Revisión

Las características del cáncer: Nueva Generación

Los sellos del cáncer incluyen seis funciones biológicas adquiridas durante el desarrollo de varios pasos en
los tumores humanos. Estos sellos constituyen un principio de organización para la racionalización de la
complejidad de la enfermedad neoplásica. Estos incluyen el mantenimiento de la señalización proliferativa,
evasión de los supresores de proliferación, resistencia a la muerte celular, inmortalidad replicativa, la
inducción de la angiogénesis, y la activación de invasión y metástasis. Detrás de estas características
están la inestabilidad del genoma, lo que genera la diversidad genética que les facilita su adquisición, y
la inflamación, la cual fomenta múltiples funciones sello. Avances conceptuales en la última década ha
añadido dos sellos o características emergentes de generalidad potencial de esta lista, la reprogramación
del metabolismo energético y la evasión de la inmunitaria. Además de las células del cáncer, los tumores
muestran otra dimensión de complejidad: ellos mantienen un pool de células normales que contribuyen a la
adquisición de sello rasgos de la creación del microambiente del tumor''.'El reconocimiento de la aplicación
general de estos conceptos influirá en el desarrollo de nuevas líneas de tratamiento contra el cáncer.

INTRODUCCIÓN
Hemos propuesto que seis sellos del cáncer constituyen un principio de organización que proporciona un
marco lógico para comprensión de la diversidad notable de las enfermedades neoplásicas (Hanahan y
Weinberg, 2000). Implícito en la discusión de la idea estaba la noción de que como células normales
evolucionan progresivamente a un estado neoplasico, adquiriendo asi una serie de estos sellos
característicos, y que el proceso de patogénesis de varios pasos de los tumores humanos podría ser
racionalizada por la necesidad de la incipiente las células cancerosas para adquirir las características que
les permitan ser tumorogénico y malignos en última instancia.

Hemos tomado nota de que una propuesta auxiliar que los tumores son más que masas insulares de
células cancerosas proliferantes. Son tejidos en cambio, tejdos complejos compuestos de varios tipos de
células distintas que participar en las interacciones heterotípica uno con el otro. Describimos un pool de
células normales que forman un estroma asociado al tumor, como participantes activos en la
tumorogénesis en lugar de espectadores pasivos, como tal, estas células del estroma contribuyen al
desarrollo y la expresión de capacidades clave de forma segura. Durante la década siguiente, esta noción
se ha solidificado y prolongado, revelando que la biología de los tumores ya no puede entenderse
simplemente enumerando las características del cáncer las células, sino que debe abarcar las
contribuciones de los '''microambiente del tumor” a la tumorogénesis.

En el curso de un notable progreso en la investigación del cáncer posterior a esta publicación, las nuevas
observaciones han servido para clarificar y modificar la formulación original de las capacidades sello.
Además, sin embargo, otras observaciones han planteado preguntas y destacaron los conceptos
mecanicistas que no fueron parte integral de nuestra elaboración original de los rasgos distintivos.
Motivado por estos acontecimientos, ahora volvemos a revisar las características originales, considerando
otras nuevas que podrían incluirse en esta lista, y ampliar las funciones y los aportes de las células del
estroma reclutadas por la biología del tumor.

Capacidades Características – Progreso Conceptual

Las seis características del cáncer -capacidades distintivas y complementarias que permiten el crecimiento
del tumor y la metástasis-, continúan proporcionando una base sólida para la comprensión la biología del
cáncer (Figura 1, ver la información complementaria para las versiones descargables de las cifras para las
presentaciones). En la primera sección de esta revisión, resumimos la esencia de cada sello como se
describe en la presentación original en 2000, seguido de ilustraciones seleccionadas (demarcadas por
subpartidas en cursiva) de los avances conceptuales logrados en los última década en la comprensión de
sus mecanismos fundamentales. En las secciones siguientes nos ocupamos de los nuevos desarrollos que
amplian el ámbito de la conceptualización, describiendo a su vez dos características que permitan la
adquisición de los seis capacidades de sello, dos nuevas capacidades sello emergentes, la constitución y
las interacciones de señalización del microambiente tumoral crucial para el cáncer de fenotipos, y
finalmente hablamos de la nueva frontera de la aplicación terapéutica de estos conceptos.

Mantenimiento de señalización proliferativa

Podría decirse que el rasgo más fundamental de las células de cáncer es su capacidad de proliferación
crónica. Los tejidos normales controlan con cuidado la producción y liberación de señales de promocion del
crecimiento, que instruyen a la entrada y la progresión a través del ciclo celular, lo que asegura una
homeostasis del número de células y por lo tanto el mantenimiento de la arquitectura del tejido normal y su
función. Las células cancerosas, mediante la desregulación de estas señales, se hacen dueños de su
propio destino. Las señales son posible s en gran parte por factores de crecimiento que se unen a la
superficie celular receptores, por lo general contienen dominios tirosina quinasa intracelular. Este último
procede a emitir señales a través de la vía intracelular de señalización que regulan la progresión a través
de el ciclo celular, así como el crecimiento célula, a menudo estas señales influencian también otras
características biológicas tales como la supervivencia celular y el metabolismo energético.

Figura 1. Las características del cáncer. En esta ilustración se incluye seis capacidades características propuestas
originalmente en nuestra perspectiva del 2000. La última década ha sido testigo de notables progresos en la
comprensión de los fundamentos mecanicistas de cada características.

Extraordinariamente, las identidades precisas y las fuentes de señales de la proliferación de operación

dentro de los tejidos normales era vagamente comprendida hace una década y, en general, sigue asi. Por
otra parte, todavía sabemos relativamente poco sobre los mecanismos que controlan la liberación de estas
señales mitogénicas. En parte, la comprensión de estos mecanismos se complica por el hecho de que las
señales de factor crecimiento que controlan el número de células y la posición dentro de los tejidos se cree
que se transmite en un “estilo o patrón” temporal y espacialmente regulado desde una célula a sus vecinos,
como señalización paracrina es de difícil acceso de forma experimental. Además, el biodisponibilidad de
factores de crecimiento está regulado por el secuestro de el espacio pericelular y la matriz extracelular, y
por las acciones de una compleja red de las proteasas, sulfatasas y, posiblemente, otras enzimas que
liberan y activan ellos, al parecer en una forma altamente específica y localizada.

La señalización mitogénica en las células cancerosas se han, en cambio, entendido mejor (Lemmon y
Schlessinger, 2010;. Witsch et al, 2010; Hynes y MacDonald, 2009; Perona, 2006). Las células cancerosas
puede adquirir la capacidad para mantener la señalización proliferativa por una serie de alternativas:
pueden producir el factor de crecimiento ligandos para sí mismas, para que puedan responder a través de
la expresión de receptores afines, lo que resulta en proliferación autocrina. Por otra parte, las células
cancerosas pueden enviar señales para estimular la las células normales en el apoyo asociados al tumor
estroma, que responden en reciprocidad con el suministro de diversos factores de crecimiento a las
células cancerosas(Cheng et al, 2008;. Bhowmick et al,. 2004). La señalización del receptor también puede
ser liberalizado mediante la elevación de los niveles de las proteínas del receptor que aparece en la
superficie de las células cancerosas, haciendo que estas células hipersensibles a pesar de la limitación de
las cantidades del ligando del factor de crecimiento, y lo mismo el resultado puede ser consecuencia de
alteraciones estructurales en las moléculas receptoras que facilitar el ligando independiente de su
concentración. La independencia del factor de crecimiento también puede derivar de la activación
constitutiva de componentes de las vías de señalización de funcionamiento aguas abajo de estos
receptores, obviando la necesidad de estimular estas vías por ligando mediada por receptor activación.
Teniendo en cuenta que un número señales rio abajo distintivas irradian de una relación ligando receptor
caminos, por ejemplo, la respuesta a la señal de transductor Ras, sólo puede recapitular un subconjunto de
las instrucciones reglamentarias transmitida por un receptor activado.

Las mutaciones somáticas activan vías “downstream” (rio abajo) adicionales

De alto rendimiento de los análisis de secuenciación del ADN de las células cancerosas genomas han
revelado mutaciones somáticas en humanos ciertas Los tumores que predicen la activación constitutiva de
los circuitos de señalización Generalmente se desencadena por la activación de los receptores del factor
de crecimiento. Por lo tanto, ahora sabemos que el 40% de los melanomas humanos contienen la
activación de las mutaciones que afectan a la estructura de la proteína B-Raf, resultando en la señalización
constitutiva a través de la RAF para mitogenactivated proteína (MAP)-cinasa (Davies y Samuels 2010). Del
mismo modo, las mutaciones en la subunidad catalítica de phosphoinositide 3-quinasa (PI3-quinasa)
isoformas se están detectando en una gran variedad de tipos de tumores, que sirven para hyperactivate la
PI3- quinasa de señalización de circuitos, incluyendo su clave Akt / PKB señal transductor (Jiang y Liu,
2009; Yuan y Cantley, 2008). La ventajas a las células tumorales de la activación de aguas arriba
(receptor) frente a aguas abajo (transductor) de señalización permanecen en la oscuridad, como que el
impacto funcional de la intercomunicación entre las múltiples caminos que irradian de los receptores del
factor de crecimiento.

Las interrupciones de los mecanismos de retroalimentación negativa que atenúan la señalización

proliferativa
Los resultados recientes han puesto de relieve la importancia de negativefeedback bucles que
normalmente operan para amortiguar los distintos tipos de señalización y de ese modo garantizar una
regulación homeostática del flujo de señales de correr por los circuitos intracelular (Wertz y Dixit, 2010;
Cabrita y Christofori, 2008;. Amit et al, 2007; Mosesson et al, 2008).. Los defectos de estos mecanismos de
retroalimentación son capaces de mejorar la señalización proliferativa. La prototipo de este tipo de
regulación implica la oncoproteína Ras: los efectos oncogénicos de Ras no son el resultado de una
hiperactivación de sus competencias de señalización, en cambio, las mutaciones oncogénicas ras que
afectan a los genes Ras GTPasa compromiso de actividad, que funciona como una intrínseca mecanismo
de retroalimentación negativa que normalmente asegura que la transmisión de la señal activa es
transitorio.

Análogos de retroalimentación negativa mecanismos funcionan a múltiples nodos dentro de los circuitos de
señalización proliferativa. Un destacado ejemplo es el de la fosfatasa PTEN, lo que contrarresta PI3-
quinasa por degradar su producto, el fosfatidilinositol (3,4,5) trifosfato (PIP3). Pérdida de función de las
mutaciones en el gen PTEN ampliar la señalización de PI3K y promover la tumorigénesis en una variedad
de modelos experimentales de cáncer, en los tumores humanos, PTEN expresión a menudo se pierde por
metilación del promotor (Jiang y Liu, 2009; Yuan y Cantley, 2008).

La excesiva señalización proliferativa puede desencadenar “senescencia” celular

Los primeros estudios de la acción de oncogenes alentó la idea de que cada vez mayor expresión de
dichos genes y sus productos proteicos dan lugar al correspondientemente a un aumento de la
proliferación de las células cancerosas y el crecimiento del tumor. Investigaciones recientes han debilitado
esta idea de que el exceso o la elevación de la señalización de las oncoproteínas como RAS, MYC, y RAF
puedan provocar contrarespuestas de las células, en concreto la inducción de la senescencia celular y / o
apoptosis (Collado y Serrano, 2010; Evan y d'Adda di Fagagna de 2009, Lowe et al., 2004). Por ejemplo,
las células cultivadas que expresan altos niveles de la oncoproteína Ras puede entrar en fase no
proliferativa, pero viable llamado senescencia, en cambio, las células que expresan niveles más bajos de
esta proteína podría evitar la senescencia y proliferar. Células con características morfológicas de la
senescencia, incluyendo citoplasma ampliado, ausencia de marcadores de proliferación, y expresión de la
enzimas b-galactosidasa , son abundantes en los tejidos de ratones modificados para
sobreexpresar ciertos oncogenes (Collado y Serrano, 2010; Evan y d'Adda di Fagagna, 2009) y son
frecuentes en algunos casos de melanoma humano (Mooi y Peeper, 2006). Estas respuestas
ostensiblemente paradójicas parecen reflejar mecanismos de defensas celulares intrínsecos destinados a
eliminar las células que experimentan exceso de los niveles de ciertos tipos de señalización. En
consecuencia, la relación de la intensidad de las señales oncogénicas en las células cancerosas pueden
representar un compromiso entre la máxima estimulación mitogénica y la evasion de estas defensas
antiproliferativa. Por otra parte, algunas células cancerosas pueden adaptarse a los altos niveles de
señalización oncogénicos mediante la desactivación de su fase senescencia o inducir la apoptosis,
Evasión de supresores de crecimiento
Además de la capacidad sello de inducción y mantenimiento de señales estimulantes del crecimiento
actuando positivamente las células cancerosas, también pueden eludir los programas de gran alcance que
regulan negativamente la proliferación celular, muchos de estos programas dependen de las acciones de
genes supresores de tumores. Decenas de supresores tumorales que actúan por diversas maneras para
limitar el crecimiento y proliferación se han descubierto por su capacidad por inactivar células cancerosas,
muchos de estos genes se han validado como buena fuente de supresores de tumores a través de
experimentos de ganancia o pérdida de función en ratones. Dos prototipos de los supresores de tumores
codifican la proteína RB (retinoblastoma- asociados) y las proteínas TP53, que operan como nodos
centrales de control dentro de las dos ciclos reguladores claves que gobiernan las decisiones de las células
de proliferar o, de forma alternante, activar programas de senescencia o apoptosis.

La proteína Rb integra señales desde diversas fuentes intra o extracelulares y, en respuesta, decide cuales
células deberían o no preceder con el ciclo de crecimiento-y-división. Las células cancerosas con defectos
en la función de las vías de RB están de esta manera perdiendo los efectos de un guardián clave de la
progresión del ciclo celular el cual con su ausencia permite la proliferación celular persistente. Mientras que
RB traduce señales inhibitorias del crecimiento que se originan en gran parte fuera de la célula, TP53
recibe señales de entrada de sensores de estrés y anoramlidad que funcionan dentro de los sistemas
operativos intracelulares: si el grado de daño dentro del genoma es extenso, o si los niveles del pool de
nucleótidos, señales promotoras del crecimiento, la oxigenación son suboptimos, TP53 puede poner poner
fin a la continuidad del ciclo celular hasta que las condiciones se normalicen. Asi también, de cara al
aumento de señales de alarma o daño irreparable para los subsistemas celulares, puede desencadenar
apoptosis. De modo notable, muchos de los efectos del TP53 activado son complejos y alertamente
dependientes del contexto, variando según el tipo de célula como también de la persistencia de las
condiciones de estrés y daño genómico.

Aunque los 2 supresores canónicos de la proliferación –TP53 y RB- tienen gran importancia en la
regulación del proceso, varias líneas de evidencia indican que cada uno actúa como parte de una red más
amplia que está conectada a una redundancia funcional. Por ejemplo, ratones mutados (quiméricos)
poblados con células individuales carentes de un gen Rb funcional son sorpresivamente libres de proliferar
anormalidades, a pesar de la expectación de que la perdida de la función de RB permitiría el disparo
continuo de la división celular en estas células y sus descendientes; alguno de los grupos resultantes de
las células sin Rb podrían, con todo derecho, progresar a neoplasia. En cambio, las células con Rb nulo,
en ratones quiméricos han desarrollado tejidos relativamente normales; la única neoplasia observada fue
en desarrollo de tumores pituitarios en estapas tardías de la vida. Del mismo modo, los ratones sin TP53
se desarrollaron normalmente, sus tejidos en gran medida una homeostasis apropiada, y nuevamente, las
anormalidades aparecieron en etapas tardías, bajo la forma de sarcomas y leucemias. Ambos ejemplos
deben reflejar los mecanismos de redundancia actuantes al servicio de contrarrestar la replicación
inadecuada de las células que carecen de estos supresores proliferativos claves.

Mecanismos de inhibición de contacto y su evasión

Cuatro décadas de investigación han demostrado que los contactos celula-celula constituidos por densas
poblaciones de células normales propagadas en cultivos de 2 dimensiones operan para limitar la
proliferación celular, produciendo monocapas celulares confluyentes. Es importante destacar que tal
“inhibición por contacto” resulta abolida en varios tipos de cultivos de células cancerosas, sugiriendo que
tal inhibición es un sustituto de un mecanismo que in vivo operar para asegurar la correcta homeostasis
tisular, el cual se suprime durante el curso de la tumorogenesis. Solo hasta hace poco, la base mecánica
de este mecanismo de control del crecimiento estaban en la oscuridad. Ahora, sin embargo, el mecanismo
de inhibición por contacto ha comenzado a emerger.

Uno de los mecanismos involucra el producto del gen NF2, considerado como un supresor de tumores
debido a que su perdida gatilla una forma de neurofibromatosis. Merlin, el producto citoplasmático de NF2,
orquesta la inhibición por contacto a través del acoplamiento de moléculas de adhesión celular
superficiales (ej, E-cadherina) a receptores de Tyrosin-kinasas transmembrana (ej receptor EGF). Merlin
entonces refuerza la adhesividad de mediada por la cadherina. Además, mediante el secuestro de
receptores de factores de crecimiento, Merlin limita su habilidad para emitir señales mitogenicas
eficientemente.

Un segundo mecanismo de inhibición de contacto implica la proteína LKB1 de la estirpe epitelial, que
organiza la estructura del epitelio y ayuda a mantener la integridad del tejido. LKB1 puede, por
ejemplo, hacer caso omiso de los efectos mitogénicos del poderoso oncogén Myc cuando éste está siendo
sobreregulado en estructuras epiteliales organizadas y quiescentes; en contraste cuando la exresion de
LKB1 es suprimida, la integridad epitelial es desestabilizada , y se convierten en células
epiteliales susceptibles a la transformación inducida por Myc (Partanen et al.

LKB1 también se ha identificado también como un gen supresor de tumores que se pierde en ciertos
cánceres humanos (Shaw, 2009), posiblemente reflejando su función normal como supresos de
proliferación inadecuada. Queda por ver la frecuencia con que estos dos mecanismos de contacto mediada
por la supresión del crecimiento se ven comprometidos en los cánceres humanos; sin duda ya otra barrera
proliferativa inducida por contaco fue ya descubierta. Es evidente que mecanismos como estos que
permiten a las células construir y mantener los tejidos estructuralmente complejas
representan un medio importante de suprimir y de contrapeso a señales inadecuadas de proliferación.

La corrupción de la vía TGF-b Promueve malignidad

TGF-b es más conocida por sus efectos antiproliferativos, y la evasiónpor las células cancerosas de estos
efectos ahorase aprecian por ser mucho más elaborada que la del simple cierre de sus circuitos de
señalización. En muchos tumores en su última etapa, la señalización de TGF-b es redirigida lejos de la
supresión de la proliferación celular y se encuentra en lugar para activar el programa celular,
denominada transición epitelio-mesenquimalde transición (EMT), que confiere a las células
cancerosas rasgos asociados con alto grado de malignidad, como se explica en más adelante.

Resistir la muerte celular

El concepto de que la muerte celular programada por apoptosis actúa como una barrera natural para el
desarrollo del cáncer ha sido establecido por convincentes estudios funcionales realizados en las
últimos dosdécadas. El esclarecimiento de los circuitos de señalización que regulan el programa de
apoptosis ha revelado cómo laesta se activa en respuesta a diversas tensiones fisiológicas que las células
cancerosas experimentan durante el curso de la tumorogénesis, o como resultado de la terapia contra el
cáncer. Notable entre la inducción de apoptosis por estrés son los desequilibrios en la señalización
resultantes de los elevados niveles de oncogenes, como se mencionó anteriormente, y daños en el ADN
asociados con hiperproliferación. Sin embargo, otras investigaciones han revelado cómo se atenúa la
apoptosis en aquellos tumores con alto grado de malignidad y resistencia a la terapia.

La maquinaria apoptótica se compone de dos reguladores efectores aguas arriba y aguas abajo. Los
reguladores, a su vez, se dividen en dos circuitos principales uno receptor de señales de inducción de
muerte que las recibe y procesa (el programa extrínseco, que involucra por ejemplo ligando-receptores
Fas) y el otro censando e integrando variadas señales intracelulares (el programa intrínseco). Cada una
culmina en la activación de una proteasa normalmente latente (caspasas 8 y 9, respectivamente), que
proceden a iniciar una cascada de proteólisis con participación de caspasas efectoras responsables de la
fase de ejecución de la apoptosis, en la que la celula es desmontada y se consume tanto por sus vecinos
como por células fagocíticas. En la actualidad, el programa intrínseco de apoptosis es más ampliamente
implicado como una barrera para la patogénesis del cáncer.

El “gatillante apoptótico” que transmite las señales entre los reguladores y los efectores es controlado por
contrapeso a favor y en contra de la apoptosis de la familia Bcl-2 de proteínas reguladoras). El arquetipo,
Bcl-2, junto con sus parientes más cercanos (Bcl-XL, Bcl-w, MCL-1, A1) son inhibidores de la apoptosis,
actuando en gran parte por la unión y la supresión de 2 proteínas gatillantes proapoptoticas (Bax y Bak),
este último esta ensamblado en la membrana mitocondrial externa. Cuando se elimina la inhibición por sus
familiares antiapoptoticos, Bax y Bak alteran la integridad de la membrana mitocondrial externa, causando
la liberación de proteínas pro-apoptóticos de señalización, la mas importante de ellas es el citocromo C. El
citocromo clliberado activa, a su vez, una cascada de las caspasas que actúan a través de actividades
proteolítica para inducir a los múltiples cambios celulares asociadoscon el programa de apoptosis. Bax y
Bak comparten dominios de interacción proteína-proteína, denominada motivos BH3, con la antiapoptótico
Bcl-2- que median interacciones físicas diferentes. Las actividades de una subfamilia de proteínas
relacionadas, cada una de las cuales contiene un solo motivo como BH3, se acoplan a una variedad de
sensores de anormalidad celular, estas proteinas “sólo-BH3” actúan tanto por intervención de
antiapoptóticas proteínas Bcl-2 o la estimulación directa de los miembros pro-apoptóticos de la familia).

A pesar de las condiciones que disparan la apoptosis celular aún no se entiende del todo, varios sensores
de anormalidad que juegan un papel clave en el desarrollo de tumores han sido identificados. Lo más
notable es el sensor de daño al DNA que funciona a través del supresor de tumores TP53; TP53 induce la
apoptosis por sobreregulacion (upregulation) de la expresión de las proteinas Noxa y Puma solo-BH3, en
respuesta a niveles sustanciales de roturas en el ADN y otras anomalías cromosómicas. Por otra parte, la
señalización insuficiente de los factores de supervivencia (por ejemplo, los niveles inadecuados de la
interleucina-3 en linfocitos o de la insulina-como factor de crecimiento 1 / 2 [IGF1 / 2] en el epitelio las
células) pueden provocar la apoptosis a través de una proteína solo-BH3 que se le llama Bim. Sin
embargo, otra situación que lleva a la muerte celular implica señalización por hiperactividad por ciertas
oncoproteína, como Myc, que activa apoptosis (en parte a través de Bim y otras proteínas BH3-only) a no
ser contrarrestado por factores antiapoptóticos.

Las células tumorales desarrollar una variedad de estrategias para limitar o evitar apoptosis. El más común
es la pérdida de supresores de tumores TP53, lo que elimina este sensor con daño crítico de la inducción
de circuitos-apoptosis.

Por otra parte, los tumores pueden alcanzar fines similares por la expresión cada vez mayor de los
reguladores anti-apoptóticas (Bcl-2, Bcl-XL) o las señales de supervivencia (IGF-1 / 2), por factores
proapoptóticos de regulación_agua-abajo (Bax, Bim, Puma), o por un cortocircuito de la muerte por vía
extrínseca inducida por ligandos. La multiplicidad de mecanismos para evitar la apoptosis refleja la
diversidad de las señales de inducción de la apoptosis que las poblaciones celulares de cáncer encuentran
durante su evolución al estado maligno.

La estructura de la maquinaria apoptótica y el programa, y las estrategias utilizadas por las células
cancerosas para evadir sus acciones se apreciaron mucho la década pasada. En los avances
conceptuales más notables desde entonces, han participado otras formas de muerte celular que pueden
ampliar el alcance del programa de “la muerte programada” como una barrera para el cáncer.

Autofagia Regula tanto la supervivencia de células tumorales como su muerte

La autofagia representa una importante respuesta fisiológica de la célula que, como la apoptosis,
normalmente opera a niveles bajos, a niveles basales en las celulas puede ser fuertemente inducida en
ciertos estados de estrés celular, la más obvia de las cuales es la deficiencia de nutrientes. El programa de
autofagia permite que las células que descompongan los orgánulos celulares, como los ribosomas y las
mitocondrias, lo que los catabólicos resultante ser reciclados y por lo tanto utiliza para la biosíntesis y el
metabolismo energético. Como parte de este programa, las vesículas intracelulares denominado
autofagosoma sobre los organélos intracelulares y luego se fusionan con lisosomas produciendo la
degradación. De esta manera, metabolitos de bajo peso molecular se generan en ambiente de estrés,
donde se hay nutrientes limitados los cuales experimentan las células cancerosas.

Al igual que la apoptosis, el mecanismo de autofagia tiene componentes tanto reguladores y como
efectores. Entre estos últimos están las proteínas que median formación de autofagosomas y la entrega a
los lisosomas. Es de destacar que los ultimas investigaciones han revelado las intersecciones entre los
circuitos de regulación de la autofagia, la apoptosis y la homeostasis celular. Por ejemplo, la vía de
señalización que involucra la PI3- kinasa, Akt, mTOR y quinasas, que es estimulada por la señales
supervivencia para bloquear la apoptosis, inhibe la autofagia de manera similar; cuando las señales de
supervivencia no son suficientes, la vía PI3K es regulada aguas abajo, con el resultado de que la autofagia
y / o apoptosis son inducidas.

Otra interconexión entre estos dos programas reside en la proteína BECLIN-1, que ha sido demostrado por
estudios genéticos es necesaria para la inducción de la autofagia. Beclin-1 es un miembro de la subfamilia
de proteínas de regulación de apoptosis “solo-BH3”, y su dominio BH3 le permite trabar las proteinas Bcl-
2/Bcl-xL. El sensor de estrés aoplado a proteínas BH3 pueden desplazar BECLIN-1 de su asociación con
Bcl-2/Bcl-xL, lo que permite la liberación Beclin-1 para activar la autofagia, lo que puede liberar
los proapoptóticos Bax y Bak para activar la apoptosis. Por lo tanto, la traducción inducida por estrés de las
proteínas BH3 (por ejemplo, Bid, Bad, Puma, et al.) Puede inducir la apoptosis y / o la autofagia en función
del estado fisiológico de la célula.

Los ratones portadores de alelos inactivados del gen BECLIN-1 o de algunos otros componentes de la de
maquinaria autofagia exponen un aumento de la susceptibilidad al cáncer). Estos resultados sugieren que
la inducción de la autofagia puede servir como una barrera a la tumorigénesis que pueden operar
independientemente o en conjunto con la apoptosis. En consecuencia autofagia parece representar una
barrera más que debe ser evitada durante el desarrollo del tumor.

Tal vez, paradójicamente, el hambre de nutrientes, la radioterapia, y ciertos fármacos citotóxicos pueden
inducir niveles elevados de autofagia que aparentemente son citoprotector para las células cancerosas,
impidiendo en lugar de acentuar las acciones de la matanza de estas situaciones provocadas por
estres. Por otra parte, células cancerosas muy estresadas han demostrado reducir su tamañoa través de
la autofagia a un estado de latencia reversible. Esta respuesta de supervivencia puede permitir la
persistencia y regeneración en las etapas tardías de los tumores después del tratamiento con potentes
fármacos contra el cáncer.

Así, en analogía con la señalización del TGF-b, que puede suprimir tumores en las primeras etapas de la
tumorogénesis y la promocionar el tumor más tarde, la autofagia parece tener efectos contradictorios sobre
el tumor y por lo tanto la progresión del mismo (Apel et al, 2009;. Blanca y DiPaola, 2009). Una agenda
importante para futuras investigaciones involucraría el aclarar las condiciones genéticas y fisiológicas de
células- que determinan cuándo y cómo la autofagia permite a las células del cáncer sobrevivan o mueran.

La Necrosis tiene un potencial proinflamatorio y de Promoción tumoral

En contraste con la apoptosis, en la que una célula muere al contraerse quedando un cadáver casi
invisible, que pronto se consume por los vecinos, las células necróticas se hinchan y explotan, liberando
su contenido en el microambiente del tejido local. Aunque la necrosis ha sido considerado históricamente al
igual que la muerte organica, como una forma de agotamiento de todo el sistema, el paisaje conceptual
está cambiando: la muerte celular por necrosis está claramente bajo control genético en algunas
circunstancias, en lugar de ser un proceso al azar y sin dirección .

Tal vez lo más importante, la muerte celular necrótica liberan señales proinflamatorias en el microambiente
del tejido circundante, a diferencia de la apoptosis y la autofagia, que no lo hacen. Como consecuencia, las
células necróticas pueden reclutar células inflamatorias del sistema inmune, cuya función dedicada
es examinar el grado de daño en los tejidos y eliminar restos necróticos asociados . En el contexto de la
neoplasia, sin embargo, múltiples líneas de evidencia indican que las células inflamatorias inmunes
pueden de manera activa promover el tumor, ya que estas células son capaces de fomentar la
angiogénesis, la proliferación de células cancerosas, y la invasión (Ver más abajo). Además, las células
necróticas pueden liberar factores reguladores bioactivos , como la IL-1alfa, que puede estimular
directamente células vecinos viables para proliferar, con el potencial, una vez más, de facilitar la progresión
neoplásica. En consecuencia, la muerte celular necrótica, aunque aparentemente beneficiosa para
contrarrestar la hiperproliferación asociada al cáncer, en última instancia, puede hacer más daño que
bien. En consecuencia, neoplasias incipientes y potencialmente invasoras y metastático pueden obtener
ventaja, al tolerar un cierto grado de necrosis, ello con el fin de reclutar a promotores de tumores de las
células inflamatorias que llevan al crecimiento de los factores estimulantes del crecimiento a las células
sobrevivientes.

Permitiendo inmortalidad replicativa

En el año 2000, era ampliamente aceptado que las células cancerosas necesitan potencial replicativo
ilimitado para generar tumores macroscópicos . Esta capacidad se encuentra en marcado contraste con el
comportamiento de las células en la mayoría de los linajes de células normales en el cuerpo, que
son capaces de pasar a través de un número limitado divisiones. Esta limitación se ha asociado con dos
barreras distintas para la proliferación: la senescencia, una típico entrada irreversible en un estado no
proliferativo, pero viable, y la crisis, que implica la muerte celular. En consecuencia, cuando las células
son cultivadas, los repetidos ciclos de división celular llevan primero a la senescencia y luego, por esas
células que tienen éxito en sortear esta barrera, van a una fase de crisis, en la que el gran mayoría de las
células en la matriz mueren.

En raras ocasiones, las células emergen de una población en crisis y muestran de replicación
ilimitada. Esta transición se ha denominado la inmortalización, un rasgo que la mayoría de las líneas
celulares establecidas poseen en virtud de su capacidad de proliferar en cultivo, sin evidencia de
cualquiera de senescencia o crisis.

Múltiples líneas de evidencia indican que la protección de los telómeros en los extremos de los
cromosomas juegan un papel central en la capacidad para un número ilimitado de proliferación (Blasco,
2005; Shay y Wright, 2000). Los telómeros, compuesto por múltiples hexanucleotidos tándem repetidos, se
acortan progresivamente en las células no immortalizadas en los cultivos, en corto tiempo pierden la
capacidad de proteger los extremos del ADN cromosómico de la fusión de extremo a extremo, provocando
fusiones que generan cromosomas dicéntricos inestables cuya resolución da como resultados en una
codificación de cariotipo, que amenaza viabilidad de la célula. En consecuencia, la longitud de los
telómeros de ADN en una célula dicta la cantidad de sucesivas generaciones de células de su
descendencia puede ejecutar antes del acortamiento de los telomeros y por consiguiente, pierde sus
funciones de protección, provocando la entrada en crisis.

La telomerasa es una polimerasa ADN especializada que se une a los telómeros para repetir los
segmentos en los extremos de ADN telomérico, esta casi ausente en las células no immortalizadas pero
present niveles significativos de funcionamiento en la gran mayoría (? 90%) de células inmortalizadas
espontaneamente, incluyendo las células de cáncer humano. Al extender el ADN telomerico, la telomerasa
es capaz de contrarrestar la progresiva erosión de los telómeros que se hubieran producido en su
ausencia. La presencia de actividad de la telomerasa, ya sea en forma espontánea o células
inmortalizadas en el contexto de las células diseñadas para expresar la enzima, se correlaciona con una
resistencia a la inducción tanto de la senescencia y la crisis / apoptosis, por el contrario, la supresión de la
actividad de la telomerasa produce un acortamiento de los telómeros y deactivación de una u otra de estas
barreras proliferativa.

Las dos barreras para la proliferación-senescencia y la crisis /apoptosis, se han racionalizado como
defensas cruciales contra el cáncer que están fuertemente inmplicadas en nuestras células, siendo
desplegando para impedir la extensión de los clones de lesiones preneoplásicas y células francamentelas
neoplásicas. De acuerdo con esta forma de pensar, la mayoría de las neoplasias incipientes acaban con su
dotación de duplicaciones de replicación y se detienen en su camino por una u otra de estas barreras. La
eventual inmortalización de variantes celulares extraños que foman tumores se ha atribuido a su capacidad
para mantener el ADN telomérico en longitudes suficientes para evitar que se desencadene la senescencia
o apoptosis, logrado con más frecuencia por expresión por sobreregulacion de la telomerasa o, menos
frecuentemente, a través de un mecanismo de recombinación alternativo basado en el mantenimiento de
los telómeros. Por lo tanto, acortamiento de los telómeros ha llegado a ser visto como un dispositivo de
reloj que determina el potencial de replicación limitado de las células normales y que por lo tanto debe ser
superado por las células cancerosas.

Reevaluación de la senescencia replicativa

Considerando que el mantenimiento de los telómeros ha sido cada vez más fundamentado como una
condición esencial para el estado neoplásico, el concepto de la senescencia inducida por la replicación
como una barrera general requiere el refinamiento y la reformulación. (Las diferencias en la estructura de
los telómero y la función de ratón en comparación con las células humanas también han complicado la
investigación de las funciones de los telómeros y la telomerasa en la replicación in vitro de la senescencia
celular.) Recientes han revelado que la inducción de la senescencia en ciertas células en cultivo se puede
retrasar y, posiblemente, eliminar mediante el uso de cultivos celulares con mejoradas condiciones
ambientales, lo que sugiere que las células recientemente explantados primaria pueden ser capaces de
proliferar sin obstáculos en el cultivo hasta el punto de crisis y la inducción de la apoptosis asociada
provocada por el acortamiento critico de los telómeros (Ince et al, 2007;. Passos et al, 2007.;Zhang et al,
2004;. Sherr y DePinho, 2000). Por el contrario, los experimentos en ratones modificados carentes de
telomerasa indica que por consiguiente, los telómeros acortados puede derivar a células premalignas a un
estado de senescencia que contribuye (junto con la apoptosis) a atenuar la tumorigénesis en ratones
modificados genéticamente destinados a desarrollar formas particulares de cáncer (Artandi y
DePinho,2010). Tal falta de telomerasa provoca una alta erosión de los telomeros mostrando disfunción
multiorganica y anomalías que incluyen evidencia tanto de la senescencia y como de apoptosis, tal vez
similares a la senescencia y la apoptosis observada en cultivos celulares (Artandi y DePinho, 2010; Feldser
y Greider, 2007).

De destacar, y como se comentó anteriormente, una forma morfologícamente similar de la senescencia

celular inducida por excesiva o desequilibrada señalización por oncogénes está bien documentado como
un mecanismo de protección contra neoplasia, las interconexiones posibles de esta forma de la
senescencia con la telomerasa y los telómeros que quedan deben evaluarse. Por lo tanto, la senescencia
celular se está convirtiendo conceptualmente como una barrera protectora a la expansión neoplásica que
puede ser desencadenada por diversas anomalias asociados la proliferación, incluyendo altos niveles de
señalización oncogénicas y, al parecer, acortamiento subcrítico de los telómeros.

La activación retardada de la telomerasa puede limitar tanto como fomentar la progresión

neoplásica
En la actualidad existe evidencia de que los clones de las células cancerosas incipientes a menudo
experimentan de la pérdida de los telómeros inducida por crisis relativamente temprana en el curso de la
progresión tumoral de varios pasos debido a su incapacidad para expresar niveles significativos de la
telomerasa. Por lo tanto, telómeros ampliamente erosionados han sido documentadas en crecimientos
premalignas a través del uso de la hibridación fluorescente in situ (FISH), que también ha puesto de
manifiesto las fusiones cromosómicas de extremo a extremo que es señal fracaso y crisis de los
telómeros. Estos resultados también sugieren que tales células han pasado por un número importante de
los sucesivo acortamiento de los telómeros mediante divisiones celulares durante la
evolución completamente normal. En consecuencia, el desarrollo de algunas neoplasias humanas puede
ser abortado por los telómeros inducidos por crisis mucho antes de que llegaremos a ser ver
tumor macroscópico o crecimientos francamente neoplásicas. Por el contrario, la ausencia de vigilancia
mediada por TP53 de la integridad genómica puede permitir que otras neoplasias incipientes sobrevivan a
la erosión inicial de los telómeros y la consiguiente ruptura-fusión de los puentes (BFB) de los
cromosomas. Las alteraciones genómicas resultantes de estos ciclos BFB, incluidas las supresiones y
amplificaciones de segmentos cromosómicos, evidentemente, sirven para aumentarla mutabilidad del
genoma, a fin de acelerar la adquisición de oncogenes mutantes y genes supresores de tumores. La
comprensión de que la discapacidad de los telómeros puede impulsar realmente la progresión de tumor
ha venido a partir del estudio de ratones mutantes que carecen tanto de p53 como la función de la
telomerasa (Artandi y DePinho, 2010,2000). La proposición de que estos dos defectos pueden
cooperativamente mejorar la tumorogénesis humana aún no ha sido directamente documentado.

El apoyo circunstancial de la importancia de la deficiencia transitoria de los telómeros en la facilitación

de la progresión maligna ha llegado, además, a partir de análisis comparativos de las lesiones premalignas
y lesiones malignas en la mama humana (Raynaud et al, 2010.Chin et al., 2004). Las lesiones
premalignas no expresaron niveles importantes de telomerasa y se caracterizaron por acortamiento de
telómeros y aberraciones cromosómicas no clonales. Por el contrario carcinomas evidentes mostraron la
expresión concordante de la telomerasacon la reconstrucción de telómeros más largos y la fijación (a
través alargamiento clonal) de los cariotipos aberrantes que parece que han sido adquiridos después de la
falla del telómero, pero antes de la adquisición de la actividad de telomerasa. Al retratar de esta manera, el
retraso en la adquisición de la función de la telomerasa sirve para generar mutaciones promotoras de
tumores, mientras que su activación posterior estabiliza el genoma mutante y le confiere la capacidad de
replicación ilimitada que las células cancerosas necesitan para generar clínicamente tumores.

Nuevas funciones de la telomerasa

La telomerasa fue descubierto debido a su capacidad para alargar y mantener el ADN telomérico, y casi
todas las investigaciones indican que la telomerasa se limita a esta función crucial. Sin embargo, en los
últimos años se ha hecho evidente que ejerce funciones que son relevantes para la proliferación de
células, pero no relacionados con mantenimiento de los telómeros. Los roles canónicos de la telomerasa, y
en particular su subunidad, la proteína TERT, han sido revelados por los estudios funcionales en
ratones y cultivos celulares y en algunos casos se ven nuevas demostrado en condiciones en que la
actividad enzimática de la telomerasa ha sido eliminada. Entre la creciente lista de los telómeros
independiente de las funciones de TERT / telomerasa es la capacidad de TERT para amplificar señales de
la vía Wnt, al servir como un cofactor complejo de transcripción de la b-catenin/LEF (Park et al.,
2009). Otros atribuyen efectos independientes de los telómeros que incluyen la mejora demostrable de la
proliferación celular y / o resistencia a la apoptosis, la participación en la reparación de daños del ADN, y el
de la función de ARN polimerasa ARN-dependiente. De acuerdo con estos roles más amplios, TERT
se encuentra asociada a la cromatina en múltiples sitios a lo largo de los cromosomas, no sólo en los
telómeros (Park et al, 2009.; Masutomi et al., 2005). Por lo tanto, mantenimiento de los telómeros está
siempre la más descartada función dentro de toda esta diversidad funcional de TERT. Las contribuciones
de estas funciones adicionales de la telomerasa en la tumorigénesis aún no se han aclarado
completamente.

La inducción de la angiogénesis
Al igual que los tejidos normales, los tumores requieren sustento en la forma de nutrientes y oxígeno, así
como una capacidad para evacuar desechos metabólico y el dióxido de carbono. La vasculatura tumoral
generada por el proceso de la angiogénesis, se ocupa de estas las necesidades. Durante la
embriogénesis, el desarrollo de la vasculatura implica el nacimiento de nuevas células endoteliales y su
montaje en tubos (vasculogénesis), además de la germinación (angiogénesis) de nuevos bucles a partir de
los ya existentes. Después de esta morfogénesis, la vasculatura normal se queda en gran medida en
reposo. En el adulto, como parte de los procesos fisiológicos tales como cicatrización de heridas y ciclo
reproductivo femenino, la angiogénesis se activa, pero sólo transitoriamente. En contraste, durante el
progresión tumoral , un “interruptor angiogénico''' se mantiene siempre activo brotando continuamente
nuevos vasos sanguíneos que ayudan a sostener la expansión del crecimiento neoplásicos (Hanahan y
Folkman, 1996).

Vasta evidencia indica que este interruptor de la angiogénesis se rige por factores compensatorios que, o
bien inducen o se oponen a la angiogénesis (Baeriswyl y Christofori, 2009; Berger y Benjamin,
2003). Algunos de estos reguladores angiogénicos son las proteínas de señalización que se unen a
estimulantes o inhibidores receptores celulares de superficie demostrada por las células endoteliales
vasculares. Los bien conocido prototipos de inductores e inhibidores de la angiogénesis son el Factor A de
crecimiento endotelial vascular (VEGF-A) y la trombospondina 1 (TSP-1), respectivamente.
El gen VEGF-A codifica ligandos que están involucrados en la organización de vasos sanguineos nuevos
durante el estado embrionario y postnatal de desarrollo, y en la la homeostasis de supervivencia del
endotelio, así como en situaciones fisiológicas y patológicas en el adulto. La señalización VEGF a través
de tres receptores de tirosina quinasas (VEGFR-1-3) está regulado en varios niveles, lo que refleja este
complejidad del objeto. Por lo tanto, la expresión de VEGF gen puede ser sobreregulada tanto por la
hipoxia y por la señalización de oncogénes (Ferrara, 2009; Mac Gabhann y Popel, 2008; Carmeliet, 2005).
Además, los ligandos de VEGF pueden ser secuestrados en la matriz extracelular en las formas latentes
que están sujetos a la liberación y activación por proteasas que las degradan (por ejemplo, la MMP-
9; Kessenbrock et al., 2010). Además, otros señales proangiogénicos , como los miembros del familia
Factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) , han sido implicados en el mantenimiento de la angiogénesis
tumoral cuando su expresión esta en sobreregulacion crónica (Baeriswyl y Christofori, 2009). TSP-1, un
contrapeso importante en el interruptor angiogénico, también se une a los receptores transmembrana
expresados por las células endoteliales y por lo tanto evoca señales supresoras que pueden contrarrestar
los estímulos proangiogénicos (Kazerounian et al., 2008).

Los vasos sanguíneos en los tumores producidos por la activacion crónica deangiogénesis y una mezcla
desbalanceada de señales proangiogénicos son típicamente aberrantes: la vasculatura del tumor se
caracteriza por brotes capilares precoces; complicada y excesiva ramificación, vasos distorsionados y
agrandados y de flujo errático , microhemorragia, filtración, y niveles anormales en la proliferación de
células endoteliales y de apoptosis (Nagy et al, 2010.; Baluk et al., 2005). La angiogénesis se induce
sorprendentemente pronto en varias etapas del desarrollo de los cánceres invasivos, tanto en modelos
animales y en los seres humanos. Análisis histológicos de lesiones premalignas y no invasivos , incluyendo
las displasias y carcinomas in situ que surgen en una variedad de órganos, han revelado los principios de
actuación del interruptor angiogénico (Raica et al, 2009;. Hanahan y Folkman, 1996). Históricamente, la
angiogénesis fue prevista para ser importante sólo cuando los tumores de rápido crecimiento macroscópico
se había formado, pero datos más recientes indican que la angiogénesis también contribuye a
la fase microscópica premalignas de la progresión neoplásica, consolidando aún más su condición de sello
integral del cáncer.

La última década ha sido testigo de un flujo impresionante de la investigación sobre la angiogénesis. En

medio de esta gran cantidad de nuevos conocimientos, se destacan varios avances de especial relevancia
para la fisiología tumoral.

Gradaciones del interruptor angiogénico

Una vez que la angiogénesis se ha activado, los tumores presentan diversos patrones de
neovascularización. Algunos tumores, como por ejemplo tipos muy agresivos como los adenocarcinomas
de páncreas ductal, se hipovascularizan y repletan de desiertos del estroma que son en gran parte
avasculares y de hecho puede incluso ser activamente antiangiogénicos (Olive et al., 2009). Muchos otros
tumores, incluidos los renales y carcinomas neuroendocrinos pancreáticos, son altamente angiogénicos y
en consecuencia densamente vascularizado (Zee et al. 2010; Turner et al, 2003). En conjunto, estas
observaciones sugieren un disparo inicial del interruptor angiogénico durante el desarrollo del tumor que es
seguida por una intensidad variable de la neovascularización, el último siendo controlado por un reóstato
biológico complejo que involucra tanto las células cancerosas como el microambiente del estroma
asociados (Baeriswyl y Christofori, 2009; Berger y Benjamín, 2003).

Es de destacar que el mecanismo de cambio puede variar en su forma, a pesar de que el resultado neto es
una señal inductiva comun (por ejemplo, VEGF). En algunos tumores, que operan oncogenes dominantes
dentro de las células tumorales, como Ras y Myc, se puede sobreregular la expresión de factores
angiogénicos, mientras que en otros, tales señales inductivas se producen indirectamente por las células
inflamatorias inmunes, como se detalla a continuación. La inducción directa de la angiogénesis por
oncogenes que también conduce a señalización proliferativa ilustra el importante principio de que las
capacidades de distintas características sello puede ser coregulatedos por los mismos agentes de
transformación.

Inhibidores de la angiogénesis endógenos naturales presentes barreras para la angiogénesis

tumoral
La investigación en la década de 1990 reveló que la TSP-1, así como fragmentos de de la plasmina
(angiostatina) y el tipo de colágeno 18 (endostatina) puede actúar como inhibidores endógenos de la
angiogénesis (Ribatti, 2009; Kazerounian, et al, 2008;. Folkman, 2006, 2002, Nyberg et al,. 2005). La última
década ha habido informes de una docena agentes (Ribatti, 2009; Folkman, 2006;. Nyberg et al, 2005). La
mayoría son proteínas, y muchas de ellas obtenidas por división proteolíticas de las proteínas estructurales
reguladores que no son en sí mismos angiogénicos. Algunos de estos inhibidores endógenos
de angiogénesis pueden ser detectados en la circulación de ratones normales y humanos. Los genes que
codifican varias inhibidores endógeno de la angiogénesis han sido eliminados de la línea germinativa de
ratón sin efectos fisiológicos adversos, el crecimiento de tumores autóctonos e implantada, sin embargo, se
ha mejorado como consecuencia (Ribatti, 2009;. Nyberg et al, 2005). Por el contrario, si los niveles
circulantes de un inhibidor endógeno son elevados genéticamente (por ejemplo, a través de la
sobreexpresión en ratones transgénicas y en tumores xenotransplantado), el crecimiento del tumor se ve
afectado (Ribatti, 2009;. Nyberg et al, 2005), curiosamente, la curación de heridas y la deposición de grasa
se deterioran o aceleran por la elevación o ablación de la expresión de dichos genes (Cao, 2010;.
Seppinen et al, 2008). Los datos sugieren que estos inhibidores de angiogénesis endógenos operan en
circunstancias normales como reguladores fisiológicos que modulan transitoriamente la angiogénesis en el
tejido de remodelación y cicatrización en la herida; también pueden actuar como barreras intrínsecas a la
inducción y / o la persistencia de la angiogénesis en neoplasias incipientes.

Los pericitos son componentes importantes de la vasculatura del tumor

Los pericitos hace tiempo se conocen como células de apoyo que se encuentran estrechamente adosados
a las superficies exteriores de los tubos endoteliales en la vasculatura del tejido normal, en las que
proporcionan importante soporte mecánico y fisiológico de las células endoteliales. Asociados al
tumor vascular, en cambio, se caracterizan porque carecen de cobertura apreciable por estas
células auxiliares. Sin embargo, cuidadosos estudios microscópicos realizados en los últimos años han
puesto de manifiestoque los pericitos están asociados, aunque débilmente, con la vasculatura de la
mayoría si no todos los tumores (Raza et al, 2010;. Bergersy Song, 2005). Más importante aún, estudios
sobre el mecanismo discutido a continuación han puesto de manifiesto que la cobertura de pericitos es
importante para el mantenimiento de una vasculatura del tumor funcional.

Una variedad de células procedentes de médula ósea contribuyen de la angiogénesis tumoral

Ahora está claro que un repertorio de tipos de células de origen en el hueso médula ósea juegan un papel
crucial en la angiogénesis patológica (Qian y Pollard, 2010; Zumsteg y Christofori, 2009;. Murdoch et al,
2008, De Palma et al, 2007). Estas incluyen las células del sistema inmunológico innato sobre todo,
neutrófilos, macrófagos, células cebadas, y progenitores mieloides, que se infiltran en las lesiones
premalignas y tumores avanzados y se reúnen en los márgenes de tales lesiones, las células inflamatorias
peri-tumoral ayuda para disparar el interruptor angiogénicos en el tejido previamente en reposo y
mantener a angiogénesis en curso en funcion con el crecimiento del tumor, además de facilitar la invasión
local, como se indica a continuación. Además, pueden ayudar a proteger el sistema vascular de los efectos
de fármacos que se dirigen señalización de las células endoteliales (Ferrara, 2010). Además, varios
células progenitorias del tipo de médula ósea se han observado en algunos casos migrando a lesiones
neoplásicas y se intercalan en la vasculatura como pericitos o las células endoteliales (Patenaude et al,
2010;. Kovacic y Boehm, 2009; Lamagna y Berger, 2006).

Activando la Invasión y metástasis

En el año 2000, los mecanismos subyacentes de la invasión y la metástasis eran en gran parte un
enigma. Estaba claro que como los carcinomas que surgen de los tejidos epiteliales progresaban a grados
superiores de malignidad, que se refleja en la invasión local y metástasis a distancia, las células de cáncer
asociadas típicamente desarrollado alteraciones en su forma, así como en su adhesión a otras células y la
matriz extracelular (MEC). La mejor alteración mejor caracterizada involucraba la pérdida de E-cadherina
por parte de las células de carcinoma, unas moléculas de adhesión celula-celula clave. Mediante la
formación de las uniones adherentes con células epiteliales adyacentes, la E-cadherina contribuye a reunir
las hojas epiteliales de las células y mantener la tranquilidad de las células dentro de
estas hojas. Incremento la expresión de E-cadherina se estableció así como antagonista de la invasión y
metástasis, mientras que la reducción de su expresión era conocido para potenciador de estos
fenotipos. La regulación aguas debajo de la frecuencia de mutaciones observadas y ocasionales de
inactivación de E-cadherina en los carcinomas humanos siempre tuvo un fuerte apoyo a su papel como
supresor, su característica sello (Berx y Van Roy, 2009; Cavallaro y Christofori, 2004).

Además, la expresión de otros genes que codifican moléculas de adhesión célula a célula y célula-ECM se
ha demostrado se alteran en algunos carcinomas muy agresivos, en laos cuales su citostasis es regulada
aguas abajo.Por el contrario, la moléculas adhesión que normalmente se asocian con la migración de
células que se producen durante la embriogénesis y la inflamación a menudo son reguladas aguas
arribaPor ejemplo, N-cadherina, que normalmente se expresa en la migración de las neuronas y las células
mesenquimales durante la organogénesis, está aumentada en muchas células de carcinoma invasivo. Más
allá de la ganancia y la pérdida de estas proteínas cell-cell/matrix, los reguladores maestros de la invasión
y metástasis fueron en gran medida desconocidos o, cuando se sospeche, carente de validación
funcional (Cavallaro y Christofori, 2004).

El proceso de múltiples pasos de la invasión y la metástasis ha sido esquematizada como una secuencia
de pasos discretos, a menudo se denomina la invasión metástasis en cascada (Talmadge y Fidler, 2010;
Fidler, 2003). Esta descripción contempla una serie de cambios en células biológicas , a partir de la
invasión local, luego de la intravasacion de las células cancerosas en la sangre y los vasos linfáticos
cercanos, el tránsito de las células cancerosas a través de los sistemas linfático y hematógena, seguido
por el escape de las células cancerosas de la luzde tales lumenes en el parénquima de los tejidos distantes
(extravasación), la formación de pequeños nódulos de células cancerosas (micrometástasis),
y, finalmente, el crecimiento de las lesiones de micrometástasis en tumores macroscópicos, este último
paso se denomina colonización''.''

La investigación sobre la capacidad de invasión y metástasis se ha acelerado dramáticamente en la última

década, tan poderosas son las nuevas herramientas de investigación y refinados modelos experimentales
disponibles, que los genes reguladores críticos fueron identificados. Aunque sigue siendo un campo
emergente repleto de importantes sin respuesta preguntas, los avances se han realizado importantes en la
delimitación de características importantes de esta capacidad característica compleja. un cierto
representación incompleta de estos avances se destaca a continuación.

El Programa EMT Regula ampliamente la invasión y Metástasis

Un programa de desarrollo regulador, denominado'' transición epitelio-mesenquimal'' (EMT), se ha vuelto
prominentemente implicado como un medio por el cual transforma las células epiteliales y puedan adquirir
las habilidades para invadir, para resistir la apoptosis, y difundir. Por la cooptación de un proceso
involucrado en diversas etapas de la morfogénesis embrionaria y cicatrización de heridas, las células del
carcinoma de forma concomitante pueden adquirir múltiples atributos que permiten la invasión y
metástasis. Este multifacético programa EMT puede ser activado de forma transitoria o estable, y en
diferentes grados, por células del carcinoma en el curso de la invasión y la metástasis.
Un conjunto de factores de transcripción que actúan pleiotropicamente, incluyendo caracoles, babosas,
Twist, y ZEB1 2 /, orquestan la EMT y los procesos migratorios relacionados, durante la embriogénesis, la
mayoría fueron identificados inicialmente por el desarrollo genético. Estos reguladores transcripcionales se
expresan en diversas combinaciones en un número de tipos de tumores malignos y se ha demostrado en
modelos experimentales de formación de carcinomas ser causal importante para la programación de la
invasión, algunos han sido encontrados para provocar la metástasis se sobreexpresa ectópicamente
(Micalizzi et al, 2010;. Taube et al, 2010;. Schmalhofer et al, 2009;. Yang y Weinberg, 2008) . Entre las
características de células biológicas provocadas por dichos factores de transcripción está la pérdida de las
uniones adherentes y la conversión asociada desde una morfologia poligonal / epitelial a una morfología
larguirucho / fibroblástica , expresión de enzimas degradantes de matriz , aumento de la motilidad y la
resistencia aumentada a la apoptosis - todos rasgos implicados en los procesos de invasión y metástasis.
Varios de estos factores de transcripción pueden directamente reprimir la expresión de genes de E-
cadherina , privando así a las células del epitelio neoplásico de este supresor clave de la motilidad y la
invasión.

La evidencia disponible sugiere que estos factores de transcripción se regulan entre sí y también como
conjuntos superpuestos de blancos de genes. Ninguna regla se ha establecido todavía para describir sus
interacciones y las condiciones que rigen su expresión. La evidencia de la genética del desarrollo indica
que señales contextuales recibidas desde las células vecinas en el embrión son involucradas en la
activación de la expresión de de estos factores de transcripción en aquellas células destinadas a pasar a
través de un EMT, de manera análoga, cada vez hay más evidencia que sugiere que las interacciones
heterotípica de las células cancerosas adyacentes con las células del estroma asociados al tumor puede
inducir la expresión de fenotipos de células malignas que se sabe que son coreografiadas por uno o más
de estos reguladores transcripcionales (Karnoub y Weinberg, 2006-2007; Brabletz et al, 2001). Además,
las células cancerosas en los márgenes invasivos de ciertos carcinomas pueden ser consideradas que
han sido sometidas a un EMT, lo que sugiere que que estas celulas cancerosas están sujetas a estímulos
microambientales diferentes de aquellos recibidos por las células cancerosas situadas en los núcleos de
estas lesiones (Hlubek et al., 2007). Aunque la evidencia es aún incompleta, parece ser que EMT-inducen
factores de transcripción capaces de orquestar más pasos de la cascada de invasión-metástasis salvo el
paso final del colonización. Aún sabemos bastante poco sobre las diversas manifestaciones y la
estabilidad temporal del estado mesenquimal producido por un EMT. Aunque la expresión de la EMT que
se induce por factores de transcripción se ha observado en ciertos tipos de tumores epiteliales, como los
sarcomas y los tumores neuroectodérmicos, su papel en la programación de los rasgos malignos en estos
tumores están pobremente decumentados. . Además, queda por determinar si las células del carcinoma
invasivo necesariamente adquieren su capacidad a través de la activación de las partes del programa
EMT, o si los programas alternativos de regulación también pueden habilitar esta capacidad.

Las contribuciones heterotípica de las células estromales a la invasión y Metástasis

Cada vez es más evidente la relación entre entre las células cancerosas y las células del estroma
neoplásico para la adquisición de la capacidad de crecimiento invasivo y metástasis. Tal señalización,
pueden incidir en el actuar de las células de carcinoma y alterar su capacidad de sello como se sugirio
anteriormente. Por ejemplo, las células madre mesenquimales (MSC) presentes en el estroma tumoral se
ha encontrado que secretan CCL5/RANTES en respuesta a las señales liberadas por las células
cancerigenas; CCL5 entonces actúa recíprocamente en las células del cáncer para estimular un
comportamiento invasor.

Los macrófagos en la periferia del tumor pueden fomentar la invasión local mediante el suministro de
enzimas que degradan la matriz, tales como las metaloproteinasas y proteasas cisteína catepsina; en un
sistema modelo, la promoción de la invasión de macrófagos es activada por IL-4 producida por las las
células cancerosas. Y en un modelo experimental de cáncer de mama metastásico, los Macrofagos
Asociados al Tumor (TAM) suministran el factor de crecimiento epidérmico (EGF) a estas células
cancerosas, mientras que las células cancerosas recíprocamente estimulan los macrófagos con CSF-1, su
interacción concertada faclita la intravasation en el sistema circulatorio y la diseminación metastásica de
las células cancerosas. Observaciones como éstas indican que los fenotipos de alto grado de malignidad
no surgen de modo estricto en un contexto completamente autonomo, y que su manifestación no puede ser
entendida exclusivamente a través del análisis de los genomas de las células tumorales. Una
importante implicación, aún no probada, es que la capacidad de negociar la mayoría de los pasos de la
cascada de la invasión-metástasis puede ser adquirida por ciertos tumores, sin el requisito de que las
células de cáncer sean sometidas a mutaciones adicionales de las que eran necesarios para la formación
del tumor primario.

Plasticidad en el Programa de Crecimiento invasivo

El papel de las señales contextuales en la inducción de la capacidad de crecimiento invasivo (a menudo a
través de un EMT) implica la posibilidad de reversibilidad, en que las células cancerosas que se han
difundido a partir de una tejido tumoral primario a uno más distante posiblemente ya no se benefician de
la señales del estroma activado y la inducción de invasion/ EMT que experimentan durante su residencia
en el tumor primario, en ausencia de la exposición continua a estas señales, las células de carcinoma
puede revertir en sus nuevos hogares a un estado NO-invasivo. Por lo tanto, las células de carcinoma que
han sido sometidos a una EMT durante la invasión inicial y metastástizado despues pueden pasar por el
proceso inverso, denominada la transición mesenquimal-epitelial (MET). Esta plasticidad puede dar lugar a
la formación de colonias de nuevo tumor de células carcinoma que presentan una histopatología similares
a las de carcinoma las células en el tumor primario que nunca se sometió a una EMT (Hugo et al.,
2007). Por otra parte, la noción de que las células cancerosas habitualmente pasan a través de un
programa completo de la EMT es probable que sea simplista, sino que en muchos casos, las células
cancerosas pueden entrar en un programa de EMT sólo parcialmente, con adquisición de nuevas
características mesenquimales sin dejar de expresar las características del epitelio residual.

Distintas formas de invasión puede ser la base de diferentes Tipos de Cáncer

El programa EMT regula un determinado tipo de invasividad que se ha denominado ''mesenquimal'.
Además, otros dos modos distintos de la invasión han sido identificados e implicados en la invasión de las
células cancerosas (Friedl y Wolf, 2008, 2010). La 'Invasión colectiva” involucra los nódulos de células de
cáncer para avanzar en masa en los tejidos adyacentes y es característica de, por ejemplo, carcinomas de
células escamosas, curiosamente, esos tipos de cáncer son rara vez metastásicos, lo que sugiere que esta
forma de invasión no tiene ciertos atributos funcionales que facilitan la metástasis. Menos claro
es la prevalencia de una forma ”ameboide''de la invasión (Madsen y Sahai, 2010;. Sabeh et al, 2009), en la
que el cáncer células individuales muestran plasticidad morfológica, lo que les permite deslizarse
a través de los intersticios existentes en la matriz extracelular y no de abrir un camino por sí mismos, como
ocurre en el mesénquima y las formas colectivas de la invasión. Actualmente está sin resolver
si las células cancerosas que participan en la invasión colectiva y ameboides emplean componentes de la
EMT, o si son enteramente diferentes en cuanto a su programa biologivo, siendo estos responasbles de un
mecanismo alternativo de invacion.Otro concepto emergente, consiste en la facilitación de la invasión por
parte de las células inflamatorias que se ensamblan en los límites de los tumores, produciendo de la matriz
extracelular por enzimas y otros factores que permiten a los invasores el crecimiento crecimiento
(Kessenbrock et al, 2010;. Qian y Pollard, 2010; Joyce y Pollard, 2009), estas funciones puede obviar
la necesidad de las células cancerosas para producir estas proteínas a través de la activación de los
programas de la EMT. Por lo tanto, las células cancerosas pueden secretar el quimiotácticos que reclutan
las células inflamatorias pro-invasivas en lugar de producir las enzimas que degradan la matriz por sí
mismos.

La desalentadora complejidad de la colonización metastásica

La metástasis puede ser dividido en dos fases principales: la difusión física de las células cancerosas del
tumor primario a tejidos distantes, y la adaptación de estas células a microambientes nuevos que da lugar
a una colonización exitosa, es decir, el crecimiento de las micrometástasis a tumores macroscópicos.
Los múltiples pasos de difusión parece estar en el ámbito de la EMT y del mismo modo actúan los
programas migratorios. La colonización, sin embargo, no es estrictamente física, junto con la difusión,
como lo demuestra la presencia en muchos pacientes de micrometástasis miles que se han difundido con
éxito pero nunca para el progreso macroscópico los tumores metastásicos. En algunos tipos de cáncer, el
tumor primario puede liberar factores supresores sistémico que hacen tales micrometástasis latentes, como
se revela clínicamente por el crecimiento explosivo metastásico poco después de la resección del tumor
primario. En otros, sin embargo, como el cáncer de mama y el melanoma, las metástasis macroscópicas
puede estallar décadas después de un tumor primario ha sido extirpado quirúrgicamente o
farmacológicamente destruido, estos crecimientos del tumor metastásico, evidentemente, reflejan
micrometástasis latentes que han resuelto, luego de mucho intento y error, el complejo problema de la
colonización de tejidos.

Se puede inferir a partir de historias naturaesl que las micrometástasis pueden carecer de alguna de las
capacidades sello necesarias para vigoroso crecimiento, tales como la capacidad de activar la
angiogénesis y, de hecho la la incapacidad de ciertas micrometástasis latentes de laboratorio para generar
para formar tumores macroscópicos se ha atribuido a su fallo para activar la angiogénesis
tumoral. Además, experimentos recientes han demostrado que el hambre de nutrientes puede inducir la
autofagia intensa que hace que las células cancerosas para reducir el tamaño y adoptar un estado de
reversible latencia, dichas células pueden salir de este estado y reanudar la actividad crecimiento y la
proliferación cuando los cambios en microambiente tisular, como el acceso a mayor cantidad de nutrientes,
lo permiten. Otros mecanismos de latencia micrometástastasica puede implicar paticipacion de señales de
anti-crecimiento incorporadas en condiciones normales el tejido de la matriz extracelular (Barkan et al.,
2010) y la supresión de tumores, mas las acciones del sistema inmune.

La mayoría de la difusión cancerigena tienden a ser mal adaptada, al menos inicialmente, para el
microambiente del tejido en que han aterrizado. En consecuencia, cada tipo de difusión de cáncer puede
necesitar para desarrollarse como tal, un conjunto de soluciones “ad hoc” al problema de prosperar en el
microambiente de uno o otro tejido extraño (Gupta et al., 2005). Estas adaptaciones podría requerir cientos
de programas de colonización distintos, cada una dictado por el tipo de célula metastasica y la
naturaleza del microambiente del tejido en el que la colonización procede. Como se verá más adelante, sin
embargo, ciertos microambientes pueden ser condenadas de antemano a ser intrínsecamente
hospitalaria a las células de cáncer metastasico.

La diseminación metastásica ha sido descrita como el ultimo paso en la progresión del tumor primario de
múltiples pasos, y de hecho para muchos tumores que es probable que el caso, como se ilustra en los
últimos secuenciamientos del genoma presentan evidencia genética para evolución clonal de
adenocarcinoma pancreático ductal a la metástasi. Por otro lado, la evidencia ha surgido recientemente lo
que indica que las células pueden difundir muy pronto, partiendo de las lesiones premalignas
aparentemente no invasiva observadas tanto en ratones como en humanos. Además, las micrometástasis
pueden ser generado a partir de Los tumores primarios que no son, evidentemente, invasivos, sino que
poseen una falta de integridad luminal en su neovasculatura. Aunque las células cancerosas pueden
difundir con claridad de tales lesiones pre-neoplásicas sembrar la médula ósea y otros tejidos, su
capacidad para colonizar estos sitios y convertirse en macrometástasis patológicamente importante sigue
sin comprobarse. En la actualidad, consideramos esta difusión metastásico temprana como un fenómeno
demostrable en ratones y seres humanos cuyo significado clínico aún no se ha establecido.
Más allá del ritmo de su difusión, también se mantiene incierto cuándo y dónde las células cancerosas
desarrollan la capacidad de colonizar tejidos extraños, como los tumores macroscópicos. Esta capacidad
puede aparecer durante la formación del tumor primario como consecuencia de un tumor de camino
particular de desarrollo antes de cualquier difusión, tales que algunas células del tumor primario entran a la
circulación siendo por casualidad dotadas con la capacidad de colonizar ciertas zonas de tejido
distante. Por otra parte, la capacidad de colonizar tejidos específicos sólo puede desarrollarse en
respuesta a la presión selectiva sobre las células cancerosas ya difundidas para adaptarse al crecimiento
en los microambientes de tejido extraño.

Después de haber desarrollado estos tejidos específicos la capacidad de colonización, las células en las
colonias de metástasis puede proceder a una mayor difusión, no sólo para los nuevos sitios en el cuerpo,
sino también volver a los tumores primarios en los que sus antepasados se levantaron. En consecuencia,
los programas de colonización tejido-esecifica que se manifiestan entre las células dentro de un tumor
primario no puede provenir de tumor clásico que ocurren dentro de la progresión de la lesión primaria, sino
que de los emigrantes que han regresado a casa. Tal resiembra es compatible con los estudios antes
mencionados de la metástasis del cáncer de páncreas humano. Dicho de otra manera, los fenotipos y los
programas subyacentes de expresión génica de las poblaciones de células cancerosas (y de las células
madre del cáncer véase más adelante) dentro de los tumores primarios pueden ser
significativamente modificadas por la migración a la inversa de su metastásica progenie distante.
Implícito en este proceso de auto-siembra esta otra idea: el estroma de apoyo que se presenta en un tumor
primario y contribuye para la adquisición de rasgos malignos puede proporcionar intrínsecamente un lugar
hospitalario para la resiembra y la colonización mediante la circulación de las células cancerosas que
emanan de las lesiones metastásicas.

La clarificación de los programas de regulación que permiten la metástasis representan una importante
agenda para futuras investigaciones. Un progreso sustancial se está haciendo, por ejemplo, en la definición
de conjuntos de genes (del tipo ''metastásico”) que se correlacionan con y aparecen para facilitar el
establecimiento de metástasis macroscópicas en los tejidos específicos. El desafío es considerable, dada
la gran cantidad aparente de distintos programas de colonización antes citados. Por otra parte, la
colonización es poco probable que sea exclusivamente un proceso autónomo. En cambio, es casi seguro
que requiere del establecimiento de un microambiente tumoral permisivo compuesto de apoyo crítico las
células del estroma. Por estas razones, el proceso de la colonización es probable que abarque un gran
número de programas biológicos que son, en conjunto, mucho más complejos y diversos que los pasos
anteriores para la difusión de metástasis.

La programación de las capacidades sello por los circuitos intracelulares

En el año 2000, presentamos una metáfora, en el que las numerosas moléculas de señalización que
afectan a las células cancerosas operan como nodos y ramas de la elaboración de circuitos integrados que
se reprograman derivados de los circuitos que operan en las células normales. En la siguiente década se
ha consolidado tanto la descripción original de estos circuitos y la ampliación del catálogo de señales e
interconexiones de sus vías de señalización. Es difícil, si no imposible de representar gráficamente este
circuito integral y dale coherencia, como ya ocurrió en 2000.

Figura 2. Las redes de señalización intracelular regulan las operaciones de la célula cancerosa
Un circuito integrado elaborado opera dentro de las células normales y se reprograma para desarrollar las capacidades
de sello dentro de las células cancerosas. Los subcircuitos separados, representado aquí en los campos de diferente
color, están especializados en organizar las diversas capacidades. Por un lado, esta representación es simplista, ya
que existe una considerable interferencia entre estos subcircuitos. Además, debido a que cada célula de cáncer es
expuesto a una compleja mezcla de señales de su microambiente, cada uno de estos subcircuitos está conectado con
las señales procedentes de otras células en el microambiente tumoral, como se indica en la Figura 5.
Ahora sugerimos una representación de este circuito que está alineado con características individuales de
cáncer. Por lo tanto, el circuito integrado intracelular se pueden segmentar en subcircuitos diferentes, cada
una de las cuales se especializa en soportar una discreta propiedad celular biológica de células normales y
se reprograma para poner en práctica una capacidad sello en las células cancerosas (Figura 2). Sólo un
subconjunto de capacidades de sello se aborda en esta figura, ya sea porque los circuitos de control
subyacentes siguen siendo poco conocidos o porque se superponen ampliamente con las descritas aquí.

Una dimensión adicional de complejidad implica una considerable interconexiones y por lo tanto la diafonía
entre los subcircuitos individuales. Por ejemplo, ciertos eventos oncogénicos pueden afectar múltiples
funciones, como lo demuestra diversos efectos que oncogenes prominentes, tales como mutante RAS y
MYC sobrerregulado, tienen sobre las capacidades sello múltiples (por ejemplo, señalización de la
proliferación, metabolismo energético, angiogénesis, invasión y supervivencia). Anticipamos que futuras
entregas de este circuito integrado abarcará subcircuitos y capacidades sello asociado que aún no se
abordan aquí.

Características Habilitadoras y Emergentes

Hemos definido las características del cáncer como capacidades adquiridas funcionales que permiten a las
células cancerosas sobrevivir, proliferar y difundir, estas funciones se adquieren en diferentes tumores a
través de distintos mecanismos y momentos en el curso de la tumorogénesis de varios pasos. Su
adquisición se hace posible gracias a dos características de habilitación. La más destacada es la desarrollo
de la inestabilidad genómica de las células cancerosas, lo que genera mutaciones al azar que incluyen
reordenamientos cromosómicos; entre éstos están los cambios genéticos raros que pueden organizar las
capacidades de sello. Una segunda característica que lo permite es la que implica el estado inflamatorio de
lesiones premalignas y francamente malignas que es impulsada por células del sistema inmune, algunos
de los cuales sirven para promover la progresión del tumor a través de diversos medios.
Sin embargo, otros atributos distintos de las células cancerosas se han propuesto para ser funcionalmente
importante para el desarrollo de cáncer y por lo tanto, podría ser añadido a la lista de características
básicas (Negrini et al, 2010;. Luo et al, 2009;. Colotta et al, 2009). Dos de tales atributos son
particularmente convincentes. El primera consiste en la reprogramación del metabolismo energético
celular con el fin de apoyar el crecimiento y proliferación celular continuoa, en sustitución del programa
metabólico que funciona en la mayoría de los tejidos normales. El segundo se refiere a la evasión activa de
las células cancerosas de los ataques y eliminación de las células inmunes, lo que pone de manifiesto la
capacidad de funciones dicotómicas de un sistema inmunológico que tanto antagoniza y mejora el
desarrollo y progresión tumoral. Ambas capacidades y puede llegar a facilitar el desarrollo y la progresión
de muchas formas de cáncer humano y por lo tanto pueden ser consideradas como emergente
características del cáncer. Estas características habilitadoras y características sello nuevas, se muestra en
La figura 3, se discuten individualmente más adelante.

Figura 3. Los sellos emergentes

y características de habilitación
Un creciente cuerpo de
investigaciones sugiere que dos
características adicionales de
cáncer están involucrados en
la patogenia de algunos tipos de
cáncer y tal vez todos. Uno de ellos
implica la capacidad de modificar o
reprogramar el metabolismo celular
con el fin de apoyar de manera más
eficaz a procesos neoplásicos. El
segundo permite a las células
cancerosas evadir la destrucción
inmunológica, en particular por los
linfocitos T y B, macrófagos y las
células asesinas naturales. Porque
la capacidad no es todavía ni
generalizado y ni validado por
completo, es que han sido
etiquetados como características sello emergentes. Además, dos características emergentes de neoplasia pueden
facilitar la adquisición de dos características tanto centrales como emergentes. La inestabilidad genómica y por lo tanto
mutabilidad puede dotar a las células cancerosas de alteraciones genéticas para la progresión del tumor.
La Inflamación provocada por células del sistema inmune innato diseñado para luchar contra las infecciones y curar
las heridas puede dar lugar a su involuntario apoyo de las capacidades de múltiples sello, manifestando así el las ya
muy apreciadas promoción consecuencias inflamatorias promotoras del tumor.
Una característica habilitadora: la inestabilidad del genoma y mutabilidad
La adquisición de las características sello enumeradas anteriormente dependen en gran parte de en una
serie de multiples alteraciones en los genomas de las células neoplásicas. En palabras simples, ciertos
genotipos mutantes confieren una ventaja selectiva sobre a los subclones de células, lo que permite
su resultado y el dominio eventual en un entorno local de los tejidos. En consecuencia, la progresión del
tumor de múltiples pasos pueden ser descritos como una sucesión de expansiones clonales, cada una de
ellas se activa por la posibilidad de adquisición de un genotipo que permite mutarle. Debido a que los
fenotipos heredables por ejemplo, la inactivación de tumor los genes supresores, también puede se
adquiere esa propiedad a través de mecanismos epigenéticos de metilación asDNA y modificaciones de
las histonas (Berdasco y Esteller, 2010; Esteller, 2007; Jones y Baylin, 2007), algunos expansiónes
clonales pueden ser desencadenadas por cambios no-mutationales que afectan a la regulación de la
expresión génica.

La extraordinaria capacidad de los sistemas de mantenimiento del genoma de detectar y resolver los
defectos en el ADN asegura que las tasas de mutaciones espontáneas suelen ser muy bajas en cada
célula generación. En el supuesto de que la adquisición de la lista de los genes mutantes necesarios para
organizar la tumorogénesis, las células cancerosas a menudo aumentan las tasas de mutación (Negrini et
al, 2010;.. Salk et al, 2010).

Esta mutabilidad se logra a través de una mayor sensibilidad a agentes mutágenos, por medio de una
ruptura en uno o varios componentes de la maquinaria de mantenimiento genómica. Además, la
acumulación de mutaciones se puede acelerar al poner en peligro los sistemas de vigilancia que
normalmente vigilan la integridad genómica y fuerzar a células genéticamente dañadas ya sea en
senescencia o la apoptosis (Jackson y Bartek, 2009; Kastan, 2008; Sigal y Rotter, 2000). El papel de los
TP53 es fundamental aquí por lo que se le llama el guardián del genoma '(Lane,, 1992). Una amplia gama
de defectos que afectan a diversos componentes de la maquinaria de mantenimiento del ADN, a menudo
se refiere como guardianes del genoma (Kinzler y Vogelstein, 1997), se han documentado. El catálogo de
los defectos de estos cuidadores de genes incluye a aquellos cuyos productos están involucrados en (1) la
detección de Daños en el ADN y la activación de la maquinaria de reparación, (2) directamente reparación
del ADN dañado, y (3) la inactivación o la interceptación moléculas mutagénicos antes de que se han
dañado el ADN. Desde una perspectiva genética, estos genes cuidadores se comportan como genes
supresores de tumores, en que sus funciones se puede perder durante el transcurso de la progresión del
tumor, tal pérdida se logra ya sea a través de inactivación de las mutaciones o a través de la represión
epigenética. Las copias mutantes de muchos de estos cuidadores genes han sido introducidos en la línea
germinal de ratónes y dan porresultado, como era previsible, el aumento en la incidencia de cáncer, de
apoyo su posible participación en el desarrollo del cáncer humano.

En la década desde la primera vez que fueron enumeradas las características del cáncer, otra fuente
importante de inestabilidad genómica asociada al tumor se ha descubierto: como se describió
anteriormente, la pérdida de los telómeros en muchos tumores genera inestabilidad cariotípica junto con
amplificación y la eliminación de segmentos cromosómicos (Artandi y DePinho, 2010). Al analizar esto, la
telomerasa es más que un facilitador de las capacidad sello del potencial replicativo ilimitado y se debe
añadir también a la lista de los cuidadores crítico responsable del mantenimiento de la integridad del
genoma. Los avances en el análisis genético-molecular de las células cancerígenas han proporcionado las
demostraciones más convincentes de la función de las mutaciones que alteran y dan inestabilidad
genómica durante la progresión tumoral. Un tipo de análisis comparativo – por hibridación genómica
(CGH)-, documenta de las ganancias y pérdidas del número de copias de genes en el genoma celular, en
muchos tumores, las aberraciones genómicas generalizada reveladas por CGH proporcionan clara
evidencia de la pérdida de control de la integridad del genoma. Es importante destacar que, la repetición de
las aberraciones específicas (tanto ampliaciones y deleciones) en determinados sitios en el genoma indica
que estos sitios son susceptibles de albergar genes cuya alteración favorece la progresión neoplásica
(Korkola y Gray, 2010).

Más recientemente, con el advenimiento de Tecnologías eficiente y económica de secuenciación de ADN,

análisis de alta resolución han hecho posible. Los primeros estudios están revelando los patrones
distintivo de mutaciones del ADN en diferentes tipos de tumores (ver http:// cancergenome.nih.gov /). En
un futuro no muy lejano, la la secuenciación de todo el genoma de las células cancerosas se aclarara,
identificando la prevalencia de mutaciones aparentemente al azar repartidos por todo genomas de las
células cancerosas. Por lo tanto, si se repiten las alteraciones genéticas pueden apuntan a un papel causal
de las mutaciones particulares en la patogénesis del tumor.

Aunque los detalles de la alteración del genoma pueden variar dramáticamente entre los diferentes tipos de
tumores, la gran cantidad de defectos del mantenimiento y reparación del genoma quee ya se han
documentado en los tumores humanos, junto con abundantes pruebas de desestabilización generalizada
del número de copias de genes y nucleótidos, nos persuaden de que la inestabilidad del genoma es
inherente a la gran mayoría de las células de cáncer humano. Esto lleva, a su vez, la conclusión de que los
defectos en el mantenimiento del genoma y reparación son selectivamente ventajosa y por lo tanto,
fundamental para la progresión tumoral, aunque sólo sea por acelerar el ritmo en el que las células
premalignas pueden acumular genotipos favorables. Como tal, la inestabilidad del genoma es claramente
un entorno propicio característico que tiene una relación causal con la adquisición de capacidades de sello.

Una característica favorable: Inflamación promotora de tumores

Los patólogos han reconocido desde hace tiempo que algunos tumores son densamente infiltrados por
células de los brazos innato y adaptativo del sistema inmunológico y por lo tanto reflejan las condiciones
inflamatorias que surgen en los tejidos no tumorales (Dvorak, 1986). Con el advenimiento de mejores
marcadores para identificar con precisión los distintos tipos de células del sistema inmune, ahora está claro
que prácticamente todos las lesiones neoplásicas contiene células inmunes presentes en densidades que
van desde sutiles infiltraciones detectable sólo con anticuerpos contra células tipo-específica a
inflamaciones graves que se manifiestan incluso mediante técnicas de tinción histoquímicas (Page `s et al.,
2010). Históricamente, este tipo de respuesta inmune era en gran parte considera que reflejaba un intento
del sistema inmune para erradicar la evidencia de tumores, y de hecho, hay cada vez más para las
respuestas antitumoral a muchos tipos de tumores con una consiguiente presión sobre el tumor para evadir
la destrucción inmunológica, como veremos a continuación.

En el año 2000, ya había indicios de que la respuesta inflamatoria asociada al tumor tuvo el efecto
imprevisto y paradójico de la mejora de la tumorigénesis y la progresión, en efecto, ayudar a
neoplasias incipientes para adquirir capacidades características. En los siguientes diez años, la
investigación sobre las intersecciones entre la inflamación y la patogénesis del cáncer ha florecido,
produciendo manifestaciones abundantes y convincentes de la funcionalidad importante de los efectos en
la promoción tumoral que las células inmunes - en gran medida del sistema inmune innato, tienen en la
progresión neoplásica (DeNardo et al, 2010;. Grivennikov et al, 2010;. Qian y Pollard, 2010; Colotta et al,
2009). La inflamación puede contribuir a múltiples capacidades características mediante el suministro de
moléculas bioactivas para el microambiente del tumor, incluyendo factores de crecimiento que mantienen
la señalización proliferativa, los factores de sobrevivencia que limitan la muerte celular, factores
proangiogénicos, enzimas que modificación la matriz extracelular y facilitan la angiogénesis, invasión, y
metástasis, y las señales inductivas que conducen a la activación de la EMT y otros programas de que
facilitan características (DeNardo et al, 2010.; Grivennikov et al, 2010;. Qian y Pollard, 2010; Karnoub
y Weinberg, 2006-2007).

Es importante destacar que la inflamación es en algunos casos evidente en el primeras etapas de la

progresión neoplásica y se puede demostrar capaz de fomentar el desarrollo de neoplasias incipientes
en el verdadero cáncer (Qian y Pollard, 2010; de Visser et al,. 2006). Además, las células inflamatorias
pueden liberar sustancias químicas, sobre todo de especies reactivas del oxígeno, que son mutagénicos
activos para el cáncer de las células cercanas, lo que acelera su evolución genética hacia la
estados de malignidad mayor (Grivennikov et al., 2010). Como tal, la inflamación puede ser considerada
como una característica que contribuye a la adquisición de capacidades características básicas. Las
células responsables de esta característica se describe en la sección de abajo en el microambiente del
tumor.

Una Característica emergente: Reprogramación del Metabolismo Energético

La crónica y a menudo incontrolada proliferación celular que representa la esencia de la enfermedad
neoplásica implica no sólo desregulación del control de la proliferación celular, sino también corresponde a
ajustes del metabolismo energético con el fin de impulsar el crecimiento de células y su división. En
condiciones aeróbicas, proceso celular normal de la glucosa, primero a piruvato a través de la glucólisis en
el citosol y en lo sucesivo a dióxido de carbono en las mitocondrias; en condiciones anaeróbicas, la
glucólisis es el favorito y es relativamente poco el piruvato enviado a las mitocondrias consumidoras de
oxígeno. Otto Warburg observó por primera vez una característica anómala del metabolismo energético
celular en el cáncer (Warburg, 1930, 1956a, 1956b): incluso en la presencia de oxígeno, las células del
cáncer pueden reprogramar su metabolismo de la glucosa, y por lo tanto su producción de energía,
limitando su metabolismo energético en gran parte a la glucólisis, conduciendo a un estado que se ha
llamado “glucólisis aeróbica''.

La existencia de este cambio metabólico en las células del cáncer ha sido fundamentada en las décadas
siguientes. Esta reprogramación del metabolismo de la energía es aparentemente contradictorio, en que
las células cancerosas deben compensar la eficiencia en la producción de ATP ofrecida por la glicolisis
relacionada con la fosforilación oxidativa mitocondrial , la cual está disminuida en 18 veces. Esto lo hacen
en parte mediante el aumento de los transportadores de glucosa, notablemente GLUT1, que incrementa
sustancialmente el ingreso de glucosa al citoplasma (Jones and Thompson, 2009; DeBerardinis et al.,
2008; Hsu and Sabatini, 2008). De hecho ha sido documentado un marcado incremento en la captación y
utlización de glucosa en varios tipos de tumores humanos, fácilmente de una forma no invasiva de
visualizar la captación de glucosa usando una tomografía de emisión de positrones (PET) con un análogo
radioactivo de la glucosa (18F-fluorodeoxyglucose, FDG) como marcador.

El abastecimiento de combustible por glicolisis ha sido visto asociado con oncogenes activados (ej: RAS,
MYC) y también con supresores de tumores mutados (ej:TP53) (DeBerardinis et al., 2008; Jones and
Thompson, 2009). Estas alteraciones en células tumorales han sido seleccionadas primariamente por sus
beneficios en el otorgamiento de las características capacidades de la proliferación celular, la evasión de
los controles de citostáticos, y la atenuación de la apoptosis. Ésta dependencia de la glicolisis puede ser
además acentuada bajo las condiciones hipóxicas en las que operan varios tumores: el sistema de
respuesta a la hipoxia actúa pleiotrópicamente para aumentar inducir el aumento de los transportadores
de glucosa y de múltiples enzimas de la vía glicolítica. (Semenza, 2010a; Jones and Thompson, 2009;
DeBerardinis et al., 2008). Así , ambos la oncoproteína Ras y la hipoxia pueden independientemente
incrementar los niveles de los factores de transcripción HIF1 y HIF2 que favorecen la glicolisis. (Semenza,
2010a, 2010b; Kroemer and Pouyssegur, 2008).

Una base lógica funcional para el cambio glicolítico en las células cancerosas ha sido elusivo, dado la
relativamente pobre eficiencia en la generación de ATP por glicólisis relativa a la fosforilación oxidativa
mitocondrial. De acuerdo a una olvidada hace mucho tiempo ( Potter, 1958) y recientemente revivida y
refinada hipótesis (Vander Heiden et al.,2009), el incremento de la glicolisis permite la desviación de los
intermediarios glicoliticos a varias vías biosintéticas, incluyendo aquellas que generan nucleosidos y
aminoácidos; esto facilita a su vez, la biosíntesis de macromeoléculas y organelos requeridos para el
montaje de nuevas células. Por otra parte el metabolismo similar a Warburg parece estar presente en
varios tejidos embrionarios que se dividen rápidamente, una vez de nuevo sugiriendo un rol apoyando a
gran escala los programas biosintéticos requeridos para la activa proliferación celular.

Interesantemente, se ha encontrado que algunos tumores contienen dos subpoblaciones de celulas

cancerosas que difieren en sus vias de generación de energía. Una subpoblación consiste en células
dependientes de glucosa (efecto Warbug) que secretan lactato, mientras que las células de la segunda
subpoblación preferencialmente importan y utilizan el lactato producido por sus vecinas como su principal
fuente de energía, empleando parte del ciclo del ácido cítrico para hacerlo (Kennedy andDewhirst, 2010;
Feron, 2009; Semenza, 2008).

Éstas dos poblaciones evidentemente funcionan simbióticamente: las células cancerosas hipóxicas
dependen de la glucosa como combustible y secretan lactato como desecho, el cual es importado y
preferencialmente usado como combustible por sus hermanas mejor oxigenadas. Aunque este provocativo
modelo de simbiosis intratumorlal aún no se ha generalizado, la cooperación entre la secreción de lactato y
utilización de éste para abastecer el crecimiento tumoral no es de hecho una invención de los tumores,
sino que refleja una vez más la co opción de un mecanismo fisiológico normal, en este caso uno que actúa
en el músculo. (Kennedy and Dewhirst, 2010; Feron, 2009; Semenza,2008). Adicionalmente, es cada vez
más evidente que la oxigenación, que van desde normoxia a hipoxia, no es necesariamente estática en
tumores, sino que fluctúa temporalmente y regionalmente (Hardeeet al., 2009), probablemente como
resultado de la inestabilidad y la organización caótica de la neovasculatura asociada al tumor.

El Metabolismo energético alterado está demostrando ser tan extendido en las células
cancerosas como muchos de los otros rasgos asociados al cáncer que han sido aceptados
como características del cáncer. Ésta realización plantea la pregunta de si la desregulación del
metabolismo energético es por tanto una capacidad característica principal de las células cancerosas que
es tan fundamental como las seis bien establecidas características principales. De hecho, la redirección del
metabolismo energético es ampliamente orquestado por proteínas que están envueltas de una u otra forma
en la programación de las principales características del cáncer. Cuando se ve de esta manera, la
glucólisis aeróbica es simplemente otro fenotipo que es
programado por oncogenes inductores de la proliferación.

Interesantemente, ha sido reportado la activación (ganancia de función) de mutaciones en las enzimas

isocitrato deshidrogenasa ½ (IDH) en glioma y otros tumores humanos. (Yen et al., 2010). Aunque éstas
mutaciones podrían resultar de haber sido clonalmente seleccionadas por sus habilidades para alterar el
metabolismo energético, hay información confusa asociando su actividad con elevada oxidación y
estabilidad de los factores de transcripción HIF-1 (Reitman and Yan,2010), que a su vez podrían , en
cambio, afectar la estabilidad genómica y la angiogénesis/invasión respectivamente, por lo tanto borrando
los límites de fenotípicasdemarcación.

En la actualidad , sin embargo, la designación de metabolismo energético reprogramado como una

emergente característica perece más apropiado, para poner de relieve tanto su evidente importancia como
las cuestiones no resueltas en torno a su funcionalidad independiente
de las características principales.

Una característica emergente: Evadiendo de la destrucción inmune

El segundo aspecto, aún sin resolver que rodean la formación de tumores se refiere al papel que el
sistema inmunológico juega en la resistencia o la erradicación de la formación y la progresión
de neoplasias incipientes, la última etapa de los tumores, y de las micrometástasis. La duradera teoría de
la vigilancia inmunológica propone que las células y tejidos son constantemente monitoreados por un
sistema inmune siempre alerta, y que la vigilancia inmune, es responsable de reconocer y eliminar la gran
mayoría de las células cancerosas incipientes y por lo tanto los tumores incipientes. De acuerdo con esta
lógica, los tumores sólidos parece que de alguna manera han logrado evitar la detección por las distintas
ramas del sistema inmunológico o han sido capaces de limitar la extensión del matar inmunológico, lo que
les permite eludir la erradicación.

El papel de la vigilancia inmunológica defectuosa de los tumores podría ser validado por el
aumento notable de ciertos tipos de cáncer en individuos inmunocomprometidos (Vajdic y van
Leeuwen, 2009). Sin embargo, la gran mayoría de éstos, son cánceres inducidos por virus, lo que sugiere
que gran parte del control de esta clase de cáncer normalmente depende de la reducción de la carga viral
en las personas infectadas, en parte mediante la eliminación de células infectadas por el virus. Estas
observaciones, por lo tanto, parece que arrojan poca luz sobre el posible papel del sistema inmune en la
limitación de la formación de > 80% de los tumores de etiología no viral. En los últimos años, sin embargo,
un creciente cuerpo de evidencia, tanto a partir de ratones genéticamente modificados, como de la
epidemiología clínica, sugiere que el sistema inmunológico funciona como una barrera significativa para la
formación y progresión tumoral, al menos en algunas formas de cáncer no inducidos por virus.

Cuando ratones modificados genéticamente para ser deficientes en varios componentes del sistema
inmune fueron evaluados para el desarrollo de tumores inducidos por carcinógenos, se observó que los
tumores surgieron más frecuentemente y/o crecieron más rápidamente en los ratones inmunodeficientes
en relación a los controles inmunocompetentes. En particular, deficiencias en el desarrollo o función de los
+ +
linfocitos T citotóxicos CD8 (CTLs), células T auxiliadoras T h1 CD4 , o células asesinas naturales (NK)
cada uno llevó a un aumento demostrable en la incidencia de tumores; además, los ratones con
inmunodeficiencia combinada tanto en las células T y las células NK eran aún más susceptibles al
desarrollo de cáncer. Los resultados indicaron que, al menos en ciertos modelos experimentales, ambos
brazos celulares del sistema inmune, el innato y el adaptativo, son capaces de contribuir significativamente
a la vigilancia inmune y por lo tanto a la erradicación de los tumores (Teng et al., 2008; Kim et al., 2007).

Además, experimentos de transplante han mostrado que las células cancerígenas que originalmente
surgieron en los ratones inmunodeficientes son a menudo ineficientes en el inicio de tumores secundarios
en huéspedes singénicos inmunocompetentes, mientras que las células cancerígenas de tumores
surgiendo en ratones inmunocompetentes son igualmente eficientes para iniciar tumores transplantados en
ambos tipos de huéspedes (Teng et al., 2008; Kim et al., 2007). Tal comportamiento ha sido interpretado
como sigue: Clones de células cancerígenas altamente inmunogénicas son rutinariamente eliminadas en
los huéspedes inmunocompetentes-un proceso que ha sido conocido como “inmunoedición”- dejando sólo
a las variantes débilmente inmunogénicas para crecer y generar tumores sólidos; estas células débilmente
inmunogénicas después pueden colonizar a los huéspedes inmunodeficientes e inmunocompetentes. Por
el contrario, cuando surgen en huéspedes inmunodeficientes, las células cancerígenas inmunogénicas no
son agotadas selectivamente y pueden, en cambio, prosperar junto a sus contrapartes débilmente
inmunogénicas. Cuando las células de estos tumores no editados son transplantados en serie en
recipientes singénicos, las células cancerígenas inmunogénicas son rechazadas cuando se enfrentan, por
primera vez, a los sistemas inmunológicos competentes de sus huéspedes secundarios (Smyth et al.,
2006). (Sin respuesta en estos experimentos en particular está la interrogante de si los carcinógenos
químicos usados para inducir tales tumores son propensos a generar células cancerosas que son
especialmente inmunogénicas.)

La epidemiología clínica apoya cada vez más la existencia de respuestas inmunes antitumorales en
algunas formas de cáncer humano (Bindea et al., 2010; Ferrone and Dranoff, 2010; Nelson, 2008). Por
ejemplo, pacientes con tumores de colon y ovario que son fuertemente infiltrados con CTLs y células NK
tienen un mejor pronóstico que aquellos que carecen de tal abundancia de linfocitos asesinos (Page’s et
al., 2010; Nelson, 2008); el caso de otros tipos de cáncer es sugerente pero menos convincente y es el
tema de la investigación en curso. Adicionalmente, algunos receptores de transplantes inmunosuprimidos
se ha observado que desarrollan cáncer derivado del donante, sugiriendo que en los donantes
aparentemente libres de tumores, las células cancerosas se mantuvieron bajo control, en un estado
latente, por un sistema inmune completamente funcional (Strauss y Thomas, 2010).

Todavía, la epidemiología de los pacientes crónicamente inmunosuprimidos no indica incidencias

significativamente aumentadas de las principales formas de cáncer humano no viral, como se señaló
anteriormente. Esto podría ser tomado como un argumento en contra de la importancia de la vigilancia
inmune como una barrera efectiva a la tumorigénesis y la progresión tumoral. Notamos, sin embargo, que
el VIH y los pacientes farmacológicamente inmunosuprimidos son predominantemente inmunodeficientes
en los compartimientos de células T y B y, por lo tanto, no presentan deficiencias inmunológicas
multicomponente que sí han sido producidas en los ratones mutantes modificados genéticamente que
carecen tanto de las células NK como de los CTLs; esto deja abierta la posibilidad de que tales pacientes
todavía tengan la capacidad residual de una defensa inmunológica contra el cáncer que está montado por
las células NK y otras células del sistema inmune innato.

En verdad, las discusiones anteriores de la inmunología del cáncer simplifican las interacciones
inmunológicas del tumor-huésped, como las células cancerosas altamente inmunogénicas pueden evadir
bien la destrucción inmune mediante la desactivación de los componentes del sistema inmune que ha sido
enviado para eliminarlas. Por ejemplo, las células cancerosas pueden paralizar la infiltración de CTLs y
células NK, mediante la secreción de TGF- u otros factores inmunosupresivos (Yang et al., 2010; Shields
et al., 2010). Mecanismos más sutiles operan a través del reclutamiento de células inflamatorias que son
activamente inmunosupresivas, incluyendo las células T reguladoras (Tregs) y las células supresoras
derivadas de mieloide (MDSCs). Ambas pueden suprimir las acciones de los linfocitos citotóxicos
(Mougiakakos et al., 2010; Ostrand-Rosenberg and Sinha, 2009).

A la luz de estas consideraciones y las aún rudimentarias demostraciones de la inmunidad antitumoral

como una barrera significativa a la formación y progresión de tumores en humanos, les presentamos a la
inmunoevasión como otra característica emergente, cuya generalidad como una capacidad característica
principal queda por establecer firmemente.

El Microambiente Tumoral

Durante la última década, los tumores han sido cada vez más reconocidos como órganos con enfoques de
complejidad y pueden incluso exceder a lo normal de los tejidos sanos. Cuando se ve desde esta
perspectiva, la biología de un tumor sólo puede ser entendida mediante el estudio de los distintos tipos de
células especializadas dentro de él (Figura 4, arriba) así como el “microambiente del tumor” que se
construye durante el curso de la tumorigénesis de varios pasos (Figura 4, abajo). Esta descripción
contrasta crudamente con la anterior, la visión reduccionista de un tumor como nada más que una
colección de células cancerosas relativamente homogéneas, cuya biología entera podría ser entendida
dilucidando las propiedades autónomas de estas células. Enumeramos aquí un conjunto de tipos celulares
que se sabe contribuyen de manera importante a la biología de muchos tumores y discutimos la
señalización regulatoria que controla sus funciones individuales y colectivas. La mayoría de estas
observaciones se derivan del estudio de los carcinomas, en los que las células epiteliales neoplásicas
constituyen un compartimiento (el parénquima) que es claramente distinto de las células mesenquimales
que forman el estroma asociado al tumor.
Células Cancerosas y Células Madre Cancerígenas
Las células cancerosas son la base de la enfermedad; ellas inician tumores y dirigen la progresión del
tumor hacia delante, llevando las mutaciones oncogénicas y de los supresores de tumores que definen al
cáncer como una enfermedad genética. Tradicionalmente, las células cancerosas dentro de los tumores
han sido retratadas como poblaciones celulares razonablemente homogéneas hasta relativamente tarde en
el curso de la progresión del tumor, cuando la hiperproliferación combinada con la inestabilidad genética
aumentada generan distintas subpoblaciones clonales. Reflejando que la heterogeneidad clonal, muchos
tumores humanos son histopatológicamene diversos, conteniendo regiones demarcados por varios grados
de diferenciación, proliferación, vascularización, inflamación, y/o invasión. En los años recientes, sin
embargo, se ha acumulado evidencia que apunta a la existencia de una nueva dimensión de
heterogeneidad intratumoral y una subclase hasta entonces poco apreciada de células neoplásicas dentro
de los tumores, llamados células madres de cáncer. (CSCs de cáncer stem cells)

Figura 4. Las células del microambiente tumoral. (Arriba) Un conjunto de distintos tipos de células constituye la
mayoría de los tumores sólidos. Tanto el parénquima como el estroma de los tumores contienen distintos tipos de
células y subtipos, que en conjunto permiten el crecimiento y progresión tumoral. Notablemente, las células
inflamatorias inmunes presentes en los tumores pueden incluir tanto. Promoción tumoral así como destruir subclases
de tumores.(Abajo) Los microambientes distintivos de tumores. Los múltiples tipos de células estromales crean una
serie de microambientes tumorales que cambian a medida que los tumores invaden tejidos normales y después de eso
la siembra y coloniza tejidos distantes. La abundancia, la organización histológca, y características fenotípicas de los
tipos de células estromales, como también de la matriz extracelular (fondo rayado), evolucionan durante la progresión,
lo que permite primario, invasivo, y luego crecimiento metastásico. Las células normales circulantes de primario y sitios
metastásicos, se muestran de forma sistemática, parecido también afectan el carácter de varios microambientes
neoplásicos. (No son mostrados los etapas premalignas en tumorogénesis, que también tienen microambientes
distintivos que son creados por la abundancia y características de las células reunidas).

Aunque la evidencia es todavía fragmentaria, CSCs pueden llegar a ser un componente común de muchos
si no la mayoría de los tumores, aunque estando presente con amplia variedad de abundancia. CSC se
definen operacionalmente a través de su capacidad para eficientemente, sembrar nuevos tumores sobre la
inoculación dentro de un ratón. Esta definición funcional es a menudo complementada incluyendo la
expresión en CSC de marcadores que son también expresados por las células madres normales en los
tejidos de origen.
CSCs se vieron implicados inicialmente en la patogénesis de los tumores malignos hematopoyéticos y
años más tarde fueron identificados en los tumores sólidos, en particular, los carcinomas de mama y
tumores neuroectodérmicos. El fraccionamiento de las células cancerosas en la base de la mostrarlos
marcadores de superficie celular s ha dado a las subpoblaciones de células neoplásicas con una
capacidad mucho mayor, en relación con la población mayoritaria correspondiente, para implantar nuevos
tumores sobre la implantación en ratones inmunodeficientes.

Ese a menudo raro tumor de células iniciadoras ha demostrado mostrar perfiles transcripcionales con
ciertas poblaciones de células madres de tejido normal, motivando su designación como como-madres.

Los orígenes de CSCs en un tumor sólido no han sido clarificados y, de hecho, puede bien variar de un tipo
de tumor a otro. En algunos tumores, las células madres normales de los tejidos pueden siervir como las
células de origen que se someten a transformación oncogénica para producir células madres cancerosas,
en otros, células parcialmente diferenciadas de tránsito-amplificación, también llamadas células
progenitoras, pueden sufrir la transformación inicial oncogénica a partir de entonces asumir más el
carácter de “parecidas a padres” ( stem like). Una vez que los tumores primarios se han formado, las
CSCs, al igual que sus contrapartes normales, que pueden autorenovarse como también generar
derivados más diferenciados; en el caso de CSCs neoplásicas, esas células descendientes forman la gran
masa de muchos tumores. Queda por establecer si múltiples clases distintas de cada vez más células
madres neoplásicas se forman durante el inicio y subsecuente progresión en varios pasos de tumores, en
última instancia, el rendimiento de CSCs que ha sido descrito en los cánceres completamente
desarrollados.

Investigaciones recientes han interrelacionado la adquisición de rasgos CSCs con el EMT programa de
transdiferenciacion discutido anteriormente. La introducción de este programa en ciertos sistemas modelos
puede inducir a muchos de los rasgos definitorios de las células madres, incluida la capacidad de
autorenovación y los fenotipos antigénicos asociados con las células madres normales y el cáncer. Esta
concordancia sugiere que el programa EMT no solo permite a las células del cáncer difundir físicamente
los tumores primarios pero también puede conferir a estas células la capacidad de autorenovación que es
crucial para su consecuente expansión clonal en los sitios de diseminación. Si se generaliza, esta
conección plantea una importante hipótesis corolaria: las señales heterotípicas que plantean un EMT,
como las liberadas por un activado, estroma inflamatorio, puede también ser importante en la creación y
mantenimiento de CSSs.

Un número creciente de tumores humanos reportan contener subpoblaciones con las propiedades de las
células madre cancerosas (CSCs), tal como se define operativamente a través de su eficiente capacidad
de iniciar tumores sobre los xenotrasplantes en ratones. Sin embargo, la importancia de las células madre
cancerosas como una subclase fenotípica distinta de las células neoplásicas sigue siendo motivo de
debate, así como frecuentemente citada rareza dentro de los tumores. De hecho, es posible que la
plasticidad fenotípica operante dentro de los tumores pueda producir una interconversion
bidireccional entre CSC y no CSC, lo que resulta en una variación dinámica en la abundancia relativa de
células madres cancerosas. Tal plasticidad podría complicar la medición definitiva de su prevalencia. La
plasticidad análoga ya está implicada en el programa EMT, que puede ser accionado de forma reversible
No obstante con estas complejidades, es evidente que esta nueva dimensión de la heterogeneidad de
tumores tiene importantes implicaciones en las terapias exitosas contra el cáncer. Cada vez existen más
pruebas de una variedad de tipos de tumores que sugiere que las células con propiedades de CSC son
más resistentes a varios tratamientos comúnmente utilizados de quimioterapia. Su persistencia puede
ayudar a explicar las casi inevitable recurrencia de enfermedades siguiendo la aparentemente
citorreducción exitosa de tumores sólidos humanos por la radiación y diversas formas de quimioterapia. De
hecho, las CSC pueden así demostrar la base de ciertas formas de latencia del tumor, en el cual las
células latentes del cáncer persisten durante años o incluso décadas después de la resección quirúrgica o
la radio/quimioterapia, sólo para de pronto entran en erupción y generar una enfermedad potencialmente
mortal. Por lo tanto, las CSCs pueden representar una amenaza doble, ya que son más resistente a la
muerte terapéutica y, al mismo tiempo, dotadas con la capacidad de regenerar un tumor una vez que la
terapia ha sido detenida.

Esta plasticidad fenotípica implícita en el estado CSC también puede permitir la formación de
subpoblaciones funcionalmente distintas dentro de un tumor que apoyan el crecimiento de tumores en
general en diferentes formas. Por ejemplo, un EMT puede convertir células de un carcinoma epitelial en
mesenquimales, células cancerosas parecidas a los fibroblastos que pueden asumir las funciones de los
fibroblastos asociados al cáncer (CAF) en algunos tumores. Sorprendentemente, varios informes recientes
han documentado la capacidad de las células del glioblastoma (o posiblemente asociadas subpoblaciones
CSC) a transdiferenciarse en células parecidas al endotelio que pueden sustituir a las células endoteliales
de buena fe derivadas del huésped en la formación de una vasculatura asociada al tumor. Las
observaciones como éstas indican que ciertos tumores del estroma pueden obtener apoyo mediante la
inducción de algunos de sus propias células cancerosas a someterse a varios tipos de metamorfosis para
producir tipos de células del estroma en lugar de depender de las células reclutadas del huésped para
proporcionar a sus funciones.

El descubrimiento de las CSCs y la plasticidad biológica de los tumores indica que una sola población
genéticamente homogénea de células de un tumor puede ser sin embargo fenotípicamente
heterogénea debido a la presencia de células en distintos estados de diferenciación. Sin embargo, una
fuente tan importante de la variabilidad fenotípica puede deberse a la heterogeneidad genética dentro
de un tumor que se acumula a medida que avanza la progresión del cáncer. Por lo tanto, la inestabilidad
genética elevada que opera en las etapas posteriores de la progresión del tumor puede conducir a la
diversificación genética desenfrenada que supera el proceso de selección darwiniana,
generando subpoblaciones genéticamente distintas mucho más rápido de lo que pueden ser eliminadas.

Tal pensamiento tiene más apoyo por un análisis profundo de la secuencia del genoma de células
tumorales, que se ha convertido en una práctica por a los recientes avances importantes en el ADN (y
ARN) la tecnología de secuenciación. Así, la secuenciación de los genomas de las células
cancerosas micro disecadas de diferentes sectores de un mismo tumor ha revelado sorprendente
heterogeneidad genética intratumoral. Parte de esta diversidad genética se puede reflejar en la gran
heterogeneidad histológica reconocida dentro de los distintos tumores humanos. Por otra parte, esta
diversificación genética puede permitir la especialización funcional, la producción de las subpoblaciones de
células cancerosas que contribuyen capacidades diferentes y complementarias, que luego se acumulan
para el beneficio común del crecimiento total de un tumor como se describió anteriormente.

Las células endoteliales

Gran parte de la heterogeneidad celular dentro de los tumores se encuentra en los compartimientos del
estroma. Cabe destacar, entre los constituyentes del estroma son las células que forman los vasos
sanguíneos asociados al tumor. Los mecanismos de desarrollo, diferenciación y homeostasis de las células
endoteliales que componen las arterias, venas, y capilares ya estaban bien entendidos en el año 2000. Así
también fue el concepto del “interruptor angiogénico'', que activa células endoteliales en reposo, haciendo
que se introduzcan en un programa biológico celular que les permite construir los nuevos vasos
sanguineos(ver arriba). Durante la última década, una red de vias señalizadoras interconectadas que
involucra ligandos de receptores de señales de transducción que se encuentran en las células endoteliales
(por ejemplo, Notch, Neuropilina, Robo, y Ef-A / B) ha sido añadida a las ya prominentes señales VEGF,
angiopoyetina, y FGF. Estas vías nuevas se han caracterizado funcionalmente implicadas en en el
desarrollo y en la angiogenesis asociada a tumores e ilustran la compleja regulación de los fenotipos de las
células endoteliales.

Otras vías de investigación han revelado perfiles genéticos de expresión distintiva de células endoteliales
asociadas a tumores y la identificación de marcadores de superficie celular que aparecen en la superficie
luminal de las células endoteliales del tumor en comparación con lo normal. Las diferencias en
la señalización, en los perfiles del transcriptoma, y en los “códigos postales” vasculares podrían probar
llegar a ser importantes para comprender la conversión normal de las células endoteliales en células
endoteliales asocidas a tumores. Tal conocimiento puede conducir, a su vez, a oportunidades
de desarrollar nuevas terapias que se aprovechen de estas diferencias para atacar selectivamente las
células endoteliales asociadas a tumores.

Existe una estrecha relación de las células endoteliales de la circulación general, con las que forman los
vasos linfáticos. Su papel en el estroma asociado a tumores, específicamente apoyar el crecimiento del
tumor, no se comprende bien. De hecho, por la alta presión intersticial dentro de los tumores sólidos, os
vasos linfáticos intratumorales son por lo general colapsados y no funcionales; en contraste, sin embargo,
hay a menudo vasos linfáticos funcionales, en crecimiento activo (''Linfagenesis'') en la periferia de los
tumores y en los tejidos normales adyacentes que las células cancerosas invaden. Estos vasos linfáticos
asociados, pueden servir como canales para la siembra de metástasis en los ganglios linfáticos de drenaje
que se observa comúnmente en un número de tipos de cáncer.

Pericitos
Como se señaló anteriormente, los pericitos representan un tipo especializado de células mesenquimales
(en relación con las células del músculo liso), con proyecciones similares a dedos que se colocan alrededor
del tubo endotelial de los vasos sanguíneos. En los tejidos normales, los pericitos se sabe que
proporcionan señales de soporte paracrinas en el endotelio normal en reposo. Por ejemplo, Ang-1
secretada por pericitos transmite señales antiproliferativas de estabilización que se reciben por el receptor
Tie2 que se expresa en la superficie de las células endoteliales; algunos pericitos también producen
niveles bajos de VEGF que sirven a una función trófica en la homeostasis del endotelio. Los pericitos
también colaboran con las células endoteliales para sintetizar la membrana basal vascular que ancla tanto
los pericitos y células endoteliales, y ayuda a las paredes del vaso de soportar la presión hidrostática del
flujo sanguíneo.

La perturbación genética y farmacológica del reclutamiento y la asociación de los pericitos ha demostrado

la importancia funcional de estas células en el apoyo al endotelio tumoral.
Por ejemplo, la inhibición farmacológica de la señalización a través del receptor del PDGF expresados por
los pericitos tumorales y los pericitos derivados de células progenitoras de médula ósea, resulta en una
cobertura reducida de pericitos en los vasos del tumor, que a su vez desestabiliza la integridad y función
vascular; interesanteente, y en contraste, los pericitos de los vasos normales no son propensos a
tal interrupción farmacológica, ofreciendo otro ejemplo de las diferencias en la regulación de la vasculatura
normal quiescente y en el tumor. Una hipótesis interesante, aún por ser justificada, es que los tumores con
baja cobertura de pericitos en su vasculatura pueden ser más propensos a permitir la intravasación de
células cancerígenas en el sistema circulatorio, lo que permite una difusión hematógena posterior.

Células inmunes inflamatorias

Como también se mencionó anteriormente, la infiltración de las células del sistema inmune es cada vez
más aceptada como componente genérico de los tumores. Estas células inflamatorias operan en forma
contradictoria: tanto leucocitos que son antagonistas al tumor y los que promueven el tumor pueden ser
encontrados, en diversas proporciones, en la mayoría si no en todas las lesiones neoplásicas. Aunque la
presencia de células CTLs y NK que antagonizan al tumor no es sorprendente, la prevalencia de las
células inmunes que funcionalmente mejoran las capacidades características fue en gran parte
imprevista. Las pruebas comenzaron a acumularse en la década de 1990 de que la infiltración de los
tejidos tumorales por las células del sistema inmune sirve, quizás contraintuitivamente, para promover la
progresión del tumor. Tal trabajo rastreo sus raíces conceptuales a la asociación de los sitios de
inflamación crónica con la formación de tumores, y para la observación de que los tumores podrían ser
descritos como heridas que nunca sanan. En el curso de normal de la curación de la herida y la lucha
contra las infecciones, las células inflamatorias inmunes aparecen y desaparecen de forma transitoria, en
contraste con su persistencia en los sitios de inflamación crónica, donde su presencia se ha asociado con
patologías en diferentes tejidos, incluyendo la fibrosis, la angiogénesis aberrante, y las neoplasias.

Durante la última década, la manipulación de los genes implicados en la determinación o las funciones
efectoras de las células inmunes de diferentes tipos, junto con los inhibidores farmacológicos de dichas
células o sus funciones, han demostrado que desempeñan diversos y críticos roles en la promoción de la
tumorogénesis. La lista de células inflamatorias promotoras de tumores ahora incluye los subtipos de
macrófagos, mastocitos, y los neutrófilos, así como los linfocitos T y B. Estos estudios están produciendo
una creciente lista de moléculas de señalización liberadas por las células inflamatorias que actúan como
efectores de sus acciones promotoras de tumores. Estos incluyen el factor de crecimiento tumoral EGF, el
factor de crecimiento angiogénico VEGF, otros factores proangiogénicos tales como FGF2, quimiocinas y
citocinas que amplifican el estado inflamatorio y, además, estas células pueden producir proangiogénicos
y/o enzimas pro-invasivas que degradan la matriz,
incluida la MMP-9 y otras metaloproteinasas de la matriz, las proteasas cisteína catepsina, y heparanasa
. De acuerdo con la expresión de estos diversos efectores, las células inflamatorias que se infiltran en el
tumor han demostrado inducir y ayudar a mantener la angiogénesis tumoral, para estimular la proliferación
de células cancerígenas, para facilitar, a través de su presencia en los márgenes de los tumores, la
invasión de tejidos, y para apoyar la difusión metastasica y la siembra de las células cancerosas.

Además de las totalmente diferenciadas células inmunes presentes en el estroma del tumor, una variedad
de progenitores mieloides parcialmente diferenciados se han identificado en los tumores. Estas
células representan a los intermediarios entre las células circulantes que provienen de la medula ósea y las
células inmunes diferenciadas que se encuentran típicamente en los tejidos normales e inflamados. Es
importante destacar que estos progenitores, al igual que sus derivados más diferenciados, han demostrado
actividad promotoras de tumores. De particular interés, un tipo de infiltración tumoral de las células
mieloides (definida como la co-expresion de marcadores de macrófagos CD11b y el marcador de
neutrófilos Gr1) ha demostrado que suprimir la actividad de las células CTL y NK, habiendo sido
identificadas de forma independiente como MDSCs. Este atributo aumenta la posibilidad de que el
reclutamiento de ciertas células mieloides puede ser doblemente beneficioso para el tumor en desarrollo,
por la promoción directa de la angiogénesis y la progresión del tumor, mientras que al mismo
tiempo proporcionan un medio para evadir la destrucción inmunológica.

La existencia contraria a la intuición de células inmune que tanto promueven y antagonizan los tumores
puede estar racionalizada por la invocación de las diversas funciones del sistema inmunológico: Por un
lado, el sistema inmunológico detecta específicamente y marca agentes infecciones con la respuesta
inmune adaptativa, que se apoya por las células del sistema inmune innato. Por otro lado, el sistema
inmune innato está involucrado en la cicatrización de heridas y limpieza las células muertas y restos
celulares. Estas tareas especializadas son realizadas por las diferentes subclases de células
inflamatorias, es decir, una clase convencional de los macrófagos y neutrófilos (Comprometidas en apoyar
a la inmunidad adaptativa), y subclases de macrófagos “alternadamente activados”, neutrofilos y
progenitores mieloides que se dedican a la cicatrización de heridas y la limpieza de tejidos.(Egeblad et
al, 2010;. Mantovani, 2010; Qian y Pollard, 2010;.Johansson et al, 2008). Estos últimos subtipos de células
inmunes son una de las principales fuentes de los factores de crecimiento angiogénico, epiteliales y
factores de crecimiento estromales y enzimas de remodelación de la matriz que son necesarios para la
curación de heridas, y son estas células que son reclutadas y subvertidas para dar soporte a la progresión
neoplásica. Del mismo modo, las subclases de linfocitos B y T pueden facilitar el reclutamiento, activación
y persistencia de curación de heridas y de promoción tumoral macrófagos y neutrófilos (Menardo et
al, 2010;.Egeblad et al, 2010;. Biswas y Mantovani, 2010). Por supuesto, otras subclases de linfocitos
B y T y los tipos de células inmunes innatas pueden montar respuestas demostrables de eliminación del
tumor. El balance entre el conflicto de respuestas inflamatorias en tumores es probable que resulte
fundamental en el pronóstico y, muy posiblemente, en las terapias diseñadas para dirigir estas
células hacia la destrucción del tumor.

Los fibroblastos asociados al cáncer:

Los fibroblastos se encuentran en diferentes proporciones en todo el espectro de los carcinomas,
constituyendo en muchos casos la población celular predominante del estroma tumoral. El término
''fibroblastos asociados al cáncer'', subsume al menos dos tipos distintos de células: (1) las células con
similitudes a los fibroblastos que crear las bases estructurales de soporte más tejidos epiteliales normales
y (2) miofibroblastos, cuyas funciones biológicas y propiedades difieren notablemente de los de tejido
derivado de los fibroblastos. Los miofibroblastos son identificables por su expresión de α-actina de músculo
liso (SMA). Son raros en la mayoría de los tejidos epiteliales sanos, aunque en algunos tejidos, como el
hígado y el páncreas, contienen cantidades apreciables de células que expresan α-SMA. Los
miofibroblastos aumentan en abundancia transitoriamente en las heridas y también se encuentran en sitios
de inflamación crónica. Aunque es beneficioso para la reparación de tejidos, los miofibroblastos son
problemáticos en la inflamación crónica, lo que contribuye a la fibrosis patológica observada en los
tejidos como los pulmones, los riñones y el hígado.

Los miofibroblastos reclutados y variantes reprogramadas de tejidos normales derivados de células

fibroblásticas han demostrado mejorar los fenotipos del tumor, en particular la proliferación de células del
cáncer, la angiogénesis y la invasión y metástasis; sus actividades promotoras tumorales han sido en gran
parte definidas por el trasplante de los fibroblastos asociados al cáncer mezclado con
células cancerosas en ratones, y más recientemente por alteraciones genéticas y farmacológicas de sus
funciones en el tumor de ratones propensos (Dirat et al,2010;. Pietras y Ostman de 2010, RA · SA
· nen y Vaheri, 2010; Shimoda et al,2010.; Kalluri y Zeisberg, 2006; Bhowmick et al, 2004). Debido a
que secretan una variedad de componentes de la matriz extracelular, los fibroblastos asociados al
cáncer están implicados en la formación del estroma desmoplásico que caracteriza a muchos carcinomas
avanzados. El espectro completo de las funciones aportadas por los dos subtipos de fibroblastos asociados
al cáncer a la patogénesis del tumor está todavía por dilucidar.

Células madre y progenitoras del estroma tumoral:

Los distintos tipos de células del estroma que constituyen el microambiente del tumor pueden ser
reclutados a partir de los tejidos adyacentes normales- el reservorio más obvio de tales tipos de células.
Sin embargo, en los recientes años, la medula ósea ha estado cada vez mas implicada como una fuente
clave de células del estroma asociado a tumores. (Bergfeld and DeClerck, 2010; Fang and Salven, 2011;
Giaccia and Schipani, 2010; Patenaude et al., 2010; Lamagna and Bergers, 2006).

Las células madres y progenitoras mesenquimales se han encontrado de tránsito en los tumores de la
médula, donde pueden diferenciarse en los bien caracterizados distintos tipos de células del
estroma. Algunas de estas recién llegadas también pueden persistir en un estado indiferenciado o
parcialmente diferenciado, exhibiendo funciones que a su progenie más diferenciada le falta.
Los orígenes de la médula ósea de los tipos de células del estroma han sido demostrados usando ratones
portadores de tumores en los que las células de la médula ósea y por tanto su progenie diseminada han
sido selectivamente etiquetado con reportes, como proteína verde fluorescente (GFP). Mientras que las
células inmunes inflamatorias se sabe desde hace mucho tiempo que derivan de la médula ósea, más
recientemente, los progenitores de pericitos y de los distintos subtipos de fibroblastos asociados al cáncer
procedentes de la médula ósea se han descrito en varios modelos de cáncer en ratones. (Bergfeld and
DeClerck, 2010; Fang and Salven, 2011; Giaccia and Schipani, 2010; Lamagna and Bergers, 2006); la
prevalencia y la importancia funcional de los progenitores endoteliales para la angiogénesis del
tumor es actualmente sin resolver (Fang y Salven, 2011;Patenaude
et al., 2010).

En conjunto, estas diversas líneas de evidencia indican que las células del estroma asociado al
tumor pueden ser suministradas a los tumores en crecimiento por la proliferación de las células del
estroma ya existentes mediante la diferenciación in situ de las células madre/progenitoras originarios de
los tejidos normales vecinos, o a través del reclutamiento de médula ósea procedentes de células madre /
progenitoras.

La señalización heterotípica organiza las células del microambiente tumoral:

Las descripciones de los circuitos intracelulares que regulan la biología celular del cáncer (por ejemplo, la
Figura 2) tendrá que ser complementada con esquemas similares trazar las complejas interacciones
entre las células neoplásicas y del estroma de un tumor y la dinámica matriz extracelular que
colectivamente construyen y remodelan. (Egeblad et al., 2010; Kessenbrock et al., 2010; Pietras and
Ostman, 2010; Polyak et al., 2009). Una bastante completa, la representación gráfica de la red
de interacciones micro ambientales de señalización es todavía mucho más allá de nuestro
alcance, como la gran mayoría de moléculas de señalización y las vías están aún por
identificar. Ofrecemos vez un indicio de tales interacciones en la figura 5, la parte superior.

Estos pocos ejemplos bien establecidos están destinados a ilustrar una red de señalización de notable
complejidad que es de importancia crítica en la patogénesis del tumor.
Otra dimensión de la complejidad no está representado en este esquema simple: tanto las
células tumorales y las células del estroma alrededor de ellos cambia progresivamente a lo largo de varios
pasos de la transformación de los tejidos normales en tumores de alto grado. Esta
progresión histopatológica debe reflejar los cambios subyacentes en la señalización heterotípica entre el
parénquima tumoral y el estroma.

La progresión gradual es probable que dependa de las interacciones recíprocas de adelante hacia atrás
entre las células neoplásicas y las células del estroma de de soporte, como se muestra en la Figura 5. Por
lo tanto, neoplasias incipientes comienzan la interacción por el reclutamiento y la activación de los tipos de
células del estroma que se ensamblan en un estroma inicial preneoplásico, que a su
vez responde recíprocamente mediante la mejora de…

Figura 5. Interacciones de la señalización en el microambiente del tumor durante la progresión maligna.

(Arriba) El montaje y la contribución colectiva de la variedad de tipos celulares que constituyen el microambiente del
tumor son preparados y mantenidos por interacción heterotípica recíproca de señalización, de los cuales sólo se
representan algunos ejemplos. (Abajo) La señalización intracelular que se muestra en el panel superior en
el microambiente del tumor no es estático sino que cambia durante la progresión tumoral como resultado de la
interacción recíproca de señalización entre las células cancerosas de las células del parénquima y del estroma que
expresan un fenotipo más agresivo que la base del crecimiento, invasión y diseminación metastásica. Es importante
destacar, la predisposición a generar lesiones metastásicas puede comenzar temprano, siendo influenciado por la
diferenciación del programa de la células normales de origen o al iniciar lesiones oncogénicas. Algunos sitios de
órganos (a veces conocido como''el suelo fértil''o'' nichos metastásico '') pueden ser especialmente permisivos para la
siembra de metástasis y la colonización por ciertos tipos de células cancerosas, como consecuencia de las
propiedades locales que están intrínsecas al tejido normal o inducido a una distancia de acciones sistémicas de los
tumores primarios. Células madre del cáncer puede ser variable involucrada en algunos o todas las diferentes
etapas de la tumorogénesis y la metástasis primaria.
los fenotipos neoplásicos de las células cancerosas cercanas. Las células cancerosas, que además
pueden evolucionar genéticamente, de nuevo envían señales de vuelta al estroma, continuando con
la reprogramación de las células normales del estroma para servir a la insipiente neoplasia, en última
instancia, las señales procedentes de éstos tumores permiten a las células cancerosas invadir los tejidos
normales adyacentes y difundirse.

Este modelo de reciprocidad de señalización heterotípica debe ampliarse para abarcar la etapa final de la
progresión de un tumor en varios pasos – metástasis (Figura 5). Las células cancerosas circulantes que
se liberan de los tumores primarios dejan un microambiente creado por el estroma para la supervivencia
de este tipo de tumores. Sin embargo, al aterrizar en un órgano distante, éstas células
cancerosas encuentran un ingenuo, normal, microambiente del tejido. En consecuencia, muchas de las
señales heterotípica que dieron forma a su fenotipo, mientras que residían dentro de los
tumores primarios pueden estar ausentes en los sitios de diseminación, lo que constituye una barrera para
el crecimiento de las células de cáncer semillas (seeded). Por lo tanto, la sucesión de las células
cancerosas recíprocas a la interacción de células del estroma que la progresión de varios
pasos definidos en el tumor primario ahora se debe repetir de nuevo en tejidos distantes como las células
de cáncer diseminado procederá a colonizar sus sitios de órganos recién encontrados.

A pesar de que ésta lógica se aplica en algunos casos de metástasis, en otros, como se mencionó
anteriormente, ciertos tejidos microambientes pueden, por diversas razones, ya sea de apoyo de las
células cancerosas recién sembradas, como sitios permisivos han sido referido como
“nichos metastáticos”. (Peinado et al., 2011; Coghlin and Murray, 2010). Implícito en este término es la idea
de que las células cancerosas sembradas en estos sitios no podrían necesitar comenzar por la inducción
de un estroma de apoyo debido a que ya preexisten, al menos en parte. Tal permisividad puede ser
intrínseca al tejido (Talmadge y Fidler, 2010) o preinducir, por factores circulantes liberados por el
tumor primario (Peinado et al., 2011). La mayoría de los componentes bien documentados de
los inducidos nichos premetastásicos son promotores de tumores de células inflamatorias, aunque otros
tipos de células y el ECM pueden llegar a desempeñar un papel importante en los diferentes
contextos metastásico.

La probabilidad de que las interacciones de señalización entre las células cancerosas y su estroma de
apoyo evolucionan en el transcurso de varias etapas de desarrollo del tumor que claramente complican el
objetivo de esclarecer plenamente los mecanismos de la patogénesis del cáncer. Por ejemplo, esta
realidad plantea desafíos a los sistemas biológicos que buscan trazar las redes de regulación fundamental
que orquestan la progresión maligna. Por otra parte, parece probable que la comprensión de
estas variaciones dinámicas serán cruciales para el desarrollo de nuevos tratamientos diseñados en
tratar con éxito tanto tumores primarios y metastásicos.

Orientación Terapéutica

La introducción de los mecanismos basados en terapias dirigidas para el tratamiento de los cánceres
humanos ha sido anunciada como uno de los frutos de tres décadas de un progreso notable de la
investigación sobre los mecanismos de la patogénesis del cáncer. No intentamos aquí para enumerar
las múltiples terapias que se están desarrollando o se han introducido en los últimos tiempos en la clínica.
En cambio, consideramos cómo la descripción de los principios característicos está comenzando
a informar sobre el desarrollo terapéutico en la actualidad y puede cada vez hacerlo en el futuro.

El rápido crecimiento de arsenal terapéutico destinado a la lucha, se puede clasificar de acuerdo con
sus respectivos efectos en una o más capacidades características, como se ilustra en los ejemplos
presentados en la Figura 6. De hecho, la eficacia observada de estos fármacos representa, en cada
caso, la validación de una capacidad particular: si ésta es realmente importante para la biología de los
tumores, luego, su inhibición debe perjudicar el crecimiento y progresión tumoral.

Notamos que la mayoría de los medicamentos contra el cáncer sello-dirigidos desarrollados hasta la fecha
han sido deliberadamente orientados a moléculas dianas específicas que están involucradas de una u otra
manera en permitir capacidades particulares. Tal especificidad de acción ha sido considerada como una
virtud, ya que presenta actividad inhibitoria frente a un objetivo, mientras que, en principio, hay un número
relativamente menor de de efectos fuera del blanco y por lo tanto una menor no especificidad tóxica. De
hecho, el resultado de la respuesta clínica, en general, ha sido transitoria, siendo seguida
por casi inevitables recaídas.

Una interpretación de esta historia, apoyada por la creciente evidencia experimental, es que cada una de
las principales capacidades caracterísitcas están reguladas por las vías de señalización parcialmente
redundantes. En consecuencia, un objetivo agente terapéutico inhibe una vía clave en un tumor que
no puede apagar por completo una de éstas capacidades, lo que permite que algunas células
cancerosas sobrevivan con una función residual hasta que ellas o sus descendientes con el tiempo
se adapten a la presión selectiva impuesta por la terapia que se aplica. Esta adaptación, que puede
llevarse a cabo por la mutación, la reprogramación epigenética, o la remodelación del microambiente del
estroma, puede restablecer la capacidad funcional, permitiendo la recuperación del crecimiento del tumor y
la recaída clínica. Teniendo en cuenta que el número de vías de señalización paralelas apoyando una
característica determinada debe ser limitada, podría ser posible llegar a todas estas vías de
apoyo terapéutico, lo que impide el desarrollo de la resistencia a la adaptación.

En respuesta a la terapia, las células cancerosas pueden también reducir su dependencia de una
capacidad característica, cada vez más dependiente de otra, lo que representa una forma muy diferente de
la resistencia a los medicamentos adquiridos. Este concepto se ejemplifica en los recientes
descubrimientos de respuestas inesperadas a las terapias antiangiogénicas. Algunos han anticipado que la
inhibición efectiva de la angiogénesis haría tumoreslatentes e incluso podría dar lugar a su
disolución (Folkman y Kalluri, 2004). En cambio, la respuesta clínica a las terapias antiangiogénicas se han
encontrado para ser transitoria (Azam et al, 2010;. Ebos et al, 2009;. Berger y Hanahan, 2008).

En algunos modelos preclínicos, donde potentes inhibidores de la angiogénesis tienen éxito en la

supresión de esta capacidad de característica, los tumores adaptan y cambian de una dependencia de la
angiogénesis elevando la actividad de otro lugar-la invasión y metástasis (Azam et al, 2010:. Ebos et
al,. 2009; Berger y Hanahan, 2008). Al invadir los tejidos cercanos, inicialmente las células
cancerosas hipóxicas evidentemente tienen acceso al tejido normal vascular preexistente. La
validación clínica inicial de ésta adaptativa / resistencia evasiva es aparente en el aumento de la invasión y
la metástasis locales se ve cuando los glioblastomas humanos son tratados con
terapias antiangiogénicas (Ellis y Reardon, 2009; Nordenet al, 2009;.. Verhoeff et al, 2009). La
aplicabilidad de esta lección para otros cánceres humanos aún no se ha establecido.

Análogos cambios adaptativos en la dependencia de otros rasgos distintivos también pueden limitar
la eficacia de las análogas terapias basadas en las características. Por ejemplo, el despliegue de
fármacos inductores de apoptosis pueden inducir a las células del cáncer a hiperactivar la
señalización mitogénica, lo que les permite compensar el desgaste inicial provocada por estos
tratamientos. Estas consideraciones sugieren que el desarrollo de medicamentos y el diseño de protocolos
de tratamiento se beneficiará de la incorporación de los conceptos de funcionalidad de capacidades
características discretas y de las múltiples vías bioquímicas involucradas en el apoyo a cada una de
ellos. Así, en particular, podemos preveer que co-objetivos selectivos de múltiples núcleos y emergentes
capacidades características y características disponibles Figura 6) en las combinaciones del mecanismo
dirigidas resultarán en terapias más eficaces y duraderas para el cáncer humano.

Figura 6. Orientación terapéutica

de las características de Cancer.
Drogas que interfieren con cada
una de las capacidades adquiridas
necesarias para el crecimiento y
progresión tumoral se han
desarrollado y están en ensayos
clínicos o en algunos casos,
aprobadas para uso clínico en el
tratamiento de ciertos tipos de
cáncer humano. Además, los
medicamentos en investigación
están siendo desarrollados para
cada una de las características
habilitadoras y emergentes que
muestra la Figura 3, que también
promete la terapéutica del
cáncer. Las drogas mencionadas
no son más que ejemplos
ilustrativos; hay una tubería
profunda de los fármacos
candidatos con diferentes dianas
moleculares y modos de acción en
el desarrollo de la mayoría de estas
características.
CONCLUSIÓN Y VISIÓN A FUTURO

Hemos buscado aquí para volver, perfeccionar y ampliar el concepto de características del cáncer, que ha
proporcionado un útil marco conceptual para comprender la compleja biología del cáncer.

Las seis capacidades adquiridas -características del cáncer- han resistido el paso del tiempo como
componentes integrales de la mayoría de las formas de cáncer. Perfeccionamiento de estos principios de
organización sin duda vendrá en un futuro próximo, continuando con el
notable progreso conceptual de la última década.

De cara al futuro, prevemos avances significativos durante la próxima década en nuestra comprensión de
la invasión y metástasis. Del mismo modo, el papel de la glucólisis aeróbica en crecimineto maligno se ha
dilucidado, incluyendo una resolución de si esta reprogramación metabólica es una capacidad discreta
separable de las características centrales distintivas de la proliferación crónica sostenida. Seguimos
perplejos en cuanto a si la vigilancia inmunológica es una barrera que prácticamente todos los tumores
deben eludir, o sólo una idiosincrasia de un subgrupo especialmente inmunogénica de ellos, cuestión que
también será resuelta de una manera u otra.

Sin embargo, otras áreas están actualmente en proceso de rápido cambio. En los últimos años,
mecanismos moleculares elaborados que controlan la transcripción a través de modificaciones de la
cromatina se han descubierto, y hay indicios de que los cambios específicos en la configuración de la
cromatina se producen durante la adquisición de capacidades características determinadas (Berdasco y
Esteller,2010). Alteraciones epigenéticas funcionalmente significativas parecen ser probablemente los
factores no sólo en las células cancerosas, sino también en la alteración de las células del estromales
asociadas al tumor. No está claro si una elución de los mecanismos epigenéticos cambiaría materialmente
nuestra comprensión general de los medios por los que se adquieren las capacidades características o
simplemente añaden más detalles a los circuitos reguladores que ya se conocen que gobiernan .
Del mismo modo, el descubrimiento de cientos de diferentes microARNs reguladores ya ha llevado a
profundos cambios en nuestra comprensión de los mecanismos de control genético que operan en la salud
y la enfermedad. En la actualidad, decenas de microARNs se han
implicado en diversos fenotipos tumorales (Garzón et al., 2010), y sin embargo, estos sólo arañan la
superficie de la complejidad real, como las funciones de cientos de microARNs se sabe están presentes en
nuestras células y alteración en la expresión de las diferentes formas de cáncer siguen siendo un
misterio. Una vez más, no estamos claros en cuanto a si el progreso en el futuro causará cambios
fundamentales en nuestra comprensión de los mecanismos patogénicos de cáncer o sólo agregará detalles
de los circuitos de elaboración de regulación que ya han sido trazados.

Finalmente, los esquemas de las interacciones heterotípica entre los múltiples tipos de células diferentes
que se reúnen y colaboran para producir diferentes formas y progresivamente etapas malignas del cáncer
son actualmente rudimentarias. En otra década, anticipamos que los circuitos de señalización describirán
la intercomunicación entre las diferentes células dentro de tumores y será analizado con mayor detalle y
claridad, superando nuestros conocimientos actuales. Y, como antes (Hanahan y Weinberg, 2000),
continuaremos para prever la investigación del cáncer como una ciencia cada vez más lógica, en que las
complejidades fenotípica son manifestaciones de un pequeño conjunto de principios subyacentes de
organización.