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Luis Martnez2
Escuela de Fonoaudiologa
Facultad de Medicina
Universidad de Chile
Hernan M Palomino
Facultad de Odontologa
Universidad de Chile
Zulema de Barbieri
Escuela de Fonoaudiologa
Facultad de Medicina
Universidad de Chile
Pa Villanueva
Escuela de Fonoaudiologa
Facultad de Medicina
Universidad de Chile
y
Facultad de Odontologa
Universidad de Chile
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Este artculo aparece en: Revista Chilena de Fonoaudiologa, 4(1), 2003, pp 37-49.
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Direccin actual: Prof Dr Luis Martnez, Programa de Magster en Trastornos del Lenguaje,
Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Talca, Chile. Email: lmartinez@utalca.cl
http://mtl.fonoaud.utalca.cl
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RESUMEN
El propsito del presente trabajo es ofrecer una revisin de la evidencia existente sobre
las bases genticas del trastorno especfico del lenguaje (TEL). Estudios de afiliacin, de
comparacin en mellizos monocigticos y dicigoticos con TEL, y de genealoga indican
que esta condicin presenta una alta heredabilidad o transmisin gentica. Adems,
estudios de ligamiento y anlisis molecular aportan evidencia sobre la localizacin de
algunos genes involucrados en la condicin. Regiones de los cromosomas 7, 13, 16 y 19
parecen ser los mejores candidatos. Estos ltimos hallazgos han sido posibles gracias a
avances en el diagnstico del TEL. El mejor criterio parece ser la bsqueda de
marcadores fenotpicos o indicadores clnicos precisos del TEL. De acuerdo con lo
anterior, se discuten las proyecciones de los hallazgos sealados.
ABSTRACT
This article reviews the current evidence on the genetic basis of specific language
impairment (SLI). Familial aggregation studies, concordance studies in monozigotic and
dizigotic twins, and pedigree analysis demostrate this trait is highly inherited. Moreover,
linkage and molecular analysis provide evidence regarding where some genes related to
the condition are located. Locus on chromosomes 7, 13, 16, and 19 seem to be the more
suitable candidates. Advances in diagnostic criteria of SLI have made possible the above
findings. The best criteria seems to be looking for key phenotipic markers of SLI.
According to the above, clinical implications are discussed.
INTRODUCCIN.
El propsito del presente trabajo es realizar una revisin del estado actual en la
agenda de los estudios sobre la gentica en TEL. Para ello, se revisa y discute bibliografa
pertinente. Sin embargo, por razones de espacio, se han seleccionado aquellos trabajos
que constituyen hitos importantes. Por razones de claridad, los estudios se revisan en el
contexto de los distintos mtodos de anlisis gentico.
Pregunta Mtodo
Este mtodo ofrece enormes expectativas para el estudio de los trastornos del
lenguaje. En el caso del TEL, se selecciona un par (o grupos de pares) de sujetos Mc y
un par (o grupos de pares) Dc. En cada par de Mc y de Dc se selecciona un sujeto como
probando (sujeto con diagnstico de TEL) y otro que funciona como elemento de
comparacin. Si el TEL es gentico cada sujeto Mc con TEL y su par deben manifestar
ms similaridad respecto a un fenotipo. Por el contrario, la tasa de similitud entre sujetos
Dc y sus pares debe ser menor. Por ejemplo, Bishop et al (1996) encontraron que los Mc
con TEL y sus pares presentaban una alta concordancia o desempeo similar en una
prueba de repeticin de logotomas. En cambio, los sujetos Dc se asemejaban menos.
fenotipo asociado al TEL. Recientemente se ha propuesto que una regin del cromosoma
16, particularmente en el locus entre las regiones D16S515 y D16S520, estara implicada
en la dificultad de los nios con TEL para repetir logotomas (The SLI Consortium, 2002).
Existen diversos trabajos sobre afiliacin gentica en familias de nios con TEL y
en familias control sin nios con TEL. En los primeros trabajos se obtena informacin
sobre la incidencia de trastornos del lenguaje en parientes de nios con TEL. Sin
embargo, es necesario sealar que en muchos de estos trabajos no es claro el
diagnstico de TEL ni los criterios de clasificacin usados.
De acuerdo con revisiones sobre el tema y con estudios de metanlisis, existe
evidencia de que la prevalencia de TEL en parientes de nios con TEL es alta. La
prevalencia vara en diversos estudios y revisiones: entre 24 y 78% (media:46%) de
familiares de probandos, frente a 3-46% (media (18%) en familiares de nios control
(Stromswold, 2001). Sin embargo, hay trabajos en los que se ha encontrado una
incidencia menor. A modo de ejemplo, Rice, Haney y Wexler (1998) estudiaron familias de
31 nios con TEL y familias de 67 nios control. Encontraron que la tasa de prevalencia
de TEL en familiares de los probandos (nios con TEL) era un 15%, mientras que en los
parientes de sujetos control era un 6%.
No obstante los datos aportados por los estudios de prevalencia, no es posible
afirmar que siempre algn familiar de nios con TEL presentar dificultades en el
lenguaje. En realidad, hay familias en las cuales la tasa de afectados en los parientes de
los probandos es nula, mientras que en otras es posible encontrar dos o ms parientes
afectados (Tomblin, 1996).
Estudios de afiliacin ms recientes han empezado a combinar el uso de
cuestionarios con la evaluacin directa de los probandos y de sus familiares. Lo anterior
implica un desafo metodolgico puesto que se requiere disear pruebas de lenguaje y
cognitivas que se puedan aplicar tanto a los nios (probandos y control) as como a los
familiares adultos. Tomblin, Freese y Record (1992) han adaptado pruebas con este fin.
Concretamente, han elaborado un protocolo que incluye una serie de pruebas - algunas
para nios, otras para adolescentes y otras para adultos- con el fin de aplicarlas a sujetos
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de distintas edades. Del total obtenido luego de la aplicacin de todas las pruebas se
obtiene un ndice compuesto que permite arribar a un diagnstico para todos los
integrantes de una familia (Tomblin, 1996). La evaluacin demuestra que el 21% de los
familiares de sujetos con TEL presenta un desempeo similar al de los probandos,
aunque con una proporcin mayor en varones (40% padres, 24% hermanos) que en
mujeres (15% madres, 6% hermanas) (Tomblin y Buckwalter, 1994).
Tallal et al (2001) fueron un paso ms all. Aplicaron una serie de cuestionarios y
de pruebas de desarrollo del lenguaje y cognitivas a un grupo de probandos (nios con
TEL), un grupo de nios control y los correspondientes familiares en primer grado (padre,
madre y hermanos). Revisemos sus hallazgos. Primero, los probandos presentaron un
desempeo significativamente inferior al de los nios control tanto en las pruebas de
lenguaje como cognitivas. Segundo, los hermanos de los nios con TEL exhibieron un
desempeo significativamente inferior al de los hermanos de los nios control tanto en
lenguaje como en cognicin. Tercero, el desempeo lingstico y cognitivo de los padres
de los probandos fue tambin significativamente inferior al de los padres de los nios
control. Para descartar que en cada uno de los tres casos anteriores las diferencias en el
lenguaje pudieran atribuirse a las diferencias cognitivas se realiz un anlisis de
covarianza. El anlisis no arroj un ndice significativo en ningn caso, es decir, las
variaciones en el lenguaje no se relacionaban con las variaciones en la cognicin.
Por otro lado, Tallal et al (2001) realizaron un anlisis de afiliacin con los datos
obtenidos en la evaluacin. Encontraron que un 31% de los parientes de los probandos
presentaba TEL a diferencia del 7.1% de los parientes de los nios control. La diferencia
fue significativa, p<0.01. Finalmente, encontraron que las tasas de prevalencia
proporcionadas por los cuestionarios y la evaluacin directa era muy similar, sin
diferencias significativas.
interesa, que presenta TEL, mientras que el otro nio no presenta tal condicin. Si la
concordancia entre los Mc es ms alta que entre los Dc, es decir, que la tasa de trastorno
del lenguaje es ms alta en los hermanos de los Mc que en los hermanos de los Dc,
entonces habra evidencia de que los genes estn involucrados en el TEL. Los estudios
realizados al respecto indican una mayor tasa de concordancia entre Mc que entre Dc.
Estudios de revisin de trabajos sobre el tema sealan que la tasa de
concordancia va desde el 51% al 84% en Mc y desde el 20% al 32% en Dc. Estudios de
metanlisis3 encuentran una tasa de concordancia total de 72.9% en todas las parejas de
Mc y de 35.3% en todas las parejas de Dc. Igualmente, se ha obtenido una tasa de
concordancia total centrada slo en probandos de 84.3% en Mc y de 52% slo en Dc
control (vase Stromswold, 2000 y 2001 para ms detalles sobre estos procedimientos).
Sin embargo, en muchos de estos trabajos no es claro el criterio diagnstico del TEL.
Estudios con mayor solidez metodolgica se han realizado a partir de 1995.
Bishop, North y Donlan (1995) encontraron una tasa de concordancia de 70% en
Mc y de 46% en Dc. A la vez, el efecto fue mayor en las mujeres que en los hombres.
Estos autores separaron las parejas de Mc y Dc en subgrupos de acuerdo con el tipo de
trastorno que presentaban. Formaron cuatro grupos: trastornos de articulacin con/sin
problemas receptivos, trastornos de articulacin y expresivos con/sin problemas
receptivos, trastornos expresivos con/sin problemas receptivos y trastornos receptivos. La
tasa de concordancia para Mc y para Dc fue de 100%-50% respectivamente slo en los
grupos 2 y 3. En el grupo 4 la tasa fue de 71%-75%. Lo anterior significa que la influencia
gentica se manifestara especialmente en las dificultades expresivas.
Tomblin y Buckwalter (1998) encontraron una concordancia mayor: 96% en Mc y
69% en Dc. En otras palabras, una alta cantidad de hermanos mellizos monocigticos
coincida en un desempeo lingstico bajo.
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El metanlisis consiste en seleccionar una gran cantidad de artculos sobre un mismo tema con el
propsito de determinar el tamao del efecto, es decir, si una variable estudiada en tales trabajos
presenta diferencias en todos ellos. Mientras mayor sea el tamao del efecto, mayor la diferencia
observada en el parmetro de inters en los diversos estudios sobre el mismo tema. Por ejemplo,
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si el tamao del efecto en diversos trabajos sobre concordancia entre gemelos es alta significa que
el poder estadstico de dichos hallazgos es alto (cfr. Silverman, 1998).
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relaciona con un slo gen, sino con varios (Plomin y Dale, 2000; Stromswold, 2001), lo
cual parece ser corroborado con estudios de ligamiento gentico (vase a continuacin).
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Equipo multidisciplinario compuesto por genetistas, psiclogos, especialistas en trastornos de la
comunicacin y otros profesionales de distintas universidades britnicas.
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al lenguaje expresivo, segn prueba CELF-R (Semel, Wiig y Secord, 1992). sta es una
prueba que mide lenguaje, de amplio uso en el medio anglosajn. Ambos locus con un
LOD mayor a 2.2. Se considera que el LOD es el mtodo multifactorial ms poderoso para
la localizacin de genes. UN LOD mayor a 2.2. sugiere ligamiento gentico (vase Smith,
Pennington y DeFries, 1996, para una descripcin de los mtodos sealados).
En el caso del 16q24 (ligado a la repeticin deficiente de logotomas), los
marcadores ms prximos al gen candidato son el D16S516, el D16S3040 y el
D16S3091. En el caso del 19q13 (ligado a la dificultad expresiva) los marcadores
prximos van desde el D19S220 al D19S418 (The SLI Consortium, 2002).
En un trabajo publicado casi simultneamente al del SLI Consortium, Bartlett et al
(2002) realizan un estudio similar al anterior. Los fenotipos en este caso fueron tambin el
impedimento en el lenguaje oral (un cuociente menor a 85) y la discrepancia en la lectura
de logotomas (una discrepancia de 15 puntos entre el CI no verbal y la lectura de
logotomas). Obtuvieron un LOD de 3.92 en la zona q21 del cromosoma 13 para el
fenotipo lectura de logotomas, con una P emprica < .01. Particularmente, el marcador o
regin especfica del cromosoma 13 que aparece como mejor candidato para la ubicacin
del gen implicado en la lectura de no palabras parece ser el D13S1317.
Se confirma as que las tareas que implican el procesamiento de logotomas son
crticas en los nios con TEL. Sin embargo, la posibilidad de que diferentes regiones en
distintos cromosomas estn involucradas en el TEL admite dos alternativas. Primero, la
necesidad de nuevos trabajos que corroboren las distintas sugerencias propuestas ante
potenciales dificultades metodolgicas en los estudios realizados. Segundo, la presencia
de diversos marcadores, es decir, de varias regiones cromosmicas en distintos
cromosomas, sera una prueba a favor de la heterogeneidad del TEL.
CONCLUSIN.
Referencias.
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Una investigacin sobre las bases genticas en nios con TEL se encuentra en ejecucin en la
Isla de Juan Fernndez (conocida popularmente como la isla Robinson Crusoe), Chile, por los
autores del presente artculo.
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