FARMACOLOGA II

DROGAS ANTIMICTICAS

E. A. Vives, M. V. Ventriglia, D. Medvedovsky, M. V. Gacita y R. Rothlin

2004
 DROGAS ANTIMICTICAS
Las drogas antimicticas pueden clasificarse segn su mecanismo de accin. Pueden
agruparse, tambin de acuerdo a su indicacin en antimicticos para tratar micosis sistmicas
y/o superficiales. A pesar del gran aumento en la incidencia de micosis sistmicas, debido a la
pandemia del SIDA y a la inmunosupresin dada por los transplantes, no se han introducido
nuevos frmacos para uso sistmico en los ltimos aos.

MICOSIS SISTEMICAS MICOSIS LOCALIZADAS

Inhibicin de la sntesis de ERGOSTEROL

Alilaminas TERBINAFINA
inhiben la d14 reductasa y
NAFTIFINA
d7,8 isomerasa
AMOROLFINA
Inhibidores de la 2,3 epoxidasa
CETOCONAZOL CETOCONAZOL
Azoles
FLUCONAZOL inhiben la esterol-14-a- CLOTRIMAZOL
ITRACONAZOL desmetilasa ECONAZOL
MICONAZOL
Alteracin de la PERMEABILIDAD DE MEMBRANA
ANFOTERICINA B
Antibiticos polinicos NISTATINA
FLUOCITOSINA
ANTIMETABOLITOS GRISEOFULVINA

Degradacin del HUSO MITOTICO

CICLOPIROXOLAMINA
OTROS
TOLNAFTATO
IODURO DE POTASIO
ANTISEPTICOS IODADOS

Cuadro 1: mecanismo de accin de las drogas antimicticas

1
 AZOLES ANTIMICTICOS

El grupo de los antimicticos azlicos est compuesto por dos clases de drogas, los
imidazoles y los triazoles. Aunque pertenecen a grupos qumicos diferentes, estas drogas
comparten el mecanismo de accin, razn por la que se las considera un nico grupo
farmacolgico. Los imidazoles fueron muy usados durante la dcada del 80 ya que
permitieron el tratamiento de las micosis sistmicas por va oral, con menor toxicidad que la
Anfotericina B. El papel del Cetoconazol en la teraputica ha disminuido considerablemente
desde la introduccin al mercado del Fluconazol, en 1990 y el Itraconazol en 1992. Los
triazoles se han convertido desde entonces un una mejor opcin para el tratamiento de las
micosis sistmicas al presentar un mayor espectro antimictico y menor toxicidad sobre el
husped al ser comparado con el Cetoconazol.

IMIDAZOLES CETOCONAZOL
CLOTRIMAZOL
MICONAZOL
ECONAZOL
OXICONAZOL
TRIAZOLES FLUCONAZOL
ITRACONAZOL
VOTRACONAZOL
TERCONAZOL
Cuadro 2: antimicticos azoles.

Mecanismo de accin

Los azoles interfieren en la sntesis y permeabilidad de las membranas celulares

fngicas a travs de la inhibicin de la esterol-14 alfa- desmetilasa (asociada al sistema del
citocromo P450), una de las enzimas que cataliza la conversin del lanosterol en ergosterol,
lpido ms abundante en las membranas de los hongos. De este modo permiten la acumulacin
de 14 alfa metil-esteroles que modifican la disposicin interna de los componentes de la
membrana, alterando as, las funciones de algunos sistemas enzimticos de la misma (ATPasa
y enzimas del sistema de transporte de electrones), A las dosis usadas, los azoles son
fungistticos.

Cetoconazol
Es la droga patrn de los azoles aunque en la actualidad ha sido desplazada por el
Fluconazol y el Itraconazol. No hay preparados intravenosos y es txico en altas dosis. Al ser
un frmaco fungisttico, no es til en inmunocomprometidos.

2
Acciones farmacolgicas en el husped

El Cetoconazol, como otras drogas que contiene grupos imidazoles en su estructura

(por ejemplo cimetidina), inhiben el sistema de citocromos P450. Esto determina importantes
interacciones relacionadas con la biotransformacin de otros frmacos.
La sntesis de andrgenos y cortisol tambin se inhibe por la accin de los imidazoles
sobre el sistema microsomal suprarrenal. Esta disminucin de la esteroideognesis es utilizada
para el tratamiento de enfermedades endcrinas (Sndrome de Cushing primario, Pubertad
precoz) y el carcinoma de prstata.

Farmacocintica

Slo es soluble en agua a pH menor de tres, por lo que requiere acidez estomacal
normal para una correcta absorcin. Los pacientes con aclorhidria de cualquier causa (uso de
bloqueantes H2, y Omeprazol, aclorhidria inducida quirrgicamente y gastropatas
relacionadas con la infeccin por HIV) no absorben adecuadamente la droga. La absorcin, en
estos pacientes, puede mejorarse si se administran previamente agentes acidificantes como el
cido glutmico o un refresco de cola. La comida no interfiere con la absorcin, y los
anticidos y Sucralfato deben tomarse dos horas despus del Cetoconazol.
El pico plasmtico se alcanza dos horas despus de la administracin de 200 a 400 mg.
de la droga. La biodisponibilidad de la misma vara entre 50 y 75%. Una vez absorbido, el
84% del Cetoconazol circula unido a la albmina, el 15% se liga a los glbulos rojos y slo el
1% se encuentra libre. Penetra adecuadamente la epidermis, el lquido sinovial y pulmones,
tambin se detecta en saliva, leche materna y flujo vaginal. A las dosis recomendadas, no es
detectable en lquido cefalorraqudeo por lo que no est indicado en las meningitis micticas.
El Cetoconazol es metabolizado en el hgado y excretado por bilis por lo que las dosis
no deben corregirse en pacientes con insuficiencia renal. Tampoco es necesario corregir las
dosis en caso de insuficiencia heptica leve a moderada pero si sta es severa, debe
suspenderse el tratamiento o reducir la dosis a la mitad. La vida media del Cetoconazol es
dosis dependiente, llega a ocho horas cuando se administran 800 mg. La hemodilisis y la
dilisis peritoneal no remueven la droga de la sangre.

Efectos adversos

Los efectos adversos ms frecuentes involucran al sistema gastrointestinal: anorexia,

nuseas y vmitos se producen en los pacientes que reciben dosis de 400 a 800 mg. al da.
Estas molestias pueden minimizarse si se administra el frmaco junto con las comidas. Menos
frecuentes son los dolores abdominales y la diarrea. Rash y purito se encuentran en el 4 al
10% de los pacientes y se produce alopecia, de causa desconocida, en el 8%.
Un aumento asintomtico de las transaminasas ocurre en 2 a 10% de los pacientes pero
remite espontneamente al suspender el tratamiento. En 1 de cada 10.000 a 15.000 tratados
con Cetoconazol se produce hepatitis clnica que puede ser fatal si no se interrumpe el
tratamiento. Este efecto adverso no es dosis dependiente y generalmente se produce en los
primeros cuatro meses de tratamiento. El hepatograma puede asemejarse al de una hepatitis
viral, pero patrones colestsicos o mixtos no deben descartarse.
En dosis mayores a 400 mg/da, el Cetoconazol puede inhibir la esteroideognesis en
el husped, causando en algunos pacientes ginecomastia, disminucin de la libido, impotencia

3
y/o azospermia. Menos frecuentes son las alteraciones en el ciclo menstrual y el
hipoadrenalismo clnico.
El Cetoconazol produce malformaciones en animales por lo que no se recomienda su
uso durante el embarazo o la lactancia.

Interacciones farmacolgicas

El Cetoconazol disminuye los niveles plasmticos de isoniazida y aumenta los de

drogas como Ciclosporina, Teofilina, anticoagulantes orales, algunas benzodiazepinas,
Terfenadina, Astemizol, Cisapride, al inhibir en forma completa el metabolismo de stas.
La asociacin del Cetoconazol con Terfenadina o Astemizol puede producir arritmias
cardacas potencialmente mortales.
La induccin de la actividad de las enzimas hepticas por parte de la Rifampicina y la
Difenilhidantona acelera le eliminacin del Cetoconazol y sus concentraciones pueden
disminuir ms del 50%.
Las interacciones en la absorcin ya fueron descriptas.

Usos clnicos:

Es eficaz tanto para micosis superficiales como profundas. Puede ser til para tratar
blastomicosis, candidiasis, coccidioidomicosis, paracoccidiomicosis, histoplasmosis y
leshmaniasis.
Si bien es efectivo en estas infecciones, actualmente se considera al Cetoconazol como
una droga de segunda lnea, luego del Fluconazol o el Itraconazol.

Contraindicaciones y precauciones

Hipersensibilidad
Aclorhidria
Uso simultaneo de Cisapride, Astemizol o Terfenadina.
Precaucin en insuficiencia heptica y con el uso de otros hepatotxicos.

Fluconazol

El Fluconazol pertenece al grupo de los triazoles y presenta ventajas sobre la droga

patrn del grupo, el Cetoconazol, tales como su efecto nulo sobre la esteroideognesis del
husped y la posibilidad de usarlo en personas inmunocomprometidas.

Farmacocintica

Se puede administrar por va oral o en casos graves, de forma intravenosa. A diferencia

del Cetoconazol, esta droga es altamente soluble en agua. Su absorcin es completa y no
depende de la acidez gstrica ni de la ingestin con alimentos. Presenta una biodisponibilidad
del 85 al 90%, la unin a protenas plasmticas es de 12% y la distribucin es amplia. Se
detectan altas concentraciones de Fluconazol en la mayora de los tejidos y fluidos corporales.
Se alcanzan muy buenas concentraciones en LCR (60-80% de valores plasmticos), incluso
sin inflamacin menngea.

4
 La vida media es de aproximadamente 25 horas y el 80% de la dosis se excreta sin
cambios en la orina. Los niveles plasmticos deben ser monitoreados peridicamente en
pacientes con insuficiencia renal severa y mantenerse dentro de 6 a 20 ml/min, entonces la
dosis debe ser reducida a la mitad. A diferencia del Cetoconazol, la hemodilisis disminuye en
un 50% las concentraciones de Fluconazol en sangre, por lo tanto es conveniente
administrarlo post-dilisis.

Efectos adversos

El Fluconazol es una droga segura y bien tolerada en dosis de hasta 1600 mg. al da.
Los efectos adversos ms frecuentes son: malestar gastrointestinal, diarrea, vmitos y nauseas.
Tambin puede producir cefalea y alteraciones dermatolgicas como rash, alopecia o
Sndrome de Stevens Johnson. En el 1% de los pacientes hay aumento de las transaminasas en
8 veces sobre el valor normal, no pudiendo descartarse otros agentes hepatotxicos.
El Fluconazol, a diferencia del Cetoconazol, no interfiere con la sntesis de hormonas
esteroides en el husped. En los tratamientos prolongados, el 12 al 20% de los pacientes
presenta alopecia, que resuelve al reducir la dosis o suspender el tratamiento. Con dosis
mayores a 1200 mg/da pueden aparecer efectos adversos neurolgicos como confusin,
letargo, desorientacin e incluso alucinaciones.
Entre los efectos adversos infrecuentes cabe mencionar la hipokalemia en pacientes
con leucemia mieloide crnica.
Ante evidencias de malformaciones congnitas en animales, no debe administrarse
durante el embarazo. (Factor C de la FDA)

Interacciones con otros frmacos

El Fluconazol, como el Cetoconazol al citocromo P450. Por esta propiedad disminuye

el metabolismo de ciertas drogas, aumentando las concentraciones plasmticas y potenciando
el efecto de Teofilina, hipoglucemiantes orales, anticoagulantes orales, Ciclosporina,
Fenitoina, Zidovudina y otras.

Usos clnicos:

Est indicado para el tratamiento de candidiasis localizadas (orofarngea, vaginal,

esofgica etc.)y sistmicas, criptococosis, coccidiodomicosis, histoplasmosis, blastomicosis,
paracoccidiomicosis y esporotricosis. Se emplea adems para evitar las recidivas de la
meningitis criptococcica en pacientes inmunodeprimidos. Se investigan nuevos usos de esta
droga sobre otras micosis oportunistas.

Contraindicaciones y precauciones

Hipersensibilidad
Uso simultaneo de Cisapride, Astemizol o Terfenadina.
Precaucin en insuficiencia heptica e insuficiencia renal.

5
 Cetoconazol Fluconazol

Molcula Imidazol Triazol

Necesidad de pH bajo para su Si No
absorcin
Unin a protenas 84% 12%
Vida media en horas 3,3-8 25
Principal mecanismo de Biotransformacin heptica Excrecin urinaria
eliminacin
Inhibicin de sntesis de Si No
hormonas esteroideas
Cuadro 3: diferencias entre Cetoconazol y Fluconazol

Itraconazol

Es un derivado triazlico, activo por va oral, que como las dems drogas antimicticas
de este grupo, inhibe la sntesis de ergosterol.

Farmacocintica

El Itraconazol es una droga altamente liposoluble que requiere un medio cido para
absorberse en forma adecuada. Los valores plasmticos aumentan al administrar la droga
inmediatamente despus de las comidas o junto con bebidas acidificantes (jugos y gaseosas).
El 9% de la droga se une a protenas plasmticas, alcanzando altos niveles tisulares a
pesar de su baja concentracin en la sangre. A diferencia del Fluconazol, el Itraconazol es
eliminado lentamente de los tejidos, lo que prolonga su efecto teraputico (luego de una dosis
de carga se detecta droga hasta 2 semanas ms tarde). Su vida media oscila entre 15 y 42
horas. Por sus caractersticas lipoflicas, solo una mnima cantidad de la droga se detecta en
orina, saliva y LCR, sin embargo, en algunos trabajos consideran que el Itraconazol es til en
algunas meningitis micticas.
El Itraconazol es metabolizado en el hgado en forma completa siendo eliminado con
las heces. Uno de los metabolitos presenta actividad antimictica similar a la droga madre. No
es necesario corregir las dosis en la insuficiencia renal ni luego de la hemodilisis o dilisis
peritoneal.

Efectos adversos

En las dosis habituales (200-400 mg.) el Itraconazol no presenta toxicidad severa. Los
efectos adversos mas frecuentemente encontrados son: nuseas, vmitos, molestias
gastrointestinales, diarreas, cefaleas, mareos, rash y prurito.
En 1 al 7% de los pacientes se produce un aumento de las transaminasas sricas,
reversible al suspender el tratamiento. Hay un caso documentado de hepatotoxicidad
fulminante, sin poder determinarse el agente causal debido a la mltiple medicacin que
reciba el paciente.
A las dosis usuales, el efecto inhibitorio sobre la sntesis de esteroides en el husped es
mnimo. Sin embargo, durante los tratamientos prolongados puede producirse ginecomastia e

6
impotencia. Tambin, en tratamientos prolongados, pueden disminuir los niveles plasmticos
de potasio.
El Itraconazol es una droga embriotxica y teratognica en ratas, por lo que no se
recomienda su uso durante el embarazo.(Factor C de la FDA). Est contraindicado el uso
concomitante de la misma con Terfenadina, Astemizol y Cisapride ya que esta asociacin
puede causar arritmias graves al paciente. Comparte con el Cetoconazol las mismas
interacciones medicamentosas.
El Itraconazol se administra por va oral en forma de cpsulas o suspensiones. Esta
ltima forma es de mayor utilidad en pacientes inmunocomprometidos por ser mas fcilmente
absorbible.

Usos Clnicos

El Itraconazol es efectivo para tratar micosis superficiales como las dematoficias,

pitiriasis versicolor y candidiasis oral, vaginal y mucocutnea. Es til tambin en las micosis
profundas como Candidiasis, Blastomicosis, Esporotricosis, Cromomicosis,
Coccidioidiomicosis y Paracoccidiomicosis. Es droga de primera eleccin para el tratamiento
de la Aspergilosis.

Contraindicaciones y precauciones

Hipersensibilidad
Uso simultaneo de Cisapride, Midazolam, Triazolam, Quinidina o estatinas.
Clearance de creatinina menor de 30 ml/min.
Disfuncin del ventrculo izquierdo.
Precaucin en enfermedad cardiovascular, enfermedad pulmonar, insuficiencia heptica,
insuficiencia renal.

Voriconazol
El Voriconazol pertenece a la familia de los triazoles, por lo tanto acta inhibiendo la
sntesis de ergosterol en el hongo

Farmacocintica

Aunque la biodisponibilidad oral no se conoce an, se sabe que tiene buena absorcin
a nivel digestivo, alcanzando el pico plasmtico a las dos horas luego de su administracin.
Puede sufrir extraccin por el primer paso heptico (mecanismo saturable) y se excreta por
orina y bilis principalmente metabolitos. Tiene una vida media de eliminacin de seis horas.
En el lquido cefalorraqudeo alcanza niveles del 42 al 67% de la concentracin
plasmtica, razn por la cual tiene indicacin del tratamiento de las Aspergillosis Cerebral.

Efectos Adversos

Entre los ms frecuentes, figuran trastornos gastrointestinales inespecficos, astenia,

rash, prurito y menos frecuentemente lesiones purpricas.
La hepatotoxicidad es similar a la producida por el Itraconazol y el Fluconazol por lo
que es recomendable realizar hepatogramas peridicos.

7
 Posee menor efecto que el Cetoconazol y el Itraconazol sobre la inhibicin de la
esteroideognesis suprarrenal.
Tambin puede presentarse fotofobia y otras alteraciones visuales.

Indicaciones

Aspergillosis resistente al tratamiento convencional (Anfotericina B o Itraconazol)

sobre todo en los pacientes inmunodeprimidos. Puede administrarse por va oral o
intravenosa.

Contraindicaciones y precauciones

Hipersensibilidad
Uso simultaneo de Cisapride, Astemizol, Terfenadina, Midazolam, Triazolam,
Quinidina, estatinas, Rifampicina, Carbamazepina, Barbitricos de accin prolongada
o Ergotamina.
Intolerancia a la Lactosa (VO)
Malaabsorcin de glucosa-galactosa.
Clearance de creatinina menor de 30 ml/min.
Disfuncin del ventrculo izquierdo.
Precaucin en uso prolongado, insuficiencia heptica, insuficiencia renal y enfermedades
hematolgicas.

AZOLES DE APLICACIN LOCAL

Miconazol

Es un derivado imidazlico que comparte las propiedades y las interacciones

medicamentosas con su grupo farmacolgico. Las indicaciones del Miconazol son las mismas
que las del Cetoconazol pero en pacientes que no pueden recibir la droga por va oral. Sin
embrago, en la actualidad su uso no est recomendado debido a la existencia de frmacos ms
seguros.
Es til en el tratamiento tpico de las candidiasis vaginales y otras micosis
superficiales, siendo su principal indicacin.
Entre los efectos adversos de la aplicacin vaginal se destacan ardor, prurito o
irritacin; menos frecuentemente cefalalgias, ronchas o erupciones cutneas. Si bien se
considera que su uso durante el embarazo es innocua no es conveniente aplicarlo en la vagina
durante el primer trimestre.

Clotrimazol

Es una droga antimictica que pertenece al grupo de los imidazoles. Puede usarse por
va oral, tpica (cremas y lociones) o vaginal (tabletas y supositorios) para el tratamiento de
micosis superficiales como: dermatoficias y candidiasis vulbovaginales y orofarngeas.
La absorcin tpica a travs de la piel intacta es casi nula (menos del 0,5%). La
absorcin vaginal es de aproximadamente un 3%, permaneciendo durante 3 das en

8
concentraciones fungicidas. La absorcin oral es casi nula. La mayor parte de la droga
absorbida es excretada por orina como metabolitos inactivos y en menor medida por vas
biliares.
La vida media de eliminacin es de 3,5 a 5 horas.
Con la administracin oral frecuentemente se producen efectos adversos
gastrointestinales como: nauseas, vmitos y diarreas que desaparecen al disminuir la dosis o
discontinuar su uso. Tratamientos por ms de 14 das pueden aumentar los niveles sanguneos
de enzimas hepticas. Con menor frecuencia pueden aparecer sntomas neurolgicos como:
depresin, somnolencia, desorientacin y alteraciones visuales.
Generalmente las preparaciones tpicas son bien toleradas. Pueden ocurrir: eritema,
picazn, quemazn, prurito, urticaria y edema. Algunos pacientes tratados por va vaginal
reportaron aumento de la frecuencia miccional, disuria y calambres abdominales.
La interaccin con Anfotericina B produce antagonismo farmacodinmico por lo que
puede disminuir la efectividad de ambos compuestos dados concomitantemente.
La combinacin con Betametasona puede incrementar la susceptibilidad a las
infecciones cutneas o aumentar el crecimiento de microorganismos.
La inhibicin del sistema citocromo P450 por parte del Clotrimazol puede aumentar
las concentraciones de drogas citotxicas como el Metrotexato o el Tracolimus. Esto
provocara aumento de la toxicidad de ambas drogas (aplasia medular, disfuncin renal y
heptica y lceras gastrointestinales para la primera y nefrotoxicidad, hiperglucemia e
hiperkalemia para la segunda).

Otros Azoles de aplicacin local

El Econazol, Terconazol, Butoconazol, Tioconazol, Oxiconazol y Sulconazol son
usados en el tratamiento de las micosis superficiales (vulvovaginitis candidisica y
dermatoficias), ya sea en cremas, soluciones u vulos. Se aplican una a dos veces por da y los
efectos adversos que producen estn relacionados con la irritacin local: rash, ardor y prurito.

OTROS ANTIMICTICOS
Flucitosina

La Flucitosina es un nucletido anlogo, relacionado estructuralmente con el

fluorouracilo. Es una prodroga que por desaminacin se convierte en 5-fluorouracilo. Este
potente antimetabolito, luego de distintas transformaciones enzimticas, puede inhibir la
sntesis del ADN al actuar sobre la timidilato sintetasa o incorporarse al ARN. Las clulas de
los mamferos no transforman la Flucitosina en 5-fluorouracilo, esta es la razn que determina
la toxicidad selectiva de la droga sobre los hongos.
Principalmente se usa en asociacin a Anfotericina B para el tratamiento de la
criptococosis, tambin puede ser til para tratar infecciones por Cndida o Torulopsis glabrata.
Se han descrito algunas cepas de Cndida o Criptococo resistentes a la Flucitosina.

9
Farmacocintica

La Flucitosina se administra por va oral y presenta una absorcin completa y rpida

en el tubo digestivo. Su volumen de distribucin es similar al del agua corporal y su unin a
protenas plasmticas casi nula. El 80% de la droga se elimina por orina sin modificaciones.
La vida media, en condiciones normales, es de 3 a 6 horas pero en los casos de insuficiencia
renal puede llegar hasta las 200 horas. En los casos que la funcin renal est disminuida
deber corregirse la dosis. La Flucitosina es eliminada de la sangre por hemodilisis o dilisis
peritoneal.
En el lquido cefalorraqudeo alcanza el 65-90% de las concentraciones plasmticas y
adems puede penetrar el humor acuoso.

Efectos adversos

Los efectos adversos ms frecuentes son nuseas, vmitos, diarrea y erupciones

cutneas. No tan frecuentes, pero ms graves, son la leucopenia y trombocitopenia que se
pueden producir por depresin de la mdula sea. Esto ocurre sobre todo en pacientes con
dao previo de la mdula o que presentan cuadros hematolgicos ocultos. El 5% de los
pacientes presentan un aumento reversible de las enzimas hepticas.
Una de las teoras que explicara la toxicidad de la Flucitosina sobre el husped plantea
la posible conversin de la droga en 5-fluorouracilo a nivel del tubo digestivo por parte de la
flora microbiana. Esta toxicidad es ms habitual en pacientes con SIDA y/o hiperazoemia y
cuando las concentraciones plasmticas son mayores a 100 mg/ml.

Contraindicaciones y precauciones

Hipersensibilidad
Precaucin en insuficiencia heptica, insuficiencia renal y depresin de medula sea..

10
 5-FLUCITOCINA

Citosina
desaminasa

5-FLUOROURACILO

UMP
fosforilasa

5-FdUMP 5-FUMP 5-FUDP

Timidilato 5-FUTP
sintetasa

5-FUMP: 5 fluorouracilomonofofato ribosa

5-FdUMP: 5 flourouracilomonofosfato desoxirribosa
5-FUDP: 5 fluoruracildifosfato
5-FUTP: 5 fluoruraciltrifosfato
Esquema 1: mecanismo de accin de la Flucitosina

Griseofulvina
Farmacodinamia

La Griseofulvina rompe el uso mittico al interactuar con los microtbulos

polimerizados. Tiene, por lo tanto una accin semejante a la Colchicina y a la de los alcaloides
de la Vinca, pero sus sitios de unin son diferentes.
El resultado de la interaccin con los microtbulos es la inhibicin de la divisin
mittica de los hongos, produciendo clulas multinucleadas y as evitando su expansin. De
eso de desprende que acta solamente sobre aquellos hongos que se encuentran en estado
reproductivo.
Es un antibitico fungisttico e insoluble en agua

Farmacocintica

La absorcin oral es del 50% en la mayora de los pacientes. El porcentaje de

absorcin puede incrementarse si se administra junto con alimentos ricos en grasas.
La vida media es de 9 a 22 horas y sufre biotransformacin heptica. Es posible
detectar en orina el 50% de la dosis oral, en forma de metabolitos, hasta 5 das despus de la
administracin de la droga.
Los barbitricos disminuyen la absorcin de esta sustancia por el tubo digestivo.
La Griseofulvina se deposita en las clulas basales de la piel y se detecta en ella 4 a 8
horas despus de su administracin.

11
Efectos adversos

Los efectos adversos son numerosos pero su incidencia es baja. Puede observarse
cefalea, depresin, confusin psquica, alucinaciones, fatiga, hepatotoxicidad, porfiria, neuritis
perifrica, disgeucia, eritema, urticaria, fotosensibilidad, necrosis epidrmica txica, lupus
eritematoso sistmico, reacciones del tipo Disulfirm, hematotoxicidad (leucopenia,
neutropenia y basofilia puntiforme).
La Griseofulvina induce la actividad de enzimas microsmicas del hgado y con ello
acelera el metabolismo de la Warfarina, Ciclosporina y tambin puede disminuir la eficacia de
algunos anticonceptivos orales, tal vez por el mismo mecanismo.
La FDA la ha clasificado dentro del Factor C (riesgo no definido en el hombre)

Espectro de accin

La Griseofulvina ataca a las Tias en general (Trichophiton, Epidermophiton,

Microsporum). Actualmente se indica para el tratamiento de las tias de cabeza, por va oral.

Contraindicaciones y precauciones

Hipersensibilidad
Porfiria
Embarazo
Precaucin en alrgicos a Penicilina y en insuficiencia heptica.

DROGAS ANTIMICTICAS

FLUCITOSINA GRISEOFULVINA

FLUOROURACILO ESPECTRO FARMACODINAMIA E. ADVERSOS

(metabolito activo) -Dermatofitos - Inhibe la mitosis de los -Cefalea
hongos -Letargia
-Confusin
-Neuritis
FARMACOCINTICA ESPECTRO E. ADVERSOS Perifrica
-Buena y rpida -Cndida -Diarrea -Fatiga
absorcin en tubo -Criptococcus -Enterocolitis grave -Vrtigo
digestivo -Phialophora -Depresin de la -Visin borrosa
-Baja unin a protenas mdula sea -Xerostosmia
plasmticas -Erupciones cutneas -Hepatotoxicidad
-80% excrecin urinaria -Aumento de (escasa
-Vida media: 3/6 horas transaminasas sricas frecuencia)
con funcin renal normal

Esquema 2: otras drogas antimicticas

12
Alilaminas
La Naftifina y Terbinafina pertenecen a la familia de las Alilaminas. Son fungicidas y
su mecanismo de accin se basa en la inhibicin de la escualeno 2,3-epoxidasa, inhiben por lo
tanto la sntesis de ergosterol, pero se diferencia de las azoles por actuar en paso previo dentro
de la cadena de sntesis del mismo y por tener escasa afinidad por el citocromo P450. Estn
indicadas en el tratamiento de las dermatoficias causadas por distintas especies de
Trichophiton, Epidermophiton y Microsporun. Son menos eficaces, pero tiles, para el
tratamiento de candidiasis cutneas y la pitiriasis versicolor.
Se administran como cremas para aplicacin tpica, 2 3 veces por da, pudiendo
producir irritacin local como efecto adverso.
La Terbinafina tambin puede administrarse por va oral. Tiene biodisponibilidad del
80% y alcanza su pico srico a las dos horas. Su unin a protenas es del 99% y alcanza
grandes volmenes de distribucin, concentrndose en piel y tejido adiposo. Se metaboliza a
nivel heptico y se excreta por va renal, como metabolitos inactivos. Su vida media es de 22-
26 horas con una fase adicional de 200-400 horas debido a su lenta liberacin desde piel y
tejido adiposo.
Como efectos adversos sistmicos frecuentes presenta alteraciones gastrointestinales,
rash, prurito y cefalea. Otros ms raros con hepato y hematotoxicidad , alopecia y vrtigo.
Entre las interacciones se destaca el aumento del metabolismo de la Ciclosporina.
Son drogas clase B segn la FDA (de muy bajo riesgo fetal.

Amorolfina
La Amorolfina es un agente antifngico para uso tpico, no relacionado
estructuralmente a los azoles, Alilaminas o antibiticos polinicos. Se utiliza para el
tratamiento de las dermatomicosois y las onicomicosis.
La inhibicin de dos enzimas la 14 reductasa y la 7,8 isomerasa, por accin de la
Amorolfina produce una disminucin de la sntesis del ergosterol. Es una droga fungisttica
generalmente pero se describe actividad funguicida contra la Cndida Albicans y Trichophiton
Mentagrophytes.
La absorcin sistmica de la Amorolfina luego de su aplicacin es, aproximadamente,
4 a 10% y esta droga se elimina principalmente con la orina. La permanencia en la piel de 24
horas como mnimo. Se administra como crema al 0,25% para dermatoficias, o laca (esmalte)
para el tratamiento de las onicomicosis.
No se han reportado efectos adversos a nivel sistmico. Los principales efectos no
deseados locales son el prurito, eritema, sensacin quemante y descamacin localizada en el
rea tratada.

Ciclopirox alamina
Es un frmaco que posee actividad antimictica de amplio espectro, usado para tratar
micosis superficiales.
Luego de aplicarlo en la piel, penetra por la epidermis hasta la dermis, desde este sitio
se absorbe menos del 1,5% a la circulacin general. La vida media es de 1.7 horas. El frmaco
puede penetrar en los folculos pilosos y glndulas sebceas. No se ha detectado toxicidad
local.

13
Haloprogin

Es un frmaco de accin funguicida, utilizado en mayor medida contra la tia de los

pies, en donde su poder de curacin es del 80%, tambin puede ser utilizada contra las tias
crural, corporal de la mano y la versicolor.
El Haloprogin se absorbe poco por la piel, por lo que es pequea la toxicidad sistmica
de la aplicacin local.
Entre las reacciones adversas se incluyen irritacin, prurito, sensacin ardorosa y
vesiculizacin entre otras.

Tolnaftato
Es eficaz para el tratamiento de casi todas las micosis cutneas, a excepcin de las que
son producidas por Cndida.
No se han registrado reacciones txicas o alrgicas al Tolnaftato.

cidos benzoico y saliclico

Son mejor conocidos como pomada de Whitfield, que combina la accin fungisttica
del cido benzoico con la queratoltica del cido saliclico. La proporcin entre uno y otro es
de 2:1 respectivamente a una concentracin de 6:3%.
Se utiliza para el tratamiento de la tia de los pies, esta pomada puede ser utilizada
tambin para el tratamiento de la tia del cabello.
Puede haber una leve irritacin en el sitio de aplicacin.

Yoduro de potasio

Este producto tiene sabor amargo y causa nusea, eructos amargos y sialorrea. Es
frecuente que haya hipertrofia gradual de las glndulas salivales y lagrimales, y en adultos
puede surgir una erupcin acneiforme en zonas del trax . Estos efectos remiten al
discontinuar el uso de este frmaco.
El yoduro de potasio se utiliza para tratar la esporotricosis cutnea.

cidos grasos
Los cidos undecilnico, propinico y caprlico fueron uno de los primeros
antimicticos utilizados para el tratamiento de las dermatoficias. Su accin es principalmente
fungisttica pero a altas dosis, durante tiempo prolongado puede observarse actividad
fungicida.
Se comercializa en forma de lquidos, cremas, talcos o jabones. Actualmente, debido a
su menor eficacia en comparacin con los nuevos antimicticos y su alto costo, el uso de estos
preparados carece de sentido.

14
 ANTIBITICOS POLINICOS
Anfotericina B
La Anfotericina B se obtuvo al estudiar una cepa de Streptomyces nodosus que es
actinomiceto aerobio.
Es un Macrlido heptanico que contiene siete dobles ligaduras conjugadas en la
posicin trans y es 3-amino-6,6-dideoximanosa (micosamina) unida al anillo principal por un
enlace glucosdico.
La anfotericina B es insoluble en agua pero se le ha preparado para venoclisis al unirla
en complejos con el desoxicolato, una sal biliar. El complejo se distribuye en la forma de un
polvo liofilizado (Fungizone) que contiene 50 mg. de anfotericina B, 41 mg. de desoxicolato
y, como amortiguador, una cantidad pequea de fosfato sdico.
ltimamente se utiliza tambin una vescula unilaminar pequea de Anfotericina B
(Ambisome). En ella se combina 50 mg. de anfotericina B con 350 mg. de lpido en una
proporcin molar al 10%. Existen otras preparaciones liposomales que hacen, junto con el
Ambisome, que las caractersticas del vehculo lipdico as como el tamao, la forma, la
composicin y la carga influyan tanto en la distribucin como en la toxicidad del preparado.
La Anfotericina B es transferida eficientemente desde el vehculo (vesculas o fosfolpidos) a
las clulas fngicas que parasitan el sistema reticuloendotelial (hgado, bazo, pulmn, etc.)
con menor transferencia al resto de la clula del organismo parasitado.

Mecanismo de accin

La actividad antimictica depende de la unin con los esteroles, principalmente el

ergoesterol presentes en la membrana plasmtica de los hongos susceptibles.
Por su interaccin con los esteroides de las membranas en los microorganismos los
polienos forman poros o conductos. El resultado es un incremento en la permeabilidad de la
membrana. Se postula como mecanismos adicionales la lesin oxidativa a los hongos.
Los hongos pueden volverse resistentes a los agentes polinicos, por disminucin del
contenido de ergosterol de la membrana del hongo o alterando el sitio de unin del ergosterol
a la Anfotericina B.
Los antibiticos polinicos por su estructura lipoflica se pueden unir al colesterol en
las membranas de las clulas humanas, pero con menor afinidad que al ergosterol de la
membrana plasmtica de los hongos susceptibles.
Esta diferencia de afinidad parece ser la base de la toxicidad selectiva de estas drogas.

Farmacocintica

Se administra por va parenteral, la unin a las protenas plasmticas es de ms del

90%; 2 a 5% de cada dosis aparece en la orina si el individuo recibe diariamente el frmaco.
Alcanza altas concentraciones en pulmn, bazo, rin, etc., el pasaje de barrera
hematoenceflica es pobre como as tambin en el humor vtreo y en el lquido amnitico
normal. Por su unin extensa en los tejidos se advierte una fase terminal de eliminacin con
una vida media aproximada de 15 das.

15
Efectos adversos

Comprende fiebre, escalofros, hiperpnea, anafilaxia, siendo el ms frecuente de los

efectos adversos la nefrotoxicidad. Los niveles de creatinina srica aumentan en ms del 80%,
hay prdida de sodio y potasio y se puede producir acidosis tubular renal y uremia. La
hipokalemia y la hipomagnesemia son frecuentes, como as tambin la anemia normoctica
normocrmica por disminucin de la produccin de eritropoyetina por el rin. La alteracin
renal es reversible hasta una dosis acumulada mxima de 4 o 5 gr., la que en ningn caso debe
sobrepasarse.
Otros efectos adversos son: cefaleas, hipotensin, efecto irritante local que puede
provocar tromboflebitis en la vena que se efecta la infusin, por lo que se recomienda utilizar
vas centrales. Cuando se utilizan vas perifricas se aconseja la rotacin de las mismas y
agregar 500 a 1000 UI de Heparina al frasco de infusin.
Por el uso intratecal puede desarrollarse aracnoiditis y mielopata. Se contraindica en
el embarazo. Se debe monitorear las enzimas hepticas.

Interacciones medicamentosas

La asociacin de Anfotericina con otros agentes nefrotxicos como los

Aminoglucsidos, Cisplatino, etc., potencian la nefrotoxicidad, igual que los pacientes
tratados con Ciclosporina y Anfotericina B. Otros agentes que potencian esta accin cuando se
administran en forma conjunta son las Tiazidas y los Diurticos del asa.
La hipokalemia inducida por la Anfotericina puede potenciar la toxicidad digitlica y
aumentar la actividad de los agentes bloqueantes neuromusculares.

Indicaciones

Las indicaciones principales son las micosis sistmicas como por ejemplo: aspergilosis
invasora, blastomicosis, coccidioidiomicosis, criptococosis, histoplasmosis, mucormicosis,
esporotricosis extracutnea.
En la cistitis por cndida, es eficaz el lavado vesical con Anfotericina B a dosis de 50
mg/ml de agua estril. La recada es frecuente si la sonda se deja en la vejiga o hay bastante
orina residual despus de la miccin.

Contraindicaciones y precauciones

Hipersensibilidad
Precaucin en insuficiencia renal.

Dosis y tcnica de administracin endovenosa

La dosis de prueba de Anfotericina B se prepara con 1mg de la droga en 25 a 50 ml de

Dextrosa al 5%, infundindola en 20 minutos. Durante esta infusin deben ser monitoreados
los signos vitales y la aparicin de efectos adversos. Si fuera bien tolerada se comienza con la
administracin de 0,25 a 0,30 mg/kg de anfotericina en 500 ml de Dextrosa al 5% en una
infusin de 4 a 6 horas, una vez al da.
Puede aumentarse la dosis si fuera necesario, pero nunca debe superarse los 1,5
mg/kg/da, ni los 4 o 5 gr. de dosis total, en toda la vida del paciente.

16
 La soluciones intravenosas deben ser preparadas en Dextrosa al 5%. Deben evitarse la
disolucin en soluciones con cristaloides (solucin salina isotnica, ringer, etc.) pues precipita
la droga. Las soluciones deben protegerse de la luz durante su infusin.

Nistatina

Es un antibitico polinico que solamente se utiliza como tratamiento local (cutneo,

vaginal u oral) para candidiasis, pues por su alta toxicidad no se utiliza por va sistmica.
No se absorbe por piel ni por tracto gastrointestinal. Los efectos adversos se presentan
solo ocasionalmente y son leves: sabor amargo, nuseas, alergias.
En caso de candidiasis oral o esofgica se emplea una suspensin de 100.000 U/ml
cuatro veces al da, utilizndose como colutorio y tragando la solucin a posteriori. En piel se
coloca dos veces al da.

17