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Las isoindolinas, Δ-pirrolinas y sus derivados son de interés como antitumorales, agentes
diuréticos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y herbicidas.
Por lo tanto, se continúan los intensos esfuerzos de investigación para desarrollar métodos
sintéticos nuevos y eficientes. Tradicionalmente, la síntesis de isoindolinas implica el uso de metal
u organocatalizador. Muy recientemente, Zu et al, informaron la síntesis de isoindolinas
policíclicas usando catalizador de paladio. La naturaleza costosa y sensible a la humedad del
catalizador de metal restringiría el uso de las reacciones catalizadas por metales a gran escala.
En busca de métodos simples para sintetizar isoindolinas, volvimos nuestra atención a los
chalcones. Con la cetona α, β-insaturada como parte del sustrato de chalconas, debería ser posible
introducir la adición de aza-Michael más fácilmente empleando ácido y aminoácidos como el
componente de amina. La descarboxilación daría carbanión y permitiría la electrociclación y daría
un producto de amina bicíclica condensada en un solo paso. Para probar esta química deseada, la
investigación se inició utilizando 1 equiv. de chalcone 1a y 1 equiv. de glicina con 0.3 equiv. de
ácido acético en xileno a 110 ° C, y el producto de isoindolina 3a se obtuvo con buen rendimiento
(Tabla 1). El material de partida 1 se preparó mediante la condensación de Claisen-Schmidt entre
cetonas y aldehídos en presencia de hidróxido de sodio en etanol.
En conclusión, hemos desarrollado un método rápido de un solo paso para preparar isoindolina y
Δ1-pirrolinas a partir de chalcona. El ácido teacético inicia una adición secuencial de azaMichael,
descarboxilación y reacción de electrociclación, que conduce a la síntesis eficiente de isoindolina.
Por otro lado, la piridina inicia una iminización secuencial, descarboxilación y reacción de
electrociclación, que conduce a la síntesis eficiente de Δ1-pirrolinas. Según nuestro mejor
conocimiento en química de chalcona, por primera vez se empleó un aminoácido para generar
carbanión y electrociclación para formar un nuevo enlace carbono-carbono. Además, la simple
manipulación de las condiciones de reacción para obtener dos productos diferentes de la misma
chalcona hace que nuestro método sea muy atractivo. En nuestro laboratorio se están llevando a
cabo más estudios sobre la expansión del alcance del sustrato y la aplicación de esta metodología
con otros aminoácidos, y se informará a su debido tiempo.
Sin embargo, la instabilidad del núcleo de isoindol junto con la falta de un método general para la
síntesis de derivados sustituidos han restringido frecuentemente su uso, creando una demanda de
metodologías nuevas y directas para acceder a estos sustratos. Además de la aromatización de
anillos existentes, los métodos clásicos y más generalmente aplicables para la síntesis de
isoindoles incluyen condensaciones ciclicativas de bencenos o-disustituidos, reacciones de
eliminación (inter alia de sales de isoindolinio, N-óxidos de isoindolina o isoindolinas 2-sustituidas),
retrocicloadición procesos y reacciones de adición nucleofílica a las ftalamidinas. El progreso
reciente en química orgánica sintética ha llevado al desarrollo de nuevos métodos para la
preparación de isoindoles diversamente sustituidos. Con respecto a la familia de isoindolina, la
síntesis de derivados 1 y 1,3-sustituidos también está claramente subdesarrollada, y muy pocos
informes sobre síntesis de isoindolinas metal-u organocatalizadas se pueden encontrar en la
literatura. Como parte de nuestro programa en curso sobre la síntesis de heterociclos de
nitrógeno, hemos informado recientemente una metodología eficiente para la síntesis de
derivados del ácido indol-3-carboxílico basados en la arilación intramolecular catalizada por
paladio de ésteres de β- (2-yodoanilino) y amidas. Curiosamente, en la serie de ésteres,
dependiendo de las condiciones de reacción, la reacción de arilación R dio acceso a indolinas o
indolinas (Esquema 1).
Estos estudios en la serie de indol y nuestro descubrimiento previo de que los isoindoles podrían
obtenerse directamente mediante arilación / deshidrogenación catalizada por paladio secuencial
de R-aminocetonas (Esquema 2) nos animaron a examinar la ciclación de R-aminoésteres para
establecer un método general para la síntesis de ésteres de ácido 1-isoindolecarboxílico.
El grupo éster parecía ser un sustituyente atractivo no solo porque podía elaborarse en otros
marcos sino también porque, como parte de un sistema donador-aceptor conjugado con el
nitrógeno, proporcionaría al núcleo isoindol con cierta estabilización electrónica.
(Esquema 3).
Aquí, informamos el desarrollo de reacciones de arilación R intramoleculares catalizadas por
paladio de ésteres R- (2-yodobencilamino) para la síntesis selectiva de ésteres de ácido 1-
isoindolecarboxílico o las isoindolinas correspondientes (Esquema 4).
Nuestra investigación inicial se llevó a cabo con yoduros 1a y 1d, bromuro 1b y triflato 1c,
seleccionando una variedad de bases, ligandos y solventes (ver más detalles en la Información de
respaldo). Estos estudios de optimización nos dieron dos
diferentes procedimientos para las reacciones de ciclación de 1a. Así, mientras que el uso de Pd
(PPh3) 4 (0.1 equiv) en combinación con K3PO4 (3 equiv) como base en THF a 110? C (método A)
dio isoindolina 2, el uso de Pd (PPh3) 4 y K3PO4 junto con una cantidad catalítica de fenol (0,3
equiv) en DMF a 90ºC (método B) proporcionó isoindol 3, que resulta de la deshidrogenación
catalizada por paladio de la isoindolina formada inicialmente.