Manifestaciones oftalmológicas en enfermedades relacionadas con

IgG4 : presentación clínica y respuesta al tratamiento en una serie de

casos franceses
Ebbo, Mikael, MD a ; Paciente, Matthieu, MD a ; Grados, Aurelie, MD a ; Groh, Matthieu, MD b ; Desblaches, Julien, MD c ; Hachulla, Eric, MD, PhD d ; Saadoun, David, MD, PhD e ;
Audia, Sylvain, MD, PhD f ; Rigolet, Aude, MD e ; Terrier, Benjamin, MD, PhD b ; Perlat, Antoinette, MD g ; Guillaud, Constance, MD h ; Renou, Frederic, MD i ; Bernit, Emmanuelle,
MD a ; Costedoat-Chalumeau, Nathalie, MD, PhD b ; Harlé, Jean-Robert, MD a ; Schleinitz, Nicolas, MDuna,*

Editor de la sección (s): Kers., Jesper

Medicina: marzo de 2017 - Volumen 96 - Número 10 - p e6205

doi: 10.1097 / MD.0000000000006205
Artículo de investigación: Estudio observacional

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La enfermedad relacionada con IgG4 (IgG4-RD) se caracteriza por la participación variable de tejidos u órganos que comparten hallazgos patológicos comunes. En algunas series de
casos se ha informado de la participación de la enfermedad orbital u orbital en los anexos. El objetivo de nuestro estudio fue caracterizar y analizar las manifestaciones oftalmológicas
de una serie de casos de Francia en todo el país.

Se identificaron pacientes con IgG4-RD y afectación orbital u orbital de los anexos incluidos en el registro de casos de IgG4-RD multicéntrico francés. Solo los pacientes que cumplían
con los criterios diagnósticos integrales "modificados" con documentación patológica fueron contratados para el estudio. Se analizaron retrospectivamente los hallazgos clínicos,
biológicos, patológicos, radiológicos y los datos sobre la respuesta al tratamiento.

Según nuestro registro de datos, la frecuencia de la enfermedad oftálmica relacionada con IgG4 (IgG4-ROD) fue del 17%. La edad media en el momento del diagnóstico fue de 55,1 ± 7,1
años con una relación hombre / mujer de 2,2. Los 19 casos de IgG4-ROD consistieron en glándula lagrimal (68,4%), tejido blando (57,9%), músculos extraoculares (36,8%), palpebral
(21,1%), nervio óptico (10,5%), hueso orbital (10,5%). ), y afectaciones de mononeuritis (V1 y / o V2, 10.5%). La IgG4-ROD fue bilateral en el 57,9% de los casos. Se reportaron
manifestaciones extra-oftálmicas en el 78.9% de los casos. Todos los pacientes respondieron a la prednisona, pero dos tercios de los pacientes recayeron dentro de una media (DE) de
9.8 (3.5) meses y el 72.2% requirió glucocorticoides y / o agentes inmunosupresores a largo plazo. Ocho pacientes fueron tratados con rituximab con una respuesta favorable en el
87,5% de los casos.

La afectación lagrimal es la manifestación oftálmica más frecuente de IgG4-RD y se asocia frecuentemente con manifestaciones extraorbitales. A pesar de la respuesta inicial favorable a
los esteroides, debe mejorarse el manejo a largo plazo de los pacientes con recaídas.
aMédecine Interne, Groupe Hospitalier Timone, AP-HM, Aix-Marseille Université, Marseille
bMédecine Interne, Hopital Cochin, Université Paris-Descartes, Paris
cMédecine Interne, Centre hospitalier de Pau, Pau
dCHRU—Hôpital Claude Huriez, Université de Lille, Lille
eMédecine Interne, Groupe hospitalier Pitie Salpêtrière AP-HP, Université Pierre et Marie Curie, Paris
fMédecine interne, CHU le Bocage, Université de Bourgogne, Dijon
gMédecine Interne, CHU Rennes, Rennes
hMédecine interne, CHU Mondor, Créteil
iCHG Saint Denis de la Réunion, Réunion, France.

Correspondence: Nicolas Schleinitz, Department of Internal Medicine, Groupe Hospitalier Timone, AP-HM, Aix-Marseille Université, Marseille, 13385, cedex 5, France (e-mail:
nicolas.schleinitz@ap-hm.fr).

Abbreviations: 18F-FDG PET/CT = 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography, AIP = autoimmune pancreatitis, ANA = antinuclear antibodies, AZA
= azathioprine, CDC = Comprehensive Diagnostic Criteria, CRP = C-reactive protein, DMARDs = disease-modifying antirheumatic drugs, dsDNA = double-stranded DNA, EOM =
extra-orbital muscle, HPF = high-power field, IgG4-RD = IgG4-related disease, IgG4-ROD = IgG4-related ophthalmic disease, IOI = idiopathic orbital inflammation, LG = lacrimal
gland, LN = lymph nodes, MMF = mycophenolate mofetil, MTX = methotrexate, pIgG4+ = IgG4+ plasma cells, RTX = rituximab, SD = standard deviation, sIgG4 = serum IgG4.

The authors have no conflicts of interest to disclose.

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upon the work non-commercially, as long as the author is credited and the new creations are licensed under the identical terms. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0

Received October 14, 2016

Received in revised form December 29, 2016

Accepted February 6, 2017

Abstract
1 Introduction
2 Patients and methods
3 Results
3.1 General characteristics
3.2 Clinical characteristics
 3.3 Pathological findings
3.4 Biological findings
3.5 Response to treatment
4 Discussion
Acknowledgments
References
Supplemental Digital Content

1. Introducción
La enfermedad relacionada con IgG4 (IgG4-RD) se caracteriza por lesiones típicas de formación de masas con análisis patológico que muestra infiltrados linfoplasmáticos densos,
fibrosis y numerosos plasmocitos IgG4 +. [1] Las manifestaciones más frecuentes son pancreatitis autoinmune tipo 1 (AIP), glándula salival y glándula lagrimal (LG), colangitis
esclerosante, nefritis tubulo-intersticial, agrandamiento de los ganglios linfáticos (LN) y fibrosis retroperitoneal. [2–4] Varios otros tejidos u órganos pueden verse afectados por la
enfermedad. Estas manifestaciones pueden localizarse en un solo órgano o afectar a varios órganos al mismo tiempo o metacrónicamente. [5]Previamente, se ha informado de una
participación específica en los anexos orbitarios y orbitarios de series de casos de pacientes con IgG4-RD o del análisis retrospectivo de material patológico obtenido de biopsias de
tumores pseudoinflamatorios orbitarios o de inflamación orbitaria idiopática (IOI). Estos estudios han demostrado que la enfermedad oftálmica relacionada con IgG4 (IgG4-ROD)
incluye varias afecciones inflamatorias de la órbita y los anexos oculares. [6] La dacrioadenitis, a veces en el contexto del síndrome de Mikulicz, es frecuente, pero la IgG4-ROD también
puede afectar tejidos blandos orbitales, músculos extraoculares, párpados, nervios ópticos y trigeminales, huesos orbitarios y la esclerótica. [6]Por lo tanto, los diagnósticos diferenciales
son numerosos e incluyen el síndrome de Sjögren primario, linfoma, sarcoidosis, granulomatosis con poliangiitis, xantogranuloma, enfermedades de Erdheim-Chester y Rosai-
Dorfman. [7,8] Debido a que la elevación de IgG4 (sIgG4) en suero y la infiltración tisular de las células plasmáticas IgG4 + no son específicas de IgG4-RD, dicho diagnóstico solo se debe
conservar después de un extenso estudio de diagnóstico (incluido un diagnóstico clínico completo, biológico, radiológico y patológico confrontación) ha descartado diagnósticos
alternativos. [9–11]

En series grandes, la afectación de la glándula lagrimal (dacryoadenitis) varía del 22% al 50% [4,12,13] y la afectación orbital del 4% al 22%. [3,4,13] El análisis retrospectivo de una muestra
patológica de trastornos linfoproliferativos benignos e inflamación orbitaria ha informado características específicas de IgG4-RD en hasta el 40% de los casos. [14,15] Dichas
discrepancias entre los estudios en las tasas de IgG4-R0D se pueden explicar, al menos en parte, por las diferencias de criterios de enfermedad retenidas para infiltrados de células
plasmáticas de IgG4 + (es decir, cualquiera de los campos> 10 / high power (HPF ), [7] > 30 / HPF [16] o> 50–100 / HPF [11]con una relación IgG4 + / IgG +> 40%). Ciento setenta y dos
casos agrupados de IgG4-ROD de series de casos o informes de casos se han analizado recientemente en una revisión. La gran mayoría de los pacientes eran de Asia o América del
Norte. [6] Se necesitan series más grandes para caracterizar mejor esta rara condición y mejorar la atención del paciente. Aquí, informamos sobre las características clínicas, biológicas y
patológicas y la respuesta al tratamiento de 19 pacientes con IgG4-ROD de un registro de casos francés en todo el país.

2 pacientes y métodos
La base de datos de casos multicéntricos franceses para IgG4-RD (n = 147) se utilizó para seleccionar pacientes que presentaban manifestaciones oftálmicas. Los pacientes se incluyeron
entre 2009 y 2016 y sus datos se registraron retrospectivamente de cada centro. Todos los pacientes cumplieron con los criterios diagnósticos integrales "modificados" de IgG4-RD, [7]
definidos por en todos los pacientes: hinchazón local o difusa / localizada difusa / clínica / radiológica en órganos únicos o múltiples característicos; en casos posibles y definidos:
niveles elevados de IgG4 en suero (> 1.35 g / L); en casos probables y definidos: infiltrado policlonal linfoplasmático, fibrosis, flebitis obliterante y / o mayor número de eosinófilos, ya
sea con una proporción de células IgG4 + / IgG + (o IgG4 + / CD138 +)> 40% o> 10 células IgG4 + HPF (tabla complementaria 1,http://links.lww.com/MD/B594 ). El criterio de
inmunotinción n ° 3 se modificó de la declaración patológica original [7]ya que en nuestro estudio retrospectivo y multicéntrico, se realizaron algunas biopsias de tejido antes de la
publicación de la última publicación y estos 2 criterios no se informaron sistemáticamente en los informes patológicos. Los pacientes que no cumplieron con los dos criterios
concomitantemente tenían datos faltantes (inmunoglobulina IgG o recuento estricto / HPF) pero no tenían una proporción de células plasmáticas IgG4 + / IgG + <40% ni un número
de células plasmáticas IgG4 + / HPF <10. En varios casos la relación no se analizó porque la inmunotinción con IgG sufrió una alta tinción de fondo. En todos los casos se realizó una
confrontación clínico-patológica rigurosa para descartar todos los posibles diagnósticos alternativos (especialmente aquellos en los que se han descrito infiltrados positivos de células
plasmáticas IgG4 +). [8,11]

En todos los casos, el médico tratante mantuvo el diagnóstico de IgG4-RD basándose en los hallazgos clínicos, biológicos, radiológicos y patológicos. Se definió que los pacientes tenían
IgG4-ROD cuando tenían ≥ 1 manifestación (es) oftálmica (s) y los criterios histológicos mencionados anteriormente para IgG4-RD en tejidos orbitales, periorbitales o extraorbitales
(tabla suplementaria 1, http: //links.lww .com / MD / B594 ). Las manifestaciones oftalmológicas se definieron como glándula lagrimal (LG), tejido blando, músculo extraorbital
(EOM), párpado, nervio craneal y / o compromiso de los huesos contiguos. La detección de LN ya sea clínica, radiológica o con 18 F-FDG PET / CT se consideró una participación de
IgG4-RD en ausencia de otra causa obvia.

Cuando fue evaluable, la respuesta al tratamiento se analizó retrospectivamente en función de las evaluaciones clínicas, biológicas y radiológicas realizadas durante el seguimiento. La
respuesta completa se definió por una mejora total, la respuesta parcial por una mejora incompleta y la falta de respuesta por la ausencia de alguna mejora o por empeoramiento. La
respuesta biológica se basó en la normalización de los títulos de sIgG4. Los valores se dan como media ± SD.

De acuerdo con la legislación francesa actual (Loi Huriet-Sérusclat 88-1138, 20 de diciembre de 1988 y sus modificaciones posteriores, el texto está disponible en http://www.chu-
toulouse.fr/IMG/pdf/loihuriet.pdf ), un El estudio observacional que no cambia el manejo rutinario de los pacientes no necesita ser declarado o sometido a la opinión de un comité de
ética de la investigación.

3 resultados
3.1 Características generales
Veinticinco pacientes del registro de casos francés para IgG4-RD presentaron manifestaciones oftalmológicas. Por lo tanto, la prevalencia global estimada de IgG4-ROD en pacientes
con IgG4-RD fue del 17%. Seis pacientes fueron excluidos debido a la insuficiencia de datos o la ausencia de documentación patológica suficiente y 19 pacientes (13 hombres y 6
mujeres) con una edad media en el momento del diagnóstico de 55,1 ± 7,1 años (rango: 22-86 años) se mantuvieron en el análisis final ( Tabla 1 ). Las hembras con IgG4-ROD (edad
media: 48.5 años) eran más jóvenes que los hombres (56.7 años).

tabla 1
Todos los pacientes cumplieron con la definición de IgG4-RD definida o probable de acuerdo con los criterios diagnósticos integrales "modificados" (Tabla 1 complementaria,
http://links.lww.com/MD/B594 ). Entre 18 pacientes con valores de IgG4 en suero disponibles, 11 pacientes (61,1%) presentaron un diagnóstico definitivo, 7 pacientes (38,9%) un
diagnóstico probable.

3.2 características clínicas

La IgG4-ROD consistió en LG (68.4%), tejido blando (57.9%), músculos extraoculares (MOE, 36.8%), palpebral (21.1%), nervio óptico (10.5%), hueso orbital (10.5%) y Involucraciones
de mononeuritis (V1 y / o V2, 10.5%) ( Tabla 1). Además, se informó la queratitis específica de la enfermedad en un solo paciente. En general, las manifestaciones extraoftálicas de IgG4-
RD se notificaron en el 78,9% de los casos y consistieron en páncreas (n = 7), glándula salival (n = 11), retroperitoneal (n = 2), tracto biliar (n = 1), LN (n = 13), sinus (n = 3), renal (n =
3), pulmonar (n = 2), prostática (n = 1), testicular (n = 1), hipofisaria (n = 1), tiroides ( n = 1), y implicaciones paravertebrales (n = 1). En 6 de 15 pacientes con IgG4-ROD, las
manifestaciones extra-oftálmicas se limitaron al área de la cabeza y el cuello: glándula salival ± LN (n = 4), seno (n = 1), tiroiditis de Riedel (n = 1). La afectación de la glándula lagrimal
se asoció con otras características de la IgG4-ROD, incluido el 61,5% (8/13) de casos con tejido blando (n = 5), palpebral (n = 4), EOM (n = 3), nervio óptico (n = 1), y V2 (n = 1)
implicaciones.

La IgG4-ROD fue bilateral en 11 casos (57,9%), de los cuales 10 pacientes (90,9%) presentaron dacryadenitis (LG) y el paciente restante presentó compromiso bilateral de tejidos
blandos. Es de destacar que todos los pacientes con IgG4-ROD bilateral presentaron manifestaciones extraorbitales, con síntomas de enfermedad restringidos a la cabeza y el cuello en
el 27,7%. La participación unilateral se informó en 8 casos (42,1%) y no se limitó a una localización específica de la IgG4-ROD. Las tasas de afectación unilateral según cada subtipo de
manifestaciones de IgG4-ROD fueron: 23.1% en LG, 54.5% en tejidos blandos, 57.1% en EOM, 50% en nervio óptico, 50% en nervio trigémino V1 / V2 y 100% (2/2) en la participación
de los huesos orbitales.

La IgG4-ROD se asoció con deterioro de la agudeza visual o pérdida de visión en 4 pacientes. Todos los últimos pacientes presentaron afectación de tejidos blandos y 2 tenían IgG4-
ROD bilateral. En 1 paciente (paciente 12), se aisló la afectación orbital de tejidos blandos sin otra manifestación de IgG4-ROD o extra-orbital de IgG4-RD. En los otros 3 pacientes, la
participación del tejido blando se asoció con neural (nervio óptico en 2, V2 en 1) y compromiso EOM (2/3).

3.3 Hallazgos patológicos

El análisis patológico de la participación de IgG4-ROD estuvo disponible en 10 casos: tejido blando en 8/11 y LG en los 2 pacientes restantes ( Tabla 2 ). Un dato infiltrado
linfoplasmocitario fue la principal característica reportada en todos los casos, mientras que la fibrosis se encontró en 8 de 10 biopsias e infiltrados eosinofílicos en 3 de 10. Nunca se
reportó flebitis obliterativa y no se mencionó un patrón estoriforme en el único espécimen lacrimal disponible con fibrosis . La inmunohistoquímica para células plasmáticas IgG4
positivas se realizó en 9 de 10 casos que muestran una proporción de células plasmáticas IgG4 + / IgG +> 40% (n = 5) o un recuento de células plasmáticas IgG4 + / HPF> 10 (n = 7) (
Tabla 2). En el paciente sin datos disponibles con respecto a la inmunotinción de IgG4 en el tejido orbital (paciente 17), se realizó la evaluación patológica de IgG4-RD en una biopsia de
páncreas que muestra una proporción de células IgG4 + / IgG + del 50% con 45 células plasmáticas IgG4 + (pIgG4 + ) / HPF. En pacientes sin documentación patológica de IgG4-ROD,
el examen patológico y las inmunotinciones de IgG4 se evaluaron en biopsia de páncreas para pacientes 1 (> 10 pIgG4 + / HPF) y 5 (> 50 pIgG4 + / HPF); en biopsias de glándulas
salivales para pacientes 3 (proporción> 40% y> 50 pIgG4 + / HPF), 7 (100 pIgG4 + / HPF), y 16 (proporción 50% y 30 pIgG4 + / HPF); en biopsias de riñón para pacientes 7 (ratio>
40% y 115 pIgG4 +/ HPF) y 9 (relación> 50% y 30 pIgG4 + / HPF); en las biopsias LN para pacientes 10 (proporción> 90%) y 19 (proporción> 40% y> 10 pIgG4 + / HPF, la biopsia de
parótida que de otro modo muestra solo fibrosis sin infiltrados celulares). Los 2 últimos pacientes con análisis patológico de LN solo presentaron otras manifestaciones típicas de IgG4-
RD y niveles altos de sIgG4.

Tabla 2
3.4 Hallazgos biológicos
Los niveles séricos de IgG4 (sIgG4) se elevaron (> 1.35 g / L) en 11 de 18 (61.1%) pacientes con títulos de sIgG4 disponibles. La media de sIgG4 fue de 6.52 g / L ± 6.00 (rango: 0.1–28.7
g / L). Los niveles de PCR fueron variables pero generalmente moderadamente elevados, con un valor promedio de 16.7 mg / L ± 0.7 (rango: 1–119 mg / L). Se encontraron
autoanticuerpos antinucleares en 7 de 17 pacientes, entre 1/80 y 1/320, pero ningún paciente tenía dsDNA o autoanticuerpos positivos a antígeno nuclear extraíble (especialmente SSA
o SSB) (Tabla suplementaria 2, http://links.lww.com / MD / B594 ).

3.5 Respuesta al tratamiento

Todos los pacientes recibieron tratamiento de primera línea con prednisona. Doce pacientes recibieron prednisona para las manifestaciones orbitales y en los casos restantes, el
tratamiento se inició para otras localizaciones de IgG4-RD ( Tabla 3 ). En total, 13 de 19 pacientes (68,4%) recayeron después de un primer ciclo de glucocorticoides. Las recaídas se
trataron con azatioprina (AZA, n = 6), metotrexato (MTX, n = 1), micofenolato mofetilo (MMF, n = 2) y rituximab (RTX, n = 8) ( Tabla 3 ). En el último seguimiento, el 72,2% de los
pacientes permanecieron en tratamiento con prednisona sola (n = 11), MMF (n = 1) o ambos (n = 1). El seguimiento medio fue de 40.2 ± 79.2 meses (rango: 3-115 meses). Tratamiento
con rituximab. se asoció con respuestas clínicas completas y radiológicas completas o parciales en todos los pacientes excepto uno (de lo contrario se considera un no respondedor
debido a los hallazgos clínicos y radiológicos).

Tabla 3
Entre los 12 pacientes tratados con IgG4-ROD, se informó la respuesta clínica a la prednisona en todos los pacientes y se encontró una respuesta biológica (normalización de los niveles
de sIgG4) en 5 de los 6 pacientes evaluables (1 no respondedor y 6 pacientes con niveles basales normales de sIgG4 en casos restantes). Se informó una respuesta radiológica en los 6
pacientes evaluables (respuesta completa, n = 2; respuesta parcial, n = 4). Cinco pacientes tratados inicialmente para IgG4-ROD no requirieron ningún otro tratamiento. Siete pacientes
(58,3%) recayeron con un tiempo medio hasta la primera recaída de 9.8 ± 3.5 meses (rango: 6-15), y recibieron como tratamiento de segunda línea AZA en 3 y RTX en 7.

4. Discusión
La IgG4-ROD ha sido reconocida recientemente como una causa de inflamación orbital idiopática (IOI) o enfermedad linfoproliferativa orbital benigna. [6,14,16,17] La IgG4-ROD se
identificó por primera vez gracias a la notificación de pacientes con manifestaciones orbitales concomitantes a otras manifestaciones de IgG4-RD y a la búsqueda retrospectiva de las
características patológicas de la IgG4-RD en muestras patológicas de enfermedades inflamatorias o orbitales. La frecuencia de IgG4-ROD varía de 4% a 34% de los pacientes con IgG4-
RD según la serie de casos más grande publicada hasta la fecha. [17-20]Nuestros hallazgos están en línea con estos datos, ya que el 17% de todos los pacientes incluidos en el registro de
casos de IgG4-RD en Francia presentaron síntomas que probablemente estén relacionados con la IgG4-ROD. Además, las manifestaciones clínicas en nuestra serie de casos son
comparables a las reportadas en pacientes norteamericanos o japoneses. [6] La edad media fue similar a la de los informes anteriores, pero encontramos una proporción relativamente
mayor de 2.2 hombres y mujeres. [6] Concordante con las series anteriores, la IgG4-ROD fue bilateral en el 58% de los pacientes y se asoció con manifestaciones extraorbitales en
alrededor del 80% de los casos (70% -100%). [6,17]A continuación, LG fue el órgano involucrado más frecuente, seguido de los tejidos blandos y la MOE. Debido a que los hallazgos
radiológicos no se revisaron sistemáticamente, no se pudo evaluar la verdadera prevalencia del agrandamiento del nervio trigémino que otros consideraban útil para diferenciar la RDA-
IgG4 con otras enfermedades inflamatorias orbitales. [6,21,22] Es de destacar que informamos sobre 2 pacientes con afectación clínica del nervio trigémino y 2 con afectación del nervio
óptico. La afectación ósea también se encontró en 2 casos adicionales. Un paciente presentó afectación de esclerótica / queratitis, pero ninguno tuvo afectación del saco conjuntival o
lagrimal. Contrariamente a los informes anteriores que sugieren que la uveítis podría pertenecer al espectro de la IgG4-ROD, [23] no identificamos este caso en el presente estudio.

Se ha reportado deterioro visual en hasta el 40% de los pacientes con IgG4-ROD que se presentan como IOI. [24] En 4 (21%) pacientes del presente estudio, se notificó deterioro o
pérdida de la agudeza visual. Todos estos pacientes presentaron afectación orbital del tejido blando y 2 con afectación documentada del nervio óptico. Solo en 2 de estos pacientes se
presentaron manifestaciones de IgG4-ROD bilateral o extraorbital y no fueron predictivas de deterioro visual. Por lo tanto, incluso si no ha sido considerado por la declaración de
consenso internacional para el tratamiento de IgG4-RD como una indicación para el tratamiento urgente, el riesgo de deterioro de la agudeza visual debe ser una preocupación cuando
se trata a pacientes con IgG4-ROD. [8]

La asociación con manifestaciones extraorbitales fue la más frecuente en pacientes con LG (100%) o con IgG4-ROD bilateral (100%). Esto concuerda con los datos publicados
anteriormente y enfatiza aún más el hecho de que los pacientes con LG o IgG4-ROD bilateral deben someterse a exámenes de detección de otras localizaciones de la enfermedad. [6]
Además de las evaluaciones físicas y biológicas de rutina, no hay consenso sobre la estrategia óptima en cuanto a qué investigaciones radiológicas realizar, pero la PET / TC con 18 F-
FDG podría ser prometedora en este contexto. [1,8,25]

La evaluación biológica de los pacientes mostró que se encontró sIgG4> 1.35 g / L en el 58% de los pacientes, lo que es más bajo que las tasas informadas en series anteriores (es decir,
63% -100%). [6,16,17] Como se sugirió anteriormente, la elevación de sIgG4 se asoció preferentemente con formas bilaterales, y se asoció con manifestaciones extraorbitales y sistémicas
de IgG4-RD. [3] Bajo tratamiento, sIgG4 se normalizó en la mayoría de los pacientes evaluables (5/6 pacientes evaluables tratados con IgG4-ROD) y se correlacionó con las respuestas
clínicas y radiológicas de la enfermedad. [26] Los niveles de PCR generalmente eran normales o ligeramente elevados. Los plasmablastos circulantes no se evaluaron en estos pacientes,
ya que esto todavía no se realiza como un examen biológico de rutina en la mayoría de los centros. [27] Se excluyeron otras causas de inflamación orbital y el ANA fue positivo solo en un
pequeño número de pacientes, con un título bajo y sin evidencia de autoanticuerpos de dsDNA o antígeno nuclear extraíble (especialmente SSA o SSB).

Los análisis patológicos de glándulas lagrimales o biopsias de tejido blando orbital solo estaban disponibles para la mitad de los pacientes. En los casos restantes, se realizó una
evaluación patológica de IgG4-RD en biopsias de tejido extraorbital. Todos los pacientes cumplieron con los criterios de CDC "modificados", pero los criterios de consenso patológico
para LG no se cumplieron para todos. [7,11]De hecho, una limitación del presente estudio fue la falta frecuente de la medida de la proporción de IgG4 / IgG debido a los altos
antecedentes de tinción de IgG informados por los patólogos. En algunos pacientes, la medida de dicha relación se realizó analizando la proporción de IgG4 / CD138, que teóricamente
puede subestimar la proporción de IgG4 / IgG. Además, en algunos casos, los patólogos no informaron sobre el recuento de células de plasma IgG4 / HPF a pesar de un aumento de la
proporción de IgG4 / IgG> 40%. Se notificó fibrosis en todos los pacientes (sin patrón estoriforme informado de otro modo en la localización lagrimal de IgG4-RD) excepto en 2 casos
de glándula lagrimal y biopsias orbitales cada uno. A continuación, se notificó un infiltrado linfoplasmocítico denso en todos los casos.[6,28] Sin embargo, en todos los casos, se realizó
una correlación clínico-patológica estricta para descartar rigurosamente las enfermedades que imitan a la IgG4-RD, especialmente las que presentan lesiones tumefactivas y un
aumento de las células plasmáticas IgG4 + en la biopsia de tejido. Dos pacientes (pacientes 11 y 12) no presentaron manifestaciones extraorbitales de IgG4-RD y niveles séricos
normales de IgG4, pero se incluyeron para no subestimar la verdadera prevalencia de IgG4-ROD o incluso pasar por alto un patrón completo de pacientes con Enfermedad orbital
localizada. Después de un período de seguimiento de 19 y 51 meses respectivamente, no ha aparecido diagnóstico diferencial en ambos pacientes.

Todos los pacientes fueron tratados como tratamiento de primera línea con prednisona y mejoraron clínicamente con dicho tratamiento. Esta alta tasa de respuesta a la prednisona es
una característica común de IgG4-RD. [1,29] Sin embargo, las recaídas fueron frecuentes (aproximadamente dos tercios de los pacientes). Esta tasa es cercana a la tasa de recaída del
67% reportada en una gran cohorte multicéntrica internacional de AIP. [29]Además, el 63% de los pacientes recibió una terapia de segunda línea, RTX en 9 (47%), DMARD (AZA, MMF
o MTX) en 7 (37%), ya sea por una recaída de la enfermedad o como agente conservador de esteroides. En la última visita,> 70% de todos los pacientes permanecieron en tratamiento
con prednisona en dosis bajas, MMF o ambos, lo que destaca que se necesitan agentes ahorradores de glucocorticoides en IgG4-ROD. No se pueden sacar conclusiones definitivas de
esta serie de casos retrospectivos, pero RTX parecía altamente efectivo en la presente serie. De hecho, todos menos uno de los pacientes con recidiva que recibieron RTX como terapia
de segunda línea respondieron al tratamiento, y 2 de los 3 pacientes que no respondieron a una terapia de segunda línea con DMARD fueron desafiados exitosamente con RTX como
terapia de tercera línea. En general, los DMARD fueron poco eficaces y con frecuencia se retiraron debido a la toxicidad relacionada con el fármaco. En 7 casos, La RTX se indicó
específicamente para la presencia de IgG4-ROD como: tejidos blandos (n = 6), EOM (n = 4), nervio (n = 2) o compromiso de los huesos (n = 2). De estos 7 pacientes, 2 estaban fuera del
tratamiento y 5 permanecieron bajo terapia de mantenimiento en la última visita. Estos resultados son similares a los informados previamente en otras cohortes de pacientes con IgG4-
ROD tratados con RTX.[17,30,31] Si bien RTX de hecho parece ser una opción de tratamiento eficaz para el tratamiento de IgG4-RD, la frecuencia y duración óptimas de las infusiones
aún no se han determinado. Además, dado que RTX solo parece tener un efecto temporal y que las recaídas se han reportado bajo tratamiento, se deben desarrollar nuevos enfoques
terapéuticos. Dirigirse específicamente a las células T en lugar de a las células B podría ser otro enfoque basado en la caracterización de los subconjuntos anormales de células T en
IgG4-RD y la eficacia informada en un informe de caso reciente con un anticuerpo agonista de CTLA4. [32-34]

Nuestro estudio tiene algunas limitaciones. En primer lugar, el registro de casos francés IgG4-RD es un registro declarativo, lo que posiblemente conlleve un sesgo de selección con los
casos más graves informados y una presentación más leve de la IgG4-ROD posiblemente subrepresentada. A continuación, nuestro estudio tiene un tamaño de muestra limitado y sufre
las limitaciones de su diseño retrospectivo, es decir, datos faltantes (especialmente hallazgos patológicos) y pérdida de seguimiento.

Sin embargo, informamos sobre una serie bien documentada de pacientes con IgG4-ROD con seguimiento a largo plazo. Curiosamente, las características clínicas y biológicas de la
IgG4-ROD en esta serie de casos europeos son similares a las reportadas previamente en pacientes norteamericanos y asiáticos. La afectación lagrimal es la manifestación más frecuente
de la IgG4-ROD y se asocia frecuentemente con manifestaciones extraorbitales específicas de la enfermedad. A pesar de la respuesta inicial favorable a los esteroides, las recaídas son
frecuentes y los pacientes con afectación de tejidos blandos pueden presentar una discapacidad visual. Como terapia de segunda o tercera línea, la RTX se asoció con altas tasas de
remisión. Sin embargo, el tratamiento a largo plazo de los pacientes con recaídas debe mejorarse.

Expresiones de gratitud
Los autores agradecen a Elisabeth Castanier de la EMAI por la recopilación de datos. Este trabajo fue en parte apoyado por el Ministerio de Salud francés (Programa Hospitalier de
Recherche Clinique Interregional 2011). Los autores también agradecen a la compañía CSL Behring Francia y al ADEREM por su apoyo financiero para establecer el registro nacional
francés de casos para IgG4-RD.

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Keywords:
IgG4-related dacryoadenitis; IgG4-related disease; IgG4-related ophthalmic disease; orbital inflammatory pseudo-tumor; rituximab

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