba) y ansiolíticos (derecha, arriba). La elección del fárma
diada por el ácido y-aminobutírico (GABA) en el sistema nervioso co se determina principalmente por la duración de la acción. Muchas
central. El GABA (e) liberado por las terminaciones nerviosas (arri BDZ se metabolizan en el hígado en metabolitos activos, que pueden
ba, centro) se une a los receptores GABA A (~), cuya activación tener una vida media de eliminación (t 1/2) más larga que la del fármaco
eleva la conductancia al Cl de la neurona (abajo, derecha). El com original. Por ejemplo, el diazepam (tl/2 '" 20-80 horas) tiene un meta
plejo GABAKcanal de Cl: también tiene un sitio receptor modulato bolito activo N-desmetilado que posee una vida media de eliminación
rio para BDZ ( ). La ocupación de los sitios BDZ por los agonistas de hasta 200 horas.
de los receptores de BDZ (11) produce un cambio en la conformación Las BDZ utilizadas como hipnóticos (izquierda, arriba) pueden di
del receptor de GABA. Esto incrementa la afinidad de la unión al vidirse en dos categorías: de acción corta y de acción prolongada. Ge
GABA y aumenta las acciones del GABA sobre la conductancia al Cl" neralmente se prefiere un fármaco de eliminación rápida (p. ej., tema
de la membrana neuronal (abajo, izquierda). Los barbitúricos actúan zepam) para evitar la sedación diurna. Un fármaco de acción más pro
en otro sitio de unión y aumentan de manera similar la acción del longada (p. ej., nítrazepam) puede ser el preferido cuando existe el
GABA (no ilustrado). En ausencia de GABA, las BDZ y bajas dosis problema del despertar prematuro matinal y cuando se necesita un efec
de barbitúricos no afectan la conductancia al Cl", to ansiolítico diurno. La zopíclona actúa sobre los receptores benzo
La popularidad de las BDZ se basó en su baja toxicidad aparente, diazepínicos, pero es una ciclopirrolona. Este fármaco más reciente
pero hoy se sabe que el tratamiento crónico puede acarrear deterioro tiene una corta duración de acción, pero no demostró ventajas sobre el
cognitivo, tolerancia y dependencia. Por estos motivos, las BDZ de temazepam en lo que respecta a la dependencia.
54
Los receptores del GABA (cap. 22) del tipo GABA A intervienen piratoria letal, ni siquiera grave. Sin embargo, puede sobrevenir de
en las acciones de los hipnóticos/ansiolíticos. El receptor GABA A per presión respiratoria en pacientes con enfermedad broncopulmonar o
tenece a la superfamilia de canales iónicos operados por ligando (otros cuando se las administra por vía intravenosa. Los efectos adversos
ejemplos son los receptores nicotínico, de glicina y 5HT 3 ) . El receptor consisten en somnolencia, deterioro del estado de alerta, agitación y
GABA A consta de cinco subunidades (parte inferior de la figura). Se ataxia, especialmente en ancianos.
han clonado variantes de cada una de estas subunidades (seis a, cuatro Dependencia. Puede aparecer un síndrome de abstinencia física en
~, tres y y una o). Existen varias otras subunidades, pero al parecer la pacientes medicados con BDZ incluso durante períodos breves. Los
mayoría de los receptores GABA A comprenden dos subunidades a, síntomas, que pueden persistir semanas o meses, incluyen ansiedad,
dos ~ y una y. Un tipo principal probablemente sea 2a], 2~2, Y2, por insomnio, depresión, náuseas y alteraciones de la percepción.
que los rnRNA que codifican estas subunidades se encuentran a menu Interacciones medicamentosas. Las BDZ tienen efectos sinérgi
do colocalizados en el cerebro. Experimentos electrofisiológicos en cos o aditivos con otros depresores centrales, como el alcohol, los bar
ovocitos de sapo que poseen varias combinaciones de subunidades de bitúricos y los antihistamínicos.
GABAA (producidas al inyectar sus rnRNA en el ovocito) han revela.. BDZ intravenosas (p. ej., diazepam, lorazepam). Se utilizan en
do que los receptores formados por subunidades a y ~ responden al el estado de mal epiléptico (cap. 25) y muy de vez en cuando en crisis
GABA (es decir, aumenta la conductancia al Cl'), pero para que un de angustia (sin embargo, el alprazolam por vía oral probablemente
receptor responda completamente a las BOZ es necesaria una subuni sea más eficaz para esta última finalidad y es más inocuo). El midazo
dad Y2' En los ratones, parece que la subunidad al está involucrada en lam, a diferencia de otras BOZ, forma sales hidrosolubles y se utiliza
particular en la acción sedante de las BOZ, porque una mutación pun como sedante intravenoso durante procedimientos endoscópicos y
tual de esta subunidad (en la que la arginina reemplaza a la histidina odontológicos. Cuando se administran por vía intravenosa, las BOZ
en la posición 101) origina ratones transgénicos resistentes a la acción tienen una acción amnésica notable y es posible que los pacientes no
sedante (y amnésica) del diazepam sin afectar su acción ansia lítica. recuerden ningún detalle de los procedimientos desagradables sufri
En cambio, mutaciones similares de la subunidad a2 de los receptores dos. Las BOZ intravenosas pueden causar depresión respiratoria que
de GABA generan ratones resistentes al efecto ansiolítico de las BOZ. puede requerir ventilación asistida.
Estos estudios sugieren que los receptores GABAA que contienen la
subunidad a2 intervienen en la acción ansiolítica de las BOZ, mientras
que los que contienen la subunidad a¡ participan en la acción sedante. Los antidepresivos tricíclicos (p. ej., amitriptilina) tienen efectos
No obstante, aún queda por establecer si un fármaco no sedante con ansiolíticos. Se usan en pacientes con depresión y ansiedad y en aque
selectividad por subunidad reduce la ansiedad en los seres humanos. llos que requieren un tratamiento ansiolítico a largo plazo, circunstan
Algunos fármacos que se unen al receptor de BOZ de hecho incre cia en la cual las BOZ podrían generar dependencia. Los inhibidores
mentan la ansiedad, por lo que reciben el nombre de agonistas inver de la monoaminooxidasa (p. ej., moclobemida) pueden resultar espe
sos. En ausencia de ligando, se cree que la mayoría de los receptores cialmente útiles en los trastornos de ansiedad fóbica (cap. 28). Los
se encuentran en estado de reposo (cap. 2), pero los receptores de BOZ inhibidores específicos de la recaptación de serotonina (p. ej., citalo
se hallan activados de modo apreciable aun cuando no esté presente pram) pueden ser eficaces en los trastornos de angustia (cap. 28).
ningún ligando. Los agonistas inversos son ansiógenos porque hacen
que los receptores de BOZ activados se conviertan al estado de reposo.
Los antagonistas hacen lo mismo, y esto explica por qué los antago
nistas de las BOZ (p. ej.,f/umazenif) a veces son ansiógenos y en muy Los cuerpos celulares 5HT se localizan en los núcleos del rafe del
raras ocasiones provocan convulsiones, sobre todo en epilépticos. mesencéfalo y emiten proyecciones a muchas áreas cerebrales, entre
El flumazenil es un antagonista competitivo de las BOZ que tiene las cuales se encuentran aquellas que se cree que revisten importancia
una breve duración de acción y que se administra por vía intravenosa. en la ansiedad (el hipocampo, la amígdala, la corteza frontal). En las
Se puede utilizar para revertir los efectos sedantes de las BOZ en anes ratas, las lesiones de los núcleos del rafe producen efectos ansiolíti
tesia, terapia intensiva. procedimientos diagnósticos y sobredosis. cos, y las BOZ microinyectadas en el núcleo dorsal del rafe reducen la
velocidad de descarga neuronal y producen un efecto ansiolítico. Es
Receptor de barbitúricos tos experimentos indican que los antagonistas 5HT podrían ser fárma
Los barbitúricos son mucho más depresores que las BOZ debido a cos ansiolíticos útiles. La buspirona, un agonista parcial5HT 1A, tiene
que a dosis altas aumentan la conductancia al Cl de manera directa y acciones ansiolíticas en los seres humanos, quizás al actuar como an
reducen la sensibilidad de la membrana neuronal postsináptica a los tagonista en los sitios 5HT¡A postsinápticos en el hipocampo (donde
transmisores excitatorios. hay poca reserva de receptores). La buspirona no es sedante y no pro
Los barbitúricos fueron muy utilizados, pero hoy día cayeron en duce dependencia. Lamentablemente, su acción ansiolítica solo se ma
desuso como hipnóticos y ansiolíticos debido a que generan rápida nifiesta después de dos semanas de administración y no están claras
mente dependencia física y psíquica, inducen las enzimas microsómi sus indicaciones.
cas y sobredosis relativamente pequeñas pueden ser letales. Por el con
trario, se han ingerido enormes sobredosis de HOZ sin que se presen El hidrato de cloral se convierte en el organismo en tricloroetanol,
taran efectos serios a largo plazo. Los barbitúricos (p. ej., tiopental, que es un eficaz hipnótico. Puede causar tolerancia y dependencia. El
cap. 23) siguen siendo importantes en la anestesia y aún se los utiliza hidrato de cloral puede producir irritación gástrica, pero es menos pro
como anticonvulsivantes (p. ej., fenobarbital, cap. 25). bable que se acumule en comparación con las BOZ. Se usa poco en la
actualidad.
El clometiazol no presenta ventajas sobre las BOZ de acción corta,
Son activas cuando se las administra por vía oral y, aunque la ma excepto en los ancianos, en quienes puede producir menor efecto de
yoría se metabolizan por oxidación en el hígado, no inducen los siste resaca. Se administra mediante infusión intravenosa en casos de absti
mas enzimáticos hepáticos. Son depresoras centrales, pero, a diferen nencia alcohólica aguda y en el estado de mal epiléptico. El clometia
cia de otros hipnóticos y ansiolíticos, su efecto máximo cuando se las zol produce dependencia y debe administrarse únicamente durante un
suministra por vía oral normalmente no produce una depresión res período limitado.
55
Foco
Fármacos utilizados en
las crisis generalizadas
(tónico-clónicas) y
.J'¡f
~
parciales
Carbamazepina
~ o ~ ce. ~,.., ':''''''._ Valproato
Feniloína
Lamotrigina
Topiramato
Vigabatrina
Fenobarbilal
Gabapentina
Tiagabina
Espig¡¡. de Ca2 +
I
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Fármacos l.v, usados ... '.'\\
en el estado de mal ¡
" eplléptlc..
Lorazepam
0.
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.
de bajo umb~~~iCaS)
(neuronas ta~1L..
JNL
<,
Propolol
Ca2+
Tiopental
La epilepsia es una enfermedad crónica en la que los ataques son vuelven totalmente libres de los accesos. El fenobarbital, la primido
consecuencia de una descarga anormal de las neuronas cerebrales. Las na y el clonazepam son fármacos alternativos, pero más sedantes.
crisis se clasifican empíricamente. Las crisis de ausencia se tratan con etosuximida (abajo, derecha) o
Las crisis epilépticas parciales (focales) se inician en un sitio es valproato. Las ausencias solo en ocasiones continúan durante la vida
pecífico del cerebro (derecha, arriba) y pueden limitarse a sacudidas adulta, pero al menos el 10% de los niños desarrollarán más tarde
clónicas de un miembro. Sin embargo, la descarga puede propagarse crisis tónico-clónicas.
(e:;) y tomarse generalizada (crisis generalizada secundaria). Las El estado de mal epiléptico se define por ataques continuos que
crisis generalizadas primarias son aquellas en las que no hay indi duran por lo menos 30 minutos o por un estado en el que los accesos
cios de un inicio localizado, al estar implicados ambos hemisferios se continúan uno tras otro sin recuperación completa de la conciencia.
desde el comienzo. Incluyen ataques tónico-clónicos (gran mal: pe Es necesario aplicar un tratamiento urgente con agentes intravenosos
ríodos de rigidez tónica seguidos de convulsiones masivas del cuerpo) (abajo, izquierda) hasta detenerlos, ya que si no se logra controlarlos
y ausencias (pequeño mal: alteraciones de la conciencia que por lo producen agotamiento y daño cerebral. Se administra inicialmente 10
general duran menos de 10 segundos). razepam o diazepam, seguido de fenitoína si es preciso. Si los acce
Los ataques tónico-clónicos y las crisis parciales se tratan princi sos no se controlan con esta medicación, el paciente es anestesiado
palmente por vía oral con carbamazepina (arriba, centro), valproa con propofol o tiopental.
to, lamotrigina o fenitoína. Estos fármacos tienen una eficacia simi Los fármacos antiepilépticos yugulan los ataques por mecanismos
lar y un único agente puede controlar los accesos en el 70-80% de los no siempre claros, pero que suelen implicar o bien aumento de la inhi
pacientes con crisis tónico-clónicas, pero solo en el 30-40% de los que bición mediada por ácido y-aminobutírico (GABA) (benzodiazepinas,
padecen crisis parciales. En estos pacientes en los que no se logra un vigabatrina, fenobarbital, valproato) (izquierda) o reducción de los flu
control pleno, la combinación de los fármacos citados o el agregado jos de Na" (fenitoína, carbamazepina, valproato, lamotrigina) (dere
de topiramato, vigabatrina o gabapentina puede reducir la inciden cha). La etosuximida y el valproato pueden inhibir la corriente de Ca 2+
cia de los ataques, pero solo el 7% de estos pacientes refractarios se generadora de espigas en las neuronas talámicas (abajo, derecha).
56
el límite de la dosis. La agranulocitosis es una reacción idiosincrática
En el 60-70% de los casos se ignora la causa, pero el factor heredi poco frecuente a la carbamazepina.
tario es importante. Daños cerebrales (p. ej., tumores, asfixia, infec La fenitoína es hidroxilada en el hígado por un sistema enzimático
ciones o lesiones de la cabeza) pueden producir epilepsia con ulterio saturable. La velocidad de metabolismo varía mucho de un paciente a
ridad. Las convulsiones pueden ser precipitadas en los epilépticos por otro, y la estabilización del nivel sérico puede demorar hasta 20 días
varios grupos de fármacos, como fenotiazinas, antidepresivos tricicli tras modificarse la dosis. Por esta razón, la dosis se puede aumentar de
cos y muchos antihistamínicos. forma gradual hasta que se prevengan los accesos o aparezcan signos
de alteración cerebelosa (nistagmo, ataxia, movimientos involunta
rios). La medición de los niveles séricos del fármaco es en extremo
El agente más estudiado es la fenitoína, que en concentraciones valiosa porque, una vez que las enzimas metabolizadoras se saturan,
terapéuticas no tiene efecto sobre la liberación de transmisores o sobre un pequeño incremento de la dosis puede producir niveles sanguíneos
las respuestas neuronales al glutamato o al GABA. Su acción anti tóxicos. Otros efectos adversos son hipertrofia de las encías, acné, piel
convulsivante probablemente se deba a su capacidad para impedir la oleosa, aspereza de los rasgos faciales e hirsutismo.
actividad repetitiva de alta frecuencia. El mecanismo de esta acción La lamotrigina, que puede usarse sola, parece tener propiedades
de la fenitoína no está claro, pero experimentos de clampeo de voltaje similares a las de la fenitoína, pero menos efectos colaterales. Estos
en neuronas cultivadas demostraron que aumenta la proporción de ca consisten en visión borrosa, vértigo y somnolencia. Pueden aparecer
nales de Na" inactivados para cualquier potencial de membrana dado. reacciones cutáneas serias, sobre todo en los niños.
La fenitoína se une preferentemente a los canales de Na" inactivados El topiramato bloquea los canales de Na" en neuronas cultivadas.
(cerrados), los estabiliza en su estado de inactivación e impide que También potencia los efectos del GABA y bloquea los receptores de
retornen a su estado de reposo (cerrados) al cual deben regresar antes ácido a-amino-3-hidroxi-S-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA). Los
de poder abrirse nuevamente (véase cap. S). La despolarización repe efectos adversos estriban en náuseas, dolor abdominal y anorexia, y se
titiva de alta frecuencia aumenta la proporción de canales de Na" en lo asoció con miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario.
estado inactivado y, como estos son susceptibles a ser bloqueados por El fenobarbital quizá sea tan eficaz como la carbamazepina y la
la fenitoína, la corriente de Na" se reduce cada vez más hasta que fenitoína en el tratamiento de los ataques tónico-clónicos y las crisis
finalmente resulta insuficiente para evocar un potencial de acción. A parciales, pero es mucho más sedante. Con el uso prolongado se desa
frecuencias normales, la fenitoína no afecta mayormente la transmi rrolla tolerancia y la supresión brusca puede desencadenar un estado
sión neuronal debido a que hay una proporción mucho menor de cana de mal epiléptico. Los efectos colaterales incluyen síntomas cerebe
les de Nar en estado inactivado. La carbamazepina, la lamotrigina, losos (p. ej., sedación, ataxia, nistagmo), somnolencia en los adultos e
el valproato y probablemente el topiramato ejercen acciones simila hipercinesia en los niños. La primidona es metabolizada a metaboli
res sobre los canales de Na" neuronales. Parece que el valproato tam tos activos anticonvulsivantes, uno de los cuales es el fenobarbital.
bién incrementa la inhibición central gabaérgica por mecanismos que La vigabatrina, la gabapentina y la tiagabina se administran
pueden involucrar estimulación de la actividad de la ácido glutámico como fármacos "adicionales" en pacientes en los que no se puede con
descarboxilasa o inhibición de la actividad de la GABA-T. La vigaba trolar la epilepsia de manera satisfactoria con otros agentes. La viga
trina es un inhibidor irreversible de la GABA-T, que aumenta los ni batrina se usa menos porque reduce el campo visual hasta en un tercio
veles cerebrales de GABA y la liberación central de GABA. Las ben de los pacientes. La gabapentina (y la carbamazepina) también se em
zodiazepinas (p. ej., clonazepam) y el fenobarbital también aumen plea para aliviar el dolor neuropático lancinante y penetrante que res
tan la inhibición central, pero por incremento de la acción del GABA ponde mal a los analgésicos convencionales. La gabapentina es un
liberado por las terminaciones sinápticas en el complejo receptor análogo del GABA, pero no actúa en los receptores de este. Su meca
GABAA-canal de Cl- (cap. 24). El fenobarbital también puede reducir nismo de acción consistiría en inhibición de la recaptación del GABA.
los efectos del glutamato en las sinapsis excitatorias.
Las crisis de ausencia implican una actividad neuronal oscilatoria }J«3Ja
entre el tálamo y la corteza cerebral. Esta oscilación involucra los ca La etosuximida solo resulta eficaz en el tratamiento de las ausen
nales de Ca 2+ (tipo T) en las neuronas talámicas, que producen espigas cias y de las crisis mioclónicas (movimientos convulsivos breves sin
de umbral bajo y permiten que las células descarguen en forma explo pérdida del conocimiento). Se usa ampliamente como agente contra
siva. Los fármacos que controlan las ausencias (etosuximida y val las ausencias porque sus efectos adversos son relativamente leves (p.
proato) reducen esta corriente de Ca 2+ y yugulan las oscilaciones tala ej., náuseas, vómitos) y carece de la hepatotoxicidad idiosincrática del
mocorticales, que son cruciales para generar las crisis de ausencia. valproato, el único fármaco alternativo.
Se prefiere el tratamiento con un solo fármaco porque se atenúan Valproato. Presenta como ventajas falta relativa de efectos sedan
así los efectos adversos y las interacciones medicamentosas. Además, tes, amplio espectro de acción y levedad de la mayoría de sus efectos
la mayoría de los pacientes no extraen beneficio adicional de los regí adversos (náuseas, aumento de peso, tendencia al sangrado y pérdida
menes con múltiples fármacos. La carbamazepina y el valproato son transitoria del cabello). La principal desventaja es que una respuesta
los agentes de primera elección en la epilepsia porque causan relativa idiosincrática ocasional acarrea toxicidad hepática grave o mortal.
mente pocos efectos adversos y parecen tener menos efectos lesivos Benzodiazepinas. El clonazepam es un potente anticonvulsivante
sobre la función cognitiva y la conducta. Algunos anticonvulsivantes, eficaz en ausencias y en crisis tónico-clónicas y mioclónicas. Es muy
en especial la fenito ína, el fenobarbital y la carbamazepina, son poten sedante y genera tolerancia con la administración oral prolongada.
tes inductores de las enzimas hepáticas y estimulan el metabolismo de
muchos fármacos, como anticonceptivos orales, warfarina, teofilina.
La carbamazepina es metabolizada en el hígado a carbamazepina La supresión abrupta de la medicación antiepiléptica puede causar
10,ll-epóxido, un metabolito activo que contribuye en parte tanto a crisis de rebote, sobre todo con las benzodiazepinas y los barbitúricos.
su acción anticonvulsivante como a su neurotoxicidad. A diferencia de No obstante, la suspensión de otros fármacos en pacientes no epilépti
la fenitoína, se registra un incremento lineal de la concentración sérica cos no provoca accesos. Es difícil saber cuándo suspender los anti
con la dosis. Son comunes los efectos neurotóxicos leves (náuseas, epilépticos, pero si el paciente ha estado libre de crisis durante tres o
vértigo, somnolencia, visión borrosa y ataxia), que a veces determinan cuatro años, puede ensayarse la supresión gradual.
57
26. Fármacos utilizados en la enfermedad de Parkinson
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Etiología or de la MAO B
- ~ .. m,uu".. ~m·•••• , ~_.~ ·.", .. ~o" •.•.. ".~, .•.... m"~"_
~:~~~'~:a~;~~-~~'
i Desconocida en su a ::ielElqilina
I mayor parte neuronas
nigroestriatales
IINDUCIDA POR TOXINAS
! MPTP
Monóxido de carbono
nhibidor de la COMT
Manganeso
Entacapona
INDUCIDA POR FÁRMACOS
Neurolépticos
(Antagonistas de DA) Fármacos
dopaminérgicos
PRECURSOR DE LA
DOPAMINA
Levodopa
(+ Carbidopa o
r-;NT AGO~ ISTAS
I
benserazida)
MUSCARINICOS LIBERA DOPAMINA
I Benzatropina
Amantadina
I Prociclidina
AGONISTAS DE LA
Orienadrina
DOPAMINA
DERIVADOS DEL COR
NEZUELO DE CENTENO
Bromocriptina
Cabergolina
Pergolida
NO DERIVADOS DEL
CORNEZUELO DE
CENTENO
Ropirinol
Pramipexol
La enfermedad de Parkinson es una afección de los ganglios basa bidor selectivo de la descarboxilasa extracerebral (carbidopa o ben
les que se caracteriza por pobreza de movimientos, rigidez muscular y serazida). Esto permite disminuir en gran medida la dosis eficaz al
temblor. Es progresiva y lleva a una creciente discapacidad a menos reducir los metabolitos periféricos y atenúa los efectos adversos peri
que se administre un tratamiento eficaz. féricos (náuseas, hipotensión postura/). La levodopa administradajun
A principios de la década de 1960, el análisis de cerebros de pa to con un inhibidor de la descarboxilasa periférica es la piedra angular
cientes que habían fallecido con enfermedad de Parkinson reveló ni del tratamiento. Otros fármacos dopaminérgicos utilizados en la en
veles muy bajos de dopamina (DA) en los ganglios basales (núcleo fermedad de Parkinson (derecha, abajo) son los agonistas dopami
caudado, putamen, globo pálido). La enfermedad de Parkinson se con nérgicos de acción directa y la amantadina, que produce liberación
virtió entonces en la primera afección asociada con la alteración de un de dopamina. Algunos de los efectos colaterales periféricos de los fár
transmisor específico en el cerebro. La principal alteración anatorno macos dopaminérgicos se pueden reducir con domperidona, un anta
patológica en la enfermedad de Parkinson es una extensa degenera gonista de la dopamina que no penetra en el cerebro. La inhibición de
ción del tracto nigroestriatal dopaminérgico, aunque la causa de tal la moncaminooxidasa B (MAO B ) con selegilina (derecha, arriba) po
degeneración por lo general se desconoce (arriba, izquierda). Los cuer tencia las acciones de la levodopa. La entacapona inhibe la catecol
pos celulares de este tracto se localizan en la sustancia negra mesence O-metiltransferasa (COMT) y evita la conversión periférica de la le
fálica, y al parecer los síntomas francos de la enfermedad se manifies vodopa en 3-0-metildopa (inactiva), de modo que aumenta la vida
tan solo cuando más del 80% de estas neuronas han degenerado. Cerca media plasmática de la levodopa e incrementa su acción.
de un tercio de los pacientes con enfermedad de Parkinson finalmente Como las neuronas nigroestriatales degeneran progresivamente en
desarrollan demencia. la enfermedad de Parkinson, la liberación de dopamina (inhibitoria)
No es posible aplicar terapia de reposición con dopamina misma en declina y las intemeuronas colinérgicas excitatorias del cuerpo estria
la enfermedad de Parkinson pues la dopamina no atraviesa la barrera do se vuelven relativamente "hiperactivas" (izquierda, U). Esta idea
hematoencefálica. Sin embargo, su precursor, la levodopa (t-dopa), simple justifica el tratamiento con agentes antímuscarínícos (izquier
penetra en el cerebro, donde es descarboxilada a dopamina (derecha). da, abajo), los cuales resultan más útiles para controlar el temblor, que
Cuando se suministra levodopa por vía oral, es metabolizada en gran suele ser el rasgo con que se presenta la enfermedad de Parkinson. La
parte fuera del cerebro, por lo cual se la administra junto con un inhi suspensión de los antimuscarínicos puede empeorar los síntomas.
58
Se ignoran las causas de la enfermedad de Parkinson y no se han Comprenden derivados del cornezuelo del centeno, como la bro
descubierto neurotoxinas endógenas o ambientales. Sin embargo, la mocriptina, y nuevos fármacos no emparentados con ellos, como el
posibilidad de que tal sustancia química exista fue sugerida dramáti ropirinol. Los derivados del cornezuelo del centeno pueden causar
camente por el hallazgo en drogadictos californianos (que estaban tra alteraciones fibróticas que llevan a una cardiopatía valvular restricti
tando de elaborar petidina) de que la l-metil-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro va. Se pensó que esto era raro, pero un estudio reciente de la pergolida
piridina (MPTP) causa degeneración del tracto nigroestriatal y enfer reveló efectos valvulares en el 30% de los pacientes. Los agonistas de
medad de Parkinson. La MPTP actúa de manera indirecta por medio la dopamina no presentan ventajas sobre la levodopa y sus efectos
de un metabolito, la l-metil-4-fenilpiridina (MPP+), que se forma por adversos son similares (náuseas, síntomas psiquiátricos, hipotensión
la acción de la MAO B . No se sabe con certeza cómo la MPP+ destruye postural). La mayoría de los pacientes se benefician inicialmente con
las células nerviosas dopaminérgicas, pero los radicales libres genera la terapia con levodopa, pero existen diferentes opiniones sobre el de
dos durante su formación por la MAO B pueden corromper las mito sarrollo tardío de discinesias y efectos on-off impredecibles, pues al
condrias o dañar la membrana celular por peroxidación. gunos lo atribuyen a la dosis acumulativa de levodopa y según otros
Los fármacos antipsicóticos (cap. 27) bloquean los receptores de meramente refleja progresión de la enfermedad. Por esta razón, a los
dopamina y a menudo producen un síndrome semejante a la enferme pacientes más jóvenes en particular a menudo se les administra un
dad de Parkinson. agonista de la dopamina como tratamiento inicial (a veces junto con
selegilina). Esta estrategia puede retrasar el desarrollo de discinesias,
pero solo el 50% de los pacientes aproximadamente muestran alguna
La levodopa administrada con un inhibidor selectivo de la respuesta benéfica a la monoterapia con agonistas dopaminérgicos.
descarboxilasa extracerebral es el tratamiento más eficaz para la ma Cuando los pacientes tratados con levodopa comienzan a mostrar
yoría de los pacientes con enfermedad de Parkinson. deterioro, con frecuencia se añaden agonistas de la dopamina para ate
nuar y acortar los períodos off. En la enfermedad tardía, parece que la
Mecanismo de acción degeneración neuronal progresiva reduce la capacidad del cuerpo es
La levodopa es el precursor inmediato de la dopamina y puede in triado para amortiguar los niveles fluctuantes de levodopa, pues la es
gresar en el cerebro, donde es convertida en dopamina. No se conoce timulación dopaminérgica continua producida por la infusión intra
con exactitud el sitio de esta descarboxilación en el cerebro parkinso venosa de levodopa o por la infusión subcutánea de apomorfina con
niano, pero como la dopa-descarboxilasa no es limitante de la veloci trola las discinesias. Por desgracia, esta forma de tratamiento no suele
dad de la reacción, puede haber suficiente enzima en las restantes ter ser práctica, pero una estrategia más simple que combina levodopa por
minaciones nerviosas dopaminérgicas. Otra posibilidad es que la con vía oral con inyecciones únicas de apomorfina suministradas durante
versión tenga lugar en las terminaciones noradrenérgicas o serotoni los períodos off ayuda a muchos pacientes parkinsonianos con enfer
nérgicas, porque la actividad de descarboxilasa en estas neuronas no medad fluctuante avanzada a tener un día más estable.
es específica. En cualquier caso, la liberación de la dopamina repuesta
en el cerebro por la terapia con levodopa debe de ser muy anormal, y
es notable que la mayoría de los pacientes con enfermedad de Parkin
son se beneficien, a veces de manera espectacular, con su administra La amantadina tiene acciones bloqueadoras muscarínicas y pro
ción. bablemente aumente la liberación de dopamina. Posee modestos efec
tos antiparkinsonianos en unos pocos pacientes, pero desarrolla tole
Efectos adversos rancia con rapidez.
Son frecuentes y por lo común derivan de la estimulación generali
zada de los receptores de dopamina. Las náuseas y los vómitos son
provocados por la estimulación de la zona quimiorreceptora gatillo La selegilina inhibe selectivamente la MAO B presente en el cere
(ZQG) en el área postrema, que se encuentra fuera de la barrera herna bro, enzima que tiene como sustrato la dopamina, pero no la norepi
toencefálica. Este efecto puede reducirse con la domperidona, un an nefrina ni la serotonina. Reduce el metabolismo de la dopamina en el
tagonista de la dopamina que actúa en la periferia. El factor limitante cerebro y potencia las acciones de la levodopa, cuya dosis puede redu
más común en el tratamiento con levodopa son los efectos colaterales cirse hasta en un tercio. Como la selegilina protege a los animales de
psiquiátricos, que comprenden sueños vívidos, alucinaciones, estados los efectos de la MPTP, se abrigó la esperanza de que pudiera retrasar
psicóticos y confusión. Estos efectos probablemente se deban a la es el avance de la enfermedad de Parkinson en los pacientes. Sin embar
timulación de los receptores de dopa mina mesolímbicos o mesocorti go, parece que la selegilina puede en realidad incrementar la mortali
cales (recuérdese que la hiperactividad de estos sistemas se asocia con dad. La selegilina tiene una leve acción antiparkinsoniana cuando se
esquizofrenia). Es común la hipotensión postural, aunque a menudo administra sola y puede demorar la necesidad de levodopa. También
es asintomática. Las discinesias son un importante efecto adverso que, se la emplea en la enfermedad tardía como adyuvante de la levodopa.
en los primeros estadios de la enfermedad de Parkinson, por lo común La entacapona inhibe la COMT. Retarda la eliminación de la levo
reflejan un exceso de medicación y responden a la simple reducción dopa y prolonga la duración de una dosis única. No tiene acción anti
de la dosis (o a su fraccionamiento). parkinsoniana si se administra sola, pero los primeros estudios sugie
ren que aumenta la acción de la levodopa y reduce el período off en la
Problemas con el tratamiento a largo plazo enfermedad tardía.
Después de cinco años de tratamiento, alrededor del 50% de los
pacientes habrán experimentado un retroceso. En algunos hay una re
currencia gradual de la acinesia parkinsoniana. Una segunda forma de Los antagonistas muscarínicos producen una modesta mejoría en
deterioro es el acortamiento de la duración de la acción de cada dosis los estadios iniciales de la enfermedad de Parkinson, pero la acinesia,
de levodopa ("deterioro de fin de la dosis"). Pueden aparecer discine que es responsable de la mayor parte de la discapacidad funcional, no
sias variadas y, con el tiempo, muchos pacientes comienzan a experi responde tan bien. Además, es común que aparezcan efectos adversos,
mentar oscilaciones cada vez más rápidas y acentuadas de la movili como boca seca, retención urinaria y estreñimiento. Lo que es más
dad y de las discinesias: el efecto on-off. Estas fluctuaciones de la grave, los anticolinérgicos pueden afectar la memoria y la concentra
respuesta se relacionan con los picos y valles de los niveles plasmáti ción y precipitar un estado confusional orgánico con alucinaciones
cos de levodopa. visuales, especialmente en pacientes ancianos o con demencia.
59
DOPAMINÉRGICOS O2
Fenotiazinas
Antipsicótico
fr~1U .Esp.eCialm~.~~;=,"""! r v. s. •. .
S I laDca seca
Deterioro del rendimiento
~~ R1 .:: : : . ' •
í.I. . /.:o'n. b·orrosa la micción
I.... Dificultadpara
Sedación
1
R2 '
.--:,>,
I Estreñimiento
~,- ,
" '- -
",','----
I
~ I
Propilamina Piperidina Piperazina I
f---
Clorpromazina Tioridazina
--
Flufenazina I
I
Muy sedante Moderadamente Menos sedante I
sedante
¡
Moderada Muy Menos 1
acción anticolinérgica anticolinérgica I
anticolinérgica i
I
Moderados Menos efectos Efectos I
extrapiramidales más
pronunciados I
Parkinsonismo
I
Acatisia
I
Distonía
Bloqueo de I
Fármacos atípicos
receptores Discinesia
Clozapina
de histamina I Discinesia tardía
TIOXANTENOS
y de I
Risperidona
Flupentixol
serotonina I
Olanzaplna
Ginecomastia
BUTI ROFENONAS
Quetiapina
I Galactorrea
Haloperidol
Amisulprida
I Irregularidades menstruales
BENZAMIDAS
SUSTITUIDAS
I Impotencia
Sulpirida
I Aumentode peso
La esquizofrenia es un síndrome caracterizado por manifestaciones Los fármacos neurolépticos tardan varias semanas en controlar los
psicológicas específicas, que incluyen alucinaciones auditivas, deli síntomas de la esquizofrenia y la mayoría de los pacientes necesitan
rios, alteraciones del pensamiento y perturbaciones conductuales. Prue terapia de mantenimiento durante muchos años. Son habituales las
bas recientes indican que la esquizofrenia es producida por anomalías recidivas, aun en pacientes mantenidos bajo medicación, y más de dos
del desarrollo que afectan el lóbulo temporal medial (circunvolución tercios de los enfermos sufren recaídas dentro del primer año si sus
parahipocámpica, hipocampo y cuerpo amigdalino) y la corteza de los penden el tratamiento farmacológico. Por desgracia, los neurolépticos
lóbulos temporal y frontal. La esquizofrenia puede ser una enferme también bloquean los receptores dopaminérgicos en los ganglios ba
dad de origen genético, pero también hay pruebas que implican episo sales y esto con frecuencia produce alteraciones del movimiento
dios intrauterinos y complicaciones obstétricas. Los fármacos neuro penosas y discapacitantes (efectos extrapiramidales, derecha). Tales
lépticos controlan muchos de los síntomas de la esquizofrenia. Logran efectos incluyen parkinsonismo, reacciones distónicas agudas (que
mayor efecto sobre los síntomas positivos, como las alucinaciones y pueden requerir tratamiento con fármacos antimuscarínicos), acatisia
los delirios. Los síntomas negativos, como el retraimiento social y la (agitación motora) y discinesia tardía (movimientos del tronco y oro
apatía emocional, son menos afectados por estos fármacos. Cerca del faciales), que pueden ser irreversibles. Se ignora qué es lo que produ
30% de los pacientes manifiestan solo una leve mejoría y el 7% no ce la discinesia tardía, pero, como puede empeorar si se suspende el
muestran mejoría alguna, ni siquiera con tratamiento prolongado. Los fármaco, se ha sugerido que los receptores dopaminérgicos del cuerpo
neurolépticos son todos antagonistas de los receptores dopamínérgí estriado se vuelven hipersensibles. Algunos fármacos "atípicos" (aba
cos, lo cual sugiere que la esquizofrenia está asociada con un aumento jo. izquierda) se encuentran libres o relativamente libres de los efectos
de la actividad de la vía dopaminérgica mesolímbica o meso cortical colaterales extrapiramidales si se administran en dosis bajas.
(derecha, arriba). En consonancia con esta idea, la anfetamina (que En la glándula hipófisis, la dopamina, que actúa sobre los recepto
produce la liberación de dopamina) puede generar un estado de psico res dopaminérgicos D 2, inhibe la liberación de prolactina. Este efecto
sis en personas normales. Experimentos recientes con tomografía com es bloqueado por los neurolépticos y el aumento de la liberación de
putarizada con emisión de fotones únicos (SPECT) mostraron que en prolactina resultante a menudo produce efectos colaterales endocri
los esquizofrénicos hay una mayor ocupación de los receptores D 2 , lo nos (derecha, abajo).
que implica una mayor estimulación dopaminérgica, Muchos neurolépticos tienen acciones bloqueadoras de los recep
60
tares muscarínicos y de los adrenorreceptores a y producen efectos los receptores autonómicos, y en consecuencia sus efectos colaterales
colaterales autonómicos (centro), tales como hipotensión postural, periféricos predominantes, depende de la clase química a la que per
boca seca y estreñimiento. La potencia de cada fármaco para bloquear tenece (izquierda).
61
\<::;.Z~'!
I Inhibidores de la Terminación Inhibidores de la
I recaptación de noradrenérgica monoaminooxidasa
I norepinefrina o 5HT (IMAO)
TRICíCLlCOS "··
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!. ~,
Metabolitos:: 1, SELECTIVOS
Amitriptilina* " "
" REVERSIBLES
Imipramina , , }" ""
""
Mitocondria -----', ~
"
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Dosulepina* ",',
Lofepramina
OTROS
Nefazodona
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"
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IRREVERSIBLES
Fenelzina
Isocarboxazida
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1':'
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Venlafaxina
Inhibidores específicos '-,
de la recaptación de
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""
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serotonina
Fluoxetina
Citalopram
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,, ,,
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,, .,""
Antidepresivos
,, ,, ,, ,, NE
atípicos
,, ,,
(no bloquean
,, ,, \\ ,,
\ ~ ~
la recaptación
,, "
,, , ~;
; ..... ....
...
1 -
de aminas)
i 1 '¡'"
Los trastornos afectivos se caracterizan por perturbaciones aními presivo es que el beneficio no se manifiesta hasta después de transcu
cas asociadas con alteraciones de la conducta, la energía, el apetito, el rridas 2 a 3 semanas. Se desconoce la causa de esto, pero es posible
sueño y el peso, Los extremos van desde el estado de intensa excita que esté relacionada con cambios graduales de la sensibilidad de los
ción y elación (manía) hasta los estados depresivos profundos. En la receptores 5HT o de los adrenorreceptores centrales (['r71). Cerca del
depresión, que es mucho más común que la manía, la persona experi 700é de los pacientes responden satisfactoriamente al tratamiento con
menta una tristeza e infelicidad persistentes. La depresión es frecuente fármacos antidepresivos, pero en casos de depresión profunda o re
y, aunque puede llevar a las personas al suicidio, en general el pronós fractaria puede ser necesario agregar terapia electroconvulsiva (TEC).
tico es bueno. En pacientes que no responden a un único fármaco o a la TEC, algu
La mayoría de los fármacos utilizados en el tratamiento de la de nos médicos combinan tricíclicos con IMAO o litio, pero pueden pre
presión inhiben la recaptación de la norepinefrina (NE) o de la seroto sentarse interacciones peligrosas con estas combinaciones. Después
nina (5HT) (izquierda, arriba). Los tricíclicos son los fármacos de más de obtener respuesta, los fármacos antidepresivos deben administrarse
larga data con probada eficacia, pero a menudo son sedantes y tienen en forma continua durante 4 a 6 meses porque esto reduce la inciden
efectos colaterales autonómicos (ffiKq¡'f[iJ) que pueden limitar su uso. Los cia de recidivas. La suspensión abrupta de la medicación antidepresiva,
tricíclicos son los más peligrosos en casos de sobredosis, principal especialmente con IMAO, puede producir náuseas, vómitos, angustia,
mente porque son cardiotóxicos, aunque también son habituales las ansiedad y agitación motora.
convulsiones. Los inhibidores selectivos de la recaptación de sero Se desconocen la causa de la depresión y los mecanismos de acción
tonina (ISRS) son fármacos más recientes que tienen un amplio mar de los antidepresivos. La teoría de las monoaminas se basó en la idea
gen de seguridad y un espectro diferente de efectos colaterales (prin de que la depresión es resultado de una disminución de la actividad de
cipalmente gastrointestinales). Los inhibidores de la monoamino los sistemas noradrenérgico o serotoninérgico centrales. Hay varios
oxidasa (IMAO, derecha, arriba) se utilizan con menos frecuencia que problemas con esta teoría, pero no ha sido reemplazada por otra mejor.
otros antidepresivos debido a que presentan peligrosas interacciones Más recientemente, el interés se ha centrado en el mecanismo de ac
con algunos alimentos y fármacos. Sin embargo, la reciente aparición ción de los antidepresivos.
de inhibidores reversibles de la monoaminooxidasa tipo A (IRMA o En la manía y en los trastornos afectivos bipolares (en los que la
RIMA) (derecha, arriba) ha determinado cierto aumento del uso de manía alterna con depresión), el litio tiene una acción estabilizante del
este tipo de fármacos. Algunos antidepresivos "atípicos" no son ánimo. Las sales de litio poseen un bajo cociente entre la dosis tera
IMAO y no inhiben la recaptación de aminas (izquierda, abajo). péutica y la tóxica y son habituales los efectos adversos. La carbama
Todos los antidepresivos pueden provocar convulsiones y ningún zepina y el valproato también tienen propiedades estabilizantes del
fármaco en particular es inocuo para los pacientes epilépticos depresi ánimo y pueden utilizarse en pacientes que no responden al litio o que
vos. Una notable característica del tratamiento farmacológico antide presentan intolerancia a él.
62
Teoría monoaminérgica de la depresión cientes menores de 18 años dado que pueden aumentar el riesgo de
La reserpina, que causa depleción de la norepinefrina y la seroto conducta suicida. La venIafaxina y la nefazodona son fármacos nue
nina cerebrales, a menudo provoca depresión. Por el contrario, los tri vos que inhiben la recaptación de 5HT y de norepinefrina, pero care
cíclicos y los agentes emparentados bloquean la recaptación de nor cen de las acciones bloqueadoras de los receptores propias de los tricí
epinefrina o serotonina, y los IMAO aumentan su concentración en el clicos, Sus efectos adversos son similares a los de los ISRS, aunque la
cerebro. Ambas acciones aumentan la cantidad de norepinefrina o se nefazodona rara vez causa disfunción sexual.
rotonina disponible en el espacio sináptico. Estos efectos farmacoló
gicos indican que la depresión puede estar asociada con una caída de
la función serotoninérgica o noradrenérgica cerebral, pero ha resulta Estos fármacos tienen poca o nula actividad sobre la recaptación de
do difícil hallar los defectos esperados en los sistemas noradrenérgico aminas. Por lo general producen menos efectos colaterales autonómi
y serotoninérgico en pacientes depresivos. Hay varios interrogantes cos y, como son menos cardiotóxicos, son menos peligrosos en caso
no resueltos en la teoría monoaminérgica de la depresión. En particu de sobredosis. La mirtazapina y la trazodona son antidepresivos se
lar, es difícil entender por qué, si los fármacos tricíclicos bloquean la dantes. La mirtazapina tiene una actividad bloqueadora de los adreno
recaptación de norepinefrina/serotonina con rapidez, se requieren va rreceptores (XZ y, al bloquear los autorreceptores (XZ inhibitorios en las
rias semanas de administración para lograr un efecto antidepresivo. terminaciones nerviosas noradrenérgicas centrales, puede aumentar la
Además, algunos fármacos son antidepresivos pero no afectan la cap cantidad de norepinefrina en el espacio sináptico.
tación de aminas (p. ej., la trazodona), mientras que la cocaína blo
quea la captación pero no es un antidepresivo.
Los IMAO más antiguos (p. ej., la fenelzina) son inhibidores no
Mecanismo de acción de los antidepresivos selectivos irreversibles de la monoaminooxidasa. Se usan rara vez en
Se sabe poco sobre los mecanismos implicados en la acción anti la actualidad a causa de sus efectos adversos (hipotensión postural,
depresiva. Se cree que los ISRS producen un aumento de la serotonina vértigo, efectos anticolinérgicos y daño hepático) y sus interacciones
extracelular que activa inicialmente autorreceptores, acción que inhi con las aminas simpaticomiméticas (p. ej., efedrina, a menudo presen
be la liberación de serotonina y reduce su nivel extracelular a los valo te en preparados antitusivos y descongestivos) o con alimentos que
res previos. Empero, con el tratamiento crónico los autorreceptores contienen tiramina (p. ej., queso, embutidos, bebidas alcohólicas), que
inhibitorios se desensibilizan y se registra entonces un aumento soste pueden producir hipertensión grave. La tiramina ingerida es metaboli
nido de la liberación de serotonina en el pros encéfalo que da lugar a zada normalmente por la monoaminooxidasa en la pared intestinal y
los efectos terapéuticos. Los fármacos que inhiben la recaptación de el hígado, pero cuando la enzima es inhibida, la tiramina llega a la
norepinefrina quizás actúen de modo indirecto, ya sea estimulando las circulación y produce la liberación de norepinefrina de las terminacio
neuronas serotoninérgicas (que reciben una aferencia noradrenérgica nes nerviosas simpáticas (acción simpaticomimética indirecta). Los
excitatoria) o desensibilizando los receptores (XZ presinápticos inhibi IMAO no son específicos y reducen el metabolismo de los barbitúri
torios en el prosencéfalo. Además de los adrenorreceptores (Xl> la ad cos, los analgésicos opioides y el alcohol. La petidina es especialmen
ministración crónica de antidepresivos a roedores también disminuye te peligrosa en pacientes medicados con IMAO ya que causa, por un
gradualmente la sensibilidad de los receptores 5HT z y adrenérgicos ~1 mecanismo desconocido, hiperpirexia, hipotensión y coma. La moclo
centrales, pero el significado de estos cambios se desconoce. Tampoco bemida es un inhibidor reversible que inhibe de manera selectiva la
se sabe si los cambios de la sensibilidad de los receptores intervienen monoaminooxidasa A (cf. selegilina, cap. 26). Es bien tolerada y sus
en la acción antidepresiva de los fármacos en los seres humanos, pero efectos colaterales principales consisten en vértigo, insomnio y náu
el tratamiento antidepresivo crónico ha demostrado disminuir la sensi seas. La moclobemida interactúa con los mismos fármacos que otros
bilidad a la clonidina (agonista de los adrenorreceptores (Xz). IMAO, pero, como es reversible, los efectos de la interacción dismi
nuyen con rapidez cuando se la suspende. La moclobemida es un fár
maco de segunda línea utilizado en la depresión después de los tricí
Los antidepresivos "tricíclicos" son compuestos basados en las es clicos y los ISRS.
tructuras anulares de la dibenzazepina (p. ej., la imipramina) y del
dibenzocicloheptadieno (p. ej., la amitriptilina). Ningún fármaco tri
cíclico en particular tiene una actividad antidepresiva superior a la de El litio se utiliza para la profilaxis de la enfermedad maniacodepre
los otros, y la elección del fármaco se determina por sus efectos cola siva. También se lo emplea en el tratamiento de la manía aguda, pero
terales más aceptables o deseables. Así, fármacos con acciones sedan como el efecto antimaníaco puede demorar varios días en manifestar
tes como la amitriptilina y la dosulepina son más apropiados para se, habitualmente se prefiere un fármaco antipsicótico para pacientes
pacientes agitados y ansiosos, y, si se los administra a la hora de acos con trastornos agudos. El litio se utiliza como antidepresivo en com
tarse, también ejercerán un efecto hipnótico. Los antidepresivos tricí binación con tricíclicos en pacientes refractarios. Se absorbe rápida
clicos tienen una estructura semejante a la de las fenotiazinas y similar mente en el intestino. Las dosis terapéutica y tóxica son similares, por
acción bloqueadora de los receptores colinérgicos muscarinicos, de lo que las concentraciones séricas de litio deben medirse con regulari
los adrenorreceptores ex y de los receptores de histamina. Estas accio dad (margen terapéutico 0,4-1,0 mmollL). Los efectos adversos com
nes con frecuencia producen sequedad bucal, visión borrosa, estreñi prenden náuseas, vómitos, anorexia, diarrea, temblor de manos, poli
miento, retención urinaria, taquicardia e hipotensión postural. En ca dipsia y poliuria (algunos pacientes desarrollan diabetes insípida ne
sos de sobredosis, la actividad anticolinérgica de los tricíclicos y su frógena), hipotiroidismo y aumento de peso. Los signos de intoxica
acción similar a la de la quinidina sobre el corazón pueden producir ción con litio consisten en somnolencia, ataxia y confusión, y con
arritmias y muerte súbita. Están contraindicados en pacientes con niveles plasmáticos superiores a 2-3 mmollL pueden sobrevenir con
enfermedad cardíaca. vulsiones potencialmente letales y coma.
Los ISRS no tienen los efectos colaterales autonómicos problemá Mecanismo de acción. Se desconoce, pero probablemente impli
ticos ni los efectos estimulantes del apetito de los tricíclicos, pero po que interacciones con los sistemas de segundos mensajeros. En parti
seen otros, como náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento, entre los cular, el litio en concentraciones inferiores a I mmollL bloquea la vía
más comunes. También pueden causar disfunción sexual. Ahora se del fosfatidilinositol (PI) en el punto donde el inositol-l-fosfato es
aceptan en forma generalizada como fármacos de primera elección, en hidrolizado a inositol. Esto produce depleción del PIP z en la membra
especial en pacientes con problemas cardiovasculares o en aquellos en na (véase cap. 1) y puede reducir las acciones de los transmisores que
que debe evitarse la sedación o que no pueden tolerar los efectos anti actúan sobre los receptores que utilizan inositol-l A,5-trisfosfato/di
colinérgicos de los tricíclicos. Los ISRS no deben administrarse a pa acilglicerol (IPiDG) como segundos mensajeros.
63
29. Analgésicos opioides
~_ ... _.~
Péptidos Analgésicos
endógenos OPIOIDES,¡ opioides
Endorfinas FUERTES
Dinorfinas Morfina
Sustancia gris Encefalinas Diamorfina (heroína)
periacueductal
Fenazocina
Dextromoramida
Receptores
Metadona
de opioides
Petidina
Núcleo magno Buprenorfina*
del rafe
Fentanilo
MODERADOS/DÉBILES
Codeína
Locus Dihidrocodeína
coeruleUS--
Dextropropoxifeno
* Agonista parcial
Proyección a neuronas
~
de relevo principalmente
Asta dorsal de la
médula espinal
en el tálamo
El daño de los tejidos provoca la liberación de sustancias químicas actúa como antagonista de la depresión respiratoria, la que puede tor
(p. ej., bradicinina, prostaglandinas, adenosintrifosfato [ATP], proto narse en un problema cuando se lo suprime, por ejemplo, con un anes
nes) que estimulan los receptores del dolor (abajo, derecha) e inician tésico local. Los opioides a menudo causan náuseas y vómitos y puede
una descarga nerviosa en las fibras aferentes primarias que hacen si ser necesario administrar antieméticos. Los efectos sobre los plexos
napsis en las láminas 1 y II del asta dorsal de la médula espinal. Las nerviosos del intestino, que también poseen péptidos opioides y sus
neuronas de relevo del asta dorsal transmiten la información do receptores, determinan estreñimiento, por lo que suelen requerirse
lorosa a la corteza sensitiva a través de las neuronas talámicas. Poco se laxantes (cap. 13). El tratamiento continuo con analgésicos opioides
sabe sobre las sustancias transmisoras utilizadas en las vías ascenden genera tolerancia y dependencia en adictos. Empero, en pacientes
tes del dolor, pero las fibras aferentes primarias liberan glutamato y terminales, el constante aumento de la dosis de morfina no es automá
péptidos (p. ej., sustancia P, péptido relacionado con el gen de la calci tico y, cuando se produce, es más probable que se deba al progresivo
tonina) (parte inferior de la figura). El dolor neuropático (lancinante, aumento del dolor que a la tolerancia. De modo similar, en el contexto
quemante) es causado por el daño de las neuronas de la vía del dolor y clínico, la dependencia carece de importancia. Por desgracia, la exce
a menudo no responde a los opioides. siva precaución con el uso de analgésicos opioides a menudo lleva a
La actividad de las neuronas de relevo del asta dorsal es modulada un control innecesariamente insuficiente del dolor de los pacientes.
por varias aferencias inhibitorias. Estas incluyen intemeuronas loca Algunos analgésicos, como la codeína y la dihidrocodeína, son
les que liberan péptidos opioides (principalmente dinorfina) y fibras menos potentes que la morfina y no pueden administrarse en dosis
descendentes encefalinérgicas, noradrenérgicas y serotoninérgicas, equianalgésicas debido a que se presentan efectos adversos. Como con
que se originan en el tronco cerebral (arriba, izquierda) y que son ellas secuencia de esta restricción en la dosis, es menos probable que en la
mismas activadas por los péptidos opioides. De ese modo, la libera práctica produzcan depresión respiratoria y dependencia. Son útiles
ción de péptidos opioides tanto en el tronco cerebral como en la médu para controlar el dolor leve a moderado.
la espinal puede reducir la actividad de las neuronas de relevo del asta La naloxona es un antagonista específico de los receptores de opioi
dorsal y producir analgesia. Los efectos de los péptidos opioides son des y revierte la depresión respiratoria causada por los agentes del tipo
mediados por receptores de opioides específicos. de la morfina. También precipita un síndrome de abstinencia cuando
Los analgésicos opioides (derecha) son fármacos que remedan a se ha desarrollado dependencia. Puede bloquear a veces parcialmente
los péptidos opioides endógenos al producir una prolongada activa la analgesia por electroacupuntura, la analgesia inducida por estimu
ción de los receptores de opioides (generalmente receptores 11). Esto lación nerviosa transcutánea y los efectos placebo, lo cual sugiere la
provoca analgesia, depresión respiratoria, euforia y sedación. El dolor participación de péptidos opioides endógenos.
64
Los opioides se definen como compuestos cuyos efectos son menor respuesta) a muchos de los efectos de los analgésicos opioides.
antagonizados por la naloxona. Hay tres familias de péptidos opioí La miosis y el estreñimiento son efectos para los que se desarrolla
des, que derivan de grandes moléculas precursoras, codificadas por poca tolerancia.
genes separados. La proopiomelanocortina (POMC) da lugar al pépti La dependencia tanto física como psicológica de los analgésicos
do opioide ~-endorfina y a una cantidad de otros péptidos no opioides, opioides se desarrolla gradualmente, y la repentina suspensión del tra
entre ellos la hormona adrenocorticotrófica (ACTH). La proencefali tamiento precipita un síndrome de abstinencia (cap. 31).
na da lugar a la leuencefalina y a la metencefalina. La prodinorfina da La diamorfina (heroína, diacetilmorfina) es más liposoluble que la
origen a varios péptidos opioides que contienen leuencefalina en su morfina y por lo tanto tiene un comienzo de acción más rápido cuando
terminal amino (p. ej., dinorfina A). Los péptidos derivados de estas se administra por inyección. Los mayores niveles pico producen más
tres moléculas precursoras muestran una distribución anatómica dife sedación que los causados por la morfina. Es cada vez más frecuente
rente en el sistema nervioso central y una afinidad variable por los el uso de pequeñas dosis epidurales de diamorfina para controlar el
distintos tipos de receptores de opioides. No está clara la función pre dolor intenso.
cisa de estos péptidos opioides en el cerebro ni en otros lugares. La fenazocina es un fármaco muy potente que se usa en el dolor
Los receptores de opioides se distribuyen ampliamente en todo el intenso.
sistema nervioso central y han sido clasificados en tres tipos principa La dextromoramida posee una acción de breve duración (2-4 ho
les. Los receptores ~ se concentran principalmente en las áreas cere ras) y puede administrarse por vía oral o sublingual antes de realizar
brales relacionadas con la nocicepción y son los receptores con los un procedimiento doloroso.
cuales interactúan la mayoría de los analgésicos opioides para produ El fentanilo (cap. 23) puede administrarse por vía transdérmica en
cir analgesia (los ratones transgénicos que carecen de receptores ~ no pacientes con dolor estabilizado crónico, en especial si los opioides
responden a la morfina). Los receptores 8 y K manifiestan selectividad orales causan náuseas o vómitos intratables. Los parches no son apro
por las encefalinas y por las dinorfinas, respectivamente. La activa piados para tratar el dolor agudo.
ción de los receptores K también produce analgesia, pero, a diferencia La metadona tiene una acción prolongada y es menos sedante que
de los agonistas ~ (p. ej., morfina), que producen euforia, los agonis la morfina. Se la utiliza por vía oral para el tratamiento de manteni
tas K (p. ej., pentazocina, nalbufina) se asocian con disforia. Algunos miento de adictos a la heroína o a la morfina, en quienes evita el "via
analgésicos opioides (p. ej., pentazocina¡ producen efectos estimulan je" de los fármacos intravenosos (véase también cap. 31).
tes y psicotomiméticos al actuar sobre los receptores (J (la fenciclidina, La petidina tiene un rápido comienzo de acción, pero la corta du
un fármaco psicotomimético, se une a estos receptores). Como estos ración de esta (3 horas) la hace inapropiada para el control del dolor
efectos no son bloqueados por la naloxona, los receptores (J no son prolongado. Se metaboliza en el hígado y en altas dosis puede acumu
receptores de opioides. Los péptidos opioides ejercen acciones inhibi larse un metabolito tóxico (norpetidina) que provoca convulsiones. La
torias sobre las sinapsis del sistema nervioso central y del intestino. petidina interactúa seriamente con los inhibidores de la monoamino
Los receptores de opioides están acoplados a proteínas G que abren oxidasa (IMAO, cap. 28) y produce delirio, hiperpirexia y convulsio
los canales de K+ (\0 que produce hiperpolarización) y cierran los ca nes o depresión respiratoria.
nales de Ca 2+ (\0 cual inhibe la liberación de transmisores). Los efec La buprenorfina es un agonista parcial de los receptores u. Tiene
tos excitatorios de los opioides, por ejemplo, a nivel de protuberancia/ un comienzo de acción lento, pero es un analgésico eficaz cuando se
mesencéfalo, son indirectos y resultan de la inhibición de la liberación administra por vía sublingual. La duración de su acción es mucho más
de ácido y-aminobutírico (GABA). larga (6-8 horas) que la de la morfina, pero puede provocar vómitos
prolongados. La depresión respiratoria es rara, pero, si se presenta, es
difícil de revertir con naloxona debido a que la buprenorfina se disocia
Se utilizan particularmente en el tratamiento del dolor difuso, sin muy lentamente de los receptores.
localización precisa (visceral). El dolor somático está bien definido y
puede aliviarse con un analgésico opioide débil o con un antiinflama
torio no estero ideo (AINE) (cap. 32). La morfina por vía parenteral Los analgésicos opioides débiles se utilizan en el dolor "leve a
es de uso generalizado para el tratamiento del dolor intenso, y la mor moderado". Pueden producir dependencia y ser objeto de abuso. Sin
fina por vía oral es el fármaco de elección en la atención de los pa embargo, son menos atractivos para los adictos porque no ofrecen un
cientes terminales. buen "viaje".
La morfina y otros analgésicos opioides producen una variedad de La codeína (metilmorfina) se absorbe bien por vía oral, pero tiene
efectos centrales que abarcan analgesia, euforia, sedación, depresión una muy baja afinidad por los receptores de opioides. Cerca del 10%
respiratoria, depresión del centro vasomotor (que causa hipotensión del fármaco es desmetilado en el hígado a morfina, la cual es respon
postural), miosis debida a la estimulación del núcleo del III par (ex sable de los efectos analgésicos de la codeína. Los efectos colaterales
cepto la petidina, que tiene una débil actividad atropinosímil) y náu (estreñimiento, vómitos, sedación) limitan la dosis posible a niveles
seas y vómitos por estimulación de la zona quimiorreceptora gatillo. que producen mucho menos analgesia que la morfina. La codeína tam
También producen supresión de la tos, pero esto no se relaciona con su bién se emplea como agente antitusivo y antidiarreico.
actividad opioide. Pueden presentarse efectos periféricos tales como El dextropropoxifeno tiene aproximadamente la mitad de la po
estreñimiento, espasmo biliar y constricción del esfínter de Oddi. La tencia de la codeína, pero acciones similares en dosis equianalgésicas.
morfina puede producir liberación de histamina con vasodilatación y A menudo se lo administra en combinaciones fijas con aspirina o pa
prurito. La morfina se metaboliza en el hígado por conjugación con el racetamol (p. ej., coproxamol), pero hay pocas pruebas de que tales
ácido glucurónico a la forma morfina-3-g1ucurónido, que es inactiva, combinaciones sean más eficaces que los AINE solos. Las combina
y morfina-6-g1ucurónido, que es un analgésico más potente que la mor ciones con paracetamol son peligrosas en casos de sobredosis porque
fina misma, especialmente cuando se administra por vía intratecal. el dextropropoxifeno produce depresión respiratoria, mientras que el
Con la administración continua sobreviene tolerancia (es decir, una paracetamol es hepatotóxico.
65
i;
30. Fármacos utilizados en las náuseas yel vértigo (antieméticos)
Metoclopramida Fármacos
Domperidona antimuscarínicos
O'''' :--,----,
----------::'.
Hioscina
Centro del vómito '.,' ( -;
x"Antihistamínicos
(receptores M, H)
Cinarizina
Prometazina
Antagonistas
Ciclízina
5HT 3
Ondansetrón
Granísetrón
"
.,"
Las náuseas y los vómitos tienen muchas causas, entre ellas, fár La ZQG también posee receptores 5HT3 , y los antagonistas 5HT3
macos (p. ej., agentes citotóxicos, opioides, anestésicos, digoxina), la (p.ej., ondansetrón, izquierda) son antieméticos eficaces. Como tie
enfermedad vestibular, movimientos provocadores (p. ej., mareo), la nen menos efectos indeseables, se están utilizando cada vez más para
migraña y el embarazo. Es mucho más fácil prevenir el vómito que prevenir o reducir las náuseas y los vómitos asociados con la quimio
detenerlo una vez iniciado. Por lo tanto, en lo posible, los antieméti terapia anticancerosa y la anestesia general. En algunos casos no se
cos deben administrarse mucho antes de que se produzca el estímulo sabe con certeza cómo producen sus efectos antieméticos los antago
emético. Los antieméticos no deben administrarse antes de tener un nistas 5RT3 . Existe una alta concentración de receptores 5RT3 en la
diagnóstico claro, debido a que pueden postergar la identificación de ZQG, pero también puede ser importante una acción periférica. Mu
la causa subyacente. chos fármacos citotóxicos (y la radiación X) determinan la liberación
La emesis es coordinada por el centro del vómito en el bulbo ra de 5RT por las células enterocromafines (O) del intestino, y esto acti
quídeo (0) (parte superior de la figura). Una importante fuente de va los receptores 5HT 3 en las fibras sensitivas vagales (<]» (parte infe
estimulación del centro del vómito es la zona quimiorreceptora gatí rior de la figura). La estimulación de las fibras sensitivas del estómago
llo (ZQG, T) en el área postrema. Como la ZQG no está protegida por por sustancias irritantes (p. ej., ipecacuana, toxinas bacterianas) pro
la barrera hematoencefálica (forma parte del sistema circunventricu duce náuseas y vómitos "reflejos".
lar), puede ser estimulada por toxinas o fármacos circulantes (arriba). Los antagonistas de la dopamina y los antagonistas 5HT3 resultan
La ZQG posee abundantes receptores de dopamina (D 2 ) , lo que expli ineficaces para reducir las náuseas y los vómitos provocados por la
ca por qué los fármacos dopaminérgicos usados en el tratamiento de la cinetosis. Los fármacos antimuscarínicos o los antihistamínicos
enfermedad de Parkinson a menudo producen náuseas y vómitos. Por (derecha), que actúan directamente sobre el centro del vómito, pueden
otra parte, los antagonistas de los receptores dopaminérgicos son ser eficaces, aunque son frecuentes los efectos colaterales. El vértigo
antieméticos (izquierda, arriba) y se utilizan para reducir las náuseas y los vómitos asociados con la enfermedad vestibular se tratan con
y los vómitos asociados con la administración de fármacos emetóge antihistamínicos (p. ej., prometazina, cinarizina), fenotiazinas o be
nos (p. ej., muchos agentes antineoplásicos citotóxicos). tahistina.
66
El centro del vómito se encuentra en la formación reticular lateral
del bulbo raquídeo a nivel de los núcleos olivares. Recibe aferencias La cinetosis es muy común y abarca los mareos provocados por
de: viajes en barco, avión o automóvil. Se caracteriza por palidez, sudor
1. La corteza limbica. Se presume que estas aferencias son res frío, náuseas y vómitos. Los síntomas y signos se manifiestan de modo
ponsables de las náuseas asociadas con los olores y las imágenes des relativamente gradual, aunque a la larga culminan en vómitos o arca
agradables. Las aferencias corticales también participan en el reflejo das, después de lo cual suele haber una atenuación temporaria del ma
de vómito condicionado que puede presentarse cuando los pacientes lestar. La exposición continua al movimiento provocador (p. ej., de un
ven o huelen los fármacos citotóxicos que están por recibir. barco) lleva a una adaptación protectora cada vez mayor, y al cabo de
2. La ZQG. cuatro días los síntomas desaparecen en la mayoría de las personas. Se
3. El núcleo del tracto solitario. Estas aferencias completan el arco cree que la cinetosis es una respuesta a información sensorial contra
del reflejo nauseoso (es decir. el reflejo producido al introducir los dictoria (falta de concordancia entre las señales provenientes de los
dedos en la boca). ojos y las del sistema vestibular). Poco se sabe sobre los mecanismos
4. La médula espinal (fibras espinorreticulares). Intervienen en las neurológicos implicados en la cinetosis, pero esta no se presenta des
náuseas que acompañan a las lesiones físicas. pués de la laberintectomía o la ablación del cerebelo vestibular.
5. El sistema vestibular. Estas aferencias participan en las náuseas Los procedimientos que reducen el conflicto entre la información
y los vómitos asociados con la enfermedad vestibular y la cinetosis. visual/vestibular pueden resultar de ayuda. Por ejemplo, evitar los mo
No se conocen plenamente los transmisores involucrados en las vimientos de la cabeza; si una persona se halla en la cubierta de un
vías que se relacionan con la emesis. Sin embargo. la ZQG es rica en barco, debe fijar la vista en el horizonte, pero si se encuentra dentro de
receptores dopaminérgicos D 2 y en receptores 5HT 3' Las sinapsis co una cabina es mejor cerrar los ojos. La hioscina es uno de los agentes
linérgicas e histaminérgicas participan en la transmisión desde el apa más eficaces para reducir la incidencia de la cinetosis. Es un antago
rato vestibular hasta el centro del vómito. nista de los receptores muscarínicos y con frecuencia produce somno
El centro del vómito emite proyecciones hacia el nervio vago y las lencia, boca seca y visión borrosa. La cinarizina es un antihistamíni
motoneuronas espinales que inervan los músculos abdominales. Es co. Tiene una eficacia similar a la de la hioscina, pero produce menos
responsable de coordinar los complejos sucesos que subyacen a la eme efectos colaterales. Debe administrarse dos horas antes de exponerse a
siso La peristalsis invertida transfiere los contenidos del intestino su la estimulación provocadora.
perior al estómago. La glotis se cierra, se contiene la respiración, el
esófago y sus esfínteres se relajan y, finalmente, los músculos abdomi
nales se contraen y expulsan el contenido del estómago. El laberinto genera información aferente constante hacia el tronco
cerebral. Cualquier proceso patológico que altere el equilibrio de este
tono puede producir mareo (de cualquier grado desde la sensación de
Los fármacos citotóxicos varían en su potencial emético, pero al liviandad de la cabeza hasta la imposibilidad de caminar o permanecer
gunos, como el cisplatino, producen vómitos intensos en la mayoría de pie). El síntoma principal es el vértigo, que es una falsa sensación
de los pacientes. La acción emética de estos fármacos parece involu de movimiento rotatorio, asociada con hiperactividad simpática, náu
crar la ZQG, y los antagonistas dopaminérgicos con frecuencia resul seas y vómitos.
tan antieméticos eficaces. La proclorperazina es una fenotiazina que
ha sido ampliamente utilizada como tal. Es menos sedante que la clor
promazina, pero puede producir reacciones distónicas acentuadas (co La laberintitis aguda con frecuencia se presenta de manera abrupta
mo todos los neurolépticos típicos, cap. 27). La metoclopramida es bajo la forma de vértigo acompañado de náuseas y vómitos. A menu
un antagonista D2> pero también ejerce una acción procinética sobre el do se la considera un síndrome viral o posviral. La enfermedad de
intestino y aumenta la absorción de muchos fármacos (cap. 13). Esto Meniere es consecuencia de un aumento de la presión en el laberinto
puede representar una ventaja. por ejemplo, en la migraña, ya que se membranoso. El paciente sufre varios ataques de vértigo intenso aso
incrementa la absorción de los analgésicos. Los efectos adversos son ciado con náuseas, vómitos, sordera y tinnitus, seguidos de largos pe
por lo general leves, pero pueden aparecer reacciones distónicas inten ríodos de remisión. Entre los ataques, la sordera y el tinnitus persisten
sas (más comunes en los jóvenes y las mujeres). La domperidona es y empeoran en forma gradual. Los antieméticos que se utilizan en la
similar a la metoclopramida, pero no atraviesa la barrera hematoence enfermedad del laberinto incluyen antihistamínicos (cinarizina, ci
fálica y rara vez produce sedación o efectos extrapiramidales. Los an clizina) y fenotiazinas (prornetazína, proclorperazina). La beta
tagonistas 5HT 3 , como por ejemplo el ondansetrón, carecen de los histina es un fármaco que se emplea específicamente en la enferme
efectos adversos de los antagonistas de la dopamina, pero pueden pro dad de Meniere debido a que se supone que reduce la presión endo
ducir estreñimiento o cefalea. Se ha demostrado en ensayos clínicos linfática.
que los vómitos intensos provocados por fármacos citotóxicos de alto
poder emético se controlan mejor con combinaciones de antieméticos
por vía intravenosa, por ejemplo, metoclopramida y dexametasona. Los antieméticos solo deberían utilizarse para los vómitos intrata
La combinación de ondansetrón y dexametasona evita la emesis pro bles dado que pueden entrañar posible riesgo para el feto (aunque no
ducida por el cisplatino en la mayoría de los pacientes. Se desconoce se lo ha definido con precisión). Algunos datos limitados sugieren que
por qué la dexametasona actúa como antiemético. la prometazina es inocua.
67
r
~.
r:;
31. Abuso de fármacos ydependencia de drogas
I~-- Depresores
I generales
Alcohol C
[f\UJ
2+
I ..•
Terminación
nerviosa
~ Agotan
liberable
-,
el
transmisor
00 oc
..•.
Estimulantes
Cocaína
Anfetamina
Barbitúricos
-.:._:.::~--.~ . .,:,' Dexanfetamina
•
Hidratode cloral ' .'
Clometiazol Metilendioximet
Canales de Ca2+ t anfetamina
("éxtasis")
.........'_.,. o' -r-s-,".,. ; •••• :.~.... ~•••
Otras drogas
Segundo Nicotina
mensajero
Cannabis
La relación entre la sociedad y las sustancias que actúan sobre la :\0 existe una clara comprensión de los mecanismos que subyacen
mente denota una coexistencia problemática y cambiante. Por ejem a la dependencia y la tolerancia a las drogas. En general, la adminis
plo, en la actualidad existe gran preocupación popular por el uso ilíci tración crónica induce cambios adaptativos homeostáticos en el cere
to de los opioides, pero en el siglo XIX el láudano, una solución alco bro que operan oponiéndose a la acción de la droga. La abstinencia
hólica de opio, era una medicación doméstica de uso común y de fácil produce un rebote de la excitabilidad central. Por consiguiente, la sus
acceso. La sociedad solo acepta hoy día el alcohol y la nicotina (el pensión de los depresores (p. ej., alcohol, barbitúricos) puede derivar
tabaco) como drogas psicoactivas legales, aunque su abuso es respon en convulsiones, mientras que la suspensión de drogas excitantes (p.
sable de una considerable morbilidad y mortalidad. El tabaquismo es, ej.. anfetaminas) puede provocar depresión.
con mucho, la drogodependencia más común en el Reino Unido y Se han descrito muchos cambios neuroadaptativos en el cerebro
produce 120.000 muertes por año en Gran Bretaña; es la principal después de la administración crónica de una droga. Comprenden au
causa de muerte prematura evitable. mento de los canales de Ca 2+ (arriba, izquierda), depleción del trans
La expresión abuso de drogas se aplica a cualquier consumo de misor (arriba, derecha), regulación en menos de los receptores (al me
drogas que dañe o amenace con dañar la salud física o mental de un dio. derecha), cambios de los segundos mensajeros (abajo, izquierda)
individuo o de otros individuos, o que sea ilegal. Por tanto, el abuso de y síntesis de un agonista inverso (al medio, izquierda).
drogas incluye el alcohol y la nicotina y la sobreprescripción deleté Se desconocen los circuitos cerebrales que están involucrados en la
rea de fármacos (p. ej., benzodiazepinas, estimulantes), así como el dependencia a las drogas. Sin embargo, pruebas experimentales reali
más obvio consumo de drogas ilícitas. zadas en animales demuestran que un circuito importante es la vía
Drogodependencia es un término que se emplea cuando una per dopaminérgica desde el área tegmental ventral que se proyecta al nú
sona tiene compulsión por consumir una droga para experimentar sus cleo accumbens y a la corteza prefrontal. Con el uso de técnicas de
efectos psíquicos y a veces para evitar el malestar de los síntomas de microdiálisis, que permiten medir la liberación de transmisores en áreas
abstinencia. del cerebro definidas, se ha demostrado que muchas drogas que gene
La probabilidad de que el abuso de drogas conduzca a dependencia ran dependencia (p. ej., estimulantes, opioides, nicotina, alcohol) au
depende de varios factores, tales como el tipo de droga, la vía de ad mentan la liberación de dopamina en el núcleo accumbens o en la
ministración, el esquema de consumo de la droga y el individuo. Los corteza frontal. Algunas (p. ej., anfetamina, cocaína) actúan sobre las
sistemas de administración rápida (inyección intravenosa, inhalación terminaciones nerviosas, mientras que los opioides incrementan la li
de cocaína o heroína) aumentan el potencial de dependencia. Las in beración de dopamina al inhibir aferencias gabaérgicas sobre las neu
yecciones intravenosas encierran peligros concomitantes de infección ronas dopaminérgicas. Los animales se autoadministran cocaína y
(sida, hepatitis, septicemia, etc.). opioides en el núcleo accumbens, y el "placer" que esto les causa re
La drogodependencia a menudo se asocia con tolerancia, un fenó fuerza la autoadministración. Un sistema de recompensa similar po
meno que puede aparecer con la administración crónica de una droga. dría estar involucrado en la dependencia a las drogas en los seres hu
Se caracteriza por la necesidad de aumentar progresivamente la dosis manos. Existen algunos indicios, a partir de experimentos con tomo
para producir el efecto original. La tolerancia puede deberse en parte a grafía de emisión de positrones (PET), de que el abuso de drogas po
un mayor metabolismo de la droga (tolerancia farmacocinética), pero dría estar asociado con una disminución de los receptores dopaminér
se genera principalmente por cambios neuroadaptativos del cerebro. gicos D 2 en el cerebro.
68
nes del LSD, el cual inhibe la descarga de las neuronas que contienen
Las drogas del tipo de la anfetamina administradas por vía oral 5HT en los núcleos del rafe, probablemente al estimular los autorre
reducen el apetito, proporcionan una sensación de mayor energía y ceptores inhibitorios 5HT 2 en esas células. El LSD y sus derivados
bienestar y mejoran el rendimiento físico. También tienen efectos sim generan tolerancia, que se asocia con regulación en menos de los re
paticomiméticos periféricos (p. ej., hipertensión, taquicardia) y gene ceptores 5HT 2. Empero, no se presenta síndrome de abstinencia.
ran insomnio. Estas drogas producen liberación de dopamina y nor Cannabis (marihuana, hachís). El principal componente activo
epinefrina de las terminaciones nerviosas, aunque sus efectos sobre el del cannabis es el ¿i/-tetrahidrocannabinol (THC). El cannabis tiene
comportamiento son causados principalmente por la liberación de do tanto acciones alucinógenas como depresoras. Produce sensación de
pamina. La cocaína bloquea la recaptación de dopamina por las termi euforia, relajación y bienestar. No es peligrosamente adictivo, pero
naciones nerviosas y tiene efectos muy similares a los de la anfetami pueden desarrollarse por lo menos grados leves de dependencia. El
na. El clorhidrato de cocaína habitualmente se "aspira" por la nariz, cannabis puede producir agudos efectos psicotóxicos que en algunos
pero la base libre ("crack"), que es más volátil, se puede fumar, por lo aspectos se parecen a los de un "mal viaje" del LSD.
cual se absorbe con mayor rapidez a través de los pulmones y produce
una repentina y breve sensación de euforia ("pico orgásmico"). Un
pico orgásmico similar se logra con anfetaminas administradas por vía Las benzodiazepinas son fármacos de más fácil acceso, y el tema
intravenosa, y los adictos no pueden diferenciarlas. Los estimulantes zepam es una sustancia de abuso popular, sobre todo en los adictos a
son muy adictivos y psicotóxicos. La administración reiterada puede los opiáceos, que lo usan para sobrellevar la abstinencia.
producir un estado que semeja un ataque agudo de esquizofrenia. El alcohol tiene efectos similares a los de los anestésicos genera
La metilendioximetanfetamina (MDMA, "éxtasis") tiene propie les. Inhibe la entrada presináptica de Ca2+ (y por lo tanto la liberación
dades mixtas estimulantes y alucinógenas; esta última acción quizá se del transmisor) y potencia la inhibición mediada por el GABA. Se
deba a la liberación de 5-hidroxitriptamina (5HT). La MDMA es de desarrolla una considerable tolerancia al alcohol, pero no existe cono
abuso generalizado como droga "recreativa", pero en ocasiones pro cimiento cabal de los mecanismos implicados. Los canales de Ca2+
dujo hipertermia aguda letal. Existen indicios crecientes de que el uso presinápticos pueden aumentar su número, de modo que cuando se
a largo plazo de MDMA destruye las terminaciones nerviosas 5HT y suspende la ingesta de alcohol la liberación del transmisor es anormal
aumenta el riesgo de trastornos psiquiátricos. mente alta y esto puede contribuir al síndrome de abstinencia.
El hábito crónico de beber en exceso genera dependencia física. En
el Reino Unido se internan aproximadamente 14.800 pacientes por
La diamorfina (heroína) y otros opioides tienen un alto potencial año en hospitales psiquiátricos a causa de la dependencia y la psicosis
de abuso y dependencia debido a la intensa sensación de euforia que alcohólica; también son comunes el daño cerebral y la enfermedad
producen cuando se los inyecta por vía intravenosa. La tolerancia se hepática que culmina en cirrosis.
desarrolla con rapidez en los adictos y la abrupta suspensión de los Los síndromes de abstinencia física en los seres humanos van des
opioides provoca un ansia urgente por consumir la droga, junto con un de "resaca" hasta accesos epilépticos y episodios de delirium tre
síndrome de abstinencia que se caracteriza por bostezos, sudación, mens, en los cuales el sujeto está agitado y confundido y puede tener
piel de gallina, temblor, irritabilidad, anorexia, náuseas y vómitos. La graves alucinaciones. En la abstinencia alcohólica puede ser necesario
sustitución por drogas de mayor duración de acción por vía oral (me administrar diazepam o, rara vez, clometiazol, para prevenir las con
tadona o buprenorfina) reduce los perjuicios de la adicción a la he vulsiones. La clonidina puede resultar útil, pero no protege contra los
roína (p. ej., infección, criminalidad) y puede servir como etapa de accesos. El mantenimiento de la abstinencia puede verse reforzado
desintoxicación mediante una gradual disminución de la dosis. El mé con la administración diaria de acamprosato (mecanismo desconoci
todo de desintoxicación no sustitutivo usual consiste en la administra do) o disulfiram, fármaco que torna muy displacentero el consumo de
ción de lofexidina, un agonista a2 de acción central que puede supri alcohol porque provoca la acumulación de acetaldehído.
mir algunos componentes del síndrome de abstinencia, en especial las
náuseas, los vómitos y la diarrea. La naltrexona, un antagonista de
los opioides activo por vía oral, impide la acción eufórica de estos y es El tabaco (la nicotina) es una droga muy adictiva, responsable de
suministrada diariamente a ex adictos con el objeto de prevenir las más daños a la salud en el Reino Unido que todas las demás drogas
reincidencias. combinadas (incluido el alcohol). La nicotina aumenta el estado de
Se desconocen los mecanismos que subyacen a la dependencia y la alerta, disminuye la irritabilidad y reduce el tono del músculo esquelé
tolerancia a los opioides. La administración crónica no afecta los re tico (debido a que estimula las células de Renshaw). También se desa
ceptores de opioides, pero pueden ser importantes los cambios en los rrolla tolerancia a ciertos efectos de la nicotina, en especial, a las náu
segundos mensajeros; por ejemplo, en el locus coeruleus, la activa seas y vómitos que se observan en sujetos no tolerantes. La toxicidad
ción de los receptores u inhibe la actividad de la adenilato-ciclasa, del tabaco se debe a las numerosas sustancias químicas que se en
pero con la administración crónica de los opioides la actividad de la cuentran en el humo, algunas de las cuales son conocidos carcinóge
enzima aumenta. La suspensión de los opioides inhibitorios produce nos. Serias enfermedades asociadas con el tabaquismo crónico son el
entonces una excesiva generación de adenosinmonofosfato cíclico cáncer de pulmón, la cardiopatía coronaria y la enfermedad vascular
(cAMP) que quizá contribuya al rebote (aumento) de la excitabilidad periférica. Fumar durante el embarazo reduce de manera significativa
neuronal. el peso del recién nacido y aumenta la mortalidad perinatal.
La suspensión del tabaco produce un síndrome (que persiste por
A. ',,¡Ln,.di
; ,n;ié'e"""""V n,' (pslcodélic
h)!:l':,' hJ?;s s)
. P:;;¡!{,J?%J? ;y;k,(J;,;¡¡ dos a tres semanas) consistente en "deseo incontenible" de fumar, irri
La dietilamida del ácido lisérgico (LSD) y los fármacos emparen tabilidad, hambre y, a menudo, aumento de peso. Estos síntomas pue
tados inducen estados límite de percepción alterada, experiencias sen den reducirse mediante asesoramiento asociado con terapia de reem
soriales vívidas e inusuales y sensaciones de éxtasis. En ocasiones, el plazo de la nicotina (TRN) (p. ej., goma de mascar, aerosoles nasales
LSD produce efectos no deseados, como angustia, delirios aterradores y parches dérmicos) o con bupropión (anfebutamona), fármaco origi
y alucinaciones. Por lo general, el "mal viaje" se desvanece, pero a nalmente desarrollado como antidepresivo. Al cabo de un año, el 20 a
veces retorna más tarde (recurrencia espontánea o flashback). 30% de los pacientes que recibieron TRN o bupropión no fuman, con
Los sistemas serotoninérgicos pueden ser importantes en las accio tra solo el 10% de los testigos que recibieron un placebo.
69
32. Antiin'flamatorios no esteroideos (AINE)
SALICíLICO ,. • Fosfolipasa
, ,
Aspirina , ,
~L~;ge",.~
Naproxeno hidroperoxidados
OTROS
Diclofenac
Indometacina
Nabumetona . Endoperóxídos
Fenilbutazona
I:,omoo",,,
INHIBIDORES SELEC
TIVOS DE LA COX-2
Etoricoxib
Celecoxib ....sintasa
Valdecoxib Prostaolclína (PGI2)
Prostaglandinas
Tromboxano ~
SOLO ANALGÉSICOS PGE2 cAMP plaque/ario t
IP3 plaque/ario t
Paracetamol PGD2 Desagregaciónt
Agregación t
Hiperalgesia Vasodila/aci6n
Vasocons/ricción
Estos fármacos tienen acción analgésica, antipirética y, en dosis incidencia de infarto de miocardio. Uno de ellos, el rofecoxib, fue
más elevadas, antiinflamatoria. Se utilizan en forma amplia, y en el retirado del mercado hace poco.
Reino Unido casi una cuarta parte de los pacientes que consultan a su La aspirina (ácido acetilsalicílico) es el AlNE que se ha mantenido
médico general sufre de algún tipo de molestia "reumática". A estos vigente por más tiempo y es un eficaz analgésico, con una duración de
pacientes con frecuencia se les prescriben AlNE, y otros millones de acción de aproximadamente 4 horas. Se absorbe bien por vía oral.
comprimidos de aspirina, paracetamol e ibuprofeno se compran sin Como es un ácido débil (pKa = 3,5), el pH ácido del estómago mantie
prescripción médica para la automedicación de dolores de cabeza, de ne una fracción importante de la aspirina en forma no ionizada y por
muelas, diversos trastornos musculoesqueléticos, etc. No son eficaces ende promueve su absorción en el estómago, aunque una buena canti
para el tratamiento del dolor visceral (p. ej., infarto de miocardio, có dad se absorbe en la amplia superficie del tramo superior del intestino
lico renal, abdomen agudo), que requiere analgésicos opioides. Sin delgado. La aspirina absorbida es hidrolizada por esterasas en la san
embargo, los AINE son efectivos para ciertos tipos de dolor intenso gre y los tejidos a salicilato (que es activo) y ácido acético. La mayor
(p. ej., el cáncer óseo). La aspirina tiene una importante actividad an parte del salicilato se convierte en el hígado en conjugados hidrosolu
tiplaquetaria (cap. 19). bles que se excretan rápidamente por el riñón. La alcalinización de la
Los AlNE constituyen un grupo de sustancias de estructura quími orina ioniza el salicilato y, como esto reduce su reabsorción tubular,
ca variada (izquierda), pero todos tienen la facultad de inhibir la ci aumenta la excreción.
clooxigenasa (COX, c:::4», y la inhibición resultante de la síntesis de La aspirina se usó ampliamente para el tratamiento de las enferme
prostaglandinas es en gran medida responsable de sus efectos terapéu dades articulares inflamatorias, pero hasta el 50% de los pacientes no
ticos. Desgraciadamente, la inhibición de la síntesis de prostaglandi toleran los efectos adversos (náuseas, vómitos, dolor epigástrico, tin
nas en la mucosa gástrica con frecuencia produce trastornos gastro nitus) provocados por las altas dosis de aspirina soluble necesarias
intestinales (dispepsia, náuseas y gastritis). Efectos adversos más se para lograr un efecto antiinflamatorio. Por esta razón, por lo general
rios son la hemorragia y la perforación gastrointestinales. La COX se prefieren nuevos AlNE para tratar los síntomas de la enfermedad
está presente en el tejido como una isoforma constitutiva (COX-l), articular inflamatoria (dolor, rigidez y tumefacción). Todos los AINE
pero en los sitios de inflamación las citocinas estimulan la inducción parecen tener similar eficacia. Empero, hay una considerable varia
de una segunda isoforma (COX-2). La inhibición de la COX-2 es pro ción de la respuesta de un paciente a otro, por lo que es imposible
bablemente responsable de las acciones antiinflamatorias de los AlNE, saber qué fármaco resultará eficaz en un individuo en particular, aun
en tanto que la inhibición de la COX-l sería responsable de su toxici que el 60% de los pacientes responderá a cualquier agente. Como los
dad gastrointestinal. La mayoría de los AlNE de uso actual son de derivados del ácido propiónico (p. ej., ibuprofeno, naproxeno) se
algún modo selectivos para la COX-l, pero no hace mucho se lanza asocian con menos efectos adversos serios, a menudo se ensaya pri
ron al mercado inhibidores selectivos de la COX-2. El celecoxib, el mero con ellos.
etoricoxib y el valdecoxib son inhibidores selectivos de la COX-2 El paracetamol no posee una acción antiinflamatoria significativa,
que poseen eficacia similar a la de los inhibidores no selectivos de la pero halla amplio uso como analgésico leve cuando el dolor no tiene
COX, pero la incidencia de perforación, obstrucción y sangrado gás un componente inflamatorio. Se absorbe bien por vía oral y no produ
tricos se reduce por lo menos a la mitad. No obstante, estos nuevos ce irritación gástrica. Presenta la desventaja de que, en casos de sobre
fármacos no proveen cardioprotección y se asocian con aumento de la dosis, puede desarrollar hepatotoxicidad seria (caps. 4 y 44).
70
tol es un derivado de la PGE¡ eficaz para prevenir la toxicidad gastro
Acción analgésica. La acción analgésica de los AINE se ejerce intestinal de los AlNE. Su principal indicación es en pacientes con
tanto a nivel central como periférico, aunque predominan las acciones antecedente de úlcera péptica cuya necesidad de AlNE es tal que no
periféricas. Su acción analgésica suele asociarse con su acción anti pueden suspenderlos.
inflamatoria y es resultado de la inhibición de la síntesis de prosta Nefrotoxicidad. Las prostaglandinas PGE 2 y PGI 2 son potentes
glandinas en los tejidos inflamados. Las prostaglandinas producen vasodilatadores sintetizados en la médula y los glomérulos del riñón,
poco dolor por sí mismas, pero potencian el dolor originado por otros respectivamente, y participan en el control del flujo sanguíneo renal y
mediadores de la inflamación (p. ej., histamina, bradicinina). la excreción de sal yagua. La inhibición de la síntesis renal de
Acción antiinflamatoria. El papel de las prostaglandinas en la in prostaglandinas puede producir retención de sodio, caída del flujo san
flamación estriba en producir vasodilatación y aumentar la permeabi guíneo renal e insuficiencia renal, especialmente en pacientes con afec
lidad vascular. Sin embargo, la inhibición de la síntesis de prostaglan ciones asociadas con la liberación de catecolaminas vasoconstrictoras
dinas por los AlNE atenúa la inflamación en vez de abolirla, pues y de angiotensina II (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva, cirro
estos fármacos no inhiben otros mediadores de la inflamación. No sis). Además, los AlNE pueden producir nefritis intersticial e hiperca
obstante, las acciones antiinflamatorias relativamente modestas de los liemia. El abuso prolongado de analgésicos durante un período de años
AINE proporcionan a la mayoría de los pacientes que sufren de artritis se asocia con necrosis papilar e insuficiencia renal crónica.
reumatoidea cierto alivio del dolor, la rigidez y la tumefacción, aun Otros efectos adversos incluyen broncospasmo, sobre todo en as
que no alteran el curso de la enfermedad. máticos, erupciones cutáneas y otras alergias.
Acción antipirética. Los AlNE no reducen la temperatura corpo
ral normal ni las elevadas temperaturas del golpe de calor, que se de
ben a disfunción hipotalámica. Durante el estado febril se libera un Los ácidos propiónicos, como el ibuprofeno, el fenbufeno y el
pirógeno endógeno (la interleucina 1) de los leucocitos, que actúa di naproxeno, son considerados ampliamente como fármacos de prime
rectamente sobre el centro termorregulador del hipotálamo para elevar ra elección para el tratamiento de la enfermedad articular inflamatoria,
la temperatura corporal. El efecto se asocia con un aumento de las ya que presentan la menor incidencia de efectos colaterales. Sin em
prostaglandinas cerebrales (que son pirógenas). La aspirina previene bargo, los inhibidores selectivos de la COX-2 celecoxib, etoricoxib y
los efectos de aumento de la temperatura que produce la interleucina 1 valdecoxib presentan la incidencia más baja de toxicidad gastrointes
al impedir que se eleven los niveles de prostaglandinas en el cerebro. tinal y, hasta hace muy poco, muchos creían que eran los fármacos
Mecanismo de acción sobre la ciclooxigenasa. La COX-l y la preferidos en la artropatía int1amatoria.
COX-2 poseen un largo canal, que es más ancho en la enzima COX-2. La indometacina es uno de los agentes más eficaces, aunque tiene
Los AINE no selectivos ingresan en los canales de ambas enzimas y, una incidencia más elevada de efectos adversos. como ulceración, san
salvo la aspirina, los bloquean al unirse mediante puentes de hidró grado gástrico, dolor de cabeza y vértigo. También puede producir
geno a una arginina situada a mitad de camino. Esto inhibe de modo discrasias sanguíneas.
reversible las enzimas al impedir el acceso del ácido araquidónico. La El piroxicam tiene una prolongada vida media y solo requiere una
aspirina presenta la característica singular de que acetila las enzimas única dosis diaria. Puede asociarse con una incidencia particularmen
(en la serina 530) y ejerce así una acción irreversible. Los inhibidores te elevada de hemorragia gastrointestinal en los ancianos.
selectivos de la COX-2 suelen ser moléculas más voluminosas que La azapropazona no provoca supresión de la médula ósea, pero es
pueden ingresar en el canal de la COX-2 y bloquearlo, pero no en el el AINE asociado con la mayor incidencia de efectos adversos. Se
canal más estrecho de la COX-l. El paracetamol actúa al menos en limita al tratamiento de pacientes en quienes han fracasado otros fár
parte reduciendo el tono de peróxido citoplasmático; el peróxido es macos.
necesario para activar la hemoenzima a la forma ferrilo. En áreas de
inflamación aguda, el paracetamol no es muy eficaz porque los neu
trófilos y los monocitos producen altos niveles de H20 2 y lipoperóxi La gota se caracteriza por el depósito de cristales de urato de sodio
dos, que superan las acciones del fármaco. Sin embargo, el paraceta en las articulaciones, lo que produce artritis dolorosa. Los ataques
mol es un analgésico eficaz en aquellas afecciones en que la infiltra agudos se tratan con indometacina, naproxeno u otros AlNE, pero
ción leucocitaria es escasa o nula. no con aspirina, porque en dosis bajas eleva los niveles plasmáticos
Efectos adversos. Los efectos adversos de los AINE son comunes, de urato al inhibir la secreción de ácido úrico en los túbulos renales.
en parte debido a que los fármacos pueden administrarse en altas dosis La colchicina es eficaz en la gota. Se une a la tubulina en los leucoci
durante mucho tiempo y en parte debido a que son de uso general en tos e impide su polimerización en microtúbulos. Esto inhibe la activi
ancianos, más susceptibles a sus efectos colaterales. dad fagocitaria y la migración de los leucocitos a las áreas de depósito
Tracto gastrointestinal. En el estómago, la COX-l produce prosta de ácido úrico y, por lo tanto, reduce las respuestas int1amatorias. Sin
glandinas (PGE 2 y PGI 2 ) que estimulan la secreción de moco y bicar embargo, la colchicina provoca náuseas, vómitos, diarrea y dolor ab
bonato y causan vasodilatación, acciones que protegen la mucosa gás dominal.
trica (cap. 12). Los AINE no selectivos inhiben la COX-l y, como
reducen los efectos citoprotectores de las prostaglandinas, provocan Tratamiento profiláctico de la gota
con frecuencia serios efectos colaterales en el tracto gastrointestinal El alopurinol reduce los niveles plasmáticos de urato al inhibir la
superior, como sangrado y ulceración. Los AINE más recientes con xantinooxidasa, enzima responsable de convertir la xantina en ácido
selectividad por la COX-2, como el celecoxib, se asocian con mucho úrico. Es útil en pacientes con ataques recurrentes de gota.
menor incidencia de toxicidad gastrointestinal. No obstante, los inhi Los fármacos uricosúricos, como la sulfinpirazona y el probene
bidores de la COX-2 pueden vincularse con una mayor incidencia de cid, inhiben la reabsorción tubular renal de ácido úrico y aumentan su
infarto de miocardio y ataque cerebral que los fármacos no selectivos, excreción. Debe beberse mucha agua para evitar la cristalización del
prsuntamente porque no inhiben la agregación de las plaquetas (que urato en la orina. Estos fármacos son menos eficaces y más tóxicos
contienen COX-l). Por este motivo, no deberían usarse inhibidores de que el alopurinol. Por lo general se utilizan en pacientes que no pue
la COX-2 en pacientes con enfermedad cardiovascular. El misopros den tolerar el alopurinol.
71
33. Corticosteroides
~O_'''''~<W''''''''=~'''''V''''«-''M!
Glucocorticoides
HORMONAS I Mineralocorticoides
Hipotálamo Hidrocortisona (cortisol)
(cortisona) Aldosterona
Fludrocortisona
SINTÉTICOS
Prednisolona "'j in vivo
(ACTH)
Metilprednisolona
l ,,~' ~ Betametasona
Corteza
Jf,<.<' Dexametasona
suprarrenal
:,(::"\\~:::,, Triamcinolona
,t l
); ' / ,.Gluconeogénes\s t
" '. ¿ Liberación de glucosa por el
• ~ __ - -,.
~ ' , . " hígado t >
,./::...... ' -¡ JI Emaciación muscular
--~lCl_""
g ,: .:. - - •
"'-......
Utilización de la gucosa ~
rJ)_
, Supresión del crecimiento
W \ ",' ", '. Catabolismo proteico t: ,- - - - - - - 'g en los niños
, '\ -, " " .. Cata bol .
o Ismo oseo •, ' - - - - o "
, .E .,. Osteoporosis
, ~A"
rumo - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- ..
w Psicosis
' .. Ácido gástrico y pepsina t ,- - - - - - - - - - .• Úlcera péptica
Célula blanco Retención de Na+ y H20
Efectos " JReabsorclón de Na- t .. " Hipocaliemia
mmeraiocorticoidecs Excreción de K-!H- t L - - - - - - - .. Hipertensión
Debilidad muscular
La corteza suprarrenal libera varias hormonas esteroideas a la cir estrés térmico «hsp901). El cortisol promueve el "desenganche" de la
cu
ación. Por sus acciones se dividen en dos clases: hsp90. y el receptor activado (Cill}) ingresa en el núcleo, donde esti
1. Mineralocorticoides, principalmente la aldosterona en los se mula (o inhibe) la síntesis de proteínas, las que entonces producen las
res humanos, que retienen sales y son sintetizados en las células de la acciones características de la hormona (centro, abajo).
zona glomerular. Las hormonas estero ideas (hidrocortisona o cortisona) se admi
2. Glucocorticoídes, principalmente el cortisol (hidrocortisona) nistran junto con un mineralocorticoide sintético, por lo general
en los seres humanos, que afectan el metabolismo de los hidratos de fludrocortisona (arriba, derecha), corno terapia de reposición en pa
carbono y de las proteínas, aunque también tienen una significativa cientes con insuficiencia suprarrenal (p. ej., en la enfermedad de Addi
actividad mineralocorticoidea. Se sintetizan en las células de la zona son). Para la mayoría de los usos terapéuticos, los glucocorticoides
fasciculada y la zona reticular. sintéticos (arriba, centro) han reemplazado a las hormonas naturales,
La liberación de cortisol es controlada por un mecanismo de retro principalmente debido a que tienen poca o nula actividad de retención
acción negativa en el que participan el hipotálamo y la hipófisis ante salina.
rior (parte superior de la figura, Los bajos niveles plasmáticos Los glucocorticoides (con frecuencia la prednisolona) se utilizan
de cortisol producen liberación de corticotrofina (hormona adrenocor para suprimir la inflamación, la alergia y las respuestas inmunitarias.
ticotrófica, ACTH), que estimula la síntesis y la liberación de cortisol La terapia antiinflamatoria se emplea en muchas dolencias (p. ej., ar
al activar la adenilato-ciclasa. El adenosinmonofosfato cíclico (cAMP) tritis reumatoidea, colitis ulcerosa, asma bronquial, afecciones infla
activa a continuación la proteína-cinasa A, que fosforila y aumenta la matorias intensas de los ojos y de la piel). La supresión del sistema
actividad de la colesteriléster-hidrolasa, el paso limitante de la veloci inmunitario es valiosa para prevenir el rechazo después de un tras
dad de síntesis de esteroides. La liberación de aldosterona es afectada plante de tejidos. Los corticosteroides también se utilizan para supri
por la ACTH, aunque son más importantes otros factores (p. ej., el mir la linfopoyesis en pacientes que padecen ciertas leucemias y lin
sistema renina-angiotensina, el potasio plasmático). famas.
Los esteroides son ejemplos de hormonas activas sobre los genes Los esteroides pueden producir una notable mejoría en ciertas en
Se difunden dentro de las células (parte inferior de la figura, @), don fermedades, pero las altas dosis y el uso prolongado pueden provocar
de se unen a los receptores citoplasmáticos de glucocorticoides (~). efectos adversos graves (derecha, _,_.J). Estos por lo general se pue
En ausencia de cortisol, el receptor es inactivado por una proteína de den predecir a la luz de las acciones conocidas de los fármacos.
72
La hormona liberadora de corticotrofina (CRH) es un polipép hibe la formación de mediadores proinflamatorios, como las
tido de 41 aminoácidos cuya acción es reforzada por la arginina-vaso prostaglandinas, los leucotrienos y el factor de activación plaquetaria
presina (ADH). Se produce en el hipotálamo y llega a la adenohipófi (PAF). Los esteroides producen estos últimos efectos al estimular la
sis por el sistema portal hipotalamohipofisario, donde estimula la libe síntesis en los leucocitos de una proteína (la "lipocortina") que inhibe
ración de corticotrofina. la fosfolipasa A z. Esta enzima, localizada en la membrana celular, se
La corticotrofina (ACTH) es procesada a partir de un precursor de activa en las células dañadas y es responsable de la formación de ácido
alto peso molecular, la proopiomelanocortina (POMC), que se encuen araquidónico, precursor de muchos mediadores inflamatorios (cap. 32).
tra en las células corticótrofas de la adenohipófisis; su acción princi Los corticosteroides también suprimen los genes que codifican la fos
pal es estimular la síntesis y la liberación de cortisol (hidrocortisona). folipasa A z, la ciclooxigenasa 2 (COX-2) y el receptor de interleucina
La POMC también contiene las secuencias de la f3-lipotropina (~- LPH) 2 (IL-2). Estos genes son activados normalmente por el NFKB, pero
Yde la f3-endorfina, que son liberadas al torrente sanguíneo en forma los esteroides inducen la síntesis de IKB, que se une al NFKB y lo
conjunta. Se cree que la corticotrofina también sensibiliza la zona glo inhibe al impedir su entrada en el núcleo.
merular a otros estímulos, que producen liberación de aldosterona (es Los glucocorticoides deprimen la función monocito/macrofágica y
decir, Na" plasmático bajo, K+ plasmático alto, angiotensina II). reducen los linfocitos circulantes derivados del timo (células T), en
especial los linfocitos T4 cooperadores. Se inhibe la liberación de las
interleucinas IL-l e IL-2 (necesarias para activar y estimular la proli
Mecanismos de acción. El cortisol (y los glucocorticoides sintéti feración linfocitaria). El transporte de linfocitos al sitio de estimula
cos) se difunde dentro de las células blanco y se une al receptor cito ción antigénica y la producción de anticuerpos también se inhiben.
plasmático de glucocorticoides que pertenece a la superfamilia de los
receptores de esteroides, hormonas tiroideas (cap. 35) y retinoides. El Efectos adversos
complejo glucocorticoide-receptor activado ingresa en el núcleo y se Los glucocorticoides producen muchos efectos adversos, especial
fija a elementos de respuesta a los esteroides en las moléculas de DNA mente con las altas dosis necesarias para su actividad antiinflamatoria.
blanco. Esto induce la síntesis de mRNA específico o bien reprime los (Efectos similares se observan con el exceso de corticosteroides secre
genes al inhibir factores de transcripción, por ejemplo, NFKB. Para la tados en el síndrome de Cushing.)
mayoría de los usos clínicos se utilizan los glucocorticoides sintéticos Efectos metabólicos. En dosis altas, los glucocorticoides producen
dado que tienen mayor afinidad por el receptor, no se inactivan con rápidamente un rostro pletórico, redondeado (cara de luna llena), y la
tanta rapidez y presentan poca o nula propiedad de retención salina. grasa se redistribuye de las extremidades al tronco y la cara. Se desa
La hidrocortisona se utiliza: 1) por vía oral para el tratamiento de rrollan estrías moradas y hay tendencia a la formación de hematomas.
reposición; 2) por vía intravenosa en el shock y en el estado de mal La alteración del metabolismo de los hidratos de carbono lleva a hi
asmático, y 3) como tópico (p. ej., en ungüentos para el eccema, en perglucemia y en ocasiones a diabetes. La pérdida de proteínas de los
enemas para la colitis ulcerosa). músculos esqueléticos genera emaciación y debilidad. Esto no puede
La prednisolona es el fármaco más difundido que se administra remediarse con las proteínas de la dieta porque se encuentra inhibida
por vía oral en enfermedades inflamatorias y alérgicas. la síntesis proteica. Un aumento del catabolismo óseo puede provocar
La betametasona y la dexametasona son muy potentes y no retie osteoporosis. Los bisfosfonatos (p. ej., etidronato, alendronato) se
nen sal. Esto las vuelve especialmente útiles para terapias con altas unen a los cristales de hidroxiapatita y reducen la resorción ósea. Pue
dosis en situaciones en que la retención de agua constituiría una des den usarse para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis indu
ventaja, como por ejemplo en el edema cerebral. cida por los corticosteroides y para tratar la osteoporosis en mujeres
El dipropionato de beclometasona y la budesonida no atraviesan posmenopáusicas (cap. 34).
fácilmente las membranas y son más activos en administración tópica Retención de líquidos, hipocaliemia e hipertensión pueden apare
que por vía oral. Se emplean en el asma (en aerosoles) y en forma cer con compuestos que tienen una importante actividad mineralocor
tópica para tratar el eccema intenso a fin de proveer una acción anti ticoidea. Por lo tanto, la hidrocortisona (y la cortisona) por lo general
inflamatoria local con mínimos efectos sistémicos. se utilizan solo para el tratamiento de reposición en la insuficiencia
La triamcinolona se utiliza en el asma grave y, mediante inyección suprarrenal.
intraarticular, en la inflamación local de las articulaciones. Supresión suprarrenal. La terapia esteroidea suprime la secreción
de corticotrofina y lleva finalmente a la atrofia suprarrenal. Una vez
Efectos suspendido el tratamiento, puede tomar de 6 a 12 meses recuperar la
Los glucocorticoides influyen sobre la mayoría de las células del función suprarrenal normal. Como se suprime la respuesta del pacien
organismo. te al estrés, deben administrarse esteroides adicionales en momentos
Efectos metabólicos. Los glucocorticoides son esenciales para la de estrés importante (p. ej., intervenciones quirúrgicas, infecciones).
vida y su acción más importante estriba en facilitar la conversión de La terapia con esteroides debe suspenderse de manera muy gradual ya
las proteínas en glucógeno. Los glucocorticoides inhiben la síntesis de que la suspensión brusca provoca insuficiencia suprarrenal.
proteínas y estimulan el catabolismo de estas en aminoácidos. Estimu Infecciones. Hay una mayor susceptibilidad a las infecciones, las
lan la gluconeogénesis, el depósito de glucógeno y la liberación de que pueden pasar desapercibidas debido a que los indicadores natura
glucosa por el hígado, pero inhiben la captación periférica de glucosa. les de la infección se encuentran inhibidos.
Durante el ayuno, los glucocorticoides son esenciales para prevenir la Otras complicaciones consisten en psicosis, catarata, glaucoma, úl
hipoglucemia (potencialmente letal). cera péptica y reactivación de infecciones incipientes (p. ej., tubercu
Efectos antiinflamatorios e inmunosupresores. Los corticosteroi losis).
des tienen profundos efectos antiinflamatorios y se utilizan amplia
mente con este fin. Suprimen todas las fases de la respuesta inflamato
ria, incluidos la tumefacción, el rubor y el dolor tempranos y las alte La fludrocortisona se administra junto con la hidrocortisona en la
raciones proliferativas tardías que se observan en la inflamación cró insuficiencia suprarrenal (p. ej., enfermedad de Addison o después de
nica. La inflamación se suprime por varios mecanismos. Las células la suprarrenalectomía) puesto que este último fármaco no posee sufi
inmunocompetentes circulantes y los macrófagos disminuyen y se in ciente actividad de retención salina.
73
34. Hormonas sexuales yfármacos relacionados
Progestágenos Infertilidad
Progesterona ANTI ESTRÓGENOS
Desogestrel Clomifeno
Levonorgestrel __' - - - - - - ¡ r - Tamoxifeno
Noretisterona . GONADOTROFINAS
Otros Menotrofina
(LH + F5H humanas)
Retroacción negativa , Hipófisis anterior Urofolitropina (F5H)
Estrógenos (fases folicular y lútea) ,,;,'
,' HCG (gonadotrofina
~ "/ "
Estradiol /",,/ coriónica humana),
principalmente LH
Etinilestradiol
Mestranol "::><,c<.~,c.-~c_
"<::~GA.n~H._\
Dietilestilbestrol .: F~'-' ',:-:' Andrógenos
,;: JI' L~ ",~
Desarroll¿:'~el folículo
Testosterona
Fase lútea \':.. Ésteres de testosterona
. A :: BCD E r '.
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(p. ej., propionato)
F~lro9~rFol'~I'CU'0 ~;!I
,' Mesterolona
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Testosterona" ,';:
Esteroides anabólicos
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Estanozolol*
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~_:-~:t;o::~ó~\-- J,produce el pico de
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7 14 21 28
Tiempo (días)
Los ovarios y los testículos, además de producir gametos, secretan licos (derecha, abajo) poseen una actividad androgénica relativamente
hormonas (principalmente estrógenos y andrógenos, en forma res escasa y se utilizan para procurar e incrementar la síntesis de proteínas
pectiva). La secreción de estrógenos (mayormente estradiol) y andró después de una intervención quirúrgica mayor y en enfermedades de
genos (principalmente testosterona) requiere de gonadotrofinas (hor bilitantes crónicas. Los principales efectos adversos de los andróge
mona luteinizante [LB] y hormona foliculoestimulante [FSB]), que nos y, en menor medida, de los esteroides anabólicos son la masculini
son liberadas por la hipófisis anterior (centro, arriba). La liberación de zación en las mujeres y en los niños prepúberes y la supresión de la
LB y FSB es controlada a su vez por el hipotálamo (arriba, D), que FSB y la LB.
libera pulsos de hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRB). En el ovario, la FSB (y la LB) estimulan el desarrollo folicular
En los testículos (derecha, O), los espermatozoides son produci (centro, izquierda, A-B) y la síntesis de estradiol por las células de la
dos en los túbulos seminíferos por un proceso que requiere tanto FSB granulosa del folículo. En la etapa folicular temprana, el bajo nivel de
como testosterona, esta última hormona sintetizada en las células in estradiol en sangre (gráfico superior) ejerce un efecto de retroacción
tersticiales en respuesta a la LB. La testosterona genera los cambios negativa sobre la FSB, lo cual asegura que solo madure el folículo
que tienen lugar en el varón normal en la pubertad (abajo, derecha, dominante. En la mitad del ciclo, los niveles de estradiol son altos y
sombreado). Los andrógenos (derecha, medio) se utilizan principal esto tiene un efecto de retroacción positiva sobre la secreción de LB,
mente para tratamiento de reposición en varones castrados o en aque 10 cual lleva al "pico" de LB (gráfico inferior) que produce la ovula
llos que sufren hipogonadismo debido a una enfermedad hipofisaria o ción. Estos efectos retroalimentadores del estradiol se ejercen sobre el
testicular. La testosterona es inactivada rápidamente por el hígado des hipotálamo (cambiando la cantidad de GnRH secretada) y la glándula
pués de su administración por vía oral, pero los andrógenos sintéticos hipófisis (alterando su respuesta a la GnRH). El folículo roto (D) se
(p. ej. la mesterolona) son activos por esa vía. Los esteroides anabó- convierte en cuerpo lúteo (E), que secreta estrógeno y progesterona
74
(gráfico superior) hasta que finaliza el ciclo. Durante la fase folicular (TRH) en el hipogonadismo primario y en las mujeres posmenopáusi
del ciclo, el estrógeno estimula la proliferación endornetrial. En la fase cas para prevenir los sofocos, la vaginitis atrófica y la osteoporosis.
lútea, la mayor liberación de progesterona estimula la maduración y el También se utilizan en varios trastornos menstruales (p. ej., dismeno
desarrollo glandular del endornetrio, que más tarde se desprende du rrea espasmódica) y, en combinación con progestágenos, como anti
rante el proceso de la menstruación. conceptivos. Los progestágenos (izquierda, arriba) se emplean prin
Los estrógenos (izquierda. medio) tienen muchos efectos (izquier cipalmente para la anticoncepción hormonal. Las hormonas sexuales
da, abajo, sombreado). Se usan para la terapia de reposición hormonal y sus antagonistas se usan para tratar ciertos tipos de cáncer (cap. 43).
La GnRH (gonadorrelina) es un decapéptido que estimula la libe la dismenorrea, la endometriosis, el hirsutismo y los trastornos mens
ración de FSH y LH por la hipófisis anterior. Se emplean infusiones truales) cuando los estrógenos están contraindicados.
pulsátiles de GnRH para tratar el hipogonadismo hipotalámico.
La LH y la FSH son hormonas glicoproteicas producidas por la
hipófisis anterior. Regulan la función gonadal. Las píldoras combinadas contienen un estrógeno, por lo general
etinilestradiol, y un progestágeno. Se toman durante 20-21 días y se
suspenden los 6-7 días siguientes para dar lugar a la menstruación.
En las mujeres anovulatorias puede superarse la infertilidad siem Las píldoras de progestágeno solo contienen una baja dosis de
pre que el ovario sea capaz de producir óvulos maduros y los esteroi progestágeno (p. ej., noretisterona) y se toman en forma continua.
des apropiados. Los fármacos inductores de enzimas, como el fenobarbital, la car
El clomifeno y el tamoxifeno son antiestrógenos. Actúan inhibien bamazepina, la fenitoína y especialmente la rifampicina, pueden hacer
do la retroacción inhibitoria que ejercen los estrógenos sobre el hipo que la anticoncepción fracase.
tálamo y de este modo aumentan la liberación de FSH y LH. Mecanismo de acción. Las píldoras combinadas actúan por retro
Las gonadotrofinas se utilizan en las mujeres que carecen de fun acción inhibitoria sobre el hipotálamo para suprimir la secreción de
ción hipofisaria adecuada o que no responden a la terapia con clomife GnRH y, por consiguiente, de gonadotrofinas plasmáticas y bloquear
no. El tratamiento comienza con inyecciones diarias de menotrofina así la ovulación. Estos fármacos también hacen que el endomctrio se
(LH y FSH en cantidades iguales) o urofolitropina (FSH), seguidas vuelva refractario a la implantación, alteran la motilidad de las trom
de una o dos grandes dosis de gonadotrofina coriónica (principal pas de Falopio y modifican la composición del moco cervical. Estos
mente LH) para inducir la ovulación. Se producen nacimientos múlti últimos efectos también son producidos por las píldoras de progestá
ples en el 20 a 30% de los embarazos después del tratamiento. En los geno solo y parecen ser la base de sus acciones anticonceptivas, ya
varones con hipogonadismo hipogonadotrófico se administran a veces que únicamente bloquean la ovulación en alrededor del 25% de las
ambas gonadotrofinas para estimular la espermatogénesis y la libera mujeres. A menudo, la menstruación cesa con los progestágenos al
ción de andrógenos. principio, pero suele reanudarse con la administración prolongada. Sin
embargo, la duración y la extensión del sangrado son muy variables.
Efectos adversos. Se presentan efectos adversos que no ponen en
El andrógeno más importante en los seres humanos es la testostero riesgo la vida tanto con las píldoras combinadas como con los proges
na. Aproximadamente el 2% de la testosterona plasmática se encuen tágenos solos, consistentes en sangrados súbitos, aumento de peso,
tra libre y se convierte en dihidrotestosterona en la piel, la próstata, las cambios de la libido, dolorimiento mamario, dolor de cabeza y náu
vesículas seminales y el epidídimo. La deficiencia de andrógenos por seas. Las píldoras combinadas también pueden provocar hirsutismo,
lo general se trata con inyecciones intramusculares de depósito de pro infecciones vaginales por hongos levaduriformes y depresión. Cerca
pionato de testosterona. del 20-30% de las mujeres experimentan alguno de estos efectos y el
Efectos. En la pubertad, los andrógenos promueven el desarrollo 10-15% dejan de tomar la píldora a causa de ellos. La incidencia gene
de los caracteres sexuales secundarios en el varón. En el varón adulto, ral de efectos adversos es más baja con las píldoras de progestágeno
las dosis altas suprimen la liberación de gonadotrofinas y generan cier solo, pero los principales problemas de estos fármacos son el sangra
ta atrofia del tejido intersticial y de los túbulos testiculares. En las do súbito profuso y las menstruaciones irregulares.
mujeres, los andrógenos producen cambios, muchos de los cuales son Los efectos colaterales serios son raros. Estriban en ictericia coles
similares a los que se observan en el varón prepúber. tásica y una incidencia levemente mayor de enfermedad tromboernbó
lica, atribuible aparentemente a los estrógenos. Las píldoras combina
das que contienen gestodeno y desogestrel se asocian con una inci
El estradiol es el principal estrógeno liberado por el ovario huma dencia algo mayor de tromboernbolismo. Sin embargo, el riesgo abso
no. Los estrógenos sintéticos son más eficaces cuando se los adminis luto de tromboembolismo es muy pequeño (alrededor de 25 inciden
tra por vía oral. tes cada 10.000 mujeres por año). El antecedente de tromboembolia,
Efectos adversos (véase Anticonceptivos orales). La administra tabaquismo, hipertensión y diabetes aumenta el riesgo trornboembó
ción continua de estrógenos durante un tiempo prolongado puede pro lico de los anticonceptivos orales.
ducir hiperplasia endometrial anormal e irregularidades menstruales y Anticoncepción de urgencia. Puede lograrse la anticoncepción
se asocia con aumento de la incidencia de carcinoma endometrial. hasta 3 días después de una relación sexual sin protección tomando
Cuando se administra un progestágeno junto con el estrógeno se re una única dosis elevada de levonorgestrel.
gistra una menor incidencia de cáncer de ovario o de endometrio. Por Interrupción terapéutica del embarazo. La progesterona susten
tanto, las mujeres a las que se prescribe TRH deben recibir además un ta la nidación endometrial del óvulo fertilizado, razón por la cual el
progestágeno a menos que se les haya practicado una histerectomía. antagonista de la progesterona mifepristona es muy eficaz para inte
rrumpir el embarazo en etapa inicial (hasta los 63 días de gestación)
cuando se lo utiliza junto con un agente de maduración cervical pros
Los progestágenos se utilizan como anticonceptivos hormonales y taglandínico (p. ej., óvulos de gemeprost). Los principales efectos ad
para producir supresión ovárica a largo plazo con otros fines (p. ej., en versos consisten en dolor y sangrado.
75
YODURO Y YODO
Solución de Lugol
(Solución 5% 12 "'"
+ 10% KI) '\~.
""
r-----~.------,."
Yodo radiactivo (13 11)
Cirugia
""
"
"
A~ciones de T:/T 4l
""
t Utilización de oxígeno I
.. t Producción de calor
"
, t Metabolismo basal
", t Captación de amino !
/,;>-"/ ácidos y glucosa I
. ., ,
""
"" ,
",,/ '
t Tamaño y número de
las mitocondrias
¡
,;"
\
t Actividad mitocondrial I
!
/ t Actividad de la RNA ,
polimerasa I
t mRNA I
t Actividad enzimática
t Síntesis de proteínas
Membrana plasmática (incluidos los
adrenorreceptores)
t Efectos simpáticos
La glándula tiroides secreta dos hormonas yodadas denominadas hormonas tiroideas actúan sobre receptores (R) en la membrana plas
triyodotironina (T 3) Ytiroxina (levotiroxina, tetrayodotironina, T4)' mática y sobre receptores intracelulares (parte inferior de la figura)
responsables del óptimo crecimiento, desarrollo, funcionamieno y con para producir una variedad de acciones (derecha).
servación de los tejidos del organismo. Otra hormona, la calcitonina, Cerca del 2% de la población padece de hiperfunción o hipofun
es producida por las células parafoliculares y participa en la regula ción tiroidea que, junto con la diabetes mellitus (2-3% de la pobla
ción del metabolismo del calcio. ción), son las enfermedades endocrinas más comunes. En la enferme
La síntesis de T3 y T4 requiere yodo, normalmente ingerido (como dad de Graves, el hipertiroidismo es producido por un anticuerpo
yoduro) con la dieta. Una bomba activa, dependiente de la tirotrofina IgG que genera una prolongada activación de los receptores de TSH y
(Q), concentra el yoduro (I-) en las células foliculares (centro de la causa una excesiva secreción de T 3 y T4 • La actividad tiroidea puede
figura), donde rápidamente es oxidado por la peroxidasa en la zona reducirse con fármacos que disminuyen la síntesis hormonal (izquier
apical a yodo (I"), más reactivo. El yodo reacciona con los residuos da) o mediante la destrucción de la glándula con radiación (emplean
tirosina presentes en la tiroglobulina (0) (proceso de organificación) do 1311) o cirugía. El hipertiroidismo a menudo produce un aumento
y se forman unidades de T 3 (O) YT 4 (.). La tiroglobulina que contie de los efectos simpáticos, que pueden bloquearse con antagonistas de
ne estas yodotironinas es almacenada en los folículos como coloide. los adrenorreceptores ~ (p. ej., propranolol). La enfermedad de Gra
La liberación de T3 y T4 es controlada por un sistema de retroac ves con frecuencia se asocia con oftalmopatía, a veces difícil de con
ción negativa (parte superior de la figura). Cuando los niveles circu trolar, la que puede ser una enfermedad autoinmune organoespecífica
lantes de T 3 Y T4 caen, se libera tirotrofina (T8H) de la glándula diferenciada.
hipófisis anterior, que estimula el transporte de coloide (por endocito El hipotiroidismo primario (mixedema) quizá sea consecuencia en
sis) al interior de las células foliculares. A continuación, las gotitas de la mayoría de los casos de una respuesta inmune mediada por células
coloide se fusionan con lisosomas y las enzimas proteolíticas degra dirigida contra las células foliculares tiroideas. La levotiroxina es el
dan la tiroglobulina y liberan T3 (O) y T4 (+) a la circulación. Ambas fármaco de elección para la terapia de reposición (derecha, arriba).
76
La hormona liberadora de tirotrofina (TRH) es un tripéptido yodotironina. Las tionamidas pueden ser inmunosupresoras, aunque
sintetizado en el hipotálamo y transportado por los capilares del siste este punto es motivo de controversia. Todos los fármacos antitiroideos
ma venoso portal hipofisario a la glándula hipófisis, donde estimula la se administran por vía oral y se acumulan en la glándula tiroides. El
síntesis y la liberación de TSH. inicio de su acción se demora hasta que se agotan las hormonas prefor
La tirotrofina (TSH) es una hormona glicoproteica liberada por la madas, un proceso que puede tardar 3 a 4 semanas.
glándula hipófisis (adenohipófisis). Activa receptores en las células El carbimazoI se convierte rápidamente en metimazol in vivo. El
foliculares e incrementa el adenosinmonofosfato cíclico (cAMP), que objetivo es volver al paciente eutiroideo y darle entonces una dosis de
estimula la síntesis y liberación de hormonas de la glándula tiroides. mantenimiento reducida. A veces es posible cesar el tratamiento al
En el hipotiroidismo o, rara vez, en casos de deficiencia de yodo, nive cabo de uno o dos años. Los efectos colaterales consisten en erupcio
les anormalmente altos de TSH producen un aumento del tamaño de la nes y, raras veces, agranulocitosis (se debe advertir a los pacientes que
glándula tiroides (bocio). deben informar cualquier dolor de garganta).
T 3 Y T 4 • La triyodotironina y la tiroxina (tetrayodotironina) ingre El propiltiouracilo por lo general se reserva para pacientes que no
san en la circulación, donde son transportadas en gran parte unidas a toleran el carbimazol. Se asocia con una mayor incidencia de agranu
proteínas plasmáticas (99,5% y 99,95%, respectivamente). La tiroides locitosis (0,4%) que el carbimazol (0,1 %). Además de inhibir la sínte
solamente contribuye con cerca del 20% de la T 3 que circula libre; el sis hormonal, el propiltiouracilo inhibe la desyodación periférica de
resto es producido por la conversión periférica de T 4 en T 3 • La T 4 T 4 Yquizá tenga una acción inmunosupresora.
también puede ser desyodada a T 3 reversa (rT 3) inactiva, de acuerdo Los yoduros ejercen varias acciones sobre la tiroides no del todo
con las necesidades de los tejidos. La T 4 parece ser principalmente bien comprendidas. Inhiben la organificación y la liberación de hor
una prohormona de T 3' mona. Además, el yoduro reduce el tamaño y la vascularización de la
Acciones. No se posee una comprensión cabal de los mecanismos glándula hiperplásica, efectos útiles en la preparación del paciente para
de acción de las hormonas tiroideas, pero se cree que en ellos partici una tiroidectomía. En dosis "farmacológicas", el principal efecto de
pan sitios de unión (receptores) de alta afinidad que están localizados los yoduros estriba en inhibir la liberación de hormona (posiblemente
en la membrana plasmática, las mitocondrias y el núcleo. Estas inter al inhibir la proteólisis de la tiroglobulina) y, como se reducen los
acciones hormona-receptor producen varios efectos que incluyen un síntomas tirotóxicos con relativa rapidez (2-7 días), el yodo es valioso
aumento de la síntesis de proteínas y del metabolismo energético. La para el tratamiento de la crisis tirotóxica ("tormenta tiroidea", una
mayoría de los receptores son intracelulares. Los receptores nuclea exacerbación aguda de todos los síntomas de tirotoxicosis que puede
res de T 3 (así como los de esteroides y los de vitamina D) son codifica conducir a la muerte). El yodo no puede utilizarse en tratamientos a
dos por una superfamilia de genes vinculados con los cis-oncogenes. largo plazo del hipertiroidismo debido a que su acción antitiroidea
La T 3rr4 libre ingresa en la célula por un mecanismo que involucra un tiende a disminuir.
transportador y la mayor parte de la T 4 se convierte en T 3 (o rT 3 ) , la El propranolol o el atenolol pueden reducir la frecuencia cardíaca
cual se fija al extremo C terminal del receptor e induce un cambio de y otras manifestaciones simpáticas del hipertiroidismo y proporcio
conformación en su sitio de unión al DNA. Esto le permite al receptor nan un alivio parcial de los síntomas hasta lograr un control total con
activado interactuar con un elemento regulador de respuesta a la hor el carbimazol. Son útiles en la preparación preoperatoria de pacientes
mona tiroidea en las moléculas de DNA efectoras. En consecuencia, que han de ser tiroidectomizados. El propranolol también es útil admi
se estimulan o se reprimen la transcripción génica y la síntesis de pro nistrado junto con hidro cortisona, yodo y carbimazol en la "tormenta
teínas. tiroidea".
Está aumentada la tasa del metabolismo basal, lo que produce into El cansancio y el letargo son los síntomas más comunes. Otros efec
lerancia al calor, arritmias y aumento del apetito. La piel se toma ca tos estriban en depresión de la tasa de metabolismo basal, del apetito y
liente y húmeda. Se observa un mayor nerviosismo e hipercinesia. La del gasto cardíaco. Puede haber insuficiencia cardíaca con gasto bajo.
hiperactividad simpática provoca taquicardia, sudación y temblor. Pue La piel se torna seca. La falta de hormona tiroidea a edad temprana
den presentarse angina de pecho e insuficiencia cardíaca por gasto produce retardo mental irreversible y enanismo (cretinismo); para pre
elevado. Los párpados superiores se retraen, lo que otorga un aspecto venirla, se debe controlar a todos los recién nacidos y administrar tra
de ojos saltones. tamiento de reposición desde el nacimiento.
Tradicionalmente, los pacientes jóvenes eran tratados con fárma
cos antitiroideos y si la afección recurría se realizaba una tiroidecto
mía subtotal. A los pacientes mayores de 40 años se les administraba La levotiroxina administrada por vía oral es el tratamiento de elec
terapia con yodo radiactivo. Hoy día, a los pacientes jóvenes se los ción. La T 4 sintética es la sal sódica de la levotiroxina (i.-tíroxina). Sus
puede tratar con 1311 y carbimazol por largo plazo. efectos se demoran hasta que estén ocupados los sitios de unión en las
proteínas plasmáticas y en los tejidos. El tratamiento se puede evaluar
monitorizando los niveles plasmáticos de TSH, que se normalizan
Las tionamidas poseen un grupo tiocarbamida (S=C-N) que es cuando se alcanza la dosis óptima.
esencial para su actividad. Impiden la síntesis de hormonas tiroideas La liotironina es la sal sódica de la T 3 y, debido a que se fija menos
al inhibir de manera competitiva las reacciones catalizadas por la pe a las proteínas, actúa con mayor rapidez que la T 4 • Se usa principal
roxidasa necesarias para la organificación del yodo. También bloquean mente en el coma hipotiroideo, en el que se administra (junto con
el acoplamiento de la yodotirosina, especialmente la formación de di hidrocortisona) mediante inyección intravenosa.
77
36. Agentes antidiabéticos
Transportador
Glu-2
Preparados de Fármacos
insulina antidiabéticos orales
DE ACCiÓN CORTA
Insulina soluble
•
• ' .',.,.,'::.:.:- e,," ..•. , é:···
Repaglinida
...... , SULFONILUREAS
Insulina lispro Glibenclamida
Tolbutamida
Insulina aspart Glipizida
Glicazida
DE ACCiÓN INTERMEDIA BIGUANIDAS
Insulina cinc, Metformina
"'~-'
suspensión de
INHIBIDORES DELA
(semilenta = amorfa)
GLUCOSIDASA
Insulina isofánica
Acarbosa
Insulina cinc,
GLlTAZONAS
suspensión de
Rosiglitazona
(lenta = amorfa y cristales)
Pioglitazona
?
DE ACCiÓN PROLONGADA
Insulina cinc,
suspensión cristalina de Aumentan los
(ultra/enta = cristales) efectos de la
Insulina glargina al a insulina
slc-~S ~
Membrana w ~SL
celular ~~L)
.~
~-_-!
~ 'Actividad tirosina-cinasa t
Catarata
Retinopatía
~~ . . .- --I Deficiencia de insulina 1-----,.
Neuropatía Hiperglucemia Lipólisis t
¡ Nefropatía ~ ...
1 Ateromas prematuros Glucosuria Ácidos grasos libres t
~t~~~d'
... +
Poliuria Cetonemia"
I,! ' .....
~ en la sangre) ...
...
Cetonuria
Sed y polidipsia
Acidosis
.¡,
Coma y muerte
La insulina es una hormona secretada por las células ~ de los islo tipo 1 o insulinodependiente se asocia con antígenos leucocitarios
tes de Langerhans del páncreas (arriba). Diversos estímulos liberan humanos y con la destrucción inmunológica selectiva de las células ~.
insulina (e) desde los gránulos de almacenamiento (.) en las células En estos pacientes es común la cetosis y se requiere la administración
~, pero el más potente de ellos es el incremento de la glucosa plasmá de insulina. Se utilizan varios preparados de insulina (izquierda, arri
tica (hiperglucemia). La insulina se une a receptores específicos en ba) con diferentes regímenes. Hay pruebas de que el control metabó
las membranas celulares (centro de la figura), lo que da inicio a una lico temprano de la enfermedad puede prevenir o demorar la aparición
serie de acciones (derecha, abajo, sombreado) que comprenden au de las complicaciones diabéticas (izquierda, abajo, sombreado). La
mento de la captación de glucosa por los músculos, el hígado y el etiología de la diabetes tipo 11 o no insulinodependiente se ignora,
tejido adiposo. pero hay un fuerte componente genético. Se desarrolla resistencia a la
En la diabetes mellitus hay ausencia relativa o total de insulina, lo insulina circulante, la cual, sin embargo, protege al paciente de la ce
que produce una menor captación de glucosa por los tejidos sensibles tosis. Hay reducción del número de receptores insuIínicos y esto a
a la hormona y acarrea serias consecuencias (centro, abajo). La lipó veces se asocia con obesidad. La pérdida de peso (con dieta y ejerci
lisis y la proteólisis muscular determinan pérdida de peso y debilidad. cio) reduce la "resistencia" a la insulina y controla aproximadamente a
Se elevan los niveles sanguíneos de ácidos grasos libres y de glicerol. un tercio de los pacientes con diabetes tipo n. Otro tercio de estos
El exceso de acetil-CoA producido en el hígado se convierte en ácido diabéticos son controlados con dieta y fármacos antidiabéticos ora
acetoacético, que se reduce a ácido [3-hidroxibutírico o se descarboxi les (derecha, arriba). Las sulfonilureas (.) y la repaglinida cierran
la a acetona. Estos "cuerpos cetónicos" se acumulan en la sangre y los canales K ATP (centro, arriba) y producen despolarización de las
provocan acidosis (cetoacidosis). Cerca del 25% de los pacientes dia células ~, lo cual aumenta la liberación de insulina. La acarbosa de
béticos sufren una acentuada deficiencia de insulina. Esta diabetes mora la absorción de la glucosa después de las comidas. Las glitazo-
78
nas mejoran la sensibilidad a la insulina. Los diabéticos tipo II que no necesitan inyecciones de insulina. Estos tienden a ser los pacientes
son controlados con la dieta y con los fármacos antidiabéticos orales más delgados que carecen de la primera fase de la respuesta insulínica.
79
r..
f'
37. Fármacos antibacterianos que inhiben la síntesis de ácidos nucleicos:
sulfonamidas, trimetoprima, quinolonas ynitroimidazoles
SUlfonamid~
COOH NHA
Pteridina
Ácido p-aminobenzoico
A
V
Sulfadiazina
Sulfametoxazol
!
NH 2 NH2
Quinolonas
rEI cotrimoxazol es
Ácido dihidropteroico
Ácido nalidíxico
. 1
, una combinación
de trimetoprima y .-. o Norfloxacina
F~COOH Ciprofloxacina
- 1
sulfametoxazol
~.) , ......- . . - . . " " " " .1
~
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reductasa
e~) I ~'
//
Nitroimidazoles
Metronidazol
¡
---"11
Trimetoprima i:' Tinidazol ~
r "
Ácido tetrahidrofólico
ONA
Purinas
girasa
Pirimidinas
Las sulfonarnidas fueron los primeros fármacos que resultaron efi dad por la enzima humana. La trimetoprima halla amplio uso en infec
caces para el tratamiento de las infecciones sistémicas. Sin embargo, ciones del tracto urinario. Una combinación de trimetoprima con sul
hoy tienen poca importancia debido al desarrollo de agentes más efec fametoxazol (cotrimoxazol) (izquierda) puede producir una acción
tivos y menos tóxicos. Además, muchos microorganismos han desa sinérgica y aumentar la actividad contra ciertas bacterias. El cotrimoxa
rrollado resistencia a las sulfonarnidas. Su principal uso como fárma zol se utiliza principalmente en el tratamiento de las infecciones respi
co único es en el tratamiento de las infecciones urinarias producidas ratorias.
por microorganismos grarnpositivos o gramnegativos sensibles. * Las quinolonas (derecha, medio) inhiben la DNA-girasa, enzima
Hay muchas sulfonamidas, por lo que solo se dará aquí un par de que comprime el DNA bacteriano para formar superhélices (q). Para
ejemplos junto con su estructura general (arriba, derecha). Su estruc acomodar el DNA de doble cadena comparativamente largo en la célu
tura es análoga a la del ácido p-aminobenzoico (arriba, izquierda), que la bacteriana, este se dispone en asas (DNA relajado; abajo, derecha)
es esencial para la síntesis del ácido fólico en las bacterias. La toxici que se acortan a continuación por superenrollamiento. Las quino lonas
dad selectiva de las sulfonamidas depende del hecho de que las célu son bactericidas porque inhiben el sellado de las cadenas de DNA abier
las de los mamíferos utilizan el folato provisto por la dieta, pero las tas en el proceso de superenrollamiento. Las células eucarióticas no
bacterias susceptibles carecen de esta capacidad y deben sintetizarlo. contienen DNA-girasa. La ciprofloxacina es un agente antibacteriano
Las sulfonamidas inhiben de manera competitiva la enzima dihidro de amplio espectro. Importantes propiedades de las quinolonas son su
pteroato-sintetasa (¡iii¡¡f,H¡j) e impiden la producción del folato necesario buena penetración en los tejidos y las células (compárese con las peni
para la síntesis de DNA. Las sulfonamidas son agentes bacteriostáti cilinas), su eficacia por vía oral y su relativamente baja toxicidad.
coso Sus efectos colaterales más serios son erupciones cutáneas (co Los 5-nitroimidazoles, como por ejemplo el metronidazol (dere
munes), insuficiencia renal y discrasias sanguíneas. cha, abajo), tienen un espectro muy amplio y son activos contra las
La trimetoprima (izquierda, abajo) actúa sobre las mismas vías bacterias anaerobias y algunos protozoos (cap. 42). El fármaco se di
metabólicas que las sulfonamidas, pero es un inhibídor de la dihidro funde dentro del microorganismo, donde el grupo nitro se reduce. Du
folato-reductasa 0;1). Tiene una toxicidad selectiva debido a que su rante este proceso de reducción se forman intermediarios químicamen
afinidad por la enzima bacteriana es 50.000 veces mayor que su afini te reactivos que inhiben la síntesis de DNA o lo dañan y alteran su
función.
La rifampicina impide la transcripción del RNA en muchas bacte
* Las bacterias se clasifican según su forma (los cocos son esféricos, los rias al inhibir la RNA-polimerasa dependiente de DNA (derecha, aba
bacilos tienen formade bastón) y muchas de ellas segúnpermanezcan teñidas
con violeta de metilodespués del lavadocon acetona (grampositivas: teñidas, jo). Se desarrolla con rapidez resistencia a la rifampicina, pero este
gramnegativas, pierden la tinción). La retención del violeta de metilo refleja fármaco, combinado con otros agentes, es importante en el tratamien
importantes diferencias en la pared celular bacteriana. to de la tuberculosis (cap. 39).
80
El uso de sustancias químicas para atacar y erradicar los parásitos, La sulfadiazina se absorbe bien tras ser administrada por vía oral.
las bacterias, los virus o las células cancerosas del cuerpo recibe el Las sulfonamidas se utilizaban para tratar infecciones "simples" del
nombre de quimioterapia. Depende de los fármacos el hecho de que tracto urinario, pero muchas cepas de Escherichia coli* son resisten
tengan toxicidad selectiva, es decir, que sean tóxicos para las células tes a ellas y se dispone ahora de fármacos mucho menos tóxicos. La
del parásito, pero no (demasiado) para el huésped humano. Las célu sulfadiazina combinada con pirimetamina se usa en infecciones por
las bacterianas presentan muchas diferencias bioquímicas con respec Toxoplasma gondii.
to a las células humanas, y algunos fármacos antibacterianos son lla
mativamente atóxicos para los seres humanos. Por el contrario, debido Efectos adversos
a que las células cancerosas son muy parecidas a las normales, la ma Los efectos colaterales más frecuentes consisten en reacciones alér
yoría de los fármacos antineoplásicos tienen poca toxicidad selectiva gicas tales como erupciones cutáneas (morbiliformes o de tipo urtica
y, en consecuencia, producen serios efectos adversos (cap. 43). riano), a veces con fiebre. Mucho menos comunes son las reacciones
Los agentes bacteriostáticos inhiben el crecimiento bacteriano, más serias, como por ejemplo el síndrome de Stevens-Johnson, que es
mientras que los agentes bactericidas matan el microorganismo. Por una forma de eritema multiforme que entraña un elevado índice de
lo general, la diferencia no reviste importancia clínica ya que intervie mortalidad. En raros casos pueden presentarse diversas discrasias san
nen mecanismos de defensa del huésped que llevan a la eliminación guíneas, como agranulocitosis, anemia aplásica y anemia hemolítica
final de los patógenos bacterianos. Una excepción es el tratamiento de (especialmente en pacientes con deficiencia de glucosa-ó-fosfato-des
las infecciones en pacientes inmunocomprometidos (aquellos que pa hidrogenasa).
decen sida o que reciben corticosteroides, antineoplásicos o inmuno La trimetoprima se absorbe bien por vía oral y es eficaz en la
supresores), en quienes debe utilizarse un agente bactericida. mayoría de los pacientes con infecciones simples del tracto urinario
La resistencia a los fármacos antimicrobianos se puede adquirir o inferior. A veces se la utiliza para tratar infecciones del tracto respira
ser innata. En el último caso, toda una especie bacteriana puede ser torio, pero su acción es relativamente pobre contra Streptococcus pneu
resistente al fármaco antes de su lanzamiento al mercado. Por ejem moniae y Streptococcus pyogenes.
plo, Pseudomonas aeruginosa siempre fue resistente a la fluc1oxacili Cotrimoxazol (trimetoprima combinada con sulfametoxazol).
na. La resistencia adquirida es clínicamente más seria; en este caso, Como los efectos colaterales del cotrimoxazol son en gran medida los
bacterias que alguna vez fueron sensibles al fármaco se vuelven resis mismos que los de las sulfonamidas, su uso se halla en la actualidad
tentes a él. Los mecanismos responsables de la resistencia a los fárma mayormente limitado al tratamiento de pacientes con neumonía por
cos antimicrobianos son los siguientes: Pneumocystis carinii, nocardiasis y toxoplasmosis.
1. Enzimas inactivadoras que destruyen el fármaco. Por ejem
plo, las ~-Iactamasas producidas por muchos estafilococos inactivan
la mayoría de las penicilinas y muchas cefalosporinas. El ácido nalidíxico fue la primera quinolona que demostró poseer
2. Menor acumulación del fármaco. La resistencia a las tetraci actividad antibacteriana, pero no alcanza niveles antibacterianos sisté
clinas se presenta cuando la membrana celular bacteriana se vuelve micos y ha sido utilizada solamente para tratar infecciones del tracto
impermeable al fármaco o cuando aumenta su salida de la célula. urinario. La ciprofloxacina tiene un sustituyente 6-fluorado que le
3. Alteración de los sitios de unión. Los aminoglucósidos y la confiere una potencia antibacteriana mucho mayor contra microorga
eritromicina se fijan a los ribosomas bacterianos e inhiben la síntesis nismos grampositivos y especialmente gramnegativos, como E. coli,
proteica. En microorganismos resistentes, los sitios de unión del fár Pseudomonas aeruginosa, Salmonella y Campylobacter. Hasta ahora,
maco pueden modificarse de modo que pierden su afinidad por él. la resistencia es poco común. La ciprofloxacina se absorbe bien por
4. Desarrollo de vías metabólicas alternativas. Las bacterias se vía oral y se puede administrar por vía intravenosa. Se elimina, en
pueden hacer resistentes a las sulfonamidas y a la trimetoprima al pro gran medida sin alteraciones, por el riñón. No son frecuentes los efec
ducir dihidropteroato-sintetasa y dihidrofolato-reductasa modificadas, tos colaterales, que consisten en náuseas, vómitos, erupciones, vérti
respectivamente, que tienen poca o nula afinidad por los fármacos. go, cefalea y, rara vez, lesión tendinosa. Pueden aparecer convulsio
Existen varias maneras de que aparezcan poblaciones bacterianas nes debido a que las quinolonas son antagonistas del ácido y-amino
resistentes a los antibióticos: butírico (GABA). La norfloxacina no tiene actividad sistémica. Se
1. Selección. Dentro de una población hay algunas bacterias con concentra en la orina y es un fármaco de segunda elección en infeccio
resistencia adquirida. El fármaco elimina entonces los microorganis nes del tracto urinario.
mos sensibles y proliferan las formas resistentes.
2. Transferencia de resistencia. En este caso, el gen que codifica
el mecanismo de resistencia es transferido de un microorganismo a El metronidazol se absorbe bien por vía oral y se puede adminis
otro. Los genes de resistencia al antibiótico pueden ser transportados trar por vía intravenosa. Es activo contra la mayoría de las bacterias
en plásmidos, que son pequeñas piezas extracromosómicas de DNA anaerobias, incluidas las especies de Bacteroides. El metronidazol es
que se replican de manera autónoma dentro de la bacteria. Los plásmi el fármaco de elección en ciertas infecciones por protozoos, esto es,
dos (y por ende la resistencia al antibiótico) pueden transferirse de un por Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Trichomonas vaginalis
microorganismo a otro por conjugación (formación de un tubo entre (cap. 42). Los efectos colaterales estriban en trastornos gastrointesti
los microorganismos). Muchas bacterias gramnegativas y algunas nales. El tinidazol tiene acciones similares a las del metronidazol, pero
grampositivas pueden conjugarse. En la transducción, el DNA del plás posee una acción más duradera. Es útil en la giardiasis cuando no se
mido es englobado por un virus bacteriano (bacteriófago) que lo trans toleran las altas dosis de metronidazol.
fiere a otro microorganismo de la misma especie. Este es un método
relativamente ineficaz de transferencia, pero es clínicamente impor
tante en la transferencia de genes de resistencia entre cepas de estafilo * Escherichia coli es un bacilo gramnegativo y es la causa más común de
cocos y estreptococos. infecciones del tracto urinario.
81
38. Fármacos antibacterianos que inhiben la síntesis de la pared celular:
penicilinas, cefalosporinas yvancomicina
Penicilinas
Bencilpenicilina Cefalosporinas
Fenoximelilpenicilina ACTIVAS POR VíA ORAL
RESISTENTES A LA Cefadroxilo
PENICILlNASA AGENTES
(Meticilina) PARENTERALES DE
PRIMERA GENERACiÓN
Flucloxacilina
Cefuroxima
DE AMPLIO ESPECTRO RECIENTES DE
Amoxicilina ESPECTRO AMPLIADO
Ampicilina Ceftazidima
Ceftriaxona
ANTIPSEUDOMONAS Muchas otras
Piperacilina
Ticarcilina
Vancomicina
Teicoplanina
Otros ~-Iactámicos
CARBAPENÉMICOS
Meropenem
MONOBACT ÁMICOS
Aztreonam
Las estructuras de las penicilinas (arriba, izquierda) y las céfalos La bencilpenicilina fue la primera penicilina y conserva su impor
porinas (arriba, derecha) comparten la misma característica: poseen tancia, pero es destruida en gran medida por el ácido gástrico y debe
un anillo ~-lactámico (B) cuya integridad es esencial para su actividad administrarse por inyección. La fenoximetilpenicilina tiene un espec
antimicrobiana. La modificación de los grupos R¡ y R z dio como re tro antimicrobiano similar, pero es activa por vía oral. Muchas bacte
sultado muchos antibióticos semisintéticos. algunos de los cuales son rias (incluida la mayoría de los estafilococos) son resistentes a la ben
acidorresistentes (y activos por vía oral), tienen un amplio espectro cilpenicilina debido a que producen enzimas (~-Iactamasas, penicili
antimicrobiano o son resistentes a las ~-lactamasas bacterianas. Se han nasa) que abren el anillo ~-lactámico. El control genético de las ~
desarrollado otros ~-lactámicos que son resistentes a las ~-lactamasas. lactamasas a menudo reside en plásmidos transmisibles (cap. 37). Al
Las penicilinas (izquierda) son los antibióticos más importantes;* las gunas penicilinas, por ejemplo, la flucloxacilina, son eficaces contra
cefalosporinas (derecha) tienen unas cuantas indicaciones específicas. los estafilococos que producen ~-Iactamasa. Las bacterias gramnega
Los antibióticos ~-lactámicos son bactericidas. Su acción antimicro tivas, pero no las grampositivas, poseen una membrana exterior fosfo
biana estriba en impedir los enlaces cruzados entre las cadenas de po lipídica que les puede conferir resistencia a las penicilinas al impedir
límeros lineales de peptidoglicano que forman la pared celular. por el acceso del fármaco a la pared celular. Las penicilinas de amplio
ejemplo, mediante un puente pentaglicínico (e). Esta acción se debe espectro, como la amoxicilina y la ampícilina, son más hidrófilas
a que parte de su estructura (_) es semejante a la de la o-alanil-n que la bencilpenicilina y son activas contra algunas bacterias gram
alanina de las cadenas peptídicas de la pared celular bacteriana. negativas porque pueden atravesar los poros de la membrana exterior
fosfolipídica. Los microorganismos que producen penicilinasa son re
* Los antibióticos son agentes quimioterapéuticos producidos por micro sistentes a la amoxicilina y a la ampicilina. Las penicilinas anti
organismos vivos antes que por síntesis química. pseudomonas (izquierda, abajo) se utilizan principalmente para el tra
82
tamiento de infecciones serias causadas por Pseudomonas aerugi producir encefalopatía, que puede resultar mortal. La hipersensibili
nosa. * dad es el efecto colateral más importante de las penicilinas y puede
Las penicilinas tienen una toxicidad muy baja, pero en altas con provocar erupciones y, rara vez, reacciones anafilácticas que son le
centraciones (insuficiencia renal, administración intratecal) pueden tales en aproximadamente el 10% de los casos.
83
-".
39. Fármacos antibacterianos que inhiben la síntesis de proteínas:
5' Sitio P
Bloquean la
Tetraciclinas unión del tRNA
~':::-,.
Tetraciclina
Minociclina
I Doxiciclina
Llegada del
aminoacil-tRNA - -
Netilmicina
Tobramicina
Amikacina
Estreptomicina
Eritromicina
Neomicina
Claritromicina
Translocación - -
Azitromicina
¡¡--------JI
Estreptograminas
j
Quinupristina
Dalfopristina
SitioA vacío
3'
Este grupo de antibióticos actúa inhibiendo la síntesis de las proteí pués de la transpeptidación, la cadena peptídica es translocada del si
nas bacterianas. Poseen toxicidad selectiva en virtud de que los ribo tio A al P (3) Yel sitio A queda listo para aceptar el siguiente arnino
somas bacterianos (los sitios donde tiene lugar la síntesis proteica) acil-tRNA. Los macrólidos y las estreptograminas (derecha, abajo) se
constan de una subunidad 50S y una 30S, mientras que los ribosomas fijan a la subunidad 50S e inhiben la translocación. Las estreptogra
de los mamíferos tienen subunidades 60S y 40S. minas quinupristina y dalfopristina son fármacos nuevos, activos
Las proteínas se forman a partir de aminoácidos en los ribosomas contra muchas bacterias grampositivas. Se reservan para infecciones
( O ) quc se desplazan (1~2~3) a lo largo de cadenas de ácido serias resistentes a otros agentes, como por ejemplo las causadas por
ribonucleico mensajero (rnRNA, [J), de modo que los codones sucesi Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (MRSA).
vos (L....LJ) atraviesan un aceptar (sitio aminoacilo o sitio A, ~) Los aminoglucósidos, como por ejemplo la gentamicina, deben
para las moléculas específicas de RNA de transferencia (tRNA) que administrarse mediante inyección. Son fármacos valiosos para el tra
llevan el siguiente aminoácido (arriba, derecha.js) necesario para elon tamiento de infecciones graves, pero es probable que produzcan efec
gar la cadena peptídica. Las tetraciclinas (izquierda, arriba) y los ami tos nefrotóxicos y ototóxicos. Las tetraciclinas son antibióticos acti
noglucósidos (izquierda, abajo) se unen a la subunidad 30S e inhiben vos por vía oral y de amplio espectro de acción, aunque la creciente
la unión del aminoacil-tRNA. Además, los aminoglucósidos producen resistencia bacteriana ha reducido su utilidad. Los macrólidos (p. ej.,
una lectura errónea del rnRNA, lo que hace que se sinteticen proteí eritromicina) tienen un espectro antibacteriano similar al de la bencil
nas no funcionales. El paso siguiente en la síntesis peptídica es la trans penicilina. Las bacterias grampositivas son más sensibles a la eritro
peptidación (2), en que la cadena peptídica creciente (-DO) unida al micina que las gramnegativas porque acumulan alrededor de 100 ve
sitio P (peptidilo, O es transferida al aminoácido (.) fijado al amino ces más fármaco. El cloranfenicol es eficaz contra una amplia gama
acil-tRc'l"A en el sitio A. El cloranfenicol (derecha, medio) inhibe la de microorganismos, pero sus serios efectos adversos (p. ej., anemia
actividad peptidiltransferasa de la subunidad ribosómica 50S. Des aplásica) limitan su uso.
84
por plásmidos- en la subunidad 50S de los ribosomas bacterianos (lo
Los aminoglucósidos no se absorben por vía oral y deben admi que reduce su unión a él).
nistrarse por inyección. Son bactericidas y activos contra muchos mi La eritromicina se metaboliza en el hígado y no es necesario redu
croorganismos gramnegativos y algunos grampositivos. Tienen un es cir la dosis en caso de insuficiencia renal a menos que esta sea impor
trecho índice terapéutico y son todos potencialmente tóxicos. Se ex tante. Los macrólidos son fármacos bastante inocuos. La eritromicina
cretan por el riñón y el mal funcionamiento renal produce su acumula en altas dosis puede producir náuseas y vómitos, pero estos efectos
ción y mayor riesgo de efectos colaterales tóxicos. Los principales son menos comunes con la azitromicina y la claritromicina. La azitro
efectos colaterales de los aminoglucósidos son la lesión del VIII ner micina tiene una prolongadísima vida media (40-60 horas) y una sola
vio craneal (oto toxicidad) y el daño renal. Estos efectos dependen de dosis es tan eficaz para tratar la uretritis inespecífica por clamidias
la dosis, por lo que deben realizarse análisis de sangre periódicos para como una tetraciclina administrada durante 7 días. Los macrólidos in
controlar los niveles de aminoglucósidos en los pacientes que los reci hiben el citocromo P-450 y producen acumulación de warfarina.
ben. Estos antibióticos pueden producir trastornos de la transmisión
neuromuscular, por lo que están contraindicados en pacientes con mias
tenia gravis. Las tetracic1inas se administran por lo general por vía oral, pero
La resistencia a los aminoglucósidos obedece a varios mecanis también pueden suministrarse mediante inyección. La absorción in
mos. El más importante es la producción de enzimas (controlada por testinal es variable y es reducida por los iones calcio (leche) y magne
plásmidos) que inactivan el fármaco mediante acetilación, fosforila sio (p. ej., antiácidos), por los alimentos y por los preparados de hie
ción o adenilación. Otros mecanismos son las alteraciones de la envol rro. Las tetraciclinas son antibióticos de amplio espectro, pero hay
tura para impedir el acceso del fármaco y la alteración del sitio de agentes más apropiados para la mayoría de las infecciones. Sin embar
unión en la subunidad 30S de modo que el fármaco no pueda fijarse go, debido a que penetran bien en los macrófagos, son los fármacos de
(solo en el caso de la estreptomicina). elección para tratar algunas infecciones causadas por microorganis
La gentamicina es el aminoglucósido más importante y se utiliza mos intracelulares, como Chlamydia (uretritis inespecífica, tracoma,
principalmente en el tratamiento "empírico" de las infecciones intra psitacosis), rickettsias (fiebre Q) y Borrelia burgdorferi (enfermedad
hospitalarias agudas potencialmente letales por gramnegativos (p. ej., de Lyme). Los microorganismos sensibles a las tetraciclinas acumulan
Pseudomonas aeruginosa) hasta que se determine la sensibilidad a los el fármaco en parte por difusión pasiva y en parte por transporte acti
antibióticos. La gentamicina puede tener una acción antimicrobiana vo. Los microorganismos resistentes generan una bomba expelente y
sinérgica con la penicilina y la vancomicina, y las combinaciones con no acumulan el antibiótico. La selección de las poblaciones microbia
alguno de estos agentes se usan en el tratamiento de la endocarditis nas ulterior al uso generalizado de tetraciclinas en el pasado produjo
estreptocócica. La amikacina resulta menos afectada por las enzimas muchas cepas resistentes de estreptococos, estafilococos, neumococos
que inactivan a los aminoglucósidos y se utiliza en infecciones serias y coliformes. Los genes de resistencia a las tetraciclinas se transmiten
por gramnegativos resistentes a la gentamicina. Se alega que la netil por medio de plásmidos y guardan estrecha relación con los de la re
micina es menos tóxica que la gentamicina. La neomicina es dema sistencia a otros fármacos a los cuales el microorganismo también se
siado tóxica para ser administrada por vía parenteral. Se usa como volverá resistente (p. ej., sulfonamidas, aminoglucósidos, cloranfeni
tópico en infecciones cutáneas y por vía oral para esterilizar el intesti col). Las tetraciclinas se fijan al calcio en los huesos y dientes en cre
no antes de una intervención quirúrgica. cimiento, lo que origina alteración de la coloración dental en los jóve
La estreptomicina es activa contra Mycobacterium tuberculosis. nes; por ello, deben evitarse en niños menores de 8 años yen mujeres
Sin embargo, debido a que causa ototoxicidad dependiente de la do embarazadas o en etapa de lactancia. Las tetraciclinas pueden provo
sis, sobre todo en tratamientos prolongados o intensivos, ha sido re car diarrea y náuseas. Un crecimiento excesivo de Candida albicans
emplazada en gran medida por la rifampicina (cap. 37). La rifampici en la boca o el intestino a veces lleva a la aparición de muguet.
na sola da lugar a un rápido desarrollo de resistencia; por ello, para el
tratamiento de la tuberculosis se la combina con isoniazida, etam
butol y pirazinamida durante los primeros dos meses. A continua El cloranfenicol se administra por vía oral o mediante inyección
ción, el tratamiento prosigue otros cuatro meses, por lo general con intravenosa. Es eficaz contra un amplio espectro de microorganismos.
rifampicina e isoniazida. El etambutol, la isoniazida y la pirazinamida Por desgracia, su uso se ve restringido por sus serios efectos colatera
únicamente son activos contra M. tuberculosis, pero se desconocen les tales como aplasia de la médula ósea (incidencia de 1 en 40.000,
sus mecanismos de acción. por lo general mortal), supresión reversible de los glóbulos rojos y
blancos (dependiente de la dosis), encefalopatía y neuritis óptica. El
cloranfenicol está indicado en la fiebre tifoidea y en la meningitis por
Los macrólidos* se administran por lo general por vía oral, pero si Haemophilus influenzae. Se metaboliza principalmente en el hígado y
es necesario la eritromicina y la c1aritromicina pueden suministrar tiene una amplia penetración, incluso en el cerebro. El cloranfenicol
se por vía intravenosa. Tienen un espectro antimicrobiano similar al inhibe el metabolismo de otros fármacos y puede potenciar las accio
de la bencilpenicilina (es decir, estrecho, principalmente activos con nes de la fcnitoína, las sulfonilureas y la warfarina. Es necesario efec
tra microorganismos grampositivos) y pueden utilizarse como agentes tuar recuentos globulares periódicos, especialmente cuando el fárma
alternativos en pacientes con hipersensibilidad a la penicilina, en es co se administra en altas dosis, durante un largo período, en pacientes
pecial en infecciones producidas por estreptococos, estafilococos, neu que sufren insuficiencia renal o en recién nacidos. Estos últimos no
mococos y clostridios. Sin embargo, resultan ineficaces para combatir pueden metabolizar el fármaco con rapidez y la acumulación produce
la meningitis dado que no poseen adecuada penetración en el sistema el "síndrome gris" del neonato, con palidez, distensión abdominal,
nervioso central. A diferencia de la penicilina, los macrólidos son efi vómitos y colapso.
caces contra varios microorganismos atípicos y están indicados espe
cíficamente en infecciones por Mycoplasma pneumoniae y en la en
fermedad de los legionarios. Puede desarrollarse resistencia a los ma La quinupristina y la dalfopristina son péptidos cíclicos que ac
crólidos como resultado de la alteración de su receptor -controlada túan de manera similar a la de los macrólidos. Se administran en com
binación porque individualmente son menos eficaces. La combinación
de quinupristina/dalfopristina se da en infusión intravenosa y es activa
* Macrólido: un anillo lactona de varios miembros que tiene unidos uno o contra numerosos microorganismos grampositivos. Los efectos adver
más desoxiazúcares. sos consisten en náuseas, vómitos, diarrea, mialgia y artralgia.
85
- --
Fármacos antivirales
INHIBEN LA
PENETRACiÓN
Síntesis de
proteínas no
estructurales
~. Amantadina
Inmunoglobulinas
INH~BEN LA SíNTESIS
;1i
-"-""""--!1-~'~ACIDOS
NUCLEICOS
DNA ~
-11 1
Síntesis de RNA o DNA
Aciclovir
Ganciclovir
l
Síntesis de proteínas
estructurales
Las infecciones por hongos (micosis) pueden ser superficiales o Los virus son parásitos intracelulares que carecen de metabolismo
sistémicas; estas últimas se presentan en su mayor parte en pacientes independiente y que solo pueden replicarse dentro de células huésped
con compromiso inmunológico (pacientes con sida o que reciben cor vivas. Como su ciclo de replicación está tan íntimamente ligado a los
ticosteroides o antineoplásicos). No hay muchos fármacos antimicóti procesos metabólicos de la célula huésped, ha sido muy difícil produ
cos eficaces (izquierda), y el agente de primera elección en el trata cir fármacos con toxicidad selectiva para los virus. Por esta razón, el
miento de las micosis sistémicas graves y potencialmente letales, la principal método para controlar las infecciones virales (p. ej .. polio
anfotericina, presenta una elevada toxicidad. La anfotericina es un mielitis, rabia, fiebre amarilla, sarampión, paperas, rubéola) han sido
antibiótico poliénico que interactúa (izquierda, _ ) con el ergosterol las vacunas. Se han producido algunos fármacos antivirales eficaces
(E) en la membrana celular del hongo y forma poros a través de los (derecha) y, aunque hallan uso limitado, han transformado el trata
cuales se pierden componentes esenciales de la célula fúngica (..._). miento de varias enfermedades, en especial las causadas por herpes
El fármaco posee toxicidad selectiva debido a que el principal esterol virus. La replicación viral implica varias etapas (parte derecha de la
de las células humanas es el colesterol en vez del ergosterol. La flucí figura). La amantadina y las inmunoglobulinas (derecha, arriba) im
tosina (izquierda, medio) es mucho menos tóxica que la anfotericina, piden que el virus penetre en la célula «r» pero la mayoría de los
pero su uso es limitado debido a su estrecho espectro de acción y a que fármacos antivirales (derecha, medio) son análogos de los nucleósi
puede desarrollarse resistencia con rapidez durante el tratamiento. La dos que obstaculizan la síntesis de ácidos nucleicos virales (y a menu
f1ucitosina es convertida en las células fúngicas --pero no en las célu do humanos). Fármacos más recientes, en particular el aciclovir, son
las humanas- en f1uorouracilo (Q), que inhibe la síntesis de DNA antivirales más selectivos debido a que se mantienen inactivos hasta
(cap. 43). Los imidazoles (izquierda, I ,(m 1), que tienen un extendido que son fosforilados por enzimas sintetizadas preferentemente por el
uso en administración tópica, son fármacos antimicóticos de amplio virus. Los fármacos antirretrovirales (derecha, medio, sombreado)
espectro que actúan inhibiendo la síntesis del ergosterol. Los triazo se usan para suprimir la replicación del virus de la inmunodeficiencia
les (izquierda, 1(::11[:1) son fármacos más recientes que poseen una es humana (HIV) en pacientes con sida. Se desarrolla con rapidez resis
tructura similar a la de los imidazoles, pero con un espectro de acción tencia a los agentes únicos, pero el uso de combinaciones farmacoló
antifúngica más amplio. Presentan menor incidencia de efectos adver gicas -p. ej., dos inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inver
sos dado que son inhibidores mucho más específicos de la lanosterol sa (INTI) junto con un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa
a-desmetilasa (LD, centro, izquierda), lo cual determina la inhibición inversa (INNTI) o un inhibidor de la proteasa- ha posibilitado una
de la síntesis de ergosterol. La griseofulvina se administra por vía espectacular disminución de la morbimortalidad asociada al sida. Son
oral y es útil para tratar algunas infecciones por dermatófitos, en par comunes los efectos adversos desagradables, pero es vital que los fár
ticular la tiña del cuero cabelludo. Las infecciones dennatofíticas con macos contra el HIV sean tomados de manera continua para evitar el
firmadas de las uñas o de la piel se tratan con terbínafina, fármaco desarrollo de resistencia. El ínterferón alfa es una proteína antiviral
que inhibe el epóxido de escualeno (SE) y determina la acumulación normalmente producida por los leucocitos. Se administra interferón
de niveles tóxicos de escualeno en las células fúngicas (centro, iz alfa recombinante por inyección para tratar la hepatitis B crónica per
quierda). sistente y, en combinación con ribavirina, en la hepatitis C crónica.
86
Hay tres grupos principales de hongos que producen enfermedades Las equinocandinas son fármacos nuevos que inhiben la síntesis de
en los seres humanos: ~(l-3)-glucano, componente esencial de la pared fúngica. La caspo
1. Mohos (hongos filamentosos). Crecen como largos filamentos fungina (intravenosa) se emplea en la aspergilosis invasiva que no
que se entrelazan para formar un micelio. Ejemplos de ellos son los responde a la anfotericina o al itraconazol.
dermatófitos, así llamados por su capacidad para digerir la queratina y
que producen infecciones de la piel, las uñas y el cuero cabelludo, y
Aspergillus [umigatus, que puede causar aspergilosis pulmonar o di Fármacos que impiden que el virus ingrese
seminada. en las células huésped o salga de ellas
2. Levaduras verdaderas. Son hongos unicelulares redondeados La amantadina interfiere en la replicación del virus de la influen
u ovalados, como, por ejemplo, Cryptococcus neoformans, que puede za A al inhibir la proteína transmembranal M2 que es esencial para
producir meningitis criptocócica o infecciones pulmonares, por lo ge quitar la envoltura del virus. Tiene un estrecho espectro de acción, por
neral solo en pacientes con compromiso inmunológico. lo que a menudo es preferible la vacuna antigripal.
3. Hongos similares a las levaduras. Se parecen a las levaduras, El zanamavir es un nuevo fármaco que inhibe específicamente la
pero también pueden formar filamentos largos sin ramificaciones. Un neuraminidasa tanto del virus de la influenza A como del B, enzima
ejemplo importante es Candida albicans, que es un microorganismo que es necesaria para la liberación del virus desde las células infecta
comensal común en el intestino, la boca y la vagina. Produce una am das. El fármaco reduce la duración de los síntomas si se lo administra
plia variedad de enfermedades tales como candidiasis oral (muguet), dentro de las 48 horas del comienzo de estos. También es eficaz para
vaginitis, endocarditis y septicemia (a menudo mortal). prevenir la influenza en adultos sanos.
Inmunoglobulinas, La inmunoglobulina humana contiene anti
cuerpos específicos contra antígenos superficiales de los virus y puede
anfotericina es un fármaco antimicótico de amplio espectro que obstaculizar su ingreso en las células huésped. Se aplican inyecciones
se usa para tratar infecciones sistémicas potencialmente letales causa de inmunoglobulina normal para proporcionar protección temporaria
das por Aspergillus, Candida o Cryptococcus. No se absorbe bien por contra la hepatitis A, el sarampión y la rubéola.
vía oral y se administra en infusión intravenosa, o por vía intratecal
cuando hay compromiso del sistema nervioso central. Son muy comu Fármacos que ínhiben la síntesis de ácidos nucleicos
nes los efectos adversos y la mayoría de los pacientes desarrollan fie Aciclovir (acicloguanosina). Los herpesvirus, como el virus del
bre, escalofríos y náuseas. La terapia a largo plazo casi inevitablemen herpes simple (HSV) y el virus de la varicela-zoster (VZV), contie
te produce daño renal, que solo puede revertirse si se lo detecta en sus nen una timidina-cinasa que convierte el aciclovir en un monofosfato.
comienzos. La anfotericina formulada en liposornas es algo menos El monofosfato es fosforilado a continuación por enzimas de la célula
tóxica. La nistatina es demasiado tóxica para ser administrada por vía huésped a acicloguanosintrifosfato, que inhibe la DNA-polimerasa vi
parenteral. Se la utiliza principalmente para tratar las infecciones por ral y la síntesis del DNA viral. El aciclovir tiene toxicidad selectiva
Candida albicans de la piel (cremas o ungüentos) y de las membranas porque la timidina-cinasa de las células huésped no infectadas activa
mucosas (tabletas de disolución oral, óvulos vaginales). La candidia solo una pequeña parte del fármaco y la DNA-polimerasa de los her
sis oro faríngea (muguet) es una de las manifestaciones más comunes pes virus tiene mucho mayor afinidad por el fármaco activado que la
del sida y a veces es una secuela del uso de antibióticos de amplio DNA-polimerasa celular. El aciclovir es activo contra los herpesvirus,
espectro, fármacos antineoplásicos o corticosteroides. pero no los erradica. Es eficaz en administración tópica y por vía oral
y parenteral; la ruta apropiada depende de la localización e intensidad
de la infección. El aciclovir halla uso generalizado en el tratamiento
La flucitosina se administra mediante infusión intravenosa y se uti de las infecciones genitales por HSV y es eficaz en altas dosis por vía
liza principalmente para tratar la candidiasis sistémica o las infeccio oral para tratar el herpes zoster, afección dolorosa producida por la
nes criptocócicas. Como a menudo se desarrolla resistencia con rapi reactivación de una infección previa por el VZV (esto es, la varicela).
dez, la flucitosina suele administrarse en combinación con anfoterici El ganciclovir debe administrarse por vía intravenosa y, debido a
na. Los fármacos actúan en forma sinérgica y la combinación es eficaz su toxicidad (neutropenia), se lo utiliza únicamente para tratar infec
en la meningitis criptocócica. ciones graves por citomegalovirus (CMV) en pacientes con compro
miso inmunitario. El CMV es resistente al aciclovir debido a que no
codifica una timidina-cinasa.
Los imidazoles son fármacos antimicóticos de amplio espectro que La zidovudina inhibe la transcriptasa inversa del HIV y se admi
rara vez generan resistencia. Con excepción del ketoconazol, los imi nistra por vía oral para tratar el sida. El fármaco es activado por triple
dazoles no se absorben bien por vía oral. El clotrimazol, el econazol fosforilación y se une entonces a la transcriptasa inversa, por la cual
y el miconazol se usan ampliamente en administración tópica para el tiene 100 veces más afinidad que por las DNA-polimerasas celulares.
tratamiento de infecciones por dermatófitos y por Candida albicans. El fármaco se incorpora a la cadena de DNA y, como carece de un
El ketoconazol se absorbe bien por vía oral y se lo ha utilizado para el hidroxilo 3', no se puede formar una unión fosfodiéster 3'-5' con otro
tratamiento de micosis locales y sistémicas. El entusiasmo por el keto nucleótido, de modo que la cadena de DNA se termina. Algunos pa
conazol ha declinado debido a que puede producir necrosis hepática y cientes no pueden tolerar sus potentes efectos colaterales (anemia, neu
supresión suprarrenal. tropenia, mialgia, náuseas y cefaleas). Otros INTI son la estavudina,
la didanosina y la zalcitabina. Nuevos INNTI que actúan desnatura
lizando la transcriptasa inversa son la nevirapína y el efavirenz.
El fluconazol puede administrarse por vía oral o intravenosa y ha
sido utilizado con éxito en una amplia variedad de micosis superficia lnhibidores de la proteasa
les y sistémicas (no por Aspergillus). A diferencia del ketoconazol, no En el HIV, los mRNA se traducen en poliproteínas inertes. Estas
es hepatotóxico y no inhibe la síntesis suprarrenal de esteroides. El son convertidas a continuación en proteínas maduras esenciales (como,
itraconazol se absorbe por vía oral y, a diferencia de los imidazoles y p. ej .. la transcriptasa inversa) por una proteasa específica del virus.
del fluconazol, es activo contra Aspergillus. El voriconazol es un nue Los inhibidores de la "proteasa del HIV", que se usan en combinación
vo agente de amplio espectro que se usa en infecciones que ponen en con otros fármacos, incluyen el saquínavír y el ritonavir. Los efectos
riesgo la vida. adversos consisten en náuseas, vómitos, diabetes y lipodistrofia.
87
41. Fármacos que actúan sobre los parásitos: 1. Helmintos (gusanos)
Nematodos Platelmintos
intestinales
Impide la TREMA TODOS
Áscaris polin¡¡erización
(duelas, distomas)
Uncinarias t
"
Tricocéfalos '~~ "
Esquistosomas
Oxiuros
• =::: :~~"-~,-.. ACh .
Mebendazol -"
",':::- - -':::y
CESTODOS
Nematodos
tisulares Membrana
muscular
Fi/arias del gusano
El parasitismo es una relación en la que una especie biológica vive Los músculos de los nematodos tienen uniones neuromusculares tanto
a expensas de otra y en asociación de dependencia con ella. A pesar de inhibitorias como excitatorias; los transmisores son la acetilcolina (re
que microorganismos como las bacterias pueden estar comprendidos ceptores nicotínicos de tipo ganglionar) y el ácido y-aminobutírico
en esta definición, el término parásito se usa por lo general para refe (GABA), respectivamente. Ellevamisol (izquierda, medio) estimula
rirse solo a los protozoos y los helmintos. Son típicamente organis los receptores nicotínicos en la unión neuromuscular y produce una
mos eucarióticos y tienen ciclos vitales complejos. En Gran Bretaña parálisis espástica que permite que los parásitos sean expulsados. La
solo son comunes unas pocas enfermedades parasitarias (p. ej., oxiu ivermectina (izquierda, abajo), un fármaco más reciente eficaz contra
riasis, giardiasis; cap. 42), pero en las áreas tropicales y subtropicales la mayoría de los nematodos, puede aumentar la inhibición mediada
del mundo, donde el agua abundante y las altas temperaturas ofrecen por el GABA en la unión neuromuscular, mientras que la piperazina
un medio óptimo para las larvas y los huéspedes vectores intermedia (izquierda, medio) puede actuar como agonista del GABA. Ambos fár
rios (p. ej., mosquitos), las enfermedades parasitarias son habituales y macos producen una parálisis flácida en los parásitos. Los fármacos
muy difundidas. La superpoblación, la malnutrición y la falta de ser gabaérgicos son ineficaces contra los trematodos y los cestodos dado
vicios sanitarios facilitan la difusión de las enfermedades, y cerca de que estos no poseen nervios gabaérgicos periféricos. El praziquantel
1.000 millones de personas pueden resultar infestadas por parásitos. (derecha), un agente muy eficaz, induce la contracción muscular y una
Los fármacos desempeñan un importante papel en el tratamiento y parálisis espástica en estos parásitos al aumentar los flujos de calcio.
control de las enfermedades parasitarias, aunque también son impor Algunos antihelmínticos tienen acciones bioquímicas bastante bien ca
tantes otros métodos, como por ejemplo el control de los vectores con racterizadas. En particular, los derivados del benzimidazol, como el
insecticidas y el saneamiento de los terrenos. mebendazol (izquierda, medio), se fijan a la ~-tubulina en las células
Los helmintos son gusanos cilíndricos (nematodos) (izquierda) o del nematodo con mucho mayor afinidad que la que poseen por la
planos (platelmintos) (derecha). Los gusanos planos se dividen en tubulina humana y bloquean el transporte de los gránulos secretorios
tenias o gusanos acintados (cestodos, derecha, abajo) y distomas (tre y de otros orgánulos. El mecanismo de acción de algunos antihelmín
matodos, derecha, arriba). El sistema nervioso de los helmintos pre ticos se ignora; por ejemplo, el de la dietilcarbamazina, un fármaco
senta importantes diferencias con el de los vertebrados, las cuales cons utilizado en el tratamiento de la filariasis linfática. Es posible que la
tituyen la base de la toxicidad selectiva de la mayoría de los fármacos dieti1carbamazina produzca en el parásito una alteración que lo haga
utilizados para tratar las infestaciones por parásitos (antihelmínticos). susceptible al sistema inmunitario del huésped.
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liberan larvas, que se diseminan y afectan numerosos órganos, entre
Ascaris lumbricoides (el gusano cilíndrico típico) infesta la luz ellos los ojos. Los gusanos muertos provocan la formación de granu
intestinal de aproximadamente el 25% de la población mundial. Los lomas y pueden producir ceguera. Para el tratamiento se emplea dietil
gusanos, que tienen entre 10 Y 30 cm de largo, son comunes en las carbamazina, que mata los gusanos migrantes, pero no cura las lesio
zonas subtropicales, especialmente en áreas con deficiencias sanita nes fibróticas ya existentes.
rias. La infestación se trata con mebendazol o levamisol por vía oral.
La piperazina también es eficaz, pero puede provocar vómitos y dia
rrea. La esquistosomiasis (bilharziasis) es la infestación por parásitos
La uncinariasis es la infestación del intestino por Ancylostoma duo del género Schistosoma; estos trematodos afectan la vejiga y el tracto
denale o Necator americanus. Estos gusanillos (de alrededor de 1 cm urinario (S. haematobium) o el intestino (S. mansoni, S. japonicum).
de longitud) se aferran a la mucosa y toman a diario una pequeña por El huéped secundario es un caracol acuático que libera las cercarias en
ción de sangre del huésped. Las uncinarias son una causa común de el agua. Los niños se infestan a edad temprana al jugar en el agua
anemia por deficiencia de hierro en los países tropicales y subtropica contaminada. Se trata con praziquantel, que es eficaz para todas las
les. El mebendazol es eficaz para su tratamiento. infestaciones por trematodos (a excepción de la duela hepática, Fas
La estrongiloidiasis (Strongyloides stercoralis) afecta el intestino, ciola hepatica).
pero muchas personas infestadas con estos diminutos gusanos (2 mm
de largo) son asintomáticas. Se trata con tiabendazoI, albendazol o (g1JBanOS
ivermectina. Las infestaciones por Taenia saginata y T. solium tienen lugar tras
Oxiuros (gusanos filiformes). La infestación por Enterobius vermi la ingesta de carne vacuna o porcina contaminada mal cocida, respec
cularis (de aproximadamente 1 cm de largo) es muy común, especial tivamente. El escólex se evagina del cisticerco ingerido (estadio lar
mente en los niños. El prurito anal es el síntoma principal. Los gusa val) y se fija a la pared intestinal. A continuación se desarrollan pro
nos hembra depositan los huevos en la piel perianal y esto produce glótides autofértiles. El gusano puede medir de 5 a 10 metros, pero a
irritación. Las larvas a menudo se vuelven a ingerir al llevarse los de menudo no provoca síntomas. La infestación por la tenia de los peces
dos a la boca y esto mantiene el ciclo de autoinfestación. Por lo gene (Diphyllobothrium latum) se produce al ingerir pescado crudo conta
ral, toda la familia debe ser tratada con mebendazol. minado. Estas infestaciones se tratan con praziquantel.
Trícocéfalos. Trichuris trichiura produce infestación de la luz in
testinal, a menudo junto con Ascaris y uncinarias. Es común la infes
tación leve asintomática. Resulta eficaz el mebendazol. El mebendazol, el tiabendazoI y el albendazoI son benzimidazo
Infestaciones por filarías. En los seres humanos se presentan tan les que se administran por vía oral. Tienen un amplio espectro de ac
to las formas adultas como las larvales (microfilarias). Se transmiten ción, especialmente contra los nematodos intestinales. El mebendazol
por la picadura de insectos que chupan sangre. Los gusanos adultos y el albendazol presentan pocos efectos colaterales, probablemente
son muy longevos y desprenden microfilarias durante muchos años. debido a que poseen una baja biodisponibilidad sistémica.
La gravedad de la enfermedad depende de la carga de parásitos adul El Ievamisol es muy eficaz para el tratamiento de las infestaciones
tos presente en el huésped. por nematodos. Se administra por vía oral y paraliza los vermes, que
La fllariasis linfática es una infestación, comúnmente por Wuche son expulsados entonces con las heces. Muy rara vez causa náuseas o
reria bancrofti, Brugia malayi o B. timori, causada por la picadura de vómitos.
mosquitos vectores. Los gusanos adultos, que viven en los vasos linfá La ivermectina se une a los receptores gabaérgicos de los inverte
ticos, generan alteraciones histopatológicas que pueden llevar a un brados con una afinidad 100 veces mayor que por los receptores de los
linfedema obstructivo. Se encuentran infestadas alrededor de 90 mi vertebrados y puede paralizar los parásitos al aumentar la inhibición
llones de personas, dos tercios de las cuales viven en China, la India e mediada por el GABA. Sin embargo, estudios más recientes sugieren
Indonesia. La oncocerciasis es la infestación por Onchocerca volvu que la ivermectina activa un canal de cloro operado por el glutamato
lus y se presenta principalmente en el África tropical y en América que solo se encuentra en los invertebrados. Los cesto dos y los trema
Central. Es transmitida por un jején del género Simulium. La mayoría todos carecen de sitios de unión de alta afinidad para la ivermectina y
de las infestaciones humanas tienen lugar en las cercanías de ríos pues por consecuencia el fármaco no resulta efectivo contra estos helmin
es allí donde se desarrolla el vector. La muerte de las microfilarias en tos. La ivermectina es activa contra las microfilarias de O. volvulus,
la piel genera prurito crónico, y en la córnea forma con el tiempo una pero no contra el gusano adulto. También es muy eficaz contra la asea
cicatriz que produce ceguera (ceguera de río). riasis, la enterobiasis, la tricuriasis y la estrongiloidiasis. La invermec
Para tratar las infestaciones por filarias se utilizan dietilcarbamazi tina se administra por vía oral y tiene pocos efectos colaterales. Una
na e ivermectina. Durante muchos años se trató la oncocerciasis con única dosis del fármaco cada 6 a 12 meses controla la oncocerciasis,
dietilcarbamazina, que mata las microfilarias (por un mecanismo des aunque no la cura.
conocido), pero no los gusanos adultos. Por desgracia, la muerte de El praziquanteI se administra por vía oral y no tiene serios efectos
las microfilarias exacerba la enfermedad, a menudo con graves reac indeseables. Es muy eficaz contra muchos trematodos y cestodos (pero
ciones, como las lesiones oculares. La ivermectina produce mucha no contra los nematodos). Los helmintos susceptibles captan el fárma
menos exacerbación de la enfermedad y es el tratamiento de elección co, que aumenta la permeabilidad de la membrana al calcio. Esto pro
en la actualidad. duce una parálisis espástica y el desprendimiento de los gusanos. Qui
La toxocariasis es causada por la infestación por formas larvales zá más importante sea que el praziquantellesiona el tegumento, lo que
de Toxocara canis o T. cati. Los huevos depositados en las heces de activa los mecanismos de defensa del huésped y lleva a la destrucción
perros y gatos son ingeridos (con mayor frecuencia por los niños) y de los helmintos.
89
42. Fármacos que actúan sobre los parásitos: 11. Protozoos
r-"@
Trofozoítos '\
Quinina .. , -, '. :
Artesunato ;;.,
......... -,
" I1I
I
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Acceso clínico
Esquizonticida
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5-16 días
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Primaquina ( Disentería amebiana
(¿deficiencia de G6PD?) ~:,
""""'_ _""T""""""""""""""",.,¡¡l e:
Esquizontes
tisulares '.l/J',' Metronidazol
Diloxanida
,
""
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.:t, ..) . Giardiasis
Se "" Metronidazol
previene
con .•... Tricomoniasis
Metronidazol
• Merozoítos
Recaída Neumocistosis
Cotrimoxazol
Pentamidina
Meses-año
- ----------
Leishmaniasis
Estibogluconato
[f Hígado
Estadios preeritrocíticos
o tisulares
I
I
I
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ --1...
5a
Estadios
_
Tripanosomiasis
Suramina
La malaria o paludismo es la enfermedad por protozoos más seria zoítos (e) que infectan los glóbulos rojos de la sangre (O), lo que da
y, a pesar de que no es endémica en Europa ni en Norteamérica, los comienzo al estadio eritrocítico de la enfermedad (mitad derecha de la
viajeros que se dirigen a zonas donde lo es corren el riesgo de infectar figura). En el caso de P. vivax y P. ovale (pero no en el de P. falcípa
se. Este riesgo puede reducirse en gran medida mediante la adminis mm), algunos de los esquizontes permanecen en estado latente en el
tración preventiva de fármacos (profilaxis, arriba, derecha), pero la hígado (1:-:' .:::1) y pueden romperse meses o años después y producir
resistencia de Plasmodiumfalcíparum a diversos fármacos es un pro una recaída de la enfermedad (c:4».
blema cada vez mayor en muchas partes del mundo que ha obligado al La mayoría de los fármacos antipalúdicos son tóxicos para los es
empleo de regímenes antipalúdicos de combinación. No hay tratamien quizontes eritrocíticos (esquizonticidas sanguíneos, derecha, arriba) y
to farmacológico preventivo para otras infecciones por protozoos (de los de acción rápida (cloroquina, quinina, mefloquína, Malarone
recha, abajo) y algunas, como la giardiasis, son bastante comunes. [atovaquona+proguanil] y Riamet [arteméter+lumefantrina]) se usan
El paludismo es producido por cuatro especies de protozoos (arri para tratar los ataques clínicos de paludismo. El proguanil tiene una
ba, izquierda) que desarrollan parte de su ciclo vital en la hembra del acción demasiado lenta para este fin y se emplea para la profilaxis. La
mosquito Anopheles. Cuando un mosquito pica a un ser humano, in mefloquina, Malarone y la cloro quina se utilizan tanto para la profi
yecta esporozoítos (~) en un capilar (arriba, izquierda) y estos son laxis como para el tratamiento. Sin embargo, la mayoría de los P.fal
transportados por la sangre hasta el hígado, donde se multiplican y ciparum son resistentes a la cloroquina en la actualidad. La quinina es
forman esquizontes tisulares. Este es el estadio preeritrocítico o tisular demasiado tóxica para la profilaxis. La primaquina (izquierda) es un
primario de la enfermedad (mitad izquierda de la figura). Después de esquizonticida tisular usado para eliminar los esquizontes en el hígado
5-16 días, los esquizontes se rompen y liberan (e:»
miles de mero (cura radical) una vez que se han controlado los accesos clínicos.
90
El proguanil y la pirimetamina son esquizonticidas eficaces, pero La primaquina es un fármaco importante porque es el único anti
su acción es demasiado lenta para tratar los accesos agudos. El pro palúdico que mata los esquizontes de P. vivax y P. ovale que permane
guanil se utiliza, por lo general con cloroquina, para la profilaxis del cen latentes en el hígado. Sin embargo, carece de valor para tratar los
paludismo. El proguanil combinado con atovaquona (Malarone) se accesos clínicos porque posee poco efecto sobre los esquizontes eri
emplea para tratar las infecciones por P. falciparum resistentes y es trocíticos. El mecanismo de acción de la primaquina se desconoce.
usado cada vez más por los viajeros para la quimioprofilaxis. La piri Parece ser que el daño oxidativo a los parásitos es producido por me
metamina se administra en combinación con sulfadoxina (Fansidar) tabolitos activos que también pueden provocar hemólisis de los eritro
después de utilizar quinina para tratar la infección por P. falciparum. citos en personas con deficiencia hereditaria de glucosa-ó-fosfato-des
A veces se emplea Maloprim, combinación de pirimetamina con dap hidrogenasa (G6PD). Por esta razón, deben realizarse análisis de san
sona, junto con cloro quina para la profilaxis cuando hay alto riesgo de gre en los pacientes para evaluar la actividad de G6PD antes de iniciar
infección por P. falciparum resistente a la cloroquina. La sulfadoxina el tratamiento con primaquina.
y la dapsona actúan sobre la misma vía metabólica que la pirimetamina, Los efectos adversos comprenden náuseas, vómitos, depresión de
pero en un punto diferente (cap. 37). la médula ósea y anemia hemolítica.
Mecanismo de acción. La pirimetamina y el metabolito activo del
proguanil (cicloguanil) son antagonistas del folato. Inhiben la dihidro
folato-reductasa y, al impedir la regeneración de tetrahidrofolato, in Disentería amebiana
hiben la síntesis del DNA y la división celular. Los fármacos poseen La amebiasis es producida por la infección por Entamoeba histo
toxicidad selectiva pues tienen 1.000 veces más afinidad por la enzima Iytica. El metronidazol (cap. 37) se utiliza en las infecciones agudas,
del plasmodio que por la enzima humana (compárese con el meto pero en las asintomáticas, en las que hay quistes, es necesario admi
trexato [cap. 43], que tiene elevada afinidad por la enzima humana). nistrar también furo ato de díloxanída,
Giardiasis
La cloroquina se utiliza para tratar las infecciones por P. vivax y P. Giardia lamblia es un protozoo flagelado con forma de pera. Es un
ovale, pero no actúa sobre los esquizontes hepáticos y debe ser segui patógeno intestinal habitual que produce flatulencia y diarrea. Se trata
da por la administración de una serie de primaquina. En la mayor parte con metronidazoI.
del mundo, P.falciparum se ha vuelto resistente al fármaco, por lo que
este no debe utilizarse para el tratamiento. La cloroquina se administra Tricomoniasís
por lo general por vía oral, pero también se la puede suministrar por Trichomonas vaginalis es una causa frecuente de flujo vaginal y de
infusión intravenosa a pacientes muy enfermos. vez en cuando provoca uretritis en ambos sexos. El metronidazol es
Mecanismo de acción. Los plasmodios digieren la hemoglobina por lo general muy eficaz.
dentro de los eritrocitos parasitados y producen hem (ferriprotoporfi
rina IX), que es tóxico. La hemopolimerasa plasmódica convierte el Neumocistosis
hem en hemazoína inocua. La cloro quina (y la quinina) se concentra Pneumocystis carinii es un microorganismo común que probable
en los plasmodios sensibles e inhibe la hemopolimerasa. Se cree que mente se inhala a edad temprana y permanece latente en los pulmones.
la acumulación resultante de hem mata los parásitos por una acción En pacientes inmunodeprimidos (que reciben esteroides, inmunosu
membranolítica. presores o padecen sida), puede provocar neumonitis intersticial. La
Efectos adversos. Son inusuales con las bajas dosis empleadas para neumonía por P. carinii es la manifestación más común del sida en los
la profilaxis. Las dosis más altas utilizadas para el tratamiento pueden países occidentales. Se trata con cotrimoxazol (cap. 37), atovaquona
producir náuseas, vómitos, diarrea, erupciones, prurito y, rara vez, psi o pentamidina por vía parenteral o por inhalación. Se desconoce el
cosis. La administración prolongada de altas dosis puede provocar mecanismo de acción de la pentamidina. Posee muchos efectos colate
daño irreversible de la retina. rales, que a veces resultan letales.
La quinina, la mefloquina , el Malarone y el Riamet se utilizan
por vía oral para tratar las infecciones por P. falciparum (paludismo Leishmaniasis
terciano maligno). La quinina puede administrarse en infusión intra Las leishmanias son protozoos intracelulares que se transmiten a
venosa si fuera necesario (p. ej., en estado de inconsciencia). Se la los seres humanos por la picadura de flebótomos (moscas de la arena)
suministra durante 7 días. Si se sabe o se sospecha resistencia a la infectados. Tanto la leishmaniasis cutánea como la visceral (kala-azar)
quinina, se continúa con Fansidar (o doxiciclina si hay resistencia al se tratan con estíbogluconato, un compuesto de antimonio pentava
Fansidar). No es necesario aplicar terapia combinada con mefloquina lente orgánico que reacciona con los grupos tiol y reduce la produc
o Malarone, que son más potentes y menos tóxicos que la quinina. Se ción de adenosintrifosfato (ATP) en el parásito. La pentamidina y la
desconocen los mecanismos de acción de la quinina y de la mefloqui anfotericina (cap. 40) son los fármacos de segunda elección.
na. El Malarone o la doxiciclina se usan cada vez más para la profi
laxis en zonas de P. falciparum resistente a la cloro quina. El principal Tripanosomiasís
componente del Malarone es la atovaquona, una hidroxinaftoquino La tripanosomiasis africana (enfermedad del sueño) es transmiti
na que inhibe el transporte de electrones mitocondrial en el parásito. da por la mosca tsetsé y es provocada por la infección por Trypanoso
La artemisinina y sus derivados, como por ejemplo el arteméter, son ma gambiense o T. rhodesiense. La suramina mata el parásito en la
los antipalúdicos más potentes y de acción más rápida. En combina sangre y en los ganglios linfáticos por un mecanismo desconocido y
ción con la Iumefantrina, son eficaces contra el P. falciparum resis cura la afección en los estadios tempranos. No atraviesa la barrera
tente a la quinina. La combinación de artesunato con mefloquina se hematoencefálica y no resulta eficaz cuando existe compromiso neuro
usa ampliamente en zonas del mundo donde hay P. falciparum resis lógico.
tente a múltiples fármacos, como Tailandia. La tripanosomiasis americana (enfermedad de Chagas-Mazza) es
Efectos adversos. Los efectos adversos de la quinina incluyen do causada por Trypanosoma cruzi, cuyos vectores son chinches aladas
lor abdominal, náuseas, tinnitus, cefalea, ceguera y reacciones de hi (vinchuca, barbeiro). En su fase aguda (así como en la fase crónica
persensibilidad. La mefloquina puede provocar reacciones neuropsi indeterminada), la infección se trata con nifurtimox (un nitrofurano)
quiátricas. o benznidazol (un derivado nitroimidazólico, cap. 37). (N. del E.)
91
43. Fármacos usados en el cáncer
Inhiben la síntesis
de DNA _.~-
____
'"
I·~
I - Citarabina
Forman uniones Agentes alquilantes
covalentes cruzadas
C/ormetina
Ciclofosfamida
Clorambucilo
Busulfán
Se intercalan entre los
pares de bases
Cisplatino
Bloquean la producción
deRNA
, Antibióticos
,
1
Doxorrubicina
; ~ Mercaptopurina Dactinomicina
t
: I
{
Tioguanina
Pirimidinas
Purinas ------~---_1~
~
• ~
n,":.:.'
Degrada el DNA
c'·'
- - Bleomicina
por formación de
Bloquea la síntesis del radicales libres
1
Hormonas est;~¡d'eas I
anillo purínico
ALCALOIDES
DE LA VINCA "«""««'«""~~~~-~--, GIUCocorticoid~;-<-1
Vincristina L-,~~ __
<:
__ --.J ~,, < __
ribosómico, mensajero)
Antiestrógenos I
:1'E~pe~¡ii~;d~l~f~~e
, """
S ~~~~~%~ad~~:::~~n
mitosis;;
de la I
1, "
',1 " \,
\ I" \ ?
Muchos fármacos
(arriba)son específicos
---~~ Intervalo ',:'" "" / , .. ,.,. / de ciclo, es decir, no son
premttónco j ~- <>':_-: específicos de fase
::'::<-::> Proteína
(enzimas, hormonas)
Anticuerpos
Losfármacos tienen poco ¡ monoclonales
Estadio de
efecto (específicosde I
prerreplicación
ciclo) o ninguno i Trastuzumab
(específicosde fase) sobre I Rituximab
las células en reposo
El objetivo del tratamiento de los pacientes que padecen cáncer es Los agentes alquilantes (derecha, arriba) forman uniones cova
la cura o, si ello no es posible, lograr una paliación eficaz. Muchos lentes con facilidad. Reaccionan con las bases del DNA e impiden la
tipos de cáncer se presentan como masas tumorales localizadas, pero a división celular al formar enlaces cruzados entre las dos cadenas de la
veces la cirugía o la radioterapia no consiguen erradicar la enferme doble hélice. Varios antibióticos (derecha, medio) aislados de diver
dad, que finalmente se disemina. Por esta razón, hay tendencia a in sas especies de Streptomyces también interactúan con el DNA y se
corporar un tratamiento sistémico junto con el tratamiento local en el utilizan en forma generalizada como antineoplásicos. Algunos fárma
momento del diagnóstico, cos citotóxicos actúan interfiriendo la síntesis del DNA (izquierda,
Los fármacos utilizados para tratar el cáncer inhiben los mecanis arriba). Estos agentes son antímetabolítos e inhiben la síntesis de las
mos de proliferación celular. Por consiguiente, son tóxicos tanto para purinas o las pirimidinas. Uno de ellos es antagonista del ácido fólico
las células tumorales como para las células normales en proliferación, (metotrexato). Los alcaloides de la vinca y los taxanos (izquierda,
especialmente de la médula ósea, el epitelio gastrointestinal y los fo abajo) inhiben la mitosis al unirse a las proteínas microtubulares nece
lículos pilosos. La selectividad de los fármacos citotóxicos se debe a sarias para la formación del huso mitótico. Los anticuerpos mono
que hay una mayor proporción de células que experimentan división clonales (derecha, abajo) son fármacos nuevos que reaccionan con
en los tumores malignos que en los tejidos normales en proliferación. antígenos que se expresan específicamente en las células cancerosas.
Los fármacos antineoplásicos se clasifican de acuerdo con sus si Queda expuesta la porción Fe del anticuerpo y ello activa los mecanis
tios de acción a lo largo de la vía de síntesis de las macromoléculas mos inmunitarios del huésped para destruirlas. A menudo se usan hor
celulares (arriba). Algunos fármacos solo son eficaces durante parte monas esteroideas y antagonistas hormonales (derecha, medio) para
del ciclo celular (fármacos específicos de fase, izquierda), mientras tratar el cáncer. Las combinaciones de fármacos cito tóxicos pueden
que otros (fármacos específicos de ciclo, derecha) son citotóxicos du dar resultados notablemente más exitosos que un solo agente en el
rante todo el ciclo celular (parte inferior de la figura). tratamiento de algunos cánceres (p. ej., la enfermedad de Hodgkin).
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La administración de fármacos citotóxicos puede asociarse con de la médula ósea, que puede disminuir la producción de alguno o de
efectos adversos desagradables y que hasta pueden llegar a ocasionar todos los elementos figurados de la sangre. La leucopenia se asocia
la muerte. Los fármacos individuales a veces presentan efectos tóxi con aumento del riesgo de infecciones oportunistas; la trombocitope
cos específicos, pero los efectos adversos generales comunes a mu nia conduce a hemorragias, y la menor formación de glóbulos rojos
chos agentes consisten en náuseas y vómitos (que pueden atenuarse produce anemia. La vincristina y la bleomicina son excepciones debi
con antieméticos como la metoclopramida, la dexametasona y el gra do a que no provocan mielosupresión. La mayoría de los fármacos
nisetrón), úlceras bucales e intestinales, diarrea, alopecia y supresión citotóxicos son teratógenos.
La administración de combinaciones de fármacos que se suminis Antagonistas del ácido fólico. El metotrexato inhibe de manera
tran de manera intermitente a menudo produce mejores resultados que competitiva la dihidrofolato-reductasa e impide la regeneración del
un tratamiento continuado con un solo agente. Ello se explica por el ácido tetrahidrofólico y de la coenzima, metilentetrahidrofolato, que
hecho de que una combinación de fármacos con diferentes efectos tóxi es esencial para la conversión del ácido desoxiuridílico eu ácido timi
cos y que afectan diferentes vías bioquímicas tiene una mayor activi dílico. Como las células en división rápida requieren una abundante
dad antitumoral sin toxicidad aditiva. Por ejemplo, la combinación de provisión de desoxitimidilato para la síntesis de DNA, el metotrexato
clormetina (mustina), vincristina, procarbazina y prednisona (MOPP) impide la división celular. Se utiliza' en casos de leucemia linfática
induce la remisión en el 80% de los pacientes que padecen enferme aguda, !infomas y varios tumores sólidos.
dad de Hodgkin, mientras que los fármacos utilizados en forma indi Antipirimidinas. El fluorouracilo se convierte en ácido fluoro
vidual inducen la remisión en menos del 40% de los pacientes. desoxiuridílico, que inhibe la timidilato-sintetasa, enzima responsable
de convertir el desoxiuridilato en ácido timidílico. Esto altera la sínte
sis de DNA al reducir la disponibilidad de ácido timidílico. Se lo uti
La selectividad de los fármacos antitumorales es, en el mejor de los liza en el tratamiento de tumores sólidos.
casos, marginal. Sus efectos benéficos dependen de que las células de
la médula ósea se recuperen más rápidamente que las células tumora
les después de la administración del fármaco. Tras la recuperación de El trastuzumab ataca el factor de crecimiento epidérmico humano
la médula se puede administrar más fármaco y, como con cada período (HER2/neu) y se emplea para tratar el cáncer de mama metastásico. El
de administración se mata una proporción fija de células tumorales, el rituximab lisa los linfocitos ~ al fijarse a una proteína de superficie
tumor puede finalmente erradicarse. El lenograstim (factor estimu (CD20). Se usa en el tratamiento de los linfomas de células ~. Estos
lante de colonias de granulo citos recombinante) puede reducir la du fármacos se administran mediante inyección intravenosa y son muy
ración de la neutropenia inducida por el tratamiento. En la práctica, la tóxicos.
respuesta de los tumores a la quimioterapia va desde la "cura", por
ejemplo, de la leucemia linfoblástica aguda en los niños, hasta la total
refractariedad, por ejemplo, del melanoma maligno. Los glucocorticoides (p. ej., prednisolona) inhiben la división ce
lular al obstaculizar la síntesis del DNA. Se utilizan en forma genera
lizada en el tratamiento de las leucemias, los linfomas y el cáncer de
Estos fármacos son de uso generalizado en la quimioterapia anti mama.
neoplásica. El uso prolongado a menudo afecta seriamente la gameto Hormonas sexuales y antagonistas hormonales. El crecimiento
génesis; la mayoría de los varones se vuelven estériles de manera per de algunos tumores, especialmente el carcinoma de mama y de prósta
manente. Los fármacos se asocian con una mayor incidencia de leuce ta, es en parte hormonodependiente. La extirpación de la glándula que
mia no linfocítica aguda. La ciclofosfamida es metabolizada en el hí produce la hormona (p. ej., la orquiectomía en el cáncer de próstata) o
gado y forma varios metabolitos activos. Uno de ellos, la acroleína, la administración de hormonas de acción contraria o de un antagonista
puede producir en ocasiones cistitis hemorrágica, una complicación puede inducir la regresión del tumor. El tamoxifeno, un antagonista
seria. La administración intravenosa de 2-mercaptoetanosulfonato só de los estrógenos, halla amplio uso en la terapia coadyuvante después
dico (Na) (mesna) protege la vejiga al combinarse con la acroleína en de la cirugía del cáncer de mama y en el tratamiento del cáncer de
el riñón. mama metastásico posmenopáusico. En el cáncer prostático, el dietil
estilbestrol ha sido reemplazado por análogos de la gonadorrelina (hor
mona liberadora de gonadotrofinas [GnRI-1J sintética) (p. ej., busere
La doxorrubicina es utilizada ampliamente en leucemias agudas, Iina), que tienen menos efectos adversos. Cuando se los administra en
linfomas y varios tumores sólidos. Es una antraciclina que puede in forma continuada, los análogos de la GnRH inicialmente estimulan,
tercalarse entre pares de bases vecinas en el DNA (intercalación). In pero después inhiben la secreción de hormona luteinizante (LH) y, por
hibe la síntesis del DNA Ydel RNA, probablemente al actuar sobre la lo tanto, suprimen la liberación de testosterona. El incremento inicial
topoisomerasa Il. Las altas dosis acumulables son cardiotóxicas, pro de la LH puede determinar el crecimiento del tumor. Este "ascenso"
bablemente debido a que se forman radicales libres de oxígeno, los puede evitarse con antiandrógenos, como por ejemplo la flutamida.
cuales no son inactivados en el corazón pues este carece de catalasa. Por desgracia, los efectos de las hormonas son habitualmente tempo
rarios debido a que a la larga predominan las células hormonoinde
y pendientes.
La vincristina se utiliza en la leucemia linfoblástica aguda, los lin Los inmunosupresores se utilizan para prevenir el rechazo de los
fomas y algunos tumores sólidos. Tiene efectos tóxicos sobre los ner tejidos después de un trasplante de órganos y para tratar enfermedades
vios periféricos y autonómicos. La vinblastina se emplea en el trata auto inmunes y del colágeno. Se usa ampliamente la prednisolona a
miento de !infomas y de teratomas testiculares. Produce más mielo menudo en combinación con azatioprina o, en caso de rechazo agu
supresión que la vincristina, pero es menos neurotóxica. Los taxanos do, con micofenolato mofetilo. La ciclosporina y el tacrolimús son
son nuevos fármacos derivados de la corteza del tejo. El paclitaxel inhibidores de la calcineurina y potentes inmunosupresores que se uti
combinado con cisplatino o carboplatino es el tratamiento de elección lizan junto con la prednisolona. Los inmunosupresores provocan se
para el cáncer de ovario. Se requiere terapia previa con dexametasona rios efectos adversos y, al igual que los fármacos citotóxicos, aumen
y antihistamínicos para prevenir reacciones de hipersensibilidad. tan la vulnerabilidad a la rápida diseminación de las infecciones.
93
,r
44. Intoxicación
Diuresis alcalina
I Teofilina
Salicilatos HemodiálisisI
Fenobarbital i+- - - - (infusión i.v, de Barbitúricos
NaHC0 3 ) Carbón - - -- - --- --- - - -- -- -- -~
Hemoperfusión
Los fármacos que más comúnmente producen la muerte por auto plasmática del fármaco puede indicar la necesidad de aplicar técnicas
envenenamiento son el coproxamol,* el paracetamol solo y los anti para salvar la vida (centro, abajo) o antídotos específicos (izquierda).
depresivos tricíclicos. Empero, la causa más común de autoenvene Tradicionalmente se hacían intentos de rutina para reducir la absor
namicnto mortal, especialmente en los varones, es el monóxido de ción ulterior del fármaco ya sea provocando la emesis con jarabe de
carbono proveniente del escape de los automóviles. La autointoxica ipecacuana o por medio de aspiración o lavado gástrico. Estos tra
ción con dos o más fármacos tampoco es infrecuente; en alrededor del tamientos consagrados por el tiempo se emplean cada vez menos pues
50% de los incidentes se agrega la ingesta de alcohol. La mayoría de no hay prueba de que mejoren la evolución de los pacientes intoxica
los casos de autointoxicación intencional representan pedidos de auxi dos. Se recurre cada vez más a la administración de carbón activado
lio (parasuicidios), pero más de 3.000 personas por año logran quitar por vía oral para reducir la absorción del fármaco. En estudios con
se la vida por envenenamiento. Después de ingresar en el hospital, la voluntarios, el carbón reveló que disminuye la absorción de muchos
mortalidad de los autointoxicados es inferior al 1%. La autointoxica fármacos, sobre todo en las primeras horas después de la ingestión.
ción accidental se observa principalmente en niños de corta edad (me Lamentablemente, los estudios clínicos no lograron demostrar que el
nores de 5 años) y por lo general se debe a medicamentos o productos carbón modifique la evolución de la intoxicación. Sin embargo, es
químicos de uso doméstico (p. ej., blanqueadores) dejados a su alcan común dar carbón a pacientes que han ingerido una cantidad poten
ce. Los pacientes con intoxicación deben ser objeto de una evaluación cialmente tóxica de una sustancia dentro de la última hora. Las técni
inicial (arriba) que incluya un rápido pero cuidadoso examen clínico. cas utilizadas para aumentar la eliminación del fármaco (abajo) tie
Es importante excluir otras causas de coma y de conducta anormal (p. nen un papel limitado, pero son importantes en un puñado de pacien
ej., lesión de la cabeza, epilepsia, diabetes). La mayoría de los pacien tes que presentan intoxicación importante.
tes que ingresan en el hospital por autointoxicación solo requieren
medidas generales de sostén. Rara vez se necesita solicitar al labora
torio un análisis farmacológico de urgencia, pero en el caso de algunas Emesis
sustancias (derecha, arriba) el estado clínico del paciente puede no El jarabe de ipecacuana induce la emesis en más del 90% de los
reflejar la magnitud de la sobredosis y la medición de la concentración pacientes. Solo puede administrarse a pacientes conscientes. No hay
indicios de que la ipecacuana reduzca la magnitud de la intoxicación,
* Paracetamol + dextropropoxifeno. por lo que su uso se ha abandonado.
94
Aspiración y lavado gástricos
Se introduce una sonda orogástrica hasta el estómago, que se lava a Los pacientes pueden estar asintomáticos o presentar solo náuseas
continuación con 300-600 mL de agua (tres o cuatro veces o hasta que y vómitos, pero, después de un lapso de 48-72 horas, cantidades rela
el efluente aparezca límpido). Si el paciente está inconsciente, debe tivamente pequeñas (más de 10 g, 20-30 tabletas) pueden producir una
protegerse la vía aérea con un tubo endotraqueal con balón. Después necrosis hepatocelular mortal. Normalmente, el paracetamol se meta
de transcurrida una hora de la ingestión, el lavado elimina solo una boliza, en gran medida mediante reacciones de conjugación en el hí
minúscula proporción del tóxico y no hay indicios de que resulte be gado, pero las altas dosis saturan estas vías y el fármaco se oxida y
neficioso. El lavado precoz (dentro de los 60 minutos de la ingestión) forma un intermediario reactivo (tóxico) de la quinona (N-acetilbenzo
puede beneficiar a los pacientes que han tomado una cantidad de tóxi quinonimina). La quinona puede inactivarse por combinación con glu
co potencialmente mortal. El lavado gástrico está contraindicado en el tatión, pero dosis altas de paracetamol agotan las reservas hepáticas de
envenenamiento con sustancias corrosivas o con derivados del petróleo. glutatión y la quinona reactiva se fija mediante uniones covalentes a
los grupos tiol de las proteínas celulares y mata las células. La acetil
Carbón activado cisteína (administrada por vía intravenosa u oral) y la metionina (por
El carbón activado es un polvo negro muy fino y poroso con una vía oral) son antídotos potencialmente salvadores en casos de intoxi
enorme área superficial en relación a su peso (1.000 m? g-I). Fija mu cación con paracetamol debido a que aumentan la síntesis hepática de
chos fármacos y lOgramos de carbón absorben alrededor de I g de glutatión. En pacientes que han ingerido una sobredosis de paraceta
sustancia. El carbón activado no absorbe hierro, litio, agentes corrosi mol, se debe obtener una muestra de sangre a las cuatro horas de la
vos ni solventes orgánicos. Está contraindicado en pacientes con vía ingestión (o más tarde) a fin de determinar a la brevedad la concentra
aérea no protegida (p. ej., adormecidos o comatosos) pues existe el ción plasmática del fármaco y administrar el antídoto. Si ha transcu
riesgo de aspiración pulmonar. rrido menos de una hora de la ingestión, debe darse una dosis de car
bón activado. La decisión de continuar el tratamiento con el antídoto
se toma tras cotejar la concentración plasmática de paracetamol con
La promoción de la eliminación puede reducir el tiempo de recupe un nomograma que muestra una curva en diagrama semilogarítmico
ración, pero hay pocas pruebas de que modifique la morbilidad, ex que une 200 mg L-I a las 4 horas con 30 mg L-I a las 15 horas. Este
cepto en pacientes en estado comatoso grave (coma grado IV). nomograma se basa en estudios de evolución de pacientes en muchos
Dosis reiteradas de carbón activado. Dosis reiteradas de carbón casos de intoxicación letal y no letal realizados antes de disponer de
activado por vía oral pueden aumentar la eliminación mediante diáli tratamiento eficaz. Si la concentración del fármaco supera la "línea de
sis gastrointestinal. Tiene la ventaja de ser un método relativamente 200", hay que continuar el tratamiento con el antídoto. Los pacientes
inocuo (a menos que se aspire el carbón). que están tomando fármacos inductores de enzimas (incluido el alco
Diuresis alcalina. La orina se alcaliniza (pH 7,5-8,5) por medio de hol) y aquellos que presentan depleción de glutatión (p. ej., que pade
la administración de NaHC0 3 (por infusión intravenosa). Esto ioniza cen trastornos de la alimentación) corren mayor riesgo y deben recibir
los ácidos débiles, como la aspirina, en los túbulos renales y reduce su el antídoto si la concentración de paracetamol supera la "línea de 100"
reabsorción. De modo similar, la diuresis ácida puede resultar útil en (aquella que une 100 mg L-1 a las 4 horas y 15 mg L-1 a las 15 horas).
casos de intoxicación con drogas básicas como las anfetaminas y el Si el tiempo desde la ingestión es inferior a cuatro horas, la concentra
"éxtasis". La diuresis alcalina forzada realizada con grandes volúme ción plasmática no es confiable dado que la absorción de paracetamol
nes de agua que contiene NaHC0 3 inyectados por vía intravenosa es continúa. El antídoto más eficaz es la acetilcisteína administrada por
peligrosa y ya no se recomienda. vía intravenosa dentro de las 8 horas siguientes a la ingestión de para
Hemodiálisis y hemoperfusion. Son técnicas invasivas que requie cetamol. En alrededor del 5% de los pacientes se presentan efectos
ren la canalización de una arteria y de una vena (por lo general del adversos, entre ellos reacciones anafilactoides.
brazo) para establecer una circulación extracorpórea temporaria. En la
hemodiálisis, el fármaco pasa a través de la membrana de diálisis si
guiendo su gradiente de concentración y se elimina con el líquido de Los opíoídes producen coma, pupilas mióticas y depresión respira
diálisis. En la hemoperfusión, la sangre atraviesa una columna de car toria. Son antagonizados de manera específica por la naloxona, que se
bón activado o de resina que absorbe el fármaco. Estas técnicas pre administra por vía intravenosa en dosis reiteradas hasta que la ventila
sentan serios riesgos (hemorragia, embolia gaseosa, infección, pérdi ción sea adecuada. La naloxona tiene una vida media más corta que la
da de una arteria periférica), y el acortamiento de la vida media de mayoría de los opioides y puede reaparecer la toxicidad, para lo cual
eliminación no se correlaciona necesariamente con un mejor estado se necesitan dosis adicionales. La naloxona puede causar un síndrome
clínico (es decir, reducción de la morbilidad o de la mortalidad). En agudo de abstinencia en adictos a los opioides.
algunos casos, por ejemplo, en la intoxicación con carbamazepina,
dosis múltiples de carbón activado son tan eficaces como la hemoper
fusión. La intoxicación después de una sobredosis se debe principalmente
a los efectos anticolinérgicos centrales (depresión respiratoria, aluci
naciones, convulsiones) y a la cardiotoxicidad. La mayoría de los pa
Los síntomas de intoxicación con salicilatos consisten en tinnitus, cientes solo deben ser mantenidos en observación o recibir simples
hiperventilación y sudación. Rara vez se presenta coma y este es un medidas de sostén, como oxígeno para normalizar la hipoxia y carbón
indicador de intoxicación muy grave. Las alteraciones del equilibrio activado (dentro de la primera hora). La arritmia más común es la ta
acidobásico son complejas debido a que la aspirina estimula el centro quicardia sinusal, a raíz de un efecto de tipo atropínico. El ensancha
respiratorio y provoca alcalosis respiratoria, pero también desacopla miento del complejo QRS (un efecto similar al de la quinidina) es un
la fosforilación oxidativa, lo que puede producir acidosis metabólica. signo ominoso y puede presagiar convulsiones, controlables con dia
El tratamiento inmediato incluye la medición de la concentración plas zepam o c1ometiazol por vía intravenosa. El ensanchamiento del QRS
mática de salicilato (a las 4-6 horas de la ingestión), electrólitos y o las arritmias se tratan con bicarbonato de sodio por vía intravenosa.
gases en sangre. El lavado gástrico (hasta una hora después de la in El uso del lavado gástrico en la intoxicación por tricíclicos es contro
gestión) es seguido por la administración de carbón activado. La in vertido porque el contenido del estómago puede ser impulsado a tra
toxicación importante (concentración plasmática superior a 500 mg vés del píloro e incrementar la cantidad de fármaco absorbido. El es
L-I) requiere alcalinización urinaria. En caso de intoxicación muy im fuerzo al que el paciente se ve sometido durante el lavado puede cau
portante, el tratamiento de elección es la hemodiálisis. sar hipo xia y provocar arritmias que pueden ocasionar la muerte.
95
45. Reacciones adversas alos fármacos
.,-----------,
.
Tipo IV Tipo I
Penicilinas
Penicilinas
Cefalosporinas
Cefalosporinas
Anestésicos locales
Sulfonamidas
Fenitoína
Medios de contraste
~ ~ Urticaria
~~ Vgo -----~~His!mi~
Tipo 11
Citotóxicas
Rin:iSDiSnealASma
ANEMIA HEMOLíTICA
Sulfonamidas
I ~ Angioedemal
.. Edema laríngeo
Penicilina Hipotensión
Ouinidina
Metildopa
AGRANULOCITOSIS
Tipo 11I
Mediadas por
Carbimazol
complejos inmunes
Clozapina
Penicilinas
TROMBOCITOPENIA Sulfonamidas
Ouinidina Tiazidas
Heparina Daño
La incidencia de reacciones adversas (nocivas) a los fármacos es fármaco (p. ej., depresión respiratoria con la morfina). Las reacciones
difícil de establecer, pero hasta el 5% de las internaciones agudas en adversas a los fármacos relacionadas con la dosis se observan más a
los hospitales se deben a una reacción adversa a fármacos prescritos menudo con medicamentos que presentan una curva dosis-respuesta
en la práctica médica. En los hospitales, hasta el 20% de los pacientes empinada o en los que la diferencia entre la dosis terapéutica y la dosis
experimentan alguna reacción adversa a los fármacos y, aunque rara tóxica es muy pequeña (es decir, que poseen un bajo índice terapéu
vez ponen en riesgo su vida, estas reacciones son responsables del tico =dosis tóxica/dosis terapéutica). Los fármacos de uso habitual
0,5-1 % de las muertes de los pacientes internados. Un estudio reciente de bajo índice terapéutico comprenden los anticoagulantes, los hipo
estimó que las reacciones adversas a los medicamentos causan más de glucemiantes, la digoxina, los antiarritmicos, los aminoglucásidos,
100.000 muertes por año en los Estados Unidos, lo que las convierte las xantinas y los fármacos citotóxicos e inmunosupresores. Las reac
en la cuarta causa más común de muerte. La mayoría de las reacciones ciones adversas a los medicamentos relacionadas con la dosis se de
adversas pueden dividirse entre aquellas que están relacionadas con ben por lo general a dosificación incorrecta (dosis demasiado altas) o
la dosis y las que no están relacionadas con la dosis; estas últimas, a alteraciones de la farmacocinética, habitualmente por fallas en la
que se registran con menos frecuencia, a menudo tienen una base in eliminación del fármaco (p. ej., insuficiencia renal). Las interaccio
munológica. Un puñado de fármacos se asocian con una mayor inci nes medicamentosas están implicadas en ellO a 20% de las reaccio
dencia de defectos de nacimiento (teratógenos) o de tumores (carci nes adversas a los fármacos y son especialmente comunes en los an
nógenos). Algunos fármacos, cuando se administran en forma conti cianos, que tienen mayores probabilidades de recibir varios medica
nua, inducen cambios adaptativos y su suspensión puede producir mentos para tratar múltiples dolencias.
síntomas de abstinencia indeseables (p. ej., insomnio y ansiedad con Las reacciones a los fármacos no relacionadas con la dosis
las benzodiazepinas; insuficiencia suprarrenal aguda con los corticos (idiosincrásicas, de tipo B) son relativamente raras, pero impredeci
teroides). bles. A diferencia de las anteriores, provocan una considerable morta
Las reacciones adversas a los fármacos relacionadas con la dosis lidad. La alergia a los medicamentos puede implicar reacciones de
(tipo A) son predecibles y se producen por un exceso del efecto fanna hipersensibilidad (tipos 1 a IV; figura), pero otras no son fáciles de
ca lógico deseado (p. ej., hipoglucemia con la insulina, hemorragia clasificar. La anafilaxia es la alergia seria a los fármacos más frecuente
con la heparina) o, a veces, por una acción colateral no deseada del y puede ocasionar la muerte.
96
(no se sabe cuáles), el fármaco o un metabolito actúa como hapteno y
(tipo
;, ~•.<" '-', se combina con proteínas tisulares para formar un conjugado antigéni
Variaciones farmacocinéticas co. Los antígenos inducen la síntesis de anticuerpos, y la ulterior ex
La eliminación de los fármacos es muy variable en las personas posición al fármaco desencadena una reacción inmunológica (p. ej.,
normales y los factores genéticos pueden reducirla y producir reaccio erupción, anafilaxia). Aunque la alergia a los fármacos es impredeci
nes adversas (p. ej., la succinilcolina causa una prolongada apnea en ble, es más probable que se presente en pacientes con antecedentes de
pacientes con seudocolinesterasa defectuosa, cap. 4). La enfermedad enfermedades atópicas (fiebre del heno, asma, eccema).
renal puede llevar a acumulación del fármaco e intoxicación si este se La anafilaxia es una reacción de tipo I en la que el fármaco (O)
excreta por filtración glomerular o por secreción tubular (p. ej., genta interactúa con la IgE fijada a las células cebadas (CC) y a los basófilos
micina y otros aminoglucósidos, digoxina, anfotericina, captopril). y desencadena la liberación de histamina y otros mediadores (cap. 11).
Entre los fármacos con probabilidad de producir esta reacción poten
Interacciones medicamentosas cialmente mortal (derecha, arriba) se encuentra la penicilina, que es
La interacción medicamentosa es la modificación de la acción de responsable del 75% de las muertes por anafilaxia. Algunos fármacos
un fármaco por otro e implica mecanismos farmacodinámicos o (p. ej., algunos medios de contraste) pueden provocar una reacción
farmacocinéticos. Es probable que los fármacos con curvas dosis semejante a la anafilaxia (anafilactoide) en la primera exposición.
respuesta empinadas y que producen intoxicaciones serias relaciona Discrasias sanguíneas. Las reacciones alérgicas a los fármacos que
das con la dosis estén implicados en interacciones medicamentosas producen discrasias sanguíneas (izquierda, abajo) comprenden reac
adversas (es decir, aquellos con un bajo índice terapéutico). ciones citotóxicas de tipo II. El anticuerpo circulante de tipo IgM o
IgG interactúa con un fármaco (hapteno) combinado con la membrana
Interacciones farmacodinámicas de la célula sanguínea (CS) para formar un complejo antigénico (-< ).
Las interacciones farmacodinámicas son las más comunes y su Se activa el complemento (@), que produce la lisis celular. Ciertos
mecanismo suele ser simple. Así, fármacos con acciones similares fármacos causan discrasias sanguíneas de manera predecible. Por ejem
como las benzodiazepinas y el alcohol producen efectos aditivos y plo, la mayoría de los agentes antineoplásicos citotóxicos (cap. 43)
pueden causar intensa depresión del sistema nervioso central. En cam inhiben la división celular en la médula ósea, y los pacientes con defi
bio, hay fármacos que pueden tener acciones opuestas; por ejemplo, ciencia de glucosa-ó-fosfato-deshidrogenasa corren alto riesgo de su
en pacientes asmáticos los bloqueadores ~ se oponen a los agonistas ~ frir anemia hemolítica si se les da primaquina (cap. 42).
(y a la teofilina) y pueden precipitar asma acentuada o aun mortal. La enfermedad del suero es una reacción de tipo III desencade
nada por algunos fármacos (derecha, abajo), en la cual el anticuerpo
Interacciones farmacocinéticas (IgG) se combina con el complejo hapteno-proteína-antlgeno en la
Absorción. Los fármacos que aumentan (p. ej., la rnetocloprami circulación. El complejo resultante, en vez de ser eliminado normal
da) o reducen (p. ej., la atropina) la velocidad de vaciamiento del estó mente por las células fagocíticas, permanece en los tejidos o en la
mago pueden afectar la absorción. La recirculación enterohepática de circulación. Las células fagocíticas y el complemento (@) se activan,
los anticonceptivos orales (especialmente los estrógenos en dosis ba lo que provoca inflamación y daño del endotelio capilar. Eso es en
jas) puede verse reducida por los antibióticos y posibilitar un embara especial grave cuando los complejos se adhieren a las paredes de va
zo (los antibióticos matan las bacterias intestinales que normalmente sos sanguíneos vitales (p. ej., los glomérulos renales). Los síntomas
liberan el esteroide de la forma conjugada que se excreta con la bilis). consisten en fiebre, artritis, urticaria y linfadenopatía.
Distribución. Muchos fármacos están unidos a la albúmina plas Erupciones. Ciertos fármacos (izquierda, arriba) producen una am
mática y pueden ser desplazados por un segundo fármaco. A excep plia variedad de erupciones, algunas de las cuales son potencialmente
ción de unos pocos (p. ej., warfarina, fenitoína, tolbutamida), que cir letales, pero por suerte raras, como la necrólisis epidérmica tóxica
culan fijados en más del 90%, el desplazamiento de los fármacos por (mortalidad del 35%). Intervienen en ellas reacciones de tipo IV me
este mecanismo por lo general entraña pocas consecuencias prácticas diadas por células, en las que los linfocitos T (®) son sensibilizados
ya que la concentración plasmática del fármaco libre vuelve rápida por un complejo hapteno-proteína. Cuando los linfocitos entran en
mente a su valor original como consecuencia de la mayor eliminación. contacto con la célula presentadora de antígeno (CPA), se produce una
Metabolismo. La inducción de las enzimas hepáticas por un se respuesta inflamatoria. Si el antígeno (e) ingresa a través de la piel
gundo fármaco (p. ej., fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, rifarn (p. ej., crema antibiótica), la hipersensibilidad por contacto puede pro
picina) puede reducir la eficacia de los fármacos metabolizados por ducir una erupción eccematosa con edema en el sitio de la aplicación.
las mismas enzimas (p. ej., warfarina). Los inhibidores de las enzimas
(p. ej., la cimetidina) potencian los efectos de la warfarina y pueden
provocar intoxicación por fenitoína o teofilina. Otros ejemplos se dis La teratogenia es la aparición de anomalías del desarrollo fetal por
cuten en el capítulo 4. acción de fármacos consumidos durante el primer trimestre del emba
Excreción. Los fármacos pueden compartir el mismo sistema de razo. La mayoría de los fármacos atraviesan en alguna medida la ba
transporte en los túbulos proximales. Así, el probenecid reduce en for rrera placentaria, y en lo posible debe evitarse la ingestión de medica
ma competitiva la excreción de penicilina. Los diuréticos tiazídicos y mentos durante el embarazo. Entre los teratógenos conocidos se en
del asa disminuyen la reabsorción de sodio y producen aumento com cuentran el alcohol (síndrome alcohólico fetal), los fármacos anti
pensatorio de la reabsorción de iones monovalentes en el túbulo proxi neoplásicos, la warfarina (defectos congénitos múltiples), el valproa
mal. Este proceso puede determinar acumulación de litio y grave in to, la carbamazepina (defectos del tubo neura!) y otros anticonvulsi
toxicación en pacientes tratados con él. Los diuréticos ahorradores de vantes, y las tetraciclinas (inhibición del crecimiento óseo).
potasio combinados con suplementos de potasio o con inhibidores de
la enzima convertidora de la angiotensina producen hipercaliemia.
Los tumores inducidos por fármacos son probablemente muy raros
debido a que la industria farmacéutica realiza grandes esfuerzos para
tipo evitar el lanzamiento al mercado de agentes carcinógenos. Los meca
Las reacciones de hipersensibilidad a los fármacos (alergia a los nismos que participan en la carcinogenia química por lo general se
medicamentos) implican reacciones inmunológicas. Las moléculas desconocen, aunque la inmunosupresión (p. ej., azatioprina con pred
grandes, como las vacunas, la insulina, los dextranos, pueden por sí nisolona) se asocia con un riesgo muy aumentado de linfomas. Se cree
mismas ser inmunógenas, pero la mayoría de los fármacos son molé que los agentes alquilantes (p. ej., ciclofosfamida) presentan "toxici
culas pequeñas y no son antigénicos de por sí. En algunos pacientes dad génica" y pueden causar leucemias no linfocíticas.
97
,
Indice alfabético
inverso, 55
inestable, 38, 39, 45
abciximab, 44, 45
muscarínicos, 22, 23, 26
revascularización, 38, 39
benzodiazepinas, 54, 55
nefrotoxicidad, 71
vertidora de la angiotensina
acamprosato, 69
alarma, reacción de, 21
receptores de, antagonistas, 36, 37, 43
acarbosa, 79
albendazol. 89
angustia, trastornos de, 55
acebutolol, 24
alcaloides de la vinca, 92, 93
ansiolíticos, 54, 54-55
aceite de maní, 33
alcohol, 50
antagonistas, 8, 11
acetazolamida, 27, 35
abuso y dependencia, 68, 69
competitivos, 10, 11, 18
acetilcisteína, 95
aldosterona, 34, 35, 37, 42, 72
fisiológicos, 11
acciones, 21
alérgenos, 28, 28
muscarínicos. Véase antimuscarínicos
centrales, 51
alergia a los fármacos, 97
no competitivos, 11
liberación, 21
alopurinol, 71
antiarrftmicos, 40, 40-41
acetilcolines terasa, 21
alteplasa, 45
cloranfenicol, 84, 84
aciclovir, 86, 87
aluminio, hidróxido de, 31
macrólidos, 84, 84-85
ácido(s)
Alzheimer, enfermedad de. 51
nitroimidazoles, 80, 80-81
5-aminosalicílico, 33
amikacina, 85
quinolonas, 80, 80-81
biliares, 32, 33
amilorida, 35
resistencia a los, 81, 83
fólico, 48, 49
aminoácidos, 50, 51
sulfonarnidas, 80, 80-81
antagonistas, 93
2-aminofosfonovalerato, 51
tetraciclinas, 84, 84-85
deficiencia, 48
aminoglucósidos, 19, 84, 84-85
trimetoprima, 80, 80-81
benzodiazepinas y, 54
amiodarona, 41
antibióticos, 82-83, 84-85. Véase también antibac
papel en la epilepsia, 56, 57
arnisulprida, 60
terianos
nalidíxico, 81
amoxicilina, 82, 83
citotóxicos, 92, 93
nicotínico, 46, 47
AMPA, receptores, 51
para la erradicación de H. pylori, 30, 31
ursodesoxicólico, 33
ampicilina, 82, 83
anticoagulantes, 44-45
acidosis (cetoacidosis), 78
anabólicos, 74
anticolinérgicos, 9, 58, 59, 66
ACTH, 72, 73
anafilaxia, 25, 28, 28-29, 83, 97
en la cinetosis, 66
ACTP,39
analgésicos
anticolinesterásicos, 9, 22, 23
adenilato-ciclasa, 9
opioides, 53, 64-65. 95
anticonvulsivantes, 56, 56-57
adenosina, 41
en la premedicación, 53
anticuerpos monoclonales en el cáncer, 92, 93
31,43, 72
andrógenos, 74-75
mecanismo de acción, 62, 63
administración
anemias, 48, 48-49
tricíclicos, 9, 62, 63
rectal, 13
epidural, 17
antidiabéticos, 78-79
sublingual, 13
infiltrativa, 17
antidiarreicos, 32, 33
tópica, 13
raquídea, 17
antieméticos, 66-67
adrenorreceptores, 21, 25
generales, 52, 52-53
antiespasmódicos, 32, 32
agonistas, 24-25
inhalatorios, 52, 52, 53
antiestrógenos, 74, 75, 93
antagonistas, 24, 25
intravenosos, 52, 52, 53
antifúngicos, 86, 86-87
a, 20, 21, 25
locales, 9,16,16-17
antihelmínticos, 88, 88-89
37
mecanismo de acción, 16-17
antieméticos, 66, 67
~, 21, 25
vías de administración, 17
antiinflamarorios, 70-71
afinidad farmacológica, 8, 11
fármacos similares a las, 69
antimetabolitos, 92, 93
constante de (KA)' II
anfotericina, 86, 87, 91
antimicóticos, 86, 86-87
98
f •
antimuscarínicos, 22, 23
benzodiazepinas (BDZ), 51, 54, 55, 57
canales '!" ..,
broncodilatación, 29
como ansiolíticos e hipnóticos, 54, 55
de calcio, 39
efectos gastrointestinales, 32
antagonistas de las, 55
en el cerebro, 68
efectos oculares, 26
dependencia y abuso, 69
en el corazón, 39, 41, 43
en la enfermedad de Parkinson, 59
en la epilepsia, 57
en el músculo liso vascular, 37, 39
en la premedicación, 53
mecanismo de acción, 54, 55
tipo L, 39, 41, 43
antiparasitarios, 88-91
receptores, 54, 55
anestésicos locales y, 16, 17
antipiréticos, 70-71
betahistina, 66, 67
antiarrítmicos y, 41
antipirimidínicos, 93
~-Iactámicos, 82, 83
anticonvulsivantes y, 57
antip1aquetarios, 44, 45
betametasona, 73
y despolarización, 17
en la angina, 38-39
betanecol, 22, 23
inhibición, 16
antipurínicos, 93
bicuculina, 51
cáncer, 92, 92-93
antirretrovirales, 86
biguanidas, 78, 79
Candida albicans, 87
antitiroideos, 76, 77
biodisponibilidad, 13
cannabis (marihuana), 69
antitrornbina III, 44
bioensayos, io, 11
capecitobina, 92
antituberculosos, 85
bisacodilo, 33
captopril, 42, 43
antraquinonas, 33
bismuto, quelato de, 31
carbamazepina, 15, 45, 56, 57, 62
locales, 17
bleomicina, 92, 93
carbimazol, 77
apolipoproteínas, 46
bloqueadores
carbón activado, 94, 95
apraclonidina, 27
a (antagonistas de los adrenorreceptores a), 24,
carcinógenos, 96, 97
arritmias, 40
25
carvedilol, 43
ventriculares, 40, 41
en la angina, 38, 39
inhibición, 58, 59
arteméter, 91
en la ansiedad, 54, 55
cefadroxilo, 83
artemisinina, 91
en las arritmias, 40
cefalosporinas, 82, 82, 83
arterias coronarias, 38
cardioselectividad, 25
ceftazidima, 82, 83
cirugía de revascularización, 39
contraindicaciones y efectos adversos, 37,
ceftriazona, 83
enfermedad, 46
39
cefuroxima, 83
artesunato, 91
en el glaucoma, 27
celecoxib, 70, 71
artritis, 70
en la hipertensión, 36, 36, 37
células
Ascaris lumbricoides, 88
en el hipertiroidismo, 77
cebadas, 28, 29
aspirina, 14, 70
de los canales de calcio, 9
cetirizina, 29
actividad antiplaquetaria, 45
en la angina, 38, 39
cetoacidosis, 78
en la angina inestable, 39
en la hipertensión, 36, 37
Chlamydia, 85
e Infarto de miocardio, 45
ganglionares, 22, 23
ciclizina, 67
intoxicación por, 95
neuromusculares despolarizantes, 18
ciclofosfamida, 93, 97
atenolol, 39, 77
bloqueo
ciclooxigenasa (COX), 70, 71
aterosclerosis, 46, 47
cardíaco, 41
ciclopentolato, 26, 27
atovaquona, 90, 91
nervioso, 17
cicloplejía, 26
atracurio, 18, 19
neuromuscular, 18
ciclosporina, 93
Atropa belladonna, 23
bomba
cimetidina, 15, 31, 45, 97
atropina, 22, 23
de protones, inhibidores de la, 30, 30, 31
cinarizina, 67
atropinosímiles, fármacos, 51
de sodio, 9
cinética de eliminación
autacoides, 9
bradicardia sinusal, 40
de primer orden, 12
autoenvenenamiento, 94-95
brimonidina, 27
cinetosis, 23, 51, 66, 67
azapropazona, 71
bromocriptina, 59
ciprofloxacina, 80, 81
azitromicina, 84
budesonida, 29, 33, 73
cisplatino, 92
azodisalicilato, 33
bumetanida, 34
citalopram, 55
aztreonam, 82
bupivacaína, 16
citarabina, 92
buprenorfina, 65, 69
citocromo PASO, 14, 15
BmáX' 11
bupropión, 69
citotóxicos, 92, 92-93
baclofeno, 51
buserelina, 93
claritromicina, 85
bactericidas, 81
buspirona, 54, 55
clometiazol, 55, 69, 95
bacteriostáticos, 81
busulfán, 92
clomifeno. 75
en la anestesia, 53
clonidina, 24, 37, 69
dependencia, 68
cabergolina, 58
clopidogrel, 38, 45
en la epilepsia, 56, 57
cafeína, 50
clorambucilo, 92
beclometasona, 29, 73
antagonistas del. Véase bloqueadores de los ca
clorfenamina, 29
bencilpenicilina, 82, 83
nales de calcio
clormetina, 92
bendroflumetiazida, 35, 42
canales de. Véase canales de calcio
cloroquina, 90, 91
benserazida, 58
iones, como segundos mensajeros, 9
clorpromazina, 61
benznidazol, 91
calcitonina, 76
metabolismo, 15
benzocaína, 16
cálculos biliares, disolución, 32, 33
Clostridium botulinum, 19
99
Clostridium difficile, 83
desferrioxamina, 48
edad, degeneración macular relacionada con la.
clotrimazol, 87
desflurano, 52, 53
Véase degeneración macular senil
clozapina, 61
desmopresina, 35
y metabolismo de los fármacos, 15
coamoxiclav, 83
despolarización, canales de sodio y, 17
los fármacos
colchicina, 71
dextromoramida, 65
eficacia intrínseca, 10, 11
colesterol, 46, 47
dextropropoxifeno, 65
eliminación de fármacos, 12
colestipol, 47
diabetes mellitus, 78-79
cinética de orden cero, 12
colestiramina. 47
diacilglicerol (DG), 9
constante de (Kel) , 13
colina, 18
diamorfina, 65, 69
en las intoxicaciones, 94, 95
ésteres de, 23
diazepam, 54, 55, 69, 95
velocidad de, 13
colinérgicos
dicicloverina, 32
embarazo
agonistas, 22, 31
diclofenac, 53
antieméticos en el, 67
antagonistas, 23, 32
didanosina, 87
interrupción terapéutica, 75
21, 23
dietilestilbestrol, 93
emesis, en las intoxicaciones, 94-95
colitis
digoxina, 15, 41, 42, 43
enalapril, 43
seudomembranosa, 83
mecanismo de acción, 43
encefalinas, 65
ulcerosa, 32, 33
toxicidad, 43
enfermedad
colon irritable, 23
dihidrocodeína, 64
de Addison, 72, 73
concentración-respuesta, curvas, 10
dimetiltriptamina, 68
de Chagas-Mazza, 91
conjugación, reacciones, 14
dipiridamol, 45
de Crohn, 33
constante
discinesia, 59
de Graves, 76, 77
de afinidad (KA)' 11
discrasias sanguíneas, 97
inflamatoria intestinal, 32, 33
de disociación en equilibrio (K D ) , 11
disentería amebiana, 91
de los legionarios, 85
de eliminación (1Ce1)' 13
disfunción eréctil. 21
de Meniere, 67
coproxamol, 65, 94
disociación en equilibrio, constante de (K D ) , 11
de Parkinson, 23, 51, 58, 58-59
corazón
disopiramida, 41
del sueño, 91
angina, 38-39, 47
distigmina, 22
del suero, 97
córnea, inflamación, 26
diuresis alcalina, 94, 95
ensayos de unión, 10, 11
cocorticoides
ahorradores de potasio, 34. 35
Entonox, 53
33
en la hipotensión, 37
acetiladoras de fármacos, 15
cortisona, 72
dobutamina, 24, 43
en la hipertensión, 36, 37
COX-1, 70, 71
domperidona, 33, 58, 59, 67
inducción, 14, 15
COX-2, 70, 71
donepezil, 51
inhibición, 8, 9, 15
cretinismo, 77
dopamina, 43, 51, 58
epilepsia, tratamiento, 56, 56-57
crisis
agonistas, 51, 58, 58, 59
epinefrina (adrenalina), 20, 21, 24, 25
colinérgica, 18
antagonistas, 51
en el tratamiento de la anafilaxia, 28, 29
epilépticas
antieméticos, 66
epoetina
parciales, 56, 57
domperidona, 33, 58, 59, 67
alfa, 49
tirotóx ica, 77
neurolépticos, 59, 60-61
Epsom, sales de, 33
cromoglicato, 28, 29
liberación, y abuso de drogas, 51, 68
eptifibatida, 45
receptores de, 61
eritromicina, 15, 84, 85
dactinomicina, 92
dopaminérgicos, agentes, 58, 59
eritropoyetina, 48, 49
dalfopristina, 85
dorzolamida, 27
erupciones, fármacos que provocan, 97
dalteparina, 44
dosificación de fármacos, 13
Escherichia coli, 81, 83
darbepoetina alfa, 49
dosulepina, 63
escopo lamina, 22
debrisoquina, hidroxilación, 15
doxazosín, 37
eserina. Véase fisostigmina
delirium tremens, 69
doxorrubicina, 93
espasmógenos, 28, 29
dependencia, 51, 68
drogodependencia, 68-69
especificidad farmacológica, 8-9
alcohol, 69
droperidol, 53
espironolactona, 35, 42
benzodiazepinas, 55
esquizofrenia, 51, 60-61
depresores generales, 69
sina de mal asmático, 28
desensibilización, 11
ecotiopato, 23, 26
estanozolol, 74
100
estatinas (inhibidores de la HMG-CoA-reductasa),
flutamida, 93
hidróxido
46,47
5-CH 3- H 4 - folato-homocisteína -metiltransferasa,
de aluminio, 31
estavudina, 86, 87
49
de magnesio, 31
anabólicos, 74
fosfocinasa, 9
(HMG-CoA-reductasa), inhibidores
en el asma, 28
fuerzas
de la, 46, 47
en el cáncer, 92
intermoleculares fármaco-receptor, 10, 11
5-hidroxitriptamina (5HT). Véase serotonina
33
furosemida, 35, 42
hierro, 48, 49
estibogluconato, 91
dextrano, 49
estimulantes
GABA. Véase ácido y-aminobutírico
preparados, 49
ganglionares, 22, 23
galamina, 15, 18, 19
toxicidad, 49
estradiol, 74, 75
gammaglobulina, 86, 87
hígado, metabolismo de fármacos, 14, 14. 15
estreptocinasa, 45
ganciclovir, 87
hioscina, 22, 23
estreptograminas, 85
gastrina, 31
en la cinetosis, 67
estreptomicina, 85
gernfibrozil, 47
en la premedicación, 51, 53
estrógeno s, 74-75
gentamicina, 84, 85
hipergastrinemia, 30
antagonistas, 75, 93
giardiasis, 91
hiperlipidemias, 46-47
estrongiloidiasis, 88
glaucoma, 26, 27
hipersensibilidad. reacciones de, 16, 97
etambutol, 85
glibenclamida, 79
a las penicilinas, 83
etidronato, 73
glicazida, 79
tipos I-IV, 96, 97
etinilestradiol, 75
glicerol. supositorios, 33
hipertensión, 36, 36-57
etomidato, 52
glicina, 50, 51
aguda grave, 37
etoricoxib, 70
glipizida, 79
hipertiroidismo (tirotoxicosis), 76, 77
etosuximida, 56, 57
glitazonas, 78, 79
hiperuricemia, 35
biliar, 13
des
hipocaliemia, 35
renal. 13
efectos y mecanismo de acción, 73
hipoglucemia, 79
éxtasis, 69
en la terapia antineoplásica, 93
hipotiroidismo, 77
ezetimiba, 46
glucogenólisis, 21
histamina, 31, 51
factor(es)
glucosidasa, inhibidores de la, 78
antagonistas de los receptores Hz, 30, 31
15
glutamato, 50, 51
HMG-CoA-reductasa, inhibidores de la, 46, 47
intrínseco, 49
glutatión, 15
hongos, infecciones por, 86, 87
Fansidar, 91
gonadorrelina (GnRH) , 75
hormona(s), 8, 9
farmacocinética, 8, 96, 97
análogos de la, en el tratamiento del cáncer,
activas sobre genes, 72
farmacodinamia, 8, 96, 97
93
adrenocorticotrófica (ACTH), 72, 73
farmacogenética, 15
gonadotrofina(s), 74, 75
antidiurética (vasopresina), 34, 35
fenazocina, 65
gota, 71
foliculoestimulante (FSH), 74. 75
fenbufeno, 71
gran mal, accesos de, 56, 57
liberadora de corticotrofina (CRH), 73
fenelzina, 63
granisetrón, 66, 93
liberadora de gonadotrofinas (GnRH), 74, 75
fenilbutazona, 70
Graves, enfermedad de, 76
análogos de la, 93
fenilefrina, 24, 27
griseofulvina, 86
liberadora de tirotrofina (TRH), 77
fenofibrato, 46
guanosinmonofosfato cíclico (cGMP), 21, 38, 39
sexuales, 74-75
fenotiazinas, 61, 66
guanosintrifosfato, proteínas de unión a (proteí antagonistas, 93
en la esquizofrenia, 61
nas G), 9
en el cáncer, 93
fenoxibenzamina, 11, 25
cilíndricos (nematodos), 88-89
tiroideas, 76-77
fenoximetilpenicilina, 82, 83
filiformes, 89
5HT. Véase serotonina
fentolamina, 21
5HT lD (receptores), 51
feocromocitorna, 11, 25
hachís (cannabis), 69
5HT z (receptores). 61, 63, 69
fexofenadina, 29
Haemophilus influenzae, 83
5HT 3 (receptores), antagonistas de los, 33, 51, 66
fibratos, 46, 47
halotano, 52, 53
fibrilación auricular, 45
heces, ablandadores de las, 33
ibuprofeno, 70, 71
fiebre, 71
helmintos (vermes), 88-89
imipramina, 63
filariasis, 89
hemodiálisis, 94, 95
índice
fisostigmina, 23
hemoperfusión, 95
de filtración glomerular (IFG), 12
flecainida, 41
heparina, 44, 45
cambios relacionados con la edad, 15
flucitosina, 86, 87
de bajo peso molecular (LMWH), 44, 45
terapéutico, 96
fluconazol, 87
heroína (diamorfina), 65, 69
infarto de miocardio, 47
fludrocortisona, 72, 73
herpesvirus, 87
aspirina, 45
Ilufenazina. 61
hexametonio, 21
trombo líticos, 45
flumazenil, 55
hidralazina, 37
infecciones
fluoresceína, 26
hidrato de cloral, 55
bacterianas. Véase antibacterianos
fluorouracilo, 86, 93
hidrocortisona, 29, 72, 73
micóticas, 86-87
flupentixol, 61
hidrólisis de los fármacos, 14
virales, 86, 87
101
infertilidad, 75
lormetazepam, 54
monóxido de carbono, 94
infliximab, 33
LSD (dietilamida de ácido lisérgico), 51, 69
morfina, 33, 64, 65
inhalación de fármacos, 13
lumefantrina, 91
motilidad intestinal, inhibidores de la, 32, 33
en el asma, 28, 29
MPTP, 59
inmunoglobulinas, 87
macrólidos, 84, 84, 85
MRSA, 83, 85
inrnunosupresores, 93
magnesio, hidróxido de, 31
Mycobacterium tuberculosis, 85
corticosteroideos, 72, 73
malaria, 90, 90-91
Mycoplasma pneumoniae, 85
inotrópicos, 42, 43
MaJoprim, 91
nabumetona, 70
isofánica (NPH), 79
manitol,34
NADPH,15
lenta, 79
en el glaucoma, 27
nalbufina, 65
liberación y receptores, 79
MAO. Véase monoaminooxidasa
naloxona, 14, 65, 95
semilenta, 79
artificial, 41
naproxeno, 70, 71
ultralenta, 79
células, 40, 41
náuseas, antieméticos en las, 66-67
96-97
rnebendazol, 88, 89
neomicina, 85
interferón alfa, 86
mefloquina, 90, 91
neostigmina, 18, 23, 32
inyecciones
rnenotrofina, 75
neumocistosis, 91
intramusculares, 13
mercaptopurina, 33, 92
neurolépticos (antipsicóticos), 60, 60-61
intravenosas, 12, 13
rneropenem, 83
neuropéptidos, 51, 65
en anestesia regional, 17
mesalazina, 33
neurotransmisores centrales, 50, 50-51
subcutáneas, 13
mesterolona, 74
nevirapina, 87
ipratropio, 28, 29
e intoxicación, 15
nicotina, 21, 22, 50, 68
ísocarboxazida, 62
polimorfismos genéticos. 15
terapia de reemplazo, 69
isoflurano, 52, 53
de primer paso, 14, 15
nifedipina, 37, 38, 39
isoniazida, 15, 85
reacciones de fase 1, 14, 15
nifurtimox, 91
isoprenalina, 25
reacciones de fase Il, 14. 15
nistatina, 87
isosorbida
metabolitos, 14
nitratos, en la angina, 38, 39
dinitrato de, 39
metadona, 14, 65, 69
tolerancia, 39
mononitrato de, 39
rnetanol, 94
nitrazepam, 54
ispagula, 32
metaraminol, 24
5-nitroimidazoles, 80, 80-81
itraconazol, 87
metformina, 79
nitroprusiato, 37
ivermectina, 88, 89
meticilina, 83
NMDA, receptores, 51
metilcobalamina, 49
nódulo sinoauricular, 40, 41
KA (constante de afinidad), 11
metildopa, 24, 37
norepinefrina (noradrenalina), 20, 24, 25, 51
ketamina, 53
l-metil-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidrupiridina ('vfPTP),
y arritmias, 40, 41
ketoconazol, 87
59
Y depresión, 51, 63
laberintitis aguda, 67
metionina, 95
transporte, 9
lactulosa, 32, 33
metoclopramida, 33, 67, 93
noretisterona, 74
lansoprazol, 31
metoprolol, 15, 39, 43
nucleósidos, análogos de los, 86
láser
metotrexato, 92, 93
de itrio-aluminio-granate (YAG), 27
miastenia gravis, 18, 19, 22
olsalazina, 33
latanoprost, 27
micofenolato mofetilo, 93
omeprazol, 30, 31
láudano, 68
miconazol, 87
oncocerciasis. 89
laxantes, 32, 33
midriasis y rnidriáticos, 26, 27
opioides, 64, 64-65
leishmaniasis, 91
mifepristona, 75
abuso y dependencia, 68, 69
lenograstim, 48, 93
migraña, 51
débiles, 65
levaduras, 87
mineralocorticoides, 72
efectos sobre el tracto gastrointestinal, 33
levamisol, 88, 89
minoxidilo, 37
fuertes, 65
levonorgestrel, 75
mirtazapina, 63
sobredosis, 95
levotiroxina, 76, 77
misoprostol, 30, 71
tolerancia, 64, 65
liberación cuántica, 19
mixedema, 77
orfenadrina, 58
liotironina, 77
modafinil, 25
oxibuprocaína, 16
litio, 63
y teoría de la depresión, 62, 63
nítrico (NO), 23, 38, 39
lofepramina, 62
monoaminooxidasa (MAO), 25
en los nervios cavernosos, 21
lofexidina, 69
inhibidores de la (IMAO), 9, 58, 59, 62, 63
como neurotransmisor, 50, 51
loperamida, 33
tipo A, inhibidores reversibles de la (RIMA),
nítrico-sintasa (NOS), 51
loratadina, 29
62
nitroso, 52, 53
102
paclitaxel, 93
protectores de la mucosa, 30, 3]
nucleares. 9
pancreatina, 33
¡:~2,x:~llE:aca[na, 16
de serotonina. Véase serotonina, receptores
pancuronio, 18, 19
P.''''':'C!'1C'I!QS aeruginosa, 81. 83. 85
tipos, 9
paracetamol, 70, 71
p~: ..->='':éli,:os. 69
unidos a cinasa, 9
intoxicación, 94, 95
pSé:cci:E. 6'
unión de los fármacos a los, 10, 10-11
toxicidad, 15
afinidad, 11
parafina líquida, 33
quetiap.ri. :~
fuerzas intermoleculares, 10-11
parásitos
quirniotax.r.as.
re hidratación, terapia de, 33
protozoos, 90-91
quinidina, -+1
repaglinida, 78, 79
pene, erección, 21
quinolonas, 80, 80- 81
resinas de intercambio aniónico, 46, 47
hipersensibilidad, 83
reteplasa, 44
pentamidina, 91
raltitrexed, 92
Riamet, 90, 9]
pentazocina, 65
ranitidina, 31
rickettsias, 85
péptidos
reacción(es)
rifampicina, 80, 85
opioides, 64, 65
adversas a los fármacos, 96, 96-97
riñón, fármacos que actúan sobre el, 34, 34-35
transmisores, 50, 51
AlNE,71
risperidona, 61
pequeño mal, 57
aminoglucósidos, 84, 85
ritonavir, 87
perfenazina, 61
analgésicos opioides, 65
rituximab, 93
pergolida, 58
anestés icos locales, 17
rivastigmina, 51
petidina, 65
anticoagulantes, 44, 45
rocuronio, 18, 19
pindolol, 24
antidepresivos, 63
ropirinol, 58, 59
piperacilina, 83
antidiabéticos, 79
rosiglitazona, 78
piperazina, 88
antiepilépticos, 57
pirazinamida, 85
antihipertensivos, 37
salbutamol, 29
pirenzepina, 21
antipalúdicos, 91
sales de Epsom, 33
piridostigmina, 18, 23
antipsicóticos, 61
salmeterol, 28, 29
pirimetamina, 90
antivirales, 87
Salmonella, 83
piroxicam, 71
benzodiazepinas, 54, 55, 96
salvado, 33
plásmidos, 81
bloqueadores ~, 37, 39
saquinavir, 87
platelmintos, 88
corticosteroides, 72, 73, 96
disminución, 30
poliénicos, 87
digoxina, 43
cAMP, 9, 29, 31
potencial(es)
diuréticos, 35, 37
DO, 9
cardíaco, 40, 41
estatinas, 47
selegilina, 58, 59
pralidoxima, 23
inhibidores de la ECA, 39
serotonina (5-hidroxitriptamina; 5HT), 51
pramipexol, 58
insulina, 79
Y acción del LSD, 69
pravastatina, 46
levodopa, 59
y ansiedad. 55
praziquantel, 88, 89
litio, 63
y depresión, 63
prazosín, 25, 37
nitratos. 39
inhibidores selectivos de la recaptación de
en el cáncer, 93
sulfonamidas, 81
Y náuseas y vómitos, 66
presión
de alarma o de huida, 21
5HT 1A,55
intraocular (PIO), 26
de hipersensibilidad, 16, 97
5HT2 , 61, 63, 69
reducción, 27
inmunológicas a los fármacos, 97
5HT j , antagonistas de los, 33, 51, 66
prilocaína, 16
de oxidación, 14
5HT 4,33
primaquina, 90, 9]
de reducción, 14
seudocolinesterasa plasmática, 15
primidona, 57
receptor(es), 8, 9
sevoflurano, 53
probenecid, 71, 83
de acetilcolina (colinoceptores l, 19. 21
sida, 86, 87
procaína, 14
acoplados a proteína G, 9
sildenafil. 21
proclorperazina, 67
adrenérgicos. Véase adrenorreceptores
simpaticomiméticos, 24-25
prodinorfina, 65
AMPA,51
de acción directa, 25
prodroga, 14
de angiotensina, antagonistas. 36, 37, 43
de acción indirecta, 25
proencefalina, 65
de benzodiazepinas, 54, 55
actividad intrínseca, 25
progestágenos, 74, 75
colinérgicos, ]9, 21
en la insuficiencia cardíaca, 43
proguanil, 90, 91
antagonistas, 23
simvastatina, 46
prometazina, 29, 67
dopaminérgicos, 60, 61
sinapsina, ] 9
propantelina, 32
(PPAR-y),79
actúan en las, 22, 22-23
propiltiouracilo, 77
gabaérgicos, 51, 54,55, 57
síndrome
en el hipertiroidismo, T
localización, 11
de Stevens-Johnson, 81
prostaciclina (PGI 2) , 45
muscarínicos, 20, 21, 22
de Zollinger-Ellison, 31
análogos de las, 26
en el SNC. 51
activador reticular (SAR), 53 .--
proteasa, inhibidores de la. NMDA,51
microsómico de oxtdasasdeev-r:"
nervioso autónomo, 20-21. Véanse también sis tiazidas, 34, 35, 36-37, 42
trombolíticos (fibrinolíticos), 44, 45
cales, 17
tinidazol, 81
tubocurarina, 18, 19
simpático, 20-21, 22
tionamidas, 77
sodio
tioridazina, 61
uncinarias, 88
bicarbonato de, 31
tiramina, 63
unión neuromuscular, 18, 18-19
bomba de, 9
tirofibán, 38, 45
bloqueadores, 18
picosulfato de, 33
tirotoxicosis, 77
despolarizantes, 19
sotalol, 41
tirotrofina (TSH), 76, 77
uricosúricos, 71
Staphylococcus aureus, 83
tiroxina (levotiroxina), 76, 77
urofolitropina, 75
Streptococcus pneumoniae, 81
tobramicina, 84
Streptococcus pyogenes, 81
tolbutamida, 79
VD (volumen de distribución), 13
sucralfato, 30, 31
tomografía
valproato, 51, 56, 57, 62
sulfadiazina, 81
(SPECT),60 van der Waals, fuerzas de, lO
sulfametoxazol, 81
de emisión de positrones (PET), II
varicela-zoster, virus de la (VZV), 87
sulfapiridina, 33
topiramato, 56, 57
vasodilatadores, en la hipertensión, 36, 37
sulfasalazina, 33
tormenta tiroidea, 77
vasopresina (hormona antidiurética), 34, 35
sulfinpirazona, 71
toxicidad de los fármacos. 94
vecuronio, 18, 19
sulfonilureas, 78, 79
toxina botulínica, 19
verapamilo, 38, 39, 41
sulpirida, 61
toxocariasis, 89
Yermes, 88-89
sumatriptán, 51
Toxoplasma gondii, 81
verteporfina, 27
supresión suprarrenal, 73
efectos adversos de los AINE, 71
vida media (t1IZ), 13
suramina, 91
factores protectores, 30, 31
vigabatrina, 51, 56, 57
suxametonio, 18,18, 19
fármacos para curar las úlceras, 30, 30-31
vinblastina, 93
(vida media), 13
Y angina, 39
nucleosídicos (INTI) , 86, 87
vitamina
suspensión, 69
transductores, Il
E 1Z' 48, 49
tacrolirnús, 93
transmisores, 8, 9
K, antagonistas de la, 45
Taenia spp., 89
centrales, 50, 50-51
volumen de distribución (VD)' 13
taquicardia refleja, 39
inhibición farmacológica, 8, 9
antieméticos en los, 53, 66-67
taquifilaxia, II
trastornos
inducidos por fármacos, 67
taxanos, 92, 93
afectivos, 62, 62-63
voriconazol, 87
tegaserod, 33
bipolares, 62
teicoplanina, 82
de angustia, 55
warfarina, 14, 15, 44, 45, 97
temazepam, 54, 69
del movimiento, 60
interacciones farmacológicas, 45
terapia
trazodona, 63
fotodinámica, 27
triamcinolona, 73
de rehidratación oral, 33
triazoles, 86, 87
de reposición tiroidea. 77
tricocéfalos, 88, 89
zalcitabina, 87
teratógenos, 96, 97
tricomoniasis, 91
zanamavir, 87
terbinafina, 86
trifl uoperazina, 61
zidovudina, 87
testosterona, 74, 75
trirnetafán, 23
Zollinger-Ellison, síndrome de, 31
tetracaína, 16
tr.rnetoprirna, 80, 80-81
zona quimiorreceptora gatillo (ZQG). 59, 66, 67
tiabendazol, 88, 89
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e 2007,
3,