Diseño de formulación de gránulos
preparados por método de granulación
húmeda utilizando una prensa de tabletas
de un solo golpe multifuncional para evitar
fallas en la formación de tabletas
ABSTRACTO
Determinamos previamente "Propiedades
de tabla" mediante el uso de una prensa de
tabletas de un solo golpe y multifuncional
(GTP-1). Grabamos "Compactabilidad" en el
eje x contra "Capacidad de fabricación" en
el eje y para permitir la evaluación visual de
"Tableteado" propiedades ". Aquí,
examinamos si este método de evaluación
puede usarse en el diseño de formulación
de tabletas preparadas por granulación
húmeda. Usamos el GTP-1 para medir
"Propiedades de tabla" con diferentes
cantidades de aglutinante, disgregante y
lubricante, y comparamos los resultados
con los de tabletear en una máquina de
hacer tabletas rotatoria comercial. Las fallas
de tableteo (tapado y encuadernado en
particular) ocurrieron cuando las muestras
que habían sido evaluadas como que tenían
una mala "Compactabilidad" o
"Manufacturability" en el GTP-1 se
comprimieron en la máquina rotativa de
tableteado. Por lo tanto, nuestro método de
evaluación predijo fallas de tableteo a
escala comercial. El método será útil para
aumentar la producción.
1. Introducción
Cuando las formulaciones de tabletas están
diseñadas, es necesario comprender las
"Propiedades de la tabla" y determinar el
tipo, el grado y la cantidad de ingredientes
óptimos. Las "propiedades de Tableting"
consisten en "Compressibility",
"Compactability" y "Manufacturability". La
"compresibilidad" se evalúa mediante la
presión de carga sobre un lecho de polvo
mientras se mide la densidad aparente de la
cama. Las propiedades de los polvos
formulados se han investigado utilizando las
ecuaciones de Kawakita y Ludde [1],
Heckel [2,3], y Klevan et al. [4]. Algunas
constantes en estas ecuaciones se utilizan
con frecuencia como indicadores de
"Compresibilidad". La "compactabilidad" se
evalúa típicamente midiendo el esfuerzo de
fractura por tracción (TFS) de las tabletas en
función de la presión de compactación [5,6].
Si el polvo tiene una "Compactabilidad"
deficiente, por ejemplo, la dureza de la
tableta resultante será baja, y pueden
producirse defectos en la tableta, incluida
rotura. La "capacidad de fabricación" se
refiere a la falla de la tabla (por ejemplo,
pegado, tapado y encuadernación). Si la
fricción entre los polvos y la pared de la
matriz es alta (es decir, la "capacidad de
fabricación" es baja), por ejemplo, el riesgo
de fallas en la formación de comprimidos,
como la adherencia y el atascamiento
durante la fabricación, será alto. Sugimori et
al. propuso que el límite podría predecirse
de la presión residual de la pared del dado
[7]. Urabe et al. sugirió que la estimación de
las "propiedades de Tableting" generales y
las fallas era posible mediante el uso de un
caracterizador de micropolvo con
cantidades infinitesimales de muestra de
polvo [8,9]. Cuando el
cantidad de lubricante en la formulación de
la tableta es muy poco, la "capacidad de
fabricación" se vuelve pobre, lo que lleva a
fallas en la formación de tabletas, como la
adherencia y la unión [10,11]. Demasiado
lubricante en la formulación reduce la
"capacidad de compactación" y por lo tanto
la resistencia de la tableta [12]. La
frecuencia de ocurrencia de fallas en el
tableteado depende también del punzón
utilizado para producir la forma de tableta
requerida [13,14].
En nuestro artículo anterior [15], tratamos
de evaluar las tres propiedades utilizando la
prensa GamlenTablet (GTP-1;
GamlenTableting Ltd., Nottingham, Reino
Unido), una prensa de tableta de un solo
golpe de laboratorio, y demostramos que la
fuerza de la tableta (TFS) y
la fricción entre la matriz y la tableta
durante la eyección (tensión de eyección)
puede usarse como un indicador de
"Compactabilidad" y "Capacidad de
fabricación", respectivamente. Evaluamos
"Compactabilidad" y "Manufacturabilidad"
trazando TFS (es decir, "Compactabilidad")
en el eje x contra el esfuerzo de eyección (es
decir, "Manufacturability")
en el eje Y. Hemos sabido empíricamente
que las propiedades críticas de la tableta
para productos comerciales, TFS y fuerza de
eyección, son de 2 MPa y 5 MPa, cuando se
comprimen a una presión de compactación
de 200 MPa. Las tabletas que tienen estas
propiedades, como un TFS de 2 MPa o más
y un esfuerzo de eyección de 5 MPa o
inferior, son adecuadas para fabricar de
manera estable y soportar el transporte y el
uso del usuario final. De este modo,
centramos el punto de intersección del dos
líneas, donde TFS (en el eje X) es igual a 2
MPa y la tensión de eyección (en el eje Y) es
igual a 5 MPa en la gráfica. Como se muestra
en la Fig. 1, este trazado permite visualizar
la caracterización cuantitativa de las
"propiedades de Tableting", y así alcanzar
rápidamente una formulación de tableta
óptima. Predijimos con éxito los efectos de
la cantidad de lubricante
en "Propiedades de Tableting"
("Manufacturability") y determinó la
cantidad apropiada y el tiempo de mezcla
del lubricante en un diseño de formulación
por esta gráfica [15,16]. Este método de
evaluación también demostró que es capaz
de predecir los resultados de la tableta a
escala comercial producción
independientemente de la forma del golpe
[16]. También podría detectar diferencias
sutiles en la cantidad de lubricante y
predecir problemas de adherencia en una
máquina rotatoria. Por lo tanto, evaluamos
la utilidad de nuestro método en el diseño
de la formulación de las tabletas para evitar
fallas en las tablas. En este estudio,
tratamos de aplicar este método teniendo
en cuenta los tres factores,
"Compresibilidad", "Compactabilidad" y
"Manufacturability", con la prensa de
tableta de un solo golpe (GTP-1) para
configurar la formulación final para una
tableta comercial. La droga se denomina
"ingrediente farmacéutico activo A" (API-A),
que se usa como tratamiento para
osteoporosis. Diseñamos una tableta de
240 mg que contiene 60 mg de API-A. Como
el componente principal de las tabletas API-
A es un polvo fino con un diámetro
promedio de aproximadamente 10 μm, que
es altamente adhesivo y tiene poca fluidez,
utilizamos un método de granulación
húmeda para la producción de tabletas, en
contraste con el método de compresión
directa en nuestros informes previos
[15,16]. En la etapa inicial del diseño de la
formulación, formulamos varias tabletas en
pequeña escala y luego alcanzamos las
mejores formulaciones a gran escala.
También examinamos la utilidad
de nuestro método de evaluación para
mejorar las "Propiedades de tabla" durante
la ampliación de la producción.
3. Resultados y discusión
3.1. Evaluación de "Propiedades de tabla"
usando el GTP-1
Usando nuestro método para evaluar
"Propiedades de tabla", trazamos TFS en el
eje x contra la tensión de eyección en el eje
y (Fig. 1). Cuando la dureza de la tableta es
suficiente, el punto se trazará en el lado
positivo del eje x. Cuando la fricción es
insignificante,
el punto se trazará en el lado negativo del
eje y. Por lo tanto, el rango (I) indica
superior "Compactabilidad" y
"Manufacturabilidad". Por el contrario, el
rango (IV) indica debilidad en la tableta y
alta fricción en la pared del troquel, lo que
significa una "capacidad de compactación"
y una "capacidad de fabricación"
deficientes.
3.1.1. Cantidad de desintegrante
Examinamos el efecto del desintegrante en
TFS. Cada tableta contenía CPD a 14.4 mg
(6%) en la Muestra 1, 28.8 mg (12%) en la
Muestra 2, o 43.2 mg (32%) en la Muestra 3
(Tabla 1). TFS fue> 2 MPa en la Muestra 1, y
el punto se trazó en el rango (III) (Tabla 2,
Fig. 2). TFS fue <2 MPa en la Muestra 2 y <1
MPa en la Muestra 3, y los puntos se
trazaron en el rango (IV), lo que indica una
"Compactabilidad" deficiente y, en la
Muestra 3, una dureza insuficiente.
3.1.2. Cantidad de aglutinante
Examinamos el efecto del aglutinante en
TFS en formulaciones con 14,4 mg de
disgregante por tableta. Cada tableta
contenía PVP a 4 mg en la Muestra 4, 8 mg
en la Muestra 5, 12 mg en la Muestra 1, 18
mg en la Muestra 6, o 24 mg en la Muestra
7 (Tabla 1). TFS fue <2 MPa en las muestras
4 y 5, y los puntos se trazaron en el rango
(IV), lo que indica una "compactabilidad"
deficiente (tabla 3, figura 3). Por lo tanto, se
necesita ≥12 mg de aglutinante para dar
suficiente dureza (Tabla 3, Fig. 3).
3.1.3. Cantidad de lubricante
Las formulaciones que proporcionaron
suficiente dureza del comprimido fueron la
Muestra 1 (12 mg de PVP + 14,4 mg de CPD),
la Muestra 6 (18 mg de PVP + 14,4 mg de
CPD) y la Muestra 7 (24 mg de PVP + 14,4
mg de CPD). Sin embargo, dado que las
Muestras 6 y 7 contenían una gran cantidad
de aglutinante, podría esperarse un tiempo
de desintegración retardado. Por lo tanto,
examinamos las formulaciones basadas en
la Muestra 1.
Hemos demostrado previamente que es
aconsejable diseñar formulaciones para
optimizar tanto la "Capacidad de
compactación" como la
"Manufacturabilidad", pero los resultados
de las Muestras 1, 6 y 7 mostraron un alto
estrés de eyección (≥5 MPa) y los puntos se
trazaron en rango (III), lo que indica una
"capacidad de fabricación" deficiente.
Insuficiente MgSt causa fallas en la
formación de tablas, como pegarse y
atascarse [16]. Para mejorar la "Capacidad
de fabricación", agregamos diferentes
cantidades de MgSt a las formulaciones
basadas en la Muestra 1. Cada comprimido
contenía 0,6 mg de MgSt en la Muestra 8,
1,2 mg de MgSt en la Muestra 1, 2,4 mg de
MgSt en la Muestra 9 y 3,2 mg de MgSt en
la Muestra 10. La tensión de eyección
disminuyó a medida que aumentaba la
cantidad de lubricante (Tabla 4; Fig. 4) .
El de la Muestra 8 fue extremadamente
alto, y los lados de las tabletas se dañaron
profundamente durante la eyección. Por
esta razón, el TFS de la Muestra 8 fue bajo.
Las muestras 9 (2,4 mg de MgSt) y 10 (3,6
mg de MgSt) se representaron gráficamente
en el intervalo (I), indicando buena
"Compactabilidad" y "Capacidad de
fabricación" (Tabla 4, Fig. 4).
3.2. Evaluación de formulaciones en la
máquina rotativa de tableteado
Para validar los resultados descritos en la
Sección 3.1, preparamos muestras en una
máquina rotativa de tabletas y probamos la
"capacidad de fabricación" y las
propiedades físicas de las tabletas (Tabla 5).
3.2.1. Cantidad de desintegrante
Las muestras 2 (28.8 mg CPD) y 3 (43.2 mg
CPD) mostraron pobre "Compactabilidad"
en la Sección 3.1. En la máquina rotatoria de
comprimidos, la muestra 1 (14,4 mg CPD)
alcanzó el espesor del comprimido objetivo
(4,40 mm) cuando se comprimió a 11 kN
(Tabla 5). Sin embargo, la Muestra 2 excedió
el espesor objetivo a 4.47 mm. Para reducir
el espesor a 4.40 mm, tuvimos que
aumentar la presión a 16 kN.
La muestra 3 excedió el grosor objetivo aún
más a 4,54 mm, y todavía tenía 4,50 mm de
espesor a 20 kN. Las tres muestras se
desintegraron dentro del objetivo de 7 min.
Todos también alcanzaron la dureza
objetivo de 60 N, pero las Muestras 2 y 3
tendieron a agrietarse en las capas de
cobertura (separación laminar) durante la
prueba de dureza (figura 5 (A)). Las tabletas
que se agrietan de esta manera durante el
transporte se dividirán, lo que podría
conducir a un tope. Por esta razón,
probamos la friabilidad de estas muestras
(Tabla 6).
La muestra 1 no se rompió en las capas de
cobertura incluso después de 3000
rotaciones. Las tabletas de muestra 2
comprimidas a 4,47 mm no se agrietaron
incluso después de 3000 rotaciones, pero
entre las tabletas se redujeron a 4,40 mm, 2
tabletas se agrietaron después de 2000
rotaciones y 4 se agrietaron después de
3000 rotaciones.
Además, entre las tabletas de la Muestra 3,
10 tabletas de 4,54 mm de espesor y todas
las 20 tabletas de 4,50 mm de grosor se
agrietaron. Por lo tanto, es probable que las
Muestras 2 y 3 (TFS ≤ 2 MPa por GTP-1)
experimenten roturas parecidas a las de un
remate cuando se fabrican en una máquina
rotativa de tabletas. Las tabletas con> 14,4
mg de disgregante presentaban un alto
riesgo de fallo de la cubierta. Por lo tanto, la
cantidad apropiada de disgregante por
tableta fue de 14,4 mg. La pobre predicción
de "Compactabilidad" de las Muestras 2 y 3
se reflejó en los resultados reales de la
tabla.
3.2.2. Cantidad de aglutinante
La evaluación usando el GTP-1 mostró que
se necesita ≥12 mg de aglutinante para una
dureza suficiente. Se comprimieron las
Muestras 4 (4 mg de PVP), 5 (8 mg de PVP),
1 (12 mg de PVP), 6 (18 mg de PVP), y 7 (24
mg PVP) en la máquina rotativa de
tableteado (11 kN, 30 rpm) y probaron su
"Fabricabilidad" y sus propiedades físicas
(Tabla 5). Cada muestra alcanzó el espesor
objetivo de 4,40 my la dureza objetivo de 60
N. En particular, las formulaciones que
tenían buena "Compactabilidad" en los
resultados de GTP-1 (Muestras 7, 6 y 1)
tenían una dureza alta en la tableta. La
desintegración del objetivo el tiempo fue
dentro de los 7 min, pero, como se predijo
(Sección 3.1.3), el de la Muestra 6 estaba
cerca del límite superior, y el de la Muestra
7 excedió el objetivo.
Las fallas de la tabla no ocurrieron, pero la
rotura tipo capsulación tendió a ocurrir en
las muestras 4 y 5, que tenían una TFS
relativamente baja en la evaluación de GTP-
1. En las pruebas de friabilidad, la Muestra
4 mostró una rotura similar a la de un
remate después de 3500 rotaciones, y la
Muestra 5 después 4000 rotaciones (Tabla
7). La pobre predicción de
"Compactabilidad" de las Muestras 4 y 5
también se reflejó en los resultados de la
tabla real.
3.3. Ampliar
Debido a que las muestras 1 (1,2 mg MgSt),
9 (2,4 mg MgSt) y 10 (3,2 mg MgSt) no
causaron problemas en "Manufacturability"
o calidad en la escala de fabricación
pequeña (720 g), aumentamos la
producción (4800 g ) La evaluación con el
GTP-1 no mostró cambios en "Propiedades
de la tabla" (Tablas 4, 8). Comprimimos
muestras preparadas a gran escala en la
máquina rotativa de tableteado (11 kN, 30
rpm) y probamos su "Fabricabilidad" y sus
propiedades físicas (Tabla 5). No se
observaron fallas en las tabletas, y se
comprimieron 20,000 tabletas en cada
muestra. Concluimos, por lo tanto, a
cualquier escala de fabricación, los
resultados son pronosticados
confiablemente por el GTP-1. Por lo tanto,
la ampliación se simplificará si se realiza de
acuerdo con el objetivo "Propiedades de
tabla" determinado experimentalmente
mediante el uso de nuestro método de
evaluación.

4. Conclusión

Es importante diseñar formulaciones de

tabletas para evitar posibles fallas de
fabricación. Previamente, evaluamos
nuestro método de evaluación en el diseño
de formulaciones preparadas por
compresión directa. Aquí, lo evaluamos en
el diseño de formulaciones preparadas por
granulación húmeda. Optimizamos las
cantidades de aglutinante, disgregante y
lubricante y las muestras preparadas
mediante granulación en lecho fluido, y
evaluamos la "Tableta".

propiedades "de las muestras que usan el

GTP-1. Las fallas de tableteo (tapado y
encuadernado en particular) ocurrieron
cuando las muestras que el GTP-1 había
evaluado como que tenían mala
"Compactabilidad" o "Manufacturabilidad"
se comprimieron en una máquina rotativa
de tableteado. En particular, las tabletas
estaban en riesgo de tapado cuando TFS
medido por el GTP-1 era ≲1.5 MPa, y de
unión cuando el estrés de eyección era ≳20
MPa. Por lo tanto, los problemas predichos
por el GTP-1 se confirmaron en la tabla real.

Por lo tanto, podríamos diseñar

formulaciones de tabletas que eviten fallas
de tableteado a escala comercial mediante
la optimización de la composición mediante
la evaluación en el GTP-1. Podríamos
también escalar la producción sobre la
misma base.