MEDICAMENTO ANTIPSICÓTICO EN LA ESQUIZOFRENIA:

UNA REVISIÓN

Abstracto

Introducción: Los medicamentos antipsicóticos son pilares en el tratamiento de la esquizofrenia

y una serie de otros trastornos psicóticos.

Fuentes de datos: En esta revisión se han incluido metaanálisis recientes de eficacia y

tolerabilidad antipsicóticas, junto con artículos clave sobre el uso de antipsicóticos en la
esquizofrenia y otras enfermedades psicóticas.

Áreas de acuerdo: La heterogeneidad en términos de respuesta de los individuos al tratamiento

antipsicótico y la incapacidad actual para predecir la respuesta conduce a una estrategia de
ensayo y error con la elección del tratamiento. La clozapina es el único medicamento eficaz para
la esquizofrenia resistente al tratamiento.

Áreas de controversia: Hay un número significativo de efectos secundarios asociados con el uso
de antipsicóticos. Con una reducción en la frecuencia de efectos secundarios extrapiramidales
con el uso de antipsicóticos de segunda generación, se ha producido un cambio significativo en
la carga de efectos secundarios, con un aumento en el riesgo de disfunción cardiometabólica.

Puntos de crecimiento: Existen pequeñas y robustas diferencias de eficacia entre los

medicamentos (distintos de la clozapina), y la respuesta y la tolerabilidad a cada fármaco
antipsicótico varían, sin que exista un fármaco antipsicótico de primera línea que sea adecuado
para todos los pacientes.

Áreas oportunas para desarrollar investigación: Un enfoque en los diferentes dominios de

síntomas de la esquizofrenia puede conducir a la identificación de marcadores endofenotípicos,
p.e Para los síntomas negativos y los déficit cognitivos (así como para los síntomas positivos)
que pueden promover el desarrollo de nuevos terapéuticos, que racionalmente objetivos
blancos celulares y moleculares, en lugar de sólo el receptor de la dopamina. Los desarrollos
futuros se enfocarán en procesos adicionales, incluyendo los objetivos de los receptores
glutamatérgicos, colinérgicos y de cannabinoides, y utilizarán técnicas de medicina
personalizadas, tales como variantes farmacogenéticas y biomarcadores que permitan un uso
más adecuado y más seguro de los antipsicóticos.

Introducción

Los medicamentos antipsicóticos se indican principalmente para el tratamiento de la

esquizofrenia y otros trastornos psicóticos [incluyendo trastorno esquizoafectivo, trastorno
delirante y trastorno afectivo bipolar (BPAD)]. Tradicionalmente han sido categorizados como
antipsicóticos de primera generación (antiguamente conocidos como "típicos" o
"convencionales") antipsicóticos (FGA) o antipsicóticos de segunda generación (SGA) (antes
antipsicóticos "atípicos"). La carga de los efectos secundarios asociados con los FGA, en
particular debilitación extrapiramidales como efectos secundarios (EPSEs), llevó a la
introducción de los medicamentos SGA en la década de 1990. Los SGAs tienen una menor
propensión a causar EPSEs (es decir, distonias agudas, acatisia, parkinsonismo y discinesia
tardía) en comparación con los FGAs, y estas propiedades, alineadas con sus perfiles
diferenciadores de receptor, los llevaron a ser etiquetados como "atípicos". Los SGA que están
actualmente autorizados para su uso en el Reino Unido (12 en total están autorizados en Europa)
se modelaron en el perfil farmacológico de la clozapina, debido a su baja propensión a causar
EPSEs y una eficacia superior en la esquizofrenia refractaria. Los SGA están asociados con una
menor carga de EPSEs a dosis moderadas (aunque no son libres de inducir EPSEs, con algunos
como el aripiprazol con un riesgo de acatisia de ~ 10%), pero muchos están asociados con un
mayor riesgo de anomalías cardiometabólicas, Incluyendo aumento de peso, dislipidemia y
desregulación de la glucosa.

Mecanismo de acción antipsicótica

El antagonismo del receptor D2 en el cerebro es una propiedad farmacodinámica general de

todos los antipsicóticos; Esto ha dado lugar a la hipótesis de que la esquizofrenia implica una
desregulación de los circuitos dopaminérgicos con un exceso de actividad dopaminérgica en la
vía mesolímbica (que conduce a síntomas positivos de psicosis) y la reducción de la señalización
dopaminérgica en la vía mesocortical. La evidencia de la hipótesis de la dopamina proviene no
sólo de la eficacia de los antagonistas de los receptores D2 sino también de los efectos de los
agonistas D2 como la anfetamina en la precipitación de la psicosis y los efectos de los fármacos
que agotan la dopamina como la reserpina en la reducción de los síntomas psicóticos. Se ha
demostrado consistentemente que la actividad antipsicótica se produce cuando la ocupación de
los receptores D2 del estriado es más del 65%, pero los aumentos adicionales en el nivel del
bloqueo D2 no se asocian con una eficacia antipsicótica mejorada; Más bien, conduce a la
aparición de efectos secundarios tales como EPSEs e hiperprolactinemia. Una dosis umbral para
EPSEs ocurre cuando ~ 80% de los receptores D2 están ocupados y para hiperprolactinemia
cuando el bloqueo D2 excede el 72%. A pesar de la asociación del bloqueo estriado de la
dopamina con el riesgo de EPSEs, es importante señalar que este no es el sitio crítico de acción
para el efecto terapéutico, que ocurre más prominentemente en el sistema cerebral
mesolímbico.

Clozapina: un caso especial

La clozapina es única entre los medicamentos antipsicóticos y puede ser vista como una tercera
clase de antipsicóticos autónomos. Es el único medicamento antipsicótico que ha demostrado
eficacia en la esquizofrenia resistente al tratamiento (TRS). El mecanismo preciso de la eficacia
superior de la clozapina en TRS no se ha establecido, pero alrededor del 50-60% de los pacientes
con esquizofrenia refractaria a otros antipsicóticos responderá a la clozapina. La clozapina
produce un efecto antipsicótico robusto a un umbral <65% del bloqueo del receptor estriado
D2, lo que sugiere que más allá del bloqueo del receptor D2 en el estriado, otros receptores o
mecanismos también contribuyen a su efecto terapéutico. Clozapina y TRS se consideran con
mayor detalle en el siguiente texto.

Eficacia clínica de FGA versus SGA

Se pensó que la introducción de los SGA era una revolución en el tratamiento de la esquizofrenia.
Inicialmente, se afirmó que los SGA tenían una mejor eficacia para la sintomatología positiva y
negativa y los déficit cognitivos, así como una tolerabilidad mejorada. Sin embargo, con el
tiempo, este entusiasmo inicial y el optimismo de las ventajas terapéuticas para los SGA como
clase han disminuido. Los Ensayos Clínicos Antipsicóticos de Eficacia Intervencionista (CATIE) y
la Utilidad de Costo del último Estudio Antipsicótico Medicamentoso en la Esquizofrenia
(CUtLASS), que compararon los AGP y AGS, no mostraron diferencias entre los AGP y AGS en las
tasas de interrupción del tratamiento, Síntomas o calidad de vida. El CATIE tampoco demostró
que los SGAs eran más eficaces en la reducción de síntomas negativos o cognitivos que los APG.
Los resultados de CATIE y CUtLASS demostraron similitudes en la respuesta al tratamiento,
aunque con SGAs con un menor riesgo de discinesia tardía. Se proporcionó evidencia adicional
de la posición única de la clozapina entre los antipsicóticos, y se encontró que era superior a
otros SGAs en CATIE y CUtLASS.

En 2012, un meta-análisis multi tratamiento evaluando la eficacia de la medicación antipsicótica

en ensayos controlados aleatorios (ECA) en pacientes con esquizofrenia demostró que todos los
medicamentos antipsicóticos eran significativamente más eficaces que el placebo. Esto mostró
que los antipsicóticos tenían una tasa de recaída de 28% en comparación con una tasa de recaída
de 64% para el placebo durante un período de seguimiento de 7-12 meses. El tamaño del efecto
es comparable al observado en muchos tratamientos para trastornos no psiquiátricos, como
hipertensión, hipercolesterolemia y diabetes tipo 2. Esto indica que los medicamentos
antipsicóticos no son menos eficaces cuando se prescriben para sus condiciones objetivo, que
los utilizados por otras especialidades médicas.

En un metanálisis más reciente, la separación de los medicamentos antipsicóticos en grupos FGA

y SGA ha sido cuestionada, con una eficacia similar entre los grupos vistos. Los antipsicóticos
más eficaces en este metanálisis fueron los SGAs que se desarrollaron por primera vez, con
pequeñas pero robustas diferencias en la eficacia de la amisulprida, la olanzapina y la risperidona
(y la clozapina, pero el efecto de la clozapina fue disminuido por la exclusión de los estudios con
TRS Pacientes).

Medicamentos antipsicóticos y efectos adversos

En el metanálisis de Leuchts, la amisulprida demostró ser la mejor en términos de tolerabilidad,

con menos interrupción debido a los efectos secundarios en comparación con el placebo.

El haloperidol fue el peor fármaco para las tasas de interrupción en comparación con el placebo.
El haloperidol fue identificado como el fármaco con mayor probabilidad de causar EPSEs,
mientras que el aumento de peso y la disfunción metabólica se identificaron más notablemente
con el uso de olanzapina y clozapina (y en menor medida con risperidona y quetiapina) 10
hallazgos que se han repetido consistentemente en otros estudios.

Efectos adversos cardiometabólicos

En la esquizofrenia se observan tasas más elevadas de factores de riesgo cardiovascular

modificables, con un 33% de los pacientes con esquizofrenia que cumplen con los criterios del
síndrome metabólico durante el curso de la enfermedad. El aumento del riesgo de factores de
riesgo cardiometabólico es multifactorial con factores genéticos, El efecto a largo plazo de
comportamientos deficientes de salud y la exposición a largo plazo a fármacos antipsicóticos se
postulan como causas.

Los SGAs están asociados con mayores tasas de disfunción metabólica en comparación con los
FGAs (aunque los FGAs como la clorpromazina están asociados con un aumento del riesgo
cardiometabólico y sigue siendo el riesgo cardiometabólico asociado con los AGPs no ha sido
tan ampliamente estudiado como con los ASG).

La clozapina y la olanzapina poseen la mayor afinidad por los receptores 5-HT2C y Histamina (H)
1 y el mayor potencial de aumento de peso, que puede ocurrir temprano en el curso del
tratamiento, antes de la estabilización a medida que el tratamiento continúa. El aumento de
peso más dramático se observa en pacientes no tratados con antipsicóticos durante las primeras
6 semanas de tratamiento y en la mayoría de los casos, los que perdieron peso inicialmente no
perdieron ese peso después de cambiar a antipsicóticos más neutros en peso. Los SGA como el
aripiprazol, la lurasidona y la asenapina tienen un perfil de efectos secundarios metabólicos más
neutro.

Vigilancia de la salud física

Se recomienda que todos los pacientes tratados con antipsicóticos sean controlados
regularmente por factores de riesgo cardiometabólico. A pesar de esto, y los factores de riesgo
cardiometabólico acumulados, el monitoreo de los parámetros de salud física en los pacientes
tratados con esquizofrenia continúa siendo deficiente. Para un individuo que comienza un
antipsicótico por primera vez (y para cualquier cambio antipsicótico futuro), se recomienda
monitorear lo siguiente: peso, al inicio, luego semanalmente durante las primeras 6 semanas,
luego a las 12 semanas, al año y Luego anualmente (trazado en un gráfico) (más frecuentemente
al comienzo del tratamiento, ya que el aumento rápido de peso temprano puede predecir un
aumento de peso severo a largo plazo14); Circunferencia de la cintura en la línea de base y luego
anualmente (trazado en un gráfico) (el tamaño de la cintura o el IMC se han sugerido como una
simple prueba de detección del síndrome metabólico en la esquizofrenia); Y la presión arterial,
la glucemia en ayunas, la HbA1c y los niveles de lípidos y de prolactina séricos en la línea de
base, a las 12 semanas, al año y luego por lo menos anualmente. Además, las intervenciones
farmacológicas y no farmacológicas para la pérdida de peso y la disfunción cardiometabólica
deben iniciarse cuando sea necesario.

Elección del antipsicótico

En la actualidad, no hay biomarcadores específicos o pruebas farmacogenéticas para guiar la

elección del tratamiento. Según el Instituto Nacional de Salud y las directrices de excelencia de
atención, una persona que se presenta con un primer episodio de esquizofrenia o un primer
episodio de psicosis (FEP) debe recibir un tratamiento con un antipsicótico. El inicio de la
respuesta al tratamiento es muy variable, pero el metanálisis ha indicado que la mayor parte del
efecto de la medicación antipsicótica tiene lugar dentro de la primera semana (excluyendo el
uso de la clozapina), y posteriormente las mejoras son más marginales. Si un paciente no tiene
una respuesta al tratamiento antipsicótico a las 4-6 semanas, entonces la recomendación es
cambiar a un medicamento antipsicótico con un perfil de unión al receptor diferente. Es
importante asegurarse de que el paciente está adherido al tratamiento y que No es un caso de
intolerancia a la medicación que ha conducido a una mala respuesta. Los medicamentos
antipsicóticos deben ser titulados a una dosis terapéutica (por ejemplo, olanzapina 5-10 mg
diarios o risperidona 2-4 mg diarios en el primer episodio de esquizofrenia) con el fin de evaluar
la respuesta al tratamiento. Es sólo una pequeña proporción de pacientes con un FEP (~ 15-20%)
que no tendrá un episodio adicional de psicosis, pero en esta etapa de la enfermedad, no es
posible predecir quién no recaerá una vez que el tratamiento de mantenimiento es
interrumpido.

¿Cuánto tiempo para continuar?

El tratamiento de mantenimiento se recomienda para todos, con el primer episodio de pacientes

tratados durante al menos 1 año, mientras que los que tienen múltiples episodios deben recibir
tratamiento durante al menos 5 años. Además, la gravedad del episodio agudo, a saber, el grado
de sintomatología que presenta alguien y el riesgo de violencia y suicidio, que puede estar
asociado con el episodio agudo, aumentará la probabilidad de recomendar un tratamiento de
mantenimiento a más largo plazo. Se ha demostrado que la interrupción de la medicación
antipsicótica se asocia con un riesgo cinco veces mayor de recaída durante un período de
seguimiento de 5 años en comparación con la terapia de mantenimiento. Es una práctica
estándar para continuar la medicación que fue eficaz en la fase aguda, siempre y cuando sea
bien tolerado.

Cambiar los antipsicóticos

Existen diferentes métodos para cambiar los medicamentos antipsicóticos, si es necesario para
la ineficacia o intolerabilidad clínica. Esto puede implicar un crossover en el que una medicación
es gradual mientras que el segundo medicamento se titula simultáneamente a su dosis
completa. Otro enfoque es detener bruscamente el primer fármaco con la introducción del
nuevo fármaco a una dosis terapéutica (más apropiadamente usado en casos de psicosis aguda
en un ambiente de hospitalización), o el medicamento original se descontinúa lentamente y sólo
cuando se detiene Con cualquier cambio de medicación antipsicótica, el individuo está en alto
riesgo de un deterioro y una recaída o exacerbación psicótica, lo que requiere un seguimiento
estrecho del estado mental de los individuos durante este proceso de conmutación.

La esquizofrenia resistente al tratamiento (TRS) y la clozapina

Aproximadamente el 30% de los pacientes con esquizofrenia no responderá al uso de FGA o

SGA. La falta de respuesta a dos antipsicóticos diferentes, a dosis terapéuticas y durante una
duración suficiente (generalmente tomada de 6 a 8 semanas de terapia antipsicótica) significa
que una persona cumple los criterios de resistencia al tratamiento. La única medicación con
eficacia probada en este subgrupo de pacientes con TRS es la clozapina.

En el Reino Unido, aproximadamente el 50-60% de los pacientes responderán a la clozapina, con

una tasa de respuesta del 30% alcanzada a las 6 semanas de tratamiento con clozapina y una
mayor tasa de respuesta lograda durante períodos de tratamiento más largos con un 60-70% .
Este período prolongado de respuesta clínica continua durante el primer año de tratamiento es
exclusivo de la clozapina entre las medicaciones antipsicóticas.

Se ha demostrado que la clozapina no tiene una eficacia superior en comparación con otros
antipsicóticos en el tratamiento del primer episodio de psicosis, reforzando la hipótesis de que
la TRS constituye una población de pacientes con esquizofrenia en subgrupos, con diferencias
en los procesos patológicos. Sin embargo, el uso de clozapina varía ampliamente dependiendo
de la geografía, la prevalencia del uso de clozapina siendo menor en la mayoría de los países que
el ~ 30% de los pacientes que son susceptibles de beneficiarse de la clozapina, y existe evidencia
sustancial de que sólo se utiliza después de un retraso de varios años. Esto se debe en parte a la
naturaleza y grado de los efectos secundarios que puede causar, incluida la agranulocitosis, que
afecta a alrededor del 0,8% de los pacientes prescritos clozapina y se asocia con una mortalidad
de 1 en 10 000 de los pacientes tratados con clozapina en el Reino Unido. En el Reino Unido, la
clozapina sólo se prescribe junto con la medición semanal del recuento de glóbulos blancos
durante las primeras 18 semanas de tratamiento, seguida de una medición quincenal del
recuento de glóbulos blancos durante las siguientes 34 semanas y luego seguida de recuentos
mensuales de glóbulos blancos Mientras el paciente se mantenga en clozapina. Es probable que
el temor a reacciones adversas de medicación (tanto por los clínicos como por los pacientes) y
el inconveniente de la monitorización terapéutica de los hemogramas tan temprano en el curso
del uso de clozapina sean factores que contribuyan a este retraso.

Clozapina es relativamente libre de EPSEs, aunque lleva una carga pesada de otras reacciones
adversas.

Además de las reacciones adversas hematológicas, también puede causar sedación, aumento
de peso, estreñimiento, hipersalivación y rara vez miocarditis y cardiomiopatía. Sin embargo, a
pesar de la alta tasa de efectos adversos asociados con la clozapina, existe evidencia de que está
asociada con una reducción de la mortalidad en comparación con otros antipsicóticos, con esta
reducción de la mortalidad no explicada por una reducción del riesgo de suicidio.

No adherencia a la medicación

La falta de adherencia a la medicación es más común en cualquier enfermedad crónica, aunque

las tasas de falta de adherencia son más altas en la esquizofrenia que otras enfermedades
crónicas.

La no adherencia al tratamiento antipsicótico es alta, ya que hasta el 75% de los pacientes a los
2 años después del alta hospitalaria no son adherentes con la medicación antipsicótica. Puede
ocurrir debido a efectos secundarios intolerables, falta de perspicacia, persistencia de síntomas
psicóticos residuales y alianza terapéutica deficiente. La interrupción de los antipsicóticos se
asocia con un peor pronóstico, con un aumento de las tasas de recaída, rehospitalización y
suicidio. La adherencia parcial con los antipsicóticos se asocia de forma similar con un mayor
riesgo de recidiva y rehospitalización, en comparación con la adhesión completa a la medicación.
Las estrategias para apoyar la adherencia individual con la medicación son importantes para
asegurar que las lagunas de la medicación son limitadas para mejorar el pronóstico a largo plazo.
Estas intervenciones pueden ser particularmente importantes en las primeras etapas de la
enfermedad, donde la medicación parcial o no adherente puede tener efectos devastadores en
el curso de la enfermedad a largo plazo. Las intervenciones incluyen la psicoeducación, las
técnicas de entrevistas motivacionales, la integración de la importancia del uso de antipsicóticos
en un modelo de prevención y recuperación de la recaída y una intervención basada en farmacia
que consiste en envases fáciles de usar, recordatorios de recarga y educación sobre
medicamentos.

Los medicamentos de inyección de larga duración (depot) y la terapia de combinación / dosis

alta

Se recomienda el uso de inyecciones antipsicóticas de acción prolongada (LAI) (también

conocidas como depósitos) cuando un paciente expresa una preferencia por este tratamiento o
cuando hay evidencia de no adherencia con medicamentos orales. El uso de LAIs asegura que
los médicos saben cuándo un paciente ha tomado la medicación o cuando la paran. Queda por
establecer claramente que los IAL son más eficaces que los medicamentos antipsicóticos orales,
aunque un metaanálisis reciente indicó que los LAlS habían reducido las tasas de recaída en
comparación con los antipsicóticos orales, con diseños específicos que tienden a apoyar de
forma más consistente la efectividad de los LAlS. Un estudio naturalista finlandés demostró que
el uso de LAlS llevó a una triple reducción de las tasas de rehospitalización en comparación con
la formulación oral del mismo antipsicótico. Sin embargo, un reciente RCT grande no mostró
superioridad de la risperidona LAI frente a los medicamentos orales.
El palmitato de pipotiazina (Piportil®) puede estar asociado con EPSE menos frecuentes, pero
está programado para ser retirado del mercado británico y discontinuado en marzo de 2015
(debido a la escasez mundial de un ingrediente activo del compuesto).

Hay cuatro formulaciones LAI de SGAs, a saber risperidona, paliperidona, olanzapina embonate
y aripiprazole; Y cuatro fármacos de depósitos de FGA, a saber decanoato de haloperidol,
decanoato de flupentixol, decanoato de zuclopentixol y decanoato de flufenazina.

Polifarmacia antipsicótica

La combinación de tratamiento antipsicótico (es decir, dos o más antipsicóticos diferentes), que
también se conoce como polifarmacia antipsicótica, es una práctica frecuentemente utilizada.
La prevalencia reportada de polifarmacia antipsicótica oscila entre el 7 y el 50%. A menudo existe
una falta de razón farmacológica clara para combinar antipsicóticos que proporcionan el mismo
bloqueo del receptor de dopamina D2 antipsicótico putativo y poca información para saber cuál
es el mecanismo de acción de múltiples antipsicóticos en el cerebro. Además, la combinación de
antipsicóticos puede conducir a una elevada dosis global ya una mayor carga de efectos
adversos, junto con un mayor riesgo de interacciones fármaco-fármacos, así como una
variabilidad en los niveles séricos y una mayor dificultad para los pacientes en permanecer
adheridos al régimen de tratamiento. No hay evidencia clara para apoyar la combinación de
antipsicóticos, y lo mejor es reservar el uso de tratamientos combinados para aquellos que
tienen una documentada falta de respuesta a la monoterapia antipsicótica y que pueden ser
intolerantes a la clozapina, restringiendo así su acceso a este medicamento. Si los médicos
deciden usar antipsicóticos combinados, deben guiarse por los perfiles farmacodinámicos de los
antipsicóticos combinados, con el objetivo de usar antipsicóticos con diferentes perfiles de
unión al receptor.

Uso antipsicótico en dosis altas

La mayoría de los efectos secundarios asociados con los tratamientos antipsicóticos están
relacionados con la dosis, y el uso de antipsicóticos de alta dosis [es decir, Por encima de las
dosis máximas autorizadas por el National National Formulary (BNF)] se asocia con una mayor
tasa de efectos adversos (tales como sedación, estreñimiento, hipotensión postural, EPSEs,
prolongación QTc y muerte cardíaca súbita). El uso de un tratamiento antipsicótico de dosis alta
sólo debe utilizarse en circunstancias excepcionales, y debe tenerse cuidado si se utilizan
antipsicóticos combinados, para asegurar que la equivalencia de dosis combinada no sea> 100%
de la dosis máxima autorizada por la BNF.

La terapia antipsicótica en dosis altas es definida por el Colegio Real de Psiquiatras (RCPsych)
como una dosis diaria total de un solo antipsicótico que excede el límite superior indicado en la
BNF, o una dosis diaria total de dos o más antipsicóticos que excede el máximo de BNF Calculado
por porcentajes usando la dosis de antipsicóticos listo reckoner [ejemplo de cálculo: depósito
de flufenazina 100 mg mensuales (50%) y olanzapina 15 mg al día (75%) = 50% + 75% = 125% (>
100% )]. Para todos aquellos tratados con antipsicóticos de dosis alta, es importante vigilar
regularmente las anomalías metabólicas y las pruebas de cambios en el ECG, especialmente la
prolongación del QTc.
Indicaciones clínicas de los antipsicóticos

Los medicamentos antipsicóticos son eficaces en una serie de trastornos distintos de la

esquizofrenia. Además de sus efectos antipsicóticos, los antipsicóticos también pueden tener
efectos estabilizadores del ánimo, antimaniacos, antidepresivos y ansiolíticos.

DESORDEN AFECTIVO BIPOLAR (BPAD)

Guías internacionales múltiples recomiendan el uso de medicación antipsicótica en el

tratamiento de todos los estadíos del BPAD. En la manía aguda, los antipsicóticos
(particularmente la olanzapina, la risperidona y la quetiapina), junto con los estabilizadores del
estado de ánimo, son consistentemente identificados como opciones de tratamiento primario.
Un meta análisis reciente identificó que los antipsicóticos son más eficaces que los
estabilizadores del estado de ánimo en el tratamiento de la manía aguda. La olanzapina y la
quetiapina son tratamientos de primera línea recomendados para la depresión bipolar.

Tanto la quetiapina como la olanzapina se asocian con un rápido inicio de acción en la depresión
bipolar, con eficacia demostrada a partir de la primera semana de tratamiento. En la práctica
clínica, la quetiapina se considera ahora más por sus propiedades estabilizadoras del estado de
ánimo que por sus efectos antipsicóticos. Del mismo modo, los antipsicóticos que se indican
para la manía aguda se recomiendan generalmente para la terapia de mantenimiento en BPAD.

La clozapina tiene evidencia de efectividad en la manía refractaria y debe ser considerada para
esto.

Depresión unipolar

El uso de antipsicóticos como opciones de tratamiento de aumento en la depresión unipolar y

trastornos de ansiedad es un uso fuera de la etiqueta, lo que significa que este uso no está
formalmente licenciado (pero con una base de evidencia creciente para indicar la eficacia de
ciertos antipsicóticos). Para la depresión unipolar resistente al tratamiento (TRD), los
antipsicóticos se usan como estrategias de aumento fuera de la etiqueta. Existen pruebas que
apoyan el uso de quetiapina, aripiprazol, olanzapina y risperidona como estrategias de aumento
de antidepresivos en TRD, con la mejor evidencia existente para el uso de quetiapina y
aripiprazol. Quetiapina (150-300 mg al día) tiene licencia en el Reino Unido como una estrategia
de aumento de antidepresivos. Los antipsicóticos para el aumento de TRD se prescriben a dosis
más bajas que las que se utilizarían en esquizofrenia o BPAD (por ejemplo, olanzapina 5-12,5 mg
/ día, quetiapina 150-300 mg / día). En la depresión psicótica, la combinación de un antipsicótico
y un antidepresivo es más eficaz que el uso de un antidepresivo solo, con la olanzapina
combinada con la fluoxetina probablemente la combinación mejor evidenciada.

Desórdenes de ansiedad

Los medicamentos antipsicóticos se han utilizado durante mucho tiempo como estrategias de
aumento de los trastornos de ansiedad, con la mejor evidencia para su uso como estrategias
selectivas de aumento de inhibidores de la recaptación de serotonina en el trastorno obsesivo
compulsivo (OCD) y para el uso de quetiapina en el trastorno de ansiedad generalizada.
Actualización sobre los nuevos antipsicóticos

En el Reino Unido, varios SGA están ahora fuera de patente, incluyendo risperidona, olanzapina,
amisulpride y quetiapina (formulación de liberación instantánea). Sin embargo, dada la
respuesta heterogénea del paciente y la tolerabilidad de los antipsicóticos, sigue existiendo la
necesidad de mejorar la eficacia terapéutica de los agentes disponibles y de ayudar a la elección
en la mejora de la tolerabilidad del tratamiento para los pacientes.

Los SGA más recientes, asenapina y lurasidona, tienen menos impacto en el peso y en los
parámetros metabólicos que los agentes más antiguos como la olanzapina.

Paliperidona

La paliperidona es el metabolito activo de la risperidona y está disponible en formulaciones

orales y LAI, demostrando tanto la eficacia como la tolerabilidad y un retraso en el tiempo para
recaer en la esquizofrenia. No se metaboliza hepáticamente, por lo que es seguro para su uso
en la insuficiencia hepática y con un riesgo limitado de interacciones medicamentosas
farmacocinéticas. La paliperidona tiene licencia adicional para el tratamiento de los síntomas
psicóticos y maníacos del trastorno esquizoafectivo. Su perfil de efectos adversos es similar al
del compuesto original, la risperidona, con aumento de peso, hiperprolactinemia y EPSEs en
dosis más altas, junto con informes de casos de discinesia tardía. A dosis de 9-12 mg de
paliperidona oral (equivalente a risperidona 4-6 mg diarios), el riesgo de EPSEs se incrementa.
El rango de dosis terapéutica es 6-9 mg una vez al día (equivalente a risperidona 3-4 mg diarios).

El palmitato de paliperidona es la formulación LAI, que alcanza niveles séricos activos dentro de
los días de iniciación y permite el deltoides, en lugar de la administración de músculo glúteo.

Asenapina

La asenapina ha demostrado eficacia en las fases aguda y de mantenimiento del tratamiento de

la esquizofrenia y en el tratamiento de la manía aguda en el BPAD, pero sólo está actualmente
autorizada para el tratamiento de la manía en el Reino Unido. La asenapina tiene alta afinidad
por múltiples receptores de serotonina, con antagonismo en el agonismo 5-HT2A, 5-HT2C y 5-
HT7 y 5 HT1A, junto con potentes antagonismos D2 y D3 y algún antagonismo de la histamina
(H) 1.

La asenapina está sujeta al metabolismo de primer paso y, por tanto, inactiva si se ingiere. Por
lo tanto, sólo está disponible como una tableta de desintegración oral, lo que significa que se
absorbe a través de la mucosa oral. Esto contrasta con los otros comprimidos orodispersibles
antipsicóticos de olanzapina, risperidona y aripiprazol, todos los cuales deben ser tragados para
ser eficaces. Esto significa que los pacientes deben ser informados de que la asenapina no puede
ser tragada y que los alimentos o bebidas deben evitarse durante al menos 10 minutos después
de la administración.

Asenapina no requiere titulación de la dosis y se puede dosificar a 5 mg bd para la esquizofrenia

aguda con dosis de hasta 10 mg dos veces al día demostrado eficacia en la prevención de
recaídas en la esquizofrenia. La asenapina tiene una vida media de 24 h y, como tal,
teóricamente podría prescribirse como una medicación una vez al día, pero la eficacia de una
receta una vez al día sigue por estudiarse en los ensayos. Parece ser un antipsicótico
metabólicamente neutro con baja propensión a causar aumento de peso (aunque existe alguna
evidencia de una mayor propensión al aumento de peso en manía aguda) y tiene poco efecto
sobre los niveles de prolactina. Puede causar akathisia (aumento de la aparición a 10 mg dos
veces al día de dosificación en comparación con 5 mg dos veces al día), sedación y alteración del
gusto.

Lurasidona

Lurasidone tiene licencia para el tratamiento de la esquizofrenia y ha demostrado eficacia como

tratamiento adyuvante para la depresión bipolar, y es una terapia con licencia para la depresión
bipolar en los Estados Unidos.

Lurasidona tiene antagonismo D2 completo y es un antagonista en los receptores 5HT2A y 5HT7,

con agonismo parcial en los receptores 5-HT1A, y con baja afinidad por los receptores 5HT2C,
H1 y muscarínicos.

Lurasidone es una receta una vez al día, simplificando su administración. Se dosifica en adultos
a 37 mg una vez al día inicialmente y aumenta si es necesario a un máximo de 148 mg una vez
al día. Para la esquizofrenia, se recomienda un rango de dosis de 37-148 mg diarios, con un rango
de dosis más bajo de 18,5-120 mg diarios, recomendado para la depresión bipolar (la lurasidona
en dosis más bajas de 20-60 mg diarios ha demostrado ser clínicamente eficaz En la depresión
bipolar, como en el rango de dosis más alta de 80-100 mg / día). Lurasidona es metabolizada por
enzimas CYP3A4, lo que significa que su dosis debe reducirse cuando se utiliza con inhibidores
concomitantes de CYP3A4 (por ejemplo, diltiazem, eritromicina).

La lurasidona es generalmente bien tolerada, con baja incidencia de aumento de peso y

disfunción metabólica. Se asocia con acatisia (aumento de la incidencia a dosis iguales o
superiores a 120 mg), sedación y náuseas, pero de forma similar a la asenapina, a pesar de ser
un antagonista D2 completo, no se asocia con mayor incidencia de EPSE (excluyendo acatisia) e
hiperprolactinemia.

Conclusiones

Mantener el status Quo en el tratamiento antipsicótico

Sigue siendo el caso que no ha habido innovación fundamental en la psicofarmacología para la

esquizofrenia desde el descubrimiento de la clozapina a finales de los años cincuenta. Esto se
exacerba aún más por la reciente retirada de la industria farmacéutica de la investigación y el
desarrollo en trastornos psiquiátricos.

Para todos los beneficios comprados por los antipsicóticos y las ventajas inicialmente percibidas
de los SGAs, todavía estamos trabajando con medicamentos que no son totalmente efectivos y
a menudo llevan cargas significativas de efectos adversos.

SGAs o FGAs?

A pesar de la ausencia de diferencias claras en la eficacia clínica entre los AGP y los APG (con la
excepción de la clozapina), la introducción de los ASG desde principios de los años noventa
representó pasos significativos en el intento de mejorar la farmacoterapia para los pacientes
con esquizofrenia. Aun cuando estamos mejorando nuestro conocimiento de lo que los
diferentes tratamientos pueden y no pueden hacer 10, todavía estamos lejos de ser capaces de
recomendar con precisión, tratamientos específicos para pacientes individuales, en términos de
respuesta clínica y ausencia de eventos adversos. Tampoco hay evidencia longitudinal que apoye
los intentos de identificar a aquellos pacientes que lo harán y que no necesitarán medicación
antipsicótica a largo plazo con AGP o ASG.

Cambio en el enfoque para el desarrollo de medicamentos

Hay un creciente consenso en la psiquiatría académica, reconociendo que la esquizofrenia no es

una sola entidad de la enfermedad y que los síntomas positivos de la psicosis (delirios,
alucinaciones) que los antipsicóticos funcionan mejor para tratar, son sólo un aspecto de la
patología del trastorno. Necesitamos enfocar el futuro desarrollo farmacéutico en los dominios
de los síntomas de la esquizofrenia, con una particular necesidad de tratamientos para dirigir
los síntomas negativos y los deterioros cognitivos en la esquizofrenia.

Un enfoque más concentrado en los diferentes dominios de los síntomas puede conducir a
identificar marcadores endofenotipicos para los síntomas negativos y los déficit cognitivos (así
como para los síntomas positivos) que pueden promover el descubrimiento de medicamentos
nuevos. Si se descubren medicamentos para los distintos dominios de síntomas de la
esquizofrenia, entonces podríamos esperar desarrollar estrategias de medicación concurrentes,
con antipsicóticos usados en combinación con medicamentos para síntomas negativos o junto
con aquellos que tienen efectos cognitivos.

Nuevas estrategias terapéuticas

Nuestro nivel actual de conocimientos sobre la patogénesis de la esquizofrenia sigue mejorando,

lo que lleva a la esperanza de que en el futuro nuevos productos terapéuticos que racionalmente
objetivos celulares y moleculares objetivos, en lugar de sólo el receptor D2, puede ser
desarrollado.

Todos los medicamentos antipsicóticos que se han desarrollado durante las últimas seis décadas
se han basado en la orientación de los receptores D2, y más tarde en el antagonismo 5-HT2A
característico de los SGA. Los desarrollos futuros se enfocarán en procesos adicionales,
incluyendo los objetivos de receptores glutamatérgicos, colinérgicos y canabinoides, y el campo
emergente de la farmacogenética tratará de adaptar los tratamientos a pacientes individuales
en términos de eficacia y tolerabilidad.

Conclusión

La heterogeneidad en términos de respuesta de los individuos al tratamiento antipsicótico y la

incapacidad actual para predecir la respuesta conduce a una estrategia de ensayo y error con el
tratamiento. Sigue siendo el caso de que no estamos más cerca de reflejar los efectos de la
clozapina en TRS, con su mecanismo de acción que resulta difícil de identificar y replicar en otras
terapias antipsicóticas para la esquizofrenia.

Fondos

Tanto el Dr. Lally como el Dr. MacCabe reciben el apoyo del proyecto CRESTAR (proyecto
CRESTAR, http://www.crestarproject.eu/), número 279227 de subvención UE-7PM; Dr MacCabe
cuenta con el apoyo de STRATA (MRC grant no.MR/L011794/) y por el Instituto Nacional de
Investigación en Salud (NIHR), Centro de Investigación Biomédica para la Salud Mental en el Sur
de Londres y Maudsley NHS Foundation Trust y el Instituto de Psiquiatría, Psicología y
Neurociencia, Kings College de Londres. Las opiniones expresadas son las de los autores y no
necesariamente las del NHS, el NIHR o el Departamento de Salud.

Declaracion de conflicto de interés Ninguno declarado