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HEMOGLOBINOPATÍAS

I. INTRODUCCIÓN

Los hematíes son las células más numerosas en sangre periférica con una vida
media en torno a los 120 días. Posee una estructura bicóncava con diámetro de
unas 7 micras. El hematíe es una célula que presenta importantes diferencias con
respecto a otras células del organismo. En primer lugar, no tiene núcleo, por lo que
le falta la capacidad de división. Tampoco tiene mitocondrias o ribosomas, ni ADN o
ARN. No obtiene energía del ciclo de Krebs, y no tiene un sistema de transporte de
electrones para la fosforilación oxidativa. A pesar de estas deficiencias, el hematíe
es una célula compleja y metabólicamente activa. La integridad del hematíe
depende de la interacción de 3 unidades celulares que lo capacitan para realizar su
función primaria de transporte de oxígeno y CO2. (Sillero, Ruíz, Sánchez, 2012)
Estas tres unidades celulares son la hemoglobina, la membrana eritrocitaria y los
elementos solubles intracelulares (enzimas, coenzimas y substratos del
metabolismo de la glucosa). La alteración de una de estas unidades celulares da
lugar a alteraciones en las otras dos, dando como resultado un acortamiento de la
vida media eritrocitaria (hemólisis). (Sillero, Ruíz, Sánchez, 2012)

La hemoglobina es una de las cuatro globinas humanas conocida. La hemoglobina


está presente en los eritrocitos, como ya se ha mencionado, y lleva casi todo el
oxígeno (O2) de la sangre entera. En la sangre arterial, la hemoglobina es
aproximadamente 96% saturada con oxígeno. Ya en la sangre venosa, es sólo
alrededor del 64% saturado. (Mendes, 2012)
La hemoglobina A (HbA), la hemoglobina principal en adulto, es una proteína
globular tetramérica, compuesto por cuatro subunidades o cadenas polipeptídicas:
dos cadenas alfa, α1 y α2, cada uno con 141 residuos de aminoácidos, y dos
subunidades o cadenas beta, β1 y β2, cada uno con 146 residuos de
aminoácidos. Las cadenas están unidas en dímeros α-beta (α1β2 y α2β1).Cada
subunidad tiene un grupo hemo, un tipo de anillo de grupo prostético
(protoporfirina IX) al que se une un átomo de hierro en estado ferroso (Fe2 +). Un
grupo es una prótesis de compuesto permanentemente asociado estructura de la
proteína, y de aminoácidos diferente de la que contribuye a su función. El átomo de
hierro tiene seis enlaces de coordinación, cuatro con los átomos de nitrógeno del
anillo de la porfirina y dos conexiones perpendiculares al anillo, está ocupada por
un átomo de nitrógeno -R radical un residuo Hys, mientras que el otro sitio está
enlazar a O2. Los enlaces con átomos de nitrógeno del anillo de ayuda previenen la
conversión de hierro al estado ferroso (Fe2+) para férrico (Fe3+), que no se
convierta O2. Dado que la hemoglobina tiene cuatro subunidades, se puede llevar a
cuatro moléculas O2. (Mendes, 2012)
Las hemoglobinopatías designan la existencia de un trastorno de la molécula de
hemoglobina (Hb). Sin embargo, suele reservarse para las anomalías de la Hb
producidas por el simple cambio de un aminoácido en una de las cadenas de
globina; el término talasemias se reserva para las hemoglobinopatías debidas a la
falta de síntesis, total o parcial, de una cadena completa de globina. (Sillero, Ruíz,
Sánchez, 2012)

II. HEMOGLOBINA

La hemoglobina (Hb), la proteína eritrocitaria más abundante, tiene como función el


transporte de O2 e H+. Su conformación es de un heterodímero doble, y cada
subunidad consiste en un grupo prostético (el hem= protoporfirina IX Fe++),
alojado en la cavidad de una cadena proteica de globina. La cadena de globina
puede ser tipo alfa o de tipo no alfa. De la combinación de dos subunidades de tipo
alfa con dos subunidades no alfa surgen las distintas variantes normales de Hb, cuya
expresión varía a lo largo de la vida.

Cada molécula de Hemoglobina (Hb) está formada por 4 subunidades proteicas


denominadas globinas y 4 grupos hemo. Las subunidades proteicas al unirse entre sí
forman una estructura globular en la que se disponen unas cavidades donde se
alojan los grupos hemo. El grupo hemo, sintetizado por los eritoblastos, es una
porfirina que posee un átomo de hierro en estado reducido, de las seis valencias de
coordinación que posee, una se une a la globina y otra se fija reversiblemente al
oxígeno. La unión del oxígeno al grupo hemo sólo es posible cuando el hierro se
halla en forma reducida (Fe++) y cuando se oxida (Fe+++), la hemoglobina se
transforma en metahemoglobina que no puede fijar el oxígeno, careciendo, por lo
tanto, de función respiratoria. (Sillero, Ruíz, Sánchez, 2012)
La naturaleza de las cadenas
globínicas determina diferentes tipos
de hemoglobinas, siendo la llamada
hemoglobina A (Hb A) la
predominante en el individuo adulto
normal. La HbA constituye
aproximadamente el 98% de la
totalidad del contenido
hemoglobínico eritrocitario y está
formada por dos cadenas α y dos
cadenas β (α2β2) que al unirse entre
sí adoptan una configuración espacial
globular, necesaria para el desarrollo
de la función respiratoria. El 2% restante está compuesto por la hemoglobina A2
(HbA2) formada por 2 cadenas α y dos cadenas δ (α2δ2) y hemoglobina fetal (HbF)
formada por 2 cadenas α y dos cadenas γ (α2γ2). (Sillero, Ruíz, Sánchez, 2012)

III. SÍNTESIS DE HEMOGLOBINA

El grupo HEMO, es el grupo prostético de la hemoglobina, de los citocromos redox y


de las enzimas con citocromo P450. (Enzimología, 2012)
Las reacciones iniciales en la síntesis de hemo son comunes a la síntesis de otros
tetrapirroles como la clorofila en plantas y la coenzima B12 en bacterias. En el
hombre, la síntesis de hemo ocurre en todos los tejidos, sobretodo en la médula
ósea (hemoglobina) y en el hígado (citocromos P450). (Enzimología, 2012)
En 1974, Shemin y Rittenberg demostraron que los nitrógenos del hemo derivan de
la glicina, y que los carbonos derivan de glicina y acetato (en forma de succinil- coA).
(Enzimología, 2012)
El grupo hemo se sintetiza a partir del aminoácido glicina y del intermediario del
ciclo de Krebs, el succinil- coA. La condensación de estos compuestos da lugar al
ácido 𝛿- aminolevulínico. (José M. Macarulla, 1994)
La enzima que cataliza la reacción, la 𝛿 - aminolevulinato sintasa, es la principal
enzima regulable de esta vía metabólica: el grupo hemo inhibe su actividad y
reprime su síntesis. (José M. Macarulla, 1994)
Dos moléculas de 𝛿 - aminolevulinato se
condensan para dar una estructura que
contiene el anillo pirrol: el porfobilinógeno. A
su vez, cuatro moléculas de porfobilinógeno
dan lugar, a través de una serie de
transformaciones, a la protoporfirina IX. (José
M. Macarulla, 1994)
Estas transformaciones son: al condensarse las
cuatro moléculas de porfobilinógeno, forman
un tetrapirrol lineal, el hidroximetilbilano, con
la enzima porfobilinógeno desaminasa. Éste se
cicla generando el uroporfirinógeno III, con la
uroporfirinógeno III cosintasa. (Enzimología,
2012)
La uroporfirinógeno III cosintasa realiza la
ciclación del tetrapirrol lineal
hidroximetilbilano para formar
uroporfirinógeno III, asimétrico. (Enzimología,
2012)
En ausencia de uroporfirinógeno III cosintasa,
el hidroximetilbilano cicla espontáneamente
formando uroporfirinógeno I, simétrico. Ahora
el uroporfirinógeno III se convierte en
protoporfirina IX. (Enzimología, 2012)

Por último, la ferroquelatasa introduce un ion Fe++


en la protoporfirina IX, originando así el grupo hemo,
que al unirse a una cadena polipeptídica, formará las
hemoproteínas. (José M. Macarulla, 1994)
IV. HEMOGLOBINOPATÍAS ESTRUCTURALES

Son las alteraciones que presenta la hemoglobina a causa de la sustitución de un


aminoácido en su porción proteica, específicamente en una de sus cadenas de
globina. Esto está relacionado genéticamente con la mutación del ADN.

Se han descubierto numerosos tipos de Hemoglobinopatías, los cuales inicialmente


identificaron con letras del alfabeto, pero al hallar un mayor número de estas
patologías se optó por nombrarlas según el nombre de la ciudad donde se
descubrieran. En la actualidad se han descubierto más de 400 hemoglobinopatías,
de las cuales no todas producen problemas clínicos. (Sillero, Ruíz, Sánchez, 2012)

Las hemoglobinopatías, que presentan alteración en la cadena beta son más


frecuentes que las de cadena alfa. Dependiendo de la situación más o menos
periférica del aminoácido sustituido en relación con la conformación de la molécula
de Hemoglobina, ésta puede sufrir o no cambios que afecten su movilidad
electroforética, su afinidad por el oxígeno, su estabilidad química o la capacidad
para mantener el hierro en estado reducido. Partiendo de estos puntos, se clasifican
en:

 Hemoglobinas con alteración de su movilidad electroforética (Hb S, Hb C, Hb J,


Hb D, Hb E).
 Hemoglobinas con alteración de la estabilidad (Hb Köln entre otras).
 Hemoglobinas con aumento de la afinidad por el oxígeno.
 Hemoglobinas que no consiguen mantener el hierro en estado reducido.
Hay diferentes alteraciones clínicas que dependen de cada tipo de
hemoglobinopatía. Por ejemplo, la hemoglobinopatía S homocigota, altera la
movilidad electroforética de la hemoglobina y pueden ser asintomáticas o producir
graves alteraciones, hasta causar crisis dolorosas incluso complicaciones serias y la
muerte (Bernal, Giraldo, Berrnúdez, & Moreno, 1995). Cuando el cambio de
aminoácido afecta la estabilidad de la molécula de Hemoglobina aparecen cuadros
de anemia hemolítica crónica, exacerbada por la ingestión de algunos
medicamentos o infecciones. Si la alteración de la hemoglobina hace que esta
presenta una elevada afinidad por el oxígeno producirá cianosis en varios miembros
de una misma familia. Las metahemoglobinas hereditarias provocan cianosis
familiar. (Sillero, Ruíz, Sánchez, 2012)

Las hemoglobinopatías estructurales son el resultado de mutaciones al nivel de


alguno de los genes que codifican la síntesis de una determinada cadena de globina.
Se consideran hemoglobinopatías solo aquellas mutaciones que afectan regiones
esenciales de la molécula y que, por tanto, poseen expresividad clínica. En general
las mutaciones de aminoácidos situadas en la superficie de la molécula solo
producen modificaciones de la carga eléctrica, mientras que los aminoácidos
internos ocasionan, casi siempre, una importante alteración estructural y funcional
de la hemoglobina y su repercusión clínica suele ser mayor: anemia hemolítica
(hemoglobinas inestables), poliglobulia (hemoglobinas con alteración de su afinidad
por el oxígeno) o cianosis (hemoglobinas M). (Sillero, Ruíz, Sánchez, 2012)

Clasificación Clínica:

 Variantes por mutación superficial.


- Síndromes drepanocíticos
a) Rasgo drepanocítico (AS).
b) Anemia drepanocítica (SS.)
c) Dobles estados heterocigotos (SC) (SD), (S-ß-talasemia).
 Variantes de Hb inestable (anemia hemolítica congénita con cuerpos de Heinz).
 Variantes de Hb con elevada afinidad por el oxígeno (eritrocitosis familiar).
 Hemoglobinas M (cianosis familiar).

Los síndromes drepanocíticos sólo dan clínica en el estado homocigoto o doble


estado heterocigoto. Por el contrario, las variantes inestables, las de alta afinidad
por el oxígeno y las hemoglobinas M solo se encuentran en estado heterocigoto.
(Sillero, Ruíz, Sánchez, 2012)

V. HEMOGLOBINOPATÍA S: DREPANOCITOSIS o ANEMIA FALCIFORME

Existen varias enfermedades hereditarias por hemoglobinas anormales que afectan


a millones de personas en el todo el mundo. Entre estas, las más importantes son
aquellas que están relacionadas con alteraciones en la cadena beta de la
hemoglobina, siendo la más importante la drepanocitosis o anemia falciforme, que
es una enfermedad autosómica recesiva que se encuentra con frecuencia en
personas de raza negra y su mestizaje, debido a que son portadoras de la
hemoglobina S en su forma homocigota (HbSHbS), sin embargo, también puede
presentarse como heterocigoto, es decir HbA y HbS produciendo tan sólo el rasgo
falciforme y una resistencia a la malaria, pero al mismo tiempo esta hemoglobina S
puede estar relacionada con diferentes haplotipos. (Bustamante, García, Martínez,
2002)

En esta enfermedad, los glóbulos rojos cambian su forma a la de una hoz cuando
han liberado el oxígeno. Estos glóbulos rojos falciformes no son flexibles y forman
tapones en los vasos sanguíneos pequeños, produciendo una interrupción de la
circulación de la sangre que puede dañar los órganos de cualquier parte del cuerpo.
(Bustamante, García, Martínez, 2002)

GENÉTICA DE LA HEMOGLOBINA S

El componente proteico de la hemoglobina está formado por 4 subunidades, 2


cadenas 𝛼 y 2 cadenas 𝛽 del tipo de las globinas. El gen para la 𝛽 globina está
localizado sobre el cromosoma 11, p 15.5 y tiene 475 variantes alélicos. Este es un
miembro de la familia de los genes de la globina, que es un grupo involucrado en el
transporte del oxígeno. Otros miembros de la familia de este gen incluyen a alfa,
gamma, delta y epsilon y zeta genes de globina. Estos genes son regulares y se
presentan en un tiempo específico durante el desarrollo de la vida del ser humano.
Entre los variantes alélicos, se tiene la hemoglobina falciforme (HbS), que es
responsable de la formación de los glóbulos rojos falciformes. (Bustamante, García,
Martínez, 2002)

La hemoglobina (Hb) S es causada por una mutación puntual en el codón 6 del gen
de la globina 𝛽 que resulta en la sustitución de un solo nucleótido, en la que la base
timina es sustituido por adenina (GTG→GAG) y como consecuencia, el remplazo del
ácido glutámico por la valina en la superficie de la molécula, resultando una
hemoglobina anormal. Los tetrámeros de hemoglobina se orientan de manera tal
que en una de las 2 subunidades 𝛽, la valina, en la posición 6 forma un contacto
hidrofóbico con un sitio complementario en la subunidad 𝛽 del filamento
adyacente. (Svarch, 2009) Como esta sustitución se lleva a cabo en una posición
superficial de la molécula de hemoglobina y la carga eléctrica es diferente (ya que la
valina es apolar, mientras que el ácido glutámico tiene carga negativa), la movilidad
electroforética de la HbS es menor que la de la hemoglobina normal, pudiéndose
ser fácilmente separada. (Instituto Químico Biológico)
FORMACIÓN DEL POLÍMERO

Como consecuencia de la mutación, cuando la hemoglobina se desoxigena, sufre un


proceso espontáneo de polimerización formando un gel cristalino. (Instituto
Químico Biológico)

Por ser la cadena lateral de la valina apolar, aparece un “parche adhesivo”


(hidrofóbico) en la superficie de la molécula. Esta alteración reduce marcadamente
la solubilidad de la hemoglobina S desoxigenada, pero tiene poco efecto sobre la
solubilidad de la Hb S oxigenada. La menor solubilidad de la forma reducida de esta
hemoglobina da lugar a la formación de una red gelatinosa de polímeros fibrosos
llamados tautoides, debido a que en la hemoglobina S desoxigenada estos parches
hidrófobos se pegan unos a otros por su tendencia a excluir el agua, haciendo que la
hemoglobina polimerice formando agregados en forma de cadena que endurecen y
deforman el hematíe produciendo eritrocitos rígidos y en forma de hoz, que
atraviesan vasos finos con dificultad o no las atraviesan en absoluto. (Bustamante,
García, Martínez, 2002)

En conclusión, la polimerización de la HbS es un proceso muy complejo que resulta


en la formación de tetrámeros de HbS agregados o gelificados, en equilibrio con
tetrámeros en solución. La transición de sol a gel de la HbS es la causa del aumento
de la viscosidad de la sangre, de la distorsión del glóbulo rojo, del enlentecimiento
del flujo circulatorio y de la oclusión vascular, con el consiguiente infarto de los
órganos que caracterizan a la enfermedad. (Svarch, 2009)

Esta polimerización de la HbS desoxigenada deforma al hematíe que en


determinadas circunstancias ocluye fundamentalmente la microcirculación y tiene
una sobrevida acortada. Estos hechos dan lugar a las crisis vasooclusivas dolorosas
(CVOD) y a la anemia hemolítica, que marcan en gran medida el cuadro clínico de la
enfermedad. (Svarch, 2009)

*La oclusión vascular es un proceso complejo en el que participan muchos factores:


la deshidratación del glóbulo rojo, alteraciones de su membrana, aumento de su
adhesión al endotelio, alteraciones intrínsecas de las células endoteliales y otros.

Con microscopía electrónica el polímero de HbS se ve como una estructura


helicoidal formada por 7 pares de fibras que se orientan en el sentido longitudinal
de la célula. Los contactos intermoleculares son de 3 tipos: a lo largo de un
filamento, entre filamentos del mismo par y entre filamentos de pares diferentes.
(Svarch, 2009)
DEFORMACIÓN DEL HEMATÍE

La desoxigenación y consecuente polimerización de la HbS trae como consecuencias


profundas alteraciones en la estructura y función de la membrana y la deformación
del hematíe que adopta diferentes formas según la velocidad en que la
desoxigenación se produce. Si es muy rápida se formará el hematíe granular, si es
menos rápida el hematíe en hojas de acebo (holly leaf) y si es lenta, el drepanocito
reversible o irreversible (DI). El DI es el que se observa en la lámina de sangre
periférica, tiene un daño irreversible de la membrana, pero la Hb en su interior no
está polimerizada. El número de DI se correlaciona con la magnitud de la hemólisis,
pero no con la frecuencia de las CVOD. (Svarch, 2009)

DISFUNCIÓN DE LA BICAPA LIPÍDICA

En el estado basal los fosfolípidos que contienen colina (esfingomielina y


fosfatidilcolina), están localizados en la capa externa de la membrana, mientras los
que contienen aminofosfolípidos (fosfatidilserina y fosfatidiletanolamida), están en
la capa interna. En la drepanocitosis hay una pérdida de la asimetría de la
membrana con exposición de la fosfatidilserina en la superficie, lo que aumenta la
adhesión de los glóbulos rojos entre sí y a las células endoteliales, y condiciona un
fenotipo procoagulante del eritrocito.

La HbS polimerizada se une a la capa interna y es el factor más importante que


determina la rigidez de la membrana.

La HbS es inestable y tiene tendencia a la desnaturalización formando pequeños


cuerpos de Heinz que se unen con agregados de banda 3. Los agregados de banda 3
en la superficie de la célula se unen con anticuerpos anti-banda 3, un proceso que
también ocurre en el envejecimiento de las células normales y que contribuye a la
sobrevida acortada de los glóbulos rojos SS. Los anticuerpos anti-banda 3
disminuyen la adhesión de los hematíes al CD36 de las células endoteliales. Por esta
razón, los agregados de banda 3 pueden ser un factor importante en el
desencadenamiento de las CVOD, pero pueden intervenir también en su resolución

La HbS tiene tendencia a autooxidarse, forma metahemoglobina y se generan


potentes oxidantes como superóxido, peróxido y radicales hidroxilo, que producen
un daño adicional de la membrana. (Svarch, 2009)

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

El curso clínico de la enfermedad se caracteriza por una anemia crónica con


episodios intercalados de crisis hemolíticas. En ausencia de estas crisis, la
sintomatología anémica es relativamente escasa en relación con las cifras de Hb, ya
que la Hb S tiene menor afinidad por el oxígeno, y la curva de disociación de la Hb
se desplaza hacia la derecha. La gravedad del cuadro clínico depende en parte de la
concentración de Hb fetal (Hb F), ya que cuanto mayor sea ésta menor será la
posibilidad de que el hematíe experimente alteraciones irreversibles de su forma y
función. (Sillero, Ruíz, Sánchez, 2012)

La hemoglobina S puede interaccionar con otras formas de hemoglobina, en


particular con la hemoglobina fetal (HbF). En presencia de esta forma de
hemoglobina, se reduce el grado de polimerización de la HbS, lo que explica que la
anemia falciforme no se presente nunca durante el período neonatal o en la
persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal. (Instituto Químico Biológico)

Debido a la forma de hoz que adquieren los glóbulos rojos, no pueden deformarse
por ser muy rígidos y quedan atrapados en los vasos sanguíneos (crisis vaso-
oclusivas) de pequeño calibre donde se rompen rápidamente (hemólisis). Esto
explica por qué personas con drepanocitosis tienen anemia con palidez cutáneo
mucosa, y sub-ictericia conjuntival (color amarillo en los ojos). Cuando se producen
esas crisis vaso-oclusivas el paciente sufre ataques muy dolorosos en: brazos,
piernas, tórax y abdomen, destrucción de tejidos (bazo, riñón, hígado y pulmones),
priapismo y trombosis. (Gulbis, Aguilar, 2005)
Los niños con anemia falciforme suelen estar asintomáticos al nacer, pues a esa
edad la mayor parte de la hemoglobina es fetal (Hb F), y se hacen sintomáticos a
partir de los 4-6 meses, cuando comienzan a disminuir los niveles de Hb F2. La
primera manifestación clínica de la enfermedad suele ser la llamada “dactilitis”, que
es una tumefacción dolorosa de las manos y/o de los pies producida por
vasooclusión de los huesos subyacentes. (Cervera Bravo, Cela de Julián, 2007)

La mayoría de los pacientes sufren trastornos constitucionales (retraso de


crecimiento), y las manifestaciones clínicas son consecuencia de las crisis
vasoclusivas producidas por la obstrucción del sistema vascular por agregados de
hematíes. Estas crisis suelen estar desencadenadas por infecciones bacterianas o
víricas, deshidratación, desoxigenación o frío y se acompañan de dolor abdominal
inespecífico o que simula una apendicitis o un cólico biliar, dolor articular, pleurítico
u óseo. Los fenómenos oclusivos de la circulación cerebral u ósea son los más
graves, ya que pueden producir convulsiones, déficits neurológicos graves e incluso
coma; los que ocurren en los huesos favorecen la aparición de áreas de infarto,
sobre todo en las vértebras y necrosis aséptica de la cabeza de fémur. (Sillero, Ruíz,
Sánchez, 2012)

Las infecciones bacterianas constituyen la complicación más frecuente de la anemia


falciforme y son responsables de un elevado porcentaje de fallecimientos. Los
pacientes heterocigotos normalmente no presentan ningún síntoma de la
enfermedad por lo que tienen una esperanza de vida normal. (Gulbis, Aguilar, 2005)

TRATAMIENTO

La anemia falciforme no tiene curación y, por lo tanto, los tratamientos son


paliativos y preventivos de las complicaciones.

Si se realiza el diagnóstico precoz, el tratamiento para prevenir episodios


infecciosos se inicia poco después del nacimiento. Debe ser tratada teniendo en
cuenta su carácter crónico y la frecuencia de sus complicaciones. Una de las
mejores opciones es prevenir en lo posible las crisis vaso-oclusivas y todas aquellas
situaciones que favorezcan su aparición como son las infecciones, hipoxia,
exposiciones al frío, etc. El tratamiento de las complicaciones es muy importante y
requiere de programas de cuidado y prevención multidisciplinarios. En casos de
Drepanocitosis de muy mal pronóstico la enfermedad puede ser curada mediante el
trasplante de medula ósea sin embargo los efectos secundarios asociados hacen
que su indicación deba ser analizada por especialistas en el campo. (Gulbis, Aguilar,
2005)

Las crisis vasooclusivas son tratadas mediante una hidratación adecuada con fluídos
intravenosos (salino y dextrosa al 5%); para el tratamiento del dolor, se
recomiendan los opiáceos, siendo la morfina el fármaco de primera elección. El
tratamiento de la anemia aguda requiere la práctica de frecuentes transfusiones
hasta conseguir valores de hemoglobina del orden de los 100 g/L. (Instituto Químico
Biológico)

En los últimos años se han intentado utilizar fármacos antidrepanocíticos, con


objeto de estabilizar le membrana del eritrocito, disminuir la tendencia de la deoxi-
hemoglobina a la polimerización, aumentar la afinidad de la hemoglobina S hacia el
oxígeno y mejorar las propiedades reológicas de los eritrocitos con objeto de evitar
las vasooclusiones. Aunque el clotrimazol por vía oral ha demostrado prevenir la
deshidratación celular al estabilizar la membrana eritrocitaria inhibiendo el
transporte de iones Cl- y K+, solo existen unos pocos datos clínicos en sujetos
normales y pacientes voluntarios. (Instituto Químico Biológico)

DIAGNÓSTICO

La confirmación diagnóstica de la anemia falciforme o de su carácter portador se


lleva a cabo mediante el hemograma (que muestra anemia macro o microcítica y
reticulocitosis), el examen morfológico del frotis que muestra la presencia de
numerosos drepanocitos y la electroforesis de las hemoglobinas a pH alcalino que
permite determinar el tipo de hemoglobina predominante, y que en el caso de la
anemia falciforme homocigota es mayoritario con ausencia total de hemoglobina
HgA normal. En el caso de la anemia falciforme con portador heterocigoto las
bandas electroforéticas de las HbA y HbS suelen ser de la misma intensidad.

Para confirmar el carácter drepanocítico del componente hemoglobínico anormal se


lleva a cabo el examen microscópico de los hematíes sometidos a desoxigenación
sobre el portaobjetos.

VI. HEMOGLOBINOPATÍA C
La Hb C se caracteriza por la sustitución del ácido glutámico de la posición 6 de la
cadena beta por lisina. Es una hemoglobinopatía propia del África occidental, pero
puede encontrarse con cierta frecuencia en España. El estado homocigoto (CC) se
caracteriza por una ligera anemia hemolítica crónica con esplenomegalia. El
estado heterocigoto (AC) no produce trastorno alguno. Aunque la Hb C tiende a
cristalizar en condiciones de hipoxia, no produce crisis vasoclusivas como las de la
Hb S. La morfología eritrocitaria se caracteriza por la aparición de dianocitos. La
presencia de Hb C interfiere en la determinación por cromatografía en columna de
la Hb A (cuyo aumento es característico de la betatalasemia heterocigota). (Sillero,
Ruíz, Sánchez, 2012)

La enfermedad de la hemoglobina C ocurre principalmente en personas


deascendencia africana. Así, por ejemplo, en Estados Unidos, como en otros países
de características similares, del 2 al 3% de las personas de ascendencia africana
tienen una copia del gen que causa la enfermedad. Sin embargo, para
desarrollarla, es necesario que una persona herede dos copias del gen anormal. En
general, los síntomas son escasos. La anemia varía en gravedad. Los individuos que
padecen esta enfermedad, en especial los niños, pueden cursar con episodios de
dolor abdominal y articular, bazo agrandado e ictericia leve, pero no sufren crisis
graves, como en la anemia drepanocítica.

Al igual que la Hb S, la Hb C tiene una solubilidad disminuida dentro del eritrocito,


tendiendo a cristalizarse, reduciendo su deformabilidad en los capilares y
causando así un leve trastorno hemolítico. El residuo beta 6 lisina, que lleva cargas
positivas al pH fisiológico, reemplaza al residuo original de carga negativa -el ácido
glutámico- por lo que las interacciones intermoleculares que promueven la
cristalización de los tetrámeros C, son presumiblemente polares. Las moléculas de
Hb c se encuentran en un estado pre-cristalino, no rotando libremente en el
medio eritrocítico al encontrarse densamente empacadas, hecho que facilita su
cristalización. (Sáenz)

Un individuo puede ser heterocigoto para la enfermedad (individuos Hb AC)


cuando solo uno de los genes β- globina está mutado, u homocigota cuando los
dos genes β- globina están afectos (individuos Hb CC). Los individuos
heterocigotos normalmente no presentan ningún síntoma de la enfermedad salvo
que sea heterocigoto Hb SC (frecuente en África Occidental) donde la persona
sufre un trastorno hemolítico más leve que la anemia falciforme y pueden no
presentar problemas clínicos hasta que de repente desarrollan una complicación
grave a consecuencia de una oclusión vascular, especialmente en la retina.
(Thompson)

VII. OTRAS HEMOGLOBINOPATÍAS

Con menor prevalencia se identifican alteraciones estructurales de la


hemoglobina, que determinan cuadros clínicos diversos, entre estas se encuentran
Hemoglobinopatía J, Hemoglobinopatía D, Hemoglobinopatía E, Hemoglobinas
inestables, Hemoglobinopatías con aumento de la afinidad por el oxígeno y las
Metahemoglobinas hereditarias. (Arguelles, 2003)
HEMOGLOBINOPATÍA J
Se caracteriza por la sustitución de la glicina en posición 16 de la cadena beta por
ácido aspártico. Es una Hb de migración rápida. No produce ningún trastorno en
estado heterocigoto. Endémica en Europa, la Hb J es relativamente frecuente en
Cerdeña y puede encontrarse en España.
HEMOGLOBINOPATÍA D
La Hb D no produce trastorno alguno en estado heterocigoto. El estado
homocigoto, muy infrecuente, produce una discreta anemia hemolítica. La
movilidad electroforética de la Hb D es la misma que la de la Hb S.
Hemoglobinopatía E
La Hb E, es ligeramente inestable, pero no lo suficiente como para modificar
significativamente la vida de los Eritrocitos. La alta frecuencia del Gen de la Hb E,
puede ser un resultado del fenotipo Talasémico asociado a su herencia. Los
Heterocigotos, se parecen a los que tienen un Rasgo β-Talasémico Leve. Los
Homocigotos, presentan anomalías algo más acusadas, pero se encuentran
asintomáticos. Los Heterocigotos Compuestos, de Hb E y un gen de β- Talasemia,
pueden tener β-Talasemia Intermedia o β-Talasemia Mayor, Dependiendo de la
Gravedad del Gen Talasémico Heredado Simultáneamente. La Hb E es
extremadamente frecuente en Camboya, Tailandia y Vietnam. (Sillero, Ruíz,
Sánchez, 2012)
HEMOGLOBINAS INESTABLES
La mutación en este tipo de hemoglobinopatía consiste en la sustitución de un
aminoácido situado en el interior de la cadena globínica por otro. Carecen de
expresividad electroforética.

 Manifestaciones clínicas: Se trasmiten con carácter autosómico dominante y


cursan con un cuadro de anemia hemolítica, generalmente crónica y de
intensidad variable. El grado de hemólisis depende del tipo de mutación y su
efecto puede verse agudizado por factores diversos tales como la ingesta de
ciertos medicamentos oxidantes o infecciones.
 Diagnóstico: Puede realizarse mediante las siguientes pruebas:
a) Demostración de cuerpos de Heinz espontáneos: al incubar los hematíes
con azul de cresil brillante o violeta de metilo.
b) Prueba de la termoestabilidad hemoglobínica: consiste en incubar a 50º
una solución de Hb tamponada durante 2 horas
c) Electroforesis de hemoglobinas: al no acompañarse de alteraciones en la
carga eléctrica, estas hemoglobinopatías, por lo general, no tienen
expresividad electroforética.
 Tratamiento: Debe evitarse en lo posible el contacto con medicamentos
oxidantes. En casos de anemia hemolítica intensa se puede ensayar la
esplenectomía, que consigue una mejoría del cuadro clínico en el 50% de los
casos.
HEMOGLOBINOPATÍAS CON AUMENTO DE LA AFINIDAD POR EL OXÍGENO
Se producen por mutaciones situadas a nivel de las áreas de contacto entre las
subunidades a y b de la molécula de Hb o de la zona de unión del 2,3 DPG a la
cadena b. De acuerdo con la naturaleza de la mutación pueden observarse
aumentos o disminuciones de la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno, siendo
las primeros mucho más frecuentes que las segundos. Se heredan con carácter
autosómico dominante, siendo la forma homocigota, al igual que otras
hemoglobinopatías estructurales, incompatibles con la vida.

 Clínica: Las hemoglobinopatías con aumento de la afinidad por el oxígeno


cursan clínicamente con poliglobulia de intensidad variable, mientras que las
de baja afinidad por el oxígeno son asintomáticas, cursando a veces con
cianosis ligera por desaturación de la Hb a nivel de sangre venosa.
 Diagnóstico: Ante un paciente con poliglobulia debe procurarse descartar, en
primer lugar, todas las restantes causas productoras de la misma. La
confirmación diagnóstica viene dada por el estudio electroforético y el análisis
de su afinidad por el oxígeno por el estudio de la P50.
 Tratamiento: El carácter benigno de estas hemoglobinopatías, hace que no
sea necesario ningún tipo de tratamiento.
METAHEMOGLOBINAS HEREDITARIAS
Estas hemoglobinas se caracterizan por la presencia del hierro del hemo en estado
férrico (Fe+++) en vez de estar en estado ferroso (Fe++). Son mutaciones que se
caracterizan casi siempre por una sustitución del aminoácido histidina, situado en
la cavidad del hemo, por la tirosina. La tirosina al poseer una carga negativa y al
estar unida al hierro estabiliza su forma oxidada e impide la unión reversible al
oxígeno. Debido a ello, la cadena afecta por la mutación pierde su capacidad
funcional y la hemoglobina se comporta como metahemoglobina, de ahí el
nombre de hemoglobinas M. La mutación puede afectar a la cadena a o b.

 Manifestaciones clínicas: Se heredan con carácter autosómico dominante y


debido a ello las personas heterocigotas son portadoras de cianosis sin ningún
otro trastorno. La cianosis es irreversible y no cede con la administración de
sustancias reductoras (ácido ascórbico o azul de metileno). A menudo hay
poliglobulia. El diagnóstico diferencial se establecerá con otras causas de
metahemoglobinemia congénita como el déficit de NADH-diaforasa.
 Diagnóstico: La confirmación diagnóstica exige la confirmación espectroscópica
de la existencia de metahemoglobina, cuyas características son distintas de la
metahemoglobina A normal.
 Tratamiento: Carece (Malcorra, 2001)

VIII. TALASEMIAS

Se denomina talasemias a las alteraciones de la molécula de Hb debidas a la falta de


síntesis, total o parcial, de las cadenas de globina. Las talasemias (palabra que deriva
del griego thalassa, mar) son frecuentes en el área mediterránea, en la población
africana, el subcontinente indio y el sudeste asiático, distribución geográfica que se
sobrepone algo a la de la drepanocitosis y del déficit de G-6-PD, por lo que es lógico
pensar que estas alteraciones aparecieran como una forma de protección ante la
malaria.
Cada tipo de talasemia recibe el nombre de la cadena que deja de sintetizarse: falta de
síntesis de cadenas alfa o alfatalasemia, de cadenas beta o betatalasemia o falta de
síntesis de más de una cadena, como la deltabetatalasemia. Su diagnóstico analítico
puede ser ya evidente con el examen de un simple hemograma o bien requerir las
técnicas de biología molecular. Los cuadros clínicos que producen las talasemias
pueden oscilar entre la falta de signos y síntomas y la muerte intrauterina por
hidropesía fetal.

VIII.1 Alfatalasemias

Las alfatalasemias son las alteraciones de la Hb debidas a la falta de síntesis,


total o parcial, de cadenas alfa. Cada cromosoma 16 tiene dos pares de genes que
rigen la síntesis de cadenas alfa, por lo que la dotación genética normal es aa/aa. El
principal mecanismo por el que se producen las alfatalasemias es la deleción o pérdida
total de un gen. Las formas no delecionales son menos frecuentes y obedecen a
mutaciones, alteraciones en la transcripción del RNA o producción de RNA anómalo. El
fenotipo eritrocitario y la clínica dependerán de la gravedad de la alteración genética:
la deleción de un solo gen alfa (genotipo -a/aa) no se acompaña de alteraciones
clínicas, mientras que la deleción de los cuatro genes alfa provoca la muerte in útero.
La deleción más frecuente en España es la que afecta 3,7 kb de DNA, aunque también
se pueden encontrar deleciones que afectan segmentos mucho más extensos de DNA.

Nomenclatura

La nomenclatura de las alfatalasemias es algo confusa, debido a que se


describió antes la alteración que en la actualidad se designa rasgo alfa talasémico (que
se denominó a-tal-1) que la del portador silente (que se denominó a-tal-2). Parece más
lógica la terminología propuesta por LEHMANN Y CARRELL, quienes anteponen al
término alfa talasemia un número del 1 al 4 dependiendo de si la deleción afecta 1, 2,
3, o los 4 genes alfa. Para evitar estos equívocos de nomenclatura, se utilizará en cada
caso la descripción del genotipo.

Fisiopatología y cuadro clínico

El exceso de cadenas beta produce, en el adulto, una molécula de Hb formada


por tetrámeros de dichas cadenas, la Hb H, que es inestable e induce lisis de los
hematíes. En el feto, que no sintetiza aún cadenas b, se producen tetrámeros de
cadenas gamma, que tiene elevada afinidad por el oxígeno. Si la deleción ha afectado
un solo gen (alfatalasemia silente, 1-a-talasemia, genotipo -a/aa) no se produce
alteración clínica alguna. La única manifestación del trastorno genético será un
hemograma con una cifra de hematíes en la zona alta de la normalidad y un VCM
normal o algo disminuido. La amplitud de distribución eritrocitaria (ADE) es normal. El
rasgo talasémico, o 2-atalasemia, puede tener dos genotipos distintos (cis, o - -/aa o
trans, -a/-a), dependiendo de los genotipos de los progenitores. Las manifestaciones
clínicas son mínimas o nulas y en el hemograma aparece una anemia moderada con
microcitosis y poliglobulia. La hiperferritinemia es infrecuente, por lo que la
concentración elevada de ferritina debe hacer sospechar la presencia concomitante de
una hepatopatía o de hemocromatosis. La prevalencia de estas dos formas de
alfatalasemia en España se cifra en 0,02-0,5%. El diagnóstico diferencial debe hacerse
con la anemia ferropénica (en la que rara vez la cifra de hematíes es tan alta; la ADE
suele ser superior a la normalidad) y con otros tipos de talasemia heterocigota
(básicamente betatalasemia, en la que aumenta la HbA2, y la deltabetatalasemia, en la
que aumenta la Hb F). La deleción de tres genes alfa (3-atalasemia, genotipo - -/-a)
produce la enfermedad por Hb H. Es frecuente en China e Indonesia y se han descrito
también algunos casos en Italia y Sudamérica y en España. Cursan con un cuadro
clínico de anemia hemolítica de intensidad moderada exacerbada por infecciones o
por la ingesta de algunos medicamentos oxidantes, y moderada esplenomegalia. La
delección de los cuatro genes alfa (4-a -talasemia, hidropesía fetal por alfatalasemia)
es incompatible con la vida. Produce en el feto un grave cuadro de hidropesía
secundaria a la intensa anemia, con gran hepatosplenomegalia, que causa la muerte
fetal al final del embarazo o pocas horas después del parto. No se ha descrito en
España ni en Sudamérica.

Diagnóstico.

Ya se han indicado las características de los hemogramas de los portadores


silentes y del rasgo alfatalasémico. El diagnóstico debe sospecharse ante un
hemograma con microcitosis y cifra elevada de hematíes, que no se debe a ferropenia
ni a otro tipo de talasemia heterocigota, y que puede encontrarse en varios miembros
de la familia. La electroforesis de Hb es normal. La tinción supravital de los hematíes
con azul de cresil brillante puede poner de manifiesto algunos hematíes con
inclusiones hemoglobínicas de Hb H. El estudio de la síntesis de cadenas de globina
pondrá de manifiesto el desequilibrio alfa/beta, con índices inferiores a 1. Sin
embargo, la confirmación diagnóstica sólo puede efectuarse mediante el estudio del
DNA, que revelará la deleción genética en muchos casos. A pesar de que tanto el
portador silente como el rasgo talasémico son asintomáticos y no tienen trascendencia
clínica, su diagnóstico es importante por dos motivos: para caracterizar microcitosis de
etiología oscura (que normalmente se confunden y tratan como ferropenias) y para
poder proporcionar un consejo genético. La enfermedad por Hb H sí da
manifestaciones electroforéticas (banda electroforética rápida de Hb H) y la tinción
con azul de cresil brillante pone de manifiesto las inclusiones características de esta Hb
en casi todos los hematíes.

Una variante talasémica relativamente frecuente en el sudeste asiático es la


hemoglobina Constant Spring, que resulta de una elongación de la cadena alfa. El
cuadro clínico que produce depende de la integridad de los otros genes alfa.
VIII.2 Betatalasemias

Las betatalasemias son el resultado de la falta de síntesis de las cadenas beta de


globina. Los genes beta se encuentran en el cromosoma 11, junto con los genes delta y
gamma (complejo genético no-alfa). Al contrario de lo que sucede en la alfatalasemia,
la mayoría de los casos de betatalasemia se deben a mutaciones genéticas que afectan
posteriormente al funcionalismo del RNA, formándose moléculas de RNA no
funcionante, que se procesa de forma anómala o que se transcribe mal, aunque en
algunos casos la alteración es una deleción del gen. Se han descrito unas 100
mutaciones que tienen cierta tendencia al agrupamiento geográfico. Así, en el
Mediterráneo la alteración más frecuente es la que afecta al codón 39. La gran
diversidad genética de las betatalasemias explica en parte su diversidad clínica y su
expresión analítica. Algunas mutaciones tienen como consecuencia la ausencia total de
síntesis de cadenas beta (b o), mientras que otras se traducen por una reducción de
dicha síntesis. Desde el punto de vista de la fisiopatología, las betatalasemias difieren
también de las alfatalasemias. El exceso de cadenas alfa, insolubles, precipita en el
interior de los eritroblastos y se conjuga con diversas proteínas del citosol y de la
membrana, lesionándolas. Por otra parte, la liberación del hierro intracelular origina la
formación de radicales libres que dañan las proteínas y los lípidos de la membrana. La
vitamina D de la membrana disminuye, lo cual contribuye a una mayor
desestructuración de proteínas y lípidos. La presencia de cadenas gamma “tampona”
hasta cierto punto el exceso de cadenas alfa, ya que permitirá la formación de Hb F.
Como consecuencia de estos procesos, se produce la muerte intramedular de un gran
número de precursores de la serie roja (eritropoyesis ineficaz) y la hemólisis periférica
de los hematíes. Además, la hemoglobinización es defectuosa. Estos tres factores
contribuyen a la aparición de la anemia característica de esta enfermedad. La
importante eritropoyesis ineficaz y la hipoxia causan una gran expansión de la médula
ósea, que se traduce en un aumento del díploe, que confiere al cráneo el aspecto
típico en cepillo, y en la aparición de focos de eritropoyesis extramedular
(hepatoesplénica y paravertebral). Estas alteraciones, características de la
betatalasemia homocigota, se encuentran de forma mucho más atenuada en la
betatalasemia heterocigota. A continuación se describirán las formas menor, mayor e
intermedia de la enfermedad.

Betatalasemia menor (Rasgo talasémico)

Concepto y diagnóstico. La betatalasemia es una alteración muy frecuente en España,


como en todos los países ribereños del Mediterráneo. Es el resultado del estado
heterocigoto para una mutación del gen beta. El hemograma se caracteriza por una
cifra de hematíes elevada, microcitosis, una concentración de Hb normal o algo
disminuida, (ADE) normal o algo elevada, hemoglobina corpuscular media (HCM) baja
y aumento de la Hb A 2 (normal 3,5%). La Hb F puede también aumentar, hasta un 5%.
La presencia de anemia ligera, con Hb rara vez inferior a los 100 g/L, el aumento de la
cifra de hematíes con VCM muy bajo, que puede llegar a ser inferior a los 60 fL, y la
extensión de sangre periférica con dianocitos y punteado basófilo, deben sugerir el
diagnóstico. Dependiendo del tipo de mutación genética, la cifra de reticulocitos
puede ser más o menos elevada, indicando cierto grado de hemólisis, en cuyo caso se
producirá también un descenso de la haptoglobina. Algunos simples cálculos
matemáticos, realizados a partir de las cifras del hemograma, pueden predecir con
gran precisión si una anemia microcítica es de origen ferropénico o talasémico. Uno de
los más utilizados es el índice de ENGLAND-FRASER. La ferritina y la saturación de
transferrina están, por lo general, elevadas y la protoporfirina eritrocitaria libre suele
ser normal. Sin embargo, valores de ferritina muy elevados deben hacer sospechar una
hepatopatía o una hemocromatosis heterocigota concomitantes.

Por otra parte, la ferropenia puede enmascarar el diagnóstico de betatalasemia. En


estos casos, la corrección de la ferropenia permitirá revelar la verdadera naturaleza de
la microcitosis.

Cuadro clínico. La betatalasemia heterocigota es asintomática, aunque en la infancia,


durante el embarazo o en el curso de infecciones o estados inflamatorios, el descenso
de la Hb puede ser más acusado. En niños heterocigotos para la betatalasemia se han
descrito hipofolatemias. Parece evidente que la betatalasemia heterocigota puede
proteger de la enfermedad trombótica y la cardiopatía isquémica. Dada la prevalencia
de la alteración heterocigota en España, lo más importante ante un paciente afecto de
betatalasemia heterocigota es el estudio familiar y el consejo genético para evitar la
betatalasemia mayor. La probabilidad de engendrar un hijo homocigoto es del 25% si
ambos progenitores son heterocigotos.

Betatalasemia mayor (anemia de Cooley)

Concepto La beta talasemia homocigota es probablemente la forma más grave de


anemia hemolítica congénita. Dependiendo de las mutaciones genéticas se producirá
una cantidad nula o muy escasa de cadenas beta, y un mayor o menor número de
cadenas alfa libres, que precipitarán en el interior de los eritroblastos,
desencadenando la cadena de sucesos descritos anteriormente. La presencia de
cadenas gamma ayuda a neutralizar, en parte, el exceso de cadenas alfa.

El estudio de la síntesis de cadenas de globina demostrará un marcado desequilibrio


alfa/beta y las técnicas de análisis del DNA permitirán poner de manifiesto la
alteración genética de cada alelo. El niño afecto de betatalasemia mayor no se
desarrolla adecuadamente, y de manera paulatina aparecen las complicaciones
derivadas de la eritropoyesis ineficaz y la hemólisis: aumento del díploe y de la
esponjosa, que confieren una facies mongoloide característica y la imagen radiológica
de cráneo en cepillo, eritropoyesis extramedular, con hepatoesplenomegalia que
aumentará aún más el componente hemolítico de la enfermedad, y sobrecarga férrica,
consecuencia en parte de la eritropoyesis ineficaz y en parte de las repetidas
transfusiones necesarias para mantener unos hematocritos adecuados. La
acumulación de hierro acaba afectando el organismo de forma generalizada,
depositándose primero en el SMF y, posteriormente, en los parénquimas hepático,
pancreático, cardíaco y de diferentes órganos endocrinos. Las infecciones bacterianas
son también frecuentes, sobre todo durante la infancia. La muerte suele sobrevenir
antes de los 30 años, fundamentalmente por insuficiencia cardíaca o arritmias.

Diagnóstico

El perfil hematológico nos muestra una anemia, por lo general, intensa, microcítica e
hipocroma. – Examen morfológico de la sangre: intensa anisopoiquilocitosis, con
hipocromía acusada y abundante punteado basófilo. Es frecuente observar elementos
inmaduros de la serie roja. – Los reticulocitos ligeramente aumentados, aunque nunca
tanto como correspondería al grado de anemia y eritroblastosis medular. Ello es un
reflejo de la intensa eritropoyesis ineficaz que invariablemente acompaña a esta
enfermedad. – El examen de médula ósea: hiperplasia eritroblástica de predominio
ortocromático. – La electroforesis de Hb evidencia un aumento de la Hb fetal que
oscila entre el 60 y el 98% – Estudio familiar: comprobando la existencia de
betatalasemia minor en los padres.

Betatalasemia intermedia

El término betatalasemia intermedia se utiliza para describir un síndrome talasémico


de moderada intensidad, que condiciona la aparición de anemia, con Hb entre los 70 y
los 100 g/L, y de alteraciones óseas y visceromegalias características de la talasemia
mayor, pero de menor intensidad. Algunos autores restringen el término talasemia
intermedia a los pacientes con anemia pero con una calidad de vida aceptable sin
transfusiones. Desde el punto de vista genético la talasemia intermedia puede deberse
a la herencia homocigota de formas relativamente benignas de beta + talasemia, a la
herencia heterocigota de alguna mutación b o particularmente grave, a la coincidencia
de una betatalasemia mayor con una alfatalasemia, con lo cual se corrige el
desequilibrio entre cadenas alfa y cadenas beta, al estado homocigoto para la
deltabetatalasemia o a una alteración betahomocigota pero contrarrestada por una
síntesis relativamente alta de Hb F.
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